ES2555612T3 - Clados de virus adeno-asociados (AAV), secuencias, vectores que las contienen y usos de los mismos - Google Patents

Clados de virus adeno-asociados (AAV), secuencias, vectores que las contienen y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

Un virus adenoasociado (AAV) recombinante que comprende una cápsida de AAV hu.37 que tiene la secuencia de aminoácidos 138 a 738 de SEC ID Nº: 88 y en el que el AAV comprende además un minigén que tiene repeticiones terminales invertidas de AAV y un gen heterólogo unido operativamente con secuencias reguladoras que dirigen su expresión en una célula hospedadora.

Description

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Uno o más de los miembros de este clado tienen una cápsida con una identidad de aminoácidos de al menos 85 % de identidad, al menos 90 % de identidad, al menos 95 % de identidad, o al menos 97 % de identidad sobre la longitud completa de la vp1, la vp2 o la vp3 de la cápsida hu.4 y/o hu.2.
El Clado C (el clado híbrido AAV2-AAV3) también contiene AAV que no comprenden una cápsida de hu.2 o hu.4. Estos AAV pueden incluir, sin limitación, un AAV que tiene una cápsida derivada de una o más de 3.1/hu.9 [SEC ID Nº: 58 y 155]; 16.8/hu.10 [SEC ID Nº: 56 y 156]; 16.12/hu.11 [SEC ID Nº: 57 y 153]; 145.1/hu.53 [SEC ID Nº: 176 y 186]; 145.6/hu.55 [SEC ID Nº: 178 y 187]; 145.5/hu.54 [SEC ID Nº: 177 y 188]; 7.3/hu.7 [SEC ID Nº: 55 y 150]; hu.7 modificado [SEC ID Nº: 226]; 33.4/hu.15 [SEC ID Nº: 50 y 147]; 33.8/hu.16 [SEC ID Nº: 51 y 148]; 58.2/hu.25 [SEC ID Nº: 49 y 146]; 161.10/hu.60 [SEC ID Nº: 170 y 184]; H-5/hu.3 [SEC ID Nº: 44 y 145]; H-1/hu.1 [SEC ID Nº: 46 y 144]; y 161.6/hu.61 [SEC ID Nº: 174 y 185].
D. Clado D (Clado AAV7)
El Clado D se caracteriza por contener el AAV7 previamente descrito [G. Gao et al, Proc. Natl Acad. Sci USA, 99:11854-9 (3 sep., 2002)]. Las secuencias de ácido nucleico que codifican la cápsida de AAV7 se reproducen en SEC ID Nº: 184; las secuencias de aminoácidos de la cápsida de AAV7 se reproducen en SEC ID Nº: 185. Además, el clado contiene varias secuencias de AAV previamente descritas, incluyendo: cy.2; cy.3; cy.4; cy.5; cy.6; rh.13; rh.37; rh. 36; y rh.35 [Solicitud de Patente Publicada de Estados Unidos N.º 2003/0138772 A1 (24 de julio de 2003)]. Adicionalmente, el clado de AAV7 contiene secuencias de AAV, incluyendo, sin limitación, 2-15/ rh.62 [SEC ID Nº: 33 y 114]; 1-7/rh.48 [SEC ID Nº: 32 y 115]; 4-9/rh.54 [SEC ID Nº: 40 y 116]; y 4-19/rh.55 [SEC ID Nº: 37 y 117]; cy. 5 modificada [SEC ID Nº: 227]; rh.13 modificada [SEC ID Nº: 228]; y rh. 37 modificada [SEC ID Nº: 229].
Uno o más de los miembros de este clado tienen una cápsida con una identidad de aminoácidos de al menos 85 % de identidad, al menos 90 % de identidad, al menos 95 % de identidad, o al menos 97 % de identidad sobre la longitud completa de la vp1, la vp2 o la vp3 de la cápsida de AAV7, SEC ID Nº: 184 y 185.
El Clado D también contiene AAV que no comprenden una cápsida de ninguna de cy.2; cy.3; cy.4; cy.5; cy.6; rh.13; rh.37; rh. 36; y rh.35. Estos AAV pueden incluir, sin limitación, un AAV que tiene una cápsida derivada de una o más de las siguientes 2-15/ rh.62 [SEC ID Nº: 33 y 114]; 1-7/rh.48 [SEC ID Nº: 32 y 115]; 4-9/rh.54 [SEC ID Nº: 40 y 116]; y 4-19/rh.55 [SEC ID Nº: 37 y 117].
E. Clado E (Clado AAV8)
El Clado E se caracteriza por contener el AAV8 previamente descrito [G. Gao et al, Proc. Natl Acad. Sci USA, 99:11854-9 (3 sep. 2002)], 43.1/rh.2; 44.2/rh.10; rh. 25; 29.3/bb.1; y 29.5/bb.2 [Solicitud de Patente Publicada de Estados Unidos N.º US 2003/0138772 A1 (24 de julio de 2003)].
Este clado comprende secuencias de AAV, incluyendo, sin limitación, por ejemplo, 30.10/pi.1 [SEC ID Nº: 28 y 93], 30.12/pi.2 [SEC ID Nº: 30 y 95, 30.19/pi.3 [SEC ID Nº: 29 y 94], LG-4/rh.38 [SEC ID Nº: 7 y 86]; LG-10/rh.40 [SEC ID Nº: 14 y 92]; N721-8/rh.43 [SEC ID Nº: 43 y 163]; 1-8/rh.49 [SEC ID Nº: 25 y 103]; 2-4/rh.50 [SEC ID Nº: 23 y 108]; 25/rh.51 [SEC ID Nº: 22 y 104]; 3-9/rh.52 [SEC ID Nº: 18 y 96]; 3-11/rh.53 [SEC ID Nº: 17 y 97]; 5-3/rh.57 [SEC ID Nº: 26 y 105]; 5-22/rh.58 [SEC ID Nº: 27 y 58]; 2-3/rh.61 [SEC ID Nº: 21 y 107]; 4-8/rh.64 [SEC ID Nº: 15 y 99]; 3.1/hu.6 [SEC ID Nº: 5 y 84]; 33.12/hu.17 [SEC ID Nº: 4 y 83]; 106.1/hu.37 [SEC ID Nº: 10 y 88]; LG-9/hu.39 [SEC ID Nº: 24 y 102]; 114.3/hu. 40 [SEC ID Nº: 11 y 87]; 127.2/hu.41 [SEC ID Nº: 6 y 91]; 127.5/hu.42 [SEC ID Nº: 8 y 85]; hu. 66 [SEC ID Nº: 173 y 197]; y hu.67 [SEC ID Nº: 174 y 198]. Este clado incluye además rh. 2 modificado [SEC ID Nº: 231]; rh. 58 modificado [SEC ID Nº: 232]; rh. 64 modificado [SEC ID Nº: 233].
Uno o más de los miembros de este clado tienen una cápsida con una identidad de aminoácidos de al menos de 85 % de identidad, al menos 90 % de identidad, al menos 95 % de identidad, o al menos 97 % de identidad sobre la longitud completa de la vp 1, la vp2 o la vp3 de la cápsida de AAV8. Las secuencias de ácido nucleico que codifican la cápsida de AAV8 se reproducen en SEC ID Nº: 186 y las secuencias de aminoácidos de la cápsida se reproducen en SEC ID Nº: 187.
El Clado E también contiene AAV que no comprende una cápsida de AAV8, rh.8; 44.2/rh.10; rh. 25; 29.3/bb.1; y 29.5/bb.2 [Solicitud de Patente Publicada de Estados Unidos N.º US 2003/0138772 A1 (24 jul 2003)]. Estos AAV pueden incluir, sin limitación, un AAV que tiene una cápsida derivada de una o más de las siguientes: 30.10/pi.1 [SEC ID Nº: 28 y 93], 30.12/pi.2 [SEC ID Nº: 30 y 95, 30.19/pi.3 [SEC ID Nº: 29 y 94], LG-4/rh.38 [SEC ID Nº: 7 y 86]; LG-10/rh.40 [SEC ID Nº: 14 y 92]; N721-8/rh.43 [SEC ID Nº: 43 y 163]; 1-8/rh.49 [SEC ID Nº: 25 y 103]; 2-4/rh.50 [SEC ID Nº: 23 y 108]; 2-5/rh.51 [SEC ID Nº: 22 y 104]; 3-9/rh.52 [SEC ID Nº: 18 y 96]; 3-11/rh.53 [SEC ID Nº: 17 y 97]; 5-3/rh.57 [SEC ID Nº: 26 y 105]; 5-22/rh.58 [SEC ID Nº: 27 y 58]; rh. 58 modificado [SEC ID Nº: 232]; 2-3/rh.61 [SEC ID Nº: 21 y 107]; 4-8/rh.64 [SEC ID Nº: 15 y 99]; rh. 64 modificado [SEC ID Nº: 233]; 3.1/hu.6 [SEC ID Nº: 5 y 84]; 33.12/hu.17 [SEC ID Nº: 4 y 83]; 106.1/hu.37 [SEC ID Nº: 10 y 88]; LG-9/hu.39 [SEC ID Nº: 24 y 102]; 114.3/hu. 40 [SEC ID Nº: 11 y 87]; 127.2/hu.41 [SEC ID Nº: 6 y 91]; 127.5/hu.42 [SEC ID Nº: 8 y 85]; hu. 66 [SEC ID Nº: 173 y 197]; y hu.67 [SEC ID Nº: 174 y 198].
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AY530574]; rh. 64 modificado [SEC ID Nº: 233]; 3.1/hu.6 [SEC ID Nº: 5 y 84; n.º de referencia de GenBank AY530621]; 33.12/hu.17 [SEC ID Nº: 4 y 83; n.º de referencia de GenBank AY530582]; 106.1/hu.37 [SEC ID Nº: 10 y 88; n.º de referencia de GenBank AY530600]; LG-9/hu.39 [SEC ID Nº: 24 y 102; n.º de referencia de GenBank AY530601]; 114.3/hu. 40 [SEC ID Nº: 11 y 87; n.º de referencia de GenBank AY530603]; 127.2/hu.41 [SEC ID Nº: 6 y 91; n.º de referencia de GenBank AY530604]; 127.5/hu.42 [SEC ID Nº: 8 y 85; n.º de referencia de GenBank AY530605]; y hu. 66 [SEC ID Nº: 173 y 197; n.º de referencia de GenBank AY530626]; y hu.67 [SEC ID Nº: 174 y 198; n.º de referencia de GenBank AY530627]; y rh.2 modificado [SEC ID Nº: 231]; del Clado E;
hu.14/AAV9 [SEC ID Nº: 3 y 123; n.º de referencia de GenBank AY530579], hu.31 [SEC ID Nº: 1 y 121; AY530596] y hu.32 [SEC ID Nº: 1 y 122; n.º de referencia de GenBank AY530597] del Clado F.
Además, secuencias de AAV que incluyen rh.59 [SEC ID Nº: 49 y 110]; rh.60 [SEC ID Nº: 31 y 120; n.º de referencia de GenBank AY530571], ch.5 modificado [SEC ID Nº: 234]; y rh. 8 modificado [SEC ID Nº: 235], están fuera de la definición de los clados descritos anteriormente.
También son relevantes fragmentos de las secuencias de AAV. Cada uno de estos fragmentos puede utilizarse fácilmente en una diversidad de sistemas de vector y células hospedadoras. Entre los fragmentos de AAV deseables están las proteínas cap, incluyendo las vp1, vp2, vp3 y regiones hipervariables. Cuando se desee, puede usarse la metodología descrita en la Publicación de Patente de Estados Unidos publicada N.º US 2003/0138772 A1 (24 de julio de 2003)] para obtener las secuencias de rep para los clones de AAV identificados anteriormente. Dichas secuencias de rep incluyen, por ejemplo, rep 78, rep 68, rep 52 y rep 40 y las secuencias que codifican estas proteínas. De forma similar, pueden obtenerse otros fragmentos de estos clones usando las técnicas descritas en la publicación de patente referida, incluyendo la repetición terminal invertida (ITR) de AAV, secuencias de P 19 de AAV, secuencias de P40 de AAV, el sitio de unión a rep, y el sitio de resolución terminal (TRS). Otros fragmentos adecuados más estarán disponibles fácilmente para los expertos en la materia.
La cápsida de la invención puede utilizarse fácilmente en una diversidad de sistemas de vector y células hospedadoras. Dichos fragmentos pueden usarse solos, en combinación con otras secuencias o fragmentos de AAV, o en combinación con elementos de otras secuencias virales de AAV o no AAV. En una realización particularmente deseable, un vector contiene las secuencias de cap y/o rep de AAV de la invención.
Las secuencias y fragmentos de AAV de las mismas son útiles en la producción de rAAV, y también son útiles como vectores de suministro antisentido, vectores de terapia génica o vectores de vacuna. La invención proporciona además moléculas de ácido nucleico, vectores de suministro génico y células hospedadoras que contienen las secuencias de AAV de la invención.
Los fragmentos adecuados pueden determinarse usando la información proporcionada en el presente documento.
Como se describe en el presente documento, los vectores de la invención que contienen las proteínas de la cápsida de AAV de la invención están particularmente bien adaptados para su uso en aplicaciones en las que los anticuerpos neutralizantes reducen la eficacia de otros vectores basados en serotipo de AAV, así como otros vectores virales. Los vectores de rAAV de la invención son particularmente ventajosos en la readministración de rAVV y terapia génica de repetición.
Estas y otras realizaciones y ventajas de la invención se describen en más detalle posteriormente.
A. Secuencias de serotipo 9/hu14 de AAV
Son de interés las secuencias de ácido nucleico y aminoácidos de un AAV, que se denomina indistintamente en el presente documento clon hu. 14 (anteriormente denominado 28.4) y huAAV9. Como se define en el presente documento, el serotipo AAV9 se refiere a AAV que tiene una cápsida que genera anticuerpos que reaccionan de forma cruzada serológicamente con la cápsida que tiene la secuencia de hu. 14 [SEC ID Nº: 123] y cuyos anticuerpos no reaccionan de forma cruzada serológicamente con anticuerpos generados para las cápsidas de cualquiera de AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7 o AAV8.
1. Secuencias de ácido nucleico
Las secuencias de ácido nucleico de AAV9 incluyen las secuencias de ADN de SEC ID Nº: 3, que consiste en 2211 nucleótidos.
Las secuencias de ácido nucleico abarcan además la cadena que es complementaria de SEC ID Nº: 3, así como las secuencias de ARN y ADNc correspondientes a SEC ID Nº: 3, y su cadena complementaria. También se incluyen en las secuencias de ácido nucleico variantes naturales y modificaciones obtenidas técnicamente de SEC ID Nº: 3, y su cadena complementaria. Dichas modificaciones incluyen, por ejemplo, marcadores que se conocen en la técnica, metilación y sustitución de uno o más de los nucleótidos de origen natural con un nucleótido degradado.
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presente documento, un experto en la materia puede determinar fácilmente los fragmentos correspondientes del AAV.
Otros fragmentos deseables más de la proteína de la cápsida AAV9/HU.14 incluyen los aminoácidos 1 a 184 de SEC ID Nº: 123, aminoácidos 199 a 259; aminoácidos 274 a 446; aminoácidos 603 a 659; aminoácidos 670 a 706; aminoácidos 724 a 736 de SEC ID Nº: 123; aa 185-198; aa 260-273; aa 447-477; aa 495-602; aa 660-669; y aa 707
723. Adicionalmente, los ejemplos de otros fragmentos adecuados de cápsidas de AAV incluyen, con respecto a la numeración de AAV9 [SEC ID Nº: 123], aa 24-42, aa 25-28; aa 81-85; aa 133-165; aa 134-165; aa 137-143; aa 154156; aa 194-208; aa 261-274; aa 262-274; aa 171-173; aa 413-417; aa 449-478; aa 494-525; aa 534-571; aa 581601; aa 660-671; aa 709-723. Usando el alineamiento proporcionado en el presente documento realizado usando el programa Clustal X con ajustes por defecto, o usando otros programas de alineamiento disponibles en el mercado o públicamente con ajustes por defecto, un experto en la materia puede determinar fácilmente los fragmentos correspondientes de las nuevas cápsidas de AAV de la invención.
Otras proteínas de AAV9/HU.14 deseables más incluyen las proteínas rep incluyendo rep68/78 y rep40/52.
Convenientemente, los fragmentos son de al menos 8 aminoácidos de longitud. Sin embargo, pueden utilizarse fácilmente fragmentos de otras longitudes deseadas. Dichos fragmentos pueden producirse de forma recombinante
o por otro medio adecuado, por ejemplo, síntesis química.
También son de interés otras secuencias de AAV9/HU.14 que se identifican usando la información de secuencia proporcionada en el presente documento. Por ejemplo, dadas las secuencias de AAV9/HU.14 proporcionadas en el presente documento, puede aislarse AAV9/HU.14 infeccioso usando tecnología de avance de genoma (Siebert et al., 1995, Nucleic Acid Research, 23: 1087-1088, Friezner-Degen et al., 1986, J. Biol. Chem. 261: 6972-6985, BD Biosciences Clontech, Palo Alto, CA). El avance de genoma es particularmente adecuado para identificar y aislar las secuencias adyacentes a las secuencias identificadas de acuerdo con el método descrito en el presente documento. Esta técnica también es útil para aislar repeticiones terminales invertidas (ITR) del serotipo AAV9/HU.14, basándose en las secuencias de rep y la cápsida de AAV proporcionadas en el presente documento.
Las secuencias, las proteínas y los fragmentos de la invención pueden producirse por cualquier medio adecuado, incluyendo producción recombinante, síntesis química u otros medios sintéticos. Dichos métodos de producción están dentro del conocimiento de los expertos en la materia y no son una limitación de la presente invención.
III. Producción de rAAV con nuevas cápsidas de AAV
La invención abarca nuevas secuencias de la cápsida de AAV que están libres de ADN y/o material celular con las que estos virus se asocian en la naturaleza.
En otro aspecto, la presente invención proporciona moléculas que utilizan las nuevas secuencias de AAV de la invención, para la producción de moléculas útiles en el suministro de un gen heterólogo u otras secuencias de ácido nucleico a una célula diana.
En otro aspecto, la presente invención proporciona moléculas que utilizan las secuencias de AAV de la invención, para la producción de vectores virales útiles en el suministro de un gen heterólogo u otras secuencias de ácido nucleico a una célula diana.
Las moléculas de la invención que contienen secuencias de AAV incluyen cualquier elemento genético (vector) que pueda suministrarse a una célula hospedadora, por ejemplo, ADN desnudo, un plásmido, fago, transposón, cósmido, episoma, una proteína en un vehículo de suministro no viral (por ejemplo, un vehículo basado en lípidos), virus, etc., que transfiera las secuencias portadas en el mismo. El vector seleccionado puede suministrarse por cualquier método adecuado, incluyendo transfección, electroporación, suministro de liposomas, técnicas de fusión de membrana, microgránulos recubiertos con ADN de alta velocidad, infección viral y fusión de protoplastos. Los métodos usados para construir cualquier realización de la presente invención se conocen por los expertos en la materia de la manipulación de ácidos nucleicos e incluyen ingeniería genética, ingeniería recombinante y técnicas sintéticas. Véase, por ejemplo, Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY.
En una realización, los vectores de la invención contienen, entre otras, secuencias que codifican una cápsida de AAV de la invención. Opcionalmente, los vectores de la invención pueden contener proteínas tanto cap como rep de AAV. En vectores en los que se proporcionan tanto rep como cap de AAV, las secuencias de rep de AAV y cap de AAV pueden originarse de un AAV del mismo clado. Como alternativa, la presente invención proporciona vectores en los que las secuencias de rep son de una fuente de AAV que difiere de la que proporciona las secuencias de cap. En una realización, secuencias de rep y cap se expresan de fuentes separadas (por ejemplo, vectores separados o una célula hospedadora y un vector). En otra realización, estas secuencias de rep se fusionan en fase de secuencias de cap de una fuente de AAV diferente para formar un vector de AAV quimérico. Opcionalmente, los vectores de la invención son vectores empaquetados en una cápsida del AAV de la invención. Estos vectores y otros
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diferente para co-expresión en la célula hospedadora. Sin embargo, el transgén seleccionado puede codificar cualquier producto biológicamente activo u otro producto, por ejemplo, un producto conveniente para su estudio.
Pueden seleccionarse fácilmente transgenes adecuados por un experto en la materia. La selección del transgén no se considera una limitación de la presente invención.
2. Elementos reguladores
Además de los principales elementos identificados anteriormente para el minigén, el vector también incluye elementos de control convencionales que están unidos operativamente con el transgén de manera que permite su transcripción, traducción y/o expresión en una célula transfectada con el vector plasmídico o infectada con el virus producido por la invención. Como se usa en el presente documento, las secuencias “unidas operativamente” incluyen tanto secuencias de control de la expresión que son contiguas con el gen de interés como secuencias de control de la expresión que actúan en trans o a una distancia para controlar el gen de interés.
Las secuencias de control de la expresión incluyen secuencias de inicio de la transcripción, terminación, promotoras y potenciadoras apropiadas; señales de procesamiento de ARN eficaces tales como señales de corte y empalme y poliadenilación (poliA); secuencias que estabilizan ARNm citoplasmático; secuencias que potencian la eficacia de traducción (es decir, secuencia consenso de Kozak); secuencias que potencian la estabilidad proteica; y cuando se desee, secuencias que potencien la secreción del producto codificado. Un gran número de secuencias de control de la expresión, incluyendo promotores que son nativos, constitutivos, inducibles y/o específicos de tejido, se conocen en la técnica y pueden utilizarse.
Los ejemplos de promotores constitutivos incluyen, sin limitación, el promotor de LTR del virus de sarcoma de Rous (VSR) retroviral (opcionalmente con el potenciador de VSR), el promotor de citomegalovirus (CMV) (opcionalmente con el potenciador de CMV) [véase, por ejemplo, Boshart et al, Cell, 41: 521-530 (1985)], el promotor de SV40, el promotor de dihidrofolato reductasa, el promotor de -actina, el promotor de fosfoglicerol quinasa (PGK), y el promotor de EF1 [Invitrogen]. Los promotores inducibles permiten la regulación de la expresión génica y pueden regularse por compuestos proporcionados de forma exógena, factores ambientales tales como la temperatura, o la presencia de un estado fisiológico específico, por ejemplo, fase aguda, un estado de diferenciación particular de la célula, o en células de replicación solamente. Los promotores inducibles y sistemas inducibles están disponibles de una diversidad de fuentes comerciales, incluyendo, sin limitación, Invitrogen, Clontech y Ariad. Se han descrito muchos otros sistemas y pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la materia. Los ejemplos de promotores inducibles regulados por compuestos proporcionados de forma exógena incluyen el promotor de metalotionina de oveja inducible por cinc (MT), el promotor del virus del tumor mamario de ratón inducible por dexametasona (Dex) (MMTV), el sistema de promotor de polimerasa T7 [Publicación de Patente Internacional N.º WO 98/10088]; el promotor de ecdisona de insectos [No et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 3346-3351 (1996)], el sistema reprimible por tetraciclina [Gossen et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:5547-5551 (1992)], el sistema inducible por tetraciclina [Gossen et al, Science, 268: 1766-1769 (1995), véase también Harvey et al, Curr. Opin. Chem. Biol., 2: 512-518 (1998)], el sistema inducible por RU486 [Wang et al, Nat. Biotech., 15: 239-243 (1997) y Wang et al, Gene Ther., 4: 432-441 (1997)] y el sistema inducible por rapamicina [Magari et al, J. Clin. Invest., 100: 2865-2872 (1997)]. Otros tipos de promotores inducibles que pueden ser útiles en este contexto son los que están regulados por un estado fisiológico específico, por ejemplo, temperatura, fase aguda, un estado de diferenciación particular de la célula, o en células de replicación solamente.
En otra realización, se usará el promotor nativo para el transgén. El promotor nativo puede preferirse cuando se desee que la expresión del transgén imite la expresión nativa. El promotor nativo puede usarse cuando la expresión del transgén debe regularse temporalmente o por el desarrollo, o de una manera específica de tejido, o en respuesta a estímulos transcripcionales específicos. En una realización adicional, otros elementos de control de la expresión nativos, tales como elementos potenciadores, sitios de poliadenilación o secuencias consenso de Kozak, también pueden usarse para imitar la expresión nativa.
Otra realización del transgén incluye un gen unido operativamente con un promotor específico de tejido. Por ejemplo, si se desea la expresión en músculo esquelético, debería usarse un promotor activo en el músculo. Estos incluyen los promotores de genes que codifican -actina esquelética, cadena ligera 2A de miosina, distrofina, creatina quinasa de músculo, así como promotores de músculo sintético con actividades mayores que los promotores de origen natural (véase Li et al., Nat. Biotech., 17: 241-245 (1999)). Se conocen para el hígado ejemplos de promotores que son específicos de tejido (albúmina, Miyatake et al., J. Virol., 71: 5124-32 (1997); promotor del núcleo del virus de la hepatitis B, Sandig et al., Gene Ther., 3: 1002-9 (1996); alfa-fetoproteína (AFP), Arbuthnot et al., Hum. Gene Ther., 7: 1503-14 (1996)), osteocalcina de hueso (Stein et al., Mol. Biol. Rep., 24: 18596 (1997)); sialoproteína de hueso (Chen et al., J. Bone Miner. Res., 11: 654-64 (1996)), linfocitos (CD2, Hansal et al., J. Immunol., 161: 1063-8 (1998); cadena pesada de inmunoglobulina; cadena de receptor de linfocitos T), promotor neuronal tal como de enolasa específica de neurona (NSE) (Andersen et al., Cell. Mol. Neurobiol., 13: 50315 (1993)), gen de cadena ligera de neurofilamento (Piccioli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 5611-5 (1991)), y el gen de vgf específico de neurona (Piccioli et al., Neuron, 15: 373-84 (1995)), entre otros.
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de E1b, un producto génico de E2a, y/o un producto génico de E4 ORF6. La célula hospedadora puede contener otros genes adenovirales tales como ARN de VAI, pero estos genes no son necesarios. En una realización preferida, no están presentes otros genes de adenovirus o funciones génicas en la célula hospedadora.
Por “ADN adenoviral que expresa el producto génico de Ea1” se entiende cualquier secuencia de adenovirus que codifique E1a o cualquier parte de E1a funcional. El ADN adenoviral que expresa el producto génico de E2a y el ADN adenoviral que expresa los productos génicos de E4 ORF6 se definen de forma similar. También se incluye cualquier alelo u otras modificaciones del gen adenoviral o parte funcional del mismo. Dichas modificaciones pueden introducirse deliberadamente acudiendo a técnicas de ingeniería genética o mutagénicas convencionales para potenciar la función adenoviral de alguna manera, así como variantes alélicas de origen natural de las mismas. Dichas modificaciones y métodos para manipular el ADN para conseguir estas funciones de genes de adenovirus se conocen por los expertos en la materia.
Los productos génicos de adenovirus E1a, E1b, E2a, y/o E4ORF6, así como cualquier otra función auxiliar deseada, pueden proporcionarse usando cualquier medio que permita su expresión en una célula. Cada una de las secuencias que codifican estos productos pueden estar en un vector separado, o uno o más genes pueden estar en el mismo vector. El vector puede ser cualquier vector conocido en la técnica o desvelado anteriormente, incluyendo plásmidos, cósmidos y virus. La introducción en la célula hospedadora del vector puede conseguirse por cualquier medio conocido en la técnica o como se ha desvelado anteriormente, incluyendo transfección, infección, electroporación, suministro por liposomas, técnicas de fusión de membrana, microgránulos recubiertos con ADN de alta velocidad, infección viral y fusión de protoplastos, entre otros. Uno o más de los genes adenovirales pueden integrarse de forma estable en el genoma de la célula hospedadora, expresado de forma estable como episomas, o expresado de forma transitoria. Los productos génicos pueden expresarse todos de forma transitoria, en un episoma
o integrado de forma estable, o algunos de los productos génicos pueden expresarse de forma estable mientras que otros se expresan de forma transitoria. Además, los promotores para cada uno de los genes adenovirales pueden seleccionarse independientemente de un promotor constitutivo, un promotor inducible o un promotor adenoviral nativo. Los promotores pueden regularse por un estado fisiológico específico del organismo o la célula (es decir, por el estado de diferenciación o en células en replicación o quiescentes) o mediante factores añadidos de forma exógena, por ejemplo.
D.
Células hospedadoras y líneas celulares de empaquetamiento
La célula hospedadora en sí misma puede seleccionarse de cualquier organismo biológico, incluyendo células procariotas (por ejemplo, bacterianas), y células eucariotas, incluyendo, células de insecto, células de levadura y células de mamífero. Se seleccionan células hospedadoras particularmente deseables de entre cualquier especie de mamífero, incluyendo, sin limitación, células tales como A549, WEHI, 3T3, 10T1/2, BHK, MDCK, COS 1, COS 7, BSC 1, BSC 40, BMT 10, VERO, WI38, HeLa, células 293 (que expresan E1 adenoviral funcional), Saos, C2C12, células L, HT1080, HepG2 y fibroblastos primarios, hepatocitos y células mioblásticas derivadas de mamíferos incluyendo ser humano, mono, ratón, rata, conejo y hámster. La selección de las especies de mamífero que proporcionan las células no es una limitación de la presente invención; ni lo es el tipo de células de mamífero, es decir, fibroblasto, hepatocito, célula tumoral, etc. Los requisitos para la célula usada es que no porte ningún gen de adenovirus distinto de E1, E2a y/o E4 ORF6; no contiene ningún otro gen de virus que pueda dar como resultado recombinación homóloga de un virus contaminante durante la producción de rAAV; y es capaz de infectar o transfectar ADN y expresar el ADN transfectado. En una realización preferida, la célula hospedadora es una que tiene rep y cap transfectado de forma estable en la célula.
Una célula hospedadora útil en la presente invención es una célula hospedadora transformada de forma estable con las secuencias que codifican rep y cap, y que se transfecta con el ADN de adenovirus E1, E2a y E4ORF6 y una construcción que porta el minigén como se ha descrito anteriormente. También pueden emplearse de forma similar líneas celulares que expresan rep y/o cap, tales como B-50 (Publicación de Solicitud de Patente Internacional N.º WO 99/15685) o las descritas en la Patente de Estados Unidos N.º 5.658.785. Otra célula hospedadora deseable contiene el ADN adenoviral mínimo que es suficiente para expresar E4 ORF6. Pueden construirse otras líneas celulares más usando las secuencias de cap de AAV9 nuevas de la invención.
La preparación de una célula hospedadora de acuerdo con la presente invención implica técnicas tales como ensamblaje de secuencias de ADN seleccionadas. Este ensamblaje puede conseguirse utilizando técnicas convencionales. Dichas técnicas incluyen clonación de ADNc y genómico, que se conocen bien y se describen en Sambrook et al., citado anteriormente, uso de secuencias oligonucleotídicas solapantes de los genomas de adenovirus y AAV, combinado con reacción en cadena de la polimerasa, métodos sintéticos y cualquier otro método adecuado que proporcione la secuencia de nucleótidos deseada.
La introducción de las moléculas (como plásmidos o virus) en la célula hospedadora también puede conseguirse usando técnicas conocidas por los expertos en la materia y como se analiza a lo largo de la memoria descriptiva. En una realización preferida, se utilizan técnicas de transfección convencionales, por ejemplo, transfección con CaPO4 o electroporación y/o infección por vectores de adenovirus híbrido/AAV en líneas celulares tales como la línea celular
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genoma de vector. En dicha realización, un primer AAV puede portar un casete de expresión que exprese un único transgén (o una subunidad del mismo) y un segundo AAV puede portar un casete de expresión que exprese un segundo transgén (o una subunidad diferente) para co-expresión en la célula hospedadora. Un primer AAV puede portar un casete de expresión que es un primer trozo de una construcción policistrónica (por ejemplo, un promotor y transgén, o subunidad) y un segundo AAV puede portar un casete de expresión que es un segundo trozo de una construcción policistrónica (por ejemplo, transgén o subunidad y una secuencia de poliA). Estos dos trozos de una construcción policistrónica concatemerizan in vivo para formar un único genoma de vector que co-expresa los transgenes suministrados por el primer y segundo AAV. En dichas realizaciones, el vector de rAAV que porta el primer casete de expresión y el vector de rAAV que porta el segundo casete de expresión puede suministrarse en una única composición farmacéutica. En otras realizaciones, los dos o más vectores de rAAV se suministran como composiciones farmacéuticas separadas que pueden administrarse sustancialmente de forma simultánea o uno poco antes o poco después del otro.
Los vectores recombinantes anteriormente descritos pueden suministrarse a células hospedadoras de acuerdo con métodos publicados. El rAAV, preferentemente suspendido en un vehículo fisiológicamente compatible, puede administrarse a un paciente mamífero humano o no humano. Los vehículos adecuados pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la materia a la vista de la indicación para la que se dirige el virus de transferencia. Por ejemplo, un vehículo adecuado incluye solución salina, que puede formularse con una diversidad de soluciones de tamponamiento (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato). Otros vehículos ejemplares incluyen solución salina estéril, lactosa, sacarosa, fosfato cálcico, gelatina, dextrano, agar, pectina, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y agua. La selección del vehículo no es una limitación de la presente invención.
Opcionalmente, las composiciones de la invención pueden contener, además del rAAV y vehículo o vehículos, otros ingredientes farmacéuticos convencionales, tales como conservantes o estabilizantes químicos. Los conservantes ejemplares adecuados incluyen clorobutanol, sorbato potásico, ácido sórbico, dióxido de azufre, propil galato, los parabenos, etil vainillina, glicerina, fenol y paraclorofenol. Los estabilizantes químicos adecuados incluyen gelatina y albúmina.
Los vectores se administran en cantidades suficientes para transfectar las células y para proporcionar suficientes niveles de transferencia génica y expresión para proporcionar un beneficio terapéutico sin efectos adversos excesivos, o con efectos fisiológicos médicamente aceptables, que pueden determinarse por los expertos en la técnica médica. Las vías de administración convencionales y farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, suministro directo a un órgano deseado (por ejemplo, el hígado (opcionalmente a través de la arteria hepática) o el pulmón), oral, inhalación, intranasal, intratraqueal, intraarterial, intraocular, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica y otras vías de administración parenterales. Las vías de administración pueden combinarse, si se desea.
Las dosificaciones del vector viral dependerán principalmente de factores tales como la afección que se trate, la edad, el peso y la salud del paciente, y pueden por lo tanto variar entre pacientes. Por ejemplo, una dosificación humana terapéuticamente eficaz del vector viral está en general en el intervalo de aproximadamente 0,1 ml a aproximadamente 100 ml de solución que contiene concentraciones de aproximadamente 1 x 109 a 1 x 1016 genomas de vector de virus. Una dosificación humana preferida para el suministro a órganos grandes (por ejemplo, hígado, músculo, corazón y pulmón) puede ser de aproximadamente 5 x 1010 a 5 x 1013 genomas de AAV por 1 kg, a un volumen de aproximadamente 1 a 100 ml. Una dosificación preferida para el suministro al ojo es de aproximadamente 5 x 109 a 5 x 1012 copias de genoma, a un volumen de aproximadamente 0,1 ml a 1 ml. La dosificación se ajustará para equilibrar el beneficio terapéutico frente a cualquier efecto secundario y dichas dosificaciones pueden variar dependiendo de la aplicación terapéutica para la que se emplee el vector recombinante. Los niveles de expresión del transgén pueden controlarse para determinar la frecuencia de dosificación que da como resultado vectores virales, preferentemente vectores de AAV que contienen el minigén. Opcionalmente, pueden utilizarse regímenes de dosificación similares a los descritos para fines terapéuticos para inmunización usando las composiciones de la invención.
Se proporcionan posteriormente ejemplos de productos terapéuticos y productos inmunogénicos para suministro por los vectores que contienen AAV de la invención. Estos vectores puedan usarse para una diversidad de regímenes terapéuticos o de vacuna, como se describe en el presente documento. Adicionalmente, estos vectores pueden suministrarse en combinación con uno o más vectores o principios activos adicionales en un régimen terapéutico y/o de vacuna deseado.
B. Transgenes terapéuticos
Los productos terapéuticos útiles codificados por el transgén incluyen hormonas y factores de crecimiento y de diferenciación incluyendo, sin limitación, insulina, glucagón, hormona de crecimiento (GH), hormona paratiroidea (PTH), factor de liberación de hormona del crecimiento (GRF), hormona folículo estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH), gonadotropina coriónica humana (hCG), factor de crecimiento endotelial y vascular (VEGF), angiopoyetinas, angiostatina, factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), eritropoyetina (EPO), factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF), factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), factor de crecimiento de
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