ES2663416T3 - Compuestos heterocíclicos como inhibidores de beta-lactamasas - Google Patents

Compuestos heterocíclicos como inhibidores de beta-lactamasas Download PDF

Info

Publication number
ES2663416T3
ES2663416T3 ES13715426.6T ES13715426T ES2663416T3 ES 2663416 T3 ES2663416 T3 ES 2663416T3 ES 13715426 T ES13715426 T ES 13715426T ES 2663416 T3 ES2663416 T3 ES 2663416T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
tert
methyl
solution
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13715426.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Helen Mcguire
Shanta Bist
Neil Bifulco
Liang Zhao
Ye Wu
Hoan Huynh
Hui Xiong
Janelle Comita-Prevoir
Daemian DUSSAULT
Bolin Geng
Brendan CHEN
Thomas Durand-Reville
Satenig GULER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Entasis Therapeutics Ltd
Original Assignee
Entasis Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Entasis Therapeutics Ltd filed Critical Entasis Therapeutics Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2663416T3 publication Critical patent/ES2663416T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la formula (Ia): **(Ver fórmula)** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es -CONR'R" o -CN; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halo, -CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, -CONR'R", o C(O)2R'; en la que el alquilo, alquenilo, cicloalquilo y alcoxi representados por R2 o R3 estan, independiente y opcionalmente, sustituidos por uno o mas halo, -CN, -OH, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, -NR'R", heterociclo de 5-7 miembros, -C(O)NR'R" o -NR'C(O)R"; y cada R' y R" se selecciona, independientemente, de hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros; en la que cada alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo y heteroarilo esta, opcional e independientemente, sustituido con uno o mas more halo, - CN, -OH, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, -C(O)(alquilo C1-C6), -C(O)(alcoxi C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo C1-C3)2, un heterociclilo de 5-7 miembros o un heteroarilo de 5-7 miembros; siempre que R2 y R3 no sean ambos, hidrogeno; y cuando R1 sea -C(O)NR'R", entonces ninguno de R2 o R3 sea -C(O)NR'R".

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
sal sódica de hidrogenosulfato de (2S,5R)-2-carbamoil-4-metil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilo; sal sódica de hidrogenosulfato de (2S,5R)-2-ciano-4-metil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilo; sulfato de (2S,5R)-4-metil-7-oxo-2-(piperidinio-4-ilcarbamoil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilo; sal sódica de hidrogenosulfato de (2S,5R)-2-carbamoil-4-isopropil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6
5 ilo; sal sódica de hidrogenosulfato de (2S,5R)-2-ciano-4-isopropil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilo; hidrogenosulfato de (2S,5R)-2-(2-aminoetilcarbamoil)-4-metil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilo; sal sódica de hidrogenosulfato de (2S,5R)-2-((5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il)metilcarbamoil)-4-metil7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilo; sal sódica de hidrogenosulfato de (2S,5R)-2-carbamoil-4-(metoximetil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en6-ilo; sulfato sódico de (2S,5R)-2-carbamoil-3-metil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilo; sulfato sódico de (2S,5R)-2-carbamoil-3-isopropil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilo; sal sódica de sulfato de (2S,5R)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilcarbamoil)-7-oxo-1,6
15 diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilo; sulfato de (2S,5R)-3-metil-7-oxo-2-(piperidin-1-io-4-ilcarbamoil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilo; sal sódica de hidrogenosulfato de (2S,5R)-2-carbamoil-3-(hidroximetil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en6-ilo; sal sódica de hidrogenosulfato de (2S,5R)-4-(2-amino-2-oxoetil)-2-carbamoil-7-oxo-1,6diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilo; sal sódica de hidrogenosulfato de (2S,5R)-2-carbamoil-3,4-dimetil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6ilo; sal sódica de hidrogenosulfato de (2S,5R)-2-carbamoil-3-etil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilo; hidrogenosulfato de (2S,5R)-4-(2-aminoetil)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilo;
25 sal sódica de hidrogenosulfato de (2S,5R)-2-carbamoil-3-ciclopropil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6ilo; sal sódica de sulfato de (2S,5R)-4-(2-acetamidoetil)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilo; sal sódica de hidrogenosulfato de (2S,5R)-2-carbamoil-4-ciclopropil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6ilo; y sal sódica de hidrogenosulfato de (2S,5R)-2-(((1,5-dihidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il)metil)carbamoil)-4metil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
35 Alquilo - Como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo" se refiere tanto a radicales hidrocarburo de cadena lineal como ramificada que contienen el número especificado de átomos de carbono. Las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. En un aspecto, "alquilo" es metil.
Alquenilo – Como se utiliza en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere tanto a radicales hidrocarburo de cadena lineal como ramificada con el número especificado de átomos de carbono y que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Por ejemplo, "alquenilo C26" incluye grupos tales como alquenilo C25, alquenilo C24, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo y 2-metil-1-heptenilo.
45 Alquinilo – Como se utiliza en el presente documento, el término "alquinilo" se refiere tanto a radicales hidrocarburo de cadena lineal como ramificada con el número especificado de átomos de carbono y que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Por ejemplo, "alquinilo C28" incluye grupos tales como alquinilo C26, alquinilo C24, etinilo, 2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 3-butinilo, 4-pentinilo, 5-hexinilo, 2-heptinilo y 4-metil-5-heptinilo.
Halo – Como se utiliza en el presente documento, el término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. En un aspecto, el término "halo" puede referirse a fluoro, cloro y bromo. En otro aspecto, el término "halo" puede referirse a fluoro y cloro. En otro aspecto más, el término "halo" puede referirse a fluoro. En otro aspecto más, el término "halo" puede referirse a cloro.
55 Cicloalquilo -En un aspecto, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de carbono monocíclico saturado o parcialmente saturado en el que uno o más grupos -CH2- pueden estar opcionalmente reemplazados con un número correspondiente de grupos -C(O)-. Los ejemplos ilustrativos de "cicloalquilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclopentenilo. En un aspecto, "carbociclilo de 3 a 5 miembros" puede ser ciclopropilo.
Heterociclilo de 5-7 miembros -La expresión "heterociclilo de 5-7 miembros" se refiere a un anillo monocíclico no aromático saturado o parcialmente saturado que contiene de 5 a 7 átomos en el anillo, en el cual al menos uno de los átomos del anillo se selecciona entre nitrógeno, azufre y oxígeno, y en el cual un grupo -CH2-puede estar opcionalmente reemplazado con un grupo -C(O)-. De forma análoga, la expresión "heterociclilo de 5-6 miembros" se 65 refiere a un anillo monocíclico no aromático saturado o parcialmente saturado que contiene de 5 a 6 átomos en el anillo, en el cual al menos uno de los átomos del anillo se selecciona entre nitrógeno, azufre y oxígeno, y en el cual
9
imagen8
factores similares con los cuales estará familiarizado el médico responsable.
Grupo saliente – Como se utiliza en el presente documento, la expresión "grupo saliente" se refiere a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo tal como un nucleófilo de tipo amina y un nucleófilo de tipo alcohol o un 5 nucleófilo de tipo tiol. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen halo, tal como fluoro, cloro y bromo, y grupos sulfoniloxi, tales como metanosulfoniloxi y toluen-4-sulfoniloxi.
Grupo protector – Como se utiliza en el presente documento, la expresión "grupo protector" se refiere a aquellos grupos utilizados para evitar que los grupos reactivos seleccionados (tales como grupos carboxi, amino, hidroxi y mercapto) sufran reacciones no deseadas. Los ejemplos ilustrativos de grupos protectores adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos acilo; grupos alcanoílo tales como acetilo; grupos aroílo tales como benzoílo; grupos sililo tales como trimetilsililo; y grupos arilmetilo tales como bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores de hidroxi anteriores variarán necesariamente dependiendo del grupo protector elegido. Así pues, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, mediante 15 hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de un metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o litio. Como alternativa, se puede eliminar un grupo sililo, tal como trimetilsililo, por ejemplo, con fluoruro o con un ácido acuoso; o se puede eliminar un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, por ejemplo, mediante hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón. Los ejemplos ilustrativos de grupos protectores adecuados para un grupo amino incluyen grupos acilo; grupos alcanoílo tales como acetilo; grupos alcoxicarbonilo, por ejemplo, grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo; grupos arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo; y grupos aroílo, por ejemplo, benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores de amino anteriores varían necesariamente con el grupo protector elegido. Así pues, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroílo pueden eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de un metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o litio. 25 Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado como el ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o el ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación con un catalizador, tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tricloruro de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o 2-hidroxietilamina, o con hidrazina. Otro grupo protector adecuado para una amina es, por ejemplo, un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, que se puede eliminar por tratamiento con un ácido adecuado tal como el ácido trifluoroacético. Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente de la síntesis empleando técnicas convencionales de uso común en el campo de la química o se pueden eliminar durante una etapa de
35 reacción o tratamiento posterior.
Los compuestos de fórmulas (Ia), (III), (IV) o (V) pueden formar sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, y en tales casos la administración de un compuesto como una sal puede ser adecuada. Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, colina, citrato, ciclohexilsulfamato, dietilendiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, meglumina, 2-naftalensulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p
45 toluenosulfonato), trifluoroacetato y undecanoato. Los ejemplos de sales de adición de bases incluyen sales de amonio; sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de aluminio, calcio y magnesio; sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilamina y Nmetil-D-glucamina; y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina, ornitina, etc. También se pueden cuaternizar grupos básicos que contienen nitrógeno con agentes tales como: haluros de alquilo inferior tales como haluros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como dimetilo, dietilo y dibutilo; sulfatos de diamilo; haluros de cadena larga tales como haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuro de bencilo y otros. Se prefieren las sales fisiológicamente aceptables atóxicas, aunque otras sales también pueden ser útiles, como por ejemplo, en el aislamiento o la purificación del producto.
55 Las sales pueden formarse por medios convencionales, como por ejemplo, haciendo reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido adecuado en un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un disolvente, tal como agua, que se elimina al vacío o por liofilización, o por intercambio de los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico adecuada.
Los compuestos de fórmulas (Ia), (III), (IV) o (5) pueden tener uno o más centros quirales y se debe sobreentender que la invención abarca todos estos estereoisómeros, incluidos sus enantiómeros y diastereoisómeros. Por lo tanto, se sobreentenderá que, debido a que algunos de los compuestos de fórmulas (Ia), (III), (IV) o (V) pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma ópticamente activa o racémica que presente la actividad mencionada anteriormente.
65 La presente invención abarca todos estos estereoisómeros que presenten la actividad definida en el presente documento.
11
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, como, por ejemplo, parafina líquida, o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas naturales como goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos naturales como la soja, lecitina,
5 ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán), y productos de la condensación de los ésteres parciales con un óxido de etileno como monooleato de sorbitán polioxietilenado. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con edulcorantes como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un emoliente, conservante, saborizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión oleosa o acuosa inyectable estéril, que puede formularse de acuerdo con los procedimientos conocidos, utilizando uno o más de los agentes
15 dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados mencionados anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un solvente o diluyente atóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol.
Las composiciones para la administración por inhalación pueden presentarse en forma de un aerosol presurizado convencional diseñado para dispensar el principio activo, ya sea como un aerosol que contiene un sólido finamente dividido o como microgotas líquidas. Se pueden emplear propelentes para aerosoles convencionales, tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles y el dispositivo de aerosol puede diseñarse convenientemente para dispensar una cantidad controlada de principio activo.
25 Para obtener más información sobre la formulación, se remite al lector al Capítulo 25.2 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
La cantidad de principio activo que se combina con uno o más excipientes para producir una única forma farmacéutica variará necesariamente según el receptor tratado y la vía de administración concreta. Por ejemplo, una formulación preparada para la administración a humanos por vía oral contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 4 g de principio activo junto con una cantidad adecuada y conveniente de excipientes, que puede variar desde aproximadamente un 5 hasta aproximadamente un 98 por ciento en peso resoecto a la composición total. Las formas farmacéuticas unitarias generalmente contendrán aproximadamente de 1 mg a aproximadamente 1000 mg de un principio activo. Para obtener más información sobre las vías de administración y las pautas posológicas, se
35 remite al lector al Capítulo 25.3 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener o administrarse (simultánea o secuencialmente, o por separado) junto con uno o más fármacos conocidos que se seleccionan, entre otras clases, de agentes antibacterianos clínicamente útiles (por ejemplo, macrólidos, quinolonas, ß-lactamas o aminoglicósidos) y/u otros agentes antiinfecciosos (por ejemplo, un triazol antifúngico o amfotericina). Estos pueden incluir carbapenems, por ejemplo, meropenem o imipenem, para ampliar su eficacia terapéutica. Los compuestos de esta invención también pueden contener o administrarse junto con productos de la proteína incrementadora de la capacidad bactericida/permeabilidad (BPI) o inhibidores de bombas de eflujo para
45 mejorar la actividad contra bacterias gramnegativas y bacterias resistentes a agentes antimicrobianos.
Como se indicó anteriormente, la cantidad de dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una patología concreta, variará, necesariamente, según el receptor tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Preferentemente, se utiliza una dosis diaria comprendida entre 1 y 50 mg/kg. Por lo tanto, el médico que esté tratando a un paciente concreto podrá determinar la dosis óptima.
Aparte de su uso en la medicina terapéutica, el compuesto de fórmulas (I), (II), (III) o (IV) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para evaluar los efectos de inhibidores de la ADN-girasa en
55 animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
Los compuestos de fórmulas (Ia), (III), (IV) o (V) pueden prepararse de distintas formas. Los procesos que se muestran a continuación ilustran un método para sintetizar los compuestos de fórmula (Ia) (donde R1 , R2 y R3,a menos que se definan de otra forma, son como se definieron anteriormente) y los ejemplos de referencia. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes adecuados para los reactivos y materiales empleados, y son adecuadas para las transformaciones que se efectúan. Además, en la descripción de los métodos de síntesis que se presenta a continuación, se sobreentenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluidas la elección de solventes, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de 65 tratamiento, se seleccionan de modo que sean las condiciones estándar de esa reacción, con las cuales estará familiarizado un experto en la técnica. El experto en el campo de la síntesis orgánica comprenderá que la
16
imagen13
imagen14
En un aspecto, los compuestos de fórmulas (Ia), (III), (IV) o (V), o sus sales farmacéuticamente
aceptables, se pueden preparar mediante el proceso descrito en el Esquema de reacción 1. A partir de la amida de
Weinreb, compuesto 1, la introducción de sustituyentes en la posición de R3 de acuerdo con la Fórmula (Ia), (III), (IV)
30 o (V) se puede conseguir mediante una reacción de Grignard, seguida del resto de los pasos sintéticos que se muestran anteriormente para obtener los compuestos finales. Se pueden sintentizar compuestos con diferentes sustitutos en la posición de R4 a partir del compuesto 11 mediante reducción N-O y desalilación, seguida de la subsecuente reacción con la amina, tal como alquilación o reacción con una sulfona sustituida o un isocianato sustituido. De forma análoga, los compuestos con R1= CH2OR se pueden preparar a partir del intermediario 9,
35 utilizando técnicas de alquilación estándar.
Una alternativa supone la síntesis de compuestos con sustitutos en R3 que utiliza el producto de Baylis-Hillman de enona, seguido de transformaciones estándar de los grupos funcionales que se muestran a continuación, donde el grupo hidróxido se puede transformar en un grupo saliente, Q, que puede ser desplazado posteriormente por un
40 nucleófilo adecuado.
BaylisHillman TBSO imagen15 imagen16QOH TBSO
TBSO imagen17N
N
N
Boc O Boc O
45 Boc O Se pueden preparar otros análogos de R3, mediante el acoplamiento cruzado del haluro de enona correspondiente, tal como se muestra a continuación.
imagen18R3
TBSO imagen19TBSO
TBSO imagen20
50
N
N
N
Boc O Boc O
Boc O
La amida de Weinreb, compuesto 1, se puede preparar fácilmente a partir de la amina correspondiente mediante alquilación, tal como se se muestra a continuación.
55
18
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
H2N imagen46
imagen47
5
imagen48O ONa O
Se acondicionó una resina de intercambio iónico Dowex(R) 50WX8-100 (10 g) mediante agitación durante 3 horas en hidróxido de sodio 2 N (30 ml). A continuación, la resina se introdujo en un cartucho y se lavó con agua hasta pH
7. Después, se lavó con acetona/agua (1/1) (~100 ml) y, a continuación, una vez más, con agua (~100 ml). Se añadió agua (~1 ml) y una cantidad mínima de acetonitrilo a (2S,5R)-2-carbamoil-4-(metoximetil)-7-oxo-1,6diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilsulfato de (E)-trifenil(prop-1-enil)fosfonio (Intermedio 76, 131 mg, mmol). La solución
15 amarilla se añadió sobre la resina y se lavó con agua. Después de liofilizar, se obtuvo el compuesto del título con la forma de un sólido blanquecino (38 mg, 50 %). MS: 308 ES+ (C9H12N3NaO7S) 1H RMN (300 MHz, D2O) δ: 3,43 (d, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,59 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 4,24 (c, 2H); 4,45 (m, 1H); 6,11 (m, 1H).
Intermedio 69: (S)2((tercbutildimetilsililoxi)metil)4(metoximetil)5oxo5,6dihidropiridin1(2H)carboxilato de tercbutilo
25
imagen49
A una solución agitada de (S)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4-(hidroximetil)-5-oxo-5,6-dihidropiridin-1(2H)carboxilato de terc-butilo ( 17,37 g, 46,75 mmol) en DCM (480 ml) se le añadió N1,N1,N8,N8-tetrametilnaftalen-1,8diamina (60,1 g, 280,51 mmol). A continuación, se enfrió hasta 0 °C y se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio
35 (20,74 g, 140,25 mmol). Después, se agitó a TA durante 6 h. Posteriormente, se concentró a presión reducida. Se añadieron a continuación 100 ml de Et2O al residuo, y se filtró y se lavó con 400 ml de Et2O. Posteriormente, la capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 10 %, NaHCO3 ac. y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para obtener el producto deseado (16,73 g, 93 %) con la forma de un aceite. MS: 386 ES+ (C19H35NO5Si) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 0,01 (s, 6H); 0,81 (s, 9H); 1,42 (s, 9H); 3,28 (s, 3H); 3,91 (m, 5H); 4,33 (d, 1H); 4,78 (m, 1H); 7,01 (s, 1H).
Intermedio 70: (2S)2((tercbutildimetilsililoxi)metil)5hidroxi4(metoximetil)5,6dihidropiridin1(2H)carboxilato de tercbutilo
45
imagen50
55 Se disolvió (S)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4-(metoximetil)-5-oxo-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tercbutilo (Intermedio 69, producto en bruto, 16,73 g, 43,39 mmol) en MeOH (100 ml), se enfrió hasta 0 °C y se añadió CeCl3 (10,69g, 43,39 mmol) para obtener una solución. A continuación, se añadió NaBH4 (1,642 g, 43,39 mmol) lentamente como un sólido y la mezcla se agitó desde 0 °C hasta TA durante 30 min. El disolvente volátil se eliminó. El sólido blanco se redisolvió en 200 ml de EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna en gel de sílice (0-100 % de AE/Hex) para obtener 13,78 g, 82 % con la forma de un aceite incoloro. MS: 410 ES+ (C19H37NO5Si +Na+) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 0,04 (s, 6H); 0,89 (s, 9H); 1,46 (s, 9H); 3,10 (m, 1H); 3,36 (s, 3H); 3,68 (m,1H); 3,72 (m, 1H); 4,11 (m, 2H); 4,24 (m, 2H); 4,39 (m, 1H); 5,75 (m, 1H).
65 Intermedio 71: (2S,5R)5(aliloxi(tercbutoxicarbonil)amino)2((tercbutildimetilsililoxi)metil)4(metoximetil)5,6dihidropiridin1(2H)carboxilato de tercbutilo
44
imagen51
imagen52
imagen53
N imagen54
Boc
TBSO
A una solución agitada de (2S,5S)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-hidroxi-4-(metoximetil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)carboxilato de terc-butilo (Intermedio 70, 13,78 g, 35,55 mmol) en DCM (200 ml) a 0 ºC, se le añadieron piridina (14,38 ml, 177,77 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (217 mg, 1,78 mmol). A continuación, se añadió anhídrido metanosulfónico (9,29 g, 53,33 mmol). Posteriormente, la mezcla se agitó desde 0 ºC hasta TA durante 2 h. Se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para obtener (2S,5S)
15 2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4-(metoximetil)-5-(metilsulfoniloxi)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (en bruto, 16,9 g) con la forma de un aceite amarillo pálido. El aceite se empleó directamente en la siguiente etapa.
A una solución agitada de aliloxicarbamato de terc-butilo (7,39 g, 42,66 mmol) en DMF (150 ml) a TA se le añadió 2metilpropan-2-olato de potasio (42,66 ml, 42,66 mmol) y se obtuvo una solución violeta. Después de 30 min a TA, la mezcla se enfrió hasta 0 ºC y se añadió (2S,5S)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4-(metoximetil)-5-(metilsulfoniloxi)5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (en bruto, 16,55 g, 35,55 mmol) en 50,0 ml de DMF. A continuación, la mezcla se calentó hasta TA durante 1 h. La mezcla se diluyó posteriormente con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para obtener un residuo que contenía parte del material de partida. El producto en bruto se purificó en una columna de gel
25 de sílice para obtener un aceite incoloro (19,3 g). 1H RMN muestra que sigue tratándose de una mezcla (con la hidroxiamina de partida). Se empleó directamente en la desprotección por eliminación de TBS. MS: 565 ES+ (C27H50N2O7Si +Na+) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 0,04 (s, 6H); 0,89 (s, 9H); 1,47 (s, 9H); 1,52 (s, 9H); 3,14 (m, 1H); 3,31 (s, 3H); 3,72 (m, 3H); 4,15 (m, 3H); 4,44 (m, 3H); 5,28 (m, 2H); 5,97 (m, 2H).
Intermedio 72: (2S,5R)5(aliloxi(tercbutoxicarbonil)amino)2(hidroximetil)4(metoximetil)5,6dihidropiridin1(2H)carboxilato de tercbutilo
imagen55
imagen56
N imagen57
Boc
HO
imagen58
A una solución agitada de (2S,5R)-5-(aliloxi(terc-butoxicarbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4(metoximetil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 71, 35,55 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C se le añadió TBAF (39,11 ml, 39,11 mmol). Después de 1 h a 0 ºC, se concentró, seguidamente, para obtener un
45 residuo que se purificó mediante columna en gel de sílice (0-100 % de AE/Hex) para obtener el producto deseado (8,82 g, 57,9 % en 3 pasos) con la forma de un aceite incoloro. MS: 451 ES+ (C21H36N2O7 + Na+) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,47 (s, 9H); 1,52 (s, 9H); 3,14 (dd, 1H); 3,34 (s, 3H); 3,71 (m, 3H); 3,98 (d, 1H), 4,18 (m, 2H); 4,40 (m, 2H); 4,67 (m, 1H); 5,20 (m, 2H); 5,79 (m, 1H); 5,97 (s, 1H).
Intermedio 73: (2S,5R)5(aliloxi(tercbutoxicarbonil)amino)2carbamoil4(metoximetil)5,6dihidropiridin1(2H)carboxilato de tercbutilo
55
Solución patrón de oxidación: se disolvieron ~480 mg de conc. HNO3 y ~160 mg de Na2Cr2O7-2H2O en 32 ml de H2O a TA. A una solución agitada de (2S,5R)-5-(aliloxi(terc-butoxicarbonil)amino)-2-(hidroximetil)-4-(metoximetil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 72, 8,82 g, 20,58 mmol) en 100 ml de MeCN a 0 ºC, se le
65 añadió peryodato de sodio (19,37 g, 90,56 mmol). A continuación, se añadieron 12 ml de la solución patrón de oxidación. La suspensión se agitó posteriormente a TA durante 2 d. Se añadieron 16 ml más de la solución patrón
imagen59
45
mencionada anteriormente y se agitó durante 2 días más. La mezcla se diluyó con 150 ml de acetato de etilo, 50 ml de tampón 1 M a pH 7 y 50 ml de NaHSO3 2 M. La fase acuosa se extrajo con 20 ml de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó a continuación con salmuera. La capa acuosa se analizó por LCMS y se comprobó que contenía el ácido carboxílico deseado. A continuación, la capa acuosa se extrajo con 50 ml de acetato de etilo y se
5 lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener una película amarilla seca (en bruto, 7,11 g, 78 %) que se utilizó directamente sin purificación posterior.
A una solución agitada del ácido (2S,5R)-5-(aliloxi(terc-butoxicarbonil)amino)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoximetil)1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-carboxílico (en bruto, 7,11 g, 16,07 mmol), cloruro de amonio (1,719 g, 32,14 mmol) y
10 HATU ( 12,22 g, 32,14 mmol) en DMF (50,0 ml) a TA se le añadió DIPEA (8,31 g, 64,27 mmol). Tras agitar a TA durante 1 h, se añadieron 100 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. El residuo se purificó mediante columna en gel de sílice (0-100 % de Hex/AE) para obtener el producto deseado (3,07 g, 43,3 %) con la forma de un sólido blanquecino. MS: 442 ES+ (C21H35N3O7)
15 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 1,47 (s, 9H); 1,52 (s, 9H); 3,17 (d, 1H); 3,34 (s, 3H); 4,04 (m, 1H); 4,12 (m, 4H); 4,44 (m, 2H); 5,21 (m, 2H); 5,77 (m, 1H); 6,22 (s, 1H).
Intermedio 74: (2S,5R)5(aliloxiamino)4(metoximetil)1,2,5,6tetrahidropiridin2carboxamida
20
25
NH2 H
Se disolvió (2S,5R)-5-(aliloxi(terc-butoxicarbonil)amino)-2-carbamoil-4-(metoximetil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)
30 carboxilato de terc-butilo (Intermedio 73, 3,07 g, 6,95 mmol) en 20 ml de DCM. A continuación, se añadieron 5,36 ml de TFA gota a gota a 0 ºC. La mezcla se agitó a TA durante 3 h. El disolvente se eliminó al vacío y se coevaporó dos veces con 5 ml de MeOH. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió hidróxido de amonio (al 30 % en agua) hasta pH básico. La mezcla se concentró en el rotavapor a TA y el residuo se liofilizó durante la noche para obtener un sólido. Se disolvió en DCM y se purificó en gel de sílice eluyendo con 0-100 % de MeOH/DCM para obtener un
35 sólido blanquecino (1,12 g, 66,8 %). MS: 242 ES+ (C11H19N3O3) 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 3,31 (s, 3H); 3,55 (m, 3H); 4,05 (m, 4H); 4,58 (m, 1H); 5,20 (m, 2H); 5,96 (m, 2H).
Intermedio 75: (2S,5R)6(aliloxi)4(metoximetil)7oxo1,6diazabiciclo[3.2.1]oct3eno2carboxamida
40
imagen60
imagen61
O
HN
2
45
50 A una solución agitada de (2S,5R)-5-(aliloxiamino)-4-(metoximetil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-carboxamida (Intermedio 74, 1,12 g, 4,64 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se le añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,04 ml, 3,00 g, 23,21 mmol), seguida de trifosgeno (551 mg, 1,86 mmol) en 20 ml de acetonitrilo que se añadió lentamente a través de una bomba de jeringa en 4 h a 0 °C. Se agitó desde 0 °C hasta TA durante la noche. La solución se
55 concentró hasta obtener un residuo, al que se añadieron 50 ml de EtOAc, y se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo/hexanos para obtener un aceite amarillo (420 mg, 34 %). MS: 268 ES+ (C12H17N3O4) 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 3,03 (d, 1H); 3,28 (s, 3H); 3,40 (m, 2H); 3,95 (m, 3H); 4,38 (m, 2H); 5,30 (m, 2H); 5,98
60 (m, 2H); 6,83 (s a, 2H).
Intermedio 76: (2S,5R)2carbamoil4(metoximetil)7oxo1,6diazabiciclo[3.2.1]oct3en6ilsulfato de (E)trifenil(prop1enil)fosfonio
65
46
HN
O
2
5
O
S
A una solución de (2S,5R)-6-(aliloxi)-4-(metoximetil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-2-carboxamida (Intermedio 75, 120 mg, 0,45 mmol) y ácido acético (0,051 ml, 0,90 mmol) (secado con sulfato de sodio) en DCM (4,0 ml) a temperatura ambiente, se le añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (519 mg, 0,45 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron piridina (2,0 ml) y complejo de
15 trióxido de azufre-piridina (429 mg, 2,69 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se evaporó a sequedad y, después, se volvió a suspender en DCM. Los sólidos se eliminaron por filtración a través de un filtro de Nalgene de 0,45 µ. El filtrado se concentró y se introdujo en una columna de gel de sílice RediSep de 24 g a través de un filtro de Nalgene de 0,45 µ. Mediante cromatografía en gel de sílice (0 %-100 % de acetona/DCM) se obtuvo el compuesto del título con la forma de una espuma amarilla (0,131 g, 48 %). MS: 304 ES+ (C30H32N3O7PS, C21H20P)
EJEMPLO 10
Sulfato sódico de (2S,5R)2carbamoil3metil7oxo1,6diazabiciclo[3.2.1]oct3en6ilo
25
imagen62
imagen63
Se acondicionó una durante 3 horas en hidróxido de sodio 2 N (61 ml, 0,33 mmol). A continuación, la resina se introdujo en un cartucho y
35 se lavó con agua hasta pH 7. Después, se lavó con acetona/agua (1/1) y, a continuación, con agua. Se añadió agua a (2S,5R)-2-carbamoil-3-metil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-ilsulfato de (E)-trifenil(prop-1-enil)fosfonio (Intermedio 87, 68 mg, 0,12 mmol). Se añadió acetona, gota a gota, hasta que la disolución era total. La solución amarilla se añadió sobre la resina y se lavó con agua. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron (25 mg, 79 %) para obtener un sólido blanco. Rotación óptica: (0,1 g/dl, MeOH) = -287. MS: 276 ES- (C8H10N3O6SNa) 1H RMN (300 MHz, ÓXIDO DE DEUTERIO) δ: 1,76 (dd, J=1,41, 0,85 Hz, 3 H) 3,40 - 3,49 (m, 1 H) 3,50 - 3,58 (m, 1 H) 4,27 (dd, J=5,09, 2,45 Hz, 1 H) 4,44 (s, 1 H) 6,23 - 6,31 (m, 1 H).
45 Intermedio 77: (6S)6((tercbutildimetilsililoxi)metil)5metil3(trimetilsililoxi)5,6dihidropiridin1(2H)carboxilato de tercbutilo
Se añadió metillitio en Et2O (73,2 ml, 117,12 mmol), gota a gota, en 20 min a una suspensión de yoduro de cobre (I) (11,15 g, 58,56 mmol) en Et2O (160 ml) y se agitó a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de 45 min, se añadió
55 (S)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-oxo-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (10 g, 29,28 mmol) en Et2O (20 ml) gota a gota y se continuó agitando durante 45 min. Se añadió TMs-Cl en THF (58,6 ml, 58,56 mmol) seguido de trietilamina (8,16 ml, 58,56 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 sat. helado (3x) y salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto deseado con la forma de un aceite amarillo en bruto (~12,58 g, 29,27 mmol). MS: 330 ES+ (C21H43NO4Si2) 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ: 0,05 - 0,08 (m, 6 H) 0,21 (s a, 9 H) 0,89 (s a, 9 H) 1,04 (d, J=6,40 Hz, 2 H) 1,48 (s, 9 H) 2,34 (s a, 1 H) 3,42 (s a, 2 H) 3,54 (dd, J=7,44, 3,67 Hz, 1 H) 3,91 - 4,04 (m, 1 H) 4,07 - 4,20 (m, 1 H) 4,87 (s a, 1 H).
65 Intermedio 78: (S)2((tercbutildimetilsililoxi)metil)3metil5oxo5,6dihidropiridin1(2H)carboxilato de tercbutilo
imagen64
47
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
como material de partida. MS: 266 ES+ (C13H19N3O3) 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ: 1,02 (d, J=6,78 Hz, 3 H) 1,10 (d, J=6,78 Hz, 3 H) 2,60 (quin, J=6,69 Hz, 1 H) 3,14 - 3,22 (m, 1 H) 3,24 - 3,32 (m, 1 H) 3,86 (dd, J=5,27, 2,83 Hz, 1 H) 4,33 -4,50 (m, 3 H) 5,26 - 5,52 (m, 3 H) 5,94 - 6,15 (m, 2 H) 6,63 (s a, 1 H).
Intermedio 98: (2S,5R)2carbamoil3isopropil7oxo1,6diazabiciclo[3.2.1]oct3en6ilsulfato de (E)trifenil(prop1enil)fosfonio
imagen71
15
Se preparó de (E)-trifenil(prop-1
enil)fosfonio (9,00 mg, 8,73 %), de una forma similar a la que se describe en el Intermedio 87, con la forma de un
aceite incoloro, utilizando (2S,5R)-6-(aliloxi)-3-isopropil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-2-carboxamida
(Intermedio 97, 45 mg, 0,17 mmol) como material de partida.
MS: 304 ES- (C31H34N3O6PS)
EJEMPLO DE REFERENCIA 12
25 Sal monosódica de hidrogenosulfato de (2S,5R)4carbamoil2(metoximetil)7oxo1,6diazabiciclo[3.2.1]oct3en6ilo
35
Se preparó una solución agitada de (2S,5R)-6-hidroxi-2-(metoximetil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-4carboxamida (Intermedio 116, 21 mg, 0,09 mmol) en piridina (2 ml) y se sometió a una atmósfera de nitrógeno. Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (6 equivalentes, 88 mg, 0,55 mmol). Esta mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente; a continuación, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en un pequeño volumen de agua. Se preparó una columna Dowex como se indica a continuación: se acondicionó una resina de intercambio iónico Dowex(R) 50WX8-100 (16 g) mediante agitación durante 3 horas en hidróxido de sodio
45 2 N (34 ml). A continuación, la resina se introdujo en un cartucho y se lavó con agua hasta pH 7. Después, se lavó con acetona/agua (1/1) y, a continuación, una vez más con agua. La solución acuosa del producto en bruto se colocó sobre la parte superior de esta columna; el producto deseado se eluyó con agua. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron. El material obtenido se lavó con metanol y, el filtrado se conconcentró y se volvió a liofilizar. El producto deseado se obtuvo con la forma de un sólido blanco (19 mg, 62 %). MS: 308 ES+ (C9H13N3O7S) 1H RMN (300 MHz, D2O) δ: 3,37 - 3,50 (m, 4 H) 3,51 -3,63 (m, 2 H) 3,72 -3,88 (m, 3 H) 4,26 (ddd, J=7,79, 4,67, 3,21 Hz, 1 H) 4,77 (d, J=1,51 Hz, 1 H) 6,61 (d, J=2,83 Hz, 1 H).
55 Intermedio 99: (S)1(tercbutildimetilsililoxi)but3en2il(2oxoetil)carbamato de tercbutilo
imagen72
imagen73
Se preparó una solución agitada de (S)-1-(terc-butildimetilsililoxi)but-3-en-2-il(2-(metoxi(metil)amino)-2
54
oxoetil)carbamato de terc-butilo (Intermedio 5, 28,36 g, 70,44 mmol) en cloruro de metileno (247 ml), se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y se sometió a una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en cloruro de metileno) (106 ml, 105,66 mmol); la mezcla se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 2,5 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC (25 % de acetato de etilo en
5 hexanos). Una vez finalizada la conversión del material de partida, la reacción se desactivó con metanol. La mezcla resultante se diluyó con cloruro de metileno (aproximadamente 400 ml) y se lavó con una solución acuosa al 10 % (p/p) de sal de Rochelle. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se retroextrajo con cloruro de metileno (aproximadamente 250 ml). Las dos capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto deseado se aisló utilizando cromatografía en fase normal (columna de 330 g, 45 minutos, 5-45 % de acetato de etilo en hexanos). El producto obtenido se purificó, una segunda vez, mediante cromatografía en fase normal (0-20 % de acetona en hexanos, columna de 120 g) para obtener 16,1 g de un aceite amarillo (66 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,03 (s, 6 H) 0,84 (s, 9 H) 1,30 - 1,46 (m, 9 H) 3,65 - 3,91 (m, 4 H) 4,43 - 4,73 (m, 1 H) 5,17 (dt, J=8,12, 1,61 Hz, 1 H) 5,21 (dd, J=1,70, 0,76 Hz, 1 H) 5,69 - 5,87 (m, 1 H) 9,38 - 9,50 (m, 1 H).
15 Intermedio 100: 4(tercbutoxicarbonil((S)1(tercbutildimetilsililoxi)but3en2il)amino)3hidroxi2metilenobutanoato de metilo
imagen74
Se le añadió una solución agitada de (S)-1-(terc-butildimetilsililoxi)but-3-en-2-il(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (Intermedio 99, 16,1 g, 46,8 mmol), acrilato de metilo (6,3 ml, 70 mmol) y metanol (aproximadamente 2 ml), en atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, se añadió quinuclidina (2,1 g, 19 mmol) con la forma de un sólido. A continuación, la mezcla se agitó durante 1 día; se confirmó mediante un análisis por TLC (15 % de acetato de etilo en hexanos), que la conversión del material de partida no era total. Se añadieron 0,8 equivalentes más de quinuclidina cada 24 horas; se añadieron otros 0,75 equivalentes de acrilato de metilo y 1 ml de metanol cada dos
35 días. Después de 6 días en total, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se comprobó mediante TLC que solamente se necesita una extracción con aproximadamente 250 ml de acetato de etilo para pasar todo el producto, en bruto, a la capa orgánica, que, a continuación, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Mediante cromatografía en fase normal (5-30 % de acetato de etilo en hexanos, columna de 220 g, 35 minutos), se obtuvo el compuesto deseado (16 g, 80 %, aceite pálido), con la forma de una mezcla de diastereómeros, con aproximadamente un 10 % molar del aldehído de partida presente de acuerdo con el análisis por RMN de protón. El material se empleó en la siguiente etapa tal cual. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,03 (s, 6 H) 0,85 (s, 9 H) 1,37 (s, 9 H) 3,19 -3,47 (m, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 3,73 - 3,92 (m, 2 H) 3,95- 4,19 (m, 1 H) 4,47 - 4,61 (m, 1H) 5,03 - 5,25(m, 3 H) 5,78- 5,95 (m, 2 H) 6,16 (sa, 1H).
45 Intermedio 101: (2S,5S)2((tercbutildimetilsililoxi)metil)5hidroxi5,6dihidropiridin1,4(2H)dicarboxilato de 1tercbutilo y 4metilo
55
imagen75
Una solución agitada de 4-(terc-butoxicarbonil((S)-1-(terc-butildimetilsililoxi)but-3-en-2-il)amino)-3-hidroxi-2metilenobutanoato de metilo (Intermedio 100, 16 g, 37 mmol) en tolueno (aproximadamente 300 ml), a temperatura ambiente ,en un matraz secado con calor, se desgasificó completamente con argón y se sometió a atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le añadió catalizador de Hoveyda-Grubbs de 2.a generación (460 mg, 0,74 mmol). Se confirmó mediante un análisis de la mezcla por LCMS y TLC 3,5 horas después (15 % de acetato de etilo en hexanos), que la conversión del material de partida en dos productos mayoritarios era muy elevada. La mezcla de reacción se concentró al vacío en presencia de bastante gel de sílice para obtener un polvo suelto al llegar a 65 sequedad. Se empleó cromatografía en fase normal (0-100 % de acetato de etilo en hexanos, columna de 330 g, 45 minutos) para aislar los dos compuestos; el diastereómero que se muestra anteriormente (6,4 g, 43 %, aceite
55
oscuro) se eluyó primero. MS: 402 ES+ (C19H35NO6Si) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,01 (s, 6 H) 0,83 (s, 9 H) 1,41 (s, 9 H) 2,81 -3,10 (m, 1 H) 3,68 - 3,78 (m, 5 H) 3,93 - 4,15 (m, 1 H) 4,34 (s a, 1 H) 4,42 - 4,64 (m, 1 H) 4,99 (d, J=5,48 Hz, 1 H) 6,94 (d, J=6,80 Hz, 1 H).
5
Intermedio 102: (2S,5R)2((tercbutildimetilsililoxi)metil)5hidroxi5,6dihidropiridin1,4(2H)dicarboxilato de 1tercbutilo y 4metilo
15
imagen76
Este producto (6,6 g, 44 %, aceite oscuro) se preparó en la misma reacción que el Intermedio 101 y se eluyó, en segundo lugar, en la purificación cromatográfica que se describe en el procedimiento. MS: 402 ES+ (C19H35NO6Si) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,04 (s, 6 H) 0,86 (s, 9 H) 1,40 (s, 9 H) 2,80 (s a, 1 H) 3,68 (s, 3 H) 3,76 (d, J=5,67 Hz, 2 H) 4,03 (m, J=7,20 Hz, 1 H) 4,20 - 4,33 (m, 1 H) 4,42 (s a, 1 H) 5,24 (d, J=5,85 Hz, 1 H) 6,64 (d a, J=1,00 Hz, 1
25 H).
Intermedio 103: Ácido (3S,6S)1(tercbutoxicarbonil)6((tercbutildimetilsililoxi)metil)3hidroxi1,2,3,6tetrahidropiridin4carboxílico
35
imagen77
Se preparó una solución agitada de (2S,5S)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-hidroxi-5,6-dihidropiridin-1,4(2H)dicarboxilato de 1-terc-butilo y 4-metilo (Intermedio 101, 5,9 g, 15 mmol) en THF (55 ml) y agua (18 ml) en condiciones ambientales. A esta solución se le añadió hidróxido de litio (700 mg, 29 mmol) con la forma de un sólido. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. El material sólido se disolvió en unos minutos. El análisis de la mezcla por TLC (25 % de acetato de etilo en hexanos) a los 30 minutos confirmó que todo
45 el material de partida se había consumido. Se añadieron aproximadamente 20 ml de una solución acuosa 1 N de HCl a la mezcla mientras se agitaba. Se empleó una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico para obtener un pH comprendido en el intervalo de 4-5. La mezcla se diluyó con aproximadamente 60 ml de agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo gomoso de color marrón oscuro (5,5 g, 96 %, aceite oscuro) se caracterizó mediante RMN de protón y LCMS como el producto deseado, y se empleó en la siguiente etapa sin purificación posterior. MS: 386 ES- (C18H33NO6Si) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,04 (s, 6 H) 0,86 (s, 9 H) 1,40 (s, 9 H) 2,82 (s a, 1 H) 3,30 (s a, 2 H) 3,75 (d, J=6,04 Hz, 2 H) 3,96 - 4,11 (m, 1 H) 4,25 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 4,41 (s a, 1 H) 6,65 (d, J=3,59 Hz, 1 H).
55
Intermedio 104: (2S,5S)2((tercbutildimetilsililoxi)metil)4carbamoil5hidroxi5,6dihidropiridin1(2H)carboxilato de tercbutilo
65
imagen78
56
Se preparó una solución agitada del ácido (3S,6S)-1-(terc-butoxicarbonil)-6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-3-hidroxi1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxílico (Intermedio 103, 5,5 g, 14 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (7,4 ml, 42 mmol) en DMF (aproximadamente 50 ml) en condiciones ambientales. A ésta se añadió hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (8,0 g, 21 mmol). El matraz de reacción se purgó con argón durante 5 un minuto y la mezcla transparente oscura se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió a la mezcla cloruro de amonio (1,5 g, 22 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente, durante la noche. Por la mañana, un análisis por LCMS confirmó que se había consumido el material de partida y la presencia de un producto mayoritario con un tiempo de retención mayor y la masa deseada. Mediante un tratamiento acuoso con éter dietílico, se separó el producto en bruto de los
10 materiales hidrosolubles. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Mediante cromatografía en fase normal (1-6 % de metanol en cloruro de metileno, 220 g, aproximadamente 50 min) se obtuvo el producto deseado (2,4 g, 44 %, sólido pardo). MS: 387 ES+ (C18H34N2O5Si) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,04 (s, 6 H) 0,86 (s, 9 H) 1,40 (s, 9 H) 2,74 (s a, 1 H) 3,72 (d, J=5,48 Hz, 2 H) 4,09
15 (sa,1H) 4,18- 4,32(m,1H) 4,40(sa,1H) 5,59(d, J=5,48 Hz, 1 H) 6,54 (d, J=3,02 Hz, 1 H) 7,15 (s a, 1 H) 7,36 (s a, 1 H).
Intermedio 105: (2S,5R)5(N(aliloxi)2,4dinitrofenilsulfonamido)2((tercbutildimetilsililoxi)metil)4carbamoil5,6dihidropiridin1(2H)carboxilato de tercbutilo
20
25
30
imagen79
Se preparó una solución de (2S,5S)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4-carbamoil-5-hidroxi-5,6-dihidropiridin-1(2H)carboxilato de terc-butilo (Intermedio 104, 1,4 g, 3,6 mmol) en tolueno (35 ml) y se agitó en atmósfera de nitrógeno 35 a temperatura ambiente. A esta solución se le añadieron trifenilfosfina (1,1 g, 4,3 mmol) y N-(aliloxi)-2,4dinitrobencenosulfonamida (1,1 g, 3,6 mmol). Al disolver estos materiales, la mezcla se agitó durante diez minutos más. A la mezcla se le añadió, posteriormente, azodicarboxilato de diisopropilo (840 µl, 4,3 mmol) a través de una jeringa. Se burbujeó argón sobre la parte superior de la mezcla y a continuación la mezcla se sometió a atmósfera de nitrógeno y se agitó durante la noche. Un análisis por LCMS por la mañana y también por TLC (5 % de metanol
40 en cloruro de metileno) confirmó que todo el alcohol de partida se había consumido. La mezcla de reacción se adsorbió sobre gel de sílice y mediante cromatografía en fase normal (15-75 % de acetato de etilo en hexanos, columna de 220 g) se obtuvo el producto deseado (sólido naranja; ~ 100 % de rendimiento). MS: 673 ES+ (C27H41N5O11SSi) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,02 (s, 6 H) 0,84 (s, 9 H) 1,29 - 1,49 (m, 9 H) 3,62 -3,78 (m, 2 H) 4,00 (s, 1 H)
45 4,15 - 4,87 (m, 4 H) 5,16 - 5,36 (m, 2 H) 5,67 - 5,90 (m, 1 H) 6,76 - 6,88 (m, 1 H) 6,99 - 7,80 (m, 2 H) 8,24 - 8,38 (m, 1 H) 8,62 (ddd, J=8,64, 6,18, 2,36 Hz, 1 H) 9,04 (d, J=2,27 Hz, 1 H).
Intermedio 106: (3R,6S)3(N(aliloxi)2,4dinitrofenilsulfonamido)6((tercbutildimetilsililoxi)metil)1,2,3,6tetrahidropiridin4carboxamida
50
imagen80O NH
2
55
imagen81Si O O N
O
O
H NO
2
60
NO
2
57
15
25
35
45
55
Una solución agitada de (2S,5R)-5-(N-(aliloxi)-2,4-dinitrofenilsulfonamido)-2-((tercbutildimetilsililoxi)metil)-4carbamoil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 105, 1,8 g, 2,6 mmol) en cloruro de metileno (aproximadamente 25 ml), se preparó en condiciones ambientales; se burbujeó argón sobre la solución durante 30 segundos y, a continuación, la solución se agitó a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió bromuro de cinc (4,1 g, 18 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. Por la mañana, un material amarillo, sólido y gomoso recubría el fondo del matraz y su análisis por LCMS confirmó que la conversión era incompleta. Se añadió una pequeña cantidad de THF (aproximadamente 2 ml). La mezcla se volvió homogénea en los siguientes 25 segundos. Los siguientes análisis, tras unas pocas horas, indicaron un aumento de la tasa de reacción con un aumento, reducido o inapreciable, de la formación de subproductos. Se añadió más bromuro de cinc (otros 5 g), en partes, en ese momento. Si la adición de bromuro de cinc iba seguida de precipitación, se añadió otro pequeño volumen de THF. Al final del día, el consumo del material de partida seguía siendo incompleto pero elevado. La reacción se transfirió cuidadosamente a una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se observó un gran desprendimiento gaseoso. El producto en bruto que se extrajo utilizando acetato de etilo hasta que TLC (5 % de metanol en cloruro de metileno), confirmó la ausencia de material activo en UV en la fase acuosa. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en cloruro de metileno para la cromatografía en fase normal (0-4 % de metanol en cloruro de metileno en 35 min, columna de 80 g) para obtener el compuesto deseado (1,1 g, 72 %, sólido amarillo pálido). MS: 573 ES+ (C22H33N5O9SSi) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: -0,01 - 0,10 (m, 6 H) 0,78 -0,91 (m, 9 H) 2,85 (s a, 2 H) 3,38 - 3,66 (m, 3 H) 4,31 4,49 (m, 2 H) 4,60 (s a, 1 H) 5,17 - 5,39 (m, 3 H) 5,78 - 5,97 (m, 1 H) 6,73 - 6,91 (m, 2 H) 7,36 (s a, 1 H) 8,32 (d, J=8,69 Hz, 1 H) 8,62 (dd, J=8,88, 2,27 Hz, 1 H) 9,01 (d, J=2,27 Hz, 1 H).
Intermedio 107: (3R,6S)3(aliloxiamino)6((tercbutildimetilsililoxi)metil)1,2,3,6tetrahidropiridin4carboxamida
imagen82O NH
2
imagen83Si O Nimagen84O
imagen85
H
N
H
A una suspensión de color marrón rojizo agitada de (3R,6S)-3-(N-(aliloxi)-2,4-dinitrofenilsulfonamido)-6-((tercbutildimetilsililoxi)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxamida (Intermedio 106, 1,1 g, 1,9 mmol) y carbonato de cesio (3,1 g, 9,5 mmol) en THF (aproximadamente 45 ml), a temperatura ambiente y una atmósfera de argón, se le añadió bencenotiol (reactivo adherido a polímero, 1,55 mmol/g) (4,5 g, 7,0 mmol). Esta mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El análisis por LCMS por la mañana, al igual que el análisis por TLC (5 % de metanol en cloruro de metileno), confirmaron que todo el material de partida se había consumido. La mezcla se filtró y el material filtrado se lavó con THF, hasta que no quedara material sensible a UV o tinción con I2, en una placa de sílice. La solución de color rojo anaranjado obtenida se concentró y se redisolvió en cloruro de metileno. Mediante cromatografía en fase normal (0-6 % de metanol en cloruro de metileno, 80 g, 25 min) se obtuvo el producto deseado (510 mg, 80 %, sólido de color marrón anaranjado). MS: 343 ES+ (C16H31N3O3Si) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,04 (s, 6 H) 0,87 (s, 9 H) 2,39 (s a, 1 H) 2,74 (dd, J=12,84, 3,40 Hz, 1 H) 2,94 (dd, J=12,84, 3,40 Hz, 1 H) 3,31 - 3,37 (m, 1 H) 3,49 - 3,57 (m, 2 H) 3,57 - 3,66 (m, 1 H) 4,11 (dt, J=5,62, 1,16 Hz, 2 H) 5,13 (ddt, J=10,50, 2,10, 1,16, 1,16 Hz, 1 H) 5,22 (dq, J=17,37, 1,70 Hz, 1 H) 5,92 (ddt, J=17,37, 10,39, 5,67, 5,67 Hz, 1 H) 6,41 (d, J=8,50 Hz, 1 H) 6,68 (dd, J=3,21, 0,57 Hz, 1 H) 6,98 (s a, 1 H) 7,36 (s a, 1 H).
Intermedio 108: (2S,5R)6(aliloxi)2((tercbutildimetilsililoxi)metil)7oxo1,6diazabiciclo[3.2.1]oct3eno4carboxamida
imagen86Si
OO
NH
2
N OO
Se preparó una solución agitada de (3R,6S)-3-(aliloxiamino)-6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin4-carboxamida (Intermedio 107, 505 mg, 1,48 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,03 ml, 5,91 mmol) en acetonitrilo (150 ml). Sobre esta solución se burbujeó argón durante un minuto. A continuación, la solución se sometió a atmósfera de argón y se enfrió en un baño de hielo durante 15 minutos. A esta solución se le añadió una solución de trifosgeno (180 mg, 0,59 mmol) en acetonitrilo (10 ml), a través de una jeringa, utilizando un set de bomba de jeringa para suministrar 0,1 ml/min. Durante el transcurso de la adición, la temperatura se mantuvo a 0 °C o a una
58
temperatura próxima a esta. Una vez finalizada la adición de todo el trifosgeno, la solución naranja se agitó a 0 °C durante 30 minutos más. A continuación, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente. En ese momento, un análisis por LCMS confirmó la conversión en el producto deseado. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. Utilizando cromatografía en
5 fase normal (15-65 % de acetato de etilo en cloruro de metileno, columna de 40 g, 25 minutos) se aisló el producto deseado (454 mg, 84 %, sólido blanco). MS: 349 ES+ (C17H29N3O4Si) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,06 (s, 6 H) 0,87 (s, 9 H) 3,11 - 3,20 (m, 1 H) 3,25 - 3,35 (m, 1 H) 3,71 - 3,79 (m, 1 H) 3,79 - 3,95 (m, 2 H) 4,34 (dt, J=5,90, 1,20 Hz, 2 H) 4,51 (d, J=2,83 Hz, 1 H) 5,23 (ddt, J=10,43, 1,89, 1,01, 1,01
10 Hz, 1 H) 5,33 (dc, J=17,30, 1,60 Hz, 1 H) 5,80 - 6,00 (m, 1 H) 6,49 (dd, J=2,83, 0,94 Hz, 1 H) 7,08 (s a, 1 H) 7,51 (s a, 1 H).
Intermedio 109: (2S,5R)6(aliloxi)2(hidroximetil)7oxo1,6diazabiciclo[3.2.1]oct3eno4carboxamida
OH imagen87O
15
NH
2
20
OO
Se disolvió (2S,5R)-6-(aliloxi)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-4-carboxamida (Intermedio 108, 450 mg, 1,2 mmol) en THF (aproximadamente 7 ml); la atmósfera en el matraz de reacción se evacuó y se volvió a llenar de argón, y la solución se agitó en un baño de hielo durante diez minutos. A esta solución
25 se le añadió, gota a gota, a continuación, fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF) (1,5 ml, 1,5 mmol). Después de una hora, el análisis de la mezcla por LCMS confirmó que el material de partida se había consumido y que se había formado un producto mayoritario. La mezcla se concentró y se disolvió en cloruro de metileno. Utilizando cromatografía en fase normal (0-10 % de metanol en cloruro de metileno, columna de 25 g, 25 minutos) se aisló el producto deseado (284 mg, 92 %, sólido blanco).
30 MS: 254 ES+ (C11H15N3O4) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,04 - 3,28 (m, 2 H) 3,54 - 3,80 (m, 3 H) 4,34 (dt, J=6,00, 1,16 Hz, 2 H) 4,50 (d, J=2,83 Hz, 1 H) 5,01 - 5,10 (m, 1 H) 5,18 - 5,27 (m, 1 H) 5,33 (dc, J=17,28, 1,54 Hz, 1 H) 5,78 - 6,02 (m, 1 H) 6,52 (d, J=1,70 Hz, 1 H) 7,06 (s a,1 H)7,49 (s a,1 H).
35 Intermedio 110: (2S,5R)5(N(aliloxi)2nitrofenilsulfonamido)2((tercbutildimetilsililoxi)metil)4carbamoil5,6dihidropiridin1(2H)carboxilato de tercbutilo
40
45
imagen88
50 El compuesto del título (4,0 g, 74 %) se preparó a partir de (2S,5S)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4-carbamoil-5hidroxi-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 104, 3,36 g, 8,69 mmol), utilizando el mismo procedimiento de preparación del Intermedio 105 a partir del Intermedio 104, pero utilizando N-(aliloxi)-2nitrobencenosulfonamida (Intermedio 9, 2,24 g, 8,69 mmol) como reactivo, en vez de N-(aliloxi)-2,4
55 dinitrobencenosulfonamida. MS: 627 ES+ (C27H42N4O9SSi) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,02 (s, 6 H) 0,84 (s, 9 H) 1,36 (s a, 9 H) 2,84 - 3,22 (m, 1 H) 3,59 - 3,77 (m, 2 H) 4,10 - 4,46 (m, 3 H) 4,64 (s a, 1 H) 4,82 (d, J=13,22 Hz, 1 H) 5,08 - 5,42 (m, 2 H) 5,63 - 5,93 (m, 1 H) 6,72 - 6,83 (m, 1 H) 7,37 (s a, 1 H) 7,49 - 7,71 (m, 1 H) 7,85 (dt, J=8,21, 4,01 Hz, 1 H) 7,97 (s a, 2 H) 8,00 -8,11 (m, 1 H).
60
Intermedio 111: (2S,5R)5(N(aliloxi)2nitrofenilsulfonamido)4carbamoil2(hidroximetil)5,6dihidropiridin1(2H)carboxilato de tercbutilo
65
59
imagen89
El compuesto del título (617 mg, 67 %) se preparó a partir de (2S,5R)-5-(N-(aliloxi)-2-nitrofenilsulfonamido)-2-((tercbutildimetilsililoxi)metil)-4-carbamoil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 110, 1,2 g, 1,80 mmol), utilizando el mismo procedimiento de preparación del Intermedio 109 a partir del Intermedio 108.
15 MS: 513 ES+ (C21H28N4O9S) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,19 - 1,56 (m, 9 H) 2,86 -3,20 (m, 1 H) 3,44 - 3,55 (m, 2 H) 3,89 - 4,65 (m, 4 H) 4,82 (d, J=11,14 Hz, 1 H) 4,94 - 5,07 (m, 1 H) 5,12 - 5,36 (m, 2 H) 5,57 - 5,92 (m, 1 H) 6,70 - 7,10 (m, 2 H) 7,36 (s a, 1 H) 7,78 - 7,89 (m, 1 H) 7,96 (d, J=2,83 Hz, 2 H) 8,00 - 8,14 (m, 1 H).
Intermedio 112: (2S,5R)5(N(aliloxi)2nitrofenilsulfonamido)4carbamoil2(metoximetil)5,6dihidropiridin1(2H)carboxilato de tercbutilo
imagen90
Se preparó una solución del Intermedio 111 (427 mg, 0,83 mmol) y yoduro de metilo (6 equivalentes) (311 µl, 5,00
35 mmol) en acetonitrilo (~4 ml) en condiciones ambientales y se creó una atmósfera de nitrógeno. En esta mezcla se suspendió óxido de plata (1,1 equivalentes) (212 mg, 0,92 mmol). La mezcla se protegió de la luz utilizando papel de aluminio y se agitó hasta que el análisis por TLC (1:1 de acetonitrilo:DCM) y LCMS confirmó que se había consumido el material de partida, aproximadamente en 3 días. Tras filtrar la mezcla de reacción a través de un filtró de 0,45 µ se obtuvo una solución de color bronce. Esta se concentró al vacío y se redisolvió en cloruro de metileno. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía en fase normal (10-50 % de acetonitrilo en DCM) para obtener el producto deseado como un residuo incoloro (109 mg, 25 %). El material aislado se liofilizó (polvo blanco) para facilitar su caracterización. MS: 527 ES+ (C22H30N4O9S) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,38 (d, J=6,99 Hz, 9 H) 2,82 - 3,15 (m, 1 H) 3,26 (s, 3 H) 3,44 (d, J=3,02 Hz, 2 H)
45 3,90 - 4,39 (m, 3 H) 4,46 - 4,94 (m, 2 H) 5,13 - 5,33 (m, 2 H) 5,64 - 5,89 (m, 1 H) 6,71 - 6,84 (m, 1 H) 6,86 - 7,15 (m, 1 H) 7,35 (s a, 1 H) 7,85 (t, J=8,03 Hz, 1 H) 7,90 -8,15 (m, 3 H).
Intermedio 113: (3R,6S)3(N(aliloxi)2nitrofenilsulfonamido)6(metoximetil)1,2,3,6tetrahidropiridin4carboxamida
imagen91O NH
2
O
55
O N
O
H NO
2
A una solución del Intermedio 112 (729 mg, 1,38 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (2133 µl, 27,69 mmol). Esta solución se oscureció ligeramente después de la adición. La reacción se sometió a una 65 atmósfera de nitrógeno y se agitó hasta que el análisis por LCMS confirmó que se había consumido el material de partida (~45 minutos). En este momento, se eliminó el disolvente al vacío. Se añadió tolueno al residuo y se sonicó,
60
15
25
35
45
55
y, a continuación, el tolueno se eliminó al vacío. Esto se repitió dos veces para obtener un sólido naranja de alta pureza mediante RMN de protón. El producto se empleó en la siguiente etapa sin purificación posterior. MS: 427 ES+ (C17H22N4O7S) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,24 - 3,38 (m, 5 H) 3,53 - 3,71 (m, 2 H) 4,28 (m, J=11,10, 6,40 Hz, 2 H) 4,34 -4,44 (m, 1 H) 5,11 (s a, 1 H) 5,20 -5,35 (m, 2 H) 5,84 (ddt, J=17,14, 10,43, 6,42, 6,42 Hz, 1 H) 6,61 (d, J=1,70 Hz, 1 H) 7,28 (s a,1 H) 7,65 (s a,1 H) 7,88 - 7,99(m,1 H) 8,01 - 8,15 (m,3 H) 8,85 - 9,45 (m, 1H).
Intermedio 114: (3R,6S)3(aliloxiamino)6(metoximetil)1,2,3,6tetrahidropiridin4carboxamida
imagen92O NH
2
O Nimagen93O
imagen94
H
N
H
Este intermediario se preparó a partir de (3R,6S)-3-(N-(aliloxi)-2-nitrofenilsulfonamido)-6-(metoximetil)-1,2,3,6tetrahidropiridin-4-carboxamida (Intermedio 113, 734 mg, 1,36 mmol), utilizando el mismo procedimiento y técnicas de aislamiento que para la preparación del Intermedio 107 a partir del Intermedio 106. El compuesto del título era un aceite naranja (173 mg, 53 %). MS: 242 ES+ (C11H19N3O3) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,70 - 2,79 (m, 1 H) 2,70 -2,78 (m, 1 H) 2,89 -2,99 (m, 1 H) 2,94 (dd, J=12,94, 3,30 Hz, 1 H) 3,22 - 3,53 (m, 4 H) 3,26 (s, 3 H) 3,61 (s a, 1 H) 4,11 (dt, J=5,62, 1,25 Hz, 2 H) 5,09 - 5,29 (m, 2 H) 5,92 (ddt, J=17,33, 10,48, 5,74, 5,74 Hz, 1 H) 6,34 - 6,49 (m, 1 H) 6,65 (dd, J=3,21, 0,76 Hz, 1 H) 7,00 (s a, 1 H) 7,39 (s a, 1 H).
Intermedio 115: (2S,5R)6(aliloxi)2(metoximetil)7oxo1,6diazabiciclo[3.2.1]oct3eno4carboxamida
imagen95O
NHimagen96O
2
N
N O
imagen97O
Se preparó una solución de (3R,6S)-3-(aliloxiamino)-6-(metoximetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxamida (Intermedio 114, 125 mg, 0,52 mmol) y trietilamina (210 mg, 2,07 mmol) en acetonitrilo (45 ml). Sobre esta solución se burbujeó argón durante un minuto. A continuación, la solución se sometió a atmósfera de argón y se enfrió en un baño de hielo durante 15 minutos. A esta solución se le añadió, lentamente, difosgeno (56 mg, 0,28 mmol) en 5 ml de acetonitrilo, a través de una bomba de jeringa, en una tasa de 0,1 ml/min. Una vez finalizada la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se sometió a cromatografía en fase normal (0-7 % de metanol en DCM) para obtener 60 mg (43 %) de una espuma de color amarillo pálido al aplicar alto vacío. MS: 268 ES+ (C12H17N3O4) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,27 - 3,42 (m, 5 H) 3,59 -3,77 (m, 2 H) 4,07 - 4,15 (m, 1 H) 4,36 - 4,55 (m, 3 H) 5,27 - 5,31 (m, 1 H) 5,32 - 5,36 (m, 1 H) 5,38 - 5,70 (m, 2 H) 5,92 -6,13 (m, 1 H) 6,39 (dd, J=3,02, 1,13 Hz, 1 H).
Intermedio 116: (2S,5R)6hidroxi2(metoximetil)7oxo1,6diazabiciclo[3.2.1]oct3eno4carboxamida
imagen98 O NH imagen99 O
2
OH O
Se preparó una solución agitada del Intermedio 115 (60 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (2 ml) y se sometió a una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le añadió ácido acético (25,7 µl, 0,45 mmol) seguido de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (259 mg, 0,22 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante aproximadamente 60 minutos. Una vez consumido todo el material de partida, tal como confirmó
61
imagen100
imagen101
imagen102
imagen103
imagen104
imagen105
imagen106
imagen107
imagen108
imagen109
imagen110
imagen111
imagen112
imagen113Si imagen114
imagen115Ph
+
Ph Ph
O
O
OO
A una solución de (2S,5R)-6-(aliloxi)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4-metil-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona (Intermedio 13, 0,40 g, 1,18 mmol) en DCM (20 ml), se le añadieron ácido acético anhidro (0,135 ml, 2,36 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,365 g, 1,18 mmol) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se confirmó mediante LC/MS que el material de partida se había consumido. Posteriormente, se añadió piridina (20 ml) a la mezcla seguida de piridina-trióxido de azufre (1,128 g, 7,09 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró a sequedad (<= 30 °C), se redisolvió en DCM y se filtró. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (acetona en DCM: 10-40 %) para obtener un sólido blanco (190 mg) con la forma del producto deseado. MS: 377 ES- (C14H25N2O6SSi) 1H MRN (300 MHz, DMSO-d6) δ: ppm -0,11 -0,09 (m, 6 H) 0,73 -0,88 (m, 9 H) 1,21 - 1,22 (m, 0 H) 1,71 (t, J=1,89 Hz, 3 H) 2,06 -2,19 (m, 2 H) 3,03 (dd, J=11,05, 2,93 Hz, 1 H) 3,42 -3,57 (m, 1 H) 3,60 -3,79 (m, 2 H) 3,88 (d, J=3,02 Hz, 1 H) 5,20 (dt, J=2,74, 1,46 Hz, 1 H) 6,44 - 6,73 (m, 1 H) 7,08 - 7,36 (m, 1 H) 7,51 - 7,79 (m, 10 H) 7,80 - 7,98 (m, 3 H).
Ejemplo 17
Sulfato de (2S,5R)3metil7oxo2(piperidin1io4ilcarbamoil)1,6diazabiciclo[3.2.1]oct3en6ilo
imagen116
3-en-6-ilsulfato de (E)-trifenil(prop-1-en-1-il)fosfonio (Intermedio 152, 0,2 g, 0,26 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C, se le añadió TFA (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se concentró para obtener un aceite amarillo. El residuo se redisolvió en DCM y se extrajo con agua. La fase acuosa se liofilizó. Se purificó mediante HPLC en fase inversa (0 %-20 % de acetonitrilo en agua, Synergi Polar RP, 21,2 mm x 100 mm, 4 µm, acoplado a YMC C30, 20 mm x 150 mm, 5 µm) para obtener el compuesto del título con la forma de un sólido blanco (18,7 mg, 20 %). Rotación óptica: (0,16 g/dl, DMSO) = -291 MS: 359 ES- (C13H20N4O6S) 1H RMN (300 MHz, D2O) δ: 1,74 (m, 3H); 1,82 (m, 2H); 2,19 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,47 (m, 3H); 3,61 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,29 (m, 1H); 4,39 (m, 1H); 6,30 (m, 1H).
Intermedio 146: N[(3R,6S)6[[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil]5metil1,2,3,6tetrahidropiridin3il]2nitroN(prop2en1iloxi)benceno1sulfonamida
imagen117
En un matraz, de fondo redondo de 250 ml purgado y en el que se mantiene una atmósfera inerte de nitrógeno, se introdujo una solución de (3R,6S)-6-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-5-metil-3-[N-(prop-2-en-1-iloxi)(2nitrobenceno)sulfonamido]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 80, 13,6 g, 22,75 mmol, 1,00 equivalentes) en diclorometano (100 ml). A continuación, se añadió ZnBr2 (10,2 g, 45,29 mmol, 2,00 equivalentes) en varias tandas. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se diluyó con 500 ml de diclorometano. La mezcla resultante se lavó con 2 x 200 ml de bicarbonato de sodio (ac.) y 2 x 200 ml de NH4Cl (ac.). La mezcla se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. De este modo se obtuvieron 12 g (producto en bruto) del compuesto del título con la forma de un aceite amarillo. MS: 498 ES+ (C22H35N3O6SSi)
Intermedio 147: (3R,6S)6[[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil]5metilN(prop2en1iloxi)1,2,3,6tetrahidropiridin3amina
74
imagen118
imagen119
imagen120
imagen121
imagen122
imagen123
imagen124
imagen125
imagen126
imagen127
imagen128
imagen129
imagen130
imagen131
imagen132
imagen133
imagen134
imagen135
imagen136
imagen137
imagen138
imagen139
imagen140
imagen141
imagen142
imagen143
imagen144
imagen145
imagen146
imagen147
imagen148
imagen149
imagen150
imagen151
imagen152
imagen153
imagen154
imagen155
imagen156
imagen157
imagen158
imagen159
imagen160
imagen161
imagen162
imagen163
imagen164
imagen165
imagen166
imagen167
Ej. 3
ND ND ND ND
Ej. 14
ND ND ND ND
aEjemplo de referencia
Ejemplo 31:
La sinergia con β-lactamas se evaluó frente a varios organismos productores de diversas β-lactamasas
5 pertenecientes a difenrentes clases. Bush & Jacoby, Updated Functional Classification of βLactamases, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 54:969-76 (2010). En los ensayos, la actividad inhibitoria del crecimiento (CIM) se midió utilizando diluciones con un factor de dilución de 2 de la β-lactama complementaria en una concentración fija de compuestos de fórmula (I). Los compuestos se prepararon en DMSO y las determinaciones de CIM, utilizando las combinaciones del compuesto de fórmula (I)/β-lactama, se realizaron de acuerdo con las
10 directrices de CLSI. Clinical Laboratory Standards Institute: Methods for Dilution Antimicrobial Susceptability Tests for Bacteria That Grow Aerobically (8.a Ed. (2009)) M07-A8. La sinergia se definió como una reducción del cuádruple o másenla CIM de la β-lactama en presencia del compuesto de fórmula (I), en comparación con la β-lactama sola.
CIM (µM)
Klebsiella pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa
KPC2
AmpC PER-1, OXA-10 AmpC
Ceftazidima
256 128 256 32
+Ej. 13a (4 ug/ml)
≤0,50 64 64 16
+Ej. 10 (4 ug/ml)
N 2 2 1
+Ej. 6 (4 ug/ml)
N 4 2 2
+Ej. 4 (4 ug/ml)
2 64 64 32
+Ej. 2 (4 ug/ml)
2 64 128 64
+Ej. 1 (4 ug/ml)
≤0,50 4 2 4
+Ej. 11 (4 ug/ml)
1 32 16 4
+Ej. 12a (4 ug/ml)
≤0,50 64 32 16
+Ej. 8 (4 ug/ml)
≤0,50 64 4 8
+Ej. 16a (4 ug/ml)
≤0,50 32 32 16
+Ej. 9 (4 ug/ml)
≤0,50 64 16 32
+Ej. 5 (4 ug/ml)
ND ND ND ND
+Ej. 15a (4 ug/ml)
ND ND ND ND
+Ej. 7a (4 ug/ml)
ND ND ND ND
+Ej. 3 (4 ug/ml)
ND ND ND ND
+Ej. 14 (4 ug/ml)
ND ND ND ND
+Ej. 17 (4 ug/ml)
16 ND ND ND
+Ej. 18 (4 ug/ml)
16 ND ND ND
+Ej. 19 (4 ug/ml)
>32 ND ND ND
+Ej. 20a (4 ug/ml)
15 ND ND ND
+Ej. 21 (4 ug/ml)
16 ND ND ND
+Ej. 22 (4 ug/ml)
4 ND ND ND
+Ej. 23 (4 ug/ml)
>256 ND ND ND
+Ej. 24 (4 ug/ml)
8 ND ND ND
+Ej. 25 (4 ug/ml)
>8 ND ND ND
+Ej. 26a (4
4 32 32 16
125 126
ug/ml)
+Ej. 27 (4 ug/ml)
16 64 4 8
+Ej. 28a (4 ug/ml)
ND ND ND ND
+Ej. 29 (4 ug/ml)
ND ND ND ND
a Ejemplo de referencia
Klebsiella pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa
KPC2
AmpC PER-1, OXA-10 AmpC
piperacilina
>512 256 64 256
+Avibactam (4 ug/ml)
8 32 32 32
+Ej. 1 (4 ug/ml)
N 16 16 16
ceftazidima
256 128 256 32
+Avibactam (4 ug/ml)
≤0,50 8 8 4
+Ej. 1 (4 ug/ml)
≤0,50 4 2 4
+Ej. 10 (4 ug/ml)
≤0,50 2 2 2
ampicilina
>512 >512 >512 >512
+Avibactam (4 ug/ml)
16 512 512 >512
+Ej. 1 (4 ug/ml)
128 512 512 >512
aztreonam
>512 64 128 32
+Avibactam (4 ug/ml)
≤0,50 8 16 8
+Ej. 1 (4 ug/ml)
2 4 8 8
+Ej. 10 (4 ug/ml)
≤0,50 8 16 8
cefepima
512 32 32 16
+Avibactam (4 ug/ml)
≤0,50 4 8 8
+Ej. 1 (4 ug/ml)
≤0,50 4 8 8
Ceftarolina
>512 256 64 256
+Avibactam (4 ug/ml)
≤0,50 16 32 32
+Ej. 1 (4 ug/ml)
1 8 32 16
ceftriaxona
>512 >512 128 512
+Avibactam (4 ug/ml)
≤0,50 128 16 64
+Ej. 1 (4 ug/ml)
≤0,50 32 16 32
meropenem
64 ≤0,50 4 32
+Avibactam (4 ug/ml)
≤0,50 ≤0,50 4 16
+Ej. 1 (4 ug/ml)
≤0,50 ≤0,50 4 8
+Ej. 10 (4 ug/ml)
≤0,50 ≤0,25 4 8

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
ES13715426.6T 2012-04-02 2013-04-02 Compuestos heterocíclicos como inhibidores de beta-lactamasas Active ES2663416T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261618993P 2012-04-02 2012-04-02
US201261618993P 2012-04-02
PCT/GB2013/050869 WO2013150296A1 (en) 2012-04-02 2013-04-02 Heterobicyclic compounds as beta-lactamase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2663416T3 true ES2663416T3 (es) 2018-04-12

Family

ID=48083562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13715426.6T Active ES2663416T3 (es) 2012-04-02 2013-04-02 Compuestos heterocíclicos como inhibidores de beta-lactamasas

Country Status (41)

Country Link
US (2) US9309245B2 (es)
EP (1) EP2834239B1 (es)
JP (1) JP6122484B2 (es)
KR (1) KR102042867B1 (es)
CN (1) CN104364254B (es)
AP (1) AP2014007980A0 (es)
AR (1) AR090539A1 (es)
AU (1) AU2013245399B2 (es)
BR (1) BR112014024279B1 (es)
CA (1) CA2866467C (es)
CL (1) CL2014002589A1 (es)
CO (1) CO7071137A2 (es)
CR (1) CR20140428A (es)
CY (1) CY1120269T1 (es)
DK (1) DK2834239T3 (es)
DO (1) DOP2014000212A (es)
ES (1) ES2663416T3 (es)
HR (1) HRP20180450T1 (es)
HU (1) HUE036722T2 (es)
IL (1) IL234660A (es)
IN (1) IN2014MN01882A (es)
LT (1) LT2834239T (es)
MA (1) MA37383A1 (es)
ME (1) ME03031B (es)
MX (1) MX354627B (es)
MY (1) MY176969A (es)
NO (1) NO2935238T3 (es)
NZ (1) NZ630259A (es)
PE (1) PE20142403A1 (es)
PH (1) PH12014502224B1 (es)
PL (1) PL2834239T3 (es)
PT (1) PT2834239T (es)
RS (1) RS56966B1 (es)
RU (1) RU2645678C2 (es)
SG (1) SG11201405965RA (es)
SI (1) SI2834239T1 (es)
SM (1) SMT201800142T1 (es)
TN (1) TN2014000417A1 (es)
TW (1) TWI597281B (es)
UY (1) UY34723A (es)
WO (1) WO2013150296A1 (es)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR090539A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Astrazeneca Ab COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA
JP6764862B2 (ja) * 2014-11-17 2020-10-07 エンタシス・セラピューティックス・リミテッド 耐性細菌感染症の治療のための併用療法
EP3075733A1 (en) * 2015-03-31 2016-10-05 Mutabilis Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
US10570131B2 (en) 2015-03-31 2020-02-25 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
US10072006B2 (en) 2015-03-31 2018-09-11 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
EP3075381A1 (en) * 2015-04-03 2016-10-05 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
WO2016156597A1 (en) * 2015-04-03 2016-10-06 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
KR102713561B1 (ko) * 2015-05-07 2024-10-08 무타빌리스 헤테로사이클릭 화합물 및 세균성 감염을 예방 또는 치료하는 이의 용도
EP3091018A1 (en) * 2015-05-07 2016-11-09 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
KR20180051559A (ko) 2015-10-02 2018-05-16 주식회사 레고켐 바이오사이언스 베타-락타마제의 억제용 조성물 및 억제 방법
EP3184529A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-28 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
WO2017203266A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Entasis Therapeutics Limited Combination therapy for treatment of resistant bacterial infections
DK3512851T3 (en) * 2016-09-16 2022-10-17 Entasis Therapeutics Ltd Beta-lactamase inhibitor compounds
JOP20190061A1 (ar) 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
EP3301094A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-04 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
EP3300736B1 (en) 2016-09-30 2021-05-05 Mutabilis Composition comprising antibiotic compound and an heterocyclic compound and their use in preventing or treating bacterial infections
EA037916B1 (ru) * 2017-02-08 2021-06-07 Энтасис Терапеутикс Лимитед Соединения-ингибиторы бета-лактамаз
WO2018208769A1 (en) 2017-05-08 2018-11-15 Entasis Therapeutics, Inc. Compounds and methods for treating bacterial infections
US10085999B1 (en) * 2017-05-10 2018-10-02 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors and uses thereof
EP3795149A4 (en) 2018-05-14 2022-01-05 National University Corporation Tokai National Higher Education and Research System BETA-LACTAMASE INHIBITOR
EP3608318A1 (en) * 2018-08-09 2020-02-12 Antabio SAS Diaazabicyclooctanone derivatives as antibacterials
EP3833665B1 (en) * 2018-08-09 2023-07-19 Antabio SAS Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
US11905286B2 (en) 2018-08-09 2024-02-20 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
RU2739761C2 (ru) * 2018-09-27 2020-12-28 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук Способ получения n-алкил-n-{ [3-алкил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окта-1(7),5-диен-8-ил]метил} аминов и их применение в качестве средств с антимикробной активностью
CN111196808B (zh) * 2018-11-16 2022-10-18 南京圣和药业股份有限公司 二氮杂双环类化合物及其应用
CN110615790A (zh) * 2019-10-24 2019-12-27 北京融英医药科技有限公司 一种利格列汀制备工艺的改进方法
US20220194791A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-23 Tokyo Ohka Kogyo Co., Ltd. Method for producing aqueous solution of purified orthoperiodic acid, method for producing semiconductor device, and aqueous solution of orthoperiodic acid
CA3205756A1 (en) * 2021-01-20 2022-07-28 Entasis Therapeutics Limited Fixed dosage antibiotic compositions
CN113979981B (zh) * 2021-10-22 2023-04-07 天津医科大学 一种巯基响应型脱碱基位点捕获试剂及应用
WO2023206580A1 (en) 2022-04-29 2023-11-02 Entasis Therapeutics Limited Durlobactam crystalline forms
CN118271319B (zh) * 2022-12-30 2025-02-28 成都四面体药物研究有限公司 一种β-内酰胺酶抑制剂含脲双环化合物、其制备方法及其用途
WO2024227071A1 (en) 2023-04-26 2024-10-31 Entasis Therapeutics Limited Synthesis of durlobactam
CN116693531A (zh) * 2023-06-09 2023-09-05 河南师范大学 一种桥联多环内酰胺类化合物的合成方法
AU2024322286A1 (en) 2023-08-08 2026-03-26 Chengdu Tetrahedral Drug Research Co., Ltd UREA-CONTAINING TRICYCLIC β-LACTAMASE INHIBITOR, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF
WO2025106662A1 (en) 2023-11-15 2025-05-22 Entasis Therapeutics, Inc. Preparation of boronic acid intermediates useful for the preparation of compounds for treating bacterial infections
WO2025239896A1 (en) 2024-05-16 2025-11-20 Entasis Therapeutics, Inc. Treatment of hospital-acquired bacterial pneumonia and ventilator-associated bacterial pneumonia caused by susceptible isolates of acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ282567B6 (cs) * 1993-12-29 1997-08-13 Pfizer Inc. Diazabicyklické sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
US7439253B2 (en) 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
FR2914923B1 (fr) 2007-04-12 2013-06-14 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes,leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
WO2009091856A2 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Merck & Co., Inc. Beta-lactamase inhibitors
FR2930553B1 (fr) 2008-04-29 2010-05-21 Novexel Composes azabicycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment inhibiteurs de beta-lactamases
EP2921559A1 (en) * 2008-06-19 2015-09-23 Astra Zeneca Holding France Use of (1r,2s,5r) 1,6-diazabicyclo [3.2.1]octane-2-carboxamide, 7-oxo-6-(sulfooxy)-, monosodium salt as a diagnostic reagent for detecting serine beta-lactamases
FR2936798B1 (fr) 2008-10-03 2012-09-28 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
FR2937034B1 (fr) 2008-10-10 2012-11-23 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens
FR2936951B1 (fr) 2008-10-10 2010-12-03 Novexel Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments
FR2951171A1 (fr) 2009-10-09 2011-04-15 Novexel Nouveau sel de sodium d'un compose azabicyclique sous forme enantiomere cristallisee et nouvelles formes polymorphes et pseudopolymorphes ainsi que leur preparation
MX348974B (es) 2011-08-27 2017-07-04 Wockhardt Ltd Derivados 1,6 - diazabiciclo [3,2,1] octan-7-ona y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
CA2845108C (en) 2011-08-30 2015-06-16 Wockhardt Limited 1,6-diazabicyclo[3,2,1]octan-7-one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
CA2846107C (en) 2011-09-13 2016-06-21 Wockhardt Limited Nitrogen containing compounds and their use
US8796257B2 (en) 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
WO2013149136A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. ISOXAZOLE β-LACTAMASE INHIBITORS
US8940897B2 (en) 2012-03-30 2015-01-27 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole β-lactamase inhibitors
US8916709B2 (en) 2012-03-30 2014-12-23 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole β-lactamase inhibitors
US8969570B2 (en) 2012-03-30 2015-03-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
AR090539A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Astrazeneca Ab COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA
HUE046893T2 (hu) 2012-05-30 2020-04-28 Meiji Seika Pharma Co Ltd Új ß-laktamáz inhibitor és eljárás elõállítására
RU2614418C2 (ru) 2012-08-25 2017-03-28 Вокхардт Лимитед Производные 1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-она и их применение для лечения бактериальных инфекций
WO2014141132A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Naeja Pharmaceutical Inc. NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND β-LACTAMASE INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
CR20140428A (es) 2015-01-12
JP6122484B2 (ja) 2017-04-26
EP2834239A1 (en) 2015-02-11
LT2834239T (lt) 2018-03-26
SI2834239T1 (en) 2018-05-31
PH12014502224B1 (en) 2017-11-08
PE20142403A1 (es) 2015-01-23
NO2935238T3 (es) 2018-05-26
CY1120269T1 (el) 2019-07-10
MX354627B (es) 2018-03-14
MX2014011351A (es) 2014-12-05
IN2014MN01882A (es) 2015-07-10
PT2834239T (pt) 2018-03-23
TN2014000417A1 (en) 2016-03-30
CA2866467C (en) 2020-03-24
KR102042867B1 (ko) 2019-11-08
UY34723A (es) 2015-07-31
EP2834239B1 (en) 2017-12-27
BR112014024279A8 (pt) 2018-04-03
CN104364254A (zh) 2015-02-18
US20150073011A1 (en) 2015-03-12
HUE036722T2 (hu) 2018-07-30
BR112014024279B1 (pt) 2021-09-08
US20160175290A1 (en) 2016-06-23
SMT201800142T1 (it) 2018-05-02
BR112014024279A2 (es) 2017-06-20
MA37383A1 (fr) 2016-06-30
ME03031B (me) 2018-10-20
CL2014002589A1 (es) 2015-01-30
RU2645678C2 (ru) 2018-02-27
JP2015512440A (ja) 2015-04-27
SG11201405965RA (en) 2014-10-30
US9309245B2 (en) 2016-04-12
MY176969A (en) 2020-08-28
AU2013245399A1 (en) 2014-10-02
DOP2014000212A (es) 2014-10-31
WO2013150296A1 (en) 2013-10-10
CA2866467A1 (en) 2013-10-10
RS56966B1 (sr) 2018-05-31
CN104364254B (zh) 2017-02-22
TWI597281B (zh) 2017-09-01
CO7071137A2 (es) 2014-09-30
RU2014141579A (ru) 2016-05-27
NZ630259A (en) 2016-06-24
HRP20180450T1 (hr) 2018-06-01
US9623014B2 (en) 2017-04-18
AP2014007980A0 (en) 2014-10-31
IL234660A (en) 2017-08-31
TW201345907A (zh) 2013-11-16
AU2013245399B2 (en) 2016-04-21
AR090539A1 (es) 2014-11-19
KR20140140625A (ko) 2014-12-09
PL2834239T3 (pl) 2018-06-29
PH12014502224A1 (en) 2015-01-12
DK2834239T3 (en) 2018-03-26
HK1207071A1 (en) 2016-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2663416T3 (es) Compuestos heterocíclicos como inhibidores de beta-lactamasas
ES2949538T3 (es) Piridazinonas como inhibidores de PARP7
US12404285B2 (en) KRAS G12D proteolysis targeting chimeras
ES2929369T3 (es) Indolinas espirocíclicas como moduladores de IL-17
ES2811911T3 (es) Macrociclos peptídicos frente a Acinetobacter baumannii
ES2968669T3 (es) Inhibidores selectivos del inflamasoma NLRP3
WO2023141570A9 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of kras
ES2645973T3 (es) Compuestos y composiciones para modular la actividad del EGFR
ES2618637T3 (es) Compuestos, sus composiciones farmacéuticas y sus usos como inhibidores mutantes de IDH1 para el tratamiento de cánceres.
ES2760545T3 (es) Nuevos derivados de amonio, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen
ES2698625T3 (es) Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso
ES2983724T3 (es) Derivados de difluorociclohexilo como moduladores de IL-17
WO2024199266A1 (en) Compounds for degradation and inhibition of kras (g12d) protein
WO2025076044A1 (en) Kras proteolysis targeting chimeras
BR112021003859A2 (pt) inibindo integrina avss6
JP2021506919A (ja) キナゾリン誘導体およびその使用
EA032081B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНОМ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА С ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ РЕПЛИКАЦИИ РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНОГО ВИРУСА (RSV)
ES2984158T3 (es) Inhibidores y moduladores de WDR5
ES2463820T3 (es) Derivado de imidazotiazol que tiene estructura de anillo de prolina
UA129150C2 (uk) Оксозаміщена сполука
CA3116141C (en) Cycloalkane-1,3-diamine derivative
ES2915901T3 (es) Compuestos tetracíclicos condensados, composiciones y usos de los mismos
KR20230083276A (ko) 오토탁신 억제제 화합물
JPH07101959A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体
ES2942552T3 (es) Compuestos antibióticos de oxazolidinona y procedimiento de preparación