ES2950143T3 - Síntesis de 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazida o de la forma deuterada metil-d3 de esta - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un método de síntesis del compuesto (I), en el que R1 representa metilo o metil-d3, correspondiendo así a 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazida o a la forma deuterada de metil-d3. del mismo. Estos compuestos son útiles como intermediarios clave en la síntesis de compuestos farmacéuticos, especialmente fezolinetante y fezolinetante deuterado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Síntesis de 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazida o de la forma deuterada metil-d3 de esta
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la síntesis química y proporciona un método de síntesis del compuesto (I):
o una sal de este, en donde R1 representa metilo o metil-cf3, que corresponde así a 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazida o a la forma metil-cf3 deuterada de este. Estos compuestos son útiles como intermediarios clave en la síntesis de compuestos farmacéuticos, especialmente fezolinetant y fezolinetant deuterado.
Antecedentes de la invención
El fezolinetant fue desarrollado como antagonista selectivo del receptor NK-3 y es útil como compuesto terapéutico, particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades dependientes de hormonas sexuales. El fezolinetant corresponde a (R)-(4-fluorofenil)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]trizolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona y se describe en el documento WO2014/154895.
El fezolinetant deuterado, (R)-(4-fluorofenil)-(8-metil-3-(3-(metil-cf3)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]trizolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona, también fue desarrollado para los mismos propósitos y se describe en el documento WO2019/012033.
Los métodos de síntesis de fezolinetant y fezolinetant deuterado se describen en los documentos WO2014/154895 y WO2019/012033. Estos métodos involucran 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazida o la forma deuterada de este como intermediario clave (I):
en donde R1 representa metilo o metil-d3.
Un método de síntesis del intermediario no deuterado de 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazida (I-1) se describe en el documento WO2013/050424, en el que se prepara a partir del correspondiente éster metílico (II-1-a), al ser este último preparado en una sola etapa a partir de acetamida, cloruro de clorocarbonilsulfenilo y metilcianoformiato:
Sin embargo, el cloruro de clorocarbonilsulfenilo y el metilcianoformiato son reactivos peligrosos que dan lugar a problemas de abastecimiento a escala y deben evitarse para el escalado. Además, esta vía de síntesis da lugar a impurezas de azufre que afectan negativamente a la calidad del producto farmacéutico final. Además, incluso después de la optimización, el rendimiento general del intermediario (I-1) es aún inferior al 30 %.
El correspondiente intermediario deuterado 3-(metil-cf3)-1,2,4-t¡adiazol-5-carboh¡draz¡da (I-2) se obtuvo con el mismo método, como se describe en el documento WO2019/012033, con los mismos inconvenientes.
Por lo tanto, existe la necesidad de una síntesis del intermediario (I) más segura, robusta, escalable y más eficiente. En la presente descripción se proporciona un método de síntesis del intermediario (I) a partir de su correspondiente éster (II), obtenido a su vez por alcoxicarbonilación del correspondiente intermediario halogenado (III):
o sales de estos, en donde R1 representa metilo o metil-cf3, R2 representan un alquilo
o grupo arilalquilo y X representa un átomo de halógeno.
Este tipo de alcoxicarbonilación se informó anteriormente en algunos heterociclos de 5 miembros más robustos, tales como tiofenos, furanos, tiazoles, imidazol, oxazoles, pirazoles e indoles. Sin embargo, nunca se informó sobre heterociclos menos robustos (es decir, que portan más de 2 heteroátomos), mucho más propensos a la abertura del anillo, por ejemplo, tales como los anillos de tiadiazol, como en la presente invención. En caso de formación de intermediarios abiertos de 1,2,4-tiadiazol, daría lugar a intermediarios muy reactivos (tales como mercapto-amidina) y productos secundarios volátiles (especialmente en el caso en donde R1 es metil) (véase, analogía para oxazol más robusto en: Verrier y otros, Beilstein J. Org. Chem., 2011, 7, 1584-1601; Bellina y otros, Current Org. Chem., 2008, 12(9), 774-790 y Strotman y otros, Org. Lett., 2010, 12, 3578-3581).
El proceso de la invención presenta la ventaja de no implicar una química particularmente peligrosa de un reactivo especial. Los rendimientos generales son muy satisfactorios (más del 67 %), incluso después del escalado, como se evidencia en la parte experimental más abajo.
El compuesto halogenado de partida de fórmula (III) puede obtenerse mediante una reacción de Sandmeyer a partir del compuesto de amina de fórmula (IV):
La invención proporciona además un nuevo proceso para la síntesis del intermediario deuterado (IV). Este proceso implica una reacción de Pinner en acetonitrilo deuterado (VII-2), que primero se convierte en sal de Pinner (VI-2) (etapa a), y después en acetamidina deuterada (V-2) (etapa b), antes de formar el anillo de tiadiazol (etapa c) para proporcionar el compuesto (IV-2):
Este proceso presenta la ventaja de ser conducido con una pureza isotópica muy satisfactoria, como se evidencia en la parte experimental más abajo.
La invención también proporciona un nuevo proceso alternativo para la síntesis del intermediario deuterado (IV). Este proceso implica la formación de N-hidroxiacetamidina deuterada (IX-2) a partir de acetonitrilo deuterado (VII-2), que después se activa por tosilación para formar el intermediario (X-2), antes de formar el anillo de tiadiazol para proporcionar el compuesto (IV-2):
Este proceso presenta también la ventaja de realizarse con una pureza isotópica muy satisfactoria.
Resumen
La invención por tanto se refiere a un proceso de fabricación de un compuesto de fórmula (I):
o una sal de este, en donde R1 representa metilo o metil-d3; dicho proceso comprende las siguientes etapas:
a) realizar una reacción de alcoxicarbonilación en un compuesto de fórmula (III):
en donde X representa halo; y R1 representa metilo o metil-d3; para obtener un compuesto de fórmula (II):
en donde R1 representa metilo o metil-d3; y R2 representa alquilo o arilalquilo; y
b) formar el compuesto de fórmula (I) al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con monohidrato de hidrazina.
En una modalidad, en el proceso de la invención, X representa bromo o yodo; preferentemente X representa bromo. En una modalidad, en el proceso de la invención, R2 representa metilo o etilo; preferentemente R2 representa etilo. En una modalidad, la reacción de alcoxicarbonilación de la etapa a) se realiza en presencia de monóxido de carbono, un catalizador de paladio, una base y un solvente alcohólico, y opcionalmente en presencia de un ligando organofosforado.
En una modalidad, el catalizador de paladio es Pd(OAc)2, el ligando organofosforado es 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), la base es acetato de sodio y el solvente se selecciona entre etanol, metanol y mezclas de metil terc-butil éter con etanol o metanol. Preferentemente, la etapa a) se realiza en etanol como solvente o en una mezcla de etanol y metil terc-butil éter. Preferentemente, la etapa a) se realiza a una temperatura que varía de 50 °C a 150 °C; preferentemente de 63 °C a 67 °C; con mayor preferencia a aproximadamente 65 °C. En una modalidad, la etapa a) se realiza en presencia de Fe(CO)s.
En otra modalidad, el catalizador de paladio es cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3)2Ch), la base es trietilamina y el solvente es etanol.
En una modalidad, la reacción de alcoxicarbonilación de la etapa a) se realiza mediante intercambio de litio al poner en contacto primero el compuesto de fórmula (III) con un reactivo de organolitio; y después añadir un cloroformiato o un cianoformiato. Preferentemente, el reactivo de organolitio es n-hexil litio y el cloroformiato es un cloroformiato de alquilo, preferentemente cloroformiato de etilo.
En una modalidad, el proceso de la invención comprende una etapa preliminar de la reacción de Sandmeyer en un compuesto de fórmula (IV):
o una sal de este, en donde R1 representa metilo o metil-d3; lo que da lugar al compuesto de fórmula (III).
La reacción de Sandmeyer puede realizarse en presencia de nitrito de sodio y bromuro de hidrógeno, en un medio acuoso. Alternativamente, la reacción de Sandmeyer puede realizarse en presencia de nitrito de terc-butilo y yodo o en presencia de yoduro de potasio y ácido p-toluenosulfónico.
La invención también se refiere a un proceso de fabricación de 3-(metil-d3)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (IV-2):
o una sal de este,
que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar d3-acetonitrilo con etanol en presencia de HCl para formar la sal de Pinner de fórmula (VI-2): 
b) hacer reaccionar la sal de Pinner (VI-2) con amoniaco para formar d3-acetamidina (V-2), o una sal de este:
y
c1) hacer reaccionar d3-acetamidina (V-2) con bromo, tiocianato y metóxido de sodio para dar el compuesto de fórmula (IV-2); o
c2) hacer reaccionar d3-acetamidina (V-2) primero con hipoclorito sódico (NaOCl) y después con tiocianato para dar el compuesto de fórmula (IV-2).
Definiciones
En la presente invención los siguientes términos tienen los siguientes significados:
- "Aproximadamente" cuando precede a una cifra significa más o menos el 10 % del valor de dicha cifra.
- "Solvente alcohólico" se refiere a una sustancia que disuelve un soluto (un líquido, sólido o gas químicamente distinto), lo que da como resultado una solución, y que es un alcohol, es decir, un compuesto orgánico que comprende al menos un grupo funcional hidroxilo (-Oh ) unido a un átomo de carbono. Los ejemplos de solventes alcohólicos incluyen metanol, etanol y alcohol isopropílico.
- "Reacción de alcoxicarbonilación" se refiere a una reacción química de formación de enlace C-C que permite introducir un resto alcoxicarbonilo en un andamio. Por "resto alcoxicarbonilo" se hace referencia a un grupo -C(=O)-O-alquilo, en donde alquilo es como se define más abajo, que incluye los casos en donde el propio alquilo está sustituido, tal como, por ejemplo, por un grupo arilo (es decir, que forma un grupo arilalquilo), lo que da lugar a -C(=O)-O-alquil-arilo.
- "Alquilo": se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1, en donde n es un número mayor que o igual a 1. Generalmente, los grupos alquilo de esta invención comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos como se indica en la presente descripción. Los ejemplos de grupos alquilo son metil, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo, n-butilo, i-butilo y t-butilo); pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros.
- "Arilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo aromático, poliinsaturado, que tiene un solo anillo (es decir, fenilo) o múltiples anillos aromáticos condensados juntos (por ejemplo, naftilo) o unidos covalentemente, típicamente que contiene 5 a 12 átomos; preferentemente 6 a 10, en donde al menos un anillo es aromático. El anillo aromático
puede incluir opcionalmente uno o dos anillos adicionales (ya sea cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo) condensados al mismo. Los ejemplos no limitantes de arilo comprenden fenilo, bifenililo, bifenilenilo, naftalen-1- o -2-ilo. En una modalidad, el grupo arilo es fenilo. Opcionalmente, los grupos arilo pueden estar sustituidos por uno 0 más grupos, tal como, por ejemplo, grupos alcoxi. En una modalidad específica, el grupo arilo está sustituido con 1 a 3 grupo(s) alcoxi, preferentemente por 1 a 3 grupo(s) metoxi.
- "Arilalquilo" se refiere a un resto aril-alquil-, en donde el arilo y alquilo son como se definen en la presente descripción. Los ejemplos de grupos arilalquilo incluyen bencilo, 4-metoxibencilo (PMB), 2,4-dimetoxibencilo (DMB) y 2,4,6-trimetoxibencilo (TMB).
- "Reacción de carbonilación" se refiere a una reacción química de formación de enlace C-C que permite introducir un resto carbonilo en un andamio, por ejemplo, un grupo -C(=O)-OR2, en donde R2 es por ejemplo, alquilo o arilalquilo.
- "Cloroformiato" se refiere a un reactivo con la fórmula ROC(O)Cl, en donde R puede representar alquilo o arilalquilo, por ejemplo, lo que da lugar a cloroformiato de alquilo y cloroformiato de arilalquilo, respectivamente.
- "Cianoformiato" se refiere a un reactivo con la fórmula ROC(O)CN, en donde R puede representar alquilo o arilalquilo, por ejemplo, lo que da lugar a cianoformiato de alquilo y cianoformiato de arilalquilo, respectivamente.
- "Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. En la presente invención, los grupos halo preferidos son bromo y yodo.
- "Metil-d3" se refiere al resto deuterado -CD3.
- "Reactivo de organolitio" se refiere a un compuesto organometálico que contiene enlaces carbono-litio. Los ejemplos de reactivos de organolitio incluyen n-hexil litio y n-butil litio.
- "Ligando organofosforado" se refiere a compuestos orgánicos que contienen fósforo, preferentemente ligandos de fosfina, es decir, compuestos de fórmula PR3 en donde R es un derivado orgánico. Los ejemplos de ligando organofosforado incluyen trifenilfosfina (PPtb), tri-ferc-butilfosfina (PfBu3), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) y di(1-adamantil)-nbutilfosfina (cataCXium® A).
- "Catalizador de paladio" se refiere a un complejo de paladio capaz de catalizar una reacción. Ejemplos de catalizadores de paladio incluyen: acetato de paladio (Pd(OAc)2), cloruro de paladio (PdCh), cloruro de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, bis(dibencilidenacetona)paladio y bis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3)2cl2). El catalizador de paladio incluye precatalizadores, que se activan in situ, tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)2cl2 que se reduce a un complejo de Pd(0) o se transmetala a un complejo de arilo de Pd(II) antes de participar en el ciclo catalítico.
- "Sal de Pinner" se refiere al producto de la reacción de un nitrilo con un alcohol, es decir, una sal de éster de imino (sal de imidato de alquilo).
- "Reacción de Sandmeyer" se refiere a una reacción química usada para sintetizar haluros de arilo o heteroarilo a partir de sales de arilo o heteroarilo diazonio, mediante sustitución aromática nucleófila radical.
- "Tiocianato" se refiere al anión [SCN]'. Puede usarse como una sal, con contraiones tales como, por ejemplo, potasio o sodio.
- "Tosilación" se refiere a una reacción que permite la introducción de un grupo p-toluenosulfonilo (también llamado grupo tosilo) en un resto hidroxilo. En una modalidad preferida, la tosilación se realiza mediante el uso de cloruro de p-toluenosulfonilo.
Descripción detallada
Síntesis del compuesto (I)
La invención se refiere a un proceso de fabricación de un compuesto de fórmula (I):
o una sal de este, en donde R1 representa metilo o metil-d3;
dicho proceso comprende las siguientes etapas:
a) realizar una reacción de alcoxicarbonilación en un compuesto de fórmula (III):
en donde X representa halo; y R1 representa metilo o metil-d3; para obtener un compuesto de fórmula (II):
en donde R1 representa metilo o metil-d3; y R2 representa alquilo o arilalquilo;
y
b) formar el compuesto de fórmula (I) al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con monohidrato de hidrazina.
El compuesto final o los intermediarios usados en los procesos de la invención pueden estar en forma de sales, que incluyen las sales de adición de ácido y de base. En una modalidad, las sales son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido adecuadas son, por ejemplo, sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. Las sales de base adecuadas son, por ejemplo, sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)morfolina y zinc.
Etapa a) - Alcoxicarbonilación
En una modalidad, en el compuesto de fórmula (III), X representa bromo o yodo. En una modalidad preferida, en el compuesto de fórmula (III), X representa bromo. En otra modalidad, en el compuesto de fórmula (III), X representa yodo.
En una modalidad, en el compuesto de fórmula (II), R2 representa un grupo alquilo C1-C4, preferentemente metil o etilo, con mayor preferencia R2 representa etilo. En otra modalidad, en el compuesto de fórmula (II), R2 representa un grupo arilalquilo, preferentemente bencilo, 4-metoxibencilo (PMB), 2,4-dimetoxibencilo (DMB) o 2,4,6-trimetoxibencilo (TMB).
Alcoxicarbonilación con CO/Pd
En una modalidad, la reacción de alcoxicarbonilación de la etapa a) se realiza en presencia de monóxido de carbono. En una modalidad, el monóxido de carbono se usa a una presión que varía de 1 a 20 bar, preferentemente de 3,5 a 8,5 bar, con mayor preferencia de 4 a 5 bar.
En una modalidad, la reacción de alcoxicarbonilación de la etapa a) se realiza en presencia de un catalizador de paladio. En una modalidad, el catalizador de paladio se selecciona, por ejemplo, de acetato de paladio (Pd(OAc)2), cloruro de paladio (PdCh), cloruro de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, bis(dibencilidenacetona)paladio y bis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3)2ch). En una modalidad preferida, el catalizador de paladio es acetato de paladio. En una modalidad preferida, el catalizador de paladio es cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio.
En una modalidad, la reacción de alcoxicarbonilación de la etapa a) se realiza en presencia de un ligando organofosforado. En una modalidad, el ligando organofosforado se selecciona de trifenilfosfina (PPh3), tri-tercbutilfosfina (PtBu3), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) y di(1-adamantil)-n-butilfosfina (cataCXium® A). En una modalidad preferida, el ligando organofosforado es 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos). En otra modalidad, el ligando organofosforado es trifenilfosfina (PPh3).
Alternativamente, en dependencia del catalizador de paladio, la reacción de alcoxicarbonilación de la etapa a) se realiza en ausencia de ligando organofosforado. Este es el caso, por ejemplo, cuando se usa cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3)2ch) como catalizador de paladio.
En una modalidad, la reacción de alcoxicarbonilación de la etapa a) se realiza en presencia de una base. En una modalidad, la base se selecciona de acetato de sodio (NaOAc), N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), lutidina, N-metilmorfolina (NMM), tributilamina, trietilamina (TEA) y mezclas de estos. En una modalidad preferida, la base es acetato de sodio. En una modalidad, la base se usa en forma seca.
En una modalidad, la etapa a) se realiza en un solvente adaptado para obtener el resto R2 perseguido. En una modalidad, la etapa a) se realiza en un alcohol, preferentemente metanol o etanol. En una modalidad, la etapa a) se realiza en una mezcla de un solvente alcohólico y metil terc-butil éter (MTBE), tal como, por ejemplo, una mezcla de MTBE con metanol o etanol. En una modalidad, cuando R2 es etilo, la etapa a) se realiza en etanol o en una mezcla de etanol y MTBE. El solvente puede estar seco o no seco. En una modalidad, se usan de 2 a 30 volúmenes de solvente, preferentemente de 5 a 10 volúmenes, con mayor preferencia aproximadamente 10 volúmenes.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (III) se usa en una concentración que varía de 0,01 M a 1 M, preferentemente de 0,1 M a 0,5 M, con mayor preferencia de 0,2 M a 0,4 M.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de base (tales como acetato de sodio) varía de 1 a 3 con respecto al compuesto (III); preferentemente de 1,1 a 2; con mayor preferencia de 1,1 a 1,5, con mayor preferencia aproximadamente 1,3 equivalentes.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de catalizador de paladio (tal como acetato de paladio) varía de 0,003 a 0,1 con respecto al compuesto (III); preferentemente de 0,005 a 0,05; con mayor preferencia de 0,005 a 0,01, con mayor preferencia aproximadamente 0,005 equivalentes.
En una modalidad, el número de equivalentes molares del ligando organofosforado (tal como Xantphos) varía de 0,003 y 0,2 con respecto al compuesto (III); preferentemente de 0,005 a 0,15; con mayor preferencia de 0,005 a 0,05, con mayor preferencia aproximadamente 0,005 equivalentes.
En una modalidad, la etapa a) se realiza a una temperatura que varía de 50 °C a 150 °C, preferentemente de 63 °C a 67 °C, con mayor preferencia a aproximadamente 65 °C. Alternativamente, la etapa a) puede realizarse a una temperatura que varía de 90 °C a 120 °C, preferentemente de 100 °C a 110 °C.
En una modalidad, la etapa a) se realiza durante un período de tiempo de al menos 3 horas, preferentemente que varía de 10 horas a 48 horas, preferentemente de 15 a 40 horas. En una modalidad, la etapa a) se realiza durante aproximadamente 19 horas. En una modalidad, la etapa a) se realiza durante aproximadamente 30 horas. En una modalidad, la etapa a) se realiza durante aproximadamente 37 horas. La duración de la reacción se adapta a la escala de cantidades involucradas en la reacción.
En una modalidad, después de la terminación, el producto resultante se extrae con diclorometano, terc-butil metil éter, o metil-ciclohexano, preferentemente con metil-ciclohexano.
En una modalidad, el producto resultante (II) puede purificarse por destilación.
En una modalidad, la reacción de alcoxicarbonilación de la etapa a) se realiza en presencia de monóxido de carbono, un catalizador de paladio, un ligando organofosforado, una base y un solvente alcohólico. En una modalidad, el catalizador de paladio es acetato de paladio, el ligando organofosforado es 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), la base es acetato de sodio y el solvente es etanol o una mezcla de MTBE y etanol. En otra modalidad, el catalizador de paladio es acetato de paladio, el ligando organofosforado es trifenilfosfina (PPh3), la base es trietilamina y el solvente es etanol o una mezcla de MTBE y etanol.
En otra modalidad, la reacción de alcoxicarbonilación de la etapa a) se realiza en presencia de monóxido de carbono, un catalizador de paladio, una base y un solvente alcohólico. En una modalidad, el catalizador de paladio es cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3)2ch), la base es trietilamina y el solvente es etanol o una mezcla de MTBE y etanol.
Alcoxicarbonilación con Fe(CO)5
En una modalidad, la reacción de alcoxicarbonilación de la etapa a) se realiza en presencia de Fe(CO)5.
En una modalidad, la reacción de alcoxicarbonilación de la etapa a) se realiza en presencia de monóxido de carbono, un catalizador de paladio, un ligando organofosforado, una base y Fe(CO)s en un solvente alcohólico. Las modalidades detalladas anteriormente con respecto a las condiciones de la alcoxicarbonilación y especialmente con respecto a estos componentes también se aplican cuando se usan con Fe(CO)s.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de Fe(CO)s varía de 0,01 y 0,5 con respecto al compuesto (III); preferentemente de 0,05 a 0,2; con mayor preferencia de aproximadamente 0,01 equivalentes.
Alcoxicarbonilación a través del intercambio de Li
En una modalidad, la reacción de alcoxicarbonilación de la etapa a) se realiza mediante intercambio de litio.
En una modalidad, la reacción de alcoxicarbonilación de la etapa a) se realiza al poner en contacto primero el compuesto de fórmula (III) con un reactivo de organolitio; y después al añadir un cloroformiato o un cianoformiato, para obtener el compuesto de fórmula (II).
En una modalidad, el reactivo de organolitio se selecciona de n-hexil litio y n-butil litio; preferentemente el reactivo de organolitio es n-hexil litio.
En una modalidad, el cloroformiato se selecciona de cloroformiato de alquilo y cloroformiato de arilalquilo; preferentemente, el cloroformiato de alquilo se selecciona de cloroformiato de etilo, cloroformiato de metil y cloroformiato de s-butilo, y el cloroformiato de arilalquilo es, por ejemplo, cloroformiato de bencilo; con mayor preferencia, el cloroformiato es un cloroformiato de alquilo tal como cloroformiato de etilo.
En una modalidad, el cianoformiato se selecciona de cianoformiato de alquilo y cianoformiato de arilalquilo; preferentemente, el cianoformiato de alquilo se selecciona de cianoformiato de etilo, cianoformiato de metil y cianoformiato de t-butilo, y el cianoformiato de arilalquilo es, por ejemplo, cianoformiato de bencilo; con mayor preferencia, el cianoformiato es un cianoformiato de alquilo tal como cianoformiato de etilo.
En una modalidad, el número de equivalentes molares del reactivo de organolitio (preferentemente hexil litio) varía de 1 a 2 con respecto al compuesto (III); preferentemente de 1 a 1,5, con mayor preferencia de aproximadamente 1,1 equivalentes.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de cloroformiato (preferentemente cloroformiato de etilo) varía de 1 a 10 con respecto al compuesto (III); preferentemente de 4 a 8, con mayor preferencia de aproximadamente 6 equivalentes.
En una modalidad, el intercambio de litio se realiza en atmósfera inerte.
En una modalidad, el intercambio de litio se realiza con un solvente seco tal como metiltetrahidrofurano (MeTHF), tetrahidrofurano (THF), ferc-butil metil éter(TBME), n-hexano y mezclas de estos, preferentemente en metiltetrahidrofurano.
En una modalidad, el intercambio de litio se realiza a una temperatura inferior a 0 °C, preferentemente a aproximadamente -65 °C.
En una modalidad, el compuesto resultante de fórmula (II) puede purificarse por destilación.
Etapa b) - Formación de la acilhidrazina (etapa b)
En la etapa b), el compuesto de fórmula (I) se forma al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con hidrazina, preferentemente monohidrato de hidrazina.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de hidrazina varía de 1 a 2 con respecto al compuesto de fórmula (II); preferentemente de 1,1 a 1,2; con mayor preferencia aproximadamente 1,14 equivalentes.
En una modalidad, la etapa b) se lleva a cabo en un solvente seleccionado entre metanol, etanol y alcohol isopropílico. En una modalidad preferida, el solvente es alcohol isopropílico. En otra modalidad preferida, el solvente es etanol. En una modalidad, la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura inferior a 10 °C, preferentemente que varía de 0 °C a 5 °C.
En una modalidad, la etapa b) se lleva a cabo durante un período de tiempo de al menos 30 min, preferentemente al menos 1 hora, preferentemente que varía de 1 hora a 48 horas, con mayor preferencia de 1 hora a 24 horas.
En una modalidad, después de la terminación, el compuesto de fórmula (I) se recupera como un sólido y puede lavarse con un solvente tal como metanol o alcohol isopropílico.
Reacción de Sandmeyer (etapa preliminar)
En una modalidad, el proceso de la invención comprende una etapa preliminar de la reacción de Sandmeyer sobre un compuesto de fórmula (IV) lo que da lugar al compuesto de fórmula (III). Por ejemplo, cuando X es Br, el compuesto (III-1-a) puede obtenerse mediante el uso del método informado por Goerdeler y otros en Chem. Ber., 1956, 89, 1534 1540 o en el documento US2007/0078155.
En una modalidad, el compuesto de haluro de fórmula (III) se obtiene mediante una reacción de Sandmeyer, a partir del compuesto de fórmula (IV):
o una sal de este, en donde R1 representa metilo o metil-d3.
En una modalidad, la reacción de Sandmeyer se realiza al formar primero la sal de diazonio a partir de la amina, en presencia de ácido nitroso, generada in situ, seguida de su desplazamiento con un anión haluro como nucleófilo. En una modalidad, la bromación por reacción de Sandmeyer se realiza en presencia de nitrito de sodio (NaNO2) y bromuro de hidrógeno (HBr), preferentemente en medio acuoso. En tal caso, en el compuesto de fórmula (III), X es bromo.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de bromuro de hidrógeno varía de 1 y 5 con respecto al compuesto (IV); preferentemente de 2 a 4; con mayor preferencia aproximadamente 3 equivalentes.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de nitrito de sodio varía de 1,15 a 4 con respecto al compuesto (IV); preferentemente de 1,5 a 2; con mayor preferencia aproximadamente 1,5 equivalentes.
En una modalidad, la reacción de Sandmeyer se realiza a una temperatura que varía de temperatura ambiente a 60 °C, preferentemente de 35 °C a 50 °C, con mayor preferencia de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 45 °C. En una modalidad, la reacción de Sandmeyer se realiza durante un período de tiempo de al menos 30 min, preferentemente que varía de 30 minutos a 22 horas, preferentemente de 30 minutos a 2 horas, con mayor preferencia durante aproximadamente 1 hora.
En una modalidad, la reacción de Sandmeyer se realiza en presencia de 1 equivalente molar de compuesto de amina de fórmula (IV), 3 equivalentes molares de bromuro de hidrógeno y 1,5 equivalentes molares de nitrito de sodio, en agua. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 40 °C. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en 5 volúmenes de agua.
En una modalidad, después de la terminación, el producto se recupera mediante extracción con diclorometano. Preferentemente, la fase orgánica se neutraliza mediante el uso de una solución de NaOH.
En otra modalidad, la bromación por reacción de Sandmeyer se realiza en presencia de nitrito de terc-butilo (fBuONO) y CuBr2. En tal caso, en el compuesto de fórmula (III), X es bromo.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de CuBr2 varía de 1 a 3 con respecto al compuesto (IV); preferentemente de 1 a 1,1; con mayor preferencia aproximadamente 1,03 equivalentes.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de terc-butilnitrito varía de 1 a 3 con respecto al compuesto (IV); preferentemente de 1 a 2; con mayor preferencia aproximadamente 1,5 equivalentes.
En una modalidad, la reacción de Sandmeyer se realiza a una temperatura que varía de 0 °C a 40 °C, preferentemente de 0 °C a temperatura ambiente.
En una modalidad, la reacción de Sandmeyer se realiza durante un período de tiempo de al menos 30 min, preferentemente que varía de 30 minutos a 10 horas, preferentemente de 30 minutos a 5 horas, con mayor preferencia de 2 horas a 3 horas.
En una modalidad, la reacción de Sandmeyer se realiza en presencia de 1 equivalente molar de compuesto de amina de fórmula (IV), 1,03 equivalentes molares de CuBr2 y 1,5 equivalentes molares de terc-butilnitrito, en acetonitrilo. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo primero a una temperatura de aproximadamente 0-5 °C y después a temperatura ambiente.
En una modalidad, después de la terminación, el producto se recupera mediante extracción con terc-butil metil éter. En otra modalidad, la yodación por reacción de Sandmeyer se realiza en presencia de nitrito de terc-butilo (tBuONO) y yodo. En tal caso, en el compuesto de fórmula (III), X es yodo. Preferentemente, dicha reacción se realiza en un solvente tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de yodo varía de 1 a 3 con respecto al compuesto (IV); preferentemente de 1 a 2; con mayor preferencia aproximadamente 1 equivalente.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de nitrito de terc-butilo varía de 1 a 5 con respecto al compuesto (IV); preferentemente de 3 a 5; con mayor preferencia aproximadamente 4 equivalentes.
En una modalidad, la reacción de Sandmeyer se realiza a una temperatura que varía de temperatura ambiente a reflujo.
En una modalidad, la reacción de Sandmeyer se realiza durante un período de tiempo de al menos 30 min, preferentemente que varía de 30 minutos a 5 horas, preferentemente de 30 minutos a 2 horas, con mayor preferencia durante aproximadamente 1 hora.
En una modalidad, la reacción de Sandmeyer se realiza en presencia de 1 equivalente molar de compuesto de amina de fórmula (IV), 1 equivalente molar de yodo y 4 equivalentes molares de nitrito de terc-butilo.
En una modalidad, después de la terminación, el exceso de yodo se inactiva, preferentemente mediante la adición de Na2SO3. Después, el compuesto resultante puede extraerse mediante el uso de metil-terc-butil éter.
En otra modalidad, la yodación por reacción de Sandmeyer se realiza en presencia de nitrito de sodio (NaNO2), yoduro de potasio (KI) y ácido p-toluenosulfónico (TsOH). En tal caso, en el compuesto de fórmula (III), X es yodo.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de yoduro de potasio varía de 1 a 4 con respecto al compuesto (IV); preferentemente de 2 a 3; con mayor preferencia aproximadamente 2,6 equivalentes.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de nitrito de sodio varía de 1 a 3 con respecto al compuesto (IV); preferentemente de 1,5 a 2,5; con mayor preferencia aproximadamente 2 equivalentes.
En una modalidad, el número de equivalentes molares del ácido p-toluenosulfónico varía de 1 a 6 con respecto al compuesto (IV); preferentemente de 3 a 4; con mayor preferencia aproximadamente 3,5 equivalentes.
En una modalidad, la reacción de Sandmeyer se realiza preferentemente a temperatura ambiente.
En una modalidad, la reacción de Sandmeyer se realiza durante un período de tiempo de al menos 1 hora, preferentemente que varía de 1 hora a 24 horas, preferentemente durante aproximadamente 12 horas.
En una modalidad, la reacción de Sandmeyer se realiza en presencia de 1 equivalente molar de compuesto de amina de fórmula (IV), 2,6 equivalentes molares de yoduro de potasio, aproximadamente 2 equivalentes molares de nitrito de sodio y 3,5 equivalentes molares de ácido p-toluenosulfónico.
Síntesis del compuesto deuterado (IV-2)
El intermediario no deuterado (IV-1), es decir, el compuesto de fórmula (IV), en donde R1 es metil, también denominado AMTD, está disponible comercialmente o puede obtenerse mediante métodos conocidos por un experto en la técnica. Para el correspondiente intermediario deuterado (IV-2), es decir, el compuesto de fórmula (IV) en donde R1 es metil-d3, no es predecible a partir de vías de síntesis no deuteradas, qué pureza isotópica puede lograrse. En la presente descripción se proporciona un método de síntesis del intermediario (IV-2) lo que da lugar a purezas isotópicas muy altas, específicamente, una pureza isotópica general de más del 90 %, con mayor preferencia de más del 95 %. Vía de la d3-acetamidina
Así, la invención se refiere además a un proceso de fabricación de 3-(metil-d3)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (IV-2):
o una sal de este,
que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar d3-acetonitrilo con etanol en presencia de HCl para formar la sal de Pinner de fórmula (VI-2):
b) hacer reaccionar la sal de Pinner (VI-2) con amoniaco para formar d3-acetamidina (V-2), o una sal de este:
y
c1) hacer reaccionar d3-acetamidina (V-2) con bromo, tiocianato y metóxido de sodio para dar el compuesto de fórmula (IV-2); o
c2) hacer reaccionar d3-acetamidina (V-2) primero con hipoclorito sódico (NaOCl) y después con tiocianato para dar el compuesto de fórmula (IV-2).
En este proceso, la etapa a) conduce a la formación de una sal de Pinner por una reacción de Pinner. Una "reacción de Pinner" se refiere a la reacción catalizada por ácido de un nitrilo (aquí, d3-acetonitrilo) con un alcohol (aquí, etanol) para formar una sal de imino éter también conocida como sal de Pinner. Las sales de Pinner son en sí mismas reactivas y se someten a una adición nucleofílica adicional, tal como con amoniaco para formar una amidina como en la etapa b).
La última etapa puede llevarse a cabo a través de la "vía del bromo" (etapa c1) o a través de la "vía del hipoclorito" (etapa c2), que proporcionan ambas resultados satisfactorios.
Como se mencionó anteriormente, el compuesto final o los intermediarios usados en los procesos de la invención pueden estar en forma de sales, que incluyen las sales de adición de ácido y de base.
Etapa a) - Formación de la sal de Pinner
En la etapa a), la sal de Pinner de fórmula (VI-2) se obtiene al hacer reaccionar d3-acetonitrilo con etanol en presencia de HCl.
En una modalidad, la sal de Pinner (VI-2) se forma en la etapa a) al burbujear gas HCl a través de una mezcla que comprende etanol (preferentemente etanol absoluto) y d3-acetonitrilo.
En una modalidad, el burbujeo de HCl se lleva a cabo a una temperatura inferior a 15 °C, preferentemente inferior a 10 °C.
En una modalidad, se burbujea gas HCl a través de la mezcla durante al menos 10 horas, preferentemente al menos 8 horas, con mayor preferencia aproximadamente 6 horas.
En una modalidad, después del final del burbujeo de HCl, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, preferentemente a una temperatura que varía de 20 °C y 25 °C.
En una modalidad, después del final del burbujeo de HCl, la mezcla de reacción se agita durante un período de tiempo de al menos 10 horas, preferentemente que varía de 10 horas a 24 horas, preferentemente de 15 horas a 20 horas, con mayor preferencia durante aproximadamente 16,5 horas.
En una modalidad, después de la terminación, la mezcla de reacción se trata con ferc-butil metil éter (TBME), preferentemente a una temperatura que varía de 0 °C a 5 °C, para aislar la sal de Pinner (VI-2) como un sólido.
Etapa b) - Formación de acetamidina deuterada
En la etapa b), la acetamidina deuterada (V-2) se forma al hacer reaccionar la sal de Pinner (VI-2) con amoniaco (NH3). En una modalidad, el solvente usado en la etapa b) es un alcohol tal como etanol o metanol; preferentemente etanol; con mayor preferencia etanol absoluto.
En una modalidad, la etapa b) se realiza a una temperatura inferior a 10 °C, preferentemente a una temperatura que varía de 0 °C a 5 °C.
En una modalidad, el amoniaco (NH3) se usa como gas y se absorbe directamente en la mezcla de reacción. Preferentemente se usan de 3 a 5 equivalentes molares de amoniaco con respecto a la sal de Pinner (VI-2); preferentemente 4,1 equivalentes molares.
En una modalidad, la reacción de la etapa b) se realiza durante un período de tiempo de al menos 1 hora, preferentemente que varía de 1 a 6 horas, preferentemente de 2 a 4 horas, con mayor preferencia aproximadamente 3 horas.
En una modalidad, después de la terminación, la mezcla de reacción se evapora y se trata con metilciclohexano para recuperar d3-acetamidina (V-2) en la forma de un sólido.
Ventajosamente, d3-acetamidina (V-2) se obtiene con una pureza isotópica de al menos el 90 %, preferentemente de al menos el 95 %.
Etapa c1) - Ciclación para formar el anillo de tiadiazol a través de la "vía del bromo"
La última etapa que da lugar al compuesto de fórmula (IV-2) puede realizarse por la “vía del bromo” (etapa c1). En la etapa c1), se obtiene el compuesto de fórmula (IV-2) al hacer reaccionar d3-acetamidina (V-2) con bromo, tiocianato y metóxido de sodio.
En una modalidad, el tiocianato se usa preferentemente en forma de tiocianato de potasio.
En una modalidad, el metóxido de sodio puede obtenerse al solubilizar sodio en metanol.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de tiocianato varía de 1 a 2,6 con respecto a d3-acetamidina (V-2); preferentemente aproximadamente 1,1 equivalentes.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de metóxido de sodio (NaOMe) varía de 2 a 5 con respecto a d3-acetamidina (V-2); preferentemente de 3 a 3,5; con mayor preferencia aproximadamente 3,1 equivalentes.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de bromo (Br2) varía de 1 a 3 con respecto a d3-acetamidina (V-2); preferentemente de 1 a 2; con mayor preferencia aproximadamente 1,5 equivalentes.
En una modalidad, el solvente usado en la etapa c1) es un alcohol; preferentemente metanol. Preferentemente, el solvente es seco, preferentemente metanol seco.
En una modalidad, la etapa c1) se realiza a una temperatura inferior a 10 °C, preferentemente a una temperatura que varía de 0 °C a 5 °C.
En una modalidad, la reacción de la etapa c1) se realiza durante un período de tiempo de al menos 1 hora, preferentemente que varía de 1 a 6 horas, preferentemente de 1 a 3 horas, con mayor preferencia de aproximadamente 2 horas.
En una modalidad, el producto se extrae con acetato de etilo y se obtiene en la forma de un sólido.
Ventajosamente, el producto tiadiazol (IV-2) se obtiene con una pureza isotópica de al menos el 90 %.
Etapa c2) - Ciclación para formar el anillo de tiadiazol a través de la "vía del hipoclorito "
Alternativamente, la última etapa que da lugar al compuesto de fórmula (IV-2) puede realizarse a través de la "vía del hipoclorito" (etapa c2).
En la etapa c2), se obtiene el compuesto de fórmula (IV-2) al hacer reaccionar primero d3-acetamidina (V-2) con hipoclorito sódico (NaOCl), lo que da lugar a la formación del intermediario (VIII-2), o una sal de este:
y después hacer reaccionar el intermediario formado (VI11-2) con tiocianato.
En una modalidad, el hipoclorito sódico (NaOCI) se usa en forma acuosa y puede obtenerse a partir de la disolución de NaOCl pentahidratado en agua.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de hipoclorito sódico (NaOCl) varía de 1 a 5 con respecto a d3-acetamidina (V-2); preferentemente de 1,5 a 2.
En una modalidad, el solvente usado para la reacción con hipoclorito sódico es agua; preferentemente agua desionizada.
En una modalidad, la reacción con hipoclorito sódico se realiza a una temperatura inferior a 10 °C, preferentemente a una temperatura que varía de 0 °C a 5 °C.
En una modalidad, la reacción con hipoclorito sódico se realiza durante un período de tiempo de al menos 30 minutos, preferentemente que varía de 1 a 6 horas, preferentemente de 1 a 3 horas, con mayor preferencia aproximadamente 2 horas.
En una modalidad, el intermediario resultante (VIII-2) se extrae con acetato de etilo.
En una modalidad, el tiocianato se usa preferentemente en forma de tiocianato de sodio.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de tiocianato varía de 1 a 2 con respecto al intermediario (VIII-2); preferentemente de 1 a 1,5; con mayor preferencia aproximadamente 1,1 equivalentes.
En una modalidad, el solvente usado para la reacción del intermediario (VIII-2) con tiocianato es un alcohol; preferentemente metanol. Preferentemente, el solvente es seco, preferentemente metanol seco.
En una modalidad, la reacción del intermediario (VIII-2) con tiocianato se realiza a una temperatura inferior a 10 °C, preferentemente a una temperatura que varía de 0 °C a 5 °C.
En una modalidad, la reacción del intermediario (VIII-2) con tiocianato se realiza durante un período de tiempo de al menos 30 minutos, preferentemente de 1 a 6 horas, preferentemente que varía de 1 a 3 horas, con mayor preferencia de aproximadamente 1,5 horas.
En una modalidad, el producto se extrae con acetato de etilo y se obtiene en la forma de un sólido.
Ventajosamente, el producto tiadiazol (IV-2) se obtiene con una pureza isotópica de al menos el 95 %.
Vía de la d3-hidroxiacetamidina
La invención se refiere además a otro proceso de fabricación de 3-(metil-d3)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (IV-2):
o una sal de este,
que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar d3-acetonitrilo con hidroxilamina (H2N-OH) para formar d3-hidroxiacetamidina (IX-2), o una sal de este:
b) realizar la tosilación de d3-hidroxiacetamidina (IX-2) para formar el intermediario (X-2), o una sal de este:
y
c) hacer reaccionar el intermediario (X-2) con tiocianato para dar el compuesto de fórmula (IV-2).
Etapa a) - Formación de hidroxiacetamidina deuterada
En la etapa a), d3-hidroxiacetamidina (IX-2) se obtiene al hacer reaccionar d3-acetonitrilo con hidroxilamina (H2N-OH). En una modalidad, la hidroxilamina puede usarse en forma de hidroxilamina acuosa o clorhidrato de hidroxilamina. En una modalidad, el número de equivalentes molares de hidroxilamina varía de 1 a 4 con respecto a d3-acetonitrilo; preferentemente de 2 a 2,5; con mayor preferencia aproximadamente 2,2 equivalentes.
En una modalidad, el solvente usado en la etapa a) es un alcohol; preferentemente etanol.
En una modalidad, la etapa a) se realiza a temperatura de reflujo.
En una modalidad, la reacción de la etapa a) se realiza durante un período de tiempo de al menos 1 hora, preferentemente que varía de 1 a 24 horas, preferentemente aproximadamente 18 horas.
Ventajosamente, la pureza isotópica se mantiene durante la etapa a).
Etapa b) - Tosilación de hidroxiacetamidina deuterada
En la etapa b), se realiza una reacción de tosilación en d3-hidroxiacetamidina (IX-2) para dar el intermediario tosilado correspondiente (X-2). La tosilación puede realizarse en presencia de cloruro de p-toluenosulfonilo y una base. En una modalidad, la base se selecciona de trietilamina (TEA), acetato de sodio (NaOAc), N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina (NMM) y mezclas de estos. En una modalidad preferida, la base es trietilamina.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de cloruro de p-toluenosulfonilo varía de 0,8 a 1,5 con respecto a d3-hidroxiacetamidina (IX-2); preferentemente de 0,9 a 1,1; con mayor preferencia aproximadamente 0,9 equivalentes.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de base (tal como trietilamina) varía de 1 a 2 con respecto a d3-hidroxiacetamidina (IX-2); preferentemente de 1 a 1,5; con mayor preferencia aproximadamente 1,3 equivalentes. En una modalidad, el solvente usado en la etapa b) es tetrahidrofurano; preferentemente tetrahidrofurano seco. En una modalidad, la adición de cloruro de p-toluenosulfonilo se realiza a una temperatura inferior a 10 °C, preferentemente a una temperatura que varía de 0 °C a 5 °C. Después de la terminación de la adición de cloruro de p-toluenosulfonilo, la reacción se lleva a cabo preferentemente a temperatura ambiente.
En una modalidad, la reacción de la etapa b) se realiza durante un período de tiempo de al menos 30 minutos, preferentemente que varía de 30 minutos a 3 horas, preferentemente aproximadamente 1 hora.
En una modalidad, el producto se extrae con acetato de etilo.
Ventajosamente, la pureza isotópica se mantiene durante la etapa b).
Etapa c) - Ciclación para formar el anillo de tiadiazol
En la etapa c), el compuesto de fórmula (IV-2) se obtiene al hacer reaccionar d3-tosiloxiacetamidina (X-2) con tiocianato.
En una modalidad, el tiocianato se usa preferentemente en forma de tiocianato de potasio.
En una modalidad, la etapa c) puede realizarse opcionalmente en presencia de una base. Cuando se usa una base, puede seleccionarse de N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), acetato de sodio (NaOAc), trietilamina (TEA), N-metilmorfolina (NMM) y mezclas de estos.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de tiocianato varía de 1 a 5 con respecto a d3-tosiloxiacetamidina (X-2); preferentemente de 2 a 4: con mayor preferencia aproximadamente 3 equivalentes.
En una modalidad, el número de equivalentes molares de base (tal como DIPEA) varía de 0 de 2 con respecto a d3-tosiloxiacetamidina (X-2); preferentemente de 1 a 2; con mayor preferencia de 1 a 1,5; aún con mayor preferencia aproximadamente 1,1 equivalentes.
En una modalidad, el solvente usado en la etapa c) se selecciona de alcohol (tal como metanol), dimetilformamida (DMF), acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO) y mezclas de estos. En una modalidad, el solvente usado en la etapa c) es metanol.
En una modalidad, la etapa c) se realiza a una temperatura que varía de 20 °C a 50 °C, preferentemente a aproximadamente 40 °C.
En una modalidad, la reacción de la etapa c) se realiza durante un período de tiempo de al menos 1 hora, preferentemente que varía de 2 a 20 horas.
Ventajosamente, el producto tiadiazol (IV-2) se obtiene con una pureza isotópica de al menos el 95 %.
Ejemplos
La presente invención se ilustra además mediante los ejemplos siguientes. Los esquemas de reacción como se describe en la sección de ejemplos ilustran, a modo de ejemplo, diferentes enfoques posibles.
Material y métodos
Todas las temperaturas informadas se expresan en grados Celsius (°C); todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente (rt) a menos que se indique de cualquier otra manera.
Métodos analíticos:
La cromatografía analítica de capa fina (TLC) se usó para monitorear reacciones, establecer condiciones de cromatografía rápida y verificar la pureza de los productos intermediarios o finales. Las placas de TLC usadas fueron lámina de aluminio Merck TLC con gel de sílice 60 F254. Las placas de TLC se revelaron mediante el uso de irradiación ultravioleta (longitud de onda = 254 nm) a temperatura ambiente o revelador KMnO4 tras calentar a 160 °C. El agente revelador de TLC KMnO4 se preparó al disolver 3 g de permanganato de potasio, 20 g de carbonato de sodio en 300 ml de agua destilada.
Los espectros de RMN1H y 13C se registraron en un Bruker ARX 500 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades 8). Las constantes de acoplamiento se expresan en Hertz (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se describen como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadriplete), h (heptuplete), m (multiplete) o br (amplio).
Las mediciones de GC se realizaron en (Condiciones A) en Varian 3900 mediante el uso de un detector de ionización de llama (FID) a 260 °C; la columna usada fue una RTX-1301, 30 m * 0,32 mm * 0,5 μm; la temperatura del inyector era de 200 °C, la relación de división era de 50; el volumen inyectado fue de 1 μl; se aplicó el siguiente programa de temperatura: temperatura del horno ajustada a 60 °C durante 4 min, aumentada linealmente a razón de 20 °C/min hasta 260 °C y mantenida a 260 °C durante 10 min; o (Condiciones B) en Shimadzu GC-2010 mediante el uso de un detector de ionización de llama (FID) a 260 °C; la temperatura del inyector era de 200 °C, la relación de división era de 50; el volumen inyectado fue de 1 μl; la columna usada fue una Rxi-17Sil MS, 30 m * 0,32 mm * 0,25 μm; se aplicó el siguiente programa de temperatura: temperatura del horno ajustada a 60 °C durante 5 min, aumentada linealmente a razón de 20 °C/min hasta 300 °C y mantenida a 300 °C durante 8 min; o (Condiciones C) en Varian 3900 mediante el uso de un detector de ionización de llama (FID) a 270 °C; la columna usada fue una DB-624, 60 m * 0,32 mm * 3 μm; la temperatura del inyector era de 200 °C, la relación de división era de 50; el volumen inyectado fue de 1 μl; se aplicó el siguiente programa de temperatura: temperatura del horno ajustada a 80 °C durante 4 min, aumentada linealmente a razón de 20 °C/min hasta 260 °C y mantenida a 260 °C durante 11 min.
Los espectros de GC-MS se realizaron en Shimadzu GCMS-QP2010 mediante el uso de un detector de ionización de electrones (EI) a 250 °C. La columna usada fue una Phenomenex XB-5MS, 30 m * 0,25 mm * 0,25 μm. El flujo de columna aplicado fue de 1,50 ml/min. La temperatura del inyector era de 250 °C, la relación de división era de 50. El volumen inyectado fue de 1 μl. Se aplicó el siguiente programa de temperatura: se mantuvo la inicial de 40 °C durante 5 min, después se aumentó a 250 °C con 20 °C/min, después se mantuvo a 250 °C durante 5 min.
Los espectros de HPLC se obtuvieron en un instrumento de HPLC Thermo Scientific Ultimate 3000 equipado con detector UV.
Condiciones A: la columna usada fue una Phenomenex - Kinetex EVO C1850 * 4,6 mm * 2,6 μm. El eluyente fue una mezcla de solución A (HCO2NH410 mM en H2O) y solución B (MeCN). El gradiente se aplicó a un régimen de flujo de 1,0 ml min-1 como sigue: se mantuvieron las condiciones iniciales de 1 % de la solución B durante 3 min, se aumentó linealmente hasta el 90 % de la solución B en 7 min, se mantuvo al 90 % durante 2 min, se volvió a las condiciones iniciales en 1,0 min y se mantuvo durante 5 min. Condiciones B: la columna usada fue una Purospher Star RP18e de 55 mm * 4,6 mm * 3,0 jm . El eluyente fue una mezcla de solución A (HCO2NH420 mM en H2O) y solución B (MeCN). El gradiente se aplicó a un régimen de flujo de 1,0 ml min-1 como sigue: se mantuvieron las condiciones iniciales de 2 % de la solución B durante 1 min, se aumentó linealmente hasta el 90 % de la solución B en 8 min, se mantuvo al 90 % durante 2 min, se volvió a las condiciones iniciales en 1,0 min y se mantuvo durante 3 min.
Los espectros de HPLC-MS se obtuvieron en LCMS-2020 de Shimadzu mediante el uso de detección UV a 210 nm e ionización por electropulverización (ESI). La determinación de la pureza isotópica se determinó mediante la comparación del área del pico para cada isótopo en el modo de monitoreo de iones seleccionados. Condiciones A: la columna usada fue una SeQuant ZIC-HILIC 150 * 4,6 mm * 5 jm . El eluyente fue una mezcla de solución A al 25 % (NH4Ac 20 mM en H2O) y solución B al 75 % (MeCN) a un régimen de flujo de 1 ml min-1.
Condiciones B: la columna usada fue una YMC-Triart C18 100 * 3,0 mm * 3 jm . El eluyente fue una mezcla de solución A (HCO2H al 0,1 % en H2O) y solución B (MeCN). El gradiente se aplicó a un régimen de flujo de 0,5 ml min' 1 como sigue: se mantuvieron las condiciones iniciales de 0 % de la solución B durante 12 min, se aumentó linealmente hasta el 90 % de la solución B en 5 min, se mantuvo al 90 % durante 6 min, se volvió a las condiciones iniciales en 0,1 min y se mantuvo durante 7 min.
Condiciones C: la columna usada fue una Phenomenex - Kinetex EVO C18 100 * 2,1 mm * 2,6 jm . El eluyente fue una mezcla de solución A (HCO2H al 0,1 % en H2O) y solución B (MeCN). El gradiente se aplicó a un régimen de flujo de 0,5 ml min-1 como sigue: se mantuvieron las condiciones iniciales de 2% de la solución B durante 1 min, se aumentó linealmente hasta el 90 % de la solución B en 9 min, se mantuvo al 90 % durante 3 min, se volvió a las condiciones iniciales en 0,1 min y se mantuvo durante 5 min. Condiciones D: la columna usada fue una YMC-Triart C18 100 * 3,0 mm * 3 jm . El eluyente fue una mezcla de solución A (HCO2H al 0,1 % en H2O) y solución B (MeCN). El gradiente se aplicó a un régimen de flujo de 0,5 ml min-1 como sigue: se mantuvieron las condiciones iniciales de 90 % de la solución B durante 23 min, se disminuyó linealmente hasta 1 % de la solución B en 0,1 min y se mantuvo durante 7 min.
Alternativamente, los espectros HPLC-MS se obtuvieron en un LCMS Agilent mediante el uso de la ionización por electropulverización (ESI). El instrumento Agilent incluye un inyector automático 1100, una bomba binaria 1100, un detector ultravioleta de múltiples longitudes de onda 1100 y un espectrómetro de masas de un único cuadrante 6100. Condiciones D: la columna usada fue Sunfire 3,5 jm , C18, 3,0 * 50 mm. El eluyente usado fue una mezcla de solución A (TFA al 0,1 % en H2O) y solución B (TFA al 0,1 % en MeCN). El gradiente se aplicó a un régimen de flujo de 1,3 ml por minuto como sigue: (para análisis de compuestos finales e intermediarios): se mantuvieron las condiciones iniciales de 5 % de la solución B durante 0,2 min, se aumentó linealmente hasta el 95 % de la solución B en 6 min, se mantuvo al 95 % durante 1,75 min, se volvió a las condiciones iniciales en 0,25 min y se mantuvo durante 2,0 min.
El contenido de iones cloro se adquirió mediante el uso de un titulador Mettler Toledo DL50 o equivalente, DM-141 o electrodo equivalente, una balanza analítica, material de vidrio de laboratorio estándar. Los productos químicos usados eran tituladores: nitrato de plata 0,1 mol/l (preparación de nitrato de plata 0,1 mol/l: pesar aproximadamente 17 g de nitrato de plata (AgNO) en un matraz aforado de 1000 ml y disolver y diluir al volumen con agua desionizada. Determinar el factor de la solución. Preparación de la muestra: pesar 30-500 mg de muestra sólida en balanza analítica en el recipiente en función del contenido de halogenuros. Diluir las muestras a 60 ml con solvente. (Agua desionizada, 2-Propanol, etc.). Evaluación del resultado:
donde: Q1: titulador (mmol) para el punto equivalente, Mx: masa molar (mg/mmol), m: peso de la muestra (mg) y V: volumen de muestra ( jl)
El ensayo basado en el contenido de iones cloruro se calculó a partir del ensayo de cloruro como sigue:
donde
97,56 g/mol es la masa molecular del compuesto (V-2) y 53,45 g/mol es la masa molecular de NH4Cl, mproducto es la masa de la sal de HCl aislada y pof es el porcentaje en peso del ion cloruro determinado mediante titulaciones.
Reactivos
Los solventes, reactivos y materiales de partida se adquirieron y usaron como se recibieron de los proveedores comerciales, a menos que se especifique de cualquier otra manera.
Se usan las siguientes abreviaturas:
AMTD: 5-amino-3-metil-1,2,4-tiadiazol
cca.: alrededor de,
DCM: diclorometano,
eq = equivalente(s),
EtOAc: acetato de etilo,
EtOH: etanol,
g: gramo(s),
GC: cromatografía de gases,
Hex: n-hexano,
HPLC: cromatografía líquida de alta resolución,
IPA Alcohol isopropílico,
L: litro(s),
LCMS: cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas
MeCN: acetonitrilo,
MeOH: metanol,
ml: mililitro(s),
mol: mol(es)
mmol: Milimol(es),
min: minuto(s),
MS: Espectrometría de masas,
NMM: N-metilmorfolina
MW: peso molecular,
RMN: resonancia magnética nuclear
rt: temperatura ambiente,
TBME: ferc-butil metil éter,
TEA: trietilamina,
THF: tetrahidrofurano,
TLC: cromatografía de capa fina,
Ts: tosilo (es decir, p-toluenosulfonilo)
vol.: volumen(es).
Todos los compuestos descritos en la presente solicitud se nombraron mediante el uso de ChemDraw Ultra 12® adquirido de Cambridge Soft (Cambridge, MA, EE. UU.).
Ejemplo 1A: Síntesis de d3-AMTD deuterado (IV-2) a través de la vía de la acetamidina
El d3-acetamidina (V-2) se obtuvo por reacción de Pinner a través de sal de Pinner (VI-2) antes de someterse a ciclación para formar el anillo de tiadiazol del compuesto (IV-2), ya sea a través de la "vía del bromo" (etapa c1) o a través de la "vía del hipoclorito" (etapa c2 ).
Etapa a: Formación de la sal de Pinner (VI-2)
Un matraz de vidrio de tres bocas de 750 ml equipado con dos entradas de gas, termómetro y agitador magnético a 20 - 25 °C se cargó con: 74 ml de EtOH absoluto y 51,2 g (1,161 mol, 1,0 eq) de d3-acetonitrilo (VII-2), después se enfrió a 0 - 5 °C (enfriado con una mezcla de hielo-sal). Al mantener la temperatura por debajo de 10 °C se burbujeó gas HCl a través de la mezcla durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 20 - 25 °C y se agitó durante 16,5 horas (la mezcla se convirtió en una suspensión espesa, blanca, difícil de agitar). Se añadió a la mezcla 500 ml de TBME, después la mezcla se convirtió en una suspensión blanca bien agitada. Se agitó durante 1 hora a 0 - 5 °C, después se filtró y se lavó con 2 * 50 ml de TBME frío. El sólido filtrado se secó a 40 °C al vacío para dar 104,3 g de sal de Pinner sólida blanca (VI-2), que se usó sin más purificación en la siguiente etapa.
Etapa b: Formación de d3-acetamidina (V-2).
Un matraz de vidrio de tres bocas de 2 L equipado con dos entradas de gas, termómetro y agitador magnético a 20 -25 °C se cargó con: 835 ml (658,8 g) de EtOH absoluto, después se enfrió a 0 - 5 °C (enfriado con una mezcla de hielo-sal). A esta temperatura, 57,3 g (3,37 mol, 4,1 eq) de gas NH3 fue absorbido. Después, a 0 - 5 °C, se añadieron 104,3 g (823,8 mmol, 1,0 eq) de sal de Pinner (VI-2) y se agitó durante 3 horas. La reacción se monitoreó por HPLC. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad a 30 °C en un evaporador rotatorio. Al residuo se añadieron 200 ml de metilciclohexano y se agitó durante 15 min a 0 - 5 °C (enfriado por baño de hielo). El precipitado blanco se filtró, se lavó con 25 ml de metilciclohexano frío y se secó al vacío a 45 °C. Dio 77,1 g (790,3 mmol) de sólido blanco clorhidrato de d3-acetamidina (V-2). Rendimiento corregido: 89,3 %. 1H-RMN (DMsO-d6): 69,20 (br, 1H), 8,75 (br, 2H), 7,51 (br, 1H). Pureza isotópica por HPLC-MS (condiciones A): 95,8 %. Contenido de ion cloruro: 38,46 % p/p. Ensayo basado en el contenido de ion cloruro: 93,1 % p/p
Etapa c1: Síntesis de d3-AMTD (IV-2) a través de la vía del bromo
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 250 ml equipado con dos embudos cuentagotas, termómetro y agitador magnético a 20 - 25 °C se cargó con: 5,8 g (59,45 mmol, 1,0 eq.) de clorhidrato de d3-acetamidina (V-2) (pureza isotópica: 96,5 %, ensayo basado en el contenido de cloruro: 64,7 % p/p), 6,35 g (65,4 mmol, 1,1 eq.) de KSCN y 11 ml de MeOH seco (secado sobre 4 A de tamiz molecular). Esta mezcla (suspensión) se enfrió más abajo de 10 °C mientras se agitaba. Al mantener la temperatura entre 0 - 5 °C, 42,6 ml (184,3 mmol, 3,1 eq) de una solución de NaOMe al 25 % p/p en MeOH (54,03 g/mol) y 4,6 ml (14,26 g, 89,16 mol, 1,5 eq) de Br2 (puro, MW: 159,81 g/mol, d: 3,119 g/ml) se añadieron simultáneamente a la mezcla en 25 minutos. La mezcla se volvió gris-púrpura, después se formó una suspensión blanca tras la adición. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas entre 0 - 10 °C y se monitoreó por TLC (Eluyente CH2Ch: MeOH = 5:1). A la mezcla se añadieron gradualmente 20 ml de agua al mantener la temperatura más abajo de 25 °C. La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, después se eliminaron por destilación 40 ml de MeOH a presión reducida (80-120 mbar, 40 °C). El residuo acuoso (alrededor de 40 ml) formó una suspensión, que se filtró. La torta se lavó con 3 * 40 ml de EtOAc, lo que obtuvo 6,95 g de subproducto como un sólido blanco. Cada filtrado se usó para la extracción del primer filtrado acuoso. El filtrado acuoso se extrajo: 3 * 40 ml de EtOAc (este es el tercer lavado de la torta) y más 3 * 40 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de solución saturada de NaCl. El extracto se concentró a 40 °C en vacío (100-120 mbar). La suspensión formada (30 ml) se calentó y se sometió a reflujo durante 30 minutos, después se enfrió a 0 - 5 °C. Después de reposar a 0 - 5 °C durante toda la noche, la suspensión se filtró y se lavó con 2 * 5 ml de EtOAc frío. El producto (IV-2) se obtuvo como un sólido blanquecino, 1,62 g. Rendimiento corregido: 30 %. Pureza isotópica: 93,4 % por HPLC-MS (condiciones B) y 93 % por 1H-RMN. Ensayo por titulación: 85 % p/p. 1H-RMN (DMSO-d6): 67,77 (br, 2H), 2,18 (s, 0,07H - atribuido a la señal de CD2H).
Etapa c2: Síntesis de d3-AMTD (IV-2) a través de la vía del hipoclorito
Un matraz de vidrio de cuatro bocas de 500 ml equipado con dos embudos cuentagotas, termómetro y agitador magnético a 20 - 25 °C se cargó con: 15,15 g (132,5 mmol, 1,0 eq.) de clorhidrato de dí-acetamidina (V-2) (pureza isotópica: 96,7 %, ensayo basado en el contenido de cloruro: 85,7 % p/p), y 75 ml (5 vol) de agua desionizada, después enfriada a 0 - 5 °C. Al mantener la temperatura entre 0 - 5 °C, se añadieron a la mezcla de reacción 26,95 g (164 mmol, 1,24 eq) de NaOCl pentahidratado disueltos en 160 ml (10,5 vol) de agua durante 40 minutos. La reacción se monitoreó con TLC (CH2Ch:MeOH = 5:1). Se añadió otra cantidad de reactivo después de 1 hora de agitación: al mantener la temperatura entre 0 - 5 °C, se añadieron 13,48 g (82 mmol, 0,62 eq) de NaOCl pentahidratado disueltos en 80 ml (5,25 vol) de agua. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0 -5 °C. Después, a la mezcla acuosa, se añadieron 85 g de NaCl, después se extrajo con 3 * 200 ml de EtOAc, después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío (a 40 °C 10 mbar). Intermediario (VIII-2): 10,0 g de aceite rojo.
Después, un matraz de vidrio de cuatro bocas de 500 ml equipado con dos embudos cuentagotas, termómetro y agitador magnético a 20 - 25 °C se cargó con: 10,0 g de intermediario (VIII-2) y 100 ml de MeOH seco (secado sobre 4 A de tamiz molecular), después se enfrió a 0 - 5 °C. A esta solución se añadieron cuidadosamente durante 20 minutos 11,75 g (145,5 mmol, 1,1 eq) de NaSCN. La suspensión compuesta se agitó durante 1,5 horas, después se inactivó con 60 ml de agua. Después, la mezcla de reacción se filtró y después el MeOH se evaporó a 40 °C en un vacío de 100-200 mbar. El residuo (80 ml) se filtró, el precipitado se lavó con 3 x 100 ml de EtOAc. El líquido madre se extrajo con cada lavado, después en él y con 100 ml de EtOAc. Las fases orgánicas (4 x 100 ml) se combinaron y se concentraron hasta 27 ml. Este residuo se sometió a reflujo durante 15 minutos, después se enfrió a 0 - 5 °C, se dejó reposar durante 1 hora y se filtró. El material filtrado fue el producto. Crudo: 26 % (4,1 g) de sólido amarillo pálido. Rendimiento corregido: 12 % (1,93 g). HPLC (condiciones B): 47 % p/p. Pureza isotópica: 96,8% por Hp Lc -MS (condiciones B). 1H-RMN (DMSO-d6): 67,77 (br, 2H), 3,46 (br, 1H), 2,18 (s, 0,03H - atribuido a la señal de CD2H).
Ejemplo 1B: Síntesis de d3-AMTD deuterado (IV-2) a través de la vía de la hidroxiacetamidina
El d3-hidroxiacetamidina (IX-2) se obtuvo a partir de acetonitrilo deuterado (VII-2). Después, se cicló el intermediario tosilado correspondiente (X-2) en presencia de tiocianato para formar el anillo de tiadiazol del compuesto (IV-2).
Etapa a: Formación de d3-hidroxiacetamidina (IX-2)
Un recipiente de vidrio de 100 ml equipado con condensador de reflujo, termómetro y agitador magnético a 20 - 25 °C se cargó con: 5,5 ml (4,65 g, 105,4 mmol, 1,0 eq.) dí-acetonitrilo (d: 0,844 g/ml), 33 ml de EtOH y 25,1 ml (27,87 g, 422,3 mmol, 4,0 eq) de hidroxilamina acuosa (50 % p/p, MW: 33 g/mol, d: 1,11 g/ml). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se agitó durante 5 horas a temperatura de reflujo. El solvente se evaporó de la mezcla de reacción al vacío a 40 °C. El producto (IX-2) se obtuvo como un sólido blanco. Rendimiento: 84 % (6,84 g). Pureza isotópica: 98,5 % por HPLC-MS (condiciones C). 1H-RMN (DMSO-d6): 68,67 (br, 1H), 5,33 (br, 2H). 13C-RMN (DMSO-d6): 6149,9, 16,3.
Etapa b: Tosilación de d3-hidroxiacetamidina para formar compuesto (X-2)
Un recipiente de vidrio de 500 ml equipado con termómetro y agitador magnético a 20 - 25 °C se cargó con: 6,3 g (81,74 mmol, 1,0 eq.) de d3-hidroxiacetamidina (IX-2), 170 ml (151 g) de THF seco (del tamiz molecular). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se añadió 14,8 ml (10,75 g, 106,3 mmol, 1,3 eq) de TEA a 20 - 25 °C. Después de 30 minutos de agitación, se añadieron 45 ml de THF seco, pero quedó algo de material sin disolver en la mezcla. La mezcla se enfrió a 0 - 5 °C mediante un baño de hielo-sal, después en varias porciones se añadieron a la mezcla 14,02 g (73,57 mmol, 0,9 eq) de cloruro de p-toluenosulfonilo durante 15 minutos. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta 20 - 25 °C al retirar el baño de enfriamiento y se agitó durante una hora a 20 - 25 °C. La mezcla se convirtió en una suspensión blanca. Monitoreo: TLC: CH2Ch : MeOH = 95:5. Después de la terminación (consumo del cloruro de p-toluenosulfonilo), el precipitado (9,9 g de sólido blanco) se filtró y se lavó con 2 x 40 ml de THF. El filtrado se evaporó hasta sequedad a 40 °C al vacío. Al residuo se le añadieron 130 ml (118 g) de EtOAc, la fase orgánica se lavó con 1 * 65 ml de agua y 1 * 65 ml. Solución de NaCl saturada acuosa. Después del lavado acuoso, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se lavó con 2 x 20 ml de EtOAc. El solvente se evaporó al vacío a 40 °C para dar un aceite incoloro, que solidificó tras reposar. Rendimiento: 84 % (15,9 g, 68,88 mmol). Se mantuvo la pureza isotópica (98,5 % por HPLC-MS (condiciones C)).
Etapa c: Síntesis de d3-AMTD (IV-2)
Un recipiente de vidrio de 100 ml equipado con termómetro y agitador magnético a 20 - 25 °C se cargó con: 6,39 g (65,76 mmol, 3,0 eq) de KSCN, 25 ml (19,8 g) de MeOH seco (sobre tamiz molecular). Durante la agitación, 5,06 g
(21,92 mmol, 1,0 eq) de d3-n-tosilox¡acetam¡d¡na (X-2) se añadió a la mezcla como un sólido. Después de 5 minutos de agitación a 20 -25 °C, se añadieron 4,2 ml (3,12 g, 24,11 mmol, 1,1 eq) de DIPEA. La mezcla de reacción se agitó a 20 - 25 °C durante toda la noche y se convirtió gradualmente en una suspensión blanca. Monitoreo: TLC: CH2Ch : MeOH = 95:5, visualizado por KMnO4. La reacción no se completó después de 18 horas, después se calentó a 40 °C y se agitó durante 2 horas. Después, el precipitado (sólido blanco) se filtró, se lavó con 2 x 20 ml de MeOH. Se añadieron al filtrado 30 ml de agua, después se evaporó el MeOH a 40 °C al vacío (100-150 mbar). El residuo acuoso se extrajo con 7 x 50 ml de EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, después se evaporó. El producto crudo fue 4,2 g de aceite de naranja. Después del tratamiento con 10 ml de CH2ch, se filtraron 700 mg de precipitado pegajoso, que se trató con 5 ml de iPrOAc, del cual se aisló el producto como 173 mg de sólido amarillo pálido (rendimiento crudo: 7 %). Ensayo: 63 % p/p por HPLC (Condiciones B). %. Pureza isotópica: 73 % por HPLC-MS (condiciones B) Los líquidos madre de CH2Ch y el tratamiento con iPrOAc se combinaron y se evaporaron al vacío a 40 °C para dar 2,55 g de un sólido naranja pegajoso. Ensayo: 10 % p/p por HPLC (Condiciones B). Durante toda la reacción, rendimiento corregido: 14,5 % (ensayo 0,109 g 0,255 g).
Ejemplo 2: Síntesis de 3-(met¡l-d3)-1,2,4-t¡ad¡azol-5-carboh¡draz¡da deuterada (I-2)
La pureza isotópica se mantuvo en todas las etapas.
Etapa 1: Bromación de Sandmeyer que da lugar a (III-2-a)
Un recipiente de vidrio de 25 ml equipado con salida de gas, que da lugar a una trampa de gas rellenado con solución de NaOH al 10 % p/p, embudo de goteo, termómetro y agitador magnético a 20 - 25 °C se cargó con: 2,7 ml (solución de 4,61 g que contiene 2,85 g de HBr, 35,2 mmol, 3,0 eq.) de solución de HBr al 62 % p/p (d: 1,702 g/ml), 2,1 ml de agua y 1,39 g (11,76 mmol, 1 eq.) del compuesto (IV-2) (pureza isotópica: 93,4%, ensayo por titulación: 85 %). La mezcla se calentó hasta 40 °C. Después, desde el embudo de goteo: 1,22 g (17,64 mmol, 1,5 eq.) de NaNO2 disuelto en 2 ml de agua se añadió a una velocidad para mantener la temperatura entre 40 - 45 °C (en 5 minutos). Durante la adición se observó un gas pardo compuesto, burbujeo intenso de gas en el absorbedor y una fase oleosa separada en el fondo del matraz. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora y se monitoreó por TLC (Hex:EtOAc = 1:1) y HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a 20 - 25 °C. El sistema de dos fases se extrajo con 2 x 10 ml de diclorometano. La fase orgánica combinada (pardo oscuro) se lavó con: 5 ml de una solución de NaOH al 5 % p/p. Las fases se separaron. La fase orgánica se evaporó al vacío (300 - 100 mbar) a 40 °C para dar 1,51 g de aceite amarillo (III-2-a). Rendimiento: 78 % (1,51 g). GC (condición A): 94,4 %. Pureza isotópica por GC-MS: 93,1 %. No se observó ningún cambio en la pureza isotópica.
Etapa 2: Etoxicarbonilación que da lugar a (II-2-b)
En atmósfera inerte, una autoclave de 50 ml a 20 - 25 °C se cargó con: 1,2 g (6,60 mmol, 1,0 eq.) de compuesto crudo (III-2-a) (pureza isotópica: 93,1 %, GC: 94,9 %), 12 ml (10 vol.) de etanol seco y 706 mg (8,58 mmol, 1,3 eq.) de NaOAc. Después, se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla, después se añadieron 19 mg (0,033 mmol, 0,005 mol eq.) de Xantphos y 7,5 mg (0,033 mmol, 0,005 mol eq.) de Pd (OAc)2. El matraz se cerró, se purgó con nitrógeno cuatro veces, después se purgó con CO cuatro veces, después se llenó con CO a 4 bar. Durante una intensa agitación, la mezcla se calentó a 65 °C. La reacción se mantuvo a 65 °C, mientras que la presión se mantuvo a 4 bar hasta que se completó la reacción (~ 45 horas). La reacción se monitoreó mediante Gc. Después de eliminar el CO y purgar con nitrógeno, el solvente se eliminó al vacío a 40 °C, después se añadieron 15 ml de metilciclohexano, el precipitado se filtró y se lavó con 5 ml de metilciclohexano. El solvente se eliminó en un evaporador rotatorio a 40 °C en vacío (10 mbar). Después de este tratamiento, el producto (II-2-b) se aisló como aceite verde. Este se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 52 % (706 mg). GC (Condición A): 81 %. Pureza isotópica por LCMS (Condición
C): 93,4 %. 1H-RMN (DMSO-d6): 64,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 13C-RMN (DMSO-d6): 6179,0, l75,9 (d), 158,4, 63,3, 18,2 (h), 14,3. No se observó disminución en la pureza isotópica.
Etapa 3: Hidrazinolisis que da lugar a (I-2)
Un recipiente de vidrio de 10 ml equipado con embudo de goteo, termómetro y agitador magnético a 20 - 25 °C se cargó con: 4 ml de IPA y 177 |jl (181 mg que contiene 100 mg, 3,11 mmol, 1,14 eq.) de hidrato de hidrazina (55 % p/p en agua, d: 1,027 g/mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió a la mezcla una solución de 595 mg (2,73 mmol, 1,0 eq.) del compuesto (II-2-b) (pureza isotópica: 93,4 %, GC: 81 %) en 2 ml de IPA desde el embudo de goteo a una velocidad para mantener la temperatura entre 0 - 5 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 - 5 °C durante una hora, después durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitoreó por HPLC. Después de la terminación, la suspensión se enfrió a 0 - 5 °C, después se filtró, la torta se lavó con 2 * 1 ml de IPA frío y se secó al vacío a 35 °C. Después de este tratamiento, el producto (I-2) se aisló como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 72 % (321 mg). HPlC-MS (Condición D): 96,4 %. Pureza isotópica por HPLC-MS (Condición C): 93,4 %. 1H-RMN (DMSO-d6): 610,50 (br, 1H), 4,79 (br, 2H). 13C-RMN (DMSO-d6): 6183,4, 175,0 (d), 157,8 (d), 18,0 (h). No se observó disminución en la pureza isotópica.
Ejemplo 3: Síntesis de 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazida (I-1)
Etapa 1: Bromación de Sandmeyer que da lugar a (III-1-a)
El procedimiento de bromación de Sandmeyer se realizó con éxito mediante el uso de 100 kg de 5-amino-3-metil-1,2,4-tiadiazol (AMTD), con un rendimiento del 82 %:
Se añaden 439,5 kg (295 L) de solución de HBr al 48 % y 100,0 kg de AMTD a 54 kg (L) de agua en un reactor. La solución se calienta hasta un máximo de 40 °C y se agita hasta que todo el material de partida se disuelve en -verificación por muestreo. Si el material de partida no se disuelve por completo, entonces basta con 2 horas de agitación a 40 °C. Se disuelven 89,7 kg de nitrito de sodio en 150 kg (L) de agua en otro equipo, después se carga la solución en un contenedor. La solución de nitrito de sodio se carga al reactor en porciones, tarda aproximadamente 6 horas, que mantiene la temperatura entre 40-45 °C. Muestreo después de una hora desde el final de la adición. Criterios de punto final: material de partida < 1,0 %. Si el material de partida es > 1,0 %, es necesario añadir una solución extra de nitrito de sodio (10-20 %) a la mezcla de reacción. En caso de que la mezcla de reacción cumpla con los criterios de punto final, se enfría a 20-25 °C y se añaden 399,0 kg (300 L) de DCM. Después de 10 minutos de agitación y 10 minutos de sedimentación, la fase orgánica inferior se carga en un contenedor. La fase acuosa se extrae con 133,0 kg (100 L) de DCM en el reactor. El pH de la fase orgánica combinada se ajusta a 10-11 mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio al 5 %. Si el pH excede 11, puede formarse una gran cantidad de humedad. La mezcla se agita durante 20 minutos y, después de 30 minutos de sedimentación, la fase orgánica se separa en un equipo seco y se concentra al vacío (aprox. -0,9 bar) a un máx. de 30 °C. Muestreo, criterios de punto final para la concentración: Contenido de DCM máx. 5,0 %. Después de terminar la destilación, se requieren de 4-6 horas de agitación al vacío para alcanzar el contenido máx. de DCM de 5,0 %. Un contenido de DCM al 2,0 % podría ser favorable en la siguiente etapa. En caso de que el material cumpla con los criterios de punto final, se llena en un barril revestido con PE. (Se obtuvieron 126,8 kg de compuesto (III-1-a); Rendimiento: 81,6 %; Pureza de GC (Condiciones C): 97,2 %.
Etapa 2: Etoxicarbonilación que da lugar a (II-1-b)
El procedimiento de etoxicarbonilación se realizó con éxito mediante el uso de 87,5 kg del compuesto (III-1-a), con un rendimiento del 87 %:
Se añaden 87,5 kg del compuesto (III-1-a) a 44 kg de etanol absoluto en un barril revestido con PE y se agita hasta que se obtiene una solución clara. Se cargan 383 kg (484 L) de etanol absoluto en un equipo seco resistente a la presión. Después de la inertización con N2, se añade una solución de catalizador que se preparó a partir de 0,672 kg
de acetato de paladio (II) y 1,68 kg de Xantphos en 14,5 kg de ácido acético glacial. Se añaden a la mezcla 52,5 kg de acetato de sodio anhidro. El sistema se purga con N2 nuevamente y la mezcla de reacción se calienta hasta 63-67 °C. El equipo se llena con CO a 4-4,5 bar y después se alimenta la solución (III-1-a) en 2-3 horas. Después de la adición, se usan 16 kg (20 L) de etanol para enjuagar. Muestreo cada 12 horas, criterios de punto final: Material de partida (III-1-a) máx. 1,0 %. A medida que la reacción alcanza los criterios de punto final, la presión se libera a través del catalizador CATOX y el equipo se purga con N26 veces. La mezcla se filtra a un recipiente seco mediante un filtro de proceso - se lava con 80 kg (100 L) de etanol absoluto. El filtrado se concentra a presión reducida a un máx. de 50 °C. El concentrado se diluye con 120 kg de metilciclohexano y se agita durante 30-40 min. La solución se filtra mediante un filtro de proceso que se lava con 40 kg de metilciclohexano. El solvente se elimina a presión reducida a un máx. de 50 °C y el producto se aísla mediante destilación al vacío fraccionada. (se obtuvieron 73,5 kg del compuesto (II-1-b); Rendimiento: 87,0 %; Pureza de GC (Condición A): 96,9 %.
Etapa 3: Hidrazinolisis que da lugar a (I-1)
El procedimiento de hidrazinolisis se realizó con éxito mediante el uso de 50 kg del compuesto (II-1-b), con un rendimiento del 91 %. Se disuelven 50,0 kg del compuesto (II-1-b) en 212,2 kg (270 L) de alcohol isopropílico. Se añaden 26,7 kg de hidrato de hidrazina (solución al 55 % en agua) a 340 kg (432 L) de alcohol isopropílico y la mezcla se enfría hasta 0 °C. La solución de (II-1-b) se añade a la solución fría de hidrato de hidrazina en porciones, se tarda 1-2 horas, se mantiene la temperatura entre 0-5 °C. Después de la terminación de la adición, la mezcla se agita durante 1 hora adicional a 0-5 °C. Después de 1 hora de agitación, se verifica el contenido de (II-1-b), si el (II-1-b) contiene > 1,0 %, se calienta la mezcla hasta 20-25 °C y se toma muestras para monitorear el progreso de la reacción. El tiempo de reacción esperado es 20 horas, hasta el criterio de punto final: (II-1-b) < 1,0 %. En caso de que la reacción alcance los criterios de punto final, la suspensión se enfría a 0-5 °C y se filtra. El material filtrado se lava con 31,8 kg (40 L) de alcohol isopropílico a 0-5 °C. (se obtuvieron 37,5 kg del compuesto (I-1); Rendimiento: 91 %; Pureza: 99,9 % por HPLC (Condición A).
Ejemplo 4: Bromación de Sandmeyer mediante el uso de ferc-butilnitrito que da lugar a (III-1-a)
Se cargó un matraz Schlenk con CuBr2 (14 g, 62,68 mmol, 1,03 eq.), MeCN anhidro (110 ml) y ferc-butilnitrito (11 mL, 92,59 mmol, 1,5 eq.) bajo N2, después la mezcla de color verde oscuro resultante se enfrió entre 0-5 °C (baño de hielo). A esta mezcla se le añadió en porciones AMTD (7 g, 60,78 mmol, 1,0 eq.) durante 1 min. La mezcla resultante se agitó a 0-5 °C durante 30 min y después se dejó calentar a rt y se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con 1: 1 mezcla de amoniaco al 25 % (50 ml) y Na2CO3 al 10 % (50 ml) y se añadió TBME (100 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con TBME (2x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3x 50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida (1 mbar, 30 °C) hasta sequedad, lo que da el compuesto (III-1-a) como un sólido amarillo en suspensión en aceite naranja (7,16 g, 39,99 mmol, 66 % de rendimiento, > 98 % de pureza por HPLC-MS (Condiciones D). 1H-RMN (CDCh): 82,69 (s, 3H).
Ejemplo 5: Yodación de Sandmeyer mediante el uso de ferc-butilnitrito que da lugar a (III-1-b)
Un matraz de vidrio de tres bocas de 1000 ml equipado con entrada de gas, embudo de goteo y termómetro se cargó con 55,0 g (217,1 mmol 1,0 eq.) de yodo, 250 ml de CH3CN seco y 102,7 ml (89,54 g, 868,4 mmol, 4,0 eq.) de tBuONO. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. A temperatura ambiente, se añadieron en porciones 25,0 g (217,1 mmol, 1,0 eq.) de AMTD como un sólido. Después de unos minutos, la mezcla de reacción (pardo) comenzó
bruscamente a reflujo, se observó un intenso desprendimiento de gas y la reacción se enfrió de nuevo a temperatura ambiente. Esta vez (cca. 40 minutos) fue suficiente para completar la reacción de acuerdo con la TLC. El exceso de yodo se inactivó mediante la adición de 450 ml de 20 % p/p ac. Na2SO3, la mezcla se volvió amarilla, pero al reposar se volvió parduzca de nuevo, la adición de una cantidad adicional de ac. Na2SO3 (50 ml) hizo que la mezcla se tornara amarilla, pero se volvió parduzca de nuevo. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con TBME (4 * 150 ml). La fase orgánica combinada se lavó con 200 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó al vacío a 30 °C. El producto (MI-1-b) se obtuvo como un sólido parduzco con un rendimiento crudo del 72,2 % (rendimiento corregido del 65,7 %) (35,4 g, pureza de HPLC (Condición A): 92,3 % de área, qRMN: 91 % p/p). El producto se purificó mediante recristalización en 2-propanol a reflujo (2 ml/g crudo) con un rendimiento del 63 % (23,9 g, pureza HPLC (Condición A): 99,3 % de área, qRMN: 99 % p/p). 1H-RMN (CDCh): 82,73 (s, 3H). 13C-RMN (CDCh): 8175,9, 124,8, 18,9.
El intermediario yodado (III-1-b) se convirtió con éxito en compuestos (II-1-a) mediante el uso de las condiciones del Ejemplo 3 - Etapa 2 (CO, Pd(oAc)2, Xantphos) o las condiciones del Ejemplo 9 (CO, Pd(PPh3)2Ch).
Ejemplo 6: Yodación de Sandmeyer mediante el uso de nitrito de sodio que da lugar a (III-1-b)
A una mezcla de AMTD (58 mg, 0,50 mmol) y monohidrato de ácido paratoluenosulfónico (305 mg, 1,74 mmol) en MeCN anhidro (2 ml) se le añadió una solución de nitrito de sodio (70 mg, 1,01 mmol) y yoduro de potasio (215 mg, 1,3 mmol) en agua (0,5 ml) a 0 °C durante 5 min (la solución incolora se volvió amarilla después de la primera gota y después hacia un jarabe negro, pero termina como una solución negra al final de la adición). La mezcla de reacción se agitó a rt durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó después con NaHCO3 sat. (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida (1-2 mbar, 30 °C) hasta sequedad, lo que dio 149 mg como un aceite oscuro. HPLC-MS (Condiciones D): 90 % de área.
1H-RMN (CDCh): 82,73 (s, 3H). 13C-RMN (CDCh): 8175,9, 124,8, 18,9.
Ejemplo 7: Etoxicarbonilación mediante intercambio de litio
La introducción del grupo alcoxicarbonilo en el tiadiazol también se realizó mediante intercambio de litio:
En un recipiente de vidrio de tres bocas equipado con entrada de gas, embudo de goteo y termómetro, se disolvieron 10,0 g (55,87 mmol, 1 eq) del compuesto (III-1-a) en 100 ml de MeTHF seco bajo argón. La mezcla resultante se enfrió hasta -65 °C. Después se añadieron gota a gota 15,6 g (22,0 ml, 55,87 mmol) de hexil litio en hexano (33 %) durante 20 min mientras se mantenía la temperatura a -65 °C. Después de completar la adición, se tomaron muestras de la mezcla de reacción parda obtenida: mezcla de reacción cloroformiato de etilo agua TBME.
La fase TBME se analizó por HPLC (Condición B). Mediante el control de proceso, se detectó un 5,5 % de material de partida sin reaccionar, por lo que se añadieron 2,2 ml (5,58 mmol) de hexil litio en hexano a la mezcla de reacción a -65 °C. Veinte minutos más tarde se detectó el consumo completo del bromuro de partida, por lo que la mezcla de reacción se transfirió a través de una cánula enfriada a la mezcla preenfriada de 32 ml (335,16 mmol, 6 eq) de cloroformiato de etilo y 30 ml de MeTHF seco a -65 °C durante 15 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción de color naranja oscuro resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y después se añadieron 200 ml de agua desionizada. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener 13,2 g de producto crudo pardo. Se purificaron ocho gramos del producto crudo por destilación al vacío a 1 mbar y se recogieron cuatro fracciones. Después de la destilación, la fracción recogida se combinó y se obtuvieron 1,9 g de producto
(rendimiento: 29 %, pureza por HPLC (condición B): 92 %) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCl3): 84,51 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 13C-RMN (CDCl3): 8178,8, 175,2, 158,6, 63,4, 19,1, 14,3.
Ejemplo 8: Etoxicarbonilación con Fe(CO)5
La alcoxicarbonilación también se realizó con éxito en presencia de Fe(CO)s:
En atmósfera inerte, una autoclave de 270 ml a 20 - 25 °C se cargó con: 5,0 g (28,0 mmol, 1,0 eq.) del compuesto crudo (III-1-a) (pureza: 96 % p/p, que contiene 3 % de diclorometano), 50,0 ml (10 vol.) de etanol seco (agua 256 ppm), y 3,0 g (36,55 mmol, 1,3 eq.) de NaOAc (agua 256 ppm). Se burbujeó nitrógeno a través de esta mezcla durante 5 minutos, después se añadieron 80,0 mg (0,14 mmol, 0,005 mol eq.) de Xantphos, 31,5 mg (0,14 mmol, 0,005 mol eq.) de Pd(OAc)2 y 376 μl (560 mg, 2,86 mmol, 0,1 eq) de Fe(CO)s (d: 1,45 g/ml). El matraz se cerró, se purgó con nitrógeno cuatro veces, después se purgó con CO cuatro veces, después se llenó con CO a 4 bar. Durante una intensa agitación, la mezcla se calentó a 65 °C. La presión alcanzó 5 bar durante el calentamiento. La reacción se mantuvo a 65 °C, mientras que la presión se mantuvo a 4 bar hasta que se completó la reacción (~ 24 horas). La reacción se monitoreó por GC (Condición A), Muestreo: 0,4 ml de mezcla de reacción diluida con 3,6 ml de EtOH). Conversión por GC: después de 17,5 h: 59 %, después de 24 h: 84,5 %.
Ejemplo 9: Etoxicarbonilación con catalizador Pd(PPh3)2Cl2
La alcoxicarbonilación también se realizó con éxito en presencia de Pd(PPh3)2Ch como catalizador.
Alcoxicarbonilación en intermediario bromado (III-1-a)
En atmósfera inerte, una autoclave de 800 ml con agitación magnética a 20 - 25 °C se cargó con: 5,0 g (27,9 mmol, 1,0 eq.) destilado (III-1-a), 140 ml (28 vol) de etanol seco y 5 ml (3,64 g, 35,9 mmol, 1,28 eq.) de TEA. Esta mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 minutos, después se añadieron 1,0 g (1,42 mmol, 0,05 eq.) de Pd(PPh3)2Ch. El matraz se cerró, se purgó con nitrógeno tres veces, después se purgó con CO tres veces, después se llenó con CO a 5 bar. Durante una agitación intensa, la mezcla se calentó a 100 °C, mientras que la presión aumentó a 6,5 bar y se agitó hasta la terminación (~31 horas). La reacción se monitoreó por LCMS (Condición B) después de 8 horas, después de 14 horas y después de 31 horas (Muestreo: se filtraron 150 μl de la mezcla de reacción sobre Celite, se lavaron con etanol (2 * 150 μl) y se usaron directamente). Después, la mezcla de reacción se filtró a través de 5 g de Celite y se lavó con 2 x 50 ml de EtOH. El EtOH se evaporó del filtrado al vacío a 40 °C para dar 12,09 g de un sólido pardo, que se suspendió en 150 ml de TBME. Después, la fase orgánica se lavó con 3 x 50 ml de agua, después se evaporó al vacío a 40 °C para dar una mezcla amarilla de aceite y sólido. Rendimiento del crudo: 82,5 % (3,96 g), LCMS (Condición B): 42 % de área. 1H-RMN: estimado 66 n/n% (sin tener en cuenta PPhsO).
Alcoxicarbonilación en intermediario yodado (III-1-b)
Se cargó un recipiente de autoclave con el compuesto (MI-1-b) (1 g, 4,34 mmol), TEA (0,75 ml, 5,34 mmol), didorobis(trifenilfosfina)paladio(N) (60 mg, 0,08 mmol) en etanol anhidro (20 ml). Después, el recipiente se purgó dos veces con monóxido de carbono y se presurizó a 10 bary se calentó a 110 °C. El monitoreo por HPLC-MS (Condiciones D) mostró una conversión completa en 4 h. La mezcla se filtró sobre Celite, los sólidos se lavaron con EtOH (20 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida (1-2 mbar, 40 °C) hasta sequedad, lo que dio un sólido amarillo anaranjado. Este último se solubilizó en diclorometano (5 ml) y se añadió TBME (15 ml) hasta que se formó un precipitado. Este sólido blanquecino se filtró y se lavó con TBME (10 ml) y el filtrado se concentró a alto vacío (2 mbar, 40 °C) hasta sequedad, lo que dio 854 mg como un sólido naranja. La pureza se estimó en un 59 % en peso basado en 1H-RMN (PPhsO y sal TEA-HI detectada), lo que da lugar a un rendimiento corregido del 67 %.
Ejemplo 10: Etoxicarbonilación con catalizador Pd(OAc)2 -PPh3
La alcoxicarbonilación también se realizó con éxito en presencia de Pd(OAc)2 - PPh3 como catalizador.
Bajo atmósfera inerte, una autoclave de 250 ml con agitación mecánica a 20 - 25 °C se cargó con: 3,75 g (20,9 mmol, 1,0 eq.) de destilado (III-1-a), 105 ml (28 vol.) de etanol seco y 3,75 ml (2,73 g, 26,99 mmol, 1,29 eq.) de t Ea . Esta mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 minutos, después se añadieron 578 mg (1,05 mmol, 0,105 eq.) de PPh3, y 235 mg (11,17 mmol, 0,05 eq.) de Pd(OAc)2. El matraz se cerró, se purgó con nitrógeno tres veces, después se purgó con CO tres veces, después se llenó con CO a 5 bar. Durante una agitación intensa, la mezcla se calentó a 100 °C, mientras que la presión aumentó a 6,5 bary se agitó hasta la terminación (~17 horas). La reacción se monitoreó por HPLC (Condiciones B) después de 17 horas (Muestreo: 150 ^l de la mezcla de reacción se filtraron sobre Celite, se lavaron con etanol (2 x 150 ^l) y se usaron directamente). Después, la mezcla de reacción se filtró a través de 5 g de Celite y se lavó con 2 x 50 ml de EtOH. El EtOH se evaporó del filtrado al vacío a 40 °C para dar 7,03 g de un sólido pardo, que se suspendió en 150 ml de TBME. Después, la fase orgánica se lavó con 3 x 50 ml de agua, después se evaporó al vacío a 40 °C para dar una mezcla amarilla de aceite y sólido. Rendimiento del crudo: 84,7 % (3,05 g), Lc Ms (Condiciones B): 71 % de área. 1H-RMN: estimado 80 n/n% (sin tener en cuenta PPhsO).
Claims (15)
1. Un proceso de fabricación de un compuesto de fórmula (I):
o una sal de este, en donde R1 representa metilo o metil-d3;
dicho proceso comprende las siguientes etapas:
a) realizar una reacción de alcoxicarbonilación en un compuesto de fórmula (III):
en donde X representa halo; y R1 representa metilo o metil-d3; para obtener un compuesto de fórmula (II):
en donde R1 representa metilo o metil-d3; y R2 representa alquilo o arilalquilo;
y
b) formar el compuesto de fórmula (I) al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con monohidrato de hidrazina.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X representa bromo o yodo.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R2 representa metilo o etilo.
4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la reacción de alcoxicarbonilación de la etapa a) se realiza en presencia de monóxido de carbono, un catalizador de paladio, una base y un solvente alcohólico, y opcionalmente en presencia de un ligando organofosforado.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el catalizador de paladio es Pd(OAc)2, el ligando organofosforado es 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), la base es acetato de sodio y el solvente se selecciona de etanol, metanol y mezclas de metil terc-butil éter con etanol o metanol.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde la etapa a) se realiza en etanol como solvente o en una mezcla de etanol y metil terc-butil éter.
7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 en donde la etapa a) se realiza a una temperatura que varía de 50 °C a 150 °C.
8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en donde la etapa a) se realiza en presencia de Fe(CO)s.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el catalizador de paladio es cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3)2Ch), la base es trietilamina y el solvente es etanol.
10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la reacción de alcoxicarbonilación de la etapa a) se realiza mediante intercambio de litio al poner en contacto primero el compuesto de fórmula (III) con un reactivo de organolitio; y después añadir un cloroformiato o un cianoformiato.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el reactivo de organolitio es n-hexil litio y el cloroformiato es un cloroformiato de alquilo.
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende una etapa preliminar de la reacción de Sandmeyer sobre un compuesto de fórmula (IV):
o una sal de este, en donde R1 representa metilo o metil-d3;
lo que da lugar al compuesto de fórmula (III).
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la reacción de Sandmeyer se realiza en presencia de nitrito de sodio y bromuro de hidrógeno, en un medio acuoso.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la reacción de Sandmeyer se realiza en presencia de nitrito de terc-butilo y yodo o en presencia de yoduro de potasio y ácido p-toluenosulfónico.
15. Un proceso de fabricación de 3-(metil-d3)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (IV-2):
o una sal de este,
que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar d3-acetonitrilo con etanol en presencia de HCl para formar la sal de Pinner de fórmula (VI-2):
b) hacer reaccionar la sal de Pinner (VI-2) con amoniaco para formar d3-acetamidina (V-2), o una sal de este
y
c1) hacer reaccionar d3-acetamidina (V-2) con bromo, tiocianato y metóxido de sodio para dar el compuesto de fórmula (IV-2); o
c2) hacer reaccionar d3-acetamidina (V-2) primero con hipoclorito sódico (NaOCl) y después con tiocianato para dar el compuesto de fórmula (IV-2).
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