ES2638517T3 - Derivados de arilmetoxi isoindolina y composiciones que los comprenden y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Derivados de arilmetoxi isoindolina y composiciones que los comprenden y métodos de uso de los mismos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es C>=O o CH2; R1 es -Y-R3; R2 es H o alquilo (C1-C6); Y es: arilo, heteroarilo o heterociclo de 6 a 10 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; R3 es: -(CH2)n-arilo, -O-(CH2)n-arilo o -(CH2)n-O-arilo, en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más: alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; alcoxi (C1-C6), sustituido con uno o más halógeno; oxo; amino; carboxilo; ciano; hidroxilo; halógeno; deuterio; arilo o heteroarilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o halógeno; -CONH2; o -COO-alquilo (C1-C6), en la que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; -(CH2)n-heterociclo, -O-(CH2)n-heterociclo o -(CH2)n-O-heterociclo, en la que el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más: alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; alcoxi (C1-C6), sustituido con uno o más halógeno; oxo; amino; carboxilo; ciano; hidroxilo; halógeno; deuterio; arilo o heteroarilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o halógeno; -CONH2; o - COO-alquilo (C1-C6), en la que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; o -(CH2)n-heteroarilo, -O-(CH2)n-heteroarilo o -(CH2)n-O-heteroarilo, en la que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más: alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; alcoxi (C1-C6), sustituido con uno o más halógeno; oxo; amino; carboxilo; ciano; hidroxilo; halógeno; deuterio; arilo o heteroarilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o halógeno; -CONH2; o - COO-alquilo (C1-C6), en la que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; y n es 0, 1, 2 o 3; en la que el término alquilo (C1-C6) incluye cicloalquilo (C3-6).

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o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como, pero sin limitación, acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenesulfónico, fórmico, fumárico, furoico, glucónico, glutámico, glucurónico, galacturónico, glicídico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, propiónico, fosfórico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico, ptoluenosulfónico y similares. En una realización, son adecuados los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, y sulfúrico.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, el término "solvato" se refiere a un compuesto que incluye adicionalmente una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, el término "estereoisómero" incluye todos los compuestos enantiomérica/estereoméricamente puros y enantiomérica/estereoméricamente enriquecidos proporcionados en el presente documento.
Como se usa en el presente documento y a menos que se indique otra cosa, la expresión "estereoméricamente puro" se refiere a una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y que está sustancialmente exenta de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tenga un centro quiral estará sustancialmente exenta del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tenga dos centros quirales estará sustancialmente exenta de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20 % en peso de los demás estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 90 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10 % en peso de los demás estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 95 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5 % en peso de los demás estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 97 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3 % en peso de los demás estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 98 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 2 % en peso de los demás estereoisómeros del compuesto o más de aproximadamente el 99 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 1 % en peso de los demás estereoisómeros del compuesto.
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Como se usa en el presente documento y a menos que se indique otra cosa, la expresión "enriquecido estereoméricamente" se refiere a una composición que comprende más de aproximadamente el 55 % en peso de un estereoisómero de un compuesto, más de aproximadamente el 60 % en peso de un estereoisómero de un compuesto, más de aproximadamente el 70 % en peso, o más de aproximadamente el 80 % en peso de un estereoisómero de un compuesto.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, la expresión "enantioméricamente puro" se refiere a una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. De forma análoga, la expresión "enantioméricamente enriquecido" se refiere a una composición estereoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene varios átomos de carbono como se especifica en el presente documento. En algunas realizaciones, los grupos alquilo tienen de 1 a 15, de 1 a 10, de 1 a 6, o de 1 a 3 átomos de carbono. Los alquilos de cadena lineal saturada representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -nbutilo, -n-pentilo, y -n-hexilo; mientras que los alquilos saturados y ramificados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, isobutilo, -terc-butilo, -isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilbutilo, y similares. El término "alquilo" también incluye cicloalquilo.
Como se usa en el presente documento, alquenilo se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces. Las cadenas alquenil carbono ejemplares contienen de 2 a 20 carbonos, y en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 8 dobles enlaces, y las cadenas de alquenil carbono de 2 a 16 carbonos, en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 5 dobles enlaces.
Como se usa en el presente documento, alquinilo se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más triples enlaces. Las cadenas alquinil carbono de 2 a 20 carbonos, en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 8 triples enlaces, y las cadenas alquinil carbono de 2 a 16 carbonos, en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 5 triples enlaces. Los grupos alquenilo y alquinilo ejemplares en el presente documento incluyen, pero sin limitación, eteno, propeno, buteno, penteno, acetileno y hexina. Como se usa en el presente documento, alquilo inferior, alquenilo inferior, y alquinilo inferior se refieren a cadenas de carbono que tienen de aproximadamente 1 o aproximadamente 2 carbonos hasta aproximadamente 6 carbonos.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo" significa una especie de alquilo, que es cíclico y contiene de 3 a 15, de 3 a 9, de 3 a 6, o de 3 a 5 átomos de carbono, sin alternar
o resonar dobles enlaces entre átomos de carbono. Puede contener de 1 a 4 anillos. Los ejemplos de cicloalquilos sin sustituir incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y adamantilo. Un cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas realizaciones, un cicloalquilo puede ser un cicloalquilo condensado con grupos arilo o heteroarilo.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un cicloalquilo en el que uno o más átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos tales como, pero sin limitación, N, S y O. En algunas realizaciones, un grupo heterocicloalquilo contiene de 2 a 14, de 2 a 8, de 2 a 7, de 2 a 5, o de 2 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo puede ser un heterocicloalquilo condensado con grupos arilo o heteroarilo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático carbocíclico que contiene de 5 a 14 átomos en el anillo. Los átomos en el anillo de un grupo arilo carbocíclico son todos átomos de carbono. Las estructuras del anillo de arilo incluyen compuestos que tienen una o más estructuras anulares tales como compuestos mono, bi, o tricíclicos, así como restos carbocíclicos benzo-condensados tal como 5,6,7,8tetrahidronaftilo y similares. Específicamente, el grupo arilo puede ser un anillo mono, bi, o tricíclico. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, fenantrenilo y naftilo.
Como se usa en el presente documento, "heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico, en ciertas realizaciones, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 miembros donde uno o más, en una realización 1 a 3, de los átomos en el sistema anular es un heteroátomo, es decir, un elemento distinto de carbono, incluyendo, pero sin limitación, nitrógeno, oxígeno o azufre. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente condensado a un anillo benceno. Los grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furilo, imidazolilo, indolinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-metilpirrolilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
Como se usa en el presente documento, "heterociclilo" se refiere a un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático, en una realización de 3 a 10 miembros, en otra realización de 4 a 7 miembros, en una realización adicional de 5 a 6 miembros, donde uno o más, en ciertas realizaciones, de 1 a 3, de los átomos en el sistema anular es un heteroátomo, es decir, un elemento distinto de carbono, incluyendo, pero sin limitación, nitrógeno, oxígeno o azufre. En realizaciones en las que el uno o más heteroátomos son nitrógeno, el nitrógeno está opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, acilo, guanidino, o el nitrógeno puede cuaternizarse para formar un grupo
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Los ejemplos de trastornos pulmonares incluyen, pero sin limitación, los descritos en la Publicación de Estados Unidos n.º 2005/0239842A1, publicada el 27 de octubre de 2005. Los ejemplos específicos incluyen hipertensión pulmonar y trastornos relacionados. Los ejemplos de hipertensión pulmonar y trastornos relacionados incluyen, pero sin limitación: hipertensión pulmonar primaria (PPH); hipertensión pulmonar secundaria (SPH); PPH familiar; PPH esporádica; hipertensión pulmonar precapilar; hipertensión de la arteria pulmonar (PAH); hipertensión pulmonar idiopática; arteriopatía pulmonar trombótica (TPA); arteriopatía pulmonar plexogénica; hipertensión pulmonar funcional clases I a IV; e hipertensión pulmonar asociada con, relacionada con, o secundaria a, disfunción ventricular izquierda, enfermedad de la válvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis mediastinal, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, enfermedad vascular del colágeno, enfermedad cardiaca congénita, infección por virus VIH, fármacos y toxinas tales como fenfluraminas, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, respiración alterada por el sueño, trastorno de hipoventilación alveolar, exposición crónica a gran altitud, enfermedad pulmonar neonatal, displasia alveolocapilar, enfermedad de células falciformes, otros trastornos de la coagulación, tromboembolismo crónico, enfermedad del tejido conectivo, lupus, incluyendo lupus sistémico y cutáneo, esquistosomiasis, sarcoidosis o hemangiomatosis capilar pulmonar.
Los ejemplos de trastornos relacionados con el amianto incluyen, pero sin limitación, los descritos en la Publicación de Estados Unidos N.º 2005/0100529, publicada el 12 de mayo de 2005. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, mesotelioma, asbestosis, derrame pleural maligno, derrame exudativo benigno, placas pleurales, calcificación pleural, engrosamiento pleural difuso, atelectasia redonda, masas fibróticas y cáncer de pulmón.
Los ejemplos de enfermedades parasitarias incluyen, pero sin limitación, las descritas en la Publicación de Estados Unidos N.º 2006/0154880, publicada el 13 de julio de 2006. Las enfermedades parasitarias incluyen enfermedades y trastornos producidos por parásitos intracelulares humanos tales como, pero sin limitación, P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aetiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T. Gondii,
B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanonsis, E. histolytica, I. belli, S. mansonii, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp., y O. volvulus. También se incluyen otras enfermedades y trastornos causados por parásitos intracelulares no humanos tales como, pero sin limitación, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp., y Theileria ssp. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, malaria, babesiosis, tripanosomiasis, leishmaniasis, toxoplasmosis, meningoencefalitis, queratitis, amebiasis, giardiasis, criptosporidiosis, isosporiasis, ciclosporiasis, microsporidiosis, ascariasis, tricuriasis, anquilostomiasis, estrongiloidiasis, toxocariasis, triquinosis, filariasis linfática, oncocerciasis, filariasis, esquitosomiasis y dermatitis provocadas por esquistosomas de animales.
Los ejemplos de trastornos de inmunodeficiencia incluyen, pero sin limitación, los descritos en la solicitud de Estados Unidos n.º 11/289.723, presentada el 30 de noviembre de 2005. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, déficit de adenosina desaminasa, déficit de anticuerpos con Ig normales o elevadas, ataxia-telangiectasia, síndrome de linfocitos desnudos, inmunodeficiencia variable común, déficit de Ig con hiper-lgM, deleciones de la cadena pesada de Ig, déficit de IgA, inmunodeficiencia con timoma, disgenesia reticular, síndrome de Nezelof, déficit selectivo de la subclase IgG, hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, síndrome de Wistcott-Aldrich, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X.
Los ejemplos de trastornos del SNC incluyen, pero sin limitación; los descritos en la publicación de Estados Unidos n.º 2005/0143344, publicada el 30 de junio de 2005. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, otros trastornos neuroinmunológicos tales como el síndrome de Tourette, delirios o perturbaciones en la consciencia que se producen durante un corto periodo de tiempo y trastorno amnésico o deterioros discretos de la memoria que se producen en ausencia de otros deterioros del sistema nervioso central.
Los ejemplos de lesiones del SNC y síndromes relacionados incluyen, pero sin limitación, los descritos en la publicación de Estados Unidos n.º 2006/0122228, publicada el 8 de junio de 2006. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, lesión/daño del SNC y los síndromes relacionados, incluyen, pero sin limitación, lesión cerebral primaria, lesión cerebral secundaria, lesión cerebral traumática, lesión cerebral focal, lesión axonal difusa, lesión de cabeza, concusión, síndrome post-concusión, contusión y laceración cerebral, hematoma subdural, hematoma epidérmico, epilepsia postraumática, estado vegetativo crónico, SCI completa, SCI incompleta, SCI aguda, SCI subaguda, SCI crónica, síndrome medular central, síndrome de Brown-Sequard, síndrome medular anterior, síndrome del cono medular, síndrome del cauda equina, choque neurogénico, choque espinal, nivel alterado de consciencia, cefalea, náuseas, vómitos, pérdida de memoria, vértigos, diplopía, visión borrosa, inestabilidad emocional, alteraciones del sueño, irritabilidad, incapacidad para concentrarse, nerviosismo, alteración del comportamiento, déficit cognitivo y ataques.
Otras enfermedades o trastornos incluyen, pero sin limitación, enfermedades virales, genéticas, alérgicas y autoinmunes. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, VIH, hepatitis, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedades de reabsorción ósea, enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas, dermatitis, fibrosis quística, choque séptico, septicemia, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome septicémico, lesión por reperfusión post-isquémica, meningitis, soriasis, enfermedad fibrótica, caquexia, enfermedad del injerto contra el huésped, rechazo de injertos, enfermedad autoinmune, espondilitis reumatoide, enfermedad de
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Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en la lepra, daño por radiación, cáncer, asma o lesión alveolar hiperóxica.
Los ejemplos de ateroesclerosis y afecciones relacionadas incluyen, pero sin limitación, los descritos en la publicación de Estados Unidos n.º 2002/0054899, publicada el 9 de mayo de 2002. Los ejemplos específicos 5 incluyen, pero sin limitación, todas las formas de afecciones que implican aterosclerosis, incluyendo reestenosis después de una intervención vascular tal como angioplastia, implante endoprotésico, aterectomía e injerto. En el presente documento se contemplan todas las formas de intervención vascular, incluyendo enfermedades de sistema cardiovascular y renal, tales como, pero sin limitación, angioplastia renal, intervención coronaria percutánea (PCI), angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), angioplastia transluminal percutánea de la carótida (PTA),
10 injerto de derivación coronaria, angioplastia con implantación de endoprótesis, intervención transluminal percutánea periférica de las arterias ilíaca, femoral o poplítea e intervención quirúrgica usando injertos artificiales impregnados. El siguiente cuadro proporciona una lista de las principales arterias sistémicas que pueden necesitar tratamiento, todas las cuales se contemplan en el presente documento:
Tabla 1
Arteria
Áreas corporales suministradas
Axilar
Hombro y axila
Braquial
Brazo
Braquiocefálica
Cabeza, cuello y brazo
Celíaca
Se divide en arterias gástrica izquierda, esplénica y hepática
Carótida común
Cuello
Ilíaca común
Se divide en arterias ilíacas externa e interna
Coronaria
Corazón
Femoral profunda
Muslo
Digital
Dedos
Dorsal del pie
Pie
Carótida externa
Cuello y regiones externas de la cabeza
Ilíaca externa
Arteria femoral
Femoral
Muslo
Gástrica
Estómago
Hepática
Hígado, vesícula biliar, páncreas y duodeno
Mesentérica Inferior
Colon descendente recto y pared pélvica
Carótida Interna
Cuello y reglones Internas de la cabeza
Ilíaca Interna
Recto, vejiga urinaria, genitales externos y músculos de las nalgas, útero y vagina
Gástrica Izquierda
Esófago y estómago
Sacra media
Sacro
Ovárica
Ovarios
Arco palmar
Mano
Peroneal
Pantorrilla
Poplítea
Rodilla
Tibial posterior
Pantorrilla
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Pulmonar
Pulmones
Radial
Antebrazo
Renal
Riñón
Esplénica
Estómago, páncreas y bazo
Subclavia
Hombro
Mesentérica superior
Páncreas, Intestino delgado, colon ascendente y transversal
Testicular
Testículos
Ulnar
Antebrazo
Los ejemplos de sueño disfuncional y síndromes relacionados incluyen, pero sin limitación, los desvelados en la publicación de Estados Unidos n.º 2005/0222209A1, publicada el 6 de octubre de 2005. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, ronquidos, apnea del sueño, insomnio, narcolepsia, síndrome de la pierna inquieta, terrores nocturnos, paseos nocturnos, comidas nocturnas y sueño disfuncional asociado con afecciones neurológicas o inflamatorias crónicas. Las afecciones neurológicas o inflamatorias crónicas incluyen, pero sin limitación, síndrome de dolor regional complejo, lumbago crónico, dolor músculo esquelético, artritis, radiculopatía, dolor asociado con cáncer, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor visceral, dolor de vejiga, pancreatitis crónica, neuropatías (diabética, post-herpética, traumática o inflamatoria) y trastornos neurodegenerativos, tales como, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, bradiquinesia; rigidez muscular; temblor parkinsoniano; andar parkinsoniano; acinesia; depresión; memoria a largo plazo deteriorada, síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS); demencia; inestabilidad postural; trastornos hipocinéticos; trastornos de la sinucleína; atrofias sistémicas múltiples; degeneración estriatonigral; atrofia olivopontocerebral; síndrome de Shy-Drager; enfermedad de las neuronas motrices con rasgos parkinsonianos; demencia de los cuerpos de Lewy; trastornos patológicos por Tau; parálisis supranuclear progresiva; degeneración corticobasal, demencia frontotemporal; trastornos patológicos por amiloide; deterioro cognitivo leve; enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo; enfermedad de Wilson; enfermedad de Hallervorden-Spatz, enfermedad de Chediak-Hagashi; ataxia espinocerebelar SCA-3; parkinsonismo distónico ligado al cromosoma X; enfermedad priónica; trastornos hipercinéticos; corea; balismo; temblor distónico; esclerosis lateral amiotrófica (ALS); traumatismo del SNC y mioclono.
Los ejemplos de hemoglobinopatía y trastornos relacionados incluyen, pero sin limitación, los descritos en la publicación de Estados Unidos n.º 2005/0143420A1, publicada el 30 de junio de 2005. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, hemoglobinopatía, anemia de células falciformes y cualquier otro trastorno relacionado con la diferenciación de células CD34+.
Los ejemplos de trastornos relacionados con TNFα incluyen, pero sin limitación, los descritos en el documento WO 98/03502 y el documento WO 98/54170. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación: endotoxemia o síndrome de choque tóxico; caquexia, síndrome de dificultad respiratoria en adulto; enfermedades con reabsorción ósea tales como artritis; hipercalcemia; reacción del injerto contra el huésped; malaria cerebral; inflamación; crecimiento de tumores; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; lesión por reperfusión; infarto de miocardio; ictus; choque circulatorio; artritis reumatoide; enfermedad de Crohn; infección por VIH y SIDA; otros trastornos tales como artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis, artritis psoriásica y otras afecciones artríticas, choque séptico, septicemia, choque endotóxico, enfermedad del injerto contra el huésped, agotamiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en la lepra, VIH, SIDA e infecciones oportunistas en el SIDA; trastornos tales como choque séptico, septicemia, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome septicémico, lesión por reperfusión post-isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, soriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injerto, afecciones oncogénicas o cancerosas, asma, enfermedad autoinmune, daño por radiación y lesión alveolar hiperóxica; infecciones víricas, tales como las provocadas por el virus del herpes; conjuntivitis vírica; o dermatitis atópica.
En otras realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se usan junto con diversas aplicaciones inmunológicas, es decir, el uso de compuestos proporcionados en el presente documento junto con una vacunación, por ejemplo, como coadyuvante de vacuna. Aunque se contemplan en el presente documento métodos y formas de uso de los compuestos proporcionados en el presente documento junto con una vacuna, un ejemplo no limitativo de tales usos es el uso de compuestos proporcionados en el presente documento como adyuvantes de vacuna, de acuerdo con los regímenes de administración desvelados en la Solicitud Provisional de Estados Unidos n.º 60/712.823, presentada el 1 de septiembre de 2005. Estas realizaciones también se refieren a los usos de los compuestos proporcionados en el presente documento junto con vacunas para tratar o prevenir el cáncer o enfermedades infecciosas, y otros usos diversos de los compuestos proporcionados en el presente documento, tales como, pero sin limitación, reducción o desensibilización de reacciones alérgicas.
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