RS56588B1 - Jedinjenja i postupci za modulaciju kinaze i njenih indikacija - Google Patents

Jedinjenja i postupci za modulaciju kinaze i njenih indikacija

Info

Publication number
RS56588B1
RS56588B1 RS20171089A RSP20171089A RS56588B1 RS 56588 B1 RS56588 B1 RS 56588B1 RS 20171089 A RS20171089 A RS 20171089A RS P20171089 A RSP20171089 A RS P20171089A RS 56588 B1 RS56588 B1 RS 56588B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
fluoro
pyridyl
formula
amino
optionally substituted
Prior art date
Application number
RS20171089A
Other languages
English (en)
Inventor
Jiazhong Zhang
Prabha N Ibrahim
Wayne Spevak
James Tsai
Todd Ewing
Ying Zhang
Chao Zhang
Original Assignee
Plexxikon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44816304&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56588(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Plexxikon Inc filed Critical Plexxikon Inc
Publication of RS56588B1 publication Critical patent/RS56588B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Opisana su nova jedinjenja i njihove upotrebe. U određenim primerima izvođenja opisana jedinjenja su inhibitori kinaze. WO 2007/013896 A2 i US 2009/0076046 A1 opisuju jedinjenja aktivna na receptor protein tirozin kinazama c-kit i c-fms.
REZIME PRONALASKA
[0002] U određenim aspektima i primerima izvođenja koji su ovde opisani, data su jedinjenja, kao i njihove različite soli, njihove formulacije, njihovi konjugati, njihovi derivati, njihovi oblici i njihove upotrebe. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja su aktivna na jednoj ili više proteinskih kinaza, uključujući Fms, Kit, Flt3, TrkA, TrkB i/ili TrkC, uključujući bilo koje njihove mutacije. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja su aktivna na Fms kinazi. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja su aktivna na Fms i Kit kinazi. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja su selektivno aktivna na Fms kinazi u odnosu na Kit kinazu. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja su aktivna na Fms kinazi i Flt3 kinazi. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja su aktivna na Fms kinazi i jednoj ili više od TrkA, TrkB i TrkC kinaze.
[0003] U skladu sa predmetnim pronalascima takođe su razmatrana jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti i stanja povezanih sa regulacijom aktivnosti jedne ili više od Fms, Kit, Flt3, TrkA, TrkB i TrkC, uključujući sve njihove mutacije. Na taj način, obezbeđena su jedinjenja za upotrebu u terapeutskim postupcima koji uključuju modulaciju protein kinaza. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja su korišćena za terapeutske postupke uključujući lečenje različitih indikacija, uključujući, ali bez ograničenja na, reumatoidni artritis, osteoartitis, osteoporozu, peri-prostetičku osteolizu, sistemsku sklerozu, demijelinizacione poremećaje, multiplu sklerozu, Charcot Marie Tooth sindrom, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Alcheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, globalnu ishemiju, ulcerozni kolitis, Crohn-ovu bolest, imunu trombocitopeniju purpuru, aterosklerozu, sistemski lupus eritematozis, mijelopreparaciju za autolognu transplantaciju, odbacivanje transplanta, glomerulonefritis, intersticijalni nefritis, Lupus nefritis, tubularnu nekrozu, dijabetičku nefropatiju, hipertrofiju bubrega, dijabetes tipa I, akutni bol, inflamatorni bol, neuropatski bol, akutnu mijeloidnu leukemiju, melanom, multipli mijelom, kancer dojke, kancer prostate, kancer pakreasa, kancer pluća, kancer jajnika, gliome, glioblastom, neurofibromatozu, osteolitičke metastaze na kostima, metastaze na mozgu, gastrointestinalne stromalne tumore i tumore džinovskih ćelija. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja su formule I kao što je opisano u daljem tekstu.
[0004] U prvom aspektu, obezbeđena su jedinjenja strukture prema sledećoj formuli I:
ili njihova so, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
X1je -N=;
Y1je -N= i R<3>je H; ili Y1je -C(H)= i R<3>je fluoro ili hloro;
L1je -C(H2)- ili -C(O)-;
Cy1je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<5>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<6>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<7>;
R<2>je -N(R<9a>)(R<9b>);
svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, C1-C6alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i C1-C6alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<10>, -S-R<11>, -S(O2)-R<12>, i C1-C6alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<13>;
svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, C1-C6alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i C1-C6alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; ili dva R<6>vezana za susedne atome ugljenika heteroaril prstena formiraju fuzionisani cikloalkil prsten;
R<7>je cikloalkil, C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<9a>je H i R<9b>je izabran iz grupe koja se sastoji od (i) H, C1-C6alkila, C1-C6alkila supstituisanog sa jednim ili više fluoro, C1-C6alkila supstituisanog sa C1-C6alkoksi ili C1-C6alkila supstituisanog sa hidroksil i (ii) cikloalkila, cikloalkilalkila, heterocikloalkila, heterocikloalkilalkila, arilalkila, heteroarilalkila, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim do tri člana izabrana od C1-C6alkila, haloalkila, C1-C6alkoksi ili fluoro; ili R<9a>i R<9b>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5- ili 6-člani prsten koji ima od 0 do 1 dodatni heteroatom izabran od O, N ili S, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim do tri člana izabrana od C1-C6alkila, haloalkila, C1-C6alkoksi ili fluoro;
svaki R<10>, R<11>i R<12>su nezavisno C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
svaki R<13>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH i C1-C6alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro.
U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule I, R<3>je fluoro. U određenim primerima izvođenja, so je farmaceutski prihvatljiva so.
[0005] U nekim primerima izvođenja, pronalazak daje jedinjenja formule I ili bilo koje od podformula kao što su ovde opisani, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, tautomer ili stereoizomer. U drugim primerima izvođenja prema pronalasku, data su jedinjenja formule I ili bilo koje od podformula kao što su ovde opisani, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. U nekim primerima izvođenja, solvat je hidrat.
[0006] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule I, Cy1je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<5>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<6>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<7>, pri čemu cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, i heteroaril je piridinil ili pirazolil.
[0007] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule I, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule I, Cy1je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<5>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<6>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<7>, pri čemu cikloalkil je cikloheksil ili cikloheptil, i heteroaril je piridin-3-il ili pirazol-4-il.
[0008] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule I, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule I, L1je -C(H2)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule I, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule I, L1je -C(O)-.
[0009] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule I, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule I, Y1je -N= i R<3>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule I, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule I, Y1je -C(H)= i R<3>je fluoro.
[0010] U nekim primerima izvođenja (A) jedinjenja formule I, X1je N i sve druge promenljive su kao što su ovde definisane. Unutar primera izvođenja (A), u određenim slučajevima, L1je CH2, Y1je CH i R<3>je F. U drugim slučajevima, L1je -C(=O)-, Y1je CH i R<3>je F.
[0011] U nekim primerima izvođenja (C) jedinjenja formule I, X1je N, R<2>je -N(R<9a>)(R<9b>), i sve druge promenljive su kao što su ovde definisane.
[0012] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule I, Cy1je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. U određenim slučajevima, Cy1je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopentil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1 do 3 R<4>. Sve druge promenljive su kao što su ovde definisane.
[0013] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule I, Cy1je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<5>i sve druge promenljive su kao što su ovde definisane.
[0014] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule I, pri čemu Cy1je 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<6>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<7>. U određenim slučajevima, Cy1je 3-piridil, 2-pirolil, 3-pirolil ili 4-pirazolil, izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa od 1 do 3 R<6>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<7>. U nekim primerima izvođenja, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, bromo, cikloalkila, C1-C6alkila izborno supstituisanog sa od jednim do tri fluoro, i C1-C6alkoksi izborno supstituisanog sa jednim do tri fluoro; ili dva R<6>vezana za susedne atome ugljenika heteroaril prstena formiraju fuzionisani cikloalkil prsten. Sve druge promenljive su kao što su ovde definisane.
[0015] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule I, R<9a>je H i R<9b>je izabran od H, C1-C6alkila, C1-C6alkila supstituisanog sa hidroksi, C1-C6alkila supstituisanog sa C1-C6alkoksi, C1-C6alkila supstituisanog sa 1 do 3 fluoro grupe, cikloalkila izborno supstituisanog sa C1-C6alkilom ili jednim do tri fluoro, cikloalkilalkila izborno supstituisanog sa C1-C6alkilom ili jednim do tri fluoro supstituenta, heterocikloalkila izborno supstituisanog sa C1-C6alkilom, heterocikloalkilalkila, arilalkila izborno supstituisanog sa od 1 do 3 člana izabrana od C1-C6alkila, fluoro ili haloalkila i heteroarilalkila izborno supstituisanog sa jednim do tri člana izabrana od alkila, fluoro ili haloalkila. U određenim slučajevima, R<9a>je H i R<9b>je izabran od (i) H, metila, etila, t-butila, propila, izopropila, 2-butila, n-butila, 2-hidroksi-2-metilpropila, 2-metoksietila, 3-metoksipropila, 2,2,2-trifluoroetila ili 4-metoksibutila i (ii) ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, ciklobutilmetila, ciklopentilmetila, cikloheksimetila, benzila, 1-metilbenzila, 4,4-difluorocikloheksila, 2-tetrahidrofuranilmetila, 4-piperidinila, 3-piridila, 2-piridila ili 4-piridila, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1 do 3 člana izabrana od C1-C6alkila, C1-C6alkoksi, fluoro ili CF3. Sve druge promenljive su kao što su ovde definisane.
[0016] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule I, -N(R<9a>)(R<9b>) je 1-piperidinil, 4-morfolinil, 1-piperazinil ili 1-pirolidinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim do tri člana izabrana od C1-C6alkila, haloalkila, C1-C6alkoksi ili fluoro. Sve druge promenljive su kao što su ovde definisane.
[0017] U drugom aspektu, data su jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ia:
ili njihova so, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Y2je -N= i R<15>je vodonik; ili Y2je-C(H)= i R<15>je fluoro ili hloro;
L2je -C(H2)- ili -C(O)-;
Cy2je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<16>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<17>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<18>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<19>;
R<14>je -N(R<9a>)(R<9b>);
svaki R<16>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, C1-C6alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i C1-C6alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; svaki R<17>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<22>, -S-R<23>, -S(O2)-R<24>, i C1-C6alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<25>;
svaki R<18>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, bromo, cikloalkila, C1-C6alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i C1-C6alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; ili dva R<18>vezana za susedne atome ugljenika heteroaril prstena formiraju fuzionisani cikloalkil prsten;
R<19>je cikloalkil, C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
svaki R<22>, R<23>i R<24>su nezavisno C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i svaki R<25>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, i C1-C6alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro.
[0018] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ia, Cy2je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<16>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<17>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<18>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<19>, pri čemu cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, i heteroaril je piridinil ili pirazolil.
[0019] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ia, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ia, Cy2je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<16>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<17>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<18>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<19>, pri čemu cikloalkil je cikloheksil, ili cikloheptil, i heteroaril je piridin-3-il ili pirazol-4-il.
[0020] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ia, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ia, L2je -C(H2)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ia, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ia, L2je -C(O)-.
[0021] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ia, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ia, Y2je -N= i R<15>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ia, pored toga bilo koji od gore navedenih primera izvođenja formule Ia, Y2je -C(H)= i R<15>je fluoro.
[0022] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ib:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizimer,
u kojima:
Cy3je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<27>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<28>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<29>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<30>;
R<26>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<31>, i -O-R<32>;
svaki R<27>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; svaki R<28>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<33>, -S-R<34>, -S(O2)-R<35>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<36>;
svaki R<29>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, bromo, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; ili dva R<29>vezana za susedne atome ugljenika heteroaril prstena, uzeti zajedno, formiraju fuzionisani cikloalkil prsten;
R<30>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<31>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<32>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi;
svaki R<33>, R<34>i R<35>su nezavisno niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
svaki R<36>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, i niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0023] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ib, R<26>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<26>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<26>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksi-etoksi.
[0024] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ib, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ib, Cy3je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<27>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<28>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<29>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<30>, pri čemu cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, i heteroaril je piridinil ili pirazolil.
[0025] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ib, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ib, Cy3je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<27>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<28>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<29>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<30>, pri čemu cikloalkil je cikloheksil, ili cikloheptil, i heteroaril je piridin-3-il ili pirazol-4-il.
[0026] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ic:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Cy4je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<38>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<39>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<40>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<41>;
R<37>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<42>, i -O-R<43>;
svaki R<38>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; svaki R<39>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<44>, -S-R<45>, -S(O2)-R<46>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<47>;
svaki R<40>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, bromo, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; ili dva R<40>vezana za susedne atome ugljenika heteroaril prstena, uzeti zajedno, formiraju fuzionisani cikloalkil prsten;
R<41>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<42>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<43>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi;
svaki R<44>, R<45>i R<46>su nezavisno niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
svaki R<47>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, i niži alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro.
[0027] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ic, R<37>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<37>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi, i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<37>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksi-etoksi.
[0028] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ic, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ic, Cy4je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<38>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<39>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<40>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<41>, pri čemu cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, i heteroaril je piridinil ili pirazolil.
[0029] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ic, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ic, Cy4je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<38>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<39>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<40>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<41>, pri čemu cikloalkil je cikloheksil, ili cikloheptil, i heteroaril je piridin-3-il ili pirazol-4-il.
[0030] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Id:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Cy5je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<49>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<50>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<51>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<52>;
R<48>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkil, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<53>, i -O-R<54>;
svaki R<49>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; svaki R<50>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<55>, -S-R<56>, -S(O2)-R<57>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<58>;
svaki R<51>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; ili dva R<51>vezana za susedne atome ugljenika heteroaril prstena, uzeti zajedno, formiraju fuzionisani cikloalkil prsten;
R<52>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<53>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<54>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa niži alkoksi; svaki R<55>, R<56>i R<57>su nezavisno niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
svaki R<58>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro.
[0031] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Id, R<48>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<48>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkil, C1-3alkil, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisan sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<48>je izabran iz grupe koja se sastoji od metil, ciklopropil, metoksi, etoksi i 2-metoksi-etoksi.
[0032] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Id, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Id, Cy5je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<49>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<50>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<51>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<52>, pri čemu cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, i heteroaril je piridinil ili pirazolil.
[0033] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Id, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Id, Cy5je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<49>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<50>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<51>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<52>, pri čemu cikloalkil je cikloheksil, ili cikloheptil, i heteroaril je piridin-3-il ili pirazol-4-il.
[0034] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ie:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Cy6je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<60>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<61>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<62>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<63>;
R<59>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<64>, i -O-R<65>;
svaki R<60>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; svaki R<61>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<66>, -S-R<67>, -S(O2)-R<68>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<69>;
svaki R<62>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, bromo, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; ili dva R<62>vezana za susedne atome ugljenika heteroaril prstena, uzeti zajedno, formiraju fuzionisani cikloalkil prsten;
R<63>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<64>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<65>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa niži alkoksi; svaki R<66>, R<67>i R<68>su nezavisno niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
svaki R<69>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro.
[0035] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ie, R<59>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<59>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<59>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksi-etoksi.
[0036] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ie, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ie, Cy6je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<60>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<61>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<62>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<63>, pri čemu cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, i heteroaril je piridinil ili pirazolil.
[0037] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ie, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ie, Cy6je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<60>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<61>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<62>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<63>, pri čemu cikloalkil je cikloheksil, ili cikloheptil, i heteroaril je piridin-3-il ili pirazol-4-il.
[0038] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli If:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Y3je -N= i R<71>je vodonik; ili Y3je -C(H)= i R<71>je fluoro;
L3je -C(H2)- ili -C(O)-;
Cy7je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<72>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<73>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<74>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<75>;
R<70>je vodonik, fluoro, hloro ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
svaki R<72>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro;
1
svaki R<73>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<76>, -S-R<77>, -S(O2)-R<78>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<79>;
svaki R<74>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; ili dva R<74>vezana za susedne atome ugljenika heteroaril prstena, uzeti zajedno, formiraju fuzionisani cikloalkil prsten; R<75>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
svaki R<76>, R<77>i R<78>su nezavisno niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
svaki R<79>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro.
[0039] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule If, R<70>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<70>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<70>je vodonik, hloro ili metil.
[0040] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule If, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule If, Cy7je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<72>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<73>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<74>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<75>, pri čemu cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, i heteroaril je piridinil ili pirazolil.
[0041] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule If, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule If, Cy7je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<72>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<73>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<74>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<75>, pri čemu cikloalkil je cikloheksil, ili cikloheptil, i heteroaril je piridin-3-il ili pirazol-4-il.
[0042] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule If, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule If, L3je -C(H2)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule If, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule If, L3je -C(O)-.
[0043] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule If, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule If, Y3je -N= i R<71>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule If, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule If, Y3je -C(H)= i R<71>je fluoro.
[0044] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ig:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Cy8je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<81>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<82>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<83>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<84>;
R<80>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
svaki R<81>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; svaki R<82>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<85>, -S-R<86>, -S(O2)-R<87>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<88>;
svaki R<83>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, bromo, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; ili dva R<83>vezana za susedne atome ugljenika heteroaril prstena, uzeti zajedno, formiraju fuzionisani cikloalkil prsten;
R<84>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
svaki R<85>, R<86>i R<87>su nezavisno niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
svaki R<88>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro.
[0045] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ig, R<80>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<80>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<80>je vodonik, hloro ili metil.
[0046] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ig, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ig, Cy8je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<81>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<82>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<83>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<84>, pri čemu cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, i heteroaril je piridinil ili pirazolil.
[0047] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ig, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ig, Cy8je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<81>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<82>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<83>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<84>, pri čemu cikloalkil je cikloheksil, ili cikloheptil, i heteroaril je piridin-3-il ili pirazol-4-il.
[0048] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ih:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Cy9je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<90>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<91>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<92>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<93>;
R<89>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
svaki R<90>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; svaki R<91>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<94>, -S-R<95>, -S(O2)-R<96>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<97>;
svaki R<92>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, bromo, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; ili dva R<92>vezana za susedne atome ugljenika heteroaril prstena, uzeti zajedno, formiraju fuzionisani cikloalkil prsten;
R<93>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
svaki R<94>, R<95>i R<96>su nezavisno niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
svaki R<97>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro.
[0049] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ih, R<89>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<89>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<89>je vodonik, hloro ili metil.
[0050] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ih, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ih, Cy9je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<90>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<91>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<92>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<93>, pri čemu cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, i heteroaril je piridinil ili pirazolil.
[0051] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ih, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ih, Cy9je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<90>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<91>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<92>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<93>, pri čemu cikloalkil je cikloheksil, ili cikloheptil, i heteroaril je piridin-3-il ili pirazol-4-il.
[0052] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ii:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Cy10je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<99>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<100>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<101>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<102>;
R<98>je vodonik, fluoro, hloro ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
svaki R<99>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; svaki R<100>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<103>, -S-R<104>, -S(O2)-R<105>, i nižeg alkil izborno supstituisanog sa jednim ili više R<106>;
1
svaki R<101>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, bromo, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; ili
dva R<101>vezana za susedne atome ugljenika heteroaril prstena, uzeti zajedno, formiraju fuzionisani cikloalkil prsten;
R<102>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
svaki R<102>, R<104>i R<105>su nezavisno niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i svaki R<106>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro.
[0053] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ii, R<98>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<98>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<98>je vodonik, hloro ili metil.
[0054] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ii, Cy10je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<99>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<100>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<101>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<102>, pri čemu cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, i heteroaril je piridinil ili pirazolil.
[0055] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ii, Cy10je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<99>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<100>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<101>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<102>, pri čemu cikloalkil je cikloheksil, ili cikloheptil, i heteroaril je piridin-3-il ili pirazol-4-il.
[0056] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ij:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Cy11je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<108>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<109>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<110>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<111>;
R<107>je vodonik, fluoro, hloro ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
svaki R<108>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; svaki R<109>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<112>, -S-R<113>, -S(O2)-R<114>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<115>;
svaki R<110>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, bromo, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; ili
dva R<110>vezana za susedne atome ugljenika heteroaril prstena, uzeti zajedno, formiraju fuzionisani cikloalkil prsten;
R<111>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
svaki R<112>, R<113>i R<114>su nezavisno niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
svaki R<115>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro.
[0057] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ij, R<107>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<107>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<107>je vodonik, hloro ili metil.
[0058] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ij, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ij, Cy11 je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<108>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<109>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<110>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<111>, pri čemu cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, i heteroaril je piridinil ili pirazolil.
[0059] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ij, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ij, Cy11 je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<108>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<109>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<110>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<111>, pri čemu cikloalkil je cikloheksil ili cikloheptil, i heteroaril je piridin-3-il ili pirazol-4-il.
[0060] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ik:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
X2je -N=, -C(H)= ili -C(R<116>)= ;
Y4je -N= i R<118>je vodonik; ili Y4je -C(H)= i R<118>je fluoro;
L4je -C(H2)- ili -C(O)-;
Cy12je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<119>;
kada je X2jednako -C(R<116>)=, R<117>je vodonik;
kada je X2jednako -N= ili -C(H)=, R<117>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<120>i -O-R<121>;
R<116>je fluoro, hloro ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
1
svaki R<119>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; R<120>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<121>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi.
[0061] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ik, X2je -N= i R<117>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<120>, i -O-R<121>. U jednom primeru izvođenja, X2je -N= i R<117>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, X2je -N= i R<117>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, X2je -N= i R<117>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksietoksi.
[0062] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ik, X2je -C(H)= ili -C(R<116>)= i R<116>je fluoro, hloro ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U jednom primeru izvođenja, X2je -C(H)= ili -C(R<116>)= i R<116>je hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, X2je -C(H)= ili -C(R<116>)= i R<116>je hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, X2je -C(H)= ili -C(R<116>)= i R<116>je hloro ili metil.
[0063] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ik, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ik, Cy12je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<119>, cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<119>, ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<119>.
[0064] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ik, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ik, Cy12je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niži alkil, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi.
[0065] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ik, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ik, Cy12je ciklopentil, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0066] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ik, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ik, Cy12je cikloheksil, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 -OH ili cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0067] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ik, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ik, Cy12je cikloheptil, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0068] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ik, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ik, L4je -C(H2)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ik, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ik, L4je -C(O)-.
[0069] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ik, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ik, Y4je -N= i R<118>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ik, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ik, Y4je -C(H)= i R<118>je fluoro.
[0070] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Im:
1
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Y5je -N= i R<123>je vodonik; ili Y5je-C(H)= i R<123>je fluoro;
L5je -C(H2)- ili -C(O)-;
Cy13je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<124>;
R<122>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<125>, i -O-R<126>;
svaki R<124>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; R<125>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<126>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi.
[0071] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Im, R<122>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja R<122>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja R<122>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksi-etoksi.
[0072] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Im, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Im, Cy13je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<124>, cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<124>ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<124>.
[0073] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Im, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Im, Cy13je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi.
[0074] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Im, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Im, Cy13je ciklopentil, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0075] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Im, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Im, Cy13je cikloheksil, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0076] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Im, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Im, Cy13je cikloheptil, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
1
[0077] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Im, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Im, L5je -C(H2)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Im, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Im, L5je -C(O)-.
[0078] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Im, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Im, Y5je -N= i R<123>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Im, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Im, Y5je -C(H)= i R<123>je fluoro.
[0079] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli In:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Cy14je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<128>;
R<127>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<129>, i -O-R<130>;
svaki R<128>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; R<129>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<130>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi.
[0080] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule In, R<127>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja R<127>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja R<127>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksi-etoksi.
[0081] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule In, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule In, Cy14je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<128>, cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<128>, ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<128>.
[0082] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule In, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule In, Cy14je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi.
[0083] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule In, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule In, Cy14je ciklopentil, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
1
[0084] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule In, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule In, Cy14je cikloheksil, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0085] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule In, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule In, Cy14je cikloheptil, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0086] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Io:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Cy15je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<132>;
R<131>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkil, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<133>, i -O-R<134>;
svaki R<132>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, i niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<133>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<134>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi.
[0087] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Io, R<131>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja R<131>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja R<131>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksi-etoksi.
[0088] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Io, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Io, Cy15je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<132>, cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<132>, ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<132>.
[0089] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Io, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Io, Cy15je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niži alkil, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niži alkoksi; cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niži alkil, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niži alkoksi; ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi.
[0090] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Io, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Io, Cy15je ciklopentil, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
1
[0091] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Io, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Io, Cy15je cikloheksil, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0092] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Io, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Io, Cy15je cikloheptil, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0093] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ip:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Cy16je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<136>;
R<135>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<137>i -O-R<138>;
svaki R<136>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; R<137>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<138>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi.
[0094] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ip, R<135>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja R<135>je izabran iz grupe koja se satoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja R<135>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksi-etoksi.
[0095] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ip, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ip, Cy16je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<136>, cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<136>, ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<136>.
[0096] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ip, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ip, Cy16je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi.
[0097] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ip, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ip, Cy16je ciklopentil, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
2
[0098] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ip, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ip, Cy16je cikloheksil, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0099] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ip, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ip, Cy16je cikloheptil, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0100] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iq:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Cy17je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<140>;
R<139>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<141>, i -O-R<142>;
svaki R<140>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; R<141>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<142>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi.
[0101] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iq, R<139>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja R<139>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisan sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja R<139>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksi-etoksi.
[0102] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iq, Cy17je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<140>, cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<140>, ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<140>.
[0103] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iq, Cy17je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi.
[0104] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iq, Cy17je ciklopentil, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0105] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iq, Cy17je cikloheksil, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0106] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iq, Cy17je cikloheptil, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0107] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ir:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Y6je -N= i R<144>je vodonik; ili Y6je -C(H)= i R<144>je fluoro;
L6je -C(H2)- ili -C(O)-;
Cy18je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<145>;
R<143>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
svaki R<145>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro.
[0108] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ir, R<143>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<143>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<143>je vodonik, hloro ili metil.
[0109] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ir, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ir, Cy18je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<145>, cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<145>, ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<145>.
[0110] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ir, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ir, Cy18je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi.
[0111] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ir, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ir, Cy18je ciklopentil, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0112] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ir, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ir, Cy18je cikloheksil, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0113] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ir, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ir, Cy18je cikloheptil, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0114] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ir, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ir, L6je -C(H2)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ir, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ir, L6je -C(O)-.
[0115] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ir, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ir, Y6je -N= i R<144>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ir, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ir, Y6je -C(H)= i R<144>je fluoro.
[0116] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Is:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Cy19je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<147>;
R<146>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
svaki R<147>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro.
[0117] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Is, R<146>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<146>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<146>je vodonik, hloro ili metil.
[0118] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Is, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Is, Cy19je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<147>, cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<147>, ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<147>.
[0119] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Is, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Is, Cy19je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi.
[0120] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Is, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Is, Cy19je ciklopentil, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0121] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Is, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Is, Cy19je cikloheksil, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkil, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
2
[0122] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Is, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Is, Cy19je cikloheptil, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0123] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli It:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Cy20je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<149>;
R<148>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
svaki R<149>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro.
[0124] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule It, R<148>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<148>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<148>je vodonik, hloro ili metil.
[0125] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule It, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule It, Cy20je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<149>, cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<149>, ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<149>.
[0126] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule It, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule It, Cy20je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi.
[0127] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule It, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule It, Cy20je ciklopentil, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0128] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule It, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule It, Cy20je cikloheksil, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niži alkoksi.
[0129] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule It, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule It, Cy20je cikloheptil, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0130] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iu:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Cy21je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<151>;
R<150>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
svaki R<151>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i nižeg alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro.
[0131] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iu, R<150>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<150>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<150>je vodonik, hloro ili metil.
[0132] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iu, Cy21je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<151>, cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<151>, ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<151>.
[0133] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iu, Cy21je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi.
[0134] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iu, Cy21je ciklopentil, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0135] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iu, Cy21je cikloheksil, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0136] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iu, Cy21je cikloheptil, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 nižim alkilom, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0137] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iv:
2
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Cy22je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<153>;
R<152>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
svaki R<153>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0138] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iv, R<152>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<152>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<152>je vodonik, hloro ili metil.
[0139] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iv, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iv, Cy22je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<153>, cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<153>, ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 R<153>.
[0140] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iv, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iv, Cy22je ciklopentil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; cikloheksil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi; ili cikloheptil izborno supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ili 1 ili 2 niža alkila, ili 1 ili 2 -OH, ili 1 ili 2 niža alkoksi.
[0141] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iv, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iv, Cy22je ciklopentil, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili ciklopentil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0142] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iv, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iv, Cy22je cikloheksil, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheksil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0143] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iv, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iv, Cy22je cikloheptil, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 fluoro, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkila, cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 -OH, ili cikloheptil supstituisan sa 1 ili 2 niža alkoksi.
[0144] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iw:
2
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
X3je -N=, -C(H)=, ili -C(R<154>)= ;
Y7je -N= i R<156>je vodonik; ili Y7je -C(H)= i R<156>je fluoro;
L7je -C(H2)- ili -C(O)-;
kada je X3jednako -C(R<154>)=, R<155>je vodonik;
kada je X3jednako -N= ili -C(H)=, R<155>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<158>i -O-R<159>;
R<154>je fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<157>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<158>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<159>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi.
[0145] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iw, X3je -N= i R<155>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<158>, i -O-R<159>. U jednom primeru izvođenja, X3je -N= i R<155>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, X3je -N= i R<155>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, X3je -N= i R<155>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksietoksi.
[0146] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iw, X3je -C(H)= ili -C(R<154>)= i R<154>je fluoro, hloro ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U jednom primeru izvođenja, X3je -C(H)= ili -C(R<154>)= i R<154>je hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, X3je -C(H)= ili -C(R<154>)= i R<154>je hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, X3je -C(H)= ili -C(R<154>)= i R<154>je hloro ili metil.
[0147] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iw, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iw, R<157>je cikloalkil ili niži alkil.
[0148] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iw, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iw, R<157>je C3-6cikloalkil ili niži alkil.
[0149] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iw, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iw, R<157>je ciklopropil ili niži alkil.
[0150] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iw, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iw, R<157>je niži alkil.
2
[0151] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iw, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iw, R<157>je C1-3alkil.
[0152] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iw, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iw, R<157>je etil.
[0153] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iw, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iw, L7je -C(H2)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iw, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iw, L7je -C(O)-.
[0154] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iw, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iw, Y7je -N= i R<156>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iw, pored bilo kom od gore navedenih primera izvođenja formule Iw, Y7je -C(H)= i R<156>je fluoro.
[0155] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ix:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Y8je -N= i R<161>je vodonik; ili Y8je -C(H)= i R<161>je fluoro;
L8je -C(H2)- ili -C(O)-;
R<160>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<163>, i -O-R<164>;
R<162>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<163>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<164>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi.
[0156] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ix, R<160>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<160>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<160>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksi-etoksi.
[0157] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ix, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ix, R<162>je cikloalkil ili niži alkil.
[0158] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ix, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ix, R<162>je C3-6cikloalkil ili niži alkil.
[0159] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ix, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ix, R<162>je ciklopropil ili niži alkil.
2
[0160] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ix, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ix, R<162>je niži alkil.
[0161] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ix, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ix, R<162>je C1-3alkil.
[0162] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ix, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ix, R<162>je etil.
[0163] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ix, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ix, L8je -C(H2)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ix, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ix, L8je -C(O)-.
[0164] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ix, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ix, Y8je -N= i R<161>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ix, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ix, Y8je -C(H)= i R<161>je fluoro.
[0165] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iy:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<165>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<167>, i -O-R<168>;
R<166>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<167>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<168>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi.
[0166] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iy, R<165>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<165>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<165>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksi-etoksi.
[0167] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iy, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iy, R<166>je cikloalkil ili niži alkil.
[0168] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iy, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iy, R<166>je C3-6cikloalkil ili niži alkil.
[0169] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iy, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iy, R<166>je ciklopropil ili niži alkil.
[0170] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iy, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iy, R<166>je niži alkil.
2
[0171] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iy, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iy, R<166>je C1-3alkil.
[0172] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iy, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iy, R<166>je etil.
[0173] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iz:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<169>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<171>i -O-R<172>;
R<170>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<171>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<172>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi.
[0174] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iz, R<169>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<169>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<169>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksi-etoksi.
[0175] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iz, R<170>je cikloalkil ili niži alkil.
[0176] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iz, R<170>je C3-6cikloalkil ili niži alkil.
[0177] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iz, R<170>je ciklopropil ili niži alkil.
[0178] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iz, R<170>je niži alkil.
[0179] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iz, R<170>je C1-3alkil.
[0180] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iz, R<170>je etil.
[0181] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iaa:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<173>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<175>, i -O-R<176>;
R<174>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<175>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<176>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi.
[0182] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iaa, R<173>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<173>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<173>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksi-etoksi.
[0183] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iaa, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iaa, R<174>je cikloalkil ili niži alkil.
[0184] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iaa, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iaa, R<174>je C3-6cikloalkil ili niži alkil.
[0185] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iaa, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iaa, R<174>je ciklopropil ili niži alkil.
[0186] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iaa, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iaa, R<174>je niži alkil.
[0187] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iaa, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iaa, R<174>je C1-3alkil.
[0188] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iaa, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iaa, R<174>je etil.
[0189] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ibb:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
1
u kojima:
R<177>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<179>, i -O-R<180>;
R<178>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<179>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<180>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi.
[0190] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ibb, R<177>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<177>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<177>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksi-etoksi.
[0191] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ibb, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ibb, R<178>je cikloalkil ili niži alkil.
[0192] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ibb, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ibb, R<178>je C3-6cikloalkil ili niži alkil.
[0193] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ibb, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ibb, R<178>je ciklopropil ili niži alkil.
[0194] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ibb, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ibb, R<178>je niži alkil.
[0195] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ibb, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ibb, R<178>je C1-3alkil.
[0196] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ibb, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ibb, R<178>je etil.
[0197] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Icc:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Y9je -N= i R<182>je vodonik; ili Y9je -C(H)= i R<182>je fluoro;
L9je -C(H2)- ili -C(O)-;
R<181>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<183>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
2
[0198] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Icc, R<181>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<181>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<181>je vodonik, hloro ili metil.
[0199] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Icc, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Icc, R<183>je cikloalkil ili niži alkil.
[0200] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Icc, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Icc, R<183>je C3-6cikloalkil ili niži alkil.
[0201] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Icc, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Icc, R<183>je ciklopropil ili niži alkil.
[0202] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Icc, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Icc, R<183>je niži alkil.
[0203] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Icc, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Icc, R<183>je C1-3alkil.
[0204] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Icc, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Icc, R<183>je etil.
[0205] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Icc, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Icc, L9je -C(H2)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Icc, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Icc, L9je -C(O)-.
[0206] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Icc, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Icc, Y9je -N= i R<182>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Icc, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Icc, Y9je -C(H)= i R<182>je fluoro.
[0207] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Idd:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<184>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<185>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0208] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Idd, R<184>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<184>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<184>je vodonik, hloro ili metil.
[0209] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Idd, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Idd, R<185>je cikloalkil ili niži alkil.
[0210] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Idd, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Idd, R<185>je C3-6cikloalkil ili niži alkil.
[0211] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Idd, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Idd, R<185>je ciklopropil ili niži alkil.
[0212] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Idd, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Idd, R<185>je niži alkil.
[0213] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Idd, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Idd, R<185>je C1-3alkil.
[0214] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Idd, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Idd, R<185>je etil.
[0215] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iee:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<186>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<187>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0216] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iee, R<186>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<186>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<186>je vodonik, hloro ili metil.
[0217] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iee, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iee, R<187>je cikloalkil ili niži alkil.
[0218] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iee, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iee, R<187>je C3-6cikloalkil ili niži alkil.
[0219] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iee, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iee, R<187>je ciklopropil ili niži alkil.
[0220] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iee, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iee, R<187>je niži alkil.
[0221] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iee, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iee, R<187>je C1-3alkil.
[0222] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iee, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iee, R<187>je etil.
[0223] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iff:
4
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<188>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<189>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0224] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iff, R<188>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<188>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<188>je vodonik, hloro ili metil.
[0225] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iff, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iff, Rlg9 je cikloalkil ili niži alkil.
[0226] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iff, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iff, R<189>je C3-6cikloalkil ili niži alkil.
[0227] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iff, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iff, R<189>je ciklopropil ili niži alkil.
[0228] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iff, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iff, R<189>je niži alkil.
[0229] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iff, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iff, R<189>je C1-3alkil.
[0230] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iff, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iff, R<189>je etil.
[0231] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Igg:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<190>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<191>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0232] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Igg, R<190>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<190>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<190>je vodonik, hloro ili metil.
[0233] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Igg, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Igg, R<191>je cikloalkil ili niži alkil.
[0234] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Igg, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Igg, R<191>je C3-6cikloalkil ili niži alkil.
[0235] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Igg, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Igg, R<191>je ciklopropil ili niži alkil.
[0236] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Igg, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Igg, R<191>je niži alkil.
[0237] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Igg, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Igg, R<191>je C1-3alkil.
[0238] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Igg, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Igg, R<191>je etil.
[0239] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ihh:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
X4je -N=, -C(H)=, ili -C(R<192>)=;
Y10je -N= i R<194>je vodonik; ili Y10je -C(H)= i R<194>je fluoro;
L10je -C(H2)- ili -C(O)-;
kada je X4jednako -C(R<192>)=, R<193>je vodonik;
kada je X4jednako -N= ili -C(H)=, R<193>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<197>, i -O-R<198>;
R<192>je fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<195>je vodonik i R<196>je vodonik, fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<196>je vodonik i R<195>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<197>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<198>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi.
[0240] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, X4je -N= i R<193>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<197>, i -O-R<198>. U jednom primeru izvođenja, X4je -N= i R<193>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, X4je -N= i R<193>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, X4je -N= i R<193>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksietoksi.
[0241] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, X4je -C(H)= ili -C(R<192>)= i R<192>je fluoro, hloro ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U jednom primeru izvođenja, X4je -C(H)= ili -C(R<192>)= i R<192>je hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, X4je -C(H)= ili -C(R<192>)= i R<192>je hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, X4je -C(H)= ili -C(R<192>)= i R<192>je hloro ili metil.
[0242] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<196>je vodonik i R<195>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<196>je vodonik i R<195>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<196>je vodonik i R<195>je niži alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<196>je vodonik i R<195>je C1-3alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<196>je vodonik i R<195>je metil.
[0243] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je fluoro, hloro, bromo. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0244] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je cikloalkil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je ciklopropil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je ciklopropil, trifluorometil, metil ili etil.
[0245] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je ciklopropil.
[0246] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je trifluorometil, metil ili etil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je trifluorometil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je metil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je etil.
[0247] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je i R<196>je C1-3alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je metoksi ili etoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je metoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, R<195>je vodonik i R<196>je etoksi.
[0248] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, L10je -C(H2)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, L10je -C(O)-.
[0249] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, Y10je -N= i R<194>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ihh, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ihh, Y10je -C(H)= i R<194>je fluoro.
[0250] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iii:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Y11je -N= i R<200>je vodonik; ili Y11je -C(H)= i R<200>je fluoro;
L11je -C(H2)- ili -C(O)-;
R<199>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<203>, i -O-R<204>;
R<201>je vodonik i R<202>je vodonik, fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<202>je vodonik i R<201>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<203>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<204>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi.
[0251] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, R<199>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<199>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<199>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi i 2-metoksi-etoksi.
[0252] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<202>je vodonik i R<201>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<202>je vodonik i R<201>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<202>je vodonik i R<201>je niži alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<202>je vodonik i R<201>je C1-3alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja Formula Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<202>je vodonik i R<201>je metil.
[0253] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je fluoro, hloro, bromo. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0254] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je cikloalkil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je ciklopropil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je ciklopropil, trifluorometil, metil ili etil.
[0255] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je ciklopropil.
[0256] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je trifluorometil, metil ili etil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je trifluorometil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je metil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je etil.
[0257] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je C1-3alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je metoksi ili etoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je metoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, R<201>je vodonik i R<202>je etoksi.
[0258] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, L11je -C(H2)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, L11je -C(O)-.
[0259] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, Y11je -N= i R<200>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iii, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iii, Y11je -C(H)= i R<200>je fluoro.
[0260] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ijj:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<205>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<208>, i -O-R<209>;
R<206>je vodonik i R<207>je vodonik, fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<207>je vodonik i R<206>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<208>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<209>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa niži alkoksi.
[0261] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, R<205>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<205>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi, i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<205>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi, i 2-metoksi-etoksi.
[0262] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<207>je vodonik i R<206>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili
4
više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<207>je vodonik i R<206>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<207>je vodonik i R<206>je niži alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<207>je vodonik i R<206>je C1-3alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<207>je vodonik i R<206>je metil.
[0263] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je fluoro, hloro, bromo. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0264] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je cikloalkil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je ciklopropil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je ciklopropil, trifluorometil, metil ili etil.
[0265] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je ciklopropil.
[0266] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je trifluorometil, metil ili etil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je trifluorometil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je metil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je etil.
[0267] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je C1-3alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je metoksi ili etoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je metoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ijj, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ijj, R<206>je vodonik i R<207>je etoksi.
[0268] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ikk:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<210>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<213>, i -O-R<214>;
R<211>je vodonik i R<212>je vodonik, fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<212>je vodonik i R<211>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<213>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<214>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa niži alkoksi.
[0269] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, R<210>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<210>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi, i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<210>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi, i 2-metoksi-etoksi.
[0270] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<212>je vodonik i R<211>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<212>je vodonik i R<211>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<212>je vodonik i R<211>je niži alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<212>je vodonik i R<211>je C1-3alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<212>je vodonik i R<211>je metil.
[0271] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je fluoro, hloro, bromo. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0272] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je cikloalkil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je ciklopropil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je ciklopropil, trifluorometil, metil ili etil.
[0273] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je ciklopropil.
[0274] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je trifluorometil, metil ili etil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je trifluorometil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je metil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je etil.
[0275] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je C1-3alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je metoksi ili etoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je metoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ikk, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ikk, R<211>je vodonik i R<212>je etoksi.
[0276] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Imm:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
4
R<211>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<218>, i -O-R<219>;
R<216>je vodonik i R<217>je vodonik, fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<217>je vodonik i R<216>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<218>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<219>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa niži alkoksi.
[0277] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, R<215>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<215>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi, i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<215>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi, i 2-metoksi-etoksi.
[0278] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<217>je vodonik i R<216>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<217>je vodonik i R<216>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<217>je vodonik i R<216>je niži alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<217>je vodonik i R<216>je C1-3alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<217>je vodonik i R<216>je metil.
[0279] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je fluoro, hloro, bromo. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0280] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je cikloalkil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je ciklopropil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je ciklopropil, trifluorometil, metil ili etil.
[0281] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je ciklopropil.
[0282] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je trifluorometil, metil ili etil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je trifluorometil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je metil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je etil.
[0283] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je C1-3alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je metoksi ili etoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je metoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Imm, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Imm, R<216>je vodonik i R<217>je etoksi.
[0284] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Inn:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<220>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<223>, i -O-R<224>;
R<221>je vodonik i R<222>je vodonik, fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<222>je vodonik i R<221>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<223>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<224>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi.
4
[0285] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, R<220>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<220>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi, i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<220>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi, i 2-metoksi-etoksi.
[0286] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<222>je vodonik i R<221>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<222>je vodonik i R<221>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<222>je vodonik i R<221>je niži alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<222>je vodonik i R<221>je C1-3alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<222>je vodonik i R<221>je metil.
[0287] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je fluoro, hloro, bromo. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0288] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je cikloalkil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je ciklopropil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je ciklopropil, trifluorometil, metil ili etil.
[0289] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je ciklopropil.
[0290] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je trifluorometil, metil ili etil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je trifluorometil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je metil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je etil.
4
[0291] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je C1-3alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je metoksi ili etoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je metoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Inn, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Inn, R<221>je vodonik i R<222>je etoksi.
[0292] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ioo:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Y12je -N= i R<226>je vodonik; ili Y12je -C(H)= i R<226>je fluoro;
L12je -C(H2)- ili -C(O)-;
R<225>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<227>je vodonik i R<228>je vodonik, fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<228>je vodonik i R<227>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0293] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, R<225>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<225>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<225>je vodonik, hloro ili metil.
[0294] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<228>je vodonik i R<227>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<228>je vodonik i R<227>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<228>je vodonik i R<227>je niži alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<228>je vodonik i R<227>je C1-3alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<228>je vodonik i R<227>je metil.
[0295] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa
4
jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je fluoro, hloro, bromo. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0296] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je cikloalkil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je ciklopropil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je ciklopropil, trifluorometil, metil ili etil.
[0297] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je ciklopropil.
[0298] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je trifluorometil, metil ili etil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je trifluorometil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je metil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je etil.
[0299] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je C1-3alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je metoksi ili etoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je metoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, R<227>je vodonik i R<228>je etoksi.
[0300] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, L12je -C(H2)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, L12je -C(O)-.
[0301] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, Y12je -N= i R<226>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ioo, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ioo, Y12je -C(H)= i R<226>je fluoro.
4
[0302] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ipp:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<229>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<230>je vodonik i R<231>je vodonik, fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<231>je vodonik i R<230>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0303] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, R<229>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<229>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<229>je vodonik, hloro ili metil.
[0304] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<231>je vodonik i R<230>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<231>je vodonik i R<230>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<231>je vodonik i R<230>je niži alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<231>je vodonik i R<230>je C1-3alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<231>je vodonik i R<230>je metil.
[0305] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je fluoro, hloro, bromo. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0306] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je cikloalkil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je ciklopropil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je ciklopropil, trifluorometil, metil ili etil.
4
[0307] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je ciklopropil.
[0308] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je trifluorometil, metil ili etil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je trifluorometil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je metil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je etil.
[0309] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je C1-3alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je metoksi ili etoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je metoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ipp, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ipp, R<230>je vodonik i R<231>je etoksi.
[0310] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iqq:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer, u kojima:
R<232>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<233>je vodonik i R<234>je vodonik, fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<234>je vodonik i R<233>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0311] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, R<232>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<232>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<232>je vodonik, hloro ili metil.
[0312] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<234>je vodonik i R<233>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<234>je vodonik i R<233>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<234>je vodonik i R<233>je niži alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<234>je vodonik i R<233>je C1-3alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<234>je vodonik i R<233>je metil.
[0313] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je fluoro, hloro, bromo. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0314] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je cikloalkil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je ciklopropil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je ciklopropil, trifluorometil, metil ili etil.
[0315] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je ciklopropil.
[0316] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je trifluorometil, metil ili etil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je trifluorometil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je metil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je etil.
[0317] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je C1-3alkoksi. U nekim primerima
1
izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je metoksi ili etoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je metoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iqq, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iqq, R<233>je vodonik i R<234>je etoksi.
[0318] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Irr:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<235>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<236>je vodonik i R<237>je vodonik, fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<237>je vodonik i R<236>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0319] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, R<235>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<235>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<235>je vodonik, hloro ili metil.
[0320] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<237>je vodonik i R<236>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<237>je vodonik i R<236>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<237>je vodonik i R<236>je niži alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<237>je vodonik i R<236>je C1-3alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<237>je vodonik i R<236>je metil.
[0321] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je fluoro, hloro, bromo. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
2
[0322] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je cikloalkil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je ciklopropil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je ciklopropil, trifluorometil, metil ili etil.
[0323] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je ciklopropil.
[0324] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je trifluorometil, metil ili etil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je trifluorometil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je metil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je etil.
[0325] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je C1-3alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je metoksi ili etoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja Formula Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je metoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Irr, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Irr, R<236>je vodonik i R<237>je etoksi.
[0326] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iss:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<238>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<239>je vodonik i R<240>je vodonik, fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<240>je vodonik i R<239>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0327] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, R<238>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<238>je vodonik, hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<238>je vodonik, hloro ili metil.
[0328] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<240>je vodonik i R<239>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<240>je vodonik i R<239>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<240>je vodonik i R<239>je niži alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<240>je vodonik i R<239>je C1-3alkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<240>je vodonik i R<239>je metil.
[0329] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je fluoro, hloro, bromo, cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je fluoro, hloro, bromo. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je cikloalkil, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0330] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je cikloalkil ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je cikloalkil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je ciklopropil ili C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je ciklopropil, trifluorometil, metil ili etil.
[0331] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je cikloalkil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je ciklopropil.
[0332] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je C1-3alkil izborno supstituisan sa 1, 2, ili 3 fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je trifluorometil, metil ili etil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je trifluorometil. U nekim primerima izvođenja
4
jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je metil. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je etil.
[0333] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je C1-3alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je metoksi ili etoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je metoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iss, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iss, R<239>je vodonik i R<240>je etoksi.
[0334] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Itt:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
X5je -N=, -C(H)=, ili -C(R<241>)= ;
Y13je -N= i R<243>je vodonik; ili Y13je -C(H)= i R<243>je fluoro;
L13je -C(H2)- ili -C(O)-;
kada je X5jednako -C(R<241>)=, R<242>je vodonik;
kada je X5jednako -N= ili -C(H)=, R<242>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<247>, i -O-R<248>;
R<241>je fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<244>i R<245>su vodonik i R<246>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<249>, -S-R<250>, -S(O2)-R<251>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<252>; ili
R<244>i R<246>su vodonik i R<245>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<245>i R<246>su vodonik i R<244>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<244>je vodonik, R<245>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<246>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; R<247>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<248>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi;
R<249>, R<250>i R<251>su niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<252>je fluoro, -OH, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0335] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Itt, X5je -N= i R<242>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<247>, i -O-R<248>. U jednom primeru izvođenja, X5je -N= i R<242>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, X5je -N= i R<242>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi, i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, X5je -N= i R<242>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi, i 2-metoksi-etoksi.
[0336] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Itt, X5je -C(H)= ili -C(R<241>)= i R<241>je fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U jednom primeru izvođenja, X5je -C(H)= ili -C(R<241>)= i R<241>je hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, X5je -C(H)= ili -C(R<241>)= i R<241>je hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, X5je -C(H)= ili -C(R<241>)= i R<241>je hloro ili metil.
[0337] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Itt, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Itt, R<244>i R<245>su vodonik i R<246>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<249>, -S-R<250>, -S(O2)-R<251>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<252>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Itt, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Itt, R<244>i R<245>su vodonik i R<246>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro ili -OH. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Itt, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Itt, R<244>i R<245>su vodonik i R<246>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila i nižeg alkila.
[0338] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Itt, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Itt, R<244>i R<246>su vodonik i R<245>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Itt, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Itt, R<244>i R<246>su vodonik i R<245>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0339] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Itt, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Itt, R<245>i R<246>su vodonik i R<244>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Itt, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Itt, R<245>i R<246>su vodonik i R<244>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0340] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Itt, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Itt, R<244>je vodonik, R<245>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<246>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Itt, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Itt, R<244>je vodonik, R<245>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi i R<246>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Itt, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Itt, R<244>je vodonik, R<245>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi i R<246>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi.
[0341] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Itt, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Itt, L13je -C(H2)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Itt, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Itt, L13je -C(O)-.
[0342] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Itt, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Itt, Y13je -N= i R<243>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Itt, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Itt, Y13je -C(H)= i R<243>je fluoro.
[0343] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iuu:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Y14je -N= i R<254>je vodonik; ili Y14je -C(H)= i R<254>je fluoro;
L14je -C(H2)- ili -C(O)-;
R<253>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<258>, i -O-R<259>;
R<255>i R<256>su vodonik i R<257>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<260>, -S-R<261>, -S(O2)-R<262>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<263>; ili
R<255>i R<257>su vodonik i R<256>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<256>i R<257>su vodonik i R<255>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<255>je vodonik, R<256>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<257>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; R<258>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<259>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi;
R<260>, R<261>i R<262>su niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<263>je fluoro, -OH, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0344] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iuu, R<253>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<253>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi, i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<253>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi, i 2-metoksi-etoksi.
[0345] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iuu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iuu, R<255>i R<256>su vodonik i R<257>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<260>, -S-R<261>, -S(O2)-R<262>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<263>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iuu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iuu, R<255>i R<256>su vodonik i R<257>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro ili -OH. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iuu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iuu, R<255>i R<256>su vodonik i R<257>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila.
[0346] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iuu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iuu, R<255>i R<257>su vodonik i R<256>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iuu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iuu, R<255>i R<257>su vodonik i R<256>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0347] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iuu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iuu, R<256>i R<257>su vodonik i R<255>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iuu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iuu, R<256>i R<257>su vodonik i R<255>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0348] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iuu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iuu, R<255>je vodonik, R<256>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<257>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iuu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iuu, R<255>je vodonik, R<256>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi i R<257>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iuu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iuu, R<255>je vodonik, R<256>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi i R<257>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi.
[0349] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iuu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iuu, L14je -C(H2)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iuu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iuu, L14je -C(O)-.
[0350] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iuu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iuu, Y14 je -N= i R<254>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iuu, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iuu, Y14 je -C(H)= i R<254>je fluoro.
[0351] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ivv:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer, u kojima:
R<264>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<268>, i -O-R<269>;
R<265>i R<266>su vodonik i R<267>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<270>, -S-R<271>, -S(O2)-R<272>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<273>; ili
R<265>i R<267>su vodonik i R<266>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<266>i R<267>su vodonik i R<265>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<265>je vodonik, R<266>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<267>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; R<268>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<269>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi;
R<270>, R<271>i R<272>su niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<273>je fluoro, -OH, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0352] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ivv, R<264>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<264>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi, i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<264>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi, i 2-metoksi-etoksi.
[0353] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ivv, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ivv, R<265>i R<266>su vodonik i R<267>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<270>, -S-R<271>, -S(O2)-R<272>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<273>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ivv, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ivv, R<265>i R<266>su vodonik i R<267>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro ili -OH. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ivv, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ivv, R<265>i R<266>su vodonik i R<267>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila.
[0354] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ivv, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ivv, R<265>i R<267>su vodonik i R<266>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ivv, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ivv, R<265>i R<267>su vodonik i R<266>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0355] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ivv, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ivv, R<266>i R<267>su vodonik i R<265>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ivv, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ivv, R<266>i R<267>su vodonik i R<265>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0356] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ivv, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ivv, R<265>je vodonik, R<266>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<267>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ivv, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ivv, R<265>je vodonik, R<266>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi i R<267>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ivv, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ivv, R<265>je vodonik, R<266>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi i R<267>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi.
[0357] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iww:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<274>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<278>, i -O-R<279>;
R<275>i R<276>su vodonik i R<277>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<280>, -S-R<281>, -S(O2)-R<282>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<283>; ili
R<275>i R<277>su vodonik i R<276>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<276>i R<277>su vodonik i R<275>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<275>je vodonik, R<276>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<277>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; R<278>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<279>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi;
R<280>, R<281>i R<282>su niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<283>je fluoro, -OH, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0358] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iww, R<274>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<274>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi, i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<274>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi, i 2-metoksi-etoksi.
[0359] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iww, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iww, R<275>i R<276>su vodonik i R<277>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<280>, -S-R<281>, -S(O2)-R<282>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<283>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iww, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iww, R<275>i R<276>su vodonik i R<277>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro ili -OH. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iww, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iww, R<275>i R<276>su vodonik i R<277>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila.
[0360] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iww, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iww, R<275>i R<277>su vodonik i R<276>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iww, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iww, R<275>i R<277>su vodonik i R<276>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0361] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iww, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iww, R<276>i R<277>su vodonik i R<275>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iww, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iww, R<276>i R<277>su vodonik i R<275>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0362] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iww, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iww, R<275>je vodonik, R<276>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<277>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iww, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iww, R<275>je vodonik, R<276>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi i R<277>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iww, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iww, R<275>je vodonik, R<276>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi i R<277>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi.
[0363] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Ixx:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<284>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<288>, i -O-R<289>;
R<285>i R<286>su vodonik i R<287>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<290>, -S-R<291>, -S(O2)-R<292>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<293>; ili
R<285>i R<287>su vodonik i R<286>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<286>i R<287>su vodonik i R<285>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
1
R<285>je vodonik, R<286>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<287>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; R<288>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<289>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi;
R<290>, R<291>i R<292>su niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<293>je fluoro, -OH, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0364] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ixx, R<284>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, i nižeg alkoksi supstituisanog sa niži alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<284>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi, i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<284>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi, i 2-metoksi-etoksi.
[0365] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ixx, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ixx, R<285>i R<286>su vodonik i R<287>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<290>, -S-R<291>, -S(O2)-R<292>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<293>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ixx, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ixx, R<285>i R<286>su vodonik i R<287>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro ili -OH. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ixx, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ixx, R<285>i R<286>su vodonik i R<287>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila.
[0366] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ixx, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ixx, R<285>i R<287>su vodonik i R<286>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ixx, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ixx, R<285>i R<287>su vodonik i R<286>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0367] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ixx, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ixx, R<286>i R<287>su vodonik i R<285>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ixx, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ixx, R<286>i R<287>su vodonik i R<285>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0368] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ixx, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ixx, R<285>je vodonik, R<286>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<287>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ixx, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ixx, R<285>je vodonik, R<286>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi i R<287>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Ixx, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Ixx, R<285>je vodonik, R<286>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi i R<287>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi.
[0369] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iyy:
2
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer, u kojima:
R<294>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, cikloalkila, nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<298>, i -O-R<299>;
R<295>i R<296>su vodonik i R<297>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<300>, -S-R<301>, -S(O2)-R<302>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<303>; ili
R<295>i R<297>su vodonik i R<296>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<296>i R<297>su vodonik i R<295>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<295>je vodonik, R<296>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<297>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više more fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; R<298>je fluoro ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<299>je niži alkil, niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkil supstituisan sa nižim alkoksi;
R<300>, R<301>i R<302>su niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<303>je fluoro, -OH, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0370] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iyy, R<294>je izabran iz grupe koja se sastoji od cikloalkila, nižeg alkila, nižeg alkoksi, i nižeg alkoksi supstituisanog sa nižim alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<294>je izabran iz grupe koja se sastoji od C3-6cikloalkila, C1-3alkila, C1-3alkoksi, i C1-3alkoksi supstituisanog sa C1-3alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<294>je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, ciklopropila, metoksi, etoksi, i 2-metoksi-etoksi.
[0371] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iyy, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iyy, R<295>i R<296>su vodonik i R<297>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<300>, -S-R<301>, -S(O2)-R<302>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<303>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iyy, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iyy, R<295>i R<296>su vodonik i R<297>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro ili -OH. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iyy, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iyy, R<295>i R<296>su vodonik i R<297>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila.
[0372] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iyy, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iyy, R<295>i R<297>su vodonik i R<296>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iyy, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iyy, R<295>i R<297>su vodonik i R<296>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0373] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iyy, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iyy, R<296>i R<297>su vodonik i R<295>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iyy, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iyy, R<296>i R<297>su vodonik i R<295>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0374] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iyy, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iyy, R<295>je vodonik, R<296>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<297>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iyy, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iyy, R<295>je vodonik, R<296>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi i R<297>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iyy, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iyy, R<295>je vodonik, R<296>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi i R<297>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi.
[0375] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Izz:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
Y15je -N= i R<305>je vodonik; ili Y15je -C(H)= i R<305>je fluoro;
L15je -C(H2)- ili -C(O)-;
R<304>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<306>i R<307>su vodonik i R<308>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<309>, -S-R<310>, -S(O2)-R<311>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<312>; ili
R<306>i R<308>su vodonik i R<307>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<307>i R<308>su vodonik i R<306>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<306>je vodonik, R<307>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<308>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; R<309>, R<310>i R<311>su niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<312>je fluoro, -OH, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
4
[0376] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Izz, R<304>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<304>je hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<304>je hloro ili metil.
[0377] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Izz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Izz, R<306>i R<307>su vodonik i R<308>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<309>, -S-R<310>, -S(O2)-R<311>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<312>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Izz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Izz, R<306>i R<307>su vodonik i R<308>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro ili -OH. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Izz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Izz, R<306>i R<307>su vodonik i R<308>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila.
[0378] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Izz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Izz, R<301>i R<308>su vodonik i R<307>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Izz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Izz, R<301>i R<308>su vodonik i R<307>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0379] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Izz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Izz, R<307>i R<308>su vodonik i R<306>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Izz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Izz, R<307>i R<308>su vodonik i R<306>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0380] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Izz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Izz, R<306>je vodonik, R<307>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<308>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Izz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Izz, R<306>je vodonik, R<307>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi i R<308>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Izz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Izz, R<306>je vodonik, R<307>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi i R<308>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi.
[0381] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Izz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Izz, L15je -C(H2)-. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Izz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Izz, L15je -C(O)-.
[0382] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Izz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Izz, Y15je -N= i R<305>je vodonik. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Izz, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Izz, Y15je -C(H)= i R<305>je fluoro.
[0383] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iab:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<313>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<314>i R<315>su vodonik i R<316>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<317>, -S-R<318>, -S(O2)-R<319>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<320>; ili
R<314>i R<316>su vodonik i R<315>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<315>i R<316>su vodonik i R<314>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<314>je vodonik, R<315>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<316>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; R<317>, R<318>i R<319>su niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<320>je fluoro, -OH, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0384] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iab, R<313>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<313>je hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<313>je hloro ili metil.
[0385] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iab, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iab, R<314>i R<315>su vodonik i R<316>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<317>, -S-R<318>, -S(O2)-R<319>, i niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<320>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iab, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iab, R<314>i R<315>su vodonik i R<316>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro ili -OH. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iab, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iab, R<314>i R<315>su vodonik i R<316>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila.
[0386] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iab, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iab, R<314>i R<316>su vodonik i R<315>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iab, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iab, R<314>i R<316>su vodonik i R<315>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0387] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iab, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iab, R<315>i R<316>su vodonik i R<314>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iab, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iab, R<315>i R<316>su vodonik i R<314>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0388] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iab, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iab, R<314>je vodonik, R<315>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<316>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iab, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iab, R<314>je vodonik, R<315>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi i R<316>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iab, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iab, R<314>je vodonik, R<315>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi i R<316>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi.
[0389] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iac:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<321>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<322>i R<323>su vodonik i R<324>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<325>, -S-R<326>, -S(O2)-R<327>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<328>; ili
R<322>i R<324>su vodonik i R<323>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<323>i R<324>su vodonik i R<322>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<322>je vodonik, R<323>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<324>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; R<325>, R<326>i R<327>su niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<328>je fluoro, -OH, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0390] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iac, R<321>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<321>je hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<321>je hloro ili metil.
[0391] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iac, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iac, R<322>i R<323>su vodonik i R<324>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<325>, -S-R<326>, -S(O2)-R<327>, i niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<328>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iac, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iac, R<322>i R<323>su vodonik i R<324>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro ili -OH. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iac, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iac, R<322>i R<323>su vodonik i R<324>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila.
[0392] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iac, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iac, R<322>i R<324>su vodonik i R<323>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iac, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iac, R<322>i R<324>su vodonik i R<323>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0393] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iac, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iac, R<323>i R<324>su vodonik i R<322>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iac, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iac, R<323>i R<324>su vodonik i R<322>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0394] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iac, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iac, R<322>je vodonik, R<323>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<324>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iac, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iac, R<322>je vodonik, R<323>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi i R<324>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iac, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iac, R<322>je vodonik, R<323>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi i R<324>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi.
[0395] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iad:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<329>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<330>i R<331>su vodonik i R<332>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<333>, -S-R<334>, -S(O2)-R<335>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<336>; ili
R<330>i R<332>su vodonik i R<331>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<331>i R<332>su vodonik i R<330>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<330>je vodonik, R<331>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<332>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; R<333>, R<334>i R<335>su niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<336>je fluoro, -OH, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0396] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iad, R<329>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<329>je hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<329>je hloro ili metil.
[0397] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iad, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iad, R<330>i R<331>su vodonik i R<332>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<333>, -S-R<334>, -S(O2)-R<335>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<336>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iad, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iad, R<330>i R<331>su vodonik i R<332>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro ili -OH. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iad, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iad, R<330>i R<331>su vodonik i R<332>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila.
[0398] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iad, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iad, R<330>i R<332>su vodonik i R<331>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iad, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iad, R<330>i R<332>su vodonik i R<331>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0399] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iad, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iad, R<331>i R<332>su vodonik i R<330>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iad, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iad, R<331>i R<332>su vodonik i R<330>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0400] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iad, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iad, R<330>je vodonik, R<331>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<332>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iad, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iad, R<330>je vodonik, R<331>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi i R<332>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iad, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iad, R<330>je vodonik, R<331>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi i R<332>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi.
[0401] Ovde su opisana jedinjenja formule I koja imaju strukturu prema sledećoj formuli Iae:
ili njihova so, prolek, solvat, tautomer ili stereoizomer,
u kojima:
R<337>je vodonik, fluoro, hloro, ili niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro;
R<338>i R<339>su vodonik i R<340>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<341>, -S-R<342>, -S(O2)-R<343>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<344>; ili
R<338>i R<340>su vodonik i R<339>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<339>i R<340>su vodonik i R<338>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; ili
R<338>je vodonik, R<339>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<340>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; R<341>, R<342>i R<343>su niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i
R<344>je fluoro, -OH, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro.
[0402] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iae, R<337>je vodonik, hloro ili niži alkil. U jednom primeru izvođenja, R<337>je hloro ili C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<337>je hloro ili metil.
[0403] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iae, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iae, R<331>i R<339>su vodonik i R<340>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<341>, -S-R<342>, -S(O2)-R<343>, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<344>. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iae, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iae, R<331>i R<339>su vodonik i R<340>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro ili -OH. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iae, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iae, R<338>i R<339>su vodonik i R<340>je izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, nižeg alkoksi, nižeg alkiltio, nižeg alkilsulfonila, i nižeg alkila.
[0404] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iae, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iae, R<338>i R<340>su vodonik i R<339>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iae, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iae, R<338>i R<340>su vodonik i R<339>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0405] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iae, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iae, R<339>i R<340>su vodonik i R<338>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iae, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iae, R<339>i R<340>su vodonik i R<338>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi.
[0406] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iae, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iae, R<338>je vodonik, R<339>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro i R<340>je fluoro, hloro, niži alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro, ili niži alkoksi izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iae, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iae, R<338>je vodonik, R<339>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi i R<340>je fluoro, hloro, niži alkil ili niži alkoksi. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule Iae, pored bilo kog od gore navedenih primera izvođenja formule Iae, R<338>je vodonik, R<339>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi i R<340>je fluoro, hloro, ili niži alkoksi.
[0407] U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I, jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od onih navedenih u Tabeli 1.
Tabela 1
[0408]
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-cikloheksil-amin (P-3001) (Referentni primer), [5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-ciklopentil-amin (P-3003) (Referentni primer), [5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4,4-difluoro-cikloheksil)-amin (P-3004) (Referentni primer),
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-ciklopropil-amin (P-3005) (Referentni primer), [5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-cikloheptil-amin (P-3006) (Referentni primer),
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-ciklobutil-amin (P-3007), Cikloheksil-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-3008) (Referentni primer),
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metil-cikloheksil)-amin (P-3009) (Referentni primer),
(4-Fluoro-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3010) (Referentni primer),
(4-Hloro-fenil)-[5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3011) (Referentni primer), [5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amin (P-3012) (Referentni primer),
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(4,4-difluoro-cikloheksil)-amin (P-3013) (Referentni primer),
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-fluoro-fenil)-amin (P-3014) (Referentni primer),
(2-Hloro-fenil)-[5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3015) (Referentni primer), [5-(5-Hloro-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-metoksi-fenil)-amin (P-3016) (Referentni primer),
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3-fluoro-fenil)-amin (P-3017) (Referentni primer),
[5-(5-Metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amin (P-3018) (Referentni primer),
[6-Fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin (P-3019) (Referentni primer),
(6-Metoksi-piridin-3-il)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3020) (Referentni primer),
(4-Metoksi-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3021) (Referentni primer),
(4-Fluoro-3-metoksi-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3022) (Referentni primer),
(3-Fluoro-4-metoksi-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3023) (Referentni primer),
[5-(5-Metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-propoksi-fenil)-amin (P-3024) (Referentni primer),
(4-Etil-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3025) (Referentni primer), (4-Etoksi-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3026) (Referentni primer), (6-Etoksi-piridin-3-il)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3027) (Referentni primer),
[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3028) (Referentni primer),
(5-terc-Butil-2H-pirazol-3-il)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3029) (Referentni primer),
(4-terc-Butil-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3030) (Referentni primer),
1
1,1,1,3,3,3-Heksafluoro-2-{4-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propan-2-ol (P-3031) (Referentni primer),
(5-Ciklopropil-2H-pirazol-3-il)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3032) (Referentni primer),
[5-(5-Metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metilsulfanil-fenil)-amin (P-3033) (Referentni primer),
(4-Metansulfonil-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3034) (Referentni primer),
(1-Etil-1H-pirazol-3-il)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3035) (Referentni primer),
(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3036) (Referentni primer),
[5-(5-Metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amin (P-3037) (Referentni primer),
(5-Izopropoksi-2H-pirazol-3-il)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3038) (Referentni primer),
(6-Etoksi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-3039) (Referentni primer),
[2-Fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanon (P-3040) (Referentni primer),
[6-Fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amin (P-3041) (Referentni primer),
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amin (P-3042) (Referentni primer),
[2-Fluoro-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanon (P-3043) (Referentni primer),
(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2-fluoro-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanon (P-3044) (Referentni primer),
[6-(6-Etoksi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanon (P-3045) (Referentni primer),
(6-Etil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-3048) (Referentni primer),
[6-(6-Etil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanon (P-3049) (Referentni primer),
(6-Ciklopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-3050) (Referentni primer),
[6-(6-Ciklopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanon (P-3051) (Referentni primer),
[6-(6-Ciklopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanon (P-3052) (Referentni primer),
(6-Ciklopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-3053) (Referentni primer),
2
[6-Fluoro-5-(4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin (P-4001) (Referentni primer),
[6-Fluoro-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin (P-4002) (Referentni primer),
(6-Hloro-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-4003) (Referentni primer),
(6-Ciklopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-4004) (Referentni primer),
(6-Etoksi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-4005) (Referentni primer),
(6-Etoksi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-4006) (Referentni primer),
(6-Etil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-4007) (Referentni primer),
(6-Etoksi-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-amin (P-4008) (Referentni primer),
(6-Etil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-4009) (Referentni primer),
[6-Fluoro-5-(4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amin (P-4010) (Referentni primer),
(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-[6-fluoro-5-(4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-4011) (Referentni primer),
[5-(4-Etoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-amin (P-4012) (Referentni primer),
(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-4013) (Referentni primer),
(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-{6-fluoro-5-[4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-amin (P-4014) (Referentni primer),
{6-Fluoro-5-[4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-(6-metil-piridin-3-il)-amin (P-4015) (Referentni primer),
(6-Etil-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-amin (P-4016) (Referentni primer),
[5-(4-Etoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amin (P-4017) (Referentni primer),
[5-(4-Etoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin (P-4018) (Referentni primer),
{6-Fluoro-5-[4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin (P-4019) (Referentni primer),
(6-Bromo-piridin-3-il)-[5-(4-etoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amin (P-4020) (Referentni primer),
[5-(4-Etoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-piridin-3-il-amin (P-4021) (Referentni primer),
(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanon (P-4022) (Referentni primer),
[5-(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin (P-4023) (Referentni primer),
[6-(6-Etoksi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanon (P-4024) (Referentni primer),
(4-Etoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanon (P-4025) (Referentni primer),
[5-(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-etoksi-piridin-3-il)-amin (P-4026) (Referentni primer),
(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(6-etoksi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-metanon (P-4027) (Referentni primer),
[5-(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-etil-piridin-3-il)-amin (P-4028) (Referentni primer),
(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(6-etil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-metanon (P-4029) (Referentni primer),
[5-(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amin (P-4030) (Referentni primer),
(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanon (P-4031) (Referentni primer),
[6-(6-Etoksi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanon (P-4032) (Referentni primer),
[5-(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-amin (P-4036) (Referentni primer),
(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-metanon (P-4037) (Referentni primer),
[5-(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-metil-piridin-3-il)-amin (P-4038) (Referentni primer),
(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(5-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanon (P-4039) (Referentni primer),
[6-(6-Ciklopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanon (P-4040) (Referentni primer),
(6-Ciklopropil-piridin-3-il)-[5-(4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amin (P-4041) (Referentni primer),
[5-(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6,7-dihidro-5H-[1]piridin-3-il)-amin (P-4042) (Referentni primer),
(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(6,7-dihidro-5H-[1]piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-metanon (P-4043) (Referentni primer),
(6-Ciklopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-4044) (Referentni primer),
[6-(6-Ciklopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanon (P-4045) (Referentni primer),
4
(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-3-piridil]metanon (P-4046),
[2-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(2-metilprop-1-enilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4047) (Referentni primer),
(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4048),
[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(2-hidroksi-2-metil-propil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4049),
[2-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4050),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-5-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4051) (Referentni primer),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-5-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4052) (Referentni primer),
[4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-5-fluoro-3-piridil]metanon (P-4053) (Referentni primer),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-5-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4054) (Referentni primer),
[4-(terc-butilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanon (P-4055),
[4-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanon (P-4056),
[2-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4057),
[2-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4058),
[2-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4059),
[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4060),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4061),
[4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4062),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4063),
[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(2-hidroksi-2-metil-propil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4064),
(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4065), [2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(izopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4066),
[4-(ciklopropilmetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanon (P-4067),
[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4068),
[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(1-piperidil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4069),
[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-(4-morfolino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanon (P-4070),
[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]metilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4071),
[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-[[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4072),
[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(tetrahidrofuran-2-ilmetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4073),
[4-[(1-etil-4-piperidil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanon (P-4074),
[4-(ciklopentilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanon (P-4075),
[4-(ciklobutilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanon (P-4076),
[4-(1-etilpropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanon (P-4077),
[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(sek-butilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4078),
[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(3-metoksipropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4079),
[4-(butilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanon (P-4080),
[4-(etilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanon (P-4081),
[4-(cikloheksilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanon (P-4082),
[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4083),
[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4084),
[2-metoksi-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4085) (Referentni primer),
[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(6-metil-3-piridil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4086),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4087) (Referentni primer),
[4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-3-piridil]metanon (P-4088) (Referentni primer),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4089) (Referentni primer),
[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4090),
[4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]amino]-3-piridil]metanon (P-4091),
[2-fluoro-6-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4092),
[4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4093),
[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4094),
[4-(ciklobutilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4095),
[4-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4096),
[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4097),
[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(3-metoksipropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4098),
[4-(ciklopentilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4099),
[4-(butilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4100),
[6-(cikloheksilamino)-2-fluoro-3-piridil]-[4-(izopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4101),
[6-(cikloheksilamino)-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4102), [2-fluoro-6-[(5-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4103),
[4-(cikloheksilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(5-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanon (P-4104),
[2-fluoro-6-[(5-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4105),
[2-fluoro-6-[(5-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(izopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4106),
[4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(5-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanon (P-4107),
[2-fluoro-6-[(5-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4108),
[2-hloro-6-(cikloheksilamino)-3-piridil]-[4-(izopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4109),
[2-hloro-6-(cikloheksilamino)-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4110),
[4-(cikloheksilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]metanon (P-4111),
[2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4112),
[4-(ciklopropilmetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]metanon (P-4113),
[2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4114),
[2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4115),
[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4116),
[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(izopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4117),
[4-(ciklopropilmetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4118),
[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2-metoksietilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4119),
[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4120),
[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(izobutilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4121),
[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4122),
[4-(etilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4123),
[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4124),
[4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4125),
[4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanon (P-4126),
N-ciklopropil-5-[[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-5-fluoro-3-piridil]metil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (P-4127) (Referentni primer),
5-[[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (P-4128),
N-ciklopropil-5-[[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (P-4129),
5-[[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (P-4130),
5-[[6-(cikloheksilamino)-2-fluoro-3-piridil]metil]-N-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (P-4131), [2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-[[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4132),
[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4133),
[2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4134),
[4-(etilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]metanon (P-4135),
[2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(izopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4136),
[4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]metanon (P-4137),
[2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4138),
[4-[[(1R)-1-ciklopropiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]metanon (P-4139),
[4-[[(1S)-1-ciklopropiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]metanon (P-4140),
[2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(metoksimetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4141),
[2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(3-metoksipropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4142),
[2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4143),
[4-(ciklobutilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]metanon (P-4144),
[6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4145),
[6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4146),
[6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4147),
[6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(izopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4148),
[6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4149),
[4-[[(1R)-1-ciklopropiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4150),
[4-[[(1S)-1-ciklopropiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4151),
[6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metoksimetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4152),
[6-[(3,3-15difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4153),
[4-(ciklobutilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4154),
[6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(3-metoksipropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4155),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(3-metoksipropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4156),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2-metoksietilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4157),
[4-(ciklobutilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4158),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4159),
[4-[[(1R)-1-ciklopropiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4160),
[4-[[(1S)-1-ciklopropiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanon (P-4161),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4162),
[4-(ciklobutilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-5-fluoro-3-piridil]metanon (P-4163) (Referentni primer),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-5-fluoro-3-piridil]-[4-(metoksimetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4164) (Referentni primer),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-5-fluoro-3-piridil]-[4-(3-metoksipropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4165) (Referentni primer),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-5-fluoro-3-piridil]-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4166) (Referentni primer),
[4-[[(1R)-1-ciklopropiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-5-fluoro-3-piridil]metanon (P-4167) (Referentni primer),
[4-[[(1S)-1-ciklopropiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-5-fluoro-3-piridil]metanon (P-4168) (Referentni primer),
[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1S)-1-metilpropil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4169),
[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(3-hidroksi-1-metil-propil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4170),
[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-1-(hidroksimetil)propil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4171),
4-[[5-[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirolidin-2-on (P-4172),
[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2-hidroksi-1-metiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4173),
[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,3R)-3-hidroksicikloheksil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4174) (Referentni primer),
[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4175) (Referentni primer),
1-[3-[[5-[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirolidin-1-il]etanon (P-4176) (Referentni primer),
(2R)-2-[[5-[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]cikloheksanon (P-4177) (Referentni primer),
[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1-dioksotiolan-3-il)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4178),
[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,2R)-2-hidroksicikloheksil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4179) (Referentni primer),
[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2-metoksi-1-metiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4180),
4-[[5-[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]piperidin-2-on (P-4181),
[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4182),
4-[[5-[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-1-metil-piperidin-2-on (P-4183),
[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1-dioksotian-3-il)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4184),
1-ciklopropil-4-[[5-[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirolidin-2-on (P-4185) (Referentni primer),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1S)-1-metilpropil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4186),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(3-hidroksi-1-metil-propil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4187),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-1-(hidroksimetil)propil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4188),
4-[[5-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirolidin-2-on (P-4189),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2-hidroksi-1-metil-etil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4190),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,3R)-3-hidroksicikloheksil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4191) (Referentni primer),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4192) (Referentni primer),
1-[3-[[5-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirolidin-1-il]etanon (P-4193) (Referentni primer),
(2R)-2-[[5-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]cikloheksanon (P-4194) (Referentni primer),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1-dioksotiolan-3-il)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4195),
1
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R,2R)-2-hidroksicikloheksil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4196) (Referentni primer),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2-metoksi-1-metil-etil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4197),
4-[[5-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]piperidin-2-on (P-4198),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4199),
4-[[5-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-1-metil-piperidin-2-on (P-4200),
[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1-dioksotian-3-il)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4201),
1-ciklopropil-4-[[5-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirolidin-2-on (P-4202) (Referentni primer); i
bilo koja njihova so, prolek, solvat, tautomer, ili stereoizomer. U nekim primerima izvođenja, so je farmaceutski prihvatljiva so.
[0409] U referentnim jedinjenjima ovde, osim ukoliko je jasno naznačeno suprotno, specifikacija jedinjenja ili grupe jedinjenja obuhvata soli takvog (takvih) jedinjenja (uključujući farmaceutski prihvatljive soli), formulacije takvog (takvih) jedinjenja (uključujući farmaceutski prihvatljive formulacije), njihove konjugate, njihove derivate, njihove oblike, i sve njihove stereoizomere. U vezi sa kompozicijama, kompletima, postupcima upotrebe, itd. jedinjenja formule I opisanim ovde, podrazumeva se (osim ukoliko je drugačije naznačeno) da jedinjenje formule I obuhvata sve njihove pod-primere izvođenja (uključujući sve sub-generičke formule Ia do Iae).
[0410] U dodatnom aspektu, jedinjenje formule I je inhibitor Fms kinaze i ima IC50od manje od 500 nm, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti Fms kinaze. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je selektivno u odnosu na druge protein kinaze, tako da odnos IC50za drugu kinazu procenjen slično, podeljen sa IC50za Fms kinazu je >20, takođe >30, takođe >40, takođe >50, takođe >60, takođe >70, takođe >80, takođe >90, takođe >100, pri čemu druga protein kinaza obuhvata, ali nije ograničena na CSK, Insulin receptor kinazu, AMPK, PDGFR ili VEGFR. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je selektivno u odnosu na Kit protein kinazu, tako da odnos IC50za Kit kinazu procenjen slično podeljen sa IC50za Fms kinazu je >20, takođe >30, takođe >40, takođe >50, takođe >60, takođe >70, takođe >80, takođe >90, takođe >100.
[0411] U sledećem aspektu, jedinjenje formule I je selektivni inhibitor Fms, tj. selektivno će inbhibirati Fms kinazu u odnosu na Kit kinazu. U nekim primerima izvođenja jedinjenje će imati IC50od manje od 500 nm, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti Fms kinaze i kada je određena u poređenju sa generalno prihvaćenom analizom aktivnosti Kit kinaze imaće odnos od IC50za Kit kinazu podeljen sa IC50za Fms kinazu od >20, takođe >30, takođe >40, takođe >50, takođe >60, takođe >70, takođe >80, takođe >90, takođe >100. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je takođe selektivno u odnosu na protein kinaze osim Kit, tako da odnos IC50za drugu kinazu procenjen slično, podeljen sa IC50za Fms kinazu je >20, takođe >30, takođe >40, takođe >50, takođe >60, takođe >70, takođe >80, takođe >90, takođe >100, pri čemu druga protein kinaza obuhvata, ali nije ograničena na Flt-3, CSK, Insulin receptor kinazu, AMPK, PDGFR ili VEGFR. U jednom
2
primeru izvođenja, selektivni inhibitor Fms ne prolazi efikasno kroz krvno-moždanu barijeru. U jednom primeru izvođenja, selektivni inhibitor Fms efikasno prolazi kroz krvno-moždanu barijeru.
[0412] U sledećem aspektu, jedinjenje formule I je dvostruki Fms/Kit inhibitor, tj. biće približno ekvipotentan u odnosu na inhibiciju Fms kinaze i Kit kinaze. U nekim primerima izvođenja jedinjenje će imati IC50manje od 500 nm, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti Fms kinaze i imaće IC50od manje od 500 nm, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u uporedivo generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti Kit kinaze, gde odnos IC50za Kit kinazu podeljen sa IC50za Fms kinazu je u opsegu od 20 do 0.05, takođe 10 do 0.1, takođe 5 do 0.2. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je selektivno u odnosu na druge protein kinaze, tako da je odnos IC50za drugu kinazu procenjen uporedivo, podeljen sa IC50za Fms kinazu (i/ili Kit kinazu) je >20, takođe >30, takođe >40, takođe >50, takođe >60, takođe >70, takođe >80, takođe >90, takođe >100, gde druga protein kinaza uključuje, ali nije ograničena na CSK, kinazu insulinskog receptora, AMPK, PDGFR ili VEGFR.
[0413] U sledećem aspektu, jedinjenje formule I je dvostruki inhibitor Fms/Flt-3, tj. biće približno ekvipotentno u odnosu na inhibiciju Fms kinaze i Flt-3kinaze. U nekim primerima izvođenja jedinjenje će imati IC50manje od 500 nm, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti Fms kinaze i imaće IC50od manje od 500 nm, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u uporedivo generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti Flt-3 kinaze, gde odnos IC50za Flt-3 kinazu podeljen sa IC5za Fms kinazu je u opsegu od 20 do 0.05, takođe 10 do 0.1, takođe 5 do 0.2. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je selektivno u odnosu na druge protein kinaze, tako da je odnos IC50za drugu kinazu procenjen uporedivo, podeljen sa IC50za Fms kinazu (i/ili Flt-3 kinazu) je >20, takođe >30, takođe >40, takođe >50, takođe >60, takođe >70, takođe >80, takođe >90, takođe >100, gde druga protein kinaza uključuje, ali nije ograničena na CSK, kinazu insulinskog receptora, AMPK, PDGFR ili VEGFR. U nekim primerima izvođenja, dvostruki inhibitor Fms/Flt-3 je selektivan u odnosu na Kit. U nekim primerima izvođenja, dvostruki inhibitor Fms/Flt-3takođe inhibira Kit.
[0414] U sledećem aspektu, jedinjenje formule I je dvostruki inhibitor Fms/Trk, tj. biće približno ekvipotentno u odnosu na inhibiciju Fms kinaze i Trk kinaze. U nekim primerima izvođenja jedinjenje će imati IC50manje od 500 nm, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti Fms kinaze i imaće IC50od manje od 500 nm, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u uporedivo generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti Trk kinaze (uključujući bilo jednu ili više od TrkA, TrkB, i TrkC), gde odnos IC50za Trk kinazu (najmanje jedna od TrkA, TrkB, i TrkC) podeljen sa IC50za Fms kinazu je u opsegu od 20 do 0.05, takođe 10 do 0.1, takođe 5 do 0.2. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je selektivno u odnosu na druge protein kinaze, tako da je odnos IC50za drugu kinazu procenjen uporedivo, podeljen sa IC50za Fms kinazu (i/ili Trk kinazu) je >20, takođe >30, takođe >40, takođe >50, takođe >60, takođe >70, takođe >80, takođe >90, takođe >100, gde druga protein kinaza uključuje, ali nije ograničena na CSK, kinazu insulinskog receptora, AMPK, PDGFR ili VEGFR. U nekim primerima izvođenja, dvostruki inhibitor Fms/Trk je selektivan u odnosu na Kit. U nekim primerima izvođenja, dvostruki inhibitor Fms/Trk takođe inhibira Kit.
[0415] Pored bilo kog od gore navedenih aspekata i primera izvođenja, jedinjenje formule I će takođe inhibirati efekte mutacije kinaze, uključujući, ali se ne ograničavajući na, mutaciju koja je povezana sa stanjem bolesti, kao što je kancer.
[0416] U sledećem aspektu, obezbeđene su kompozicije koje uključuju terapeutski efikasnu količinu bilo kog ili više jedinjenja formule I i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens, i/ili razblaživač, uključujući kombinacije bilo koja dva ili više jedinjenja formule I. Kompozicija može dodatno uključivati mnoštvo različitih farmakološki aktivnih jedinjenja, koja mogu uključiti mnoštvo jedinjenja formule I. U određenim primerima izvođenja, kompozicija može uključivati bilo jedno ili više jedinjenja formule I zajedno sa jednim ili više jedinjenja koja su teraprutski efikasna za istu indikaciju bolesti. U jednom aspektu, kompozicija uključuje bilo koje ili više jedinjenja formule I zajedno sa jednim ili više jedinjenja koja su teraputski efikasna za istu indikaciju bolesti, gde jedinjenja imaju sinergistički efekat na indikaciju bolesti. U jednom primeru izvođenja, kompozicija uključuje jedno ili više jedinjenja formule I efikasna u tretiranju kancera i jedno ili više drugih jedinjenja koja su efikasna u lečenju istog kancera, dodatno gde su jedinjenja sinergistički efikasna u lečenju kancera.
[0417] U dodatnom aspektu, obezbeđena su jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa bilo kojom ili više od Fms protein kinaze, Kit protein kinaze, Flt3 protein kinaze, i Trk protein kinaze u životinjskom subjektu kome je to potrebno, gde postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine bilo kojeg ili više jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži bilo koje ili više jedinjenja formule I. U određenim primerima izvođenja, postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži jedinjenja formule I u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapija za bolest ili stanje.
[0418] U dodatnom aspektu, obezbeđena su jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa Fms protein kinazom kod životinjskog subjekta kome je to potrebno, gde postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine bilo kojeg ili više jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži jedno ili više jedinjenja formule I. U određenim primerima izvođenja, postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapija bolesti ili stanja.
[0419] U dodatnom aspektu, obezbeđena su jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa Trk protein kinazom kod životinjskog subjekta kome je to potrebno, gde postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine bilo kojeg ili više jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži jedno ili više jedinjenja formule I. U određenim primerima izvođenja, postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapija bolesti ili stanja.
[0420] U dodatnom aspektu, obezbeđena su jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa Kit protein kinazom kod životinjskog subjekta kome je to potrebno, gde postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine bilo kojeg ili više jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži jedno ili više jedinjenja formule I. U određenim primerima izvođenja, postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapija bolesti ili stanja.
[0421] U dodatnom aspektu, obezbeđena su jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa Flt3 protein kinazom kod životinjskog subjekta kome je to potrebno, gde postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine bilo kojeg ili više jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži jedno ili
4
više jedinjenja formule I. U određenim primerima izvođenja, postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapija bolesti ili stanja.
[0422] U dodatnom aspektu, obezbeđena su jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa Fms protein kinazom i Kit protein kinazom kod životinjskog subjekta kome je to potrebno, gde postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine bilo kojeg ili više dvostrukih inhibitora Fms/Kit formule I ili kompozicije koja sadrži jedan ili više dvostrukih inhibitora Fms/Kit formule I. U određenim primerima izvođenja, postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine dvostrukog inhibitor Fms/Kit formule I ili kompozicije koja sadrži dvostruki inhibitor Fms/Kit formule I u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija bolesti ili stanja.
[0423] U dodatnom aspektu, obezbeđena su jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa Fms protein kinazom i Flt-3 protein kinazom kod životinjskog subjekta kome je to potrebno, gde postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine bilo kojeg ili više dvostrukih inhibitora Fms/ Flt-3 formule I ili kompozicije koja sadrži jedan ili više dvostrukih inhibitora Fms/Flt-3 formule I. U određenim primerima izvođenja, postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine dvostrukog inhibitora Fms/Flt-3 formule I ili kompozicije koja sadrži dvostruki inhibitor Fms/Flt-3 formule I u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija bolesti ili stanja.
[0424] U dodatnom aspektu, obezbeđena su jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa Fms protein kinazom i Trk protein kinazom protein kinazom kod životinjskog subjekta kome je to potrebno, gde postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine bilo kojeg ili više dvostrukih inhibitora Fms/Trk formule I ili kompozicije koja sadrži jedan ili više dvostrukih inhibitora Fms/Trk formule I. U određenim primerima izvođenja, postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine dvostrukog inhibitora Fms/Trk formule I ili kompozicije koja sadrži dvostruki inhibitora Fms/Trk formule I u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija bolesti ili stanja.
[0425] U dodatnom aspektu, obezbeđena su jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje kancera kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine bilo kojeg ili više jedinjenja formule I ili kompozicija koja sadrži bilo koje ili više jedinjenja formule I, u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapija ili medicinskih procedura efikasnih u tretiranju kancera. Druge terapije ili medicinske procedure uključuju pogodnu antikancersku terapiju (npr. terapiju lekovima, terapiju vakcinom, gensku terapiju, fotodinamičku terapiju) ili medicinske procedure (npr. operaciju, tretman zračenjem, hipertermijsko zagrevanje, transplantaciju koštane srži ili stem ćelija). U jednom primeru izvođenja, jedna ili više pogodnih antikancer terapija ili medicinskih procedura je izabrana od tretmana sa hemoterapeutskim sredstvom (npr. hemoterapeutski lek), tretmanom zračenjem (npr. rentgenskim zracima, γ-zracima, ili elektronskim, protonskim, neutronskim, ili snopom α čestica), hipertermijskog tretmana (npr. mikrotalasima, ultrazvukom, radiofrekventna ablacija), terapije vakcinom (npr. AFP genska vakcina za hepatocelularni karcinom, vakcina sa AFP adenovirusnim vektorom, AG-858, alogeni GM-CSF-sekrecioni kancer dojke, vakcine sa peptidom dendritske ćelije), genska terapija (npr. Ad5CMV-p53 vektor, adenovektor koji kodira MDA7, adenovirus 5-alfa faktor nekroze tumora), fotodinamičke terapije (npr. aminolevulinska kiselina, moteksafin lutecijum), operacije, ili transplantacije koštane srži i stem ćelija.
[0426] U dodatnom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje kancera kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine bilo kojeg ili više jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži bilo koje ili više jedinjenja formule I, u kombinaciji sa jednim ili više pogodnih hemoteraputskih sredstava. U jednom primeru izvođenja, jedan ili više pogodnih terapeutskih sredstava je izabran od alkilujućeg sredstva, uključujući, ali se ne ograničavajući na, adozelesin, altretamin, bendamustin, bizelesin, busulfan, karboplatin, karbokvon, karmofur, karmustin, hlorambucil, cisplatin, ciklofosfamid, dakarbazin, estramustin, etoglucid, fotemustin, hepsulfam, ifosfamid, improsulfan, irofulven, lomustin, manosulfan, mehloretamin, melfalan, mitobronitol, nedaplatin, nimustin, oksaliplatin, piposulfan, prednimustin, prokarbazin, ranimustin, satraplatin, semustin, streptozocin, temozolomid, tiotepa, treosulfan, triazikvon, trietilenmelamin, triplatin tetranitrat, trofosfamid, i uramustin; antibiotik, uključujući, ali se ne ograničavajući na, aklarubicin, amrubicin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, elsamitrucin, epirubicin, idarubicin, menogaril, mitomicin, neokarcinostatin, pentostatin, pirarubicin, plikamicin, valrubicin, i zorubicin; antimetabolit, uključujući, ali se ne ograničavajući na, aminopterin, azacitidin, azatioprin, kapecitabin, kladribin, klofarabin, citarabin, decitabin, floksuridin, fludarabin, 5-fluorouracil, 2’-F-ara-dezoksiuridin, gemcitabin, hidroksiureu, merkaptopurin, metotreksat, nelarabin, pemetreksed, pralatreksat, azatioprin, raltitreksed, tegafururacil, tioguanin, trimetoprim, trimetreksat, i vidarabin; imunoterapiju, uključujući, ali se ne ograničavajući na, alemtuzumab, bevacizumab, cetuksimab, denileukin diftitoks, galiksimab, gemtuzumab, ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituksimab, tositumomab, trastuzumab, i 90 Y ibritumomab tiuksetan, ipilimumab, i tremelimumab; hormon ili antagonist hormona, uključujući, ali se ne ograničavajući na, anastrozol, androgene, bikalutamid, buserelin, Degareliks, dietilstilbestrol, eksemestan, flutamid, fulvestrant, goserelin, idoksifen, letrozol, leuprolid, megestrol, nilutamid, raloksifen, tamoksifen, 4-hidroksitamoksifen, toremifen, i triptorelin; taksan, uključujući, ali se ne ograničavajući na, DJ-927, docetaksel, TPI 287, larotaksel, ortataksel, paklitaksel, DHA-paklitaksel, i tesetaksel; retinoid, uključujući, ali se ne ograničavajući na, alitretinoin, beksaroten, fenretinid, izotretinoin, i tretinoin; alkaloid, uključujući, ali se ne ograničavajući na, demekolcin, homoharingtonin, vinblastin, vinkristin, vindezin, vinflunin, i vinorelbin; antiangiogeni agens, uključujući, ali se ne ograničavajući na, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoksiestradiol, lenalidomid, i talidomid; inhibitor topoizomeraze, uključujući, ali se ne ograničavajući na, amsakrin, belotekan, edotekarin, etoposid, etoposid fosfat, eksatekan, irinotekan (takođe aktivni metabolit SN-38 (7-etil-10-hidroksi-kamptotecin)), lukanton, mitoksantron, piksantron, rubitekan, teniposid, topotekan, i 9-aminokamptotecin; inhibitor kinaze, uključujući, ali se ne ograničavajući na aksitinib (AG 013736), dasatinib (BMS 354825), erlotinib, gefitinib, flavopiridol, imatinib mezilat, lapatinib, motesanib difosfat (AMG 706), nilotinib (AMN107), pazopanib, seliciklib, sorafenib, sunitinib malat, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroksistaurosporin), PLX4032, vatalanib, inhibitore mTOR (npr. temsirolimus, everolimus, deforolimus, rapamicin), inhibitore PI3K (npr. BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765, CAL-101, PX-866, BGT226, GSK1059615), inhibitore Cdk4 (npr. PD-332991, AG-024322), inhibitore Akt (npr. GSK2110183, SR13668), inhibitore MEK (npr. PD0325901, AZD8330, GSK1120212, RO4987655, RDEA119, XL518); inhibitore ciljanog prenosa signala uključujući, ali se ne ograničavajući na bortezomib, i geldanamicin; modifikator biološkog odgovora, uključujući, ali se ne ograničavajući na, imihimod, interferon-α, i interleukin-2; i druge hemoteraputike, uključujući, ali se ne ograničavajući na 3-AP (3-amino-2-karboksialdehid tiosemikarbazon), altrasentan, aminoglutetimid, anagrelid, asparaginaza, briostatin-1, cilengitid, elesklomol, eribulin mezilat (E7389), iksabepilon, lonidamin, masoprokol, mitoguanazon, oblimersen, sulindak, testolakton, tiazofurin, inhibitore COX-2 (npr. celekoksib, rofekoksib, valdekoksib, lumirakoksib, etorikoksib), inhibitore Hsp90 (npr. tanespimicin) i inhibitore farnesiltransferaze (npr. tipifarnib).
[0427] U dodatnom aspektu, pronalazak obezbeđuje komplete koji uključuju bilo koje ili više jedinjenja formule I ili kompoziciju koja sadrži bilo koji ili više jedinjenja formule I. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili kompozicija je spakovana, npr., u vijalicu, bocu, bočicu, koja može biti spakovana, npr., unutar kutije, omotača, ili kese; jedinjenje ili kompozicija je odobrena od strane U.S. Food i Drug Administration ili slične regulatorne agencije za primenu na sisara, npr., čoveka; jedinjenje ili kompozicija je odobrena za primenu na sisara, npr., čoveka, za bolest ili stanje posredovano protein kinazom; komplet pronalaska uključuje pisana uputstva za upotrebu i/ili drugu indikaciju da je jedinjenje ili kompozicja pogodna ili odobrena za primenu na sisara, npr., čoveka, za bolest ili stanje posredovano protein kinazom; i jedinjenje ili kompozicija je pakovana u obliku jedinične doze ili pojedinačne doze, npr., pilule za jednu dozu, kapsule, ili slično.
[0428] U aspektima i primerima izvođenja koji uključuju tretman ili profilaksu bolesti ili stanja sa bilo kojim ili više jedinjenja formule I ili kompozicijom koja sadrži bilo koje ili više jedinjenja formule I, pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa Kit u životinjskom subjektu kome je to potrebno (npr. sisar kao što je čovek, drugi primati, životinje za sport, životinje od komercijalnog značaja kao što je stoka, domaće životinje kao što su konji, ili kućni ljubimci kao što su psi i mačke), npr., bolesti ili stanja karakterisanog sa abnormalnom aktivnošću Kit (npr. aktivnost kinaze). U nekim primerima izvođenja jedinjenja za upotrebu u postupcima mogu uključiti primenu na subjekta koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja povezanog sa Kit efikasne količine bilo kog ili više jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži bilo koje ili više jedinjenja formule I. U jednom primeru izvođenja, bolest povezana sa Kit je izabrana iz grupe koja se sastoji od maligniteta, uključujući, ali se ne ograničavajući na, tumore mast ćelija, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), kancer testisa, kancer pankreasa, kancer dojke, kancer prosatate, karcinom Merkelovih ćelija, karcinome ženskog genitalnog trakta, sarkome neuroektodermalnog porekla, kolorektalni karcinom, karcinom in situ, gastrointestinalne stromalne tumore (GISTs), multipli mijelom, angiogenezu tumora, metastaze mozga, glioblastom, astrocitom, neuroblastom, neurofibromatozu (uključujući neoplaziju Schwann-ovih ćelija povezanu sa neurofibromatozom), akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, mastocitozu, melanom, i tumore mastocita psa; kardiovaskularne bolesti, uključujući, ali ne ograničavajući se na aterosklerozu, kardiomiopatiju, srčanu insuficijenciju, plućnu arterijsku hipertenziju i plućnu fibrozu; inflamatorne i autoimune indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na alergiju, anafilaksu, astmu, reumatoidni artritis, alergijski rinitis, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest pluća, odbacivanje transplanta, hipereozinofiliju, urtikariju i dermatitis; gastrointestinalne indikacije, uključujući, ali neograničavajući se na gastroezofagijalnu refluksnu bolest (GERD), ezofagitis, i čireve gastrointestinalnog trakta; oftalmičke indikacije, uključujući, ali neograničavajući se na uveitis i retinitis; i neurološke indikacije, uključujući, ali ne ograničavajući se na migrenu.
[0429] U aspektima i primerima izvođenja koji uključuju tretman ili profilaksu bolesti ili stanja sa bilo kojim ili više jedinjenja formule I ili kompozicijom koja sadrži jedno ili više jedinjenja formule I, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa Fms kod životinje subjekta kome je to potrebno (npr. sisar kao što je čovek, drugi primati, životinje za sport, životinje od komercijalnog značaja kao što je stoka, domaće životinje kao što su konji, ili kućni ljubimci kao što su psi i mačke), npr., bolest ili stanje karakterisano sa abnormalnom Fms aktivnošću (npr. aktivnost kinaze). U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotebu u postupcima mogu uključivati primenu na subjekta koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja povezanih sa Fms efikasne količine bilo kog ili više jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži bilo koje ili više jedinjenja formule I. U jednom primeru izvođenja, bolest povezana sa Fms je izabrana iz grupe koja se sastoji od inflamatornih i autoimunih indikacija, uključujući, ali ne ograničavajući se na, reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijatični artritis, psorijazu, dermatitis, ankilozni spondilitis, polimiozitis, dermatomiozitis, sistemsku sklerozu, juvenilni idiopatski artritis, reumatičnu polimijalgiju, Sjogren-ovu bolest, histiocitozu Langerhans-ovih ćelija (LCH), Still-ovu bolest, inflamatornu bolest creva, ulcerozni kolitis, Crohn-ovu bolest, sistemski lupus eritematozis (SLE), imunu trombocitopenijsku purpura (ITP), mijelopreparaciju za autolognu transplantaciju, odbacivanje transplanta, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), emfizem, Kawasaki-jevu bolest, hemofagocitni sindrom (sindrom aktivacije makrofaga), multicentričnu retikulohistiocitozu, i aterosklerozu; metaboličke poremećaje, uključujući, ali se ne ograničavajući na, dijabetes tip I, dijabetes tip II, rezistenciju na insulin, hiperglikemiju, gojaznost, i lipolizu; poremećaje strukture kostiju, mineralizacije i formiranja i resorpcije kostiju, uključujući, ali se ne ograničavajući na osteoporozu, osteodistrofiju, povećan rizik od preloma, Paget-ovu bolest, hiperkalcemiju, osteolizu posredovanu infekcijom (npr. osteomijelitis), i periprostetičku ili osteolizu posredovanu preko otpadaka ortopedskih sredstava; bolesti bubrega i genitourinarne bolesti, uključujući, ali se ne ograničavajući na, endometriozu, nefritis (npr. glomerulonefritis, intersticijalni nefritis, Lupus nefritis), tubularnu nekrozu, bubrežne komplikacije povezane sa dijabetesom (npr. dijabetička nefropatija), i hipertrofiju bubrega; poremećaje nervnog sistema, uključujući, ali se ne ograničavajući na, demijelinizujuće bolesti (npr. multipla skleroza, Charcot Marie Tooth sindrom), amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), mijasteniju gravis, hroničnu demijelinizujuću polineuropatiju, druge demijelinizujuće poremećaje, šlog, Alzheimer-ovu bolest i Parkinson-ovu bolest; bol, uključujući, ali se ne ograničavajući na, hronični bol, akutni bol, inflamatorni bol, neuropatski bol, bol kostiju; malignitete, uključujući, ali se ne ograničavajući na, multipli mijelom, akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), hroničnu mijeloidnu leukemiju (CML), kancer pluća, kancer pankreasa, kancer prostate, kancer dojke, kancer jajnika, neuroblastom, sarkom, osteosarkom, tumore džinovskih ćelija, (npr. tumor džinovskih ćelija kosti, tumor džinovskih ćelija ovojnice tetive (TGCT)), pigmentni vilonodularni sinovitis (PVNS), angiogenezu tumnora, melanom, glioblastom multiforme, gliom, druge tumore centralnog nervnog sistema, metastaze u mozgu, osteolitičke metastaze u kostima, metastaze tumora u druga tkiva, i druge hronične mijeloproliferativne bolesti kao što su mijelofibroza; vaskulitis, uključujući, ali se ne ograničavajući na kolagensku vaskularnu bolest, nodozni poliarteritis, Behcet-ovu bolest, sarkoidozu, porodičnu mediteransku groznicu, Churg-Strauss vaskulitis, temporalni arteritis, arteritis džinovskih ćelija, Takayasu arteritis; oftalmičke indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na uveitis, skleritis, retinitis, makularnu degeneraciju povezanu sa starenjem, horoidnu neovaskularizaciju, dijabetičku retinopatiju; nasledne bolesti, uključujuči, ali se ne ograničavajući na heruvizam, neurofibromatozu; indikacije infektivne bolesti, uključujući, ali se ne ograničavajući na infekcije povezane sa virusom humane imunoinsuficijencije, virusom hepatitisa B, virusom hepatitisa C, humanu granulocitnu anaplazmozu; poremećaj skladištenja lizozoma, uključujući, ali se ne ograničavajući na Gaucher-ovu bolest, Fabry-jevu bolest, Niemann-Pick-ovu bolest; gastrointestinalne indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na cirozu jetre; plućne indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na plućnu fibrozu, akutnu povredu pluća (npr. ventilatorom-izazvana, dimom ili toksinom indukovana); globalne ishemije, i hirurške indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na (kardiopulmonalnu) bajpas operaciju, vaskularnu operaciju, i vaskularne graftove.
[0430] U aspektima i primerima izvođenja koji uključuju tretman ili profilaksu bolesti ili stanja sa bilo kojim ili više jedinjenja formule I ili kompozicijom koja sadrži bilo koje ili više jedinjenja formule I, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa Flt-3 kod životinjskog subjekta kome je to potrebno (npr. sisar kao što je čovek, drugi primati, životinje za sport, životinje od komercijalnog značaja kao što je stoka, domaće životinje kao što su konji, ili kućni ljubimci kao psi i mačke), npr., bolest ili stanje karakterisano abnormalnom Flt-3 aktivnošću (npr. aktivnost kinaze). U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u postupcima mogu uključivati primenu na subjekta koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja povezanog sa Flt-3efikasne količine bilo kog ili više jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži bilo koje ili više jedinjenja formule I. U jednom primeru izvođenja, bolest povezana sa Flt-3je izabrana iz grupe koja se sastoji od maligniteta, uključujući, ali se ne ograničavajući na, gliom, glioblastom, metastaze na mozgu, kancer pluća, kancer dojke, kolorektalni kancer, kancer prostate, kancer želudca, kancer jednjaka, kancer pankreasa, kancer jajnika, ne-Hodgkin-ov limfom, Hodgkin-ov limfom, multipli mijelom, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju sa trilinijskom mijelodisplazijom, akutnu promijelocitnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu neutrofilnu leukemiju, akutnu nediferenciranu leukemiju, anaplastični limfom krupnih ćelija, prolimfocitnu leukemiju, juvenilnu mijelomonocitnu leukemiju, adultnu T-ćelijsku akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju T-ćelijskog tipa, akutnu limfocitnu leukemiju B-ćelijskog tipa, mešoviti oblik leukemije, multipli mijelom, hroničnu mijelocitnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, akutnu mijeloblastičnu leukemiju, hroničnu mijelomonocitnu leukemiju; druge bolesti uključujući psorijazu, atopijski dermatitis, degeneraciju aksona, akutni transverzni mijelitis, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, infantilnu atrofiju muskulature kičme, juvenilnu atrofiju muskulature kičme, Creutzfeldt-Jakob-ovu bolest, subakutni sklerozni panencefalitis, odbacivanje organa, odbacivanje transplanta koštane srži, ne-mijeloablativno odbacivanje transplanta koštane srži, ankilozni spondilitis, aplastičnu anemiju, Behcet-ovu bolest, bolest graft-protiv-domaćina, Graves-ovu bolest, autoimunu hemolitičku anemiju, Wegener-ovu granulomatozu, hiper IgE sindrom, idiopatsku trombocitopeniju purpura, mijasteniju gravis, dijabetes melitus tipa I, reumatoidni artritis, Crohn-ovu bolest, multiplu sklerozu, sistemski lupus eritematozis, mijelodisplastični sindrom, trombocitemiju, esencijalnu trombocitozu, angiogenu mijeloidnu metaplaziju, mijelofibrozu, mijelofibrozu sa mijeloidnom metaplazijom, hroničnu idiopatsku mijelofibrozu, policitemiju vera, anemiju, leukopeniju, neutropeniju, trombocitopeniju, granulocitopeniju, i pancitopeniju.
[0431] U aspektima i primerima izvođenja koji uključuju tretman ili profilaksu bolesti ili stanja sa bilo kojim ili više jedinjenja formule I ili kompozicijama koje sadrže bilo koje ili više jedinjena formule I, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa Trk kod životinjskog subjekta kome je to potrebno (npr. sisara kao što je čovek, drugi primati, životinje za sport, životinje od komercijalnog značaja kao što je stoka, domaće životinje kao što su konji, ili kućni ljubimci kao što su psi i mačke), npr., bolest ili stanje koje se karakteriše abnormalnom aktivnošću Trk (npr. aktivnošću kinaze). U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu u postupcima mogu uključivati primenu na subjekta koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja povezanog sa Trk efikasne količine bilo kojeg ili više jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži bilo koje ili više jedinjenja formule I. U jednom primeru izvođenja, bolest povezana sa Trk je izabrana iz grupe koja se sastoji od maligniteta, uključujući, ali se ne ograničavajući na, kancer prostate, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), Wilm-ove tumore, mezoblastični nefrom, infantilni fibrosarkom, neuroblastom, kancer mozga, kancer skvamoznih ćelija, kancer bešike, kancer želudca, kancer pankreasa, kancer dojke, kancer glave i vrata, kancer jednjaka, kolorektalni kancer, kancer bubrega, hepatocelularni kancer, kancer jajnika, ginekološki kancer, tiroidni kancer, kancer grlića materice, Ewing-ov tumor, tumore centralnog i perifernog nervnog sistema, melanom, multipli mijelom, akutnu mijelogenu leukemiju, i mijeloidnu leukemiju; neuropatije, uključujući, ali se ne ograničavajući na, šlog, multiplu sklerozu, Parkinson-ovu bolest, Alzheimer-ovu bolest, transverzni mijelitis, i encefalitis; bol, uključujući, ali se ne ograničavajući na, hronični bol, akutni bol, inflamatorni bol, neuropatski bol, i bol povezan sa kancerom, operacijom, ili prelomom kosti; bolesti povezane sa kostima, uključujući, ali se ne ograničavajući na, metastatske bolesti kostiju, gubitak kostiju izazvan tretmanom, osteoporozu, reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, Paget-ovu bolest, i periodontalnu bolest; druge bolesti, uključujući, ali se ne ograničavajući na, astmu, artritis, dijabetičku nefropatiju, makularnu degeneraciju, psorijazu, akutnu i hroničnu inflamaciju, Kaposi-jev sarkom, hemangiom, akutne i hronične nefropatije, aterom, ateroslerozu, arterijsku restenozu, fibrosarkom, osteosarkom, panični poremećaj, i infektivnu bolest (npr. infekcija sa Typanosoma cruzi (Chagasova bolest)).
[0432] U aspektima i primerima izvođenja koji uključuju lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja, jedinjenja za upotrebu u postupcima mogu uključivati primenu efikasne količine bilo kojeg ili više jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži bilo koje ili više jedinjenja formule I na subjekta kome je to potrebno koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, peri-prostetske osteolize, sistemske skleroze, demijelinizujućih poremećaja, multiple skleroze, Charcot Marie Tooth sindroma, amiotrofične lateralne skleroze, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, globalne ishemije, ulceroznog kolitisa, Crohn-ove bolesti, imune trombocitopenijske purpure, ateroskleroze, sistemskog lupus eritematozisa, mijelopreparacije za autolognu transplantaciju, odbacivanja transplanta, glomerulonefritisa, intersticijalnog nefritisa, Lupus nefritisa, tubularne nekroze, dijabetičke nefropatije, hipertrofije bubrega, dijabetesa tipa I, akutnog bola, inflamatornog bola, neuropatskog bola, akutne mijeloidne leukemije, melanoma, multipnog mijeloma, kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, kancera pluća, kancera jajnika, glioma, glioblastoma, neurofibromatoze, osteolitičkih metastaza kostiju, metastaza na mozgu, gastrointestinalnih stromalnih tumora, i tumora džinovskih ćelija.
[0433] U aspektima i primerima izvođenja koji uključuju lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja, jedinjenja za upotrebu u postupcima mogu uključivati primenu efikasne količine bilo kojeg ili više jedinjenja formule I ili kompozicije koja sadrži bilo koje ili više jedinjenja formule I na subjekta kome je to potrebno koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, peri-prostetske osteolize, multiple skleroze, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, globalne ishemije, hipertrofije bubrega, akutne mijeloidne leukemije, melanoma, multipnog mijeloma, kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, glioblastoma, neurofibromatoze, metastaza na mozgu, i gastrointestinalnih stromalnih tumora.
[0434] U aspektima i primerima izvođenja koji uključuju lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja, jedinjenja za upotrebu u postupcima mogu uključivati primenu efikasne količine bilo kojeg ili više inhibitora Kit formule I ili kompozicije koja sadrži bilo koji ili više inhibitora Kit formule I na subjekta kome je to potrebno koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, gastrointestinalnih stromalnih tumora, melanoma i neurofibromatoze.
[0435] U aspektima i primerima izvođenja koji uključuju lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja, jedinjenja za upotrebu u postupcima mogu uključivati primenu efikasne količine bilo kojeg ili više selektivnih inhibitora Fms formule I ili kompozicije koja sadrži bilo koji ili više selektivnih inhibitora Fms formule I na subjekta kome je to potrebno koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od multiple skleroze, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, globalne ishemije, reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, peri-prostetske osteolize, glomerulonefritisa, intersticijalnog nefritisa, Lupus nefritisa, dijabetske nefropatije, i hipertrofije bubrega.
[0436] U aspektima i primerima izvođenja koji uključuju lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja, jedinjenja za upotrebu u postupcima mogu uključivati primenu efikasne količine bilo kojeg ili više selektivnih inhibitora Fms formule I ili kompozicije koja sadrži bilo koji ili više selektivnih inhibitora Fms formule I na subjekta kome je to potrebno koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od multiple skleroze, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti i globalne ishemije, gde jedan ili više selektivnih inhibitora Fms efikasno prolazi kroz krvno-moždanu barijeru.
[0437] U aspektima i primerima izvođenja koji uključuju lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja, jedinjenja za upotrebu u postupcima mogu uključivati primenu efikasne količine bilo kojeg ili više selektivnih inhibitora Fms formule I ili kompozicije koja sadrži bilo koji ili više selektivnih inhibitora Fms formule I na subjekta kome je to potrebno koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, peri-prostetske osteolize, glomerulonefritisa, intersticijalnog nefritisa, Lupus nefritis, dijabetičke nefropatije, i hipertrofije bubrega, gde jedan ili više selektivnih inhibitora Fms efikasno prolazi kroz krvno-moždanu barijeru.
[0438] U aspektima i primerima izvođenja koji uključuju lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja, jedinjenja za upotrebu u postupcima mogu uključivati primenu efikasne količine bilo kojeg ili više dvostrukih inhibitora Fms/Kit formule I ili kompozicije koja sadrži bilo koji ili više dvostrukih inhibitora Fms/Kit formule I na subjekta kome je to potrebno koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, kancera prostate, multipnog mijeloma, melanoma, akutne mijeloidne leukemije, glioblastoma, metastaza na mozgu, neurofibromatoze, gastrointestinalnih stromalnih tumora, reumatoidnog artritisa, i multiple skleroze.
[0439] U aspektima i primerima izvođenja koji uključuju lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja, jedinjenja za upotrebu u postupcima mogu uključivati primenu efikasne količine bilo kojeg ili više dvostrukih inhibitora Fms/Flt-3 formule I ili kompozicije koja sadrži bilo koji ili više dvostrukih inhibitora Fms/Flt-3 formule I na subjekta kome je to potrebno koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, kancera prostate, multipnog mijeloma, melanoma, akutne mijeloidne leukemije, glioblastoma, metastaze na mozgu, neurofibromatoze, gastrointestinalnih stromalnih tumora, reumatoidnog artritisa, i multiple skleroze, poželjno gde bolest je akutna mijeloidna leukemija.
[0440] U aspektima i primerima izvođenja koji uključuju lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja, jedinjenja za upotrebu u postupcima mogu uključivati primenu efikasne količine bilo kojeg ili više dvostrukih inhibitora Fms/Trk formule I ili kompozicije koja sadrži bilo koji ili više dvostrukih inhibitora Fms/Trk formule I na subjekta kome je to potrebno koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od kancera pankreasa, kancera prostate, i multipnog mijeloma.
[0441] U dodatnom aspektu, bilo koje ili više jedinjenja formule I može se koristiti za pripremanje leka za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa Kit izabranog iz grupe koja se sastoji od maligniteta, uključujući, ali se ne ograničavajući na, tumore mast ćelija, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), kancer testisa, kancer pankreasa, kancer dojke, kancer prostate, karcinom Merkelovih ćelija, karcinoma ženskog genitalnog trakta, sarkoma neuroektodermalnog porekla, kolorektalnog karcinoma, karcinoma in situ, gastrointestinalnih stromalnih tumora (GISTs), multipnog mijeloma, angiogeneze tumora, metastaze na mozgu, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibromatoze (uključujući neoplaziju Schwann-ovih ćelija povezanu sa neurofibromatzom), akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, mastocitozu, melanom, i tumore mast ćelija kod pasa; kardiovaskularnu bolest, uključujući, ali se ne ograničavajući na aterosklerozu, kardiomiopatiju, srčanu insuficijenciju, plućnu arterijalnu hipertenziju i plućnu fibrozu; inflamatorne i autoimune indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na, alergiju, anafilaksu, astmu, reumatoidni artritis, alergijski rinitis, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, odbacivanje transplanta, hipereozinofiliju, urtikariju i dermatitis; gastrointestinalne indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na gastroezofagijalnu refluksnu bolest (GERD), ezofagitis, i čireve gastrointestinalnog trakta;
1
oftalmičke indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na uveitis i retinitis; i neurološke indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na migrenu.
[0442] U dodatnom aspektu, bilo koje ili više jedinjenja formule I može se koristiti za pripremu leka za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa Fms izabranog iz grupe koja se sastoji od inflamatornih i autoimunih indikacija, uključujući, ali se ne ograničavajući na, reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijatički artritis, psorijazu, dermatitis, ankilozni spondilitis, polimiozitis, dermatomiozitis, sistemsku sklerozu, juvenilni idiopatski artritis, reumatsku polimijalgiju, Sjogren-ovu bolest, histiocitozu Langerhans-ovih ćelija (LCH), Still-ovu bolest, inflamatornu bolest creva, ulcerozni kolitis, Crohn-ovu bolest, sistemski lupus eritematozis (SLE), imunu trombocitopenijsku purpura (ITP), mijelopreparaciju za autolognu transplantaciju, odbacivanje transplanta, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), emfizem, Kawasaki-jevu bolest, hemofagocitnu sindorom (sindrom aktivacije makrofaga), multicentričnu retikulohistiocitozu, i aterosklerozu; metaboličke poremećaje, uključujući, ali se ne ograničavajući na, dijabetes tipa I, dijabetes tipa II, rezistenciju na insulin, hiperglikemiju, gojaznost, i lipolizu; poremećaje strukture kostiju, mineralizacije i stvaranja i resorpcije kostiju, uključujući, ali se ne ograničavajući na, osteoporozu, osteodistrofiju, povećani rizik od preloma, Paget-ovu bolest, hiperkalcemiju, osteolizu posredovanu infekcijom (npr. osteomijelitis), i peri-prostetsku ili osteolizu posredovanu preko otpadaka ortopedskih sredstava; bolesti bubrega i urogenitalne bolesti, uključujući, ali se ne ograničavajući na, endometriozu, nefritis (npr. glomerulonefritis, intersticijalni nefritis, Lupus nefritis), tubularnu nekrozu, bubrežne komplikacije povezane sa dijabetesom (npr. dijabetička nefropatija), i burežnu hipertrofiju; poremećaje nervnog sistema, uključujući, ali se ne ograničavajući na, demijelizujuće poremećaje (npr. multipla skleroza, Charcot Marie Tooth sindrom), amniotrofnu lateralnu sklerozu (ALS), miasteniju gravis, hroničnu demijelinizujuću polineuropatiju, druge demijelinizujuće poremećaje, šlog, Alzheimer-ovu bolest i Parkinsonovu bolest; bol, uključujući, ali se ne ograničavajući na, hronični bol, akutni bol, inflamatorni bol, neuropatski bol, bol u kostima; malignitete, uključujući, ali se ne ograničavajući na, multipli mijelom, akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), hroničnu mijeloidnu leukemiju (CML), kancer pluća, kancer pankreasa, kancer prostate, kancer dojke, kancer jajnika, neuroblastom, sarkom, osteosarkom, tumore džinovskih ćelija, (npr. tumor džinovskih ćelija kosti, tumor džinovskih ćelija ovojnice tetiva (TGCT)), pigmentisani vilonodularni sinovitis (PVNS), angiogenezu tumora, melanom, glioblastom multiforme, gliom, druge tumore centralnog nervnog sistema, metastaze u mozgu, osteolitičke metastaze kosti, metastaze tumora u druga tkiva, i druge hronične mijeloproliferativne bolesti kao što je mijelofibroza; vaskulitis, uključujući, ali se ne ograničavajući na kolagensku vaskularnu bolest, nodozni poliarteritis, Behcet-ovu bolest, sarkoidozu, porodičnu mediteransku groznicu, Churg-Strauss vaskulitis, temporalni arteritis, arteritis džinovskih ćelija, Takayasu arteritis; oftalmičke indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na uveitis, skleritis, retinitis, makularnu degeneraciju povezanu sa starošću, horoidalnu neovaskularizaciju, dijabetičku retinopatiju; nasledne poremećaje, uključujući, ali se ne ograničavajući na heruvizam, neurofibromatozu; indikacije infektivne bolesti, uključujući, ali se ne ograničavajući na infekcije povezane sa virusom humane imunodeficijencije, virusom hepatitisa B, virusom hepatitisa C, humanom granulocitnom anaplazmozom; poremećaje skladištenja lizozoma, uključujući, ali se ne ograničavajući na Gaucher-ovu bolest, Fabry-evu bolest, Niemann-Pick bolest; gastrointestinalne indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na cirozu jetre; plućne indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na plućnu fibrozu, akutnu povredu pluća (npr. indukovanu ventilatorom, dimom ili toksinom); globalnu ishemiju, i hirurške indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na (kardiopulmonalne) bajpas operacije, vaskularne operacije, i vaskularne graftove.
2
[0443] U dodatnom aspektu, bilo koje ili više jedinjenja formule I može se koristiti za pripremu leka za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa Flt-3 izabranog iz grupe koja se sastoji od maligniteta, uključujući, ali se ne ograničavajući na, gliom, glioblastom, metastaze u mozgu, kancer pluća, kancer dojke, kolorektalni kancer, kancer prostate, kancer želudca, kancer jednjaka, kancer pankreasa, kancer jajnika, ne-Hodgkin-ov limfom, Hodgkin-ov limfom, multipli mijelom, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju sa trilinijskom mijelodisplazijom, akutnu promijelocitnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu neutrofilnu leukemiju, akutnu nediferenciranu leukemiju, krupnoćelijski anaplastični limfom, prolimfocitnu leukemiju, juvenilnu mijelomonocitnu leukemiju, adultnu T-ćelijsku akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju T-ćelijskog tipa, akutnu limfocitnu leukemiju B-ćelijskog tipa, leukemiju mešovitih linija, multipli mijelom, hroničnu mijelocitnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, akutnu mijeloblastičnu leukemiju, hroničnu mijelomonocitnu leukemiju; druge bolesti uključujući psorijazu, atopijski dermatitis, degeneraciju aksona, akutni transverzni mijelitis, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, infantilnu atrofiju muskulature kičme, juvenilnu atrofiju muskulature kičme, Creutzfeldt-Jakob-ovu bolest, subakutni sklerozni panencefalitis, odbacivanje organa, odbacivanje transplanta koštane srži, ne-mijeloablativno odbacivanje transplanta koštane srži, ankilozni spondilitis, aplastičnu anemiju, Behcet-ovu bolest, bolest grafta protiv domaćina, Graves-ovu bolest, autoimunu hemolitičku anemiju, Wegener-ovu granulomatozu, hiper IgE sindrom, idiopatsku trombocitopeniju purpura, miasteniju gravis, dijabetes melitus tip I, reumatoidni artritis, Crohn-ovu bolest, multiplu sklerozu, sistemski lupus eritematozis, mijelodisplastični sindrom, trombocitemiju, esencijalnu trombocitozu, angiogenu mijeloidnu metaplaziju, mijelofibrozu, mijelofibrozu sa mijeloidnom metapalzijom, hroničnu idiopatsku mijelofibrozu, policitemiju vera, anemiju, leukopeniju, neutropeniju, trombocitopeniju, granulocitopeniju, i pancitopeniju.
[0444] U dodatnom aspektu, bilo koje ili više jedinjenja formule I može se koristiti za pripremu leka za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa Trk izabranog iz grupe koja se sastoji od maligniteta, uključujući, ali se ne ograničavajući na, kancer prostate, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, Wilm-ove tumore, mezoblastni nefrom, infantilni fibrosarkom, neuroblastom, kancer mozga, kancer skvamoznih ćelija, kancer bešike, kancer želudca, kancer pankreasa, kancer dojke, kancer glave i vrata, kancer jednjaka, kolorektalni kancer, kancer bubrega, hepatocelularni kancer, kancer jajnika, ginekološki kancer, tiroidni kancer, kancer grlića materice, Ewing-ov tumor, tumore centralnog i perifernog nervnog sistema, melanom, multipli mijelom, akutnu mijelogenu leukemiju, i mijeloidnu leukemiju; neuropatije, uključujući, ali se ne ograničavajući na, šlog, multiplu sklerozu, Parkinson-ovu bolest, Alzheimer-ovu bolest, transverzni mijelitis, i encefalitis; bol, uključujući, ali se ne ograničavajući na, hronični bol, akutni bol, inflamatorni bol, neuropatski bol, i bol povezan sa kancerom, operaciju, ili prelom kosti; bolesti povezne sa kostima, uključujući, ali se ne ograničavajući na, metastatsku bolest kosti, gubitak kosti izazvan tretmanom, osteoporozu, reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, Paget-ovu bolest, i periodontalnu bolest; druge bolesti, uključujući, ali se ne ograničavajući na, astmu, artritis, dijabetičku retinopatiju, makularnu degeneraciju, psorijazu, akutnu i hroničnu inflamaciju, Kaposi-jev sarkom, hemangiom, akutne i hronične nefropatije, aterom, aterosklerozu, arterijalnu restenozu, fibrosarkom, osteosarkom, panični poremećaj, i infektivnu bolest (npr. infekcija sa Typanosoma cruzi (Chagasova bolest)).
[0445] U sledećem aspektu, bilo koje ili više jedinjenja formule I mogu biti korišćeni u pripremi leka za lečenje bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, periprostetičke osteolize, sistemske skleroze, demijelinizujućih poremećaja, multiple skleroze, Charcot Marie Tooth sindroma, amiotrofične lateralne skleroze, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, globalne ishemije, ulceroznog kolitisa, Crohn-ove bolesti, imune trombocitopenijske purpure, ateroskleroze, sistemskog lupus eritematozisa, mijelopreparacije za autolognu transplantaciju, odbacivanjeatransplanta, glomerulonefritisa, intersticijalnog nefritisa, Lupus nefritisa, tubularne nekroze, dijabetičke nefropatije, hipertrofije bubrega, dijabetesa tipa I, akutnog bola, inflamatornog bola, neuropatskog bola, akutne mijeloidne leukemije, melanoma, multiplog mijeloma, kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, kancera pluća, kancera jajnika, glioma, glioblastoma, neurofibromatoze, osteolitičke metastaze na kostima, metastaza na mozgu, gastrointestinalnih stromalnih tumora, i tumora džinovskih ćelija.
[0446] U sledećem aspektu, bilo koje ili više jedinjenja formule I mogu biti korišćeni u pripremi leka za lečenje bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, periprostetske osteolize, multiple skleroze, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, globalne ishemije, hipertrofije bubrega, akutne mijeloidne leukemije, melanoma, multiplog mijeloma, kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, glioblastoma, neurofibromatoze, metastaza na mozgu i gastrointestinalnih stromalnih tumora.
[0447] U sledećem aspektu, jedno ili više jedinjenja kao što su opisana ovde koja su inhibitori Kit mogu biti korišćena u pripremi leka za lečenje reumatoidnog artritisa, gastrointestinalnih stromalnih tumora, melanoma ili neurofibromatoze.
[0448] U sledećem aspektu, jedno ili više jedinjenja kao što su opisana ovde koja su selektivni inhibitori Fms mogu biti korišćena u pripremi leka za lečenje multiple skleroze, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, globalne ishemije, reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, peri-prostetske osteolize, glomerulonefritisa, intersticijalnog nefritisa, Lupus nefritisa, dijabetičke nefropatije, ili hipertrofije bubrega.
[0449] U sledećem aspektu, jedno ili više jedinjenja kao što su opisana ovde koja su selektivni inhibitori Fms koja efikasno prolaze krvno-moždanu barijeru mogu biti korišćena u pripremi leka za lečenje multiple skleroze, glioblastoma, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, ili globalne ishemije.
[0450] U sledećem aspektu, jedno ili više jedinjenja kao što su opisana ovde koja su selektivni inhibitori Fms koji ne prolaze efikasno kroz krvno-moždanu barijeru mogu biti korišćena u pripremi leka za lečenje reumatoidnog artririsa, osteoartritisa, osteoporoze, peri-prostetske osteolize, glomerulonefritisa, intersticijalnog nefritisa, Lupus nefritisa, dijabetičke nefropatije, ili hipertrofije bubrega.
[0451] U sledećem aspektu, jedno ili više jedinjenja kao što su opisana ovde koja su dvostruki inhibitori Fms/Kit mogu biti korišćena u pripremi leka za lečenje kancera dojke, kancera prostate, multiplog mijeloma, melanoma, akutne mijeloidne leukemije, glioblastoma, metastaza na mozgu, neurofibromatoze, gastrointestinalnih stromalnih tumora, reumatoidnog artritisa ili multiple skleroze.
[0452] U sledećem aspektu, jedno ili više jedinjenja kao što su opisana ovde koja su dvostruki inhibitori Fms/Flt-3 mogu biti korišćena u pripremi leka za lečenje kancera dojke, kancera prostate, multiplog mijeloma, melanoma, akutne mijeloidne leukemije, glioblastoma, metastaza na mozgu, neurofibromatoze, gastrointestinalnih stromalnih tumora, reumatoidnog artritisa ili multiple skleroze, poželjno pri čemu je bolest akutna mijeloidna leukemija.
[0453] U sledećem aspektu, jedno ili više jedinjenja kao što su opisana ovde koja su dvostruki inhibitori Fms/Trk mogu biti korišćena u pripremi leka za lečenje kancera pankreasa, kancera prostate i multiplog mijeloma.
[0454] U sledećem aspektu, obezbeđena su jedinjenja formule I za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanog sa Kit izabranog iz grupe koja se sastoji od malignaniteta, uključujući, ali se ne ograničavajući na, tumore mastocita, sitnoćelijski kancer pluća, nesitonoćelijski kancer pluća (NSCLC), kancer testisa, kancer pankreasa, kancer dojke, kancer prostate, karcinom Merkelovih ćelija, karcinome ženskog genitalnog trakta,
4
sarkome neuroektodermalnog porekla, kolorektalni karcinom, karcinom in situ, gastrointestinalne stromalne tumore (GISTs), multipli mijelom, angiogenezu tumora, metastaze na mozgu, glioblastom, astrocitom, neuroblastom, neurofibromatozu (uključujući neoplaziju Schwann-ovih ćelija povezanu sa neurofibromatozom), akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelidnu leukemiju, mastocitozu, melanom, i tumore mastocita pasa; kardiovaskularnu bolest, uključujući, ali bez ograničenja na aterosklerozu, kardiomiopatiju, srčanu insuficijenciju, plućnu arterijsku hipertenziju i plućnu fibrozu; inflamatorne i autoimune indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na, alergiju, anafilaksu, astmu, reumatoidni artritis, alergijski rinitis, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, odbacivanje transplanta, hipereozinofiliju, urtikariju i dermatitis; gastrointestinalne indikacije, uključujući, ali bez ograničenja na gastroezofagealnu refluksnu bolest (GERD), ezofagitis i čireve gastrointestinalnog trakta; oftalmičke indikacije, uključujući, ali bez ograničenja na uveitis i retinitis; i neurološke indikacije, uključujući, ali bez ograničenja na migrenu.
[0455] U sledećem aspektu data su jedinjenja formule I za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanog sa Fms izabranog iz grupe koja se sastoji od inflamatornih i autoimunih indikacija, uključujući, ali bez ograničenja na, reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijatički artritis, psorijazu, dermatitis, ankilozni spondilitis, polimiozitis, dermatomiozitis, sistemsku sklerozu, juvenilni idiopatski artritis, polimijalgiju reumatiku, Sjogren-ovu bolest, histiocitozu Langerhans-ovih ćelija (LCH), Still-ovu bolest, inflamatornu bolest creva, ulcerozni kolitis, Crohnovu bolest, sistemski lupus eritematozis (SLE), imunu trombocitopenijsku purpuru (ITP), mijelopreparaciju za autolognu transplantaciju, odbacivanje transplanta, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), emfizem, Kawasaki-evu bolest, hemafagocitni sindrom (sindrom aktivacije makrofaga), multicentrični retikulohistiocitozis, i aterosklerozu; metaboličke poremećaje, uključujući, ali se ne ograničavajući na, dijabetes tipa I, dijabetes tipa II, insulinsku rezistenciju, hiperglikemiju, gojaznost i lipolizu; poremećaje strukture kosti, mineralizacije i formiranja kosti i resorpcije, uključujući, ali se ne ograničavajući na, osteoporozu, osteodistrofiju, povećani rizik od frakture, Paget-ovu bolest, hiperkalcemiju, osteolizu povezanu sa infekcijom (npr. osteomijelitis), i peri-prostetsku osteolizu ili osteolizu posredovanu preko otpadaka ortopedskih sredstava; bolesti bubrega i urogenitalnog trakta, uključujući, ali bez ograničenja na, endometriozu, nefritis (npr. glomerulonefritis, intersticijalni nefritis, Lupus nefritis), tubularnu nekrozu, komplikacije bubrega povezane sa dijabetesom (npr. dijabetička nefropatija), i hipetrofiju bubrega; poremećaje nervnog sistema, uključujući, ali se ne ograničavajući na, demijelinizacione poremećaje (npr. multipla skleroza, Charcot Marie Tooth sindrom), amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), mijasteniju gravis, hroničnu demijelinizacionu polineuripatiju, druge demijelinizacione poremećaje, šlog, Alzheimer-ovu bolest i Parkinson-ovu bolest; bol, uključujući, ali se ne ograničavajući na, hronični bol, akutni bol, inflamatorni bol, neuropatski bol, bol u kostima; malignitete, uključujući, ali se ne ograničavajući na, multipli mijelom, akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), hroničnu mijeloidnu leukemiju (CML), kancer pluća, kancer pankreasa, kancer prostate, kancer dojke, kancer jajnika, neuroblastom, sarkom, osteosarkom, tumore džinovskih ćelija, (npr. tumor džinovskih ćelija kosti, tumor džinovskih ćelija ovojnice tetive (TGCT)), pigmentirani vilonodularni sinovitis (PVNS), tumorsku angiogenezu, melanom, glioblastom multiforme, gliom, druge tumore centralnog nervnog sistema, metastaze na mozgu, osteolitičke metastaze na kostima, metastazu tumora na druga tkiva, i druge hronične mijeloproliferativne bolesti kao što je mijelofibroza; vaskulitis, uključujući, ali bez ograničenja na kolagensku vaskularnu bolest, poliarteritis nodoza, Behcet-ovu bolest, sarkoidozu, porodičnu mediteransku groznicu, Churg-Strauss vaskulitis, temporalni arteritis, arteritis džinovskih ćelija, Takayasu arteritis; oftalmičke indikacije, uključujući, ali bez ograničenja na uveitis, skleritis, retinitis, makularnu degeneraciju povezanu sa starenjem, horoidalnu neovaskularizaciju, dijabetičku retinopatiju; nasledne poremećaje, uključujući, ali bez ograničenja na heruvizam, neurofibromatozu; indikacije infektivnih bolesti, uključujući, ali bez ograničenja na infekcije povezane sa virusom humane imunodeficijencije, virusom hepatitisa B, virusa hepatitisa C, humane granulocitne anaplazmoze; poremećaje skladištenja lizozoma, uključujući, ali bez ograničenja na Gaucher-ovu bolest, Fabry-evu bolest, Niemann-Pick bolest; gastrointestinalne indikacije, uključujući, ali bez ograničenja na cirozu jetre; plućne indikacije, uključujući, ali bez ograničenja na plućnu fibrozu, akutnu povredu pluća (npr. ventilatorom indukovana, indukovana dimom ili toksinom); globalnu ishemiju, i hirurške indikacije, uključujući, ali bez ograničenja na operaciju (kardiopulmonarnog) bajpasa, vaskularnu operaciju i vaskularne graftove.
[0456] U sledećem, aspektu, data su jedinjenja formule I za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa Flt-3 izabranih iz grupe koja se sastoji od maligniteta, uključujući, ali se ne ograničavajući na, gliom, glioblastom, metastaze na mozgu, kancer pluća, kancer dojke, kolorektalni kancer, kancer prostate, kancer želudca, kancer jednjaka, kancer pankreasa, kancer jajnika, ne-Hodgkin-ov limfom, Hodgkin-ov limfom, multipli mijelom, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju sa trilinijskom mijelodisplazijom, akutnu promijelocitnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu neutrofilnu leukemiju, akutnu nediferenciranu leukemiju, anaplastični krupnoćelijski limfom, prolimfocitnu leukemiju, juvenilnu mijelomonocitnu leukemiju, adultnu T-ćelijsku akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju T-ćelijskog tipa, akutnu limfocitnu leukemiju B-ćelijskog tipa, leukemiju mešane linije, multipli mijelom, hroničnu mijelocitnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, akutnu mijeloblastičnu leukemiju, hroničnu mijelomonocitnu leukemiju; druge bolesti uključujući psorijazu, atopijski dermatitis, degeneraciju aksona, akutni transverzni mijelitis, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, inflantilnu spinalnu mišićnu atrofiju, juvenilnu spinalnu mišićnu atrofiju, Creutzfeldt-Jakob-ovu bolest, subakutni sklerotizujući panencefalitis, odbacivanje organa, odbacivanje transplanta koštane srži, odbacivanje nemijeloablativnog transplanta koštane srži, ankilozni spondilitis, aplastičnu anemiju, Behcet-ovu bolest, bolest grafta protiv domaćina, Graves-ovu bolest, autoimunu hemolitičku anemiju, Wegener-ovu granulomatozu, hiper IgE sindrom, idiopatsku trombocitopeniju purpuru, mijasteniju gravis, dijabetes melitusa tipa 1, reumatoidnog artritisa, Crohn-ove bolesti, multiple skleroze, sistemski lupus eritematozis, mijelodisplastični sindrom, trombocitemiju, esencijalne trombocitoze, angiogenu mijeloidnu metaplaziju, mijelofibrozu, mijelofibrozu sa mijeloidnom metaplazijom, hroničnu idiopatsku mijelofibrozu, policitemiju veru, anemiju, leukopeniju, neutropeniju, trombocitopeniju, granulocitopeniju i pancitopeniju.
[0457] U sledećem aspektu, data su jedinjenja formule I za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanog sa Trk izabranog iz grupe koja se sastoji od maligniteta, uključujući, ali se ne ograničavajući na, kancer prostate, sitnoćelijskog kancera pluća, nesitnoćelijskog kancera pluća, Wilms-ove tumore, mezoblastični nefrom, infantilni fibrosarkom, neuroblastom, kancer mozga, kancer skvamoznih ćelija, kancer bešike, kancer bešike, kancer pankreasa, kancer dojke, kancer glave i vrata, kancer jednjaka, kolorektalni kancer, kancer bubrega, hepatoćelijski kancer, kancer jajnika, ginekološki kancer, tiroidni kancer, kancer grlića materice, Ewing-ov tumor, tumore centralnog i perifernog nervnog sistema, melanom, multipli mijelom, akutnu mijelogenu leukemiju, i mijeloidnu leukemiju; neuropatije, uključujući, ali se ne ograničavajući na, šlog, multiplu sklerozu, Parkinson-ovu bolest, Alzheimer-ovu bolest, transverzni mijelitis, i encefalitis; bol, uključujući, ali bez ograničenja na, hronični bol, akutni bol, inflamatorni bol, neuropatski bol, i bol povezan sa kancerom, operacijom, ili frakturom kosti; bolesti povezane sa kostima, uključujući, ali se ne ograničavajući na, metastatsku bolest kostiju, gubitak kosti indukovan tretmanom, osteoporozu, reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, Paget-ovu bolest, i periodontalnu bolest; druge bolesti, uključujući, ali se ne ograničavajući na, astmu, artritis, dijabetičku retinopatiju, makularnu degeneraciju, psorijazu, akutnu i hroničnu inflamaciju, Kaposi-jev sarkom, hemangiom, akutne i hronične nefropatije, aterom, aterosklerozu, arterijsku restenozu, fibrosarkom, osteosarkom, panični poremećaj, i infektivnu bolest (npr. infekcija Typanosoma cruzi (Chagas-ova bolest)).
[0458] U sledećema aspektu, data su jedinjenja formule I za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, peri-prostetske osteolize, sistemske skleroze, demijelinizirajućih poremećaja, multiple skleroze, Charcot Marie Tooth sindroma, amiotrofične lateralne skleroze, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, globalne ishemije, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, imune trombocitopenijske purpure, ateroskleroze, sistemskog lupus eritematozisa, mijelopreparacije za autolognu transplantaciju, odbacivanja transplanta, glomerulonefritisa, intersticijalnog nefritisa, Lupus nefritisa, tubularne nekroze, dijabetičke nefropatije, hipertrofije bubrega, dijabetesa tipa I, akutnog bola, inflamatornog bola, neuropatskog bola, akutne mijeloidne leukemije, melanoma, multiplog mijeloma, kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, kancera pluća, kancera jajnika, glioma, glioblastoma, neurofibromatoze, osteolitičke metastaze na kostima, metastaza na mozgu, gastrointestinalnih stromalnih tumora, i tumora džinovskih ćelija.
[0459] U sledećem aspektu, data su jedinjenja formule I za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, peri-prostetske osteolize, multiple skleroze, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, globalne ishemije, hipertrofije bubrega, akutne mijeloidne leukemije, melanoma, multiplog mijeloma, kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, glioblastoma, neurofibromatoze, metastaza na mozgu i gastrointestinalnih stromalnih tumora.
[0460] U sledećem aspektu, data su jedinjenja kao što su ovde opisana koja su inhibitori Kit za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, gastrointestinalnih stromalnih tumora, melanoma i neurofibromatoze.
[0461] U sledećem aspektu, data su jedinjenja kao što su ovde opisana koja su selektivni inhibitori Fms za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od multiple skleroze, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, globalne ishemije, reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, periprostetske osteolize, glomerulonefritisa, intersticijalnog nefritisa, Lupus nefritisa, dijabetičke nefropatije i hipertrofije bubrega.
[0462] U sledećem aspektu, data su jedinjenja kao što su ovde opisana koja su selektivni inhibitori Fms koja efikasno prolaze kroz krvno-moždanu barijeru za lečenje bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od multiple skleroze, glioblastoma, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, i globalne ishemije.
[0463] U sledećem aspektu, data su jedinjenja kao što su ovde opisana koja su selektivni inhibitori Fms koja ne prolaze efikasno kroz krvno-moždanu barijeru za lečenje bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, peri-prostetske osteolize, glomerulonefritisa, intersticijanog nefritisa, Lupus nefritisa, dijabetičke nefropatije i hipertrofije bubrega.
[0464] U sledećem aspektu, data su jedinjenja kao što su ovde opisana koja su dvostruki inhibitori Fms/Kit za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, kancera prostate, multiplog mijeloma, melanoma, akutne mijeloidne leukemije, glioblastoma, metastaza na mozgu, neurofibromatoze, gastrointestinalnih stromalnih tumora, reumatoidnog artritisa, i multiple skleroze.
[0465] U sledećem aspektu, data su jedinjenja kao što su ovde opisana koja su dvostruki inhibitori Fms/Flt-3 za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, kancera prostate, multiplog mijeloma, melanoma, akutne mijeloidne leukemije, glioblastoma, metastaza na mozgu, neurofibromatoze, gastrointestinalnih stromalnih tumora, reumatoidnog artrtisa, i multiple skleroze, poželjno gde je bolest akutna mijeloidna leukemija.
[0466] U sledećem aspektu, data su jedinjenja kao što su ovde opisana koja su dvostruki inhibitori Fms/Trk za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od kancera pankreasa, kancera prostate i multiplog mijeloma.
[0467] Ovde je opisano jedinjenje formule II:
gde su P1i P2svaki nezavisno H ili amino zaštitna grupa. P3je H ili hidroksil zaštitna grupa ili labilna grupa. U jednom primeru izvođenja, P1i P2su svaki nezavisno amino zaštitna grupa. U jednom primeru izvođenja, P3je H. Sve druge promenljive X1, R<2>, R<3>, Y1i Cy1su kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja formule I koji su ovde opisani.
[0468] Ovde je opisano jedinjenje formule IIa:
gde su P1i P2svaki nezavisni H ili amino zaštitna grupa. P3je H ili hidroksil zaštitna grupa ili labilna grupa. Z1je Br, Cl ili R<2>, gde je R<2>kao što je definisan u bilko kom od primera izvođenja formule I koji su ovde opisani. U jednom primeru izvođenja, Z1je Cl ili Br. U jednom primeru izvođenja, P1i P2su svaki nezavisno amino zaštitna grupa. U jednom primeru izvođenja, P3je H. Sve druge promenljive X1, R<3>, Y1i Cy1su kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja formule I opisanih ovde.
[0469] Ovde je opisan postupak za pripremu jedinjenja formule I. Postupak obuhvata dovođenje u kontakt jedinjenja formule II sa sredstvom pod uslovima koji su dovoljni za formiranje jedinjenja formule I. Sredstvo može biti oksidaciono ili redukciono sredstvo. Primeri oksidacionog sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja na, Dess-Martin perjodinan (DMP). Primeri redukcionih sredstava obuhvataju, ali bez ograničenja na, trialkilsilan. U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu bilo kog od jedinjenja navedenih u Tabelama 1 ili 2, ili bilo kog jedinjenja formule I ili bilo kog od jedinjenja kao što su ovde opisana.
[0470] Ovde je opisan postupak za pripremu jedinjenja formula II ili IIa. Postupak obuhvata dovođenje u kontakt jedinjenja formule III:
sa jedinjenjem formule IV:
pod uslovima koji su dovoljni da se formira jedinjenje formule II ili IIa, gde Z<2>je Br, Cl ili R<2>kao što je definisan u bilo kom od primera izvođenja opisanih ovde; Z<3>je jodo, odlazeća grupa ili labilna grupa; P<1>i P<2>su svaki nezavisno amino zaštitna grupa. U jednom primeru izvođenja, Z<2>je Cl ili Br i Z<3>je I. U sledećem primeru izvođenja, Z<2>je R<2>. U nekim primerima izvođenja, Z<3>je jodo, metansulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi. Sve druge promenljive X1, R<3>, Y1i Cy1su kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja formule I koji su ovde opisani. U nekim primerima izvođenja, obezbeđen je postupak za pripremu bilo kog od jedinjenja navedenih u Tabelama 1 ili 2, ili bilo kog jedinjenja formule I ili bilo kog od jedinjenja kao što su ovde opisani. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule IV je aldehid izabran od onih navedenih u Tabelama 3, 4, 5 i/ili 6. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja formule III je pirolo[2,3-b]piridin jedinjenje izabrano od onih navedenih u Tabelama 4, 5 i/ili 6. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja formule IV je pirolo[2,3-b]pirimidin izabran od onih navedenih u Tabeli 5.
[0471] Bilo koje ili više jedinjenja formule I pokazuju poželjnu inhibitornu aktivnost na jednoj ili više od Fms, Kit, Flt3 i Trk kinaza, uključujući poželjne profile aktivnosti kao što su ovde opisani sa selektivnošću u odnosu na druge kinaze. Jedinjenja formule I dalje pokazuju jednu ili više poželjnih osobina, uključujući pojačane farmakokinetičke osobine, povoljnu rastvorljivost, povoljan nedostatak inhibicije Cyp, i slično.
[0472] Dodatni aspekti i primeri izvođenja biće očigledni iz sledećeg Detaljnog opisa pronalaska i iz patentnih zahteva.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0473] Kao što su ovde korišćene sledeće definicije važe osim ukoliko je jasno naznačeno drugačije:
[0474] Ovde se ističe da kao što su korišćeni u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici u jedinici "a," "an," i "the" obuhvataju množinu, osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0475] Svi atomi označeni unutar Formule opisane ovde, bilo unutar obezbeđene strukture, ili unutar definicija promenljivih povezanih sa strukturom, su određeni tako da obuhvataju bilo koji njegov izotop, osim ukoliko nije jasno nazančeno suprotno. Podrazumeva se da za svaki dati atom, izotopi mogu biti prisutni esencijalno u odnosima prema njihovoj prirodnoj pojavi, ili jednim ili više određenih atoma mogu biti pojačani u odnosu na jedan ili više izotopa upotrebom sintetičkih postupaka poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike. Na taj način, vodonik obuhvata na primer<1>H,<2>H,<3>H; ugljenik obuhvata na primer<11>C,<12>C,<13>C,<14>C; kiseonik obuhvata na primer<16>O,<17>O,<18>O; azot obuhvata na primer<13>N,<14>N,<15>N; sumpor obuhvata na primer<32>S,<33>S,<34>S,<35>S,<36>S,<37>S,<38>S; fluoro obuhvata na primer<17>F,<18>F,<19>F; hloro obuhvata na primer<35>Cl,<36>Cl,<37>Cl,<38>Cl,<39>Cl; i slično.
[0476] "Halogen" označava sve halogene, to jest, hloro (Cl), fluoro (F), bromo (Br), ili jodo (I).
[0477] "Haloalkil," je označen da obuhvata alkil supstituisan sa jednim do sedam atoma halogena. Haloalkil obuhvata monohaloalkil i polihaloalkil. Na primer, termin "C1-6haloalkil" je određen tako da obuhvata trifluorometil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4-hlorobutil, 3-bromopropil, slično.
[0478] "Hidroksil" ili "hidroksi" označavaju grupu -OH.
[0479] "Tiol" označav grupu -SH.
[0480] "Niži alkil" pojedinačno ili u kombinaciju označava radikal poreklom od alkana koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika (osim ukoliko nije naznačeno drugačije) koji obuhvata alkil sa linearnim lancem ili granati alkil. Alkil grupa sa linearnim lancem ili granata niža alkil grupa je hemijski izvodljiva i vezana na bilo kojoj dostupnoj tački da bi se obezbedilo stabilno jedinjenje. U mnogim primerima izvođenja, niži alkil je linearna ili granata alkil grupa koja sadrži od 1-6, 1-4, 1-3, ili 1-2, atoma ugljenika, kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, t-butil, i slično. U nekim slučajevima, naznačen je izbor broja atoma ugljenika u nižem alkilu, na primer, C1-3alkil označava niži alkil koji ima 1, 2 ili 3 atoma ugljenika. "Supstituisani niži alkil" označava niži alkil koji je nezavisno supstituisan, osim ukoliko je naznačeno drugačije, sa jednim ili više, poželjno 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, takođe 1, 2, ili 3 supstituenta, kao što su ovde opisani, vezani na bilo kom dostupnom atomu da bi se obezbedilo stabilno jedinjenje. Na primer "fluoro supstituisani niži alkil" označava nižu alkil grupu supstituisanu sa jednim ili više fluoro atoma, kao što je perfluoroalkil, gde je poželjno niži alkil supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 fluoro atoma, takođe 1, 2, ili 3 fluoro atoma. Razume se da su supstitucije hemijski izvodljive i vezane na bilo kom dostupnom atomu da bi se obezbedilo stabilno jedinjenje.
[0481] "Niži alkoksi" označava grupu -OR<a>, gde je R<a>niži alkil. U nekim slučajevima, naznačen je izbor broja atoma ugljenika u nižem alkilu, na primer, C1-3alkoksi označava niži alkoksi koji ima 1, 2 ili 3 atoma ugljenika. "Supstituisani niži alkoksi" označava niži alkoksi u kome R<z>je niži alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde naznačeni, na primer, u opisu jedinjenja formule I, uključujući opise supstituisanog cikloalkila, fenila i heteroarila, vezane za bilo koji dostupan atom da bi se obezbedilo stabilno jedinjenje. Poželjno, supstitucija nižeg alkoksi je sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata, takođe 1, 2, ili 3 supstituenta. Na primer "fluoro supstituisani niži alkoksi" označava niži alkoksi u kome je niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro atoma, gde je poželjno niži alkoksi supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 fluoro atoma, takođe 1, 2, ili 3 fluoro atoma. Razume se da su supstitucije na alkoksi hemijski izvodljive i vezane na bilo kom dostupnom atomu da bi se obezbedilo stabilno jedinjenje.
[0482] "Niži alkiltio" označava grupu -SR<b>, gde R<b>je niži alkil. U nekim slučajevima, naznačena je opcija broja atoma ugljenika u nižem alkilu, na primer, C1-3alkiltio označava niži alkiltio koji ima 1, 2 ili 3 atoma ugljenika. "Supstituisani niži alkiltio" označava niži alkiltio u kome R<z>je niži alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde naznačeni, na primer, u opisu jedinjenja formule I, uključujući opise supstituisanog cikloalkila, fenila i heteroarila, vezanog na bilo kom dostupnom atomu da bi se dobilo stabilno jedinjenje. Poželjno, supstitucija nižeg alkiltio je sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata, takođe 1, 2, ili 3 supstituenta. Na primer "fluoro supstituisani niži alkiltio" označava niži alkiltio u kome je niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro atoma, gde je poželjno niži alkiltio supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 fluoro atoma, takođe 1, 2, ili 3 fluoro atoma. Razume se da su supstitucije na alkiltio hemijski izvodljive i vezane na bilo kom dostupnom atomu da bi se dobilo stabilno jedinjenje.
[0483] "Niži alkilsulfonil" označava grupu -S(O)2R<c>, gde R<c>je niži alkil. U nekim slučajevima, naznačena je opcija broja atoma ugljenika u nižem alkilu, na primer, C1-3alkilsulfonil označava niži alkilsulfonil koji ima 1, 2 ili 3 atoma ugljenika. "Supstituisani niži alkilsulfonil" označava niži alkilsulfonil u kome R<z>je niži alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su nazančeni ovde, na primer, u opisu jedinjenja formule I, uključujući opise supstituisanog cikloalkila, fenila i heteroarila, vezanog na bilo kom dostupnom atomu da bi se dobilo stabilno jedinjenje. Poželjno, supstitucija nižeg alkilsulfonila je sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenata, takođe 1, 2, ili 3 supstituenata. Na primer "fluoro supstituisani niži alkilsulfonil" označava niži alkilsulfonil u kome je niži alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro atoma, gde je poželjno niži alkilsulfonil supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5
1
ili 6 fluoro atoma, takođe 1, 2, ili 3 fluoro atoma. Razume se da su supstitucije na alkilsulfonilu hemijski izvodljive i vezane na bilо kom dostupnom atomu da bi se dobilo stabilno jedinjenje.
[0484] "Cikloalkil" označava zasićeni ili nezasićeni, nearomatične monocioklične sistema prstena ugljenika od 3-8, poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu, kao što je ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, i slično. U nekim slučajevima, naznačen je izbor broja atoma ugljenika u cikloalkilu, na primer, C1-3cikloalkil označava cikloalkil koji ima 1, 2 ili 3 atoma ugljenika. "Supstituisani cikloalkil" je cikloalkil koji je nezavisno supstituisan, osim ukoliko je naznačeno drugačije, sa jednim ili više, poželjnije 1, 2, 3, 4 ili 5, takođe 1, 2, ili 3 supstituenta, kao što su ovde opisani, vezane na bilo kom dostupnom atomu da bi se obezbedilo stabilno jedinjenje. Razume se da su supstitucije hemijski izvodljive i vezane na bilo kom dostupnom atomu da bi se dobilo stabilno jedinjenje.
[0485] "Cikloalkilalkil" označava -(alkilen)-cikloalkil grupu gde alkilen kao što je ovde definisan ima naznačeni broj atoma ugljenika ili akо je nedefinisano da ima šest ili manje, poželjno četiri ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu; i cikloalkil kao što je ovde definisan ima naznačeni broj atoma ugljenika. C3-8cikloalkilalkil je označen da ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu. Primeri cikloalkilalkila obuhvataju, npr., ciklopropilmetilen, ciklobutiletilen, ciklobutilmetilen, i slično.
[0486] Termin "alkilen" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta označava linearnu ili granatu zasićenu dvovalentnu ugljovodoničnu grupu poreklom od alkana koja ima broj atoma ugljenika naznačen u prefiksu. Na primer, (tj., C1-6označava jedan do šest ugljenika; C1-6alkilen je određen tako da obuhvata metilen, etilen, propilen, 2-metilpropilen, pentilen, heksilen i slično). C1-4alkilen obuhvata metilen -CH2-, etilen -CH2CH2-, propilen -CH2CH2CH2-, i izopropilen -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2-(CH2)2CH2-, -CH2-CH(CH3)CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2CH(CH3)-. Tipično, alkil (ili alkilen) grupa će imati od 1 do 24 atoma ugljenika, pri čemu su one grupe koje imaju 10 ili manje, 8 ili manje, ili 6 ili manje atoma ugljenika poželjni u predmetnom pronalasku. Kada prefiks nije uključen da označava broj atoma ugljenika u alkilen delu, alkilen grupa ili njen deo će imati 12 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 8 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu, 6 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 4 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu.
[0487] "Aril" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta označava monocikličnu, bicikličnu ili policikličnu polinezasićenu aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži 6 do 14 atoma ugljenika u prstenu. Neograničavajući primeri nesupstituisanih aril grupa obuhvataju fenil, 1-naftil, 2-naftil i 4-bifenil. Primeri aril grupe, kao što su fenil ili naftil, koji mogu biti izborno fuzionisani sa cikloalkilom od poželjno 5-7, poželjno 5-6, članova u prstenu.
[0488] "Arilalkil" označava -(alkilen)-aril, gde je alkilen grupa kao što je definisana ovde i ima naznačeni broj atoma ugljenika, ili ako je neodređeno ima šest ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili četiri ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu; i aril je kao što je ovde definisan. Primeri arilalkila obuhvataju benzil, fenetil, i slično.
[0489] "Supstituisani fenil" je fenil prsten koji je nezavisno supstituisan, osim ukoliko je naznačeno drugačije, sa jednim ili više, poželjno 1, 2, 3, 4 ili 5, takođe 1, 2, ili 3 supstituenta, kao što je ovde opisano, vezanim za bilo koji dostupana tom da bi se dobilo stabilno jedinjenje. Razume se da su suspstitucije hemijski izvodljive i vezane na bilo kom dostupnom atomu da bi se dobilo stabilno jedinjenje.
[0490] "Heteroaril" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta označava strukturu monocikličnog aromatičnog prstena koji sadrži 5 ili 6 atoma u prstenu, ili bicikličnu aromatičnu grupu koja ima 8 do 10 atoma, koja sadrži jedan ili više, poželjno 1-4, poželjnije 1-3, čak poželjnije 1-2, heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S, i N. "5 ili 6 -člani heteroaril" pojedinačno ili u kombinaciji označava strukturu monocikličnog aromatičnog prstena koji sadrži 5 ili 6 atoma u prstenu, koji sadrži jedan ili više, poželjno 1-4, poželjnije 1-3, čak
1 1
poželjnije 1-2, heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od O, S, i N. Heteroaril je takođe određen da obuhvata oksidovani S ili N, kao što je sulfinil, sulfonil i N-oksid tercijarnog azota prstena. Atom ugljenika ili azota je tačka vezivanja strukture heteroaril prstena tako da je obezbeđeno stabilno jedinjenje. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, piridinil, piridazinil, pirazinil, indolizinil, benzo[b]tienil, hinazolinil, purinil, indolil, hinolinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, tienil, izoksazolil, oksatiadiazolil, izotiazolil, tetrazolil, imidazolil, triazolil, furanil, benzofuril, indolil, triazinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, benzotriazinil, benzimidazolil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzizoksazolil, izobenzofuril, izoindolil, indolizinil, benzotriazinil, tienopiridinil, tienopirimidinil, pirazolopirimidinil, imidazopiridini, benzotiaksolil, benzotienil, hinolil, izohinolil, indazolil, pteridinil i tiadiazolil, i slično. "Supstituisani heteroaril" je heteroaril koji je nezavisno supstituisan, osim ukoliko nije naznačeno drugačije, sa jednim ili više, poželjno 1, 2, 3, 4 ili 5, takođe 1, 2, ili 3 supstituenta, kao što su ovde opisani, vezani na bilo kom dostupnom atomu da bi se dobilo stabilno jedinjenje. Razume se da su supstitucije hemijski izvodljive i vezane na bilo kom dostupnom atomu da bi se dobilo stabilno jedinjenje.
[0491] "Heteroarilalkil" označava -(alkilen)-heteroaril, gde je alkilen grupa kao što je ovde definisana i ima naznačeni broj atoma ugljenika, ili ako je neodređeno ima šest ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili četiri ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu; i heteroaril je kao što je ovde definisan. Primeri heteroarilalkila obuhvataju 2-piridilmetil, 2-tiazoliletil, i slično.
[0492] "Heterocikloalkil" označava zasićenu ili nezasićenu nearomatičnu cikloalkil grupu koja sadrži od jedan do pet heteroatoma izabranih od N, O, i S, pri čemu su atomi azota i sumpora izborno oksidovani, i atom(i) azota su izborno kvaternizovani, pri čemu su preostali atomi u prstenu C, pri čemu jedan ili dva C atoma mogu izborno biti zamenjeni karbonilom. Heterocikloalkil može biti monocikličan, bicikličan ili policikličan sistem prstena od 3 do 12, poželjno 4 do 10 atoma prstena, poželjnije 5 do 8 atoma prstena u kojima su jedan do pet atoma prstena heteroatomi izabrani od -N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)-, ili -S(O)2- i pored toga gde su jedan ili dva atoma prstena izborno zamenjeni sa -C(O)- grupom. Heterocikloalkil takođe može biti heterociklični alkil prsten fuzionisan sa cikloalkil, aril ili heteroaril prstenom. Neograničavajući primeri heterocikloalkil grupa obuhvataju pirolidinil, piperidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, butirolaktam grupu, valerolaktam grupu, imidazolidinon grupu, hidantoin, dioksolan grupu, ftalimid grupu, piperidin, 1,4-dioksan grupu, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil-S-oksid, tiomorfolinil-S,S-oksid, piperazinil, piranil, piridin grupu, 3-pirolinil, tiopiranil, piron grupu, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, hinuklidinil, i slično. Heterocikloalkil grupa može biti vezana za ostatak molekula preko ugljenika ili heteroatoma prstena.
[0493] "Heterocikloalkilalkil" označava -(alkilen)-heterocikloalkil, gde je alkilen grupa kao što je ovde definisana i ima naznačeni broj atoma ugljenika, ili ako je nedefinisano da ima šest ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili četiri ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu; i heterocikloalkil je kao što je ovde deifnisan. Primeri heterocikloalkilalkila obuhvataju 2-piridilmetil, 2-tiazoliletil, i slično.
[0494] "Zaštitna grupa" označava grupisanje koje kada je vezano za reaktivnu grupu u molekulu maskira, redukuje ili sprečava tu reaktivnost. Primeri zaštitnih grupa mogu se naći u T.W. Greene i P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4th ed. 2006), Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), i Harrison and Harrison et al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996). Reprezentativne amino zaštitne grupe obuhvataju formil, acetil, trifluoroacetil, benzil, benziloksikarbonil (CBZ), terc-butoksikarbonil (Boc), trimetil silil (TMS), 2-trimetilsililetansulfonil (SES), tritil i supstituisane tritil grupe, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetiloksikarbonil (FMOC), nitro-veratriloksikarbonil (NVOC), tri-izopropilsilil (TIPS), fenilsulfonil i slično (videti takođe, Boyle,
1 2
A. L. (Editor), karbamate, amide, N-sulfonil derivate, grupe formule -C(O)OR, gde R je, na primer, metil, etil, tbutil, benzil, feniletil, CH2=CHCH2-, i slično, grupe formula -C(O)R’, gde R’ je, na primer, metil, fenil, trifluorometil, i slično, grupe formule -SO2R", gde R" je, na primer, tolil, fenil, trifluorometil, 2,2,5,7,8-pentametilhroman-6-il, 2,3,6-trimetil-4-metoksifenil, i slično, i grupe koje sadrže silanil, kao što su 2-trimetilsililetoksimetil, t-butildimetilsilil, triizopropilsilil, i slično, CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York,Volume 1, 2000). Reprezentativne hidroksil zaštitne grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, acetil, benzoil, dimetoksitritil, metoksietioksimetil, metoksimetil, pmetoksibenzil, tetrahidropiranil, metiltiometil, tritil, t-butildimetilsililoksimetil i trialkilsilil, kao što je TMS, TIPS i slično.
[0495] Kao što je ovde korišćena, "odlazeća grupa" ili "labilna grupa" ima značenje konvencionalno povezano sa njom u sintetičkom organskom hemijom, tj., atom ili grupa sposobna da bude zamenjena nukleofilom i obuhvata halo (kao što su hloro, bromo, i jodo), alkansulfoniloksi, arensulfoniloksi, alkilkarboniloksi (npr., acetoksi), arilkarboniloksi, meziloksi, toziloksi, trifluorometansulfoniloksi, ariloksi (npr., 2,4-dinitrofenoksi), metoksi, N,O-dimetilhidroksilamino, i slično.
[0496] "Tautomer" označava jedinjenja proizvedena pomoću fenomena u kome se proton jednog atoma molekula pomera na drugi atom. Videti, Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms i Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992). Tautomeri takođe označavaju jedan od dva ili više strukturnih izomera koji postoje u ravnoteži i lako se prevode iz jednog izomernog oblika u drugi. Primeri obuhvataju keto-enol tautomere, kao što su aceton/propen-2-ol, imin-enamin tautomeri i slično, prsten-lanac tautomeri, kao što je glukoza/2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanal i slično, tautomerni oblici heteroaril grupa koje sadrže -N=C(H)-NH- uređenje atoma prstena, kao što su pirazoli, imidazoli, benzimidazoli, triazoli, i tetrazoli. Tamo gde jedinjenje sadrži, na primer, keto ili oksim grupu ili aromatičnu grupu, može da se javi tautomerni izomerizam (’tautomerizam’). Jedinjenja koja su ovde opisana mogu da imaju jednan ili više tautomera i prema tome obuhvataju različite izomere. Stručnjak iz date oblasti tehnike bi razumeo da su moguća druga tautomerna uređenja atoma prstena. Svi takvi izomerni oblici ovih jedinjenja su izričito uključeni u predmetni pronalazak.
[0497] Određena jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje u nesolvatiranim oblicima kao i solvatiranim oblicima, uključujući hidratisane oblike. "Hidrat" označava kompleks formiran kombinacijom molekula vode sa molekulima ili jonima rastvorene supstance. "Solvat" označava kompleks formiran kombinacijom molekula rastvarača sa molekulima ili jonima rastvorene supstance. Rastvarač može biti organsko jedinjenje, neorgansko jedinjenje, ili smeša oba. Solvat je određen tako da obuhvata hidrat. Neki primeri rastvarača obuhvataju, ali bez ograničenja na, metanol, N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, i vodu. Uopšteno, solvatirani oblici su ekvivalentni nesolvatiranim oblicima i obuhvaćeni su unutar obima predmetnog pronalaska. Određena jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje u višestrukim kristalnim ili amorfnim oblicima. Uopšteno, svi fizički oblici su ekvivalentni za upotrebe razmatrane predmetnim pronalaskom i namenjeni su da budu unutar obima predmetnog pronalaska
[0498] Kao što je ovde korišćen, termin "bolest ili stanje povezano sa Fms i Kit" označava bolest ili stanje u kome biološka funkcija Fms protein kinaze, uključujući bilo koju njihovu mutaciju, Kit protein kinaze, uključujući bilo koju njenu mutaciju, ili obe Fms i Kit protein kinaze, uključujući bilo koje njihove mutacije, utiče na razvoj, tok i/ili simptome bolesti ili stanja, i/ili u kome modulacija Fms i/ili Kit protein kinaze menja razvoj, tok i/ili simptome bolesti ili stanja. A bolest ili stanje povezano sa Fms i/ili Kit obuhvata bolest ili stanje za koje modulacija obezbeđuje terapeutsku korist, npr. gde tretman sa inhibitorom Fms i/ili Kit protein kinaze,
1
poželjno dvostrukim inhibitorom Fms/Kit, uključujući jedno ili više jedinjenja koja su ovde opisana, daje terapeutsku korist subjektu koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja.
[0499] Kao što je ovde korišćen, termin "bolest ili stanje povezano sa Fms" i slično označava bolest ili stanje kod koga biološka funkcija Fms protein kinaze, uključujući bilo koju njenu mutaciju, deluje na razvoj, tok, i/ili simptome bolesti ili stanja, i/ili kod koga modulacija Fms protein kinaze menja razvoj, tok i/ili simptome bolesti ili stanja. Bolest ili stanje povezano sa Fms obuhvata bolest ili stanje za koje inhibicija Fms obezbeđuje terapeutsku korist, npr. gde tretman inhibitorom Fms, poželjno selektivnim inhibitorom Fms uključujući jedno ili više jedinjenja koja su ovde opisana, daje terapeutsku korist subjektu koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja.
[0500] Kao što su ovde korišćeni, termini "bolest ili stanje povezano sa Kit" i slično označava bolest ili stanje kod koga biološka funkcija Kit protein kinaze, uključujući bilo koje njene mutacije, deluje na razvoj, tok i/ili simptome bolesti ili stanja, i/ili kod koga modulacija Kit protein kinaze menja razvoj, tok i/ili simptome bolesti ili stanja. Bolest ili stanje povezano sa Kit obuhvata bolest ili stanje za koje inhibicija Kit daje terapeutsku korist, npr. gde tretman inhibitorom Kit, uključujući jedno ili više jedinjenja koja su ovde opisana, daje terapeutsku korist subjektu koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja.
[0501] Kao što je ovde korišćen, termin "dvostruki inhibitor Fms/Kit" označava jedinjenje koje inhibira obe Fms i Kit protein kinaze, tj. jedinjenje koje ima IC50od manje od 500 nm, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti Fms i koje ima IC50od manje od 500 nm, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u sličnoj generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti Kit kinaze, pri čemu je aktivnost približno ekvipotentna na svakoj. Jedinjenja se smatraju približno ekvipotentnim ako je odnos IC50za aktivnost Kit kinaze podeljen sa IC50za aktivnost Fms kinaze u opsegu od 20 do 0.05, takođe 10 do 0.1, takođe 5 do 0.2. Takva jedinjenja su efikasna u lečenju bolesti ili stanja koje je bolest ili stanje povezano sa bilo kojim ili oba od Fms i Kit. Takva jedinjenja su poželjno, ali ne neophodno, selektivna u odnosu na druge protein kinaze, tj. u poređenju sa drugom protein kinazom, IC50za drugu kinazu podeljena da IC50 za Fms kinazu (i/ili Kit kinazu) je >20, takođe >30, takođe >40, takođe >50, takođe >60, takođe >70, takođe >80, takođe >90, takođe >100. Poželjno, jedinjenja su selektivna u odnosu na druge protein kinaze uključujući, ali se ne ograničavajući na, CSK, Insulin receptor kinazu, AMPK, PDGFR ili VEGFR. Dok se podrazumeva da dvostruki inhibitor Fms/Kit može biti korišćen za lečenje bilo koje bolesti ili stanja povezanog sa Fms, dvostruka inhibicija Fms i Kit daje korisne efekte u lečenju određenih bolesti ili stanja, uključujući, ali bez ograničenja na, kancer dojke, kancer prostate, multipli mijelom, melanom, akutnu mijeloidnu leukemiju, glioblastom, metastaze na mozgu, neurofibromatozu, gastrointestinalne stromalne tumore, reumatoidni artritis ili multiplu sklerozu.
[0502] Kao što je ovde korišćen, termin "dvostruki inhibitor Fms/Flt-3" označava jedinjenje koje inhibira i Fms i Flt-3 protein kinaze, tj. jedinjenje koje ima IC50od manje od 500 nm, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, lmanje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti Fms kinaze i koje ima IC50od manje od 500 nm, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u sličnoj generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti Flt-3 kinaze, gde je aktivnost približno ekvipotentna na svakom. Jedinjenja se smatraju približno ekvipotentnim ako je odnos IC50za aktivnost Flt-3 kinaze podeljen sa IC50za aktivnost Fms kinaze u opsegu od 20 do 0.05, takođe 10 do 0.1, takođe 5 do 0.2. Takva jedinjenja su efikasna u lečenju bolesti ili stanja koje je bolest ili stanje povezano za jednu od ili obe Fms i Flt-3. Takva jedinjenja su poželjno, ali ne neophodno,
1 4
selektivna u odosu na druge protein kinaze, tj. u poređenju sa drugom protein kinazom, IC50za drugu kinazu podeljen sa IC50za Fms kinazu (i/ili Flt3 kinazu) je >20, takođe >30, takođe >40, takođe >50, takođe >60, takođe >70, takođe >80, takođe >90, takođe >100. Poželjno, jedinjenja su selektivna u odnosu na druge protein kinaze uključujući, ali se ne ograničavajući na, CSK, Insulin receptor kinazu, AMPK, PDGFR ili VEGFR. Dok se podrazumeva da dvostruki inhibitor Fms/Flt-3 može biti korišćen za lečenje bilo koje bolesti ili stanja povezanog sa Fms, dvostruka inhibicija Fms i Flt-3 daje korisne efekte u lečenju određenih bolesti ili stanja, uključujući, ali se ne ograničavajući na, kancer dojke, kancer prostate, multipli mijelom, melanom, akutnu mijeloidnu leukemiju, glioblastom, metastaze na mozgu, neurofibromatozu, gastrointestinalne stromalne tumore, reumatoidni artritis, ili multiplu sklerozu.
[0503] Kao što je ovde korišćen, termin "dvostruki inhibitor Fms/Trk" označava jedinjenje koje inhibira obe Fms i Trk protein kinaze, tj. jedinjenje koje ima IC50od manje od 500 nm, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti Fms kinaze i koje ima IC50od manje od 500 nm, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u sličnoj generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti Trk kinaze (tj. bilo koje ili više od TrkA, TrkB i TrkC), pri čemu je aktivnost približno ekvipotentna na svakoj. Jedinjenja se smatraju približno ekvipotentnim ako je odnos IC50za aktivnost Trk kinaze (tj. najmanje jedna od TrkA, TrkB i TrkC) podeljen sa IC50za aktivnost Fms kinaze u opsegu od 20 do 0.05, takođe 10 do 0.1, takođe 5 do 0.2. Takva jedinjenja su efikasna u lečenju bolesti ili stanja koje je bolest ili stanje povezana sa jednom ili obe od Fms i Trk. Takva jedinjenja su poželjno, ali ne neophodno, selektivna u odnosu na druge protein kinaze, tj. u poređenju sa drugom protein kinazom, IC50za drugu kinazu podeljena sa IC50za Fms kinazu (i/ili Trk kinazu) je >20, takođe >30, takođe >40, takođe >50, takođe >60, takođe >70, takođe >80, takođe >90, takođe >100. Poželjno, jedinjenja su selektivna u odnosu na druge protein kinaze uključujući, ali se ne ograničavajući na, CSK, Insulin receptor kinazu, AMPK, PDGFR ili VEGFR. Dok se podrazumeva da dvostruki inhibitor Fms/Trk može biti korišćen za lečenje bilo koje bolesti ili stanja povezanog sa Fms, dvostruka inhibicija Fms i Trk obezbeđuje korisne efekte u lečenju određenih bolesti ili stanja, uključujući, ali se ne ograničavajući na, kancer pankreasa, kancer prostate i multipli mijelom.
[0504] Kao što je ovde korišćen, termin "selektivni inhibitor Fms" označava jedinjenje koje selektivno inhibira Fms kinazu u odnosu na Kit kinazu, tj. jedinjenje koje ima IC50od manje od 500 nm, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti Fms kinaze i kada je određena u sličnoj generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti Kit kinaze imaće odnos IC50za Kit kinazu podeljen sa IC50za Fms kinazu od >20, takođe >30, takođe >40, takođe >50, takođe >60, takođe >70, takođe >80, takođe >90, takođe >100. Takva jedinjenja su efikasna u lečenju bolesti ili stanja koje je posredovano preko Fms protein kinaze, bez delovanja na Kit protein kinazu. Takva jedinjenja su poželjno, ali ne neophodno, selektivna u odnosu na druge protein kinaze, tj. u poređenju sa drugom protein kinazom, IC50za drugu kinazu podeljena sa IC50za Fms kinazu je >20, takođe >30, takođe >40, takođe >50, takođe >60, takođe >70, takođe >80, takođe >90, takođe >100. Poželjno, jedinjenja su selektivna u odnosu na druge protein kinaze uključujući, ali se ne ograničavajući na, CSK, Insulin receptor kinazu, AMPK, PDGFR ili VEGFR. Dok se podrazumeva da se selektivni inhibitor Fms može koristiti za lečenje bilo koje bolesti ili stanja povezanog sa Fms, selektivnost Fms daje korisne efekte u lečenju određenih bolesti ili stanja, uključujući, ali se ne ograničavajući na, multiplu sklerozu, Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, globalnu ishemiju, reumatoidni artritis, osteoartritis, osteoporozu, peri-prostetsku osteolizu, glomerulonefritis, intersticijalni nefritis, Lupus nefritis, dijabetičku nefropatiju ili hipertrofiju bubrega.
1
[0505] Kao što je ovde korišćen, termin "krvno-moždana barijera" označava fizičku barijeru u sistemu cirkulacije koja sprečava mnoge supstance, uključujući određene lekove male molekule, da uđu u centralni nervni sistem (CNS). Lekovi koji su namenjeni za interakciju sa molekularnim ciljnim mestima u CNS moraju da prođu kroz krvno-moždanu barijeru da bi dostigli njihova namenjena ciljna mesta. Suprotno, periferno delujuća sredstva ne bi trebalo da prođu krvno-moždanu barijeru tako da se izbegnu svi sporedni efekti povezani sa CNS-om. Sposobnost jedinjenja da prodre kroz krvno-moždanu baeijeru je izražena kao propustljivost krvnomoždane barijere ili odnos koncentracija jedinjenja u mozgu i krvi u stabilnom stanju. Eksperimentalna propustljivost krvno-moždane barijere može biti izmerena pomoću in vivo postupaka. Različiti postupci mogu biti korišćeni za merenje frakcije jedinjenja transportovanog iz krvnog u moždano tkivo, uključujući pregrađivanje mozga i krvi, perfuziju mozga, indeks unosa mozga, i intracerebralnu mikrodijalizu. Međutim, ovi in vivo postupci su teški i niskog protoka po prirodi. U praksi, in silico postupci izračunavanja su često korišćeni za predviđanje propustljivosti krvno-moždane barijere pre in vivo potvrde. Većina modela krvno-moždane barijere koji su izgrađeni do sada zasnovani su na pretpostavci da je većina jedinjenja transportovana kroz krvnomoždanu barijeru pasivnom difuzijom. Od svih fizičko-hemijskih osobina, polarna specifična površina (PSA) pokazuje najbolju korelaciju sa propustljivošću krvno-moždane barijere za pasivno difundovana jedinjenja. Empirijski dokazi sugerišu da jedinjenja koja imaju polarnu specifičnu površinu od 100 ili veću imaju nisku verovatnoću prolaženja kroz krvno-moždanu barijeru. Polarna specifična povrišina se lako izračunava iz strukture jedinjenja upotrebom objavljenog algoritma (Ertl et al., J. Med. Chem. 2000, 43:3714-3717). Dok se podrazumeva da selektivni inhibitor Fms može biti korišćen za lečenje bilo koje bolesti ili stanja povezanog sa Fms, jedinjenja koja efikasno prolaze kroz krvno-moždanu barijeru obezbeđuju korisne efekte u lečenju određenih bolesti ili stanja, uključujući, ali bez ograničenja na, multiplu sklerozu, Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest i globalnu ishemiju, dok jedinjenja koja ne prolaze efikasno kroz krvno-moždanu barijeru obezbeđuju korisne efekte u lečenju određenih bolesti ili stanja, uključujući, ali bez ograničenja na, reumatoidni artritis, osteoartritis, osteoporozu, peri-prostetsku osteolizu, glomerulonefritis, intersticijalni nefritis, Lupus nefritis, dijabetičku nefropatiju, ili hipertrofiju bubrega.
[0506] Kao što su ovde korišćeni, termini "lečenje", "tretman", "terapija", "terapije", i slični termini označavaju primenu materijala, npr., bilo kog ili više jedinjenja kao što su ovde opisani u količini koja je efikasna za sprečavanje, ublažavanje ili poboljšanje jednog ili više simptoma bolesti ili stanja, tj., indikcije, i/ili za produženje preživljavanja subjekta koji se leči.
[0507] Kao što je ovde korišćen, termin "čvrsti oblik" označava čvrsti preparat (tj. preparat koji nije ni gas ni tečnost) farmaceutski aktivnog jedinjenja koje je pogodno za primenu na namenjenog životinjskog subjekta za terapeutske svrhe. Čvrsti oblik obuhvata bilo koji kompleks, kao što je so, ko-kristal ili amorfni kompleks, kao i bilo koji polimorf jedinjenja. Čvrsti oblik može biti značajno kristalan, polu-kristalan ili značajno amorfan. Čvrsti oblik može biti primenjivan direktno ili korišćen u pripremi pogodne kompozicije koja ima poboljšane farmaceutske osobine. Na primer, čvrsti oblik može biti korišćen u formulaciji koja sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
[0508] Kao što je ovde korišćen, termin "značajno kristalan" materijal obuhvata materijal koji ima veći od oko 90% kristaliniteta; i "kristalni" materijal obuhvata materijal koji ima veći od oko 98% kristaliniteta.
[0509] Kao što je ovde korišćen, termin "značajno amorfan" materijal obuhvata materijal koji nema više od oko 10% kristaliniteta; i "amorfan" materijal obuhvata materijal koji nema više od oko 2% kristaliniteta.
[0510] Kao što je ovde korišćen, termin "polu-kristalan" materijal obuhvata materijal koji ima više od 10% kristaliniteta, ali ne više od 90% kristaliniteta; poželjno "polu-kristalni" materijal obuhvata materijal koji ima
1
više od 20% kristaliniteta, ali ne više od 80% krisliniteta. U jednom aspektu predmetnog pronalaska, može biti pripremljena smeša čvrstih oblika jedinjenja, na primer, smeša amorfnih i kristalnih čvrstih oblika, npr. da bi se dobio "polu-kristalni" čvrsti oblik. Takav "polu-kristalan" čvrsti oblik može biti pripremljen pomoću postupaka poznatih u stanju tehnike, na primer mešanjem amorfnog čvrstog oblika sa kristalnim čvrstim oblikom u željenom odnosu. U nekim slučajevima, jedinjenje mešano sa kiselinom ili bazom formira amorfni kompleks; polu-kristalna čvrsta supstanca može biti pripremljena korišćenjem količine komponente jedinjenja u višku stehiometrije jedinjenja i kiseline ili baze u amorfnom kompleksu, na taj način rezultujući u količini amorfnog kompleksa koja je bazirana na njegovoj stehiometriji, sa viškom jedinjenja u kristalnom obliku. Količina viška jedinjenja korišćenog u pripremi kompleksa može biti podešena tako da se dobije željeni odnos amorfnog kompleksa prema kristalnom jedinjenju u rezultujućoj smeši čvrstih oblika. Na primer, tamo gde amorfni kompleks kiseline ili baze i jedinjenja ima 1:1 stehiometriju, priprema navedenog kompleksa sa 2:1 molarnim odnosom jedinjenja prema kiselini ili bazi rezultovaće u čvrstom obliku od 50% amorfnog kompleksa i 50% kristalnog jedinjenja. Takva smeša čvrstih oblika može biti korisna kao lekoviti proizvod, na primer, obezbeđivanjem amorfne komponente koja ima poboljšane biofarmaceutske osobine zajedno sa kristalnom komponentom. Amorfna komponenta bi bila lakše dostupna, dok bi kristalna komponenta imala odloženu biodostupnost. Takva smeša može da obezbedi i brzo i produženo izlaganje aktivnom jedinjenju.
[0511] Kao što je ovde korišćen, termin "kompleks" označava kombinaciju farmaceutski aktivnog jedinjenja i dodatne molekularne vrste koja formira ili proizvodi novu hemijsku vrstu u čvrstom obliku. U nekim slučajevima, kompleks može biti so, tj. tamo gde dodatna molekularna vrsta obezbeđuje kiseli/bazni protiv-jon kiseloj/baznoj grupi jedinjenja rezultujući u interakciji kiselina:baza koja formira tipičnu so. Dok su takvi oblici soli tipično značajno kristalni, oni takođe mogu biti delimično kristalni, značajno amorfni ili amorfni oblici. U nekim slučajevima, dodatna molekularna vrsta, u kombinaciji sa farmaceutski aktivnim jedinjenjem, formira kokristal koji nije so, tj. jedinjenje i molekularna vrsta ne interaguju preko tipične interakcije kiselina:baza, već još uvek formiraju značajno kristalnu strukturu. Ko-kristali takođe mogu biti formirani od soli jedinjenja i dodatne molekularne vrste. U nekim slučajevima, kompleks je značajno amorfni kompleks, koji može da sadrži interakcije kiselina:baza slične soli koje ne formiraju tipične kristale soli, već umesto toga formiraju značajno amorfnu čvrstu supstancu, tj. čvrstu supstancu čiji obrazac rentgenske difrakcije praha ne ispoljava oštre pikove (npr. ispoljava amorfni halo).
[0512] Kao što je ovde korišćen, termin "stehiometrijski" označava molarni odnos dva ili više reaktanata koji se kombinuju tako da formiraju kompleks, na primer, molarni odnos kiseline ili baze prema jedinjenju koje formira amorfni kompleks. Na primer, 1:1 smeša kiseline ili baze sa jedinjenjem (tj. 1 mol kiseline ili baze po molu jedinjenja) rezultujući u amorfnom čvrstom obliku koji ima 1:1 stehiometriju.
[0513] Kao što je ovde korišćen, termin "kompozicija" označava farmaceutski preparat pogodan za primenu na namenjenog životinjskog subjekta za terapeutske svrhe koji sadrži najmanje jedno farmaceutski prihvatljivo jedinjenje, uključujući bilo koji njegov čvrsti oblik. Kompozicija može da obuhvata najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu komponentu za obezbeđivanje poboljšane formulacije jedinjenja, kao što je pogodan nosač ili ekscipijens.
[0514] Termin "farmaceutski prihvatljiv" označava da naznačeni materijal nema osobine koje bi izazvale da razumno oprezan medicinski radnik izbegava primenu materijala na pacijenta, uzimajući u obzir razmatranje bolesti ili stanja koje se leči i odgovarajući put primene. Na primer, često je potrebno da je takav materijal esencijalno sterilan, npr., za injektabilne preparate.
1
[0515] U predmetnom kontekstu, termin "terapeutski efikasan" ili "efikasna količina" označava da su materijali ili količina materijala efikasna za sprečavanje, ublažavanje ili poboljšanje jednog ili više simptoma bolesti ili medicinskog stanja, i/ili za produženje preživljavanja subjekta koji se leči.
[0516] "Jedinični oblik doze" označava kompoziciju namenjenu za jednu primenu za lečenje subjekta koji pati od bolesti ili medicinskog stanja. Svaki jedinični oblik doze tipično sadrži svaki od aktivnih sastojaka prema ovom pronalasku plus farmaceutski prihvatljive ekscipijense. Primeri jediničnih oblika doze su pojedinačne tablete, pojedinačne kapsule, praškovi u velikoj količini, tečni rastvori, masti, kreme, kapi za oči, supozitorije, emulzije ili suspenzije. Lečenje bolesti ili stanja može da zahteva periodičnu primenu jediničnih oblika doze, na primer: jednog jediničnog oblika doze dva ili više puta na dan, jednog sa svakim obrokom, jednog svaka četiri časa ili u drugom intervalu, ili samo jedan na dan. Izraz "oralni jedinčni oblik doze" označava jedinični oblik doze dizajniran za oralno uzimanje.
[0517] U predmetnom kontekstu, termini "sinergistički efikasan" ili "sinergistički efekat" označava da dva ili više jedinjenja koja su terapeutski efikasna, kada su korišćena u kombinaciji, obezbeđuju poboljšane terapeutske efekte veće od aditivnog efekta koji bi se očekivao na bazi svakog jedinjenja korišćenog pojedinačno.
[0518] U kontekstu vezivanja jedinjenja za ciljno mesto, termini "veći afinitet" i "selektivan" označava da se jedinjenje vezuje čvršće od referentnog jedinjenja, ili od istog jedinjenja u referentnim uslovima, tj., sa nižom konstantom disocijacije. U nekim primerima izvođenja, veći afinitet je najmanje 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000, ili 10,000-puta veći afinitet.
[0519] Kao što je korišćen ovde u vezi sa jedinjenjima prema pronalasku, termin "sintetisanje" i slični termini označavaju hemijsku sintezu od jednog ili više prekursorskih materijala.
[0520] "Analiziranje" označava stvaranje eksperimentalnih uslova i sakupljanje podataka u vezi sa određenim rezultatom eksperimentalnim uslovima. Na primer, enzimi mogu biti analizirani na bazi njihove sposobnosti da deluju na detektabilni supstrat. Jedinjenje ili ligand može biti analizirano na bazi njegove sposobnosti da se vezuje za određeni ciljni molekul ili molekule.
[0521] Kao što je ovde korišćen, termin "modulacija" ili "modulirati" označava efekat promene biološke aktivnosti, naročito biološku aktivnost povezanu sa određenim biomolekulom kao što je protein kinaza. Na primer, agonist ili antagonist određenog biomolekula modulira aktivnost tog biomolekula, npr., enzima, bilo povećanjem (npr. agonist, aktivator), ili smanjenjem (npr. antagonist, inhibitor) aktivnosti biomolekula, kao što je enzim. Takva aktivnost je tipično označena prema inhibitornoj koncentraciji (IC50) ili ekscitacionoj koncentraciji (EC50) jedinjenja za inhibitor ili aktivator, respektivno, u vezi sa, na primer, enzimom.
[0522] U kontekstu upotrebe, testiranje, ili skrining jedinjenja koja su ili mogu biti modulatori, termin "dovođenje u kontakt" označava da su jedinjenje (jedinjenja) dovedena u dovoljnu blizinu određenom molekulu, kompleksu, ćeliji, tkivu, organizmu, ili drugom naznačenom materijalu tako da mogu da se jave potencijalne vezujuće interakcije i/ili hemijska reakcija između jedinjenja i drugog naznačenog materijala.
[0523] "Bol" ili "stanje bola" može biti akutni i/ili hronični bol, uključujući, bez ograničenja, arahnoiditis; artritis (npr. osteoartritis, reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, giht); bol u leđima (npr. išijas, diskus hernija, spondilolisteza, radikulopatija); bol od opekotine; bol od kancera; dismenoreju; glavobolju (npr. migrenu, klaster glavobolju, tenzionu glavobolju); bol glave i lica (npr. kranijalnu neuralgiju, trigeminalnu neuralgiju); hiperalgeziju; hiperpatiju; inflamatorni bol (npr. bol povezan sa sindromom iritbilnog creva, bolest inflamatornog creva, ulcerozni kolitis, Crohn-ovu bolest, cistitis, bol od bakterijske, gljivične ili virusne infekcije); formiranje keloida ili ožiljačnog tkiva; bol od porođaja; mišićni bol (npr. kao rezultat polimiozitisa, dermatomiozitisa, miozitisa sa inkluzionim telima, povredu od repetitivnog stresa (npr. mogigrafija, sindrom
1
karpalnog tunela, tendonitis, tenosinovitis)); sindromi miofascijalnog bola (npr. fibromijalgija); neuropatski bol (npr. djabetičku neuropatiju, kauzalgiju, kompresivnu neuropatiju, avulziju brahijalnog pleksusa, okcipitalnu neuralgiju, giht, sindrom refleksne simpatičke distrofije, bol od fantomskog uda ili post-amputacioni bol, postherpetička neuralgija, sindrom centralnog bola, ili bol nerava koji je rezultat traume (npr. povrede nerva), bolest (npr. dijabetes, multiplu sklerozu, Guillan-Barre sindrom, mijasteniju gravis, neurodegenerativne bolesti kao što su Parkinson-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, ili tretman kancera); bol povezan sa poremećajima kože (npr. herpes zoster, herpes simpleks, tumori kože, ciste, neurofibromatoza); sportske povrede (npr. posekotine, iščašenja, istegnuća, modrice, dislokacije, frakture, kičmene moždine, glave); spinalnu stenozu; hirurški bol; taktilnu alodiniju; temporomandibularne poremećaje; vaskularnu bolest ili povredu (npr. vaskulitis, koronarnu arterijsku bolest, reperfuzionu bolest (npr. posle ishemije, šloga, ili infarkta miokarda)); bol drugog specifičnog organa ili tkiva (npr. okularni bol, bol rožnjače, bol kostiju, bol srca, visceralni bol (npr. bubrega, žučne kese, gastrointestinalni), bol zglobova, dentalni bol, pelvičnua hipersenzitivnost, pelvični bol, bubrežne kolike, urinarnu inkotinenciju); bol povezan sa drugom bolešću (npr. anemijom srpastih ćelija, SIDA-om, herpes zosterom, psorijazom, endometriozom, astmom, hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (COPD), silikozom, plućnom sarkoidozom, ezofagitisom, gorušicom, poremećajem gastroezofagealnog refluksa, čirevima na želudcu i dvanaestopalačnom crevu, funkcionalnom dispepsijom, bolesti resorpcije kostiju, osteoporozom, cerebralnom malarijom, bakterijskim meningitisom); ili bol kao posledica odbacivanja transplanta naspram domaćina ili odbacivanje alografta.
Ciljna mesta kinaza i indikacije prema pronalasku
[0524] Protein kinaze imaju ključne uloge u umnožavanju biohemijskih signala u različitim biološkim putevima. Opisano je više od 500 kinaza i specifične kinaze su uključene u široki opseg bolesti ili stanja (tj., indikacija), uključujući na primer bez ograničenja, kancer, kardiovaskularnu bolest, inflamatornu bolest, neurološku bolest i druge bolesti. Kao takve, kinaze predstavljaju značajne kontrolne tačke za terapeutske intervencije malih molekula. Specifične ciljne protein kinaze razmatrane u predmetnom pronalasku su opisane u stanju tehnike, uključujući, bez ograničenja, protein kinaze kao što su opisane u SAD patentnoj prijavi serijski broj 11/473,347 (videti takođe, PCT objavu WO2007002433), u vezi sa takvim ciljnim mestima kinaza, kao i sledeće:
[0525] Fms: Ciljna kinaza Fms (tj., mačji McDonough sarkom) je član porodice gena originalno izolovanih iz Susan McDonough soja virusa mačjeg sarkoma. Fms je transmembranska tirozin kinaza od 108.0 kDa kodirana hromozomom 5q33.2-q33.3 (simbol: CSF1R). Struktura transmembranske receptor Fms sadrži dva Ig-slična domena, IgC2-sličan domen, dva dodatna Ig-slična domena, TM domen i TK domen.
[0526] Fms je receptor za faktor stimulacije kolonije makrofaga (M-CSF), i krucijalan je za rast i diferencijaciju linije monocita-makrofaga. Posle vezivanja M-CSF za ekstracelularni domen Fms, receptor se dimerizuje i transautofosforiliše citiplazmatične tirozinske ostatke.
[0527] M-CSF, prvi put opisan od strane Robinson-a i saradnika (Blood. 1969, 33:396-9), je citokin koji kontroliše proizvodnju, diferencijaciju i funkciju makrofaga. M-CSF stmuliše diferencijaciju progenitorskih ćelija do zrelih monocita, i produžava preživljavanje monocita. Pored toga, M-CSF pojačava citotoksičnost, proizvodnju superoksida, fagocitozu, hemotaksu, i sekundarnu citokinsku proizvodnju dodatnih faktora u monocitima i makrofagama. Primeri takvih dodatnih faktora obuhvataju faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF), interleukin-6 (IL-6) i interleukin-8 (IL-8). M-CSF stimuliše hematopoezu, stimuliše diferencijaciju i proliferaciju progenitorskih ćelija osteoklasta, i ima izražene efekte na metabolizam lipida. Pored toga, M-CSF je
1
važan u trudnoći. Fiziološki, velike količine M-CSF su proizvedene u placenti, i veruje se da M-CSF ima esencijalnu ulogu u diferencijaciji trofoblasta (Motoyoshi, Int J Hematol. 1998, 67:109-22). Povišeni nivoi M-CSF u serumu rane trudnoće mogu da učestvuju u imunološkim mehanizmima odgovornim za održavanje trudoće (Flanagan & Lader, Curr Opin Hematol.1998, 5:181-5).
[0528] Aberantna ekspresija i/ili aktivacija Fms je uključena u akutnu mijeloidnu leukemiju, AML (Ridge et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 1990, 87:1377-1380). Veruje se da mutacije na kodonu 301 dovode do neoplastične transformacije preko nezavisnosti liganda i konstitutivne aktivnosti tirozin kinaze receptora. Pokazano je da je tirozinski ostatak na kodonu 969 uključen u negativnu regulatornu aktivnost, koja je prekinuta aminokiselinskim supstitucijama. Prema tome, mutacije Fms su najčešće (20%) kod hronične mijelomonocitne leukemije i AML tipa M4 (23%), od kojih su obe okarakterisane monocitnom diferencijacijom.
[0529] Stanje povezano sa AML je hronična mijeloidna leukemija (CML). U toku mijeloidne blastne krize (BC) CML, neslučajni dodatni hromozomski abnormaliteti se javljaju kod preko 80% pacijenata. Međutim, objavljeno je da ove citogenetičke promene prethode kliničkim znacima CML-BC za nekoliko meseci do nekoliko godina što sugeriše da drugi biološki događaji mogu da učestvuju u procesu akutne transformacije CML od više koraka. Pokazano je da se autokrina proizvodnja faktora rasta javlja kod nekoliko hematoloških maligniteta i naročito kod AML. Specchia et al [Br J Haematol. 1992 Mar; 80(3):310-6] su pokazali da je IL-1 beta gen eksprimiran u skoro svim slučajevima CML u mijeloidnoj blastnoj krizi, i da je visoka proporcija slučajeva pokazala konstitutivnu ekspresiju M-CSF gena. Mnogi od istih pacijenata u studiji od Specchia et al pokazali su istovremenu ko-ekspresiju Fms. Posle izlaganja leukemičnih ćelija forbol miristat acetatu (PMA), oslobađanje M-CSF proteina je dokumentovano kod tri od pet ispitivanih pacijenata; međutim, kod ovih pacijenata nije zabeležen značajan interleukin-3 (IL-3), faktor stimulacije kolonija granulocita-makrofaga (GM-CSF) ili faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF). Ovo pokazuje da različiti obrasci izlučivanja faktora rasta postoje kod AML i CML, i da su posebni molekularni događaji verovatno uključeni u kontrolu leukemijske proliferacije.
[0530] Opservacija da je proizvodnja M-CSF, glavnog faktora rasta makrofaga, povećana u tkivima u toku inflamacije (Le Meur et al, J. Leukocyte Biology. 2002;72:530-537) daje ulogu za Fms kod određenih bolesti. Na primer, COPD je okarakterisan ograničenjem protoka vazduha koje nije potpuno reverzibilno. Ograničenje protoka vazduha je obično progresivno i povezano sa abnormalnim inflamatornim odgovorom pluća na štetne čestice ili gasove. Hronična inflamacija COPD je zabeležena preko disajnih puteva, parenhima i plućne vaskulature. Inflamatorna ćelijska populacija se sastoji od neutrofila, makrofaga, i T limfocita, zajedno sa eozinofilima kod nekih pacijenata. Postulirano je da makrofage imaju orkestrirajuću ulogu kod COPD inflamacije putem oslobađanja medijatora kao što su TNF-a, IL-8 i LTB4, koji su sposobni da oštete strukture pluća i/ili produže neutrofilnu inflamaciju.
[0531] Pored toga, M-CSF/fms prenos signala je kritičan za formiranje osteoklasta i preživljavanje prekursora osteoklasta. Na primer, gubitak estrogena u menopauzi rezultuje u povećanom M-CSF i na taj način povećanom broju osteoklasta i resorpciji kostiju što dovodi do povećanog rizika od frakture i osteoporoze. Prema tome, blokada ovog signala je cilj za inhibiciju resorpcije kostiju (Teitelbaum, Science. 2000;289:1504; Rohan, Science.2000;289:1508).
[0532] Ateroskleroza, inflamatorna bolest zidova krvnih sudova, je povezana sa značajnim morbiditetom i mortalitetom. Koristan efekat za inhibiciju Fms u lečenju i prevenciji ateroskleroze zavisi od nekoliko opservacija (Libby, Nature. 2002;420:868-874). Prvo, monociti koji se nalaze u intimi arterija povećavaju ekspresiju receptora čistača i internalizuju modifikovane lipoproteine. Rezultujuće makrofage opterećene lipidima razvijaju se u penaste ćelije kartakteristične za aterokslerotičnu leziju. Makrofage u ateromu izlučuju
11
citokine i faktore rasta uključene u napredovanje lezije. Pored toga, makrofage se repliciraju unutar intime. Preko Fms, M-CSF aktivira prelaz od monocita do makrofaga opterećenog lipidima i povećava ekspresiju receptora čistača A. Zaista, aterosklerotički plakovi prekomerno eksprimiraju M-CSF koji je kritičan za napredovanje ateroskleroze. Nađeno je da miševi deficijenti u M-CSF imaju slabiju aterosklerozu od miševa sa normalnim M-CSF (Rajavashisth, et. al., J. Clin. Invest. 1998;101:2702-2710; Qiao, et. al., Am. J. Path.
1997;150:1687-1699). Prema tome, inhibitori Fms prekidaju M-CSF prenos signala, ugrožavajući napredovanje iz monocita u penastu ćeliju makrofaga, preživljavanje i replikaciju makrofaga i prenos signala preko citokina koji učestvuju u napredovanju lezije.
[0533] Uloga M-CSF i Fms u emfizemu izgleda da uključuje regulaciju metabolizma elastina preko kontrole matriksnih metaloproteina. M-CSF ima ulogu u modulaciji akumulacije i funkcije alveolarnih makrofaga (AMs) in vivo (Shibata et al, Blood 2001, 98: pp. 2845-2852). Osteopetrotični (Op/Op) miševi nemaju detektabilan M-CSF i pokazuju varijabilna tkivno-specifična smanjenja u broju makrofaga. Prema tome, postavljena je hipoteza da bi AMs bili smanjeni u broju i da imaju promenjenu funkciju u Op/Op miševima zbog odsustva M-CSF. Shibata et al su našli da makrofage pluća identifikovane u isečcima pluća bile smanjene u broju kod 20-danastarih Op/Op miševa, ali ne kod Op/Op miševa starijih od 4 meseca u poređenju sa nalazima kod kontrola iz istog legla iste starosti. Brojevi AMs dobijenih preko bronhoalveolarne lavaže (BAL) su takođe bili smanjeni kod mladih, ali ne i starih Op/Op miševa u poređenju sa kontrolama. Značajno, AMs Op/Op miševa spontano oslobađaju više nivoe matriksnih metaloproteinaza (MMPs) od AMs kontrola. U skladu sa povećanim oslobađanjem MMP, Op/Op miševi imaju abnormalno taloženje elastina i spontano razvijaju emfizem u odsustvu molekularnih ili ćelijskih dokaza inflamacije pluća. Prema tome, modulacija aktivnosti metaloelastaze u makrofagama pomoću M-CSF može da kontroliše razlaganje vlakana elastina u plućima ili krvnim sudovima.
[0534] Ćelije metastatskog kancera izazivaju destrukciju kostiju, sa povezanom frakturom, bolom, deformacijom, i hiperkalcemijom, zbog proizvodnje osteoklastikogenih faktora uključujući M-CSF od strane tumorskih ćelija (Clohisy et al, Clin. Orthop. 2000, 373: 104-14). Vezivanje M-CSF za Fms proizvod stimuliše formiranje osteoklasta i osteolitičku aktivnost (Kodama et al, J. Exp. Med. 1991, 173: 269-72; Feng et al, Endocrinology 2002, 143: 4868-74). Prema tome, inhibicija aktivnosti osteoklasta na nivou Fms nudi ubedljivo ciljno mesto za poboljšanje metastaze na kostima.
[0535] Nefritis je inflamacija bubrega. On može biti uzrokovan na primer bakterijskom infekcijom bubrega ili izlaganjem toksinu. Međutim, nefritis se češće razvija iz abnormalne imune reakcije, koja može da se javi, na primer, kada antitelo napada sam bubreg ili antigen vezan za ćelije bubrega, ili kada se kompleks antigenaantitela koji se formira na drugom mestu u telu vezuje za ćelije u bubregu. Neki tipovi nefritisa uključuju infiltraciju bubrežnih tkiva od strane belih krvnih zrnaca i naslaga antitela. Kod drugih tipova nefritisa, inflamacija može da se sastoji od oticanja tkiva ili ožljka bez belih krvnih zrnaca ili antitela. Pored toga, nefritis može da se javi bilo gde u bubrezima. U vezi sa glomerulima, progresivno oštećenje glomerula uzrokuje da proizvodnja urina padne i da se metabolički otpadni proizvodi koncentrišu u krvi. Kada je oštećenje glomerula teško, inflamatorne ćelije i povređene glomerularne ćelije se akumuliraju, pritiskajući kapilare unutar glomerulusa i utiču na filtraciju. Ožiljak može da se razvije, oštećujući funkciju bubrega i smanjujući proizvodnju urina. U nekim slučajevima, mikrotrombovi mogu da se formiraju u malim krvnim sudovima, dalje smanjujući funkciju bubrega. Ređe, nefritis obuhvata tubulointersticijalna tkiva; takva inflamacija je označena kao tubulointersticijalni nefritis. Kada inflamacija oštećuje tubule i tubulointersticijalna tkiva, bubrezi mogu da postanu nesposobni da koncentruju urin, eliminišu (izlučuju) metaboličke otpadne proizvode iz tela, ili balansiraju izlučivanje natrijuma i drugih elektrolita, kao što je kalijum. Kada su tubule i tubulointersticijalna tkiva oštećeni, insuficijencija bubrega se često razvija. Prema tome, inhibicija Fms nudi ciljno mesto za terapeutsku intervenciju kod nefritisa kao posledica modulacije inflamatornog odgovora sadržanog u etiologiji bolesti.
[0536] Lupus nefritis, tj., obuhvaćenost bubrega u sistemski lupus eritematozis (SLE), je uobičajena manifestacija bolesti sa slabom prognozom. Najmanje tri potencijalno preklapajuća, imuno-patogena mehanizma za lupus nefritis su podržana eksperimentalnim podacima. Prvo, cirkulišući imuni kompleksi koji se uglavnom sastoje od DNK i anti-DNK su deponovani u bubregu. Rezultujuća aktivacija komplementa i hemotaksa neutrofila dovodi do lokalnog inflamatornog procesa. Drugo, in situ formiranje kompleksa antigena i antitela može slično da dovede do aktivacije komplementa i povrede posredovane preko leukocita. Treće, antitela protiv specifičnih ćelijskih ciljnih mesta mogu da proizvedu povredu bubrega. Dodatni mehanizam je zabeležen kod SLE pacijenata sa sindromom antifosfolipidnog antitela. Glomerularna tromboza može da rezultuje iz hiperkoagulabilnosti koja prati antitela usmerena protiv negativno naelektrisanih kompleksa fosfolipida-proteina (npr. biološki lažno pozitivan VDRL, antikardiolipin antitela, i lupus antikoagulant). Mezangijalni lupus nefritis je praćen normalnim dijagnostičkim nalazima ili blagim stepenom proteinurije, ali tipično odsustvom hipertenzije ili abnormalnog sedimenta urina. Fokalni i difuzni proliferativni lupus glomerulonefritis su često povezani sa najgorom prognozom za preživljavanje bubrega i mogu biti praćeni nefrotičkim sindromom, značajnom hipertenzijom i abnormalnim sedimentom urina. Membranozni lupus nefritis često je prisutan sa proteinurijom, srednjeg do visokog stepena, ali obično sa normalnim sedimentom urina u odsustvu hipertenzije. Mezangijalna lupus nefropatija je generalno povezana sa odličnom prognozom, dok je proliferativna lupus nefropatija, naročito difuzna varijanta, često okarakterisana hipertenzijom, izlučivanjem crvenih krvnih ćelija i značajnim pogoršanjem bubrežne funkcije. Nefrotički sindrom u odsustvu hipertenzije, aktivni sediment urina ili značajna hipokomplementemija sugerišu membranoznu varijantu lupus nefropatije. Membranozna nefropatija generalno je povezana sa dobrom prognozom i relativnim očuvanjem bubrežne funkcije. Međutim, u prisustvu perzistentne proteinurije nefrotičkog opsega, membranozna lupus nefropatija može, ustvari, da dovede do gubitka bubrežne funkcije i krajnjeg stadijuma bolesti bubrega (ESRD). Prema tome, inhibicija Fms nudi ciljno mesto za terapeutsku intervenciju kod lupusa zahvaljujući modulaciji inflamatornog odgovora koji sadrži etiologija bolesti.
[0537] Akumulacija makrofaga je istaknuta karakteristika kod mnogih oblika glomerulonefritisa. Lokalna proliferacija makrofaga unutar bubrega je opisana kod ljudi i eksperimentalni glomerulonefritis može imati važnu ulogu u povećanju inflamatornog odgovora. Isbel et al (Nephrol Dial Transplant 2001, 16: 1638-1647) su ispitivali vezu između lokalne proliferacije makrofaga i bubrežne ekspresije M-CSF. Nađeno je da je glomerularna i tubulointersticijalna ekspresija M-CSF ushodno regulisana kod humanog glomerulonefritisa, pri čemu je najizraženija kod proliferativnih oblika bolesti. Kako je ovo u korelaciji sa lokalnom proliferacijom makrofaga, to sugeriše da povećana bubrežna proizvodnja M-CSF ima važnu ulogu u regulaciji lokalne proliferacije makrofaga kod humanog glomerulonefritisa. U modelu bubrežne inflamacije (UUO- unilateralna opstrukcija uretre) tretman anti-Fms antitelom je smanjio akumulaciju makrofaga (Le Meur et.al., J Leukocyte Biology, 2002, 72: 530-537). Prema tome, inhibicija Fms nudi ciljno mesto za terapeutsku intervenciju kod glomerulonefritisa.
[0538] Insulinska rezistencija i gojaznost su karakteristike dijabetesa tipa II i postoji snažna korelacija između insulinske rezistencije i abdominalne visceralne akumulacije masti (Bjorntrop, Diabetes Metab. Res. Rev., 1999, 15: 427-441). Trenutni dokazi ukazuju na to da makrofagi koji se akumuliraju u adipoznom tkivu oslobađaju TNF-a i druge faktore koji izazivaju promene adipocita (hipertrofija, lipoliza, smanjena osetljivost na insulin) i takođe stimulišu insulinsku rezistenciju u okolnim tkivima. Prema tome, akumulacija makrofaga kod dijabetesa tipa 2 je važna za napredovanje bolesti. Prema tome, inhibicija Fms ima potencijal u prevenciji razvoja insulinske rezistencije i hiperglikemije.
[0539] Slično, opservacija da je proizvodnja M-CSF, glavnog faktora rasta makrofaga, povećana u tkivima u toku inflamacije ističe ulogu Fms u bolestima, kao što su na primer inflamatorne bolesti. Naročito, kako su povišeni nivoi M-CSF nađeni kod stanja bolesti, modulacija akivnosti Fms može da poboljša bolest povezanu sa povećanim nivoima M-CSF.
[0540] Inhibitori Fms mogu biti korisni u lečenju inflamatornih i autoimunih indikacija, uključujući, ali bez ograničenja na, reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijatički artritis, psorijazu, dermatitis, ankilozni spondilitis, polimiozitis, dermatomiozitis, sistemsku sklerozu, juvenili idiopatski artritis, polimijalgiju reumatiku, Sjogrenovu bolest, histiocitozu Langerhans-ovih ćelija (LCH), Still-ovu bolest, sindrom inflamatornog creva, ulcerozni kolitis, Crohn-ovu bolest, sistemski lupus eritematozis (SLE), odbacivanje transplanta, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), emfizem, Kawasaki-jevu bolest, hemofagocitni sindrom (sindrom aktivacije makrofaga), multicentričnu retikulohistiocitozu, i aterosklerozu; metaboličke poremećaje, uključujući, ali se ne ograničavajući na, dijabetes tipa I, dijabetes tipa II, insulinsku rezistenciju, hiperglikemiju, gojaznost, i lipolizu; poremećaje strukture kostiju, mineralizacije i formiranja kostiju i resporpcije, uključujući, ali bez ograničenja na, osteoporozu, osteodistrofiju, povećani rizik od frakture, Paget-ovu bolest, hiperkalcemiju, osteolizu posredovanu preko infekcije (npr. osteomijelitis), i peri-prostetsku osteolizu ili osteolizu posredovanu preko otpada ortopedskih pomagala; bubrežne i urogenitalne bolesti, uključujući, ali se ne ograničavajući na, endometriozu, nefritis (npr. glomerulonefritis, intersticijalni nefritis, Lupus nefritis), tubularnu nekrozu, bubrežne komplikacije povezane sa dijabetesom (npr. dijabetička nefropatija), i hipertrofiju bubrega; poremećaje centralnog nervnog sistema, uključujući, ali se ne ograničavajući na, multiplu sklerozu, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), mijasteniju gravis, hroničnu demijelinizirajuću polineuropatiju, druge demijelinizacione poremećaje, šlog, Alcheimer-ovu bolest i Parkinson-ovu bolest; inflamatorni i hronični bol, uključujući, ali se ne ograničavajući na, bol u kostima; malignitete, uključujući, ali se ne ograničavajući na, multipli mijelom, akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), hroničnu mijeloidnu leukemiju (CML), kancer pluća, kancer pankreasa, kancer prostate, kancer dojke, kancer jajnika, neuroblastom, sarkom, osteosarkom, tumor džinovskih ćelija kostiju, tumor džinovskih ćelija ovojnice tetive (TGCT), pigmentisani vilonodularni sinovitis (PVNS), tumorsku angiogenezu, melanom, glioblastom multiforme, gliom, druge tumore centralnog nervnog sistema, metastazu tumora na druga tkiva, i druge hronične mijeloproliferativne bolesti kao što je mijelofibroza; vaskulitis, uključujući, ali bez ograničenja na kolagensku vaskularnu bolest, poliarteritis nodoza, Behcet-ovu bolest, sarkoidozu, porodičnu mediteransku groznicu, Churg-Strauss vaskulitis, temporalni arteritis, arteristis džinovskih ćelija, Takayasu arteritis; oftalmičke indikacije, uključujući, ali bez ograničenja na uveitis, skleritis, retinitis, makularnu degeneraciju povezanu sa starenjem, horoidalnu neovaskularizaciju, dijabetičku retinopatiju; nasledne poremećaje, uključujući, ali bez ograničenja na heruvizam, neurofibromatozu; indikacije infektivnih bolesti, uključujući, ali bez ograničenja na infekcije povezane sa virusom humane imunodeficijencije, virusom hepatitisa B, virusom hepatitisa C, humanu granulocitnu anaplazmozu; poremećaje skladištenja lizozoma, uključujući, ali bez ograničenja na Gaucher-ovu bolest, Fabry-evu bolest, Niemann-Pick-vou bolest; gastrointestinalne indikacije, uključujući, ali bez ograničenja na cirozu jetre; plućne indikacije, uključujući, ali bez ograničenja na plućnu fibrozu, akutnu povredu pluća (npr. indukovanu ventilatorom, dimom ili toksinom); i hirurške indikacije, uključujući, ali bez ograničenja na operaciju (kardiopulmonarnog) bajpasa, vaskularnu operaciju i vaskularne graftove.
11
[0541] Kit: Kit ciljne kinaze (tj., mačji virusni onkogen Hardy-Zuckerman 4 sarkoma) je 109.9 kDa transmembranska tirozin kinaza kodirana hromozomom 4q12 (simbol: KIT). Receptor protein tirozin kinaze (RPTKs) regulišu ključne kaskade prenosa signala koje kontrolišu ćelijski rast i proliferaciju. Kit receptora faktora matičnih ćelija (SCF) je transmembranski RPTK tipa III koji obuhvata pet ekstracelularnih imunoglobulinskih (IG) domena, jedan transmembranski domen, i podeljeni citoplazmatični kinazni domen odvojen sa insertom segmenta kinaze. Kit ima važnu ulogu u razvoju melanocita, mastocita, germinativnih i hematopoetskih ćelija.
[0542] Faktor matične ćelije (SCF) je protein kodiran sa S1 lokusom, i takođe je označen kao kit ligand (KL) i faktor rasta mastocita (MGF), na bazi bioloških osobina korišćenih za njegovu identifikaciju (prikaz u Tsujimura, Pathol Int 1996, 46:933-938; Loveland, et al., J. Endocrinol 1997, 153:337-344; Vliagoftis, et al., Clin Immunol 1997, 100:435-440; Broudy, Blood 1997, 90:1345-1364; Pignon, Hermatol Cell Ther 1997, 39:114-116; i Lyman, et al., Blood 1998, 91:1101-1134.). Ovde skraćenica SCF označava ligand za Kit.
[0543] SCF je sintetisan kao transmembranski protein sa molekulskom težinom od 220 ili 248 Daltona, u zavisnosti od alternativnog splajsinga iRNK za kodiranje egzona 6. Veći protein može biti proteolitički isečen tako da formira rastvorljivi, glikozilovani protein koji nekovalentno dimerizuje. I rastvorljivi i oblici vezani za membranu SCF mogu da se vežu za i aktiviraju Kit. Na primer, u koži, SCF je pretežno eksprimiran od strane fibroblastsa, keratinocita i endotelijalnih ćelija, koji modulira aktivnost melanocita i mastocita koji eksprimiraju Kit. U kostima, stromalne ćelije koštane srži eksprimiraju SCF i regulišu hematopoezu matičnih ćelija koje eksprimiraju Kit. U gastrointestinalnom traktu, intestinalne epitelijalne ćelije eksprimiraju SCF i utiču na Cajalove intersticijalne ćelije i intraepitelijalne limfocite. U testisima, Sertolijeve ćelije i granuloza ćelije eksprimiraju SCF koji reguliše spermatogenezu interakcijom sa Kit na germinativnim ćelijama.
[0544] Prema OMIM, prenos signala od Kit je esencijalan za rast primordijalnih germinativnih ćelija kako in vivo tako i in vitro. Mnogi nishodni efektori KIT puta prenosa signala su identifikovani u drugim ćelijskim tipovima, ali je nepoznato kako ovi molekuli kontrolišu preživljavanje i proliferaciju primordijalnih germinativnih ćelija. Određivanje KIT efektora koji deluju u primordijalnim germinativnim ćelijama je otežano nedostatkom efikasnih postupaka za jednostavnu manipulaciju genskom ekspresijom u ovim ćelijama. De Miguel et al. (2002) prevazilaze ovaj problem testiranjem efikasnosti transfera gena posredovanog retrovirusom za manipulaciju genske ekspresije u sisarskim germinativnim ćelijama. Oni su našli da primordijalne germinativne ćelije mogu uspešno biti inficirane različitim tipovima retrovirusa. Oni su koristili ovaj postupak za prikazivanje važne uloge AKT1 u regulaciji rasta primordijalnih germinativnih ćelija (OMIM MIM broj: 164920: 04/17/2006).
[0545] Aberantna ekspresija i/ili aktivacija Kit je uključena u različita patološka stanja. Na primer, dokaz za doprinos Kit neoplatičnoj patologiji obuhvata njegovu vezu sa leukemijama i tumorima mastocita, sitnoćelijskim kancerom pluća, testikularnim kancerom i izvesnim kancerima gastrointestinalnog trakta i centralnog nervnog sistema. Pored toga, Kit ima ulogu u karcinogenezi sarkoma ženskog genitalnog trakta neuroektodermalnog porekla i neoplaziji Schwann-ovih ćelija povezanom sa neurofibromatozom. Nađeno je da su mastociti uključeni u modifikaciju mikrosredine tumora i povećanje rasta tumora (Yang et al., J Clin Invest. 2003, 112:1851-1861; Viskochil, J Clin Invest.2003, 112:1791-1793).
[0546] Inhibitori Kit mogu biti korisni u lečenju maligniteta, uključujući, ali se ne ograničavajući na, tumore mastocita, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), testikularni kancer, kancer pankreasa, kancer dojke, karcinom Merkelovih ćelija, karcinome ženskog genitalnog trakta, sarkome neuroektodermalnog porekla, kolorektalni karcinom, karcinom in situ, gastrointestinalne stromalne tumore (GISTs), angiogenezu tumora, glioblastom, astrocitom, neuroblastom, neoplaziju Schwann-ovih ćelija povezanu sa neurofibromatozom, neurofibromatozu koja nije povezana sa neoplazijom Schwann-ovih ćelija, akutnu mijelocitnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, mastocitozu, melanom i tumore mastocita pasa; kardiovaskularnu bolest, uključujući, ali bez ograničenja na, aterosklerozu, kardiomiopatiju, srčanu insuficijenciju, plućnu hipertenziju; inflamatorne i autoimune indikacije, uključujući, ali se ne ograničavajući na, alergiju, anafilaksu, astmu, reumatoidni artritis, alergijski rinitis, multiplu sklerozu, sindrom inflamatornog creva, odbacivanje transplanta, hipereozinofiliju, urtikariju i dermatitis; gastrointestinalne indikacije, uključujuči, ali bez ograničenja na bolest gastroezofagealnog refluksa (GERD), ezofagitis i čireve gastrointestinalnog trakta; oftalmičke indikacije, uključujući, ali bez ograničenja na uveitis i retinitis; i neurološke indikacije, uključujući, ali bez ograničenja na migrenu.
[0547] Flt3: Ciljna kinaza Flt3 (tj., Fms-slična tirozin kinaza 3) je transmembranska tirozin kinaza od 112.8 kDa kodirana hromozomom 13q12 (simbol: FLT3). Prema OMIM, Rosnet et al. (Genomics 1991, 9: 380-385) izolovali su novog člana receptora klase 3 razmatranog u prethodnom tekstu. Oni su pokazali da ovaj gen familije tirozin kinaze, pod nazivom FLT3, ima snažne sličnosti sekvence sa drugim članovima grupe. Limfohematopoetske matične ćelije služe kao rezervoar za skoro sve krvne ćelije, ali čine samo približno 0.01% ljudskih ili mišjih ćelija koštane srži. Sposobnost za izolaciju i širenje ove populacije ima kliničke primene kod transplantacija koštane srži za kancer i genetičke bolesti. Small et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. 1994, 91: 459-463) su klonirali cDNK za tirozin kinazu 1 matične ćelije, humani homolog mišjeg Flk2/Flt3, iz biblioteke obogaćene CD34+ hematopoetskim matičnim ćelijama. cDNK koja kodira protein od 993 aminokiseline sa 85% identičnosti i 92% sličnosti sa mišjim homologom. STK1, koji je identičan sa FLT3, je član familije receptor tirozin kinaze tipa III koja obuhvata KIT, FMS, i receptor faktora rasta poreklom od trombocita. Ekspresija STK1 u ljudskoj krvi i koštanoj srži je ograničena na CD34+ ćelije, populaciju koja je veoma obogaćena matičnim/progenitorskim ćelijama. Antisens oligonukleotidi usmereni protiv STK1 sekvence inhibirali su formiranje hematopoetske kolonije, najsnažnije u dugotrajnim kulturama koštane srži. Podaci sugerišu da STK1 može da funkcioniše kao receptor faktora rasta na hematopoetske matične i/ili progenitorske ćelije (OMIM MIM broj: 136351: 03/03/2005).
[0548] Levis et al., tvrde da su mutacije interne tandem duplikacije (ITD) receptor tirozin kinaze FLT3 nađene kod 20% do 30% pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Ove mutacije kontitutivno aktiviraju receptor i izgleda da su povezane sa slabom prognozom. U njihovoj studiji, citotoksične analize odgovora na dozu izvedene su sa AG1295, inhibitorom tirozin kinaze aktivnim protiv FLT3, na primarnim blastima od pacijenata sa AML, i našli su da je AG1295 bio specifično citotoksičan za AML blaste koji sadrže FLT3/ITD mutacije. Oni sugerišu da ove mutacije doprinose leukemijskom procesu i da FLT3 receptor predstavlja terapeutsko ciljno mesto u AML (Levis et al., Blood 2001, 98:885-887). Inhibitor Flt3 može biti koristan u lečenju akutne mijeloidne leukemije, mielodisplastičnog sindroma, akutne limfoblastične leukemije.
[0549] TrkA: Ciljna kinaza TrkA (tj., neurotrofna tirozin kinaza, receptor, tip 1) je 140 kDa tirozin kinaza kodirana hromozomom 1q21-q22 (simbol: NTRK1). Inhibitori TrkA mogu biti korisni u lečenju bola (npr. hroničnog bola, neuropatskog bola), kancera (npr. kancera prostate, kancera pluća, mijeloidne leukemije, kancera pankreasa), alergijskih poremećaja (npr. astme), artritisa, dijabetičke retinopatije, makularne degeneracije i psorijaze.
[0550] TrkA je receptor plazma membrane sastavljen od ekstracelularnog domena (odgovornog za visoko afinitetno vezivanje za faktor rasta nerava, NGF), transmembranski segment i intracelularni domen protein tirozin kinaze (odgovoran za prenošenje NGF signala za započinjenje i koordinaciju neuronskih odgovora).
11
Vezivanje NGF indukuje TrkA grupisanje na membrani i aktivira kinazu. Kinaza započinje kaskadu događaja fosforilacije proteina preko multiplih puteva uključujući SHC/Ras/MAPK, PI3K i PLCg1. Ne bi se očekivalo da inhibitor TrkA kinaze sprečava NGF/TrkA vezivanje, ali bi mogao da spreči nishodni prenos signala.
[0551] Faktor rasta nerava (NGF) se proizvodi u određenom broju tkiva i inflamatornih ćelija u toku povrede tkiva i imunog odgovora domaćina. On započinje i održava hipersenzitivnost na dolazeći stimulus (hiperalgezija) i percepciju stimulusa koji nisu štetni (alodinija). Preko njegove visoko afinitetne receptorne TrkA, NGF povećava stanje ekscitacije senzornih neurona dolazeći do centralnog nervnog sistema (periferna senzitizacija), i povećava oslobađanje transmitera iz dorzalne kičmene moždine (centralna senzitizacija). U kliničkim ispitivanjima, jedna NGF subkutana injekcija generisala je lokalnu hiperalgeziju koja je trajala do 7 nedelja. U gore navedenim dozama 0.1 mikrograma/kg, NGF je uzrokovao mišićni bol koji je varirao od blagog do srednjeg, primarno u bulbarnoj i trunkalnoj muskulaturi. Intravenski NGF je proizveo ranije i izraženije sistemske efekte (Petty et al, 1994, Ann Neurol. 36: 244-6). Nasuprot tome, inhibitori TrkA kinaze bi mogli biti korišćeni za lečenje bolesti pojačanih stanja nocicepcije.
[0552] U modelima inflamacije zadnje šape indukovane kompletnim Freund-ovom ađuvansom (CFA), ligacije spinalnog nerva i neuropatskog bola indukovanog streptozoticinom, jedna intraperitonealna injekcija anti-NGF dovela je do reverzije ustanovljene taktilne alodinije od dana 3 do dana 7 posle tretmana. U mišjem CCI modelu, anti-NGF je doveo do reverzije taktilne alodinije kada je primenjen 2 nedelje posle operacije. Ponovljena primena ovog antitela na CCI miševe u trajanju od 3 nedelje proizvela je produženu reverziju taktilne alodinije (Wild et al, 2007, J. Pharmacol. Exp. Ther.322:282-287).
[0553] Tumori prostate koji su metastazirali na kost često indukuju bol u kostima koji može biti teško potpuno kontrolisati jer izgleda da je vođen istovremeno inflamatornim, neuropatskim i tumorigenim mehanizmima. Anti-NGF je proizveo značajno smanjenje u ponašanju povezanim sa bolom kako kod kancera kostiju rane faze tako i kasne faze. Ova terapija nije uticala na remodelovanje kostiju indukovano tumorom, proliferaciju osteoblasta, osteoklastogenezu, rast tumora, ili markere senzorne ili simpatičke inervacije u koži ili kostima. Sva nervna vlakna koja inervišu kost eksprimiraju TrkA i p75, i to su receptori preko kojih NGF senzitizuje i/ili aktivira nociceptore (Halvorson et al, 2005, Cancer Res.65:9426-35).
[0554] Kod pacijenata sa blagom astmom kao posledicom izlaganja alergenu mačke, ekspresija NGF je snažno indukovana u epitelijalnim ćelijama, fibroblastima, krvnim sudovima, i nekoliko infiltrirajućih ćelija. Nivoi TrkA iRNK i proteina u bronhijalnim biopsijama su povećani značajno posle izlaganja alergenu u infiltrirajućim mastocitima pre početka simptoma (Kassel et al, 2001, Clin Exp Allergy 31:1432-40).
[0555] Reakcija kasne faze kod astme posle izazivanja alergenom dominira influksom aktiviranih eozinofila u bronhijalni lumen, što je u korelaciji sa oslobađanjem eozinofilnih proizvoda u disajne puteve za povećanje težine bolesti. Vijabilnost i aktivacija eozinofila iz pacijenata sa blagom astmom bili su značajno pojačani posle NGF stimualcije. Dodavanje neutralizujućih anti-NGF antitela ex vivo ukinulo je efekte (Nassentein et al, 2003, J Exp Med 198:455-467). Inhibitori TrkA kinaze bi mogli da smanje ovu parakrinu petlju između respiratornog trakta i infiltrirajućih mastocita kao i endobronhijalnih eozinofila, i na taj način da budu korisni za lečenje astme i drugih alergijskih poremećaja.
[0556] TrkB: Ciljna kinaza TrkB (tj., neurotrofna tirozin kinaza, receptor, tip 2) je 145 kDa tirozin kinaza kodirana hromozomom 9q22.1 (simbol: NTRK2). Inhibitori TrkB mogu biti korisni u lečenju različitih kancera i njihovih metastaza (npr. kancera prostate, kancera pluća, Wilms-ovih tumora, neuroblastoma, i kancera pankreasa), i različitih neuropatija (npr. šloga, multiple skleroze, transverzog mijelitisa, i encefalitisa).
11
[0557] U kliničkim ispitivanjima sa rekombinantnim BDNF, parestezija je razvijena na mestu subkutane injekcije (Coulie et al, 2000, Gastroenterology 119:41-50). Intratekalna infuzija BDNF kod ljudi takođe je indukovala paresteziju i toplotu kao sporedne efekte (Ochs et al, 2000, Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 1:201-6). Hronična parestezija je često simptom neurološke bolesti koja je u osnovi ili traumatske povrede nerva. Parestezija može biti uzrokovana poremećajima koji pogađaju centralni nervni sistem, kao što je šlog i prolazni ishemični napadi (mini-šlogovi), multipla skleroza, transverzni mijelitis, i encefalitis. S obzirom na to da se BDNF vezuje za TrkB specifično sa visokim afinitetom ovi neuropatski efekti su posredovani preko TrkB prenosa signala. Na taj način inhibiotri Trkb kinaze bi mogli biti korišćeni za lečenje određenih pacijenata sa neuropatijom.
[0558] Poznato je da BDNF deluje na sinapsama između primarnih senzornih neurona i neurona spinalnih dorzalnih rogova da bi uticao na prenos bola u toku inflamacije. Primarni aferentni deo je jedini izvor BDNF u kičmenoj moždini, i ushodno regulisan u gangliji dorzalnog korena (DRG) pomoću perifernog NGF nekoliko dana posle inflamacije, i transportovan je i oslobođen u površinskom dorzalnom rogu na način zavistan od aktivnosti. Ekspresija TrkB u dorzalnom rogu se takođe povećava nekoliko dana posle inflamacije. Ovi nalazi sugerišu da BDNF može da deluje u toku ograničenog perioda u ranoj fazi inflamacije. Preko TrkB, BDNF aktivira dva posebna kanala: (1) prolaznih receptora kanonskog potencijala (TRPC3), koji proizvodi spor odgovor otvaranjem neselektivnog katjonskog kanala; i (2) Na<+>kanal, koji posreduje brzu depolarizaciju u hipokampusu. Ovi kanali su snažno povezani sa inflamatornim bolom. Anti-BDNF je značajno povećao prag povlačenja kod pacova tretiranih sa CFA, modelom inflamatornog bola. S obzirom na to da na otok na mestu CFA injekcije nije uticao antiserum, rezidualna komponenta bi mogla biti posledica periferne senzitizacije (Matayoshi et al, 2005, J Physiol.569:685-95).
[0559] Kod pacijenata sa neuroblastomima, nađeno je da su ko-ekspresija TrkB i BDNF, ko-ekspresija TrkB sa N-Myc amplifikacijom, i ekspresija skraćenog TrkB povezane sa slabijim kliničkim ishodom (Nakagawara et al, 1994, Mol Cell Biol. 14:759-767). Ko-ekspresija TrkB sa njegovim ligandom BDNF bi mogla da generiše pozitivnu povratnu petlju preko autokrinih i parakrinih petlji. Takođe skraćenja TrkB nađena kod ovih tumora generišu aktivirane oblike intracelularne protein tirozin kinaze. Konstitutivno aktivni TrkB signali preko višestrukih puteva za stimulaciju inicijacije, napredovanja i metastaze kancera. Ove skraćene TrkB kinaze su takođe nađene u hepatoćelijskom karcinomu (Yang et al, 2005, Cancer. Res 65:219-225). Na taj način inhibitori TrkB bi mogli biti korišćeni za lečenje sub-populacije pacijenata sa kancerom sa aktiviranim TrkB putem.
[0560] Kod pacijenata sa kancerom pankreasa, ekspresija TrkB je u korelaciji sa perineuralnom invazijom, pozitivnom retroperitonealnom marginom, i kraćom latencijom na razvoj metastaza na jetri (Sclabas et al, 2005, Clin. Cancer. Res V11:440-449). Mehanistički, TrkB aktivira PI3K put za supresiju anoikisa (apoptoza koja je rezultat gubitka interakcija ćelije-matriksa) koji je jedan od fizioloških barijera za metastazu. Inhibicija TrkB kinaze bi mogla da ukine rezistenciju metastazirajućih tumora na anoikis (Douma et al, 2004, Nature 430:1034-9). Prema tome, inhibitori TrkB bi mogli da imaju korist u širokom opsegu tipova tumora.
[0561] TrkC: Ciljna kinaza TrkC (tj., neurotrofna tirozin kinaza, receptor, tip 3) je 145 kDa tirozin kinaza kodirana hromozomom 15q25 (simbol: NTRK3). Inhibitori TrkC mogu biti korisni u lečenju bola (npr. hroničnog bola, neuropatskog bola), kancera (npr. kancera pluća, kancera dojke, kancera pankreasa, mezoblastičnog nefroma, infantilnog fibrosarkoma, neuroblastoma, kancera želudca), i paničnog poremećaja.
[0562] Indikovana je uključenost TrkC u molekularne i ćelijske promene koje su u osnovi napada panike i zavisnosti od opijata (Gallego et al., Front Behav. Neurosci., 2010, 3:60). Ekspresija TrkC u mehanosenzornim neuronima sugeriše ulogu za inhibiciju TrkC u lečenju bola (J Comp. Neurol., 2008, 511(4):543-56.
11
[0563] TrkC je takođe uključen u različite kancere, na primer neuroblastom (J. Clin. Invest., 2010, 120(3):850-8), mezoblastični nefrom, infantilni fibrosarkom, i sekretorni kancer dojke, gde je prisutna ETV6-NTRK3 genska fuzija (Pediatr. Radiol. 2009, 39(10):1066-74; J. Clin. Pathol. 2009, 62(7):604-12) i kanceri koji uključuju mutacije u TrkC, kao što su kancer pluća, kancer želudca i kancer pankreasa (Marchetti et al., Hum. Mutat. 2008, 29(5):609-16; Kubo et al., Carcinogenesis, 2009, 30(11):1857-64); i Kubo et al., Pancreas, 2009, 38(7):e200-6).
Analize aktivnosti kinaze
[0564] Određeni broj različitih analiza za aktivnost kinaze može biti korišćen za analiziranje aktivnih modulatora i/ili određivanje specifičnosti modulatora za određenu kinazu ili grupu ili kinaze. Pored analize navedene u Primerima u daljem tekstu, stručnjak iz date oblasti tehnike će znati druge analize koje mogu biti korišćene i može da modifikuje analizu za određenu primenu. Na primer, brojni radovi koji se odnose na kinaze opisuju analize koje mogu biti korišćene.
[0565] Dodatne alternativne analize mogu da koriste određivanje vezivanja. Na primer, ova vrsta analize može biti formatirana bilo u formatu transfera fluorescentne rezonantne energije (FRET), ili upotrebom AlphaScreen (amplified luminescent proximity homogeneous assay) formata variranjem resredstava davaoca i primaoca koji su vezani za streptavidin ili fosfor-specifično antitelo.
Organske sintetičke tehnike
[0566] Široki niz organskih sintetičkih tehnika postoji u stanju tehnike za olakšanje konstrukcije potencijalnih modulatora. Mnogi od ovih organskih sintetičkih postupaka su opisani detaljno u standardnim referentnim izvorima korišćenim od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. Jedan primer takve reference je March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill. Na taj način, tehnike korisne za sintetisanje potencijalnog modulatora funkcije kinaze su lako dostupne stručnjacima iz date oblasti tehnike organske hemijske sinteze.
Alternativi oblici jedinjenja ili derivati
[0567] Jedinjenja koja su ovde razmatrana su opisana u vezi sa generičkim formulama i specifičnim jedinjenjima. Pored toga, jedinjenja prema pronalasku mogu da postoje u određenom broju različitih oblika ili derivata, svi unutar obima predmetnog pronalaska. Alternativni oblici ili derivati, obuhvataju, na primer, (a) prolekove, i aktivne metabolite (b) tautomere, izomere (uključujući stereoizomere i regioizomere), i racemske smeše (c) farmaceutski prihvatljive soli i (d) čvrste oblike, uključujući različite kristalne oblike, polimorfne ili amorfne čvrste supstance, uključujući njihove hidrate i solvate, i druge oblike.
(a) Prolekovi i metaboliti
[0568] Pored predmetnih formula i jedinjenja koja su ovde opisani, pronalazak takođe obuhvata aktivne metaboličke derivate (aktivne metabolite), i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
11
[0569] Prolekovi su jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli koji, kada su metabolizovani pod fiziološkim uslovima ili kada su prevedeni solvolizom, proizvode željeno aktivno jedinjenje. Prolekovi obuhvataju, bez ograničenja, estre, amide, karbamate, karbonate, ureide, solvate, ili hidrate aktivnog jedinjenja. Tipično, prolek je neaktivan, ili manje aktivan od aktivnog jedinjenja, ali može da obezbedi jednu ili više od povoljnih osobina rukovanja, primene i/ili metaboličkih osobina. Na primer, neki prolekovi su estri aktivnog jedinjenja; u toku metabiolize, estarska grupa je odcepljena da bi se proizveo aktivni lek. Estri obuhvataju, na primer, estre grupe karboksilne grupe, ili S-acil ili O-acil derivate grupa tiola, alkohola, ili fenola. U ovom kontekstu, uobičajeni primer je alkil estar karboksilne kiseline. Prolekovi mogu takođe da obuhvataju varijante u kojima je -NH grupa jedinjenja prošla kroz acilaciju, kao što je 1-položaj 1H-pirolo[2,3-b]piridin prstena ili 7-položaj 7H-pirolo[2,3-d]pirimidina jedinjenja formule I, gde cepanje acil grupe obezbeđuje slobodnu -NH gupu aktivnog leka. Neki prolekovi su aktivirani enzimatski da bi se proizvelo aktivno jedinjenje, ili jedinjenje može da prođe kroz dodatnu hemijsku reakciju da bi se proizvelo aktivno jedinjenje. Prolekovi mogu da pređu iz oblika proleka u aktivni oblik u jednom koraku ili mogu da imaju jedan ili više intermedijernih oblika koji mogu sami po sebi da imaju aktivnost ili mogu biti neaktivni.
[0570] Kao što je opisano u The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), prolekovi mogu biti konceptualno podeljeni u dve neisključive kategorije, bioprekursorski prolekovi i prolekovi nosači. Generalno, bioprekursorski prolekovi su jedinjenja koja su neaktivna ili imaju nisku aktivnost u poređenju sa odgovarajućim aktivnim jedinjenjem leka, koja sadrže jednu ili više zaštitnih grupa i prevedena su u aktivan oblik pomoću metabolizma ili solvolize. I aktivni oblik leka i bilo koji oslobođeni metabolički proizvodi bi trebalo da imaju prihvatljivo nisku toksičnost. Tipično, formulacija aktivnog jedinjenja leka obuhvata metabolički proces ili reakciju koja je jedna od sledećih tipova:
[0571] Oksidativne reakcije: Oksidativne reakcije su ilustrovane bez ograničenja reakcijama kao što su oksidacija alkohola, karbonila i kiselih funkcionalnih grupa, hidroksilacija alifatičnih ugljenika, hidroksilacija alicikličnih atoma ugljenika, oksidacija aromatičnih atoma ugljenika, oksidacija ugljenik-ugljenik dvogubih veza, oksidacija funkcionalnih grupa koje sadrže azot, oksidacija silikona, fosfora, arsenika, i sumpora, oksidativna N-dealkilacija, oksidativna O- i S-dealkilacija, oksidativna deaminacija, kao i druge oksidativne reakcije.
[0572] Reduktivne reakcije: Reduktivne reakcije su ilustrovane bez ograničenja pomoću reakcija kao što su redukcija karbonil funkcionalnih grupa, redukcija alkoholnih funkcionalnih grupa i ugljenik-ugljenik dvogubih veza, redukcija funkcionalnih grupa koje sadrže azot i drugih reduktivnih reakcija.
[0573] Reakcije bez promene u oksidacionom stanju: Reakcije bez promene u oksidacionom stanju su ilustrovane bez ograničenja pomoću reakcija kao što su hidroliza estara i etara, hidrolitičko cepanje ugljenik-azot jednogubih veza, hidrolitičko cepanje nearomatičnih heterociklusa, hidratacija i dehidratacija na višestrukim vezama, nove atomske veze koje rezultuju iz reakcija dehidratacije, hidrolitička dehalogenizacija, uklanjanje halogenovodoničnog molekula i druge takve reakcije.
[0574] Prolekovi nosači su jedinjenja leka koja sadrže transportnu grupu, npr., koja poboljšava unos i/ili lokalizovanu isporuku do mesta (jednog ili više) delovanja. Poželjno za takav prolek nosač, veza između grupe leka i transportne grupe je kovalentna veza, prolek je neaktivan ili manje aktivan od jedinjenja leka, prolek i bilo koja oslobađajuća transportna grupa su prihvatljivo netoksični. Za prolekove gde je transportna grupa namenjena za pojačanje unosa, tipično oslobađanje transportne grupe bi trebalo da je brzo. U drugim slučajevima, poželjno je koristiti grupu koja obezbeđuje sporo oslobađanje, npr., određene polimere ili druge grupe, kao što su ciklodekstrini. (Videti, npr., Cheng et al., SAD patentna objava br. 20040077595, prijava br. 10/656,838.) Takvi
11
prolekovi nosači su često povoljni za oralno primenjene lekove. U nekim slučajevima, transportna grupa obezbeđuje ciljanu isporuku leka, na primer lek može biti konjugovan sa antitelom ili fragmentom antitela. Prolekovi nosači mogu, na primer, biti korišćeni za poboljšanje jedne ili više od sledećih osobina: povećana lipofilnost, povećano trajanje farmakoloških efekata, povećana specifičnost za mesto, smanjena toksičnost i štetne reakcije, i/ili poboljšanje u formulaciji leka (npr., stabilnost, rastvorljivost u vodi, supresija neželjene organoleptičke ili fizičko-hemijske osobine). Na primer, lipofilnost može biti povećana esterifikacijom hidroksil grupa sa lipofilnim karboksilnim kiselinama, ili grupa karboksilnih kiselina sa alkoholima, npr., alifatičnim alkoholima. Wermuth, supra.
[0575] Metaboliti, npr., aktivni metaboliti, preklapaju se sa prolekovima kao što su opisani u prethodnom tekstu, npr., bioprekursorskim prolekovima. Na taj način, takvi metaboliti su farmakološki aktivna jedinjenja ili jedinjenja koja se dalje metabolizuju do farmakološki aktivnih jedinjenja koja su derivati koji rezultuju iz metaboličkih procesa u telu subjekta. Od njih, aktivni metaboliti su takva farmakološki aktivna jedinjenja derivati. Za prolekove, jedinjenje prolek je generalno neaktivno ili niže aktivnosti od metaboličkog proizvoda. Za aktivne metabolite, ishodno jedinjenje može biti aktivno jedinjenje ili može biti neaktivni prolek. Na primer, u nekim jedinjenjima, jedna ili više alkoksi grupa mogu biti metabolizovane do hidroksil grupa uz održavanje farmakološke aktivnosti i/ili karboksil grupe mogu biti esterifikovane, npr., glukuronidacijom. U nekim slučajevima, može postojati više od jednog metabolita, gde je intermedijerni metabolit(i) dalje metabolisan da bi se obezbedio aktivni metabolit. Na primer, u nekim slučajevima jedinjenje derivat koje rezultuje iz metaboličke glukuronidacije može biti neaktivno ili niske aktivnosti, i može biti dalje metabolisano da bi se obezbedio aktivni metabolit.
[0576] Metaboliti jedinjenja mogu biti identifikovani upotrebom rutinskih tehnika poznatih u stanju tehnike, i njihove aktivnosti određene upotrebom testova kao što su oni opisani ovde. Videti, npr., Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, supra.
(b) Tautomeri, stereoizomeri i regioizomeri
[0577] Razume se da neka jedinjenja mogu da ispoljavaju tautomerizam. U takvim slučajevima, formule koje su ovde obezbeđene izričito prikazuju samo jedan od mogućih tautomernih oblika. Prema tome razume se da formule koje su ovde obezbeđene su namenjene da predstavljaju bilo koji tautomerni oblik prikazanih jedinjenja i nisu ograničene samo na specifičan tautomerni oblik prikazan crtežima formula.
[0578] Slično, neka od jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje kao stereoizomeri, tj. da imaju istu mogućnost povezivanja atoma kovalentno vezanih atoma koji se razlikuju u prostornoj orijentaciji atoma. Na primer, jedinjenja mogu biti optički stereoizomeri, koji sadrže jedan ili više hiralnih centara, i prema tome, mogu da postoje u dva ili više stereoizomerna oblika (npr. enantiomeri ili diastereomeri). Na taj način, takva jedinjenja mogu biti prisutna kao pojedinačni stereoizomeri (tj., esencijalno bez drugih stereoizomera), racemati, i/ili smeše enantiomera i/ili diastereomera. Kao sledeći primer, stereoizomeri obuhvataju geometrijske izomere, kao što su cis- ili trans-orijentacija supstituenata na susednim ugljenicima dvogube veze, ili na atomima ugljenika cikloalkila. Svi takvi pojedinačni stereoizomeri, racemati i njihove smeše su namenjeni da budu unutar obima prema predmetnom pronalasku. Osim ukoliko je naznačeno drugačije, svi takvi stereoizomerni oblici su uključeni unutar formula koje su ovde obezbeđene.
12
[0579] U nekim primerima izvođenja, hiralno jedinjenje prema predmetnom pronalasku je u obliku koji sadrži najmanje 80% jednog izomera (60% enantiomerni višak ("e.e.") ili dijastereomerni višak ("d.e.")), ili najmanje 85% (70% e.e. ili d.e.), 90% (80% e.e. ili d.e.), 95% (90% e.e. ili d.e.), 97.5% (95% e.e. ili d.e.), ili 99% (98% e.e. ili d.e.). Kao što generalno razumeju stručnjaci iz date oblasti tehnike, optički čisto jedinjenje koje ima jedan hiralni centar je ono koje se sastoji esencijalno od jednog od dva moguća enantiomera (tj., enantiomerno je čisto), i optički čisto jedinjenje koje ima više od jednog hiralnog centra je ono koje i diastereomeno čisto i enantiomerno čisto. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je prisutno u optički čistom obliku, takav optički čist oblik je pripremljen i/ili izolovan pomoću postupaka poznatih u stanju tehnike (npr. pomoću tehnika rekristalizacije, hiralnih sintetičkih tehnika (uključujući sintezu od optički čistih početnih materijala), i hromatografskog razdvajanja upotrebom hiralne kolone.
(c) Farmaceutski prihvatljive soli
[0580] Osim ukoliko je naznačeno suprotno, specifikacija jedinjenja ovde obuhvata farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja. Na taj način, jedinjenja formule I mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli, ili mogu biti formulisana kao farmaceutski prihvatljive soli. Razmatrani oblici farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, bez ograničenja, mono, bis, tris, tetrakis, i tako dalje. Farmaceutski prihvatljive soli su netoksične u količinama i koncentracijama u kojima su primenjivane. Priprema takvih soli može da olakša farmakološku upotrebu promenom fizičkih karakteristika jedinjenja bez njegovog sprečavanja da ispolji svoj fiziološki efekat. Korisne promene u fizičkim osobinama obuhvataju snižavanje tačke topljenja da bi se olakšala transmukozalna primena i povećanje rastvorljivosti za olakšanje primene viših koncentracija leka. Jedinjenje prema pronalasku može da poseduje dovoljno kisele, dovoljno bazne, ili obe funkcionalne grupe, i prema tome mogu da reaguju sa bilo kojim brojem neorganskih ili organskih baza, i neorganskih i organskih kiselina, da bi se formirala farmaceutski prihvatljiva so.
[0581] Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju kisele adicione soli kao što su one koje sadrže hlorid, bromid, jodid, hidrohlorid, acetat, fenilacetat, akrilat, askorbat, aspartat, benzoat, 2-fenoksibenzoat, 2-acetoksibenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, metilbenzoat, bikarbonat, butin-1,4 dioat, heksin-1,6-dioat, kaproat, kaprilat, hlorobenzoat, cinamat, citrat, dekanoat, format, fumarat, glikolat, glukonat, glukarat, glukuronat, glukoza-6-fosfat, glutamat, heptanoat, heksanoat, izetionat, izobutirat, gama-hidroksibutirat, fenilbutirat, laktat, malat, maleat, hidroksimaleat, metilmaleat, malonat, mandelat, nikotinat, nitrat, izonikotinat, oktanoat, oleat, oksalat, pamoat, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, ortofosfat, metafosfat, pirofosfat, 2-fosfoglicerat, 3-fosfoglicerat, ftalat, propionat, fenilpropionat, propiolat, piruvat, kvinat, salicilat, 4-aminosalicilat, sebacat, stearat, suberat, sukcinat, sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, sulfamat, sulfonat, benzensulfonat (tj. besilat), etansulfonat (tj. esilat), etan-1,2-disulfonat, 2-hidroksietansulfonat (tj. izetionat), metansulfonat (tj. mezilat), naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat (tj. napsilat), propansulfonat, ptoluensulfonat (tj. tozilat), ksilensulfonati, cikloheksilsulfamat, tartrat i trifluoroacetat. Te farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu biti pripremljene upotrebom odgovarajuće kiseline.
[0582] Kada su prisutne kisele funkcionalne grupe, kao što su karboksilna kiselina ili fenol, farmaceutski prihvatljive soli takođe obuhvataju bazne adicione soli kao što su one koje sadrže benzatin, hloroprokain, holin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, t-butilamin, dicikloheksilamin, etilendiamin, N,N’-dibenziletilendiamin, meglumin, hidroksietilpirolidin, piperidin, morfolin, piperazin, prokain, aluminijum, kalcijum, bakar, gvožđe, litijum, magnezijum, mangan, kalijum, natrijum, cink, amonijum, i mono-, di-, ili trialkilamini (npr. dietilamin), ili soli poreklom od aminokiselina kao što su L-histidin, L-glicin, L-lizin, i L-arginin. Na primer, videti Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Ove farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti pripremljene upotrebom odgovarajuće baze.
[0583] Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pripremljena pomoću standardnih tehnika. Na primer, oblik slobodne baze jedinjenja može biti rastvoren u pogodnom rastvaraču, kao što je vodeni ili vodeno-alkoholni rastvor koji sadrži odgovarajuću kiselinu i zatim izolovan isparavanjem rastvora. U sledećem primeru, so može biti pripremljena reakcijom slobodne baze i kiseline u organskom rastvaraču. Ako je određeno jedinjenje kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva so može biti pripremljena pomoću bilo kog pogodnog postupka, na primer, tretmanom slobodne kiseline odgovarajućom neorganskom ili organskom bazom.
(d) Drugi oblici jedinjenja
[0584] U slučaju sredstava koja su čvrsta, stručnjaci iz date oblasti tehnike razumeju da jedinjenja i soli mogu da postoje u različitim kristalnim ili polimorfnim oblicima, ili mogu biti formulisana kao ko-kristali, ili mogu biti u amorfnom obliku, ili mogu biti bilo koja njihova kombinacija (npr. delimično kristalni, delimično amorfni ili smeše polimorfa) od kojih su svi namenjeni da budu unutar obima predmetnog pronalaska i specificirani formulama. S obzirom da su soli formirane kiselom/baznom adicijom, tj. slobodna baza ili slobodna kiselina jedinjenja od interesa formira kiselu/baznu reakciju sa odgovarajućom adicionom bazom ili adicionom kiseliom, respektivno, rezultujući u interakciji jonskog naelektrisanja, ko-kristali su nova hemijska vrsta koja je formirana između neutralnih jedinjenja, rezultujući u jedinjenju i dodatnoj molekularnoj vrsti u istoj kristalnoj strukturi.
[0585] U nekim slučajevima, jedinjenja prema pronalasku su formirana u komplekse sa kiselinom ili bazom, uključujući bazne adicione soli kao što su amonijum, dietilamin, etanolamin, etilendiamin, dietanolamin, tbutilamin, piperazin, meglumin; kisele adicione soli, kao što su acetat, acetilsalicilat, besilat, kamsilat, citrat, format, fumarat, glutarat, hidrohlorat, maleat, mezilat, nitrat, oksalat, fosfat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat i tozilat; i aminokiseline kao što su alanin, arginin, asparagin, asparaginska kiselina, cistein, glutamin, glutaminska kiselina, glicin, histidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, prolin, serin, treonin, triptofan, tirozin ili valin. U kombinovanju jedinjenja prema pronalasku sa kiselinom ili bazom, amorfni kompleks je poželjno formiran pre nego kristalni materijal kao što je tipična so ili ko-kristal. U nekim slučajevima, amorfni oblik kompleksa je olakšan dodatnom obradom, kao što je sušenje raspršivanjem, mehanohemijskim postupcima kao što je kompresija valjkom, ili mikrotalasno zračenje ishodnog jedinjenja mešanog sa kiselinom ili bazom. Takvi postupci mogu takođe da obuhvataju dodatne jonske i/ili nejonske polimerne sisteme, uključujući, ali se ne ograničavajući na, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat (HPMCAS) i kopolimer metakrilne kiseline (npr. Eudragit® L100-55), koji dalje stabilizuju amorfnu prirodu kompleksa. Takvi amorfni kompleksi obezbeđuju nekoliko prednosti. Na primer, snižavanje temperature topljenja u odnosu na slobodnu bazu olakšava dodatnu obradu, kao što je vruća rastopljena ekstruzija, za dalje poboljšanje biofarmaceutskih osobina jedinjenja. Takođe, amorfni kompleks se lako može osloboditi, što obezbeđuje poboljšano presovanje za punjenje čvrste supstance u oblik kapsule ili tablete.
[0586] Pored toga, formule su određene tako da obuhvataju hidratisane ili solvatirane kao i nehidratisane ili nesolvatirane oblike identifikovanih struktura. Na primer, naznačena jedinjenja obuhvataju hidratisane i nehidratisane oblike. Drugi primeri solvata obuhvataju strukture u kombinaciji sa pogodnim rastvaračem, kao što je izopropanol, etanol, metanol, dimetil sulfoksid, etil acetat, sirćetnu kiselinu ili etanolamin.
Formulacije i primena
[0587] Jedinjenja za upotrebu u postupcima i jedinjenja će tipično biti korišćena u terapiji za humane subjekte. Međutim, ona se takođe mogu biti koristiti za lečenje sličnih ili identičnih indikacija kod drugih životinjskih subjekata. Jedinjenja formule I ili bilo koje od podformula kao što su ovde opisana, ili bilo koje od jedinjenja opisanih u bilo kom od primera izvođenja i primera, i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati mogu se primenjivati različitim putevima, uključujući injekciju (tj. parenteralnu, uključujući intravensku, intraperitonealnu, subkutanu, i intramuskularnu), oralnu, transdermalnu, transmukozalnu, rektalnu, ili inhalirajuću. Takvi oblici doze bi trebalo da omoguće da jedinjenje dođe do ciljnih ćelija. Drugi faktori su dobro poznati u stanju tehnike, i obuhvataju razmatranja kao što su toksičnost i oblici doze koji sprečavaju da jedinjenje ili kompozicija ispoljava svoje efekte. Tehnike i formulacije generalno se mogu naći u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005.
[0588] U nekim primerima izvođenja, kompozicije će sadržati farmaceutski prihvatljive nosače ili ekscipijense, kao što su punioci, vezujuća sredstva, sredstva za raspadanje, klizajuća sredstva, lubrikanti, sredstva za formiranje kompleksa, solubilizatori, i surfaktanti, koji mogu biti izabrani za olakšanje primene jedinjenja preko određenog puta. Primeri nosača obuhvataju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere kao što su laktoza, glukoza, ili saharoza, tipovi skroba, derivati celuloze, želatin, lipidi, lipozomi, nanočestice, i slično. Nosači takođe obuhvataju fiziološki kompatibilne tečnosti kao rastvarače ili za suspenzije, uključujući, na primer, sterilne rastvore vode za injekciju (WFI), rastvor soli, rastvor dekstroze, Hank-ov rastvor, Ringer-ov rastvor, biljna ulja, mineralna ulja, životinjska ulja, polietilen glikole, tečni parafin, i slično. Ekscipijensi mogu takođe da obuhvataju, na primer, koloidni silicijum dioksid, silka gel, talk, magnezijum silikat, kalcijum silikat, natrijum aluminosilikat, magnezijum trisilikat, celulozu u prahu, makrokristalnu celulozu, karboksimetil celulozu, unakrsno vezanu natrijum karboksimetilcelulozu, natrijum benzoat, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, stearinsku kiselinu, aluminijum stearat, kalcijum stearat, magnezijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, siloid, stearowet C, magnezijum oksid, skrob, natrijum skrob glikolat, gliceril monostearat, gliceril dibehenat, gliceril palmitostearat, hidrogenisano biljno ulje, hidrogenisano pamukovo ulje, ricinusovo ulje, mineralno ulje, polietilen glikol (npr. PEG 4000-8000), polioksietilen glikol, poloksamere, povidon, krospovidon, kroskarmeloza natrijum, alginsku kiselinu, kazein, divinilbenzen kopolmer metakrilne kiseline, natrijum dokusat, ciklodekstrine (npr. 2-hidroksipropil-delta-ciklodekstrin), polisorbate (npr. polisorbat 80), cetrimid, TPGS (d-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat), magnezijum nauril sulfat, natrijum lauril sulfat, polietilen glikol etri, estar di-masne kiseline i polietilen glikola, ili polioksialkilen sorbitan estar masne kiseline (npr., polioksietilen sorbitan estar Tween®), polioksietilen sorbitan estri masne kiseline, sorbitan estar masne kiseline, npr. sorbitan estar masne kiseline od masne kiseline kao što je oleinska, stearinska ili palmitinska kiselina, manitol, ksilitol, sorbitol, maltozu, laktozu, laktozu monohidrat ili laktozu sušenu raspršavanjem, saharozu, fruktozu, kalcijum fosfat, dvobazni kalcijum fosfat, trobazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, dekstrate, dekstran, dekstrin, dekstrozu, celuloza acetat, maltodekstrin, simetikon, polidekstrosem, hitosan, želatin, HPMC (hidroksipropil metil celuloze), HPC (hidroksipropil celuloza), hidroksietil celulozu, hipromelozu, i slično.
[0589] U nekim primerima izvođenja, može biti korišćena oralna primena. Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu biti formulisani u konvencionalne oralne oblike doze kao što su kapsule, tablete, i tečni preparati kao što su sirupi, eliksiri i koncentrovane kapi. Jedinjenja formule I mogu biti kombinovana sa čvrstim ekscipijensima, izborno mlevenjem rezultujuće smeše, i obradom smeše granula, posle dodavanja pogodnih
12
pomoćnih sredstava, ako je poželjno, da bi se dobile, na primer, tablete, obložene tablete, tvrde kapsule, mekane kapsule, rastvori (npr. vodene, alkoholne ili uljane rastvore) i slično. Pogodni ekscipijensi su, naročito, punioci kao što su šećeri, uključujući laktozu, glukozu, saharozu, manitol, ili sorbitol; celulozni preparati, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinačni skrob, skrob od krompira, želatin, tragantova guma, metil celuloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum karboksimetilceluloza (CMC), i/ili polivinilpirolidon (PVP: povidon); uljani ekscipijensi, uključujući biljna i životinjska ulja, kao što je suncokretovo ulje, maslinovo ulje ili ulje jetre bakalara. Formulacije oralne doze mogu takođe da sadrže sredstva za raspadanje, kao što je unakrsno vezani polivinilpirolidon, agar, ili alginska kiselina, ili njena so kao što je natrijum alginat; lubrikant, kao što je talk ili magnezijum stearat; plastifikator, kao što je glicerol ili sorbitol; zaslađivač kao što je saharoza, fruktoza, laktoza, ili aspartam; prirodno ili veštačko sredstvo za pobojšanje ukusa, kao što je nana, ulje zimzelena, ili aroma višnje; ili boje ili pigmenti, koji mogu biti korišćeni za identifikaciju ili karakterizaciju različitih doza ili kombinacija. Takođe su obezbeđena jezgra dražeja sa pogodnim omotačima. Za ovu svrhu, mogu biti korišćeni koncentrovani rastvori šećera, koji mogu izborno da sadrže, na primer, gumu arabiku, talk, polivinilpirolidon, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvore laka i pogodne organske rastvarače ili smeše rastvarača.
[0590] Farmaceutske formulacije mogu biti predstavljene u oblicima jedinične doze koje sadrže unapred određenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Takva jedinica može da sadrži, na primer, 0.5 mg do 1 g, poželjno 1 mg do 700 mg, poželjnije 5 mg do 100 mg jedinjenja prema pronalasku (kao slobodna baza, solvat (uključujući hidrat) ili so, u bilo kom obliku), u zavisnosti od stanja koje se leči, puta primene, i starosti, telesne težine i stanja pacijenta. Poželjne formulacije jedinične doze su one koje sadrže dnevnu dozu, nedeljnu dozu, mesečnu dozu, pod-dozu ili odgovarajuću njenu frakciju, aktivnog sastojka. Pored toga, takve farmaceutske formulacije mogu biti pripremljene pomoću bilo kog od postupaka dobro poznatih u stanju tehnike u oblasti farmacije.
[0591] Farmaceutski preparati koji mogu biti korišćeni oralno obuhvataju push-fit kapsule pripremljene od želatina ("gel kapsule"), kao i mekane, zapečaćene kapsule napravljene od želatina, i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. Push-fit kapsule mogu da sadrže aktivne sastojke u smeši sa puniocem kao što je laktoza, vezujućim sredstvima kao što su skrobovi, i/ili lubrikantima kao što je talk ili magnezijum stearat i, izborno, stabilizatorima. U mekanim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu biti rastvorena ili suspendovana u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin, ili tečni polietilen glikoli.
[0592] U nekim primerima izvođenja, može biti korišćena injekcija (parenteralna primena), npr., intramuskularna, intravenska, intraperitonealna i/ili subkutana. Jedinjenja formule I za injekciju mogu biti formulisana u sterilnim tečnim rastvorima, poželjno u fiziološki kompatibilnim puferima ili rastvorima, kao što je rastvor soli, Hank-ov rastvor ili Ringer-ov rastvor. Disperzije takođe mogu biti pripremljene u nevodenim rastvorima, kao što su glicerol, propilen glikol, etanol, tečni polietilen glikoli, triacetin i biljna ulja. Rastvori takođe mogu da sadrže konzervans, kao što je metilparaben, propilparaben, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina, timerosal, i slično. Pored toga, jedinjenja mogu biti formulisana u čvrstom obliku, uključujući, na primer, liofilizovane oblike, i ponovo rastvorena ili suspendovana pre upotrebe.
[0593] U nekim primerima izvođenja, može se koristiti transmukozalna, topkalna ili transdermalna primena. U takvim formulacijama jedinjenja formule I, korišćeni su penetranti odgovarajući za barijeru kroz koju se vrši prodiranje. Takvi penetranti su generalno poznati u stanju tehnike, i obuhvataju, na primer, za transmukozalnu primenu, derivate žučne kiseline i fuzidinske kiseline. Pored toga, deterdženti mogu biti korišćeni za olakšavanje prodiranja. Transmukozalna primena, na primer, može biti preko nazalnih sprejeva ili supozitorija (rektalnih ili vaginalnih). Kompozicije jedinjenja formule I za topikalnu primenu mogu biti formulisane kao ulja, kreme, losioni, masti, i slično izborom odgovarajućih nosača poznatih u stanju tehnike. Pogodni nosači obuhvataju biljna ili mineralna ulja, beli petrolatum (beli mekani parafin), masti ili ulja sa granatim lancem, životinjske masti i alkohol visoke molekulske težine (više od C12). U nekim primerima izvođenja, izabrani su nosači tako da je aktivni sastojak rastvorljiv. Emulgatori, stabilizatori, humektanti i antioksidanti takođe mogu biti uključeni kao sredstva koja daju boju ili miris, prema želji. Kreme za topikalnu primenu su poželjno formulisane od smeše mineralnog ulja, samo-emulgujućeg pčelinjeg voska i vode u koje je pomešana smeša aktivnog sastojka, rastvorenog u maloj količini rastvarača (npr., ulja). Pored toga, primena transdermalnim sredstvima može da sadrži transdermalni flaster ili zavoj kao što je zavoj impregniran aktivnim sastojkom i izborno jednim ili više nosača ili razblaživača poznatih u stanju tehnike. Za primenu u obliku transdermalnog sistema primene, primena doze će biti pre kontinuirana nego isprekidana tokom režima doziranja.
[0594] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja su primenjena kao inhalanti. Jedinjenja formule I mogu biti formulisana kao suvi prah ili pogodan rastvor, suspenzija, ili aerosol. Prah i rastvori mogu biti formulisani sa pogodnim aditivima poznatim u stanju tehnike. Na primer, prah može da obuhvata pogodnu bazu u prahu kao što je laktoza ili skrob, i rastvori mogu da sadrže propilen glikol, sterilnu vodu, etanol, natrijum hlorid i druge aditive, kao što su kisele, bazne i puferske soli. Takvi rastvori ili suspenzije mogu biti primenjivani inhalacijom preko spreja, pumpe, atomizatora, ili nebulizatora, i slično. Jedinjenja formule I mogu takođe biti korišćena u kombinaciji sa drugim inhalacionim terapijama, na primer kortikosteroidima kao što su flutikazon proprionat, beklometazon dipropionat, triamcinolon acetonid, budezonid, i mometazon furoat; beta agonistima kao što su albuterol, salmeterol, i formoterol; antiholinergičnim sredstvima kao što su ipratroprijum bromid ili tiotropijum; vazodilatatorima kao što su treprostinal i iloprost; enzimima kao što je DNAaza; terapeutskim proteinima; imunoglobulinskim antitelima; oligonukleotidom, kao što su jednolančani ili dvolančani DNK ili RNK, siRNK; antibioticima kao što su tobramicin; antagonistima muskarinskog receptora; antagonistima leukotriena; antagonistima citokina; inhibitorima proteaze; kromolin natrijumom; nedokril natrijumom; i natrijum kromoglikatom.
[0595] Količine različitih jedinjenja koja će se primenjivati mogu biti određene pomoću standardnih postupaka uzimajući u obzir faktore kao što su aktivnost jedinjenja (in vitro, npr. IC50jedinjenja naspram ciljnog mesta, ili in vivo aktivnost u životinjskim modelima efikasnosti), farmakokinetički rezultati u životinjskim modelima (npr. biološki polu-život ili biodostupnost), starost, veličina i telesna težina subjekta, i poremećaj povezan sa subjektom. Značaj ovih i drugih faktora dobro su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Generalno, doza će biti u opsegu od oko 0.01 do 50 mg/kg, takođe oko 0.1 do 20 mg/kg subjekta koji se leči. Mogu biti korišćene višestruke doze.
[0596] Jedinjenja formule I takođe mogu biti korišćena u kombinaciji sa drugim terapijama za lečenje iste bolesti. Takva kombinovana upotreba obuhvata primenu jedinjenja i jednog ili više drugih lekova u različito vreme, ili ko-primenu jedinjenja i jednog ili više drugih terapija. U nekim primerima izvođenja, doza može biti modifikovana za jedno ili više jedinjenja prema pronalasku ili drugih lekova korišćenih u kombinaciji, npr., smanjenju dozirane količine u odnosu na jedinjenje ili terapiju korišćene pojedinačno, pomoću postupaka dobro poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0597] Razume se da upotreba u kombinaciji obuhvata upotrebu sa drugim terapijama, lekovima, medicinskim postupcima itd., gde druga terapija ili postupak može biti primenjen u različita vremena (npr. unutar kratkog vremena, kao što je unutar nekoliko časova (npr. 1, 2, 3, 4-24 časa), ili unutar dužeg vremena (npr. 1-2 dana, 2-4 dana, 4-7 dana, 1-4 nedelje)) nego jedinjenje formule I, ili u isto vreme kao jedinjenje formule I. Upotreba u kombinaciji takođe obuhvata upotrebu sa terapijom ili medicinskim postupkom koji se primenjuje jednom ili
12
retko, kao što je operacija, zajedno sa jedinjenjem formule I primenjenim unutar kratkog vremena ili dužeg vremena ili posle druge terapije ili postupka. U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak daje isporuku jedinjenja formule I i jednog ili više drugih lekova isporučenih različitim putem primene ili istim putem primene. Upotreba u kombinaciji za bilo koji put primene obuhvata isporuku jedinjenja formule I i jednog ili više drugih lekova isporučenih istim putem primene zajedno u bilo kojoj formulaciji, uključujući formulacije gde su dva jedinjenja hemijski vezana na takav način da održavaju svoju terapeutsku aktivnost kada se primene. U jednom aspektu, terapija drugim lekom može biti ko-primenjena sa jedinjenjem formule I. Upotreba u kombinaciji sa koprimenom obuhvata primenu ko-formulacija ili formulacija hemijski spojenih jedinjenja, ili primenu dva ili više jedinjenja u posebnim formulacijama unutar međusobno kratkog vremena (npr. unutar 1 časa, 2 časa, 3 časa, do 24 časa), primenjenih istim ili različitim putevima. Ko-primena posebnih formulacija obuhvata ko-primenu isporukom preko jednog uređaja, na primer istog inhalacionog uređaja, istog šprica, itd., ili primenu iz posebnih uređaja unutar međusobno kratkog vremena. Ko-formulacije jedinjenja formule I i jednog ili više dodatnih terapijskih lekova isporučenih istim putem obuhvataju pripremu materijala zajedno tako da se oni mogu primenjivati pomoću jednog uređaja, uključujući posebna jedinjenja kombinovana u jednoj formulaciji, ili jedinjenja koja su modifikovana tako da su hemijski spojena, a koja još uvek zadržavaju svoju biološku aktivnost. Takva hemijski spojena jedinjenja mogu da imaju vezu koja je značajno održavana in vivo, ili veza može da se raskine in vivo, odvajajući dve aktivne komponente.
PRIMERI
[0598] Primeri koji se odnose na predmetni pronalazak su opisani u daljem tekstu. U većini slučajeva, mogu se koristiti alternativne tehnike. Primeri su namenjeni tako da budu ilustrativni i nisu ograničavajući ili ograničeni na obim pronalaska. Na primer, tamo gde su dodatna jedinjenja pripremljena praćenjem protokola Šeme za određeno jedinjenje, razume se da uslovi mogu da variraju, na primer, bilo koji od rastvarača, reakcionih vremena, resredstava, temperatura, uslova obrade, ili drugih reakcionih parametara mogu biti varirani korišćenjem alternativnih rastvarača, resredstava, reakcionih vremena, temperatura, uslova obrade i slično, kao što su lako dostupni stručnjaku iz date oblasti tehnike. U nekim primerima, rezultat masene spektrometrije naznačen za jedinjenje može imati više od jedne vrednosti zbog raspodele izotopa atoma u molekulu, kao što je jedinjenje koje ima bromo ili hloro supstituent.
[0599] Osim ukoliko je specifično naznačeno drugačije, numeracija formula i numeracija R grupe korišćena u sledećim primerima nije povezana sa takvom numeracijom u drugim delovima ove prijave. Reagensi i rastvarači korišćeni u ovim primerima mogu biti lako supstituisani sa odgovarajućim alternativama kao što su poznate u stanju tehnike i izolacija proizvoda se lako postiže pomoću postupaka poznatih u stanju tehnike, uključujući, ali bez ograničenja na, ekstrakciju, kristalizaciju i hromatografske postupke.
[0600] Numeracija prstena za 1H-pirolo[2,3-b]piridin u sledećim primerima je kao što sledi:
[0601] Numeracija prstena za 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin u sledećim primerima je kao što sledi:
12
Referentni primer 1: Sinteza 5-hloro-3-jodo-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin 4.
[0602] 5-Hloro-3-jodo-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin 4 je pripremljen u dva koraka od 5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridina 1 kao što je prikazano u Šemi 1.
Korak 1-Priprema 5-hloro-3-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (2):
[0603] U rastvor 5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (1, 15.00 g, 98.31 mmol) u 300 mL dihlorometana pod atmosferom azota, lagano su dodavani piridin (7.951 mL, 98.31 mmol) i jod monohlorid (110 mL, 1.0 M u dihlorometanu, 110 mmol) tokom 20 minuta. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, zatim ugašena sa 100 mL 1 M vodenog rastvora natrijum tiosulfat pentahidrata. Slojevi su razdvojeni, čvrste supstance su sakupljene iz vodenog sloja filtracijom i kombinovane sa organskim slojem. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom, i organski slojevi su kombinovani i isprani fiziološkim rastvorom, zatim koncentrovani pod vakuumom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa 20% etil acetatom u heksanu da bi se dobilo željeno jedinjenje.
Korak 2 - Priprema 5-hloro-3-jodo-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (4):
[0604] U 5-hloro-3-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin (2, 16.50 g, 59.25 mmol) u 250.0 mL N,N-dimetilformamida, dodat je natrijum hidrid (3.10 g, 77.5 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 90 minuta, zatim je lagano dodavan triizopropilsilil hlorid (3, 13.00 mL, 61.36 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (4, 10.0 g).
Referentni primer 2: Sinteza 3-jodo-5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina 7.
12
[0605] 3-Jodo-5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin 7 je pripremljen u dva koraka od 5-bromo-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridina 5 kao što je prikazano u Šemi 2.
Korak 1 - Priprema 5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (6):
[0606] U posudu sa okruglim dnom, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) 1:1 kompleks sa dihlorometanom (0.04 g, 0.05 mmol) je kombinovan sa 10 mL toluena pod atmosferom azota, i ukapavanjem je dodavan 5-bromo-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (5, 0.3 g, 0.8 mmol) u 1 mL toluena. Reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 1 časa, zatim na 90°C u trajanju od 30 minuta. Reakcija je hlađena do sobne temperature, dodat je rastvor leda/vode i 0.1 N limunske kiseline na pH 4, i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, obezbojen sa drvenim ugljem, filtriran kroz celit i filtrat je sušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (6, 218 mg).
Korak 2 - Priprema 3-jodo-5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (7):
[0607] U rastvor 5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (6, 1 g, 2.0 mmol) u 10 mL tetrahidrofurana, dodat je jod (0.43 g, 1.7 mmol) u 5 mL tetrahidrofurana. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim ugašena sa 20 mL 1M vodenog rastvora natrijum tiosulfata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (7, 20 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 258.70.
Referentni primer 3: Sinteza 3-jodo-5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridina 8.
[0608] 3-Jodo-5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin 8 je pripremljen u jednom koraku od 5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridina 6 kao što je prikazano u Šemi 3.
12
Korak 1 - Priprema 3-jodo-5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (8):
[0609] 5-Metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (6, 1.1 g, 3.8 mmol) i 10 mL dihlorometana su kombinovani u posudi sa okruglim dnom i mešani 10 minuta. Dodata je suspenzija N-jodosukcinimida (1.0 g, 4.6 mmol) u 5 mL dihlorometana i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa natrijum tiosulfatom (20 mL, 1M u vodi) i vodeni sloj je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen sa natrijum sulfatom, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlo žuto ulje (8, 1.2 g, 75%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 415.08.
Referentni primer 4: Sinteza 4-etoksi-5-jodo-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina 13.
[0610] 4-Etoksi-5-jodo-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin 13 je pripremljen u tri koraka od 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina 9 kao što je prikazano u Šemi 4.
Korak 1 - Priprema 4-etoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (11):
[0611] 4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (9, 300 mg, 1.95 mmol) je kombinovan sa 3.00 mL etanola (10, 51.4 mmol), zatim je dodat kalijum hidroksid (0.226 g, 4.03 mmol). Reakcija je zagrevana na 120°C u trajanju od 3 časa u mikrotalasnoj, zatim ekstrahovana sa etil acetatom i vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen magnezijum sulfatom, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je rekristalizovan iz metanola da bi se dobilo željeno jedinjenje (11, 213 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 164.9.
Korak 2 - Priprema 4-etoksi-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (12):
[0612] U 4-etoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (11, 1.60 g, 9.8 mmol) u 50.0 mL dihlorometana, dodati su N,N-dimetilformamid (2.0 mL, 26 mmol) i N-jodosukcinimid (2.40 g, 10.7 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj
12
temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen sa natrijum sulfatom, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (12, 2.70 g).
Korak 3 - Priprema 4-etoksi-5-jodo-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (13):
[0613] U 4-etoksi-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (12, 2.70 g, 9.34 mmol) u 60.0 mL tetrahidrofurana pod atmosferom azota, dodat je natrijum hidrid (411.0 mg, 10.27 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta, zatim je dodat triizopropilsilil hlorid (3, 2.177 mL, 10.27 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 5-100% etil acetatom u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (13, 3.90 g).
[0614] 5-Jodo-4-metoksi-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin 14
je pripremljen slično protokolu iz Šeme 4, zamenom etanola sa metanolom u Koraku 1.
[0615] 5-Jodo-4-metil-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin 16
je pripremljen slično protokolu iz Šeme 4, gde je Korak 1 zamenjen sledećim korakom 1a:
Korak 1a - Priprema 4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (15):
[0616] U 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (9, 5.03 g, 32.8 mmol) u 100 mL toluena, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) 1:1 kompleks sa dihlorometanom (0.627 g, 0.328 mmol) je dodat pod atmosferom azota. Posle mešanja od 10 minuta, lagano je dodat metilmagnezijum bromid (62.9 mL, 3.00 M u etru, 189 mmol). Reakcija je zagrevana na 55°C preko noći, zatim hlađena do -70 do -80°C i ugašena dodavanjem amonijum hlorida putem ukapavanja. Zatim je dodata 1N hlorovodonična kiselina i pH je podešena do 7-8 sa dodavanjem zasićenog natrijum bikarbonata. Ovo je ekstrahovano 3x sa etil acetatom. Kombinovani
1
organski sloj je ispran zasićenim amonijum hloridom i fiziološkim rastvorom, zatim sušen magnezijum sulfatom, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni rastvor je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa etil acetatom i dihlorometanom, zatim metanolom i dihlorometanom. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto-mrka čvrsta supstanca (15). MS (ESI) [M+H+]<+>= 134. Ovo je reagovalo slično koracima 2 i 3 Šeme 4 da bi se dobilo željeno jedinjenje 16.
[0617] 4-Ciklopropil-5-jodo-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin 19
je pripremljen slično protokolu iz Šeme 4, gde je Korak 1 zamenjen sledećim Korakom 1b:
Korak 1b - Priprema 4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (18):
[0618] 4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (9, 0.452 g, 2.94 mmol), ciklopropilmagnezijum bromid (17, 31.4 mL, 0.50 M u tetrahidrofuranu, 15.7 mmol), i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) 1:1 kompleks sa dihlorometanom (0.240 g, 0.294 mmol) su kombinovani sa 15.4 mL toluena. Reakcija je zagrevana na 60°C preko noći, zatim ugašena sa 1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline do pH 4 i filtrirana kroz sloj od celita. Slojevi filtrata su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa etil acetatom i heksanom. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (18, 0.465 g). MS (ESI) [M+H+]<+>= 160.1. Ovo je reagovalo slično koracima 2 i 3 Šeme 4 da bi se dobilo željeno jedinjenje 19.
[0619] Ciklopropil-(5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin 22
je pripremljen slično protokolu iz Šeme 4, koraci 1 i 2, gde je Korak 1 zamenjen sledećim Korakom 1c:
1 1
Korak 1c - Priprema ciklopropil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina (21):
[0620] 4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (9, 1.06 g, 6.90 mmol) je rastvoren u ciklopropilaminu (20, 2.42 mL, 34.5 mmol) i zagrevan do refluksa preko noći. Reakciona smeša je hlađena i sipana u vodu, zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa etil acetatom i dihlorometanom. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (21, 337 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 174.9. Ovo je reagovalo slično koraku 2 iz Šeme 4 da bi se dobilo željeno jedinjenje 22.
Referentni primer 5: Sinteza 7-benzensulfonil-5-jodo-4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina 27.
[0621] 7-Benzensulfonil-5-jodo-4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin 27 je pripremljen u tri koraka od 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina 9 kao što je prikazano u Šemi 5.
Korak 1 - Priprema 4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (24):
[0622] U 4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (9, 5.00 g, 32.6 mmol) u 12.5 mL 2-metoksietanola (23, 158 mmol), dodat je kalijum hidroksid (3.3 g, 59 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C preko noći, zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen sa natrijum sulfatom, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (24, 5.70 g).
Korak 2 - Priprema 5-jodo-4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (25):
[0623] U 4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (24, 5.70 g, 29.5 mmol) u 150.0 mL dihlorometana, dodati su N,N-dimetilformamid (6.0 mL, 78 mmol) i N-jodosukcinimid (7.22 g, 32.1 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen sa natrijum sulfatom, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je ispran etil acetatom i heksanom da bi se dobilo željeno jedinjenje (25, 6.75 g).
1 2
Korak 3 - Priprema 7-benzensulfonil-5-jodo-4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (27):
[0624] U 5-jodo-4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (25, 3.67 g, 11.5 mmol) u 60.0 mL tetrahidrofurana pod atmosferom azota, dodat je natrijum hidrid (506.0 mg, 12.65 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta, zatim je dodat benzensulfonil hlorid (26, 1.614 mL, 12.65 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 15-100% etil acetatom u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (27, 4.50 g). MS (ESI) [M+H+]<+>= 460.0.
[0625] 1-Benzensulfonil-5-hloro-3-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin 28, 1-benzensulfonil-3-jodo-5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin 29, i 7-benzensulfonil-4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin 30, su pripremljeni praćenjem protokola iz šeme 5 korak 3 ili koraka 2 i 3, zamenom 5-jodo-4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina 25 sa 5-hloro-3-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridinom 2 i 3-jodo-5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridinom 7, respektivno u koraku 3, ili reakcijom 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina 9 direktno u koraku 2.
[0626] 7-Benzensulfonil-5-jodo-4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin 31 i 7-benzensulfonil-4-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin 32,
su pripremljeni praćenjem protokola iz šeme 5 koraci 2 i 3, zamenom 4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina 24 sa 4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinom 15 i 4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinom 18, respektivno, u koraku 2.
[0627] 4-Ciklopropil-5-jodo-7-(toluen-4-sulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin 33,
je sintetisan slično jedinjenju 32, gde je 4-metilbenzensulfonil hlorid korišćen umesto benzensulfonil hlorida 26 u koraku 3 iz šeme 5.
1
Referentni primer 6: Sinteza 1-benzensulfonil-5-hloro-3-(2-metansulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina 37.
[0628] 1-benzensulfonil-5-hloro-3-(2-metansulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin 37 je prirpemljen u tri koraka od 1-benzensulfonil-5-hloro-3-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridina 28 i 2-metilsulfanilpirimidin-5-karbaldehida 34 kao što je prikazano u Šemi 6.
Korak 1 - Priprema (1-benzensulfonil-5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-metanola (35):
[0629] U rastvor 1-benzensulfonil-5-hloro-3-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (28, 8.40 g, 20.1 mmol) u 96.3 mL tetrahidrofurana na -40°C pod azotom, lagano je dodat izopropilmagnezijum hlorid (10.1 mL, 2.0 M u tetrahidrofuranu, 20.3 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do 5°C tokom 60 minuta, zatim hlađena do -40°C, nakon čega je usledilo dodavanje 2-metilsulfanil-pirimidin-5-karbaldehida (34, 2.50 g, 16.2 mmol) u 15.0 mL tetrahidrofurana. Reakcija je ostavljena da se zagreva do 10°C tokom 2 časa, zatim sipana u vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 40-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao prljavo bela čvrsta supstanca (35, 4.0 g). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 447.2.
Korak 2 - Priprema 1-benzensulfonil-5-hloro-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (36):
[0630] U (1-benzensulfonil-5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-metanolu (35, 4.70 g, 10.5 mmol) u 120.0 mL acetonitrila, dodati su trietilsilan (22.0 mL, 138 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (11.0 mL, 143 mmol). Reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 3 časa, zatim koncentrovana pod vakuumom, mešana sa vodenim rastvorom kalijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen
1 4
hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (36, 2.90 g).
Korak 3 - Priprema 1-benzensulfonil-5-hloro-3-(2-metansulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (37):
[0631] U 1-benzensulfonil-5-hloro-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (36, 4.40 g, 10.2 mmol) u 100.0 mL dihlorometana, dodata je meta-hloroperoksibenzojeva kiselina (maks. 77%, 4.90 g, 21.9 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 40 minuta, zatim je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (37, 3.76 g). MS (ESI) [M+H+]<+>= 463.0.
[0632] 1-Benzensulfonil-3-(2-metansulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin 38
je pripremljen praćenjem protokola iz Šeme 6, zamenom 1-benzensulfonil-5-hloro-3-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridina 28 sa 1-benzensulfonil-3-jodo-5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridinom 29 u koraku 1.
Referentni primer 7: Sinteza 6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina 49.
[0633] 6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamin 49 je pripremljen u sedam koraka od 2,6-difluoro-piridina 39 i 4-metoksi-benzilamina 40 kao što je prikazano u Šemi 7.
1
Korak 1 - Priprema (6-fluoro-piridin-2-il)-(4-metoksi-benzil)-amina (41):
[0634] U 2,6-difluoro-piridin (39, 100 g, 869 mmol) u 500 mL N-metilpirolidinona, dodati su 4-metoksibenzilamin (40, 136 mL, 1.043 mol) i N,N-diizopropiletilamin (304 mL, 1.738 mol). Reakcija je mešana na 90°C preko noći, zatim sipana u 8 L vode. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom, zatim apsorbovan u etil acetatu i ispran vodom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je triturisan sa heptanom i sakupljen filtracijom da bi se dobilo željeno jedinjenje (41, 151 g, 650 mmol, 74.8 % prinos).
Korak 2 - Priprema (5-bromo-6-fluoro-piridin-2-il)-(4-metoksi-benzil)-amina (42):
[0635] U (6-fluoro-piridin-2-il)-(4-metoksi-benzil)-amin (41, 151 g, 650 mmol) u 4 L acetonitrila pod atmosferom azota, dodavan je N-bromosukcinimid (116 g, 650 mmol) u porcijama. Posle reakcije od 2 časa, rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je apsorbovan u etil acetatu, zatim sipan u vodeni rastvor natrijum tiosulfata. Organski sloj je ispran vrelom vodom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je kristalizovan iz heptana da bi se dobilo željeno jedinjenje (42, 172 g, 553 mmol, 85 % prinos).
Korak 3 - Priprema metil estra 2-fluoro-6-(4-metoksi-benzilamino)-nikotinske kiseline (43):
[0636] U (5-bromo-6-fluoro-piridin-2-il)-(4-metoksi-benzil)-amin (42, 85 g, 273 mmol) u 1.5 L metanola u 2 L Parr posude, dodati su trietilamin (77 mL, 546 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) (5.80 g, 7.10 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C pod 100 psi ugljen monoksida preko noći. Reakcija je
1
hlađena i filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je rastvoren u dihlorometanu i propušten kroz čep od silika gela, eluiranjem sa etil acetatom. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao čvrsta supstanca boje breskve (43, 70 g, 241 mmol, 88 % prinos).
Korak 4 - Priprema [2-fluoro-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-3-il]-metanola (44):
[0637] U metil estar 2-fluoro-6-(4-metoksi-benzilamino)-nikotinske kiseline (43, 70 g, 241 mmol) u 350 mL tetrahidrofurana, ukapavanjem je dodavan litijum aluminijum hidrid (362 mL, 1 M u tetrahidrofuranu, 362 mmol) uz hlađenje. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, zatim ugašena dodavanjem putem ukapavanja 14 mL vode, 14 mL 15% vodenog rastvora natrijum hidroksida, i 42 mL vode, uzastopno. Zatim je dodato 500 mL metil terc-butil etra i čvrste supstance su uklonjene filtracijom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu, propuštena kroz čep od silika gela i eluirana sa 50-100% etil acetatom u heptanu. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao prljavo bela čvrsta supstanca (44, 63 g, 240 mmol, 100 % prinos).
Korak 5 - Priprema 2-fluoro-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-3-karbaldehida (45):
[0638] U [2-fluoro-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-3-il]-metanol (44, 63 g, 240 mmol) u 1.25 L etil acetata, dodat je mangan (IV) oksid (210 g, 2.416 mol). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim filtrirana kroz celit i celit je ispran etil acetatom. Kombinovani filtrati su koncentrovani pod vakuumom i dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa heptanom i sakupljena filtracijom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (45, 62 g, 238 mmol, 99% prinos).
Korak 6 - Priprema terc-butil estra (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(4-metoksi-benzil)-karbaminske kiseline (47):
[0639] 2-Fluoro-6-(4-metoksi-benzilamino)-piridin-3-karbaldehid (45, 62 g, 238 mmol), 600 mL terc-butil alkohola, di-terc-butildikarbonat (46, 83 mL, 357 mmol) i dimetilaminopiridin (2.91 g, 23.82 mmol) su kombinovani u posudi sa okruglim dnom. Reakcija je mešana na 30°C preko noći i zatim koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 0-20% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (47, 54 g, 150 mmol, 62.9 % prinos).
Korak 7 - Priprema terc-butil estra {6-fluoro-5-[hidroksi-(5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-piridin-2-il}-(4-metoksi-benzil)-karbaminske kiseline (48):
[0640] U 3-jodo-5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (8, 40 g, 97.0 mmol) u 400 mL tetrahidrofurana pod atmosferom azota na -20°C, dodat je izopropilmagnezijum hlorid (54.8 mL, 2 M u tetrahidrofuranu, 110 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do 0°C tokom 30 minuta. Reakcija je hlađena do -40°C i dodat je terc-butil estar (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(4-metoksibenzil)-karbaminske kiseline (47, 15.81 g, 43.9 mmol) u tetrahidrofuranu. Reakcija je ostavljena da se zagreva do 0°C tokom jednog časa, zatim ugašena fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata,
1
filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 0-40% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (48, 21 g, 32.4 mmol, 73.8 % prinos).
Korak 8 - Priprema 6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina (49):
[0641] U terc-butil estar {6-fluoro-5-[hidroksi-(5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-piridin-2-il}-(4-metoksi-benzil)-karbaminske kiseline (48, 21 g, 32.4 mmol) u 500 mL acetonitrila, dodati su trietilsilan (51.7 mL, 324 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (24.93 mL, 324 mmol). Reakcija je mešana na 50°C nekoliko časova, zatim koncentrovana pod vakuumom, i ostatak je apsorbovan u 250 mL dihlorometana i dodato je 250 mL trifluorosirćetne kiseline. Smeša je mešana na refluksu nekoliko časova, zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je apsorbovan u etil acetatu i sipan u vodeni rastvor kalijum karbonata. Organski sloj je odvojen, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 0-5% metanola u dihlorometanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i rastvarači su uklonjeni pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (49, 5.2 g, 20.29 mmol, 62.7 % prinos).
[0642] 5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-ilamin 50
je pripremljen praćenjem protokola iz Šeme 7, zamenom 3-jodo-5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridina 8 sa 5-hloro-3-jodo-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridinom 4 u Koraku 7.
Referentni primer 8: Sinteza aldehidnih resredstava.
[0643] Aldehidni reagensi koji su korišćeni u pripremi jedinjenja su pripremljena prema sledećim protokolima. U ovim reakcijama, nezaštićeni aldehid izolovan posle Koraka 5, ili kasnije Boc-zaštićeni aldehid može biti korišćen u pripemi jedinjenja.
[0644] terc-Butil estar (6-etoksi-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-karbaminske kiseline 57 je pripremljen u šest koraka od 2,6-difluoro-piridina 39 kao što je prikazano u Šemi 8.
1
Korak 1 - Priprema 2,6-difluoro-nikotinske kiseline (51):
[0645] U posudu sa okruglim dnom, u 2,6-difluoro-piridin (39, 7.10 g, 61.7 mmol) u 150.0 mL tetrahidrofurana pod atmosferom azota na -78°C, lagano je dodavan n-butil litijum (26.0 mL, 2.50 M u heksanu, 65.0 mmol). Posle 30 minuta, dodato je 3.0 g suvog leda i jedan čas kasnije reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Reakcija je sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom i vodeni sloj je podešen do pH 4-5 sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom. Ovo je ekstrahovano sa etil acetatom i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (51, 5.6 g).
Korak 2 - Priprema metil estra 2,6-difluoro-nikotinske kiseline (52):
[0646] U posudu sa okruglim dnom, 2,6-difluoro-nikotinska kiselina (51, 5.60 g, 35.2 mmol), 60.0 mL metanola i sumporna kiselina (1.0 mL, 19.0 mmol) su kombinovani i zagrevani do refluksa preko noći. Reakcija je sipana u vodu, podešena do pH oko 9 sa 1M vodenim rastvorom kalijum karbonata, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (52, 3.5 g).
Korak 3 - Priprema metil estra 2-fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-nikotinske kiseline (54):
[0647] U posudu sa okruglim dnom, metil estar 2,6-difluoro-nikotinske kiseline (52, 2.00 g, 11.6 mmol) je kombinovan sa 20.0 mL N,N-dimetilformamida pod atmosferom azota na -40°C. U ovo, dodati su 5-amino-2-metoksipiridin (53, 1.55 g, 12.5 mmol) i trietilamin (5.0 mL, 36.0 mmol) i reakcija je mešana na -40°C, zatim zagrevana do sobne temperature i reagovala preko noći. Reakcija je zatim zagrevana do 50°C tokom vikenda, zatim na 70°C u trajanju od 3 časa. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (54, 1.20 g).
1
Korak 4 - Priprema [2-fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanola (55):
[0648] U metil estar 2-fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-nikotinske kiseline (54, 1.20 g, 4.33 mmol) u 50.0 mL tetrahidrofurana, dodat je litijum tetrahidroaluminat (8.66 mL, 1.00 M u tetrahidrofuranu, 8.66 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Dodat je natrijum sulfat dekahidrat (5 g) i posle 1 časa, reakcija je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (55, 700 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 250.1.
Korak 5 - Priprema 2-fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-karbaldehida (56):
[0649] U [2-fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanol (55, 0.700 g, 2.81 mmol) u 20.0 mL tetrahidrofurana, dodat je Dess-Martin perjodinan (1.44 g, 3.40 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (56, 450 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 248.0.
Korak 6 - Priprema terc-butil estra (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(6-metoksi-piridin-3-il)-karbaminske kiseline (57):
[0650] U 2-fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-karbaldehid (56, 2.21 g, 8.94 mmol) u 50 mL tetrahidrofurana, dodati su di-terc-butildikarbonat (46, 2.82 g, 12.9 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (0.30 g, 2.4 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom i dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (57, 1.39 g).
[0651] Dodatni aldehidi su pripremljeni slično protokolu iz šeme 8, kao što je prikazano u sledećoj tabeli, zamenom 5-amino-2-metoksipiridina 53 sa pogodnim jedinjenjem amina u koraku 3. Dok tabela ukazuje na Boczaštićeni aldehid, ne-Boc zaštićeni aldehid može biti izolovan posle Koraka 5.
14
Tabela 3
Referentni primer 9: Sinteza [5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-cikloheksilamina P-3001.
[0652] [5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-cikloheksil-amin P-3001 je pripremljen u jednom koraku od 1-benzensulfonil-5-hloro-3-(2-metansulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina 37 i cikloheksanamina 62 kao što je prikazano u Šemi 9.
Korak 1 - Priprema [5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-cikloheksil-amina (P-3001):
[0653] U bočici za mikrotalasnu, u 1-benzensulfonil-5-hloro-3-(2-metansulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (37, 60 mg, 0.13 mmol) u 1.0 mL N-metilpirolidinona, dodat je cikloheksanamin (62, 0.20 g, 2.0 mmol). Reakcija je zagrevana na 155°C u trajanju od 25 minuta u mikrotalasnoj, zatim je dodat kalijum hidroksid (1.0 mL, 1.00 M u vodi, 1.0 mmol) i reakcija je zagrevana na 95°C u trajanju od 15 minuta u mikrotalasnoj. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (P-3001, 11.4 mg). MS (ESI) [M+H+]<+>= 341.9.
[0654] [5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metil-cikloheksil)-amin P-3009 je pripremljen slično Šemi 9, zamenom koraka 1 sa sledećim koracima 1a i 2:
Korak 1a - Priprema [5-(1-benzensulfonil-5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metilcikloheksil)-amina (64):
[0655] U bočici za mikrotalasnu, u 1-benzensulfonil-5-hloro-3-(2-metansulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (37, 0.140 g, 0.302 mmol) u 2.0 mL N-metilpirolidinona, dodat je 4-metilcikloheksilamin (63, 0.30 g, 2.6 mmol). Reakcija je zagrevana na 160°C u trajanju od 20 minuta u mikrotalasnoj, zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (64, 0.120 g). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 496.4.
Korak 2 - Priprema [5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metil-cikloheksil)-amina (P-3009):
[0656] U [5-(1-benzensulfonil-5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metil-cikloheksil)-amin (64, 0.120 g, 0.242 mmol) u 5.0 mL tetrahidrofurana, dodat je tetrabutilamonijum fluorid trihidrat (0.20 g, 0.63 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su sakupljene i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (P-3009, 1.4 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 355.95.
[0657] Dodatna jedinjenja su pripremljena praćenjem protokola iz Šeme 9. Jedinjenja su pripremljena supstitucijom cikloheksanamina 62 sa pogodnim aminom i izborno supstitucijom 1-benzensulfonil-5-hloro-3-(2-metansulfonilpirimidin-5-ilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina 37 sa 1-benzensulfonil-3-(2-metansulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridinom 38. Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom ovog postupka:
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-ciklopentil-amin (P-3003),
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4,4-difluoro-cikloheksil)-amin (P-3004),
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-ciklopropil-amin (P-3005),
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-cikloheptil-amin (P-3006),
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-ciklobutil-amin (P-3007),
(4-Fluoro-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3010),
(4-Hloro-fenil)-[5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3011),
14
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amin (P-3012),
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-fluoro-fenil)-amin (P-3014),
(2-Hloro-fenil)-[5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3015),
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-metoksi-fenil)-amin (P-3016),
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3-fluoro-fenil)-amin (P-3017),
[5-(5-Metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amin (P-3018), (6-Metoksi-piridin-3-il)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3020),
(4-Metoksi-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3021),
(4-Fluoro-3-metoksi-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3022), (3-Fluoro-4-metoksi-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3023),
[5-(5-Metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-propoksi-fenil)-amin (P-3024),
(4-Etil-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3025),
(4-Etoksi-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3026),
(6-Etoksi-piridin-3-il)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3027),
[5-(4-Fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3028), (5-terc-Butil-2H-pirazol-3-il)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3029), (4-terc-Butil-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3030), 1,1,1,3,3,3-Heksafluoro-2-{4-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propan-2-ol (P-3031),
(5-Ciklopropil-2H-pirazol-3-il)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3032), [5-(5-Metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metilsulfanil-fenil)-amin (P-3033),
(1-Etil-1H-pirazol-3-il)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3035),
(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3036),
[5-(5-Metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amin (P-3037), i (5-Izopropoksi-2H-pirazol-3-il)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin (P-3038).
[0658] Sledeća tabela pokazuje 2-metansulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (kolona 2) i amin jedinjenje (kolona 3) korišćene u koraku 1 za dobijanje željenog jedinjenja (kolona 4). Broj jedinjenja je dat u koloni 1, i zabeležena masa je u koloni 5.
Tabela 4
14
14
14
[0659] (4-Metansulfonil-fenil)-[5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amin P-3034
je pripremljen oksidacijom proizvoda iz Šeme 9 Korak 1a u pripremi [5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metilsulfanil-fenil)-amina (P-3033), pre reakcije iz Koraka 2, prema sledećem koraku 1b:
Korak 1b - Priprema [5-(1-benzensulfonil-5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metansulfonil-fenil)-amina (66):
[0660] U [5-(1-benzensulfonil-5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metilsulfanil-fenil)-amin (65, 80 mg, 0.16 mmol) u 10.0 mL dihlorometana, dodata je meta-hlorperoksibenzojeva kiselina (78.6 mg, 0.351 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio [5-(1-benzensulfonil-5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metansulfonilfenil)-amin 66, koji je reagovao prema Šemi 9 Korak 2 da bi se dobilo željeno jedinjenje (P-3034, 30.7 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 393.9.
Referentni primer 10: Sinteza cikloheksil-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina P-3008.
14
[0661] Cikloheksil-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amin P-3008 je pripremljen u jednom koraku od 6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina 49 i cikloheksanona 67 kao što je prikazano u Šemi 10.
Korak 1 - Priprema cikloheksil-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-3008):
[0662] U 6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamin (49, 100 mg, 0.39 mmol) i cikloheksanon (67, 0.0465 mL, 0.449 mmol) u 3.00 mL acetonitrila, dodati su trietilsilan (0.400 mL, 2.50 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (0.300 mL, 3.89 mmol). Reakcija je mešana na 80°C preko noći, zatim ekstrahovana sa etil acetatom i 1N vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen magnezijum sulfatom, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 0-60% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (P-3008, 115 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 339.0.
[0663] [5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(4,4-difluoro-cikloheksil)-amin P-3013
je pripremljen praćenjem protokola iz Šeme 10, zamenom 6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina 49 sa 5-(5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-ilaminom 50 i zamenom cikloheksanona 67 sa 4,4-difluoro-cikloheksanonom. MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 394.9 i 396.9.
Referentni primer 11: Sinteza [6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-amina P-3019.
[0664] [6-Fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin P-3019 je pripremljen u dva koraka od 3-jodo-5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridina 8 i 2-fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-karbaldehida 56 kao što je prikazano u Šemi 11.
14
Korak 6 - Priprema [2-fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-(5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanola (68):
[0665] U rastvor 3-jodo-5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (8, 1.02 g, 2.461 mmol) u 6.0 mL tetrahidrofurana na -50°C pod azotom, lagano je dodat izopropilmagnezijum hlorid (1.23 mL, 2.00 M u tetrahidrofuranu, 2.46 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do 5°C tokom 70 minuta, zatim hlađena do -45°C, nakon čega je usledilo dodavanje 2-fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-karbaldehida (56, 0.165 g, 0.667 mmol) u 2.0 mL tetrahidrofurana. Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom jednog časa, zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (68, 330 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 536.2.
Korak 7 - Priprema [6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-amina (P-3019):
[0666] U [2-fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-(5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (68, 0.220 g, 0.411 mmol) u 20.0 mL 1,2-dihloroetana, dodati su trietilsilan (2.0 mL, 12 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (1.0 mL, 13 mmol) i reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 3 časa. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (P-3019, 105.1 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 364.2.
[0667] [6-Fluoro-5-(4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin P-4001 i [6-Fluoro-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin P-4002
1
su pripremljeni slično protokolu iz Šeme 11, zamenom 3-jodo-5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridina 8 sa 5-jodo-4-metoksi-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinom 14 i 5-jodo-4-metil-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinom 16, respektivno u koraku 1.
Referentni primer 12: Sinteza (6-etoksi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina P-3039 ili [6-(6-etoksi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-3045.
[0668] (6-Etoksi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amin P-3039 ili [6-(6-etoksi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanon P-3045 su pripremljeni u dva koraka ili tri koraka od 3-jodo-5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridina 8, i terc-butil estra (6-etoksipiridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-karbaminske kiseline 69 kao što je prikazano u Šemi 12.
Korak 1 - Priprema terc-butil estra (6-etoksi-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[hidroksi-(5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-piridin-2-il}-karbaminske kiseline (70):
[0669] U rastvor 3-jodo-5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (8, 0.43 g, 1.0 mmol) u 5 mL tetrahidrofurana na -40°C pod azotom, lagano je dodat izopropilmagnezijum hlorid (0.51 mL, 2.00 M u tetrahidrofuranu, 1.0 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do -5°C tokom 60 minuta, zatim hlađena do -45°C, nakon čega je usledilo dodavanje terc-butil estra (6-etoksi-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-karbaminske kiseline (69, 0.06 g, 0.2 mmol) u 2.0 mL tetrahidrofurana. Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom 2 časa, zatim je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (70, 108.1 mg).
Korak 2 - Priprema (6-etoksi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-3039):
1 1
[0670] U terc-butil estar (6-etoksi-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[hidroksi-(5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-piridin-2-il}-karbaminske kiseline (70, 108.1 mg, 0.166 mmol) u 4.54 mL 1,2-dihloroetana, dodati su trietilsilan (0.454 mL, 2.84 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (0.27 mL, 3.5 mmol) i reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 4 časa. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 25-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (P-3039), koje je dalje prečišćeno dodatnom hromatografijom.
Korak 2a - Priprema terc-butil estra (6-etoksi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-piridin-2-il]-karbaminske kiseline (71):
[0671] terc-Butil estar (6-Etoksi-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[hidroksi-(5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-piridin-2-il}-karbaminske kiseline (70, 0.400 g, 0.616 mmol) je alternativno rastvoren u 11.8 mL dihlorometana, i dodat je Dess-Martin perjodinan (0.100 g, 0.236 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (71, 0.200 g).
Korak 3a - Priprema [6-(6-etoksi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3045):
[0672] U terc-butil estar (6-etoksi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonil)-piridin-2-il]-karbaminske kiseline (71, 0.200 g, 0.309 mmol) u 10 mL 1,2-dihloroetana, dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.80 mL, 10.0 mmol). Reakcija je mešana na 80°C u trajanu od 2 časa, zatim je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 2-15% metanolom u dihlorometanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (P-3045, 60.7 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 391.9.
[0673] Dodatna jedinjenja su pripremljena praćenjem protokola iz Šeme 12. Jedinjenja su pripremljena supstitucijom 3-jodo-5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridina 8 sa pogodnim TIPS-zaštićenim 1H-pirolo[2,3-b]piridinom ili 7H-pirolo[2,3-d]pirimidina i terc-butil estra (6-etoksi-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formilpiridin-2-il)-karbaminske kiseline 69 sa pogodnim Boc-zaštićemnim aldehidom u koraku 1. Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom ovog postupka:
[6-Fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin (P-3019), [2-Fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanon (P-3040), [6-Fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amin (P-3041),
[5-(5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amin (P-3042),
[2-Fluoro-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanon (P-3043), (5-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2-fluoro-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanon (P-3044), (6-Etil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-3048),
1 2
[6-(6-Etil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanon (P-3049), (6-Hloro-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-4003), (6-Etoksi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-4005), (6-Etoksi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-4006), (6-Etil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-4007), (6-Etil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-4009), [6-Fluoro-5-(4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amin (P-4010), (1-Etil-1H-pirazol-4-il)-[6-fluoro-5-(4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-4011), [5-(4-Etoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-amin (P-4012), (1-Etil-1H-pirazol-4-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin (P-4013), [5-(4-Etoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amin (P-4017), [5-(4-Etoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin (P-4018), (6-Bromo-piridin-3-il)-[5-(4-etoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amin (P-4020),
[0674] Sledeća tabela prikazuje TIPS-zaštićeni 1H-pirolo[2,3-b]piridin (kolona 2) i Boc-zaštićeno aldehidno jedinjenje (kolona 3) korišćeno u koraku 1 za dobijanje željenog jedinjenja (kolona 4). Broj jedinjenja je dat u koloni 1, i zabeležena masa je u koloni 5.
Tabela 5
1
14
[0675] (6-Ciklopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin P-4004
je pripremljen od intermedijera izolovanog posle koraka 1 u pripremi P-4003 prema sledećim koracima 1b i 2b.
1
Korak 1b - Priprema [6-(6-ciklopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-metoksi-7-triizopropilsitanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanola (73):
[0676] U terc-butil estar (6-hloro-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[hidroksi-(4-metoksi-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metil]-piridin-2-il}-karbaminske kiseline (72, 105 mg, 0.160 mmol) u 3.8 mL toluena, dodat je [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) 1:1 kompleks sa dihlorometanom (13.0 mg, 0.016 mmol) pod atmosferom azota. Reakcija je mešana 5 minuta, zatim je lagano dodavan ciklopropilmagnezijum bromid (17, 1.60 mL, 1.0 M u tetrahidrofuranu, 1.60 mmol). Reakcija je zagrevana na 65°C u trajanju od 5 časova, zatim je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 20-100% etil acetatom u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (73, 70 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 563.6.
Korak 2b - Priprema (6-ciklopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4004):
[0677] U [6-(6-ciklopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-metoksi-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanol (73, 70 mg, 0.12 mmol) u 10.0 mL 1,2-dihloroetana, dodati su trietilsilan (1.00 mL, 6.26 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (0.60 mL, 7.8 mmol) i reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 4 časa. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (P-4004, 11.8 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 390.9.
[0678] (6-Ciklopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amin P-3050
je pripremljen slično protokolu iz Šeme12, Korak 1, nakon koga su usledili koraci 1b i 2b, gde je terc-butil estar (6-etoksi-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-karbaminske kiseline 69 zamenjen sa terc-butil estrom (6-hloro-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formilpiridin-2-il)-karbaminske kiseline u koraku 1. MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 374.2.
1
[0679] [6-(6-Ciklopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanon P-3051
je slično pripremljen od intermedijera formiranog iz koraka 1b in u pripremi P-3050, koji reaguje slično koraku 2a iz Šeme 12, i zatim prema sledećem koraku 3b.
Korak 3b - Priprema [6-(6-ciklopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3051):
[0680] U [6-(6-ciklopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanon (74, 134 mg, 0.25 mmol) u 10 mL tetrahidrofurana, dodat je tetrabutilamonijum fluorid, trihidrat (85.53 mg, 0.27 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen magnezijum sulfatom, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa etil acetatom u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (P-3051, 82 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 388.0.
[0681] [6-(6-Ciklopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanon P-3052 i (6-Ciklopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amin P-3053
su pripremljeni slično protokolima korišćenim za P-3051 i P-3052, respektivno, gde je 3-indo-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (pripremljen slično protokolu iz Šeme 1, zamenom 5-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridina 1 sa 1H-pirolo[2,3-b]piridinom u koraku 1) korišćen umesto 3-jodo-5-metil-1-triizopropilsilanil-1H-pirolo[2,3-b]piridina 8 u koraku 1. P-3052 MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 374.0. P-3053 MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 359.9.
[0682] [5-(4-Etoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-piridin-3-il-amin P-4021
1
je pripremljen od (6-bromo-piridin-3-il)-[5-(4-etoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amina P-4020 prema sledećem koraku 3c.
Korak 3b - Priprema [5-(4-etoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-piridin-3-il-amina (P-4021):
[0683] U (6-bromo-piridin-3-il)-[5-(4-etoksi-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amin (P-4020, 0.040 g, 0.090 mmol) u 5.0 mL tetrahidrofurana pod azotom na -78°C, dodat je terc-butil litijum (0.531 mL, 1.70 M u heksanu, 0.903 mmol). Reakcija je mešana na -78°C u trajanju od 30 minuta, zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (P-4021, 25.7 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 364.9.
Referentni primer 13: Sinteza [5-(4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-amina P-4023 ili (4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona P-4022.
[0684] [5-(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin P-4023 ili 4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanon P-4022 su pripremljeni u tri koraka ili četiri koraka od 7-benzensulfonil-4-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina 32 i terc-butil estra (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(6-metoksi-piridin-3-il)-karbaminske kiseline 57 kao što je prikazano u Šemi 13.
1
Korak 1- Priprema terc-butil estra {5-[(7-benzensulfonil-4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-hidroksimetil]-6-fluoropiridin-2-il}-(6-metoksi-piridin-3-il)-karbaminske kiseline (75):
[0685] U rastvor 7-benzensulfonil-4-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (32, 0.760 g, 1.79 mmol) u 5.43 mL tetrahidrofuranu na -40°C pod azotom, lagano je dodat izopropilmagnezijum hlorid (0.892 mL, 2.0 M u tetrahidrofuranu, 1.78 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do -5°C rokom 75 minuta, zatim hlađena do -45°C i dodat je terc-butil estar (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(6-metoksi-piridin-3-il)-karbaminske kiseline (57, 0.38 g, 1.1 mmol) u 2.0 mL tetrahidrofurana. Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom 2 časa, zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (75, 0.64 g). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 647.2.
Korak 2 - Priprema [5-(7-Benzensulfonil-4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-amina (76):
1
[0686] U terc-butil estar {5-[(7-benzensulfonil-4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-hidroksimetil]-6-fluoro-piridin-2-il}-(6-metoksi-piridin-3-il)-karbaminske kiseline (75, 0.290 g, 0.448 mmol) u 9.93 mL 1,2-dihloroetana, dodati su trietilsilan (0.31 mL, 2.0 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (0.16 mL, 2.0 mmol) i reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 4 časa. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen sa natrijum sulfatom, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (76, 170 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 530.9.
Korak 3 - Priprema [5-(4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2 il]-(6-metoksipiridin-3-il)-amina (P-4023):
[0687] U [5-(7-benzensulfonil-4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin (76, 0.170 g, 0.320 mmol) u 10.0 mL tetrahidrofurana, dodat je tetrabutilamonijum fluorid, trihidrat (0.174 g, 0.551 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen sa natrijum sulfatom, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 20-100% etil acetatom u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (P-4023, 100.4 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 390.8.
Korak 2a - Priprema terc-butil estra [5-(7-benzensulfonil-4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-karbaminske kiseline (77):
[0688] terc-Butil estar {5-[(7-Benzensulfonil-4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-hidroksi-metil]-6-fluoro-piridin-2-il}-(6-metoksi-piridin-3-il)-karbaminske kiseline (75, 0.350 g, 0.541 mmol) je alternativno rastvoren u 10.0 mL dihlorometana, i dodat je Dess-Martin perjodinan (0.211 g, 0.498 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 10-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (77, 340 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 645.4.
Korak 3a - Priprema (7-benzensulfonil-4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metoksipiridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (78):
[0689] U terc-butil estar [5-(7-benzensulfonil-4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil)-6-fluoropiridin-2-il]-(6-metoksi-piridin-3-il)-karbaminske kiseline (77, 0.340 g, 0.527 mmol) u 10 mL 1,2-dihloroetana, dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.80 mL, 10.4 mmol). Reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 45 minuta, zatim sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (78, 235 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 545.4.
Korak 4a - Priprema (4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (P-4022):
1
[0690] U (7-benzensulfonil-4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metoksi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanon (78, 0.235 g, 0.432 mmol) u 10.0 mL tetrahidrofurana, dodat je tetrabutilamonijum fluorid, trihidrat (0.174 g, 0.551 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (P-4022, 104.5 mg). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 405.0.
[0691] Dodatna jedinjenja su pripremljena praćenjem protokola iz Šeme 13. 4-Ciklopropil-5-jodo-7-(toluen-4-sulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin 33 može biti korišćen umesto 7-benzensulfonil-4-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina 32. Jedinjenja su pripremljena supstucijom 7-benzensulfonil-4-ciklopropil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina 32 sa pogodnim benzensulfonil ili 4-metibenzensulfonil-zaštićenim 7H-pirolo[2,3-d]pirimidinom ili 1H-pirolo[2,3-b]piridina i terc-butil estra (6-etoksi-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-karbaminske kiseline 57 sa pogodnim Boc-zaštićenim aldehidom u koraku 1. U nekim slučajevima, ne-Boc zaštićeni aldehid je korišćen kao što je naznačeno u sledećoj tabeli (bez koraka 3a u ovom slučaju). Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom ovog postupka:
(6-Etoksi-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-amin (P-4008),
(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-{6-fluoro-5-[4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-amin (P-4014),
{6-Fluoro-5-[4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-(6-metil-piridin-3-il)-amin (P-4015),
(6-Etil-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-amin (P-4016),
{6-Fluoro-5-[4-(2-metoksi-etoksi)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-(6-metoksi-piridin-3-il)-amin (P-4019),
[5-(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-etoksi-piridin-3-il)-amin (P-4026),
(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(6-etoksi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-metanon (P-4027),
[5-(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-etil-piridin-3-il)-amin (P-4028), (4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(6-etil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-metanon (P-4029),
[5-(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amin (P-4030),
(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanon (P-4031),
[6-(6-Etoksi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanon (P-4032),
[5-(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-amin (P-4036),
1 1
(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-metanon (P-4037),
[5-(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(5-metil-piridin-3-il)-amin (P-4038),
(4-Ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(5-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanon (P-4039),
[0692] Sledeća tabela prikazuje benzensulfonil-zaštićeni 1H-pirolo[2,3-b]piridin (kolona 2) i Boc-zaštićeno aldehidno jedinjenje (kolona 3) korišćeno u koraku 1 za dobijanje željenog jedinjenja (kolona 4). Broj jedinjenja je dat u koloni 1, i zabeležena masa je u koloni 5.
Tabela 6
1 2
1
Referentni primer 14: Sinteza [6-(6-ciklopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona P-4040 i (6-ciklopropil-piridin-3-il)-[5-(4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amina P-4041.
[0693] [6-(6-Ciklopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanon P-4040 i (6-ciklopropil-piridin-3-il)-[5-(4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoropiridin-2-il]-amin P-4041 su pripremljeni u tri koraka od 4-ciklopropil-5-jodo-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina 19 i terc-butil estra (6-hloro-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-karbaminske kiseline 80 kao što je prikazano u Šemi 14.
1 4
Korak 1 - Priprema terc-butil estra (6-hloro-piridin-3-il)-{5-[(4-ciklopropil-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-hidroksi-metil]-6-fluoro-piridin-2-il}-karbaminske kiseline (81):
[0694] U 4-ciklopropil-5-jodo-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (19, 0.72 g, 1.64 mmol) u 6.0 mL tetrahidrofurana na -40°C pod azotom, lagano je dodat izopropilmagnezijum hlorid (0.82 mL, 2.01 M u tetrahidrofuranu, 1.65 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do -5°C za 75 minuta, zatim hlađena do -45°C i dodat je terc-butil estar (6-hloro-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-karbaminske kiseline (80, 0.48 g, 1.38 mmol) u 5.0 mL. Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature za 2 časa, zatim je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (81, 0.51 g). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 667.2).
Korak 2 - Priprema [6-(6-ciklopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-ciklopropil-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanola (82):
[0695] U terc-butil estar (6-hloro-piridin-3-il)-{5-[(4-ciklopropil-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-hidroksi-metil]-6-fluoro-piridin-2-il}-karbaminske kiseline (81, 0.51 g, 0.77 mmol) u 12 mL toluena, dodat je [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.13 g, 0.17 mmol) pod azotom i reakcija je mešana 5 minuta. Ciklopropilmagnezijum bromid (17, 15.29 mL, 0.50 M u tetrahidrofuranu, 7.65 mmol) je dodavan lagano i reakcija je zagrevana na 65°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (82, 400 mg).
1
Korak 3 - Priprema [6-(6-ciklopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (P-4040) i (6-ciklopropil-piridin-3-il)-[5-(4-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amina (P-4041):
[0696] U [6-(6-ciklopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-ciklopropil-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanol (82, 400 mg, 0.7 mmol) u 30 mL dihlorometana, dodati su trietilsilan (2.6 mL, 16.28 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (1.5 mL, 15.13 mmol) i reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 3 časa. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu da bi se dobila smeša jedinjenja P-4040 i P-4041. Oni su pripremljeni pomoću preparativne HPLC da bi se dobila izolovana jedinjenja (P-4040, 3.0 mg, MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 414.9), (P-4041, 37.9 mg, MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 401.0).
[0697] (6-Ciklopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amin P-4044 i [6-(6-ciklopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanon P-4045
su pripremljeni slično Šemi 14, gde je 4-ciklopropil-5-jodo-7-triizopropilsilanil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin 19, zamenjen u koraku 1 sa 5-jodo-4-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinom (pripremljen slično Šemi 4 koraci 1 i 2). P-4044, 2.5 mg, MS (ESI) [M+H<+>]<+>375.0. P-4045, 5.3 mg, MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 388.9.
Primer 15: Sinteza [2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4115)
[0698]
Korak 1- Priprema terc-butil N-[5-[[7-(benzensulfonil)-4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-hidroksi-metil]-6-fluoro-2-piridil]-N-(6-metil-3-piridil)karbamata 85
1
[0699] U rastvor 7-(benzensulfonil)-4-hloro-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidina (1, 0.43 g, 1.01 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na -30°C pod azotom lagano je dodat 2.0 M izopropilmagnezijum hlorid u tetrahidrofuranu (0.5 ml). Reakcija je ostavljena da se zagreva do -5°C za 75 minuta. Zatim, reakcija je hlađena do -45°C, nakon čega je usledilo dodavanje terc-butil N-(6-fluoro-5-formil-2-piridil)-N-(6-metil-3-piridil)karbamata (84, 0.24 g, 0.72 mmol) u THF (3.0 mL). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature za oko 2 časa. Reakcija je sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan, prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20%-100% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod (85, 0.41 g, 90.6%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 625.0.
Korak 2- Priprema terc-butil N-[5-[[7-(benzensulfonil)-4-metilamino-pirolo [2,3-d] pirimidin-5-il]-hidroksimetil]-6-fluoro-2-piridil]-N-(6-metil-3-piridil)karbamata 86
[0700] U terc-butil N-[5-[[7-(benzensulfonil)-4-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-hidroksimetil]-6-fluoro-2-piridil]-N-(6-metil-3-piridil)karbamat (85, 75 mg, 0.12 mmol) u izopropil alkoholu (0.80 mL) dodat je 2M metilamin u THF (0.6 ml). Dobijeni rastvor je mešan na 40°C u trajanju od 6 časova. Reakcija je koncentrovana da bi se dobio proizvod (86, 70 mg, 94.2%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 620.
Korak 3-Priprema terc-butil N-[5-[7-(benzensulfonil)-4-metilamino-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]-6-fluoro-2-piridil]-N-(6-metil-3-piridil)karbamata 87
[0701] U terc-butil N-[5-[[7-(benzensulfonil)-4-metilamino-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-hidroksi-metil]-6-fluoro-2-piridil]-N-(6-metil-3-piridil)karbamat (86, 0.07 g, 0.11 mmol) u DCM (10 mL) dodat je DMP (0.06 g, 0.14 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Reakcija je koncentrovana, i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod (87, 0.065 g, 93.6%).
Korak 4 - Priprema [7-(benzensulfonil)-4-metilamino-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona; 2,2,2-trifluorosirćetne kiseline 88
[0702] U terc-butil N-[5-[7-(benzensulfonil)-4-metilamino-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonil]-6-fluoro-2-piridil]-N-(6-metil-3-piridil)karbamat (87, 65 mg, 0.11 mmol) u dihloroetanu (10 mL) dodata je TFA (0.65 ml, 8.75 mmol). Reakcija je zagrevana 80°C u trajanju od 1 časa. Reakcija je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod (CF3COOH so) oko (88, 0.080 g, 86.4%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 518. MS je proizvod slobodna baza.
Korak 5 - Priprema [2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-(4-metilamino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona P-4115
[0703] U [7-(benzensulfonil)-4-metilamino-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]metanon; 2,2,2-trifluorosirćetnu kiselinu (88, 80 mg, 0.09 mmol) u metanolu (6 ml) dodat je KOH (0.1 g, 1.78 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena
1
hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 25% metanola u metilen hloridu da bi se dobio proizvod (P-4115, 9.6 mg, 27.3%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 377.9.
[0704] Tabela 2 u daljem tekstu daje jedinjenja pripremljena prema sintetičkim protokolima navedenim u Šemama 14 i 15. Strukture su okarakterisane masenom spektroskopijom i<1>H i<13>C NMR spektroskopijama. Jedinjenja 4047, 4051-4054, 4085, 4087-4089 i 4127 su data kao referentna jedinjenja.
Tabela 2
1
1
1
11
12
1
14
1
1
[0705] Jedinjenja navedena u Tabeli 7 u daljem tekstu su pripremljena prema sintetičkim protokolima navedenim u Šemama 14 i 15. Strukture su okarakterisane pomoću masene spektroskopije i<1>H i<13>C NMR
1
spektroskopije. Jedinjenja 4163-4168, 4174-4177, 4179, 4185, 4191-4194, 4196 i 4202 su data kao referentna
jedinjenja.
Tabela 7
1
1
1
11
12
1
14
1
1
Primer 16: Osobine jedinjenja
[0706] Dok je inhibitorna aktivnost jedinjenja na bilo koju od Fms, Kit, Flt-3, TrkA, TrkB i TrkC kinaza značajna za njihovu aktivnost u lečenju bolesti, jedinjenja koja su ovde opisana pokazuju povoljne osobine koje obezbeđuju prednosti kao lek takođe. U nekim slučajevima, selektivnost Fms u odnosu na Kit i druge kinaze obezbeđuje poželjnu aktivnost za lečenje određenih bolesti, kao što su reumatoidni artritis, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, osteoartritis, glomerulonefritis, intersticijalni nefritis, Lupus nefritis, tubularna nekroza, dijabetička nefropatija ili renalna hipertrofija. U nekim slučajevima, Fms selektivnost jedinjenja u kombinaciji sa nesposobnošću jedinjenja da prođu kroz krvno-moždanu barijeru obezbneđuje poželjnu aktivnost za lečenje određenih bolesti, kao što su osteoartritis, glomerulonefritis, intersticijalni nefritis, Lupus nefritis, tubularna nekroza, dijabetička nefropatija ili renalna hipertrofija. U nekim slučajevima, Fms selektivnost jedinjenja u kombinaciji sa sposobnošću jedinjenja da efikasno prođe kroz krvno-moždanu barijeru obezbeđuje poželjnu aktivnost za lečenje određenih bolesti, kao što su reumatoidni artritis, Alcheimer-ova bolest ili Parkinson-ova
1
bolest. U nekim slučajevima, dvostruka Fms/Kit aktivnost obezbeđuje poželjnu aktivnost za lečenje određenih bolesti, kao što su kancer dojke, kancer prostate, multipli mijelom, melanom, akutna mijeloidna leukemija, metastaze na mozgu, neurofibromatoza, gastrointestinalni stromalni tumori, reumatoidni artritis ili multipla skleroza. U nekim slučajevima, dvostruka Fms/Flt-3 aktivnost obezbeđuje poželjnu aktivnost za lečenje određenih bolesti, kao što je akutna mijeloidna leukemija. Pored pokazivanja kinazne inhibitorne aktivnosti protiv Fms, Kit, Flt-3 ili najmanje oba Fms i Kit ili najmanje oba Fms i Flt-3 u biohemijskim analizama i analizama na bazi ćelija, jedinjenja imaju poboljšanu rastvorljivost, poboljšane farmakokinetičke osobine i nisku inhibiciju Cyp. Jedinjenja su procenjena u sledećim analizama ili sličnim analizama dostupnim stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0707] Analize za biohemijsku aktivnost ili aktivnost na bazi ćelija su poznate u stanju tehnike, na primer, SAD objava patentne prijave br. 2009/0076046, jer se odnosi na takve analize. Na primer, u jednoj analizi vrednosti IC50biohemijske aktivnosti su određivane u vezi sa inhibicijom aktivnosti c-Kit kinaze, gde je inhibicija fosforilacije peptidnog supstrata merena kao funkcija koncentracije jedinjenja. Jedinjenja koja se testiraju su rastvorena u DMSO do koncentracije od 20 mM. Ona su razblažena 30 µL u 120 µL DMSO (4 mM) i 1 µL je dodat na ploču za analizu. Ona su zatim serijski razblažena 1:2 (50 µL do 100 µL DMSO) za ukupno 8 tačaka. Ploče su pripremljene tako da je svaka reakcija kinaze 20 µL u 1x kinaznog pufera (25 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 0.01% Tween-20, 1 mM DTT, 0.01% BSA), 5% DMSO i 100 mM ATP. Supstrat je 30 nM biotin-(E4Y)10 (Millipore). C-kit kinaza (dobijena iz Millipore (#14-559) ili je pripremljena kao što je opisano u SAD objavi patentne prijave broj 2009/0076046, jer se odnosi na ovu analizu) je u 0.75 ng po uzorku. Posle inkubacije kinazne reakcije u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi, dodato je 5 mL kuglica davaoca (kuglice obložene streptavidinom (Perkin Elmer Life Science) krajnje koncentracije 10 mg/mL) u stop puferu (25 mM Hepes pH 7.5, 100 mM EDTA, 0.01% BSA), uzorak je mešan i inkubiran 20 minuta na sobnoj temperaturi pre dodavanja 5 µL akceptorskih kuglica (PY20 obložene kuglice (Perkin Elmer Life Science) krajnje koncentracije 10 µg/mL) u stop pufer. Uzorci su inkubirani 60 minuta na sobnoj temperaturi i signal po komorici je očitavan na Envision uređaju za očitavanje. Fosforilisani supstrat rezultuje u vezivanju PY20 antitela i vezi kuglica davaova i primaoca tako da je signal u korelaciji sa kinaznom aktivnošću. Signal prema koncentraciji jedinjenja je korišćen za određivanje IC50.
[0708] U jednoj analizi IC50vrednosti biohemijske aktivnosti su određene u vezi sa inhibicijom Fms kinazne aktivnosti, gde je inhibicija fosforilacije peptidnog supstrata merena kao funkcija koncentracije jedinjenja. Jedinjenja koja se testiraju, rastvorena u DMSO (1 µL), su dodata u belu 384-komornu ploču (Costar #3705). Radni stokovi Fms kinaze (Invitrogen #PV3249), biotin-(E4Y)10supstrata (Upstate Biotech, Cat# 12-440), i ATP (Sigma, Cat#A-3377) su pripremljeni u 25 mM Hepes pH 7.5, 0.5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.01% BSA, i 0.01% Tween-20. Sve komponente su dodate u 384-komornu ploču za krajnju koncentraciju od 1 ng/komorici Fms, 30 nM biotin-(E4Y)10(Upstate Biotechnology) i 100 µM ATP u zapremini od 20 µL. Svaki uzorak je u 5% DMSO. Ploča je zatim inkubirana u trajanju od 20 minuta na 30°C. Neposredno pre upotrebe, radni stokovi kuglica davaoca i primaoca iz AlphaScreen PY20 Detection Kit (PerkinElmer, Cat#676601M) su pripremljeni u 25 mM Hepes pH 7.5, pH 7.4, 100 mM EDTA, 0.01% BSA. Da bi se reakcija zaustavila, ploča je otkrivena u mraku i 5 µL rastvora kuglica davaoca (Streptavidin kuglice) je dodato u svaku komoricu. Ploča je inkubirana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Pet mikrolitara rastvora kuglica primaoca (PY20 obložene kuglice) je zatim dodato u svaku komoricu. Krajnja koncentracija svake kuglice je 10 µg/mL. Ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 minuta. Fluorescentni signal je beležen na Envision uređaju za očitavanje.
1
Fosforilisani supstrat rezultuje u vezivanju PY20 antitela i vezu kuglica davaoca i primaoca tako da je signal u korelaciji sa aktivnošću kinaze. Signal prema koncentraciji jedinjenja je korišćen za određivanje IC50.
[0709] U jednoj analizi IC50vrednosti biohemijske aktivnosti su određene u vezi sa inhibicijom Flt-3 kinazne aktivnosti, gde je inhibicija fosforilacije peptidnog supstrata merena kao funkcija koncentracije jedinjenja. Jedinjenja koja se testiraju, rastvorena u DMSO (1 µL), su dodata u belu 384-komornu ploču (Costar #3705). Radni stokovi Flt-3 kinaze (Invitrogen), biotin-(E4Y)10supstrata (Upstate Biotech, Cat# 12-440), i ATP (Sigma, Cat#A-3377) su pripremljeni u 25 mM Hepes pH 7.5, 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 1 mM DTT, i 0.01% Tween-20. Sve komponente su dodate u 384-komornu ploču za krajnju koncentraciju od 1 ng/komirici Flt-3, 30 nM biotin-(E4Y)10i 100 µM ATP u zapremini od 20 µL. Svaki uzorak je u 5% DMSO. Ploča je zatim inkubirana 1 čas na sobnoj temperaturi. Neposredno pre upotrebe, radni stokovi kuglica davaoca i primaoca iz AlphaScreen PY20 Detection Kit (PerkinElmer, Cat#676601M) su pripremljeni u 25 mM Hepes pH 7.5, pH 7.4, 100 mM EDTA. 0.3% BSA. Da bi se reakcija zaustavila, ploča je otkrivena u mraku i 5 µL rastvora kuglica davaoca (Streptavidin kuglice) je dodato u svaku komoricu. Ploča je inkubirana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta. Pet mikrolitara rastvora kuglica primaoca (PY20 obložene kuglice) je zatim dodato u svaku komoricu. Krajnja koncentracija svake kuglice je 10 µg/mL. Ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 minuta. Fluorescentni signal je beležen na Envision uređaju za očitavanje. Fosforilisani supstrat rezultuje u vezivanju PY20 antitela i vezi kuglica davaoca i primaoca tako da je signal u korelaciji sa aktivnošću kinaze. Signal prema koncentraciji jedinjenja je korišćen za određivanje IC50.
[0710] U jednoj analizi IC50vredbosti biohemijske analize su određene u vezi sa inhibicijom TrkA kinazne aktivnosti, gde je inhibicija fosforilacije peptidnog supstrata merena kao funkcija koncentracije jedinjenja. Jedinjenja koja se testiraju, rastvorena u DMSO (1 µL), su dodata u belu 384-komornu ploču (Costar #3705). Radni stokovi TrkA kinaze (UBI), biotin-(E4Y)10supstrata (Upstate Biotech, Cat# 12-440), i ATP (Sigma, Cat#A-3377) su pripremljeni u 25 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.01 % BSA, i 0.01% Tween-20. Sve komponente su dodate u 384-komornu ploču za krajnju koncentraciju od 1 ng/komorici TrkA, 30 nM biotin-(E4Y)10i 100 µM ATP u zapremini od 20 µL. Svaki uzorak je u 5% DMSO. Ploča je mućkana 1 minut na 1200 rpm, centrifugirana 1 minut na 1000 rpm, zatim inkubirana 40 minuta na sobnoj temperaturi. Neposredno pre upotrebe, radni stokovi kuglica davaoca i primaoca iz AlphaScreen PY20 Detection Kit (PerkinElmer, Cat#676601M) su pripremljeni u 25 mM Hepes pH 7.5, 100 mM EDTA. 0.01% BSA. Rastvora kuglica davaoca (Streptavidin kuglice) je dodato (5 µL) u svaku komoricu do krajnje koncentracije kuglica od 10 µg/mL. Ploča je inkubirana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta. Rastvor kuglica primaoca (PY20 obložene kuglice) je zatim dodat u svaku komoricu (5 µL) do krajnje koncentracije kuglica na 10 µg/mL. Ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 minuta. Fluorescentni signal je beležen na Envision uređaju za očitavanje. Fosforilisani supstrat rezultuje u vezivanju PY20 antitela i vezi kuglica davaoca i primaoca tako da je signal u korelaciji sa aktivnošću kinaze. Signal prema koncentraciji jedinjenja je korišćen za određivanje IC50. Slične analize su korišćene za TrkB i Trk C kinazu.
[0711] Jedinjenja su procenjena u različitim analizama na bazi ćelija. Na primer BaF3 ćelije konstruisane sa bilo kojim od BCR-FMS, BCR-KIT, BCR-FLT3, BCR-NTRKI, BCR-NTRK2, i BCR-NTRK3, su korišćene u analizama ćelijske proliferacije za procenu inhibitorne aktivnosti Fms, Kit, Flt-3, TrkA, TrkB, i TrkC, respektivno. Analiza MV-4-11 (leukemija) ćelijske proliferacije je korišćena za procenu inhibitorne aktivnosti u Flt-3, i analiza SKNSH (humanog neuroblastoma) ćelijske proliferacije je korišćena za procenu efikasnosti inhibitora Fms/Trk. Dodatne ćelije mogu biti analizirane slično da bi se procenila efikasnost inhibitora Fms/Trk,
1
kao što su MiaPaCa (humani kancer pankreasa) i Capan-1 (humani karcinom pankreasa) ćelije. Reagens i uslovi analize su kao što sledi:
BaF3 ćelije:
Održavane u RPMI koji sadrži 10% FBS, 1% PenStrep, 1% NEAA, i 1% L-Glutamin, dopunjen sa 1 mg/mL G418 i 5% WEHI-CM (ili rekombinantni mišji IL-3). Konfluentne ćelije su podeljene 1:50 do 1:100 svaka 3-4 dana.
MV-4-11 ćelije:
Održavane u Iscove-ovom modifikovanom Dulbecco-ovom medijumu koji sadrži 10% FBS. Konfluentne ćelije su podeljene 1:4 svaka 3-4 dana.
SKNSH ćelije: RPMI koji sadrži 10% FBS.
Na dan 1, ćelije su brojane, zatim centrifugirane u konusnoj epruveti u trajanju od 5 minuta na 1000 rpm. Supernatant je uklonjen i ćelije su resuspendovane na sledeći način:
BaF3: resuspendovane u medijumu za rast 1 mg/mL G418 (bez WEHI/IL-3) do 2 x 10<5>ćelija/mL.
MV-4-11: resuspendovane u medijumu za rast do 5 x 10<5>ćelija/mL.
SKNSH: resuspendovane u medijumu za rast do 2 x 10<4>ćelija/mL.
Ćelije su postavljene na ploču (50 µL, 150 µL za SKNSH ćelije) u svaku komoricu 96-komorne posude (Corning 3610) i inkubirane na 37°C u 5% CO2preko noći, ćelije su postavljene na ploču do krajnje koncentracije ćelija kao što sledi:
BaF3: 10,000 ćelija po komorici.
MV-4-11: 25,000 ćelija po komorici.
SKNSH: 3,000 ćelija po komorici.
Na dan 2, jedinjenje u maksimalnoj koncentraciji od 5 mM je serijski razblaženo 1:3 za ukupnu titraciju od 8 tačaka sa DMSO kao kontrolom. 1 µL alikvota svakog razblaženja je dodato u 249 µL medijuma za rast i 50 µL je dodato u komoricu koja sadrži ćelije, dajući 10 µM jedinjenje za tačku maksimalne koncentracije. Ćelije su inkubirane 3 dana na 37°C u 5% CO2. Za SKNSH ćelije, 0.75 µL alikvota odgovarajućeg razblaženja u DMSO je dodata u 150 µL ćelija.
Na dan 5, ATPlite 1 step Luminescence Assay System (Perkin Elmer # 6016739) je doveden do sobne temperature zajedno sa ćelijskim kulturama. ATPlite je dodat u svaku komoricu na sledeći način:
BaF3: 25 µL po komorici.
MV-4-11: 40 µL po komorici.
SKNSH: 20 µL po komorici.
Ćelije su inkubirane na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta, zatim je luminescencija očitavana na Safire uređaju za očitavanje. Izmerena luminescencija je u korelaciji direktno sa brojem ćelija, tako da je očitavanje kao funkcija koncentracije jedinjenja korišćeno za određivanje IC50vrednosti.
1
[0712] Pored toga, analiza diferencijacije osteoklasta je korišćena za analizu efikasnosti inhibitora Fms za lečenje bolesti kostiju kao što je osteoartritis. Na dan 0, Osteoclast Medium BulletKit (Lonza catalog # PT-8001, koji sadrži medijum, FBS, L-Glutamin, PenStrep, RANKL, i M-CSF) medijum je odmrznut i FBS, L-glutamin i PenStrep iz kompleta je dodat u 100 mL bazalnog medijuma za prekursore osteoklasta da bi se dobio medijum za rast prekursora osteoklasta (OPGM). Ovo je zagrevano do 37°C. Prekursorske ćelije osteoklasta (Lonza catalog # 2T-110) zamrznute u kriovijalici su zagrevane do 37°C i prebačene u 50 mL konusnu epruvetu. Kriovijalica je isprana sa OPGM i dodata ukapavanjem u konusnu epruvetu ćelija uz kovitlanje, zatim je zapremina podešena do 20-30 mL uz dodavanje OPGM. Ćelije su centrifugirane na 200 x g u trajanju od 15 minuta na sobnoj temperaturi i sav osim približno 3 mL supernatanta je uklonjeno u novu konusnu epruvetu. Ćelije su suspendovane u preostali supernatant i zapremina je podešena do 10-15 mL sa OPGM dodatim ukapavanjem uz kovitlanje. Ćelije su centrifugirane na 200 x g u trajanju od 15 minuta na sobnoj temperaturi i sav osim približno 1 mL supernatanta je uklonjen. Ćelije su resuspendovane u preostali supernatant, brojane, i zapremina je podešena sa odgovarajućom količinom OPGM da bi se obezbedilo približno 1 x 10<5>ćelija/mL. 0.1 mL alikvote ćelija je dodato u svaku komoricu 96-komorne ploče. Jedinjenje koje se testira je pripremljeno u DMSO za postavljanje na ploču u visokoj koncentraciji od 2.5 mM, sa 8 tačaka 1:3 serijskih razblaženja. 1 µL alikvota svakog razblaženja jedinjenja je dodata u 96 komornu polipropilensku ploču sa dnom oblika slova v i 0.124 mL OPGM je dodato u jedinjenje. Zatim 50 µL jedinjenja u OPGM je dodato u prekursorske ćelje ostaoklasta u 96-komornoj ploči (obezbeđujući najvišu test koncentraciju od 5 µM). RANKL (2 µg) iz BulletKit je rekonstituisan u 1 mL OPGM, zatim vorterksovan i kratko centrifugiran. 792 µL alikvota RANKL je dodata u 6 mL OPGM i 50 µL je dodato u donje kontrolne komorice. Zatim je 76.6 µL M-CSF (10 µg/mL) iz BulletKit dodato u preostalih 5.8 mL OPGM/RANKL rastvora (4X RANKL/M-CSF/OPGM). 50 µL alikvota ovoga je dodata u preostale komorice, i ostatak je čuvan na 4°C za kasniju upotrebu. Ploča je inkubirana na 37°C u trajanju od 6 dana, zatim je preostali OPGM/RANKL/M-CSF rastvor zagrevan do 37°C. Preostalih približno 198 µL je kombinovano sa 6 mL OPGM. Medijum je aspiriran iz komorica sa osteoklastima i 100 µL RANKL/OPGM je dodato u donje kontrole. Preostali RANKL/OPGM je kombinovan sa približno 18.5 µL preostalog M-CSF. Preostali 4X RANKL/M-CSF/OPGM iz dana 0 je razblažen do 1X i kombinovan sa sveže pripremljenim rastvorom. 0.1 mL alikvota ovoga je dodata u svaku komoricu sa osteoklastima i inkubirana na 37°C u trajanju od 1 dana. Komplet kisele fosfataze (Cayman Chemical catalog # 10008051) je zagrevan do sobne temperature. Pufer za analizu je razblažen 5 mL sa 45 mL vode. Za svaku ploču, dve tablete supstrata su rastvorene u 4.5 mL pufera za analizu, mešanjem vorteksom da bi se polomila tableta. Stop rastvor je razblažen 12 mL sa 36 mL vode. U komori za kulturu tkiva, 20 µL svakog supernatanta komorice osteoklasta je prebačeno u 96 komornu ploču. 30 µL alikvota rastvora supstrata je dodata u svaku komoricu i inkubirana na 37°C u trajanju od 20 minuta, zatim je dodato 100 µL stop rastvora u svaku komoricu. Apsorbanca svake komorice je očitavana na 405 nM na Safire uređaju za očitavanje ploče. Očitavanje apsorbance je prikazano na grafikonu prema koncentraciji da bi se obezbedila IC50ta svako jedinjenje.
[0713] Razume se da rezultati ovih analiza mogu da variraju kako se variraju uslovi analize. Nivoi inhibicije određeni pod uslovima opisanim ovde predstavljaju relativnu aktivnost za jedinjenja testirana pod specifičnim uslovima koji su korišćeni. Analize na bazi ćelija verovatno pokazuju varijabilnost kao posledica složenosti sistema i njegove osetljivosti na bilo koje promene u uslovima analize. Kao takav, izvestan nivo inhibicije u analizama na bazi ćelija je indikativan za jedinjenja koja imaju izvesnu inhibitornu aktivnost za te ćelije, dok nedostatak inhibicije na ili ispod praga najviše testirane koncentracije ne ukazuje neophodno na to da jedinjenje nema inhibitornu aktivnost na ćelijama, samo da pod testiranim uslovima nije zabeležena inhibicija. Rezultati za
1 1
jedinjenja koja su testirana i koja uglavnom ne pokazuju inhibiciju ispod najviše testirane koncentracije su predstavljeni kao "-" u tabelama u daljem tekstu. U nekim slučajevima, jedinjenja nisu testirana u svim analizama, ili rezultati analize nisu validni, kao što je označeno sa NA u tabelama u daljem tekstu.
[0714] Sledeća tabela prikazuje Fms, Kit, Flt3, TrkA, i TrkC biohemijsku inhibitornu aktivnost za primere naznačenih jedinjenja:
1 2
1
14
1
[0715] Sledeća tabela prikazuje inhibiciju ćelijske proliferacije za BCR-FMS, BCR-KIT, BCR-FLT3, BCR-NTRK1, BCR-NTRK2 i BCR-NTRK3 BaF3 ćelije, MV-4-11 ćelije i SKNSH ćelije za naznačene primere jedinjenja:
1
1
1
1
2
[0716] Jedinjenja P-3001, P-3004, P-3006, P-3008, P-3013, P-3019, P-3027, P-3036, P-3039, P-3040, P-3041, P-3042, P-3043, P-3044, P-3045, P-4001, P-4004, P-4005, P-4006, P-4007, P-4008, P-4009, P-4010, P-4011, P-4012, P-4013, P-4014, P-4015, P-4016, P-4017, P-4022, P-4023, P-4024, P-4025, i P-4026 do P-4130 procenjena su i pokazala su aktivnost u analizi diferencijacije osteoklasta, gde su jedinjenja P-3004, P-3006, P-3008, P-3019, P-3027, P-3036, P-3039, P-3041, P-3042, P-4001, P-4004, P-4005, P-4006, P-4007, P-4008, P-4009, P-4010, P-4011, P-4012, P-4013, P-4014, P-4015, P-4016, i P-4023 pokazala IC50ispod 0.1 µM u ovoj analizi.
[0717] Jedinjenja takođe pokazuju in vivo aktivnost u modelu splenomegalije miša, gde rast BaF3 ćelija u slezini golih miševa može da pokaže inhibiciju sa tretmanom jedinjenjem. BaF3 ćelije su konstruisane sa bilo kojim od BCR-FMS, BCR-TRK1 ili BCR-TRK2 za procenu in vivo inhibitornih efekata inhibicije Fms, TrkA ili TrkB, respektivno. BaF3 ćelije su održavane u medijumu za rast (RPMI koji sadrži 10% FBS, 1% PenStrep, 1% NEAA, i 1% L-Glutamin, dopunjen sa 5% mišjim IL-3i 1 mg/mL G418). Četiri dana pre početka, 2 x 10<6>ćelija je inokulisano u T150 ventiliranu posudu upotrebom medijuma za rast i inkubirano na 37°C u 5% CO2tokom tri dana. Jedan dan pre početka, ćelije su sakupljene centrifugiranjem i resuspendovane u medijumu za rast bez IL-3. Na dan ćelijske implantacije, ćelije su sakupljene centrifugiranjem, isprane 3x 20 mL sa RPMI, zatim resuspendovane u 5.4 mL medijuma i brojane, zatim podešene sa dodatnim RPMI prema potrebi da bi se dobilo 5 x 10<7>ćelija/mL. Na dan 1, ženkama nu/nu miševa na 5-6 nedelja starosti intravenski su injektirane BaF3 ćelije injektiranjem 0.1 mL (5 x 10<6>) ćelija u repnu venu (miševi kojima nisu injektirane ćelije su uključeni kao kontrolna grupa). Stokovi jedinjenja u dimetilsulfoksidu su čuvani na sobnoj temperaturi zaštićeni od svetlosti. Stokovi su razblaženi pre doziranja, razblaživanjem 22 µL stoka jedinjenja u 858 µL razblaživača (ili 50 µL u
2 1
1950 µL) da bi se obezbedio nosač od 1.0% polisorbata 80, 0.5% hidroksipropil metil celuloze, sa krajnjim dimetilsulfoksidom u 2.5% u svim dozirajućim suspenzijama i kontrolom sa nosačem. Dozirajuća suspenzija je pripremljena pre upotrebe, mešanjem inverzijom i ultrazvučnom obradom u vodenom kupatilu da bi se pripremila ujednačena suspenzija. Na dane 10-18, miševi su tretirani samo nosačem ili željenim nivoom jedinjenja u nosaču, ~0.2 mL po 25 gm miša, jednom dnevno putem oralne gavaže, ili u nekim slučajevima, dva puta na dan. Na dan 18, miševi su primili krajnju dozu i dva časa kasnije uzet je uzorak plazme. Četiri časa posle krajnje doze, miševi su žrtvovani, sakupljen je dodatni uzorak plazme i slezine miševa su uklonjene i izmerene. Srednja vrednost težine slezina kontrolne grupe miševa koja je primala nosač je upoređivana sa srednjom vrednošću težine slezina miševa koji su primali test jedinjenje. Procenat inhibicije rasta slezine je izračunat kao 100 x [(težina slezine kontrolnih miševa koji su primali nosač –težina slezine miševa koji su primali test jedinjenje) / težina slezine kontrolnih miševa koji su primali nosač]. U nekim slučajevima, jedinjenja nisu testirana u svim analizama kao što je naznačeno sa NA u tabeli u daljem tekstu below.
[0718] Sledeća tabela daje podatke koji prikazuju procenat inhibicije rasta slezine za naznačene primere jedinjenja (dozirane jednom na dan u 10 mg po kg osim ukoliko je naznačeno drugačije) u modelu splenomegalije miša:
2 2
[0719] Kao indikacija relativne rastvorljivosti, procenjivana je zamućenost jedinjenja u vodenim rastvorima. Da bi se procenile moguće osobine jedinjenja u različitim fiziološkim kompartmentima, kao što su želudac, creva i krv, korišćena je serija vodenih pufera sa različitim pH. Na taj način svako jedinjenje je razblaženo u četiri različita fiziološki relevantna pufera i zamućenost rastvora je merena pomoću spektrofotometrije. Koncentracija jedinjenja koja pokazuje zamućenost formiranjem dovoljno nerastvorljive suspenzije da bi se povećala srednja vrednost optičke gustine iznad navedenih 0.01 na tri talasne dužine (490, 535, i 650 nm) korišćena je za definisanje granice rastvorljivosti jedinjenja u tom puferu.
[0720] Jedinjenja su rastvorena u koncentraciji od 25 mM u dimetil sulfoksidu, zatim serijski razblažena 1:1 u 96-komornoj ploči, razblaživanjem 10 puta u čistom dimetil sulfoksidu, sa krajnjom komoricom svakog reda sa dimetil sulfoksidnim blankom. U ploči za analizu, 99 µL odgovarajućeg pufera je dodato u svaku komoricu, i 1 µL svakog razblaženja uzorka je dodato u pufer, čime se postiže opseg krajnjih ukupnih koncentracija u vodenim rastvorima koji imaju različitu pH. Korišćeni puferi su simulirana želudačna tečnost (SGF-pH 1.5) 0.5M NaCl, pH 1.5; simulirana crevna tečnost (SIF-pH 4.5 i pH 6.8) 0.05M NaH2PO4, pH 4.5 i 6.8; i Hepes pufer (HEPES-pH 7.4) 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, pH 7.4. Takođe su procenjivana kontrolna jedinjenja piren, estriol i propranolol HCl. Ploče su centrifugirane i zatim mešane u trajanju od 1 minuta, i aprobanca je očitavana upotrebom Tecan Safire II za očitavanje talasnih dužina u vidljivom opsegu (490, 535, i 650 nm) na četiri lokacije po komorici, reflektujući stepen prisutnog zamućenja. Srednja vrednost optičke gustine za svaku talasnu dužinu u svakoj komorici je prikazana na grafikonu naspram koncentracije jedinjenja, i koncentracija u kojoj kriva prelazi prag vrednosti O.D. od 0.01 za svaku talasnu dužinu je prikazana kao krajnji rezultat krajnje tačke zamućenosti. Srednja vrednost tri talasne dužine je korišćena za poređenje zamućenosti jedinjenja. Smatra se da jedinjenja imaju nisku rastvorljivost ako je prag vrednosti koncentracije <31.3 µM, srednju rastvorljivost ako je prag vrednosti koncentracije 31.3 µM do 250 µM, i visoku rastvorljivost ako je prag vrednosti koncentracije >250 µM.
[0721] Sledeća tabela prikazuje relativnu rastvorljivost (L = niska, M = srednja, H = visoka) na bazi koncentracije praga vrednosti zamućenosti na svakoj pH za primere jedinjenja prema pronalasku kao što je nazančeno:
2
24
2
2
[0722] CYP (Citohrom P450) enzimi su glavni enzimi za metabolizovanje leka prisutni u jetri. Inhibicija aktivnosti CYP enzima (IC50) za svaki od CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4(BFC) i CYP3A4(BQ) je određena za jedinjenja, gde inhibicija metabolizma poznatog supstrata dovodi do smanjenja u fluorescenciji metabiliziranog proizvoda. Fluorescencija proizvoda je praćena kao funkcija koncentracije jedinjenja.
[0723] Jedinjenja su rastvorena u DMSO do koncentracije od 100 mM. Ona su razblažena 1 µL u 82 µL acetonitrila. Alikvota od 11 µL ovog rastvora je zatim dodata u 204 µL mešavine kofaktora (1.3% NADPH Regeneration system rastvor A, 1.04% NADPH Regeneration system rastvor B iz BD Biosciences, 5% acetonitril i 0.05% DMSO). Oni su zatim serijski razblaženi 1:1 (160 µL do 160 µL mešavine kofaktora) za ukupno 10 tačaka. Alikvota od 10 µL ove krajnje smeše je dispergovana u 384-komornim pločama za analizu i inkubirana u trajanju od 10 minuta na 37°C. Mešavina enzima i supstrata (10 µL; 0.5 pmol CYP1A2/5 µM CEC; 1.0 pmol CYP2C9/75 µM MFC; 0.5 pmol CYP2C19/25 µM CEC; 1.5 pmol CYP2D6/1.5 µM AMMC; 1.0 pmol CYP3A4/50 µM BFC; ili 1.0 pmol CYP3A4/40 µM BQ) je dodata u ove ploče za analizu. Ploče za analizu su inkubirane na 37°C (CYP1A2-15 min; CYP2C9-45 min; CYP2C19, 2D6 i 3A4-30 min) i očitavane u Tecan Safire 2 uređaju za očitavanje ploče (CYP1A2, 2C19 i 3A4409 eks./460 em.; CYP2C9 i 2D6409 eks./530 em.). Signal naspram koncentracija jedinjenja je korišćen uza određivanje IC50. Enzimi i supstrati za ovu analizu su dobijeni iz BD Biosciences. Dok su drugi faktori uključeni u određivanje efekata CYP in vivo, jedinjenja poželjno imaju IC50vrednosti od >5 µM, poželjnije IC50vrednosti od > 10 µM.
[0724] Sledeća tabela prikazuje inhibiciju Cyp za primere jedinjenja prema pronalasku kao što je naznačeno:
2
2
2
21
[0725] Farmakokinetičke osobine jedinjenja (uključujući bilo koje čvrste oblike ili njihove formulacije) su procenjene kod mužjaka Sprague Dawley pacova ili mužjaka Beagle pasa. Pacovi su dnevno dozirani jedinjenjem bilo preko IV injekcija preko hirurški implantiranih jugularnih katetera ili preko oralne gavaže (PO). Svako jedinjenje je pripremljeno kao 20 mg/mL stok rastvor u dimetil sulfoksidu, koji je dalje razblažen da bi se dobio dozirajući stok na željenoj koncentraciji za IV ili PO formulacije. Za IV doziranje, dozirajući stok je razblažen u 1:1:8 smeši Solutol ®:etanola:vode. Za PO doziranje, dozirajući stok je razblažen u 1% metilcelulozi. U formatu kasete (ili svako jedinjenje, njegov čvrsti oblik ili njegova formulacija je izvedeno pojedinačno), jedinjenja su razblažena do 0.5 mg/mL svako za IV doziranje i 0.4 mg/mL svako za PO doziranje i dozirano u 1 mg/kg (2mL/kg) ili 2 mg/kg (5 mL/kg), respektivno. Za IV dozirane životinje, uzorci krvi repne vene su sakupljeni sa litijum heparin antikoagulantom za 5, 15, 30, i 60 minuta i 4, 8, i 24 časa posle doziranja svaki dan. Za PO dozirane životinje, uzorci krvi iz repne vene su sakupljeni sa litijum heparin antikoagulantom na 30 minuta, 1, 2, 4, 8 i 24 časa posle doziranja svaki dan. Psi su dozirani svaki dan oralnim kapsulama u pogodnoj formulaciji u 50 mg/mL. Uzorci krvi iz cefalične vene su sakupljeni sa litijum heparin antikoagulantom na 30 minuta, 1, 2, 4, 8 i 24 časa posle doziranja svaki dan. Svi uzorci su obrađeni do plazme i zamrznuti za kasniju analizu svakog jedinjenja pomoću LC/MS/MS. Nivoi u plazmi kao funkcija vremena su prikazani na grafikonu da bi se procenila AUC (ng*hr/mL). Jedinjenja prema predmetnom pronalasku poželjno pokazuju poboljšane farmakokinetičke osobine u odnosu na prethodno opisana jedinjenja, tj. ona imaju značajno više vrednosti za jedan ili više od AUC, Cmax i polu-život u odnosu na prethodno opisana jedinjenja.
[0726] Analiza prodiranja jedinjenja u mozak može biti slično procenjena. Svako jedinjenje je pripremljeno kao 100 mg/mL stok rastvor u dimetil sulfoksidu, kao i kontrolna jedinjenja atenolol u 100 mg/mL i antipirin u 50 mg/mL. U formatu kasete, kombinovana su do tri test jedinjenja, zajedno sa atenololom i antipirinom, svaki po 180 mL, i dodati su u 17.1 mL 1% metilceluloze. Jedinjenja su u suspenziji koja je primenjena u jednoj dozi (10 mL po kg telesne težine) do 2 grupe CD pacova (8-9 nedelja, n=3 po grupi) putem oralne gavaže, dodatna grupa pacova je dozirana samo nosačem. Jedna grupa pacova tretiranih jedinjenjem je žrtvovana 2 časa posle doziranja, druga grupa posle 6 časova. Plazma je sakupljena u Li-heparin i mozgovi su sakupljeni, isečeni u desnu i levu hemisferu, izmereni i brzo zamrznuti. Homogenat mozga (30%) i uzorci plazme su procenjivani pomoću ravnotežne dijalize upotrebom 96-komornog aparata za ravnotežnu dijalizu sa 5K MW cut off membrane (The Nest Group, Inc.) kao prema protokolu prodavca sa uzorcima na jednoj strani membrane za dijalizu i istom zapreminom 1XPBS na drugoj strani. Aparat je inkubiran preko noći na 37°C na rotatoru ploče (The Nest Group, Inc.). Koncentracije jedinjenja na obe strane su analizirane pomoću LC/MS/MS da bi se izračunala rekuperacija preko analize apsorpcije, metabolizma i ekskrecije. Koncentracija na PBS strani je izračunata upotrebom standardne krive generisane za svako jedinjenje. Koncentracija u PBS je koncentracija slobodnog jedinjenja, dok strana sa biološkim uzorkom daje koncentraciju u plazmi ili mozgu.
Primer 17: Efikasnost jedinjenja u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima standardnim za negu u četiri humane ćelijske linije kancera.
[0727] Jedinjenja prema pronalasku, kao što su jedinjenja formule I, u kombinaciji sa standardnim hemoterapeutskim sredstvom, kao što su 5-fluorouracil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paklitaksel, SN-38, temozolomid, ili vinblastin, mogu biti procenjena za njihovu efikasnost u ubijanju humanih tumorskih ćelija. Takve analize su poznate u stanju tehnike, na primer, kao što je opisano u SAD patentnoj prijavi serijski broj 11/473,347, u pogledu takvih analiza.
[0728] Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima.

Claims (23)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima hemijsku strukturu formule I,
    ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer, u kojima: X1je -N=; Y1je -N= i R<3>je H; ili Y1 je -C(H)= i R<3>je fluoro ili hloro; L1je -CH2- ili -C(O)-; Cy1je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<5>, ili 5 ili 6-člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<6>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<7>; R<2>je -N(R<9a>)(R<9b>); svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, C1-C6alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i C1-C6alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, -O-R<10>, -S-R<11>, -S(O2)-R<12>, i C1-C6alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<13>; svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, bromo, cikloalkila, C1-C6alkila izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro, i C1-C6alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro; ili dva R<6>vezana za susedne atome ugljenika heteroaril prstena formiraju fuzionisani cikloalkil prsten; R<7>je cikloalkil, C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; R<9a>je H i R<9b>je izabran iz grupe koja se sastoji od (i) H, C1-C6alkila, C1-C6alkila supstituisanog sa jednim ili više fluoro, C1-C6alkila supstituisanog sa C1-C6alkoksi ili C1-C6alkila supstituisanog sa hidroksil i (ii) cikloalkila, cikloalkilalkila, heterocikloalkila, heterocikloalkilalkila, arilalkila, heteroarilalkila, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim do tri člana izabrana od C1-C6alkila, haloalkila, C1-C6alkoksi ili fluoro; ili R<9a>i R<9b>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5- ili 6-člani prsten koji ima od 0 do 1 dodatni heteroatom izabran od O, N ili S, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim do tri člana izabrana od C1-C6alkila, haloalkila, C1-C6alkoksi ili fluoro; svaki R<10>, R<11>i R<12>su nezavisno C1-C6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više fluoro; i svaki R<13>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, -OH, i C1-C6alkoksi izborno supstituisanog sa jednim ili više fluoro.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: L1je -CH2-, Y1je -C(H)= i R<3>je fluoro; L1je -CH2-, Y1je -N= i R<3>je H ; L1je -C(O)-, Y1je -C(H)= i R<3>je fluoro; ili L1je -C(O)-, Y1je -N= i R<3>je H, ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačeno time što Cy1je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, poželjno time što je Cy1jednako ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1 do 3 R<4>, ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačeno time što Cy1je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<5>, ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačeno time što Cy1je 5 ili 6--člani heteroaril izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa jednim ili više R<6>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<7>, poželjno time što je Cy1jednako 3-piridil, 2-pirolil, 3-pirolil ili 4-pirazolil, izborno supstituisan na dostupnom atomu ugljenika sa od 1 do 3 R<6>i izborno supstituisan na dostupnom atomu azota sa R<7>, ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od fluoro, hloro, bromo, cikloalkila, C1-C6alkila izborno supstituisanog sa od jednog do tri fluoro, i C1-C6alkoksi izborno supstituisanog sa jednim do tri fluoro; ili dva R<6>vezana za susedne atome ugljenika heteroaril prstena formiraju fuzionisani cikloalkil prsten, ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačeno time što R<9a>je H i R<9b>je izabran od H, C1-C6alkila, C1-C6alkila supstituisanog sa hidroksi, C1-C6alkila supstituisanog sa C1-C6alkoksi, C1-C6alkila supstituisanog sa 1 do 3 fluoro grupe, cikloalkila izborno supstituisanog sa C1-C6alkilom ili jednog do tri fluoro, cikloalkilalkila izborno supstituisanog sa C1-C6alkilom ili jednim do tri fluoro supstituenta, heterocikloalkila izborno supstituisanog sa C1-C6alkilom, heterocikloalkilalkilom, arilalkilom izborno supstituisanog sa od 1 do 3 člana izabrana od C1-C6alkila, fluoro ili haloalkila i heteroarilalkila izborno supstituisanog sa od jednog do tri člana izabrana od alkila, fluoro ili haloalkil, poželjno time što je R<9a>jednako H i R<9b>je izabran od (i) H, metila, etila, t-butila, propila, izopropila, 2-butila, n-butila, 2-hidroksi-2-metilpropila, 2-metoksietila, 3-metoksipropila, 2,2,2-trifluoroetila ili 4-metoksibutila i (ii) ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, ciklobutilmetila, ciklopentilmetila, cikloheksimetila, benzila, 1-metilbenzila, 4,4-difluorocikloheksila, 2-tetrahidrofuranilmetila, ili 4-piperidinila, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1 do 3 člana izabrana od C1-C6alkila, fluoro ili CF, ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačeno time što -N(R<9a>)(R<9b>) je 1-piperidinil, 4-morfolinil, 1-piperazinil ili 1-pirolidinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim do tri člana izabrana od C1-C6alkila, haloalkila, C1-C6alkoksi ili fluoro, ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: (4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-3-piridil]metanona (P-4046), (4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4048), [6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(2-hidroksi-2-metil-propil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4049), [2-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4050), [4-(terc-butilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4055), [4-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4056), [2-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4057), [2-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4058), [2-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4059), [6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4060), [6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4061), [4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4062), [6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4063), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(2-hidroksi-2-metil-propil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4064), (4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4065), [2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(izopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4066), [4-(ciklopropilmetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4067), [2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4068), 21 [2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(1-piperidil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4069), [2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-(4-morfolino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (P-4070), [2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]metilamino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4071), [2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-[[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4072), [2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(tetrahidrofuran-2-ilmetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4073), [4-[(1-etil-4-piperidil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4074), [4-(ciklopentilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4075), [4-(ciklobutilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4076), [4-(1-etilpropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4077), [2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(sek-butilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4078), [2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(3-metoksipropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4079), [4-(butilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4080), [4-(etilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4081), [4-(cikloheksilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4082), [2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4083), [2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4084), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(6-metil-3-piridil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4086), [6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4090), [4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]amino]-3-piridil]metanona (P-4091), [2-fluoro-6-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4092), [4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4093), 21 [6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4094), [4-(ciklobutilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4095), [4-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4096), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4097), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(3-metoksipropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4098), [4-(ciklopentilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4099), [4-(butilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4100), [6-(cikloheksilamino)-2-fluoro-3-piridil]-[4-(izopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4101), [6-(cikloheksilamino)-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4102), [2-fluoro-6-[(5-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4103), [4-(cikloheksilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(5-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4104), [2-fluoro-6-[(5-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4105), [2-fluoro-6-[(5-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(izopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4106), [4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(5-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4107), [2-fluoro-6-[(5-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanon (P-4108), [2-hloro-6-(cikloheksilamino)-3-piridil]-[4-(izopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4109), [2-hloro-6-(cikloheksilamino)-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4110), [4-(cikloheksilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4111), [2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4112), [4-(ciklopropilmetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4113), [2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4114), 21 [2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4115), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4116), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(izopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4117), [4-(ciklopropilmetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4118), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2-metoksietilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4119), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4120), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(izobutilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4121), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4122), [4-(etilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4123), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4124), [4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4125), [4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4126), 5-[[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (P-4128), N-ciklopropil-5-[[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (P-4129), 5-[[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (P-4130), 5-[[6-(cikloheksilamino)-2-fluoro-3-piridil]metil]-N-ciklopropil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (P-4131), [2-fluoro-6-[(6-metoksi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-[[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4132), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4133), [2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4134), [4-(etilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]metanona (P-4135), [2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(izopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4136), 21 [4-(ciklopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]metanona (P-4137), [2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4138), [4-[[(1R)-1-ciklopropiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]metanona (P-4139), [4-[[(1S)-1-ciklopropiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]metanona (P-4140), [2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(metoksimetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4141), [2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(3-metoksipropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4142), [2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4143), [4-(ciklobutilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorocikloheksil)amino]-3-piridil]metanona (P-4144), [6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4145), [6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4146), [6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4147), [6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(izopropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4148), [6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4149), [4-[[(1R)-1-ciklopropiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4150), [4-[[(1S)-1-ciklopropiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4151), [6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metoksimetilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4152), [6-[(3,3-15difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4153), [4-(ciklobutilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4154), [6-[(3,3-difluorociklobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(3-metoksipropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4155), [6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(3-metoksipropilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4156), [6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2-metoksietilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4157), 21 [4-(ciklobutilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4158), [6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4159), [4-[[(1R)-1-ciklopropiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4160), [4-[[(1S)-1-ciklopropiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4161), [6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4162), [6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1S)-1-metilpropil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4169), [6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(3-hidroksi-1-metilpropil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4170), [6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-1-(hidroksimetil)propil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4171), 4-[[5-[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirolidin-2-ona (P-4172), [6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2-hidroksi-1-metil-etil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4173), [6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1-dioksotiolan-3-il)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4178), [6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2-metoksi-1-metil-etil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4180), 4-[[5-[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]piperidin-2-ona (P-4181), [6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4182), 4-[[5-[6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-1-metil-piperidin-2-ona (P-4183), [6-[(6-ciklopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1-dioksotian-3-il)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4184), [6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1S)-1-metilpropil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4186), [6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(3-hidroksi-1-metilpropil)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4187), [6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-1-(hidroksimetil)propil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4188), 4-[[5-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirolidin-2-ona (P-4189), [6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2-hidroksi-1-metiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4190), 22 [6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1-dioksotiolan-3-il)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4195), [6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2-metoksi-1-metiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4197), 4-[[5-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]piperidin-2-ona (P-4198), [6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4199), 4-[[5-[6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-piridin-3-karbonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-1-metil-piperidin-2-ona (P-4200), i [6-[(4,4-difluorocikloheksil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,1-dioksotian-3-il)amino]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4201); ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od:
    ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje je
    ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje je
    ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje je
    ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje je 22
    ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje je
    ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  16. 16. So jedinjenja kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 9 do 15.
  17. 17. Kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu so, solvat, tautomer ili stereoizomer prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu; i farmaceutski prihvatljiv nosač i izborno najmanje jedno hemoterapeutsko sredstvo.
  18. 18. Jedinjenje ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja izabranog od: reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, periprostetske osteolize, sistemske skleroze, demijelinizacionog poremećaja, multiple skleroze, Charcot Marie Tooth sindroma, amiotrofične lateralne skleroze, Alcheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, globalne ishemije, ulceroznog kolitisa, Crohn-ove bolesti, imune trombocitopenijske purpure, ateroskleroze, sistemskog lupus eritematozisa, mijeloproliferacije za autolognu transplantaciju, odbacivanja transplanta, glomerulonefritisa, intersticijalnog nefritisa, Lupus nefritisa, tubularne nekroze, dijabetičke nefropatije, renalne hipertrofije, dijabetesa tipa I, akutnog bola, inflamatornog bola, neuropatskog bola, akutne mijeloidne leukemije, melanoma, multiplog mijeloma, kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, kancera pluća, kancera jajnika, glioma, glioblastoma, neurofibromatoze, osteolitičkih metastaza na kostima, metastaza na mozgu, gastrointestinalnih stromalnih tumora, i tumora džinovskih ćelija, poželjno time što je navedena bolest ili stanje izabrano od: reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, peri-prostetske osteolize, multiple skleroze, Alcheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, globalne ishemije, renalne hipertrofije, akutne mijeloidne leukemije, melanoma, multiplog mijeloma, kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, glioblastoma, neurofibromatoze, metastaza na mozgu, gastrointestinalnih stromalnih tumora, i/ili izabrana od kancera pankreasa, gastrointestinalnih stromalnih tumora tumora i tumora džinovskih ćelija.
  19. 19. Upotreba jedinjenja ili njegove soli, solvata, tautomera ili stereoizomera prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja kao što je definisano u patentnom zahtevu 18.
  20. 20. Jedinjenje ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16, ili kompozicija prema patentnom zahtevu 17, za upotrebu u lečenju hroničnog bola, akutnog bola, inflamatornog bola, neuropatskog bola, ili bola u kostima.
  21. 21. Jedinjenje ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16, ili kompozicija prema patentnom zahtevu 17, za upotrebu u lečenju bola povezanog sa kancerom, operacijom ili frakturom kosti.
  22. 22. Upotreba jedinjenja ili njegove soli, solvata, tautomera ili stereoizomera prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 u proizvodnji leka za lečenje hroničnog bola, akutnog bola, inflamatornog bola, neuropatskog bola, bola u kostima, ili bola povezanog sa kancerom, operacijom, ili frakturom kosti.
  23. 23. Jedinjenje ili njegova so, solvat, tautomer ili stereoizomer prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16, ili kompozicija prema patentnom zahtevu 17, za upotrebu u lečenju poremećaja skladištenja lizozoma.
RS20171089A 2010-04-21 2011-04-20 Jedinjenja i postupci za modulaciju kinaze i njenih indikacija RS56588B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32662610P 2010-04-21 2010-04-21
EP11772612.5A EP2560972B1 (en) 2010-04-21 2011-04-20 Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PCT/US2011/033192 WO2011133637A2 (en) 2010-04-21 2011-04-20 Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56588B1 true RS56588B1 (sr) 2018-02-28

Family

ID=44816304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171089A RS56588B1 (sr) 2010-04-21 2011-04-20 Jedinjenja i postupci za modulaciju kinaze i njenih indikacija

Country Status (39)

Country Link
US (3) US8901118B2 (sr)
EP (1) EP2560972B1 (sr)
JP (2) JP5808793B2 (sr)
KR (1) KR101799126B1 (sr)
CN (1) CN102947305B (sr)
AR (2) AR080940A1 (sr)
AU (1) AU2011242778B2 (sr)
BR (1) BR112012026927A2 (sr)
CA (1) CA2796998C (sr)
CL (1) CL2012002937A1 (sr)
CO (1) CO6620045A2 (sr)
CR (1) CR20120536A (sr)
CY (1) CY1120554T1 (sr)
DK (1) DK2560972T3 (sr)
EA (1) EA028105B1 (sr)
EC (1) ECSP12012245A (sr)
ES (1) ES2641643T3 (sr)
GE (1) GEP20156251B (sr)
HR (1) HRP20171660T1 (sr)
HU (1) HUE036461T2 (sr)
IL (1) IL222498A (sr)
LT (1) LT2560972T (sr)
MA (1) MA34229B1 (sr)
MX (1) MX336056B (sr)
MY (1) MY160780A (sr)
NZ (2) NZ703538A (sr)
PE (1) PE20130240A1 (sr)
PH (1) PH12012502103A1 (sr)
PL (1) PL2560972T3 (sr)
PT (1) PT2560972T (sr)
RS (1) RS56588B1 (sr)
SG (2) SG184874A1 (sr)
SI (1) SI2560972T1 (sr)
SM (1) SMT201700458T1 (sr)
TW (2) TWI619713B (sr)
UA (1) UA109128C2 (sr)
UY (1) UY33346A (sr)
WO (1) WO2011133637A2 (sr)
ZA (1) ZA201207898B (sr)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
JP2010533729A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物と方法、及びそのための適応
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PT2350075E (pt) 2008-09-22 2014-06-09 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2b]piridazina substituídos como inibidores da trk cinase
AR074052A1 (es) 2008-10-22 2010-12-22 Array Biopharma Inc Compuestos pirazolo{1,5-a}pirimidina sustituida como inhibidores de trk cinasa
KR101739994B1 (ko) 2009-04-03 2017-05-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 프로판-１-술폰산 ｛３-［５-（４-클로로-페닐）-１Ｈ-피롤로［２，３-ｂ］피리딘-３-카르보닐］-２，４-디플루오로-페닐｝-아미드 조성물 및 그의 용도
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
NZ599866A (en) 2009-11-06 2014-09-26 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8673928B2 (en) 2009-11-18 2014-03-18 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102753549A (zh) 2009-12-23 2012-10-24 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
TWI619713B (zh) * 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
NZ604708A (en) 2010-05-20 2015-05-29 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
KR101911972B1 (ko) 2011-02-07 2018-10-25 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
ES2581848T3 (es) 2011-04-05 2016-09-07 Pfizer Limited Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas relacionadas con tropomiosina
AU2012255275B2 (en) * 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US9505765B2 (en) 2012-07-26 2016-11-29 Confluence Life Sciences Inc. 4-alkoxy/aralkoxy-5-substituted-pyrrolopyrimidine compounds as TAK1 inhibitors in disease treatment
MX2015002887A (es) 2012-09-06 2015-07-06 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello.
US20150250785A1 (en) 2012-10-04 2015-09-10 Pfizer Limited Tropomyosin-Related Kinase Inhibitors
EP2912036A1 (en) 2012-10-04 2015-09-02 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
EP2903989A1 (en) 2012-10-04 2015-08-12 Pfizer Limited Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine tropomyosin-related kinase inhibitors
EP2935248B1 (en) 2012-12-21 2018-02-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG11201506687RA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Plexxikon Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3004060B1 (en) 2013-05-30 2019-11-27 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
EP3628749A1 (en) 2013-07-30 2020-04-01 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
US20170305857A1 (en) 2013-12-20 2017-10-26 Pfizer Limited N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
AU2015204646B2 (en) * 2014-01-10 2020-08-27 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor VIII chimeric proteins and uses thereof
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20170197939A1 (en) 2014-04-15 2017-07-13 Pfizer Inc. Tropomyosin-Related Kinase Inhibitors Containing Both A 1H-Pyrazole And A Pyrimidine Moiety
WO2015170218A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016009296A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Pfizer Inc. N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016020784A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Pfizer Inc. N-acylpyrrolidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
CA2961356C (en) 2014-09-15 2023-03-07 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and their uses in modulating bromodomain and for treating diseases or conditions relevant thereto
HUE061448T2 (hu) 2014-11-16 2023-07-28 Array Biopharma Inc (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-A]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirrolidin-1-karboxamid-hidrogénszulfát kristályos formája
WO2016100963A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Pyruvate compounds for treatment of peripheral neuropathy
CA2973597A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Confluence Life Sciences, Inc. Heterocyclic itk inhibitors for treating inflammation and cancer
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
DK3292123T3 (da) 2015-05-06 2020-08-17 Plexxikon Inc Faste former af en forbindelse, der modulerer kinaser
CA2984899C (en) * 2015-05-06 2021-06-15 Plexxikon Inc. Synthesis of 1 h-pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives that modulate kinases
CA2986735A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
WO2016196671A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 Loxo Oncology, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer
BR112018000808A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-04 Array Biopharma Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN108137585B (zh) 2015-09-21 2021-10-22 普莱希科公司 杂环化合物及其应用
CN108697708A (zh) 2015-10-26 2018-10-23 洛克索肿瘤学股份有限公司 Trk抑制剂抗性癌症中的点突变以及与此相关的方法
RU2018123825A (ru) 2015-12-07 2020-01-15 Плексксикон Инк. Соединения и способы для модуляции киназ, и показания для этого
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
WO2017161045A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
ES2987474T3 (es) 2016-04-04 2024-11-15 Loxo Oncology Inc Formulaciones líquidas de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-IL)-pirazolo[1,5-A]pirimidin-3-IL)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
RS65988B1 (sr) 2016-04-04 2024-10-31 Loxo Oncology Inc Postupak lečenja pedijatrijskih karcinoma
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
EP3454860B1 (en) * 2016-05-11 2025-09-17 Beta Pharma, Inc. 2-anilinopyrimidine derivatives as therapeutic agents for treatment of brain cancers
ES2836222T3 (es) 2016-05-18 2021-06-24 Loxo Oncology Inc Preparación de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
TW201811795A (zh) * 2016-08-24 2018-04-01 美商亞闊股份有限公司 胺基－吡咯并嘧啶酮化合物及其用途
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
IL319473A (en) 2016-12-02 2025-05-01 Bioverativ Therapeutics Inc Methods for treating hemophilic arthritis using chimeric blood clotting factors
US20180153922A1 (en) 2016-12-06 2018-06-07 New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery Inhibition of expansion and function of pathogenic age-associated b cells and use for the prevention and treatment of autoimmune disease
US10703757B2 (en) 2016-12-23 2020-07-07 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CDK8 modulation and indications therefor
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
TWI674260B (zh) 2017-02-01 2019-10-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳基烴受體(AhR)調節劑化合物
TWI752155B (zh) 2017-02-01 2022-01-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
JP2020511467A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
BR112019028235B1 (pt) 2017-07-25 2024-04-30 Plexxikon, Inc. Composições e seus métodos de preparação
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
JP7675519B2 (ja) 2017-10-13 2025-05-13 オプナ バイオ ソシエテ アノニム キナーゼを調節するための化合物の固体形態
US20190247398A1 (en) 2017-10-26 2019-08-15 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
WO2019084462A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Plexxikon Inc. FORMULATION OF A COMPOUND MODULATING KINASES
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
WO2019157119A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 University Of Cincinnati System and method for detecting small blood-tissue barrier disruption
AU2019239952A1 (en) 2018-03-20 2020-10-08 Plexxikon Inc. Compounds and methods for IDO and TDO modulation, and indications therefor
EP3773725A1 (en) 2018-03-29 2021-02-17 Loxo Oncology Inc. Treatment of trk-associated cancers
BR112020022164A2 (pt) 2018-05-18 2021-02-02 Bioverativ Therapeutics Inc. métodos de tratamento de hemofilia a
KR102129114B1 (ko) 2018-07-26 2020-07-02 주식회사 온코파마텍 TrkA 저해 활성을 갖는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US12109193B2 (en) 2018-07-31 2024-10-08 Loxo Oncology Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
CN110833552A (zh) * 2018-08-15 2020-02-25 广西梧州制药（集团）股份有限公司 吡唑并嘧啶衍生物在治疗狼疮肾炎的用途
CN110833557A (zh) * 2018-08-15 2020-02-25 广西梧州制药（集团）股份有限公司 吡唑并嘧啶衍生物在治疗肾小管肾炎的用途
MX2021001957A (es) 2018-08-22 2021-07-15 Cullgen Shanghai Inc Compuestos de degradacion y metodos de uso del receptor de tropomiosina quinasa (trk).
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
EP3849986B1 (en) 2018-09-10 2022-06-08 Array Biopharma, Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
EP3898615A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
KR20220018475A (ko) 2019-04-09 2022-02-15 플렉시콘 인코퍼레이티드 Ep300 또는 cbp 조절 및 이의 표시를 위한 응축 아진
CN110643672A (zh) * 2019-10-15 2020-01-03 西安交通大学 高表达TrkB作为新型靶点在抑制胰腺癌转移方面的医药用途
US12509444B2 (en) 2019-12-06 2025-12-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
CA3173262A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use
US11807626B2 (en) 2020-04-23 2023-11-07 Opna Bio SA Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
CN115605460A (zh) 2020-04-29 2023-01-13 普莱希科公司（Us） 杂环化合物的合成
CR20230130A (es) 2020-08-18 2023-07-13 Incyte Corp Proceso e intermedios para preparar un inhibidor de jak1
CA3192099A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak inhibitor
EP4199926A1 (en) 2020-08-21 2023-06-28 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
CN116323579B (zh) * 2020-09-25 2024-04-05 成都嘉葆药银医药科技有限公司 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物及其应用
CN118317946A (zh) 2021-07-12 2024-07-09 因赛特公司 用于制备巴瑞替尼的方法和中间体
CN114920744B (zh) * 2021-11-16 2024-05-07 中国药科大学 一种非共价btk激酶抑制剂及其生物用途
CN118829635A (zh) * 2022-03-25 2024-10-22 成都嘉葆药银医药科技有限公司 一种1H-吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物的晶型及其制备方法
WO2025244944A1 (en) * 2024-05-20 2025-11-27 Opna Bio SA Crystal forms of an agent

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
IL152771A0 (en) * 2000-06-26 2003-06-24 Pfizer Prod Inc PYRROLO(2,3-d) PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS
GB0107368D0 (en) * 2001-03-23 2001-05-16 Novartis Ag Organic compounds
WO2002092087A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2,5-disubstituted pyridine, pyrimidine, pyridazine and 1, 2, 4-triazine derivatives for use as p38 inhibitors
ES2251677T3 (es) 2002-01-22 2006-05-01 Warner-Lambert Company Llc 2-(piridin-2-ilamino)-pirido(2,3-d)pirimidin-7-onas.
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
AU2003272548A1 (en) 2002-09-16 2004-04-30 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
GB0226370D0 (en) * 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004078923A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Plexxikon, Inc. Pyk2 crystal structure and uses
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
ATE412650T1 (de) 2003-07-11 2008-11-15 Warner Lambert Co Isethionat salz eines selektiven cdk4 inhibitors
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
EP1648867B1 (en) 2003-07-17 2013-09-04 Plexxikon Inc. Ppar active compounds
US20050164300A1 (en) 2003-09-15 2005-07-28 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
CA2550361C (en) 2003-12-19 2014-04-29 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of ret modulators
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
EP1713806B1 (en) * 2004-02-14 2013-05-08 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005082904A1 (ja) * 2004-02-26 2005-09-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 好中球性炎症疾患の予防及び／または治療剤
WO2006078287A2 (en) 2004-05-06 2006-07-27 Plexxikon, Inc. Pde4b inhibitors and uses therefor
MXPA06013805A (es) 2004-05-27 2007-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados de pirrolopirimidina de utilidad en el tratamiento contra el cancer.
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
CA2570817A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US7605168B2 (en) 2004-09-03 2009-10-20 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors
EP1819673A2 (en) 2004-11-30 2007-08-22 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
WO2006060535A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
AU2006272951A1 (en) 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
UA93679C2 (en) * 2005-05-17 2011-03-10 Плексикон, Инк. Compounds modulating c-kit and c-fms activity and uses therefor
CN102206216B (zh) 2005-06-22 2014-11-12 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
AU2006287528A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as PPAR active compounds
KR20080042170A (ko) 2005-09-07 2008-05-14 플렉시콘, 인코퍼레이티드 Ｐｐａｒ 활성 화합물
RU2419618C2 (ru) 2005-09-07 2011-05-27 Плекссикон, Инк. Соединения, активные в отношении ppar (рецепторов активаторов пролиферации пероксисом)
WO2008063888A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
AU2007336811A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
RU2009137190A (ru) 2007-03-08 2011-04-20 Плексксикон, Инк. (Us) Соединения, обладающие активностью в отношении ppar
EA016329B1 (ru) * 2007-05-04 2012-04-30 Айрм Ллк СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ, КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ c-KIT И PDGFR
JP2010533729A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物と方法、及びそのための適応
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
CA2714700C (en) * 2008-02-22 2013-07-30 Irm Llc Heterocyclic compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
US8865732B2 (en) 2008-03-21 2014-10-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
US8119637B2 (en) 2008-06-10 2012-02-21 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP4884570B2 (ja) 2008-08-20 2012-02-29 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
AR074052A1 (es) 2008-10-22 2010-12-22 Array Biopharma Inc Compuestos pirazolo{1,5-a}pirimidina sustituida como inhibidores de trk cinasa
SG10201402977WA (en) 2009-03-11 2014-09-26 Plexxikon Inc Pyrolo [2, 3-b] pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases
AU2010224184A1 (en) 2009-03-11 2011-09-29 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives for the inhibition of Raf kinases
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
KR101739994B1 (ko) 2009-04-03 2017-05-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 프로판-１-술폰산 ｛３-［５-（４-클로로-페닐）-１Ｈ-피롤로［２，３-ｂ］피리딘-３-카르보닐］-２，４-디플루오로-페닐｝-아미드 조성물 및 그의 용도
CA2761009A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
NZ599866A (en) 2009-11-06 2014-09-26 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8673928B2 (en) 2009-11-18 2014-03-18 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102753549A (zh) 2009-12-23 2012-10-24 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
TWI619713B (zh) * 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
KR101911972B1 (ko) 2011-02-07 2018-10-25 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
AU2012255275B2 (en) 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
MX2015002887A (es) 2012-09-06 2015-07-06 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello.
EP2935248B1 (en) 2012-12-21 2018-02-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG11201506687RA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Plexxikon Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3004060B1 (en) 2013-05-30 2019-11-27 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Also Published As

Publication number Publication date
MY160780A (en) 2017-03-15
WO2011133637A2 (en) 2011-10-27
EP2560972A4 (en) 2013-11-20
KR101799126B1 (ko) 2017-11-17
US20170283423A1 (en) 2017-10-05
US20110263595A1 (en) 2011-10-27
TW201544506A (zh) 2015-12-01
HUE036461T2 (hu) 2018-07-30
KR20130066621A (ko) 2013-06-20
UY33346A (es) 2011-10-31
TWI619713B (zh) 2018-04-01
HRP20171660T1 (hr) 2017-12-15
EA201290973A1 (ru) 2013-04-30
CA2796998C (en) 2019-03-05
EP2560972A2 (en) 2013-02-27
BR112012026927A2 (pt) 2017-10-10
TWI510487B (zh) 2015-12-01
CL2012002937A1 (es) 2013-01-25
SG184874A1 (en) 2012-11-29
PE20130240A1 (es) 2013-03-04
US9682981B2 (en) 2017-06-20
LT2560972T (lt) 2017-10-25
UA109128C2 (ru) 2015-07-27
SG10201505606QA (en) 2015-08-28
SI2560972T1 (sl) 2017-12-29
DK2560972T3 (da) 2017-11-27
SMT201700458T1 (it) 2017-11-15
CO6620045A2 (es) 2013-02-15
JP5808793B2 (ja) 2015-11-10
CA2796998A1 (en) 2011-10-27
CN102947305A (zh) 2013-02-27
NZ703538A (en) 2016-11-25
PL2560972T3 (pl) 2018-01-31
JP2016028073A (ja) 2016-02-25
JP2013525363A (ja) 2013-06-20
CR20120536A (es) 2013-02-01
PH12012502103A1 (en) 2016-04-01
EA028105B1 (ru) 2017-10-31
CY1120554T1 (el) 2019-07-10
GEP20156251B (en) 2015-02-25
NZ603087A (en) 2015-01-30
IL222498A (en) 2016-10-31
WO2011133637A3 (en) 2012-02-09
AR115233A2 (es) 2020-12-09
ZA201207898B (en) 2016-09-28
US20150183793A1 (en) 2015-07-02
AU2011242778B2 (en) 2015-09-03
TW201136929A (en) 2011-11-01
ECSP12012245A (es) 2012-11-30
EP2560972B1 (en) 2017-09-20
AU2011242778A1 (en) 2012-11-22
CN102947305B (zh) 2016-07-06
MA34229B1 (fr) 2013-05-02
PT2560972T (pt) 2017-10-09
MX336056B (es) 2016-01-07
MX2012012197A (es) 2012-12-17
ES2641643T3 (es) 2017-11-10
AR080940A1 (es) 2012-05-16
US8901118B2 (en) 2014-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2560972B1 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2010315126B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2501236B1 (en) N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-phenyl]-4-benzenesulfonamide derivatives as Raf protein kinase modulators for the treatment of cancer
RS58455B1 (sr) Jedinjenja i postupci za modulaciju kinaze, i indikacije za njih
HK1182382B (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
HK1182382A (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
HK1176238B (en) N-[2-fluoro-3-(4-amino-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-phenyl]-4 benzenesulfonamid e derivatives as raf protein kinase modulators for the treatment of cancer
HK1176238A (en) N-[2-fluoro-3-(4-amino-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-phenyl]-4 benzenesulfonamid e derivatives as raf protein kinase modulators for the treatment of cancer
HK1193750A (en) Compounds for kinase modulation