ES2641643T3 - Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones de los mismos - Google Patents

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Prabha N. Ibrahim
Wayne Spevak
James Tsai
Todd Ewing
Ying Zhang
Chao Zhang
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Plexxikon Inc
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Description

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En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Ie, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Ie, Cy6 es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R60, fenilo sustituido opcionalmente con uno
o más R61, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente en un átomo de carbono disponible con uno o más R62 y sustituido opcionalmente en un átomo de nitrógeno disponible con R63, en el que cicloalquilo es ciclohexilo,
o cicloheptilo, y heteroarilo es piridin-3-ilo o pirazol-4-ilo.
En la presente memoria se describen compuestos de Fórmula I que tienen la estructura según la Fórmula If siguiente:
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Fórmula If
o una sal, un profármaco, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de éste,
en el que:
Y3 es -N═ y R71 es hidrógeno; o Y3 es -C(H)═ y R71 es flúor;
L3 es -C(H2)-o -C(O)-;
Cy7 es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R72, fenilo sustituido opcionalmente con uno o más R73, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente en un átomo de carbono disponible con uno o más R74 y sustituido opcionalmente en un átomo de nitrógeno disponible con R75;
R70 es hidrógeno, flúor, cloro, o alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor;
cada R72 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, y alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor;
cada R73 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -O-R76, -S-R77, -S(O2)-R78, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más R79;
cada R74 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, y alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor; o dos R74 unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo heteroarilo, tomados conjuntamente, forman un anillo cicloalquilo fusionado;
R75 es cicloalquilo o alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor;
cada R76, R77 y R78 son independientemente alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor; y
cada R79 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, y alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula If, R70 es hidrógeno, cloro o alquilo inferior. En una realización, R70 es hidrógeno, cloro o alquilo C1-3. En una realización, R70 es hidrógeno, cloro o metilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula If, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula If, Cy7 es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R72, fenilo sustituido opcionalmente con uno o más R73, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente en un átomo de carbono disponible con uno o más R74 y sustituido opcionalmente en un átomo de nitrógeno disponible con R75, en el que cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y heteroarilo es piridinilo o pirazolilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula If, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula If, Cy7 es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R72, fenilo sustituido opcionalmente con uno o más R73, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente en un átomo de carbono disponible con uno o más R74 y sustituido opcionalmente en un átomo de nitrógeno disponible con R75, en el que cicloalquilo es ciclohexilo,
o cicloheptilo, y heteroarilo es piridin-3-ilo o pirazol-4-ilo.
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cada R109 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -O-R112, -S-R113, -S(O2)-R114, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más R115;
cada R110 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, y alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor;
o dos R110 unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo heteroarilo, tomados conjuntamente, forman un anillo cicloalquilo fusionado;
R111 es cicloalquilo o alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor;
cada R112, R113 y R114 son independientemente alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor; y
cada R115 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, y alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Ij, R107 es hidrógeno, cloro o alquilo inferior. En una realización, R107 es hidrógeno, cloro o alquilo C1-3. En una realización, R107 es hidrógeno, cloro o metilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Ij, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Ij, Cy11 es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R108, fenilo sustituido opcionalmente con uno
o más R109, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente en un átomo de carbono disponible con uno o más R110 y sustituido opcionalmente en un átomo de nitrógeno disponible con R111, en el que cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y heteroarilo es piridinilo o pirazolilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Ij, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Ij, Cy11 es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R108, fenilo sustituido opcionalmente con uno
o más R109, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente en un átomo de carbono disponible con uno o más R110 y sustituido opcionalmente en un átomo de nitrógeno disponible con R111, en el que cicloalquilo es ciclohexilo, o cicloheptilo, y heteroarilo es piridin-3-ilo o pirazol-4-ilo.
En la presente memoria se describen compuestos de Fórmula I que tienen la estructura según la Fórmula Ik siguiente:
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Fórmula Ik
o una sal, un profármaco, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de éste, en el que: X2 es -N═, -C(H)═, o -C(R116)═;
Y4 es -N═ y R118 es hidrógeno; o Y4 es -C(H)═ y R118 es flúor; L4 es -C(H2)-o -C(O)-; Cy12 es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R119; cuando X2 es -C(R116)═, R117 es hidrógeno; cuando X2 es -N═ o -C(H)═, R117 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo, alquilo inferior
sustituido opcionalmente con uno o más R120, y -O-R121; R116 es flúor, cloro, o alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor; cada R119 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, alquilo inferior sustituido
opcionalmente con uno o más flúor, y alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor; R120 es flúor o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor; y R121 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con uno o más flúor, o alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior.
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En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Ik, X2 es -N═ y R117 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más R120, y -O-R121. En una realización, X2 es -N═ y R117 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior. En una realización, X2 es -N═ y R117 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, y alcoxi C1-3 sustituido con alcoxi C1-3. En una realización, X2 es -N═ y R117 se selecciona del grupo que consiste en metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, y 2-metoxi-etoxi.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Ik, X2 es -C(H)═ o -C(R116)═ y R116 es flúor, cloro, o alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor. En una realización, X2 es -C(H)═ o -C(R116)═ y R116 es cloro o alquilo inferior. En una realización, X2 es -C(H)═ o -C(R116)═ y R116 es cloro o alquilo C1-3. En una realización, X2 es C(H)═ o -C(R116)═ y R116 es cloro o metilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Ik, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Ik, Cy12 es ciclopentilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R119, ciclohexilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R119, o cicloheptilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R119.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Ik, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Ik, Cy12 es ciclopentilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 flúor, ó 1 ó 2 alquilo inferior, ó 1 ó 2 -OH, ó 1 ó 2 alcoxi inferior; ciclohexilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 flúor, ó 1 ó 2 alquilo inferior, ó 1 ó 2 -OH, ó 1 ó 2 alcoxi inferior; o cicloheptilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 flúor, ó 1 ó 2 alquilo inferior, ó 1 ó 2 -OH, ó 1 ó 2 alcoxi inferior.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Ik, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Ik, Cy12 es ciclopentilo, ciclopentilo sustituido con 1 ó 2 flúor, ciclopentilo sustituido con 1 ó 2 alquilo inferior, ciclopentilo sustituido con 1 ó 2 -OH, o ciclopentilo sustituido con 1 ó 2 alcoxi inferior.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Ik, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Ik, Cy12 es ciclohexilo, ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 flúor, ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 alquilo inferior, ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 -OH, o ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 alcoxi inferior.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Ik, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Ik, Cy12 es cicloheptilo, cicloheptilo sustituido con 1 ó 2 flúor, cicloheptilo sustituido con 1 ó 2 alquilo inferior, cicloheptilo sustituido con 1 ó 2 -OH, o cicloheptilo sustituido con 1 ó 2 alcoxi inferior.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Ik, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Ik, L4 es -C(H2)-. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Ik, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Ik, L4 es -C(O)-.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Ik, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Ik, Y4 es -N═ y R118 es hidrógeno. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Ik, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Ik, Y4 es -C(H)═ y R118 es flúor.
En la presente memoria se describen compuestos de Fórmula I que tienen la estructura según la Fórmula Im siguiente:
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Fórmula Im
o una sal, un profármaco, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de éste, en el que: Y5 es -N═ y R123 es hidrógeno; o Y5 es -C(H)═ y R123 es flúor; L5 es -C(H2)-o -C(O)-; Cy13 es cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R124; R122 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más
R125, y -O-R126;
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R275 es hidrógeno, R276 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor y R277 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor;
R278 es flúor o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor;
R279 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con uno o más flúor, o alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior;
R280, R281 y R282 son alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor; y
R283 es flúor, -OH, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iww, R274 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior. En una realización, R274 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, y alcoxi C1-3 sustituido con alcoxi C1-3. En una realización, R274 se selecciona del grupo que consiste en metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, y 2-metoxi-etoxi.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iww, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iww, R275 y R276 son hidrógeno y R277 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro -O-R280, -S-R281, -S(O2)-R282, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más R283. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iww, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iww, R275 y R276 son hidrógeno y R277 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor o -OH. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iww, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iww, R275 y R276 son hidrógeno y R277 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, y alquilo inferior.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iww, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iww, R275 y R277 son hidrógeno y R276 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iww, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iww, R275 y R277 son hidrógeno y R276 es flúor, cloro, alquilo inferior o alcoxi inferior.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iww, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iww, R276 y R277 son hidrógeno y R275 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iww, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iww, R276 y R277 son hidrógeno y R275 es flúor, cloro, alquilo inferior o alcoxi inferior.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iww, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iww, R275 es hidrógeno, R276 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor y R277 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iww, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iww, R275 es hidrógeno, R276 es flúor, cloro, alquilo inferior o alcoxi inferior y R277 es flúor, cloro, alquilo inferior o alcoxi inferior. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iww, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iww, R275 es hidrógeno, R276 es flúor, cloro, o alcoxi inferior y R277 es flúor, cloro, o alcoxi inferior.
En la presente memoria se describen compuestos de Fórmula I que tienen la estructura según la Fórmula Ixx siguiente:
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Fórmula Ixx
o una sal, un profármaco, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de éste, en el que:
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En la presente memoria se describen compuestos de Fórmula I que tienen la estructura según la Fórmula Iyy siguiente:
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Fórmula Iyy
o una sal, un profármaco, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de éste,
en el que:
R294 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno
o más R298, y -O-R299;
R295 y R296 son hidrógeno y R297 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, -O-R300, -S-R301, -S(O2)-R302, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más R303; o
R295 y R297 son hidrógeno y R296 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor; o
R296 y R297 son hidrógeno y R295 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor; o
R295 es hidrógeno, R296 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor y R297 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor;
R298 es flúor o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor;
R299 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con uno o más flúor, o alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior;
R300, R301 y R302 son alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor; y
R303 es flúor, -OH, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iyy, R294 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, y alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior. En una realización, R294 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, y alcoxi C1-3 sustituido con alcoxi C1-3. En una realización, R294 se selecciona del grupo que consiste en metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, y 2-metoxi-etoxi.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iyy, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iyy, R295 y R296 son hidrógeno y R297 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, -O-R300, -S-R301, -S(O2)-R302, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más R303. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iyy, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iyy, R295 y R296 son hidrógeno y R297 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor o -OH. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iyy, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iyy, R295 y R296 son hidrógeno y R297 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, y alquilo inferior.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iyy, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iyy, R295 y R297 son hidrógeno y R296 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iyy, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iyy, R295 y R297 son hidrógeno y R296 es flúor, cloro, alquilo inferior o alcoxi inferior.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iyy, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iyy, R296 y R297 son hidrógeno y R295 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iyy, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iyy, R296 y R297 son hidrógeno y R295 es flúor, cloro, alquilo inferior o alcoxi inferior.
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En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iyy, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iyy, R295 es hidrógeno, R296 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor y R297 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iyy, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iyy, R295 es hidrógeno, R296 es flúor, cloro, alquilo inferior o alcoxi inferior y R297 es flúor, cloro, alquilo inferior o alcoxi inferior. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iyy, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iyy, R295 es hidrógeno, R296 es flúor, cloro, o alcoxi inferior y R297 es flúor, cloro, o alcoxi inferior.
En la presente memoria se describen compuestos de Fórmula I que tienen la estructura según la Fórmula Izz siguiente:
imagen53
Fórmula Izz
o una sal, un profármaco, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de éste,
en el que:
Y15 es -N═ y R305 es hidrógeno; o Y15 es -C(H)═ y R305 es flúor;
L15 es -C(H2)-o -C(O)-;
R304 es hidrógeno, flúor, cloro, o alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor;
R306 y R307 son hidrógeno y R308 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, -O-R309, -S-R310, -S(O2)-R311, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más R312; o
R306 y R308 son hidrógeno y R307 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor; o
R307 y R308 son hidrógeno y R306 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor; o
R306 es hidrógeno, R307 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor y R308 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor;
R309, R310 y R311 son alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor; y
R312 es flúor, -OH, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Izz, R304 es hidrógeno, cloro o alquilo inferior. En una realización, R304 es cloro o alquilo C1-3. En una realización, R304 es cloro o metilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Izz, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Izz, R306 y R307 son hidrógeno y R308 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, -O-R309, -S-R310, -S(O2)-R311, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más R312. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Izz, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Izz, R306 y R307 son hidrógeno y R308 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor o -OH. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Izz, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Izz, R306 y R307 son hidrógeno y R308 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, y alquilo inferior.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Izz, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Izz, R306 y R308 son hidrógeno y R307 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor. En algunas realizaciones de compuestos de
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En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iac, R321 es hidrógeno, cloro o alquilo inferior. En una realización, R321 es cloro o alquilo C1-3. En una realización, R321 es cloro o metilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iac, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iac, R322 y R323 son hidrógeno y R324 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, -O-R325, -S-R326, -S(O2)-R327, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más R328. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iac, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iac, R322 y R323 son hidrógeno y R324 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor o -OH. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iac, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iac, R322 y R323 son hidrógeno y R324 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, y alquilo inferior.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iac, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iac, R322 y R324 son hidrógeno y R323 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iac, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iac, R322 y R324 son hidrógeno y R323 es flúor, cloro, alquilo inferior o alcoxi inferior.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iac, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iac, R323 y R324 son hidrógeno y R322 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iac, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iac, R323 y R324 son hidrógeno y R322 es flúor, cloro, alquilo inferior o alcoxi inferior.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iac, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iac, R322 es hidrógeno, R323 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor y R324 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iac, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iac, R322 es hidrógeno, R323 es flúor, cloro, alquilo inferior o alcoxi inferior y R324 es flúor, cloro, alquilo inferior o alcoxi inferior. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Iac, además de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula Iac, R322 es hidrógeno, R323 es flúor, cloro, o alcoxi inferior y R324 es flúor, cloro, o alcoxi inferior.
En la presente memoria se describen compuestos de Fórmula I que tienen la estructura según la Fórmula Iad siguiente:
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Fórmula Iad
o una sal, un profármaco, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de éste, en el que: R329 es hidrógeno, flúor, cloro, o alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor; R330 y R331 son hidrógeno y R332 se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, -O-R333, -S-R334, -S(O2)-R335, y
alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más R336; o
R330 y R332 son hidrógeno y R331 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor; o R331 y R332 son hidrógeno y R330 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi
inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor; o R330 es hidrógeno, R331 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor y R332 es flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más flúor;
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(5-Isopropoxi-2H-pirazol-3-il)-[5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3038) (Ejemplo de Referencia),
(6-Etoxi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-3039) (Ejemplo de Referencia),
[2-Fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3040) (Ejemplo de Referencia),
[6-Fluoro-5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-3041) (Ejemplo de Referencia),
[5-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-3042) (Ejemplo de Referencia),
[2-Fluoro-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3043) (Ejemplo de Referencia),
(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2-fluoro-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (P-3044) (Ejemplo de Referencia),
[6-(6-Etoxi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3045) (Ejemplo de Referencia),
(6-Etil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-3048) (Ejemplo de Referencia),
[6-(6-Etil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3049) (Ejemplo de Referencia),
(6-Ciclopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-3050) (Ejemplo de Referencia),
[6-(6-Ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3051) (Ejemplo de Referencia),
[6-(6-Ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3052) (Ejemplo de Referencia),
(6-Ciclopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-3053) (Ejemplo de Referencia),
[6-Fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P-4001) (Ejemplo de Referencia),
[6-Fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P-4002) (Ejemplo de Referencia),
(6-Cloro-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4003) (Ejemplo de Referencia),
(6-Ciclopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4004) (Ejemplo de Referencia),
(6-Etoxi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4005) (Ejemplo de Referencia),
(6-Etoxi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4006) (Ejemplo de Referencia),
(6-Etil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4007) (Ejemplo de Referencia),
(6-Etoxi-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-amina (P-4008) (Ejemplo de Referencia),
(6-Etil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4009) (Ejemplo de Referencia),
[6-Fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-4010) (Ejemplo de Referencia),
(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4011) (Ejemplo de Referencia),
[5-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-amina (P-4012) (Ejemplo de Referencia),
(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4013) (Ejemplo de Referencia),
(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-{6-fluoro-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-amina (P-4014) (Ejemplo de Referencia),
{6-Fluoro-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-4015) (Ejemplo de Referencia),
(6-Etil-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-amina (P-4016) (Ejemplo de Referencia),
[5-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-4017) (Ejemplo de Referencia),
[5-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P-4018) (Ejemplo de Referencia),
{6-Fluoro-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P-4019) (Ejemplo de Referencia),
(6-Bromo-piridin-3-il)-[5-(4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amina (P-4020) (Ejemplo de Referencia),
[5-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-piridin-3-il-amina (P-4021) (Ejemplo de Referencia),
(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (P-4022) (Ejemplo de Referencia),
[5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P-4023) (Ejemplo de Referencia),
[6-(6-Etoxi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (P-4024) (Ejemplo de Referencia),
(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (P-4025) (Ejemplo de Referencia),
[5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-etoxi-piridin-3-il)-amina (P-4026) (Ejemplo de Referencia),
(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(6-etoxi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-metanona (P-4027) (Ejemplo de Referencia),
[5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-etil-piridin-3-il)-amina (P-4028) (Ejemplo de Referencia),
(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(6-etil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-metanona (P-4029) (Ejemplo de Referencia),
[5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-4030) (Ejemplo de Referencia),
(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (P-4031) (Ejemplo de Referencia),
[6-(6-Etoxi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (P-4032) (Ejemplo de Referencia),
[5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-amina (P-4036) (Ejemplo de Referencia),
(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-metanona (P-4037) (Ejemplo de Referencia),
[5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-metil-piridin-3-il)-amina (P-4038) (Ejemplo
de Referencia), (4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(5-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (P-4039) (Ejemplo de Referencia),
[6-(6-Ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (P-4040)
(Ejemplo de Referencia), (6-Ciclopropil-piridin-3-il)-[5-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amina (P-4041) (Ejemplo de Referencia),
[5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-3-il)-amina (P
4042) (Ejemplo de Referencia), (4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-metanona (P4043) (Ejemplo de Referencia),
(6-Ciclopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4044) (Ejemplo
de Referencia), [6-(6-Ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (P-4045) (Ejemplo de Referencia),
(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-3-piridil]metanona (P-4046),
[2-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-3-piridil]-[4-(2-metilprop-1-enilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4047) (Ejemplo de Referencia), (4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4048), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5
il]metanona (P-4049), [2-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4050), [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-5-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4051)
(Ejemplo de Referencia),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-5-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4052) (Ejemplo de Referencia), [4-(ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-5-fluoro-3-piridil]metanona (P
4053) (Ejemplo de Referencia),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-5-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4054) (Ejemplo de Referencia), [4-(terc-butilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4055), [4-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3
piridil]metanona (P-4056),
[2-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4057), [2-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4058), [2-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-3-piridil]-[4-(ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P
4059), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4060), [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona
(P-4061),
[4-(ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P4062), [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4063),
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imagen61
[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4124), [4-(ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4125), [4-(ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4126), N-ciclopropil-5-[[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-5-fluoro-3-piridil]metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (P-4127) (Ejemplo de Referencia), 5-[[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (P4128), N-ciclopropil-5-[[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (P-4129), 5-[[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (P4130), 5-[[6-(ciclohexilamino)-2-fluoro-3-piridil]metil]-N-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (P-4131), [2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-[[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4132), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4133), [2-fluoro-6-[(4-fluorociclohexil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4134), [4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorociclohexil)amino]-3-piridil]metanona (P-4135), [2-fluoro-6-[(4-fluorociclohexil)amino]-3-piridil]-[4-(isopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4136), [4-(ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorociclohexil)amino]-3-piridil]metanona (P-4137), [2-fluoro-6-[(4-fluorociclohexil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P4138), [4-[[(1R)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorociclohexil)amino]-3piridil]metanona (P-4139), [4-[[(1S)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorociclohexil)amino]-3-piridil]metanona (P-4140), [2-fluoro-6-[(4-fluorociclohexil)amino]-3-piridil]-[4-(metoximetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P4141), [2-fluoro-6-[(4-fluorociclohexil)amino]-3-piridil]-[4-(3-metoxipropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P4142), [2-fluoro-6-[(4-fluorociclohexil)amino]-3-piridil]-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4143), [4-(ciclobutilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorociclohexil)amino]-3-piridil]metanona (P-4144), [6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4145), [6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4146), [6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4147), [6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(isopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P4148), [6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4149), [4-[[(1R)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3piridil]metanona (P-4150), [4-[[(1S)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3piridil]metanona (P-4151),
[6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metoximetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P4152),
[6-[(3,3-15difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4153),
[4-(ciclobutilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P4154),
[6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(3-metoxipropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P4155),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(3-metoxipropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4156),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2-metoxietilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P4157),
[4-(ciclobutilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P4158),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4159),
[4-[[(1R)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3piridil]metanona (P-4160),
[4-[[(1S)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3piridil]metanona (P-4161),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4162),
[4-(ciclobutilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-5-fluoro-3-piridil]metanona (P4163) (Ejemplo de Referencia),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-5-fluoro-3-piridil]-[4-(metoximetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P4164) (Ejemplo de Referencia),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-5-fluoro-3-piridil]-[4-(3-metoxipropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4165) (Ejemplo de Referencia),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-5-fluoro-3-piridil]-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4166) (Ejemplo de Referencia),
[4-[[(1R)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-5-fluoro-3piridil]metanona (P-4167) (Ejemplo de Referencia),
[4-[[(1S)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-5-fluoro-3piridil]metanona (P-4168) (Ejemplo de Referencia),
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1S)-1-metilpropil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4169),
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(3-hidroxi-1-metil-propil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4170),
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-1-(hidroximetil)propil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4171),
4-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirrolidin-2-ona (P-4172),
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4173),
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4174) (Ejemplo de Referencia),
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4175) (Ejemplo de Referencia),
1-[3-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirrolidin-1il]etanona (P-4176) (Ejemplo de Referencia),
(2R)-2-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]amino]ciclohexanona (P-4177) (Ejemplo de Referencia),
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1-dioxotiolan-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4178),
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4179) (Ejemplo de Referencia),
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2-metoxi-1-metil-etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4180),
4-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]piperidin-2-ona (P-4181),
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il]metanona (P-4182),
4-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-1-metilpiperidin-2-ona (P-4183),
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1-dioxotian-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4184),
1-ciclopropil-4-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]amino]pirrolidin-2-ona (P-4185) (Ejemplo de Referencia),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1S)-1-metilpropil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4186),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(3-hidroxi-1-metil-propil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4187),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-1-(hidroximetil)propil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4188),
4-[[5-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirrolidin-2-ona (P-4189),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4190),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4191) (Ejemplo de Referencia),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4192) (Ejemplo de Referencia),
1-[3-[[5-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirrolidin-1il]etanona (P-4193) (Ejemplo de Referencia),
(2R)-2-[[5-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]amino]ciclohexanona (P-4194) (Ejemplo de Referencia),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1-dioxotiolan-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4195),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4196) (Ejemplo de Referencia),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2-metoxi-1-metil-etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4197),
4-[[5-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]piperidin-2-ona (P-4198),
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il]metanona (P-4199),
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En un aspecto adicional, se proporcionan compuestos para uso en métodos para tratar una enfermedad o afección relacionada con la proteína quinasa Flt3 en un sujeto animal que lo necesita, en el que el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuesto(s) de Fórmula I o una composición que comprende uno cualquiera o más compuesto(s) de Fórmula I. En determinadas realizaciones, el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I o una composición que comprende un compuesto de Fórmula I en combinación con uno o más otras terapias para la enfermedad o afección.
En un aspecto adicional, se proporcionan compuestos para uso en métodos para tratar una enfermedad o afección relacionada con la proteína quinasa Fms y proteína quinasa Kit en un sujeto animal que lo necesita, en el que el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más inhibidores duales de Fms/Kit de Fórmula I o una composición que comprende uno cualquiera o más inhibidores duales de Fms/Kit de Fórmula I. En determinadas realizaciones, el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva un inhibidor dual de Fms/Kit de Fórmula I o una composición que comprende un inhibidor dual de Fms/Kit de Fórmula I en combinación con uno o más otras terapias para la enfermedad o afección.
En un aspecto adicional, se proporcionan compuestos para uso en métodos para tratar una enfermedad o afección relacionada con proteína quinasa Fms y proteína quinasa Flt-3 en un sujeto animal que lo necesita, en el que el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más inhibidores duales de Fms/Flt-3 de Fórmula I o una composición que comprende uno cualquiera o más inhibidores duales de Fms/Flt-3 de Fórmula I. En determinadas realizaciones, el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de un inhibidor dual de Fms/Flt-3 de Fórmula I o una composición que comprende un inhibidor dual de Fms/Flt-3 de Fórmula I en combinación con uno o más otras terapias para la enfermedad o afección.
En un aspecto adicional, se proporcionan compuestos para uso en métodos para tratar una enfermedad o afección relacionada con proteína quinasa Fms y proteína quinasa Trk en un sujeto animal que lo necesita, en el que el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de uno cualquiera o más inhibidores duales de Fms/Trk de Fórmula I o una composición que comprende uno cualquiera o más inhibidores duales de Fms/Trk de Fórmula I. En determinadas realizaciones, el método implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de un inhibidor dual de Fms/Trk de Fórmula I o una composición que comprende un inhibidor dual de Fms/Trk de Fórmula I en combinación con uno o más otras terapias para la enfermedad o afección.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto para uso en un método para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesita mediante la administración al sujeto de una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuesto(s) de Fórmula I o una composición que comprende uno cualquiera o más compuesto(s) de Fórmula I, en combinación con una o más otras terapias o procedimientos médicos efectivos en el tratamiento del cáncer. Otras terapias o procedimientos médicos incluyen terapia anticáncer adecuada (por ejemplo, terapia con fármacos, terapia con vacunas, terapia génica, terapia fotodinámica) o procedimiento médico (por ejemplo, cirugía, tratamiento con radiación, calentamiento de hipertermia, trasplante de médula ósea o células madre). En una realización, la una o más terapias anticáncer o procedimientos médicos adecuados se seleccionan de tratamiento con un agente quimioterapéutico (por ejemplo, fármaco quimioterapéutico), tratamiento con radiación (por ejemplo, rayos x, rayos γ,
o haz de electrones, protones, neutrones, o de partículas), calentamiento de hipertermia (por ejemplo, ablación con microondas, ultrasonidos, radiofrecuencia), terapia con vacunas (por ejemplo, vacuna de carcinoma hepatocelular de gen AFP, vacuna de vector adenoviral AFP, AG-858, vacuna de cáncer de mama de secreción de GM-CSF alogénico, vacunas de péptido de células dendríticas), terapia génica (por ejemplo, vector Ad5CMV-p53, adenovector que codifica MDA7, adenovirus 5-factor de necrosis tumoral alfa), terapia fotodinámica (por ejemplo, ácido aminolevulínico, motexafina lutecio), cirugía, o trasplante de médula ósea y células madre.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto para uso en un método para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesita mediante la administración al sujeto de una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuesto(s) de Fórmula I o una composición que comprende uno cualquiera o más compuesto(s) de Fórmula I, en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos adecuados. En una realización, el uno o más agentes quimioterapéuticos adecuados se seleccionan de un agente alquilante, incluyendo, pero no limitado a, adozelesina, altretamina, bendamustina, bizelesina, busulfán, carboplatino, carbocuona, carmofur, carmustina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, etoglucido, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, improsulfán, irofulveno, lomustina, manosulfán, mecloretamina, melfalán, mitobronitol, nedaplatino, nimustina, oxaliplatino, piposulfán, prednimustina, procarbazina, ranimustina, satraplatino, semustina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa, treosulfán, triazicuona, trietilenmelamina, tetranitrato de triplatino, trofosfamida, y uramustina; un antibiótico, incluyendo, pero no limitado a, aclarubicina, amrubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, elsamitrucina, epirubicina, idarubicina, menogarilo, mitomicina, neocarzinostatino, pentostatina, pirarubicina, plicamicina, valrubicina, y zorubicina; un antimetabolito, incluyendo, pero no limitado a, aminopterina, azacitidina, azatioprina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracilo, 2′-Fara-deoxiuridina, gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, raltitrexed, tegafur-uracilo, tioguanina, trimetoprim, trimetrexato, y vidarabina; una inmunoterapia, incluyendo, pero no limitado a, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, denileukin diftitox, galiximab, gemtuzumab, ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, y 90 Y ibritumomab tiuxetán, ipilimumab, y tremelimumab; una hormona o antagonista de hormona, incluyendo, pero no limitado a, anastrozol, andrógenos, bicalutamida, buserelina, Degarelix, dietilstilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestrant, goserelina,
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caballos, o mascotas tal como perros y gatos), por ejemplo, una enfermedad o afección caracterizada por actividad anormal de Fms (por ejemplo, actividad quinasa). En algunas realizaciones, los compuestos para uso en métodos pueden implicar administrar al sujeto que padece o está en riesgo de una enfermedad o afección relacionada con Fms una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuesto(s) de Fórmula I o una composición que comprende uno cualquiera o más compuesto(s) de Fórmula I. En una realización, la enfermedad relacionada con Fms se selecciona del grupo que consiste en indicaciones inflamatorias y autoinmunes, incluyendo, pero no limitado a, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica, psoriasis, dermatitis, espondilitis anquilosante, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis sistémica, artritis idiopática juvenil, poli mialgia reumática, enfermedad de Sjogren, histocitiosis de células de Langerhan (LCH), enfermedad de Still, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus sistémico eritematoso (SLE), púrpura trombocitopénica inmune (ITP), mielopreparación para trasplante autólogo, rechazo de trasplante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, enfermedad de Kawasaki, síndrome hemofagocítico (síndrome de activación de macrófagos), reticulohistiocitosis multicéntrica, y aterosclerosis; trastornos metabólicos, incluyendo, pero no limitado a, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistencia a insulina, hiperglucemia, obesidad, y lipolisis; trastornos de la estructura ósea, mineralización y formación y resorción ósea, incluyendo, pero no limitado a, osteoporosis, osteodistrofia, riesgo incrementado de fractura, enfermedad de Paget, hipercalcemia, osteolisis mediada por infección (por ejemplo, osteomielitis), y osteolisis peri-protésica o mediada por restos de desgaste; enfermedades renales y genitourinarias, incluyendo, pero no limitado a, endometriosis, nefritis (por ejemplo, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por lupus), necrosis tubular, complicaciones renales asociadas con diabetes (por ejemplo, nefropatía diabética), e hipertrofia renal; trastornos del sistema nervioso, incluyendo, pero no limitado a, trastornos desmielinizantes (por ejemplo, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot Marie Tooth), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), miastenia grave, polineuropatía desmielinizante crónica, otros trastornos desmielinizantes, ictus, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson; dolor, incluyendo, pero no limitado a, dolor crónico, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor óseo; malignidades, incluyendo, pero no limitado a, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, neuroblastoma, sarcoma, osteosarcoma, tumores de células gigantes, (por ejemplo, tumor de células gigantes del hueso, tumor de células gigantes de vaina tendinosa (TGCT)), sinovitis vilonodular pigmentada (PVNS), angiogénesis tumoral, melanoma, glioblastoma multiforme, glioma, otros tumores del sistema nervioso central, metástasis de cerebro, metástasis ósea osteolítica, metástasis de tumores en otros tejidos, y otras enfermedades mieloproliferativas crónicas tal como mielofibrosis; vasculitis, incluyendo pero no limitado a enfermedad vascular de colágeno, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, sarcoidosis, fiebre mediterránea familiar, vasculitis de Churg-Strauss, arteritis temporal, arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu; indicaciones oftálmicas, incluyendo pero no limitado a uveitis, escleritis, retinitis, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidal, retinopatía diabética; trastornos heredados, incluyendo pero no limitado a querubismo, neurofibromatosis; indicaciones de enfermedades infecciosas, incluyendo pero no limitado a infecciones asociadas con el virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, anaplasmosis granulocítica humana; trastornos de almacenamiento lisosomal, incluyendo pero no limitado a enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, enfermedad de Niemann-Pick; indicaciones gastrointestinales, incluyendo pero no limitado a cirrosis hepática; indicaciones pulmonares, incluyendo pero no limitado a fibrosis pulmonar, daño pulmonar agudo (por ejemplo, inducido por ventilador, inducido por humo o toxinas); isquemia global, e indicaciones quirúrgicas, incluyendo pero no limitado a cirugía de bypass (cardiopulmonar), cirugía vascular, e injertos vasculares.
En aspectos y realizaciones que implican tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección con el uno cualquiera o más compuesto(s) de Fórmula I o una composición que comprende uno cualquiera o más compuesto(s) de Fórmula I, la invención proporciona compuestos para uso en métodos para tratar una enfermedad o afección relacionada con Flt-3 en un sujeto animal que lo necesita (por ejemplo, a mamífero tal como un ser humano, otros primates, animales de deportes, animales de interés comercial tal como ganado, animales de granja tal como caballos, o mascotas tal como perros y gatos), por ejemplo, una enfermedad o afección caracterizada por actividad anormal de Flt-3 (por ejemplo, actividad quinasa). En algunas realizaciones, los compuestos para uso en métodos pueden implicar administrar al sujeto que padece o está en riesgo de una enfermedad o afección relacionada con Flt-3 una cantidad efectiva de uno cualquiera o más compuesto(s) de Fórmula I o una composición que comprende uno cualquiera o más compuesto(s) de Fórmula I. En una realización, la enfermedad relacionada con Flt-3 se selecciona del grupo que consiste en malignidades, incluyendo, pero no limitado a, glioma, glioblastoma, metástasis en cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer pancreático, cáncer de ovario, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda con mielodisplasia trilinaje, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia neutrofílica crónica, leucemia no diferenciada aguda, linfoma de células grandes anaplásica, leucemia promielocito, leucemia mielomonocítica juvenil, leucemia linfocítica aguda de células T de adulto, leucemia linfocítica aguda de tipo de células T, leucemia linfocítica aguda de tipo de célula B, leucemia de linaje mixto, mieloma múltiple, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mielomonocítica crónica; otras enfermedades incluyendo psoriasis, dermatitis atópica, degeneración axonal, mielitis aguda transversal, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal infantil, atrofia muscular espinal juvenil, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, panencefalitis esclerosante subaguda, rechazo de órganos, rechazo de trasplante de médula ósea, rechazo de trasplante de médula ósea no mieloablativo, espondilitis anquilosante, anemia aplásica, enfermedad de Behcet, enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedad de Graves, anemia hemolítica autoinmune, granulomatosis de
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aterosclerosis; trastornos metabólicos, incluyendo, pero no limitado a, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistencia a insulina, hiperglucemia, obesidad, y lipolisis; distrofia, incluyendo, pero no limitado a, osteoporosis, osteodistrofia, riesgo incrementado de fractura, enfermedad de Paget, hipercalcemia, osteolisis mediada por infección (por ejemplo, osteomielitis), y osteolisis peri-protésica o mediada por restos de desgaste; enfermedades renales y genitourinarias, incluyendo, pero no limitado a, endometriosis, nefritis (por ejemplo, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por lupus), necrosis tubular, complicaciones renales asociadas a diabetes (por ejemplo, nefropatía diabética), e hipertrofia renal; trastornos del sistema nervioso, incluyendo, pero no limitado a, trastornos desmielinizantes (por ejemplo, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot Marie Tooth), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), miastenia grave, polineuropatía desmielinizante crónica, otros trastornos desmielinizantes, ictus, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson; dolor, incluyendo, pero no limitado a, dolor crónico, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor óseo; malignidades, incluyendo, pero no limitado a, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, neuroblastoma, sarcoma, osteosarcoma, tumores de células gigantes, (por ejemplo, tumor de células gigantes de hueso, tumor de células gigantes de vaina tendinosa (TGCT)), sinovitis vilonodular pigmentada (PVNS), angiogénesis tumoral, melanoma, glioblastoma multiforme, glioma, otros tumores del sistema nervioso central, metástasis de cerebro, metástasis ósea osteolítica, metástasis de tumores en otros tejidos, y tras enfermedades mieloproliferativas crónicas tal como mielofibrosis; vasculitis, incluyendo pero no limitado a enfermedad vascular de colágeno, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, sarcoidosis, fiebre mediterránea familiar, vasculitis de Churg-Strauss, arteritis temporal, arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu; indicaciones oftálmicas, incluyendo pero no limitado a uveitis, escleritis, retinitis, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidal, retinopatía diabética; trastornos hereditarios, incluyendo pero no limitado a querubismo, neurofibromatosis; indicaciones de enfermedades infecciosas, incluyendo pero no limitado a infecciones asociadas con el virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, anaplasmosis granulocítica humana; trastornos de almacenamiento lisosomal, incluyendo pero no limitado a enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, enfermedad de Niemann-Pick; indicaciones gastrointestinales, incluyendo pero no limitado a cirrosis hepática; indicaciones pulmonares, incluyendo pero no limitado a fibrosis pulmonar, daño pulmonar agudo (por ejemplo, inducido por ventilador, inducido por humo o toxinas); isquemia global, e indicaciones quirúrgicas, incluyendo pero no limitado a cirugía de bypass (cardiopulmonar), cirugía vascular, e injertos vasculares.
En un aspecto adicional, uno cualquiera o más compuesto(s) de Fórmula I puede usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con Flt-3 seleccionada del grupo que consiste en malignidades, incluyendo, pero no limitado a, glioma, glioblastoma, metástasis en cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer pancreático, cáncer de ovario, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda con mielodisplasia de trilinaje, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia neutrofílica crónica, leucemia no diferenciada aguda, linfoma de células grandes anaplásico, leucemia prolinfocítica, leucemia mielomonocítica juvenil, leucemia linfocítica aguda de células T del adulto, leucemia linfocítica aguda de tipo células T, leucemia linfocítica aguda de tipo células B, leucemia de linaje mixto, mieloma múltiple, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mielomonocítica crónica; otras enfermedades incluyendo psoriasis, dermatitis atópica, degeneración axonal, mielitis transversal aguda, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal infantil, atrofia muscular espinal juvenil, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, panencefalitis esclerosante subaguda, rechazo de trasplantes, rechazo de trasplante de médula ósea, rechazo de trasplante de médula ósea no mieloablativo, espondilitis anquilosante, anemia aplásica, enfermedad de Behcet, enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedad de Graves, anemia hemolítica autoinmune, granulomatosis de Wegener, síndrome de hiper IgE, trombocitopenia púrpura idiopática, miastenia grave, diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome mielodisplásico, trombocitemia, trombocitosis esencial, metaplasia mieloide angiogénica, mielofibrosis, mielofibrosis con metaplasia mieloide, mielofibrosis idiopática crónica, policitemia vera, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, granulocitopenia, y pancitopenia.
En un aspecto adicional, uno cualquiera o más compuesto(s) de Fórmula I puede usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con Trk seleccionada del grupo que consiste en malignidades, incluyendo, pero no limitado a, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores de Wilms, nefroma mesoblástico, fibrosarcoma infantil, neuroblastoma, cáncer de cerebro, cáncer de células escamosas, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer colorrectal, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de ovario, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, cáncer de cuello uterino, tumor de ewing, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, y leucemia mieloide; neuropatías, incluyendo, pero no limitado a, ictus, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, mielitis transversal, y encefalitis; dolor, incluyendo, pero no limitado a, dolor crónico, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, y dolor asociado con cáncer, cirugía, o fractura ósea; enfermedades asociadas con huesos, incluyendo, pero no limitado a, enfermedad ósea metastásica, pérdida ósea inducida por tratamiento, osteoporosis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Paget, y enfermedad periodontal; otras enfermedades, incluyendo, pero no limitado a, asma, artritis, retinopatía diabética, degeneración macular, psoriasis, inflamación aguda y crónica, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, fibrosarcoma, osteosarcoma, trastorno de pánico, y enfermedad infecciosa (por ejemplo, infección por Typanosoma cruzi (enfermedad de Chagas)).
En un aspecto adicional, uno cualquiera o más compuesto(s) de Fórmula I puede usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, osteolisis peri-protésica, esclerosis sistémica, trastornos desmielinizantes, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot Marie Tooth, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia global, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, púrpura trombocitopénica inmune, aterosclerosis, lupus sistémico eritematoso, mielopreparación para trasplante autólogo, rechazo de trasplante, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por lupus, necrosis tubular, nefropatía diabética, hipertrofia renal, diabetes tipo I, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, leucemia mieloide aguda, melanoma, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, gliomas, glioblastomas, neurofibromatosis, metástasis ósea osteolítica, metástasis en cerebro, tumores estromales gastrointestinales, y tumores de células gigantes.
En un aspecto adicional, uno cualquiera o más compuesto(s) de Fórmula I puede usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, osteolisis peri-protésica, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia global, hipertrofia renal, leucemia mieloide aguda, melanoma, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, glioblastoma, neurofibromatosis, metástasis en cerebro, y tumores estromales gastrointestinales.
En un aspecto adicional, uno o más compuestos como se describe en la presente memoria que son inhibidores de Kit pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, tumores estromales gastrointestinales, melanoma o neurofibromatosis.
En un aspecto adicional, uno o más compuestos como se describe en la presente memoria que son inhibidores selectivos de Fms pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia global, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, osteolisis peri-protésica, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por lupus, nefropatía diabética, o hipertrofia renal.
En un aspecto adicional, uno o más compuestos como se describe en la presente memoria que son inhibidores selectivos de Fms que cruzan efectivamente la barrera hematoencefálica pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple, glioblastoma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, o isquemia global.
En un aspecto adicional, uno o más compuestos como se describe en la presente memoria que son inhibidores selectivos de Fms que no cruzan efectivamente la barrera hematoencefálica pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, osteolisis peri-protésica, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por lupus, nefropatía diabética, o hipertrofia renal.
En un aspecto adicional, uno o más compuestos como se describe en la presente memoria que son inhibidores duales de Fms/Kit pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de mama, cáncer de próstata, mieloma múltiple, melanoma, leucemia mieloide aguda, glioblastoma, metástasis en cerebro, neurofibromatosis, tumores estromales gastrointestinales, artritis reumatoide, o esclerosis múltiple.
En un aspecto adicional, uno o más compuestos como se describe en la presente memoria que son inhibidores duales de Fms/Flt-3 pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de mama, cáncer de próstata, mieloma múltiple, melanoma, leucemia mieloide aguda, glioblastoma, metástasis en cerebro, neurofibromatosis, tumores estromales gastrointestinales, artritis reumatoide, o esclerosis múltiple, preferiblemente en el que la enfermedad es leucemia mieloide aguda.
En un aspecto adicional, uno o más compuestos como se describe en la presente memoria que son inhibidores duales de Fms/Trk pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer pancreático, cáncer de próstata, y mieloma múltiple.
En un aspecto adicional, se proporcionan compuestos de Fórmula I para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con Kit seleccionada del grupo que consiste en malignidades, incluyendo, pero no limitado a, tumores de mastocitos, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer testicular, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de próstata, carcinoma de células merkel, carcinomas del tracto genital femenino, sarcomas de origen neuroectodérmico, carcinoma colorrectal, carcinoma in situ, tumores estromales gastrointestinales (GIST), mieloma múltiple, angiogénesis tumoral, metástasis en cerebro, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibromatosis (incluyendo neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crónica, mastocitosis, melanoma, y tumores de mastocitos caninos; enfermedad cardiovascular, incluyendo pero no limitado a aterosclerosis, cardiomiopatía, fallo cardiaco, hipertensión arterial pulmonar y fibrosis pulmonar; indicaciones inflamatorias y autoinmunes, incluyendo, pero no limitado a, alergia, anafilaxis, asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplante, hipereosinofilia, urticaria y dermatitis; indicaciones gastrointestinales, incluyendo pero no limitado a enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), esofaguitis, y úlceras del tracto gastrointestinal; indicaciones oftálmicas, incluyendo pero no limitado a uveitis y retinitis; e indicaciones neurológicas, incluyendo pero no limitado a migraña.
En un aspecto adicional se proporcionan compuestos de Fórmula I para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con Fms seleccionada del grupo que consiste en indicaciones inflamatorias y autoinmunes, incluyendo, pero no limitado a, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica, psoriasis, dermatitis, espondilitis anquilosante, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis sistémica, artritis idiopática juvenil, polimialgia reumática, enfermedad de Sjogren, histocitiosis de células de Langerhan (LCH), enfermedad de Still, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus sistémico eritematoso (SLE), púrpura trombocitopénica inmune (ITP), mielopreparación para trasplante autólogo, rechazo de trasplante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, enfermedad de Kawasaki, síndrome hemofagocítico (síndrome de activación de macrófagos), reticulohistiocitosis multicéntrica, y aterosclerosis; trastornos metabólicos, incluyendo, pero no limitado a, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistencia a insulina, hiperglucemia, obesidad, y lipolisis; trastornos de la estructura ósea, mineralización y formación y resorción ósea, incluyendo, pero no limitado a, osteoporosis, osteodistrofia, riesgo incrementado de fractura, enfermedad de Paget, hipercalcemia, osteolisis mediada por infección (por ejemplo, osteomielitis), y osteolisis peri-protésica y mediada por desgaste; enfermedades renales y genitourinarias, incluyendo, pero no limitado a, endometriosis, nefritis (por ejemplo, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por lupus), necrosis tubular, complicaciones renales asociadas a diabetes (por ejemplo, nefropatía diabética), e hipertrofia renal; trastornos del sistema nervioso, incluyendo, pero no limitado a, trastornos desmielinizantes (por ejemplo, esclerosis múltiple, síndrome de Charcot Marie Tooth), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), miastenia grave, polineuropatía desmielinizante crónica, otros trastornos desmielinizantes, ictus, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson; dolor, incluyendo, pero no limitado a, dolor crónico, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor óseo; malignidades, incluyendo, pero no limitado a, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, neuroblastoma, sarcoma, osteosarcoma, tumores de células gigantes, (por ejemplo, tumor de células gigantes de hueso, tumor de células gigantes de vaina tendinosa (TGCT)), sinovitis vilonodular pigmentada (PVNS), angiogénesis tumoral, melanoma, glioblastoma multiforme, glioma, otros tumores del sistema nervioso central, metástasis de cerebro, metástasis ósea osteolítica, metástasis de tumores en otros tejidos, y otras enfermedades mieloproliferativas crónicas tal como mielofibrosis; vasculitis, incluyendo pero no limitado a enfermedad vascular de colágeno, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behçet, sarcoidosis, fiebre mediterránea familiar, vasculitis de Churg-Strauss, arteritis temporal, arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu; indicaciones oftálmicas, incluyendo pero no limitado a uveitis, escleritis, retinitis, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidal, retinopatía diabética; trastornos hereditarios, incluyendo pero no limitado a querubismo, neurofibromatosis; indicaciones de enfermedades infecciosas, incluyendo pero no limitado a infecciones asociadas con el virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, anaplasmosis granulocítica humana; trastornos de almacenamiento lisosomal, incluyendo pero no limitado a enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, enfermedad de Niemann-Pick; indicaciones gastrointestinales, incluyendo pero no limitado a cirrosis hepática; indicaciones pulmonares, incluyendo pero no limitado a fibrosis pulmonar, daño pulmonar agudo (por ejemplo, inducido por ventilador, inducido por humo o toxinas); isquemia global, e indicaciones quirúrgicas, incluyendo pero no limitado a cirugía de bypass (cardiopulmonar), cirugía vascular, e injertos vasculares.
En un aspecto adicional, se proporcionan compuestos de Fórmula I para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con Flt-3 seleccionada del grupo que consiste en malignidades, incluyendo, pero no limitado a, glioma, glioblastoma, metástasis en cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer pancreático, cáncer de ovario, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda con mielodisplasia trilinaje, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia neutrofílica crónica, leucemia no diferenciada aguda, linfoma de células grandes anaplásica, leucemia prolinfocítica, leucemia mielomonocítica juvenil, leucemia linfocítica aguda de células T, leucemia linfocítica aguda de tipo células T, leucemia linfocítica aguda de tipo células B, leucemia de linaje mixto, mieloma múltiple, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mielomonocítica crónica; otras enfermedades incluyendo psoriasis, dermatitis atópica, degeneración axonal, mielitis transversal aguda, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal infantil, atrofia muscular espinal juvenil, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, panencefalitis esclerosante aguda, rechazo de órganos, rechazo de trasplante de médula ósea, rechazo de trasplante de médula ósea no mieloablativo, espondilitis anquilosante, anemia aplásica, enfermedad de Behçet, enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedad de Graves, anemia hemolítica autoinmune, granulomatosis de Wegener, síndrome hiper IgE, trombocitopenia púrpura idiopática, miastenia grave, diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome mielodisplásico, trombocitemia, trombocitosis esencial, metaplasia mieloide angiogénica, mielofibrosis, mielofibrosis con metaplasia mieloide, mielofibrosis idiopática crónica, policitemia vera, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, granulocitopenia, y pancitopenia.
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cosa, con uno o más, preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, también 1, 2, ó 3 sustituyentes, como se describe en la presente memoria, unidos en cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable. Por ejemplo, “alquilo inferior sustituido con flúor” indica un grupo alquilo inferior sustituido con uno o más átomos de flúor, tal como perfluoroalquilo, en el que preferiblemente el alquilo inferior está sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de flúor, también 1, 2, ó 3 átomos de flúor. Se entiende que las sustituciones son químicamente factibles y están unidas a cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
“Alcoxi inferior” indica el grupo -ORa, en el que Ra es alquilo inferior. En algunos casos, la opción del número de átomos de carbono en el alquilo inferior se especifica, por ejemplo, alcoxi C1-3 se refiere a alcoxi inferior que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono. “Alcoxi inferior sustituido” indica alcoxi inferior en el que Rz es alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes como se indica en la presente memoria, por ejemplo, en la descripción de compuestos de Fórmula I, incluyendo las descripciones de cicloalquilo, fenilo y heteroarilo sustituido, unido a cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable. Preferiblemente, la sustitución de alcoxi inferior es con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes, también 1, 2, ó 3 sustituyentes. Por ejemplo “alcoxi inferior sustituido con flúor” indica alcoxi inferior en el que el alquilo inferior se sustituye con uno o más átomos de flúor, en el que preferiblemente el alcoxi inferior está sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de flúor, también 1, 2, ó 3 átomos de flúor. Se entiende que las sustituciones en alcoxi son químicamente factibles y están unidas a cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
“Alquiltio inferior” indica el grupo -SRb, en el que Rb es alquilo inferior. En algunos casos, la opción del número de átomos de carbono en el alquilo inferior se especifica, por ejemplo, alquiltio C1-3 se refiere a alquiltio inferior que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono. “Alquiltio inferior sustituido” indica alquiltio inferior en el que Rz es alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes como se indica en la presente memoria, por ejemplo, en la descripción de compuestos de Fórmula I, incluyendo descripciones de cicloalquilo, fenilo y heteroarilo sustituido, unido a cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable. Preferiblemente, la sustitución de alquiltio inferior es con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes, también 1, 2, ó 3 sustituyentes. Por ejemplo “alquiltio inferior sustituido con flúor” indica alquiltio inferior en el que el alquilo inferior está sustituido con uno o más átomos de flúor, en el que preferiblemente el alquiltio inferior está sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de flúor, también 1, 2, ó 3 átomos de flúor. Se entiende que las sustituciones en alquiltio son químicamente factibles y están unidas a cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
“Alquilsulfonilo inferior” indica el grupo -S(O)2Rc, en el que Rc es alquilo inferior. En algunos casos, la opción del número de átomos de carbono en el alquilo inferior se especifica, por ejemplo, alquil C1-3 sulfonilo se refiere a alquilsulfonilo inferior que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono. “Alquilsulfonilo inferior sustituido” indica alquilsulfonilo inferior en el que Rz es alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes como se indica en la presente memoria, por ejemplo, en la descripción de compuestos de Fórmula I, incluyendo descripciones de cicloalquilo, fenilo y heteroarilo sustituido, unido a cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable. Preferiblemente, la sustitución de alquilsulfonilo inferior es con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes, también 1, 2, ó 3 sustituyentes. Por ejemplo “alquilsulfonilo inferior sustituido con flúor” indica alquilsulfonilo inferior en el que el alquilo inferior está sustituido con uno o más átomos de flúor, en el que preferiblemente el alquilsulfonilo inferior está sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de flúor, también 1, 2, ó 3 átomos de flúor. Se entiende que las sustituciones en alquilsulfonilo son químicamente factibles y están unidas a cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
“Cicloalquilo” se refiere a sistemas de anillos de carbono monocíclicos no aromáticos saturados o insaturados de 38, más preferiblemente 3-6, miembros en el anillo por anillo, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y semejantes. En algunos casos, la opción del número de átomos de carbono en el cicloalquilo se especifica, por ejemplo, cicloalquilo C1-3 se refiere a cicloalquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono. Un “cicloalquilo sustituido” es un cicloalquilo que está sustituido independientemente, a no ser que se indique otra cosa, con uno o más, preferiblemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, ó 3 sustituyentes, como se describe en la presente memoria, unido a cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable. Se entiende que las sustituciones son químicamente factibles y están unidas a cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
“Cicloalquilalquilo” se refiere a un grupo -(alquilen)-cicloalquilo en el que alquileno como se define en la presente memoria tiene el número indicado de átomos de carbono o, si no se especifica, tiene seis o menos, preferiblemente cuatro o menos átomos de carbono en la cadena principal; y cicloalquilo como se define en la presente memoria tiene el número indicado de átomos de carbono. Cicloalquilalquilo C3-8 se pretende que tenga 3 a 8 átomos de carbono en el anillo. Los cicloalquilalquilos ejemplares incluyen, por ejemplo, ciclopropilmetileno, ciclobutiletileno, ciclobutilmetileno, y semejantes.
El término “alquileno” en sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un resto de hidrocarburo divalente saturado lineal o ramificado derivado de un alcano que tiene el número de átomos de carbono indicado en el prefijo. Por ejemplo, (es decir, C1-6 significa uno a seis carbonos; alquileno C1-6 se pretende que incluya metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, hexileno y semejantes). Alquileno C1-4 incluye metileno -CH2-, etileno -CH2CH2-, propileno -CH2CH2CH2-, e isopropileno -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2-(CH2)2CH2-, -CH2-CH(CH3)CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2CH(CH3)-. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, prefiriéndose en la presente invención aquellos grupos que tienen 10 o menos, 8 o menos, ó 6 o menos átomos de carbono. Cuando el prefijo no se incluye para indicar el número de átomos de carbono en una parte alquileno, el resto o parte alquileno de éste tendrá 12 o menos átomos de carbono en la cadena principal u 8 o menos átomos de carbono en la cadena principal, 6 o menos átomos de carbono en la cadena principal ó 4 o menos átomos de carbono en la cadena principal.
“Arilo” en sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un resto de hidrocarburo aromático poliinsaturado monocíclico, bicíclico o policíclico que contiene 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo no sustituidos incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y 4-bifenilo. El grupo arilo ejemplar, tal como fenilo o naftilo, que puede estar fusionado opcionalmente con un cicloalquilo de preferiblemente 5-7, más preferiblemente 56, miembros en el anillo.
“Arilalquilo” se refiere a -(alquilen)-arilo, en el que el grupo alquileno es como se define en la presente memoria y tiene el número indicado de átomos de carbono, o si no se especifica que tiene seis o menos átomos de carbono en la cadena principal o cuatro o menos átomos de carbono en la cadena principal; y arilo es como se define en la presente memoria. Los ejemplos de arilalquilo incluyen bencilo, fenetilo, y semejantes.
Un “fenilo sustituido” es un anillo fenilo que está sustituido independientemente, a no ser que se indique otra cosa, con uno o más, preferiblemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, ó 3 sustituyentes, como se describe en la presente memoria, unido a cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable. Se entiende que las sustituciones son químicamente factibles y están unidas a cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
“Heteroarilo” en sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a una estructura de anillo aromática monocíclica que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene 8 a 10 átomos, que contiene uno o más, preferiblemente 1-4, más preferiblemente 1-3, incluso más preferiblemente 1-2, heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, y N. “Heteroarilo de 5 ó 6 miembros” solo o en combinación se refiere a una estructura de anillo aromática monocíclica que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo, que contiene uno o más, preferiblemente 1-4, más preferiblemente 1-3, incluso más preferiblemente 1-2, heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S, y N. Heteroarilo también se pretende que incluya S o N oxidado, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. Un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión de la estructura de anillo heteroarilo de manera que se proporciona un compuesto estable. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolizinilo, benzo[b]tienilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, benzofurilo, indolilo, triazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotriazolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, pteridinilo y tiadiazolilo, y semejantes. Un “heteroarilo sustituido” es un heteroarilo que está sustituido independientemente, a no ser que se indique otra cosa, con uno o más, preferiblemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, ó 3 sustituyentes, como se describe en la presente memoria, unidos a cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable. Se entiende que las sustituciones son químicamente factibles y están unidas a cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable.
“Heteroarilalquilo” se refiere a -(alquilen)-heteroarilo, en el que el grupo alquileno es como se define en la presente memoria y tiene el número indicado de átomos de carbono, o si no especifica tiene seis o menos átomos de carbono en la cadena principal o cuatro o menos átomos de carbono en la cadena principal; y heteroarilo es como se define en la presente memoria. Los ejemplos de heteroarilalquilo incluyen 2-piridilmetilo, 2-tiazoliletilo, y semejantes.
“Heterocicloalquilo” se refiere a un grupo cicloalquilo no aromático saturado o insaturado que contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el o los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados, siendo el resto de átomos del anillo C, en el que uno o dos átomos de C pueden reemplazarse opcionalmente con un carbonilo. El heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o policíclico de 3 a 12, preferiblemente 4 a 10 átomos en el anillo, más preferiblemente 5 a 8 átomos en el anillo en el que uno a cinco átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados de -N═, -N-, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)2-y además en el que uno o dos átomos en el anillo están reemplazados opcionalmente con un grupo -C(O)-. El heterocicloalquilo también puede ser un anillo alquilo heterocíclico fusionado con un anillo cicloalquilo, arilo o heteroarilo. Los ejemplos no limitativos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, resto butirolactama, resto valerolactama, resto imidazolidinona, hidantoína, resto dioxolano, resto ftalimida, piperidina, resto 1,4-dioxano, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S,S-óxido, piperazinilo, piranilo, resto piridina, 3-pirrolinilo, tiopiranilo, resto pirona, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, quinuclidinilo, y semejantes. Un grupo heterocicloalquilo puede estar unido al resto de la molécula a través de un carbono del anillo o un heteroátomo.
“Heterocicloalquilalquilo” se refiere a -(alquilen)-heterocicloalquilo, en el que el grupo alquileno es como se define en la presente memoria y tiene el número indicado de átomos de carbono, o si no se especifica tiene seis o menos átomos de carbono en la cadena principal o cuatro o menos átomos de carbono en la cadena principal; y heterocicloalquilo es como se define en la presente memoria. Los ejemplos de heterocicloalquilalquilo incluyen 2piridilmetilo, 2-tiazoliletilo, y semejantes.
“Grupo protector” se refiere a una agrupación de átomos que cuando se une a un grupo reactivo en una molécula enmascara, reduce o previene esa reactividad. Los ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en T. W. Greene y P. G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4ª ed. 2006), Beaucage y Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), y Harrison y Harrison et al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996). Los grupos protectores de amino representativos incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), terc-butoxicarbonilo (Boc), trimetil sililo (TMS), 2trimetilsilil-etanosulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC), tri-isopropilsililo (TIPS), fenilsulfonilo y semejantes (véase también, Boile, A. L. (Editor), carbamatos, amidas, derivados N-sulfonilo, grupos de fórmula -C(O)OR, en el que R es, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2═CHCH2-, y semejantes, grupos de la fórmula -C(O)R′, en el que R′ es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo, y semejantes, grupos de la fórmula -SO2R″, en el que R″ es, por ejemplo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ilo, 2,3,6-trimetil-4-metoxifenilo, y semejantes, y grupos que contienen silanilo, tal como 2-trimetilsililetoximetilo, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, y semejantes, CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, Nueva York, Volumen 1, 2000). Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero no están limitados a, acetilo, benzoílo, dimetoxitritilo, metoxietiloximetilo, metoximetilo, p-metoxibencilo, tetrahidropiranilo, metiltiometilo, tritilo, t-butildimetilsililoximetilo y trialquilsililo, tal como TMS, TIPS y semejantes.
Tal y como se usa en la presente memoria, “Grupo saliente” o “Grupo lábil” tiene el significado asociado convencionalmente a éste en química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halo (tal como cloro, bromo, y yodo), alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi, ariloxi (por ejemplo, 2,4-dinitrofenoxi), metoxi, N,O-dimetilhidroxilamino, y semejantes.
“Tautómero” significa compuestos producidos por el fenómeno en el que un protón de un átomo de una molécula se desplaza a otro átomo. Véase, Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Cuarta Edición, John Wiley & Sons, páginas 69-74 (1992). Los tautómeros también se refieren a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra. Los ejemplos incluyen tautómeros ceto-enol, tal como acetona/propen-2-ol, tautómeros imina-enamina y semejantes, tautómeros de cadena de anillo, tal como glucosa/2,3,4,5,6-pentahidroxi-hexanal y semejantes, las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen una reorganización de átomos en el anillo -N═C(H)-NH-, tal como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles, y tetrazoles. Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, el isomerismo tautomérico (‘tautomerismo’) puede ocurrir. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden tener uno o más tautómeros y por lo tanto incluyen varios isómeros. Un experto en la técnica reconocerá que son posibles otras reorganizaciones de átomos en el anillo tautoméricas. Todas dichas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. “Hidrato” se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de agua con moléculas o iones del soluto. “Solvato” se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones del soluto. El disolvente puede ser un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico, o una mezcla de ambos. El solvato se pretende que incluya hidrato. Algunos de los ejemplos de disolventes incluyen, pero no están limitados a, metanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, y agua. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están englobadas en el alcance de la presente invención. Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén en el alcance de la presente invención
Tal y como se usa en la presente memoria, el término “enfermedad o afección relacionada con Fms y Kit” se refiere a una enfermedad o afección en la que la función biológica de una proteína quinasa Fms, incluyendo cualquier mutación de ésta, una proteína quinasa Kit, incluyendo cualquier mutación de ésta, o ambas una proteína quinasa Fms y Kit, incluyendo cualesquiera mutaciones de éstas, afecta el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad
o afección, y/o en la que la modulación de la proteína quinasa Fms y/o Kit altera el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o afección. Una enfermedad o afección relacionada con Fms y/o Kit incluye una enfermedad o afección para la que una modulación proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo, en el que el tratamiento con un inhibidor de la proteína quinasa Fms y/o Kit, preferiblemente un inhibidor dual de Fms/Kit, incluyendo uno o más compuesto(s) descritos en la presente memoria, proporciona un beneficio terapéutico al sujeto que padece o está en riesgo de la enfermedad o afección.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término “enfermedad o afección relacionada con Fms” y semejantes se refiere a una enfermedad o afección en la que la función biológica de una proteína quinasa Fms, incluyendo cualesquiera mutaciones de ésta, afecta el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o afección, y/o en la que la modulación de la proteína quinasa Fms altera el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o afección. La enfermedad o afección relacionada con Fms incluye una enfermedad o afección para la que la inhibición de Fms proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo, en el que el tratamiento con un inhibidor de Fms, preferiblemente un inhibidor selectivo de Fms incluyendo uno o más compuesto(s) descritos en la presente memoria, proporciona un beneficio terapéutico al sujeto que padece o está en riesgo de la enfermedad o afección.
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decir, cuando se compara con otra proteína quinasa, la CI50 para la otra quinasa dividida por la CI50 para la quinasa Fms (y/o quinasa Trk) es >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100, Preferiblemente, los compuestos son selectivos respecto a otras proteínas quinasas incluyendo, pero no limitado a, CSK, quinasa del receptor de insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR. Aunque se entiende que un inhibidor dual de Fms/Trk puede usarse para tratar cualquier enfermedad o afección relacionada con Fms, la inhibición dual de Fms y Trk proporciona efectos beneficiosos en el tratamiento de determinadas enfermedades o afecciones, incluyendo, pero no limitado a, cáncer pancreático, cáncer de próstata, y mieloma múltiple.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término “inhibidor selectivo de Fms” se refiere a un compuesto que inhibe selectivamente la quinasa Fms respecto a la quinasa Kit, es decir, un compuesto que tiene una CI50 de menos de 500 nm, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, o menos de 1 nM como se determina en un ensayo de actividad quinasa Fms aceptado generalmente y cuando se determina en un ensayo de actividad quinasa Kit aceptado generalmente comparable tendrá una relación de CI50 para la quinasa Kit dividida por la CI50 para la quinasa Fms de >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100. Dichos compuestos son efectivos en el tratamiento de una enfermedad o afección que está mediada por la proteína quinasa Fms, sin afectar la proteína quinasa Kit. Dichos compuestos son preferiblemente, pero no necesariamente, selectivos respecto a otras proteínas quinasas, es decir, cuando se compara con otra proteína quinasa, la CI50 para la otra quinasa dividida por la CI50 para la quinasa Fms es >20, también >30, también >40, también >50, también >60, también >70, también >80, también >90, también >100. Preferiblemente, los compuestos son selectivos respecto a otras proteínas quinasas incluyendo, pero no limitado a, CSK, quinasa del receptor de insulina, AMPK, PDGFR o VEGFR. Aunque se entiende que un inhibidor selectivo de Fms puede usarse para tratar cualquier enfermedad o afección relacionada con la Fms, la selectividad para Fms proporciona efectos beneficiosos en el tratamiento de determinadas enfermedades o afecciones, incluyendo, pero no limitado a, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia global, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, osteolisis peri-protésica, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por lupus, nefropatía diabética, o hipertrofia renal.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término “barrera hematoencefálica” se refiere a la barrera física en el sistema circulatorio que previene la entrada de muchas sustancias, incluyendo determinados fármacos que son moléculas pequeñas, en el sistema nervioso central (SNC). Los fármacos que se pretende que interaccionen con dianas moleculares en el SNC deben cruzar la barrera hematoencefálica para alcanzar sus dianas pretendidas. A la inversa, los agentes que actúan periféricamente no deben cruzar la barrera hematoencefálica de manera que se evitan cualesquiera efectos secundarios relacionados con el SNC. La capacidad de un compuesto de penetrar la barrera hematoencefálica se expresa como la permeabilidad de la barrera hematoencefálica o la relación de las concentraciones en estado estacionario del compuesto en el cerebro y en la sangre. La permeabilidad experimental de la barrera hematoencefálica puede medirse por métodos in vivo. Pueden emplearse varios métodos para medir la fracción de compuesto transportado desde la sangre al tejido cerebral, incluyendo reparto cerebro sangre, perfusión cerebral, índice de captación cerebral, y microdiálisis intracerebral. Sin embargo, estos métodos in vivo son laboriosos y con naturaleza de bajo rendimiento. En la práctica, se usan frecuentemente métodos computacionales in silico para predecir la permeabilidad de la barrera hematoencefálica antes de la confirmación in vivo. La mayor parte de los modelos de barrera hematoencefálica que se han construido hasta ahora se basan en la asunción de que la mayoría de los compuestos son transportados a través de la barrera hematoencefálica por difusión pasiva. De todas las propiedades físico-químicas, el área de superficie polar (PSA) muestra la mejor correlación con la permeabilidad de la barrera hematoencefálica para compuestos que difunden pasivamente. La evidencia empírica sugiere que los compuestos que tienen un área de superficie polar de 100 o mayor tienen típicamente una baja probabilidad de cruzar la barrera hematoencefálica. El área de superficie polar se calcula fácilmente a partir de la estructura del compuesto usando un algoritmo publicado (Ertl et al., J. Med. Chem. 2000, 43:3714-3717). Aunque se entiende que un inhibidor selectivo de Fms puede usarse para tratar cualquier enfermedad o afección relacionada con Fms, los compuestos que cruzan efectivamente la barrera hematoencefálica proporcionan efectos beneficiosos en el tratamiento de determinadas enfermedades o afecciones, incluyendo, pero no limitado a, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, e isquemia global, mientras los compuestos que no cruzan efectivamente la barrera hematoencefálica proporcionan efectos beneficiosos en el tratamiento de determinadas enfermedades o afecciones, incluyendo, pero no limitado a, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, osteolisis peri-protésica, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por lupus, nefropatía diabética, o hipertrofia renal.
Tal y como se usa en la presente memoria, los términos “tratar”, “que trata”, “terapia”, “terapias”, y términos semejantes se refieren a la administración de material, por ejemplo, uno cualquiera o más compuesto(s) como se describe en la presente memoria en una cantidad efectiva para prevenir, aliviar, o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o afección, es decir, indicación, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término “forma sólida” se refiere a una preparación sólida (es decir, una preparación que no es gas ni líquido) de un compuesto farmacéuticamente activo que es adecuada para administración a un sujeto animal pretendido para propósitos terapéuticos. La forma sólida incluye cualquier complejo, tal como una sal, co-cristal o un complejo amorfo, así como cualquier polimorfo del compuesto. La forma sólida puede ser sustancialmente cristalina, semi-cristalina o sustancialmente amorfa. La forma sólida puede administrarse directamente o usarse en la preparación de una composición adecuada que tiene propiedades farmacéuticas mejoradas. Por ejemplo, la forma sólida puede usarse en una formulación que comprende al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término material “sustancialmente cristalino” engloba material que tiene más de aproximadamente 90% de cristalinidad; y material “cristalino” engloba material que tiene más de aproximadamente 98% de cristalinidad.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término material “sustancialmente amorfo” engloba material que tiene no más de aproximadamente 10% de cristalinidad; y material “amorfo” engloba material que tiene no más de aproximadamente 2% de cristalinidad.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término material “semi-cristalino” engloba material que es mayor de 10% de cristalinidad, pero no mayor de 90% de cristalinidad; preferiblemente material “semi-cristalino” engloba material que es mayor de 20% de cristalinidad, pero no mayor de 80% de cristalinidad. En un aspecto de la presente invención, puede prepararse una mezcla de formas sólidas de un compuesto, por ejemplo, una mezcla de formas sólidas amorfa y cristalina, por ejemplo, para proporcionar una forma sólida “semi-cristalina”. Dicha forma sólida “semi-cristalina” puede prepararse por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mezclando una forma sólida amorfa con una forma sólida cristalina en la relación deseada. En algunos casos, un compuesto mezclado con formas ácidas o básicas forma un complejo amorfo; puede prepararse un sólido semi-cristalino empleando una cantidad de componente de compuesto en exceso de la estequiometría del compuesto y ácido o base en el complejo amorfo, resultando de esta manera en una cantidad del complejo amorfo que se basa en la estequiometría de éste, con compuesto en exceso en una forma cristalina. La cantidad de compuesto en exceso usada en la preparación del complejo puede ajustarse para proporcionar la relación deseada de complejo amorfo a compuesto cristalino en la mezcla resultante de formas sólidas. Por ejemplo, cuando el complejo amorfo de ácido o base y compuesto tiene una estequiometría 1:1, la preparación de dicho complejo con una relación molar 2:1 de compuesto a ácido o base resultará en una forma sólida de 50% complejo amorfo y 50% compuesto cristalino. Dicha mezcla de formas sólidas puede ser beneficiosa como un producto de fármaco, por ejemplo, proporcionando un componente amorfo que tiene propiedades biofarmacéuticas mejoradas junto con el componente cristalino. El componente amorfo será más fácilmente biodisponible mientras que el componente cristalino tendrá una biodisponibilidad retardada. Dicha mezcla puede proporcionar tanto exposición rápida como prolongada al compuesto activo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término “complejo” se refiere a una combinación de un compuesto farmacéuticamente activo y una especie molecular adicional que forma o produce una especie química nueva en una forma sólida. En algunos casos, el complejo puede ser una sal, es decir, en el que la especie molecular adicional proporciona un contraión de ácido/base a un grupo de ácido/base del compuesto resultando en una interacción ácido:base que forma una sal típica. Aunque dichas formas de sal son típicamente sustancialmente cristalinas, también pueden ser parcialmente cristalinas, sustancialmente amorfas, o formas amorfas. En algunos casos, la especie molecular adicional, en combinación con el compuesto farmacéuticamente activo, forma un cocristal no de sal, es decir, el compuesto y la especie molecular no interaccionan mediante una interacción ácido:base típica, sino que todavía forman una estructura sustancialmente cristalina. También pueden formarse co-cristales a partir de una sal del compuesto y una especie molecular adicional. En algunos casos, el complejo es un complejo sustancialmente amorfo, que puede contener interacciones ácido:base semejantes a sal que no forman cristales de sal típicos, sino que forman en su lugar un sólido sustancialmente amorfo, es decir, un sólido cuyo patrón de difracción de rayos X en polvo no presenta picos nítidos (por ejemplo, presenta un halo amorfo).
Tal y como se usa en la presente memoria, el término “estequiometría” se refiere a la relación molar de dos o más reactantes que se combinan para formar un complejo, por ejemplo, la relación molar de ácido o base a compuesto que forma un complejo amorfo. Por ejemplo, una mezcla 1:1 de ácido o base con compuesto (es decir, 1 mol de ácido o base por mol de compuesto) que resulta en una forma sólida amorfa tiene una estequiometría 1:1.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término “composición” se refiere a una preparación farmacéutica adecuada para administración a un sujeto animal pretendido para propósitos terapéuticos que contiene al menos un compuesto farmacéuticamente activo, incluyendo cualquier forma sólida de éste. La composición puede incluir al menos un componente farmacéuticamente aceptable para proporcionar una formulación mejorada del compuesto, tal como un vehículo o excipiente adecuado.
El término “farmacéuticamente aceptable” indica que el material indicado no tiene propiedades que causarían que un médico razonablemente prudente evitara la administración del material a un paciente, teniendo en consideración la enfermedad o afecciones que se van a tratar y la ruta de administración respectiva. Por ejemplo, se requiere comúnmente que dicho material sea esencialmente estéril, por ejemplo, para inyectables.
En el presente contexto, el término “terapéuticamente efectivo” o “cantidad efectiva” indica que los materiales o cantidad de material es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o afección médica, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando.
“Forma de dosificación unitaria” se refiere a una composición que se pretende para una única administración para tratar a un sujeto que padece una enfermedad o afección médica. Cada forma de dosificación unitaria típicamente comprende cada uno de los ingredientes activos de esta invención más excipientes farmacéuticamente aceptables.
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Dianas quinasa e indicaciones de la invención
Las proteínas quinasas juegan papeles clave en la propagación de señales bioquímicas en diversas rutas biológicas. Se han descrito más de 500 quinasas, y quinasas específicas se han implicado en un rango amplio de enfermedades o afecciones (es decir, indicaciones), incluyendo, por ejemplo, sin limitación, cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, enfermedad neurológica, y otras enfermedades. Como tales, las quinasas representan puntos de control importantes para intervención terapéutica con moléculas pequeñas. Las proteínas quinasas diana específicas contempladas por la presente invención están descritas en la técnica, incluyendo, sin limitación, las proteínas quinasas como se describe en la Solicitud de Patente US. Número de serie 11/473.347 (véase también, la publicación PCT WO2007002433), con respecto a dichas dianas quinasa, así como lo siguiente:
Fms: La quinasa diana Fms (es decir, sarcoma felino de McDonough) es un miembro de la familia de genes aislada originalmente de la cepa Susan McDonough de virus de sarcoma felino. Fms es una tirosina quinasa transmembrana de 108,0 kDa codificada por el cromosoma 5q33.2-q33.3 (símbolo: CSF1R). La estructura del receptor transmembrana Fms comprende dos dominios semejantes a Ig, un dominio semejante a IgC2, dos dominios semejantes a Ig adicionales, un dominio TM, y el dominio TK.
Fms es el receptor para el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), y es crucial para el crecimiento y diferenciación del linaje monocito-macrófago. Después de la unión de M-CSF al dominio extracelular de Fms, el receptor dimeriza y trans-autofosforila residuos de tirosina citoplásmicos.
M-CSF, descrito en primer lugar por Robinson y colaboradores (Blood. 1969, 33:396-9), es una citoquina que controla la producción, diferenciación, y función de los macrófagos. M-CSF estimula la diferenciación de células progenitoras a monocitos maduros, y prolonga la supervivencia de los monocitos. Además, M-CSF aumenta la citotoxicidad, producción de superóxido, fagocitosis, quimiotaxis, y producción de citoquina secundaria de factores adicionales en monocitos y macrófagos. Los ejemplos de dichos factores adicionales incluyen factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF), interleuquina-6 (IL-6), e interleuquina-8 (IL-8). M-CSF estimula la hematopoyesis, promueve la diferenciación y proliferación de células progenitoras de osteoclastos, y tiene efectos importantes en el metabolismo de lípidos. Además, M-CSF es importante en el embarazo. Fisiológicamente, grandes cantidades de M-CSF se producen en la placenta, y se cree que M-CSF juega un papel esencial en la diferenciación de trofoblastos (Motoyoshi, Int J Hematol. 1998, 67:109-22). Los niveles séricos elevados de M-CSF en el embarazo temprano pueden participar en los mecanismos inmunológicos responsables del mantenimiento del embarazo (Flanagan y Lader, Curr Opin Hematol. 1998, 5:181-5).
La expresión y/o activación aberrante de Fms se ha implicado en leucemia mieloide aguda, AML (Ridge et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 1990, 87:1377-1380). Se cree que las mutaciones en el codón 301 dan lugar a transformación neoplásica por independencia de ligando y actividad tirosina quinasa constitutiva del receptor. El residuo de tirosina en el codón 969 se ha mostrado que está implicado en una actividad reguladora negativa, que se interrumpe por sustituciones de aminoácidos. De acuerdo con esto, las mutaciones en Fms son lo más prevalentes (20%) en leucemia mielomonocítica crónica y AML tipo M4 (23%), ambas de las cuales se caracterizan por diferenciación monocítica.
Una afección relacionada con AML es leucemia mieloide crónica (CML). Durante la crisis de blastos mieloides (BC) de CML, ocurren anormalidades cromosómicas adicionales no aleatorias en más del 80% de los pacientes. Sin embargo, se ha reportado que estos cambios citogenéticos preceden los signos clínicos de CML-BC varios meses a años lo que sugiere que otros eventos biológicos pueden participar en el proceso de múltiples etapas de la transformación aguda de CML. La producción autocrina de factores de crecimiento se ha mostrado que ocurre en varias malignidades hematológicas y particularmente en AML. Specchia et al [Br J Haematol. 1992 mar; 80(3):310-6] han demostrado que el gen de IL-1 beta se expresa en casi todos los casos de CML en crisis de blastos mieloides, y que una alta proporción de casos mostró expresión constitutiva del gen de M-CSF. Muchos de los mismos pacientes en el estudio de Specchia et al demostraron la co-expresión simultánea de Fms. Después de la exposición de células leucémicas a forbol miristato acetato (PMA), la liberación de proteína M-CSF se documentó en tres de cinco pacientes estudiados; sin embargo, no se detectó interleuquina-3 (IL-3) significativa, factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) o factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF), en esos pacientes. Esto demuestra que existen patrones diferentes de secreción de factores de crecimiento en AML y CML, y que probablemente estén implicados distintos eventos moleculares en el control de la proliferación leucémica.
La observación de que la producción de M-CSF, el factor de crecimiento principal de macrófagos, está incrementada en tejidos durante la inflamación (Le Meur et al, J. Leukocyte Biology. 2002; 72:530-537) proporciona un papel para Fms en determinadas enfermedades. Por ejemplo, COPD se caracteriza por una limitación en el flujo de aire que no es totalmente reversible. La limitación en el flujo de aire es habitualmente progresiva y está asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas o gases nocivos. La inflamación crónica de COPD se observa a través de las vías aéreas, parénquima, y vasculatura pulmonar. La población de células inflamatorias consiste en neutrófilos, macrófagos, y linfocitos T, junto con eosinófilos en algunos pacientes. Se postula que los macrófagos juegan un papel de organización en la inflamación de COPD mediante la liberación de mediadores tales
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La nefritis lúpica, es decir, implicación renal en el lupus eritematoso sistémico (SLE), es una manifestación común de la enfermedad con un mal pronóstico. Al menos tres mecanismos potencialmente inmuno-patogénicos superpuestos para la nefritis lúpica están apoyados por datos experimentales. En primer lugar, complejos inmunes circulantes que consisten principalmente en ADN y anti-ADN se depositan en el riñón. La activación del complemento y quimiotaxis de neutrófilos resultantes dan lugar a un proceso inflamatorio local. En segundo lugar, la formación in situ de complejos de antígeno y anticuerpo puede dar lugar de manera similar a la activación del complemento y daño mediado por leucocitos. En tercer lugar, los anticuerpos frente a dianas celulares específicas pueden producir daño renal. Se observa un mecanismo adicional en pacientes con SLE con el síndrome del anticuerpo antifosfolípido. La trombosis glomerular puede resultar de la hipercoagulabilidad que acompaña a los anticuerpos dirigidos frente a complejos de fosfolípido-proteína cargados negativamente (por ejemplo, VDRL falso positivo biológico, anticuerpos anticardiolipina, y anticoagulante de lupus). La nefritis lúpica mesangial está acompañada por descubrimientos de diagnóstico normales o con un grado suave de proteinuria, pero típicamente ausencia de hipertensión o sedimento urinario anormal. La glomerulonefritis lúpica proliferativa focal y difusa está asociada frecuentemente con un peor pronóstico para la supervivencia renal y puede estar acompañada de síndrome nefrótico, hipertensión significativa y sedimento de orina anormal. La nefritis lúpica membranosa se presenta frecuentemente con proteinuria, de grado moderado a alto, pero habitualmente sedimento urinario normal en ausencia de hipertensión. La nefropatía lúpica mesangial está asociada generalmente con un pronóstico excelente, mientras la nefropatía lúpica proliferativa, especialmente la variante difusa, se caracteriza frecuentemente por hipertensión, sedimentos de células rojas y deterioro significativo de la función renal. El síndrome nefrótico en ausencia de hipertensión, sedimento urinario activo o hipocomplementemia significativa sugiere la variante membranosa de nefropatía lúpica. La nefropatía membranosa está asociada generalmente con un buen pronóstico y conservación relativa de la función renal. Sin embargo, en presencia de proteinuria en intervalo nefrótico persistente, la nefropatía lúpica membranosa puede, de hecho, dar lugar a pérdida de la función renal y enfermedad renal de estadio terminal (ESRD). De acuerdo con esto, la inhibición de Fms ofrece una diana para la intervención terapéutica en lupus debido a la modulación de la respuesta inflamatoria que comprende la etiología de la enfermedad.
La acumulación de macrófagos es una característica prominente en muchas formas de glomerulonefritis. La proliferación local de macrófagos en el riñón se ha descrito en glomerulonefritis humana y experimental y puede tener un papel importante en el aumento de la respuesta inflamatoria. Isbel et al (Nephrol Dial Transplant 2001, 16: 1638-1647) examinaron la relación entre la proliferación local de macrófagos y la expresión renal de M-CSF. Se encontró que la expresión glomerular y tubulointersticial de M-CSF estaba regulada al alza en glomerulonefritis humana, siendo lo más prominente en las formas proliferativas de la enfermedad. Debido a que esto se correlaciona con la proliferación local de macrófagos, sugiere que la producción renal de M-CSF incrementada juega un papel importante en la regulación de la proliferación local de macrófagos en la glomerulonefritis humana. En un modelo de inflamación renal (UUO-obstrucción uretérica unilateral) el tratamiento con anticuerpo anti-Fms redujo la acumulación de macrófagos (Le Meur et. al., J Leukocyte Biology, 2002, 72: 530-537). De acuerdo con esto, la inhibición de Fms ofrece una diana para la intervención terapéutica en glomerulonefritis.
La resistencia a insulina y la obesidad son características distintivas de la diabetes tipo II y existe una fuerte correlación entre la resistencia a insulina y la acumulación de grasa visceral abdominal (Bjorntrop, Diabetes Metab. Res. Rev., 1999, 15: 427-441). La evidencia actual indica que los macrófagos que se acumulan en el tejido adiposo liberan TNF-a y otros factores que causan cambios en los adipocitos (hipertrofia, lipolisis, sensibilidad a insulina reducida) y también estimulan la resistencia a insulina en los tejidos circundantes. Por lo tanto, la acumulación de macrófagos en la diabetes tipo 2 es importante para la progresión de la enfermedad. De acuerdo con esto, la inhibición de Fms tiene potencial para prevenir el desarrollo de la resistencia a insulina e hiperglucemia.
De forma similar, la observación de que la producción de M-CSF, el factor de crecimiento principal de macrófagos, está incrementada en tejidos durante la inflamación resalta un papel para Fms en enfermedades, tales como por ejemplo enfermedades inflamatorias. Más particularmente, debido a que se encuentran niveles elevados de M-CSF en el estado de enfermedad, la modulación de la actividad de Fms puede mejorar la enfermedad asociada con niveles incrementados de M-CSF.
Los inhibidores de Fms pueden ser útiles en el tratamiento de indicaciones inflamatorias y autoinmunes, incluyendo, pero no limitado a, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica, psoriasis, dermatitis, espondilitis anquilosante, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis sistémica, artritis juvenil idiopática, polimialgia reumática, enfermedad de Sjogren, histiocitosis de células de Langerhan (LCH), enfermedad de Still, síndrome inflamatorio del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (SLE), rechazo de trasplante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, enfermedad de Kawasaki, síndrome hemofagocítico (síndrome de activación de macrófagos), reticulohistiocitosis multicéntrica, y aterosclerosis; trastornos metabólicos, incluyendo, pero no limitado a, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistencia a insulina, hiperglucemia, obesidad, y lipolisis; trastornos de estructura ósea, mineralización y formación y resorción ósea, incluyendo, pero no limitado a, osteoporosis, osteodistrofia, riesgo de fractura incrementado, enfermedad de Paget, hipercalcemia, osteolisis mediada por infección (por ejemplo, osteomielitis), y osteolisis peri-protésica o mediada por restos de desgaste; enfermedades renales y genitourinarias, incluyendo, pero no limitado a, endometriosis, nefritis (por ejemplo, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis lúpica), necrosis tubular, complicaciones renales asociadas con diabetes (por ejemplo, nefropatía diabética), e hipertrofia renal; trastornos del sistema nervioso central, incluyendo, pero no limitado a, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), miastenia grave, polineuropatía desmielinizante crónica, otros trastornos desmielinizantes, ictus, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson; dolor inflamatorio y crónico, incluyendo, pero no limitado a, dolor óseo; malignidades, incluyendo, pero no limitado a, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, neuroblastoma, sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes del hueso, tumor de células gigantes de la vaina tendinosa (TGCT), sinovitis vilonodular pigmentada (PVNS), angiogénesis tumoral, melanoma, glioblastoma multiforme, glioma, otros tumores del sistema nervioso central, metástasis de tumores a otros tejidos, y otras enfermedades mieloproliferativas crónicas tales como mielofibrosis; vasculitis, incluyendo pero no limitado a enfermedad vascular de colágeno, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, sarcoidosis, fiebre mediterránea familiar, vasculitis de Churg-Strauss, arteritis temporal, arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu; indicaciones oftálmicas, incluyendo pero no limitado a uveitis, escleritis, retinitis, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidal, retinopatía diabética; trastornos hereditarios, incluyendo pero no limitado a querubismo, neurofibromatosis; indicaciones de enfermedades infecciosas, incluyendo pero no limitado a infecciones asociadas con virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, anaplasmosis granulocítica humana; trastornos del almacenamiento lisosomal, incluyendo pero no limitado a enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, enfermedad de Niemann-Pick; indicaciones gastrointestinales, incluyendo pero no limitado a cirrosis hepática; indicaciones pulmonares, incluyendo pero no limitado a fibrosis pulmonar, daño pulmonar agudo (por ejemplo, inducido por ventilador, inducido por humo
o toxinas); e indicaciones quirúrgicas, incluyendo pero no limitado a cirugía bypass (cardiopulmonar), cirugía vascular, e injertos vasculares.
Kit: La quinasa diana Kit (es decir, oncogén viral del sarcoma felino Hardy-Zuckerman 4) es una tirosina quinasa transmembrana de 109,9 kDa codificada por el cromosoma 4q12 (símbolo: KIT). Las proteínas tirosinas quinasas del receptor (RPTK) regulan cascadas de transducción de la señal claves que controlan el crecimiento y proliferación celulares. El receptor del factor de células madre (SCF) Kit es una RPTK transmembrana de tipo III que incluye cinco dominios de inmunoglobulina (IG) extracelulares, un único dominio transmembrana, y un dominio de quinasa citoplásmico dividido separado por un segmento de inserto de quinasa. Kit juega un papel importante en el desarrollo de los melanocitos, mastocitos, células germinales, y hematopoyéticas.
El factor de células madre (SCF) es una proteína codificada por el locus S1, y también se ha denominado ligando kit (KL) y factor de crecimiento de mastocitos (MGF), sobre la base de las propiedades biológicas usadas para identificarlo (revisado en Tsujimura, Pathol Int 1996, 46:933-938; Loveland, et al., J. Endocrinol 1997, 153:337-344; Vliagoftis, et al., Clin Immunol 1997, 100:435-440; Broudy, Blood 1997, 90:1345-1364; Pignon, Hermatol Cell Ther 1997, 39:114-116; y Lyman, et al., Blood 1998, 91:1101-1134.). En la presente memoria, la abreviatura SCF se refiere al ligando para Kit.
SCF se sintetiza como una proteína transmembrana con un peso molecular de 220 ó 248 Dalton, dependiendo del corte y empalme alternativo del ARNm para codificar el exón 6. La proteína mayor puede escindirse proteolíticamente para formar una proteína glicosilada soluble que se dimeriza de forma no covalente. Tanto las formas solubles como unidas a membrana de SCF pueden unirse a y activar Kit. Por ejemplo, en la piel, SCF se expresa predominantemente por fibroblastos, queratinocitos, y células endoteliales, que modulan la actividad de los melanocitos y mastocitos que expresan Kit. En el hueso, las células estromales de la médula expresan SCF y regulan la hematopoyesis de las células madre que expresan Kit. En el tracto gastrointestinal, las células epiteliales intestinales expresan SCF y afectan las células intersticiales de linfocitos Cajal e intraepiteliales. En los testículos, las células de sertoli y células de granulosa expresan SCF que regula la espermatogénesis por interacción con Kit en células germinales.
Según OMIM, la señalización desde Kit es esencial para el crecimiento de las células germinales primordiales tanto in vivo como in vitro. Muchos efectores aguas abajo de la ruta de señalización de KIT se han identificado en otros tipos celulares, pero se desconoce cómo estas moléculas controlan la supervivencia y proliferación de células germinales primordiales. La determinación de los efectores de KIT que actúan en las células germinales primordiales se ha dificultado por la ausencia de métodos efectivos para manipular fácilmente la expresión génica en estas células. De Miguel et al. (2002) superaron este problema ensayando la eficacia de la transferencia génica mediada por retrovirus para manipular la expresión génica en células germinales de mamíferos. Encontraron que las células germinales primordiales pueden infectarse con éxito con una variedad de tipos de retrovirus. Usaron este método para demostrar un papel importante del AKT1 en la regulación del crecimiento de las células germinales primordiales (OMIM MIM Número: 164920: 17/04/2006).
La expresión y/o activación aberrante de Kit se ha implicado en una variedad de estados patológicos. Por ejemplo, la evidencia para una contribución de Kit para la patología neoplásica incluye su asociación con leucemias y tumores de mastocitos, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer testicular, y algunos cánceres del tracto gastrointestinal y sistema nervioso central. Además, Kit se ha implicado en jugar un papel en la carcinogénesis en los sarcomas del tracto genital femenino de origen neuroectodérmico, y neoplasia de células de Schwann asociada con neurofibromatosis. Se encontró que los mastocitos están implicados en la modificación del microentorno tumoral y el aumento del crecimiento tumoral (Yang et al., J Clin Invest. 2003, 112:1851-1861; Viskochil, J Clin Invest. 2003, 112:1791-1793).
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En modelos de inflamación de las patas anteriores inducida por adyuvante completo de Freund (CFA), ligación del nervio espinal y dolor neuropático inducido por estreptozotocina, una única inyección intraperitoneal de anti-NGF revirtió la alodinia táctil establecida desde el día 3 al día 7 después del tratamiento. En el modelo CCI en ratón, anti-NGF revirtió la alodinia táctil cuando se administró 2 semanas después de la cirugía. La administración repetida de este anticuerpo a ratones CCI durante 3 semanas produjo una reversión sostenida de alodinia táctil (Wild et al, 2007,
J. Pharmacol. Exp. Ther. 322:282-287).
Los tumores de próstata que han metastatizado en hueso inducen frecuentemente dolor óseo que puede ser difícil de controlar totalmente ya que parece que está dirigido simultáneamente por mecanismos inflamatorios, neuropáticos, y tumorigénicos. El anti-NGF produjo una reducción significativa en los comportamientos relacionados de dolor de cáncer óseo en estadio tanto temprano como tardío. Esta terapia no influyó en el remodelado óseo inducido por tumor, proliferación de osteoblastos, osteoclastogénesis, crecimiento tumoral, o marcadores de enervación sensorial o simpática en la piel o hueso. Todas las fibras nerviosas que enervan el hueso expresan TrkA y p75, y estos son receptores a través de los cuales NGF sensibiliza y/o activa nociceptores (Halvorson et al, 2005, Cancer Res. 65:9426-35).
En pacientes con asma leve debido a exposición a alérgeno de gato, la expresión de NGF se indujo de forma fuerte en células epiteliales, fibroblastos, vasos sanguíneos, y unas pocas células infiltrantes. Los niveles de ARNm y proteína de TrkA en biopsias bronquiales se incrementaron significativamente después de la exposición a alérgeno en mastocitos infiltrantes antes del inicio de los síntomas (Kassel et al, 2001, Clin Exp Allergy 31:1432-40).
La reacción de fase tardía en asma después de la provocación con alérgeno está dominada por una entrada de eosinófilos activados en el lumen bronquial, lo que se correlaciona con la liberación de productos eosinofílicos en las vías aéreas para incrementar la gravedad de la enfermedad. La viabilidad y activación de los eosinófilos de pacientes con asma leve estaban significativamente aumentados después de estimulación con NGF. La adición de anticuerpos anti-NGF neutralizantes ex vivo suprimió los efectos (Nassentein et al, 2003, J Exp Med 198:455-467). Los inhibidores de la quinasa TrkA podrían disminuir este bucle paracrino entre el tracto respiratorio y los mastocitos infiltrantes, así como los eosinófilos endobronquiales, y así ser útiles para el tratamiento de asma y otros trastornos alérgicos.
TrkB: La quinasa diana TrkB (es decir, tirosina quinasa neurotrófica, receptor, tipo 2) es una tirosina quinasa de 145 kDa codificada por el cromosoma 9q22.1 (símbolo: NTRK2). Los inhibidores de TrkB puede ser útiles en el tratamiento de varios cánceres y sus metástasis (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, tumores de Wilms, neuroblastoma, y cáncer pancreático), y varias neuropatías (por ejemplo, ictus, esclerosis múltiple, mielitis transversal, y encefalitis).
En estudios clínicos con BDNF recombinante, se desarrolló parestesia en el sitio de la inyección subcutánea (Coulie et al, 2000, Gastroenterology 119:41-50). La infusión intratecal de BDNF en seres humanos también indujo parestesia y calentamiento como efectos secundarios (Ochs et al, 2000, Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 1:201-6). La parestesia crónica es frecuentemente un síntoma de una enfermedad neurológica subyacente o daño nervioso traumático. La parestesia puede estar causada por trastornos que afectan el sistema nervioso central, tal como ictus y ataques de isquemia transitorios (mini-ictus), esclerosis múltiple, mielitis transversal, y encefalitis. Como BDNF se une a TrkB específicamente con alta afinidad estos efectos neuropáticos están mediados a través de la señalización de TrkB. Así, los inhibidores de la quinasa Trkb podrían usarse para tratar a determinados pacientes con neuropatía.
Se sabe que BDNF actúa en las sinapsis entre neuronas sensoriales primarias y del cuerno de la espina dorsal para afectar la transmisión del dolor durante la inflamación. El aferente primario es la única fuente de BDNF en la médula espinal, y está regulado al alza en el ganglio de la raíz dorsal (DRG) por NGF periférico unos pocos días después de la inflamación, y es transportado y liberado en el cuerpo dorsal superficial de una manera dependiente de la actividad. La expresión de TrkB en el cuerno dorsal también se incrementa durante unos pocos días después de la inflamación. Estos descubrimientos sugieren que BDNF puede actuar durante el periodo restringido en la fase temprana de la inflamación. A través de TrkB, BDNF activa dos canales distintos: (1) canónicos de receptor de potencial transitorio (TRPC3), que produce una respuesta lenta mediante la apertura de un canal de cationes no selectivo; y (2) canal de Na+, que media una rápida despolarización en el hipocampo. Estos canales se han asociado de forma fuerte con dolor inflamatorio. El anti-BDNF incrementó significativamente el umbral de retirada de ratas tratadas con CFA, un modelo de dolor inflamatorio. Como la hinchazón en el sitio de la inyección de CFA no se vio afectada por antisuero, el componente residual podría deberse a una sensibilización periférica (Matayoshi et al, 2005, J Physiol. 569:685-95).
En pacientes con neuroblastomas, se encontró que la co-expresión de TrkB y BDNF, co-expresión de TrkB con amplificación de N-Myc, y expresión de TrkB truncado estaban asociadas con un resultado clínico peor (Nakagawara et al, 1994, Mol Cell Biol. 14:759-767). La co-expresión de TrkB con su BDNF ligando podría generar un bucle de retroalimentación positivo a través de bucles autocrinos y paracrinos. También, los truncamientos de TrkB encontrados en estos tumores generan formas activadas de la proteína tirosina quinasa intracelular. El TrkB constitutivamente activo señaliza a través de múltiples rutas para estimular el inicio, progresión y metástasis de cáncer. Estas quinasas TrkB truncadas también se encontraron en carcinoma hepatocelular (Yang et al, 2005,
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columna de gel de sílice eluyendo con 20-100% acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto deseado (55, 700 mg). MS (ESI) [M+H+]+=250,1.
Etapa 5-Preparación de 2-fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridina-3-carbaldehído (56):
A [2-fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanol (55, 0,700 g, 2,81 mmoles) en 20,0 mL de
5 tetrahidrofurano, se añade peryodinano de Dess-Martin (1,44 g, 3,40 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se vierte en carbonato de potasio acuoso y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra en vacío. El material resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20-100% acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto deseado (56, 450 mg).
10 MS (ESI) [M+H+]+=248,0.
Etapa 6-Preparación de éster terc-butílico del ácido (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(6-metoxi-piridin-3-il)-carbámico (57):
A 2-fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridina-3-carbaldehído (56, 2,21 g, 8,94 mmoles) en 50 mL de tetrahidrofurano, se añaden di-terc-butildicarbonato (46, 2,82 g, 12,9 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,30 g, 2,4
15 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. La reacción es se concentra en vacío y el material resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20-100% acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto deseado (57, 1,39 g).
Los aldehídos adicionales se preparan de forma similar al protocolo del esquema 8, como se muestra en la tabla
20 siguiente, reemplazando 5-amino-2-metoxipiridina 53 con un compuesto amina adecuado en la etapa 3. Aunque la tabla indica el aldehído protegido con Boc, el aldehído no protegido con Boc puede aislarse después de la etapa 5.
Tabla 3
Compuesto amina de la etapa 3
Aldehído final
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Tabla 4
Número de compuesto
pirrolo[2,3-b]piridina Estructura amina Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
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P-3010
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P-3015
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Número de compuesto
pirrolo[2,3-b]piridina Estructura amina Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-3016
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P-3017
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P-3018
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P-3026
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P-3027
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Número de compuesto
pirrolo[2,3-b]piridina Estructura amina Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-3028
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P-3029
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P-3030
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P-3037
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P-3038
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Se prepara (4-metanosulfonil-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina P-3034
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oxidando el producto del Esquema 9 etapa 1a en la preparación de [5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)pirimidin-2-il]-(4-metilsulfanil-fenil)-amina (P-3033), antes de la reacción de la etapa 2, según la etapa 1b siguiente:
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Etapa 1b-Preparación de [5-(1-bencenosulfonil-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4metanosulfonil-fenil)-amina (66):
A [5-(1-bencenosulfonil-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metilsulfanil-fenil)-amina (65, 80 mg, 0,16 mmoles) en 10,0 mL de diclorometano, se añade ácido meta-cloroperoxibenzoico (78,6 mg, 0,351 mmoles) a
10 0°C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se concentra en vacío para proporcionar [5-(1-bencenosulfonil-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metanosulfonil-fenil)amina 66, que se hace reaccionar según el Esquema 9 etapa 2 para proporcionar el compuesto deseado (P-3034, 30,7 mg). MS (ESI) [M+H+]+=393,9.
Ejemplo de Referencia 10: Síntesis de ciclohexil-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin15 2-il]-amina P-3008.
Se prepara ciclohexil-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina P-3008 en una etapa a partir de 6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina 49 y ciclohexanona 67 como se muestra en el Esquema 10.
Esquema 10
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Etapa 1-Preparación de ciclohexil-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]amina (P-3008):
A 6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina (49, 100 mg, 0,39 mmoles) y ciclohexanona (67, 0,0465 mL, 0,449 mmoles) en 3,00 mL de acetonitrilo, se añadieron trietilsilano (0,400 mL, 2,50 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,300 mL, 3,89 mmoles). La reacción se agitó a 80°C toda la noche, después se extrajo con acetato
25 de etilo y 1N bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró en vacío. El material resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 0-60% acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron en vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-3008, 115 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 339,0.
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apropiadas se combinan y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-3039), que se purifica adicionalmente por cromatografía adicional.
Etapa 2a-Preparación de éster terc-butílico del ácido (6-etoxi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-1-triisopropilsilanil-1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-piridin-2-il]-carbámico (71):
5 Se disuelve alternativamente éster terc-butílico del ácido (6-etoxi-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[hidroxi-(5-metil-1triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-piridin-2-il}-carbámico (70, 0,400 g, 0,616 mmoles) en 11,8 mL de diclorometano, y se añade peryodinano de Dess-Martin (0,100 g, 0,236 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se concentra en vacío. El material resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 20-100% acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan
10 y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto deseado (71, 0,200 g).
Etapa 3a-Preparación de [6-(6-etoxi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona (P-3045):
A éster terc-butílico del ácido (6-etoxi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3carbonil)-piridin-2-il]-carbámico (71, 0,200 g, 0,309 mmoles) en 10 mL de 1,2-dicloroetano, se añade ácido
15 trifluoroacético (0,80 mL, 10,0 mmoles). La reacción se agita a 80°C durante 2 horas, después se vierte en carbonato de potasio acuoso y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra en vacío. El material resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 2-15% metanol en diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-3045, 60,7 mg). MS (ESI) [M+H+]+=391,9.
20 Los compuestos adicionales se preparan según el protocolo del Esquema 12. Los compuestos se preparan sustituyendo bien 3-yodo-5-metil-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 8 con una 1H-pirrolo[2,3-b]piridina ó 7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina adecuada protegida con TIPS y éster terc-butílico del ácido (6-etoxi-piridin-3-il)-(6-fluoro-5formil-piridin-2-il)-carbámico 69 con un aldehído adecuado protegido con Boc en la etapa 1. Los compuestos siguientes se preparan usando este procedimiento:
25 [6-Fluoro-5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P-3019), [2-Fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3040), [6-Fluoro-5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-3041), [5-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-3042), [2-Fluoro-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3043),
30 (5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2-fluoro-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (P-3044), (6-Etil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-3048), [6-(6-Etil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3049), (6-Cloro-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4003), (6-Etoxi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4005),
35 (6-Etoxi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4006), (6-Etil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4007), (6-Etil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4009), [6-Fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-4010), (1-Etil-1H-pirazol-4-il)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4011),
40 [5-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-amina (P-4012), (1-Etil-1H-pirazol-4-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4013), [5-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-4017), [5-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P-4018), (6-Bromo-piridin-3-il)-[5-(4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amina (P-4020),
La tabla siguiente indica la 1H-pirrolo[2,3-b]piridina protegida con TIPS (columna 2) y el compuesto aldehído protegido con Boc (columna 3) usados en la etapa 1 para rendir el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1, y la masa observada está en la columna 5.
Tabla 5
Número de compuesto
pirrolo[2,3-b]piridina o pirrolo[2,3-d]pirimidina Aldehído Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-3019
imagen205 imagen206 imagen207 363,9
P-3040
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imagen209 imagen210 imagen211 347,8
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P-4024
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Número de compuesto
pirrolo[2,3-b]piridina o pirrolo[2,3-d]pirimidina Aldehído Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-4006
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imagen256 imagen257 imagen258 442,9
444,9
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a partir de (6-bromo-piridin-3-il)-[5-(4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amina P-4020 según la etapa 3c siguiente.
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Etapa 3b-Preparación de [5-(4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-piridin-3-il-amina (P5 4021):
A (6-bromo-piridin-3-il)-[5-(4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amina (P-4020, 0,040 g, 0,090 mmoles) en 5,0 mL de tetrahidrofurano bajo nitrógeno a −78°C, se añade terc-butilltio (0,531 mL, 1,70 M en hexano, 0,903 mmoles). La reacción se agita a −78°C durante 30 minutos, después se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra en vacío. El
10 material resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 20-100% acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-4021, 25,7 mg). MS (ESI) [M+H+]+=364,9.
Ejemplo de Referencia 13: Síntesis de [5-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina P-4023 o (4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metoxi
15 piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona P-4022.
Se preparan [5-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina P4023 ó 4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona P4022 en tres etapas o cuatro etapas a partir de 7-bencenosulfonil-4-ciclopropil-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 32 y éster terc-butílico del ácido (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(6-metoxi-piridin-3-il)-carbámico 57 como se muestra en el
20 Esquema 13.
Esquema 13
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Etapa 1-Preparación de éster terc-butílico del ácido {5-[(7-bencenosulfonil-4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il)-hidroxi-metil]-6-fluoro-piridin-2-il}-(6-metoxi-piridin-3-il)-carbámico (75):
5 A una disolución de 7-bencenosulfonil-4-ciclopropil-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (32, 0,760 g, 1,79 mmoles) en 5,43 mL de tetrahidrofurano a −40°C bajo nitrógeno, se añade cloruro de isopropilmagnesio (0,892 mL, 2,0 M en tetrahidrofurano, 1,78 mmoles) lentamente. La reacción se deja calentar hasta −5°C durante 75 minutos, después se enfría hasta −45°C y se añade éster terc-butílico del ácido (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(6-metoxi-piridin-3-il)carbámico (57, 0,38 g, 1,1 mmoles) en 2,0 mL de tetrahidrofurano. La reacción se deja calentar hasta temperatura
10 ambiente durante 2 horas, después se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra en vacío. El material resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 20-100% acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto deseado (75, 0,64 g). MS (ESI) [M+H+]+=647,2.
Etapa 2-Preparación de [5-(7-Bencenosulfonil-4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(615 metoxi-piridin-3-il)-amina (76):
A éster terc-butílico del ácido {5-[(7-bencenosulfonil-4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-hidroxi-metil]-6-fluoropiridin-2-il}-(6-metoxi-piridin-3-il)-carbámico (75, 0,290 g, 0,448 mmoles) en 9,93 mL de 1,2-dicloroetano, se añaden trietilsilano (0,31 mL, 2,0 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,16 mL, 2,0 mmoles) y la reacción se agita a 80°C durante 4 horas. La reacción se vierte en carbonato de potasio acuoso y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra en vacío para proporcionar el compuesto deseado (76, 170 mg). MS (ESI) [M+H+]+=530,9.
Etapa 3-Preparación de [5-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)amina (P-4023):
5 A [5-(7-bencenosulfonil-4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)amina (76, 0,170 g, 0,320 mmoles) en 10,0 mL de tetrahidrofurano, se añade fluoruro de tetrabutilamonio, trihidrato (0,174 g, 0,551 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra en vacío. El material resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 20-100% acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-4023, 100,4 mg). MS (ESI) [M+H+]+=390,8.
Etapa 2a-Preparación de éster terc-butílico del ácido [5-(7-bencenosulfonil-4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5carbonil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-carbámico (77):
Se disuelve alternativamente éster terc-butílico del ácido {5-[(7-bencenosulfonil-4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3
15 d]pirimidin-5-il)-hidroxi-metil]-6-fluoro-piridin-2-il}-(6-metoxi-piridin-3-il)-carbámico (75, 0,350 g, 0,541 mmoles) en 10,0 mL de diclorometano, y se añade peryodinano de Dess-Martin (0,211 g, 0,498 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se concentra en vacío. El material resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 10-100% acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto deseado (77, 340 mg). MS (ESI) [M+H+]+=645,4.
Etapa 3a-Preparación de (7-bencenosulfonil-4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metoxi-piridin3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (78):
A éster terc-butílico del ácido [5-(7-bencenosulfonil-4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-6-fluoropiridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-carbámico (77, 0,340 g, 0,527 mmoles) en 10 mL de 1,2-dicloroetano, se añade
25 ácido trifluoroacético (0,80 mL, 10,4 mmoles). La reacción se agita a 80°C durante 45 minutos, después se vierte en carbonato de potasio acuoso y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra en vacío para proporcionar el compuesto deseado (78, 235 mg). MS (ESI) [M+H+]+=545,4.
Etapa 4a-Preparación de (4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3il]-metanona (P-4022):
A (7-bencenosulfonil-4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]metanona (78, 0,235 g, 0,432 mmoles) en 10,0 mL de tetrahidrofurano, se añade fluoruro de tetrabutilamonio, trihidrato (0,174 g, 0,551 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche, después se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se
35 concentra en vacío. El material resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 20-100% acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto deseado (P-4022, 104,5 mg). MS (ESI) [M+H+]+=405,0.
Los compuestos adicionales se preparan según el protocolo del Esquema 13. Puede usarse 4-ciclopropil-5-yodo-7(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 33 en lugar de 7-bencenosulfonil-4-ciclopropil-5-yodo-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 32. Los compuestos se preparan sustituyendo cualquiera de 7-bencenosulfonil-4-ciclopropil-5-yodo-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 32 con un bencenosulfonilo adecuado ó 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina ó 1H-pirrolo[2,3-b]piridina protegida con 4-metilbencenosulfonilo y éster terc-butílico del ácido (6-etoxi-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)carbámico 57 con un aldehído protegido con Boc adecuado en la etapa 1. En algunos casos, se usa un aldehído no protegido con Boc como se indica en la tabla siguiente (sin etapa 3a en este caso). Los compuestos siguientes se
45 preparan usando este procedimiento:
(6-Etoxi-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-amina (P-4008),
(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-{6-fluoro-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-amina (P-4014),
{6-Fluoro-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-4015),
(6-Etil-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-amina (P-4016),
{6-Fluoro-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P-4019),
[5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-etoxi-piridin-3-il)-amina (P-4026),
(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(6-etoxi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-metanona (P-4027), [5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-etil-piridin-3-il)-amina (P-4028), (4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(6-etil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-metanona (P-4029), [5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-4030), (4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (P-4031),
5 [6-(6-Etoxi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (P-4032), [5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-amina (P-4036), (4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-metanona (P-4037), [5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-metil-piridin-3-il)-amina (P-4038), (4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(5-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (P-4039),
10 La tabla siguiente indica la 1H-pirrolo[2,3-b]piridina protegida con bencenosulfonilo (columna 2) y compuesto aldehído protegido con Boc (columna 3) usados en la etapa 1 para rendir el compuesto deseado (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1, y la masa observada está en la columna 5.
Tabla 6
Número de comp.
pirrolo[2,3-b]piridina Aldehído Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
imagen263
imagen264 imagen265 imagen266 imagen267
P-4008
imagen268 imagen269 imagen270 439,0
P-4014
imagen271 imagen272 imagen273 412,0
P-4015
imagen274 imagen275 imagen276 409,0
P-4016
imagen277 imagen278 imagen279 423,0
P-4019
imagen280 imagen281 imagen282 424,9
Número de comp.
pirrolo[2,3-b]piridina Aldehído Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-4026
imagen283 imagen284 imagen285 404,9
P-4027
imagen286 418,8
P-4028
imagen287 imagen288 imagen289 389,0
P-4029
imagen290 402,9
P-4030
imagen291 imagen292 imagen293 375,0
P-4031
imagen294 388,9
P-4032
imagen295 imagen296 imagen297 393,1
P-4036
imagen298 imagen299 imagen300 378,0
P-4037
imagen301 imagen302 imagen303 392,0
P-4038
imagen304 imagen305 imagen306 375,1
P-4039
imagen307 389,1
P-4042
imagen308 imagen309 imagen310 imagen311
Número de comp.
pirrolo[2,3-b]piridina Aldehído Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-4043
imagen312 imagen313 imagen314 imagen315
5
10
15
20
25
30
Ejemplo de Referencia 14: Síntesis de [6-(6-ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-ciclopropil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona P-4040 y (6-ciclopropil-piridin-3-il)-[5-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amina P-4041.
Se preparan [6-(6-ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona P-4040 y (6-ciclopropil-piridin-3-il)-[5-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]amina P-4041 en tres etapas a partir de 4-ciclopropil-5-yodo-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 19 y éster terc-butílico del ácido (6-cloro-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-carbámico 80 como se muestra en el Esquema 14.
Esquema 14
imagen316
Etapa 1-Preparación de éster terc-butílico del ácido (6-cloro-piridin-3-il)-{5-[(4-ciclopropil-7-triisopropilsilanil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-hidroxi-metil]-6-fluoro-piridin-2-il}-carbámico (81):
A 4-ciclopropil-5-yodo-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (19, 0,72 g, 1,64 mmoles) en 6,0 mL de tetrahidrofurano a −40°C bajo nitrógeno, se añade cloruro de isopropilmagnesio (0,82 mL, 2,01 M en tetrahidrofurano, 1,65 mmoles) lentamente. La reacción se deja calentar hasta −5°C en 75 minutos, después se enfría hasta −45°C y se añade éster terc-butílico del ácido (6-cloro-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)carbámico (80, 0,48 g, 1,38 mmoles) en 5,0 mL. La reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente en 2 horas, después se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra en vacío. El material resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 20-100% acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto deseado (81, 0,51 g). MS (ESI) [M+H+]+=667,2).
Etapa 2-Preparación de [6-(6-ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-7-triisopropilsilanil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanol (82):
A éster terc-butílico del ácido (6-cloro-piridin-3-il)-{5-[(4-ciclopropil-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)hidroxi-metil]-6-fluoro-piridin-2-il}-carbámico (81, 0,51 g, 0,77 mmoles) en 12 mL de tolueno, se añade [1,1′bis(difenilfosfino) ferroceno)dicloropaladio(II) (0,13 g, 0,17 mmoles) bajo nitrógeno y la reacción se agita durante 5 minutos. Se añade bromuro de ciclopropilmagnesio (17, 15,29 mL, 0,50 M en tetrahidrofurano, 7,65 mmoles) lentamente y la reacción se calienta a 65°C durante 2 horas. La reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra en vacío. El material resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 20-100% acetato de etilo en hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto deseado (82, 400 mg).
Etapa 3-Preparación de [6-(6-ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il)-metanona (P-4040) y (6-ciclopropil-piridin-3-il)-[5-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin2-il]-amina (P-4041):
A [6-(6-ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5
5 il)-metanol (82, 400 mg, 0,7 mmoles) en 30 mL de diclorometano, se añaden trietilsilano (2,6 mL, 16,28 mmoles) y ácido trifluoroacético (1,5 mL, 15,13 mmoles), y la reacción se agita a 80°C durante 3 horas. La reacción se vierte en carbonato de potasio acuoso y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentra en vacío. El material resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 20-100% acetato de etilo en hexano para proporcionar una mezcla de
10 compuestos P-4040 y P-4041. Éstos se separan por HPLC preparativa para proporcionar los compuestos aislados (P-4040, 3,0 mg, MS (ESI) [M+H+]+=414,9), (P-4041, 37,9 mg, MS (ESI) [M+H+]+=401,0).
Se preparan (6-ciclopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina P-4044 y [6-(6-ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona P-4045
imagen317
15 de forma similar al Esquema 14, donde se reemplaza 4-ciclopropil-5-yodo-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 19, en la etapa 1 con 5-yodo-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparada de forma similar al Esquema 4 etapas 1 y 2). P-4044, 2,5 mg, MS (ESI) [M+H+]+375,0. P-4045, 5,3 mg, MS (ESI) [M+H+]+=388,9.
20 Esquema 15
imagen318
Etapa 1-Preparación de N-[5-[[7-(bencenosulfonil)-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-hidroxi-metil]-6-fluoro-2-piridil]N-(6-metil-3-piridil)carbamato de terc-butilo 85
A una disolución de 7-(bencenosulfonil)-4-cloro-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1, 0,43 g, 1,01 mmoles) en
25 tetrahidrofurano (5 mL) a −30°C bajo nitrógeno se añadió 2,0 M cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (0,5 ml) lentamente. La reacción se dejó calentar hasta −5°C en 75 minutos. Después, la reacción se enfrió hasta −45°C, seguido de la adición de N-(6-fluoro-5-formil-2-piridil)-N-(6-metil-3-piridil)carbamato de terc-butilo (84, 0,24 g, 0,72 mmoles) en THF (3,0 mL). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente en alrededor de 2 horas. La reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
30 y se filtró. El filtrado se concentró, se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20%100% acetato de etilo en hexano para proporcionar el producto (85, 0,41 g, 90,6%). MS (ESI) [M+H+]+=625,0.
Etapa 2-Preparación de N-[5-[[7-(bencenosulfonil)-4-metilamino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-hidroxi-metil]-6-fluoro-2piridil]-N-(6-metil-3-piridil)carbamato de terc-butilo 86
A N-[5-[[7-(bencenosulfonil)-4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-hidroxi-metil]-6-fluoro-2-piridil]-N-(6-metil-335 piridil)carbamato de terc-butilo (85, 75 mg, 0,12 mmoles) en isopropil alcohol (0,80 mL) se añadió 2M metilamina en THF (0,6 ml). La disolución resultante se agitó a 40°C durante 6 horas. La reacción se concentró para proporcionar el producto (86, 70 mg, 94,2%). MS (ESI) [M+H+]+=620.
Etapa 3-Preparación de N-[5-[7-(bencenosulfonil)-4-metilamino-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-6-fluoro-2-piridil]N-(6-metil-3-piridil)carbamato de terc-butilo 87
5 A N-[5-[[7-(bencenosulfonil)-4-metilamino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-hidroxi-metil]-6-fluoro-2-piridil]-N-(6-metil-3piridil)carbamato de terc-butilo (86, 0,07 g, 0,11 mmoles) en DCM (10 mL) se añadió DMP (0,06 g, 0,14 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se concentró, y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20% a 100% acetato de etilo en hexano para proporcionar el producto (87, 0,065 g, 93,6%).
10 Etapa 4-Preparación de [7-(bencenosulfonil)-4-metilamino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metil-3piridil)amino]-3-piridil]metanona; ácido 2,2,2-trifluoroacético 88
A N-[5-[7-(bencenosulfonil)-4-metilamino-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-6-fluoro-2-piridil]-N-(6-metil-3piridil)carbamato de terc-butilo (87, 65 mg, 0,11 mmoles) en dicloroetano (10 mL) se añadió TFA (0,65 ml, 8,75 mmoles). La reacción se calentó 80°C durante 1 hora. La reacción se concentró para proporcionar el producto crudo
15 (sal CF3COOH) alrededor (88, 0,080 g, 86,4%). MS (ESI) [M+H+]+=518. MS es el producto en forma de base libre.
Etapa 5-Preparación de [2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-(4-metilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il)metanona P-4115
A [7-(bencenosulfonil)-4-metilamino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona; ácido 2,2,2-trifluoroacético (88, 80 mg, 0,09 mmoles) en metanol (6 ml) se añadió KOH (0,1 g, 1,78 mmoles). La
20 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 2% a 25% metanol en cloruro de metileno para proporcionar el producto (P-4115, 9,6 mg, 27,3%). MS (ESI) [M+H+]+=377,9.
La tabla 2 siguiente proporciona compuestos preparados según los protocolos sintéticos mostrados en los Esquemas 14 y 15. Las estructuras se caracterizaron por espectroscopía de masa y espectroscopías RMN de 1H y
25 13C. Los compuestos 4047, 4051-4054, 4085, 4087-4089 y 4127 se proporcionan como compuestos de referencia.
Tabla 2
No.
Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-4046
imagen319 407,2
P-4047
imagen320 461,3
P-4048
imagen321 390,1
P-4049
imagen322 462,1
P-4050
imagen323 435,0
P-4051
imagen324 419,0
No.
Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-4052
imagen325 472,95
P-4053
imagen326 431,0
P-4054
imagen327 405,0
P-4055
imagen328 436,5
P-4056
imagen329 498,5
P-4057
imagen330 489,0
P-4058
imagen331 420,9
P-4059
imagen332 447,1
P-4060
imagen333 418,0
P-4061
imagen334 473,0
P-4062
imagen335 431,1
P-4063
imagen336 405,0
P-4064
imagen337 445,0
No.
Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-4065
imagen338 377,9
P-4066
imagen339 422,0
P-4067
imagen340 434,5
P-4068
imagen341 422,0
P-4069
imagen342 449,5
P-4070
imagen343 450,0
P-4071
imagen344 539,5
P-4072
imagen345 502,5
P-4073
imagen346 464,0
P-4074
imagen347 491,5
P-4075
imagen348 448,0
P-4076
imagen349 434,5
P-4077
imagen350 450,0
No.
Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-4078
imagen351 436,5
P-4079
imagen352 452,0
P-4080
imagen353 436,5
P-4081
imagen354 408,5
P-4082
imagen355 462,5
P-4083
imagen356 394,5
P-4084
imagen357 462,5
P-4085
imagen358 406,0
P-4086
imagen359 469,5
P-4087
imagen360 455,2
P-4088
imagen361 413,2
P-4089
imagen362 387,2
P-4090
imagen363 470,2
No.
Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-4091
imagen364 458,0
P-4092
imagen365 432,0
P-4093
imagen366 429,9
P-4094
imagen367 403,9
P-4095
imagen368 432,5
P-4096
imagen369 496,5
P-4097
imagen370 500,5
P-4098
imagen371 450,0
P-4099
imagen372 446,5
P-4100
imagen373 434,5
P-4101
imagen374 397,5
P-4102
imagen375 369,1
P-4103
imagen376 462,1
No.
Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-4104
imagen377 462,1
P-4105
imagen378 422,0
P-4106
imagen379 422,2
P-4107
imagen380 420,2
P-4108
imagen381 393,9
P-4109
imagen382 412,9
P-4110
imagen383 384,9
P-4111
imagen384 446,1
P-4112
imagen385 446,0
P-4113
imagen386 418,1
P-4114
imagen387 406,0
P-4115
imagen388 377,9
P-4116
imagen389 462,1
No.
Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-4117
imagen390 420,0
P-4118
imagen391 432,2
P-4119
imagen392 436,1
P-4120
imagen393 460,1
P-4121
imagen394 434,1
P-4122
imagen395 420,0
P-4123
imagen396 406,5
P-4124
imagen397 391,9
P-4125
imagen398 418,0
P-4126
imagen399 420,0
P-4127
imagen400 417,0
P-4128
imagen401 459,0
P-4129
imagen402 417,0
No.
Estructura del compuesto MS (ESI) [M+H+]+
P-4130
imagen403 458,0
P-4131
imagen404 379,0
P-4132
imagen405 502,5
P-4133
imagen406 500,5
Los compuestos mostrados en la Tabla 7 siguiente se preparan según los protocolos sintéticos mostrados en los Esquemas 14 y 15. Las estructuras se caracterizan por espectroscopía de masa y espectroscopías de RMN de 1H y13C. Los compuestos 4163-4168, 4174-4177, 4179, 4185, 4191-4194, 4196 y 4202 se proporcionan como compuestos de referencia.
Tabla 7
No.
Nombre Estructura
P-4134
[2-fluoro-6-[(4fluorociclohexil)amino]-3-piridil][4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il]metanona
P-4135
[4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4fluorociclohexil)amino]-3piridil]metanona
P-4136
[2-fluoro-6-[(4fluorociclohexil)amino]-3-piridil][4-(isopropilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4137
[4-(ciclopropilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2fluoro-6-[(4fluorociclohexil)amino]-3piridil]metanona
No.
Nombre Estructura
P-4138
[2-fluoro-6-[(4fluorociclohexil)amino]-3-piridil][4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4139
[4-[[(1R)-1-ciclopropiletil]amino]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2fluoro-6-[(4fluorociclohexil)amino]-3piridil]metanona
P-4140
[4-[[(1S)-1-ciclopropiletil]amino]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2fluoro-6-[(4fluorociclohexil)amino]-3piridil]metanona
P-4141
[2-fluoro-6-[(4fluorociclohexil)amino]-3-piridil][4-(metoximetilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona imagen407
P-4142
[2-fluoro-6-[(4fluorociclohexil)amino]-3-piridil][4-(3-metoxipropilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona imagen408
P-4143
[2-fluoro-6-[(4fluorociclohexil)amino]-3-piridil][4-(tetrahidropiran-4-ilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4144
[4-(ciclobutilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2fluoro-6-[(4fluorociclohexil)amino]-3piridil]metanona
P-4145
[6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
No.
Nombre Estructura
P-4146
[6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona imagen409
P-4147
[6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4(propilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il]metanona imagen410
P-4148
[6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4(isopropilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il]metanona imagen411
P-4149
[6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2trifluoroetilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il]metanona imagen412
P-4150
[4-[[(1R)-1-ciclopropiletil]amino]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2fluoro-3-piridil]metanona
P-4151
[4-[[(1S)-1-ciclopropiletil]amino]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2fluoro-3-piridil]metanona
P-4152
[6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4(metoximetilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona imagen413
P-4153
[6-[(3,315difluorociclobutil)amino]-2fluoro-3-piridil]-[4(tetrahidropiran-4-ilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona imagen414
No.
Nombre Estructura
P-4154
[4-(ciclobutilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2fluoro-3-piridil]metanona imagen415
P-4155
[6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-(3metoxipropilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4156
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-(3metoxipropilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4157
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-(2metoxietilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il]metanona imagen416
P-4158
[4-(ciclobutilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2fluoro-3-piridil]metanona imagen417
P-4159
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4(tetrahidropiran-4-ilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4160
[4-[[(1R)-1-ciclopropiletil]amino]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2fluoro-3-piridil]metanona
P-4161
[4-[[(1S)-1-ciclopropiletil]amino]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2fluoro-3-piridil]metanona imagen418
No.
Nombre Estructura
P-4162
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4163
[4-(ciclobutilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6[(4,4-difluorociclohexil)amino]-5fluoro-3-piridil]metanona
P-4164
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]5-fluoro-3-piridil]-[4(metoximetilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4165
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]5-fluoro-3-piridil]-[4-(3metoxipropilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona imagen419
P-4166
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]5-fluoro-3-piridil]-[4(tetrahidropiran-4-ilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona imagen420
P-4167
[4-[[(1R)-1-ciclopropiletil]amino]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6[(4,4-difluorociclohexil)amino]-5fluoro-3-piridil]metanona imagen421
P-4168
[4-[[(1S)-1-ciclopropiletil]amino]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6[(4,4-difluorociclohexil)amino]-5fluoro-3-piridil]metanona imagen422
No.
Nombre Estructura
P-4169
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1S)-1metilpropil]amino]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il]metanona
P-4170
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[(3-hidroxi-1metil-propil)amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4171
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-1(hidroximetil)propil]amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4172
4-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3carbonil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]amino]pirrolidin-2ona
P-4173
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2hidroxi-1-metil-etil]amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4174
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,3R)-3hidroxiciclohexil]amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4175
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,2R)-2hidroxiciclopentil]amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona imagen423
P-4176
1-[3-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3carbonil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]amino]pirrolidin-1il]etanona imagen424
No.
Nombre Estructura
P-4177
(2R)-2-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3carbonil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4il]amino]ciclohexanona imagen425
P-4178
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1dioxotiolan-3-il)amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4179
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,2R)-2hidroxiciclohexil]amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4180
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2metoxi-1-metil-etil]amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona imagen426
P-4181
4-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3carbonil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]amino]piperidin-2ona
P-4182
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2,2,2trifluoro-1-metil-etil]amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4183
4-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3carbonil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]amino]-1-metilpiperidin-2-ona
P-4184
[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1dioxotian-3-il)amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
No.
Nombre Estructura
P-4185
1-ciclopropil-4-[[5-[6-[(6ciclopropil-3-piridil)amino]-2fluoro-piridina-3-carbonil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]amino]pirrolidin-2-ona imagen427
P-4186
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1S)-1metilpropil]amino]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il]metanona imagen428
P-4187
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[(3-hidroxi-1metil-propil)amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona imagen429
P-4188
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-1(hidroximetil)propil]amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona imagen430
P-4189
4-[[5-[6-[(4,4difluorociclohexil)amino]-2fluoro-piridina-3-carbonil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]amino]pirrolidin-2-ona
P-4190
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2hidroxi-1-metil-etil]amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4191
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,3R)-3hidroxiciclohexil]amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4192
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,2R)-2hidroxiciclopentil]amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona imagen431
No.
Nombre Estructura
P-4193
1-[3-[[5-[6-[(4,4difluorociclohexil)amino]-2fluoro-piridina-3-carbonil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]amino]pirrolidin-1-il]etanona imagen432
P-4194
(2R)-2-[[5-[6-[(4,4difluorociclohexil)amino]-2fluoro-piridina-3-carbonil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]amino]ciclohexanona
P-4195
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1dioxotiolan-3-il)amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4196
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,2R)-2hidroxiciclohexil]amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4197
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2metoxi-1-metil-etil]amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4198
4-[[5-[6-[(4,4difluorociclohexil)amino]-2fluoro-piridina-3-carbonil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]amino]piperidin-2-ona
P-4199
[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2,2,2trifluoro-1-metil-etil]amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona
P-4200
4-[[5-[6-[(4,4difluorociclohexil)amino]-2fluoro-piridina-3-carbonil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]1-metil-piperidin-2-ona imagen433
imagen434
imagen435
Células BaF3:
Mantenidas en RPMI que contiene 10% FBS, 1% PenStrep, 1% NEAA, y 1% L-Glutamina, suplementado con 1 mg/mL G418 y 5% WEHI-CM (o IL-3 murina recombinante).
Las células confluentes se subcultivan 1:50 a 1:100 cada 3-4 días.
Células MV-4-11:
Mantenidas en Medio Dulbecco Modificado por Iscove que contiene 10% FBS.
Las células confluentes se subcultivan 1:4 cada 3-4 días.
Células SKNSH: RPMI que contiene 10% FBS.
En el día 1, las células se cuentan, después se centrifugan en un tubo cónico durante 5 minutos a 1.000 rpm. El sobrenadante se retira y las células se re-suspenden como sigue:
BaF3: resuspender en medio de crecimiento+1 mg/mL G418 (sin WEHFIL-3) a 2×105 células/mL.
MV-4-11: resuspender en medio de crecimiento a 5×105 células/mL.
SKNSH: resuspender en medio de crecimiento a 2×104 células/mL.
Las células se plaquean (50 μL, 150 μL para células SKNSH) en cada pocillo de una placa de 96 pocillos (Corning 3610) y se incuba a 37°C en 5% CO2 toda la noche, las células se plaquean a una concentración final de células como sigue:
BaF3: 10.000 células por pocillo.
MV-4-11: 25.000 células por pocillo.
SKNSH: 3.000 células por pocillo.
En el día 2, el compuesto a una concentración máxima de 5 mM se diluye de forma seriada 1:3 para un total de 8 puntos de titulación con DMSO como un control. Se añade una alicuota de 1 μL de cada punto de dilución a 249 μL de medio de crecimiento y se añaden 50 μL a un pocillo que contiene células, proporcionando 10 μM de compuesto para el punto de concentración máxima. Las células se incuban durante 3 días a 37°C en 5% CO2. Para las células SKNSH, se añade una alicuota de 0,75 μL de la dilución apropiada en DMSO a 150 μL de células.
En el día 5, se lleva el Sistema de Ensayo de Luminiscencia en 1 etapa ATPlite (Perkin Elmer #6016739) hasta temperatura ambiente junto con los cultivos celulares. Se añade ATPlite a cada pocillo como sigue:
BaF3: 25 μL por pocillo.
MV-4-11: 40 μL por pocillo.
SKNSH: 20 μL por pocillo.
Las células se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se lee la luminiscencia en un lector Safire. La luminiscencia medida se correlaciona directamente con el número de células, de manera que la lectura como una función de la concentración de compuesto se usa para determinar el valor CI50.
Además, se usa un ensayo de diferenciación de osteoclastos para evaluar la eficacia de los inhibidores de Fms para tratar una enfermedad ósea tal como osteoartritis. En el día 0, se descongela Medio de Osteoclastos BulletKit (Lonza catálogo #PT-8001, que contiene Medio, FBS, L-Glutamina, PenEstrep, RANKL, y M-CSF) y se añaden el FBS, Lglutamina y PenEstrep del kit a 100 mL de medio Basal Precursor de Osteoclastos para proporcionar el Medio de Crecimiento Precursor de Osteoclastos (OPGM). Éste se calienta hasta 37°C. Las células precursoras de osteoclastos (Lonza catálogo #2T-110) congeladas en crioviales se calientan hasta 37°C y se transfieren a un tubo cónico de 50 mL. El criovial se lava con OPGM y se añade gota a gota al tubo cónico de células con rotación, después el volumen se ajusta a 20-30 mL con la adición de OPGM. Las células se centrifugan a 200×g durante 15 minutos a temperatura ambiente y todo, excepto aproximadamente 3 mL de sobrenadante, se retira a un nuevo tubo cónico. Las células se suspenden en el sobrenadante restante y el volumen se ajusta a 10-15 mL con OPGM añadido gota a gota con rotación. Las células se centrifugan a 200×g durante 15 minutos a temperatura ambiente y todo excepto aproximadamente 1 mL de sobrenadante se retira. Las células se resuspenden en el sobrenadante restante, se cuentan, y el volumen se ajusta con una cantidad apropiada de OPGM para proporcionar aproximadamente 1×105 células/mL. Una alicuota de 0,1 mL de células se añade a cada pocillo de una placa de 96 pocillos. El compuesto que se va a ensayar se prepara en DMSO para plaquear a una alta concentración de 2,5 mM, con diluciones seriadas 1:3 de 8 puntos. Una alicuota de 1 μL de cada dilución de compuesto se añade a una placa de polipropileno con fondo en v de 96 pocillos y se añaden 0,124 mL de OPGM al compuesto. Después, se añaden
50 μL del compuesto en OPGM a las células precursoras de osteoclastos en la placa de 96 pocillos (proporcionando la concentración de ensayo más alta de 5 μM). Se reconstituye RANKL (2 μg) del BulletKit en 1 mL de OPGM, después se agita con vórtex y se centrifuga brevemente. Una alicuota de 792 μL de RANKL se añade a 6 mL de OPGM y se añaden 50 μL a los pocillos de control bajo. Después, se añaden 76,6 μL de M-CSF (10 μg/mL) del 5 BulletKit a los 5,8 mL restantes de disolución de OPGM/RANKL (4×RANKL/M-CSF/OPGM). Una alicuota de 50 μL de esto se añade a los pocillos restantes, y el resto se almacena a 4°C para uso posterior. La placa se incuba a 37°C durante 6 días, después la disolución de OPGM/RANKL/M-CSF restante se calienta hasta 37°C. Los aproximadamente 198 μL restantes se combinan con 6 mL de OPGM. El medio se aspira de los pocillos de osteoclastos y se añaden 100 μL de RANKL/OPGM a los controles bajos. El RANKL/OPGM restante se combina con 10 los aproximadamente 18,5 μL de M-CSF restantes. El 4×RANKL/M-CSF/OPGM restante del día 0 se diluye hasta 1X y se combina con la disolución recién preparada. Una alicuota de 0,1 mL de esto se añade a cada pocillo de osteoclastos y se incuba a 37°C durante 1 día. El kit de Fosfatasa Ácida (Cayman Chemical catálogo #10008051) se calienta hasta temperatura ambiente. El tampón de ensayo se diluye 5 mL con 45 mL de agua. Para cada placa, se disuelven dos pastillas de sustrato en 4,5 mL del tampón de ensayo, mezclando con vórtex para romper la pastilla. 15 La disolución de parada se diluye 12 mL con 36 mL de agua. En una campana de cultivo tisular, se transfieren 20 μL de cada sobrenadante de los pocillos de osteoclastos a una placa de 96 pocillos. Una alicuota de 30 μL de la disolución de sustrato se añade a cada pocillo y se incuba a 37°C durante 20 minutos, después se añaden 100 μL de disolución de parada a cada pocillo. La absorbancia de cada pocillo se lee a 405 nm en un lector de placas Safire. La lectura de absorbancia se representa frente a la concentración para proporcionar la CI50 para cada
20 compuesto.
Se entiende que los resultados de estos ensayos pueden variar al variar las condiciones del ensayo. Los niveles de inhibición determinados en las condiciones descritas en la presente memoria representan una actividad relativa para los compuestos ensayados en las condiciones específicas empleadas. Los ensayos basados en células probablemente muestran variabilidad debido a la complejidad del sistema y la sensibilidad de éste a cualquier 25 cambio en las condiciones de ensayos. Como tal, algún nivel de inhibición en los ensayos basados en células es indicativo de que los compuestos tienen alguna actividad inhibidora para esas células, mientras la ausencia de inhibición a o por debajo del umbral de la concentración más alta ensayada no indica necesariamente que el compuesto no tiene actividad inhibidora en las células, sólo que, en las condiciones ensayadas, no se observa inhibición. Los resultados para los compuestos que se ensayan y no muestran inhibición sustancialmente por debajo
30 de la concentración más alta ensayada se representan como “−” en las tablas siguientes. En algunos casos, los compuestos no se ensayaron en todos los ensayos, o los resultados de los ensayos no fueron válidos, como se indica por NA en las tablas siguientes.
La tabla siguiente indica la actividad bioquímica inhibidora de Fms, Kit, Flt3, TrkA, y TrkC para los compuestos ejemplares indicados:
Número de compuesto
Inhibición bioquímica CI50 (µM)
Fms
Kit Flt3 TrkA TrkC
P-3001
< 0,1 < 1 NA NA NA
P-3003
< 1 > 1 NA NA NA
P-3004
< 0,01 < 1 > 1 NA NA
P-3005
< 1 > 1 NA NA NA
P-3006
< 0,01 < 1 NA NA NA
P-3007
< 1 > 1 NA NA NA
P-3008
< 0,1 < 1 NA NA NA
P-3009
< 0,1 NA NA NA NA
P-3010
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 1 NA
P-3011
< 0,01 < 0,01 < 0,01 > 1 NA
P-3012
< 0,01 < 0,01 < 0,1 > 1 NA
P-3013
< 0,01 < 1 > 1 NA NA
P-3014
< 0,01 < 0,1 < 1 > 1 NA
P-3015
< 0,01 < 1 < 0,1 > 1 NA
P-3016
< 0,1 < 0,1 < 0,1 > 1 NA
P-3017
< 0,1 < 1 < 0,1 > 1 NA
P-3018
< 0,01 < 0,01 < 0,01 < 1 NA
Número de compuesto
Inhibición bioquímica CI50 (µM)
Fms
Kit Flt3 TrkA TrkC
P-3019
< 0,01 < 1 < 1 < 0,1 < 0,1
P-3020
< 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,1 < 1
P-3021
< 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,1 < 1
P-3022
< 0,1 < 0,1 < 0,1 < 1 < 1
P-3023
< 0,1 < 0,1 NA NA NA
P-3024
< 0,1 < 0,01 < 0,01 < 1 > 1
P-3025
< 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,1 < 0,01
P-3026
< 0,01 < 0,01 < 0,1 > 1 < 0,1
P-3027
< 0,01 < 0,01 < 0,01 < 1 < 0,1
P-3028
> 1 < 1 NA < 0,1 < 0,1
P-3029
< 0,1 < 1 NA < 1 < 1
P-3030
< 0,1 < 0,1 NA < 0,01 < 0,01
P-3031
< 1 < 0,1 NA < 0,1 < 0,1
P-3032
> 1 < 1 NA > 1 > 1
P-3033
< 0,1 < 0,01 NA < 0,01 < 0,1
P-3034
< 0,1 < 0,1 NA < 1 < 1
P-3035
< 1 < 0,1 < 0,1 < 1 < 1
P-3036
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 1 < 1
P-3037
> 1 < 1 NA NA NA
P-3038
< 1 < 1 NA NA NA
P-3039
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 0,1 NA
P-3040
< 0,1 > 1 < 0,1 < 0,01 NA
P-3041
< 0,01 < 1 < 1 < 1 NA
P-3042
< 0,01 < 0,1 < 1 < 0,1 NA
P-3043
< 0,01 < 1 < 1 < 0,1 NA
P-3044
< 0,01 < 1 < 1 < 0,1 NA
P-3045
< 0,01 < 1 < 0,1 < 0,01 NA
P-3048
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-3049
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-3050
< 0,1 < 0,1 NA < 0,1 NA
P-3051
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-3052
< 0,1 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-3053
< 0,01 < 0,1 NA < 0,1 NA
P-4001
< 0,01 < 1 < 1 < 0,1 < 0,01
P-4002
< 0,1 < 1 NA < 0,1 < 1
P-4003
< 0,1 < 1 < 1 < 1 NA
P-4004
< 0,1 < 0,1 < 0,01 < 0,1 NA
P-4005
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 0,1 NA
P-4006
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 0,1 NA
P-4007
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 0,01 NA
P-4008
< 0,01 < 1 < 0,1 < 0,01 NA
P-4009
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 0,01 NA
Número de compuesto
Inhibición bioquímica CI50 (µM)
Fms
Kit Flt3 TrkA TrkC
P-4010
< 0,01 < 1 < 1 < 1 NA
P-4011
< 0,01 < 1 < 1 < 1 NA
P-4012
< 0,01 < 1 < 1 < 0,1 NA
P-4013
< 0,01 < 1 > 1 < 1 NA
P-4014
< 0,01 < 0,1 < 1 > 1 NA
P-4015
< 0,1 < 0,1 > 1 > 1 NA
P-4016
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 NA
P-4017
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 0,1 NA
P-4018
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 0,1 NA
P-4019
< 0,01 < 1 < 0,1 < 0,1 NA
P-4020
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 0,01 NA
P-4021
< 0,1 < 1 > 1 < 1 NA
P-4022
< 0,1 < 1 < 0,1 < 0,01 NA
P-4023
< 0,01 < 1 < 1 < 0,1 NA
P-4024
< 1 < 1 < 0,1 < 0,1 NA
P-4025
< 1 > 1 < 1 < 0,1 NA
P-4026
< 0,01 < 1 < 0,1 < 0,01 NA
P-4027
< 0,1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 NA
P-4028
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 0,01 NA
P-4029
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 NA
P-4030
< 0,01 < 1 < 1 < 0,1 NA
P-4031
< 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 NA
P-4032
< 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 NA
P-4036
< 0,01 < 1 > 1 < 0,1 NA
P-4037
< 0,1 < 1 < 1 < 0,1 NA
P-4038
< 0,1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4039
< 1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4040
< 0,1 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4041
< 0,1 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4046
< 0,1 < 1 NA < 1 NA
P-4047
> 1 > 1 NA > 1 NA
P-4048
< 0,01 < 0,01 NA < 0,01 NA
P-4049
< 0,01 < 1 NA < 0,01 NA
P-4050
< 1 < 1 NA < 1 NA
P-4051
< 1 < 1 NA < 0,01 NA
P-4052
< 1 > 1 NA < 1 NA
P-4053
< 0,01 < 1 NA < 0,01 NA
P-4054
< 0,01 > 1 NA < 0,1 NA
P-4055
< 0,1 < 1 NA NA NA
P-4056
< 0,1 < 0,1 NA NA NA
P-4057
< 0,1 > 1 NA < 1 NA
P-4058
< 0,1 > 1 NA < 1 NA
Número de compuesto
Inhibición bioquímica CI50 (µM)
Fms
Kit Flt3 TrkA TrkC
P-4059
< 0,1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4060
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4061
< 0,1 > 1 NA < 0,1 NA
P-4062
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4063
< 0,01 < 1 NA < 0,01 NA
P-4064
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4065
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4066
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4067
< 0,01 < 1 NA < 0,01 NA
P-4068
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4069
< 1 > 1 NA < 0,1 NA
P-4070
> 1 > 1 NA > 1 NA
P-4071
< 1 > 1 NA < 0,01 NA
P-4072
< 0,1 > 1 NA < 0,1 NA
P-4073
< 0,1 < 1 NA < 0,01 NA
P-4074
< 0,1 < 1 NA < 0,01 NA
P-4075
< 0,01 < 1 NA < 0,01 NA
P-4076
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4077
< 0,1 < 1 NA < 0,01 NA
P-4078
< 0,01 < 1 NA < 0,01 NA
P-4079
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4080
< 0,01 < 1 NA < 0,01 NA
P-4081
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4082
< 0,1 < 1 NA < 0,01 NA
P-4083
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4084
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4085
< 0,01 < 1 NA < 0,01 NA
P-4086
< 1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4087
< 0,1 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4088
< 0,1 < 1 NA < 0,01 NA
P-4089
< 0,1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4090
< 0,1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4091
< 0,1 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4092
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4093
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4094
< 0,01 < 0,01 NA < 0,01 NA
P-4095
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4096
< 0,1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4097
< 1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4098
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4099
< 0,1 < 0,1 NA < 0,1 NA
P-4100
< 0,1 < 0,1 NA < 0,1 NA
Número de compuesto
Inhibición bioquímica CI50 (µM)
Fms
Kit Flt3 TrkA TrkC
P-4101
< 0,1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4102
< 0,1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4103
< 1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4104
< 1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4105
< 0,1 > 1 NA < 0,1 NA
P-4106
< 0,1 < 1 NA < 0,01 NA
P-4107
< 0,1 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4108
< 0,1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4109
< 0,1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4110
< 0,1 < 1 NA < 1 NA
P-4111
< 0,1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4112
< 0,1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4113
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4114
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4115
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4116
< 0,1 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4117
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4118
< 0,1 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4119
< 0,01 < 0,01 NA < 0,01 NA
P-4120
< 0,1 < 0,1 NA < 0,1 NA
P-4121
< 0,1 < 0,01 NA < 0,1 NA
P-4122
< 0,01 < 0,01 NA < 0,01 NA
P-4123
< 0,01 < 0,01 NA < 0,01 NA
P-4124
< 0,01 < 0,01 NA < 0,01 NA
P-4125
< 0,1 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4126
< 0,01 < 0,1 NA < 0,01 NA
P-4127
< 0,1 < 1 NA < 0,1 NA
P-4128
< 0,1 > 1 NA < 1 NA
P-4129
< 0,1 < 1 NA < 1 NA
P-4130
< 0,01 < 1 NA < 0,01 NA
La tabla siguiente indica la inhibición de la proliferación celular para células BaF3 BCR-FMS, BCR-KIT, BCR-FLT3, BCR-NTRK1, BCR-NTRK2 y BCR-NTRK3, células MV-4-11 y células SKNSH para los compuestos ejemplares indicados:
Número de compuesto
Inhibición de la proliferación celular CI50 (µM)
BCR/BaF3
MV-4-11 SKNSH
Fms
Kit TrkA TrkB TrkC
P-3001
< 0,1 > 1 - - - NA NA
P-3003
< 1 > 1 NA NA NA NA NA
P-3004
< 0,1 > 1 < 10 < 10 < 10 < 10 NA
P-3005
< 1 > 1 - - - NA NA
P-3006
< 1 > 1 < 20 - - NA NA
Número de compuesto
Inhibición de la proliferación celular CI50 (µM)
BCR/BaF3
MV-4-11 SKNSH
Fms
Kit TrkA TrkB TrkC
P-3007
< 1 - - - - NA NA
P-3008
< 0,1 > 1 NA NA NA NA NA
P-3009
< 1 > 1 - - - NA NA
P-3010
< 0,1 < 1 - - - NA NA
P-3011
< 0,1 < 0,1 < 1 < 1 < 0,1 NA NA
P-3012
< 0,1 < 1 < 1 < 1 < 1 NA NA
P-3013
< 0,1 > 1 - - - < 10 NA
P-3014
< 0,1 > 1 - - - NA NA
P-3015
< 1 > 1 - - - NA NA
P-3016
< 1 > 1 - - - NA NA
P-3017
< 1 > 1 - - - NA NA
P-3018
< 0,1 < 0,1 < 1 < 0,1 < 0,1 < 0,01 NA
P-3019
< 0,01 < 1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 1 < 10
P-3020
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 1
P-3021
< 0,01 < 0,1 < 1 < 0,1 < 0,1 NA < 1
P-3022
< 0,1 < 0,1 < 1 < 1 < 1 < 1 NA
P-3023
< 0,1 < 0,1 < 1 < 1 < 1 < 0,1 NA
P-3024
< 0,01 < 0,1 < 1 < 1 < 0,1 NA < 1
P-3025
< 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA < 1
P-3026
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 NA -
P-3027
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 1 < 0,1 < 0,01 -
P-3028
< 1 < 0,1 < 0,1 < 1 < 0,1 NA < 20
P-3029
< 0,1 < 1 > 1 > 1 < 1 NA -
P-3030
< 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA < 0,1
P-3031
< 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA < 0,1
P-3032
< 1 < 1 < 1 > 1 < 1 NA < 1
P-3033
< 0,01 < 0,01 < 0,1 < 0,1 < 0,1 NA < 1
P-3034
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 1 < 0,1 NA < 1
P-3035
< 0,1 < 1 < 1 < 1 < 0,1 < 1 < 1
P-3036
< 0,01 < 0,1 < 1 < 1 < 1 < 0,1 < 20
P-3037
> 1 > 1 > 1 - > 1 NA -
P-3038
< 1 < 1 < 1 > 1 < 1 > 1 -
P-3039
< 0,01 < 1 < 1 < 1 < 0,1 < 1 > 1
P-3040
< 0,1 > 1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 NA > 1
P-3041
< 0,01 < 1 < 1 < 1 < 0,1 NA > 1
P-3042
< 0,1 < 1 < 1 < 0,1 < 0,1 NA > 1
P-3043
< 0,1 < 1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 NA < 1
P-3044
< 0,1 < 1 < 1 < 0,1 < 0,1 NA > 1
P-3045
< 0,1 < 1 < 0,1 < 0,01 < 0,1 NA -
P-3048
< 0,01 < 0,1 < 0,1 NA NA NA NA
P-3049
< 0,01 < 0,1 < 0,01 NA NA NA NA
Número de compuesto
Inhibición de la proliferación celular CI50 (µM)
BCR/BaF3
MV-4-11 SKNSH
Fms
Kit TrkA TrkB TrkC
P-3050
< 0,1 < 1 < 0,1 NA NA NA NA
P-3051
< 0,1 < 1 < 0,1 NA NA NA NA
P-3052
< 0,1 NA < 0,1 NA < 0,01 NA NA
P-3053
< 0,01 NA < 0,1 NA < 0,01 NA NA
P-4001
< 0,01 <1 < 0,1 < 0,1 < 0,01 < 1 < 1
P-4002
< 0,1 < 1 < 1 < 1 < 0,1 NA < 0,1
P-4003
< 0,1 > 1 < 1 < 1 < 0,1 < 1 > 1
P-4004
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 1 < 1
P-4005
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 1 < 1
P-4006
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,1 < 0,1
P-4007
< 0,01 < 1 < 0,01 < 0,1 < 0,01 < 1 < 1
P-4008
< 0,01 < 1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 > 1
P-4009
< 0,01 < 1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,1 < 0,1
P-4010
< 0,01 < 1 < 1 < 0,1 < 0,1 < 1 < 1
P-4011
< 0,01 > 1 < 1 < 1 < 1 < 1 > 1
P-4012
< 0,01 < 1 < 1 < 0,1 < 0,1 < 1 > 1
P-4013
< 0,01 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 > 1
P-4014
< 0,1 > 1 < 1 < 1 < 1 < 1 > 10
P-4015
< 0,01 > 1 < 1 < 1 < 0,1 < 1 > 1
P-4016
< 0,01 < 0,1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,1 > 1
P-4017
< 0,01 < 1 < 1 < 1 < 0,1 < 1 < 1
P-4018
< 0,01 < 1 < 0,1 < 0,1 < 0,01 < 1 < 1
P-4019
< 0,01 < 1 < 1 < 0,1 < 0,1 < 1 > 1
P-4020
< 0,1 < 1 < 1 < 0,1 < 0,1 NA < 1
P-4021
< 1 > 1 > 1 < 1 < 1 NA < 1
P-4022
< 0,1 < 1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA < 1
P-4023
< 0,01 < 1 < 0,1 < 0,1 < 0,01 NA < 1
P-4024
< 0,1 < 1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 NA > 1
P-4025
< 0,1 > 1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 NA > 1
P-4026
< 0,01 < 1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4027
< 0,1 < 1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4028
< 0,01 < 1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4029
< 0,1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4030
< 0,01 < 1 < 1 < 0,1 < 0,1 NA NA
P-4031
< 0,1 < 1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4032
< 0,1 < 1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 NA NA
P-4036
< 0,1 < 1 < 1 < 0,1 < 0,1 NA NA
P-4037
< 0,1 < 0,1 < 0,1 NA NA NA NA
P-4038
< 0,1 < 1 < 1 < 1 < 0,1 NA NA
P-4039
< 0,1 < 1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 NA NA
P-4040
< 0,1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
Número de compuesto
Inhibición de la proliferación celular CI50 (µM)
BCR/BaF3
MV-4-11 SKNSH
Fms
Kit TrkA TrkB TrkC
P-4041
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4046
< 0,1 < 1 < 1 < 1 < 1 NA < 10
P-4047
>1 > 1 > 1 > 1 > 1 NA NA
P-4048
< 0,01 < 1 < 1 < 0,01 < 0,01 NA < 1
P-4049
< 1 < 1 < 1 < 1 < 1 NA < 1
P-4050
< 1 > 1 < 1 < 1 < 1 NA < 1
P-4051
< 1 > 1 < 1 < 0,01 < 0,01 NA < 1
P-4052
< 1 > 1 < 1 < 1 < 0,01 NA > 1
P-4053
< 1 < 1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA < 1
P-4054
< 1 < 1 < 1 < 1 < 0,01 NA < 10
P-4055
< 1 > 1 < 1 < 0,01 < 0,01 NA < 1
P-4056
< 1 > 1 < 1 < 0,01 < 0,01 NA < 1
P-4057
< 1 > 1 > 1 > 1 < 1 NA < 10
P-4058
< 0,1 < 1 < 1 < 1 < 0,1 NA < 10
P-4059
< 0,1 > 1 < 1 < 0,1 < 0,1 NA < 1
P-4060
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA < 0,1
P-4061
< 0,1 > 1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4062
< 0,1 < 1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA < 1
P-4063
< 0,1 < 0,1 < 0,01 < 0,1 < 0,01 NA < 1
P-4064
< 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4065
< 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 NA < 1
P-4066
< 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4067
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4068
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4069
>1 > 1 > 1 > 1 > 1 NA NA
P-4070
> 1 > 1 > 1 > 1 > 1 NA NA
P-4071
< 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,01 NA NA
P-4072
< 0,1 < 1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4073
< 0,1 < 1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4074
< 1 < 1 < 0,1 < 0,1 < 0,01 NA NA
P-4075
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4076
< 0,1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4077
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4078
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4079
< 0,1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4080
< 0,1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4081
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4082
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4083
< 0,1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4084
< 0,01 < 1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 NA <10
P-4085
< 1 > 1 < 1 NA < 0,1 NA NA
Número de compuesto
Inhibición de la proliferación celular CI50 (µM)
BCR/BaF3
MV-4-11 SKNSH
Fms
Kit TrkA TrkB TrkC
P-4086
NA NA < 0,01 NA NA NA NA
P-4087
< 1 > 1 < 1 < 0,1 < 0,01 NA NA
P-4088
< 0,1 < 1 < 0,1 < 0,1 < 0,01 NA NA
P-4089
< 0,1 < 1 < 1 < 0,1 < 0,01 NA < 10
P-4090
< 0,1 < 1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 NA < 1
P-4091
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA < 0,1
P-4092
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA < 1
P-4093
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4094
< 0,1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA < 1
P-4095
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA < 1
P-4096
< 0,01 < 1 < 0,01 < 0,01 NA NA < 10
P-4097
< 0,1 < 1 < 0,1 < 0,1 NA NA < 10
P-4098
< 0,1 < 0,1 < 0,01 < 0,01 NA NA < 10
P-4099
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 NA NA < 1
P-4100
< 0,1 < 1 < 0,01 < 0,01 NA NA < 1
P-4101
< 0,01 < 1 < 0,1 < 0,01 NA NA < 1
P-4102
< 0,01 < 1 < 1 < 0,1 NA NA < 1
P-4103
< 0,1 > 1 < 1 > 1 > 1 NA > 1
P-4104
< 0,1 > 1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 NA < 1
P-4105
< 0,1 > 1 < 0,1 < 1 < 1 NA < 10
P-4106
< 0,1 < 1 < 0,1 < 0,1 < 0,01 NA < 1
P-4107
< 0,1 < 1 < 0,1 < 0,1 < 0,01 NA < 1
P-4108
< 0,1 > 1 < 1 < 1 < 0,1 NA > 1
P-4109
< 0,1 < 1 < 1 < 1 NA NA < 10
P-4110
< 0,1 < 1 >1 > 1 NA NA < 10
P-4111
< 0,1 < 1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4112
< 0,1 > 1 < 0,1 < 0,1 < 0,01 NA < 10
P-4113
< 0,01 < 1 < 0,1 NA NA NA NA
P-4114
< 0,01 < 1 < 0,01 NA NA NA NA
P-4115
< 0,01 < 1 < 0,1 < 0,1 < 0,01 NA NA
P-4116
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4117
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4118
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4119
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4120
< 0,1 < 1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA < 1
P-4121
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4122
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4123
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA < 0,1
P-4124
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA < 1
P-4125
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA NA
P-4126
< 0,01 < 0,1 < 0,01 < 0,01 < 0,01 NA < 0,1
imagen436
Número de compuesto
% de inhibición en el crecimiento de los bazos
Fms
imagen437 TrkA TrkB
P-4004*
70 imagen438 40 91
P-4005
65 imagen439 25 35
P-4006
55 imagen440 NA 21
P-4007
28 imagen441 NA 19
P-4012
24 imagen442 NA NA
P-4022
42 imagen443 NA 33
P-4026
41 imagen444 NA NA
P-4027
-1.4 imagen445 NA NA
P-4028
86 imagen446 NA 88
P-4029
66 imagen447 NA NA
P-4030
58 imagen448 NA 50
P-4031
29 imagen449 NA NA
P-4053
69 imagen450 NA NA
P-4090#
38 imagen451 NA NA
P-4084
6.2 imagen452 NA NA
P-4062
76 imagen453 NA NA
P-4061
48 imagen454 NA NA
P-4112
9.5 imagen455 NA NA
P-4110
30 imagen456 NA NA
P-4124
20 imagen457 NA NA
P-4120
37 imagen458 NA NA
P-4123#
14 imagen459 NA NA
P-4130
70 imagen460 NA NA
P-4128
15 imagen461 NA NA
* Dosificado a 30 mg/kg. Dosificado a 5 mg/kg.
Como una indicación de la solubilidad relativa, se evalúa la turbidez de los compuestos en disoluciones acuosas. Para evaluar las posibles propiedades del compuesto en diferentes compartimentos fisiológicos, tales como estómago, intestino, y sangre, se usa una serie de tampones acuosos con pH variados. Así, cada compuesto se diluye en cuatro tampones fisiológicamente relevantes diferentes y se mide la turbidez de la disolución por
5 espectrofotometría. La concentración de compuesto que demuestra turbidez mediante la formación de suspensión suficientemente insoluble como para elevar la densidad óptica promedio por encima de 0,01 a tres longitudes de onda (490, 535, y 650 nm) se usa para definir el límite de la solubilidad del compuesto en ese tampón.
Los compuestos se disuelven a una concentración de 25 mM en dimetil sulfóxido, después se diluyen de manera seriada 1:1 en una placa de 96 pocillos, diluyendo 10 veces en dimetil sulfóxido puro, con el pocillo final decada fila 10 siendo un blanco de dimetil sulfóxido. En una placa de ensayo, se añaden 99 μL del tampón apropiado a cada pocillo, y se añade 1 μL de cada dilución de muestra al tampón, alcanzando un intervalo de concentraciones totales finales en disoluciones acuosas que tienen un pH diferente. Los tampones usados son Fluido Gástrico Simulado (SGF-pH 1,5) 0,5M NaCl, pH 1,5; Fluido Intestinal Simulado (SIF-pH 4,5 y pH 6,8) 0,05M NaH2PO4, pH 4,5 y 6,8; y Tampón Hepes (HEPES-pH 7,4) 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, pH 7,4. También se evalúan los compuestos control 15 pireno, estriol y propranolol HCl. Las placas se centrifugan y después se mezclan durante 1 minuto, y la absorbancia se lee usando un Tecan Safire II para leer longitudes de onda en el rango visible (490, 535, y 650 nm) en cuatro localizaciones por pocillo, lo que refleja el grado de turbidez presente. La densidad óptica promedio para cada longitud de onda en cada pocillo se representa gráficamente frente a la concentración del compuesto, y la concentración a la que la curva cruza una D.O. umbral de 0,01 para cada longitud de onda se reporta como el 20 resultado del ensayo de turbidez de punto final. El promedio de las tres longitudes de onda se usa para comparar la
turbidez de los compuestos. Se considera que los compuestos tienen una baja solubilidad si la concentración umbral es <31,3 μM, solubilidad moderada si la concentración umbral es 31,3 μM a 250 μM, y alta solubilidad si la concentración umbral es >250 μM.
La tabla siguiente indica la solubilidad relativa (L=baja, M=moderada, H=alta) sobre la base de la concentración umbral de turbidez a cada pH para compuestos ejemplares según la invención como se indica:
Compuesto número
Umbral de turbidez (L, M, H)
1,4
4,5 6,8 7,4
P-3001
H L L L
P-3004
H L L L
P-3010
H L L M
P-3011
L L L L
P-3012
M M M M
P-3013
L L L L
P-3014
H M M M
P-3018
H M M M
P-3019
H L L L
P-3039
H M M M
P-3040
M M M M
P-3043
M M M M
P-3044
L L L M
P-3045
M M M L
P-4001
M M M M
P-4002
H M M M
P-4003
M M M M
P-4004
M M L L
P-4005
M L L L
P-4006
H L L L
P-4007
M L L L
P-4008
M M M M
P-4009
H M L L
P-4010
H M L L
P-4011
M M M M
P-4012
M L L L
P-4013
H M M M
P-4014
M M M M
P-4015
M M M M
P-4016
M H M M
P-4017
M M M L
P-4018
M L L L
P-4019
M L L L
P-4022
H M L L
P-4023
H M L L
P-4024
M L M M
P-4025
M L L L
Compuesto número
Umbral de turbidez (L, M, H)
1,4
4,5 6,8 7,4
P-4036
H M L L
P-4037
H M M M
P-4048
H M M M
P-4049
H L L L
P-4050
H L L L
P-4051
H M M L
P-4052
L L L L
P-4053
H M M M
P-4054
H M M M
P-4055
M M L L
P-4056
M M M L
P-4057
L L L M
P-4058
M L L L
P-4059
M L L L
P-4060
H M M M
P-4061
M L M M
P-4062
H L M L
P-4063
M M M M
P-4064
H M L L
P-4065
H M M M
P-4066
M L L M
P-4067
H M M M
P-4068
H M M M
P-4069
M L M M
P-4070
H M M M
P-4071
M M M M
P-4072
M L L L
P-4073
M L L L
P-4074
H M M M
P-4075
M L L L
P-4076
M M M L
P-4077
M L L L
P-4078
M L L L
P-4079
H M M M
P-4080
M M H M
P-4081
H M H M
P-4082
M L L L
P-4083
M M M H
P-4084
M M M H
P-4087
H M M M
P-4088
H M M M
P-4089
H M M M
Compuesto número
Umbral de turbidez (L, M, H)
1,4
4,5 6,8 7,4
P-4090
M M M M
P-4091
H M M M
P-4092
M M M M
P-4093
H L L L
P-4094
H L M M
P-4095
M M M M
P-4096
H L L L
P-4097
M L L L
P-4098
H L M M
P-4099
H L L L
P-4100
H M M M
P-4101
M L L L
P-4102
H M M M
P-4103
L M M M
P-4104
M L L L
P-4105
M M M M
P-4106
M M L M
P-4107
M M M M
P-4108
H M M M
P-4109
L L L L
P-4110
M L L L
P-4111
H L L L
P-4112
M M M H
P-4114
H L L L
P-4115
H M M M
P-4116
H M M M
P-4117
H L L L
P-4118
H M M L
P-4119
H M M L
P-4120
L M M M
P-4121
H H H H
P-4122
H L M L
P-4123
H L L L
P-4124
M L L M
P-4125
H L L L
P-4127
H M M M
P-4128
H M M M
P-4129
H M M M
P-4130
H M M M
Las enzimas CYP (Citocromo P450) son las principales enzimas que metabolizan fármacos presentes en el hígado. La inhibición de la actividad enzimática de CYP (CI50) para una de CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6,
165
CYP3A4(BFC) y CYP3A4(BQ) se determina para los compuestos, en el que la inhibición del metabolismo de un sustrato conocido da lugar a una disminución en la fluorescencia del producto metabolizado. La fluorescencia del producto se monitoriza como una función de la concentración de compuesto.
Los compuestos se disuelven en DMSO hasta una concentración de 100 mM. Éstos se diluyen 1 μL en 82 μL de
5 acetonitrilo. Una alicuota de 11 μL de esta disolución se añade a 204 μL de mezcla de cofactor (1,3% Sistema de regeneración NADPH Disolución A, 1,04% Sistema de regeneración de NADPH Disolución B de BD Biosciences, 5% acetonitrilo y 0,05% DMSO). Éstos se diluyen de manera seriada 1:1 (160 μL a 160 μL de mezcla de co-factor) para un total de 10 puntos. Una alicuota de 10 μL de esta mezcla final se dispensa en placas de ensayo de 384 pocillos y se incuba durante 10 minutos a 37°C. La mezcla de enzima y sustrato (10 μL; 0,5 pmoles CYP1A2/5 μM CEC;
10 1,0 pmoles CYP2C9/75 μM MFC; 0,5 pmoles CYP2C19/25 μM CEC; 1,5 pmoles CYP2D6/1,5 μM AMMC; 1,0 pmol CYP3A4/50 μM BFC; ó 1,0 pmol CYP3A4/40 μM BQ) se añade a estas placas de ensayo. Las placas de ensayo se incuban a 37°C. (CYP1A2-15 min; CYP2C9-45 min; CYP2C19, 2D6 y 3A4-30 min) y se leen en un lector de placas Tecan Safire 2 (CYP1A2, 2C19 y 3A4 409 ex/460 em; CYP2C9 y 2D6 409 ex/530 em). La señal frente a la concentración de compuesto se usa para determinar la CI50. Las enzimas y sustratos para este ensayo se obtienen
15 de BD Biosciences. Aunque están implicados otros factores en la determinación de los efectos de CYP in vivo, los compuestos preferiblemente tienen valores de CI50 de >5 μM, más preferiblemente valores de CI50 de >10 μM.
La tabla siguiente indica la inhibición de Cyp para compuestos ejemplares según la invención como se indica:
Número de compuesto
Cyp CI50 (µM)
1A2
2C19 2C9 2D6 3A4(BFC) 3A4(BQ)
P-3001
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-3004
> 10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-3006
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 NA
P-3008
> 10 < 5 5-10 > 10 5-10 NA
P-3009
> 10 < 5 > 10 > 10 5-10 NA
P-3010
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-3011
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-3012
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-3013
5-10 < 5 > 10 > 10 > 10 > 10
P-3018
> 10 > 10 > 10 > 10 < 5 > 10
P-3019
> 10 < 5 > 10 > 10 > 10 > 10
P-3039
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 NA
P-3040
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-3041
> 10 > 10 > 10 > 10 5-10 > 10
P-3043
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-3044
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-3048
> 10 < 5 > 10 > 10 > 10 > 10
P-3049
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-3050
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-3051
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-3052
> 10 5-10 5-10 > 10 > 10 > 10
P-3053
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4001
> 10 < 5 > 10 > 10 > 10 NA
P-4002
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4003
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4004
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4005
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4006
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Número de compuesto
Cyp CI50 (µM)
1A2
2C19 2C9 2D6 3A4(BFC) 3A4(BQ)
P-4007
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4008
> 10 > 10 > 10 > 10 5-10 > 10
P-4009
> 10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4010
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4011
> 10 > 10 5-10 > 10 5-10 > 10
P-4012
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4013
> 10 > 10 < 5 > 10 > 10 > 10
P-4014
> 10 > 10 5-10 < 5 5-10 > 10
P-4015
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4016
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4017
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4018
> 10 < 5 > 10 > 10 5-10 > 10
P-4019
> 10 5-10 > 10 > 10 5-10 > 10
P-4022
> 10 5-10 > 10 5-10 5-10 > 10
P-4023
> 10 < 5 > 10 5-10 < 5 > 10
P-4024
> 10 > 10 > 10 > 10 < 5 > 10
P-4025
> 10 5-10 > 10 > 10 < 5 > 10
P-4028
> 10 5-10 5-10 > 10 > 10 > 10
P-4029
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4030
> 10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4031
> 10 > 10 > 10 < 5 > 10 > 10
P-4036
5-10 5-10 5-10 > 10 5-10 5-10
P-4037
> 10 > 10 5-10 > 10 5-10 5-10
P-4041
5-10 < 5 5-10 > 10 > 10 5-10
P-4047
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4048
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4049
> 10 5-10 5-10 > 10 > 10 > 10
P-4050
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4051
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4052
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4053
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4054
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4055
< 10 < 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4056
> 10 5-20 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4057
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4058
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4059
> 10 > 10 5-10 > 10 > 10 > 10
P-4060
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4061
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4062
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4063
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4064
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Número de compuesto
Cyp CI50 (µM)
1A2
2C19 2C9 2D6 3A4(BFC) 3A4(BQ)
P-4065
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4066
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 5-10
P-4067
> 10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4068
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4069
> 10 5-10 > 10 > 10 5-10 > 10
P-4070
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4071
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4072
> 10 < 10 5-10 5-10 > 10 > 10
P-4073
> 10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4074
> 10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4075
> 10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4076
> 10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 5
P-4077
5-10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4078
5-10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4079
> 10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4080
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4081
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4082
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 5-10
P-4083
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4084
> 10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4087
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4088
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4089
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4090
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4091
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4092
< 5 < 5 < 5 < 5 > 10 > 10
P-4093
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4094
< 5 < 5 < 5 < 5 > 10 > 10
P-4095
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4096
< 5 < 5 < 5 < 5 > 10 5-10
P-4097
< 5 < 5 < 5 < 5 > 10 > 10
P-4098
< 5 < 5 < 5 < 5 > 10 > 10
P-4099
< 5 < 5 < 5 < 5 > 10 < 5
P-4100
< 5 < 5 < 5 < 5 > 10 > 10
P-4101
> 10 5-10 5-10 > 10 > 10 > 10
P-4102
< 5 < 5 < 5 < 5 > 10 > 10
P-4103
< 5 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4104
> 10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4105
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4106
< 5 < 5 < 5 < 5 > 10 > 10
P-4107
< 5 < 5 < 5 < 5 > 10 > 10
P-4108
< 5 < 5 < 5 < 5 > 10 > 10
Número de compuesto
Cyp CI50 (µM)
1A2
2C19 2C9 2D6 3A4(BFC) 3A4(BQ)
P-4109
> 10 5-10 5-10 > 10 > 10 > 10
P-4110
< 5 < 5 < 5 < 5 > 10 > 10
P-4111
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P-4112
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P-4113
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4114
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4115
< 5 < 5 < 5 < 5 > 10 > 10
P-4116
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4117
5-10 > 10 5-10 > 10 > 10 > 10
P-4118
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4119
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4120
< 5 < 5 < 5 < 5 > 10 > 10
P-4121
> 10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4122
> 10 > 10 5-10 > 10 > 10 > 10
P-4123
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4124
< 5 < 5 < 5 < 5 > 10 > 10
P-4125
> 10 > 10 > 10 > 5 > 10 > 10
P-4126
< 5 > 10 > 10 > 10 < 10 5-10
P-4127
> 10 5-10 > 10 > 10 < 5 < 5
P-4128
> 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
P-4129
> 10 > 10 5-10 5-10 < 5 < 5
P-4130
> 10 < 5 > 10 > 10 < 5 > 10
Las propiedades farmacocinéticas de los compuestos (incluyendo cualesquiera formas sólidas o formulaciones de éstas) se evalúan en ratas macho Sprague Dawley o perros macho Beagle. Las ratas se dosifican diariamente con compuesto bien por inyecciones IV a través de catéteres yugulares implantados quirúrgicamente o por sonda oral 5 (PO). Cada compuesto se prepara como una disolución madre de 20 mg/mL en dimetil sulfóxido, que se diluye adicionalmente para proporcionar la preparación madre de dosificación a la concentración deseada para las formulaciones IV o PO. Para la dosificación IV, la preparación madre de dosificación se diluye en una mezcla 1:1:8 de Solutol®:etanol:agua. Para la dosificación PO, la preparación madre de dosificación se diluye en 1% metilcelulosa. En un formato de casete (o cada compuesto, forma sólida de éste o formulación de éste se hace 10 individualmente), los compuestos se diluyen hasta 0,5 mg/mL cada uno para dosificación IV y 0,4 mg/mL cada uno para dosificación PO y se dosifican a 1 mg/kg (2 mL/kg) ó 2 mg/kg (5 mL/kg), respectivamente. Para los animales dosificados IV, se recogen muestras de sangre de la vena de la cola con anticoagulante heparina de litio a los 5, 15, 30, y 60 minutos y 4, 8, y 24 horas después de la dosificación cada día. Para los animales dosificados PO, se recogen muestras de sangre de la vena de la cola con anticoagulante heparina de litio a los 30 minutos, 1, 2, 4, 8 y 15 24 horas después de la dosificación cada día. Los perros se dosifican diariamente con cápsulas orales en una formulación adecuada a 50 mg/mL. Se recogen muestras de sangre de la vena cefálica con anticoagulante heparina de litio a los 30 minutos, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosificación cada día. Todas las muestras se procesan a plasma y se congelan para análisis posterior de cada compuesto por LC/MS/MS. Los niveles plasmáticos como una función del tiempo se representan para evaluar la AUC (ng*hr/mL). Los compuestos según la presente invención
20 preferiblemente muestran propiedades farmacocinéticas mejoradas respecto a los compuestos descritos previamente, es decir, tienen valores sustancialmente más altos para uno o más de AUC, Cmax y vida media respecto a los compuestos descritos previamente.
El análisis de la penetración del compuesto en el cerebro puede evaluarse de manera similar. Cada compuesto se prepara como una disolución madre de 100 mg/mL en dimetil sulfóxido, así como compuestos control atenolol a 25 100 mg/mL y antipirina a 50 mg/mL. En un formato de casete, hasta tres compuestos de ensayo, junto con atenolol y antipirina, se combinan, 180 μL cada uno, y se añaden a 17,1 mL de 1% metilcelulosa. Los compuestos están en una suspensión que se administra en una única dosis (10 mL por kg de peso corporal) a 2 grupos de ratas CD (8-9
imagen462

Claims (7)

  1. imagen1
    imagen2
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    imagen4
    imagen5
    [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2-metoxietilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P4157),
    [4-(ciclobutilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P4158),
    [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4159),
    [4-[[(1R)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3piridil]metanona (P-4160),
    [4-[[(1S)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3piridil]metanona (P-4161),
    [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4162),
    [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1S)-1-metilpropil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4169),
    [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(3-hidroxi-1-metil-propil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4170),
    [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-1-(hidroximetil)propil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4171),
    4-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirrolidin-2-ona (P-4172),
    [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4173),
    [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1-dioxotiolan-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4178),
    [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2-metoxi-1-metil-etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4180),
    4-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]piperidin-2-ona (P-4181),
    [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il]metanona (P-4182),
    4-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-1-metilpiperidin-2-ona (P-4183),
    [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1-dioxotian-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4184),
    [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1S)-1-metilpropil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4186),
    [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(3-hidroxi-1-metil-propil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4187),
    [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-1-(hidroximetil)propil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4188),
    4-[[5-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirrolidin-2-ona (P-4189),
    [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4190),
    [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1-dioxotiolan-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4195),
    [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2-metoxi-1-metil-etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]metanona (P-4197),
    176
    4-[[5-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]piperidin-2-ona (P-4198),
    [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il]metanona (P-4199),
    5 4-[[5-[6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-1-metilpiperidin-2-ona (P-4200), y
    [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1-dioxotian-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5
    il]metanona (P-4201);
    o una sal, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de éstos. 10 10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    imagen6
    177
    imagen7
    imagen8
    o una sal, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de éste.
  2. 12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es
    imagen9
    o una sal, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de éste.
  3. 13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es
    imagen10
    o una sal, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de éste.
  4. 14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es
    imagen11
    o una sal, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de éste.
  5. 15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es
    imagen12
    o una sal, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de éste.
    10 16. Una sal de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15.
  6. 17.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de éste según cualquier reivindicación precedente; y un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un agente quimioterapéutico.
  7. 18.
    Un compuesto o una sal, un solvato, un tautómero o un estereoisómero de éste según cualquiera de las
    15 reivindicaciones 1 a 16 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de: artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, osteolisis peri-protésica, esclerosis sistémica, trastornos desmielinizantes,
    179
    imagen13
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