ES2648241T3 - Clados de virus adenoasociados (AAV), secuencias, vectores que contienen el mismo, y usos de los mismos - Google Patents

Clados de virus adenoasociados (AAV), secuencias, vectores que contienen el mismo, y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

Un virus adeno-asociado (AAV) que comprende por lo menos una cápside AAV que comprende aminoácidos 1 a 734 de la SEQ ID NO: 186 (AAVhu.53) o SEQ ID NO: 187 (hu.55) o SEQ ID NO: 188 (hu.54), en el que el AAV comprende adicionalmente un minigen que tiene repeticiones terminales invertidas de AAV y un gen heterólogo ligado operablemente a secuencias reguladoras que dirigen su expresión en una célula anfitriona.

Description

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El Clado E también contiene AAV que no comprenden una cápside de cualquiera de AAV8, rh.8; 44.2/rh.10; rh. 25; 29.3/bb.1; y 29.5/bb.2 [solicitud de patente estadounidense publicada No. U.S. 2003/0138772 A1 (24 de julio de 2003)]. Estos AAV pueden incluir, sin limitación, un AAV que tiene una cápside derivado de uno o más de los siguientes: 30.10/pi.1 [SED ID NO: 28 y 93], 30.12/pi.2 [SED ID NO: 30 y 95, 30.19/pi.3 [SED ID NO: 29 y 94], LG4/rh.38 [SEQ ID No: 7 y 86]; LG-10/rh.40 [SED ID NO: 14 y 92]; N721-8/rh.43 [SED ID NO: 43 y 163]; 1-8/rh.49 [SED ID NO: 25 y 103]; 2-4/rh.50 [SED ID NO: 23 y 108]; 2-5/rh.51 [SED ID NO: 22 y 104]; 3-9/rh.52 [SED ID NO: 18 y 96]; 3-11/rh.53 [SED ID NO: 17 y 97]; 5-3/rh.57 [SED ID NO: 26 y 105]; 5-22/rh.58 [SED ID NO: 27 y 58]; rh. 58 modificado [SEQ ID NO: 232]; 2-3/rh.61 [SED ID NO: 21 y 107]; 4-8/rh.64 [SED ID NO: 15 y 99]; rh. 64 modificado [SEQ ID NO: 233]; 3.1/hu.6 [SEQ ID NO: 5 y 84]; 33.12/hu.17 [SEQ ID NO: 4 y 83;] 106.1/hu.37 [SED ID NO: 10 y 88]; LG-9/hu.39 [SED ID NO: 24 y 102]; 114.3/hu. 40 [SEQ ID no: 11 y 87]; 127.2/hu.41 [SEQ ID NO: 6 y 91;] 127.5/hu.42 [SED ID NO: 8 y 85]; hu. 66 [SED ID NO: 173 y 197]; y hu.67 [SED ID NO: 174 y 198].
F. Clado F (Clado AAV 9)
Este clado se identifica por el número de un serotipo AAV identificado aquí como hu.14/AAV9 [SED ID NO: 3 y 123]. Adicionalmente, este clado contiene otras secuencias que incluyen, hu.31 [SEQ ID NO: 1 y 121]; y hu.32 [SEQ ID No: 2 y 122].
Uno o más elementos de este clado tienen una cápside con una identidad de aminoácidos de por lo menos 85% de identidad, por lo menos 90% de identidad, por lo menos 95% de identidad, o por lo menos 97% de identidad sobre la longitud completa del vp1, el vp2, o el vp3 dla cápside AAV9, SEQ ID NO: 3 y 123.
El Clado F incluye, sin limitación, un AAV que tiene una cápside derivado de uno o más de hu.14/AAV9 [SED ID NO: 3 y 123], hu.31 [SEQ ID NO: 1 y 121] y hu.32 [SEQ ID no: 1 y 122].
Los clados AAV son útiles para una variedad de propósitos, que incluyen proporcionar colecciones listas de AAV relacionadas para generar vectores víricos, y para la generación moléculas objetivo. Estos clados también pueden ser utilizados como herramientas para una variedad de propósitos que serán fácilmente evidentes para el experto en la técnica.
II. Secuencias AAV Novedosas
La invención proporciona los AAV, proteínas cápside aislada, ácidos nucleicos, métodos de generación, células anfitrionas transfectadas, composiciones y usos, como se define en las reivindicaciones, que se caracterizan por cápsides de AAVhu.53, AAVhu.55 y AAVhu.54.Las secuencias de ácidos nucleicos y las secuencias de aminoácidos de una serie de AAV también son de interés. Muchas de estas secuencias incluyen aquellas descritas anteriormente como elementos de un clado, como se resume adelante.
128.1/hu. 43 [SED ID NO: 80 y 160 número de acceso GenBank AY530606]; hu. 43 modificado [SEQ ID NO: 236]; 128.3/hu. 44 [SED ID NO: 81 y 158; número de acceso GenBank AY530607] y 130.4/hu.48 [SEQ ID NO: 78 y 157; número de acceso GenBank AY530611]; del Clado A;
52/hu.19 [SED ID NO: 62 y 133; número de acceso GenBank AY530584], 52.1/hu.20 [SED ID NO: 63 y 134; número de acceso GenBank AY530586], 54.5/hu.23 [SED ID NO: 60 y 137; número de acceso GenBank AY530589], 54.2/hu.22 [SED ID NO: 67 y 138; número de acceso GenBank AY530588], 54.7/hu.24 [SED ID NO: 66 y 136; número de acceso GenBank AY530590], 54.1/hu.21 [SED ID NO: 65 y 135; número de acceso GenBank AY530587], 54.4R/hu.27 [SED ID NO: 64 y 140; número de acceso GenBank AY530592]; 46.2/hu.28 [SED ID NO: 68 y 130; número de acceso GenBank AY530593]; 46.6/hu.29 [SED ID NO: 69 y 132; número de acceso GenBank AY530594]; hu. 29 modificado [SEQ ID NO: 225]; 172.1/hu.63 [SEQ ID NO: 171 y 195]; y 140.2/hu.52 (SEQ ID NO: 167 y 191; del Clado B;
3.1/hu.9 [SED ID NO: 58 y 155; número de acceso GenBank AY530626]; 16.8/hu.10 [SED ID NO: 56 y 156; número de acceso GenBank AY530576]; 16.12/hu.11 [SED ID NO: 57 y 153; número de acceso GenBank AY530577]; 145.1/hu.53 [SED ID NO: 176 y 186; número de acceso GenBank AY530615]; 145.6/hu.55 [SED ID NO: 178 y 187; número de acceso GenBank AY530617]; 145.5/hu.54 [SED ID NO: 177 y 188; número de acceso GenBank AY530616]; 7.3/hu.7 [SED ID NO: 55 y 150; número de acceso GenBank AY530628]; modificado hu. 7 [SEQ ID NO: 226]; hu.18 [SED ID NO: 52 y 149; número de acceso GenBank AY530583]; 33.4/hu.15 [SED ID NO: 50 y 147; número de acceso GenBank AY530580]; 33.8/hu.16 [SED ID NO: 51 y 148; número de acceso GenBank AY530581]; 58.2/hu.25 [SED ID NO: 49 y 146; número de acceso GenBank AY530591]; 161.10/hu.60 [SED ID NO: 170 y 184; número de acceso GenBank AY530622]; H-5/hu.3 [SED ID NO: 44 y 145; número de acceso GenBank AY530595]; H-1/hu.1 [SED ID NO: 46 y 144; número de acceso GenBank AY530575]; y 161.6/hu.61 [SED ID NO: 174 y 185; número de acceso GenBank AY530623] del Clado C;
2-15 / rh.62 [SED ID NO: 33 y 114; número de acceso GenBank AY530573]; 1-7/rh.48 [SED ID NO: 32 y 115; número de acceso GenBank AY530561]; 4-9/rh.54 [SED ID NO: 40 y 116; número de acceso GenBank AY530567];
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1. Secuencias de ácidos nucleicos
Las secuencias de ácidos nucleicos AAV9 incluyen las secuencias de ADN de la SEQ ID NO: 3, que consiste de 2211 nucleótidos.
Las secuencias de ácidos nucleicos abarcan adicionalmente la cadena que es complementaria para la SEQ ID NO: 3, así como las secuencias de ARN y cADN que corresponden a la SEQ ID NO: 3 y su cadena complementaria. También se incluyen las secuencias de ácido nucleico variantes naturales y modificaciones por ingeniería de la SEQ ID NO: 3 y su cadena complementaria. Dichas modificaciones incluyen, por ejemplo, etiquetas que se conocen en la técnica, metilación, y sustitución de uno o más de los nucleótidos que se presentan en forma natural con un nucleótido degenerado.
Adicionalmente se incluyen secuencias de ácidos nucleicos que son mayores de aproximadamente 90%, más preferiblemente por lo menos aproximadamente 95%, y más preferiblemente por lo menos aproximadamente 98 a 99%, idéntico u homólogo a la SEQ ID NO: 3.
También se incluyen fragmentos de la SEQ ID NO: 3, su cadena complementaria, y cADN y ARN complementario al esto. Los fragmentos adecuados tienen por lo menos 15 nucleótidos de longitud, y abarcan fragmentos funcionales, es decir, fragmentos que tienen interés biológico. Dichos fragmentos incluyen las secuencias que codifican tres proteínas variables (vp) dla cápside AAV9/HU.14 que son variantes de corte y empalme alternativo: vp1 [nt 1 a 2211 de SEQ ID NO: 3]; vp2 [aproximadamente nt 411 a 2211 de SEQ ID NO: 3]; y vp 3 [aproximadamente nt 609 a 2211 de SEQ ID NO: 3]. Otros fragmentos adecuados de SEQ ID NO: 3, incluyen el fragmento que contiene el codón de inicio para la proteína cápside AAV9/HU.14 y los fragmentos que codifican las regiones hipervariables de la proteína cápside vp1, que se describen aquí.
Adicionalmente a incluir las secuencias de ácidos nucleicos proporcionadas en las figuras y la Lista de Secuencias, la presente divulgación incluye secuencias y moléculas de ácidos nucleicos que se diseñan para expresar las secuencias de aminoácidos, proteínas y péptidos de los serotipos de AAV descritos aquí. Sin embargo, la divulgación incluye la secuencias de ácidos nucleicos que codifican las siguientes secuencias de aminoácidos de AAV y los serotipos de AAV artificiales generados utilizando estas secuencias y/o fragmentos únicos de los mismos.
Como se utiliza aquí, los serotipos AAV artificiales incluyen, sin limitación, AAV con una proteína cápside que se presenta en forma no natural. Dicha cápside artificial se puede generar mediante cualquier técnica adecuada, utilizando secuencias AAV descritas aquí (por ejemplo, un fragmento de una proteína cápside vp 1) en combinación con secuencias heterólogas que se pueden obtener de otro serotipo AAV (conocido o novedoso), porciones no contiguas del mismo serotipo de AAV, de una fuente vírica de no AAV, o de una fuente no vírica. Un serotipo de AAV artificial puede ser, sin limitación, una cápside AAV quimérico, una cápside AAV recombinante, o una cápside AAV “humanizado”.
2. Secuencias de aminoácidos hu.14/AAV9, proteínas y péptidos
De interés son las proteínas y fragmentos de los mismos que se codifican por los ácidos nucleicos hu.14/AAV9 y las proteínas hu.14/AAV9 y fragmentos que se generan mediante otros métodos. Como se utiliza aquí, las proteínas incluyen la cápside ensamblado. La divulgación abarca adicionalmente serotipos AAV generados utilizando secuencias de los serotipos AAV descritos aquí, que se generan utilizando técnicas sintéticas, recombinantes u otras técnicas conocidas por aquellos expertos en la materia. La invención no se limita a secuencias de aminoácidos AAV novedosas, péptidos y proteínas expresados de las secuencias de ácidos nucleicos de AAV novedosas de la invención, pero abarcan secuencias de aminoácidos, péptidos y proteínas generadas mediante otros métodos conocidos en la materia, que incluyen, por ejemplo, síntesis química, otras técnicas sintéticas, o mediante otros métodos. Las secuencias de cualquiera de las cápsides AAV proporcionados aquí se pueden generar fácilmente utilizando una variedad de técnicas.
Las técnicas de producción adecuadas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, e.g., Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (Cold Spring Harbor, NY). Alternativamente, los péptidos también se pueden sintetizar mediante métodos de síntesis de péptidos de fase sólida bien conocidos (Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85:2149 (1962); Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis (Freeman, San Francisco, 1969) pp. 27-62). Estos y otros métodos de producción están dentro del conocimiento de aquellos expertos en la técnica y no son una limitación de la presente invención.
Las proteínas particularmente deseables incluyen proteínas de cápside de AAV, que se codifican mediante las secuencias de nucleótidos identificadas anteriormente. La cápside AAV está compuesto de tres proteínas, vp1, vp2 y vp3, que son variantes de corte y empalme alternativas. La secuencia de longitud completa proporcionada en la figura 2 es aquella de vp1. Las proteínas de cápside AAV9/HU.14 incluyen vp1 [aminoácidos (aa) 1 a 736 de la SEQ ID NO: 123], vp2 [aproximadamente aa 138 a 736 de la SEQ ID NO: 123], vp3 [aproximadamente aa 203 a 736 de la SEQ ID NO: 123], y fragmentos funcionales de los mismos. Otros fragmentos deseables de la proteína de cápside
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de membranas, gránulos recubiertos con ADN a alta velocidad, infección vírica y fusión de protoplastos. Los métodos utilizados para construir cualesquiera realizaciones de esta invención son conocidos por aquellos expertos en manipulación de ácidos nucleicos e incluyen ingeniería genética, ingeniería recombinante, y técnicas sintéticas. Véase, por ejemplo, Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY.
En una realización, los vectores de la invención contienen, entre otros, secuencias que codifican cápside AAV de la invención. Opcionalmente, los vectores de la invención pueden contener proteínas rep y cap de AAV. En vectores en los que se proporcionan rep y cap de AAV, las secuencias de rep AAV y de cap AAV se pueden originar a partir de un AAV del mismo clado. Alternativamente, la presente invención proporciona vectores en los que las secuencias rep son de una fuente AAV que difiere de aquella que está proporcionando las secuencias cap. En una realización, las secuencias rep y cap se expresan de fuentes separadas (por ejemplo, vectores separados, o una célula anfitriona y un vector). En otra realización, las secuencias rep se fusionan en marco a las secuencias cap de una fuente AAV diferente para formar un vector AAV quimérico. Opcionalmente, los vectores de la invención son vectores empacados en una cápside de AAV de la invención. Estos vectores y otros vectores descritos aquí pueden contener adicionalmente un mini gen que comprende un transgen seleccionado que se flanquea por AAV 5' ITR y AAV 3' ITR.
De esta manera, por ejemplo, los vectores descritos aquí contienen secuencias de ácidos nucleicos que codifican una cápside AAV intacto que puede ser de una única secuencia AAV (por ejemplo, AAV9/HU.14). Dicha cápside puede comprender los aminoácidos 1 a 736 de la SEQ ID NO: 123. Alternativamente, estos vectores contienen secuencias que codifican cápsides artificiales que contienen uno o más fragmentos dla cápside AAV9/HU.14 fusionado a proteínas de cápside AAV o no AAV heterólogas (o fragmentos de las mismas). Estas proteínas de cápside artificial se seleccionan de porciones no contiguas de la cápside AAV9/HU.14 o de cápsides de otros AAV. Por ejemplo, un rAAV puede tener una proteína cápside comprende una o más de las regiones de cápside de AAV9/HU.14 seleccionadas del vp2 y/o vp3, o del vp1, o fragmentos de los mismos seleccionados de los aminoácidos 1 a 184, aminoácidos 199 a 259; aminoácidos 274 a 446; aminoácidos 603 a 659; aminoácidos 670 a 706; aminoácidos 724 a 738 dla cápside AAV9/HU.14, SEQ ID NO: 123. En otro ejemplo, puede ser deseable alterar el codón de inicio de la proteína vp3 a GTG. Alternativamente, el rAAV puede contener uno o más de las regiones hipervariables de proteína de cápside serotipo 9 AAV que se identifican aquí, u otro fragmento que incluye, sin limitación, aa 185-198; aa 260-273; aa447-477; aa495-602; aa660-669; y aa707-723 dla cápside AAV9/HU.14. Véase, SEQ ID NO: 123. Estas modificaciones pueden ser para aumentar la expresión, rendimiento, y/o mejorar la purificación en los sistemas de expresión seleccionados, o para otro propósito deseado (por ejemplo, cambiar el tropismo o alterar los epítopos de anticuerpos neutralizantes).
Los vectores descritos aquí, por ejemplo, un plásmido, son útiles para una variedad de propósitos, pero son particularmente bien adecuados para uso en la producción de rAAV que contiene una cápside que comprende secuencias AAV o un fragmento de las mismas. Estos vectores, incluyendo rAAV, sus elementos, construcción, y usos se describen aquí en detalle.
En un aspecto, la invención proporciona un método para generar un virus adeno-asociado (AAV) recombinante como se reivindica en la reivindicación 11.
Los componentes requeridos para ser cultivados en la célula anfitriona para empacar un minigen AAV en una cápside AAV se pueden proporcionar a la célula anfitriona en trans. Alternativamente, uno cualquiera o más de los componentes requeridos (por ejemplo, minigen, secuencias rep, secuencias cap, y/o funciones auxiliares) se pueden proporcionar mediante una célula anfitriona estable que ha sido diseñada con ingeniería para contener uno o más de los componentes requeridos utilizando los métodos conocidos por aquellos conocidos en la técnica. En forma más adecuada, dichas células anfitrionas estables contendrán los componentes requeridos bajo el control de un promotor inducible. Sin embargo, los componentes requeridos pueden estar bajo el control de un promotor constitutivo.
Ejemplos de promotores inducibles y constitutivos se proporcionan aquí, en la discusión de elementos reguladores adecuados para uso con el transgen. En todavía otra alternativa, una célula anfitriona estable seleccionada puede contener componentes seleccionados bajo el control de un promotor constitutivo y otros componentes seleccionados bajo el control de uno o más promotores inducibles. Por ejemplo, se puede generar una célula anfitriona estable que se deriva de 293 células (que contienen funciones auxiliares E1 bajo el control de un promotor constitutivo), pero que contienen proteínas rep y/o cap bajo el control de promotores inducibles. Todavía otras células anfitrionas estables se pueden generar por el experto en la técnica.
El minigen, las secuencias rep, secuencias cap, y funciones auxiliares requeridas para producir el rAAV de la invención se pueden suministrar en la célula anfitriona de empaque en la forma de cualquier elemento genético que transfiere las secuencias llevadas en esta. El elemento genético seleccionado se puede suministrar mediante cualquier método adecuado, que incluye aquellos descritos aquí. Los métodos utilizados para construir cualquier realización de esta invención se conocen por aquellos expertos en manipulación de ácidos nucleicos y que incluye ingeniería genética, ingeniería recombinante, y técnicas sintéticas. Véase, por ejemplo, Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY. Del mismo modo, se conocen
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adenovirus, combinadas con métodos sintéticos, de reacción de cadena de polimerasa, y cualesquiera otros métodos adecuados que proporcionan la secuencia de nucleótidos deseada.
La introducción de las moléculas (como plásmidos o virus) en la célula anfitriona también se puede lograr utilizando técnicas conocidas por aquellos expertos y que se discuten a través de la especificación. En realizaciones preferidas, se utilizan técnicas de transfección estándar, por ejemplo, transfección CaPO4 o electroporación y/o infección mediante vectores AAV/adenovirus híbrido en estirpes celulares tales como estirpe HEK 293 de célula embriónica de riñón humano (una estirpe celular de riñón humano que contiene genes E1 de adenovirus funcional que proporciona proteínas E1 de acción trans).
Los vectores basados en AAV9/HU.14 que son generados por el experto en la técnica se benefician para suministro génico a células anfitrionas seleccionadas y pacientes de terapia génica en razón a que no se ha encontrado anticuerpos de neutralización para AAV9/HU.14 en la población humana. Un experto en la técnica puede preparar fácilmente otros vectores víricos rAAV que contiene las proteínas de cápside AAV9/HU.14 proporcionadas aquí utilizando una variedad de técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica. Uno puede del mismo modo preparar aún otros vectores víricos rAAV que contienen la secuencia AAV9/HU.14 y cápsides de AAV de otra fuente.
Un experto en la técnica comprenderá fácilmente que las secuencias AAV novedosas de la invención se pueden adaptar fácilmente para uso en estos y otros sistemas de vectores víricos para suministro génico in vitro, ex vivo o in vivo. Del mismo modo, un experto en la técnica puede seleccionar fácilmente otros fragmentos del genoma AAV de la invención para uso en una variedad de sistemas de vectores de rAAV y no rAAV. Dichos sistemas de vectores pueden incluir, por ejemplo, lentivirus, retrovirus, poxvirus, virus vaccinia, y sistemas adenovíricos, entre otros. La selección de estos sistemas víricos no es una limitación de la presente invención.
Sin embargo, la invención proporciona adicionalmente vectores generados utilizando secuencias de aminoácidos y ácidos nucleicos del AAV novedoso de la invención. Dichos vectores son útiles para una variedad de propósitos, que incluyen suministro de moléculas terapéuticas y para uso en regímenes de vacunas. Particularmente es deseable para suministro de moléculas terapéuticas cápsides que contienen AAV recombinante del AAV novedoso de la invención. Éstas, u otras construcciones de vectores que contienen secuencias de AAV novedosas de la invención se pueden utilizar en regímenes de vacunas, por ejemplo, para cosuministro de una citoquina, o para suministro del inmunógeno propiamente dicho.
IV. Virus recombinante y usos de los mismos
Utilizando las técnicas descritas aquí, un experto en la técnica puede generar un rAAV que tiene una cápside de un AAV de la invención o tiene una cápside que contiene uno o más fragmentos de un AAV de la invención. En una realización, se puede utilizar una cápside de longitud completa de un único AAV. Alternativamente, se puede generar una cápside de longitud completa que contiene uno o más fragmentos dla cápside AAV novedoso de la invención fusionado en marco con las secuencias de otros AAV seleccionados, o de partes heterólogas (es decir, no contiguas) del mismo AAV. Por ejemplo, un rAAV puede contener una o más secuencias de región hipervariable de AAV9/HU.14. Alternativamente, las únicas secuencias AAV de la invención se pueden utilizar en construcciones que contienen otras secuencias víricas y no víricas. Opcionalmente, un virus recombinante puede llevar secuencias rep AAV que codifican una o más de las proteínas rep AAV.
A. Suministro de virus
Los métodos para suministro son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y no son una limitación de la presente invención.
En una realización deseable, la invención permite el suministro mediado por AAV de un transgen a un anfitrión.
Opcionalmente, una muestra del anfitrión se puede ensayar primero para detectar la presencia de anticuerpos para una fuente AAV seleccionada (por ejemplo, un serotipo). Una variedad de formatos de ensayo para detectar anticuerpos neutralizantes son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. La selección de dicho ensayo no es una limitación de la presente invención. Véase, por ejemplo, Fisher et al, nature Med., 3:306-312 (March 1997) y
W. C. Manning et al, Human Gene Therapy, 9:477-485 (March 1, 1998). Los resultados de este ensayo se pueden utilizar para determinar cuál vector de AAV contiene proteínas de cápside de una fuente particular que se prefiere para suministro, por ejemplo, por la ausencia de anticuerpos neutralizantes específicos para esa fuente de cápside.
En un aspecto de este método, el suministro del vector con proteínas de cápside AAV de la invención pueden preceder o seguir el suministro de un gen a través de un vector con una proteína cápside AAV diferente. De esta manera, el suministro génico a través de vectores rAAV se puede utilizar para suministro génico de repetición a una célula anfitriona seleccionada. En forma deseable, los vectores de rAAV administrados posteriormente llevan el mismo transgén que el primer vector de rAAV, pero los vectores administrados posteriormente contienen proteínas de cápside de fuentes (y, preferiblemente, diferentes serotipos) que difieren del primer vector. Por ejemplo, si un
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primer vector tiene proteínas de cápside AAV9/HU.14, los vectores administrados posteriormente pueden tener proteínas de cápside seleccionadas de entre otros AAV, opcionalmente de otros serotipos o de otro clado.
Opcionalmente, se pueden utilizar múltiples vectores rAAV para suministrar grandes transgenes o múltiples transgenes mediante coadministración de vectores rAAV concatamerizados in vivo para forman un único genoma vector. En dicho ejemplo, un primer AAV puede llevar un casete de expresión que expresa un único transgen (o una subunidad del mismo) y un segundo AAV puede llevar un casete de expresión que expresa un segundo transgen (o una subunidad diferente) para coexpresión en la célula anfitriona. Un primer AAV puede llevar un casete de expresión que es una primera pieza de una construcción policistrónica (por ejemplo, un promotor y un transgén o subunidad) y un segundo AAV puede llevar un casete de expresión que es una segunda pieza de una construcción policistrónica (por ejemplo, transgén o subunidad y una secuencia poliA). Estas dos piezas de construcción policistrónica concatamerizan in vivo para forma un único genoma vector que coexpresa los transgenes suministrados por el primero y segundo AAV. En dichos ejemplos, el vector rAAV que lleva el primer casete de expresión y el vector rAAV que lleva el segundo casete de expresión se pueden suministrar en una única composición farmacéutica. En otros ejemplos, dos o más vectores rAAV se suministran como composiciones farmacéuticas separadas que se pueden administrar sustancialmente simultáneamente, o brevemente antes o después del otro.
Los vectores recombinantes descritos anteriormente se pueden suministrar a células anfitrionas de acuerdo con métodos publicados. El rAAV, preferiblemente en un portador fisiológicamente compatible, se puede administrar a un paciente mamífero humano o no humano. Portadores adecuados se pueden seleccionar fácilmente por el experto en la técnica en vista de la indicación para el que se dirige el virus de transferencia. Por ejemplo, un portador adecuado incluye solución salina, que se puede formular con una variedad de soluciones reguladoras (por ejemplo, solución salina regulada con fosfato). Otros portadores de ejemplo incluyen solución salina estéril, lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, gelatina, dextrano, agar, pectina, aceite de maní, aceite de sésamo y agua. La selección del portador no es una limitación de la presente invención.
Opcionalmente, las composiciones de la invención pueden contener, adicionalmente a los rAAV y potadores, otros ingredientes farmacéuticos convencionales, tal como conservantes, o estabilizantes químicos. Conservantes de ejemplo incluyen clorobutanol, sorbato de potasio, ácido sórbico, dióxido de azufre, propil galato, parabenos, etil vainillina, glicerina, fenol, y paraclorofenol. Estabilizantes químicos adecuados incluyen gelatina y albúmina.
Los vectores se administran en cantidades suficientes para transfectar las células y proporcionar suficientes niveles de transferencia y expresión génica para proporcionar un beneficio terapéutico sin efectos adversos indebidos, o con efectos fisiológicamente médicamente aceptables, que se pueden determinar por aquellos expertos en las áreas médicas. Las rutas de administración farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, suministro directo a un órgano deseado (por ejemplo, el hígado (opcionalmente a través de la arteria hepática) o pulmón), oral, inhalación, intranasal, intratraqueal, intrarterial, intraocular, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica, y otras rutas de administración parenterales. Las rutas de administración se pueden combinar, si se desea.
Las dosificaciones del vector vírico dependerán principalmente de factores tale como la condición que se trata, la edad, peso y salud del paciente, y puede de esta manera variar entre pacientes. Por ejemplo, una dosificación humana efectiva del vector vírico está generalmente en el rango de aproximadamente 0.1 mL hasta aproximadamente 100 mL de solución que contiene concentraciones desde aproximadamente 1 x 109 hasta 1 x 1016 genomas de vector vírico. Una dosificación humana preferida para suministro a órganos mayores (por ejemplo, hígado, músculo, corazón y pulmón) puede ser de aproximadamente 5 x 1010 hasta 5 x 1013 genomas de AAV por 1 kg, en un volumen de aproximadamente 1 a 100 mL. Una dosificación preferida para suministro al ojo es de aproximadamente 5 x 109 a 5 x 1012 copias de genoma, en un volumen de aproximadamente 0.1 mL a 1 mL. La dosificación se ajustará hasta el equilibrio del beneficio terapéutico contra cualquier efecto secundario tal como dosificaciones que pueden variar dependiendo de la aplicación terapéutica para la que se emplea el vector recombinante. Los niveles de expresión del transgen se pueden monitorear para determinar la frecuencia de dosificación que resulta en vectores víricos, preferiblemente vectores AAV que contienen el minigen. Opcionalmente, regímenes de dosificación similares a aquellos descritos para propósitos terapéuticos se pueden utilizar para inmunización utilizando las composiciones de la invención.
Se proporcionan adelante ejemplos de productos terapéuticos y productos inmunogénicos para suministro mediante vectores que contienen AAV de la invención. Estos vectores se pueden utilizar para una variedad de regímenes terapéuticos o de vacuna, como se describe aquí. Adicionalmente, estos vectores se pueden suministrar en combinación con uno o más de otros vectores o ingredientes activos en un régimen terapéutico y/o de vacuna deseado.
B. Transgenes terapéuticos
Los productos terapéuticos útiles codificados por el transgen incluyen hormonas y factores de diferenciación y crecimiento, que incluyen, sin limitación, insulina, glucagón, hormona de crecimiento (GH), hormona paratiroide (PTH), factor de liberación de hormona (GRF), hormona de estimulación de folículos (FSH), hormona luteinizante
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crecimiento humano (hGH). En realizaciones alternativas, el minigen comprende adicionalmente los dominios A1 y A2, así como 5 aminoácidos del terminal N del dominio B y/o 85 aminoácidos del terminal C del dominio B, así como los dominios A3, C1 y C2. En aún otras realizaciones, los ácidos nucleicos que codifican la cadena liviana y pesada del factor VIII se proporcionan en un único minigen separado por 42 ácidos nucleicos que codifican los 14 aminoácidos del dominio B [Patente estadounidense No. 6,200,560].
Como se utiliza aquí, una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad del vector AAV que produce cantidades suficientes del factor VIII para reducir el tiempo que le toma coagular la sangre a un sujeto. En general, pacientes hemofílicos severos tienen menos de 1% de niveles normales de factor VIII que tienen tiempo de coagulación de sangre completa además de 60 minutos en comparación con 10 minutos aproximadamente para no hemofílicos.
La presente invención no se limita a ninguna secuencia del factor VIII específica. Se han aislado y generado Muchas formas naturales y recombinantes del factor VIII. Ejemplos de formas recombinantes y que se presentan de forma natural de Factor VII se pueden encontrar en la literatura científica y de patentes que incluyen, Patente estadounidense No 5.563.045 Patente estadounidense No. 5.451.521, Patente estadounidense No. 5.422.260, Patente estadounidense No. 5.004.803, Patente estadounidense No 4.757.006, Patente estadounidense No. 5.661.008, U.S. Patente estadounidense No. 5.789.203, Patente estadounidense No. 5.681.746, Patente estadounidense No. 5.595.886, Patente estadounidense No. 5.045.455, Patente estadounidense No. 5.668.108, Patente estadounidense No. 5.633.150, Patente estadounidense No. 5.693.499 Patente estadounidense No. 5.587.310, Patente estadounidense No. 5.171.844, Patente estadounidense No. 5.149.637, Patente estadounidense No. 5.112.950, Patente estadounidense No. 4.886.876; Publicación de patente internacional. WO 94/11503, 87/07144, WO 92/16557, WO 91/09122, WO 97/03195, WO 96/21035 y WO 91/07490; Solicitud de patente Europea No. EP 0 672 138 EP 0 270 618 EP 0 182 448, EP 0 162 067, EP 0 786 474, EP 0 533 862, EP 0 506 757, EP 0 874 057, EP 0 795 021, EP 0 670 332, EP 0 500 734, EP 0 232 112 y EP 0 160 457; Sanberg et al., int. de XX Congreso de la Fed del mundo. De hemofilia (1992) y Lind et al., EUR j Biochem., 232:19 (1995).
Secuencias de ácidos nucleicos que codifican para el factor VIII descrito anteriormente se puede obtener utilizando métodos recombinantes o al derivar la secuencia de un vector conocido para incluir el mismo. Adicionalmente, se puede aislar la secuencia deseada directamente de las células y tejidos que contienen el mismo, utilizando técnicas estándar, tal como extracción del fenol y PCR de cADN o ADN genómico [Véase, por ejemplo, Sambrook et al.]. Las secuencias de nucleótidos también se pueden producir sintéticamente, a diferencia de clonadas. La secuencia completa se puede ensamblar a partir de sobreposición de oligonucleótidos preparados mediante métodos estándar y ensamblados en una secuencia de codificación completa [Véase, por ejemplo, Edge, Nature 292:757 (1981); Nambari et al, Science, 223:1299 (1984); y Jay et al, J. Biol. Chem. 259:6311 (1984).
Adicionalmente, la invención no se limita al factor VIII humano. De hecho, se pretende que la presente invención abarque el uso del factor VIII de animales diferentes a humanos, que incluye pero no se limita a animales de compañía (por ejemplo, caninos, felinos y equinos), ganado (por ejemplo, bovinos, caprinos y ovinos), animales de laboratorio, mamíferos marinos, gatos grandes, etcétera.
Los vectores de AAV pueden contener un ácido nucleico que codifica fragmentos para el factor VIII que propiamente no es biológicamente activo, aun cuando se administra en el sujeto mejora o restaura el tiempo de coagulación sanguíneo. Por ejemplo, como se discutió anteriormente, la proteína de factor VIII comprende dos cadenas de poli péptidos: una cadena pesada y una cadena ligera separadas por un dominio B que se divide durante el procesamiento. Como se demuestra por la presente invención, las células receptoras de co-transducción con cadenas ligeras y pesadas del factor VIII para la expresión del Factor VIII biológicamente activo. Debido a que la mayoría de hemofílicos contienen una mutación o eliminación en solamente una de las cadenas (por ejemplo, cadena ligera o pesada), puede ser posible administrar solamente el defecto de la cadena en el paciente para suministrar la otra cadena.
Otros productos génicos útiles incluyen polipéptidos que se presentan en forma no natural, tal como polipéptidos quiméricos o híbridos que tienen una secuencia de aminoácidos que se presentan en forma no natural que contienen inserciones, eliminaciones o sustituciones de aminoácidos. Por ejemplo, inmunoglobulinas de cadena sencilla diseñadas por ingeniería que pueden ser útiles en determinados pacientes inmunocomprometidos. Otros tipos de secuencias génicas que se presentan en forma no natural incluyen moléculas anticodificantes y ácidos nucleicos catalíticos, tal como ribozimas, que se pueden utilizar para reducir la sobreexpresión de un objetivo.
La reducción y/o modulación de expresión de un gen es particularmente deseable para el tratamiento de afecciones hiperproliferativas caracterizadas por células hiperproliferantes, como son el cáncer y la psoriasis. Polipéptidos objetivo incluyen aquellos polipéptidos que se producen exclusivamente o en mayores niveles en células hiperproliferativas cuando se compara con células normales. Los antígenos objetivo incluyen polipéptidos codificados por oncogenes tal como myb, myc, fyn, y el gen de translocación bcr/abl, ras, src, P53, neu, trk y EGRF.
Adicionalmente a los productos oncogén como antígenos objetivo, polipéptidos objetivo para tratamientos anticancerígenos y regímenes protectores incluyen regiones variables de anticuerpos hechos mediante linfomas de
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La familia papovavirus incluye la subfamilia Poliomavirus (virus BKU y JCU) y la subfamilia papilomavirus (asociada con cánceres o progresión maligna de papiloma). La familia adenovirus incluye virus (EX, AD7, ARD, O.B.) que provoca enfermedad respiratoria y/o enteritis. La familia parvovirus incluye parvovirus felino (enteritis felina), panleucopeniavirus felina, parvovirus canina y parvovirus porcina. La familia herpesvirus incluye la Sub-familia alphaherpesvirinae, que abarca el género simplexvirus (HSVI, HSVII), varicelovirus (pseudorrabia, zoster varicela) y la subfamilia betaherpesvirinae, que incluye el género citomegalovirus (HCMV, muromegalovirus) y la sub-familia gammaherpesvirinae, que incluye el género linfocriptovirus, EBV (linfoma de Burkitt), Herpesvirus humano 6A, 6B y 7, herpesvirus asociado a sarcoma de Kaposi y herpesvirus de cercopitecina (virus B), rinotraqueítis infecciosa, virus de la enfermedad de Marek, y radinovirus. La familia poxvirus incluye la subfamilia cordopoxvirinae, que abarca el género ortopoxvirus (Variola mayor (viruela) y Vaccinia (viruela bovina)), parapoxvirus, avipoxvirus, capripoxvirus, leporipoxvirus, suipoxvirus, y la subfamilia entomopoxvirinae. La familia hepadnavirus incluye el virus de la Hepatitis
B. Un virus no clasificado que puede ser una fuente adecuada de antígenos es el virus de la Hepatitis delta, virus de la Hepatitis E, y priones. Otro virus que es una fuente de antígenos es el Virus Nipan. Todavía otras fuentes víricas pueden incluir virus de la enfermedad de bursitis infecciosa aviar y virus del síndrome reproductivo y respiratorio porcino. La familia alfavirus incluye virus de la arteritis equina y diversos virus de encefalitis.
La presente invención también abarca el uso de inmunógenos que son útiles para inmunizar un animal humano o no humano contra otros patógenos que incluyen bacterias, hongos, microorganismos parásitos o parásitos multicelulares que infectan a vertebrados humanos y no humanos, o de una celda cancerígena o una célula tumoral.
Ejemplos de patógenos bacterianos incluyen cocos grampositivos patogénicos que incluyen neumococos; estafilococos (y las toxinas producidas, por lo tanto, por ejemplo, enterotoxina B); y estreptococos. Cocos gramnegativos patogénicos incluyen meningococos; gonococos. Bacilos Gram-negativos entéricos patogénicos incluyen enterobacteriaceae; Pseudomonas, acinetobacterias y eiquenela; melioidosis; Salmonella; Shigella; Haemofilus; moraxela; H. ducreyi (que provoca carcinoides); especies Brucella (brucelosis); francisella Tularensis (que provoca tularemia); Yersinia pestis(plaga) y otra yersinia (pasteurela); streptobacillus moniliformis y spirillum; Bacilos grampositivos incluyen monocitogenes listeria; erisipelotrix rhusiopathiae; Corynebacterium dihtheria(difteria); cólera; B. anthracis(antrax); donovanosis (granuloma inguinal); y Bartonelosis. Enfermedades provocadas por bacterias anaeróbicas patogénicas incluyen tétano; botulismo (Clostridum botulinum y su toxina); Clostridium perfringens y su toxina épsilon; otro clostridio; tuberculosis; lepra; y otras micobacterias. Enfermedades espiroquetales patogénicas incluyen sífilis; treponematosis: frambesia, Sífilis endémica y pinta; y leptospirosis. Otras infecciones provocadas por bacterias patógenas y hongos patógenos mayores incluyen muermo (Burkholderia mallei); Actinomicosis; nocardiosis; criptococosis, blastomicosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis; candidiasis, aspergilosis, y mucormicosis; Esporotricosis; paracoccidioidomicosis, petrielidiosis, torulopsosis, micetoma y Cromomicosis; y dermatofitosis. Infecciones por rickettsia incluyen fiebre Tifoidea, fiebre maculosa de las Montañas Rocosas, fiebre Q (Coxiella burnetti) y rickettsiosis exantemática. Ejemplos de infecciones de Clamidia y micoplasma: micoplasma neumoniae; Linfogranuloma venéreo; psitacosis; e infecciones de clamidia perinatales. Eucariotes Patogénicos abarcan protozoarios patogénicos y helmintos e infecciones producidas en consecuencia incluyen: amebiasis; Malaria; Leismaniasis; tripanosomiasis; toxoplasmosis; Pneumocystis carinii; Trichans; Toxoplasma gondii, babesiosis; giardiasis; triquinosis; filariasis; esquistosomiasis; nematodos; tremátodos o tremátodos; e infecciones por céstodos (tenia).
Muchos de estos organismos y/o las toxinas producidas por lo tanto se han identificado por los centros de Control de Enfermedades [(CDC), Department of Heath and Human Services, EUA], como agentes que tienen potencial para uso en ataques biológicos. Por ejemplo, algunos de estos agentes biológicos, incluyen, Bacillus anthracis (ántrax), Clostridium botulinumand y su toxina (botulismo), Yersinia pestis (plaga), variola mayor (viruela), Francisella tularensis (tularemia), y fiebres hemorrágicas víricas [filovirus (por ejemplo, Ebola, Marburg] y arenavirus [por ejemplo, Lassa, Machupo]), todo los cuales se clasifican actualmente como agentes categoría A; Coxiella burnetti (fiebre Q); Especies Brucella (brucelosis), Burkholderia mallei (muermo), Burkholderia pseudomallei (maleidosis), Ricinus communis y su toxina (toxina ricina), Clostridium perfringens y su toxina (toxina épsilon), Especies estafilococus y sus toxinas (enterotoxina B), clamidia psittaci (psitacosis), amenazas de seguridad para el agua (por ejemplo, Vibrio cholerae, Crytosporidium parvum), fiebre tifoidea (Richettsia powazekii) y encefalitis vírica (alfavirus, por ejemplo, encefalitis equina Venezolana, encefalitis equina oriental; encefalitis equina occidental); todas las cuales se clasifican actualmente como agentes categoría B; y hantavirus y virus Nipan, que se clasifican actualmente como agentes de categoría C. Adicionalmente, otros organismos, que también se clasifican o se clasifican en forma diferentemente, se pueden identificar y/o utilizar para dicho propósito en el futuro. Se entenderá fácilmente que los vectores víricos y otras construcciones descritas aquí son útiles para suministrar antígenos a partir de estos organismos, virus, sus toxinas u otros subproductos, que evitarán y/o tratarán la infección u otras reacciones adversas con estos agentes biológicos.
La administración de los vectores de la invención para suministrar inmunógenos contra la región variable de las células T provoca una respuesta inmunitaria que incluye CTL para eliminar aquellas células T. En artritis reumatoide (RA), diversas regiones variables específicas de TCR que están implicadas en la enfermedad se han caracterizado.
Estos TCR incluyen V-3, V-14, V-17 y V-17. Sin embargo, el suministro de una secuencia de ácido nucleico que codifica por lo menos uno de estos polipéptidos provocará una respuesta inmunitaria que se dirigirá a las células T
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implicadas en RA. En esclerosis múltiple (MS), se han caracterizado diversas regiones variables específicas de TCR que están implicadas en la enfermedad. Estos TCR incluyen V-7 y V-10. Sin embargo, el suministro de una secuencia de ácido nucleico que codifica por lo menos uno de estos polipéptidos provocará una respuesta inmunitaria que se dirigirá a células T implicadas en MS. En escleroderma, se han caracterizado diversas regiones variables específicas de TCR que están implicadas en la enfermedad. Estos TCR incluyen V-6, V-8, V-14 y V-16, V3C, V-7, V-14, V-15, V-16, V-28 y V-12. Sin embargo, el suministro de una molécula de ácido nucleico que codifica por lo menos uno de estos polipéptidos provocará una respuesta inmunitaria que se dirigirá a células T implicadas en escleroderma.
Sin embargo, un vector vírico recombinante derivado de rAAV de la invención proporciona un vehículo de transferencia génico eficiente que puede suministrar un transgen seleccionado a una célula anfitriona seleccionada in vivo o ex vivo incluso cuando el organismo ha neutralizado anticuerpos a una o más fuentes AAV. En un ejemplo, el rAAV en las células se mezcla ex vivo, las células infectadas se cultivan utilizando metodologías convencionales; y las células transducidas se reinfunden en el paciente.
Estas composiciones son particularmente bien adecuadas para suministro génico con propósitos terapéuticos y de inmunización, que incluyen inducir inmunidad protectora. Adicionalmente, las composiciones de la invención también se pueden utilizar para producción de un producto génico deseado in vitro. Para producción in vitro, se puede obtener un producto deseado (por ejemplo, una proteína) a partir de un cultivo deseado luego de transfección de células anfitrionas con una molécula que tiene rAAV que codifica el producto deseado y cultivar la célula de cultivo bajo condiciones que permitan la expresión. El producto expresado puede luego ser purificado y aislado, según se desee. Técnicas adecuadas para transfección, cultivo celular, purificación, y aislamiento son conocidas por aquellos expertos en la materia.
Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos y realizaciones de la invención.
Ejemplo 1 -Análisis computacional de secuencias AAV de primates
A. Recolección de tejidos de primates
Fuentes de tejidos de primates no humanos se describieron previamente [N. Muzyczka, K. I. Berns, in Fields Virology D. M. Knipe, P. M. Howley, Eds. (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001), vol. 2, pp. 2327-2359]. Se recolectan tejidos humanos de procedimientos quirúrgicos o exámenes post mortem o donantes de órganos a través de dos proveedores de tejidos humanos nacionales, Cooperative Human Tissue Network (CHTN) y National Disease Research Interchange (NDRI). Los tejidos humanos utilizados para este estudio están comprendidos de 18 tipos de tejidos diferentes que incluyen colon, hígado, pulmón, bazo, riñón, cerebro, intestino delgado, médula ósea, corazón, ganglios linfáticos, músculo esquelético, ovarios, páncreas, estómago, esófago, cuello uterino, testículos y próstata. Las muestras de tejidos vienen de un grupo diverso de individuos de diferente género, raza (Caucásica, afroamericana, asiática, e hispánica) y edades (23-83 años). Entre 259 muestras de 250 individuos analizados, aproximadamente el 28% de los tejidos se asocia con patología.
B. Detección y aislamiento de secuencias AAV
Se extrae ADN celular total de tejidos de primates humanos y no humanos como se describió anteriormente [R. W. Atchison, et al., Science 194, 754-756 (1965)]. La distribución de tejidos y prevalencia molecular de AAV en humanos se determina mediante la firma o el PCR de cap de longitud completa utilizando los cebadores y condiciones que fueron similares para aquellos utilizados para el análisis de primates no humanos. La misma estrategia de clonación PCR utilizada para el aislamiento y caracterización de una familia expandida de AAV en primates no humanos se despliega en el aislamiento de AAV a partir de tejidos humanos seleccionados. En resumen, un fragmento de 3.1 kb que contiene una parte de la secuencia cap de longitud completa y rep se amplifica a partir de tejido de ADN mediante PCR y Topo-clonado (Invitrogen). Los clones AAV humanos se analizaron inicialmente mediante mapeo de restricción para ayudar a identificar la diversidad de las secuencias AAV, que se sometieron posteriormente a análisis de secuencia completa mediante SeqWright (SeqWright, Houston, TX) con una precisión del 99.9%. Un total de 67 clones de cápside aislados de tejido humano se caracterizaron (hu.1 -hu.67). Se secuenciaron 86 clones cap de tejidos de primates no humanos, entre los cuales 70 clones fueron de macacos rhesus, 6 clones de macacos cynomologus, 3 clones de macacos cola de cerdo, 2 clones de babuinos y 5 clones de chimpancé.
C. Análisis de secuencias AAV
De todas las secuencias contiguas, se analiza los marcos de lectura abierto (ORF) de la proteína vírica (vp1) de cápside de AAV. Se alinean secuencias de proteína VP1 de cápside de AAV con el programa ClustalX1.81™ [H. D. Mayor, J. L. Melnick, Nature 210, 331-332 (1966)] y se produce una alineación de ADN en marco con el paquete de software BioEdit™ [U. Bantel-Schaal, H. Zur Hausen, Virology 134, (1984) 52-63]. Se infiere filogenia con el paquete MEGA™ v2.1 y TreePuzzle™. Se utilizaron los algoritmos de Unión-Vecino, Máxima Parsimonia y Máxima Probabilidad [M. Nei, S. Kumar, Molecular Evolution and Phylogenetics (Oxford University Press, New York, 2000);
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H. A. Schmidt, K. Strimmer, M. Vingron, A. von Haeseler, Bioinformatics 18, 502-4 (Mar, 2002); N. Saitou, M. Nei, Mol Biol Evol 4, 406-25 (Jul, 1987)] para confirmar agrupamiento de secuencias similares en grupos monofílicos.
Luego se definieron los clados de un árbol filogenético de Unión-Vecino de todas las secuencias de proteínas. Las distancias de aminoácidos se estimaron al hacer uso de corrección de Poisson. Se realizó análisis bootstrap con 1000 réplicas. Las secuencias se consideraron monofílicas cuando tuvieron un nodo de conexión dentro de una distancia genética de 0.05. Un grupo de secuencias que se originan de 3 o más fuentes fue considerado un clado.
La filogenia de AAV se evalúa adicionalmente para detectar la evidencia de recombinación a través de un análisis secuencial. Se detecta la homoplasia mediante implementación del algoritmo de Descomposición y División Split [H.
J. Bandelt, A. W. Dress, Mol Phylogenet Evol 1, 242-52 (Sep. 1992)]. Las divisiones que se recogen de esta forma se analizan adicionalmente para recombinación haciendo uso del algoritmo Bootscan en el software Simplot [M. Nei and S. Kumar, Molecular Evolution and Phylogenetics (Oxford University Press, New York, 2000)]. Una ventana deslizante de 400nt se utiliza (10nt/etapa) para obtener 100 árboles de Unión-Vecino de réplicas bootstrap. Posteriormente, Se infieren la filogenia de Unión-Vecino y Descomposición y División de fragmentos de recombinación putativos. La mejora significativa de los valores bootstrap, la reducción de las divisiones y la reagrupación de las secuencias híbridas con sus fuentes pariente se consideraron el criterio para recombinación.
Una serie de secuencias cap diferentes amplificadas de 8 sujetos humanos diferentes mostró relaciones filogenéticas con AAV2 (5') y AAV3 (3') alrededor de un punto de ruptura en la posición 1400 de la secuencia de ADN cap, consistente con la recombinación de la formulación de un virus híbrido. Esto es la región general del gen cap en donde se detecta la recombinación de aislados de un ganglio linfático mesentérico de un macaco rhesus [Gao et al, Proc Natl Acad Sci USA 100, 6081-6086 (May 13, 2002)]. Se realizó una prueba Z basada en codón general para selección implementando el método Neib-Gojobori [R. M. Kotin, Hum Gene Ther 5, 793-801 (Jul, 1994)].
Se repiten los análisis filogenéticos excluyendo los clones que se identificaron positivamente como híbridos. En este análisis, se incluyen AAv aviar y de ganso como grupos externos [(Bossis I., J. A. Chiorini, J Virol 77, 6799-810 (Jun. 2003)]. La figura 1 es un árbol de Unión-Vecino; se obtienen relaciones similares utilizando análisis de parsimonia máxima y probabilidad máxima.
Este análisis demuestra 11 grupos filogenéticos, que se resumen en la tabla 1. El origen de las especies de los 6 clados AAV y 5 clones AAV individuales (o grupos de clones) se representa mediante el número de fuentes desde las cuales se recupera en la muestra. El número total de secuencias recolectadas por especie y por agrupamiento se muestra entre llaves. Las referencias para secuencias descritas anteriormente por clado están en la columna derecha. Rhesus-macacos rhesus; cyno-macacos cynomologus; chimp-chimpancés; cola de cerdo-macacos cola de cerdo.
Tabla 1
Clasificación del número de fuentes (secuencias) por especie y por clado o clon
Humano
Rhesus Cyno Babuino Chimpancé Cola de cerdo
Clado/representativo
A/AAV1(AAV6)
3(4)
B/AAV2
12(22)
C/AAV2-AAV3
8(17)
Híbrido
D/AAV7
5(10) 5(5)
E/AAV8
7(9) 7(16) 1(2) 1(3)
F/AAV9
3(3)
Clones
AAV3
AAV4
1(3)
AAV5
Ch.5
1(1)
Rh.8
2(2)
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se mantuvo en el rango normal después de cirugía. Estos AAV también se evaluaron para terapia génica dirigida al músculo de hemofilia B. AAV-CMV-cFIX-WPRE [un AAV lleva cFIX bajo el control de un promotor CMV y contiene el WPRE] empacado con seis fuentes AAV diferentes comparado en ratones con hemofilia B inmunocompetentes (en C57BL/6 de fondo) después de inyección intramuscular en la dosis de 1 × 1011 GC/ratón. Se monitorizó la formación de anticuerpos y expresión génica cFIX. Se detectó la expresión más alta en el plasma de ratones inyectados con vectores AAV2/8 (1460±392 ng/ml en el día 42), seguido por AAV2/9 (773±171 ng/ml en el día 42) y AAV2/7 (500±311 ng/ml en el día 42). Los niveles se mantienen durante 5 meses. De manera sorprendente, la expresión cFIX por AAV2/1 varía de 0-253 ng/ml (promedio: 66±82 ng/ml). Se detectó inhibidor Anti-cFIX (IgG) en algunos de los ratones AAV2/1 inyectados. Los niveles de expresión cFIX en estos ratones se correlacionan bien con los niveles inhibidores. Se realizó una selección adicional de la formación de inhibidor en las muestras del día 28 para todos los AAV. Ratones con hemofilia B mostraron la más alta formación de inhibidor contra AAV2/2, seguido por AAV2/5, y AAV2/1. Solamente se detectaron inhibidores de bajo nivel y esporádicos en animales inyectados con AAV2/7, AAV2/8 y AAV2/9. De esta manera, se muestran las ventajas de los nuevos vectores serotipo 2/9 de AAV para terapia génica dirigida a músculo para hemofilia B como vectores más eficientes y seguros sin provocar ninguna formación de anticuerpos anti-FIX significativa.
Ejemplo 7 -Vectores rh.43
A. comparación de AAVrh.43 con base en el vector de expresión A1AT con AAV8 y AAV9 en transferencia génica dirigida a hígado de ratón
AAVrh.43, que pertenece al Clado E mediante el vector de análisis filogenético se compara con AAV8 y AAV9 para niveles hA1AT después de infusión intraportal al hígado de ratón. Más particularmente, se comparan vectores AAV2/8, AAVrh.43 y AAV2/9 pseudotipados en transferencia génica dirigida a hígado de ratones. Vectores pseudotipados en dosis de 1 × 1011 GC, 3 x 1010 GC y 1 × 1010 GC por animal se administra intramuscularmente a ratones C57BL/6 de 4-6 semanas de edad. Se recolectan muestras de suero de animales en el día 28 después de infusión del vector para el ensayo de anti tripsina alfa 1 humana (hA1AT).
Los datos indican que el vector AAVrh.43 de hecho tiene un desempeño similar a aquel del AAV9 en el modelo de ratón.
B. Transferencia génica LacZ dirigida nuclear a músculo e hígado de ratones mediado por vectores AAV pseudotipados.
Vectores basados en AAV9 y AAVrh.43 se comparan con vectores basados en AAV1 y AAV2. Los vectores se inyectan en una dosis de 1 × 1011 GC por ratón intraportalmente al hígado objetivo o intramuscularmente al músculo tibialis anterior derecho intramuscularmente de ratones C57BL/6. Los animales se sacrifican en el día 28 después de transferencia génica y se cultivan los tejidos de interés para tinción histoquímica X-gal.
El vector AAVrh.43 demuestra eficiencia de transferencia génica que estuvo cerca al AAV9 pero fue por lo menos 5 veces mayor que el AAV 1. La propiedad del AAVrh.43 se analizó adicionalmente tanto en hígado como en músculo utilizando el gen LacZ dirigido nuclear como un indicador para visualizar el grado de transferencia génica histoquímicamente.
C. Comparación de AAVrh.43 con base en el vector de expresión A1AT con AAV5 en transferencia génica dirigida a pulmón de ratón
Un vector basado en rh.43 también demuestra potencia de transferencia génica superb en tejido pulmonar. Se administran diferentes dosis (1 × 1010, 3 × 1010 y 1 × 1011 GC por animal) de vectores pseudotipados a pulmones de ratones C57BL/6 de 4-6 semanas de edad intratraquealmente. Se recolectan muestras de suero de animales en diferentes momentos de tiempo para el ensayo hA1AT.
Este vector se compara con a AAV5 en diferentes dosis para niveles de hA1AT detectados sistemáticamente después de instilación intratraqueal a pulmones de ratón. Los datos indican que este vector novedoso fue al menos 100 veces más eficiente que el AAV5 en el modelo de ratón.
Ejemplo 8 -vectores basados en AAV humano en modelos de ratón para transferencia génica dirigida a pulmón e hígado
Se pseudotipan y examinan clones humanos, AAVhu.37, AAVhu.41 y AAVhu.47 para potencia de transferencia génica en tejidos de ratón. Los vectores AAVCBA1AT pseudotipados con cápsides de hu.37, hu.41 y hu.47 se preparan utilizando los métodos descritos aquí y se administran a ratones C57BL/6 de 4-6 semanas de edad a través de inyecciones intraportal e intratraqueal. Las muestras se recolectan de animales en el día 14 después de inyección de vector para el ensayo hA1AT, que se realiza de acuerdo con técnicas publicadas. El AAVhu.47 pertenece a la familia AAV2 (Clado B) AAV2 y se aísla de la muestra de médula ósea humana. El AAVhu.37 y
AAVhu.41 vienen de un tejido testicular humano y una muestra de médula ósea respectivamente. Filogenéticamente, caen en el clado AAV 8 (clado E).
Los análisis de A1AT en suero de animales inyectados AAV hu.41 y AAV hu.47 se desempeñaron pobremente en 5 tres tejidos probados. Sin embargo, la potencia de transferencia génica del vector derivado de AAVhu.37 fue similar a aquel del AAV8 en hígado y AAV9 en pulmón
Aunque la invención se ha descrito con referencia a realizaciones particulares preferidas, se apreciará que se pueden hacer modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
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Claims (1)

  1. imagen1
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