ES2647525T3 - Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de janus cinasas (JAK) - Google Patents

Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de janus cinasas (JAK) Download PDF

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Joseph Walter Strohbach
Ruth E. Tenbrink
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Abstract

Un compuesto de fórmula IA que tiene la estructura:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es -A-R5, en el que A es un enlace, --(CH2)5 k-- o --(CD2)k-- y R5 es un alquilo cadena de cadena lineal o ramificada C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo o --NRa'Rb', o es una estructura de anillo monocíclico o bicíclico, insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene un total de cinco a once átomos que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, en el que dicho alquilo, cicloalquilo C3-C6, arilo o estructura de anillo monocíclico o bicíclico además se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en deuterio, halo, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, CN, hidroxilo, CF3,-ORe, --NReRf, --S(O)pRe y cicloalquilo C3-C6, en los que dicho alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, CN, hidroxilo, CONH2 y SO2CH3, en el que (a) Ra' y Rb' son independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, (alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6)arilo, heteroarilo o (alquilo de cadena lineal o ramificada C1- C6)heteroarilo, en el que dicho alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más Rc', o (b) Ra' y Rb' juntos forman una cadena que comprende --(CRc'Rd')y--, en el que Rc' y Rd' son independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, arilo, (alquilo de cadena lineal o ramificada C1- C6)arilo, heteroarilo, (alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6)heteroarilo, halo, CN, hidroxilo, CF3, CONH2, -- ORe, --NReRf o --S(O)pRe; en el que Re y Rf son independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en los que dicho alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, CN, hidroxilo, CF3 y CONH2; j es 2, 3, 4 o 5; k es 1, 2; 3 o 4; y p es 0, 1 o 2.

Description

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hidroxilo, CF3, --NRa'Rb', --ORe, --S(O)pRe y cicloalquilo C3-C6, en los que dicho alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, CN, hidroxilo, CONH2 y SO2CH3, en el que (a) Ra' y Rb' son independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, alquilo de cadena lineal o ramificada (arilo) C1-C6, heteroarilo, (alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6)heteroarilo, alquilo de cadena lineal o modificada (heteroarilo) C1-C6, alquilo de cadena lineal o ramificada (heterocerca) C1-C6, en el que dicho alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más Rc', o (b) Ra' y Rb' juntos forman una cadena que comprende --(CRc'Rd')--, en el que Rc' y Rd' son independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, arilo, (alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6)arilo, heteroarilo, (alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6)heteroarilo, halo, CN, hidroxilo, CF3, CONH2, --ORe, --NReRf o --S(O)pRe; en el que Re y Rf en el que son independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en los que dicho alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, CN, hidroxilo, CF3 y CONH2; j es 2, 3, 4 o 5; k es 1, 2 o 3; y, p es 0, 1 o 2. En una realización, la invención proporciona el compuesto de fórmula ID donde R5es un alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6 o cicloalquilo C3-C6.
También se desvela el compuesto de fórmula ID en la que A es un enlace o --(CH2)k--, y R5 es una estructura de anillo monocíclico o bicíclico, insaturado, saturado o parcialmente saturado que contiene un total de cinco a once átomos que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, en el que dicho alquilo, cicloalquilo C3-C6, arilo o estructura de anillo monocíclico o bicíclico además se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en deuterio, halo, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, CN, hidroxilo, CF3, --NRa'Rb', --ORe, --S(O)pRe y cicloalquilo C3-C6; en el que Re y Rf son independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en los que dicho alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, CN, hidroxilo, CF3 y CONH2; k es 1, 2 o 3; y, p es 0, 1 o 2. En otra realización, la invención proporciona el compuesto de fórmula I en la que R5 es una estructura de anillo insaturado que contiene un total de cinco a once átomos que tienen uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre. En otras realizaciones, la invención proporciona el compuesto de fórmula I en la que R5 es furilo, tiofurilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, azetidinilo, piperidinilo o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos metilo.
En otra realización, la invención proporciona el compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
4-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}piridin-2-sulfonamida; 2,2,2-trifluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-etanosulfonamida; 2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-propano-1-sulfonamida; N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida; 1-ciclopropil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metanosulfonamida; 3-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-azetidin-1-sulfonamida; (1R,5S)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano-3sulfonamida; (3R)-3-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-pirrolidin-1-sulfonamida; (3S)-3-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-pirrolidin-1-sulfonamida; 1-(3,3-difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metano-sulfonamida; trans-3-(cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}ciclo-butanosulfonamida; cis-3-(cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}ciclobutano-sulfonamida; (1S,5S)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3sulfonamida; (1R,5R)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3sulfonamida; 3,3-difluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-ciclobutano-sulfonamida; cis-3-(cianometil)-3-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-ciclobutanosulfonamida; trans-3-(cianometil)-3-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}ciclobutanosulfonamida; diamida N-(2-cianoetil)-N-metil-N’-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}sulfúrica; 3-(2-hidroxipropan-2-il)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}benceno-sulfonamida; diamida N-(ciclopropilmetil)-N’-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}sulfúrica; N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-4-(1H-pirazol-3-il)piperidin-1-sulfonamida; 2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)sulfonamida; y, 2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1,3-tiazol-5-sulfonamida; o, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización, la invención proporciona el compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
1-(3,3-difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclo-butil}metanosulfonamida; trans-3-(cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}ciclo-butanosulfonamida;
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Los compuestos de fórmula II, en la que Q1 es halógeno, están disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografia química. Por ejemplo, 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, en la que Q1 es Cl y R2 y R3 son los dos hidrógeno, es un compuesto fácilmente disponible en el mercado.
Los compuestos de fórmula IV se conocen en la bibliografia química o pueden prepararse por reacciones químicas convencionales conocidas para un experto en la materia.
Un procedimiento alternativo de preparación de compuestos de la invención en la que p 2, X es NH, Y es AR5, A es un enlace, se muestra en el Esquema 2.
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En el Esquema 2, Etapa 1, un compuesto de fórmula IX se combina con un derivado de benciloxicarbamato de fórmula X en presencia de una base (1-5 equivalentes) para proporcionar un derivado de benciloxicarbamato de fórmula XI. La reacción se realiza en un disolvente tal como agua o un alcohol, tal como etanol, opcionalmente con la adición de un codisolvente miscible, tal como tetrahidrofurano. Las bases adecuadas incluyen carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina y diisopropiletilamina. La reacción se ejecuta de aproximadamente 23 ºC a aproximadamente 100 ºC. Cuando n es 1, R2, R3 y R4 son hidrógeno, y R1 es metilo, las condiciones preferidas son ejecutar la reacción en agua, usando carbonato potásico (3 equivalentes) como base, empezando la reacción a aproximadamente 23 ºC y después calentando a aproximadamente 95 ºC.
En el Esquema 2, Etapa 2, el derivado de benciloxicarbamato de fórmula XI se desprotege por exposición a hidrógeno o un reactivo de transferencia de hidrógeno, tal como ciclohexeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como hidróxido de paladio. Al mismo tiempo, en las condiciones de desprotección, el átomo de cloro en la posición 2 del anillo de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina se reemplaza por hidrógeno para proporcionar una sal de hidrocloruro de amina de fórmula XII. La reacción se ejecuta en un disolvente, tal como metanol o etanol a una temperatura de aproximadamente 50 ºC a aproximadamente 80 ºC. Cuando R2, R3 y R4 son hidrógeno, y R1 es metilo, las condiciones preferidas son ejecutar la reacción en etanol a aproximadamente 78 ºC usando hidróxido de paladio como catalizador, y ciclohexeno (aproximadamente 20 equivalentes) como un reactivo de transferencia de hidrógeno.
Finalmente, en el Esquema 2, Etapa 3, el clorhidrato de amina de fórmula XII se convierte a una sulfonamida de fórmula I, en los que p es 2, X es NH, Y es AR5, A es un enlace por reacción con un derivado de ácido sulfónico activado de fórmula VIII, en la que Q2 es halógeno, O-alquilo o O-arilo en presencia de al menos dos equivalentes de una base. Más comúnmente, VIII es un derivado de cloruro de sulfonilo en el que Q2 es Cl. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y carbonato potásico. Los disolventes adecuados incluyen N,Ndimetilformamida, y una mezcla de tetrahidrofurano y agua. La reacción puede ejecutarse a una temperatura de aproximadamente de menos de 20 ºC a aproximadamente 50 ºC preferentemente a aproximadamente 23 ºC. Como alternativa, el clorhidrato de amina de fórmula XII se trata primero con aproximadamente 2 equivalentes de trimetilclorosilano en presencia de aproximadamente 2-3 equivalentes de una base tal como bis(dimetilsilil)amida de litio o bis(dimetilsilil)amida de sodio en un disolvente aprótico adecuado, tal como tetrahidrofurano. Luego, después de aproximadamente 1 hora, aproximadamente 1,2 equivalentes del cloruro de sulfonilo de fórmula VIII, Q2 es Cl se añade para proporcionar, después del tratamiento, la sulfonamida de fórmula I, en los que p es 2, X es NH, Y es AR5, A es un enlace. La reacción puede ejecutarse a una temperatura de aproximadamente de menos de 20 ºC a aproximadamente 50 ºC, preferentemente a aproximadamente 23 ºC.
Los compuestos de fórmula IX, están disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografia química. Por ejemplo, 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, en la que R2 y R3 son los dos hidrógeno, está disponible en el mercado. Su síntesis se describe en la Publicación Internacional PCT n.º WO2007/012953.
SULFAMIDAS Los compuestos de fórmula I, en los que p es 2, X es NH, e Y es NRaRb, pueden prepararse de acuerdo con el
Esquema 3.
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5 En el Esquema 3, Etapa 1, una amina de fórmula VI (o sal de la misma), en la que PG1 es un grupo protector alquilsulfonilo tal como bencenosulfonilo, o preferentemente tosilo, se convierte a un derivado de oxazolidinona de fórmula XIII. En primer lugar, una solución de N-clorosulfonilisocianato (1 equivalente) se añade lentamente a una solución de 2-bromoetanol (1 equivalente) a una temperatura de aproximadamente -40 ºC a aproximadamente 10 ºC, preferentemente a aproximadamente 0 ºC. Posteriormente, después de 0,5 a 2 horas, una solución de la
10 amina de fórmula VI (1 equivalente) y una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina (aproximadamente 3 equivalentes, más un equivalente para cada mol de ácido que forma una sal) se añade lentamente y la reacción se deja calentar a aproximadamente 23 ºC durante un período de aproximadamente 10 a 24 horas. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen cloroformo o preferentemente diclorometano.
En el Esquema 3, Etapa 2, el derivado de oxazolidinona de fórmula XIII se hace reaccionar con 1-3 equivalentes de
15 una amina de la fórmula HNRaRb, en presencia de una base (2-5 equivalentes), para proporcionar un derivado de sulfamida de fórmula XIV. Las bases adecuadas incluyen trietilamina y diisopropiletilamina. La reacción se lleva a cabo preferentemente calentando de aproximadamente 90 ºC a aproximadamente 150 ºC en un recipiente de presión usando un disolvente adecuado, tal como una N,N-dimetilformamida o acetonitrilo.
En el Esquema 3, Etapa 3, el compuesto de fórmula XIV se desprotege, retirando el grupo protector alquilsulfonilo
20 PG1 para proporcionar un derivado de sulfamida de fórmula 1, en los que p es 2, X es NH, e Y es NRaRb. La reacción puede realizarse mediante uno de los dos procedimientos generales descritos para el Esquema 1, Etapa 5. De nuevo, la elección del procedimiento de desprotección se determina por la compatibilidad de las condiciones con otros grupos funcionales en la molécula. Como alternativa, las sulfamidas de la fórmula XIV pueden obtenerse directamente a partir de una amina de fórmula VI (o una sal de la misma). Por lo tanto, en el Esquema 3, Etapa 4, la
25 amina de fórmula VI (o sal de la misma) se trata con un cloruro de sulfamoílo de la fórmula Cl-SO2NRaRb y una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina como se describe para el Esquema 1, Etapa 4. A su vez, pueden
prepararse cloruros de sulfamoílo de la fórmula Cl-SO2NRaRb, a partir de aminas de la fórmula HNRaRb de acuerdo con los procedimientos revisados por W. R. Bowman y R. J. Marmon en "Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Volume 2", Pergamon (1995).
Los compuestos de fórmula I, en los que p es 2, X es NH, e Y es NRaRb también pueden obtenerse directamente a
5 partir de una amina de fórmula XII (o una sal de la misma). Por lo tanto, en el Esquema 3, Etapa 5, la amina de fórmula XII (o una sal de la misma) se trata con un cloruro de sulfamoílo de la fórmula Cl-SO2NRaRb y una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina como se describe para el Esquema 1, Etapa 4. Las aminas de fórmula XII se obtienen como se describen por el Esquema 2. Las aminas de fórmula XII (o sales de las mismas) pueden obtenerse mediante la retirada del grupo protector arilsulfonilo PG1 a partir de un compuesto de la fórmula VI (véase
10 el Esquema 1). La desprotección puede realizarse mediante uno de los dos procedimientos de desprotección generales descritos para el Esquema 1, Etapa 5. La elección del procedimiento de desprotección se determina por la compatibilidad de las condiciones con otros grupos funcionales en la molécula.
SULFONAMIDAS INVERSAS
Los compuestos de fórmula I, en los que p es 2, X es CH2, e Y es NRaRb, pueden prepararse de acuerdo con el 15 Esquema 4.
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En el Esquema 4, Etapa 1, un compuesto de fórmula III (véase el Esquema 1), se combina con un aminoalcohol de fórmula XV en presencia de una base y un disolvente polar para proporcionar un compuesto de fórmula XVI. Las bases adecuadas incluyen trietilamina y diisopropiletilamina mientras que los disolventes adecuados incluyen metanol, alcohol diisopropílico y acetona. La reacción se ejecuta típicamente de aproximadamente 23 ºC a aproximadamente 70 ºC. Preferentemente, se añade una cantidad catalítica (aproximadamente 1 % molar) de yoduro potásico a la reacción.
En el Esquema 4, Etapa 2, el compuesto de fórmula XVI se convierte a un compuesto de fórmula XVII, en el que LG es un grupo saliente, tal como bromo, yodo, metanosulfonato o, preferentemente, para-toluenosulfonato. Los procedimientos para instalar tales grupos salientes son bien conocidos por los expertos en la materia y se han descrito en textos, tales como "Advanced Organic Chemistry" de J. March, John Wiley & Sons (1985). En el caso en el que LG es para-toluenosulfonato, el compuesto de fórmula XVI se trata con cloruro de para-toluenosulfonilo en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o N,N-dimetilaminopiridina en un disolvente aprótico, tal como diclorometano o tetrahidrofurano. La reacción se ejecuta a una temperatura de aproximadamente 10 ºC a aproximadamente 40 ºC, preferentemente comenzando a aproximadamente 0 º C y permitiendo que la reacción se caliente a aproximadamente 23 ºC.
En el Esquema 4, Etapa 3, el compuesto de fórmula XVII se combina con una sal de ácido tioacético, preferentemente tioacetato potásico para producir un derivado tioéster de fórmula XVIII. La reacción se realiza en un disolvente polar, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidina, a una temperatura de aproximadamente 23 ºC a aproximadamente 80 ºC, preferentemente a aproximadamente 55 ºC.
En el Esquema 4, Etapa 4, el derivado tioéster de fórmula XVIII se convierte a un derivado de ácido sulfónico de fórmula XIX por reacción con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno, típicamente al 30 % por peso. La reacción se realiza en un disolvente ácido, tal como ácido fórmico o acético a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 40 ºC, preferentemente a aproximadamente 23 ºC.
En el Esquema 4, Etapa 5, el derivado de ácido sulfónico de fórmula XIX se convierte a un derivado de cloruro de sulfonilo de fórmula XX. Se conocen en la bibliografia varios procedimientos para llevar a cabo esta transformación de grupo funcional. El procedimiento preferido es tratar el compuesto de fórmula XIX con un exceso (3-15 equivalentes) de cloruro de tionilo en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida en un disolvente aprótico, tal como diclorometano o cloroformo. La reacción puede ejecutarse de aproximadamente menos de 20 ºC a aproximadamente 100 ºC, preferentemente empezando la reacción a aproximadamente 0 ºC, y después calentando a aproximadamente 75 ºC.
Como alternativa, en el Esquema 4, Etapa 6, el derivado tioéster de fórmula XVIII puede convertirse al derivado de cloruro de sulfonilo de fórmula XX por tratamiento con un agente de cloración. Se conocen en la bibliografia varios procedimientos para llevar a cabo esta transformación de grupo funcional. Los agentes de cloración incluyen cloro gaseoso y N-clorosuccinimida, y la reacción se realiza comúnmente en presencia de un ácido como ácido clorhídrico
o ácido acético. Los sistemas de disolventes acuosos mixtos se usan a menudo, tales como agua y diclorometano y agua y acetonitrilo.
En el Esquema 4, Etapa 7, el derivado de cloruro de sulfonilo de fórmula XX se combina con 1-3 equivalentes de una amina de la fórmula HNRaRb para formar un derivado de sulfonamida de fórmula XXI. La reacción se ejecuta en presencia de al menos un equivalente de una base, tal como trietilamina o diiosopropiletilamina a una temperatura de aproximadamente menos de 20 ºC a aproximadamente 50 ºC, preferentemente empezando la reacción a aproximadamente 0 ºC y permitiendo que la reacción se caliente a aproximadamente 23 º C. La reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o diclorometano.
Finalmente en el Esquema 4, Etapa 8, el grupo protector alquilsulfonilo PG1 se retira para proporcionar un compuesto de la fórmula I, en el que p es 2, X es CH2 e Y es NRaRb. La reacción puede realizarse mediante uno de los dos procedimientos de desprotección generales descritos para el Esquema 1, Etapa 5. La elección del procedimiento de desprotección se determina por la compatibilidad de las condiciones con otros grupos funcionales en la molécula. Los aminoalcoholes de fórmula XV son conocidos en la bibliografia química o pueden prepararse por procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
SULFONAS, Sulfóxidos y Tioéteres
Los compuestos de fórmula I, en los que p es 0, 1 o 2, X es CH2, Y es AR5 y A es un enlace, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 5.
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En el Esquema 5, Etapa 1, un compuesto de fórmula XVII (véase el Esquema 4) se trata con 1-2 equivalentes de un tiol de la fórmula R5SH en presencia de 1-2 equivalentes de una base para dar un sulfuro de la fórmula XXIII. Las bases adecuadas incluyen hidruro sódico, bis(trimetilsilil)amida sódica, 1,5-diazabiciclo[4,3.0]non-5-eno (DBN) y
5 preferentemente, 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (DBU). La reacción se realiza en un disolvente, tal como N,Ndimetilformamida o N-metilpirrolidinona a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 50 ºC, preferentemente a aproximadamente 23 ºC.
En el Esquema 5, Etapa 2, el compuesto de fórmula XXIII se desprotege, retirando el grupo protector arilsulfonilo PG1 para proporcionar un compuesto de fórmula XXIV. La reacción puede realizarse mediante uno de los dos
10 procedimientos de desprotección generales descritos para el Esquema 1, Etapa 5. La elección del procedimiento de desprotección se determina por la compatibilidad de las condiciones con otros grupos funcionales en la molécula.
En el Esquema 5, Etapa 3, un sulfuro de fórmula XXIV se oxida para producir una sulfona de fórmula I, en los que p es 2, X es CH2, Y es AR5 y A es un enlace. Se conocen varios procedimientos en la bibliografia y todos implican el uso de un oxidante como el ácido meta-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno o peroximonosulfato potásico 15 (Oxone®). Un procedimiento preferido es tratar el compuesto de fórmula XXIV con 2 equivalentes de peroximonosulfato potásico (Oxone®) en un disolvente mezcla de tetrahidrofurano, etanol y agua a una temperatura de aproximadamente 23 ºC. El sulfuro de fórmula XXIV también puede oxidarse en condiciones más suaves, por ejemplo usando 1 equivalente de ácido metaclorobenzoico en un disolvente, tal como diclorometano a aproximadamente 0 ºC para producir un sulfóxido de fórmula I, en el que p es 1, X es CH2, Y es AR5 y A es un
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Se observa que el orden de las Etapas 2 y 3 en el Esquema 5, puede invertirse opcionalmente de modo que la etapa de oxidación se lleve a cabo antes de la etapa de desprotección.
Los compuestos de la fórmula I, en los que p es 0, X es CH2, Y es AR5 y A es un enlace se preparan en el Esquema5, Etapa 4 retirando el grupo protector arilsulfonilo PG1 a partir de un compuesto de fórmula XXIII. La reacción puede 25 realizarse mediante uno de los dos procedimientos de desprotección generales descritos para el Esquema 1, Etapa
5. De nuevo, la elección del procedimiento de desprotección se determina por la compatibilidad de las condiciones con otros grupos funcionales en la molécula.
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En el Esquema 5, Etapa 5, los compuestos de la fórmula XXIII se preparan como alternativa a partir de un derivado de tioacetato de fórmula XVIII. En primer lugar, el tioacetato de fórmula XVIII se disuelve en un disolvente, tal como etanol, metanol o agua (o una mezcla de los mismos). Una base adecuada, tal como carbonato potásico o carbonato de cesio (aproximadamente 2 equivalentes) se añade y se burbujea nitrógeno a través de la solución para retirar oxígeno. Después se añade un agente de alquilación de la fórmula R5-LG, en el que LG es un grupo saliente, tal como bromo, yodo, metanosulfonato o, para-toluenosulfonato. La reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente de menos de 20 ºC a aproximadamente 30 ºC. Preferentemente, la reacción se inicia a aproximadamente 0 ºC y después se calienta a aproximadamente 23 ºC.
Muchos tioles de la fórmula R5SH y agentes alquilantes de la fórmula R5-LG pueden obtenerse de fuentes comerciales. Asimismo, existen diversos procedimientos para la preparación de tales compuestos, que son bien conocidos por los expertos en la materia y han sido descritos en textos tales como "Advanced Organic Chemistry" de
J. March, John Wiley & Sons (1985).
Se observa que determinados compuestos de la invención pueden obtenerse mediante transformaciones de grupos funcionales en una etapa tardía de la síntesis, por ejemplo, mediante la modificación química de los grupos R4 o R5 después de llevarse a cabo las Etapas 4 o 5 en el Esquema 1, Etapa 3 en el Esquema 2, Etapas 2, 3 o 4 en el Esquema 3, Etapas 7 u 8 en el Esquema 4 y Etapas 2, 3, 4 o 5 en el Esquema 5. Tales transformaciones de grupos funcionales pueden incluir una etapa o etapas múltiples, por ejemplo, reducción de un éster a un alcohol, reoxidación a un aldehído, adición de un reactivo de organomagnesio para formar un alcohol secundario, reoxidación a una cetona y, finalmente, adición de un reactivo de organomagnesio para producir un alcohol terciario.
Al ejecutar la síntesis de los compuestos de la invención, un experto en la materia reconocerá la necesidad de muestrear y analizar mezclas de reacción antes del tratamiento para controlar el progreso de las reacciones y decidir si la reacción debe continuar o si está lista para ser procesada para obtener el producto deseado. Los procedimientos comunes para analizar mezclas de reacción incluyen cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía líquida/espectroscopía de masas (CLEM) y resonancia magnética nuclear (RMN).
Un experto en la materia también reconocerá que los compuestos de la invención se pueden preparar como mezclas de diastereómeros o isómeros geométricos (por ejemplo, sustitución cis y trans en un anillo cicloalcano). Estos isómeros pueden separarse mediante técnicas cromatográficas convencionales, tales como cromatografía de fase normal sobre gel de sílice, cromatografía líquida a alta presión preparativa de fase inversa o cromatografía o cromatografía de fluidos supercríticos. Un experto en la materia también reconocerá que algunos compuestos de la invención son quirales y, por lo tanto, pueden prepararse como mezclas racémicas o escalonadas de enantiómeros. Están disponibles diversos procedimientos y son bien conocidos por los expertos en la materia para la separación de enantiómeros. Un procedimiento preferido para los enantiómeros de separación de rutina es la cromatografía de fluidos supercríticos que emplea una fase estacionaria quiral.
SECCIÓN EXPERIMENTAL
Excepto en donde se indique otra cosa, las reacciones se ejecutaron en una atmósfera de nitrógeno. a cromatografía sobre gel de sílice se llevó a cabo usando gel de sílice de malla 250-400 usando nitrógeno presurizado (*** 0,070,10 MPa) para impulsar el disolvente a través de la columna ("cromatografía ultrarrápida"). Cuando se indica, las soluciones y las mezclas de reacción se concentraron mediante evaporación rotatoria al vacío.
Ejemplo 1: 2,2,2-Trifluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}etanosulfonamida
Etapa 1: [cis-3-(metilamino)ciclobutil]carbamato de bencilo y [trans-3-(metilamino)ciclobutil]carbamato de bencilo
Una solución al 33 % de metilamina (1000 ml, 9,13 mol) en etanol absoluto se añadió a una mezcla de (3oxociclobutil)carbamato de bencilo (documentos WO2012/75381 A1 y WO2012/09678 A1) (200 g, 0,913 mol) y ácido acético (88 ml) agitándose en etanol (1000 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante a 0 ºC durante 1,5 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió en porciones borohidruro de litio (41 g, 2,05 mol) a la mezcla de reacción a -70 ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a -70 ºC durante 1 hora y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (400 ml) y se concentró al vacío para retirar etanol. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 2, se lavó con acetato de etilo (2 x 1000 ml), se basificó con hidróxido sódico al 10 % a pH 9-10 y después se extrajo con diclorometano (3 x 1000 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1000 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para obtener el producto en bruto en forma de un líquido de color pardo pálido. Este se disolvió en diclorometano (400 ml) y se enfrió a 0 ºC. A la solución resultante se le añadió una solución de HCl 4 M en dioxano (300 ml). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el sólido restante se volvió a cristalizar se recristalizó en una mezcla de metanol y metil terc-butil éter para proporcionar el isómero cis en forma de un sólido de color blanco (111,09 g, 52 %). RMN 1H: (400 MHz, D2O): δ 7,33-7,38 (m, 5H); 5,02 (s, 2H), 3,83-3,87 (m, 1H), 3,89-3,41 (m, 1H), 2,66-2,70 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,03-2,05 (m, 2H). CL/EM (masa exacta) calculado para C13H18N2O2; 234,137, encontrado (M + H+); 235,1.
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EL isómero trans se aisló del licor madre usando cromatografía de fluidos supercríticos.
Etapa 2: {cis-3-[(2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)(metil)amino]-ciclobutil}carbamato de bencilo
A una solución de carbonato potásico (20,47 g, 148 mmol) en agua (180 ml) se le añadió [cis-3(metilamino)ciclobutil]carbamato de bencilo (13,57 g, 50,2 mmol), seguido de 2,4-dicloro-7H-pirrolo(2,3-d)pirimidina (9,0 g, 47,9 mmol) a temperatura ambiente. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a 95 ºC durante una noche. La mezcla se filtró para recoger el sólido. La torta de filtro se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (16,5 g, 89,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,81 (sm 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,38 (m, 5 H), 7,16 (m, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,81 (m, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 2,53 (m, 2 H), 2,25 (m, 2 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C19H20ClN5O2; 385,131, encontrado (M + H+); 386,1.
Etapa 3: clorhidrato de cis-N-Metil-N-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclobutano-1,3-diamina
Una mezcla de {cis-3-[(2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)(metil)-amino]ciclobutil}carbamato (13,0 g, 34,0 mmol), Pd(OH)2 (40,3 g, 40,8 mmol) y ciclohexeno (72,5 ml, 0,71 mol) en etanol (300 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y el lecho se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (4,8 g, 66 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,68 (a, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,67 (a, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,08 (m, 1 H), 3,45 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,31 (m, 4H). CL/EM (masa exacta) calculado para C11H15N5; 217,133, encontrado (M + H+); 218,1.
Etapa 4: 2,2,2-Trifluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}etanosulfonamida
A una solución de clorhidrato de cis-N-metil-N-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclobutano-1,3-diamina (100 mg, 0,39 mmol) en tetrahidrofurano (0,8 ml) se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1 M en tetrahidrofurano) (0,9 ml, 0,9 mmol) y clorotrimetilsilano (94 mg, 0,88 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos y después se añadió lentamente cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo (86 mg, 0,47 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se repartió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color castaño. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (93:7) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (93 mg, 65 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,61 (s a, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 4,80-4,94 (m, 1 H), 4,34 (c, 2 H), 3,58-3,71 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 2,55-2,67 (m, 2 H), 2,17-2,30 (m, 2 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C13H16F3N5O2S; 363,098, encontrado (M + H+); 363,9. Los siguientes compuestos, Ejemplos 2-7, se prepararon a partir de clorhidrato de cis-N-metil-N-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-ilciclobutano-1,3-diamina (Ejemplo 1, Etapa 3) de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 1, Etapa 4, sustituyendo cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo por el cloruro de sulfonilo indicado.
Ejemplo 2: N-{cis-3-[Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-propano-1-sulfonamida
Este compuesto se preparó usando cloruro de 1-propanosulfonilo. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (93:7) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (rendimiento del 78 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,60 (s a, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 4,81-4,94 (m, 1 H), 3,47-3,62 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 2,87-2,96 (m, 2 H), 2,52-2,63 (m, 2 H), 2,14-2,27 (m, 2 H) 1,60-1,73 (m, 2 H) 0,96 (t, 3 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C14H21N5O2S; 323,142, encontrado (M + H+); 324,1.
Ejemplo 3: 2-Metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}propano-7-sulfonamida
Este compuesto se preparó usando cloruro 2-metil-lpropanosulfonilo. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (93:7) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (52 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,64 (s a, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,03-7,26 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 4,82-5,02 (m, 1 H), 3,52-3,70 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 2,87 (d, 2 H), 2,55-2,67 (m, 2 H), 2,18-2,30 (m, 2 H), 2,11 (dt, 1 H), 1,04 (d, 6 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C15H23N5O2S; 337,157, encontrado (M + H+); 338,0.
Ejemplo 4A y Ejemplo 4B: cis-y trans-3-(Cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)amino]ciclobutil}ciclobutanosulfonamida
Estos compuestos se prepararon usando una mezcla (~1:1) de cloruro de cis-y trans-3(cianometil)ciclobutanosulfonilo. La mezcla en bruto de isómeros cis y trans se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano y metanol (100:0 a 10:1) para proporcionar una mezcla (420 mg) de los compuestos del título en forma de un sólido de color blanco (67 %). Los isómeros cis y trans se separaron por cromatografía de fluidos supercríticos. isómero cis 4A: 160 mg (21%). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,12 (s, 1H), 7,13-7,12 (d, 1H), 6,69-6,69 (d, 1 H), 4,92-4,89 (m, 1 H), 3,84-3,78 (m, 1 H), 3,76-3,67 (m, 1 H), 3,36
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Ejemplo de referencia 5: 1-[3-(Cianometil)oxetan-3-il]-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)amino]ciclobutil}metanosulfonamida
Este compuesto se preparó a partir de cloruro de [3-(cianometil)oxetan-3-il]metanosulfonilo. El compuesto en bruto se purificó usando cromatografía de capa fina preparativa eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (32 %). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,13 (s, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 6,71-6,70 (m, 1 H), 5,06-5,05 (m, 1 H), 4,85-4,81 (m, 2 H), 4,52-4,50 (m, 2 H), 3,77-3,75 (m, 1 H), 3,63 (m, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,29-3,26 (m, 2 H), 2,85-2,78 (m, 2 H), 2,38-2,30 (m, 2 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C17H22N6O3S; 390,147, encontrado (M + H+); 391,0.
Cloruro de [3-(cianometil)oxetan-3-il]metanosulfonilo
Etapa 1: [3-(Cianometil)oxetan-3-il]metil 4-metilbencenosulfonato
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4 Etapa 4, sustituyendo (3hidroxiciclobutil)acetonitrilo por [3-(hidroximetil)-3-oxetanil]acetonitrilo. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (1:0 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (10 %). RMN 1Н (400 MHz, CDCl3): δ 7,82-7,80 (m, 2 H), 7,41-7,39 (m, 2 H), 4,54-4,35 (m, 4 H), 4,31 (s, 2 H), 2,79 (s, 2 H), 2,45 (s, 3H).
Etapa 2: Tiocianto de [3-(cianometil)oxetan-3-il]metilo
Una solución de 4-metilbencenosulfonato de [3-(cianometil)oxetan-3-il]metilo (150 mg, 0,53 mmol) y tiocianato potásico (104 mg, 1,07 mmol) se agitó en etanol (10 ml). La reacción se calentó a 85 ºC y se agitó durante 16 horas. El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3: Cloruro de [3-(cianometil)oxetan-3-il]metanosulfonilo
Se burbujeó gas de cloro a través de una solución de tiocianato de [3-(cianometil)oxetan-3-il]metilo (0,53 mmol, en bruto) en agua (10 ml) a 0 ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con metil terc-butil éter (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 18 %).
Ejemplo de referencia 6: N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1-oxetan-3ilmetanosulfonamida
Este compuesto se preparó usando cloruro de oxetan-3-ilmetanosulfonilo. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (85:15) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (23%). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,13 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,70-6,69 (m, J = 4 Hz, 1 H), 4,93-4,91 (m, 1 H), 4,84-4,83 (m, 2 H), 4,63-4,59 (m, 2 H), 3,743,68 (m, 1 H), 3,58-3,56 (m, 1 H), 3,47-3,45 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 2,79-2,77 (m, 2 H), 2,32-2,29 (m, 2 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C15H21N5O3S; 351,136, encontrado (M + H+); 352,1.
Cloruro de oxetan-3-ilmetanosulfonilo
Etapa 1: Tiocianato de oxetan-3-ilmetilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, Etapa 2, sustituyendo 4metilbencenosulfonato de [3-(cianometil)oxetan-3-il]metilo por oxetan-3-ilmetil-4-metilbencenosulfonato (documento WO2012/117000A1) para proporcionar el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color blanco. (100 %).
Etapa 2: Cloruro de oxetan-3-ilmetanosulfonilo
Este compuesto se preparó en forma en bruto (rendimiento del 25 %) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5 Etapa 3, sustituyendo tiocianato de [3-(cianometil)oxetan-3-il]metilo por tiocianto de oxetan-3-ilmetilo.
Ejemplo 7A y 7B: cis-y trans-3-(Cianometil)-3-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)amino]ciclobutil}ciclobutanosulfonamida
Estos compuestos se prepararon usando una mezcla (~1:1) de cloruro de cis-y trans-3-(cianometil)-3metilciclobutanosulfonilo. La mezcla en bruto de isómeros cis-y trans se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo (10:1 a 1:15) para proporcionar una mezcla (70 mg) de los compuestos del título en forma de un sólido de color pardo claro (28 %). Después, los isómeros cis y trans se separaron por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). isómero cis (7A): 26 mg (10 %); tiempo de retención de SFC = 7,11 minutos; RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,13 (s, 1 H), 7,13-7,13 (d, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 4,93-4,86 (m, 1 H), 3,91-3,87 (m, 1 H), 3,71-3,65 (m, 1 H), 3,37-3,33 (m, 3 H), 2,77-2,75 (m, 2 H), 2,68 (s, 2 H), 2,412,36 (m, 2 H), 2,26-2,21 (m, 2 H), 1,34 (m, 3 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C18H24N602S; 388,168, encontrado (M + H+); 389,1.
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Etapa 7: (1-Metil-3-oxociclobutil)acetonitrilo
Se burbujeó gas ozono a través de una solución de (1-metil-3-metilenociclobutil)acetonitrilo (1,08 g, 8,91 mmol) en diclorometano (30 ml) -78 ºC durante 10 minutos. Después de purgarse la solución con gas nitrógeno, se añadió gota a gota dimetilsulfuro (10 ml) a la solución a -78 ºC. La solución se agitó durante 30 minutos a -78 ºC y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de éter de petróleo y acetato de etilo (20:1 a 8:1) para proporcionar el compuesto del título (920 mg, 84 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1Н (400 MHz, CDCl3): δ 3,11-3,06 (m, 2 H), 2,96-2,91 (m, 2 H), 2,69 (s, 2 H), 1,53 (s, 3 H).
Etapa 8: (3-Hidroxi-1-metilciclobutil)acetonitrilo
A una solución de (1-metil-3-oxociclobutil)acetonitrilo (400 mg, 3,25 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió borohidruro sódico (246 mg, 6,5 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió acetona (2 ml) y después el disolvente se evaporó. Se añadió agua (10 ml) al residuo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de éter de petróleo y acetato de etilo (10:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 74%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1Н (400 MHz, CDCl3): δ 4,38-4,34 (m, 2 H), 2,46-2,27 (m, 4 H), 1,94-1,86 (m, 2 H), 1,33-1,12 (m, 3 H).
Etapa 9: 4-Metilbencenosulfonato de 3-(cianometil)-3-metilciclobutilo
Este compuesto se preparó siguiendo el Ejemplo 7, Etapa 5, sustituyendo (1-metil-3-metilenociclo-butil)metanol por (3-hidroxi-1-metilciclobutil)acetonitrilo. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de éter de petróleo y acetato de etilo (20:1 a 4:1) para proporcionar el compuesto del título (36%). RMN 1Н (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 4,89-4,81 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,43-2,34 (m, 3 H), 2,26-2,21 (m, 1 H), 2,15-2,11 (m, 2 H), 1,33 (s, 3 H).
Etapa 10: S-[3-(Cianometil)-3-metilciclobutil]etanotioato
Este compuesto se preparó en un rendimiento del 89 % (en bruto) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4, Etapa 5, sustituyendo 4-metilbenceno-sulfonato de 3-(cianometil)ciclobutilo por 4-metilbencenosulfonato de 3-(cianometil)3-metilciclobutilo. RMN 1Н (400 MHz, CDCl3): δ 3,12 (s, 1 H), 2,46-2,30 (m, 4 H), 2,19 (s, 2 H), 1,29 (s, 1 H) 1,261,24 (m, 1 H), 1,18-1,14 (m, 1 H), 1,13 (s, 3H).
Etapa 11: Cloruro de 3-(cianometil)-3-metilciclobutanosulfonilo
Este compuesto se preparó siguiendo el Ejemplo 4 Etapa 6, sustituyendo S-[3-(cianometil)-ciclobutil]etanotioato por S-[3-(cianometil)-3-metilciclobutil]etanotioato. El compuesto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de éter de petróleo y acetato de etilo (90:10 a 30:70) para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido amarillo (66 %). RMN 1Н (400 MHz, CDCl3): δ 4,45-4,38 (m, 1 H), 2,672,55 (m, 4 H), 2,46-2,40 (m, 2 H), 1,42-1,40 (m, 3 H).
Ejemplo 8: 4-Ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}piridin-2-sulfonamida Etapa 1: 2(Benciltio)isonicotinonitrilo
Una suspensión al 60 % de hidruro sódico en aceite mineral (8,36 g, 210,0 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (100 ml). Después se añadió gota a gota una solución de mercaptan bencilo (21,5 g, 173 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Se formó una suspensión espesa durante la adición. Se añadió 4-ciano-2-cloropiridina (12,5 g, 90,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de inactivarse cuidadosamente con agua, la mezcla se repartió entre agua y éter dietílico. La capa de éter se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se añadió heptano al residuo con sólidos que se formaron rápidamente. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con heptano y se secaron para dar (33,02 g, 84 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1Н (400 MHz, CDCl3): δ 8,61 (d, 1 H), 7,25-7,46 (m, 6 H), 7,16-7,22 (m, 1 H), 4,47 (s, 2 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C13H10N2S; 226,056, encontrado (M + H+); 227,1.
Etapa 2: Cloruro de 4-cianopiridin-2-sulfonilo
A una mezcla agitada mecánicamente de 2-(benciltio)isonicotinonitrilo (8,92 g, 39,4 mmol) en diclorometano (139 ml) y agua (31 ml) se le añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (22,5 ml, 278 mmol), manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 3 ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos con enfriamiento continuo en un baño de hielo. Se añadió una suspensión de agua (50 ml) y hielo (20 g). La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto.
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forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,58 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,21 (m, 2 H), 8,16 (m, 2 H), 7,76 (m, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 3,14 (s, 3 H), 2,81 (m, 3 H), 2,26 (m, 2 H), 1,98 (m, 2 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C19H21N5O3S; 399,136, encontrado (M + H+); 400,1.
Etapa 6: 3-(1-Hidroxi-1-metiletil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}bencenosulfonamida
A una solución de 3-acetil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}bencenosulfonamida (240 mg, 0,58 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió bromuro de metilmagnesio (2,4 ml, 7,2 mmol) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 25 ºC durante 2 horas y se detuvo con una solución acuosa de cloruro de amonio (10 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa para proporcionar el compuesto del título (101 mg, 42%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,6 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,97 (m, 2 H), 7,67 (m, 2 H), 7,52 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 5,29 (s, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,15 (s, 3 H), 2,24 (m, 2 H), 1,98 (m, 2 H), 1,44 (s, 6 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C20H25N5O3S; 415,168, encontrado (M + H+); 416,0.
Ejemplo de referencia 10: 1-Ciclopropil-N-{trans-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)amino]ciclobutil}metanosulfonamida
Este compuesto se sintetizó partiendo de [trans-3-(metilamino)-ciclobutil]carbamato de bencilo (Ejemplo 1, Etapa 1), siguiendo procedimientos similares a los descritos por Ejemplo 1, Etapas 2 y 3 para obtener clorhidrato de trans-Nmetil-N-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclobutano-1,3-diamina. Al clorhidrato resultante (60 mg, 0,28 mmol) en THF (10 ml) se le añadió carbonato potásico (76 mg, 0,55 mmol), H2O (5 ml) y cloruro de ciclopropilmetanosulfonilo (52 mg, 0,33 mmol). La mezcla se agitó durante dos horas, se diluyó con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (7 mg; 8 %). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,14 (s, 1 H), 7,16 (d, 1 H,), 6,72 (d, 1 H), 5,44-5,40 (m, 1 H), 4,07-4,06 (m, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 3,01-2,99 (m, 2 H), 2,81-2,74 (m, 2 H), 2,54-2,49 (m, 2 H), 1,15-1,13 (m, 1 H), 0,720-0,69 (m, 2 H), 0,42-0,41(m, 2 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C15H21N5O2S; 335,142, encontrado (M + H+); 336,1.
Ejemplo de referencia 11: N-{(1S,3R)-3-[Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclopentil}propano-1sulfonamida
Este compuesto se preparó siguiendo el Ejemplo 10 sustituyendo [trans-3-(metilamino)-ciclobutil]carbamato de bencilo por (1S,3R)-N-bencil-N’-metilciclopentano-1,3-diamina, clorhidrato de trans-N-metil-N-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-ilciclobutano-1,3-diamina por clorhidrato de (1R,3S)-N-metil-N-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclopentano-1,3-diamina y cloruro de ciclopropilmetanosulfonilo por cloruro de propano-1-sulfonilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (11 %). El compuesto en bruto se purificó usando cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,08 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H,), 6,65 (s, 1 H), 5,27-5,23 (m, 1 H), 3,81-3,76 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 2,33-2,29 (m, 1 H), 2,13-2,04 (m, 1 H), 1,98-1,92 (m, 2 H), 1,82-1,75 (m, 4 H), 1,06 (t, 3 H), 0,42-0,41(m, 2 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C15H23N5O2S; 337,157, encontrado (M + H+); 337,8. Se preparó (1S,3R)-N-bencil-N’-metilciclopentano-1,3-diamina como sigue a continuación: Etapa 1: (1R,3S)-3-Aminociclopentil]carbamato de bencilo Se añadió ácido trifluoroacético (15 ml, 190 mmol) a una solución de terc-butil (1R,3S)-ciclopentano-1,3diilbiscarbamato de bencilo (preparado como se describe en el documento WO2011/086053A1) (5,02 g, 15,0 mmol) en diclorometano (75 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 horas y después se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro (6,70 g, en bruto)
Etapa 2: [(1R,3S)-3-(Bencilamino)ciclopentil]carbamato de bencilo
Se añadió triacetoxihidroborato sódico (4,38 g, 20,0 mmol) a una solución de [(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamato de bencilo (5,23 g, 15,0 mmol) y benzaldehído (1,7 ml, 16,0 mmol) en diclorometano (75 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 21 horas y después se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (75 ml) para hacer la solución básica. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El material en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (100:0 a 88:12) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (3,47 g, 71 %). RMN 1Н (400 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,31 (m, 5 H), 7,30-7,26 (m, 5 H), 5,07 (s, 2 H), 4,17-4,07 (m, 1 H) 3,76-3,68 (m, 2 H), 3,27-3,20 (m, 1 H), 2,02-1,51 (m, 6 H).
Etapa 3: (1S,3R)-N-Bencil-N’-metilciclopentano-1,3-diamina
Se añadió en porciones hidruro de litio y aluminio (1,02 g, 26,9 mmol) a una solución de [(1R,3S)-3(bencilamino)ciclopentil]carbamato de bencilo (3,47 g, 10,7 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Después, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se inactivó secuencialmente con agua (1,0 ml), solución acuosa al 15 % de hidróxido sódico (1,0 ml) y agua (3,0 ml). La suspensión se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se recogió en una solución acuosa 0,5 M de ácido clorhídrico. La mezcla se lavó con éter dietílico (2 x 20 ml) y la solución
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durante 1,5 horas. La mezcla en bruto se filtró sobre un lecho de Celite, aclarándose con metanol. El filtrado se concentró y el residuo se recogió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La solución resultante se extrajo con diclorometano (5 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (576 mg, 74%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,23 (s, 1 H), 7,95-8,05 (m, 2 H), 7,58 (d, 1 H), 7,39 (d, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 4,69-4,83 (m, 1 H), 3,94-4,09 (m, 1 H), 3,65-3,75 (m, 3 H), 3,54-3,64 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,67-2,79 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,152,29 (m, 2 H), 2,02-2,15 (m, 1 H), 0,43-0,51 (m, 2 H), 0,29-0,39 (m, 2 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C24H30N6O4S2; 530,177, encontrado (M + H+); 531,0.
Etapa 4: 1-Ciclopropil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}azetidin-3-sulfonamida
Una solución de carbonato de cesio (976 mg, 3,0 mmol) en agua (5 ml) se añadió a una solución de 1-ciclopropil-N[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]azetidin-3-sulfonamida (530 mg, 1,0 mmol) en etanol (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Después del disolvente se retiró, se recogió el material restante en agua y se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (96:4; 3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El sólido en bruto se cristalizó en metanol para proporcionar el compuesto del título (225 mg, 59 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,10 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 4,88-4,80 (m, 1 H), 4,03-3,96 (m, 1 H), 3,73-3,65 (m, 3 H), 3,61-3,57 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,77-2,68 (m, 2 H), 2,28-2,19 (m, 2 H), 2,08-2,03 (m, 1 H), 0,460,41 (m, 2 H), 0,34-0,31 (m, 2 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C17H24N6O2S; 376,168, encontrado (M + H+); 377,0.
Ejemplo 16: N-(Ciclopropilmetil)-N’-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutilsulfamida
Etapa 1: N-[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3sulfonamida
A una solución de isocianato de clorosulfonilo (1,76 ml, 20,6 mmol) en diclorometano (150 ml) se le añadió gota a gota una solución de 2-bromoetanol (1,43 ml, 20,6 mmol) en diclorometano (80 ml) a 0 ºC. Después de 30 minutos a 0 ºC, se añadió gota a gota una solución de dibromhidrato de cis-N-metil-N-{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il}ciclobutano-1,3-diamina (11,0 g, 20,6 mmol) y trietilamina (10,42 g, 103,2 mmol) en diclorometano seco (80 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se disolvió en diclorometano (1 l), se lavó con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (2 x 800 ml) y salmuera (500 ml). La solución se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (8,5 g, 79 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,22 (s, 1 H), 8,00 (d, 2 H), 7,58 (d, 1 H), 7,38 (d, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 4,88 (m, 1 H), 4,45-4,41 (m, 2 H), 4,06-4,02 (m, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 3,29 (s, 3 H), 2,72-2,69 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H); 2,30-3,27 (m, 2 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C21H24N6O6S2; 520,120, encontrado (M + H+); 521,4.
Etapa 2: N-(Ciclopropilmetil)-N’-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il}amino)ciclobutil]sulfamida
Una solución de N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-2-oxo-1,3oxazolidin-3-sulfonamida (150 mg, 0,29 mmol), ciclopropanometilamina (51 mg, 0,72 mmol) y trietilamina (116 mg, 1,15 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se agitó durante 15 minutos a 100 ºC usando calentamiento con microondas. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título en bruto (146 mg, rendimiento en bruto del 100 %) en forma de un aceite de color amarillo. CL/EM (masa exacta) calculado para C22H28N6O4S2; 504,161,
encontrado
(M + H+); 505,2. Etapa 3: N-(Ciclopropilmetil)-N’-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4
il)amino]ciclobutil}sulfamida
Una
solución de N-(ciclopropilmetil)-N’-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4
il}amino)ciclobutil]sulfamida (146 mg, 0,29 mmol), monohidrato de hidróxido de litio (48 mg, 1,15 mmol) en etanol (5 ml) y agua (2,5 ml) se agitó a 100 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa para proporcionar el compuesto del título (14 mg, 14 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,12 (s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 4,90-4,86 (m, 1 H), 3,63-3,59 (m, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 2,85-2,83 (m, 2 H), 2,78-2,71 (m, 2 H), 2,33-2,26 (m, 2 H), 1,05-1,03 (m, 1 H), 0,57-0,52 (m, 2 H); 0,30-0,25 (m, 2 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C15H22N6O2S; 350,152, encontrado (M + H+); 351,2.
Los siguientes compuestos, Ejemplos 17-18, se prepararon a partir de N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-sulfonamida (Ejemplo 16, Etapa 1) de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 16, Etapa 2, sustituyendo ciclopropanometilamina por la amina indicada y usando el procedimiento de desprotección ilustrado en el Ejemplo 16, Etapa 3.
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Ejemplo 17A y 17B: (R)-y (S)-3-Ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}pirrolidin-1sulfonamida
Estos compuestos se prepararon usando clorhidrato de pirrolidin-3-carbonitrilo racémico. La mezcla racémica en bruto se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionar un sólido de color blanco (60 mg, 52 % en 2 etapas). Los enantiómeros se separaron por cromatografía de fluidos supercríticos.
Enantiómero A (17A): 24 mg (21 %): RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,13 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,69 (d, 1 H, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,87-4,84 (m, 1 H), 3,73-3,67 (m, 1 H), 3,65-3,57 (m, 1 H), 3,53-3,50 (m, 2 H), 3,48-3,44 (m, 2 H), 3,405 (s, 3 H), 2,77-2,75 (m, 2 H), 2,42-2,20 (m, 4 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C16H21N7O2S; 375,148, encontrado (M + H+); 376,1. Tiempo de retención HPLC quiral = 5,97 minutos. Enantiómero B (17B): 25 mg (21 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,13 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,69 (d, 1 H, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,87-4,84 (m, 1 H), 3,73-3,67 (m, 1 H), 3,65-3,57 (m, 1 H), 3,53-3,50 (m, 2 H), 3,48-3,44 (m, 2 H), 3,405 (s, 3 H), 2,77-2,75 (m, 2 H), 2,42-2,20 (m, 4 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C16H21N7O2S; 375,148, encontrado (M + H+); 376,1. Tiempo de retención HPLC quiral = 5,16 minutos.
Ejemplo 18: 2-Metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol5(4H)-sulfonamida
Este compuesto se preparó usando clorhidrato de 2-metil-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (24 % en 2 etapas). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,08 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 4,87-4,86 (m, 1 H), 4,42-4,41 (m, 4 H), 3,87 (s, 3 H), 3,71-3,67 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 2,68-2,61 (m, 2 H), 2,27-2,22 (m, 3H). CL/EM (masa exacta) calculado para C17H22N8O2S; 402,159, encontrado (M + H+); 403,2 y (M + Na); 425,1.
Ejemplo 19: N-{cis-3-[Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano-3sulfonamida
Etapa 1: N-[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino)ciclobutil]-6-oxa-3azabiciclo[3.1.1]heptano-3-sulfonamida
Una mezcla de N-[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-2-oxo-1,3oxazolidin-3-sulfonamida (208 mg, 0,40 mmol), 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano (50 mg, 0,50 mmol), trietilamina (220 µl, 1,58 mmol) en acetonitrilo (15 ml), se calentó en un vial de microondas de 20 ml en un reactor de microondas durante 1 hora a 120 ºC. Se evaporó el exceso de disolvente y el aceite resultante se recogió en diclorometano. La solución se lavó con cloruro de amonio acuoso y salmuera. El material en bruto se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar un aceite. Este se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano (0:100 a 5:100) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma (82 mg, 30 %). RMN 1H (CDCl3): δ 8,38 (s, 1 H), 8,04 (d, 2 H), 7,48 (d, 1 H), 7,28 (d, 2 H), 6,63 (d, 1 H), 4,78-4,69 (m, 1 H), 4,62 (d, 1 H), 4,47 (d, 1 H), 3,69-3,61 (m, 1 H), 3,58 (d, 3 H), 3,26-3,17 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 2,83-2,75 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,18-2,11 (m, 2 H), 2,04 (d, 1 H), 1,18 (t, 1 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C23H28N6O5S2; 532,156, encontrado (M + H+); 533.
Etapa 2: N-{cis-3-[Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano-3sulfonamida
Se añadió N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-6-oxa-3azabiciclo[3.1.1]heptano-3-sulfonamida (229 mg, 0,43 mmol) a una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (6,5 ml, 6,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró y el material restante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de metanol en acetato de etilo (1:9). Se aisló un aceite de color amarillo que se trituró con una mezcla de acetato de etilo y heptano para dar un sólido de color amarillo. El sólido se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para proporcionar un sólido de color blanquecino. Este se trituró con éter dietílico y después con alcohol isopropílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (14 mg, 9 %). RMN 1H (CD3OD) δ 8,08 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,62 (d, 2 H), 3,868,84 (m, 1 H), 3,66 (t, 1 H), 3,56-3,49 (m, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,19-3,13 (m, 1 H), 2,75-2,70 (m, 2 H), 2,32-2,24 (m, 2 H), 2,05-2,03 (d, 1 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C16H22N6O3S, 378,147, encontrado (M + H+); 379,5.
Los siguientes compuestos, Ejemplos 20-24, se prepararon a partir de N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-sulfonamida (Ejemplo 16, Etapa 1) de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 16, Etapa 2, sustituyendo ciclopropanometilamina por la amina indicada y usando el procedimiento de desprotección ilustrado en el Ejemplo 19, Etapa 2.
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1,41 mmol) en metanol (100 ml) durante dos minutos a 0 ºC seguido de la adición de 4-metilbencenosulfonato de (3,3-difluorociclobutil)metilo (preparado como se describe en el documento WO2004/032834) (310 mg, 1,12 mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (270 mg, en bruto) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM (masa exacta) calculado para C17H22F2N4S; 352,15, encontrado (M + H+); 353,2
Etapa 2: N-[cis-3-({[(3,3-Difluorociclobutil)metil]sulfonil}metil)ciclobutil]-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
La mezcla de N-[cis-3-({[(3,3-difluorociclobutil)metil]sulfanil}-metil)ciclobutil]-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (45 mg, 0,13 mmol) y peroxomonosulfato potásico (157 mg, 0,26 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml), agua (10 ml) y etanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, se añadió bisulfito sódico acuoso, seguido de diclorometano (20 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa usando un gradiente agua-acetonitrilo (95:5 a 5:95) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (34 mg, 39 %). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,29 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,39-3,33 (m, 4 H), 2,84 (m, 1 H), 2,76-2,71 (m, 4 H), 2,53 (m, 2 H), 2,37-2,34 (m, 2 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C17H22F2N4O2S; 384,14, encontrado (M + H+); 385,1.
Ejemplo de referencia 34A y 34B: (1R, 3R) y (1S, 3S)-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]ciclopentanocarbonitrilo
El compuesto del título mezcla de (1R, 3R) y (1S, 3S)-3-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]ciclopentano-carbonitrilo se preparó a partir de S-{[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil}etanotioato Ejemplo 25, Etapa 5, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 30, etapas 1 y 2.
El compuesto del título (180 mg) se separó por cromatografía de fluidos supercríticos preparativa usando una columna Chiralpak AS:
(1R, 3R) enantiómero 34A: 60 mg, RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,12 (s, 1 H), 7,13-7,12 (d, 1 H), 6,70-6,69 (d, 1 H), 5,17-5,11 (m, 1H), 3,86-3,78 (m, 1H), 3,41-3,36 (m, 5 H), 3,15-3,11 (m, 1 H), 2,63-2,53 (m, 4 H), 2,372,13 (m, 6 H), 2,03-1,91 (m, 1 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C17H22F2N4O2S; 373,16, encontrado (M + H+); 374,1 (1S, 3S) enantiómero 34B: 27 mg, CL/EM (masa exacta) calculado para C17H22F2N4O2S; 373,16, encontrado (M + H+); 374,1
El intermedio 4-metilbencenosulfonato de 3-cianociclopentilo usado en la etapa 1 se preparó como se muestra a continuación:
4-metilbencenosulfonato de 3-cianociclopentilo Se añadieron cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (6,9 g, 36 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (100 mg) a una solución del compuesto 3-hidroxiciclopentano-carbonitrilo (J. Org.
Chem. 2007, 72, 7423) (2 g, 18 mmol) y trietilamina (5,5 g, 54 mmol) en diclorometano (100 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y después la mezcla se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (4 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,5 g, rendimiento del 11 %). CL/EM (masa exacta) calculado para C13H15NO3S; 265,08, encontrado (M + 23); 287,9.
Ejemplo de referencia 35: N-metil-N-[cis-3-({[1-(propan-2-il)pirrolidin-3-il]sulfonil}metil)ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina racémica
Etapa 1: 3-({[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil}sulfanil)pirrolidin7-carboxilato de terc-butilo
La solución de 4-metilbencenosulfonato de cis-[3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il}amino)ciclobutil]metilo del Ejemplo 25, Etapa 4 (2 g, 3,7 mmol) se agitó en N-metilpirrolidina (40 ml). Después, se añadieron 1,8-diazabicicloundec-7-eno (1,13 g, 7,4 mmol) y éster terc-butílico del ácido 3-mercapto-pirrolidin-1carboxílico (1,13 g, 5,6 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron agua (200 ml) y acetato de etilo (500 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml).y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,6 g, 118 %). CL/EM (masa exacta) calculado para C28H37N5O4S2; 571,23, encontrado (M + H+): 572,1.
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sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano y amoniaco 2 M en metanol (80:20) para obtener el compuesto del título (48 mg, 59,2 %). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): δ 8,31 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,81-7,83 (m, 1H) 7,37-7,27 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,18-5,10 (m, 1 H), 4,15-4,09 (m, 1 H), 3,32 (m, 5 H), 2,59-2,54 (m, 2 H), 2,44-2,42 (m, 2 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C18H18ClFN4O2S; 408,08, encontrado (M + H+); 409
Ejemplo de referencia 37: 2-[({cis-3-[Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]piridin-4carbonitrilo
Etapa 1: 2-({[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil}sulfanil)piridin-4carbonitrilo
Se añadieron 1,8-diazabicicloundec-7-eno (24,6 g, 161 mmol) y 2-mercapto-isonicotinonitrilo (16,1 g, 118 mmol) a una solución de metanosulfonato de [cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il}amino)ciclobutil]-metilo (50 g, 110 mmol) en N-metilpirrolidina (250 ml). La reacción se calentó a 50 ºC durante una noche. Se añadió 2-mercaptoisonicotinonitrilo adicional (8,1 g, 59 mmol) para conducir la reacción a la finalización. La mezcla se enfrió a aproximadamente 0 ºC y después la reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de agua. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío a 50 ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo brillante (45,8 g, 82,8 %). CL/EM (masa exacta) calculado para C25H24N6O2S2; 504,14, encontrado (M + H+); 505,1
Etapa 2: 2-[({cis-3-[Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)sulfanil]piridin-4-carbonitrilo
A una solución de 2-({[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il}amino)ciclobutil]metil}sulfanil)piridin-4-carbonitrilo (45,3 g, 89,8 mmol) en tetrahidrofurano (180 ml) se le añadió una solución 1 M fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (269 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua gota a gota durante 45 minutos. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con una mezcla de tetrahidrofurano al 20 % (33 ml) y agua (97 ml). La torta húmeda se secó al vacío a 50 ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (25 g, 79 %). CL/EM (masa exacta) calculado para C18H18N6S2; 350,13, encontrado (M + H+); 351,1
Etapa 3: 2-[({cis-3-[Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]piridin-4-carbonitrilo
Se añadió lentamente peroxomonosulfato potásico (236,8 g, 385,2 mmol) a una mezcla de 2-[({cis-3-[metil(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metil)sulfanil]piridin-4-carbonitrilo (22,5 g, 64,2 mmol) en metanol (337 ml) y agua (56 ml) a 0 ºC. La reacción se agitó a 3 ºC durante 20 horas. La reacción se interrumpió usando una solución acuosa al 10 % de bisulfato sódico (40 ml). y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa al 10 % de carbonato potásico hasta que el pH fue de 4 a 5. El material se filtró y se aclaró con agua. La torta del filtro húmeda se secó al vacío a 40 ºC para dar un sólido de color blanquecino. Este material se recogió en tetrahidrofurano (50 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para recoger el sólido, que se secó al vacío a 40 ºC hasta el compuesto del título en forma de un polvo de color castaño claro (17,3 g, 70,46 %). RMN 1Н (400 MHz, CDCl3): δ 11,97 (s, 1 H), 8,95 (d, 1 H), 8,33-8,28 (m, 2 H), 7,81 (d, 1 H) 7,1 (d, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 5,13-5,08 (m, 1 H), 3,63 (m, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 2,54-2,48 (m, 3 H), 2,09-2,07 (m, 2 H). CL/EM (masa exacta) calculado para C18H18N6O2S2; 382,12, encontrado (M + H+); 383,1.
Ejemplo 38. 2-Metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1,3-tiazol-5-sulfonamida
Etapa 1: 2-Metil-N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-1,3-tiazol-5sulfonamida
Se añadió trietilamina (62,0 g, 0,613 mol) a una solución de clorhidrato de cis-N-metil-N-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4ilciclobutano-1,3-diamina (22,2.g, 0,102 mol) en diclorometano (250 ml). Se añadió cloruro de 2-metiltiazol-5-sulfonilo (28,0 g, 0,142 mol) en diclorometano (250 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente a la mezcla de reacción. Después de 1,5 horas, el disolvente se retiró a presión reducida y el sólido resultante se disolvió en 4:1 de acetato de etilo:diclorometano (400 ml). La solución se filtró a través de un lecho de sílice de 40 g, aclarándose con acetato de etilo (800 ml) y diclorometano (100 ml). El disolvente del filtrado se retiró a presión reducida para dar un sólido (59 g). El sólido se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo de 1:1 de diclorometano:acetato de etilo a acetato de etilo puro para dar el compuesto del título (44,4 g, 81 %); m/z (CI) 533 [M+H]+.
Etapa 2: 2-Metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1,3-tiazol-5-sulfonamida
Se añadió hidróxido de litio (12,1 g, 0,505 mol) en agua (290 ml) a 2-metil-N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-1,3-tiazol-5-sulfonamida (43,8 g, 82,2 mmol) en alcohol isopropílico (435 ml) y la mezcla se calentó a 60 ºC durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró aclarando con agua (145 ml). El filtrado del pH se ajustó a 6-7 usando ácido clorhídrico acuoso 6 M. La suspensión de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua (370 ml) y la mezcla se enfrió a 0 ºC. El disolvente se recogió por filtración, se lavó con agua fría (150 ml), después se secó al vacío a 60 ºC durante una
noche para dar el compuesto del título (25,0 g, 80 %); RMN 1H (DMSO-d6): δ 11,66-11,71 (1 H), 8,44-8,47 (1 H), 8,11-8,08 (2 H), 7,16-7,17 (1 H), 6,63-6,65 (1 H), 4,86-4,94 (1 H), 3,58-3,68 (1 H), 3,22 (3 H), 2,74 (3 H), 2,40-2,46 (2 H), 2,10-2,18 (2H). m/z (CI) 379 [M+H]+.
Evaluación biológica
5 Ensayo enzimático Caliper de JAK con ATP 1 mM
El artículo de ensayo se solubilizó en dimetilsulfóxido (DMSO) hasta una concentración madre de 30 mM. Se creó una dilución en serie semilogarítmica de 11 puntos en DMSO con una concentración máxima de 600 µM. La placa de los compuestos de ensayo también contenía pocillos de control positivo que contenían un inhibidor conocido para definir la inhibición al 100% y pocillos de control negativo que contenían DMSO para definir la falta de inhibición. Las
10 placas de compuesto se diluyeron de 1 a 60, dando como resultado una concentración máxima del compuesto de ensayo de 10 µM y una concentración de DMSO del 2%.
El artículo de ensayo y los controles de ensayo se añadieron a una placa de 384 pocillos. Las mezclas de reacción contenían HEPES 20 mM, pH 7,4, cloruro de magnesio 10 mM, seroalbúmina bovina (BSA) al 0,01%, Tween 20 al 0,0005%, ATP 1 mM y sustrato de péptido 1 µM. Los ensayos de JAK1 y TYK2 contenían 1 µM del péptido IRStide 15 (5FAM-KKSRGDYMTMQID) y los ensayos de JAK2 y JAK3 contenían 1 µM del péptido JAKtide (FITC-KGGEEEEYFELVKK). Los ensayos se iniciaron mediante la adición de las enzimas JAK1 20 nM, JAK2 1 nM, JAK3 1 nM o TYK2 1 nM y se incubaron a temperatura ambiente durante tres horas para JAK1, 60 minutos para JAK2, 75 minutos para JAK3 o 135 minutos para TYK2. Las concentraciones enzimáticas y los tiempos de incubación se optimizaron para cada preparación de nueva enzima y se modificaron ligeramente con el paso del tiempo para
20 asegurar una fosforilación del 20%-30%. Los ensayos se detuvieron con una concentración final de EDTA 10 mM, reactivo de recubrimiento al 0,1% y HEPES 100 mM, pH=7,4. Las placas de ensayo se colocaron en un instrumento Caliper Life Science Lab Chip 3000 (LC3000) y se muestreó cada pocillo usando condiciones de separación adecuadas para medir el péptido no fosforilado y fosforilado.
Tabla 1. Datos para el ensayo enzimático Caliper™ de JAK con ATP 1 mM.
Estructura
Ejemplo CI50 (nM) de JAK1 CI50 (nM) de JAK2 CI50 (nM) de JAK3 CI50 (nM) de Tyk2
1
22 381 >9220 1020
2
29 803 >10000 1250
3
14 542 >10000 479
(continuación)
Estructura
Ejemplo CI50 (nM) de JAK1 CI50 (nM) de JAK2 CI50 (nM) de JAK3 CI50 (nM) de Tyk2
imagen28
4B 6 607 >10000 965
4A
18 1400 >10000 2710
5
6 313 8090 878
6
28 933 >10000 2380
7A
31 2020 >10000 5240
7B
16 750 >10000 2440
(continuación)
Estructura
Ejemplo CI50 (nM) de JAK1 CI50 (nM) de JAK2 CI50 (nM) de JAK3 CI50 (nM) de Tyk2
8
3 700 >10000 260
9
231 5630 >10000 6670
imagen29
10 1030 7180 >10000 >10000
11
29 574 5950 2040
12
6 413 >9670 770
13
5 177 8840 323
14
42 1200 >10000 1870
(continuación)
Estructura
Ejemplo CI50 (nM) de JAK1 CI50 (nM) de JAK2 CI50 (nM) de JAK3 CI50 (nM) de Tyk2
15
6 597 >10000 4910
16
51 1100 >10000 1780
17A
5 308 >10000 337
17B
13 434 >9770 1120
18
46 1080 >10000 7380
19
34 1150 >10000 2030
20
4 171 5500 332
(continuación)
Estructura
Ejemplo CI50 (nM) de JAK1 CI50 (nM) de JAK2 CI50 (nM) de JAK3 CI50 (nM) de Tyk2
21
1 52 3120 365
22
22
412 >10.000 1190
23
8 551 >10000 565
27
17 987 >10000 1970
24
241 3370 >10000 7870
25
9 373 >10000 713
26
6 88 1880 358
(continuación)
Estructura
Ejemplo CI50 (nM) de JAK1 CI50 (nM) de JAK2 CI50 (nM) de JAK3 CI50 (nM) de Tyk2
28
5 179 5270 444
29
17 372 >9930 1100
30
9 220 >6710 553
31
67 946 >10000 3610
32
14 426 >10000 1460
33
5 161 6570 582
34B
9 309 >10000 840
(continuación)
Estructura
Ejemplo CI50 (nM) de JAK1 CI50 (nM) de JAK2 CI50 (nM) de JAK3 CI50 (nM) de Tyk2
34A
37 801 >10000 3280
35
106 3760 >10000 >10000
imagen30
36 4 85 3190 242
37
6 569 >8880 418
38
4,6 512 >10000 546
Ensayo de fosforilación de STAT3 inducido por IFN-alfa de HWB
Los artículos de ensayo se prepararon en forma de soluciones madre 30 mM en DMSO al 100% y después se diluyeron a 5 mM. Se creó una dilución en serie de 10 puntos a 2,5 en DMSO con una concentración máxima de 5 5 mM. Se efectuó una dilución adicional añadiendo 4 µl de las soluciones de artículo de ensayo anteriores en 96 µl de PBS con una concentración máxima de 200 µM.
A una placa de polipropileno de 96 pocillos (VWR 82007-292) se le añadieron 90 µl de HWB por cada pocillo, seguido de la adición de 5 µl de soluciones de artículo de ensayo preparadas anteriormente para dar una concentración máxima de 10 µM. La placa se mezcló e incubó durante 45 minutos a 37°C. A cada pocillo se le 10 añadieron 5 µl de IFN alfa humano (IFN universal de tipo I, R&D Systems n.º 11200-2; concentración final de 5000U/ml) o D-PBS (control sin estimulación), se mezcló y se incubó durante 15 minutos a 37°C. La reacción se inactivó añadiendo tampón de lisis/fijación [tampón de lisis/fijación BD Phosflow 5x (BD n.º 558049)] a todos los pocillos a razón de 1000 µl/pocillo y se incubó durante 20 minutos a 37°C; después de lavar con tampón de FACS [D-PBS (Invitrogen n.º de cat. 14190) que contenía BSA al 0,1 % y azida sódica al 0,1%], se añadieron 400 µl de 15 metanol al 90%/agua enfriado en hielo a cada pocillo y se incubó sobre hielo durante 30 minutos. Se efectuó un lavado más con tampón FACS frío y finalmente se resuspendieron todas las muestras en 250 µl/pocillo del

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  1. imagen1
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