ES2642626T3

ES2642626T3 - Fabricación de comprimido en un troquel utilizando energía de radiofrecuencias y aglutinante fusible

Info

Publication number: ES2642626T3
Application number: ES10761095.8T
Authority: ES
Inventors: Frank J. Bunick; Harry S. Sowden; Joseph R. Luber; Leo B. Kriksunov; Christopher E. Szymczak
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Current assignee: Kenvue Brands LLC
Priority date: 2009-09-24
Filing date: 2010-09-23
Publication date: 2017-11-17
Anticipated expiration: 2030-09-23
Also published as: RU2012116358A; MX2012003552A; AU2010298253A1; WO2011049706A1; US20150001767A1; CA2775113A1; US20120022170A1; AU2010298272B2; CA2775126C; KR101742013B1; CA2775054A1; KR101746487B1; ES2699195T3; EP2480215A1; CN102639120B; CN102639110B; CA2775293C; CN102639120A; EP2480217A1; MX2012003550A

Description

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modificada.

[0053] Los ejemplos de materiales hidrófilos hinchables, erosionables para su uso como un excipiente modificador de liberación para su uso en el recubrimiento de liberación modificada incluyen derivados de celulosa hinchables en agua, polialquilenglicoles, óxidos de polialquileno termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocoloides, arcillas, y almidones gelificantes. Ejemplos de derivados de celulosa hinchables en agua incluyen carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipentilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa, propiletilcelulosa. Ejemplos de polialquilenglicoles incluyen polietilenglicol. Ejemplos de óxidos de polialquileno termoplásticos adecuados incluyen poli (óxido de etileno). Ejemplos de polímeros acrílicos incluyen copolímero de metacrilato de metacrilato de potasio-benceno, polimetilmetacrilato y homopolímeros y copolímeros de ácido acrílico reticulados de alto peso molecular.

[0054] Los polímeros dependientes del pH adecuados para su uso como excipientes modificadores de la liberación para su uso en el recubrimiento de liberación modificada incluyen: derivados de celulosa entéricos tales como ftalato de metilcelulosa hidroxipropilo, acetato succinato de metilcelulosa de hidroxipropilo, y ftalato de acetato de celulosa; resinas naturales tales como goma laca y zeína; derivados de acetato entérico tales como poli (acetato de vinilo) ftalato, acetato ftalato de celulosa y acetaldehído acetato de dimetilcelulosa; y derivados de acrilato entéricos tales como, por ejemplo, polímeros basados en polimetacrilato tales como poli (ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1: 2 (disponible de Rohm Pharma GmbH con el nombre comercial EUDRAGIT S) y poli (ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1: 1 (disponible de Rohm Pharma GmbH con el nombre comercial EUDRAGIT L).

[0055] En una realización, el agente farmacéuticamente activo se recubre con una combinación de un polímero formador de película insoluble en agua (tal como, pero no limitado a acetato de celulosa o etilcelulosa) y un polímero soluble en agua (tal como, pero no limitado a, povidona, copolímeros polimetacrílicos tales como los vendidos bajo el nombre comercial Eudragit E-100 de Rohm America, e hidroxipropilcelulosa). En esta realización, la relación de polímero formador de película insoluble en agua a polímero soluble en agua es de aproximadamente 50 a aproximadamente 95 por ciento de polímero insoluble en agua y desde aproximadamente 5 a aproximadamente 50 por ciento de polímero soluble en agua, y el porcentaje en peso del revestimiento en peso de la partícula de sabor enmascarado recubierto es de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 40 por ciento. En una realización, el revestimiento que se utiliza en la partícula recubierta del agente farmaceúticamente activo está sustancialmente libre de un material (tal como polietilenglicol) que se funde por debajo de 85°C, con el fin de evitar daños en la integridad del recubrimiento durante la etapa de calentamiento de RF.

[0056] En una realización, uno o más agentes farmacéuticamente activos o una parte del agente farmacéuticamente activo puede estar unido a una resina de intercambio iónico a efectos de enmascaramiento del sabor del agente farmacéuticamente activo o administración del activo de una manera de liberación modificada.

[0057] En una realización, el agente farmacéuticamente activo es capaz de disolución tras el contacto con un fluido tal como agua, ácido del estómago, fluido intestinal o similar. En una realización, las características de disolución del agente farmacéuticamente activo dentro de la tableta cumplen las especificaciones de USP para comprimidos de liberación inmediata que incluyen el agente farmacéuticamente activo. Por ejemplo, para comprimidos de acetaminofeno, USP 24 especifica que en tampón de fosfato de pH 5,8, usando un aparato USP 2 (paletas) a 50 rpm, al menos el 80% del acetaminofeno contenido en la tableta se libera allí desde dentro de los 30 minutos después de la dosificación, y para comprimidos de ibuprofeno, USP 24 especifica que en tampón fosfato de pH 7,2, usando aparato USP 2 (paletas) a 50 rpm, al menos el 80% del ibuprofeno contenido en la tableta se libera allí desde dentro de los 60 minutos después de la dosificación. Véase USP 24, 2000 Versión, 19 -20 y 856 (1999). En otra realización, las características de disolución del agente farmacéuticamente activo se modifican: por ejemplo se controlan, se sostienen, se extienden, se retardan, se prolongan, se retardan y similares.

[0058] En una realización, el tamaño de partícula del agente farmacéuticamente activo provoca que más espacios vacíos estén presentes en el comprimido, en el que un tamaño de partículas mayor del agente farmacéuticamente activo posteriormente requiere un menor nivel de ligante fusible. En una realización, en la que el agente farmacéuticamente activo o agente farmacéuticamente activo recubierto es mayor que 50% de la mezcla en peso del polvo de mezcla/comprimido y el tamaño medio de partícula del hidrato de carbono es mayor que 100 micras, el aglutinante fusible es de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 por ciento en peso de la mezcla de polvo/comprimido. En una realización, en la que el tamaño medio de partícula de la mezcla en polvo está entre aproximadamente 100 micras y aproximadamente 300 micras, entonces ligante fusible es de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 por ciento en peso de la mezcla de polvo/comprimido.

[0059] El punto de fusión del agente farmacéuticamente activo puede tener un impacto en la temperatura utilizada durante la etapa de calentamiento y el tipo de aglutinante fusible utilizado. En una realización, el punto del ligante fusible de fusión es menor que el punto de fusión del agente farmacéuticamente activo. En otra realización, el punto de fusión del agente farmacéuticamente activo es el mismo o menor que el punto del aglutinante fusible de fusión, en cuyo caso durante la etapa de fusión o calefacción, tanto el agente farmacéuticamente activo como el aglutinante fusible pueden fundirse y crear puentes eutécticas o diferentes del agente farmacéuticamente activo y el aglutinante

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1000 libras por pulgada cuadrada (por ejemplo, menos de aproximadamente 500 libras por pulgada cuadrada, tal como menos de 200 libras por pulgada cuadrada, tal como menos de 50 libras por pulgada cuadrada). En una realización, se aplica la energía, mientras que la mezcla de polvo está bajo tal fuerza.

[0068] En una realización, la etapa de compactación se produce de una manera indexada, donde un conjunto de tabletas se compacta simultáneamente, antes de rotar a otra estación de indexación. En una realización, la etapa de compactación se produce en una única estación de indexación y la aplicación de energía RF se produce en una estación de indexación separada. En otra realización, una tercera estación de indexación está presente en la que la expulsión del comprimido o varias tabletas se produce, en la que la herramienta de formación inferior se eleva hacia arriba y hasta la superficie de la matriz. En otra realización, la etapa de compactación se realiza a través de la adición de presión de aire o cilindro hidráulico a la parte superior de las herramientas de formación superiores. En una realización, varias tabletas son expulsadas de manera simultánea y separada de la superficie de la estación de indexación y se eliminan a través de una barra de despegue.

[0069] En otra realización, la forma del comprimido se puede preparar por los métodos de compactación y aparatos descritos en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 20040156902. En concreto, la forma de comprimido se puede preparar utilizando un módulo de compresión giratorio que incluye una zona de llenado, zona de inserción, zona de compresión, zona de expulsión, y zona de purga en un solo aparato que tiene una construcción de troquel de doble fila. Las matrices del módulo de compresión pueden entonces ser llenadas usando la asistencia de un vacío, con filtros localizados en o cerca de cada troquel. La zona de purga del módulo de compresión incluye un sistema de recuperación de mezcla de polvo opcional para recuperar el exceso de mezcla de polvo de los filtros y devolver la mezcla de polvo a los troqueles. En una realización se prevé que la fuente de energía RF se proyecte a través de la plataforma de troquel de una prensa rotativa en el electrodo apropiado dentro de la herramienta de conformación o la cavidad de formación. En una realización, la mesa de matrices está construida de material no conductor.

[0070] En otra realización, una porción de la forma de comprimido se puede preparar por un método de granulación en húmedo, en la que los excipientes y una solución o dispersión de un aglutinante en húmedo (por ejemplo, una pasta de almidón cocido o solución acuosa de pirrolidona de polivinilo) se mezcla y se granula. El aparato adecuado para la granulación en húmedo incluye mezcladores de bajo cizallamiento (por ejemplo, mezcladores planetarios), mezcladores de alto cizallamiento, y lechos de fluidos (incluyendo lechos fluidos giratorios). El material granulado resultante se puede secar y, opcionalmente, mezclar en seco con otros ingredientes (por ejemplo, excipientes tales como, por ejemplo, el aglutinante fusible descrito en la invención en el presente documento, lubricantes, colorantes, y similares). La mezcla seca final es entonces adecuada para la compactación mediante los métodos descritos en el presente documento. Los métodos para la compactación directa y procedimientos de granulación húmeda son conocidas en la técnica.

[0071] En una realización, la forma del comprimido se prepara por los métodos de compactación y aparatos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 6.767.200. Específicamente, la forma del comprimido se realiza mediante un módulo de compresión giratorio que incluye una zona de llenado, zona de compresión, y zona de expulsión en un solo aparato que tiene una construcción de doble fila de matriz como se muestra en la FIG. 6. Las matrices del módulo de compresión se llenan preferiblemente usando la asistencia de un vacío, con filtros localizados en o cerca de cada troquel.

[0072] La forma de la tableta puede tener una de una variedad de diferentes formas. Por ejemplo, la forma de la tableta puede ser conformada como un poliedro, tal como un cubo, pirámide, prisma, o similares; o puede tener la geometría de una figura espacial con algunas caras no planas, tales como un cono, cono truncado, triángulo, cilindro, esfera, toro, o similar. En ciertas realizaciones, una forma de tableta tiene una o más caras principales. Por ejemplo, la superficie de la forma del comprimido típicamente tiene caras opuestas superior e inferior formadas por contacto con las caras de herramienta de conformación superior e inferior (por ejemplo, matrices de corte) en la máquina de compactación. En tales realizaciones, la superficie de la forma del comprimido típicamente incluye además una "banda de vientre" situada entre las caras superior e inferior, y formada por el contacto con las paredes del troquel en la máquina de compactación. Una forma de comprimido/tableta también puede ser una de varias capas. Los solicitantes han encontrado que los bordes afilados en el utillaje utilizado para hacer las tabletas pueden causar la formación de arcos, y por lo tanto pueden ser necesarios bordes más redondeados.

[0073] En una realización, el método de producción de la forma del comprimido es sustancialmente libre del uso de disolventes. En esta realización, la mezcla de polvo está sustancialmente libre de disolventes, y el proceso de fabricación (por ejemplo, el proceso de llenado en la matriz) también está sustancialmente libre de disolventes. Los disolventes pueden incluir, pero no se limitan a, agua, disolventes orgánicos tales como, pero no limitado a alcoholes, disolventes clorados, hexanos, o acetona; o disolventes gaseosos tales como, pero no limitado a, nitrógeno, dióxido de carbono o fluidos supercríticos.

[0074] En una realización se utiliza un paso vibratorio (por ejemplo, añadido después del llenado de la mezcla en polvo pero antes de la calefacción o de la fusión de paso, con el fin de eliminar el aire de la mezcla de polvo). En una realización se añade una vibración con la frecuencia de aproximadamente 1 Hz a aproximadamente 50 KHz con una

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puede realizarse mediante calentadores de cartucho eléctricos u otros medios adecuados (no mostrados). Conectado a la placa de retención es el seguidor de leva 114 y el cojinete lineal 113. Una guía de eje 116 está fijada a la mesa de indexación 170. La placa de retención y las herramientas formadoras 111 son móviles hacia arriba o hacia abajo de acuerdo con el perfil de leva de tambor 115 sobre el cual rolla el seguidor de leva 114. También se muestra placa de troquel 171, que está hecha de material aislante eléctrico y energía de RF tal como Teflon, UHMW,

o cerámica. Esto es necesario para evitar un cortocircuito cuando las herramientas formadoras eléctricamente conductoras están posicionadas en el campo eléctrico de RF en los pasos subsiguientes. La cavidad de conformación 171a se muestra vacía en esta etapa del proceso.

[0081] La Figura 6B muestra una sección a través de la estación de alimentador de polvo 100 del aparato. En esta estación, la mezcla en polvo 101 se alimenta por gravedad al plato de troquel 171. El segmento de leva móvil 118 se ajusta hacia arriba o hacia abajo en la dirección "B" para variar el volumen de la cavidad de conformación 171a cambiando la cantidad que las herramientas de formación inferior 111 penetren en la placa de troquel 171. Esta característica de volumen ajustable permite que la dosis precisa de mezcla en polvo se seleccione para un peso de comprimido deseado. Cuando la máquina se indexa fuera de la estación de alimentador de polvo, el borde del alimentador 102 raspa contra la placa de troquel 171 para crear una superficie plana de polvo relativa a la superficie de la pletina 171.

[0082] La Figura 7 es una vista en sección a través de la estación de RF del aparato. El generador de RF 150 se representa simbólicamente aquí. En una realización, la configuración del generador de RF 150 es un sistema de oscilador de funcionamiento libre. Por lo general se compone de un tubo de vacío de potencia (tal como un triodo), una fuente de tensión CC entre 1000 y 8000 voltios conectada a través del cátodo y la placa (ánodo). Un circuito de tanque se utiliza para imponer una señal sinusoidal de la rejilla de control y los electrodos produciendo de este modo la frecuencia necesaria (típicamente 13,56 MHz o 27,12 MHz) y el campo de alta tensión. Un ejemplo de tal generador de RF 150 es el modelo COSMOS C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, Farmingdale, NY). En otra realización, la energía de RF puede ser proporcionada por un sistema de 50 Ohm compuesto por un generador de forma de onda que suministra una señal de radiofrecuencia a los amplificadores de potencia que están acoplados a los electrodos y la carga por una red de adaptación de impedancia.

[0083] En la Figura 7, se muestra un electrodo de RF móvil inferior 121, movible en la dirección "D". Se representa en su posición hacia abajo. El movimiento lineal es generado por actuadores lineales que típicamente se elaboran como cilindros de aire o servomotores. Dos cilindros de aire se representan en la Figura 7. Los cuerpos de los cilindros de aire 141 y 142 aplican presión a las barras de guía 144 y 143. Platinas móviles 132 y 122 están conectadas a las barras de guía y proporcionan un montaje aislado eléctricamente para placas de electrodo generador 131 y 121. RF 150 se conecta a las placas de electrodo 131 y 121 a través de cables 185 y 184. Un conjunto de electrodo de RF superior móvil 130, móvil en la dirección "C", se muestra en su posición hacia arriba. Herramientas de conformación superior 133, la placa de retención 134, y el bloque calentado 135 están unidos a la placa de electrodo de RF móvil 131 y, consecuentemente, se mueven arriba y abajo. La mezcla de polvo 101 está dentro de la platina del troquel 171.

[0084] La Figura 8 es una sección a través de la misma estación de RF pero muestra los electrodos de RF 131 y 121 presionando contra los respectivos conjuntos de herramienta de conformación 133 y 111 para a la vez comprimir y aplicar energía de RF a mezcla en polvo 101 creando la tableta 101a. Después de detenerse la aplicación de la energía de RF, las placas de electrodo RF móviles se retraen, y la placa de indexación 170, placa de troquel 171, y conjunto de herramientas de conformación inferior 110 se indexan a la siguiente estación.

[0085] La Figura 9 es una vista en sección a través de las estación de expulsión de la tableta 160. Las espigas de expulsión 161 están unidas a la placa móvil 162 (móvil en la dirección "E"), que es accionada por el conjunto accionador 163 (por ejemplo, esto puede ser un servomotor lineal o cilindro de aire u otro accionador adecuado). La varilla de accionamiento 166 se conecta a la placa móvil 162. El cojinete lineal 164 y la varilla de guía 165 proporcionan rigidez y soporte para la placa de accionamiento 162 y evitan cargas laterales destructivas creadas por actuar la fuerza de expulsión sobre el actuador 163. Un paquete de ampolla 190 se muestra a continuación placa de troquel 171.

[0086] La Figura 10 es una sección a través del mismo conjunto después de que los pasadores de eyector 161 han empujado comprimidos acabados 101 a través de la placa de troquel 171. Esta colocación directa de la tableta en ampolla ayudando a prevenir la rotura que podría ocurrir durante el uso de los medios típicos, tales como alimentadores o por vertimiento de tabletas en tambores de transporte.

[0087] En una realización, se añade un lubricante para la formación de la cavidad antes de la adición de la mezcla de polvo capaz de fluir. Este lubricante puede ser un líquido o sólido. Los lubricantes adecuados incluyen pero no se limitan a los lubricantes sólidos tales como estearato de magnesio, almidón, estearato de calcio, estearato de aluminio y ácido esteárico; o lubricantes líquidos tales como, pero no limitados a la simeticona, lecitina, aceite vegetal, aceite de oliva, o aceite mineral. En ciertas realizaciones, se añade el lubricante en un porcentaje en peso de la tableta de menos de 5 por ciento, por ejemplo menos de 2 por ciento, por ejemplo menos de 0,5 por ciento. En ciertas realizaciones, la presencia de un lubricante hidrófobo puede comprometer desventajosamente las

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propiedades de desintegración o de disolución de un comprimido. En una realización el comprimido está sustancialmente libre de un lubricante hidrófobo. Lubricantes hidrófobos incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio y estearato de aluminio.

Calefacción de radiofrecuencia de forma del comprimido para formar la tableta

[0088] La calefacción por radiofrecuencia se refiere en general a calentamiento con campo electromagnético a frecuencias de aproximadamente 1 MHz a aproximadamente 100 MHz. En una realización de la presente invención, la energía de RF está dentro de la gama de frecuencias de aproximadamente 1 MHz a aproximadamente 100 MHz (por ejemplo, de aproximadamente 5 MHz a 50 MHz, tal como de aproximadamente 10 MHz a aproximadamente 30 MHz). La energía RF se utiliza para calentar el aglutinante (por ejemplo, ya sea directamente cuando el aglutinante fusible es un aglutinante fusible por RF o indirectamente cuando el aglutinante fusible no es un aglutinante fusible RF pero es calentado por un ingrediente RF calentable dentro de la mezcla en polvo). El grado de compactación, el tipo y cantidad de aglutinante fusible, y la cantidad de energía de RF utilizada puede determinar la dureza y/o el tipo de tableta si se fabrica una tableta de desintegración oral o una tableta masticable suave.

[0089] Generadores de energía RF son bien conocidos en la técnica. Ejemplos de generadores de RF adecuados incluyen, pero no se limitan a, Modelo COSMOS C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, Farmingdale, NY).

[0090] En una realización, las herramientas de formación superior e inferior sirven como electrodos (por ejemplo, los que están asociados operativamente con la fuente de energía RF) a través de los cuales se suministra la energía de RF a la forma de la tableta. En una realización, hay un contacto directo entre al menos un electrodo de RF (por ejemplo, herramienta de conformación) y la forma de la tableta. En otra realización, no hay contacto entre cualquiera de electrodo de RF (por ejemplo, herramientas de conformación) y la forma de la tableta. En una realización, los electrodos de RF están en contacto directo con la superficie de la forma del comprimido cuando se añade la energía de RF. En otra realización, los electrodos de RF no están en contacto (por ejemplo, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 1 cm desde la superficie de la forma del comprimido) durante la adición de la energía de RF.

[0091] En una realización, la energía de RF se suministra mientras se está formando la forma de la tableta. En una realización, la energía de RF se suministra una vez que se forma la forma de tableta. En una realización, la energía de RF se suministra después de que la forma del comprimido se ha eliminado de la matriz.

[0092] En una realización, se aplica la energía de RF durante un tiempo suficiente para ablandar y fundir sustancialmente todos (por ejemplo, al menos 90%, tal como al menos 95%, tal como la totalidad) del aglutinante dentro de la forma de la tableta. En una realización, se aplica la energía de RF durante un tiempo suficiente para ablandar y fundir sólo una porción (por ejemplo, menos de 75%, tal como menos de 50%, tal como menos de 25%) del aglutinante dentro de la forma de la tableta, por ejemplo, sólo en una parte de la forma de la tableta, tal como el exterior de la forma del comprimido.

[0093] En realizaciones alternativas de la invención, las herramientas de formación se pueden construir para lograr efectos de calentamiento localizado y también se pueden configurar para dar forma al campo eléctrico que se desarrolla a través de las herramientas. La figura 11A muestra una configuración de ese tipo. Un generador de RF 200 está conectado a placas de electrodo de RF 201 y 202. Herramientas de conformación 205 y 204 se construyen de un material eléctricamente conductor y que tienen un elemento conectado 207 y 208 que están hechos de material aislante de energía eléctrica y RF tal como cerámica, Teflon®, polietileno, o polietileno de alta densidad. La placa de troquel 203 también se construye de material aislante eléctrico y energía de RF. Esta configuración crea una mayor distancia entre las herramientas de formación conductoras para debilitar el campo eléctrico que es beneficioso para la producción de tabletas delgadas sin el riesgo de que se forme un arco eléctrico lo que dañaría el producto y herramientas. La Figura 11B muestra una configuración similar pero con la formación de las herramientas 210 y 211 que, respectivamente, tienen un hueco que contiene insertos 213 y 212 que están hechos de material aislante eléctrico y energía de RF. Esta geometría producirá un comprimido con calentamiento menor en la zona donde los insertos 213 y 212 están situados ya que el campo eléctrico es más débil debido a la mayor distancia entre las partes conductoras 211 y 210. La Figura 11C es similar a la Figura 11B solamente la geometría se invierte de modo que el comprimido formado por esta configuración tendrá un mayor efecto de calentamiento en el centro ya que los insertos 216 y 217 están en la periferia de las respectivas herramientas de conformación 214 y 215. La figura 11D representa otra realización en la que el placa del troquel está construido de un componente eléctricamente conductor 221 y el componente eléctricamente aislante 222, que está hecho de material aislante eléctrico y energía de RF. Herramientas de conformación 219 y 218 son eléctricamente conductoras, pero herramienta 218 contienen además el segundo componente eléctricamente aislante 220 alrededor de la superficie de herramienta de conformación superior 218 que forma la tableta de contacto 206. Esta configuración crea un campo eléctrico y las zonas asociadas de calefacción que es preferencial a las porciones conductoras de la placa del troquel.

[0094] La figura 12A es similar a la figura 11D, excepto que la placa de troquel 233 en esta realización está construida enteramente de material eléctricamente conductor. Las figuras 12B y 12C muestran dos realizaciones en las que el troquel comprende una parte central respectiva 245 y 254 que son porciones exteriores eléctricamente

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conductoras y respectivas 244/246 y 252/253 hechas de material aislante eléctrico y energía de RF. La figura 12B incluye además el componente aislante 220 alrededor de la superficie de herramienta de conformación inferior 219. La Figura 12D es una forma de realización adicional en la que las herramientas de formación 263 y 262 están hechas de material aislante eléctrico y energía de RF. Las porciones de placa de platina 264 y 265 están hechas de material aislante eléctrico y energía de RF, pero hay dos respectivas porciones eléctricamente conductoras 267 y 266 que están unidas al circuito generador de RF 200. En esta configuración, el campo eléctrico se aplica en la dirección horizontal a través de la forma de tableta 206.

[0095] Como se describió anteriormente, la distancia entre las partes conductoras de la herramienta de formación tiene un fuerte efecto sobre la intensidad de campo y el efecto de calentamiento. Para crear una tableta con calefacción y textura uniforme, es deseable una herramienta de conformación que se construye con una separación equidistante. Figs. 13A y 13B muestran una configuración de este tipo. En esta realización, herramientas de conformación en forma de onda 270 y 273 se muestran para crear un comprimido 272 dentro de la placa de platina 271 con una apariencia única. Los perfiles de las superficies de la herramienta de formación son equidistantes como se muestra por la dimensión "X".

[0096] La Figura 14A es una realización en la que se utiliza un calentamiento no uniforme para la fabricación de tabletas 282. En esta realización, se crea un comprimido con zonas duras y blandas. Las herramientas de conformación 280 y 281 están hechas con salientes en la superficie que crean intensidad de campo alta (que resulta en un mayor calentamiento) donde están más próximas entre sí (que se muestra por la dimensión "Z") y la intensidad de campo más débil (que resulta en el calentamiento menor) donde están más separadas (que se muestra por la dimensión "Y").

[0097] En una realización, para ayudar a reducir la adherencia, el comprimido se enfría dentro de la cavidad de formación para enfriar y/o solidificar el aglutinante. El enfriamiento puede pasivo (por ejemplo, a temperatura ambiente) o activo (por ejemplo, enfriamiento por recirculación). Cuando se utiliza la refrigeración de refrigerante de recirculación, el refrigerante puede circular opcionalmente a través de canales dentro de las herramientas de conformación (por ejemplo, punzones o punzón de platina) y/o troquel o placas de troquel (por ejemplo, como se discutió anteriormente en las figuras 6A y 6B). En una realización, el proceso utiliza una placa de matriz que tiene múltiples cavidades de troquel y platinas de punzón superior e inferior que tienen perforaciones múltiples superior e inferior para formación simultánea de una pluralidad de comprimidos en los que las placas se enfrían activamente.

[0098] En una realización, hay una única mezcla de polvos que forman la forma de la tableta que se calienta luego con la energía de RF. En otra realización, el comprimido se forma de al menos dos mezclas de polvos diferentes, siendo al menos una mezcla en polvo RF-curable y siendo al menos una formulación no RF-curable. Cuando se cura con energía de RF, tal forma de tableta desarrolla dos o más zonas curadas de modo no similar. En una realización, la zona exterior de la forma del comprimido se cura, mientras que el medio de la forma del comprimido no se cura. Mediante el ajuste del foco del calentamiento por radiofrecuencia y la forma de los electrodos de RF, el calor suministrado a la forma de la tableta puede ser enfocado para crear zonas personalizadas blandas o más duras en la tableta acabada.

[0099] En una realización, la energía de RF se combina con una segunda fuente de calor incluyendo, pero no limitado a, la inducción o el calentamiento por convección de infrarrojos. En una realización, la adición de la segunda fuente de calor es particularmente útil con un aglutinante no RF-fusible secundario presente en la mezcla en polvo.

Calentamiento por microondas de la forma del comprimido para formar la tableta

[0100] En una realización, la energía de microondas se utiliza en lugar de energía de radiofrecuencia para la fabricación de la forma de dosificación (por ejemplo, comprimido). El calentamiento por microondas se refiere en general a calentamiento con campo electromagnético a frecuencias de aproximadamente 100 MHz a aproximadamente 300 GHz. En una realización de la presente invención, la energía de RF está dentro de la gama de frecuencias de aproximadamente 500 MHz a aproximadamente 100 GHz (por ejemplo, desde alrededor de 1 GHz a 50 MHz, tal como de aproximadamente 1 GHz hasta aproximadamente 10 GHz). La energía de microondas se utiliza para calentar el aglutinante (por ejemplo, ya sea directamente cuando el aglutinante fusible es susceptible a la energía de microondas ("microondas ligante fusible") o indirectamente cuando el aglutinante fusible no es un aglutinante fusible de microondas, pero se calienta por un ingrediente calentado por microondas dentro de la mezcla en polvo. En tal realización, una fuente de energía de microondas y electrodos de microondas se utilizan en la máquina usada para fabricar la forma de dosificación.

Inserciones en forma de tableta

[0101] En una realización, una pieza de inserción se incorpora en la forma de tableta antes de la administración de la energía de RF. Los ejemplos incluyen formas comprimidas sólidas o perlas llenas de una composición líquida. Tal incorporación de un inserto se representa en las Figs. 3A-3G.

[0102] En una realización, el agente farmacéuticamente activo está en la forma de una perla de gel, que está llena

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[0111] En una realización, la forma comestible exterior contiene un agente farmacéuticamente activo y el comprimido interno contiene una segunda porción del mismo agente farmacéuticamente activo que está en la forma comestible exterior. En una realización, la forma comestible exterior contiene un agente farmacéuticamente activo y el comprimido interno contiene un agente farmacéuticamente activo diferente que el de la forma comestible exterior. En una realización, la forma comestible exterior se desintegra a una velocidad de al menos 10 veces, tal como al menos 20 veces, la velocidad del comprimido interno. Las porciones primera y segunda pueden ser iguales o diferentes.

[0112] En una realización, el comprimido que tiene una forma comestible exterior y un comprimido interno está recubierto con un recubrimiento de azúcar de liberación inmediata o recubrimiento de película. En una realización, para producir una tableta de este tipo, el paso siguiente al de fusión (calefacción) y posterior enfriamiento de la tableta, implicaría recubrimiento adicional de azúcar o de película en una bandeja de revestimiento.

Dureza/densidad de forma de la tableta/tableta

[0113] En una realización, el comprimido se prepara de tal manera que el comprimido es relativamente blando (por ejemplo, capaz de desintegrarse en la boca o masticarse). En una realización, la dureza del comprimido es preferiblemente menos de aproximadamente 3 kilopondios por centímetro cuadrado (kp/cm2) (por ejemplo, menos de aproximadamente 2 kp/cm2, tal como menos de aproximadamente 1 kp/cm2).

[0114] La dureza es un término usado en la técnica para describir la resistencia a la rotura diametral medida mediante un equipo de ensayo de dureza farmacéutica convencional, tal como un probador de dureza Scleuniger. Con el fin de comparar valores a través de comprimidos de diferente tamaño, la resistencia a la rotura debe normalizarse para el área de la rotura. Este valor normalizado, expresado en kp/cm2, que a veces se denomina en la técnica como resistencia a la tracción de la tableta. Una discusión general de las pruebas de dureza del comprimido se encuentra en Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets, Volumen 2, 2.sup.nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pp. 213-217, 327-329.

[0115] Una prueba más preferida para la dureza del comprimido de la presente invención se basa en un Analizador de Textura TA-XT2i que está equipado con una sonda de cara plana de 7 milímetros de diámetro y configurado para medir e informar de la fuerza de compresión en gramos. La sonda se mueve a 0,05milímetros por segundo a una profundidad de penetración de 2 milímetros. Se registra la fuerza de compresión máxima. En una realización, las fuerzas de medición registradas para las tabletas hechas de acuerdo con la presente invención son menos de

10.000 gramos (por ejemplo, menos de aproximadamente 1.000 gramos, tal como menos de aproximadamente 700 gramos. En una realización, las fuerzas de medición registrados para las tabletas hechas de acuerdo con la presente invención varían de aproximadamente 100 gramos a aproximadamente 6.000 gramos, tal como de aproximadamente 100 gramos a aproximadamente 1.000 gramos, tal como de aproximadamente 75 gramos a aproximadamente 700 gramos) con una desviación de +50 gramos. En otra realización las fuerzas de medición registradas para las tabletas son inferiores a 700 gramos.

[0116] En una realización, la densidad del comprimido es inferior a aproximadamente 2 g/cc (por ejemplo, menos de aproximadamente 0,9 g/cc, tal como menos de aproximadamente 0,8 g/cc, tal como menos de aproximadamente 0,7 g/cc). En una realización, la diferencia en la densidad del material en polvo después de la etapa de compactación es menor que aproximadamente 40 por ciento (por ejemplo, menos de aproximadamente 25 por ciento, tal como menos de aproximadamente el 15 por ciento).

Revestimientos de tabletas

[0117] En una realización, el comprimido incluye un recubrimiento exterior adicional (por ejemplo, un revestimiento translúcido tal como un revestimiento claro) para ayudar a limitar la friabilidad del comprimido. Los materiales adecuados para recubrimientos translúcidos incluyen, pero no se limitan a, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, almidón, alcohol polivinílico, polietilenglicol, alcohol polivinílico y mezclas de polietilenglicol y copolímeros, y mezclas de los mismos. Los comprimidos de la presente invención pueden incluir un recubrimiento de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 por ciento, o aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 por ciento en peso del comprimido total.

Tratamiento de la superficie de la tableta

[0118] En una realización, la superficie de la forma del comprimido y/o la tableta se trata adicionalmente con la energía (por ejemplo, convección, infrarrojo, o energía RF) para ablandar o fundir el material en la superficie de la tableta y luego se enfría o se deja enfriar para suavizar aún más la textura, mejorar el brillo de la superficie de la tableta, limitar la friabilidad del comprimido, y/o proporcionar una marca para su identificación. En una realización, la superficie del comprimido se expone más a la energía infrarroja en la que la mayoría (al menos el 50 por ciento, tal como menos del 90 por ciento, tal como al menos 99 por ciento) de la longitud de onda de dicha energía infrarroja es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micrómetros tal como de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 3,5 micrómetros (por ejemplo, mediante el uso de un filtro de longitud de onda). En una realización, la fuente de

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Tabla 5: Formulación de mezcla en polvo de placebo para tableta comprimida

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Ingrediente: G/Lote Mg/tableta

Monohidrato de dextrosa: 114,773 138,00

Polietilenglicol 40001: 41,584 50,00

Maltodextrina2: 35,763 43,00

Colorante azul: 0,075 0,0907

Colorante amarillo: 0,153 0,1842

Sabor de vainilla: 1,830 2,20

Sucralosa USP: 1,248 1,50

Sabor menta1: 4,574 5,50

Total: 200 240,47

1: Comercialmente disponible de Clariant PF en Rothausstr, Suiza 3: Comercialmente disponible de National Starch en Bridgewater, NJ

Ejemplo 7: Fabricación de una tableta masticable comparativa comprimida que contiene acetaminofeno

20 [0131] La mezcla en polvo de placebo para una tableta masticable, que contiene los ingredientes de la Tabla 6, se fabricó de la siguiente manera. La sucralosa, color amarillo, sabores, y ácido cítrico se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 20 antes de la mezcla. Los materiales tamizados se mezclan con los materiales restantes de la fórmula en la Tabla 6 y se añaden a una botella de plástico de 500 cc y se mezcló extremo sobre extremo durante aproximadamente 3 minutos y se descargó. Los comprimidos se comprimen utilizando dos fuerzas de compresión

25 diferentes de la siguiente manera: las tabletas (a) se comprimen ligeramente en una prensa manual de estación única Carver a 0,7 toneladas métricas (6,86 kN) y las tabletas (b) se comprimieron a 0,25 toneladas métricas (2,45 kN). Las tabletas (b) eran extremadamente friables y frágiles dada la baja cantidad de presión aplicada a la formulación.

30 Tabla 6: Formulación de mezcla en polvo que contiene acetaminofeno

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Ingrediente: G/Lote Mg/Tableta

Monohidrato de dextrosa: 32,284 94,00

Acetaminofeno (revestido)3: 29,989 87,32

Polietilenglicol 40001: 5,152 15,00

Maltodextrina2: 20,607 60,00

Colorante amarillo: 0,120 0,35

Sabor naranja: 0,343 1,00

Sabor de vainilla: 0,515 1,50

Sucralosa USP: 0,343 1,00

Povidona reticulada5: 2,061 6,00

Óxido de polietileno (grado WSR 303)4: 6,869 20,00

Ácido cítrico USP anhidro: 1,717 5,00

Total: 100 291,17

1: Comercialmente disponible de Clariant PF en Rothausstr, Suiza 2: Comercialmente disponible de National Starch en Bridgewater, NJ 3: Acetaminofeno encapsulado recubierto utilizando acetato de celulosa y povidona, utilizando el proceso que se describe en el documento US 4.851.226 4: Comercialmente disponible de la Dow Corporation en Midland, MI 5: Comercialmente disponible como Kollidon CL-M de la BASF Corporation en Florham Park, NJ

55 Ejemplo 8: Mediciones de densidad de ODT y tabletas comprimidas

[0132] Se midieron tres tabletas de cada uno de los Ejemplos 3, 4, 5, 6 y 7 para determinar la densidad de los comprimidos y comprimidos producidos utilizando el método de la presente invención. La densidad se calculó utilizando el volumen de un cilindro tal como se calcula usando la anchura y el espesor del comprimido dividido por

60 el peso de los comprimidos individuales.

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Tabla 8: Mediciones de densidad de la tableta

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Ejemplo: Peso (mg) Diámetro (mm) Altura (mm) Volumen (mm3) Densidad (mg/mm3)

Ejemplo 3 (1): 379 13,13 5,00 677,0 0,560

Ejemplo 3 (2): 403 13,10 4,97 669,9 0,602

Ejemplo 3 (3): 409 13,03 4,87 649,4 0,630

Ejemplo 4 (1): 347 12,90 4,85 633,9 0,547

Ejemplo 4 (2): 416 12,97 4,96 655,3 0,635

Ejemplo 4 (3): 398 13,06 4,95 663,1 0,600

Ejemplo 5 (1): 419 12,90 5,38 703,2 0,596

Ejemplo 5 (2): 397 13,15 5,32 722,5 0,549

Ejemplo 5 (3): 352 12,87 5,00 650,5 0,541

Ejemplo 6a (1): 399 11,18 3,32 325,9 1,220

Ejemplo 6a (2): 372 11,16 3,06 299,3 1,240

Ejemplo 6a (3): 391 11,18 3,25 319,0 1,230

Ejemplo 6b (1): 433 11,20 4,27 420,7 1,030

Ejemplo 6b (2): 442 11,22 4,35 430,1 1,030

Ejemplo 6b (3): 404 11,18 3,93 385,8 1,050

Ejemplo 7a (1): 364 11,20 3,26 321,2 1,130

Ejemplo 7a (2): 328 11,18 2,94 288,6 1,140

Ejemplo 7a (3): 404 11,17 3,65 357,7 1,130

Ejemplo 7b (1): 413 11,25 4,66 463,2 0,890

Ejemplo 7b (2): 451 11,21 5,00 493,5 0,910

Ejemplo 7b (3): 437 11,22 4,82 476,6 0,920

30 [0133] Como se muestra en la Tabla 8, los comprimidos ODT de la presente invención (Ejemplos 3, 4 y 5) tienen densidades que oscilan entre 0,541-0,635 mg/mm3, mientras que los comprimidos masticables comparativos de los ejemplos 6 y 7 tuvieron densidades que van desde 0,890 hasta 1,240 mg/mm3. Los comprimidos ODT de la presente invención, por lo tanto, tenían densidades de aproximadamente la mitad de la de los ejemplos comparativos.

35 Ejemplo 9: Ensayo de desintegración utilizando analizador de textura TA XT Plus

[0134] Se realizó la siguiente prueba utilizando el analizador de textura TA XT Plus, disponible comercialmente de Texture Technologies en Scarsdale, Nueva York. El analizador de textura estaba equipado con una sonda TA-55, y

40 se ajustó a una velocidad de la sonda de 0,1 mm/seg. La tableta individual se colocó en un cilindro graduado de 5 mm, y se colocó sobre el eje corto. 20 gramos de fuerza se aplicó a la tableta a través de la sonda de 5 mm. La fuerza se aplicó y a aprox. 10 ml de agua desionizada a 25°C se añadió para cubrir la tableta. La fuerza se analizó con el tiempo y se analizaron los siguientes comprimidos: los comprimidos del Ejemplo 6a y los comprimidos del Ejemplo 3. Los comprimidos de la presente invención (Ejemplo 3) se desintegraron inmediatamente después de la

45 adición del agua como se indica por la distancia de la sonda, que aumentó de 0 mm a más de 1 mm entre 10 y 20 segundos. Los comprimidos del Ejemplo 6a, que eran representativos de comprimidos masticables, se desintegraron en 84,30 segundos a partir de la adición de agua, medida por el cambio en la pendiente en el analizador de textura, donde comprimidos del Ejemplo 3 se desintegraron completamente en 6,99 segundos de la adición de agua.

50 [0135] Se entiende que aunque la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, que la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro de las reivindicaciones.

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Claims

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