ES2710874T3 - Compuestos novedosos como moduladores de proteína cinasas - Google Patents

Compuestos novedosos como moduladores de proteína cinasas Download PDF

Info

Publication number
ES2710874T3
ES2710874T3 ES12722989T ES12722989T ES2710874T3 ES 2710874 T3 ES2710874 T3 ES 2710874T3 ES 12722989 T ES12722989 T ES 12722989T ES 12722989 T ES12722989 T ES 12722989T ES 2710874 T3 ES2710874 T3 ES 2710874T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
fluoro
ethyl
fluorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12722989T
Other languages
English (en)
Inventor
Dhanapalan Nagarathnam
Swaroop Kumar V S Vakkalanka
Meyyappan Muthuppalaniappan
Srikant Viswanadha
Govindarajulu Babu
Prashant Kashinath Bhavar
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhizen Pharmaceuticals AG
Original Assignee
Rhizen Pharmaceuticals AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46147717&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2710874(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Rhizen Pharmaceuticals AG filed Critical Rhizen Pharmaceuticals AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2710874T3 publication Critical patent/ES2710874T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula**Fórmula** un tautómero del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada aparición de R se selecciona independientemente de hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxRy, -NRxCONRxRy, -N(Rx)SORx, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), - NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(ORy-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRxRy, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRxRy, -ORxC(O)ORx-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRxRy, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -ONO2, donde Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, o amino sustituido o sin sustituir, o (i) cualesquiera dos de Rx y Ry pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-14 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRz o S, o (ii) cualesquiera dos de Rx y Ry se unen para formar un oxo (=O), tio (=S) o imino (=NRf) (donde Rf es hidrógeno o alquilo sustituido o sin sustituir); R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, y alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, y heterociclilo sustituido o sin sustituir, o tanto R1 como R2 unidos directamente a un átomo común, pueden unirse para formar un grupo oxo (=O) o un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros (incluyendo el átomo de carbono al que están unidos R1 y R2), que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa y S; Cy1 se selecciona de cicloalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir; Cy2 se selecciona de un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir; Li está ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q-, -NRa- o -C(=Y)-; cada aparición de Ra y Rb puede ser igual o diferente y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir, -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir, o alcoxi (C1-6)) y -ORc (donde Rc es alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir) o cuando Ra y Rb están unidos directamente a un átomo común, pueden estar unidos para formar un grupo oxo (=O) o formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros (incluyendo el átomo común al que están unidos directamente Ra y Rb), que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (donde Rd es hidrógeno o alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir) o S; Y se selecciona de O, S, y NRa; y q es 0, 1 o 2, donde el término sustituido se refiere a una sustitución seleccionada de hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C10 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C12 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-Cs sustituido o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -RxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(0)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(0)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, y -ONO2, donde (i) Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C10 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, aril C6-C20 (alquilo C1-C8) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C12 sustituido o sin sustituir, cicloalquil C3-C12 (alquilo C1-C8) sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5-14 miembros (donde los heteroátomos se seleccionan de N, O, y S), heteroarilo (alquilo C1-C8) sustituido o sin sustituir de 5-14 miembros (donde los heteroátomos se seleccionan de N, O, y S), anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir de 3-15 miembros (donde los heteroátomos se seleccionan de N, P, O, y S), o heterociclilo (alquilo C1-C8) sustituido de 3-15 miembros, o cualesquiera dos de Rx, Ry y Rz pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRx (Rx es hidrógeno o alquilo C1-6) o S, y (ii) los sustituyentes en los grupos "sustituidos" mencionados anteriormente no pueden estar sustituidos adicionalmente.

Description

DESCRIPCION
Compuestos novedosos como moduladores de protefna cinasas
Esta solicitud reivindica el beneficio de las Solicitudes de Patente Provisionales de India n.° 1542/CHE/2011 con fecha 4 de mayo de 2011 y 81/CHE/2012 con fecha 9 de enero de 2012.
Campo de la invencion
La presente invencion proporciona moduladores de la protefna cinasa PI3K, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas que los contienen y compuestos para su uso en metodos de tratamiento, prevencion y/o mejora de enfermedades o trastornos mediados por cinasa.
Antecedentes de la invencion
En el pasado reciente, una enorme parte de la investigacion se ha dedicado al descubrimiento y entendimiento de la estructura y las funciones de las enzimas y biomoleculas asociadas con diversas enfermedades. Una de estas clases importantes de enzimas que ha sido objeto de extensas investigaciones es la protefna cinasa.
En general, las protefnas cinasas representan un conjunto de fosforil transferasas estructuralmente relacionadas que tienen estructuras y funciones catalfticas conservadas. Estas enzimas modifican las protefnas mediante la adicion qufmica de grupos fosfato (fosforilacion). La fosforilacion implica la remocion de un grupo fosfato de ATP y el enlace covalente del mismo a aminoacidos que tienen un grupo hidroxilo libre tal como serina, teronina o tirosina. La fosforilacion generalmente da como resultado un cambio funcional de la protefna diana (sustrato) mediante la alteracion de la actividad de la enzima, localizacion celular o asociacion con otras protefnas. Hasta 30 % de todas las protefnas se pueden modificar mediante actividad de la cinasa.
Esta clase de protefnas se clasifican en subgrupos dependiendo del sustrato sobre el cual actuan, tal como tirosina cinasa, serina/treonina cinasa, histidina cinasa. Estas protefnas tambien se pueden clasificar con base en su localizacion en las tirosina cinasas receptoras (RTK) o tirosina cinasas no receptoras.
Las tirosina cinasas receptoras (RTK) tienen una porcion extracelular, un dominio de transmembrana y una porcion intracelular, mientras que las tirosina cinasas no receptoras son completamente intracelulares. La transduccion de senales mediada por tirosina cinasa receptora se inicia tfpicamente por una interaccion extracelular con un factor de crecimiento especffico (ligando), seguido por la dimerizacion de receptor, la estimulacion de la actividad de la protefna tirosina cinasa intrfnseca y la fosforilacion de los residuos de aminoacidos. El cambio conformacional subsiguiente lleva a la formacion de complejos con un espectro de moleculas de senalizacion citoplasmatica y facilita una mirfada de respuestas tales como diferenciacion, division celular, efectos metabolicos y cambios en el microambiente extracelular.
Se sabe que las protefnas cinasas controlan una amplia variedad de procesos biologicos tales como el crecimiento, la supervivencia y la diferenciacion celular, formacion de organos y morfogenesis, neovascularizacion, reparacion y regeneracion de tejidos. Ademas de sus funciones en los tejidos/organos normales, varias protefnas cinasas tambien tienen una incidencia mas especializada en un hospedador de enfermedades humanas incluyendo el cancer. Cuando se desregula un subconjunto de protefnas cinasas (tambien denominadas protefnas cinasas oncogenicas), esto puede ocasionar la formacion y crecimiento tumoral, y contribuye al mantenimiento y avance del tumor (Blume-Jensen P et al., Nature 2001, 411 (6835):355-365). Hasta ahora, las protefnas cinasas oncogenicas representan uno de los grupos mas grandes y atractivos de protefnas diana para la intervencion terapeutica y el desarrollo de farmacos.
Se ha descubierto que tanto las protefnas cinasas receptoras como no receptoras son dianas atractivas para el descubrimiento de farmacos de molecula pequena debido a su impacto en la fisiologfa y senalizacion celular. La desregulacion de la actividad de la protefna cinasa lleva entonces a respuestas celulares alteradas incluyendo el crecimiento celular no controlado asociado con el cancer. Ademas de las indicaciones oncologicas, la senalizacion de cinasa alterada esta implicada en diversas enfermedades patologicas diferentes. Estas incluyen trastornos inmunologicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias y enfermedades degenerativas.
La modulacion (particularmente la inhibicion) de la angiogenesis y proliferacion celular, los dos procesos celulares claves necesarios para el crecimiento y la supervivencia tumoral es un objetivo atractivo para el desarrollo de farmacos de molecula pequena (Matter A. Drug Disc Technol 2001, 6, 1005-1024). La terapia antiangiogenica representa un enfoque potencialmente importante para el tratamiento de tumores solidos y otras enfermedades asociadas con la vascularizacion mal regulada incluyendo la enfermedad arterial coronaria isquemica, retinopatfa diabetica, psoriasis y artritis reumatoide. De manera similar, se desea que los agentes antiproliferativos celulares aminoren o inhiban el crecimiento de tumores.
El fosfatidilinositol (en lo sucesivo abreviado como "PI") es uno de una cantidad de fosfolfpidos encontrados en las membranas celulares. En anos recientes, se ha puesto de manifiesto que PI juega un papel importante en la transduccion de senales intracelulares. La senalizacion celular mediante fosfoinosiditas 3'-fosforiladas se ha visto implicada en una variedad de procesos celulares, por ej., la transformacion maligna, senalizacion del factor de crecimiento, inflamacion e inmunidad (Rameh et al. (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350). La enzima responsable por la generacion de estos productos de senalizacion fosforilada, fosfatidilinositol 3-cinasa (tambien denominada PI 3-cinasa o PI3K) se identifico en un principio como una actividad asociada con las oncoprotefnas virales y las tirosina cinasas del receptor del factor de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el extremo 3'-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou et al. (1992) Trends Cell Biol 2:358-60).
Las fosfoinositida 3-cinasas (PI3K) son una familia de enzimas que regulan diversas funciones biologicas en cada tipo celular mediante la generacion de moleculas segundo mensajero de fosfoinositida. Debido a que la actividad del segundo mensajero de estas fosfoinositidas se determina por su estado de fosforilacion, las cinasas y fosfatasas que actuan para modificar estos lfpidos son fundamentales para la ejecucion correcta de los eventos de senalizacion intracelular. Las fosfoinositida 3-cinasas (PI3K) fosforilan lfpidos en el residuo 3-hidroxilo de un anillo de inositol (Whitman et al. (1988) Nature, 332:664) para generar fosfolfpidos fosforilados (PIP3) que actuan como segundos mensajeros que reclutan cinasas con dominios de union a lfpidos (incluyendo regiones de homologfa de pleckstrina (PH)), tal como Akt y cinasa-1 dependiente de fosfoinositida (PDK1). La union de Akt a PIP3 de membrana causa la translocacion de Akt a la membrana plasmatica, llevando a la Akt a entrar en contacto con PDK1, que es responsable por activar la Akt. La fosfatasa supresora de tumor, PTEN, defosforila los PIP3 y por lo tanto actua como un regulador negativo de la activacion de Akt. Las PI3-cinasas Akt y PDK1 son importantes en la regulacion de muchos procesos celulares incluyendo la regulacion, proliferacion, supervivencia, apoptosis y motilidad del ciclo celular y son componentes significativos de los mecanismos moleculares de enfermedades tales como el cancer, la diabetes y la inflamacion inmune (Vivanco et al. (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al. (1998) Cancer 83:41).
La familia PI3K esta constituida por cuatro clases diferentes: clases I, II y III son cinasas lipfdicas mientras que los miembros de las clases IV son protefnas cinasas Ser/Thr.
Los miembros de la familia de clase I de PI3K son dfmeros de una subunidad reguladora y catalftica. La familia de clase I consiste en cuatro isoformas, determinadas por las subunidades catalfticas a, p, y y 6 (vease Engelman JA, Nat Rev Genet 2006;7:606-19; Carnero A, Curr Cancer Drug Targets 2008;8:187-98; Vanhaesebroeck B, Trends Biochem Sci 2005;30:194-204). La clase I se puede subdividir en dos subclases: Ia, formada por la combinacion de p110 a, p y 6 y una subunidad reguladora (p85, p55 o p50) e Ib, formada por subunidades reguladoras p110 y y p101. La subunidad reguladora p85 contiene dominios Src de homologfa 2, que se unen a las fosotirosinas y atraen a la subunidad catalftica unida p110 hacia los complejos ubicados en la membrana alrededor del receptor. La activacion de PI3K es inducida por factores de crecimiento y por la insulina que se dirige a la subunidad catalftica a la membrana donde esta cerca de sus sustratos, principalmente PIP2. De manera alternativa, Ras unido a GTP puede unir y activar las subunidades p110 en una forma independiente de p85. Las fosfoinositida 3-cinasas (PI3K) de clase I son cinasas lipfdicas que fosforilan los lfpidos de fosfatidilinositida (PI) en la posicion D3 del anillo de inositol produciendo segundos mensajeros lipfdicos (PIP). Los productos de la actividad de PI3K, principalmente PI(3,4,5)-P3 (PIP3), estan presentes en un nivel muy bajo en celulas inactivas pero se producen rapidamente durante la estimulacion celular y estan implicados en la regulacion de diversas respuestas biologicas incluyendo la mitogenesis, el trafico de vesfculas y la reordenacion del citoesqueleto. El resultado de la elevacion de los niveles de PIP3 es la activacion de la protefna cinasa 1 dependiente de 3-fosfoinositida y su sustrato AKT, que dispara la mayorfa de las actividades biologicas de la senda. La fosfatasa y el homologo de tensina en el cromensoma 10 (PTEN) es una fosfatasa lipfdica que constituye el principal regulador negativo de la via mediante la desfosforilacion de PIP3 a PI(4,5)-P2 (PIP2). La clase II presenta la capacidad de fosforilar PI y PI-4 fosfato in vitro. La clase III, compuesta por miembros solo Vps34, fosforila PI en la posicion 3 lo que genera PI-3 fosfato. Vps34 se ha visto implicada en el trafico Golgi de las protefnas, autofagia y activacion de la diana de mamffero de rapamicina (mTOR) por aminoacidos (vease Backer JM. Biochem J 2008; 410:1-17), estas clases son generalmente resistentes a los inhibidores de PI3K de clase I. La clase IV, sin embargo, es importante debido a que constituye las principales protefnas de actividad cruzada para los inhibidores de clase I. Esta clase incluye enzimas implicadas en la transduccion de senales y la respuesta al dano del ADN tal como mTOR, protefna cinasa dependiente de ADN (DNA-PK) o ATM. Esta cuarta clase de enzimas relacionadas con PI3K contiene un nucleo catalftico similar a PI3K, lo que puede explicar la inhibicion cruzada por los compuestos "selectivos" de clase I. Sin embargo, pequenas diferencias, especialmente en la region bisagra y la solucion de las estructuras relacionadas con PI3K pueden llevar a un buen ajuste de diferentes miembros de PI3K selectivos para paralogos. (vease Expert Opin. Investig. Drugs (2009) 18 (9): 1265-1277)
Existe ahora evidencia considerable que indica que las enzimas PI3K de clase Ia contribuyen a la tumorigenesis en una amplia variedad de canceres humanos, ya sea directa o indirectamente (Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501). Por ejemplo, la subunidad pi 10a se amplifica en algunos tumores tales como los del ovario (Shayesteh et al., Nature Genetics. 1999, 21: 99-102) y de cuello de utero (Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744). Mas recientemente, las mutaciones activadoras dentro del sitio catalftico de pi 10a se han visto asociadas con diversos otros tumores tales como los de la region colorrectal y de la mama y pulmon (Samuels et al., Science, 2004, 304, 554). Tambien se han identificado mutaciones relacionadas con tumores en p85a en canceres tales como los del ovario y colon (Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429). Ademas de los efectos directos, se cree que la activacion de PI3K de clase Ia contribuye a eventos tumorigenicos que ocurren corriente arriba en las vfas de senalizacion, por ejemplo, mediante la activacion dependiente de ligando o no dependiente del ligando de tirosina cinasas receptoras, sistemas GPCR o integrinas (Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). Los ejemplos de tales vfas de senalizacion corriente arriba incluyen la sobreexpresion de la tirosina cinasa receptora Erb2 en una variedad de tumores que lleva a la activacion de vfas mediadas por PI3K (Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) y la sobreexpresion del oncogen Ras (Kauffmann-Zeh et al. , Nature, 1997, 385, 544-548). Ademas, las PBK de clase la pueden contibuir indirectamente a la tumorigenesis causada por diversos eventos de senalizacion corriente abajo. Por ejemplo, la perdida del efecto de la fosfatasa supresora de tumor PTEN que cataliza la conversion de PI(3,4,5)P3 de vuelta a PI(4,5)P2 esta asociada con una muy amplia gama de tumores mediante la desregulacion de produccion mediada por PI3K de PI(3,4,5)P3 (Simpson and Parsons, Exp. Cell Res.
2001, 264, 29-41). Ademas, se cree que el aumento de los efectos de otros eventos de senalizacion mediados por PI3K contribuye a una variedad de canceres, por ejemplo, mediante la activacion de Akt (Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, H, 381-395).
Ademas de un rol en la mediacion de la senalizacion proliferativa y de supervivencia en las celulas tumorales, tambien existe evidencia suficiente de que las enzimas PI3K de clase Ia tambien contribuiran a la tumorigenesis mediante su funcion en celulas estromales asociadas con el tumor. Por ejemplo, se sabe que la senalizacion de PI3K tiene incidencia en la mediacion de eventos angiogenicos en las celulas endoteliales en respuesta a factores proangiogenicos tales como VEGF (Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2004, 24, 294-300). Debido a que las enzimas PI3K de clase I tambien estan implicadas en la motilidad y migracion (Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, JJ., 1-19), los inhibidores de PI3K deberfan proporcionar beneficio terapeutico mediante la inhibicion de invasion y metastasis de celulas tumorales.
Ademas, las enzimas PI3K de clase I tienen incidencia en la regulacion de celulas inmunitarias donde la actividad de PI3K contribuye a efectos protumorigenicos de celulas inflamatorias (Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867). Estos hallazgos sugieren que los inhibidores farmacologicos de las enzimas PI3K de clase I deberfan tener valor terapeutico para el tratamiento de diversas formas de la enfermedad de cancer que comprende tumores solidos tales como carcinomas y sarcomas y leucemias y neoplasias linfoides. En particular, los inhibidores de las enzimas PI3K de clase I deberfan tener valor terapeutico para el tratamiento de, por ejemplo, cancer de mama, colorrecto, pulmon (incluyendo cancer microcftico de pulmon, no microcftico de pulmon y cancer bronquioalveolar) y prostata y cancer del conducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, rinon, hfgado, tejido gastrointestinal, esofago, ovario, pancreas, piel, testfculos, tiroides, utero, cuello de utero y vulva y de leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma multiple y linfomas.
Una revision reciente de Romina Marone et. al., Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185, describe la activacion de la cascada de senalizacion de PI3K que tiene un efecto positivo en el crecimiento, supervivencia y proliferacion celular. La sobreregulacion constitutiva de la senalizacion de PI3K puede tener un efecto nocivo en las celulas, llevando a la proliferacion no controlada, migracion mejorada y crecimiento independiente de la adhesion. Estos eventos favorecen no solo a la formacion de tumores malignos, sino tambien al desarrollo de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias que indican el rol de la PI3K en diversas enfermedades incluyendo la inflamacion cronica y alergia, enfermedades cardivasculares, cancer y trastornos metabolicos.
Diversos componentes de la via PI3-cinasa/Akt/PTEN estan implicados en la oncogenesis. Ademas de las tirosina cinasas receptoras del factor de crecimiento, la adhesion celular dependiente de integrina y los receptores acoplados a la protefna G activan la PI3-cinasa tanto directa como indirectamente mediante moleculas adaptadoras. La perdida funcional de PTEN (el gen supresor tumoral mas comunmente mutado en el cancer despues de p53), las mutaciones de oncogen en la cinasa PI3 (Samuels et al. (2004) Science 304:554), la amplificacion de PI3-cinasa y la sobreexpresion de Akt se han establecido en muchas neoplasias. Ademas, la persistente senalizacion mediante la via PI3-cinasa/Akt mediante la estimulacion del receptor del factor de crecimiento tipo insulina es un mecanismo de resistencia a los inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidermico tales como AG1478 y trastuzumab. Se han encontrado mutaciones oncogenicas de p110alfa en una frecuencia significativa en tumores solidos del colon, mama, cerebro, hfgado, ovario, gastrico, pulmon y cabeza y cuello. Las anormalidades de PTEN se encuentran en el glioblastoma, melanoma, canceres de prostata, endometrio, ovarios, mama, pulmon, cabeza y cuello, hepatocelular y tiroideo.
Los niveles de fosfatidilinositol-3,4.5-trifosfato (PIP3), el producto primario de la activacion de la PI3-cinasa, aumentan tras el tratamiento de celulas con una variedad de agonistas. Se cree que la activacion de PI3-cinasa, por lo tanto, esta implicada en una gama de respuestas celulares incluyendo el crecimiento, la diferenciacion y apoptosis celular (Parker et al. (1995) Current Biology, 5:577-99; Yao et al. (1995) Science, 267:2003-05). Pese a que las dianas corriente abajo de los lfpidos fosforilados generadas despues de la activacion de la cinasa PI3 no ha sido bien caracterizada, cada vez mas evidencia sugiere que las protefnas que contienen dominio de homologfa de pleckstrina y dominio del tipo dedo FYVE se activan cuando se unen a diversos lfpidos de fosfatidilinositol (Sternmark et al. (1999) J Cell Sci, 112:4175-83; Lemmon et al. (1997) Trends Cell Biol, 7:237-42). In vitro, algunas isoformas de las protefna cinasas C (PKC) estan directamente activadas por PIP3, y se ha mostrado que la protefna cinasa relacionada con PKC, PKB, es activada por la cinasa PI3 (Burgering et al. (1995) Nature, 376:599-602).
La PI3 cinasa tambien parece estar implicada en la activacion de leucocitos. Se ha mostrado que una actividad de la cinasa PI3 asociada con p85 se asocia ffsicamente con el dominio citoplasmatico de CD28, que es una molecula coestimuladora importante para la activacion de celulas T en respuesta al antfgeno (Pages et al. (1994) Nature, 369:327-29; Rudd, (1996) Immunity 4:527-34). La activacion de celulas T mediante CD28 disminuye el umbral de activacion por antfgenos y aumenta la magnitud y duracion de la respuesta proliferativa. Estos efectos estan vinculados a aumentos en la transcripcion de una cantidad de genes incluyendo la interleucina 2 (IL2), un factor de crecimiento de celulas T importante, (Fraser et al. (1991) Science, 251:313-16). La mutacion de la CD28, de forma tal que ya no pueda interactuar con la PI3 cinasa, lleva a una falla en el inicio de la produccion de IL2, lo que sugiere un papel crftico para la cinasa PI3 en la activacion de celulas T.
La inhibicion de la cinasa PI3 de clase I induce la apoptosis, bloquea la angiogenesis inducida por tumores in vivo y aumenta la radiosensibilidad de determinados tumores. Al menos dos compuestos, LY294002 y wortmanina, se han usado ampliamente como inhibidores de cinasa PI3. Estos compuestos, sin embargo, no son especfficos para los inhibidores de PI3K, ya que no distinguen entre los cuatro miembros de las cinasas PI3 de clase I. Por ejemplo, los valores CI50 de wortmanina (Patente de Estados Unidos n.° 6.703.414) contra cada una de las diversas cinasas PI3 de clase I estan en el intervalo de 1-10 nanomolar (nM). LY294002 (2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona) es un inhibidor especffico de las cinasas PI3 de clase I conocido y tiene propiedades anticancerosas (Chiosis et al. (2001) Bioorganic & Med. Chem. Lett. 11:909-913; Vlahos et al. (1994) J. Biol. Chem. 269 (7):5241-5248; Walker et al. (2000) Mol. Cell 6:909-919; Fruman et al. (1998) Ann Rev Biochem, 67:481-507).
La literatura de patentes que pertenece a diversos grupos de investigacion en todo el mundo incluye diversas de estas patentes y/o solicitudes de patente, a saber, US 6.608.056; US 6.608.053; US 6.838.457; US 6.770.641; US 6.653.320; US 6.403.588; WO 2004017950; US 2004092561; WO 2004007491; WO 2004006916; WO 2003037886; US 2003149074; WO 2003035618; WO 2003034997; US 2003158212; EP 1417976; US 2004053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070).WO 97/15658; US 7.173.029; US 7.037.915; US 6.703.414; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; incluyendo la actividad de union a p110 alfa US 2008/0207611; US 2008/0039459; US 2008/0076768; WO 2008/073785; WO 2008/070740; US20090270430A1; US2006270673 A1; WO2009129211A1; US20090263398A1; US20090263397A1; WO2009129259A2; US7605160; US7605155; US7608622; US20090270621; US20090270445; US20090247567A1; US7592342; US20090239847A1; US7595320; US20090247538A1; US20090239936A1; US7595330; US20090239859A1; WO2009117482A1; WO2009117097A1; US20090247565A1; WO2009 120094A2; US20090258852A1; US7601724; WO2009126635A1; US7601718; US7598245; US20090239859A1; US20090247554; US20090238828; WO2009114874A2; WO2009114870A2; US20090234132A1; WO2009112565A1; US20090233950A1; US20090233926A1; US7589101; WO2009111547A1; WO2009111531A1; WO2009109867A2 y WO2009105712A1.
Se han proporcionado revisiones y estudios con respecto a PI3K y vfas de la protefna cinasa relacionadas en Pixu Liu et. al. (Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-644); Nathan T. et. al. (Mol Cancer Ther., 2009;8 (1) enero de 2009); Romina Marone et, al. (Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185) y B. Markman et. al. (Annals of oncology Advance access publicado en agosto de 2009). Todas estas patentes y/o solicitudes de patentes y divulgaciones bibliograficas se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad para todos los fines.
Por consiguiente, sigue habiendo una necesidad no satisfecha y desesperada de moduladores de cinasa de molecula pequena para poder regular y/o modular la transduccion de cinasas, particularmnete PI3K y protefna cinasa relacionada para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con eventos mediados por cinasas.
Ademas se hace referencia en el presente documento a la Solicitud de Patente Internacional N.° PCT/IB2010/002804, presentada el 3 de noviembre de 2010, y la Solicitud de Patente de Estados Unidos N.° 12/938.609, presentada el 3 de noviembre de 2010 que generalmente desvelan 2,3 disustituida-4H-cromen-4-ona. El documento WO2005/056014 divulga compuestos de benzopirona para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con fosfoinositido 3 cinasa.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que son utiles como moduladores de la protefna cinasa PI3K y, en particular, como inhibidores de PI3K. En una forma de realización, el compuesto de la presente invencion tiene la formula:
Figure imgf000006_0001
donde
cada aparicion de R se selecciona independientemente de hidroxi, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy , -C(O)ONRxRy, -NRxRy,-NRxCONRxRy, -N(Rx)SORx, -N(Rx)SO2 Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy,-NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRxRy, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx,-ORxC(O)NRxRy, -ORxC(O)ORx-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz , -RxORy,-RxC(O)ORy, -RxC(O)NRxRy, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry , -SRx , -SORx, -SO2Rx, -ONO2, donde Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, anillo heteroclclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, o amino sustituido o sin sustituir, o (i) cualesquiera dos de Rx y Ry pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-14 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRz o S, o (ii) cualesquiera dos de Rx y Ry se unen para formar un oxo (=O), tio (=S) o imino (=NRf) (donde Rf es hidrogeno o alquilo sustituido o sin sustituir). R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir y heterociclilo sustituido o sin sustituir, o tanto R1 como R2 unidos directamente para formar un atomo comun, pueden unirse para formar un grupo oxo (=O) o un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros (incluyendo el atomo de carbono al que estan unidos R1 y R2 ), que puede incluir opcionalmente uno o mas heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa y S; Cy1 se selecciona de cicloalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heteroclclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
Cy2 se selecciona de un grupo heteroclclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
L1 esta ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q-, -NRa- o -C(=Y)-.
cada aparicion de Ra y Rb puede ser igual o diferente y se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir, -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir, o alcoxi (C1-6)) y -ORc (donde Rc es alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir) o cuando Ra y Rb estan unidos directamente a un atomo comun, pueden estar unidos para formar un grupo oxo (=O) o formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros (incluyendo el atomo comun al que estan unidos directamente Ra y Rb), que puede incluir opcionalmente uno o mas heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (donde Rd es hidrogeno o alquilo sustituido o sin sustituir (C1-6)) o S;
Y se selecciona de O, S, y NRa ; y
q es 0, 1 o 2
un tautomero del mismo, un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Todavla otra forma de realization es un compuesto que tiene la fórmula (I-A)
Figure imgf000007_0001
donde
cada aparicion de R se selecciona independientemente de halogeno, CN, alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, y un grupo heteroclclico sustituido o sin sustituir;
R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, y alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, o tanto R1 como R2 unidos directamente a un atomo comun, pueden unirse para formar un grupo oxo (=O) o un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros (incluyendo el atomo de carbono al que estan unidos R1 y R2), que puede incluir opcionalmente uno o mas heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa y S;
Cy1 es un grupo monoclclico seleccionado de cicloalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heteroclclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
Cy2 se selecciona de un grupo heteroclclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
L1 esta ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q-, -NRa- o -C(=Y)-.
cada aparicion de Ra y Rb puede ser igual o diferente y se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir, -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir o alcoxi (C1-6)) y -ORc (donde Rc es alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir) o cuando Ra y Rb estan unidos directamente a un atomo comun, pueden estar unidos para formar un grupo oxo (=O) o formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros (incluyendo el atomo comun al que estan unidos directamente Ra y Rb), que puede incluir opcionalmente uno o mas heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (donde Rd es hidrogeno o alquilo sustituido o sin sustituir (C1-6)) o S;
Y se selecciona de O, S, y NRa ; y
q es 0, 1 o 2
donde el termino sustituido se refiere a una sustitucion seleccionada de hidroxi, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C10 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C12 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz , -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, - RxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz , -SONRxRy-, -SO2 NRxRy-, -ORx,-ORxC(O)NRyRz , -ORxC(O)ORy-, -OC(0)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz , -RxORy,-RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz , -RxC(O)Rx , -RxOC(0)Ry, -SRX, -SORx, -SO2Rx, y -ONO2, donde (i) Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrogeno, alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C10 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, aril C6-C20 (alquilo C1-C8) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C12 sustituido o sin sustituir, cicloalquil C3-C12 (alquilo C1-C8) sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5-14 miembros (donde los heteroatomos se seleccionan de N, O, y S), heteroarilo (alquilo C1-C8) sustituido o sin sustituir de 5-14 miembros (donde los heteroatomos se seleccionan de N, O, y S), anillo heteroclclico sustituido o sin sustituir de 3-15 miembros (donde los heteroatomos se seleccionan de N, P, O, y S), o heterociclilo (alquilo C1-C8) sustituido de 3-15 miembros, o cualesquiera dos de Rx , Ry y Rz pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRx (Rx es hidrogeno o alquilo C1-6) o S, y (ii) los sustituyentes en los grupos "sustituidos" mencionados anteriormente no pueden estar sustituidos adicionalmente un tautomero del mismo, un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Todavla otra forma de realization es un compuesto que tiene la fórmula (I) o (IA) donde R se selecciona de halogeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, y un grupo heteroclclico sustituido o sin sustituir u ORa .
Todavla otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (I) o (IA) donde R se selecciona de fluor, metilo, morfolina u -OCH3.
Se prefiere ademas un compuesto que tenga la fórmula (I) o (IA) donde Cy1 se selecciona de arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir.
Los ejemplos ilustrativos de ru os C 1 o cionalmente sustituidos inclu en los mostrados a continuation:
Figure imgf000008_0001
Se prefiere ademas un compuesto que tenga la fórmula (I) o (IA), donde Cy1 se selecciona de
Figure imgf000008_0002
Se prefiere ademas un compuesto que tenga la fórmula (I) o (IA), donde Cy1 es fenilo sustituido o sin sustituir o pirazol. Se prefiere ademas un compuesto que tenga la fórmula (I) o (IA) donde Cy1 es fenilo sustituido.
Se prefiere ademas un compuesto que tenga la fórmula (I) o (IA), donde Cy1 es 2-metil fenilo, 2-fluoro fenilo, 3-fluoro fenilo, 4-fluoro fenilo o pirazol-4-ilo.
Todavfa otra forma de realization es un compuesto que tiene la fórmula (I) o (IA), donde R1 y R2 representan independientemente hidrogeno o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, metilo).
Todavfa otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (I) o (IA), donde L1 se selecciona de -S(=O)q-o -NRa .
Todavfa otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (I) o (IA), donde q es 0.
Todavfa otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (I) o (IA), donde Ra es hidrogeno.
Todavfa otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (I) o (IA), donde L1 esta ausente.
Todavfa otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (I) 0 (IA), donde Li-Cy2 se selecciona de
Figure imgf000008_0003
donde
X es CR3; y
cada aparicion de R3 se selecciona independientemente de hidrogeno, hidroxi, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocfclico sustituido o sin sustituir, o un anillo heterociclilalquilo sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, guanidina sustituida o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), - NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry-NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx,-ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy,-RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, u -ONO2 , donde Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, o amino sustituido o sin sustituir, o cualesquiera dos de Rx, Ry y Rz pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRf o S (donde Rf es hidrogeno o alquilo sustituido o sin sustituir).
Todavía otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (I) e (IA), donde Li- Cy2 se selecciona de
donde
Figure imgf000009_0002
X y R3 son los mismos que se han definido anteriormente; y
cada aparicion de R' y R" se selecciona independientemente de hidrogeno, hidroxi, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocfclico sustituido o sin sustituir, un anillo heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, guanidina sustituida o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), - NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx,-ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy,-RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, y -ONO2 , o tanto R' como R" junto con el atomo de nitrogeno pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRf (donde Rf es hidrogeno o alquilo sustituido o sin sustituir) o S; Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocfclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, o amino sustituido o sin sustituir, o cualesquiera dos de Rx, Ry y Rz pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRf o S (donde Rf es hidrogeno o alquilo sustituido o sin sustituir); y
q es 0, 1 o 2.
Todavfa otra forma de realización es un com uesto ue tiene la fórmula I e IA , donde Li- Cy2 se selecciona de
Figure imgf000009_0001
donde
X y R3 son los mismos que se han definido anteriormente.
Por ejemplo, Li-Cy2 se reresenta como la fórmula a, b c, d e, o f anterior uede ser
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Todavfa otra forma de realization es un compuesto que tiene la fórmula (I) e (IA) donde Li-Cy2 se selecciona de Ċ
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Todavia otra forma de realización es un com uesto ue tiene la fórmula I o IA donde Li-C 2 se selecciona de
Figure imgf000014_0002
Todavia otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (IA-1), (IA-II), (IA-III), (IA-IV) o (IA-V).
Figure imgf000014_0003
un tautomero del mismo, un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
donde:
R se selecciona de halogeno, -ORa , CN, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, y un grupo heterociclico sustituido o sin sustituir;
R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, y alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir o tanto R1 y R2 unidos directamente a un atomo comun, pueden estar unidos para formar un grupo oxo (=O) o pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros (incluyendo el atomo comun al que estan unidos directamente R1 y R2), que puede incluir opcionalmente uno o mas heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa y S;
Cy1 es un grupo monodclico seleccionado de cicloalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterodclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
cada aparicion de X se selecciona independientemente de CR3 o N;
cada aparicion de R3 se selecciona independientemente de hidrogeno, hidroxi, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, anillo heterodclico sustituido o sin sustituir, o un anillo heterociclilalquilo sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, guanidina sustituida o sin sustituir, -COORx , -C(O)Rx, -C(S)Rx , -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz , -NRxCONRyRz , -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2 Ry, -(=N-N(Rx)Ry), - NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz , -SONRxRy-, -SO2 NRxRy-, -ORx , -ORxC(O)NRyRz , -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy , - RxNRyC(O)Rz , -RxORy , -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz , -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry , -SRx, -SORx , -SO2Rx, u -ONO2, donde Rx , Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, anillo heterodclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, o amino sustituido o sin sustituir, o cualesquiera dos de Rx, Ry y Rz pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRf (donde Rf es hidrogeno o alquilo sustituido o sin sustituir) o S; y
q es 0, 1 o 2.
Todavfa otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (lA-la), (lA-lla), (lA-llla), (lA-lb) 0 (lA-llb).
Figure imgf000015_0001
donde X, R3 , R' y R" son los mismos que se han definido anteriormente.
Todavia otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (lA-Ia), (lA-lla), (IA-IIIa), (IA-Ib) o (IA-IIb) donde R se selecciona de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, ORa o morfolina.
Todavia otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) o (IA-IIb) donde R se selecciona de hidrogeno, halogeno, ORa o morfolina.
Todavia otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (IA-Ia), (lA-lla), (lA-llla), (IA-Ib 0 lA-llb donde C 1 se selecciona de
Figure imgf000015_0002
Todavia otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) o (IA-IIb) donde R1 y R2 representan independientemente hidrogeno o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir
Todavia otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (IA-II), (IA-III), (IA-IIa), (IA-IIIa) o (IA-IIb) donde R3 se selecciona de yodo, ciano, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilo sustituido o sin sustituir.
Todavia otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (IA-II), (IA-III), (IA-IIa), (IA-IIIa) o (IA-IIb) donde R3 se selecciona de alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilo sustituido o sin sustituir
Todavfa otra forma de realization es un compuesto que tiene la fórmula (IA-II), (IA-III), (lA-IIa), (lA-IIIa) o (lA-IIb) donde R3 se selecciona de
Figure imgf000016_0001
donde
cada aparicion de X es independientemente CR4 o N;
X1 es O, S, o NR4 ; y
cada aparicion de R4 se selecciona independientemente de hidrogeno, hidroxi, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocfclico sustituido o sin sustituir, o un anillo heterociclilalquilo sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, guanidina sustituida o sin sustituir, -COORx , -C(O)Rx, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy , -NRyRz , -NRxCONRyRz , -N(Rx)SORy , -N(Rx)SO2 Ry , -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy , -NRxRy , -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry-NRxC(S)NRyRz , -SONRxRy-, -SO2 NRxRy-, -ORx ,-ORxC(O)NRyRz , -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy , -RxNRyC(O)Rz , -RxORy,-RxC(O)ORy , -RxC(O)NRyRz , -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry , -SRx, -SORx , -SO2Rx, u -ONO2, donde Rx , Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocfclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, o amino sustituido o sin sustituir, o cualesquiera dos de Rx, Ry y Rz pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRf (donde Rf es hidrogeno o alquilo sustituido o sin sustituir) o S;
Por ejemplo, R3 puede se una cualquiera de las siguientes:
Figure imgf000017_0001
Todavfa otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (IA-III) o (lA-IIIa) donde R3 se selecciona de yodo, ciano o alquinilo sustituido o sin sustituir.
Todavfa otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) o (IA-IIb) donde X es CR3 y cada aparicion de R3 es independientemente hidrogeno, halogeno, hidroxilo o NH2.
Todavfa otra forma de realización es un compuesto de fórmula IA-VI
Figure imgf000017_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde
R, R1, R2, R3, R', R" y X son como se han definido anteriormente con respecto a cualquiera de las formulas (I), (IA) o (IA-II);
cada aparicion de R5 es hidrogeno, alquilo Ci-6 o halogeno; y
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.
Todavfa otra forma de realization es un com uesto ue tiene la fórmula IA-II o IA-VI donde R3 se selecciona de
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Todavfa otra forma de realization es un compuesto de fórmula IA-VII
Figure imgf000019_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde
R, R1, R2, R3 y X son como se han definido anteriormente con respecto a cualquiera de las formulas (I), (IA) o (IA-III);
cada aparicion de R5 es hidrogeno, alquilo Ci-6 o halogeno; y
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.
Todavfa otra forma de realization es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VII) donde R3 es halogeno o ciano. Todavfa otra forma de realization es un compuesto de fórmula IA-VIII
Figure imgf000019_0003
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde
R, R1, R2 y X son como se han definido anteriormente con respecto a cualquiera de las formulas son como se han definido anteriormente con respecto a cualquiera de las formulas (I), (IA) o (IA-IV);
cada aparicion de R5 es hidrogeno, alquilo C1-6 o halogeno; y
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.
Todavfa otra forma de realization es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI), (IA-VII) o (IA-VIII) donde R es halogeno (tal como fluor) o alquilo C1-6 (tal como metilo).
Todavfa otra forma de realization es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI), (IA-VII) o (IA-VIII) donde p es 0. Todavfa otra forma de realization es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI), (IA-VII) o (IA-VIII) donde p es 1 y R5 es 3-fluoro, 2-fluoro, 4-fluoro o 2-metilo.
Todavfa otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI), (IA-VII) o (IA-VIII) donde R1 es metilo y R2 es hidrogeno.
Todavfa otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI), (IA-VII) o (IA-VIII) donde R1 es etilo y R2 es hidrogeno.
Todavfa otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI), (IA-VII) o (IA-VIII) donde R1 y R2 son hidrogeno.
Todavfa otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI), (IA-VII) o (IA-VIII) donde X es C-H, C-F, C-CI, C-NH2 o C-OH.
Se prefiere ademas un compuesto que tenga la fórmula (IA-VI), (IA-VII) o (IA-VIII) donde X es C-H.
Todavfa otra forma de realización es un compuesto que tiene la fórmula (IA-VI) donde cada uno de R' y R" se selecciona de hidrogeno o alquilo C1-6 (tal como metilo).
Todavfa otra forma de realización es un compuesto ue tiene la fórmula (IA-VI) donde - NR'R" juntos representan
Figure imgf000020_0001
Los compuestos representativos de la presente invencion incluyen los especificados a continuacion y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. La presente invencion no debe interpretarse como limitada a los mismos.
I . 2-(6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-4H-cromen-4-ona
2.
2-((4-Amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-4H-cromen-4-ona
3.
2-((4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-c romen-4-ona
4.
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crom en-4-ona
5.
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crom en-4-ona
6.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-c romen-4-ona
7.
(+)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona
8.
(-)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona
9.
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona
9a. (+)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona
9b. (-)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona
10.
2-(1-(4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-o na
I I . 2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
12.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-c romen-4-ona
13.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
14.
2-(1-(4-amino-3-(benzofuran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
15. 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
16. 2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
16a. (+)-2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 16b. (-)-2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 17.
2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil) -4H-cromen-4-ona
18.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-4 H-cromen-4-ona
19.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3 -fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
20.
2-(1-(4-amino-3-(3-isopropil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
21.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil )-4H-cromen-4-ona
22.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(2-hidroxietilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorof enil)-4H-cromen-4-ona
23.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(isopropilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil) -4H-cromen-4-ona
24.
2-(1-(4-amino-3-(4-(dimetilamino)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
25.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona
26.
2-(1-(4-amino-3-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofeni l)-4H-cromen-4-ona
27.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluor ofenil)-4H-cromen-4-ona
28. 2-(1-(4-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 29. 2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
30. 2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
31.
2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil) -4H-cromen-4-ona
32.
2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-crom en-4-ona
33. 2-(1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 34. 2-(1-(4-amino-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 35. 2-(1-(4-amino-3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 36.
2-(1-(4-amino-3-(benzo[b]tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
37. 2-(1-(4-amino-3-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 38.
2-(1-(4-amino-3-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-on a
39.
2-(1-(4-amino-3-(piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-on a
40.
2-(1-(4-amino-3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona
41. 2-(1-(4-amino-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 42. 4-metilbencenosulfonato de 2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-c romen-4-ona
43. 4-metilbencenosulfonato de 2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona
44.
2- (1-(4-amino-3-(4-(1-benzhidrilazetidin-3-iloxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-( 3- fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
45.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil) -4H-cromen-4-ona
46.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(oxetan-3-iloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
47.
2-(1-(4-amino-3-(pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-on a
48.
N-(4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)i sobutiramida
49.
2-(1-(4-amino-3-(4-isobutilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-on a
50.
2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona
51.
2-(1-(4-amino-3-(4-(5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluo rofenil)-4H-cromen-4-ona
52.
4- (4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metilb encenosulfonamida
53.
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-N-isopropilbenzamida
54.
2-(1-(4-amino-3-(4-(5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
55.
N-(4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)bencil )metanosulfonamida
56.
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isopro pilbencenosulfonamida
57.
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciclop ropilbencenosulfonamida
58.
2-(1-(4-amino-3-(2-isopropoxipirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-c romen-4-ona
59.
(R)/(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil )-4H-cromen-4-ona
60.
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benceno sulfonamida
61.
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
62.
2-(1-(4-amino-3-(5-metiltiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4 -ona
63.
2-(1-(4-amino-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
64.
4- (4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro benzoato de metilo
65. 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
66.
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroxiprop-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen -4-ona
67. 4-metilbencenosulfonato de (S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofen il)-4H-cromen-4-ona
68. (+)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
69. 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
70.
(R)/(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil )-4H-cromen-4-ona
71.
2-(1-(4-amino-3-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona
72.
2-(1-(4-amino-3-(4-(metoximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crome n-4-ona o
73.
2-(1-(4-amino-3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona
74.
(5-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)furan-2-i l)metilcarbamato de terc-butilo
75.
2-(1-(4-amino-3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crome n-4-ona
76.
2-(1-(4-amino-3-(5-(morfolinometil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H -cromen-4-ona
77.
2-(1-(4-amino-3-(4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorof enil)-4H-cromen-4-ona
78. (-)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
79.
2-(1-(4-amino-3-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
80.
2-(1-(4-amino-3-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
81.
N-(4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-flu orofenil)isobutiramida
82.
N-(4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-flu orofenil)acetamida
83.
2-(1-(4-(dimetilamino)-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofe nil)-4H-cromen-4-ona
84.
5- fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil )-4H-cromen-4-ona
85.
5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona
86.
N-(2-fluoro-4-(1-(1-(5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidi n-3-il)fenil)isobutiramida
87.
N-(2-fluoro-4-(1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidi n-3-il)fenil)isobutiramida
88. Sulfato de (S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofen il)-4H-cromen-4-ona
89.
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofen il)-4H-cromen-4-ona
90. Canforsulfato de (S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofen il)-4H-cromen-4-ona
91.
2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-4H-cromen-4-ona
92.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-o na
93.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona
94. y 95. (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona y (R) -2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona.
96. y 97. (S) -2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorof enil)-4H-cromen-4-ona y (R) -2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorof enil)-4H-cromen-4-ona
98.
2-(1-(4-(dimetilamino)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofeni l)-4H-cromen-4-ona
99.
5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil) -4H-cromen-4-ona
100. y 101. (S) -2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-crome n-4-ona y (R) -2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-crome n-4-ona.
102. y 103. (S) -2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-c romen-4-ona y (R)-2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-c romen-4-ona
104.
(+)-5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorof enil)-4H-cromen-4-ona y
105. (-)-5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil )-4H-cromen-4-ona.
106. 2-(1-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
107. 2-(1-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
108. 5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-(6-morfolino-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona
109. 5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona
110. 2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
111. 2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
112.
5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-4H-cromen-4-ona
113.
2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona
114.
(+)-2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona
115.
(-)-2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H -cromen-4-ona
116.
(S)/(R)-5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluoro fenil)-4H-cromen-4-ona
117.
2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona
118.
2-(1-(4-amino-3-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
119. 5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(6-morfolino-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona
120.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-5-morfolino-4 H-cromen-4-ona
121.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-morfolino-3-fenil-4H-crome n-4-ona
122.
6-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)isoindoli n-1-ona
123.
5-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)isoindoli n-1-ona
124.
2-(1-(3-(4-acetil-3-fluorofenil)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crome n-4-ona
125. 5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona
126. y 127. (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona y (R)-2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona
128.
N-(3-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil) metanosulfonamida
129. y 130. (S)-2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona y (R)-2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
131. 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
132.
2-(1-(4-amino-3-(4-etoxi-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona
133.
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona
134. y 135. (S)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(2-metoxi-9H-purin-6-ilamino)etil)-4H-cromen-4-ona y (R)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(2-metoxi-9H-purin-6-ilamino)etil)-4H-cromen-4-ona.
136. (S)/(R)-5-fluoro-2-(1-(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluoro fenil)-4H-cromen-4-ona
137. (S)/(R)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona
138. 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0002
Todavia otra forma de realización de la presente invencion es un proceso para preparar el compuesto de fórmula
Figure imgf000030_0001
que comprende las etapas como se representan en el esquema 1 a continuation.
Todavia otra forma de realización de la presente invencion es un compuesto de formula
Figure imgf000031_0001
donde las variables son las mismas que se han definido anteriormente.
Todavfa otra forma de realización de la presente invencion es un proceso para prepararel compuesto de fórmula
Figure imgf000031_0002
que comprende las etapas como se representan y se describen en el esquema 1A a continuacion.
Todavfa otra forma de realización de la presente invencion es un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I) que comprende las etapas de convertir un compuesto de fórmula (10) como se representan y se describen en el Esquema 2, 3 o 4 a continuacion.
Todavfa otra forma de realización de la presente invencion es un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I) que comprende las etapas de convertir un compuesto de fórmula (12) como se representan y se describen en el Esquema 2, 3 o 4 a continuacion.
Todavfa otra forma de realización de la presente invencion es un proceso para preparar el compuesto de fórmula (10), (14) o (15) que comprende las etapas de convertir un compuesto de fórmula (12) como se representan y se describen en el Esquema 1A a continuacion.
Todavfa otra forma de realización de la presente invencion es un metodo para inhibir PI3K en un paciente administrando al paciente una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente invencion (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), (IA), (IA-I), (IA-II), (IA-III) (IA-IV), (IA-V), (IA-VI), (IA-VII), (IA-VIII), (lA-Ia), (lA-IIa), (lA-IIIa), (lA-Ib) o (IA-IIb) como se ha definido anteriormente).
Todavfa otra forma de realización de la presente invencion es un metodo para tratar una enfermedad proliferativa a traves de la modulation de una protefna cinasa (tal como PI3K) administrando a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente invencion. En una forma de realización, el compuesto de la presente invencion inhibe una protefna cinasa (tal como PI3K).
Todavfa otra forma de realización de la presente invencion es un metodo para tratar una enfermedad proliferativa a traves de la modulacion de una protefna cinasa (tal como PI3K) administrando a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente invencion, en combination (simultanea o secuencialmente) con al menos un agente anticanceroso diferente. En una forma de realización, el compuesto de fórmula I), (IA), (IA-I), (IA-II), (IA-III) (IA-IV), (IA-V), (IA-VI), (IA-VII), (IA-VIII), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) o (IA-IIb) inhibe una protefna cinasa (tal como PI3K).
Mas particularmente, los compuestos de fórmula I), (IA), (IA-I), (IA-II), (IA-III) (IA-IV), (IA-V), (IA-VI), (IA-VII), (IA-VIII), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) o (IA-IIb) y esteres o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse para el tratamiento, prevention y/o mejora de PI3K y enfermedades o trastornos mediados por una protefna cinasa relacionados, incluyendo cancer y otras enfermedades o trastornos proliferativos.
Los compuestos de la presente invencion son utiles para tratar una variedad de canceres, incluyendo los siguientes:
■ carcinoma, incluyendo de vejiga, mama, colon, rinon, hfgado, pulmon, incluyendo cancer de pulmon microcftico, de esofago, vesfcula biliar, ovario, pancreas, estomago, cuello de utero, tiroides, prostata y piel, incluyendo carcinoma de celulas escamosas;
■ tumores hematopoyeticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocftica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkitt;
■ tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielogenas agudas y cronicas, sfndrome mielodisplasico y leucemia promielocftica;
■ tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
■ tumores del sistema nervioso central y periferico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y
■ otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cancer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Debido al papel clave de las protefnas cinasas en la regulacion de la proliferacion celular en general, los inhibidores de la protefna cinasa de la presente invencion podrfan actuar como agentes citostaticos reversibles que pueden ser utiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que se caracteriza por una proliferacion celular anormal, por ej., hiperplasia prostatica benigna, poliosis adenomatosis familiar, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis despues de angioplastia o cirugfa vascular, formacion de cicatriz hipertrofica, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo a trasplante, choque endotoxico e infecciones fungicas.
Los compuestos de la presente invencion, como moduladores de la apoptosis, son utiles en el tratamiento de cancer (incluyendo aquellos tipos mencionados anteriormente en el presente documento), infecciones virales (incluyendo herpevirus, poxvirus, virus Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus), prevencion del desarrollo de SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunitarias (incluyendo lupus eritematoso sistemico, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, retinosis pigmentaria, atrofia muscular espinal y degeneracion del cerebelo), sfndromes mielodisplasicos, anemia aplasica, lesion isquemica asociada con infartos del miocardio, apoplejfa y lesion por reperfusion, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades hepaticas relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematologicas (incluyendo anemia cronica y anemia aplasica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesqueletico (incluyendo osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis qufstica, esclerosis multiple, enfermedades del rinon y dolor por cancer.
Los compuestos de la presente invencion pueden modular el nivel de la sfntesis del ARN y ADN celular. Por lo tanto, estos agentes son utiles en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo VIH, virus del papiloma humano, herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus).
Los compuestos de la presente invencion son utiles en la quimioprevencion del cancer. La quimioprevencion se define como la inhibicion del desarrollo de cancer invasivo mediante el bloqueo del evento mutagenico inicial o mediante el bloqueo del avance de celulas premalignas que ya han sufrido una detencion o la inhibicion de la recafda de tumores. Los compuestos tambien son utiles en la inhibicion de angiogenesis y metastasis tumoral.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con PI3K.
Otra forma de realización de la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con PI3K, que comprende ademas al menos un agente anticanceroso diferente, un agente antiinflamatorio, un agente inmunosupresor, un esteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo, una antihistamina, un analgesico, o una mezcla de los mismos.
Otra forma de realización de la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con PI3K, donde la enfermedad, trastorno o afeccion asociada con PI3K, es una enfermedad relacionada con el sistema inmune, una enfermedad o trastorno que implica inflamacion, cancer u otra enfermedad proliferativa, una enfermedad o trastorno hepatico, o una enfermedad o trastorno renal.
Otra forma de realización de la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con PI3K, donde la enfermedad, trastorno o afeccion asociada con PI3K, se selecciona de inflamacion, glomerulonefritis, uveitis, enfermedades o trastornos hepaticos, enfermedades o trastornos renales, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, vasculitis, dermatitis, osteoartritis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alergica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eccema, trasplante alogenico o xenogenico, rechazo de injertos, enfermedad de injerto contra huesped, lupus eritematoso, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, tiroiditis, miastenia gravis, anemia hemolitica autoinmune, fibrosis qufstica, hepatitis recurrente cronica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alergica, hepatitis, dermatitis atopica, asma, sindrome de Sjogren, rechazo de trasplante de organos, esclerosis multiple, Guillain-Barre, uveitis autoinmune, anemia hemolitica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteritis temporal, sindrome antifosfolfpido, vasculitis, tal como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, psoriasis, dermatitis herpetiforme, penfigo vulgar, vitiligo, enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerosa, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, diabetes mellitus tipo 1 o mediada inmunologicamente, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, ooforitis y orquitis autoinmunes, trastorno autoinmune de la glandula suprarrenal, lupus eritematoso sistemico, polimiositis, dermatomiositis, espondilitis anquilosante, rechazo de trasplante, rechazo de injertos de piel, artritis, enfermedades oseas asociadas con aumento de la resorcion osea, ileitis, sindrome de Barrett, sindrome de dificultad respiratoria en el adulto, enfermedad obstructiva cronica de las vfas respiratorias; distrofia corneal, tracoma, oncocercosis, oftalmitis simpatica, endoftalmitis; gingivitis, periodontitis; tuberculosis; lepra; complicaciones uremicas, nefrosis; esclerodermatitis, psoriasis, enfermedades desmielinizantes cronicas del sistema nervioso, neurodegenecion relacionada con el SIDA, enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, encefalitis vfrica o autoinmune; trastornos autoinmunes, vasculitis por complejo inmune, lupus sistemico y eritematoso; lupus eritematoso sistemico (SLE); cardiomiopatfa, cardiopatfa isquemica, hipercolesterolemia, aterosclerosis, preeclampsia; insuficiencia hepatica cronica, trauma cerebral y medular, cancer, tumores hematopoyeticos de linaje linfoide, leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, leucemias mielogenas agudas, leucemias mielogenas cronicas, sindrome mielodisplasico, leucemia promielocftica; carcinoma de vejiga, carcinoma de la mama, carcinoma del colon, carcinoma del rinon, carcinoma de hfgado, carcinoma de pulmon, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de esofago, cancer de vesfcula biliar, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de estomago, cancer de cuello del utero, cancer de tiroides, cancer de prostata, cancer de piel, carcinoma de celulas escamosas; tumores de origen mesenquimal, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periferico, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cancer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
Otra forma de realización de la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con PI3K, donde la enfermedad, trastorno o afeccion asociada con PI3K, se selecciona de enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, artritis reumatoide, bronquitis cronica, enfermedad inflamatoria del intestino, rinitis alergica, lupus eritematoso y colitis ulcerosa, tumores hematopoyeticos de linaje linfoide, leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia linfocitica cronica, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkett, tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, leucemias mielogenas agudas, leucemias mielogenas cronicas, sindrome mielodisplasico, leucemia promielocftica o mielomas multiples, que incluyen mieloma multiple latente, mieloma no secretor, mieloma osteosclerotico, leucemia de celulas plasmaticas, plasmacitoma solitario, y plasmacitoma extramedular;
Otra forma de realización de la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con PI3K, donde la enfermedad, trastorno o afeccion asociada con PI3K se selecciona de enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, leucemia linfocitica cronica (CLL); linfoma no Hodgkin (NHL); leucemia mieloide aguda (AML); mieloma multiple (MM), linfoma linfocftico pequeno (SLL), y linfoma no Hodgkin indolente (I-NHL).
Los ejemplos de trastornos inmunitarios incluyen, psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, osteoartritis, asma, enfermedad inflamatoria muscular, rinitis alergica, vaginitis, cistitis intersticial, escleroderma, osteoporosis, eczema, rechazo de injerto de transplante alogenico o xenogenico (de organo, medula osea, celulas madre y otras celulas y tejidos), enfermedad de injerto versus huesped, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria, diabetes tipo I, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, sindrome de Sjogren, tiroiditis (por ej., tiroiditis de Hashimoto y autoinmunitaria), miastenia grave, anemia hemolftica autoinmunitaria, esclerosis multiple, fibrosis qufstica, hepatitis recidivante cronica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alergica y dermatitis atopica.
En una forma de realización, los compuestos descritos en el presente documento se usan como inmunodepresores para prevenir los rechazos de injerto de trasplante, rechazo de transplante alogenico o xenogenico (de organos, medula osea, celulas madre, otras celulas y tejidos) y/o enfermedad de injerto contra huesped. En otras formas de realización, los rechazos de injerto de transplante son el resultado de transplantes de tejido u organos. En formas de realización adicionales, la enfermedad de injerto contra huesped es el resultado de transplantes de medula osea o celulas madre. Una forma de realización es un metodo para prevenir o disminuir el riesgo de rechazo de injerto de transplante, rechazo de transplante alogenico o xenogenico (de organos, medula osea, celulas madre, otras celulas y tejidos) o enfermedad de injerto contra huesped, administrando una cantidad eficaz de uno o mas compuestos de la presente invencion.
Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles en combinacion (administrado junto o consecutivamente) con tratamientos anticancerosos conocidos tales como terapia de radiacion o con agentes citoestaticos o citotoxicos o anticancerosos, tales como por ejemplo, agentes de interaccion de ADN, tales como cisplatino o doxorubicina, inhibidores de la topoisomerasa II, tal como etoposido; inhibidores de la topoisomerasa I tales como CPT-11 o topotecano, agentes de interaccion de tubulina, tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas (por ejemplo, ixabepilona), ya sea de origen natural o sintetico; agentes hormonales, tales como tamoxifeno; inhibidores de la timidilato sintasa, tal como 5-fluorouracilo y antimetabolitos, tales como metotrexato, otros inhibidores de tirosina cinasa tales como Iressa y OSI-774; inhibidores de angiogenesis, inhibidores de EGF; inhibidores de VEGF; inhibidores de CDK; inhibidores de SRC; inhibidores de c-kit; inhibidores de Her1/2 y anticuerpos monoclonales dirigidos contra los receptores del factor de crecimiento tales como erbitux (EGF) y herceptina (Her2) y tambien otros moduladores de las protefnas cinasas.
Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles combinados (administrados juntos o consecutivamente) con uno o mas farmacos antiinflamatorios esteroideos, farmacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) o derivados antiinflamatorios selectivos inmunitarios (ImSAID).
La invencion proporciona adicionalmente una composicion farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de la presente invencion (tal como un compuesto que tiene la fórmula (I), (IA), (IA-I), (IA-II), (IA-III) (IA-IV), (IA-V), (IA-VI), (IA-VII), (IA-VIII), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) o (IA-IIb)) junto con un portador farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica puede comprender ademas uno o mas de los ingredientes activos identificados anteriormente, tal como otros agentes anti-cancerosos.
En una forma de realización, la composicion farmaceutica incluye una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos de la fórmula (I), (IA), (IA-I), (IA-II), (IA-III) (IA-IV), (IA-V), (IA-VI), (IA-VII), (IA-VIII), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) o (IA-IIb).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Como se usa en el prsente documento, se emplearan las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Ademas, muchos de los grupos definidos en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos. El listado de sustituyentes en la definicion es a modo de ejemplo y no debe considerarse taxativo de los sustituyentes definidos en otra parte de la memoria descriptiva.
El termino "alquilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que no contiene ninguna insaturacion, que tiene de uno a ocho atomos de carbono y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace simple, por ej., metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo y 1,1-dimetiletilo (t-butilo). La expresion "alquilo (Ci-6)" se refiere a un grupo alquilo como se definio anteriormente que tiene hasta 6 atomos de carbono.
El termino "alquenilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico que contiene un enlace doble carbono-carbono y que puede ser una cadena recta o ramificada que tiene alrededor de 2 a alrededor de 10 atomos de carbono, por ej., etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo y 2-butenilo. La expresion "alquenilo (C2-6)" se refiere a un grupo alquenilo como se definio anteriormente que tiene hasta 6 atomos de carbono.
El termino "alquinilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un radical hidrocarbilo de cadena recta o ramificada que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que tiene entre 2 hasta 12 atomos de carbono (con radicales que tienen entre 2 a 10 atomos de carbono que actualmente se prefieren) por ej., etinilo, propinilo y butinilo. La expresion "alquinilo (C2-6)" se refiere a un grupo alquinilo como se definio anteriormente que tiene hasta 6 atomos de carbono.
El termino "alcoxi", a menos que se especifique de otro modo, denota un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo tal como se define anteriormente unido al resto de la molecula a traves de un enlace de oxfgeno. La expresion "alcoxi sustituido" se refiere a un grupo alcoxi donde el constituyente alquilo es sustituido, es decir, -O-(alquilo sustituido) donde la expresion "alquilo sustituido" es el mismo que se definio anteriormente para "alquilo". Por ejemplo, "alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, incluyendo de 1 a 8 atomos de carbono de una configuracion recta, ramificada o cfclica y combinaciones de las mismas unida a la estructura principal a traves de oxfgeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi y ciclohexiloxi.
El termino "cicloalquilo", a menos que se especifique de otro modo, indica un sistema de anillo mono o multicfclico no aromatico de alrededor de 3 a 12 atomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo multicfclicos incluyen grupos perhidronaftilo, adamantilo y norbornilo, grupos cfclicos puenteados y grupos espirobicfclicos, por ej., espiro(4,4)non-2-ilo. La expresion "cicloalquilo (C3-8)" se refiere a un grupo cicloalquilo como se definio anteriormente que tiene hasta 8 atomos de carbono.
El termino "cicloalquilalquilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un radical que contiene un anillo cfclico que contiene entre alrededor de 3 a 8 atomos de carbono directamente unidos a un grupo alquilo que despues se encuentran unidos a la estructura principal en cualquier carbono del grupo alquilo que da como resultado la creacion de una estructura estable tal como ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo y ciclopentiletilo.
El termino "cicloalquenilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a radicales que contienen un anillo cfclico que contienen entre alrededor de 3 a 8 atomos de carbono con al menos un enlace doble carbono-carbono tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo y ciclopentenilo. El termino "cicloalquenilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquenilo directamente unido a un grupo alquilo que despues se unen a la estructura principal en cualquier carbono del grupo alquilo que da como resultado la creacion de una estructura estable.
El termino "arilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a radicales aromaticos que tienen entre 6 a 20 atomos de carbono tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo.
El termino "arialquilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un grupo arilo como se definio anteriormente directamente unido a un grupo alquilo como se definio anteriormente, por ej., -CH2C6H5 y -C2H5C6H5. La expresion "anillo heterocfclico", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros no aromatico que consiste en atomos de carbono y al menos un heteroatomo seleccionado de nitrogeno, fosforo, oxfgeno y azufre. Para fines de la presente invencion, el radical de anillo heterocfclico puede ser un sistema de anillos mono-, bi-, tri- o tetracfclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados, puenteados o espiro, y los atomos de nitrogeno, fosforo, carbono, oxfgeno o azufre en el radical de anillo heterocfclico pueden oxidarse opcionalmente hasta varios estados de oxidacion. Ademas, el atomo de nitrogeno se puede cuaternizar opcionalmente. El radical de anillo heterocfclico puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado la creacion de una estructura estable.
El termino "heterociclilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un radical de anillo heterocfclico como se definio anteriormente. El radical de anillo heterociclilo puede unirse a la estructura principal en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado la creacion de una estructura estable.
El termino "heterociclilalquilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un radical de anillo heterocfclico, como se definio anteriormente, unido directamente a un grupo alquilo. El radical heterociclilalquilo puede estar unido a la estructura principal en un atomo de carbono del grupo alquilo que da como resultado la creacion de una estructura estable. Los ejemplos de dichos radicales heterociclilalquilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienilo[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.
El termino "heteroarilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un anillo aromatico de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o mas heteroatomos como atomos del anillo, seleccionados de N, O y S. El heteroarilo puede ser un sistema de anillos mono-, bi- o tricfclico. Los ejemplos de dichos radicales de "anillo heterocfclico" o "heteroarilo" incluyen, pero no se limitan a, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, carbazolilo, quinolilo, isoquinolilo, azetidinilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazolilo, cinnolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tetrazoilo, tetrahidroisoquinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, piridazinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, benzimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfoxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, dioxafosfolanilo, oxadiazolilo, cromanilo y isocromanilo. El radical de anillo heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado la creacion de una estructura estable. La expresion "heteroarilo sustituido" tambien incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o mas sustituyentes de oxido (-O-) tales como N-oxidos de piridinilo.
El termino "heteroarilalquilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un radical de anillo heteroarilo, como se definio anteriormente, unido directamente a un grupo alquilo. El radical heteroarilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier atomo de carbono del grupo alquilo que de como resultado la creacion de una estructura estable.
La expresion "anillo cfclico" se refiere a un anillo cfclico que contiene de 3 a 10 atomos de carbono.
El termino "sustituido", a menos que se especifique lo contrario, se refiere a la sustitucion con cualquiera o cualquier combinacion de los siguientes sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrogeno, hidroxi, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocfclico sustituido o sin sustituir, anillo heterociclialquilo sustituido, guanidina sustituida o no sustituida, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), - NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRX, -SORx, -SO2Rx y -ONO2 , donde Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos que preceden pueden ser hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, amisin sustituir o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocfclico sustituido o sin sustituir o anillo heterociclialquilo sustituido, o dos cualquiera de Rx, Ry y Rz pueden unirse para formar un anillo de 3 a 10 miembros, saturado o no saturado, sustituido o sin sustituir el cual puede incluir opcionalmente heteroatomos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRX (por ej., Rx puede ser hidrogeno o alquilo Ci-6) o S. Las sustituciones o combinaciones de sustituyentes previstas por la presente invencion son preferentemente las que dan como resultado la formacion de un compuesto estable o qufmicamente viable. El termino estable como se usa en el presente documento se refiere a los compuestos o la estructura que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su produccion, deteccion y preferentemente su recuperacion, purificacion e incorporacion a una composicion farmaceutica. Los sustituyentes de los grupos "sustituidos" mencionados anteriormente no pueden sustituirse adicionalmente. Por ejemplo, cuando el sustituyente en el "alquilo sustituido" es "arilo sustituido", el sustituyente en el "arilo sustituido" no puede ser "alquenilo sustituido".
El termino "halo", "haluro" o, de manera alternativa, "halogeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los terminos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras de alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que se sustituyen con uno o mas grupos halo o con combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los terminos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los cuales el halo es fluor.
La expresion "grupo protector" o "PG" se refiere a un sustituyente que se emplea para bloquear o proteger una funcionalidad en particular. Otros grupos funcionales en el compuesto pueden permanecer reactivos. Por ejemplo, un “grupo protector de amino” es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad del amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilo, trifluoroacetilo, ferc-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De manera similar, un “grupo protector de hidroxi” hace referencia a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad del hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilo y sililo. Un “grupo protector de carboxi” hace referencia a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad del carboxi. Los grupos protectores de carboxi adecuados incluyen, pero no se limitan a, -CH2CH2SO2Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, -2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo y nitroetilo. Para encontrar una descripcion general de grupos protectores y su uso, vease T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Determinados compuestos descritos en el presente documento contienen uno o mas centros asimetricos y pueden, por lo tanto, dar lugar a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas que pueden definirse, en terminos de estereoqufmica absoluta, como (R)- o (S). Las presentes entidades qufmicas, composiciones farmaceuticas y metodos pretenden incluir todos los isomeros posibles, incluyendo mezclas racemicas, formas opticamente puras y mezclas intermedias. Por ejemplo, el ejemplo no limitante de mezclas intermedias incluye una mezcla de isomeros en una relacion de 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 o 22:78. Los isomeros (R)- y (S)- opticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando tecnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles oleffnicos u otros centros de asimetrfa geometrica y, a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan tanto el isomero geometrico E como el Z.
El termino "tautomeros" se refiere a compuestos que se caracterizan por una interconversion relativamente sencilla de formas isomericas en equilibrio. Se pretende que estos isomeros esten comprendidos por la presente invencion. Los "tautomeros" son isomeros estructuralmente definidos que se interconvierten mediante tautomerizacion. La "tautomerizacion" es una forma de isomerizacion e incluye tautomerizacion prototropica o por desplazamiento de protones, la cual se considera un subgrupo de la qufmica acido-base. La "tautomerizacion prototropica" o "tautomerizacion por desplazamiento de protones" involucra la migracion de un proton acompanada por cambios en el orden de enlace, a menudo el intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente. Donde la tautomerizacion es posible (por ej. en una solucion), puede alcanzarse un equilibrio qufmico de tautomeros. Un ejemplo de tautomerizacion es la tautomerizacion ceto-enol. Un ejemplo especffico de tautomerizacion ceto-enol es la interconversion de los isomeros pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de tautomerizacion es la tautomerizacion fenol-ceto. Un ejemplo especffico de tautomerizacion fenol-ceto es la interconversion de los tautomeros piridin-4-ol y piridin-4 (1H)-ona.
Un "grupo o atomo saliente" es cualquier grupo o atomo que, en las condiciones de reaccion, se escindira del material de partida promoviendo, por lo tanto, una reaccion en un sitio especificado. Los ejemplos adecuados de dichos grupos, a menos que se especifique lo contrario, son atomos de halogeno y grupos mesiloxi, p-nitrobencensulfoniloxi y tosiloxi.
El termino "ester" se refiere a un compuesto, que se forma por reaccion entre un acido y un alcohol con eliminacion de agua. Un ester puede representarse por la fórmula general RCOOR'.
Estos profarmacos y esteres estan destinados a estar incluidos dentro del alcance de esta invencion. Adicionalmente, la presente invencion tambien incluye los compuestos que difieren solo en presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos, por ejemplo, el reemplazo de hidrogeno con deuterio o tritio, o el reemplazo de carbono por carbono enriquecido en 13C o 14C.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden contener proporciones poco naturales de isotopos atomicos en uno o mas atomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isotopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotopicas de los compuestos de la presente invencion, ya sean radiactivos o no, estan comprendidos dentro del alcance de la presente invencion.
Las sales farmaceuticamente aceptables que forman parte de la presente invencion incluyen sales derivadas de bases inorganicas tales como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn y Mn; sales de bases organicas tales como N,N'-diacetiletilenediamina, glucamina, trietilamina, colina, hidroxido, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina y tiamina; bases quirales tales como alquilfenilamina, glicinol y fenilglicinol; sales de aminoacidos naturales tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cistefna, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, omitina, lisina, arginina y serina; sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invencion con haluros de alquilo, sulfatos de alquilo tales como Mel y (Me)2SO4; aminoacidos no naturales tales como D-isomeros o aminoacidos sustituidos; guanidina; y guanidina sustituida donde los sustituyentes se seleccionan de nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, amonio o sales de amonio sustituidas y sales de amonio. Las sales pueden incluir sales de adicion de acidos cuando sea necesario, las cuales son sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos y cetoglutaratos.
Cuando se utilizan intervalos para propiedades ffsicas en el presente documento, tales como el peso molecular o propiedades qufmicas, tales como formulas qufmicas, se pretende incluir todas las combinaciones y sub-combinaciones de los intervalos y formas de realización especfficas de las mismas. La expresion "alrededor de" en referencia a un numero o intervalo numerico significa que el numero o intervalo numerico al que se hace referencia es una aproximacion dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadfstico) y por lo tanto el numero o intervalo numerico puede variar, por ejemplo, entre 1 % y 15 % del numero o intervalo numerico establecido. La expresion "que comprende" (y terminos relacionados tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") incluye aquellas formas de realización, por ejemplo, una forma de realización de cualquier composicion de materia, composicion, metodo o proceso o similar, que "consiste en" o "consiste esencialmente de" las caracterfsticas descritas.
Las siguientes abreviaciones y terminos tienen los significados que se indican a lo largo de la presente: PI3-K = Fosfoinositida 3-cinasa; PI = fosfatidilinositol; PDK = cinasa dependiente de fosfoinositida; ADN-PK = protefna cinasa dependiente del acido desoxirribonucleico; PTEN = fosfatasa y el homologo de tensina eliminados en el cromensoma 10; PIKK = cinasa similar a la fosfoinositida cinasa; SIDA = sfndrome de inmunodeficiencia adquirida; VIH= virus de inmunodeficiencia humana; MeI = Yoduro de metilo; POCI3 = oxicloruro de fosforo; KCNS = isotiocianato de potasio; TLC = cromatograffa de capa fina; MeOH = metanol y CHCb = cloroformo.
Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen su significado convencional dentro de la tecnica qufmica y biologica.
La expresion "proliferacion celular" se refiere a un fenomeno mediante el cual la cantidad de celulas ha cambiado como resultado de una division. Este termino tambien comprende el crecimiento celular mediante el cual la moforlogfa celular ha cambiado (por ej., aumentado su tamano) de forma coherente con una senal proliferativa.
La expresion "co-administracion", "administrado en combinacion con" y sus equivalentes gramaticales, como se usan en el presente documento, comprenden la administracion de dos o mas agentes a un animal de forma tal que ambos agentes y/o sus metabolitos se encuentren presentes en el animal al mismo tiempo. La co-administracion incluye la administracion simultanea en composiciones separadas, la administracion en momentos diferentes en composiciones separadas o la administracion en una composicion en la cual se encuentren presentes ambos agentes.
La expresion "cantidad eficaz" o "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que es suficiente para llevar a cabo la aplicacion deseada incluyendo tratamiento de enfermedades, como se define a continuacion. La cantidad terapeuticamente eficaz puede variar dependiendo de la aplicacion deseada (in vitro o in vivo) o el sujeto y la enfermedad que se esta tratando, por ej., el peso y edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la forma de administracion, los cuales pueden ser determinados facilmente por un experto en la materia. El termino tambien puede aplicarse a una dosis que inducira una respuesta particular en las celulas diana, por ej. la reduccion de la adhesion plaquetaria y/o migracion celular. La dosis especffica variara segun los compuestos particulares elegidos, el regimen de dosificacion a seguir, si se administra combinado con otros compuestos o no, el momento de la administracion, el tejido al que se administra y el sistema de administracion ffsico en el cual es transportado.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento", "tratar" o "mejorar" se usan de manera intercambiable. Estos terminos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados incluyendo beneficio terapeutico y/o beneficio profilactico. Por beneficio terapeutico se quiere decir la erradicacion o mejora del trastorno subyacente que se esta tratando. Tambien se logra un beneficio terapeutico con la erradicacion o mejora de uno o mas de los sfntomas fisiologicos asociados con el trastorno subyacente de tal forma que se observa una mejora en el paciente, sin perjuicio de que el paciente pueda seguir estando afligido por el trastorno subyacente. Para el beneficio profilactico, las composiciones pueden administrase a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad particular o a un paciente que refiere uno o mas de los sfntomas fisiologicos de una enfermedad, aunque puede que no se haya hecho un diagnostico de esta enfermedad.
Un "efecto terapeutico", como dicho termino se usa en el presente documento, comprende un beneficio terapeutico y/o un beneficio profilactico como se describio anteriormente. Un efecto profilactico incluye retrasar o eliminar la aparicion de una enfermedad o afeccion, retrasar o eliminar el comienzo de sfntomas de una enfermedad o afeccion, enlentecer, detener o revertir la evolucion de una enfermedad o afeccion, o cualquier combinacion de los mismos. El termino "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal, tal como un mamffero, por ejemplo un ser humano. Los metodos descritos en el presente documento pueden ser utiles tanto en medicamentos para humanos como en aplicaciones veterinarias. En algunas formas de realización, el paciente es un mamffero y en algunas formas de realización, el paciente es un ser humano.
"Terapia de radiacion" significa exponer un paciente, usando metodos y composiciones de rutina conocidos por el medico tratante, a emisores de radiacion tales como radionuclidos emisores de partfcula alfa (por ej., radionuclidos de actinio y torio), emisores de radiacion de baja transferencia lineal de energfa (LET) (es decir, emisores beta), emisores de electrones de conversion (por ej., estronio-89 y samario-153-EDTMP) o radiacion de alta energfa incluyendo, pero no se limitan a, rayos x, rayos gamma y neutrones.
La "transduccion de senal" es un proceso durante el cual se transmiten senales estimulantes o inhibidoras hacia y dentro de una celula para provocar una respuesta intracelular. Un modulador de una via de senal de transduccion se refiere a un compuesto que modula la actividad de una o mas protefnas celulares mapeadas para la misma via de senal de transduccion especffica. Un modulador puede aumentar (agonista) o suprimir (antagonista) la actividad de una molecula de senalizacion.
La expresion "inhibicion selectiva" o "inhibir selectivamente" como se aplica a un agente biologicamente activo se refiere a la capacidad de un agente de reducir selectivamente la actividad de senalizacion diana comparado con la actividad de senalizacion no diana, mediante interaccion directa o indirecta con la diana.
La expresion "portador farmaceuticamente aceptable" o "excipiente farmaceuticamente aceptable" incluye, pero no se limitan a, cualquier disolvente, medio de dispersion, recubrimientos, agentes antibacteriales y antifungicos, agentes isotonicos y retardantes de la absorcion, uno o mas diluyentes, rellenos, sales, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes humectantes, matrices de liberacion controlada, colorantes/saborizantes, portadores, excipientes, amortiguadores, estabilizantes, solubilizantes adecuados y combinaciones de los mismos. Salvo en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas de la invencion. Tambien se pueden incorporar ingredientes activos complementarios en las composiciones.
En algunas formas de realización, uno o mas compuestos sujeto se unen especfficamente a la cinasa PI3 o a una protefna cinasa seleccionada del grupo que consiste en mTor, protefna cinasa dependiente de ADN (numero de acceso a la protefna Pubmed (PPAN) AAA79184), tirosina cinasa Abl (CAA52387), Bcr-Abl, cinasa de celula hemopoyetica (PPAN CAI19695), Src (PPAN CAA24495), receptor 2 del factor del crecimiento endotelial vascular (PPa N Abb 82619), receptor del factor del crecimiento epidermico (PPAN AG43241), receptor B4 de EPH (PPAN EAL23820), receptor del factor de celula madre (PPAN AAF22141), receptor TIE-2 de la tirosina-protefna cinasa (PPAN Q02858), tirosina cinasa 3 relacionada con fms (PPAN NP_004110), receptor alfa del factor del crecimiento derivado de plaquetas (PPAN NP_990080), RET (PPAN CAA73131) y cualesquiera otras protefnas cinasas relacionadas, asf como cualquier mutante funcional de las mismas.
En algunas formas de realización, la CI50 de un compuesto sujeto para pi 10a, pi 10p, pi 10y o pi 106 es menor a alrededor de 1 uM, menor a alrededor de 100 nM, menor a alrededor de 50 nM, menor a alrededor de 10 nM, menor a 1 nM o aun menor a alrededor de 0,5 nM. En algunas formas de realización, la CI50 de un compuesto sujeto para mTor es menor a alrededor de 1 uM, menor a alrededor de 100 nM, menor a alrededor de 50 nM, menor a alrededor de 10 nM, menor a 1 nM o aun menor a alrededor de 0,5 nM. En algunas otras formas de realización, uno o mas compuestos sujeto exhiben especificidad de union dual y son capaces de inhibir una cinasa PI3 (por ej., una cinasa PI3 de clase I) asf como una protefna cinasa (por ej., mTor) con un valor de CI50 menor a alrededor de 1 uM, menor a alrededor de 100 nM, menor a alrededor de 50 nM, menor a alrededor de 10 nM, menor a 1 nM o aun menor a alrededor de 0,5 nM.
En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invencion exhiben una o mas caracterfsticas
funcionales descritas en el presente documento. Por ejemplo, uno o mas de los compuestos sujeto se unen
especfficamente a una cinasa PI3. En algunas formas de realización, la CI50 de un compuesto sujeto para pi 10a, pi
10p, pi 10y o pi 106 es menor a alrededor de 1 uM, menor a alrededor de 100 nM, menor a alrededor de 50 nM,
menor a alrededor de 10 nM, menor a alrededor de 1 nM, menor a alrededor de 0,5 nM, menor a alrededor de 100 pM
o aun menor a alrededor de 50 pM.
En algunas formas de realización, uno o mas de los compuestos sujeto pueden inhibir selectivamente a uno o mas
miembros de la fosfatidilinositol 3-cinasa (cinasa PI3) de tipo I o clase I con un valor de CI50 de alrededor de 100 nM,
50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM o 1 pM o menor segun se midio en un ensayo de cinasa in vitro.
En algunas formas de realización, uno o mas de los compuestos sujeto pueden inhibir selectivamente a uno o dos
miembros de las fosfatidilinositol 3-cinasas (cinasa PI3) de tipo I o clase I que consiste en la cinasa PI3 a, cinasa PI3
p, cinasa PI3 y y cinasa PI3 6. En algunos aspectos, algunos de los compuestos sujeto inhiben selectivamente la
cinasa PI36 en comparacion con todas las otras cinasas PI3 de tipo I. En otros aspectos, algunos de los compuestos
sujeto inhiben selectivamente la cinasa PI36 y la cinasa PI3 y en comparacion con el resto de las cinasas PI3 de tipo
I. En aun otros aspectos, algunos de los compuestos sujeto inhiben selectivamente la cinasa PI3 a y la cinasa PI3 p
en comparacion con el resto de las cinasas PI3 de tipo I. En aun otros aspectos, algunos de los compuestos sujeto
inhiben selectivamente la cinasa PI36 y la cinasa PI3 a en comparacion con el resto de las cinasas PI3 de tipo I. En
aun otros aspectos, algunos de los compuestos sujeto inhiben selectivamente la cinasa PI36 y la cinasa PI3 p en
comparacion con el resto de las cinasas PI3 tipo I, o inhiben selectivamente la cinasa PI3 6 y la comparacion con el resto de las cinasas PI3 tipo I, o inhiben selectivamente la cinasa PI3 a y la comparacion con el resto de las cinasas PI3 tipo I, o inhiben selectivamente la cinasa PI3 y y la comparacion con el resto de las cinasas PI3 tipo I.
En aun otro aspecto, un inhibidor que inhibe selectivamente uno o mas miembros de las cinasas PI3 tipo I o un
inhibidor que inhibe selectivamente una o mas vfas de senalizacion mediadas por cinasas PI3 tipo I, alternativamente
puede entenderse que se refiere a un compuesto que exhibe un 50 % de concentracion inhibitoria (CI50) con
respecto a una cinasa PI3 cinasa tipo I dada que es al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 50 veces, al
menos 100 veces, al menos 1000 veces, o menor, que la CI50 del inhibidor con respecto al resto de las otras cinasas
PI3 tipo I.
Como se usa en el presente documento, la expresion "inhibidor selectivo de la cinasa PI36" se refiere generalmente
a un compuesto que inhibe la actividad de la isozima cinasa PI3 6 mas eficazmente que de otras isozimas de la
familia PI3k . Un compuesto inhibidor selectivo de la cinasa PI36 es por lo tanto mas selectivo para la cinasa PI36
que los inhibidores de PI3K convencionales tales como wortmanina y LY294002, que son "inhibidores de PI3K no
selectivos".
La inhibicion de la cinasa PI36 puede tener un beneficio terapeutico en el tratamiento de diversas afecciones, por ej.,
afecciones caracterizadas por una respuesta inflamatoria incluyendo enfermedades autoinmunitarias, enfermedades
alergicas y enfermedades artrfticas. En gran medida, la inhibicion de la funcion de la cinasa PI36 no parece afectar
las funciones biologicas tales como viabilidad y fertilidad.
"Respuesta inflamatoria" como se usa en el presente documento esta caracterizada por enrojecimiento, calor,
hinchazon y dolor (es decir, inflamacion) y tfpicamente involucra lesion o destruccion del tejido. Una respuesta
inflamatoria generalmente es una respuesta localizada, protectora, provocada por una lesion o destruccion de tejidos,
que sirve para destruir, diluir o encapsular (secuestrar) tanto el agente lesionante como el tejido lesionado. Las
respuestas inflamatorias estan asociadas notablemente con el influjo de leucocitos y/o quimiotaxis de leucocitos (por
ej., neutrofilo). Las respuestas inflamatorias pueden ser el resultado de infeccion con organismos patogenos y virus,
medios no infecciosos tales como trauma o reperfusion despues de un infarto del miocardio o apoplejfa, respuestas
inmunitarias a antfgenos externos y enfermedades autoinmunitarias. Las respuestas inflamatorias susceptibles de
tratamiento con los metodos y compuestos de acuerdo con la invencion comprenden condiciones asociadas con
reacciones del sistema de defensa especffico asf como las condiciones asociadas con reacciones del sistema de
defensa no especffico.
Los metodos terapeuticos de la diculgacion incluyen metodos para la mejora de las condiciones asociadas con la
activacion de celulas inflamatorias. La "activacion de celulas inflamatorias" se refiere a la induccion mediante un
estfmulo (incluyendo citocinas, antfgenos o autoanticuerpos) de una respuesta celular proliferativa, la produccion de
mediadores solubles (incluyendo citocinas, radicales de oxfgeno, enzimas, prostanoides o aminas vasoactivas) o
expresion de superficie celular de mediadores nuevos o mayor cantidad de los mismos (incluyendo antfgenos de
mayor histocompatibilidad o moleculas de adhesion celular) en celulas inflamatorias (incluyendo monocitos,
macrofagos, linfocitos T, linfocitos B, granulocitos (leucocitos polimorfonucleares, incluyendo neutrofilos, basofilos y
eosinofilos), mastocitos, celulas dendrfticas, celulas de Langerhans y celulas endoteliales). Los expertos en la materia
comprenderan que la activacion de uno o una combinacion de estos fenotipos en estas celulas pueden contribuir a la
iniciacion, perpetuacion o exacerbacion de una afeccion inflamatoria.
"Enfermedad autoinmunitaria" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier grupo de trastornos en los cuales la lesion del tejido se encuentra asociada con las respuestas humorales o mediadas por celulas a los propios constituyentes del cuerpo. "Rechazo de transplante" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier respuesta inmunitaria dirigida contra el tejido injertado (incluyendo organos o celulas (por ej., medula osea), caracterizados por la perdida de una funcion de los tejidos injertados y los que los rodean, dolor, hinchazon, leucocitosis y trombocitopenia). "Enfermedad alergica" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier sfntoma, dano a tejido o perdida de funcion del tejido que resulta de una alergia. "Enfermedad artrftica" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier enfermedad que se caracteriza por lesiones inflamatorias de las articulaciones atribuibles a una variedad de etiologfas. "Dermatitis" como se usa en el presente documento se refiere a cualquiera de una gran familia de enfermedades de la piel que se caracterizan por la inflamacion de la piel atribuible a una variedad de etiologfas.
Como se describio anteriormente, la expresion "inhibidor selectivo de la cinasa PI36" se refiere generalmente a un compuesto que inhibe la actividad de la isozima cinasa PI36 mas eficazmente que de otras isozimas de la familia PI3K. Las eficacias relativas de los compuestos como inhibidores de una actividad enzimatica (u otra actividad biologica) pueden establecerse determinando las concentraciones a las cuales cada compuesto inhibe la actividad a una medida predefinida y despues comparando los resultados. Tfpicamente, la determinacion preferida es la concentracion que inhibe el 50 % de la actividad en un ensayo bioqufmico, es decir, el 50 % de la concentracion inhibitoria o "CI50". La determinacion de la CI50 puede lograrse usando tecnicas convencionales conocidas en la tecnica. En general, una CI50 puede determinarse midiendo la actividad de una enzima dada en presencia de un intervalo de concentraciones del inhibidor estudiado. Despues los valores obtenidos experimentalmente de actividad enzimatica se comparan con las concentraciones de inhibidor utilizadas. La concentracion del inhibidor que muestra un 50 % de actividad enzimatica (en comparacion con la actividad en ausencia de cualquier inhibidor) se toma como el valor de la CI50. De manera analoga, pueden definirse otras concentraciones inhibitorias a traves de determinaciones apropiadas de actividad. Por ejemplo, en algunos casos puede ser deseable establecer una concentracion de inhibicion de un 90 %, es decir, CI90, etc.
Por consiguiente, alternativamente puede entenderse que un inhibidor selectivo de la cinasa PI3 6 refiere a un compuesto que exhibe una concentracion inhibitoria de un 50 % (CI50) con respecto a la cinasa PI3 6, que es al menos 10 veces, en otro aspecto al menos 20 veces y en otro aspecto al menos 30 veces menor que el valor de la CI50 con respecto a cualquiera de los otros miembros de la familia PI3K de clase I o todos. En una forma de realización alternativa de la invencion, puede entenderse que el termino inhibidor selectivo de la cinasa PI3 6 se refiere a un compuesto que exhibe una CI50 con respecto a la cinasa PI3 6 que es al menos 50 veces, en otro aspecto al menos 100 veces, en un aspecto adicional al menos 200 veces y en aun otro aspecto al menos 500 veces menor que la CI50 con respecto a cualquiera de los otros miembros de la familia de PI3K clase I o todos. Un inhibidor selectivo de la cinasa PI36 se administra tfpicamente en una cantidad tal que inhibe selectivamente la actividad de la cinasa PI36, como se describio anteriormente.
Los metodos de la divulgacion pueden aplicarse a poblaciones celulares in vivo o ex vivo. "In vivo" significa dentro de un individuo vivo, como dentro de un animal o ser humano o en el cuerpo de un sujeto. En este contexto, los metodos de la invencion pueden usarse terapeuticamente o profilacticamente en un individuo. "Ex vivo" o "in vitro" significa fuera de un individuo vivo. Ejemplos de poblaciones celulares ex vivo incluyen cultivos celulares in vitro y muestras biologicas incluyendo muestras de fluido o tejido obtenidos de individuos. Dichas muestras se pueden obtener mediante metodos conocidos en la tecnica. Las muestras de fluido biologico de ejemplo incluyen sangre, fluido cerebroespinal, orina y saliva. Las muestras de tejido de ejemplo incluyen tumores y biopsias de los mismos. En este contexto, la invencion puede usarse para una variedad de fines, incluyendo fines terapeuticos y experimentales. Por ejemplo, la invencion puede usarse ex vivo o in vitro para determinar el programa optimo y/o la dosificacion de administracion de un inhibidor selectivo de la cinasa PI36 para una indicacion, tipo celular, individuo dados y otros parametros. La informacion que se recoge de dicho uso puede usarse para fines experimentales o de diagnostico o en la clfnica para establecer protocolos para el tratamiento in vivo. Otros usos ex vivo para los cuales la invencion puede ser adecuada se describen a continuacion o seran evidentes para los expertos en la materia.
Composiciones farmaceuticas
La invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de la presente invencion. La composicion farmaceutica puede incluir uno o mas ingredientes activos adicionales como se describe en el presente documento. La composicion farmaceutica puede administrarse para cualquiera de los trastornos descritos en el presente documento.
En algunas formas de realización, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas para tratar enfermedades o afecciones relacionadas con una respuesta inmunitaria no deseada, exagerada, perjudicial o nociva en un mamffero. Dicha respuesta inmunitaria no deseada puede estar asociada o resultar en, por ejemplo, asma, enfisema, bronquitis, psoriasis, alergia, anafilaxia, enfermedades auto-inmunitarias, artritis reumatoide, la enfermedad de injerto contra huesped y lupus eritematoso. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden utilizarse para tratar otras enfermedades respiratorias que incluyen enfermedades que afectan los lobulos del pulmon, la cavidad pleural, los bronquios, la traquea, las vfas respiratorias superiores o los nervios y musculos para respirar.
En algunas formas de realización, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos tales como el trastorno hiperproliferativo que incluye el cancer, tal como la leucemia mieloide aguda, el timo, el cancer de cerebro, de pulmon, de celulas escamosas, de la piel, de ojo, retinoblastoma, melanoma intraocular, cancer de la cavidad oral y orofarfngeo, de vejiga, gastrico, de estomago, de pancreas, de vejiga, de mama, de cuello uterino, de cabeza, de cuello, renal, de rinon, de hfgado, de ovario, de prostata, colorrectal, esofagico, de testfculo, ginecologico, de tiroides, del SNC, del SNP, relacionado con el SIDA (por ejemplo, linfoma y sarcoma de Kaposi) o el cancer inducido por virus. En algunas formas de realización, la composicion farmaceutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tales como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, la psoriasis), la restenosis, o de la prostata (por ejemplo, la hipertrofia prostatica benigna (BPH)).
La invencion tambien se refiere a una composicion para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogenesis o la angiogenesis en un mamffero que se puede manifestar como una angiogenesis tumoral, una enfermedad inflamatoria cronica, tal como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, la ateroesclerosis, enfermedades de la piel como la psoriasis, el eczema y el escleroderma, la diabetes, la retinopatfa diabetica, la retinopatfa de la prematuridad, la degeneracion macular relacionada con la edad, el hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y el cancer de ovario, mama, pulmon, pancreas, prostata, colon y epidermoide.
La invencion tambien proporciona composiciones para el tratamiento de enfermedades del hfgado (que incluyen la diabetes), la pancreatitis o la enfermedad de rinon (lo que incluye la glomerulonefritis proliferativa y la enfermedad renal inducida por la diabetes) o dolor en un mamffero.
La invencion ademas proporciona una composicion para la prevencion de la implantacion de blastocitos en un mamffero.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se formulan tfpicamente para proporcionar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion como el ingrediente activo, o una sal, ester o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo. Cuando se desee, las composiciones farmaceuticas contienen un compuesto de la presente invencion como el ingrediente activo o una sal y/o complejo coordinado farmaceuticamente aceptables del mismo, y uno o mas excipientes, portadores farmaceuticamente aceptables, tales como diluyentes solidos inertes y rellenos, diluyentes, que incluyen soluciones acuosas esteriles y varios disolventes organicos, potenciadores de la penetracion, solubilizantes y adyuvantes.
Las composiciones farmaceuticas sujeto pueden administrarse solas o en combinacion con uno o mas agentes adicionales, que tambien se administran tfpicamente en la forma de composiciones farmaceuticas. Cuando se desee, los compuestos de la invencion y otros agentes pueden mezclarse en una preparacion o ambos componentes pueden formularse en preparaciones separadas para usarlas en combinacion, separadas o al mismo tiempo.
Los metodos incluyen la administracion de un inhibidor en sf mismo, o en combinacion como se describe en el presente documento, y en cada caso incluyen opcionalmente uno o mas diluyentes, rellenos, sales, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes humectantes, matrices de liberacion controlada, colorantes/saporfferos, portadores, excipientes, amortiguadores, estabilizantes, solubilizantes y combinaciones de los mismos.
Las preparaciones de varias composiciones farmaceuticas son conocidas en la tecnica. Vease, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, decima edicion, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, tercera edicion, Churchill Livingston, Nueva York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, novena edicion, McGraw Hill, 2003; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, decima edicion, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, vigesima edicion, Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, trigesimo segunda edicion (The Pharmaceutical Press, London, 1999).
Los compuestos o composicion farmaceutica de la presente invencion pueden administrarse mediante cualquier via que permita la administracion de los compuestos en el sitio de accion, tales como vfas orales, vfas intraduodenales, inyeccion parenteral (que incluye la intravenosa, intraarterial, subcutanea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o infusion), la administracion topica (por ej., aplicacion transdermica), administracion rectal, mediante la administracion local mediante cateter o stent o mediante inhalacion. Los compuestos pueden tambien administrarse por via intradiposa o intratecal.
Las composiciones se pueden preparar en forma solida, semi-solida, lfquida o gaseosa o pueden estar en forma de polvo seco, como en forma liofilizada. Las composiciones farmaceuticas pueden ser envasadas en formas convenientes para la administracion, incluyendo, por ejemplo, formas de dosificacion solidas, tales como capsulas, sobrecitos, sellos, gelatinas, papeles, comprimidos, capsulas, supositorios, granulos, pfldoras, tabletas y pastillas. El tipo de envasado dependera en general de la via de administracion deseada. Tambien se contemplan las formulaciones de liberacion sostenida implantables, asf como la formulacion transdermica.
Rutas de administracion
En los metodos de acuerdo con la invencion, los compuestos inhibidores pueden administrarse mediante varias vfas. Por ejemplo, las composiciones farmaceuticas pueden ser para inyeccion, o para formas de administracion oral, nasal, transdermica u otras, que incluyen, por ejemplo, la inyeccion intravenosa, intradermica, intramuscular, intramamaria, intraperitoneal, intratecal, intraocular, retrobulbar, intrapulmonar (por ejemplo, farmacos en aerosol) o subcutanea (que incluye la administracion de deposito para una liberacion a largo plazo, por ejemplo, incrustado bajo la capsula esplenica, el cerebro o en la cornea); mediante la administracion sublingual, anal o vaginal, o mediante la implantacion quirurgica, por ejemplo, incrustada debajo de la capsula esplenica, el cerebro o en la cornea. El tratamiento puede consistir en una dosis unica o una pluralidad de dosis durante un perfodo de tiempo. En general, los metodos de la invencion implican administrar cantidades eficaces de un modulador de la invencion junto con uno o mas diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsificantes, adyuvantes y/o portadores farmaceuticamente aceptables, como se describio anteriormente.
La composicion farmaceutica de la invencion puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para la administracion oral, como un comprimido, capsula, pfldora, polvo, formulaciones de liberacion sostenida, solucion, suspension, para inyeccion parenteral como una solucion, suspension o emulsion esteril, para la administracion topica como un unguento o crema o para la administracion rectal como supositorio. La composicion farmaceutica puede estar en formas de dosificacion unitarias adecuadas para una administracion unica de dosis precisas. La composicion farmaceutica incluira un portador o excipiente farmaceutico convencional y unacompuesto de acuerdo con la invencion como un ingrediente activo. Ademas, puede incluir otros agentes, portadores y adyuvantes medicinales o farmaceuticos.
En un aspecto, la invencion proporciona desvela para la administracion oral de una composicion farmaceutica de la invencion. Las formas de dosificacion solidas orales se describen en general en Remington's Pharmaceutical Sciences, supra en el capftulo 89. Las formas de dosificacion solidas incluyen comprimidos, capsulas, pfldoras, tabletas o pastillas y sellos o granulos. Asimismo, se puede utilizar la encapsulacion liposomal o proteinoide para formular las composiciones (como, por ejemplo, las microesferas proteinoides indicadas en la Patente de Estados Unidos n.° 4.925.673). La encapsulacion liposomal puede incluir liposomas que se derivan con varios polfmeros (por ejemplo, la Patente de Estados Unidos n.° 5.013.556). La formulacion puede incluir un compuesto de la invencion e ingredientes inertes que protegen contra la degradacion en el estomago y que permiten la liberacion del material biologicamente activo en el intestino.
La toxicidad y la eficacia terapeutica de los compuestos selectivos de PI3-cinasa 6 pueden determinarse mediante procedimientos farmaceuticos estandares en cultivos de celulas o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50 % de la poblacion) y la ED50 (la dosis terapeuticamente eficaz en el 50 % de la poblacion). De manera adicional, esta informacion puede determinarse en cultivos celulares o animales experimentales tratados adicionalmente con otras terapias que incluyen la radiacion, agentes quimioterapeuticos, terapias fotodinamicas, ablacion por radiofrecuencia, agentes anti-angiogenicos y combinaciones de los mismos.
La cantidad del compuesto administrado dependera del mamffero que se este tratando, la gravedad del trastorno o afeccion, la tasa de administracion, la disposicion del compuesto y la discrecion del medico tratante. Sin embargo, una dosis eficaz se encuentra en el intervalo de alrededor de 0,001 a alrededor de 100 mg por kg de peso corporal por dfa, preferentemente de alrededor de 1 a alrededor de 35 mg/kg/dfa, en dosis unicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto serfa una cantidad de alrededor de 0,05 a 7 g/dfa, preferentemente de alrededor de 0,05 a alrededor de 2,5 g/dfa. En algunas instancias, los niveles de dosificacion debajo del lfmite mas bajo del intervalo mencionado pueden ser mas que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aun mas altas sin causar ningun efecto colateral perjudicial, por ejemplo, al dividir esas dosis mas altas en varias dosis bajas para la administracion durante el dfa.
En algunas formas de realización, un compuesto de la invencion se administra en una dosis unica. Tfpicamente, dicha administracion sera por medio de inyeccion, por ejemplo, una inyeccion intravenosa, con el fin de introducir el agente rapidamente. Sin embargo, se pueden utilizar otras vfas segun corresponda. Tambien puede utilizarse una unica dosis de un compuesto de la invencion para el tratamiento de una condicion aguda.
En la practica de los metodos de la divlgacion, la composiciones farmaceuticas por lo general se proporcionan en dosis que varfan de 1pg de compuesto por kg de peso corporal a 1000 mg/kg, 0,1 mg/kg a 100 mg/kg, 0,1 mg/kg a 50 mg/kg y 1 a 20 mg/kg, administrado en dosis diarias o en dosis equivalentes en intervalos mas largos o mas cortos, por ejemplo, dfa por medio, dos veces a la semana, semanalmente, o dos o tres veces en el dfa. Las composiciones inhibidoras pueden administrarse mediante un bolo inicial seguido de una infusion continua para mantener los niveles circulantes terapeuticos del producto farmacologico. Los expertos en la materia optimizaran facilmente las dosis eficaces y los regfmenes de administracion como lo determina la practica medica apropiada y la afeccion clfnica del individuo a ser tratado. La frecuencia de la dosis dependera de los parametros farmacocineticos de los agentes y de la via de administracion. La formulacion farmaceutica optima la determinara un experto en la materia segun la via de administracion y la dosis deseada [vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, pags. 1435-1712]. Tales formulaciones pueden tener influencia en el estado ffsico, la estabilidad, la velocidad de liberacion in vivo y la velocidad de eliminacion in vivo de los agentes administrados. Segun la via de administracion, la dosis adecuada puede calcularse segun el peso corporal, la superficie del area corporal o el tamano del organo. El perfeccionamiento adicional de los calculos necesarios para determinar la dosis adecuada en el tratamiento que implica cada una de las formulaciones mencionadas anteriormente lo realizan de manera rutinaria los expertos en la materia sin una experimentacion excesiva, en especial a la luz de la informacion y ensayos sobre dosificacion descritos en el presente documento, asf como los datos farmacocineticos observados en ensayos clfnicos en seres humanos. Las dosis adecuadas se pueden determinar por medio del uso de ensayos establecidos para determinar el nivel de dosis en la sangre junto con un medico apropiado que considere varios factores que puedan modificar la accion de los farmacos, por ejemplo, la actividad especffica del farmaco, la gravedad de la indicacion y la respuesta del individuo, la edad, la afeccion, el peso corporal, el sexo y la dieta del individuo, el tiempo de administracion y otros factores clfnicos. A medida que se llevan a cabo los estudios, ira surgiendo mas informacion con respecto a los niveles de dosificacion adecuados y la duracion del tratamiento para varias enfermedades y afecciones susceptibles de ser tratadas con los metodos de la invencion.
En algunas formas de realización, un compuesto de la invencion se administra en multiples dosis. La dosificacion sera de una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces o mas de seis veces por dfa. La dosificacion podra ser de alrededor de una vez en el mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana o una vez dfa por medio. En otra forma de realización, se administran un compuesto de la invencion y otro agente juntos aproximadamente una vez por dfa a aproximadamente 6 veces por dfa. En otra forma de realización, la administracion de un compuesto de la invencion y un agente continua por menos de alrededor de 7 dfas. En aun otra forma de realización, la administracion continua por mas de alrededor de 6, 10, 14, 28 dfas, dos meses, seis meses o un ano. En algunos casos, la dosificacion continua se logra y se mantiene durante el tiempo que sea necesario.
La administracion de los agentes de la invencion puede continuar tanto como sea necesario. En algunas formas de realización, se administra un agente de la invencion durante mas de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, o 28 dfas. En algunas formas de realización, se administra un agente de la invencion durante menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 dfas. En algunas formas de realización, se administra un agente de la invencion de manera cronica y de forma constante, por ejemplo, para el tratamiento de efectos cronicos.
Se puede administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion ya sea en dosis unicas o multiples mediante cualquiera de los modos de administracion aceptadas de agentes con una utilidad similar, que incluyen las vfas rectal, bucal, intranasal y transdermica, por medio de inyeccion intraarterial, de forma intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutanea, oralmente, topicamente o como un inhalador.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en dosis. En la tecnica se sabe que, debido a la variabilidad en los compuestos farmacocineticos segun el sujeto, es necesaria la individualizacion del regimen de dosificacion para una terapia optima. La dosificacion para un compuesto de la invencion puede encontrarse por medio de experimentos de rutina a la luz de la presente descripcion.
Cuando un compuesto de la invencion se administra en una composicion que comprende uno o mas agentes, y el agente tiene una semivida mas corta que el compuesto de de la invencion, las formas de dosificacion unitarias del agente y el compuesto de la invencion podran ajustarse segun corresponda.
Los inhibidores de la invencion pueden estar asociados de manera covalente o no covalente con una molecula portadora que incluye un polfmero lineal (por ejemplo, polietilenglicol, polilisina, dextrano, etc.), un polfmero de cadena ramificada (vease las patentes estadounidenses n.° 4.289.872 y 5.229.490; la publicacion PCT n.° WO 93/21259), un lfpido, un grupo de colesterol (tal como un esteroide) o un carbohidrato u oligosacarido. Los ejemplos especfficos de portadores para su uso en las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen polfmeros basados en carbohidratos, tales como la trehalosa, el manitol, el xilitol, la sacarosa, la lactosa, el sorbitol, el dextrano, tal como el ciclodextrano, la celulosa y los derivados de la celulosa. Asimismo, tambien esta contemplado el uso de liposomas, microcapsulas o microesferas, complejos de inclusion u otros tipos de portadores.
Otros portadores incluyen uno o mas enlaces polimericos solubles en agua, tales como el polioxietilenglicol o el polipropilenglicol como se describe en las patentes estadounidenses n.° 4.640.835, 4.496.689, 4.301.144, 4.670.417, 4.791.192 y 4.179.337. Aun otros polfmeros portadores utiles conocidos en la tecnica incluyen el monometoxi-polietilenglicol, el poli-(N-vinil pirrolidona)-polietilenglicol, los homopolfmeros de propilenglicol, un copolfmero de oxido de oxido de etileno de polipropileno, los polioles polioxietilados (por ejemplo, glicerol) y el alcohol polivinflico, asf como tambien las mezclas de estos polfmeros.
La derivatizacion con agentes bifuncionales es util para entrecruzar un compuesto de la invencion con una matriz de soporte o con un portador. Uno de dichos portadores es el polietilenglicol (PEG). El grupo PEG puede tener cualquier peso molecular conveniente y puede ser de cadena recta o ramificada. El peso molecular promedio del PEG variara preferentemente de alrededor de 2 kDa a alrededor de 100 kDa, en otro aspecto, de alrededor de 5 kDa a alrededor de 50 kDa, y en un aspecto adicional de alrededor de 5 kDa a alrededor de 10 kDa. Los grupos PEG estan por lo general enlazados a los compuestos de la invencion por medio de acilacion, alquilacion reductiva, adicion de Michael, alquilacion de tiol u otros metodos de conjugacion/ligacion quimioselectivos a traves de un grupo reactivo en el resto de PEG (por ejemplo, un grupo aldehfdo, amino, ester, tiol, ci-haloacetilo, maleimido o hidrazino) con un grupo reactivo en el compuesto inhibidor objetivo (por ejemplo, un grupo aldehfdo, amino, ester, tiol, a-haloacetilo, maleimido o hidrazino). Los agentes de reticulacion pueden incluir, por ejemplo, esteres con acido 4-azidosalicflico, imidoesteres homobifuncionales, que incluyen esteres de disuccinimidilo tales como 3,3'-ditiobis(succionimidilpropionato), y maleimidas bifuncionales tales como bis-N-maleimido-1,8-octano. Los agentes de derivacion tales como 3-[(p-azidofenil)ditio]propioimidato de metilo proporcionan intermedios fotoactivables que son capaces de formar retfculos en presencia de luz. De manera alternativa, las matrices reactivas insolubles en agua tales como carbohidratos activados por bromuro de cianogeno y los sustratos reactivos descritos en las patentes estadounidenses n.° 3.969.287; 3.691.016; 4.195.128; 4.247.642; 4.229.537; y 4.330.440 pueden emplearse para la inmovilizacion inhibitoria.
Usos medicos
La invencion tambien proporciona usos medicos de los compuestos o composiciones farmaceuticas de la presente invencion para su uso para tratar afecciones, que incluyen enfermedades asociadas con el malfuncionamiento de uno o mas tipos de la PI3 cinasa. Una descripcion detallada de las afecciones y trastornos mediados por la actividad de la cinasa pi 106 se establece en los documentos WO 2001/81346 y US 2005/043239.
Los metodos de tratamiento proporcionados en el presente documento comprenden administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. En una forma de realización, la presente invencion proporciona un metodo para tratar un trastorno inflamatorio, que incluye enfermedades autoinmunitarias en un mamffero. El metodo comprende administrar a dicho mamffero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una sal, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los trastornos, enfermedades o afecciones tratables con un compuesto proporcionado en el presente documento incluyen, pero no se limitan a,
■ enfermedades alergicas o inflamatorias, incluyendo la anafilaxia sistemica y trastornos de hipersensibilidad, la dermatitis atopica, urticaria, alergias a farmacos, alergias a picaduras de insectos, alergias a alimentos (incluyendo la enfermedad celfaca), la anafilaxia, la enfermedad del suero, reacciones a farmacos, alergias a venenos de insectos, la neumonitis de hipersensibilidad, el angioedema, el eritema multiforme, el sfndrome Stevens-Johnson, la queratoconjuntivitis atopica, la queratoconjuntivitis venerea, la conjuntivitis papilar gigante y la mastocitosis;
■ sfndromes del intestino irritable, que incluyen, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, la ileitis, la enteritis y la enterocolitis necrotizante;
■ la vasculitis y el sfndrome de Behcet;
■ la psoriasis y dermatosis inflamatorias, que incluyen, la dermatitis, el eczema, la dermatitis de contacto alergica, las patologfas cutaneas virales incluyen aquellas derivadas del virus del papiloma humano, una infeccion por VIH o RLV, patologfas cutaneas bacterianas, fungicas y de otros parasitos, y el lupus eritematoso cutaneo;
■ el asma y enfermedades respiratorias alergicas, incluyendo el asma alergico, el asma inducida por el ejercicio, la rinitis alergica, la otitis media, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica y otros problemas respiratorios;
■ enfermedades autoinmunitarias y afecciones inflamatorias, que incluyen, pero no se limitan a, la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), la enfermedad de Addison, el sfndrome de anticuerpos antifosfolfpidos (APS), la anemia aplasica, la hepatitis autoinmunitaria, la enfermedad celfaca, la enfermedad de Crohn, la diabetes mellitus (tipo 1), el sfndrome de Goodpasture, la enfermedad de Graves, el sfndrome de Guillain-Barre (GBS), sfndrome de Reynaud, enfermedad de Hashimoto, el lupus eritematoso, el lupus eritematoso sistemico (SLE), la esclerosis multiple, la miastenia grave, el sfndrome opsoclonus-mioclonus (OMS), la neuritis optica, la tiroiditis de Ord, el penfigo, la poliartritis, la cirrosis biliar primaria, la psoriasis, la artritis reumatoide, la artritis psoriasica, la artritis gotosa, la espondilitis, la artritis reactiva, la glomerulonefritis cronica o aguda, la nefritis lupica, el sfndrome de Reiter, la arteritis de Takayasu, la arteritis temporal (tambien conocida como la "arteritis de celulas gigantes"), la anemia hemolftica autoinmune por anticuerpos calientes, la granulomatosis de Wegener, la alopecia universalis, el Mal de Chagas, el sfndrome de fatiga cronica, la disautonomfa, la endometriosis, la hidradenitis supurativa, la cistitis intersticial, la neuromiotonfa, la sarcoidosis, el escleroderma, la colitis ulcerativa, la enfermedad del tejido conjuntivo, la inflamacion pulmonar autoinmunitaria, la tiroiditis autoinmunitaria, la enfermedad inflamatoria del ojo autoinmunitaria, el vitiligo y la vulvodinia. Otros trastornos incluyen trastornos de la resorcion osea y trombosis;
■ trastornos de rechazo de transplante de organos o tejidos, que incluyen el rechazo de injertos (que incluye el rechazo de aloinjertos y la enfermedad del injerto contra el huesped (GVHD)), por ejemplo, el rechazo a los injertos de piel, el rechazo al transplants de organos solidos, el rechazo al transplants de medula osea;
■ fiebre;
■ trastornos cardiovasculares, que incluyen la insuficiencia cardfaca aguda, hipotension, hipertension, angina de pecho, infarto de miocardio, cardiomiopatfa, insuficiencia cardfaca congestiva, ateroesclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, restenosis y estenosis vascular;
■ trastornos cerebrovasculares, que incluyen la lesion cerebral traumatica, derrame cerebral, lesion por isquemia-reperfusion y aneurisma;
■ canceres de mama, piel, prostata, cuello uterino, utero, ovario, testfculo, vejiga, pulmon, hfgado, laringe, cavidad oral, colon y tracto digestivo (por ejemplo, esofago, estomago, pancreas), cerebro, tiroides, sangre y sistema linfatico;
■ fibrosis, enfermedad del tejido conjuntivo y sarcoidosis;
■ afecciones genitales y reproductivas, que incluyen la disfuncion erectil;
■ trastornos gastrointestinales, que incluyen la gastritis, ulceras, nauseas, pancreatitis y el vomito;
■ trastornos neurologicos, que incluyen la enfermedad de Alzheimer;
■ trastornos del sueno, que incluyen el insomnio, la narcolepsia, el sfndrome de la apnea del sueno y el Sfndrome Pickwick;
■ dolor, mialgias debido a una infeccion;
■ trastornos renales;
■ trastornos oculares, que incluyen el glaucoma;
■ enfermedades infecciosas, que incluyen el VIH;
■ sepsis, choque septico, choque endotoxico, sepsis gram negativa; sepsis gram positiva; sfndrome de choque toxico; sfndrome de dano multiple en organos de menor importancia que la septicemia, trauma o hemorragia;
■ afecciones pulmonares o respiratorias, que incluyen el asma, la bronquitis cronica, rinitis alergica, el sfndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), el sfndrome respiratorio agudo grave (SARS), enfermedades inflamatorias del pulmon cronicas (por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica), la silicosis, la sarcoidosis pulmonar, la pleuritis, alveolitis, vasculitis, neumonfa, bronquiectasia, el enfisema hereditario y la toxicidad del oxfgeno pulmonar;
■ lesion por isquemia y reperfusion, por ejemplo, del miocardio, cerebro o extremidades;
■ fibrosis, que incluye la fibrosis qufstica; la formacion queloide o formacion de tejido cicatrizante;
■ afecciones inflamatorias del sistema nervioso periferico o central que incluyen la meningitis (por ejemplo, la meningitis purulenta aguda), la encefalitis, y la lesion de la medula espinal o del cerebro debido a un trauma menor;
■ el Sfndrome de Sjorgren; enfermedades que incluyen la diapedesis de leococitos; la hepatitis alcoholica; la neumonfa bacteriana; la neumonfa adquirida en la comunidad (CAP); la neumonfa por Pneumocystis carinii (PCP), enfermedades mediadas por el complejo de antfgeno y anticuerpo; el choque hipovolemico; la hipersensibilidad aguda y retardada; estados de enfermedad debido a discrasia de leucocitos y metastasis; la lesion termica, sfndromes asociados a la transfusion de granulocitos; toxicidad inducida por citocinas; derrame cerebral; la pancreatitis; infarto de miocardio; infeccion por el virus sincitial respiratorio (RSV) y la lesion de la medula espinal.
En determinadas formas de realización, el cancer o canceres tratables con los metodos proporcionados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a,
■ leucemias, que incluyen la leucemia aguda, leucemia linfocftica aguda, leucemias mielocfticas agudas tales como leucemias de mieloblastos, promielocitos, mielomonocfticas, monocfticas, eritroleucemia y el sfndrome mielodisplasico o un sfntoma de los mismos (tales como la anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia o pancitopenia), la anemia refractaria (RA), RA con sideroblastos anillados (RARS), RA con exceso de blastos (RAEB), RAEB en transformacion (RAEB-T), la preleucemia y leucemia mielomonocftica cronica (CMML); leucemias cronicas, que incluyen la leucemia mielocftica (granulocftica) cronica, leucemia linfocftica ronica y leucemia de celulas pilosas;
la policitemia vera;
linfomas, que incluyen la enfermedad de Hodgkin y la enfermedad no de Hodgkin;
mielomas multiples, que incluyen el mieloma multiple indolente, el mieloma no secretante, el mieloma steoesclerotico, la leucemia de celulas plasmaticas, el plasmacitoma solitario y el plasmacitoma extramedular;
la macroglobulinemia de Waldenstrom;
la gamopatfa monoclonal de importancia indeterminada;
la gamopatfa monoclonal benigna;
la enfermedad de la cadena pesada;
sarcomas del hueso y del tejido conjuntivo, que incluyen el sarcoma de los huesos, osteocarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewig, tumor de celulas gigantes maligno, fibrosarcoma del hueso, cordoma, sarcoma periosteal, sarcomas de los tejidos blandos, angiosarcoma (hemangiosarcoma), fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, canceres metastasicos, neurilemmona, rabdomiosarcoma y sarcoma sinovial;
■ tumores cerebrales, que incluyen el glioma, astrocitoma, glioma del bulbo raqufdeo, ependimoma, oligodendroglioma, tumor de origen no glial, neurinoma acustico, craneofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma y linfoma primario del cerebro;
■ cancer de mama, que incluye el adenocarcinoma, carcinoma lobular (de celulas pequenas), carcinoma intraductal, cancer de mama medular, cancer de mama mucinoso, cancer de mama tubular, cancer de mama papilar, canceres primarios, enfermedad de Paget y cancer de mama inflamatorio;
■ el cancer adrenal, que incluye el feocromencitoma y el carcinoma adrenocortical;
■ el cancer de tiroides, que incluye el cancer de tiroides papilar o folicular, cancer de tiroides medular y cancer de tiroides anaplasico;
■ el cancer de pancreas, que incluye el insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, el tumor que segrega somatostatina y el tumor carcinoide o de celulas del islote;
■ el cancer pituitario, que incluye, pero no se limitan a, la enfermedad de Gushing, el tumor que segrega prolactina, la acromegalia y la diabetes insfpida;
■ el cancer ocular, que incluye el melanoma ocular, tal como el melanoma del iris, el melanoma coloidal, y el melanoma de cuerpo ciliar y retinoblastoma;
■ el cancer vaginal, que incluye el carcinoma de celulas escamosas, adenocarcinoma y melanoma;
■ el cancer de la vulva, que incluye el carcinoma de celulas escamosas, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de celulas basales, sarcoma, y la enfermedad de Paget;
■ canceres de cuello uterino, que incluyen el carcinoma de celulas escamosas y adenocarcinoma;
■ el cancer de utero, que incluye el carcinoma endometrial y sarcoma uterino;
■ el cancer de ovario, que incluye, el carcinoma epitelial de ovario, tumor limftrofe, tumor de celulas germinales y tumor estromal;
■ el cancer esofagico, que incluye el cancer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma cfstico adenoide, carcinoma mucoespidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrugoso y carcinoma de celulas de avena (celulas pequenas);
■
■ el cancer de estomago, que incluye el adenocarcinoma, linfoma, liposarcoma, fibrosarcoma y carcinosarcoma fungoide (polipoide), ulceroso, de expansion superficial, de expansion difusa, maligno; ■ el cancer de colon;
■ el cancer del recto;
■ el cancer de hfgado, que incluye el carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma;
■ el cancer de vesfcula, que incluye el adenocarcinoma;
■ colangiocarcinomas, que incluyen el papilar, el medular y el difuso;
■ el cancer de pulmon, que incluye el cancer de pulmon no microcftico, el carcinoma de celulas escamosas (carcinoma epidermoide), el adenocarcinoma, el carcinoma de celulas grandes y el cancer de pulmon microcftico;
■ el cancer de testfculo, que incluye un tumor germinal, seminoma, carcinoma anaplasico, clasico (tfpico), espermatocftico, no seminoma, carcinoma embrionario, carcinoma teratoma y coriocarcinoma (tumor de Yolk Sac);
■ el cancer de prostata, que incluye el adenocarcinoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma;
■ el cancer renal;
■ el cancer oral, que incluye el carcinoma de celulas escamosas;
■ el cancer basal;
■ el cancer de la glandula salival, que incluye adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoide cfstico;
■ el cancer de faringe, que incluye el cancer de celulas escamosas y verrugoso;
■ el cancer de piel, que incluye el carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas y melanoma, melanoma de extension superficial, melanoma nodular, melanoma lentigo maligno y melanoma lentiginoso acral;
■ el cancer de hfgado, que incluye el cancer de celulas renales, adenocarcinoma,
■ hipernefroma, fibrosarcoma, y el cancer de celulas transicionales (renal, de la pelvis y/o ureter);
■ Tumores de Wilm;
■ el cancer de vejiga, que incluye el carcinoma de celulas transicionales, el cancer de celulas escamosas, adenocarcinoma y carcinosarcoma; y otros canceres, que incluyen, pero no se limitan a, el mixosarcoma, sarcoma osteogenico, endoteliosarcoma, linfangio-endoeliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogenico, carcinoma de las glandulas sudorfparas, carcinoma de las glandulas sebaceas, carcinoma papilar y adenocarcinomas papilares. Vease Fishman et al., 1985, Medicine, 2a Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia y Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., Estados Unidos de America.
Podra apreciarse que los metodos de tratamiento de la invencion son utiles en los campos de la medicina humana y de la medicina veterinaria. Por lo tanto, el individuo a tratarse puede ser un mamffero, de preferencia un ser humano, u otros animales. Con fines veterinarios, los individuos incluyen, pero no se limitan a, animales de granja que incluyen vacas, ovejas, cerdos, caballos y cabras; animales de companfa tales como perros y gatos; animales exoticos y/o de zoologico; animales de laboratorio, que incluyen ratones, ratas, conejos, cobayos y hamsters; y aves de corral tales como pollos, pavos, patos y gansos.
En algunas formas de realización, el metodo para tratar enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, un mamffero) una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos de la presente invencion que inhibe selectivamente la PI3K-6 y/o PI3K-Y comparadas con todas las otras PI3 cinasas de tipo I. Dicha inhibicion selectiva de PI3K-6 y/o PI3K-Y puede ser beneficiosa para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento. Por ejemplo, la inhibicion selectiva de PI3K-6 puede inhibir las respuestas inflamatorias asociadas con enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades relacionadas con una respuesta inmunitaria no deseada, que incluyen el asma, el enfisema, la alergia, la dermatitis, la artritis reumatoide, la psoriasis, el lupus eritematoso o la enfermedad del injerto contra el huesped. La inhibicion selectiva de POK-6 puede proporcionar ademas una reduccion de la respuesta inmunitaria inflamatoria o no deseada sin la reduccion concomitante de la capacidad de reducir una infeccion bacteriana, vmca y/o fungica. La inhibicion selectiva de PI3K-6 y PI3K-Y puede ser beneficiosa para inhibir la respuesta inflamatoria en el sujeto en un grado mayor que el que sena proporcionado por los inhibidores que inhiben selectivamente solo a la PI3K-6 o PI3K-Y. En un aspecto, uno o mas metodos de la invencion son eficaces para la reduccion de la produccion espedfica de anticuerpos de antfgeno espedfico in vivo en alrededor de 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 7,5 veces, 10 veces, 25 veces, 50 veces, 100 veces, 250 veces, 500 veces, 750 veces, o alrededor de 1000 veces o mas. En otro aspecto, uno o mas metodos de la invencion son eficaces en la reduccion de la produccion de IgG3 y/o IgGM de antfgeno espedfico in vivo en alrededor de 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 7,5 veces, 10 veces, 25 veces, 50 veces, 100 veces, 250 veces, 500 veces, 750 veces, o alrededor de 1000 veces o mas.
En un aspecto, uno o mas de los metodos objeto son eficaces para aliviar los smtomas asociados con la artritis reumatoide, que incluyen una reduccion en la hinchazon de las articulaciones, una reduccion en los niveles de anti-colageno en suero, y/o una reduccion en la patologfa de las articulaciones tales como la resorcion osea, el dano a los cartflagos, pannus y/o inflamacion. En otro aspecto, los metodos de la invencion son eficaces para reducir la inflamacion de los tobillos en al menos alrededor de 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 50 %, 60 %, o alrededor de 75 % a 90 %. En otro aspecto, los metodos de la invencion son eficaces para reducir la inflamacion de las rodillas en al menos alrededor de 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 50 %, 60 %, o alrededor de 75 % a 90 % o mas. En aun otro aspecto, los metodos de la invencion son eficaces para reducir los niveles de anti-colageno tipo II en suero en al menos alrededor de 10 %, 12 %, 15 %, 20 %, 24 %, 25 %, 30 %, 35 %, 50 %, 60 %, 75 %, 80 %, 86 %, 87 %, o alrededor de 90 % o mas. En otro aspecto, los metodos de la invencion son eficaces para reducir el grado de histopatologfa en el tobillo en al menos alrededor de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 75 %, 80 %, 90 % o mas. En aun otro aspecto, los metodos de la invencion son eficaces para reducir el grado de histopatologfa en la rodilla en al menos alrededor de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 75 %, 80 %, 90 % o mas.
En otras formas de realización, la presente invencion proporciona metodos para usar los compuestos o composiciones farmaceuticas para tratar enfermedades respiratorias que incluyen enfermedades que afectan los lobulos del pulmon, la cavidad pleural, los bronquios, la traquea, las vfas respiratorias superiores o los nervios y musculos para respirar. Por ejemplo, se proporcionan metodos para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva. La enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) es un termino que abarca un grupo de enfermedades de las vfas respiratorias, que se caracterizan por la obstruccion o restriccion del pasaje de flujo de aire. Las afecciones que se encuentran comprendidas dentro de este termino son: la bronquitis cronica, el enfisema y la bronquiectasia.
En otra forma de realización, los compuestos descritos en el presente documento se utilizan para el tratamiento del asma. Ademas, los compuestos o composiciones farmaceuticas descritos en el presente documento pueden utilizarse en el tratamiento de la endotoxemia y la sepsis. En una forma de realización, los compuestos o composiciones farmaceuticas descritos en el presente documento se utilizan para el tratamiento de la artritis reumatoide (RA). En aun otra forma de realización, los compuestos o composiciones farmaceuticas descritos en el presente documento se utilizan para el tratamiento de la dermatitis atopica o de contacto. La dermatitis de contacto incluye la dermatitis irritante, la dermatitis fototoxica, la dermatitis alergica, la dermatitis fotoalergica, la urticaria de contacto, la dermatitis de contacto sistemica. La dermatitis irritante puede producirse cuando se utiliza una sustancia en exceso sobre la piel o cuando la piel es sensible a cierta sustancia. La dermatitis atopica, a menudo llamada eczema, es un tipo de dermatitis, una enfermedad de la piel atopica.
La invencion tambien se refiere a un metodo de tratar un trastorno hiperproliferativo en un mairnfero que comprende administrar a dicho mai^ero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una sal, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, dicho metodo se refiere al tratamiento del cancer, tal como la leucemia mieloide aguda, el timo, el cancer de cerebro, de pulmon, de celulas escamosas, de la piel, de ojo, el retinoblastoma, el melanoma intraocular, el cancer de la cavidad oral y orofarmgeo, de vejiga, gastrico, de estomago, de pancreas, de vejiga, de mama, de cuello uterino, de cabeza, de cuello, renal, de rinon, de tngado, de ovario, de prostata, colorrectal, esofagico, de testfculo, ginecologico, de tiroides, del SNC, del SNP, relacionado con el SIDA (por ejemplo, el linfoma y sarcoma de Kaposi) o inducido por virus. En algunas formas de realización, dicho metodo se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, la psoriasis), la restenosis, o de la prostata (por ejemplo, la hipertrofia prostatica benigna (BPH)).
La invencion tambien se refiere a un metodo de tratar enfermedades relacionadas con la vasculogenesis o la angiogenesis en un mai^ero que comprende administrar a dicho mai^ero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una sal, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, dicho metodo es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la angiogenesis tumoral, en una enfermedad inflamatoria cronica, tal como la artritis reumatoide, la ateroesclerosis, la enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades de la piel como la psoriasis, el eczema y el escleroderma, la diabetes, retinopatfa diabetica, retinopatfa de la prematuridad, la degeneracion macular relacionada con la edad, el hemangioma, glioma, melanoma, el sarcoma de Kaposi y el cancer de ovario, de mama, pulmon, pancreas, prostata, colon y epidermoide.
Los pacientes que pueden tratarse con compuestos de la presente invencion o una sal, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado farmaceuticamente aceptable de dichos compuestos, segun los metodos de esta invencion esto incluye, por ejemplo, pacientes a los que se les ha diagnosticado psoriasis; restenosis; ateroesclerosis, BPH, cancer de mama tal como un carcinoma ductal en tejido ductal en una glandula mamaria, carcinomas medulares, carcinomas coloides, carcinomas tubulares y cancer de mama inflamatorio; cancer de ovario, que incluye, tumores de ovario epiteliales tales como el adenocarcinoma en el ovario y un adenocarcinoma que ha migrado del ovario a la cavidad abdominal; cancer de utero; cancer de cuello uterino tal como adenocarcinoma en el epitelio del cuello uterino, que incluye el carcinoma de celulas escamosas y adenocarcinomas; cancer de prostata, tal como un cancer de prostata que selecciona de los siguientes: un adenocarcinoma o un adenocarcinoma que ha migrado al hueso; cancer pancreatico tal como un carcinoma epitelioide en el tejido ductal del pancreas y un adenocarcinoma en el ducto pancreatico; cancer de vejiga, tal como un carcinoma de celulas transicionales en la vejiga urinaria, carcinomas uroteliales (carcinomas de celulas transicionales), tumores en las celulas uroteliales que bordean a la vejiga, carcinomas de celulas escamosas, adenocarcinomas y canceres microcfticos; leucemia, tal como la leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocftica aguda, leucemia linfocftica cronica, leucemia mieloide cronica, leucemia de celulas pilosas, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos, leucemia mielogena aguda (AML), leucemia mielogena cronica (CML), mastocitosis, leucemia linfocftica cronica (CLL), mieloma multiple (MM) y sfndrome mielodisplasico (MDS); cancer oseo; cancer de pulmon tal como el cancer de pulmon no microcftico (NSCLC), que se divide en carcinomas de celulas escamosas, adenocarcinomas y carcinomas no diferenciados de celulas grandes y cancer de pulmon microcftico; cancer de piel, tal como el carcinoma de celulas basales, melanoma, carcinoma de celulas escamosas y queratosis actfnica, que es una afeccion de la piel que a veces evoluciona a un carcinoma de celulas escamosas; retinoblastoma ocular; melanoma cutaneo o intraocular (del ojo); cancer primario de hfgado (cancer que comienza en el hfgado); cancer de rinon; cancer de tiroides tal como el papilar, el folicular, el medular y el anaplasico; linfoma relacionado con el SIDA, tal como el linfoma de celulas B grandes difuso, el linfoma inmunoblastico de celulas B y el linfoma de celulas no hendidas pequenas; el sarcoma de Kaposi; canceres inducidos por virus, que incluyen el virus de la Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC) y el carcinoma hepatocelular; el virus linfotropico humano tipo 1 (HTLV-I) y el linfoma/leucemia de celulas T del adulto; y el virus del papiloma humano (HPV) y cancer de cuello uterino; canceres del sistema nervioso central (SNC) tales como un tumor cerebral primario, que incluye gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplasico, o glioblastoma multiforme), oligodendroglioma, Ependimoma, Meningioma, Linfoma, Schwannoma y Meduloblastoma; canceres del sistema nervioso periferico (PNS), tales como los neuromas acusticos y un tumor maligno en la vaina de los nervios perifericos (MPNST), que incluye neurofibromas y schwannomas, citoma fibroso maligno, histiocitoma fibroso maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno y tumor de Muller mixto maligno; cancer de la cavidad oral y orofarfngeo tal como cancer hipofarfngeo, cancer de laringe, cancer nasofarfngeo y cancer orofarfngeo; cancer de estomago tal como linfomas, tumores estromales gastricos y tumores carcinoides; cancer de testfculo tal como tumores de celulas germinales (GCT), que incluye seminomas y no seminomas, y tumores estromales gonadales, que incluyen tumores de celulas de Leydig y tumores de celulas de Sertoli; cancer de timo tales como timomas, carcinomas tfmicos, enfermedad de Hodgkin, linfomas no de Hodgkin, carcinoides o tumores carcinoides; cancer de recto; y cancer de colon.
La invencion tambien se refiere a un metodo de tratar la diabetes en un mamffero que comprende administrar a dicho mamffero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una sal, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado del mismo farmaceuticamente aceptable.
Ademas, los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse para tratar el acne.
Ademas, los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse para el tratamiento de la arterioesclerosis, que incluye la ateroesclerosis. La arterioesclerosis es un termino generico que describe cualquier endurecimiento de las arterias principales y medias. La ateroesclerosis es el endurecimiento de una arteria especfficamente debido a una placa ateromatosa.
Ademas, los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse para el tratamiento de la glomerulonefritis. La glomerulonefritis es una enfermedad autoinmunitaria primaria o secundaria reanl caracterizada por la inflamacion de los glomerulos. Puede ser asintomatica o presentar hematuria y/o proteinuria. Hay muchos tipos reconocidos, que se dividen en glomerulonefritis aguda, subaguda o cronica. Las causas son infecciosas (patogenos bacterianos, vfricos o parasitarios), autoinmunitarios o paraneoplasicos.
De manera adicional, los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse en el tratamiento de la bursitis, lupus, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), la enfermedad de Addison, el sfndrome de anticuerpos antifosfolfpidos (APS), la anemia aplasica, la hepatitis autoinmunitaria, la enfermedad celfaca, la enfermedad de Crohn, la diabetes mellitus (tipo 1), el sfndrome de Goodpasture, la enfermedad de Graves, el sfndrome de Guillain-Barre (GBS), la enfermedad de Hashimoto, la enfermedad inflamatoria del intestino, el lupus eritematoso, la miastenia grave, el sfndrome de opsoclonus-mioclonus (OMS), la neuritis optica, la tiroiditis de Ord, la osteoartritis, la uveoretinitis, el penfigo, la poliartritis, la cirrosis biliar primaria, el sfndrome de Reiter, la arteritis de Takayasu, la arteritis temporal, la anemia hemolftica autoinmunitaria de anticuerpos calientes, la granulomatosis de Wegener, la alopecia universalis, el Mal de Chagas, el sfndrome de fatiga cronica, la disautonomfa, la endometriosis, la hidradenitis supurativa, la cistitis intersticial, la neuromiotonfa, la sarcoidosis, el escleroderma, la colitis ulcerativa, el vitiligo, la vulvodinia, la apendicitis, arteritis, artritis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, corioamnionitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatomiositis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fasciitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, hepatitis, hidradenitis, ileitis, iritis, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, onfalitis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, uveitis, vaginitis, vasculitis o vulvitis.
La invencion tambien se refiere a un metodo de tratar una enfermedad cardiovascular en un mamffero que comprende administrar a dicho mamffero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una sal, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado farmaceuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de afecciones cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a, la ateroesclerosis, la restenosis, la oclusion vascular y la enfermedad obstructiva de la carotida.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona metodos para interrumpir la funcion de un leucocito o interrumpir una funcion de un osteoclasto. El metodo incluye poner en contacto el leucocito o el osteoclasto con una cantidad de un compuesto de la invencion que sirva para interrumpir una funcion.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporcionan metodos para tratar una enfermedad oftalmologica mediante la administracion de uno o mas compuestos de la invencion o composiciones farmaceuticas en el ojo de un sujeto.
La invencion describe ademas metodos para modular la actividad de la cinasa poniendo en contacto una cinasa con una cantidad de un compuesto de la invencion que sea suficiente como para modular la actividad de la cinasa. Modular puede implicar inhibir o activar la actividad de la cinasa. En algunas formas de realización, la invencion proporciona ademas metodos para inhibir la actividad de la cinasa poniendo en contacto una cinasa con una cantidad de un compuesto de la invencion que sea suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa. En algunas formas de realización, la invencion proporciona metodos para inhibir la actividad de la cinasa en una solucion poniendo en contacto dicha solucion con una cantidad de un compuesto de la invencion que sea suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa en dicha solucion. En algunas formas de realización, la invencion proporciona metodos para inhibir la actividad de la cinasa en una celula poniendo en contacto dicha celula con una cantidad de un compuesto de la invencion suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa en dicha celula. En algunas formas de realización, la invencion proporciona metodos para inhibir la actividad de la cinasa en un tejido poniendo en contacto dicho tejido con una cantidad de un compuesto de la invencion que sea suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa en dicho tejido. En algunas formas de realización, la invencion proporciona metodos para inhibir la actividad de la cinasa en un organismo poniendo en contacto dicho organismo con una cantidad de un compuesto de la invencion que sea suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa en dicho organismo. En algunas formas de realización, la invencion proporciona metodos para inhibir la actividad de la cinasa en un animal poniendo en contacto dicho animal con una cantidad de un compuesto de la invencion que sea suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa en dicho animal. En algunas formas de realización, la invencion proporciona metodos para inhibir la actividad de la cinasa en un mamffero poniendo en contacto dicho mamffero con una cantidad de un compuesto de la invencion que sea suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa en dicho mamffero. En algunas formas de realización, la invencion proporciona metodos para inhibir la actividad de la cinasa en un ser humano poniendo en contacto dicho ser humano con una cantidad de un compuesto de la invencion que sea suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa en dicho ser humano. En algunas formas de realización, el % de actividad de la cinasa despues de ponerla en contacto con un compuesto de la invencion es menor que un 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 o 99 % que la actividad de la cinasa en ausencia de dicha etapa de contacto.
En algunas formas de realización, la cinasa es una cinasa lipfdica o una cinasa proteica. En algunas formas de realización, la cinasa se selecciona del grupo que consiste en la PI3 cinasa, que incluye diferentes isoformas, tales como la PI3 cinasa a, PI3 cinasa p, PI3 cinasa y, PI3 cinasa 6; DNA-PK; mTor; Abl, VEGFR, el receptor de efrina B4 (EphB4); la tirosina cinasa receptora de TEK (HE2); la tirosina cinasa 3 relacionada con FMS (FLT-3); el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; el receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR); KIT; el receptor de la insulina (IR) e IGFR.
La invencion describe ademas metodos para modular la actividad de la cinasa PI3 poniendo en contacto una cinasa PI3 con una cantidad de un compuesto de la invencion que sea suficiente para modular la actividad de la PI3 cinasa. Modular puede implicar inhibir o activar la actividad de la PI3 cinasa. En algunas formas de realización, la invencion proporciona metodos para inhibir la actividad de la PI3 cinasa poniendo en contacto una cinasa PI3 con una cantidad de un compuesto de la invencion que sea suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa PI3. En algunas formas de realización, la invencion proporciona metodos para inhibir la actividad de la cinasa PI3. Dicha inhibicion puede ocurrir en una solucion, en una celula que exprese una o mas cinasas PI3, en un tejido que comprenda una celula que exprese una o mas PI3 cinasas, o en un organismo que exprese una o mas PI3 cinasas. En algunas formas de realización, la invencion describe metodos para inhibir la actividad de la PI3 cinasa en un animal (incluyendo mamfferos como los seres humanos) poniendo en contacto dicho animal con una cantidad de un compuesto de la invencion que sea suficiente como para inhibir la actividad de la cinasa PI3 en dicho animal.
La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar la artritis puede demostrarse en un modelo de artritis inducida por colageno en un murino [Kakimoto, et al., Cell. Immunol., 142:326-337 (1992)], en un modelo de artritis inducida por colageno en una rata [Knoerzer, et al., Toxicol. Pathol., 25:13-19-(1997)], en un modelo de artritis adyuvante en una rata [Halloran, et al., Arthritis Rheum., 39:810-819 (1996)], en un modelo de artritis inducida por la pared celular del estreptococo en una rata [Schimmer, et al., J. Immunol., 160:1466-1477 (1998)], o en un modelo de artritis reumatoide humano en un raton ScTd [Oppenheimer-Marks, et al., J. Clin. Invest., 101: 1261-1272 (1998)]. La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar la artritis de Lyme puede demostrarse segun el metodo de Gross, et al., Science, 218:703-706, (1998).
La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar el asma puede demostrarse en un modelo de asma alergica murina segun el metodo de Wegner, et al., Science, 247:456-459 (1990), o en un modelo de asma no alergico murino segun el metodo de Bloemen, et al., Am. J. Respir. Grit. Care Med., 153:521-529 (1996).
La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar una lesion pulmonar inflamatoria puede demostrarse en un modelo de lesion pulmonar inducida por oxfgeno en un murino segun el metodo de Wegner, et al., Lung, 170:267-279 (1992), en un modelo de lesion pulmonar inducido por el complejo inmune en un murino segun el metodo de Mulligan, et al., J. Immunol., 154:1350-1363 (1995), o un modelo de lesion pulmonar inducida por acido en un murino segun el metodo de Nagase, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 154:504-510 (1996).
La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal puede demostrarse en un modelo de colitis inducida por qufmicos en un murino segun el metodo de Bennett, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 280:988-1000 (1997).
La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar la diabetes autoinmunitaria puede demostrarse en un modelo de NOD en un raton segun el metodo de Hasagawa, et al., Int. Immunol., 6:831-838 (1994), o en un modelo de diabetes inducido por estreptozocina en un murino segun el metodo de Herrold, et al., Cell Immunol., 157:489-500 (1994).
La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar una lesion hepatica inflamatoria puede demostrarse en un modelo de lesion hepatica en un murino segun el metodo de Tanaka, et al., J. Immunol., 151:5088-5095 (1993). La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar una lesion glomerular inflamatoria puede demostrarse en un modelo de nefritis por suero nefrotoxico en una rata segun el metodo de Kawasaki, et al., J. Immunol., 150: 1074-1083 (1993).
La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar una enteritis inducida por radiacion puede demostrarse en un modelo de irradiacion abdominal en una rata segun el metodo de Panes, et al., Gastroenterology, 108:1761-1769 (1995).
La capacidad de los inhibidores selectivos de PI3K delta de la invencion para tratar la neumonitis por radiacion puede demostrarse en un modelo de irradiacion pulmonar en un murino segun el metodo de Hallahan, et al., Proc. Natl. Acad. Sci (USA), 94:6432-6437 (1997).
La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar una lesion por reperfusion puede demostrarse en el corazon aislado segun el metodo de Tamiya, et al., Immunopharmacology, 29:53-63 (1995), o en el perro anestesiado segun el modelo de Hartman, et al., Cardiovasc. Res., 30:47-54 (1995).
La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar una lesion por reperfusion pulmonar puede demostrarse en un modelo de lesion por reperfusion aloinjertada en el pulmon segun el metodo de DeMeester, et al., Transplantation, 62:1477-1485 (1996), o en un modelo de edema pulmonar en un conejo segun el metodo de Horgan, et al., Am. J. Physiol., 261:H1578-H1584 (1991).
La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar una aploplejfa puede demostrarse en un modelo de embolia cerebral en un conejo segun el metodo de Bowes, et al., Exp. Neurol., 119:215-219 (1993), en un modelo de isquemia-reperfusion de una arteria cerebral media en una rata segun el metodo de Chopp, et al., Stroke, 25:869-875 (1994), o en un modelo de isquemia reversible de la medula espinal en un conejo segun el metodo de Clark, et al., Neurosurg., 75:623-627 (1991).
La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar un vasoespasmo cerebral puede demostrarse en un modelo de vasoespasmo experimental en una rata segun el metodo de Oshiro, et al., Stroke, 28:2031-2038 (1997). La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar una oclusion arterial periferica puede demostrarse en un modelo de isquemia-reperfusion del musculo esqueletico en una rata segun el metodo de Gute, et al., Mol. Cell Biochem., 179:169-187 (1998).
La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar el rechazo a los injertos puede demostrarse en un modelo de rechazo de aloinjertos cardfacos en un murino segun el metodo de Isobe, et al., Science, 255:1125-1127 (1992), en un modelo de capsula renal y glandula tiroides de murino segun el metodo de Talento, et al., Transplantation, 55:418-422 (1993), en un modelo de aloinjerto renal en un mono cinomolgo segun el metodo de Cosimi, et al., J. Immunol., 144:4604-4612 (1990), en un modelo de aloinjerto de nervios en una rata segun el metodo de Nakao, et al., Muscle Nerve, 18:93-102 (1995), en un modelo de aloinjerto de piel en un murino segun el metodo de Gorczynski y Wojcik, J. Immunol., 152:2011-2019 (1994), en un modelo de aloinjerto de cornea en un murino segun el metodo de He, et al., Opthalmol. Vis. Sci., 35:3218-3225 (1994), o en un modelo de transplante de celulas del islote pancreaticas xenogenicas segun el metodo de Zeng, et al., Transplantation, 58:681-689 (1994).
La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar la enfermedad del injerto contra el huesped (GVHD) puede demostrarse en un modelo de GVHD letal en un murino segun el metodo de Harning, et al., Transplantation, 52:842-845 (1991).
La capacidad de los compuestos de la invencion para tratar canceres puede demostrarse en un modelo de metastasis de un linfoma humano (en ratones) segun el metodo de Aoudjit, et al., J. Immunol., 161:2333-2338 (1998). Tratamiento de combinacion
La presente invencion tambien proporciona descripciones para terapias combinadas donde un agente que se sabe que modula otras vfas u otros componentes de la misma via, o incluso conjuntos superpuestos de enzimas diana, se usa en combinacion con un compuesto de la presente invencion o una sal, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado farmaceuticamente aceptable del mismo En un aspecto, tal terapia incluye, pero no se limitan a, la combinacion del compuesto sujeto con agentes quimioterapeuticos, anticuerpos terapeuticos y tratamiento de radiacion, para proporcionar un efecto sinergico o terapeutico aditivo.
En un aspecto, los compuestos o composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden presentar eficacia sinergica o aditiva cuando se administran en combinacion con agentes que inhiben la produccion o actividad de IgE. Tal combinacion puede reducir el efecto no deseado del alto nivel de IgE asociado con el uso de uno o mas inhibidores de PI3K6, si tal efecto ocurre. Esto puede ser particularmente util en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios e inflamatorios (AIID) tal como artritis reumatoide. Ademas, la administracion de inhibidores de PI3K6 o PI3K6/Y de la presente invencion en combinacion con inhibidores de mTOR tambien pueden presentar sinergia mediante la inhibicion mejorada de la via de PI3K.
En un aspecto separado pero relacionado, la presente invencion describe un tratamiento combinado de una enfermedad asociada con PI3K6 que comprende administrar un inhibidor de PI3K6 y un agente que inhibe la produccion o actividad de IgE. Otros ejemplos de inhibidores de PI3K6 son adecuados para esta combinacion y se describen, por ej., en la Patente de Estados Unidos n.° 6.800.620. Tal tratamiento combinado es particularmente util para tratar enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias (AIID) incluyendo artritis reumatoide.
Los agentes que inhiben la produccion de IgE se conocen en la tecnica e incluyen, pero no se limitan a, uno o mas de TEI-9874, acido 2-(4-(6-ciclohexiloxi-2-naftiloxi)fenilacetamida)benzoico, rapamicina, analogos de rapamicina (es decir, rapalogos), inhibidores de TORC1/mTORC1, inhibidores de mTORC2/TORC2, y cualquier otro compuesto que inhibie TORC1/mTORC1 y mTORC2/TORC2. Los agentes que inhiben la actividad de IgE incluyen, por ejemplo, anticuerpos anti-IgE tales como, por ejemplo, Omalizumab y TNX-901.
Para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, los compuestos o composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden usar en combinacion con farmacos comunmente prescritos incluyendo Enbrel®, Remicade®, Humira®, Avonex® y Rebif®. Para el tratamiento de enfermedades respiratorias, los compuestos o composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden administrar en combinacion con farmacos comunmente prescritos incluyendo Xolair®, Advair®, Singulair® y Spiriva®.
Los compuestos de la invencion se pueden formular o administrar junto con otros agentes que actuan para calmar los smtomas de afecciones inflamatorias tales como encefalomielitis, asma y las otras enfermedades descritas en el presente documento. Estos agentes incluyen farmacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), por ej., acido acetilsalidlico; ibuprofeno; naproxeno; indometacina; nabumetona; tolmetina; etc. Los corticosteroides se usan para reducir la inflamacion y suprimir la actividad del sistema inmunitario. El farmaco mas comunmente prescrito de este tipo es prednisona. Cloroquina (Aralen) o hidroxicloroquina (Plaquenil) tambien pueden ser muy utiles en algunos individuos con lupus. Con mas frecuencia se prescriben para smtomas de lupus en la piel y las articulaciones. Azatioprina (Imuran) y ciclofosfamida (Cytoxan) suprimen la inflamacion y tienden a suprimir el sistema inmunitario. Otros agentes, por ej., metotrexato y ciclosporina se usan para controlar los smtomas del lupus. Los anticoagulantes se utilizan para prevenir que la sangre se coagule rapidamente. Vanan entre aspirina a dosis muy bajas que previene que las plaquetas se peguen hasta heparina/coumadina.
En otro aspecto, esta invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamffero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invencion o una sal, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con una cantidad de un agente anticanceroso (por ej., un agente quimioterapeutico). Muchos agentes quimioterapeuticos se conocen actualmente en la tecnica y se pueden usar en combinacion con los compuestos de la invencion.
En algunas formas de realización, el agente quimioterapeutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitoticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis y antiandrogenos. Son ejemplos no taxativos los agentes quimioterapeuticos, agentes citotoxicos y moleculas pequenas no peptfdicas tales como Gleevec (mesilato de imatinib), Velcade (bortezomib), Iresa (gefitinib), Sprycel (Dasatinib) y Adriamicina asf como un hospedador de agentes quimioterapeuticos. Los ejemplo no taxativos de agentes quimioterapeuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN™); alquilsulfonatos tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; mostazas de nitrogeno tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de oxido de mecloretamina, melfalan, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibioticos tales como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, Casodex™ , cromenmicinas, dactinomicina, daunorabicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, acido micofenolico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, pK)tfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); analogos de acido folico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; analogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; analogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, androgenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antisuprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; regenerador de acido folico tal como acido frolfnico; aceglatona; glucosido de aldofosfamida; acido aminolevulfnico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinana; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; acido podofilfnico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK.R™-; razoxano; sizofiran; espirogermanio; acido tenuazonico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilarnina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por ej. paclitaxel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ.) y docetaxel (TAXOTERE™, Rhone- Poulenc Rorer, Antony, Francia); acido retinoico; esperamicinas; capecitabina y sales, acido o derivados farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. Tambien se incluyen como acondicionadores celulares quimioterapeuticos los agentes antihormonales que actuan para regular o inhibir la accion hormonal en tumores tales como antiestrogenos incluyendo, por ejemplo tamoxifeno (Nolvadex™), raloxifeno, 4 (5)-imidazolos que inhiben la aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (Fareston) y antiandrogenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida (Casodex), leuprolida y goserelin (Zoladex); clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; analogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopoosido (VP-1 6 ); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; teniposido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptofecina-11 (CPT-11); inhibidores de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO), 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metil-testosterona, Prednisolona, Triamcinolona, clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Medroxiprogesterona acetato, inhibidores de la metaloproteinasa de matriz , inhibidores de EGFR, inhibidores de Pan Her, inhibidores de VEGF, incluyendo anticuerpos anti-VEGF tales como Avastin y pequenas moleculas tales como ZD6474 y SU6668, vatalanib, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632 y CEP-7055. Tambien se pueden utilizar anticuerpos anti-Her2 (tales como herceptina de Genentech). Los inhibidores de EGFR adecuados incluyen gefitinib, erlotinib y cetuximab. Los inhibidores de Pan Her incluyen canertinib, EKB-569 y GW-572016. Otros agentes anticancerosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de Src, inhibidores de cinasa MEK-1, inhibidores de cinasa MAPK, inhibidores de cinasa PI3 e inhibidores de PDGF tales como imatinib. Tambien se incluyen agentes antiangiogenicos y antivasculares que, al interrumpir el flujo de sangre hacia los tumores solidos, hace que las celulas cancerosas queden inactivas al privarlas de nutricion. Tambien se puede utilizar la castracion, que hace que los carcinomas dependientes de androgenos se vuelvan no proliferativos. Tambien se incluyen los inhibidores de IGF1R, inhibidores de tirosina cinasas receptoras y no receptoras e inhibidores de la senalizacion de integrina. Los agentes anticancerosos adicionales incluyen agentes de estabilizacion de microtubulos 7-O-metiltiometilpaclitaxel (descritos en la Patente de Estados Unidos n.° 5.646.176), 4-desacetil-4-metilcarbonatopaclitaxel, 3'-terc-butil-3'-N-terc-butiloxicarbonil-4-desacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoxicarbonil-paclitaxel (descrito en la Patente de Estados Unidos serie n.° 09/712.352 presentada el 14 de noviembre de 2000), C-4 metilcarbonato paclitaxel, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona B, [1S-[1R*,3R*(E), 7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-dihidroxi-8,8.10.12.16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oxab iciclo[14,1.0]heptadecano-5,9-diona (descrito en WO 99/02514), [1S-[1R*,3R*(E), 7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroxi-8,8.10.12.16-pentametil-4-17-d ioxabiciclo[14,1.0]-heptadecano-5,-9-diona (como se describe en la Patente de Estados Unidos n.° 6.262.094) y derivados de los mismos y agentes que alteran los microtubulos. Tambien son adecuados los inhibidores de CDK, un inhibidor del ciclo celular antiproliferativo, epidofilotoxina; una enzima antineoplasica; modificadores de la respuesta biologica; inhibidores de crecimiento; agentes terapeuticos antihormonales; leucovorina; tegafur y factores de crecimiento hematopoyetico.
Los agentes citotoxicos adicionales incluyen, hexametilmelamina, idatrexato, L-asparaginasa, camptotecina, topotecan, derivados de piridobenzoindol, interferones e interleucinas. Cuando se desee, los compuestos o composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden usar en combinacion con farmacos anticancerosos comunmente prescritos tales como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere® y Velcade®.
Esta invencion se refiere ademas a un metodo para usar los compuestos o composiciones farmaceuticas en combinacion con terapia de radiacion en la inhibicion del crecimiento celular anormal o tratar el trastorno hiperproliferativo en el mamffero. Las tecnicas para administrar terapia de radiacion son conocidas en la tecnica y estas tecnicas se pueden usar en la terapia combinada descrita en el presente documento. La administracion del compuesto de la invencion en esta terapia combinada se puede determinar como se describe en el presente documento.
La terapia de radiacion se puede administrar mediante uno de diversos metodos, o una combinacion de metodos incluyendo, pero no se limitan a, radioterapia externa, terapia de radiacion interna, radiacion de implantes, radiocirugfa estereotactica, terapia de radiacion sistemica, radioterapia y braquiterapia intersticial temporal o permanente. El termino "braquiterapia", tal como se usa en el presente documento, se refiere a terapia de radiacion administrada mediante un material radioactivo limitado espacialmente que se inserta en el cuerpo en un tumor u otro sitio de enfermedad de tejido proliferativo o cerca del mismo. El termino pretende incluir, pero no se limitan a, exposicion a isotopos radioactivos (por ej., At-211, 1-131, 1-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 e isotopos radiactivos de Lu). Las fuentes de radiacion adecuadas para usarse como un acondicionador celular de la presente invencion incluyen tanto solidos como lfquidos. A modo de ejemplo no taxativo, la fuente de radiacion puede ser un radionuclido, tal como 1-125, 1-131, Yb-169, Ir-192 como una fuente solida, 1-125 como una fuente solida u otros radionuclidos que emiten fotones, partfculas beta, radiacion gamma u otros rayos terapeuticos. El material radiactivo tambien puede ser un fluido hecho de cualquiera de 5 soluciones de radionuclidos), por ej., una solucion de 1-125 o 1-131, o un fluido radiactivo se puede producir usando una suspension de un fluido adecuado que contiene pequenas partfculas de radionuclidos solidos, tales como Au-198, Y-90. Ademas, el o los radionuclidos se pueden plasmar en un gel o microesferas radiactivas.
Sin limitarse por ninguna teorfa en particular, los compuestos de la presente invencion pueden hacer que las celulas anormales sean mas sensibles al tratamiento con radiacion a efectos de matar y/o inhibir el crecimiento de tales celulas. Por consiguiente, esta invencion se refiere ademas a un metodo para sensibilizar las celulas anormales en un mamffero al tratamiento con radiacion que comprende administrarle al mamffero una cantidad de un compuesto de la presente invencion o una sal, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, cuya cantidad es eficaz para sensibilizar las celulas anormales al tratamiento con radiacion. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este metodo se puede determinar de acuerdo con los medios para determinar cantidades eficaces de tales compuestos descritos en el presente documento.
Los compuestos o composiciones farmaceuticas de la presente invencion se puede usar en combinacion con una cantidad de una o mas sustancias que se seleccionan de agentes antioangiogenicos, inhibidores de la transduccion de senales y agentes antiproliferativos.
Los agentes antiangiogenicos, tales como inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) e inhibidores de COX-H (ciclooxigenasa 11), se pueden usar junto con un compuesto de la presente invencion y composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento. Los ejemplos de inhibidores de COX-II utiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Los ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de matriz utiles se describen en WO 96/33172 (publicada el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicada el 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea n.° 97304971,1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente europea n.° 99308617,2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicada el 26 de febrero de 1998), w O 98/03516 (publicada el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de agosto 1998) , WO 98/30566 (publicada el 16 de julio de 1998), publicacion de patente europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicacion de patente europea 931, 788 (publicada el 28 de julio 1999), WO 90/05719 (publicada el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicada el 21 de octubre de 1999), w O 99/52889 (publicada el 21 de octubre de 1999) , WO 99/29667 (publicada el 17 de junio de 1999), solicitud internacional PCT n.° PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente europea n.° 99302232,1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretana n.° 9912961,1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional estadounidense n.° 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), Patente de Estados Unidos 5.863.949 (emitida el 26 de enero de 1999), Patente de Estados Unidos 5.861.510 (emitida el 19 de enero de 1999) y publicacion de patente europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997). Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son los que tienen pequena actividad inhibidora de MMP-I, o no la tienen. Mas preferidos son los que inhiben de forma selectiva la MMP-2 y/o AMP-9 con respecto a las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, Mm P-12 y MMP-13). Algunos ejemplos especfficos de inhibidores de MMP utiles en el presente documento invencion son AG-3340, RO 32-3555 y Rs 13-0830.
La invencion tambien se refiere a un metodo y una composicion farmaceutica para tratar una enfermedad cardiovascular en un mamffero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invencion o una sal, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado farmaceuticamente aceptables del mismo o un derivado isotopicamente marcado del mismo y una cantidad de uno o mas agentes terapeuticos para usarse para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Los ejemplos para usarse en aplicaciones de enfermedades cardiovasculares son agentes antitromboticos, por ej., prostaciclina y salicilatos, agentes trombolfticos, por ej., estreptocinasa, urocinasa, activador del plasminogeno de tejidos (TPA) y complejo activador plasminogeno de estreptocinasa anisoilada (APSAC), agentes antiplaquetarios, por ej., acido acetilsalicflico (ASA) y clopidogrel, agentes vasodilatadores, por ej., nitratos, farmacos bloqueadores del canal de calcio, agentes antiproliferativos, por ej., colchicina y agentes alquilantes, agentes intercalantes, factores moduladores del crecimiento tales como interleucinas, factor de crecimiento de transformacion beta y congeneros de factor de crecimiento derivado de plaquetas, anticuerpos monoclonales dirigidos contra factores de crecimiento, agentes antiinflamatorios, tanto esteroideos como no esteroideos y otros agentes que pueden modular el tono y la funcion de los vasos sangufneos, la arteriosclerosis y la respuesta curativa a la lesion de vasos u organos despues de una intervencion. Los antibioticos tambien se pueden incluir en combinaciones o recubrimientos comprendidos por la invencion. Ademas, se puede usar un recubrimiento para lograr la administracion terapeutica focalmente dentro de la pared de los vasos sangufneos. Al incorporar el agente activo en un polfmero que se puede hinchar, el agente activo se liberara cuando se hinche el polfmero.
Otros ejemplos de agentes terapeuticos utiles para una terapia combinada incluyen, pero no se limitan a, agentes como se describe anteriormente, terapia de radiacion, antagonistas hormonales, hormonas y sus factores de liberacion, farmacos tiroideos y antitiroideos, estrogenos y progestinas, androgenos, hormona adrenocorticotropica; esteroides adrenocorticales y sus analogos sinteticos; inhibidores de la sfntesis y acciones de las hormonas adrenocorticales, insulina, agentes hipoglucemicos orales y la farmacologfa del pancreas endocrino, agentes que afectan la calcificacion y el recambio oseo: calcio, fosfato, hormona paratiroidea, vitamina D, calcitonina, vitaminas tales como vitaminas solubles en agua, complejo de vitamina B, acido ascorbico, vitaminas solubles en grasa, vitaminas A, K y E, factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas, agonistas y antagonistas del receptor muscarfnico; agentes anticolinesterasa, agentes que actuan en la union neuromuscular y/o los ganglios autonomicos; catecolaminas, farmacos simpatomimeticos y agonistas o antagonistas del receptor adrenergico y agonistas y antagonistas de receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina).
Los agentes terapeuticos tambien pueden incluir agentes para el dolor y la inflamacion tales como histamina y antagonistas de histamina, bradiquinina y antagonistas de bradiquinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina), sustancias lipfdicas que se generan mediante la biotransformaicon de los productos de la hidrolisis selectiva de los fosfolfpidos de membrana, eicosanoides, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, aspirina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes analgesicos antipireticos, agentes que inhiben la sfntesis de prostaglandinas y tromboxanos, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa inducible, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 inducible, autacoides, hormonas paracrinas, somatoestatina, gastrina, citocinas que median interacciones implicadas en las respuestas inmunitarias celulares y humorales, autacoides derivados de lfpidos, eicosanoides, agonistas p-adrenergicos, ipratropio, glucocorticoides, metilxantinas, bloqueadores del canal de sodio, agonistas del receptor opioide, bloqueadores del canal de calcio, estabilizantes de membrana e inhibidores de leucotrieno.
Los agentes terapeuticos adicionales contemplados en el presente documento incluyen diureticos, vasopresina, agentes que afectan la conservacion renal del agua, renina, angiotensina, agentes utiles en el tratamiento de la isquemia miocardica, agentes antihipertensivos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor p-adrenergico, agentes para el tratamiento de la hipercolesterolemia y agentes para el tratamiento de la dislipidemia.
Otros agentes terapeuticos contemplados incluyen farmacos usados para controlar la acidez gastrica, agentes para el tratamiento de ulceras peptfdicas, agentes para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico, agentes procineticos, antiemeticos, agentes usados en el sfndrome del intestino irritable, agentes usados para la diarrea, agentes usados para la constipacion, agentes usados para la enfermedad inflamatoria intestinal, agentes usados para la enfermedad biliar, agentes usados para la enfermedad pancreatica. Agentes terapeuticos usados para tratar infecciones de protozoos, farmacos usados para tratar la malaria, amebiasis, giardiasis, tricomoniasis, tripanosomiasis y/o leishmaniasis y/o farmacos usados en la quimioterapia de helmintiasis. Otros agentes terapeuticos incluyente agentes antimicrobianos, sulfonamidas, quinolonas trimetoprim-sulfametoxazol y agentes para las infecciones del tracto urinario, penicilinas, cefalosporinas y otros, antibioticos de p-lactama, un agente que comprende un aminoglucosido, inhibidores de la sfntesis de protefnas, farmacos usados en la quimioterapia de la tuberculosis, enfermedad del complejo de mycobacterium avium y lepra, agentes antifungicos, agentes antivirales incluyendo agentes no retrovirales y agentes antiretrovirales.
Los ejemplos de anticuerpos terapeuticos que se pueden combinar con un compuesto de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos de tirosina cinasa antireceptor (cetuximab, panitumumab, trastuzumab), anticuerpos anti CD20 (rituximab, tositumomab) y otros anticuerpos tales como alemtuzumab, bevacizumab y gemtuzumab.
Ademas, los agentes terapeuticos usados para la inmunomodulacion, tales como inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, tolerogenos e inmunoestimulantes se contemplan por los metodos en el presente documento. Ademas, los agentes terapeuticos que actuan en la sangre y en los organos que forman sangre, agentes hematopoyeticos, factores de crecimiento, minerales y vitaminas, anticoagulantes, farmacos trombolfticos y antiplaquetarios.
Los agentes terapeuticos adicionales que se pueden combinar con un compuesto de la presente invencion se pueden encontrar en Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", decima edicion editada por Hardman, Limbird and Gilman o Physician's Desk Reference.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar en combinacion con los agentes descritos en el presente documento u otros agentes adecuados, dependiendo de la afeccion que se este tratando. Por lo tanto, en algunas formas de realización, los compuestos de la invencion se coadministraran con otros agentes como se describe anteriormente. Cuando se usan en terapia combinada, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar con el segundo agente simultaneamente o por separado. Esta administracion en combinacion puede incluir la administracion simultanea de los dos agentes en la misma forma de dosificacion, la administracion simultanea en formas de dosificacion separadas y administracion separada. Es decir, un compuesto descrito en el presente documento y cualquiera de los agentes descritos anteriormente se pueden formular juntos en la misma forma de dosificacion y se administran simultaneamente. De manera alternativa, un compuesto de la presente invencion y cualquiera de los agentes descritos anteriormente se pueden administrar simultaneamente, donde ambos agentes estan presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, un compuesto de la presente invencion se puede administrar solo seguido por cualquiera de los agentes descritos anteriormente o viceversa. En el protocolo de administracion separada, un compuesto de la presente invencion y cualquiera de los agentes descritos anteriormente se pueden administrar con una separacion de pocos minutos o con separacion de pocas horas o una separacion de pocos dfas.
Los metodos de acuerdo con la invencion pueden incluir administrar un inhibidor selectivo de PI3-cinasa 6 con uno o mas agentes diferentes que mejoran la actividad del inhibidor o complementan su actividad o uso en el tratamiento. Tales factores y/o agentes adicionales pueden producir un efecto aumentado o inclusive sinergico cuando se administran con un inhibidor selectivo de Pl3-cinasa 6 o minimizar los efectos secundarios.
En una forma de realización, los metodos de la divulgacion pueden incluir administrar formulaciones que comprenden un inhibidor selectivo de PI3-cinasa 6 de la invencion con una particular citocina, linfocina, otro factor hematopoyetico, factor trombolftico o antitrombotico o agente antiinflamatorio antes, durante o despues de la administracion del inhibidor selectivo de PI3-cinasa 6. Un experto en la materia puede determinar facilmente si una particular citocina, linfocina, factor hematopoyetico, factor trombolftico o antitrombotico y/o agente antiinflamatorio mejora o complementa la actividad o el uso de los inhibidores selectivos de PI3-cinasa 6 en el tratamiento.
Mas especfficamente y pero no se limitan a, los metodos de la invencion pueden comprender adminsitrar un inhibidor selectivo de PI3-cinasa 6 con uno o mas de TNF, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN, G-CSF, Meg-CSF, GM-CSF, trombopoyetina, factor de celulas madres y eritropoyetina. Las composiciones de acuerdo con la invencion tambien puede incluir otras angiopoyetinas conocidas tales como Ang-2, Ang4 y Ang-Y, factores de crecimiento tales como protefna morfogenica osea 1, protefna morfogenica osea 2, protefna morfogenica osea 3, protefna morfogenica osea 4, protefna morfogenica osea 5, protefna morfogenica osea 6, protefna morfogenica osea 7, protefna morfogenica osea 8, protefna morfogenica osea 9, protefna morfogenica osea 10, protefna morfogenica osea 11, protefna morfogenica osea 12, protefna morfogenica osea 13, protefna morfogenica osea 14, protefna morfogenica osea 15, receptor IA de la protefna morfogenica osea, receptor IB de la protefna morfogenica osea, factor neurotrofico derivado del cerebro, factor neurotrofico ciliar, receptor a del factor neurotrofico ciliar, factor quimiotactico de neutrofilos inducido por citocinas 1, factor quimiotactico de neutrofilos inducido por citocinas 2 alfa, factor quimiotactico de neutrofilos inducido por citocinas 2 beta, factor de crecimiento celular endotelial beta, endotelina 1, factor de crecimiento epidermico, atrayente de neutrofilos derivado epitelial, factor de crecimiento de fibroblastos 4, factor de crecimiento de fibroblastos 5, factor de crecimiento de fibroblastos 6, factor de crecimiento de fibroblastos 7, factor de crecimiento de fibroblastos 8, factor de crecimiento de fibroblastos 8b, factor de crecimiento de fibroblastos 8c, factor de crecimiento de fibroblastos 9, factor de crecimiento de fibroblastos 10, factor de crecimiento de fibroblastos acido, factor de crecimiento de fibroblastos basico, receptor aI del factor neutrofico derivado de lfneas celulares gliales, receptor a2 el factor neutrofico derivado de lfneas celulares gliales, protefna relacionada con el crecimiento, protefna a relacionada con el crecimiento, protefna beta relacionada con el crecimiento, protefna gama relacionada con el crecimiento, factor de crecimiento epidermico de union a heparina, factor de crecimiento de hepatocitos, receptor de factor de crecimiento de hepatocitos, factor I de crecimiento tipo insulina, receptor del factor de crecimiento tipo insulina, factor II de crecimiento tipo insulina, protefna de union al factor de crecimiento tipo insulina, factor de crecimiento de queratinocitos, factor inhibidor de leucemia, receptor alfa del factor inhibidor de leucemia, factor de crecimiento nervioso, receptor del factor de crecimiento nervioso, neurotrofina-3, neurotrofina-4, factor de crecimiento de placenta, factor de crecimiento de placenta 2, factor de crecimiento celular endotelial derivado de plaquetas, factor de crecimiento derivado de plaquetas, cadena del factor A de crecimiento derivado de plaquetas, factor AA de crecimiento derivado de plaquetas, factor AB de crecimiento derivado de plaquetas, cadena del factor B de crecimiento derivado de plaquetas, factor BB de crecimiento derivado de plaquetas, receptor a del factor de crecimiento derivado de plaquetas, receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de estimulacion de crecimiento de celulas pre-B, factor de celulas madre, receptor del factor de celulas madre, factor de crecimiento transformante alfa, factor de crecimiento transformante beta, factor de crecimiento transformante beta 1, factor de crecimiento transformante beta 1,2, factor de crecimiento transformante beta 2, factor de crecimiento transformante beta 3, factor de crecimiento transformante beta 5, factor de crecimiento transformante beta 1 latente, protefna de union beta I al factor de crecimiento transformante, protefna de union beta II al factor de crecimiento transformante, protefna de union beta III al factor de crecimiento transformante, receptor del factor de necrosis tumoral tipo I, receptor del factor de necrosis tumoral tipo II, receptor del activador de plasminogenos tipo urocinasa y protefnas quimericas y fragmentos biologica o inmunologicamente activos de los mismos.
La siguiente metodologfa general descrita en el presente documento proporciona la forma y el proceso para hacer y usar el compuesto de la presente invencion y es ilustrativa mas que taxativa. Tambien se pueden concebir modificaciones adicionales a la metodologfa proporcionada y ademas metodos nuevos para lograr y cumplir el efecto de la invencion. Por consiguiente, se deberfa entender que puede haber otras formas de realización que esten dentro alcance de la invencion como se define por la memoria descriptiva en el presente documento.
Los compuestos representativos de la presente invencion incluyen los que se especifican anteriormente en la Tabla 1 y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. No se deberfa considerar que la presente invencion esta limitada a los mismos.
Método general para preparar los compuestos de la invencion
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar por los siguientes procesos. A menos que se indique lo contrario, se debe entender que las variables (por ej., R, R1, R2, L1, Cy1 y Cy2), cuando se usan en las formulas a continuacion, presentan esos grupos descritos anteriormente en relacion con la fórmula (I). Estos metodos se pueden aplicar de manera similar a otros compuestos de fórmula como se ha proporcionado anteriormente en el presente documento con o sin modificacion.
Esquema 1: Este esquema proporciona una ruta sintetica para la preparacion de un compuesto de fórmula (10) donde todas las variables son como se han descrito anteriormente en el presente documento. El compuesto de fórmula (10) puede convertirse entonces en los compuestos deseados de la invencion como se proporciona en los esquemas 2 y 3 a continuacion.
El compuesto de fórmula (1) donde PG es un grupo protector, tal como un grupo alquilo, puede hacerse reaccionar con el compuesto de fórmula (A), donde R3 y R4 pueden ser grupos alquilo o alcoxi en presencia de una base adecuada, tal como n-butil litio o diisopropilamida de litio para dar el compuesto de fórmula (2). El compuesto de fórmula (2) puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard de metilo, tal como yoduro de metilmagnesio para dar el compuesto de fórmula (3), que puede oxidarse usando un agente de oxidacion, tal como dicromato de piridinio para dar el compuesto de fórmula (4).
Figure imgf000058_0002
El compuesto de fórmula (1) tambien puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (B) donde R3 y R4 pueden ser grupos alquilo o alcoxi en presencia de una base adecuada, tal como n-butil litio o diisopropilamida de litio para dar el compuesto de fórmula (4). El compuesto de fórmula (4) puede desprotegerse para dar el compuesto de fórmula (5) usando un reactivo adecuado, tal como tribromuro de boro o cloruro de aluminio. El compuesto de formula (5) puede acilarse con un compuesto de fórmula (C) en presencia de una base adecuada, tal como piridina para dar el compuesto de fórmula (6). El compuesto de fórmula (6) puede experimentar transposicion de Baker-venkataraman tras el tratamiento con una base adecuada, tal como trialquilamina, una dialquilamida de litio o una disililamida de litio, por ejemplo, hexametil disilazida de litio, para dar el compuesto de fórmula (7). El compuesto de fórmula (7) puede hacerse reaccionar con un acido, tal como acido clorhfdrico para dar el compuesto de fórmula (8). El compuesto de fórmula (8) puede halogenarse para dar el compuesto de fórmula (9) donde X es un halogeno mediante reaccion con un agente de halogenacion tal como bromo o N-bromosuccinimida. El compuesto de fórmula (9) puede convertirse para dar el compuesto de fórmula (10) por reaccion con un acido boronico de fórmula Cy1-B(OH)2 donde Cy1 es arilo o heteroarilo en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y una base tal como carbonato sodico.
Esquema 1A: Este esquema proporciona una ruta sintetica para la preparacion de un compuesto de fórmula (10), (12), (14) y (15) donde todas las variables son como se han descrito anteriormente en el presente documento, el compuesto de fórmula (10), (12), (14) y (15) puede entonces convertirse en los compuestos deseados de la invencion segun se proporciona en el esquema 2, 3 o 4 a continuacion.
Este esquema proporciona una ruta sintetica para la preparacion de un compuesto de fórmula (I) donde todas las variables son como se han descrito anteriormente en el presente documento
Figure imgf000058_0001
Un compuesto de fórmula (1a), donde PG es un grupo protector tal como un grupo alquilo, puede hacerse reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina para dar el compuesto de fórmula (2a). El compuesto de fórmula (2a) puede hacerse reaccionar con N,N'-carbonildiimidazol para dar el compuesto de fórmula (3a). El compuesto de formula (3a) puede hacerse reaccionar con el compuesto de fórmula (4a) para dar el compuesto de formula (5a). El compuesto de formula (5a) puede desprotegerse para dar el compuesto de fórmula (6a) usando un reactivo adecuado, tal como tribromuro de boro o cloruro de aluminio. El compuesto de fórmula (6a) puede ciclarse con acido bencil lactico para dar el compuesto de fórmula (12a). El compuesto de fórmula (12a) puede desprotegerse para dar el compuesto de formula (12) usando un reactivo adecuado, tal como tribromuro de boro o cloruro de aluminio. El compuesto de formula (12) puede hacerse reaccionar con haluros de fosforo para dar el compuesto de fórmula (10). El compuesto de formula (10) puede hacerse reaccionar con azida sodica para dar el compuesto de fórmula (14). El compuesto de formula (14) puede convertirse para dar el compuesto de fórmula (15) por reaccion con trifenilfosfina.
Ilustracion del esquema 1A:
Etapa-1
Figure imgf000059_0001
Etapa-2
Figure imgf000059_0002
Esquema 2: Este esquema proporciona una ruta sintetica para la preparacion de un compuesto de formula (IA-II) a partir de un compuesto de fórmula (10) donde todas las variables son como se han descrito anteriormente en el presente documento
Figure imgf000059_0003
El compuesto de fórmula (10) puede hacerse reaccionar con el compuesto de formula (11) en presencia de una base tal como un carbonato de metal, por ejemplo, carbonato potasico, para dar el compuesto de formula (IA-I). Como alternativa, el compuesto de fórmula (10) puede convertirse en el compuesto de formula (12) mediante reaccion con un reactivo adecuado, tal como sulfoxido de dimetilo. El compuesto de formula (12) puede someterse a reaccion de Mitsunobu con el compuesto de fórmula (11) en presencia de un azodicarboxilato de dialquilo y una triaril fosfina tal como trifenil fosfina, para proporcionar el compuesto de fórmula (IA-I).
Esquema 3: Este esquema proporciona una ruta sintetica para la preparacion de un compuesto de formula (IA-II) a partir de un compuesto de fórmula (10) donde todas las variables son como se han descrito anteriormente en el presente documento
El compuesto de fórmula (10) puede hacerse reaccionar con el compuesto de formula (11a) en presencia de una base tal como un carbonato de metal, por ejemplo, carbonato potasico, para dar el compuesto de formula (IA-II). Como alternativa, el compuesto de fórmula (10) puede convertirse en el compuesto de formula (12) mediante reaccion con un reactivo adecuado, tal como sulfoxido de dimetilo. El compuesto de formula (12) puede someterse a reaccion de Mitsunobu con el compuesto de fórmula (11a) en presencia de azodicarboxilato de dialquilo y una triaril fosfina tal como trifenil fosfina para proporcionar el compuesto de fórmula (IA-II).
Figure imgf000060_0001
Esquema 4: Este esquema proporciona una ruta sintetica para la preparacion de un compuesto de formula (IA-IV) a partir de un compuesto de fórmula (10) donde todas las variables son como se han descrito anteriormente en el presente documento
Figure imgf000060_0002
El compuesto de fórmula (10) puede hacerse reaccionar con una azida de metal, tal como azida sodica, para dar el compuesto de fórmula (14) que puede reducirse en el compuesto de fórmula (15) usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica. El compuesto de fórmula (15) puede hacerse reaccionar con el compuesto de formula (11b) o (11c) en presencia de una base adecuada, tal como N-etildiisopropilamina para dar respectivamente el compuesto de fórmula (IA-IV) e (IA-III).
Se pueden usar metodologfas similares con ciertas modificaciones como se conoce por los expertos en la tecnica para sintetizar el compuesto de fórmula (I) e (IA) donde se entendera que todas las variables presentan los grupos descritos anteriormente en relation con la fórmula (I) e (IA) usando intermedios y reactivos adecuados.
Experimental
Los ejemplos y las preparaciones proporcionadas a continuation ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invention y los metodos para preparar tales compuestos. Se debe entender que el alcance de la presente invencion no esta limitado de forma alguna por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moleculas con un unico centro quiral, a menos que se especifique lo contrario, existen como una mezcla racemica. Aquellas moleculas con dos o mas centros quirales, a menos que se especifique lo contrario, existen como una mezcla racemica de diastereomeros. Se pueden obtener enantiomeros/diastereomeros unicos mediante metodos conocidos por los expertos en la materia.
Lista de Intermedios
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Intermedio 1: Se anadio gota a gota 2-fluoro-6-metoxibenzaldehfdo: n-BuLi (1,6 M en hexano, 74,3 ml, 0,118 mol) a una solution de diisopropilamina (13,23 g, 0,130 mol) en THF (50 ml) a 0 °C, se mantuvo durante 15 min y se enfrio a -78 °C. Se anadio 3-fluoroanisol (15 g, 0,118 mol) en THF (5 ml), se agito a -78 °C durante 1 h, se anadio N,N-dimetilformamida (6,75 ml) y se agito durante 1 h mas. La mezcla de reaction se inactivo con una solucion 2 N de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido ceroso de color rojo (17,45 g, 95%) que se uso sin purification en la siguiente etapa.
Intermedio 2: 1-(2-fluoro-6-metoxifenil)etanol: A una solucion enfriada con hielo de yoduro de metilmagnesio preparada a partir de magnesio (8,8 g, 0,366 mol) y yoduro de metilo (52,06 g, 0,366 mol) en eter dietflico (150 ml), se le anadio el intermedio 1 (18,85 g, 0,122 mol) en eter dietflico (50 ml) y se calento a temperatura ambiente. Despues de 12 h, la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, se inactivo con HCI acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color rojo (18,9 g, 99%) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa.
Intermedio 3: 1-(2-fluoro-6-metoxifenil)etanona: Se anadio dicromato de piridinio (44 g, 0,116 mol) a una solucion del intermedio 2 (13,1 g, 0,077 mol) en dMf (130 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 12 h. Se anadio agua (300 ml) a la mezcla de reaccion, se diluyo con acetato de etilo y se filtro a traves de celite. La capa organica se lavo con una solucion de salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color pardo (9,2 g, 70%). RMN 1H (5 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,73 (dd, J = 15,1,8,4 Hz, 1H), 6,73 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
Intermedio 4: 1-(2-fluoro-6-hidroxifenil)etanona: A una solucion enfriada con hielo del intermedio 3 (9,0 g, 53,5 mmol) en diclorometano (70 ml), se le anadio cloruro de aluminio (14,3 g, 0,107 mol) y se calento a temperatura ambiente. Despues de 12 h, la mezcla de reaccion se inactivo con HCl acuoso 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color pardo (5,48 g, 66%). RMN 1H (5 ppm, CDCb, 400 MHz): 12,72 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 11,3, 8,3 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Intermedio 5: Acetato de 2-acetil-3-fluorofenilo: Se anadieron piridina (7,8 ml) y cloruro de acetilo (3,60 g, 45,93 mmol) a una solucion enfriada con hielo del intermedio 4 (5,9 g, 38,27 mmol) en diclorometano (50 ml) y se calentaron a 45 °C. Despues de 3 h, se anadio agua a la mezcla y se extrajo en acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y los disolventes se evaporaron. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color amarillo (6,2 g, 82%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,45 (m, 1H), 705 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H).
Intermedio 6: 5-hidroxi-2-metil-4H-cromen-4-ona: A una solucion enfriada con hielo del intermedio 5 (3,0 g, 15,29 mmol) en dimetilsulfoxido (15 ml), se le anadio hidruro sodico (0,367 mg, 15,29 mmol) y se calento a 100°C. Despues de 12 h, la mezcla de reaccion se inactivo con HCI acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color amarillo (1,3 g, 48%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 12,54 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 2,38 (s, 3H).
Intermedio 7: 5-metoxi-2-metil-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 6 (1,12 g, 15,29 mmol) en DMF (10 ml), se le anadieron carbonato potasico (1,31 g, 9,53 mmol) y yoduro de metilo y se calento a 50-60°C. Despues de 12 h, se anadio agua a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (0,85 g, 70%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,07 (s,1H), 3,96 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Intermedio 8: 3-bromo-5-metoxi-2-metil-4H-cromen-4-ona: Se anadio N-bromosuccinimida (0,795 g, 4,46 mmol) a una solucion del intermedio 7 (0,85 g, 4,46 mmol) en DMF (10 ml), a TA. Despues de 12 h, se anadio agua a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (0,985 g, 82%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Intermedio 9: 3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-2-metil-4H-cromen-4-ona: A una solucion del Intermedio 8 (0,985 g, 3,66 mmol) y acido 3-fluorofenilboronico (0,819 g, 5,85 mmol) en dioxano (10 ml), se le anadieron carbonato potasico (1,51 g, 10,98 mmol) y agua (2 ml) y se desgasificaron durante 30 min. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,253 g, 0,219 mmol) en una atmosfera de nitrogeno a TA y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 12 h. El disolvente se evaporo completamente y se anadio agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo, la capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (0,875 g, 81%). RMN 1H (6 ppm, c DQb, 400 MHz): 7,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 13,9, 7,8 Hz, 1H), 7,06-6,99 (m, 4H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Intermedio 10: 2-(bromometil)-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-4H-cromen-4-ona: A una solucion del Intermedio 9 (0,875 g, 3,07 mmol en tetracloruro de carbono (10 ml) se le anadio N-bromosuccinimida (0,547 g, 3,07 mmol) y se calento a 80°C, se anadio azobisisobutironitrilo (20 mg) y se agito a la misma temperatura durante 12 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con diclorometano y se lavo con agua. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,440 g, rendimiento del 39%) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa.
Intermedio 11: 4-bromo-2-fluoro-1-isopropoxibenceno: A una solucion de 4-bromo-2-fluorofenol (10 g, 52,35 mmol) en THF (100 ml), se le anadieron alcohol isopropflico (4,8 ml, 62,62 mmol) y trifenilfosfina (20,6 g, 78,52 mmol) y se calentaron a 45 °C seguido de azodicarboxilato de diisopropilo (15,4 ml, 7852 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 1 h, se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido incoloro (13,1 g, 99%) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa.
Intermedio 12: 2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano: Se anadieron acetato potasico (10,52 g, 107,2 mmol) y bis(pinacolato)diboro (15 g, 58,96 mmol) a una solucion del intermedio 11 (10,52 g, 107,2 mmol) en dioxano (125 ml), y la solucion se desgasifico durante 30 min. Se anadio [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (4,4 g, 5,36 mmol) en una atmosfera de nitrogeno y se calento a 80 °C. Despues de 12 h, la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo (13,9 g, 99%) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa.
Intermedio 13: 3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; A una solucion de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (11,0 g, 42,14 mmol) en DMF 110 ml), se le anadieron etanol (55 ml) y agua (55 ml), el intermedio 12 (23,4 g, 84,28 mmol) y carbonato sodico (13,3 g, 126,42 mmol) y se desgasificaron durante 30 min. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,4 g, 2,10 mmol) en una atmosfera de nitrogeno y se calento a 80°C. Despues de 12 h, la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite, se concentro y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se trituro con eter dietflico, se filtro y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo claro (3,2 g, rendimiento del 26%) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 14: 5-fluoro-2-metil-4H-cromen-4-ona: A una solucion del Intermedio 5 (5,0 g, 25,48 mmol) en THF (70 ml) enfriado a -78°C, se le anadio bis(trimetilsililamida) de litio (1 M en THF, 25,45 ml, 25,48 mmol) mantenida a la misma temperatura durante 2 h. La mezcla se calento a TA y se agito durante 4 h. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de una solucion acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y los disolventes se eliminaron. El producto en bruto se disolvio en dioxano (8 ml) y se anadio acido sulfurico (8 ml) y se calento a reflujo durante 4 h. Se anadio una solucion acuosa de bicarbonato sodico a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,91 g, 20%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,58 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 2,34 (s, 3H).
Intermedio 15: 3-bromo-5-fluoro-2-metil-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 14 (0,910 g, 5,10 mmol) en DMF (8 ml), se le anadio N-bromosuccinimida (0,908 g, 5,10 mmol) a TA. Despues de 12 h, la mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se elimino para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,410 g, 31%). RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 7,62 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H). Intermedio 16: 5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-metil-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 15 (0,150 g, 0,583 mmol) y acido 3-fluorofenilboronico (0,129 g, 0,933 mmol) en dioxano (2 ml), se le anadieron carbonato potasico (0,241 g, 1,75 mmol) y agua (0,5 ml) y se desgasificaron durante 30 min. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,040 g, 0,035 mmol) en una atmosfera de nitrogeno a TA y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 12 h. El disolvente se evaporo completamente y se anadio agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (0,100 g, 63%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,61 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 14,2, 8,0 Hz, 1H), 7,09-6,99 (m, 4H), 2,29 (s, 3H).
Intermedio 17: 2-(bromometil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: A una solucion del Intermedio 16 (0,245 g, 0,900 mmol en tetracloruro de carbono (5 ml) se le anadio N-bromosuccinimida (0,160 g, 0,900 mmol) y se calento a 80°C, se anadio azobisisobutironitrilo (10 mg) y se agito a la misma temperatura durante 12 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con diclorometano y se lavo con agua. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un semisolido de color rojo (0,326 g) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa.
Intermedio 18: Propionato de 2-acetil-3-fluorofenilo: Se anadieron piridina (7,2 ml) y cloruro de propionilo (3,85 g, 41,65 mmol) a una solucion enfriada con hielo del intermedio 4 (5,35 g, 37,70 mmol) en diclorometano (40 ml) y se calentaron a 45 °C. Despues de 3 h, se anadio agua a la mezcla y se extrajo en acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y los disolventes se evaporaron. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color amarillo (6,4 g, 81%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,44 (dt, J = 8,2, 6,4, 1H), 705 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,59 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Intermedio 19: 2-etil-5-fluoro-4H-cromen-4-ona: A una solucion del Intermedio 18 (5,1 g, 24,28 mmol) en DMSO (20 ml) enfriado a 0°C, se le anadio hidruro sodico (0,582 g, 24,28 mmol) mantenido a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla se calento a TA y se agito durante 12 h. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de HCI 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y los disolventes se eliminaron. El producto en bruto se disolvio en dioxano (20 ml) y se anadio acido sulfurico (6 ml) y se calento a reflujo durante 12 h. Se anadio una solucion acuosa de bicarbonato sodico a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color amarillo (2,49 g, 51%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,58 (dt, J = 13,9,5,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,04 (t , J = 8,4 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 2,66 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Intermedio 20: 3-bromo-2-etil-5-fluoro-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 19 (2,49 g, 12,95 mmol) en DMF (15 ml), se anadio N-bromosuccinimida (2,30 g, 12,95 mmol) a TA. Despues de 12 h, la mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se elimino para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color rojizo pardo (2,60 g, 74%). RMN 1H (6 ppm, CDCI3 , 400 MHz): 7.62(dt, J = 13,8,5,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 9,5,1,1 Hz, 1H), 2,99 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Intermedio 21: 2-etiI-5-fIuoro-3-(3-fIuorofeniI)-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 20 (2,60 g, 9,59 mmol) y acido 3-fIuorofeniIboronico (2,13 g, 15,34 mmoI) en dioxano (15 mI), se Ie anadieron carbonato potasico (3,97 g, 28,77 mmoI) y agua (2 mI) y se desgasificaron durante 30 min. Se anadio tetraquis(trifeniIfosfina)paIadio (0) (0,664 g, 0,575 mmoI) en una atmosfera de nitrogeno a TA y Ia mezcIa de reaccion se caIento a refIujo durante 12 h. EI disoIvente se evaporo compIetamente y se anadio agua aI residuo y se extrajo con acetato de etiIo, se seco sobre suIfato sodico y se concentro a presion reducida. EI producto en bruto se purifico por cromatograffa en coIumna con acetato de etiIo:eter de petroIeo para proporcionar eI compuesto deI tftuIo en forma de un soIido de coIor bIanquecino (1,20 g, 44%). RMN 1H (6 ppm, CDCI3 , 400 MHz): 7.61 (dt, J = 13,8,5,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 14,0,7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-6,98 (m, 4H), 2,59 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Intermedio 22: 2-(1-bromoetiI)-5-fIuoro-3-(3-fIuorofeniI)-4H-cromen-4-ona: A una soIucion deI Intermedio 21 (0,500 g, 1,86 mmoI en tetracIoruro de carbono (5 mI) se Ie anadio N-bromosuccinimida (0,331 g, 0,900 mmoI) y se caIento a 80°C, se anadio azobisisobutironitriIo (5 mg) y se agito a Ia misma temperatura durante 12 h. La mezcIa de reaccion se enfrio a TA, se diIuyo con dicIorometano y se Iavo con agua. La capa organica se seco sobre suIfato sodico y se concentro a presion reducida para proporcionar eI compuesto deI tftuIo en forma de un soIido de coIor bIanquecino (0,460 g, 68%). RMN 1H (6 ppm, CDCI3 , 400 MHz): 7,68 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 14,1,8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15-7,05 (m, 4H), 4,91 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Intermedio 23: 5-fIuoro-3-(3-fIuorofeniI)-2-(1-hidroxietiI)-4H-cromen-4-ona: A una soIucion deI Intermedio 22 (0,950 g, 2,60 mmoI) en DMSO (9,5 mI), se Ie anadio n-butanoI (0,47 mI) y se caIento a 120°C durante 3 h. La mezcIa de reaccion se enfrio a TA, se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etiIo. La capa organica se seco sobre suIfato sodico y se concentro a presion reducida. EI producto en bruto se purifico por cromatograffa en coIumna con acetato de etiIo:eter de petroIeo para proporcionar eI compuesto deI tftuIo en forma de un soIido de coIor amariIIo (0,700 g, 89%). RMN 1H (6 ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 7,84 (dt, J = 14,2,5,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 5,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Intermedio 23a y 23b: (+)-5-fIuoro-3-(3-fIuorofeniI)-2-(1-hidroxietiI)-4H-cromen-4-ona y (-)-5-fIuoro-3-(3-fIuorofeniI)-2-(1-hidroxietiI)-4H-cromen-4-ona: Los dos isomeros enantiomericamente puros se separaron por condiciones de SFC preparativa a partir deI intermedio 23 (0,300 g) en una coIumna CHIRALPAK AD-H (250 x 4,6 mm; 5 m) usando metanoI: CO2 (20:80) como Ia fase moviI a un caudaI de 3,0 mI/min.
Intermedio 23a: SoIido de coIor bIanquecino (0,140 g). 100% de e.e. Tr: 2,41 min. [ ]25 d 4,17 (c = 1, MeOH). Masa: 302.9 (M+).
Intermedio 23b: SoIido de coIor bIanquecino (0,143 g). 100% de e.e. Tr: 3,06 min. [ ]25d -4,17 (c = 1, MeOH). Masa: 302.9 (M+).
Intermedio 24: 2-acetiI-5-fIuoro-3-(3-fIuorofeniI)-4H-cromen-4-ona: Se anadio DMSO (0,657 mI, 9,26 mmoI) a dicIorometano (8 mI) enfriado a -78°C seguido de cIoruro de oxaIiIo (0,40 mI, 4,63 mmoI). Despues de 10 min, se anadio gota a gota eI intermedio 23 (0,700 g, 2,31 mmoI) en dicIorometano (4 mI) y se agito durante 20 min. Se anadio trietiIamina (1,3 mI) y se agito durante 1 h. La mezcIa de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con dicIorometano. La capa organica se seco sobre suIfato sodico y se concentro a presion reducida. EI producto en bruto se purifico por cromatograffa en coIumna con acetato de etiIo:eter de petroIeo para proporcionar eI compuesto deI tftuIo en forma de un soIido de coIor amariIIo (0,450 g, 65%). RMN 1H (6 ppm, CDCI3 , 400 MHz): 7,71 (dt, J= 11,2,2,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,14-7,00 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
Intermedio 25: (R)/(S)-5-fIuoro-3-(3-fIuorofeniI)-2-(1-hidroxietiI)-4H-cromen-4-ona: AI intermedio 24 (0,280 g, 0,93 mmoI), se Ie anadio S-AIpine borano (0,5 M en THF, 10 mI) y se caIento a 70°C durante 24 h. La mezcIa de reaccion se inactivo con HCI ac.2 N, y se extrajo con acetato de etiIo. La capa organica se seco sobre suIfato sodico y se concentro a presion reducida. EI producto en bruto se purifico por cromatograffa en coIumna con acetato de etiIo:eter de petroIeo para proporcionar eI compuesto deI tftuIo en forma de un soIido de coIor bIanquecino (0,200 g, 71%). Exceso enantiomerico: 73%, enriquecido en eI isomero de eIucion tardfo (tiempo de retencion: 8,72 min, segun se determino por HPLC en una coIumna chiraIpak AD-H.
Intermedio 26: (R)/(S)-5-fIuoro-3-(3-fIuorofeniI)-2-(1-hidroxietiI)-4H-cromen-4-ona: AI intermedio 24 (0,280 g, 0,93 mmoI), se Ie anadio R-AIpine borano (0,5 M en THF, 2,8 mI) y se caIento a 60°C durante 24 h. La mezcIa de reaccion se inactivo con HCI ac.2 N, y se extrajo con acetato de etiIo. La capa organica se seco sobre suIfato sodico y se concentro a presion reducida. EI producto en bruto se purifico por cromatograffa en coIumna con acetato de etiIo:eter de petroIeo para proporcionar eI compuesto deI tftuIo en forma de un soIido de coIor amariIIo paIido (0,110 g, 37%). Exceso enantiomerico: 94,6%, enriquecido en eI isomero de eIucion rapido (tiempo de retencion: 7,16) segun se determino por HPLC en una coIumna chiraIpak AD-H.
Intermedio 27: 2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-1-iI)etiI)-5-fIuoro-3-(3-fIuorofeniI)-4H-cromen-4-ona: A una soIucion de 3-yodo-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,800 g, 2,88 mmoI) en DMF (5 mI), se Ie anadio carbonato potasico (0,398 g, 2,88 mmoI) y se agito a TA durante 30 min. A esta mezcIa se Ie anadio eI intermedio 22 (0,500 g, 1,44 mmol) y se agito durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,300 g, 38%). RMN 1H (6 ppm, DMSO-d63, 400 MHz): 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (dt, J = 8,4,5,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,09 (dt, J = 8,8,2,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 5,88 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Intermedio 28: 3-bromo-2-(1-bromoetil)-5-fluoro-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (3,60 g, 94%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 22 a partir del intermedio 20 (3,0 g, 11,06 mmol), tetracloruro de carbono (30 ml) N-bromosuccinimida (1,96 g, 11,06 mmol) y azobisisobutironitrilo (30 mg) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 29: 2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-bromo-5-fluoro-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,800 g, 36%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 27 a partir del intermedio 13 (1,11 g, 4,28 mmol), carbonato de cesio (1,39 g, 4,28 mmol), DMF (5 ml) y el intermedio 28. RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,37 (s, 1H), 7, 62 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 11,5,2,1 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,14-7,04 (m, 2H), 6,60 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,65 (c, J = 6,0 Hz, 1H), 2,08 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,41 ( d, J = 6,1 Hz, 6H).
Intermedio 30: 2-etil-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,680 g, 54%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 21 a partir del intermedio 20 (1,20 g, 4,42 mmol), acido 4-fluorofenilboronico (0,991 g, 7,08 mmol), dioxano (9 ml), carbonato potasico (1,83 g, 13,27 mmol), agua (1,2 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,306 g, 0,265 mmol). RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 7,60 (dt, J = 8,3, 5,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 7, 13 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 2,55 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Intermedio 31: 2-(1-bromoetil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,740 g, 85%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 22 a partir del intermedio 30 (0,680 g, 2,37 mmol), tetracloruro de carbono (10 ml) N-bromosuccinimida (0,423 g, 2,37 mmol) y azobisisobutironitrilo (30 mg). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,67 (dt, J = 8,4, 5,5 Hz, 1H), 7,37 (m, 3H), 7, 18 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,92 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Intermedio 32: 2-etil-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,600 g, 50%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 21 a partir del intermedio 20 (1,20 g, 4,42 mmol), acido fenilboronico (0,864 g, 7,08 mmol), dioxano (9 ml), carbonato potasico ( 1,83 g, 13,27 mmol), agua (1,2 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,306 g, 0,265 mmol). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7. 61 (dt, J = 8,4, 5,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,28 (m, 3H), 7,05 (dt, J = 8,5,1,3 Hz, 1H), 2,60 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Intermedio 33: 2-(1-bromoetil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,590 g, 76%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 22 a partir del intermedio 32 (0,600 g, 2,23 mmol), tetracloruro de carbono (9 ml) N-bromosuccinimida (0,398 g, 2,37 mmol) y azobisisobutironitrilo (30 mg). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,66 (dt, J = 8,4, 5,5 Hz, 1H), 7,48 (m, 3H), 7, 37 (m, 3H), 7,08 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 4,95 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Intermedio 34: 2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: A una solucion de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,800 g, 2,88 mmol) en DMF (5 ml), se le anadio carbonato potasico (0,398 g, 2,88 mmol) y se agito a TA durante 30 min. A esta mezcla se le anadio el intermedio 22 (0,500 g, 1,44 mmol) y se agito durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,300 g, 38%). RMN 1H (6 ppm, DMSO-d63, 400 MHz): 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (dt, J = 8,4,5,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,09 (dt, J = 8,8,2,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 5,88 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Intermedio 35: 2-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)isoindolin-1,3-diona: A una solucion de ftalimida (0,420 g, 2,88 mmol) en DMF (4 ml), se le anadio carbonato potasico (0,43 g, 2,88 mmol) y se agito a TA durante 30 min. A esta mezcla se le anadio el intermedio 22 (0,400 g, 2,88 mmol) y se agito durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de pet. para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,350 g, 32%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,77(m, 4H), 7,63 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,79 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 1,81 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Intermedio 36: 2-(1-aminoetil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 35 (0,350 g, 0,847 mmol) en metanol ( 3,5 ml), se le anadio hidrazina hidrato (0,070 g, 1,27 mmol) y se calento a reflujo durante 3 h. La masa de reaccion se enfrio, se filtro y se lavo con cloroformo. El filtrado se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (0,200 g, 78%). RMN 1H (6 ppm, DMSO-d63, 400 MHz): 7,29 (dt, J = 8,0,6,4 Hz, 1H), 7,19 (c, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (m, 3H), 6,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 1,32 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
Intermedio 37: 4-bromo-1-(difluorometoxi)-2-fluorobenceno: A una solucion de 4-bromo-2-fluorofenol (1,00 g, 5,23 mmol) en DMF (17 ml) y agua (2,3 ml), se le anadieron clorodifluoroacetato sodico (1,60 g, 1047 mmol) y carbonato potasico (0,866 g, 6,282 mmol). El matraz se purgo con nitrogeno durante 15 min y se calento a 100°C. Despues de 2,5 h, se enfrio a temperatura ambiente, se anadieron HCl conc. (2,5 ml) y agua (2,5 ml) y se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C, se inactivo con una solucion ac. 1 N de hidroxido sodico, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de pet. para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido incoloro (0,545 g, 43%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,36 (dd, J = 9,7,2,3 Hz, 1H), 7,28 (td, J = 8,7,1,5 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 73,0 Hz, 1H).
Intermedio 38: 2-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color amarillo (0,475 g, 76%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir del intermedio 35 (0,520 g, 2,15 mmol), acetato potasico (0,423 g, 4,31 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,602 g, 2,37 mmol) dioxano (10 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,088 g, 0,107 mmol). RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 7. 59 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 1,35 (s, 12H).
Intermedio 39: 3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo claro (0,321 g, 28%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 13 a partir del intermedio 38 (1,70 g, 5,74 mmol), 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,0 g, 3,83 mmol), DMF (5 ml), etanol (2,5 ml), agua (2,5 ml) carbonato sodico (1,21 g, 11,49 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,221 g, 0,191 mmol) RMN 1H (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,66 (s, 1H), 8,21 (s,1H), 7,62 dd, J = 10,6,5,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,48 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H).
Intermedio 40: 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)tetrahidro-2H-piran: A una solucion de 4-bromo-2-fluorofenol (3,89 g, 20,39 mmol) en THF (50 ml), se le anadieron 4-hidroxitetrahidropiran (2,50 g, 24,47 mmol) y trifenilfosfina (8,02 g, 30,58 mmol) y se calentaron a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C, se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (6,02 ml, 30,58 mmol) y se calento a reflujo durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de pet. para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido incoloro (0,3,6 g, 83%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,26 (dd, J = 10,4,2,1 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,90 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,01 (m ,2H), 3,57 (m, 2H), 2,02-1,76 (m, 4H). Intermedio 41: 2-(3-fluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (2,50 g, 59%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir del intermedio 40 (3,50 g, 16,49 mmol), acetato potasico (3,25 g, 32,99 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,60 g, 18,14 mmol) dioxano (40 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (1,34 g, 1,64 mmol). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7. 50 (m, 2H), 6,97 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,02-1,76 (m, 4H), 1,31 (s, 12H).
Intermedio 42: 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-metilpropan-1-ol: A una solucion enfriada con hielo de bromuro de isopropilmagnesio preparada a partir de magnesio (8,8 g, 0,147 mol) y 2-bromopropano (18,1 g, 0,147 mol) en eter dietflico (80 ml), se le anadio 4-bromo-2-fluorobenzaldehfdo (10,0 g, 0,049 mol) en eter dietflico (20 ml) y se calento a temperatura ambiente. Despues de 12 h, la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, se inactivo con HCI acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color pardo (12,0 g, 99%) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa.
Intermedio 43: 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-metilpropan-1-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color pardo claro (0,5,8 g, 59%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 3 a partir del intermedio 42 (10,0 g, 40,46 mmol), dicromato de piridinio (22,8 g, 60,70 mmol) y DMF (50 ml) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa.
Intermedio 44: 6-bromo-3-isopropil-1H-indazol: A una solucion del intermedio 42 (5,80 g, 23,66 mmol) en etilenglicol (39 ml), se le anadio hidrazina hidrato (2,3 g, 47,32 mmol) y se calento a 160°C durante 12 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se inactivo con acetato de etilo, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (3,0 g, 54%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 9,80 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 3,43 (quintet, J = 7,0 Hz, 1H), 1,45 (d, J= 6,9 Hz, 6H).
Intermedio 45: 6-bromo-3-isopropil-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo: A una solucion del intermedio 44 (2,0 g, 8,36 mmol) en acetonitrilo (20 ml), se le anadieron 4-dimetilaminopiridina (0,102 g, 0,836 mmol), Boc-anhfdrido (1,82 g, 8,36 mmol) a 20-25°C seguido de trietilamina (0,846 g, 8,36 mmol). Despues de 12 h, la mezcla de reaccion se concentro, se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco con acetato de etilo y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de pet. para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido incoloro (1,70 g, 61%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,29(s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,5,1,5 Hz, 1H), 3,41 (quintet, J = 7,0 Hz, 1H), 1,71 (s, 9H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 6H). Intermedio 46: 3-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (1,50 g, 79%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir del intermedio 45 (1,70 g, 5,01 mmol), acetato potasico (0,980 g, 10,02 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,40 g, 5,51 mmol) dioxano (17 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,200 g, 0,250 mmol). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,59 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,45 (quintet, J = 7,0 Hz, 1H), 1,73 (s, 9H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,36 (s, 12H).
Intermedio 47: 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo: A una solucion de 4-bromo-2-fluorofenol (1,66 g, 8,69 mmol) en THF (20 ml), se le anadieron 4-hidroxi-1-Bocpiperidina (2,10 g, 10,43 mmol) y trifenilfosfina (3,42 g, 13,04 mmol) y se calentaron a 45°C. Despues de 30 min, se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (2,56 ml, 13,04 mmol) y se agito durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de pet. para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido incoloro (1,20 g, 38%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,25 (dd, J = 8,7,2,7 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,42 (septet, J = 3,6 Hz, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,34 (m ,2H), 1,92-1,72 (m, 4H)., 1,46 (s, 9H).
Intermedio 48: 4-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (1,90 g, 99%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir del intermedio 47(1,10 g, 2,92 mmol), acetato potasico (0,573 g, 5,84 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,816 g, 3,21 mmol) dioxano (12 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,230 g, 0,292 mmol). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,51 (m, 2H), 6,98 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,53 (septet, J = 3,5 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 1,92-1,74 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,31 (s, 12H).
Intermedio 49: 2-(2-fluoro-4-nitrofenilamino)etanol: A una solucion de 3,4-difluoro--nitrobenceno (3,50 g, 22,0 mmol) en acetonitrilo (35 ml), se le anadio etanolamina (1,98 ml, 33,0 mmol) y se calento a reflujo durante 4 h. La masa de reaccion se concentro y el residuo se trituro con eter de pet., se filtro y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (3,2 g, 73%) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa.
Intermedio 50: 2-(4-amino-2-fluorofenilamino)etanol: A una solucion del intermedio 49 (3,2 g, 15,98 mmol) en metanol, se le anadio paladio sobre carbon (0,800 g, Pd al 5%/C) y se hidrogeno en un autoclave a 4 kg/cm2 durante 4 h a temperatura ambiente. La masa de reaccion se filtro a traves de celite, se lavo con metanol y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color pardo (3,00 g, 99%) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa.
Intermedio 51: 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)etanol: Al intermedio 50 (3,00 g, 17,62 mmol), se le anadio acido bromhfdrico al 48% (36 ml) y se enfrio a 0°C, se anadio gota a gota nitrito sodico (3,64 g, 52,88 mmol) en agua (42 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reaccion se enfrio de nuevo a 0°C y se anadio bromuro de cobre (I) (3,79 g, 26,44 mmol) y se calento a 140°C durante 4 h. La masa de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se basifico con una solucion saturada de bicarbonato sodico, se filtro a traves de celite, se lavo con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se seco con sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de pet. para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color pardo (1,40 g, 34%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,14 (m, 2H), 6,61 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,21 (s a, 1H), 3,86 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 5,0 Hz, 2H),. 1,72 (s, 1H).
Intermedio 52: 2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilamino)etanol: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color pardo (1,40 g, 58%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir del intermedio 50 (1,40 g, 2,92 mmol), acetato potasico (1,17 g, 11,95 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,67 g, 6,57 mmol) dioxano (35 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,240 g, 0,292 mmol). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,46 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,71 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 1,97 (s, 1H), 1,31 (s, 12H).
Intermedio 53: 2-fluoro-N-isopropil-4-nitroanilina: A una solucion de 3,4-difluoro-nitrobenceno (4,00 g, 25,14 mmol) en acetato de etilo (40 ml) y trietilamina (3,86 ml) enfriada a 0°C, se anadio lentamente isopropilamina (2,30 ml, 27,65 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 24 h. La masa de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de pet. para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color amarillo (1,80 g, 36%). RMN 1H (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,94 dd, J = 9,1,1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 12,2,2,5 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Intermedio 54: 2-fluoro-N1-isopropilbenceno-1,4-diamina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un ifquido de color pardo (1,30 g, 90%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 50 a partir del intermedio 53 (1,70 g, 8,62 mmol), acetato de etilo (20 ml) y paladio sobre carbon (0,170 g, Pd al 5%/C) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa.
Intermedio 55: 4-bromo-2-fluoro-N-isopropilanilina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color pardo (2,00 g, en bruto) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 51 a partir del intermedio 54 (1,30 g, 7,73 mmol), acido bromhfdrico al 48% (16 ml), nitrito sodico (1,60 g, 23,21 mmol), agua (19 ml) y bromuro de cobre (I) (1,66 g, 22,21 mmol) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa.
Intermedio 56: 2-fluoro-N-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color pardo (1,40 g, 58%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir del intermedio 55 (2,00 g, 8,65 mmol), acetato potasico (2,50 g, 25,97 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,60 g, 10,38 mmol) dioxano (20 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,212 g, 0,259 mmol). RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,45 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 12,3,1,2 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 1,26 (s, 12H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6 H).
Intermedio 57: 2-fluoro-N,N-dimetil-4-nitroanilina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color amarillo (2,70 g, 58%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 53 a partir de 3,4-difluoro-nitrobenceno (4,00 g, 25,14 mmol) en acetato de etilo (40 ml) y trietilamina (7,36 ml) y clorhidrato de dimetilamina (2,25 g, 27,65 mmol). RMN 1H ( 6 ppm, CDCla, 400 MHz): 7,93 (dd, J = 9,1,2,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 14,1, 2,6 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,09 (s, 6 H).
Intermedio 58: 2-fluoro-N1,N1-dimetilbenceno-1,4-diamina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color pardo (2,10 g, 93%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 50 a partir del intermedio 57 (2,70 g, 14,67 mmol), acetato de etilo (20 ml) y paladio sobre carbon (0,270 g, Pd al 5%/C) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa.
Intermedio 59: 4-bromo-2-fluoro-N,N-dimetilanilina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color amarillo (2,20 g, 74%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 51 a partir del intermedio 58 (2,10 g, 13,63 mmol), acido bromhfdrico al 48% (26 ml) , nitrito sodico (2,30 g, 40,90 mmol), agua (30 ml) y bromuro de cobre (I) (2,93 g, 20,45 mmol). RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,17 (m, 2H), 6,76 (t, J = 8 , 6 Hz, 1H), 2,86 (s, 6 H). Intermedio 60: 2-fluoro-N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color amarillo (0,950 g, 37%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir del intermedio 59 (2,10 g, 9,67 mmol), acetato potasico (2,84 g, 29,03 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,94 g, 11,61 mmol), dioxano (22 ml) y [1,1'-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,237 g, 0,290 mmol). RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,48 (dd, J = 8,0,1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 13,7,1,4 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,90 (s, 6 H), 1,32 (s, 12H).
Intermedio 61: 2 4-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)morfolina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (2,00 g, 91%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir de 4-(4-bromo-2-fluorofenil)morfolina (1,90 g, 7,30 mmol; para la preparacion vease Bioorganic Med. Chem.Lett,2006, 16, 176-180), acetato potasico (1,43 g, 14,60 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,00 g, 8.03 mmol), dioxano (48 ml) y [1,1'-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,290 g, 0 , 36 5 mmol). RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,51 (dd, J = 7,9,1,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 13,5,1,3 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,14 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 1,32 (s, 12H).
Intermedio 62: 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-metilpiperazina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color pardo (1,20 g, 31%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 51 a partir de 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (3,00 g, 14,31 mmol; para la preparacion vease Synth. Commun. 2010, 40, 789-798), acido bromhfdrico al 48% (35 ml), nitrito sodico (2,96 g, 42,95 mmol), agua (40 ml) y bromuro de cobre (I) (3,00 g, 21,47 mmol) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 63: 1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-metilpiperazina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color pardo (0,450 g, 24%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir del intermedio 62 (1,20 g, 4,38 mmol), acetato potasico (0,86 g, 8,77 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,22 g, 4,82 mmol), dioxano (30 ml) y [1,1'-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,179 g, 0,219 mmol). RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,50 (dd, J = 8,0,1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 13.4.1.3 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,77 (t, J = 4,5 Hz, 4H),2,42 (s, 3H), 1,32 (s, 12H). Intermedio 64: 2-(1-metoxipropilideno)malononitrilo: A malononitrilo (2,24 g, 33,90 mmol), se le anadio trimetilortopropionato (5,0 g, 37,26 mmol) y se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro, se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (4,3 g, 93%) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 65: 5-amino-3-etil-1H-pirazol-4-carbonitrilo: A una solucion del intermedio 64 (4,30 g, 31,58 mmol) en etanol (15 ml), se le anadio hidrazina hidrato (2,37 g, 47,37 mmol) y se calento a reflujo durante 12 h. La masa de reaccion se concentro a presion reducida y al residuo se le anadio hielo y el precipitado formado se filtro y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (2,0 g, 47%). RMN 1H (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,61 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 2,52 (c, J = 7,9 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Intermedio 66: 3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: Al intermedio 65 (1,00 g, 7,34 mmol), se le anadio formamida (8,2 ml) y se calento a 130°C durante 12 h. La masa de reaccion se inactivo con agua y el solido formado se filtro, se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,600 g, 50%). RMN 1H (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12,90 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 2,95 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Intermedio 67: 3-(benzo[b]tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo claro (0,600 g, 30%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 13 a partir de acido benzotiofen-2-boronico (2,00 g, 11,23 mmol), 3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,95 g, 7,49 mmol), 1,2-dimetoxietano (20 ml), agua (10 ml) carbonato sodico (2,30 g, 22,47 mmol) y [1,1'-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (1,20 g, 1,49 mmol) en un horno microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100°C) durante 1 h que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 68: 2-(morfolino(propiltio)metilen)malononitrilo: A una solucion de 2-(bis(propiltio)metilen)malononitrilo (1,00 g, 4,41 mmol; para la preparacion vease J.Med.Chem,2003, 46, 1229-1241) en etanol (10 ml), se le anadio morfolina (0,384 g, 4,41 mmol) y se calento a reflujo durante 4 h. La masa de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color pardo (0,810 g, 77%) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 69: 5-amino-3-morfolino-1H-pirazol-4-carbonitrilo: A una solucion del intermedio 68 (0,800 g, 3,37 mmol) en etanol (8 ml), se le anadio hidrazina hidrato (0,32 ml, 6,75 mmol) agitada a temperatura ambiente durante 4 h. La masa de reaccion se concentro, se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (0,450 g, 69%) RMN 1H (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,05 (s, 1H), 6,18 (s, 2H), 3,66 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,11 (t, J = 4,7 Hz, 4H).
Intermedio 70: 3-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: Al intermedio 69 (0,450 g, 2,32 mmol), se le anadio formamida (4 ml) y se calento a 130°C durante 12 h. La masa de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con metanol:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,200 g, 39%). RMN 1H (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12,56 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 3,79 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,07 (t, J = 4,6 Hz, 4H).
Intermedio 71: 2-((dimetilamino)(propiltio)metilen)malononitrilo: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color pardo (0,830 g, 96%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 68 a partir de 2-(bis(propiltio)metilen)malononitrilo (1,00 g, 4,41 mmol) en etanol (10 ml), clorhidrato de dimetilamina (0,360 g, 4,41 mmol) y trietilamina (0,446 g, 4,41 mmol) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 72: 5-amino-3-(dimetilamino)-1H-pirazol-4-carbonitrilo: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,510 g, 71%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 69 a partir del intermedio 7 l (0,930 g, 4,76 mmol), etanol (10 ml) e hidrazina hidrato (0,46 ml, 9,52 mmol) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 73: N3,N3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3,4-diamina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,280 g, 47%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 70 a partir del intermedio 72 (0,510 g, 3,37 mmol) y formamida (5 ml). RMN 1H (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12,37 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 2,76 (s, 6H).
Intermedio 74: 2-(piperidin-1-il(propiltio)metilen)malononitrilo: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color pardo (0,840 g, 60%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 68 a partir de 2-(bis(propiltio)metilen)malononitrilo (1,00 g, 4,41 mmol) en etanol (10 ml), piperidina (0,376 g, 4,41 mmol). RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 3,79 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,01 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Intermedio 75: 5-amino-3-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color pardo (0,500 g, 73%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 69 a partir del intermedio 74 (0,840 g, 3,56 mmol), etanol (10 ml) e hidrazina hidrato (0,40 ml, 8,27 mmol). RMN 1H (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,92 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,12 (m, 4H), 1,53 (m, 6H).
Intermedio 76: 3-(piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,600 g, 95%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 70 a partir del intermedio 75 (0,550 g, 2,87 mmol) y formamida (5 ml). RMN 1H (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12,44 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,69 (s, 2H), 3,05 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,54 (m, 2H).
Intermedio 77: 2-(propiltio(pirrolidin-1-il)metilen)malononitrilo: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un liquido de color pardo (0,950 g, 97%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 68 a partir de 2-(bis(propiltio)metilen)malononitrilo (1,00 g, 4,41 mmol) en etanol (10 ml), pirrolidina (0,314 g, 4,41 mmol) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 78: 5-amino-3-(pirrolidin-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un liquido de color pardo (0,640 g, 84%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 69 a partir del intermedio 77 (0,950 g, 4,29 mmol), etanol (10 ml) e hidrazina hidrato (0,42 ml, 8,58 mmol) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 79: 3-(pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,350 g, 29%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 70 a partir del intermedio 78 (0,640 g, 3,61 mmol) y formamida (6 ml). RMN 1H (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12,28 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 3,32 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 1,89 (m, 4H).
Intermedio 80: 1-benzhidril-3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)azetidina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un liquido incoloro (0,631 g, 30%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 47 a partir de 4-bromo-2-fluorofenol (1,00 g, 5,23 mmol) en THF (12 ml), 1 -benzhidrilazetidin-3-ol (1,25 g, 5,23 mmol) y tris(4-metoxifenil)fosfina (2,70 g, 7,85 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (1,60 ml, 7,85 mmol). ). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,42 (m, 4H), 7,29-7,17 (m, 7H), 7,11 (m, 1H), 6,59 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,80 (quintet, J = 5,8 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,72 (dd, J = 6,1,2,0 Hz, 2H), 3,17 (dd, J = 5,7,1,9 Hz, 2H).
Intermedio 81: 1-benzhidril-3-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)azetidina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,850 g, 76%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir del intermedio 80 (1,00 g, 2,42 mmol), acetato potasico (0,713 g, 7,27 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,738 g, 2,90 mmol) dioxano (10 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,059 g, 0,072 mmol). RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 7,49 (dd, J = 11,0,1,3 Hz, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,29 (m, 5H), 7,21 (m, 2H), 6,68 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 (quintet, J = 5,9 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,74 (dd, J = 6,1,1,9 Hz, 2H), 3,19 (dd, J = 5,8,1,9 Hz, 2H), 1,31 (s, 12H).
Intermedio 82: 3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)oxetano: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,900 g, 54%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 47 a partir de 4-bromo-2-fluorofenol (1,28 g, 6,74 mmol) en THF (6 ml), 3-hidroxioxetano (0,500 g, 6,74 mmol) y trifenilfosfina (2,65 g, 10,12 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (1,99 ml, 10,12 mmol). ). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,28 (dd, J = 12,9,2,4 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,52 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,96 (dd, J = 8,0,7,0 Hz, 2H), 4,82 (dd, J = 6,3,5,3 Hz, 2H).
Intermedio 83: 2-(3-fluoro-4-(oxetan-3-iloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un liquido de color pardo (0,800 g, 80%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir del intermedio 82 (0,900 g, 3,64 mmol), acetato potasico (1,00 g, 10,92 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,10 g, 4,37 mmol) dioxano (10 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,090 g, 0,109 mmol). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,53 (dd, J = 11,8,1,4 Hz, 1H), ): 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,98 (dd, J = 7,7,6,9 Hz, 2H), 4,83 (dd, J = 7,9,5,3 Hz, 2H), 1,32 (s, 12H). Intermedio 84: 3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (0,143 g, 52%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 13 a partir de acido 4-isopropoxi-3-metilfenilboronico (0,241 g, 1,24 mmol), 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,250 g, 0,957 mmol), DMF (1,5 ml), etanol (0,6 ml), agua (0,6 ml), carbonato sodico (0,304 g, 2,87 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,055 g, 0,047 mmol) en un horno microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100°C) durante 3 h. Masa: 284,1 (M++1).
Intermedio 85: 2-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un liquido de color pardo (0,400 g, 65%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir de 5-bromo-2-isopropoxipirimidina (0,500 g, 2,30 mmol para la preparacion vease Organic. Lett.
2010, 12, 4478-4481.), acetato potasico (0,678 g, 6,91 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,702 g, 2,76 mmol) dioxano (5 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,056 g, 0 , 06 9 mmol). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,77 (s, 2H), 5,35 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,33 (s, 12H).
Intermedio 86: 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (0,095 g, 20%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 13 a partir del intermedio 61 (0,393 g, 1,505 mmol), 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina ( 0,700 g, 2,25 mmol), d Mf (2,5 ml), etanol (1,5 ml), agua (1,0 ml), carbonato sodico (0,478 g, 4,51 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,087 g, 0,075 mmol) en un horno microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100°C) durante 2 h. Masa: 315,0 (M++1).
Intermedio 87: Butirato de 2-acetil-3-fluorofenilo: Se anadieron piridina (7,2 ml) y cloruro de propionilo (3,85 g, 41,65 mmol) a una solucion enfriada con hielo del intermedio 4 (5,00 g, 32,43 mmol) en diclorometano (750 ml), se anadieron acido butfrico (2,85 g, 32,43 mmol), diciclohexilcarbodiimida (6,67 g, 32,43 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,79 g, 6,48 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se filtro, se lavo con diclorometano y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color amarillo (2,80 g, 39%) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 88: 5-fluoro-2-propil-4H-cromen-4-ona: A una solucion de 87 (2,8 g, 12,55 mmol) en DMSO (15 ml) enfriado a 0°C, se le anadio hidruro sodico (0,301 g, 12,55 mmol) mantenido a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla se calento a TA y se agito durante 12 h. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y los disolventes se eliminaron. El producto en bruto se disolvio en dioxano (6 ml) y se anadio acido sulfurico (8 ml) y se calento a 100°C durante 12 h. Se anadio una solucion acuosa de bicarbonato sodico a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color amarillo (1,6 g, 62%) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 89: 3-bromo-5-fluoro-2-propil-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 88 (1,50 g, 7,27 mmol) en DMF (9 ml), se le anadio N-bromosuccinimida (1,29 g, 7,27 mmol) a TA. Despues de 12 h, la mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se elimino para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (1,60 g, 77%) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 90: 5-fluoro-3-fenil-2-propil-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (1,10 g, 69%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 21 a partir del intermedio 89 (1,60 g, 5,61 mmol), acido fenilboronico (1,09 g, 8,97 mmol), dioxano (18 ml), carbonato potasico (2,32 g, 16,83 mmol), agua (5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,388 g, 0,336 mmol). Masa: 283,4 (M+ 1). Intermedio 91: 2-(1-bromopropil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (1,3 g, 925%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 22 a partir del intermedio 90 (1,10 g, 3,89 mmol), tetracloruro de carbono (22 ml) N-bromosuccinimida (0,69 g, 3,89 mmol) y azobisisobutironitrilo (42 mg). Masa: 362,8 (M+ 1).
Intermedio 92: 2-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-4H-cromen-2-il)propil)isoindolin-1,3-diona: A una solucion de ftalimida potasica (0,97 g, 5,23 mmol) en DMF (10 ml), se le anadio el intermedio 91 (2,0 g, 3,49 mmol) y se agito durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de pet. para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (1,0 g, 67%). Masa: 428,1 (M+ 1).
Intermedio 93: 2-(1-aminopropil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 92 (0,50 g, 1,16 mmol) en metanol (5 ml), se le anadio hidrazina hidrato (0,087 g, 1,75 mmol) y se calento a reflujo durante 3 h. La masa de reaccion se enfrio, se filtro y se lavo con cloroformo y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con diclorometano:metanol para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,34 g, 98%). Masa: 297,1 (M+).
Intermedio 94: N-(4-bromo-2-fluorofenil)isobutiramida: A una solucion de 4-bromo-2-fluoroanilina (2,0 g, 10,51 mmol) en diclorometano (20 ml) enfriado a 0°C, se le anadio trietilamina (2,90 ml, 21,02) seguido de cloruro de isobutirilo (1,20 ml, 12,61 mol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 8 h, la mezcla de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con diclorometano, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (2,60 g, 96%). r Mn 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (s a, 1H), 7,27 (m, 2H), 2,59 (quintet, J =6,9 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Intermedio 95: N-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)isobutiramida: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,900 g, 77%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir del intermedio 94 (1,00 g, 3,84 mmol), acetato potasico (0,750 g, 7,68 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,07 g, 4,22 mmol) dioxano (15 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,62 g, 0,768 mmol) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 96: N-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida: A una solucion de 4-bromo-2-fluoroanilina (2,0 g, 10,51 mmol) en diclorometano (20 ml) enfriado a 0°C, se le anadio trietilamina (2,90 ml, 21,02) seguido de cloruro de acetilo (0,90 ml, 12,61 mol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 8 h, la mezcla de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con diclorometano, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (2,60 g, 99%) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 97: N-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,800 g, 67%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir del intermedio 96 (1,00 g, 4,30 mmol), acetato potasico (0,840 g, 8,61 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,20 g, 4,74 mmol) dioxano (15 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,70 g, 0,861 mmol) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 98: 3-yodo-N,N-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: A una solucion de N,N-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,500 g, 3,06 mmol para la preparacion vease J.Amer. Chem. Soc.
1956, 784-790.) en DMF (4 ml), se le anadio N-yodosuccinimida (1,00 g, 4,59 mmol) y se agito a 80°C durante 22 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (0,460 g, 46%) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 99: 3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-N,N-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo claro (0,220 g, 50%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 13 a partir del intermedio 12 (0,581 g, 2,07 mmol), el intermedio 98 (0,400 g, 1,38 mmol), DMF (3 ml), etanol (1,5 ml), agua (1,5 ml) carbonato sodico (0,440 g, 4,15 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,080 g, 0,069 mmol). Masa: 316,3 (M++1).
Intermedio 100: 3-yodo-N-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: A una solucion de N-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,10 g, 7,37 mmol, para la preparacion vease J.Amer. Chem. Soc. 1956, 784-790) en DMF (8 ml), se le anadio N-yodosuccinimida (2,48 g, 11,06 mmol) y se agito a 80°C durante 12 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (0,970 g, 48%). Masa: 275,9 (M++1). Intermedio 101: 5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(3-yodo-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo claro (0,230 g, 32%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 34 a partir del intermedio 22 (0,650 g, 1,78 mmol), el intermedio 100 (0,350 g, 1,27 mmol), DMF (3 ml) y carbonato potasico (0,175 g, 1,27 mmol). Masa: 560,1 (M++1).
Intermedio 102: 4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina: A una solucion de 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (2,00 g, 12,97 mmol) en dioxano (20 ml), se le anadio morfolina 5,65 g, 64,86 mmol) y se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua, se filtro y se seco al vado para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (2,40 g, 90%). RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 12,49 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 3,95 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,83 (t, J = 5,2 Hz, 4H).
Intermedio 103: 4-(3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina: A una solucion del intermedio 102 (1,50 g, 7,31 mmol) en DMF (12 ml), se le anadio N-yodosuccinimida (2,46 g, 10,97 mmol) y se agito a 80°C durante 22 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua, se filtro, se lavo con eter de pet., y se seco al vado para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (1,90 g, 79%). RMN 1H (6 ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 14,06 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 3,78 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,73 (t, J = 5,0 Hz, 4H).
Intermedio 104: 4-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo claro (0,180 g, 33%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 13 a partir del intermedio 12 (0,634 g, 2,26 mmol), el intermedio 103 (0,500 g, 1,51 mmol), DMF (4 ml), etanol (2,0 ml), agua (2,0 ml) carbonato sodico (0,480 g, 4,53 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,087 g, 0,075 mmol). Masa: 357,38 (M++1).
Intermedio 105: 5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-(3-yodo-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo claro (0,350 g, 53%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 34 a partir del intermedio 31 (0,734 g, 2,11 mmol), el intermedio 103 (0,350 g, 1,05 mmol), DMF (4 ml) y carbonato de cesio (0,343 g, 1,05 mmol). Masa: 616,2 (M++1).
Intermedio 106: 5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(3-yodo-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,400 g, 54%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 34 a partir del intermedio 22 (0,629 g, 1,81 mmol), el intermedio 103 (0,400 g, 1,20 mmol), DMF (4 ml) y carbonato potasico (0,167 g, 1,20 mmol). Masa: 616,2 (M++1).
Intermedio 107: 2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-bromo-5-fluoro-4H-cromen-4-o na: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,650 g, 68%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 27 a partir del intermedio 39 (0,500 g, 1,69 mmol), carbonato potasico (0,46 g, 3,38 mmol), DMF (10 ml) y el intermedio 28 (0,82 g, 2,37 mmol) que se uso tal cual en la siguiente etapa. Intermedio 108: 2-(1-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (2,00 g, 64%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 34 a partir del intermedio 33 (2,10 g, 6,01 mmol), 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (3,13 g, 12,02 mmol), DMF (8,4 ml) y carbonato de cesio (3,91 g, 12,02 mmol) que se uso como en la siguiente etapa.
Intermedio 109: 5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (3,50 g, 78%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 23 a partir del intermedio 31 (5,50 g, 15,01 mmol), DMSO (55 ml) y n-butanol (2,75 ml). Masa: 303,1 (M++1).
Intermedio 110: 5-fluoro-2-(1-hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (2,60 g, 60%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 23 a partir del intermedio 33 (5,30 g, 15,26 mmol), DMSO (40 ml) y n-butanol (2,20 ml). Masa: 284,8 (M+).
Intermedio 111: 2-acetil-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (2,20 g, 64%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 24 a partir del intermedio 109 (3,50 g, 11,54 mmol), DMSO (3,27 ml, 46,16 mmol), diclorometano (50 ml), cloruro de oxalilo (1,99 ml, 23,08 mmol) y trietilamina (7 ml) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 112: 2-acetil-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (1,80 g, 63%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 24 a partir del intermedio 110 (2,50 g, 8,76 mmol), DMSO (2,48 ml, 35,05 mmol), diclorometano (42 ml), cloruro de oxalilo (1,51 ml, 17,52 mmol) y trietilamina (5,5 ml) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 113: (R)/(S)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 111 (0,568 g, 1,89 mmol) en DMF (4 ml) en purga de nitrogeno, se le anadio un azeotropo de acido formico:trietilamina, 5 : 2 (1 ml) seguido de [(S,S)tethTsDpenRuCI] (3 mg). La mezcla de reaccion se calento a 80°C durante 1,5 h con purga de nitrogeno continua. La mezcla de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0420 g, 74%). Exceso enantiomerico: 74%, enriquecido en el isomero de elucion tardfo (tiempo de retencion: 9,24 min, segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H.
Intermedio 114: (R)/(S)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 111 (0,568 g, 1,89 mmol) en DMF (4 ml) en purga de nitrogeno, se le anadio un azeotropo de acido formico:trietilamina, 5 : 2 (1 ml) seguido de [(R,R)tethTsDpenRuCI] (3 mg). La mezcla de reaccion se calento a 80°C durante 1,5 h con purga de nitrogeno continua. La mezcla de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0430 g, 75%). Exceso enantiomerico: 74%, enriquecido en el isomero de elucion rapido (tiempo de retencion: 7,75 min, segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H.
Intermedio 115: (R)/(S)- 5-fluoro-2-(1-hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 112 (0,568 g, 1,89 mmol) en DMF (4 ml) en purga de nitrogeno, se le anadio un azeotropo de acido formico:trietilamina, 5 : 2 (1 ml) seguido de [(S,S)tethTsDpenRuCI] (3 mg). La mezcla de reaccion se calento a 80°C durante 1,5 h con purga de nitrogeno continua. La mezcla de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,380 g, 66%). Exceso enantiomerico: 64%, enriquecido en el isomero de elucion tardfo (tiempo de retencion: 8,85 min, segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H.
Intermedio 116: (R)/(S)- 5-fluoro-2-(1-hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 112 (0,568 g, 1,89 mmol) en DMF (4 ml) en purga de nitrogeno, se le anadio un azeotropo de acido formico:trietilamina, 5 : 2 (1 ml) seguido de [(R,R)tethTsDpenRuCI] (3 mg). La mezcla de reaccion se calento a 80°C durante 1,5 h con purga de nitrogeno continua. La mezcla de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,410 g, 72%). Exceso enantiomerico: 64%, enriquecido en el isomero de elucion rapido (tiempo de retencion: 7,43 min, segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H.
Intermedio 117: 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-N,N-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (0,340 g, 36%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 13 a partir del intermedio 61 (1,27 g, 4,15 mmol), el intermedio 98 (0,800 g, 2,76 mmol), DMF (6 ml), etanol (3 ml), agua (3 ml), carbonato sodico (0,880 g, 8,30 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,160 g, 0,138 mmol) en un horno microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100°C) durante 2 h. Masa: 343,1 (M++1).
Intermedio 118: 3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,350 g, 29%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 13 a partir del intermedio 61 (1,67 g, 5,45 mmol), el intermedio 100 (1,00 g, 3,63 mmol), DMF (7 ml), etanol (3,5 ml), agua (3,5 ml), carbonato sodico (1,15 g, 10,89 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,209 g, 0,181 mmol) en un horno microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100°C) durante 2 h. Masa: 329,2 (M++1).
Intermedio 119: 3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,205 g, 19%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 13 a partir del intermedio 12 (1,52 g, 5,45 mmol), el intermedio 100 (1,00 g, 3,63 mmol), DMF (7 ml), etanol (3,5 ml), agua (3,5 ml), carbonato sodico (1,15 g, 10,89 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,209 g, 0,181 mmol) en un horno microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100°C) durante 2 h. Masa: 301.9 (M+).
Intermedio 120: 4-(2-cloro-4-nitrofenil)morfolina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color amarillo (6,70 g, 53%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 53 a partir de 3,4-dicloro-nitrobenceno (10,00 g, 52,08 mmol) en acetato de etilo (83 ml) y trietilamina (7,99 ml) y morfolina (4,99 g, 57,29 mmol). RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 68,25 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,5,2,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 4,6 Hz, 1H).
Intermedio 121: 3-cloro-4-morfolinoanilina: A una solucion del intermedio 120 (6,00 g, 24,72 mmol) en etanol (60 ml) y agua (30 ml), se le anadieron hierro (6,89 g, 123,60 mmol) y cloruro de amonio (2,64 g, 49,44 mmol) y se calentaron a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite, se lavo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo que se obtuvo en forma de un solido de color pardo (5,50 g) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa.
Intermedio 122: 4-(4-bromo-2-clorofenil)morfolina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color pardo (5,20 g, 72%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 51 a partir del intermedio 121 (5,50 g, 25,85 mmol), acido bromhfdrico al 48% (64 ml), nitrito sodico (5,35 g, 77,57 mmol), agua (73 ml) y bromuro de cobre (I) (5,56 g, 38,78 mmol) que se uso sin purificacion en la siguiente etapa.
Intermedio 123: 4-(2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)morfolina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido incoloro (2,00 g, 89%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir del intermedio 122 (2,00 g, 7,23 mmol), acetato potasico (1,41 g, 14,46 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,01 g, 7,95 mmol), dioxano (15 ml) y [1,1'-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,290 g, 0,360 mmol). RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 7,80 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0,1,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,12 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 1,33 (s, 12H).
Intermedio 124: 4-bromo-2-cloro-1-isopropoxibenceno: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido incoloro (5,60 g, 93%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 47 a partir de 4-bromo-2-clorofenol (5,00 g, 24,10 mmol) en THF (50 ml), isopropanol (1,85 ml, 24,10 mmol), trifenilfosfina (9,48 g, 36.51 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (7,10 ml, 36,51 mmol) que se uso tal cual en la siguiente etapa. Intermedio 125: 2-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un lfquido de color amarillo (6,50 g, 99%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir del intermedio 124 (6,00 g, 24,04 mmol), acetato potasico (4,71 g, 48,08 mmol), bis(pinacolato)diboro (6,71 g, 26,44 mmol) dioxano (95 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,980 g, 12,02 mmol). RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 67,79 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,2,1,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,64 (quintet, J = 6,1 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,25 (s, 12H).
Intermedio 126: 6-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol: A 2-amino-5-bromofenol (1,00 g, 5,32 mmol), se le anadieron acido acetico ((0,006 ml) y ortoacetato de trietilo (1,75 ml, 9,58 mmol) y se calentaron durante 3 min. La mezcla de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se sometio a cromatograffa en columna con acetato de etilo : eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color naranja (0,756 g, 65%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 67,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4,1,7 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H).
Intermedio 127: 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color naranja (0,965 g, 88%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir del intermedio 126 (0,900 g, 4,24 mmol), acetato potasico (0,833 g, 8,48 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,18 g, 4,66 mmol) dioxano (10 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,173 g, 0,212 mmol). RMN 1H (6 ppm, CDCI3 , 400 MHz): 57,90(s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 0,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,36 (s, 12H).
Intermedio 128: 6-(4,4,5,5-tetrametiI-1,3,2-dioxaboroIan-2-iI)isoindoIin-1-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,850 g, 39%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir de 6-bromoisoindolin-1-ona (1,00 g, 4,71 mmol para la preparacion vease J. Pharm. Science & Technol. 2010,2, 380-390.), acetato potasico (1,60 g, 16,50 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,30 g, 5,18 mmol) dioxano (18 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,190 g, 0,235 mmol). RMN 1H (5 ppm, CDCI3 , 400 MHz): 58,36 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 1,35 (s, 12H). Intermedio 129: 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,410 g, 84%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir de 5-bromoisoindolin-1-ona (0,400 g, 1,88 mmol), acetato potasico (0,645 g, 6,58 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,520 g, 2,07 mmol) dioxano (7 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,076 g, 0,094 mmol). RMN 1H (5 ppm, CDCI3, 400 MHz): 57,93 (m, 2H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 1H), 4,45 (s, 2H), 1,36 (s, 12H).
Intermedio 130: 1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un Ifquido incoloro (1,50 g, 82%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)etanona (1,50 g, 6,91 mmol), acetato potasico (1,35 g, 13,82 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,92 g, 7,60 mmol) dioxano (30 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,282 g, 0,345 mmol). RMN 1H (5 ppm, CDCI3 , 400 MHz): 7,84 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,6,0,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 11,0 Hz, 1 H),2,62 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,35 (s, 12H).
Intermedio 131: 3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (0,250 g, 20%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 13 a partir del intermedio 123 (1,87 g, 5,74 mmol), 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,00 g, 3,83 mmol), DMF (6,4 ml), etanol (2,1 ml), agua (1,4 ml), carbonato sodico (1,21 g, 11,49 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,220 g, 0,190 mmol) en un horno microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100°C) durante 1 h. RMN 1H (5 ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 13,57 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,2,1,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 3,77 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,05 (t, J = 4,3 Hz, 4H).
Intermedio 132: N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanosulfonamida: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (1,00 g, 84%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 12 a partir de N-(3-bromofenil)metanosulfonamida (1,00 g, 3,99 mmol), acetato potasico (0,78 g, 7,98 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,11 g, 4,39 mmol) dioxano (10 ml) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,162 g, 0,199 mmol). RMN 1H (5 ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 9,66 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,2,0,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,28 (s, 12H).
Intermedio 133: 2-etil-5-fluoro-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,500 g, 47%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 21 a partir del intermedio 20 (1,00 g, 3,68 mmol), acido 2-fluorofenilboronico (0,820 g, 5,90 mmol), dioxano (6 ml), carbonato potasico (1,50 g, 11,04 mmol), agua (1,0 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,255 g, 0,220 mmol). Masa: 287,3 (M++1).
Intermedio 134: 2-(1-bromoetil)-5-fluoro-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,510 g, 78%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 22 a partir del intermedio 133 (0,500 g, 1,74 mmol), tetracloruro de carbono (13 ml) N-bromosuccinimida (0,309 g, 1,74 mmol) y azobisisobutironitrilo (30 mg) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 135: 5-fluoro-3-(2-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (0,210 g, 50%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 23 a partir del intermedio 134 (0,500 g, 1,36 mmol), DMs O (5 ml) y n-butanol (1 ml). Masa: 302,8 (M+). Intermedio 136: 5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-propil-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (2,60 g, 69%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 21 a partir del intermedio 89 (2,80 g, 9,89 mmol), acido 3-fluorofenilboronico (2,20 g, 15,82 mmol), dioxano (18 ml), carbonato potasico (4,10 g, 29,67 mmol), agua (2 , 6 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,685 g, 0,593 mmol) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 137: 2-(1-bromopropil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (2,95 g, 89%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 22 a partir del intermedio 136 (2,60 g, 9,21 mmol), tetracloruro de carbono (25 ml) N-bromosuccinimida (1,64 g, 9,21 mmol) y azobisisobutironitrilo (0,247 g) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 138: 2-fluoro-9-tritil-9H-purin-6-amina: A una solucion de 2-fluoro-9H-purin-6-amina (0,50 g, 3,26 mmol) en DMF (3 ml), piridina (0,5 ml) seguido de cloruro de tritilo (1,00 g, 3,91 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 12, la masa de reaccion se inactivo con agua, el precipitado formado se filtro, se lavo con agua y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (1,20 g, 93%) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 139: N,N-Diboc-2-fluoro-9-tritil-9H-purin-6-amina: A una solucion del intermedio 138 (1,10 g, 2,78 mmol) en THF (11 ml) enfriado a 0°C, se le anadieron boc-anhfdrido (1,40 ml, 6,12 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,034 g, 0,278 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 h. La masa de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (1,60 g, 97%) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 140: 2-metoxi-9-tritil-9H-purin-6-ilcarbamato de terc-butilo: A una solucion del intermedio 139 (1,50 g, 2,51 mmol) en metanol (6 ml), se le anadio carbonato potasico (0,34 g, 2,51 mmol) y se calento a 90°C durante 2 h. La masa de reaccion se concentro, se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacfo. El producto en bruto se sometio a cromatograffa en columna con acetato de etilo:eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,255 g g, 20%). RMN 1H (6 ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 10,00 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,89 (m, 9H), 7,19 (m, 6H), 3,33 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Intermedio 141: metanosulfonato de (S)/(R)-1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etilo: A una solucion enfriada del intermedio 23a (0,800 g, 2,63 mmol) en diclorometano (16 ml) y trietilamina (1,10 ml, 7,91 mmol), se le anadio cloruro de metanosulfonilo (0,400 ml, 5,27 mmol) agitado a temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con diclorometano, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (1,00 g, 100%) que se uso tal cual en la siguiente etapa
Intermedio 142: (S)/(R)-2-(1-azidoetil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 141 (0,900 g, 2,36 mmol) en DMF (18 ml), se le anadio azida sodica (0,306 g, 4,72 mmol) calentada a 60°C. Despues 2 h, la masa de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con diclorometano, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se sometio a cromatograffa en columna con acetato de etilo : eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color pardo (0,650 g , 84%) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 143: (S)/(R)- 22-(1-aminoetil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 142 (0,600 g, 1,82 mmol) en THF (2,4 ml) y agua (1,2 ml), se le anadio trifenilfosfina (0,455 g, 1,73 mmol) agitada a temperatura ambiente durante 14 h. La masa de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se sometio a cromatograffa en columna con metanol : diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color pardo (0,300 g , 55%) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 144: 2-metoxi-6-metilbenzaldehfdo oxima: A 2-metoxi-6-metilbenzaldehfdo (11,0 g, 73,25 mmol) en trietilamina (132 ml), se le anadio clorhidrato de hidroxilamina (6,10 g, 69,49 mmol) y se calento a 80°C. Despues de 3 h, la masa de reaccion se concentro, se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (7,50 g , 62%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,54 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
Intermedio 145: 2-metoxi-6-metilbenzonitrilo: Al intermedio 144 (7,50 g, 45,41 mmol) en diclorometano (55 ml), se le anadio N,N'-dicarbonil diimidazol (8,09 g, 49,95 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La masa de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con diclorometano, se seco sobre sulfato sodico y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (5,0 g , 75%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Intermedio 146: 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-2-feniletanona: Al intermedio 145 (5,0 g, 34,03 mmol) en THF (50 ml), se le anadio cloruro de bencilmagnesio (34 ml, 2 M en THF, 68,02 mmol) a 0°C durante 30 min y se calento a reflujo durante 15 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio HCl 2 N (200 ml) y se calento a reflujo de nuevo durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se sometio a cromatograffa en columna con acetato de etilo : eter de petroleo para proporcionar para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color pardo (3,7 g, 45%). RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 7,30-7,18 (m, 6H), 6,76 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
Intermedio 147: 1-(2-hidroxi-6-metilfenil)-2-feniletanona: Al intermedio 146 (2,0 g, 8,31 mmol) en diclorometano (20 ml) a -78°C, se le anadio lentamente tribromuro de boro (2,84 ml, 1 M en diclorometano, 16,64 mmol) y se mantuvo durante 4 h. La masa de reaccion se inactivo a -78°C usando HCl 2 N (50 ml), se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se sometio a cromatograffa en columna con acetato de etilo : eter de petroleo para proporcionar para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (1,20 g , 64%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 11,18 (s, 1H), 7,37-7,27 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,62 (s, 3H).
Intermedio 148: 2-(1-(benciloxi)etil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona: Al intermedio 147 (0,400 g, 1,76 mmol) en diclorometano (4 ml), se le anadieron acido R(+)-benciloxipropionico (0,382 g, 2,12 mmol) y HATU (2,01 g, 5,30 mmol) seguido de trietilamina (2,6 ml, 19,08 mmol). Despues 20 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se sometio a cromatograffa en columna con acetato de etilo : eter de petroleo para proporcionar para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,080 g, 12%). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,55 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43-7,13 (m, 12H), 4,47 (m, 2H), 4,30 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 21,54(d, J = 6,5 Hz, 3H).
Intermedio 149: 2-(1-hidroxietil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona: Al intermedio 148 (0,140 g, 0,377 mmol) en diclorometano (2,0 ml) a -78°C, se le anadio lentamente tribromuro de boro (0,12 ml, 1 M en diclorometano, 0,755 mmol) y se mantuvo durante 4 h. La masa de reaccion se inactivo a -78°C usando HCl 2 N (50 ml), se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se sometio a cromatograffa en columna con acetato de etilo : eter de petroleo para proporcionar para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color amarillo palido (0,100 g , 95%) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 150: 3-bromo-5-fluoro-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (1,90 g, 61%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 23 a partir del intermedio 28 (3,90 g, 11,14 mmol), DMSO (40 ml) y n-butanol (3,0 ml) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 151: 2-acetil-3-bromo-5-fluoro-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (0,80 g, 80%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 24 a partir del intermedio 15o (1,00 g, 3,48 mmol), DMSO (0,98 ml, 13,92 mmol), diclorometano (104 ml), cloruro de oxalilo (0,59 ml, 6,96 mmol) y trietilamina (2 ml). RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,73 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 8,6,0,9 Hz, 1H), 7,18 (m ,1H), 2,70 (s, 3H).
Intermedio 152: 2-acetil-5-fluoro-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (0,165 g, 32%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el intermedio 21 a partir del intermedio 151 (0,500 g, 1,75 mmol), acido 2-metilfenilboronico (0,382 g, 2,80 mmol), dioxano (11 ml), acetato potasico (0,573 g, 3,33 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,162 g, 0,140 mmol) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Intermedio 153: (R)/(S)- 5-fluoro-2-(1-hidroxietil)-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 152 (0,155 g, 0,523 mmol) en DMF (2 ml) en una purga con nitrogeno, se le anadio un azeotropo de acido formico : trietilamina, 5 : 2 (0,5 ml) seguido de [(S,S)tethTsDpenRuCI] (1 mg). La mezcla de reaccion se calento a 80°C durante 1,5 h con purga de nitrogeno continua. La mezcla de reaccion se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo : eter de petroleo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,090 g, 66%) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
2-(6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-4H-cromen-4-ona
2-(6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-4H-cromen-4-ona: A una solucion de adenina (0,030 g, 0,222 mmol) en DMF (2 ml), se le anadio carbonato potasico (0,061 g, 0,444 mmol) y se agito a TA durante 10 min. A esta mezcla se le anadio el intermedio 10 (0,120 g, 0,333 mmol) y se agito durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,028 g, 30%). RMN 1H (6 ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 8,09 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,64 (t, J = 84 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 15,0, 6,7 Hz, 1H), 7,22-7,20 (m, 5H), 6,98 (d , J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 2
2-((4-Amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-4H-cromen-4-ona
2-((4-Amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-4H-cromen-4-ona: A una solucion del Intermedio 13 (0,060 g, 0,220 mmol) en DMF (2 ml), se le anadio carbonato potasico (0,060 g, 0,440 mmol) y se agito a TA durante 10 min. A esta mezcla se le anadio el intermedio 9 (0,120 g, 0,330 mmoles) y se agito durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (0,035 g, 28%). P.F.: 145-148°C. RMN 1H (6 ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 8,37 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42-7,29 (m, 3H), 7,18-7,09(m, 3H), 7,00 (t , J = 6,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,53(s, 2H), 5,47 (s, 2H), 4,66 (quintet, J = 6,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,41 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
Ejemplo 3
2-((4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona
2-((4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: A una solucion del Intermedio 13 (0,100 g, 0,367 mmol) en DMF (2 ml), se le anadio carbonato potasico (0,101 g, 0,734 mmol) y se agito a TA durante 10 min. A esta mezcla se le anadio el intermedio 17 (0,173 g, 0,550 mmoles) y se agito durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo palido (0,011 g, 5%). P.F.: 156-159°C. RMN 1H (6 ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 8,20 (s, 1H), 8,79 (dd, J = 13,9,8,2 Hz, 1H), 7,63-7,53 (m, 4H), 7,40-7,22 (m, 5H), 7,15 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 4,71 (quintet, J = 5,9 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
Ejemplo 4
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crom en-4-ona
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona : A una solucion de 3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,150 g, 0,578 mmol) en DMF (2 ml), se le anadio carbonato potasico (0,159 g, 1,15 mmol) y se agito a TA durante 10 min. A esta mezcla se le anadio el intermedio 17 (0,564 g, 1,78 mmoles) y se agito durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo palido (0,200 g, 65%) que se uso tal cual en la siguiente etapa.
Ejemplo 5
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crom en-4-ona
2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona : A una solucion del ejemplo 4 (0,200 g, 0,377 mmol) en diclorometano (2 ml)a 0°C, se le anadio tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 2 ml), se calento a TA y se agito durante 12 h. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de una solucion ac. de HCl y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo palido (0,030 g, 15%). P.F.: 136-138°C. RMN 1H (6 ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 10,17 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,78 (dt, J = 14,2,8,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 12,0,7,3 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,38-7,23 (m, 3H), 7,14-7,07 (m , 3H), 6,85 (s, 1H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H).
Ejemplo 6
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: A una solucion de 13 (0,120 g, 0,440 mmol) en d Mf (2 ml), se le anadio carbonato potasico (0,121 g, 0,881 mmol) y se agito a TA durante 10 min. A esta mezcla se le anadio el intermedio 22 (0,217 g, 0,661 mmoles) y se agito durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con metanol:diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,120 g, 48%). P.F.: 228-230°C. RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 8,23 (s, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 11,5,1,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (m , 3H), 6,92 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,07 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,65 (quintet, J = 6,1 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
Ejemplo 7 y 8
(+)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona y (-)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H -cromen-4-ona
Los dos isomeros enantiomericamente puros se separaron por condiciones de SFC preparativa del ejemplo 6 (0,300 g) en una columna CHIRALPAK AS-H (250 x 4,6 mm; 5 m) usando metanol : CO2 (30:70) como la fase movil a un caudal de 3,0 ml/min.
Ejemplo 7: Solido de color blanquecino (0,145 g). 98,16% de e.e. Tr: 2,06 min. [ ]25d 177,47 (c = 1, CHCb). P.F.: 217-220°C. Masa: 571,2 (M+).
Ejemplo 8: Solido de color blanquecino (0,136 g). 100% de e.e. Tr: 2,73 min. [ ]25d -173,56 (c = 1, CHCb). P.F.: 218-221 °C. Masa: 571,8 (M+).
Ejemplo 9
2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crom en-4-ona
2- (1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-on a: A una solucion del intermedio 27 (0,100 g, 0,183 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2 ml), y agua (1 ml), se le anadieron 3- metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (0,099 g, 0,275 mmol) y carbonato sodico (0,058 g, 0,549 mmol) y el sistema se desgasifica durante 30 min. Se anadio bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,030 g, 0,036 mmol) en una atmosfera de nitrogeno y se desgasifico durante 30 min y mantuvo bajo irradiacion por microondas (potencia de microondas = 100 W, temperatura = 100°C) durante 1 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite, se lavo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (2 ml), se anadio acido trifluoroacetico (2 ml) y se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se neutralizo con una solucion ac. de bicarbonato sodico, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con metanol : diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (0,033 g, rendimiento del 33%). P.F.: 156-159°C. RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,21 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,2,1,1 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,06 -6,98 (m , 4H), 6,10 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,96 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 9a y 9b
(+)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona y (-)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crom en-4-ona
Los dos isomeros enantiomericamente puros se separaron por condiciones de SFC preparativa del ejemplo 9 (0,300 g) en una columna CHIRALPAK AD-H (250 x 4,6 mm; 5 m) usando metanol : CO2 (30:70) como la fase movil a un caudal de 3,0 ml/min.
Ejemplo 9a: Solido de color pardo (0,097 g). 98,12% de e.e. Tr: 4,54 min. [ ]25d 161,30 (c = 1, CHCb). P.F.: 190-192°C. Masa: 549,8 (M+).
Ejemplo 9b: Solido de color pardo (0,098 g). 96,1% de e.e. Tr: 5,92 min. [ ]25d -209,90 (c = 1, CHCb). P.F.: 193-195°C. Masa: 549,2 (M+).
Ejemplo 10
2-(1-(4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-on a
2-(1-(4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,016 g, 18%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,100 g, 0,183 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 ml), agua (1 ml), acido 1-Boc-pirazol-4-boronico (0,058 g, 0,275 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,549 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).c H2CI2 (0,030 g, 0,036 mmol) P.F.: 165-168°C. RMN 1H (6 ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,24 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,04 -6,87 (m , 4H), 6,04 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 11
2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color verde palido (0,047 g, 26%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir de adenina (0,116 g, 0,864 mmol), DMF (5 ml), carbonato potasico (0,140 g, 1,08 mmol) y el intermedio 22 (0,150 g, 0,432 mmol) P.F.: 222-224°C. RMN 1H (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,44 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dt, J = 8,4,5,7 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 6H), 5,64 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 12
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona
22-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (0,085 g, 38%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir del intermedio 13 (0,150 g, 0,522 mmol), DMF (2 ml), carbonato potasico (0,152 g, 1,10 mmol) y el intermedio 31 (0,272 g, 0,0,744 mmol) P.F.: 218-221°C. RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,24 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,5,5,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 11,5,2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,06 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,67 (quintet, J = 6,1 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
Ejemplo 13
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-o na
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,060 g, 25%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir del intermedio 13(0,150 g, 0,522 mmol), DMF (2 ml), carbonato potasico (0,152 g, 1,10 mmol) y el intermedio 33 (0,291 g, 0,838 mmol) P.F.: 226-229°C. RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 8,22 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 8,5,5,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 11,5,2,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 6,06 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,64 (quintet, J = 6,1 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Ejemplo 14
2-(1-(4-amino-3-(benzofuran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-o na
2-(1-(4-amino-3-(benzofuran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,026 g, 26%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,100 g, 0,183 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 ml), agua (1 ml), acido benzofuran-2-boronico (0,045 g, 0,275 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,549 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cb (0,062 g, 0,073 mmol) P.F.: 238-241°C. RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,27 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 4H), 6,07 (c, J = 8,1 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 8,3 Hz, 3H).
Ejemplo 15
2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 36 (0,20 g, 0,663 mmol), se le anadieron terc-butanol (1,5 ml) N,N-diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,32 mmol) y 6-cloropurina (0,102 g, 0,663 mmol) y se calentaron a reflujo durante 48 h. La mezcla de reaccion se concentro, se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco con sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con metanol : acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (0,080 g, rendimiento del 30%). P.F.: 195-198°C. RMN 1H (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12,96 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,21-6,94 (m, 5H), 6,71 (m, 2H), 5,64 (m, 1H), 1,52 (s a, 3H).
Ejemplo 16
2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
22-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,030 g, 25%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir de 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,077 g, 0,576 mmol), DMF (1 ml), carbonato potasico (0,099 g, 0,720 mmol) y el intermedio 22 (0,100 g, 0,288 mmol). P.F.: 267-269°C. RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,92 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,02 (c, J = 7.1 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 1,96 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 16a y 16b
(+)-22-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona y (-)-2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
Los dos isomeros enantiomericamente puros se separaron por condiciones de SFC preparativa del ejemplo 16 (0,300 g) en una columna CHIRALPAK AD-H (250 x 4,6 mm; 5 m) usando metanol : CO2 (30:70) como la fase movil a un caudal de 3,0 ml/min.
Ejemplo 16a: Solido de color blanquecino (0,145 g). 98,07% de e.e. Tr: 2,49 min. [ ]25d 90,52 (c = 1, CHCb). P.F.: 197- 200 °C. Masa: 419,8 (M+).
Ejemplo 16b: Solido de color blanquecino (0,150 g). 98,8% de e.e. Tr: 3,56 min. [ ]25d -73,03 (c = 1, CHCb). P.F.: 198- 201 °C. Masa: 419,8 (M+).
Ejemplo 17
2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crom en-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (0,042 g, 27%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir del intermedio 39 (0,081 g, 0,273 mmol), DMF (2 ml), carbonato potasico (0,075 g, 0,546 mmol) y el intermedio 22 (0,100 g, 0,0,273 mmol) P.F.: 230-233°C. RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,26 (s, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 10,3,1,3 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,32 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 6,07 (c, J = 7.2 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 18
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-4H-cromen -4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,020 g, 20%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 29 (0,100 g, 0,188 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 ml), agua (1 ml), acido 1-Boc-pirazol-4-boronico (0,098 g, 0,282 mmol), carbonato sodico (0,059 g, 0,565 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,030 g, 0,037 mmol) P.F.: 181-184°C. RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,57 (dt, J = 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 11,5,2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 10,2,8,9 Hz, 1H), 6,36 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,65 (c, J = 6,0 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Ejemplo 19
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-f luorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]
pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,022 g, 22%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9a partir del intermedio 27 (0,100 g, 0,183 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 ml), agua (1 ml), el intermedio 41 (0,070 g, 0,276 mmol), carbonato sodico (0,038 g, 0,366 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (M).CH2Cb (0,030 g, 0,036 mmol). P.F.: 234-237°C. RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,24 (s, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 11,4,1,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-6,96 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,08 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,58 (quintet, J = 3,9 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,91 (m, 2H).
Ejemplo 20
2-(1-(4-amino-3-(3-isopropil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-c romen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-isopropil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,026 g, 13%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27(0,100 g, 0,183 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 ml), agua (1 ml), el intermedio 46 (0,140 g, 0,276 mmol), carbonato sodico (0,038 g, 0,366 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,030 g, 0,036 mmol). P.F.: 249-252°C. RMN 1H (6 ppm, CDCI3 , 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,2,1,2 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,06-6,95 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,10 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,48 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
Ejemplo 21
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil) -4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,030 g, 13%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,100 g, 0,183 mmol), 1.2- dimetoxietano (2 ml), agua (1 ml), el intermedio 48 (0,150 g, 0,276 mmol), carbonato sodico (0,038 g, 0,366 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,030 g, 0,036 mmol). P.F.: 280-283°C. RMN 1H (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,06 (s, 1H), 7,83 (dt, J = 8,4,5,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 12,6,1,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,07 (dt, J = 8,9,2,6 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 5,96 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,54 (m, 2H).
Ejemplo 22
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(2-hidroxietilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofe nil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(2-hidroxietilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-c romen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,018 g, 9%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1.2- dimetoxietano (3 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 52 (0,167 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,549 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Ch (0,045 g, 0,054 mmol). P.F.: 154-157°C. RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 8,20 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,06-6,96 (m, 3H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,06 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,51(s, 1H), 3,92 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,09 (s, 1H), 1,98 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 23
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(isopropilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil) -4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(isopropilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,065 g, 25%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,250 g, 0,457 mmol), 1.2- dimetoxietano (4 ml), agua (1 ml), el intermedio 56 (0,192 g, 0,686 mmol), carbonato sodico (0,097 g, 0,915 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,074 g, 0,091 mmol). P.F.: 224-226°C. RMN 1H (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,04 (s, 1H), 7,83 (dt, J = 8,4,5,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 4H), 7,06 (dt, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 6,91-6,82 (m ,3H), 5,95 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,86 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Ejemplo 24
2-(1-(4-amino-3-(4-(dimetilamino)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(4-(dimetilamino)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crome n-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,070 g, 28%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,250 g, 0,457 mmol), 1.2- dimetoxietano (4 ml), agua (1 ml), el intermedio 60 (0,182 g, 0,686 mmol), carbonato sodico (0,097 g, 0,915 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cb (0,074 g, 0,091 mmol). P.F.: 252-254°C. RMN 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,06 (s, 1H), 7,83 (dt, J = 8,5,5,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m, 4H), 7,09 (m, 2H), 6,88 (m,2H), 5,95 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 2,85(s, 6H), 1,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 25
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (0,055 g, 33%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1.2- dimetoxietano (3 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 61 (0,127 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,549 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,054 mmol). P.F.: 270-272°C. RMN 1H RMN (6 ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,24 (s, 1H), 7,59 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,09-6,86(m,5H), 6,06 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,91 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,48 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 26
2-(1-(4-amino-3-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil) -4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (0,032 g, 13%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,250 g, 0,457 mmol), 1.2- dimetoxietano (4 ml), agua (1ml), 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,246 g, 0,686 mmol), carbonato sodico (0,097 g, 0,915 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (1 ).CH2Cl2 (0,074 g, 0,091 mmol). P.F.: 236-238°C. RMN 1H RMN (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,2,1,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,06-6,95 (m, 3H), 6,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,10 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,01 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 27
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorof enil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H -cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (0,080 g, 20%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9a partir del intermedio 27 (0,300 g, 0,549 mmol), 1.2- dimetoxietano (5 ml), agua (2,5 ml), el intermedio 63 (0,260 g, 0,604 mmol), carbonato sodico (0,116 g, 1,09 mmol) y tetraquisfenilfosfina paladio(0) (0,032 g, 0,027 mmol). P.F.: 246-249°C. RMN 1H RMN (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,23 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,08-6,96 (m, 4H), 6,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,07 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,22 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,98 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 28
2-(1-(4-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (0,040 g, 18%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir de N,N-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,080 g, 0,49 mmol para la preparacion vease J.Amer. Chem. Soc. 1956, 784-790), DMF (10 ml), carbonato de cesio (0,319 g, 0,546 mmol) y el intermedio 22 (0,179 g, 0,0,490 mmol) P.F.: 200-202°C. RMN 1H RMN (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 8,20 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,02 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,36 (s, 6H), 1,93 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 29
2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color verde palido (0,030 g, 25%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir de 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,061 g, 0,455 mmol), DMF (1 ml), carbonato de cesio (0,148 g, 0,455 mmol) y el intermedio 33 (0,100 g, 0,0,303 mmol). P.F.: 223-226°C. RMN 1H RMN (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,23 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,57 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,04 (dt, J = 8,2,0,9 Hz, 1H), 6,01 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 1,95 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 30
2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color verde palido (0,040 g, 34%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir de 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,058 g, 0,432 mmol), DMF (1 ml), carbonato de cesio (0,140 g, 0,432 mmol) y el intermedio 31 (0,100 g, 0,0,288 mmol). P.F.: 242-245°C. RMN 1H RMN (6 ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,26 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,07-7,00 (m, 3H), 6,01 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 1,96 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 31
2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-crom en-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,053 g, 33%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir del intermedio 39 (0,081 g, 0,273 mmol), DMF (2 ml), carbonato potasico (0,075 g, 0,546 mmol) y el intermedio 31 (0,100 g, 0,0,273 mmol) P.F.: 233-235°C. RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,28 (s, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,82 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 6,01 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,42(s, 2H), 1,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 32
2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-crom en-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona : El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,021 g, 33%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir del intermedio 39(0,090 g, 0,303 mmol), DMF (2 ml), carbonato potasico (0,084 g, 0,607 mmol) y el intermedio 33 (0,100 g, 0,0,303 mmol) P.F.: 247-250°C. RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 8,22 (s, 1H), 7,69-7,20 (m, 10H), 7,05 (dd, J = 9,5,8,5 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 6,08 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 33
2-(1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,025 g, 21%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir de 3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,043 g, 0,288 mmol para la preparacion vease J.Org. Chem. 1956, 21, 1240-1256), DMF (2 ml), carbonato potasico (0,079 g, 0,576 mmol) y el intermedio 22 (0,100 g, 0,0,288 mmol). P.F.: 240-242°C. RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 68,16 (s, 1H), 7,59 (dt, J = 8,4,3,4 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,06-6,84(m, 4H), 5,94 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,92 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 34
2-(1-(4-amino-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,038 g, 30%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir del intermedio 66 (0,048 g, 0,288 mmol), DMF (2 ml), carbonato potasico (0,079 g, 0,576 mmol) y el intermedio 22 (0,100 g, 0,0,288 mmol) P.F.: 196-198°C. RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,18 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 8,4,3,0 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,05-6,78(m, 4H), 5,94 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,95(c, J = 6,6 Hz, 2H), 1,93 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40(d, J = 76 Hz, 3H).
Ejemplo 35
2-(1-(4-amino-3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 2-(1-(4-amino-3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluoro fenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,035 g, 18%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir de 3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,079 g, 0,432 mmol para la preparacion vease J.Amer.Chem.Soc, 2002,124, 12118), DMF (3 ml), carbonato potasico (0,119 g, 0,864 mmol) y el intermedio 22 (0,150 g, 0,0,432 mmol) P.F.: 212-214°C. RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 6 8,19 (s, 1H), 7,59 (dt, J = 8,5,5,4 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,03-6,92 (m, 4H), 5,93 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,20 (m, 1H), 1,93 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 36
2-(1-(4-amino-3-(benzo[b]tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4 -ona
2-(1-(4-amino-3-(benzo[b]tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,070 g, 15%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir del intermedio 67(0,294 g, 1,10 mmol), DMF (3 ml), carbonato de cesio (0,358 g, 1,10 mmol) y el intermedio 22 (0,300 g, 0,0,864 mmol). P.F.: 248-250°C. RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,28 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 8,0,3,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,06 (m, 4H), 6,08 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 2,02 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 37
2-(1-(4-amino-3-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 2-(1-(4-amino-3-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (0,040 g, 18%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir del intermedio 70 (0,114 g, 0,518 mmol), DMF (2 ml), carbonato potasico (0,119 g, 0,864 mmol) y el intermedio 22 (0,150 g, 0,0,432 mmol). P.F.: 171-173°C. RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 8,15 (s, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,6 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,06-6,99(m, 3H), 6,90 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,88 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,32 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 1,91 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 38
2-(1-(4-amino-3-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 2-(1-(4-amino-3-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,032 g, 14%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir del intermedio 73 (0,092 g, 0,518 mmol), DMF (2 ml), carbonato de cesio (0,119 g, 0,432 mmol) y el intermedio 22 (0,150 g, 0,0,432 mmol). P.F.: 169-171°C. RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8.14 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,87 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,86 (s, 6H), 1,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 39
2-(1-(4-amino-3-(piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 2-(1-(4-amino-3-(piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,014 g, 10%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir del intermedio 76 (0,063 g, 0,288 mmol), DMF (1 ml), hidroxido de cesio (0,048 g, 0,288 mmol) y el intermedio 22 (0,100 g, 0,0,288 mmol). P.F.: 160-162°C. RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8.14 (s, 1H), 7,55 (dt, J = 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,85 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,48 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 1,90 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,73-1,61 (m, 6H).
Ejemplo 40
2-(1-(4-amino-3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-on a: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (0,028 g, 28%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,100 g, 0,183 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 ml), agua (1 ml), 2-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,072 g, 0,274 mmol), carbonato sodico (0,038 g, 0,366 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,029 g, 0,036 mmol). P.F.: 196-199°C. RMN 1H RMN (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,6,2,5 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,06 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,40 (quintet, J = 6,3 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,40 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Ejemplo 41
2-(1-(4-amino-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 2-(1-(4-amino-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,030 g, 22%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir de 3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,078 g, 0,432 mmol para la preparacion vease J.Het.Chem,1990, 27, 775-783), Dm F (2 ml), carbonato de cesio (0,140 g, 0,432 mmol) y el intermedio 22 (0,100 g, 0,228 mmol). P.F.: 102-105°C. RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,19 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,95 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 2,63 (s, 6H), 1,95 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 42
4-metilbencenosulfonato de 2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona
4-metilbencenosulfonato de 2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: Al ejemplo 6 (0,100 g, 0,174 mmol) en isopropanol (4 ml), se le anadio acido p-toluenosulfonico (0,037 g, 0,192 mmol) y se calento a reflujo durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro, se co-destilo con eter de pet. y se seco. Al residuo se le anadio agua (3 ml) y se agito durante 30 min. El solido se filtro, se lavo con eter de pet. y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,102 g, 78%). P.F.: 153-156°C. RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 8,15 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 11,2,2,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-6,99 (m , 3H),6,87 (m, 1H), 6,07 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,67 (quintet, J = 6,1 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,01 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,1 Hz, 6H). Ejemplo 43
4-metilbencenosulfonato de 2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crom en-4-ona
4-metilbencenosulfonato de 2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-on a: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,120 g, 84%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 43 a partir del ejemplo 9 (0,10 g, 0,200 mmol), isopropanol (4 ml) y acido p-toluenosulfonico (0,042 g, 0,220 mmol). P.F.: 172-175°C. 6 RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 10,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,61 (dt, J = 8,2,3,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,11 -6,88 (m , 7H), 6,08 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,04 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Ejemplo 44
2-(1-(4-amino-3-(4-(1-benzhidrilazetidin-3-iloxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(4-(1-benzhidrilazetidin-3-iloxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofe nil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,035 g, 13%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1.2- dimetoxietano (3 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 81 (0,252 g, 0,550 mmol), carbonato sodico (0,116 g, 1,10 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,060 g, 0,073 mmol). P.F.: 211-214°C. 6 RMN 1H (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,23 (s, 1H), 7,59 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 5H), 7,29-7,18 (m, 9H), 7,05 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,86 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,04 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,91 (quintet, J = 4,7 Hz, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 1,97 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 45
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,043 g, 19%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1.2- dimetoxietano (3 ml), agua (1,5 ml), acido 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenilboronico (0,122 g, 0,550 mmol para la preparacion vease J. Med. Chem. 2010, 53, 8421-8439), carbonato sodico (0,116 g, 1,10 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,060 g, 0,073 mmol). P.F.: 247-249°C. Masa: 598,0 (M+) Ejemplo 46
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(oxetan-3-iloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(oxetan-3-iloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crom en-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (0,040 g, 18%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1.2- dimetoxietano (3 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 83 (0,162 g, 0,550 mmol), carbonato sodico (0,116 g, 1,10 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,060 g, 0,073 mmol). P.F.: 235-237°C. Masa: 586,2,0 (M++1).
Ejemplo 47
2-(1-(4-amino-3-(pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 2-(1-(4-amino-3-(pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (0,040 g, 10%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir del intermedio 79 (0,211 g, 1,03 mmol), DMF (4 ml), carbonato de cesio (0,281 g, 0,864 mmol) y el intermedio 22 (0,300 g, 0,0,864 mmol). P.F.: 203-205°C. Masa: 489,1 (M++1).
Ejemplo 48
N-(4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)is obutiramida
N-(4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)isobutira mida: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (0,047 g, 22%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1.2- dimetoxietano (3 ml), agua (1,0 ml), acido 4-isobutiramidofenilboronico (0,114 g, 0,550 mmol), carbonato sodico (0,116 g, 1,10 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,060 g, 0,073 mmol). P.F.: 154-157°C. Masa: 581,1 (M++1).
Ejemplo 49
2-(1-(4-amino-3-(4-isobutilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 2-(1-(4-amino-3-(4-isobutilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,061 g, 30%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), agua (1,0 ml), acido 4-isobutilfenilboronico (0,098 g, 0,550 mmol), carbonato sodico (0,116 g, 1,10 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,060 g, 0,073 mmol). P.F.: 221-223°C. Masa: 552,3 (M++1).
Ejemplo 50
2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (0,038 g, 31%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir del intermedio 84 (0,060 g, 0,211 mmol), DMF (2 ml), carbonato sodico (0,059 g, 0,423 mmol) y el intermedio 22 (0,116 g, 0,317 mmol). P.F.: 185-188°C. Masa: 568,0 (M++1).
Ejemplo 51
2-(1-(4-amino-3-(4-(5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluoro fenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(4-(5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,035 g, 17%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1.2- dimetoxietano (3 ml), agua (1,0 ml), acido 4-(5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenilboronico (0,113 g, 0,550 mmol), carbonato sodico (0,116 g, 1,10 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,060 g, 0,073 mmol). P.F.: 228-230°C. Masa: 579,1 (M++1).
Ejemplo 52
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metilbe ncenosulfonamida
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metilbencenos ulfonamida: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,060 g, 28%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1.2- dimetoxietano (3,5 ml), agua (1,5 ml), acido 4-(N-metilsulfamoil)fenilboronico (0,118 g, 0,550 mmol), carbonato sodico (0,077 g, 0,732 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,060 g, 0,073 mmol). P.F.: 175-178°C. Masa: 589,1 (M++1).
Ejemplo 53
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-N -isopropilbenzamida
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-N-isopro pilbenzamida: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,063 g, 29%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1.2- dimetoxietano (3,5 ml), agua (1,5 ml), acido 3-fluoro-4-(isopropilcarbamoil)fenilboronico (0,123 g, 0,550 mmol), carbonato sodico (0,077 g, 0,732 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,060 g, 0,073 mmol). P.F.: 254-257°C. Masa: 599,1 (M++1).
Ejemplo 54
2-(1-(4-amino-3-(4-(5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-flu orofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(4-(5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofeni l)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,068 g, 41%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1.2- dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), acido 4-(5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenilboronico (0,097 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 199-201°C. Masa: 609,0 (M+).
Ejemplo 55
N-(4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)bencil) metanosulfonamida
N-(4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)bencil)metano sulfonamida: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,055 g, 33%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1.2- dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), acido 4-(metilsulfonamidometil)fenilboronico (0,094 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 252-255°C. Masa: 603,0 (M++1).
Ejemplo 56
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isoprop ilbencenosulfonamida
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isopropilbence nosulfonamida: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,075 g, 44%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1.2- dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), acido 4-(N-isopropilsulfamoil)fenilboronico (0,100 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 211-214°C. Masa: 616,9 (M+).
Ejemplo 57
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciclopr opilbencenosulfonamida
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciclopropilbenc enosulfonamida: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,043 g, 26%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1.2- dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), acido 4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenilboronico (0,099 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 225-228°C. Masa: 614,8 (M+).
Ejemplo 58
2-(1-(4-amino-3-(2-isopropoxipirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(2-isopropoxipirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,025 g, 12%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1.2- dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 85 (0,146 g, 0,550 mmol), carbonato sodico (0,116 g, 1,10 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,060 g, 0,073 mmol). P.F.: 230-232°C. Masa: 556,0 (M+ 1).
Ejemplo 59
(R)/(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil) -4H-cromen-4-ona
(R)/(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,015 g, 10%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 86 (0,080 g, 0,254 mmol), el intermedio 23b (0,077 g, 0,254 mmol), tris(4-metoxifenil)fosfina (0,134 g, 0,381 mmol), THF (2 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,07 ml, 0,381 mmol). P.F.: 242-245°C. Exceso enantiomerico: 96,21%. Masa: 599,1 (M+ 1).
Ejemplo 60
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)bencenos ulfonamida
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)bencenosulfonam ida: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,060 g, 38%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27(0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), acido 4-sulfamoilfenilboronico (0,083 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 232-235°C. Masa: 575,3 (M++1).
Ejemplo 61
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)tiofen-2-ca rboxilato de metilo
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)tiofen-2-carboxilat o de metilo: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,070 g, 46%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1.2- dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), acido 5-(metoxicarbonil)tiofen-3-ilboronico (0,076 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 227-230°C. Masa: 560,2 (M+ 1).
Ejemplo 62
2-(1-(4-amino-3-(5-metiltiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-o na
2-(1-(4-amino-3-(5-metiltiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,045 g, 32%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27(0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), acido 5-metiltiofen-2-ilboronico (0,092 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 223-226°C. Masa: 516,1 (M+ 1).
Ejemplo 63
2-(1-(4-amino-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-c romen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,030 g, 20%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), acido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilboronico (0,100 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 303-306°C. Masa: 536,4 (M+ 1).
Ejemplo 64
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluorob enzoato de metilo
4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluorobenzoato de metilo: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,017 g, 8%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27(0,200 g, 0,366 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,0 ml), acido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilboronico (0,109 g, 0,550 mmol), carbonato sodico (0,116 g, 1,10 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,060 g, 0,073 mmol). P.F.: 258-260°C. Masa: 572,4 (M+ 1).
Ejemplo 65
2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona
2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 93 (0,190 g, 0,639 mmol), se le anadieron terc-butanol (2 ml) N,N-diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,32 mmol) y 6-cloropurina (0,079 g, 0,511 mmol) y se calentaron a reflujo durante 48 h. La mezcla de reaccion se concentro, se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco con sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con metanol : acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (0,030 g, rendimiento del 140%). P.F.: 210-212°C. RMN 1H (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 612,83 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,20-7,14 (m, 6H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,57 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,89 (m , 2H), 0,78 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 66
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroxiprop-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-hidroxiprop-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 27 (0,200 g, 0,364 mmol) en THF (4 ml) se le anadio alcohol propargflico (0,025 ml, 0,437 mmol) y se desgasifico con nitrogeno durante 10 min. Se anadieron yoduro de cobre (I) (7 mg, 0,036 mmol), tetraquisfenilfosfina paladio (0 (0,042 g, 0,036 mmol) y diisopropilamina (0,23 ml, 1,82 mmol) y se desgasifico de nuevo durante 10 min y se calento a reflujo. Despues de 4 h, la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite, se lavo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con acetato de etilo : eter de pet. para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (0,050 g, rendimiento del 29%). P.F.: 220-222°C. Masa: 474,3 (M++1).
Ejemplo 67
bencenosulfonato de (S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 4-metilo
4-metilbencenosulfonato de (S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona: Al ejemplo 7 (0,100 g, 0,174 mmol) en isopropanol (4 ml), se le anadio acido p-toluenosulfonico (0,037 g, 0,192 mmol) y se calento a reflujo durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro, se co-destilo con eter de pet. y se seco. Al residuo se le anadio agua (3 ml) y se agito durante 30 min. El solido se filtro, se lavo con eter de pet. y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (0,110 g, 82%). P.F.: 152-155°C. RMN 1H (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 8,15 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 11,3,2,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08-6,97 (m , 3H),6,88 (m, 1H), 6,08 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,687 (quintet, J = 6,0 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,02 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,1 Hz, 6H). Ejemplo 68
(+)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
(+)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,090 g, 43%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir de 9-tritil-9H-purin-6-ilcarbamato de terc-butilo (0,235 g, 0,494 mmol), el intermedio 23b (0,150 g, 0,494 mmol), trifenilfosfina (0,194 g, 0,741 mmol), THF (8 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,15 ml, 0,749 mmol), seguido de la escision del intermedio con acido trifluoroacetico (1,8 ml) y diclorometano (5 ml). P.F.: 194-197°C. Exceso enantiomerico: 99,62%. [a]25D 142,00 (c = 1, CHCb). Masa: 420,1 (M+ 1).
Ejemplo 69
2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,081 g, 39%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir de 9-tritil-9H-purin-6-ilcarbamato de terc-butilo (0,235 g, 0,494 mmol), el intermedio 23 (0,150 g, 0,494 mmol), trifenilfosfina (0,194 g, 0,741 mmol), THF (8 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,15 ml, 0,749 mmol), seguido de la escision del intermedio con acido trifluoroacetico (1,3 ml) y diclorometano (8 ml). P.F.: 247-249°C. Masa: 420,1 (M+ 1).
Ejemplo 70
(R)/(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil) -4H-cromen-4-ona
(R)/(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,022 g, 11%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 86 (0,100 g, 0,329 mmol), el intermedio 23a (0,100 g, 0,329 mmol), tris(4-metoxifenil)fosfina (0,174 g, 0,494 mmol), THF (2 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,1 ml, 0,494 mmol). P.F.: 243-246°C. Exceso enantiomerico: 85,4%. Masa: 599,4 (M+ 1).
Ejemplo 71
2-(1-(4-amino-3-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,070 g, 46%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), acido 4-metoxi-3,5-dimetilfenilboronico (0,074 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 232-235°C. Masa: 554,0 (M+ 1).
Ejemplo 72
2-(1-(4-amino-3-(4-(metoximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(4-(metoximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,062 g, 42%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27(0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), acido 4-(metoximetil)fenilboronico (0,068 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 204-207°C. Masa: 540,3 (M+ 1).
Ejemplo 73
2-(1-(4-amino-3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,052 g, 36%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27(0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), acido imidazo[1,2-a]piridin-6-ilboronico (0,066 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 317-320°C. Masa: 536,3 (M+ 1).
Ejemplo 74
(5-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)furan-2-il) metilcarbamato de terc-butilo
(5-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)furan-2-il)metilca rbamato de terc-butilo: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,100 g, 63%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1.2- dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), acido 5-((terc-butoxicarbonilamino)metil)furan-2-ilboronico (0,099 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 163-166°C. Masa: 615,7 (M+ 1).
Ejemplo 75
2-(1-(4-amino-3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen -4-ona
2-(1-(4-amino-3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,050 g, 39%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27(0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (0,098 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 252-255°C. Masa: 531,3 (M+ 1).
Ejemplo 76
2-(1-(4-amino-3-(5-(morfolinometil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(5-(morfolinometil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,047 g, 29%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), 4-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)metil)morfolina (0,127 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 193-196°C. Masa: 601,6 (M+ 1).
Ejemplo 77
2-(1-(4-amino-3-(4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofe nil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,071 g, 44%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1.2- dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), acido 4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenilboronico (0,091 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 202-205°C. Masa: 595,6 (M+ 1).
Ejemplo 78
(-)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
(-)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,075 g, 36%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir de 9-tritil-9H-purin-6-ilcarbamato de terc-butilo (0,235 g, 0,494 mmol), el intermedio 23a (0,150 g, 0,494 mmol), trifenilfosfina (0,194 g, 0,741 mmol), THF (8 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,15 ml, 0,749 mmol), seguido de la escision del intermedio con acido trifluoroacetico (0,50 ml) y diclorometano (6 ml). P.F.: 205-208°C. Exceso enantiomerico: 100%. [ ]25d -180,47 (c = 1, CHCb). Masa: 420,5 (M+ 1).
Ejemplo 79
2-(1-(4-amino-3-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,039 g, 26%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), 1,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (0,112 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 220-224°C. Masa: 564,0 (M+ 1).
Ejemplo 80
2-(1-(4-amino-3-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4- ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,060 g, 40%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), 2,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (0,112 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 232-235°C. Masa: 563,8 (M+).
Ejemplo 81
N-(4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluor ofenil)isobutiramida
N-(4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluorofenil)is obutiramida: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,061 g, 37%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1.2- dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 95 (0,125 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 249-252°C. Masa: 598,8 (M+).
Ejemplo 82
N-(4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluor ofenil)acetamida
N-(4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluorofenil)a cetamida: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,030 g, 19%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1.2- dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 97 (0,114 g, 0,411 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,55 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 220-223°C. Masa: 571,198,8 (M++1).
Ejemplo 83
2-(1-(4-(dimetilamino)-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofen il)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-(dimetilamino)-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (0,050 g, 13%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 99 (0,200 g, 0,630 mmol), el intermedio 23 (0,229 g, 0,756 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,288 g, 0,819 mmol), THF (3 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,18 ml, 0,945 mmol). P.F.: 122-124°C. Masa: 600,2 (M+ 1).
Ejemplo 84
5- fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil) -4H-cromen-4-ona
5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,038 g, 25%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 101 (0,150 g, 0,267 mmol), 1.2- dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 12 (0,110 g, 0,401 mmol), carbonato sodico (0,057 g, 0,535 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,044 g, 0,053 mmol). P.F.: 193-196°C. Masa: 586,3 (M+ 1).
Ejemplo 85
5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona
5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-crome n-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,120 g, 46%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 104 (0,150 g, 0,402 mmol), el intermedio 23 (0,146 g, 0,483 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,184 g, 0,523 mmol), THF (3 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,12 ml, 0,604 mmol). P.F.: 116-119°C. Masa: 641,8 (M++1).
Ejemplo 86
N-(2-fluoro-4-(1-(1-(5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin -3-il)fenil)isobutiramida
N-(2-fluoro-4-(1-(1-(5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fen il)isobutiramida: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,030 g, 18%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 105 (0,150 g, 0,243 mmol), 1.2- dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 95 (0,111 g, 0,365 mmol), carbonato sodico (0,051 g, 0,487 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (lI).CH2Cl2 (0,040 g, 0,048 mmol). P.F.: 165-167°C. Masa: 669,2 (M++1).
Ejemplo 87
N-(2-fluoro-4-(1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin -3-il)fenil)isobutiramida
N-(2-fluoro-4-(1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fen il)isobutiramida : El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,050 g, 31%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 106 (0,150 g, 0,243 mmol), 1.2- dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 95 (0,111 g, 0,365 mmol), carbonato sodico (0,051 g, 0,487 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (lI).CH2Cl2 (0,040 g, 0,048 mmol). P.F.: 168-170°C. Masa: 669,2 (M++1).
Ejemplo 88
Sulfato de (S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil )-4H-cromen-4-ona
sulfato de (S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,120 g, 6 8 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 67 a partir del ejemplo 6a (0,150 g, 0,262 mmol), isopropanol ( 6 ml), acido sulfurico (0,028 g, 0,288 mmol). P.F.: 205-207°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCla, 400 MHz): 6 8,12 (s, 1H), 7,64 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 11,2,2,0 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (m , 2H), 6,97 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,07 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 4,68 (quintet, J = 6,1 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,1 Hz, 6 H).
Ejemplo 89
bencenosulfonato de (S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil )-4H-cromen-4-ona
bencenosulfonato de (S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,120 g, 62%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 67 a partir del ejemplo 6a (0,150 g, 0,262 mmol), isopropanol ( 6 ml), acido bencenosulfonico (0,045 g, 0,288 mmol). P.F.: 172-174°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCla, 400 MHz): 6 8,14 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 6,8,1,7 Hz, 2H), 7,64 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 7H), 7,16 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,87 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,08 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 4,68 (quintet, J = 6,1 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 6 H).
Ejemplo 90
canforsulfonato de (S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona
canforsulfonato de (S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona: El compuesto del tttulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,120 g, 57%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 67 a partir del ejemplo 6a (0,150 g, 0,262 mmol), isopropanol ( 6 ml), acido canforsulfonico (0,066 g, 0,288 mmol). P.F.: 190-193°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 6 8,23 (s, 1H), 7,64 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 11,2,2,1 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,16 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (m , 3H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,08 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,68 (quintet, J = 6,1 Hz, 1H),), 3,36 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 2,02 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,93-1,83 (m, 3H), 1,43 (d, J = 6,1 Hz, 6 H), 1,07 (s, 3H), 0,84 (s, 3H).
Ejemplo 91
2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il )-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-4H-cr omen-4-ona: El compuesto del tttulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,120 g, 30%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 107 (0,400 g, 0,708 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), acido 1-boc-pirazol-4-boronico (0,220 g, 1,06 mmol), carbonato sodico (0,220 g, 2,12 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,115 g, 0,141 mmol). P.F.: 135-138°C. Masa: 552,0 (M++1).
Ejemplo 92
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-o na
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tttulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,045 g, 27%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 108 (0,150 g, 0,285 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 61 (0,130 g, 0,427 mmol), carbonato sodico (0,060 g, 0,570 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,046 g, 0,057 mmol). P.F.: 256-258°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCla, 400 MHz): 6 8,23 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,23 (m , 6 H), 7,09 (m, 2H), 6,09 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,91 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 1,98 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 93
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tttulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,040 g, 24%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 34 (0,150 g, 0,275 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 61 (0,127 g, 0,412 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,550 mmol) y [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cb (0,045 g, 0,055 mmol). P.F.: 240-242°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 6 8,26 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 8,3,5,5 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m , 3H), 7,09-6,99 (m, 4H), 6,06 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,91 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 94
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil )-4H-cromen-4-ona
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona: El compuesto del tttulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,033 g, 10%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 13 (0,199 g, 0,692 mmol), el intermedio 113 (0,175 g, 0,577 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,305 g, 0,865 mmol), THF (3 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,17 ml, 0,865 mmol). P.F.: 192-194°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 6 8,22 (s, 1H), 7,58 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 11,5,2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (m , 3H), 6,04 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,65 (quintet, J = 6,2 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,1 Hz, 6 H). Exceso enantiomerico: 68,2% segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion rapido (tiempo de retencion = 10,43 min).
Ejemplo 95
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil )-4H-cromen-4-ona
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,071 g, 18%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 13 (0,277 g, 0,791 mmol), el intermedio 114 (0,200 g, 0,659 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,348 g, 0,989 mmol), THF (4 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,19 ml, 0,989 mmol). P.F.: 209-212°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 6 8,26 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 11,4,2,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3,1,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (m , 3H), 6,06 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,66 (quintet, J = 6,1 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). Exceso enantiomerico: 6 6 % segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion tardfo (tiempo de retencion = 15,96 min.).
Ejemplo 96
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluor ofenil)-4H-cromen-4-ona
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]
pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo de color amarillo palido (0,018 g, 5%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 39 (0,204 g, 0,692 mmol), el intermedio 113 (0,175 g, 0,577 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,305 g, 0,865 mmol), THF (3 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,17 ml, 0,865 mmol). P.F.: 246-248°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 6 8,28 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,82 (t, J = 73 Hz, 1H), 6,08 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exceso enantiomerico: 38,4% segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion rapido (tiempo de retencion = 10,34 min.).
Ejemplo 97
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluor ofenil)-4H-cromen-4-ona
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]
pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (0,045 g, 1 2 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 39 (0,233 g, 0,791 mmol), el intermedio 114 (0,200 g, 0,659 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,348 g, 0,989 mmol), THF (4 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,19 ml, 0,989 mmol). P.F.: 242-244°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCla, 400 MHz): 6 8,29 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,82 (t, J = 73 Hz, 1H), 6,06 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exceso enantiomerico: 4 6 ,8 % segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion tardfo (tiempo de retencion = 18,36 min.).
Ejemplo 98
2-(1-(4-(dimetilamino)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofeni l)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(4-(dimetilamino)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,085 g, 31%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir del intermedio 117 (0,150 g, 0,438 mmol), DMF (2 ml), carbonato potasico (0,073 g, 0,525 mmol) y el intermedio 22 (0,224 g, ,0,613 mmol). P.F.: 208-210°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,23 (s, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,34 -7,28 (m, 4H), 7,06-6,92 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,10 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,16 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,92 (s, 6 H), 1,96 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 99
5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-crom en-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,075 g, 27%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir del intermedio 118 (0,150 g, 0,456 mmol), DMF (2 ml), carbonato potasico (0,075 g, 0,540 mmol) y el intermedio 22 (0,237 g, ,0,630 mmol). P.F.: 238-240°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,30 (s, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,36 -7,27 (m, 4H), 7,06-6,98 (m, 4H), 6,89 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,04 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 5,32 (c, J = 4,8 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,19 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,09 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,97 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 100
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cro men-4-ona
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-o na: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,050 g, 14%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 13 (0,212 g, 0,738 mmol), el intermedio 115 (0,175 g, 0,615 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,325 g, 0,923 mmol), THF (3 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,18 ml, 0,923 mmol). P.F.: 205-208°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 6 8,23 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 8.4.5.4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 11,5,2,0 Hz, 1H), 7,37-7,299m, 4H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 6,08 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,65 (quintet, J = 6,1 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,1 Hz, 6 H). Exceso enantiomerico: 81% segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion rapido (tiempo de retencion = 1 0 , 1 2 min).
Ejemplo 101
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cro men-4-ona
(S)/(R)-22-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,067 g, 19%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 13 (0,212 g, 0,738 mmol), el intermedio 116 (0,175 g, 0,615 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,325 g, 0,923 mmol), Th F (3 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,18 ml, 0,923 mmol). P.F.: 185-188°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCla, 400 MHz): 6 8,23 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 8.4.5.5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 11,5,2,0 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 4H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 6,08 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,64 (quintet, J = 6,0 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). Exceso enantiomerico: 73,5% segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion tardfo (tiempo de retencion = 13,20 min.).
Ejemplo 102
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4 H-cromen-4-ona
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-crome n-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (0,069 g, 20%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 39 (0,218 g, 0,738 mmol), el intermedio 115 (0,175 g, 0,615 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,325 g, 0,923 mmol), Th F (3 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,18 ml, 0,923 mmol). P.F.: 247-250°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 6 8,26 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,24 (m, 3H), 7,05 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 73 Hz, 1H), 6,10 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exceso enantiomerico: 64,7% segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion rapido (tiempo de retencion = 9,78 min.).
Ejemplo 103
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4 H-cromen-4-ona
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-crome n-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (0,033 g, 6 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 39 (0,218 g, 0,738 mmol), el intermedio 116 (0,175 g, 0,615 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,325 g, 0,923 mmol), Th F (3 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,18 ml, 0,923 mmol). P.F.: 217-220°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 6 8,26 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,05 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 73 Hz, 1H), 6,08 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 1,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exceso enantiomerico: 47,4% segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion tardfo (tiempo de retencion = 14,01 min.).
Ejemplo 104
(+)-5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorof enil)-4H-cromen-4-ona
5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,212 g, 54%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 119 (0,218 g, 0,725 mmol), el intermedio 23b (0,200 g, 0,659 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,348 g, 0,980 mmol), THF (4 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,19 ml, 0,989 mmol). P.F.: 199-202°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 6 8,30 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 11,5,2,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,90 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 6,04 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,31 (c, J = 4,9 Hz, 1H), 4,66 (quintet, J = 6,1 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,97 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,1 Hz, 6 H). Exceso enantiomerico: 96,5% segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion rapido (tiempo de retencion = 8,91 min.), [ ]25 d 181,67 (c = 1, CHCl3 ).
Ejemplo 105
(-)-5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofe nil)-4H-cromen-4-ona
5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,201 g, 52%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 119 (0,218 g, 0,725 mmol), el intermedio 23a (0 , 2 0 0 g, 0,659 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,348 g, 0,980 mmol), Th F (4 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,19 ml, 0,989 mmol). P.F.: 216-218°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 6 8,30 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 11,5,2,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,90 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 6,06 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,30 (c, J = 4,7 Hz, 1H), 4,99 (quintet, J = 6,2 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,97 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). Exceso enantiomerico: 88,4% segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion tardfo (tiempo de retencion = 1,22 min.) [ ]25 d 172,64 (c = 1, CHCb).
Ejemplo 106
2-(1-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,180 g, 63%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir de 2-fluoro-9H-purin-6-amina (0,100 g, 0,653 mmol), DMF (2 ml), carbonato potasico (0,108 g, 0,783 mmol) y el intermedio 22 (0,330 g, ,0,914 mmol). P.F.: 255-258°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,42 (s, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,28-7,13 (m, 4H), 5,52 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Masa: 437,7 (M+).
Ejemplo 107
2-(1-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,120 g, 42%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir de 2-fluoro-9H-purin-6-amina (0,100 g, 0,653 mmol), DMF (2 ml), carbonato potasico (0,108 g, 0,783 mmol) y el intermedio 31 (0,330 g, ,0,914 mmol). P.F.: 272-275°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,41 (s, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,35-7,22 (m, 5H), 5,49 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 108
5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-(6-morfolino-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona
5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-(6-morfolino-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,090 g, 47%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir de 4-(9H-purin-6-il)morfolina (0,080 g, 0,389 mmol para la preparacion vease Tetrahedron, 2007, 63, 5323-5328), DMF (1,5 ml), carbonato potasico (0,064 g, 0,467 mmol) y el intermedio 31 (0,185 g, ,0,506 mmol). P.F.: 186-189°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,26 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,04 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,89 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 4,29 s a, 4H), 3,84 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,90 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 109
5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona
5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0 , 0 1 2 g, 8 %) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir de 6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-purina (0,060 g, 0,274 mmol), DMF (1,5 ml), carbonato potasico (0,046 g, 0,329 mmol) y el intermedio 31 (0,130 g, ,0,357 mmol). P.F.: 157-160°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,07 (dt, J = 9.,0,7 Hz, 1H), 5,90 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 4,31 s a, 4H), 2,54 (s a, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,89 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 110
2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,045 g, 20%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir de N,N-dimetil-9H-purin-6-amina (0,080 g, 0,490 mmol para la preparacion vease J. Het. Chem. 1983, 20, 295-199), DMF (2 ml), carbonato potasico (0,081 g, 0,588 mmol) y el intermedio 22 (0,250 g, ,0,686 mmol). P.F.: 166-169°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,26 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,5,5,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,9,5,9 Hz, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,07 (dt, J = 8,3,0,8 Hz, 1H), 5,87 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 3,52 (s, 6 H), 1,90 (d, J = 7,3 Hz, 3H). Ejemplo 111
2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(6-(metilamino)-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,020 g, 9%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir de N-metil-9H-purin-6-amina (0,080 g, 0,534 mmol para la preparacion vease Bull. Soc. Jpn. 1986, 62, 3155-3160), DMF (2 ml), carbonato potasico (0,087 g, 0,641 mmol) y el intermedio 22 (0,273 g, 0,748 mmol). P.F.: 207-209°C. Masa: 433,9 (M+).
Ejemplo 112
5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-4H-cr omen-4-ona
5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-4H-cromen-4 -ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,050 g, 25%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 106 (0,200 g, 0,325 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), agua (1,5 ml), 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,174 g, 0,487 mmol), carbonato sodico (0,103 g, 0,975 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2(0,053 g, 0,065 mmol) P.F.: 183-186°C. Masa: 619,8 (M+ 1).
Ejemplo 113
2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-o na: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,018 g, 10%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,275 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 123 (0,134 g, 0,412 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,550 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,044 g, 0,055 mmol) P.F.: 250-253°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 4H), 6,06 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,92 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,14 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 1,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 114
(+)
2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,083 g, 30%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 84 (0,150 g, 0,529 mmol), el intermedio 23b (0,145 g, 0,481 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,254 g, 0,721 mmol), Th F (3 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,14 ml, 0,721 mmol). P.F.: 217-220°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCla, 400 MHz): 6 8,22 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,05-6,97 (m, 4H), 6,92 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,07 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,63 (quintet, J = 6,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). Exceso enantiomerico: 100% segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion rapido (tiempo de retencion = 9,36 min.) [ ]25 d 176,04 (c = 1, CHCb).
Ejemplo 115
(-)
2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona
(-)-2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen -4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,066 g, 28%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 84 (0,128 g, 0,453 mmol), el intermedio 23a (0,125 g, 0,412 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,217 g, 0,618 mmol), THF (3 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,12 ml, 0,618 mmol). P.F.: 221-224°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 6 8,22 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 4H), 6,92 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,05 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,62 (quintet, J = 6,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). Exceso enantiomerico: 99,6% segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion tardfo (tiempo de retencion = 11,43 min.) [ ]25d -183,59 (c = 1, CHCb).
Ejemplo 116
(S)/(R)-5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-3-(3-fluorof enil)-4H-cromen-4-ona
(S)/(R)-5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H -cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (0,044 g, 12%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7a partir del intermedio 104 (0,243 g, 0,652 mmol), el intermedio 23a (0,180 g, 0,593 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,272 g, 0,771 mmol), THF (3 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,17 ml, 0,890 mmol). P.F.: 136-138°C. Masa: 642,0 (M+). Exceso enantiomerico: 91,6% segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion rapido (tiempo de retencion = 10,27 min.).
Ejemplo 117
2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,039 g, 24%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,275 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 125 (0,107 g, 0,412 mmol), carbonato sodico (0,088 g, 0,825 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,044 g, 0,055 mmol). P.F.: 207-210°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,24 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 8,3,5,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4,2,2 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,92(d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,06 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,66 (quintet, J = 6,1 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H). 1,44 (d, J = 6,0 Hz, 6 H).
Ejemplo 118
2-(1-(4-amino-3-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-c romen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4- ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,017 g, 11%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27(0,150 g, 0,275 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 127 (0,107 g, 0,412 mmol), carbonato sodico (0,088 g, 0,825 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Ch (0,044 g, 0,055 mmol). P.F.: 215-217°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCla, 400 MHz): 8,26 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,10 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 119
5- fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(6-morfolino-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona
5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(6-morfolino-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (0,060 g, 31%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir de 4-(9H-purin-6-il)morfolina (0,080 g, 0,389 mmol para la preparacion vease J.Med. Chem. 2010, 53, 8421-8439), DMF (1,5 ml), carbonato potasico (0,064 g, 0,467 mmol) y el intermedio 22 (0,185 g, ,0,506 mmol). P.F.: 239-241°C. Masa: 490,1 (M++1).
Ejemplo 120
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-3-(3-fluorofenil)-5-morfolino-4 H-cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-5-morfolino-4H-crome n-4-ona: A una solucion del ejemplo 6 (0,100 g, 0,174 mmol) en dioxano (1 ml), se le anadio morfolina (0,015 g, 0,174 mmol) y se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua, el producto precipitado se filtro, se lavo con agua, eter de petroleo y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (0,090 g, 80%). P.F.: 227-229°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCla, 400 MHz): 8,23 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 11,5,2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,98 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,64 (quintet, J = 6,1 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 4,2 Hz, 4H), 3,07 (t, J = 4,2 Hz, 4H), 1,96 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). Masa: 638,8 (M+).
Ejemplo 121
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-morfolino-3-fenil-4H-cromen -4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-morfolino-3-fenil-4H-cromen-4-ona: A una solucion del ejemplo 13 (0,040 g, 0,072 mmol) en dioxano (1 ml), se le anadio morfolina (0,007 g, 0,072 mmol) y se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua, el producto precipitado se filtro, se lavo con agua, eter de petroleo y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (0,030 g, 67%). P.F.: 211-214°C. Masa: 621,2 (M++1).
Ejemplo 122
6-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)isoindolin-1-ona
6-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)isoindolin-1-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,045 g, 30%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,275 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 128 (0,106 g, 0,412 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,550 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,044 g, 0,055 mmol). P.F.: 242-245°C. Masa: 551,0 (M++1). Ejemplo 123
5-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)isoindolin-1- ona
5-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)isoindolin-1-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,052 g, 35%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,275 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 129 (0,106 g, 0,412 mmol), carbonato sodico (0,058 g, 0,550 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,044 g, 0,055 mmol). P.F.: 293-296°C. Masa: 550,7 (M+). Ejemplo 124
2- (1-(3-(4-acetil-3-fluorofenil)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen -4-ona
2-(1-(3-(4-acetil-3-fluorofenil)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,045 g, 29%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,150 g, 0,275 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 130 (0,106 g, 0,412 mmol), carbonato sodico (0,087 g, 0,825 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,044 g, 0,055 mmol). P.F.: 237-239°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCb, 400 MHz): 8,29 (s, 1H), 8,08 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,09 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,71 (d, J = 4,8 Hz, 3H),2,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 125
5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona
5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,052 g, 9%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir de 6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-purina (0,240 g, 1,09 mmol para la preparacion vease Tetrahedron, 2007, 63, 5323-5328.), DMF (4,8 ml), carbonato potasico (0,182 g, 1,31 mmol) y el intermedio 22 (0,522 g, ,1,429 mmol). P.F.: 199-201°C. Masa: 502,8 (M+).
Ejemplo 126
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,036 g, 12%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 131 (0,196 g, 0,592 mmol), el intermedio 23b (0,150 g, 0,494 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,261 g, 0,741 mmol), Th F (4 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,13 ml, 0,741 mmol). P.F.: 256-258°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCla, 400 MHz): 6 8,24 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,2,2,0 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,91 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,08 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,92 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,14 (d, J = 4,5 Hz, 4H), 1,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exceso enantiomerico: 98,8% segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion rapido (tiempo de retencion = 15,07 min.).
Ejemplo 127
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,085 g, 28%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 131 (0,196 g, 0,592 mmol), el intermedio 23a (0,150 g, 0,494 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,261 g, 0,741 mmol), Th F (4 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,13 ml, 0,741 mmol). P.F.: 260-262°C. Masa: 616,9 (M++1).
Exceso enantiomerico: 96% segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion tardfo (tiempo de retencion = 22,42 min.).
Ejemplo 128
N-(3-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)m etanosulfonamida
N-(3-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)metanosu lfonamida: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,050 g, 23%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), agua (1,5 ml), el intermedio 132 (0,163 g, 0,549 mmol), carbonato sodico (0,116 g, 1,10 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,059 g, 0,073 mmol). P.F.: 259-261°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCla, 400 MHz): 9,90 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,83 (dt, J = 6,6,1,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,36-7,24 (m, 4H), 7,07 (dt, J = 8,5,2,5 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 5,99 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,88 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 129
(S)/(R)- 2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
(S)/(R)-2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,020 g, 9%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir de N,N-dimetil-9H-purin-6-amina (0,088 g, 0,543 mmol), el intermedio 23b (0,150 g, 0,494 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,261 g, 0,741 mmol), THF (4 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,14 ml, 0,741 mmol). P.F.: 187-189°C. Masa: 448,0 (M++1).
Exceso enantiomerico: 100% segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion rapido (tiempo de retencion = 11,76 min.).
Ejemplo 130
(S)/(R)- 2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
(S)/(R)-2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,016 g, 7%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir de N,N-dimetil-9H-purin-6-amina (0,088 g, 0,543 mmol), el intermedio 23a (0,150 g, 0,494 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfina (0,261 g, 0,741 mmol), THF (4 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,14 ml, 0,741 mmol). P.F.: 198-200°C. Masa: 447,7 (M+). Exceso enantiomerico: 94,8% segun se determino por Hp lC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion tardfo (tiempo de retencion = 19,68 min.).
Ejemplo 131
2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido (0,095 g, 33%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir de 9-tritil-9H-purin-6-ilcarbamato de terc-butilo (0,396 g, 0,831 mmol), el intermedio 135 (0,210 g, 0,692 mmol), trifenilfosfina (0,272 g, 1,03 mmol), THF ( 6 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,20 ml, 1,038 mmol) seguido de la escision del intermedio con acido trifluoroacetico (0,6 ml) y diclorometano (3 ml). P.F.: 203-205°C. Masa: 419,7 (M+).
Ejemplo 132
2-(1-(4-amino-3-(4-etoxi-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H -cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(4-etoxi-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen -4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo (0,026 g, 12%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 9 a partir del intermedio 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), agua (1,5 ml), acido 4-etoxi-3-(trifluorometil)fenilboronico (0,128 g, 0,550 mmol), carbonato sodico (0,116 g, 1,10 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (0,059 g, 0,073 mmol). P.F.: 225-227°C. Masa: 608,1 (M++1).
Ejemplo 133
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)propil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H -cromen-4-ona
2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen -4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,062 g, 36%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 6 a partir del intermedio 13 (0,080 g, 0,293 mmol), DMF (2 ml), carbonato potasico (0,081 g, 0,587 mmol) y el intermedio 137 (0,130 g, ,0,440 mmol). P.F.: 241-243°C. RMN 1H ( 6 ppm, CDCla, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 7,63 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 11,5,2,0 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 9,0,6,6 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H),4,66 (quintet, J = 6,2 Hz, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6 H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 134
(S)/(R)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(2-metoxi-9H-purin-6-ilamino)etil)-4H-cromen-4-ona
(S)/(R)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(2-metoxi-9H-purin-6-ilamino) etil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (0,055 g, 25%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 140 (0,245 g, 0,494 mmol), el intermedio 23b (0,150 g, 0,494 mmol), trifenilfosfina (0,194 g, 0,741 mmol), THF (7 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,16 ml, 0,741 mmol) seguido de la escision del intermedio con acido trifluoroacetico (0 , 6 ml) y diclorometano ( 8 ml). P.F.: 186-189°C. Masa: 449,8 (M+). Ejemplo 135
(S)/(R)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(2-metoxi-9H-purin-6-ilamino)etil)-4H-cromen-4-ona
(S)/(R)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(2-metoxi-9H-purin-6-ilamino) etil)-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo palido (0,056 g, 34%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 140 (0,179 g, 0,362 mmol), el intermedio 23a (0,110 g, 0,494 mmol), trifenilfosfina (0,142 g, 0,544 mmol), THF (7 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,11 ml, 0,544 mmol), seguido de la escision del intermedio con acido trifluoroacetico (0,6 ml) y diclorometano (7 ml). P.F.: 219-222°C. Masa: 449,8 (M+). Ejemplo 136
(S)/(R)- 5-fluoro-2-(1-(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
(S)/(R)-5-fluoro-2-(1-(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: A una solucion del intermedio 143 (0,22 g, 0,730 mmol), se le anadieron terc-butanol (1,5 ml) N,N-diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,46 mmol) y 6-cloro-2-fluoro-9H-purina (0,102 g, 0,663 mmol) y se calentaron a reflujo durante 248 h. La mezcla de reaccion se concentro, se inactivo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco con sulfato sodico y se concentro.
El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna con metanol : acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (0,042 g, rendimiento del 13%). P.F.: 183-186°C. Masa: 437,9 (M+). Exceso enantiomerico: 33% segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion rapido (tiempo de retencion = 7,21 min.).
Ejemplo 137
(S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-metil-3-fenil-4H-crom en-4-ona
(S)/(R)-22-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-o na: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,030 g, 15%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir del intermedio 13 (0,122 g, 0,425 mmol), el intermedio 149 (0,100 g, 0,354 mmol), trifenilfosfina (0,140 g, 0,531 mmol), THF (1 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,10 ml, 0,531 mmol). P.F.: 208-210°C. Masa: 549,7 (M+). RMN 1H ( 6 ppm, CDCla, 400 MHz): 8,20 (s, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 11,4,2,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,20-7,10(m, 4H), 6,09 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,67 (quintet, J = 6,1 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). Exceso enantiomerico: 99,34% segun se determino por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isomero de elucion rapido (tiempo de retencion = 8,77 min).
Ejemplo 138
2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona
2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona: El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (0,025 g, 20%) usando un procedimiento que es similar al descrito para el ejemplo 7 a partir de 9-tritil-9H-purin-6-ilcarbamato de terc-butilo (0,173 g, 0,362 mmol), el intermedio 153 (0,090 g, 0,301 mmol), trifenilfosfina (0,119 g, 0,451 mmol), THF (2,3 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,10 ml, 0,451 mmol), seguido de la escision del intermedio con acido trifluoroacetico (0,4 ml) y diclorometano (2 ml). P.F.: 275-277°C. Masa: 416,0 (M+). ENSAYO BIOLOGICO
Las propiedades farmacologicas de los compuestos de esta invencion se pueden confirmar por una cantidad de ensayos farmacologicos. Los ensayos farmacologicos que se pueden realizar con los compuestos de acuerdo con la invencion y/o sus sales farmaceuticamente aceptables se ejemplifican a continuacion.
Ensayo 1: Determinacion fluorescente de la actividad enzimatica de la cinasa PI3 cinasa
Las fosfoinositida 3 cinasas (PI3K) corresponden a una clase de cinasas lipfdicas que juegan un papel importante en la regulacion de diversos procesos celulares clave. Las PI3K son capaces de fosforilar la posicion 3-hidroxi de los fosfoinositoles generando asf segundos mensajeros implicados en eventos de senalizacion corriente abajo. El ensayo de fluorescencia homogenea resuelta en el tiempo (HTRF) permite la deteccion de 3,4.5-trifosfato (PIP3) formado como resultado de la fosforilacion de 4,5-bifosfato de fosfotidilinositol (PIP2) mediante isoformas de PI3K tales como a, p, Y o 6.
La actividad de la isoforma de PI3K para a, p, y o 6 se determino usando un kit de ensayo de PI3K humana HTRF™ (Millipore, Billerica, MA) con modificaciones. Todas las incubaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente. En resumen, se anadieron 0,5 pl de 40X inhibidor (en 100 % de DMSO) o 100 % de DMSO a cada pocillo de una placa negra de 384 pocillos (Greiner Bio-One, Monroe, NC) que contenfa 14,5 pl de mezcla 1X amortiguador de reaccion/PIP2 (MgCb 10 mM, DTT 5 mM, 1,38 pM de PIP2) con o sin enzima y se incubo durante 10 min. Despues de la incubacion inicial, se anadieron 5 pl/pocillo de 400 pM de ATP y se incubo por otros 30 minutos. La reaccion se termino mediante la adicion de 5 pl/pocillo de solucion de parada (Millipore, Billerica, MA). Despues se anadieron cinco microlitos de mezcla de deteccion (Millipore, Billerica, MA) a cada pocillo y se incubaron durante 6-18 h en la oscuridad. La proporcion de HRTF se midio en un lector de microplacas (BMG Labtech., Alemania) a una longitud de onda de excitacion de 337 nm y longitudes de onda de emision de 665 y 620 nm con un tiempo de integracion de 400 pseg.
Tabla 2
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Los datos se analizaron usando Graphpad Prism (software Graphpad, San Diego CA) para la determinacion de CI50). Los Ejemplos 1-59 se ensayaron a 1 uM para Pi3ka y Pi3k p y a 0,3 uM para y y 6. Los Ejemplos 60-137 se ensayaron a 1 uM para Pi3ka y Pi3k p y a 0,1 uM para y y 6. El porcentaje de inhibicion se calculo en funcion de los valores para los controles de enzima y blanco. Los resultados son como se proporcionan en la T abla 2 (donde D= 0 al 25%; C = >25 al 50%; B = >50 al 75%; A= >75 al 100%; ++++ = < 50 nM; +++ = >50 a < 100 nM; ++ = >100 a < 300 nM; + = >300 a < 500 nM; = >500 nM)
E n s a y o 2 : E n s a y o d e p r o l i f e r a c i o n c e l u l a r in vitro e n i f n e a s c e l u l a r e s l e u c e m i c a s
Los ensayos de inhibicion del crecimiento se realizaron usando 10 % de medio complementado con FBS. Las celulas se sembraron a una concentracion de 5000 - 20,000 celulas/pocillo en una placa de 96 pocillos. Se anadio el compuesto de prueba a un intervalo de concentracion de 0,01 a 10000 nM despues de 24 h. El crecimiento se evaluo usando el ensayo de reduccion de tinte (MTT) de bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio a 0 h (antes de la adicion del compuesto de prueba) y 48 h despues de la adicion del compuesto de prueba. La absorbancia se leyo en un Fluostar Optima (BMG Labtech, Alemania) a una longitud de onda de 450 nm. Los datos se analizaron usando Graphpad Prism y se calculo en consecuencia la inhibicion porcentual debido al compuesto de prueba en comparacion con el control. Los ejemplos de compuestos de la presente invencion, cuando se evaluaron @ 1 uM en lfneas celulares THP-1; DLBCL; HL-60; MOLT-4; RPMI8226 y TOLEDO, mostraron una inhibicion de 20 a 80 %.
E n s a y o 3 : I n h i b i c i o n d e l a f o s f o r i l a c i o n d e A K T e n l f n e a s c e l u l a r e s l e u c e m i c a s :
Inhibicion de la fosforilacion de AKT en lfneas celulares leucemicas: Las celulas THP-1, HL-60, MOLT-4, RPMI-8226, o DLBCL se incubaron con las concentraciones deseadas de compuesto durante 48 h. Las celulas se lisaron y se determino pAKT mediante transferencia de Western. Las bandas se cuantificaron utilizando ImageJ y se normalizaron con respecto a actina. Los compuestos ejemplares de la presente invencion cuando se ensayaron a 1 uM mostraron una inhibicion del 50 al 90%.
E n s a y o 4 : I n h i b i c i o n d e l a s e n a l i z a c i o n d e P I 3 K 5 e n b a s o f i l o s d e s a n g r e c o m p l e t a h u m a n a
La senalizacion de PI3K6 en basofilos manifestada por una alteracion de la expresion de CD63 inducida por anti-FcsR1 es un marcador farmacodinamico util determinado usando el kit Flow2CAST® (Buhlmann Laboratories, Suiza). En resumen, implica los siguientes pasos:
■ Mezclar la muestra de sangre anticoagulada invirtiendo el tubo de venipuntura varias veces.
■ Preparar tubos con 3,5 ml de polipropileno o poliestireno frescos y libres de pirogeno adecuados para mediciones de citometrfa de flujo.
■ Anadir 49 pl de sangre completa de pacientes a cada tubo.
■ Anadir 1 pl de 10 % de DMSO (fondo) o compuesto (10 % de DMSO) a los tubos asignados y mezclar suavemente. Incubar a temperatura ambiente durante 15 min.
■ Colocar mediante una pipeta 50 pl del amortiguador de estimulacion (fondo) o anticuerpo a n t i - F c s R I A b a cada tubo.
■ Anadir 100 pl de amortiguador de estimulacion a cada tubo.
■ Mezclar suavemente. Anadir 20 pl de reactivo de tincion (mezcla 1:1 de FITC-CD63 y PE-CCR3) a cada tubo.
■ Mezclar suavemente, cubrir los tubos e incubar durante 15 minutos a 37 °C en un bano de agua, (usar un incubador tomara alrededor de 10 minutos mas de tiempo de incubacion debido a una transferencia de calor menos eficaz).
■ Anadir 2 ml de reactivo de lisis precalentado (18-28 °C) a cada tubo, mezclar suavemente.
■ Incubar durante 5 -10 minutos a 18-28 °C.
■ Centrifugar los tubos durante 5 minutos a 500 x g.
■ Decantar el sobrenadante usando papel secante.
■ Resuspender el sedimento celular con 300-800 |jl de amortiguador de lavado.
■ Agitar en un vortex suavemente y adquirir los datos en el citometro de flujo en el mismo dfa.
■ Se debe determinar el porcentaje de celulas positivas para CD63 en la poblacion de basofilos regulados en diferentes grupos de tratamiento y se deben normalizar a control de vehfculo.
Ensayo 5: Inhibicion de apoptosis en ifneas celulares leucemicas
Se determino la apoptosis en celulas leucemicas usando un kit de caspasa 3 in-situ (Millipore, EUA) como se describe a continuacion:
■ Sembrar celulas leucemicas a una densidad de 1X106 celulas/pocillo en una placa de 6 pocillos.
■ Anadir compuesto de prueba/DMSO a concentraciones deseadas.
■ Incubar la placa durante 24 h a 37 °C en un incubador al 5 % de CO2.
■ Recoger las celulas en un tubo de centrifugacion de 2 ml.
■ Anadir 1,6 j l de reactivo FLICA 5X recien preparado y mezclar las celulas golpeando suavemente los tubos.
■ Incubar los tubos durante 1 hora a 37 °C en 5 % de CO2.
■ Anadir 2 ml de amortiguador de lavado 1X a cada tubo y mezclar.
■ Centrifugar las celulas a <400 x g durante 5 minutos a temperatura ambiente.
■ Retirar cuidadosamente el sobrenadante y descartarlo y agitar en un vortex suavemente el sedimento celular para interrumpir cualquier aglutinacion celula a celula.
■ Resuspender el sedimento celular en 300 j l de amortiguador de lavado 1X.
■ Colocar 100 j l de cada suspension celular en cada uno de los dos pocillos de una placa de microtitulacion negra. Evitar la creacion de burbujas.
■ Leer la absorbancia de cada micropocillo usando una longitud de onda de excitacion de 490 nm y una longitud de onda de emision de 520 nm.
■ Se debe calcular el aumento del porcentaje en la actividad de caspasa-3 manifestada por una mayor fluorescencia en comparacion con el blanco de control.
Ensayo 6: Neutrofiiia puimonar inducida por lipopolisacaridos en modeio de rata macho Sprague-Dawley: Es probable que un reclutamiento exagerado y la posterior activacion de neutrofilos sea importante para el desarrollo y el transcurso de varias enfermedades inflamatorias en las vfas respiratorias y los pulmones, tal como asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis qufstica y sfndrome de dificultad respiratoria aguda. Los mecanismos por los cuales los neutrofilos contribuyen a estas enfermedades pueden implicar la liberacion de enzimas proteolfticas, tal como la elastasa de los neutrofilos y los radicales libres de oxfgeno. Cuando se liberan, estos compuestos pueden causar broncoconstriccion, hiperreactividad bronquial, hipersecrecion, dano epitelial y remodelacion de tejidos en las vfas respiratorias.
Despues del periodo de cuarentena, los animales en ayunas se asignan al azar y se dividen en varios grupos en funcion de su peso corporal. El compuesto de ensayo se prepara como una suspension en un vehfculo que consiste en metilcelulosa al 0,5% en el que Tween 80 es un agente de suspension. El compuesto o vehfculo se administra por sonda nasogastrica en un volumen de 10 ml/kg. Los animales se anestesian con ketamina y se administra por via intratraqueal una solucion de LPS una hora despues de la administracion del compuesto a una dosis de 1 mg/kg. 6 h despues de la instilacion de LPS, los animales se desangran bajo anestesia, luego se canula la traquea y se lavan cuatro veces los pulmones con alfcuotas de 5 ml de PBS heparinizado (1 unidad/ml) a traves de la canula traqueal (volumen total 20 ml). El fluido BAL se almacena a 2-8°C hasta el ensayo para determinar el recuento total de celulas y de leucocitos diferenciales. El fluido broncoalveolar se centrifuga (500 x g durante 10 min) y el sedimento celular resultante se resuspende en 0,5 ml de solucion salina heparinizada. El numero total de globulos blancos se determina en el fluido BAL o sangre utilizando un contador de celulas sangufneas y ha de ajustarse a 1 x 106 celulas/ml. El recuento de celulas diferenciales ha de calcularse manualmente. Cien microlitros de la suspension celular se centrifugan utilizando cytospin 3 para preparar un frotis celular. El frotis celular ha de tenirse con una solucion de tincion de sangre para la diferenciacion y los portaobjetos han de observarse microscopicamente para identificar eosinofilos de acuerdo con sus caracterfsticas morfologicas. Se determina el numero de cada tipo de celula entre 300 globulos blancos en el frotis celular y se expresa como un porcentaje. Se calcula el numero de eosinofilos en cada BALf o sangre.
Ensayo 7: Modelo de inflamacion de bolsa de aire de rata inducida por lipopolisacaridos:
El reclutamiento de leucocitos y la formacion de mediadores proinflamatorios, incluyendo diferentes citocinas, son el sello distintivo de una respuesta inflamatoria. El modelo de bolsa de aire se desarrollo originalmente como un sinovial de facsfmil para el estudio de los procesos inflamatorios que ocurren en RA. El modelo permite la cuantificacion diferencial de las especies de leucocitos que se acumulan en la pared de la bolsa de aire (tejido), asf como las que transmigran en la cavidad de la bolsa de aire (lavado), y permite la caracterizacion de las quimiocinas y las moleculas de adhesion responsables de la diapedesis inducida por una diversidad de estfmulos inflamatorios.
Las ratas Wistar macho (175-200 g) deben aclimatarse durante siete dfas antes del comienzo del experimento. Despues, los animales se distribuyen aleatoriamente en varios grupos segun su peso corporal. Los animales se anestesian con eter y las bolsas de aire subcutaneas se forman inyectando 2 0 ml de aire esteril debajo de la piel en el area intrascapular (dfa 0) y se mantienen con una segunda inyeccion de 10 ml de aire filtrado esteril el dfa 4. El dfa 6 , el tratamiento oral debe comenzar 1 h antes de la induccion de la inflamacion por inyeccion s.c. de una solucion de LPS el dfa 6. Se inyecta un volumen de 5 ml de solucion de LPS disuelto en solucion salina esteril (100 pg/kg) en cada bolsa. Las muestras de lfquido de la bolsa deben tomarse a las 6 h despues de la administracion de LPS lavando la bolsa con 5 ml de una solucion salina esteril y extrayendo 4 ml de lfquido. El numero de leucocitos presentes en el lfquido de la bolsa debe determinarse microscopicamente con un hemocitometro. El contenido de celulas diferenciales ha de determinarse mediante un examen microscopico de frotis de fluido tenidos con Diff-Quik.
Ensayo 8: Produccion de TNF-a inducida por lipopolisacaridos:
Las ratas Wistar hembra en ayunas se asignan al azar en diferentes grupos dependiendo de su peso corporal. El compuesto de ensayo ha de prepararse como una suspension en un vehfculo que consiste en metilcelulosa al 0,5%. El compuesto o vehfculo se administra por sonda nasogastrica en un volumen de 10 ml/kg. La solucion de LPS debe administrarse por via intraperitoneal una hora despues de la administracion del compuesto en una dosis de 0,3 mg/kg. La sangre ha de extraerse en tubos separadores de suero mediante puncion cardfaca noventa minutos despues de la inyeccion de LPS. El suero ha de separarse y almacenarse a -20°C y se analizara para determinar el TNFa mediante ELISA.
Ensayo 9: Eosinofilia pulmonar inducida por ovalbumina en cobayas macho: La inflamacion de las vfas respiratorias y la hiperreactividad (HRA) son rasgos y caracterfsticas distintivas del asma bronquial. La provocacion de ratones pre-sensibilizados con el mismo alergeno induce inflamacion de las vfas respiratorias con infiltracion eosinofflica preferencial y, como consecuencia, AHR. La eosinofilia pulmonar y la remodelacion de las vfas respiratorias junto con el control neural alterado del tono de las vfas respiratorias y la descamacion epitelial de las vfas respiratorias pueden contribuir a la AHR en el asma.
Despues del periodo de cuarentena, se recogen 0,3 ml de muestras de sangre de la vena orbital mediante el metodo del plexo retroorbital de cada animal individual y se analizan en un analizador de celulas (ADVIA 2120, Siemens). Basandose en su recuento celular total, las cobayas se asignan al azar y se dividen en varios grupos. La oreja (pabellon) se marca con un rotulador indeleble para su identificacion. El dfa 0, se registra el peso y despues los animales se sensibilizan con 50 pg de ovoalbumina y 10 mg de una solucion de alumbre (1 ml) por via intraperitoneal. El dfa 7 y el dfa 14, se ha de repetir el protocolo de sensibilizacion anterior. El dfa 18, los animales se tratan con compuesto de ensayo por via oral/intranasal. Los dfas 19 y 20, los animales se tratan con compuesto de ensayo por administracion oral/intranasal y se exponen al 0,5% p/v de ovalbumina durante 10 min usando un nebulizador ultrasonico con un caudal de 0,2 ml por min. El dfa 21, los animales en ayunas se tratan con el compuesto de ensayo por administracion oral/intranasal y 15 min despues de la dosificacion, los animales se nebulizan con una solucion de ovoalbumina al 1% p/v durante 10 min. Los animales del grupo de control deben tratarse con metilcelulosa (vehfculo) al 0,5% p/v. Los grupos de control simulado deben sensibilizarse con 10 mg de alumbre los dfas 0, 7 y 14 y exponerse a una solucion salina con la misma tasa de nebulizan en d19, d20 y d21. Veinticuatro horas despues de la exposicion a OVA, se deben recoger muestras de sangre y lfquido BAL. Las muestras se analizan para determinar el recuento total de celulas mediante el uso de un analizador de sangre (ADVIA 2120, Siemens) y el recuento diferencial de leucocitos se realizara de forma manual.
Ensayo 10: Artritis inducida por colageno en ratas Wistar:
Ratas wistar hembras se aclimatan durante siete dfas antes del inicio del experimento y se distribuyen al azar en varios grupos segun su peso corporal. El dfa 0, los animales se tratan mediante inyeccion intradermica de 500 pg de colageno bovino tipo II emulsionado con adyuvante completo de Freund (IFA) que contiene MTB (4 mg/ml) administrado en la base de la cola. El dfa 7 despues de la inmunizacion primaria, los animales se tratan mediante inyeccion de refuerzo de 300 pg de CII en adyuvante incompleto de Freund mediante inyeccion intradermica en la base de la cola. El inicio de la artritis en las articulaciones del tobillo normalmente se aprecia visualmente entre los dfas 12 y 14. Los animales deben tratarse con un compuesto de ensayo o vehnculo (administrado por via oral) desde el dfa posterior al inicio de la artritis hasta el final del experimento (dfa 28) como grupo terapeutico. Las puntuaciones de artritis se toman mediante un examen visual para detectar signos de inflamacion articular regularmente durante el periodo de estudio. Los pesos corporales y los volumenes de las patas, el grosor de las patas se deben tomar los dfas 0, 3, 7, 10, 12, 14, 1721, 24 y 28. El d28, al final del estudio, se ha de extraer sangre en la autopsia y procesarse en suero o plasma y se toman todas las articulaciones, y tanto las patas delanteras como las traseras se fijan en formalina al 1 0 % para el analisis histopatologico despues de extraer una pequena porcion de tejido de cada articulacion y se almacena a -80°C para el analisis de citocinas en homogeneizado tisular. Criterios de puntuacion clmica para patas delanteras y traseras: 0 = normal; 1 = 1 articulacion de pata trasera o delantera afectada o eritema difuso mmimo e hinchazon; 2 = 2 articulaciones de pata trasera o delantera afectadas o eritema difuso leve e hinchazon; 3 = 3 articulaciones de pata trasera o delantera afectadas o eritema difuso moderado e hinchazon; 4 = eritema difuso marcado e hinchazon, o = 4 articulaciones afectadas; 5 = eritema difuso grave e hinchazon grave de toda la pata, sin poder doblar los dedos
Ensayo 11: Infiltracion celular inducida por CSE aguda en ratones macho Balb/c:
Los animales deben aclimatarse durante siete dfas antes del comienzo del experimento. Los animales se distribuiran aleatoriamente en varios grupos segun su peso corporal. El dfa 1, a los ratones se les administra el compuesto de ensayo o el vehnculo por via oral/intranasal y despues de 1 h de administracion del compuesto de ensayo los animales se anestesian con eter y el extracto de humo de cigarrillo se administra por via intranasal en un volumen de 50 pl/raton y se repitio la exposicion a CSE a animales diariamente despues de la administracion del compuesto de ensayo durante cuatro dfas (d1 a d4). El dfa 5, 24 horas despues de la ultima exposicion a CSE, los animales se desangran en anestesia, y la traquea se canula y los pulmones se lavan con almuotas de 0,5 ml de PBS heparinizado (1 unidad/ml) cuatro veces a traves de la canula traqueal (volumen total 2 ml). BAL almacenado a 2-8°C hasta que se ensaya el recuento total de celulas y leucocitos diferenciales. El fluido broncoalveolar se centrifuga (500 x g durante 10 min) y el sedimento celular resultante ha de resuspenderse en 0,5 ml de una solucion salina heparinizada. El numero total de globulos blancos se determinara en el fluido BAL y la sangre utilizando un contador de celulas sangumeas y se ajustara a 1 x 106 celulas/ml. El recuento de celulas diferenciales ha de calcularse manualmente. Cuarenta microlitros de la suspension celular se centrifugan utilizando Cytospin 3 para preparar un frotis celular. El frotis celular se tine con una solucion de tincion de sangre para la diferenciacion y ha de observarse microscopicamente para identificar eosinofilos de acuerdo con sus caractensticas morfologicas. El numero de cada tipo de celula entre 300 globulos blancos en el frotis celular se determina y ha de expresarse como un porcentaje, y se calcula el numero de neutrofilos y macrofagos en cada BALf.
Ensayo 12: Infiltracion celular inducida por CSE subcronica en ratones macho Balb/c: Los animales deben aclimatarse durante siete dfas antes del comienzo del experimento. Los animales se distribuiran aleatoriamente en varios grupos segun su peso corporal. El dfa 1, los animales se anestesian con eter y se administra extracto de humo de cigarrillo por via intranasal en un volumen de 50 pl/raton y se repetira la exposicion a CSE a los animales a diario durante ocho dfas (d1 a d8 ). El dfa 9, a los ratones se les administra el compuesto de ensayo o el vehnculo por via oral/intranasal y despues de 1 h de administracion del compuesto de ensayo los animales se anestesian con eter y el extracto de humo de cigarrillo se administra por via intranasal en un volumen de 50 pl/raton y los animales deben exponerse a CSE diariamente despues de la administracion del compuesto de ensayo durante los proximos tres dfas (d9 a d11), el dfa 12, veinticuatro horas despues de la ultima exposicion a CSE, los animales deben desangrarse bajo anestesia, y la traquea ha de canularse y los pulmones se lavan con almuotas de 0,5 ml de PBS heparinizado (1 unidad/ml) cuatro veces a traves de la canula traqueal (volumen total 2 ml). BAL almacenado a 2-8°C hasta que se ensaya el recuento total de celulas y leucocitos diferenciales. El fluido broncoalveolar se centrifugo (500 x g durante 10 min) y el sedimento celular resultante se resuspende en 0,5 ml de solucion salina heparinizada. El numero total de globulos blancos se determina en el fluido BAL y la sangre utilizando un contador de celulas sangumeas y se ajustara a 1 x 106 celulas/ml. El recuento de celulas diferenciales se calculo manualmente. Cuarenta microlitros de la suspension celular se centrifugan utilizando Cytospin 3 para preparar un frotis celular. El frotis celular se tine con una solucion de tincion de sangre para la diferenciacion y se observa microscopicamente para identificar eosinofilos de acuerdo con sus caractensticas morfologicas. El numero de cada tipo de celula entre 300 globulos blancos en el frotis celular se determina y ha de expresarse como un porcentaje, y se calcula el numero de neutrofilos y macrofagos en cada BALf.
Ensayo 13: Inversion de la insensibilidad de los corticosteroides en el modelo de inflamacion pulmonar inducida por el extracto de humo de cigarrillo (EPOC):
Los ratones Balb/c hembra deben aclimatarse durante siete dfas antes del comienzo del experimento. Despues, los animales se distribuyen aleatoriamente en varios grupos segun su peso corporal. El dfa 1, los animales se anestesian con eter y se administra extracto de humo de cigarrillo por via intranasal en un volumen de 50 pl/raton y los animales se exponen diariamente a CSE durante los proximos cinco dfas (d1 a d6 ). El dfa 7, a los ratones se les administra dexametasona a 10 mg/kg por sonda nasogastrica y 60 minutos mas tarde, se ha de administrar a los ratones CSE por via intranasal y debe repetirse durante los proximos cuatro dfas (d7 a d11). Desde el dfa 9 hasta el dfa 11, a los animales se les administra el compuesto de ensayo o el vehfculo por via oral/intranasal y 30 minutos despues de la administracion de dexametasona, y 30 minutos mas tarde los animales se anestesian con eter y se administra extracto de humo de cigarrillo por via intranasal en el volumen de 50 pl/raton y los animales han de exponerse a CSE diariamente despues de la administracion del compuesto de ensayo durante los proximos dos dfas (es decir, d9 a d11), el d12, veinticuatro horas despues de la ultima exposicion a CSE, los animales deben desangrarse bajo anestesia, y la traquea ha de canularse y los pulmones han de lavarse cuatro veces con alfcuotas de 0,5 ml de PBS heparinizado (1 unidad/ml) a traves de la canula traqueal (volumen total 2 ml). BAL ha de almacenarse a 2-8°C hasta el ensayo para determinar el recuento total de celulas y de leucocitos diferenciales. El fluido broncoalveolar se centrifuga (500 x g durante 10 min) y el sedimento celular resultante ha de resuspenderse en 0,5 ml de una solucion salina heparinizada. El numero total de globulos blancos se determinara en el fluido BAL y la sangre utilizando un contador de celulas sangufneas y se ajustara a 1 x 106 celulas/ml. El recuento de celulas diferenciales ha de calcularse manualmente. Cuarenta microlitros de la suspension celular se centrifugan utilizando Cytospin 3 para preparar un frotis celular. El frotis celular se tine con una solucion de tincion de sangre para la diferenciacion y ha de observarse microscopicamente para identificar eosinofilos de acuerdo con sus caracterfsticas morfologicas. El numero de cada tipo de celula entre 300 globulos blancos en el frotis celular se ha de determinar y expresarse como un porcentaje, y se calcula el numero de neutrofilos y macrofagos en cada fluido BAL.
Ensayo 14: Infiltracion celular aguda inducida por humo de cigarrillo en ratones Balb/c macho:
Los animales deben aclimatarse durante siete dfas antes del comienzo del experimento. Despues, los animales se distribuyen aleatoriamente en varios grupos segun su peso corporal. El dfa 1, a los ratones se les administra el compuesto de ensayo o el vehfculo por via oral/intranasal y despues de 1 hora de la administracion del compuesto de ensayo, los animales se ponen en una caja de exposicion de todo el cuerpo. El dfa 1 y el d2, los ratones se exponen al humo comun de 6 cigarrillos, de 8 cigarrillos el dfa 3 y de 10 cigarrillos el dfa 4. La exposicion al humo de cada cigarrillo dura 10 minutos (los cigarrillos deben quemarse por completo en los primeros dos minutos y luego deben seguir un flujo de aire con ventilador para animales y los siguientes 20 minutos con aire fresco. Despues de cada segundo cigarrillo, se debe realizar una pausa adicional de 20 minutos con exposicion al aire fresco de la sala. Los animales de control deben ser expuestos a la camara de aire de la sala. Desde el dfa 1 hasta el dfa 4, a los animales se les administra mediante un compuesto de ensayo por via oral o intranasal. El dfa 5, 24 horas despues de la ultima exposicion al humo del cigarro (CS), los animales se desangran bajo anestesia, la traquea se canula y los pulmones se lavan con alfcuotas de 0,5 ml de PBS heparinizado (1 unidad/ml) cuatro veces a traves de canula traqueal (volumen total 2 ml). El fluido bronquioalveolar (BAL) recogido se almacenara a 2-8°C hasta que se analice el recuento total de celulas y leucocitos diferenciales. El fluido BAL se centrifuga (500 x g durante 10 min) y el sedimento celular resultante se resuspende en 0,5 ml de solucion salina heparinizada. El numero total de globulos blancos se determinara en el fluido BAL y la sangre utilizando un contador de celulas sangufneas y se ajustara a 1 x 106 celulas/ml. El recuento de celulas diferenciales se calcula manualmente. Cuarenta microlitros de la suspension celular se centrifugan utilizando cytospin 3 para preparar un frotis celular. El frotis celular se tine con una solucion de tincion de sangre para la diferenciacion y se observa microscopicamente para identificar eosinofilos de acuerdo con sus caracterfsticas morfologicas. El numero de cada tipo de celula entre 300 globulos blancos en el frotis celular se determinara y se expresara como un porcentaje, y se calculara el numero de neutrofilos y macrofagos en cada fluido BAL.
Ensayo 15: Eosinofilos nasales inducidos por ovoalbumina y acumulacion de neutrofilos en ratones:
Los animales deben aclimatarse durante siete dfas antes del comienzo del experimento. Despues, los animales se distribuyen aleatoriamente en varios grupos segun su peso corporal. Los animales se inmunizan con OVA (40 pg/kg i.p.) el dfa 1 y 5. Con el fin de provocar respuestas inflamatorias locales en la nariz, los ratones han de exponerse repetidamente por via nasal (10 pl/por orificio nasal) los dfas 12-19 a OVA (OVA al 3% en solucion salina). El dfa 19, a los ratones no en ayunas se les administra por via intravenosa ( 10 pl/fosa nasal) vehfculo o compuesto de ensayo 2 horas antes del inicio de la exposicion final a OVA. Dos horas mas tarde, cada animal debe recibir una exposicion final intranasal de OVA (3%). Despues de 8 horas mas, cada animal debe ser anestesiado y el lavado nasal se ha de realizar instilando 1 ml de PBS en las fosas nasales posteriores a traves de una canula traqueal implantada rostralmente que se extiende a una posicion que esta aproximadamente 1 mm antes de las fosas nasales posteriores. Este procedimiento debe repetirse para obtener un rendimiento de aproximadamente 2 ml de lfquido de lavado. El numero de celulas totales en las muestras de lfquido de lavado nasal se mide utilizando un hemocitometro. Los frotis de Cytospin de las muestras de lfquido de lavado nasal se preparan mediante centrifugacion a 1200 rpm durante 2 minutos a temperatura ambiente y se tinen con un sistema de tincion Diff-Quik (Dade Behring) para los recuentos de celulas diferenciales. Las celulas se cuentan utilizando microscopfa de inmersion en aceite.
Ensayo 16: Acumulacion celular inducida por poli-I:C en ratones:
Los ratones A/J libres de patogenos especfficos (machos, 5 semanas de edad) deben aclimatarse durante siete dfas antes del comienzo del experimento. Despues, los animales se distribuyen aleatoriamente en varios grupos segun su peso corporal. A los animales se les administra poli (I:C)-LMW (poli-IC; 1 mg/ml, 40 pl) por via intranasal dos veces al dfa durante 3 dfas bajo anestesia con isoflurano al 3%. Los animales se tratan con compuesto de ensayo por via intranasal (35 pi de solucion en DMSO/PBS al 50%) 2 h antes de cada tratamiento con poli-I:C. Veinticuatro horas despues de la ultima exposicion a poli-I:C, los animales se anestesian, la traquea ha de canularse y se recoge BALF. Las concentraciones de los macrofagos alveolares y los neutrofilos en BALF se determinaran mediante el uso de un contador de celulas sangufneas y se ajustaran a 1 x 106 celulas/ml. El recuento de celulas diferenciales se calcula manualmente. Cuarenta microlitros de la suspension celular se centrifugan utilizando cytospin 3 para preparar un frotis celular. El frotis celular se tine con una solucion de tincion de sangre para la diferenciacion y se observa microscopicamente para identificar eosinofilos de acuerdo con sus caracterfsticas morfologicas. El numero de cada tipo de celula entre 300 globulos blancos en el frotis celular se determinara y se expresara como un porcentaje, y se calculara el numero de neutrofilos y macrofagos en cada fluido BAL.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula
    Figure imgf000116_0001
    un tautomero del mismo, un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde
    cada aparicion de R se selecciona independientemente de hidroxi, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxRy, -NRxCONRxRy, -N(Rx)SORx, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(ORy-, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRxRy, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRxRy, -ORxC(O)ORx-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRxRy, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -ONO2 , donde Rx, Ry y Rz en c grupos anteriores pueden ser hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, anillo heteroclclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, o amino sustituido o sin sustituir, o (i) cualesquiera dos de Rx y Ry pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-14 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRz o S, o (ii) cualesquiera dos de Rx y Ry se unen para formar un oxo (=O), tio (=S) o imino (=NRf) (donde Rf es hidrogeno o alquilo sustituido o sin sustituir);
    R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, y alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, y heterociclilo sustituido o sin sustituir, o tanto R1 como R2 unidos directamente a un atomo comun, pueden unirse para formar un grupo oxo (=O) o un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de
    3-10 miembros (incluyendo el atomo de carbono al que estan unidos R1 y R2), que puede incluir opcionalmente uno o mas heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa y S;
    Cy1 se selecciona de cicloalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heteroclclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    Cy2 se selecciona de un grupo heteroclclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    Li esta ausente o se selecciona de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q-, -NRa- o -C(=Y)-;
    cada aparicion de Ra y Rb puede ser igual o diferente y se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir, -NRcRd (donde Rc y Rd son independientemente hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir, o alcoxi (C1-6)) y -ORc (donde Rc es alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir) o cuando Ra y Rb estan unidos directamente a un atomo comun, pueden estar unidos para formar un grupo oxo (=O) o formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros (incluyendo el atomo comun al que estan unidos directamente Ra y
    Rb), que puede incluir opcionalmente uno o mas heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRd (donde Rd es hidrogeno o alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir) o S;
    Y se selecciona de O, S, y NRa; y
    q es 0 , 1 o 2 ,
    donde el termino sustituido se refiere a una sustitucion seleccionada de hidroxi, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo
    (=O), tio (=S), alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C8 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C10 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C12 sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-Cs sustituido o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry,
    -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -RxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(0)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(0)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, y -ONO2 , donde (i) Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrogeno, alquilo Ci-Cs sustituido o sin sustituir, alcoxi Ci-Cs sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C10 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C20 sustituido o sin sustituir, aril C6-C20 (alquilo C1-Cs) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C12 sustituido o sin sustituir, cicloalquil C3-C12 (alquilo C1-Cs) sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5-14 miembros (donde los heteroatomos se seleccionan de N, O, y S), heteroarilo (alquilo C1-Cs) sustituido o sin sustituir de 5-14 miembros (donde los heteroatomos se seleccionan de N, O, y S), anillo heterocfclico sustituido o sin sustituir de 3-15 miembros (donde los heteroatomos se seleccionan de N, P, O, y S), o heterociclilo (alquilo C1-Cs) sustituido de 3-15 miembros, o cualesquiera dos de Rx, Ry y Rz pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRx (Rx es hidrogeno o alquilo C1-6) o S, y (ii) los sustituyentes en los grupos "sustituidos" mencionados anteriormente no pueden estar sustituidos adicionalmente.
    2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
    R se selecciona independientemente de halogeno, ciano, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-s sustituido o sin sustituir, y un grupo heterocfclico sustituido o sin sustituir;
    Cy1 se selecciona de arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    R1 y R2 representan independientemente hidrogeno o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir;
    Li esta ausente o se selecciona de S(=O)q- o -NRa-; y
    Cy2 se selecciona de un grupo heterocfclico sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir.
    3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde
    R es fluor, metilo, metoxi o morfolina;
    Cy1 se selecciona
    Figure imgf000117_0002
    de
    q es 0 ; y
    Li esta ausente o es -NH-.
    4. El compuesto de acuerdo con una cual uiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde Li-C 2 se selecciona de
    Figure imgf000117_0001
    donde
    X es CR3; y
    cada aparicion de R3 se selecciona independientemente de hidrogeno, hidroxi, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocfclico sustituido o sin sustituir, un anillo heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, guanidina sustituida o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), - NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, u -ONO2 , donde Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocfclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, o amino sustituido o sin sustituir, o cualesquiera dos de Rx, Ry y Rz pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRf o S (donde Rf es hidrogeno o alquilo sustituido o sin sustituir);
    cada aparicion de R' y R" se selecciona independientemente de hidrogeno, hidroxi, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocfclico sustituido o sin sustituir, un anillo heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, guanidina sustituida o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), - NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry-NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy,-RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -ONO2 , o tanto R' como R" junto con el atomo de nitrogeno pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRf (donde Rf es hidrogeno o alquilo sustituido o sin sustituir) o S;
    donde Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocfclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, o amino sustituido o sin sustituir, o cualesquiera dos de Rx, Ry y Rz pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRf o S (donde Rf es hidrogeno o alquilo sustituido o sin sustituir); y
    q es 0 , 1 o 2.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Li-Cy2 se selecciona de
    Figure imgf000119_0001
    Figure imgf000120_0001
    Figure imgf000121_0001
    6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la fórmula (IA-I), (IA-II), (IA-III), (IA-IV), (IA-V), (lA-la), (lA-lla), (lA-llla), (lA-lb) o (lA-llb)
    Figure imgf000121_0002
    Figure imgf000122_0001
    un tautomero del mismo, un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde:
    R se selecciona de halogeno, -ORa, CN, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, y un grupo heterocfclico sustituido o sin sustituir;
    R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, y alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, o tanto R1 como R2 unidos directamente a un atomo comun, pueden estar unidos para formar un grupo oxo (=O) o pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros (incluyendo el atomo comun al que estan unidos directamente R1 y R2 estan unidos directamente), que pueden incluir opcionalmente uno o mas heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa y S;
    Cy1 es un grupo monocfclico seleccionado de cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un grupo heterocfclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir; y
    X, R3, R', R", Ra y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4;
    7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la fórmula (IA-VI) o (IA-VIII)
    Figure imgf000122_0002
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde
    R, R1, R2, R3 R', R" y X son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6;
    cada aparicion de R5 es hidrogeno, alquilo C1-6 o halogeno; y
    p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.
    8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4, 6 o 7, donde
    R3 es hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    cada uno de R' y R" se selecciona de hidrogeno o alquilo C1-6 , o -NR'R" juntos estan unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRf (donde Rf es hidrogeno o alquilo sustituido o sin sustituir) o S; y
    X es CR3 donde R3 es independientemente hidrogeno, halogeno, hidroxilo o NH2.
    9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde R3 se selecciona de
    Figure imgf000122_0003
    Figure imgf000123_0001
    donde
    cada aparicion de X es independientemente CR4 o N;
    X1 es O, S, o NR4; y
    cada aparicion de R4 se selecciona independientemente de hidrogeno, hidroxi, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocfclico sustituido o sin sustituir, un anillo heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, guanidina sustituida o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), - NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, u -ONO2 , donde Rx, Ry cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocfclico sustituido o sin sustituir, anillo de heterociclilalquilo sustituido, o amino sustituido o sin sustituir, o cualesquiera dos de Rx, Ry y Rz pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRf (donde Rf es hidrogeno o alquilo sustituido o sin sustituir) o S.
    10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 , donde
    R3 se selecciona
    Figure imgf000123_0002
    Figure imgf000124_0001
    Figure imgf000125_0001
    cada uno de R' y R" se selecciona de hidrogeno o metilo, o -NR'R" juntos se seleccionan de
    Figure imgf000125_0002
    y
    X es CR3, donde R3 es hidrogeno o fluor.
    11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:
    2-(6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-4H-cromen-4-ona;
    2-((4-Amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)
    metil)-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-4H-cromen-4-ona;
    2-((4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-c romen-4-ona;
    2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crom en-4-ona;
    2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crom en-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-c romen-4-ona;
    (+)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona;
    (-)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona;
    (+)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    (-)-2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-c romen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-o na;
    2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-c romen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(benzofuran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    (+)-2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    (-)-2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil) -4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-4 H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]
    pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-isopropil-1 H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil )-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(2-hidroxietilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorof enil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(isopropilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil) -4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(4-(dimetilamino)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofeni l)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluor ofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil) -4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-crom en-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(benzo[b]tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(dimetilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-on a;
    2-(1-(4-amino-3-(piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-on a;
    2-(1-(4-amino-3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; 4-metilbencenosulfonato de 2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-c romen-4-ona;
    4-metilbencenosulfonato de 2-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona;
    2- (1-(4-amino-3-(4-(1-benzhidrilazetidin-3-iloxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-( 3- fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil) -4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-(oxetan-3-iloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-on a;
    N-(4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)i sobutiramida;
    2-(1-(4-amino-3-(4-isobutilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-on a;
    2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(4-(5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluo rofenil)-4H-cromen-4-ona;
    4- (4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metilb encenosulfonamida;
    4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-N-isopropilbenzamida;
    2-(1-(4-amino-3-(4-(5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    N-(4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)bencil )metanosulfonamida;
    4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isopro pilbencenosulfonamida;
    4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciclop ropilbencenosulfonamida;
    2-(1-(4-amino-3-(2-isopropoxipirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-c romen-4-ona;
    (R)/(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil )-4H-cromen-4-ona;
    4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benceno sulfonamida;
    4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)tiofen-2-carboxilato de metilo;
    2-(1-(4-amino-3-(5-metiltiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4 -ona;
    2-(1-(4-amino-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro benzoato de metilo;
    2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-hidroxiprop-1-inil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen -4-ona;
    4- metilbencenosulfonato de (S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    (+)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona
    2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    (R) /(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil )-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(4-(metoximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crome n-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona;
    (5-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)furan-2-i l)metilcarbamato de terc-butilo;
    2-(1-(4-amino-3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crome n-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(5-(morfolinometil)tiofen-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H -cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorof enil)-4H-cromen-4-ona;
    (-)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    N-(4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-flu orofenil)isobutiramida;
    N-(4-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-flu orofenil)acetamida;
    2-(1-(4-(dimetilamino)-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofe nil)-4H-cromen-4-ona;
    5- fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil )-4H-cromen-4-ona;
    5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona;
    N-(2-fluoro-4-(1-(1-(5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidi n-3-il)fenil)isobutiramida;
    N-(2-fluoro-4-(1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidi n-3-il)fenil)isobutiramida;
    sulfato de (S) /(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofen il)-4H-cromen-4-ona;
    (S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofen il)-4H-cromen-4-ona;
    canforsulfonato de (S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofen il)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-o na;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona;
    (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona;
    (R) -2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    (S) -2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorof enil)-4H-cromen-4-ona;
    (R) -2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]
    pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-(dimetilamino)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofeni l)-4H-cromen-4-ona;
    5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil) -4H-cromen-4-ona;
    (S) -2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-crome n-4-ona;
    (R) -2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-crome n-4-ona;
    (S) -2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]
    pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
    (R) -2-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]
    pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
    (+)-5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorof enil)-4H-cromen-4-ona;
    (-)-5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorof enil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-(6-morfolino-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona;
    5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-(1-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cro men-4-ona;
    (+)-2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona;
    (-)-2-(1-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H -cromen-4-ona;
    (S) /(R)-5-fluoro-2-(1-(3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cr omen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    5- fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(6-morfolino-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-(3-fluorofenil)-5-morfolino-4 H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-morfolino-3-fenil-4H-crome n-4-ona;
    6- (4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)isoindoli n-1 -ona;
    5-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)isoindoli n-1 -ona;
    2-(1-(3-(4-acetil-3-fluorofenil)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crome n-4-ona;
    5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona;
    (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H -cromen-4-ona;
    (R) -2-(1-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H -cromen-4-ona;
    N-(3-(4-amino-1-(1-(5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil) metanosulfonamida;
    (S) -2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    (R)-2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-(2-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(4-etoxi-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona;
    2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4 H-cromen-4-ona;
    (S)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(2-metoxi-9H-purin-6-ilamino)etil)-4H-cromen-4-ona;
    (R) -5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1-(2-metoxi-9H-purin-6-ilamino)etil)-4H-cromen-4-ona;
    (S) /(R)-5-fluoro-2-(1-(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluoro fenil)-4H-cromen-4-ona;
    (s)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]
    pirimidin-1-il)etil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona;
    2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona;
    y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
    12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto de formula I es 2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona y sales farmaceuticamente aceptables de la misma.
    13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto de formula I es (+)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crome n-4-ona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
    14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto de formula I es (-)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-crome n-4-ona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
    15. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
    16. La composicion farmaceutica de la reivindicación 15, que comprende ademas uno o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados de agentes anticancerosos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, esteroides, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antihistaminicos, analgesicos y mezclas de los mismos.
    17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con PI3K.
    18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende ademas al menos otro agente anticanceroso, agente antiinflamatorio, agente inmunosupresor, esteroide, agente antiinflamatorio no esteroideo, antihistamfnico, analgesico, o una mezcla de los mismos.
    19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 o 18, donde la enfermedad, trastorno o afeccion asociada con PI3K es una enfermedad relacionada con el sistema inmune, una enfermedad o trastorno que implica inflamacion, cancer u otra enfermedad proliferativa, una enfermedad o trastorno hepatico, o una enfermedad o trastorno renal.
    20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 o 18, donde la enfermedad, trastorno o afeccion asociada con PI3K se selecciona de inflamacion, glomerulonefritis, uveitis, enfermedades o trastornos hepaticos, enfermedades o trastornos renales, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, vasculitis, dermatitis, osteoartritis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alergica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eccema, trasplante alogenico o xenogenico, rechazo de injertos, enfermedad de injerto contra huesped, lupus eritematoso, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, tiroiditis, miastenia gravis, anemia hemolitica autoinmune, fibrosis quistica, hepatitis recurrente cronica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alergica, hepatitis, dermatitis atopica, asma, sindrome de Sjogren, rechazo de trasplante de organos, esclerosis multiple, Guillain-Barre, uveitis autoinmune, anemia hemolitica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteritis temporal, sindrome antifosfolfpido, vasculitis, tal como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, psoriasis, dermatitis herpetiforme, penfigo vulgar, vitiligo, enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerosa, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, diabetes mellitus tipo 1 o mediada inmunologicamente, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, ooforitis y orquitis autoinmunes, trastorno autoinmune de la glandula suprarrenal, lupus eritematoso sistemico, polimiositis, dermatomiositis, espondilitis anquilosante, rechazo de trasplante, rechazo de injertos de piel, artritis, enfermedades oseas asociadas con aumento de la resorcion osea;
    ileitis, sindrome de Barrett, sindrome de dificultad respiratoria en el adulto, enfermedad obstructiva cronica de las vfas respiratorias; distrofia corneal, tracoma, oncocercosis, oftalmitis simpatica, endoftalmitis; gingivitis, periodontitis; tuberculosis; lepra; complicaciones uremicas, nefrosis; esclerodermatitis, psoriasis, enfermedades desmielinizantes cronicas del sistema nervioso, neurodegenecion relacionada con el SIDA, enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, encefalitis vfrica o autoinmune; trastornos autoinmunes, vasculitis por complejo inmune, lupus sistemico y eritematoso; lupus eritematoso sistemico (SLE); cardiomiopatfa, cardiopatfa isquemica, hipercolesterolemia, aterosclerosis, preeclampsia; insuficiencia hepatica cronica, trauma cerebral y medular, cancer, tumores hematopoyeticos de linaje linfoide, leucemia, leucemia linfocftica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, leucemias mielogenas agudas, leucemias mielogenas cronicas, sfndrome mielodisplasico, leucemia promielocftica; carcinoma de vejiga, carcinoma de la mama, carcinoma del colon, carcinoma del rinon, carcinoma de hfgado, carcinoma de pulmon, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de esofago, cancer de vesfcula biliar, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de estomago, cancer de cuello del utero, cancer de tiroides, cancer de prostata, cancer de piel, carcinoma de celulas escamosas; tumores de origen mesenquimal, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periferico, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cancer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
    21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, donde la enfermedad, trastorno o afeccion asociada con PI3K, se selecciona de enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, artritis reumatoide, bronquitis cronica, enfermedad inflamatoria del intestino, rinitis alergica, lupus eritematoso y colitis ulcerosa, tumores hematopoyeticos de linaje linfoide, leucemia, leucemia linfocftica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia linfocftica cronica, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkett, tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, leucemias mielogenas agudas, leucemias mielogenas cronicas, sfndrome mielodisplasico, leucemia promielocftica o mielomas multiples, que incluyen mieloma multiple latente, mieloma no secretor, mieloma osteosclerotico, leucemia de celulas plasmaticas, plasmacitoma solitario, y plasmacitoma extramedular.
    22. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 o 21, donde la enfermedad, trastorno o afeccion asociada con PI3K, se selecciona de enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, leucemia linfocftica cronica (CLL); linfoma no Hodgkin (NHL); leucemia mieloide aguda (AML); mieloma multiple (MM), linfoma linfocftico pequeno (SLL), y linfoma no Hodgkin indolente (I-NHL).
    23. Un compuesto seleccionado de las formulas 12, 14 15
    Figure imgf000130_0001
    donde
    R, R1, R2, y Cy1 son como se definen en las reivindicaciones 1-11.
ES12722989T 2011-05-04 2012-05-04 Compuestos novedosos como moduladores de proteína cinasas Active ES2710874T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1542CH2011 2011-05-04
IN81CH2012 2012-01-09
PCT/US2012/036594 WO2012151525A1 (en) 2011-05-04 2012-05-04 Novel compounds as modulators of protein kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2710874T3 true ES2710874T3 (es) 2019-04-29

Family

ID=46147717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12722989T Active ES2710874T3 (es) 2011-05-04 2012-05-04 Compuestos novedosos como moduladores de proteína cinasas

Country Status (29)

Country Link
US (5) US9775841B2 (es)
EP (1) EP2705029B1 (es)
JP (2) JP6118314B2 (es)
KR (1) KR101992311B1 (es)
CN (2) CN107337659A (es)
AP (1) AP4075A (es)
AU (1) AU2012250576B2 (es)
BR (1) BR112013027774B1 (es)
CA (1) CA2833935C (es)
CL (1) CL2013003160A1 (es)
CO (1) CO6852069A2 (es)
CY (1) CY1121170T1 (es)
DK (1) DK2705029T3 (es)
EA (1) EA024842B9 (es)
ES (1) ES2710874T3 (es)
HR (1) HRP20190128T1 (es)
HU (1) HUE042322T2 (es)
LT (1) LT2705029T (es)
MX (1) MX365160B (es)
MY (1) MY168757A (es)
PH (1) PH12013502240B1 (es)
PL (1) PL2705029T4 (es)
PT (1) PT2705029T (es)
RS (1) RS58326B1 (es)
SG (1) SG194718A1 (es)
SI (1) SI2705029T1 (es)
SM (1) SMT201900056T1 (es)
WO (1) WO2012151525A1 (es)
ZA (1) ZA201307964B (es)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2496567T (lt) 2009-11-05 2017-11-27 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nauji benzopirano kinazės moduliatoriai
PT2705029T (pt) 2011-05-04 2019-02-01 Rhizen Pharmaceuticals S A Novos compostos como moduladores de proteína quinases
EP2828247B1 (en) * 2012-03-23 2019-01-16 PTC Therapeutics, Inc. 4h-chromen-4-one derivatives for treating spinal muscular atrophy
US10130635B2 (en) 2012-05-04 2018-11-20 Rhizen Pharmaceuticals Sa Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-hydroxy-alkyl)-chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals
JP6290186B2 (ja) 2012-05-04 2018-03-07 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー 光学的に純粋で置換基を有していてもよい２−（１−ヒドロキシ−アルキル）クロメン−４−オン誘導体の調製方法および医薬品調製におけるそれらの使用
PT2870157T (pt) * 2012-07-04 2017-11-27 Rhizen Pharmaceuticals S A Inibidores seletivos de delta pi3k
HK1214159A1 (zh) 2012-11-08 2016-07-22 Rhizen Pharmaceuticals S.A. 含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物
ES2648094T3 (es) 2013-06-07 2017-12-28 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Inhibidores de PI3 cinasa delta y gamma selectivos duales
ES2672018T3 (es) 2013-07-02 2018-06-12 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Inhibidores de proteína cinasa PI3K, particularmente inhibidores delta y/o gamma
TWI672297B (zh) * 2013-12-18 2019-09-21 義大利商吉斯藥品公司 作為磷脂肌醇－３－激酶抑制劑之異唏衍生物
CN106661029B (zh) * 2014-06-27 2019-04-05 理森制药股份公司 作为PI3δ和γ蛋白激酶的选择性双重抑制剂的取代色烯衍生物
WO2016011394A1 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 The General Hospital Corporation Imaging agents for neural flux
RS60450B1 (sr) * 2014-09-03 2020-07-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Postupak za tretiranje i kompozicije koje sadrže dvojni inhibitor pi3k delta-gama kinaze i kortikosteroid
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104610331A (zh) * 2015-02-26 2015-05-13 成都安斯利生物医药有限公司 4-(1,3-恶嗪-2-基)苯硼酸的制备方法
CN106008479B (zh) * 2015-03-06 2020-01-10 南京圣和药业股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的取代嘧啶类化合物及其应用
CN105936635B (zh) * 2015-03-06 2019-06-21 南京圣和药业股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的化合物及其应用
US9968604B2 (en) * 2015-04-16 2018-05-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
EP3328839A1 (en) * 2015-07-30 2018-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Aryl substituted bicyclic heteroaryl compounds
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US11261198B2 (en) * 2016-06-20 2022-03-01 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparing substituted polycyclic pyridone derivative and crystal thereof
CN106831636A (zh) * 2016-12-12 2017-06-13 湖南华腾制药有限公司 一种恶二唑化合物的制备方法
PL3606926T3 (pl) * 2017-04-05 2021-11-02 Curovir Ab Heteroaromatyczne związki użyteczne w terapii
CN107652261B (zh) * 2017-09-30 2020-08-07 桂林医学院 一种毛蕊异黄酮衍生物及其合成方法
EP3740468B1 (en) 2018-01-20 2025-12-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted Aminopyrimidine Compounds and Methods of Use
GB2578417B (en) * 2018-06-11 2022-09-28 Hunt Dev Uk Ltd Airway sampling device and associated methods
EP4065230A1 (en) * 2019-11-27 2022-10-05 Genentech, Inc. Therapeutic compounds
KR20210099402A (ko) * 2020-02-04 2021-08-12 고려대학교 산학협력단 펜벤다졸, 옥시벤다졸 또는 이들의 혼합물을 포함하는 자궁내막 세포 또는 영양막 세포의 비정상적 증식 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20230005298A (ko) * 2020-05-11 2023-01-09 탈렌젠 인터내셔널 리미티드 척수성 근위축증의 치료 방법 및 약물
WO2021229452A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Rhizen Pharmaceuticals Ag Purine derivatives as sik-3 inhibitors
US12692275B2 (en) * 2020-09-23 2026-07-28 Genfleet Therapeutics (Shanghai) Inc. Aroyl substituted tricyclic compound, preparation method therefor and use thereof
CN116410193A (zh) * 2021-12-31 2023-07-11 同润生物医药(上海)有限公司 PI3Kδ/γ双重抑制剂化合物的半富马酸盐结晶及其制备方法
CN116410195B (zh) * 2021-12-31 2025-07-18 同润生物医药(上海)有限公司 一种己二酸盐结晶及其制备方法
WO2023123742A1 (zh) * 2021-12-31 2023-07-06 同润生物医药(上海)有限公司 PI3Kδ/γ双重抑制剂化合物的半富马酸盐结晶及其制备方法
CN116410194B (zh) * 2021-12-31 2025-07-18 同润生物医药(上海)有限公司 一种苯磺酸盐结晶及其制备方法
CN114891005B (zh) * 2022-03-30 2024-01-19 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺
KR102616744B1 (ko) * 2023-04-10 2023-12-27 한국교통대학교산학협력단 발효 자몽추출물을 포함하는 장 건강 개선용 조성물
EP4784582A1 (en) * 2023-09-27 2026-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Piperidine substituted pyrazolopyrimidine derivatives as inhibitors of sgk1

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3691016A (en) 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
CA1023287A (en) 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
FR2224144B1 (es) * 1973-04-06 1976-04-09 Rech Pharmaceutiq Scientif
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4195128A (en) 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
US4330440A (en) 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4229537A (en) 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
US4289872A (en) 1979-04-06 1981-09-15 Allied Corporation Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
EP0206448B1 (en) 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
JPS62201882A (ja) 1985-11-18 1987-09-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd イソフラボン誘導体
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
US4925673A (en) 1986-08-18 1990-05-15 Clinical Technologies Associates, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
ATE156158T1 (de) 1992-04-14 1997-08-15 Cornell Res Foundation Inc Makromoleküle auf basis von dendritischen polymeren und verfahren zur herstellung
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
JPH08175990A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp Ｐｉ３キナーゼ阻害剤とその製造法
JPH08176070A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp ジデプシド誘導体及びｐｉ３キナーゼ阻害剤
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
GB9521987D0 (en) 1995-10-26 1996-01-03 Ludwig Inst Cancer Res Phosphoinositide 3-kinase modulators
DK0780386T3 (da) 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
EP0923585B1 (en) 1996-07-18 2002-05-08 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
EP0922030A1 (en) 1996-08-23 1999-06-16 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6077864A (en) 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
HUP0000852A2 (hu) 1997-02-03 2001-05-28 Pfizer Products Inc. Aril-szulfonil-amino-hidroxámsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
NZ336836A (en) 1997-02-11 2001-02-23 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives suitable for a broad range of medicinal treatments
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
EE04852B1 (et) 1999-02-22 2007-06-15 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh C-21 modifitseeritud epotioloonid, nende valmistamise meetod ning kasutamine ja ravimkoostise kasutamine vähkkasvajate või teiste proliferatiivsete haiguste ravimisel
JP2001247477A (ja) 2000-03-03 2001-09-11 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 抗腫瘍剤
DE60144277D1 (de) 2000-04-25 2011-05-05 Icos Corp Hemmer der menschlichen phosphatidyl-inositol-3-kinase delta
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
US7141576B2 (en) 2001-01-16 2006-11-28 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
WO2003018057A1 (en) 2001-07-26 2003-03-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for glaucoma comprising as the active ingredient compound having pi3 kinase inhibitory effect
US6703414B2 (en) 2001-09-14 2004-03-09 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Device and method for treating restenosis
AU2002349912A1 (en) 2001-10-24 2003-05-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
AU2002357667A1 (en) 2001-10-24 2003-05-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
AU2002356871A1 (en) 2001-10-30 2003-05-12 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation
JP4664597B2 (ja) * 2002-04-17 2011-04-06 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
MXPA05000453A (es) 2002-07-10 2005-03-23 Applied Research Systems Derivados de benceno fusionados a azolidinona-vinilo.
EP1531813A1 (en) 2002-07-10 2005-05-25 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Use of compounds for increasing spermatozoa motility
US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
US7601724B2 (en) 2002-09-04 2009-10-13 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US7605155B2 (en) 2002-09-04 2009-10-20 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
DE10256174A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-09 Merck Patent Gmbh 2-Benzoylchromonderivate
WO2004072029A2 (en) 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
GB0305152D0 (en) * 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
US7414055B2 (en) 2003-04-24 2008-08-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
ATE455546T1 (de) 2003-08-06 2010-02-15 Vertex Pharma Aminotriazol-verbindungen als proteinkinase- hemmer
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
US20050043239A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Jason Douangpanya Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
BRPI0417498A (pt) * 2003-12-09 2007-05-29 Us Gov Health & Human Serv método para suprimir uma resposta imune em um indivìduo; método de inibição da proliferação de um célula; método de tratamento de um distúrbio proliferativo em um indivìduo; método para selecionar um agente imunossupressor ou anti-proliferativo; composição farmacêutica e estente vascular
LT2612862T (lt) 2004-05-13 2017-01-25 Icos Corporation Chinazolinonai kaip žmogaus fosfatidilinozitol-3-kinazės delta inhibitoriai
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
AU2005289644A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazo{4,5-b}pyrazinone inhibitors of protein kinases
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
FR2882751B1 (fr) 2005-03-04 2007-09-14 Aventis Pharma Sa Hydrazinocarbonyl-thieno[2,3-c]pyrazoles, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation
EP1904449A4 (en) 2005-07-08 2010-07-28 Merck Sharp & Dohme CHECKPOINT KINASE INHIBITORS
MX2008002165A (es) 2005-08-16 2008-04-29 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina cinasa.
MX2008003173A (es) 2005-09-06 2008-03-18 Smithkline Beecham Corp Compuestos de bencimidazol-tiofeno como inhibidores de plk.
HRP20130902T1 (hr) 2005-10-07 2013-11-08 Exelixis Inc. PIRIDOPIRIMIDINONSKI INHIBITORI PI3Kalfa
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
AU2006306496A1 (en) 2005-10-21 2007-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
AU2007207743B2 (en) 2006-01-18 2010-07-08 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase B (PKB) inhibitors
JP2009528335A (ja) 2006-03-02 2009-08-06 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
US20100273776A1 (en) 2006-03-29 2010-10-28 FOLDRx PHARMACEUTICALS, INC Inhibition of alpha-synuclein toxicity
JP2009532375A (ja) 2006-03-30 2009-09-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
KR20150038395A (ko) * 2006-04-04 2015-04-08 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 키나제 길항물질
KR101533461B1 (ko) 2006-04-26 2015-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐｉ３ｋ저해제로 유용한 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 유도체
AU2007243466B2 (en) 2006-04-26 2012-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions containing them
US20090239936A1 (en) 2006-05-15 2009-09-24 Yoshikazu Sugimoto Prophylactic and Therapeutic Agent for Cancer
GB0610243D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
EP2049106A2 (en) 2006-07-14 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2049542B1 (en) 2006-08-09 2012-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CN101563340A (zh) 2006-09-14 2009-10-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作pi3k和mtor抑制剂用于治疗增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-吗啉代-4-哌啶-4-基嘧啶衍生物
EP2441768A1 (en) 2006-11-13 2012-04-18 Eli Lilly & Co. Thienopyrimidinones for treatment of inflammatory disorders and cancers
CA2671845C (en) 2006-12-07 2015-03-24 Genentech, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
PE20081679A1 (es) 2006-12-07 2008-12-18 Hoffmann La Roche Compuestos del inhibidor de fosfoinositida 3-cinasa y metodos de uso
CA2680783C (en) 2007-03-23 2012-04-24 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
TW200902008A (en) 2007-05-10 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
JP2010532758A (ja) 2007-07-06 2010-10-14 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 組み合わせ抗癌療法
BRPI0906473A8 (pt) * 2008-01-04 2016-02-10 Intellikine Inc Certas entidades químicas, composições e métodos
EP2252612B1 (en) 2008-02-22 2012-03-28 Irm Llc Heterocyclic compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
CN102036561A (zh) 2008-02-29 2011-04-27 赛林药物股份有限公司 蛋白激酶调节剂
US20090227575A1 (en) 2008-03-04 2009-09-10 Wyeth 7H-PYRROLO[2,3-H]QUINAZOLINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESIS
EP2265599B1 (en) 2008-03-04 2013-11-20 Natco Pharma Limited Crystal form of phenylaminopyrimidine derivative
WO2009111531A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
PE20091617A1 (es) 2008-03-13 2009-11-12 Boehringer Ingelheim Int Tiazolil-dihidro-indazoles
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
MX2010010300A (es) 2008-03-19 2010-10-26 Osi Pharm Inc Formas de sal de inhibidores del objetivo de rapamicina en mamiferos.
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
US8815906B2 (en) 2008-03-19 2014-08-26 Chembridge Corporation Tyrosine kinase inhibitors
WO2009120094A2 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
ES2480994T3 (es) 2008-03-31 2014-07-29 Genentech, Inc. Compuestos de tipo benzopirano y benzoxepina inhibidores de PI3K y métodos de uso
US20090258907A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Abbott Laboratories Compounds useful as inhibitors of rock kinases
CN102083826A (zh) 2008-04-16 2011-06-01 沃泰克斯药物股份有限公司 磷脂酰肌醇3-激酶的抑制剂
EP2297145A2 (en) 2008-04-16 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polymorphs of 5-(3-(ethylsulfonyl)phenyl)-3,8-dimethyl-n- (1-methylpiperidin-4-yl)-9h-pyrido[2, 3-b]indole-7-carboxamide and methods of use therefor
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
AU2009305669A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US20110269779A1 (en) 2008-11-18 2011-11-03 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
CA2781865A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Polycyclic derivatives of pyridine and their use in the treatment of (inter alia) rheumatoid arthritis and similar diseases
LT2496567T (lt) * 2009-11-05 2017-11-27 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nauji benzopirano kinazės moduliatoriai
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
PT2705029T (pt) * 2011-05-04 2019-02-01 Rhizen Pharmaceuticals S A Novos compostos como moduladores de proteína quinases
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
PT2870157T (pt) * 2012-07-04 2017-11-27 Rhizen Pharmaceuticals S A Inibidores seletivos de delta pi3k
WO2014060431A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
US20140120060A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rheumatoid arthritis and asthma using pi3 kinase inhibitors
RU2702908C2 (ru) 2012-11-01 2019-10-14 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
HK1214159A1 (zh) * 2012-11-08 2016-07-22 Rhizen Pharmaceuticals S.A. 含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
US9775841B2 (en) 2017-10-03
HUE042322T2 (hu) 2019-06-28
EA024842B1 (ru) 2016-10-31
WO2012151525A1 (en) 2012-11-08
MX365160B (es) 2019-05-24
PL2705029T4 (pl) 2019-09-30
JP2017119708A (ja) 2017-07-06
CL2013003160A1 (es) 2014-09-26
AP2013007225A0 (en) 2013-11-30
PH12013502240A1 (en) 2014-01-06
EA024842B9 (ru) 2017-08-31
PH12013502240B1 (en) 2018-06-27
RS58326B1 (sr) 2019-03-29
CY1121170T1 (el) 2020-05-29
US10220035B2 (en) 2019-03-05
CN103702989B (zh) 2017-07-07
US10322130B2 (en) 2019-06-18
CO6852069A2 (es) 2014-01-30
EP2705029B1 (en) 2018-10-24
KR101992311B1 (ko) 2019-09-27
US11020399B2 (en) 2021-06-01
DK2705029T3 (en) 2019-02-18
US20190282581A1 (en) 2019-09-19
US20190105324A9 (en) 2019-04-11
MX2013012896A (es) 2014-05-21
PT2705029T (pt) 2019-02-01
KR20140058431A (ko) 2014-05-14
ZA201307964B (en) 2015-01-28
BR112013027774A2 (pt) 2017-11-07
US20120289496A1 (en) 2012-11-15
PL2705029T3 (pl) 2019-04-30
US20150320752A1 (en) 2015-11-12
US20180110783A1 (en) 2018-04-26
CA2833935A1 (en) 2012-11-08
JP2014513137A (ja) 2014-05-29
CN103702989A (zh) 2014-04-02
AP4075A (en) 2017-03-23
WO2012151525A9 (en) 2012-12-13
SI2705029T1 (sl) 2019-03-29
AU2012250576B2 (en) 2017-04-27
MY168757A (en) 2018-12-04
NZ616834A (en) 2015-10-30
EA201391416A1 (ru) 2014-04-30
LT2705029T (lt) 2019-02-11
HRP20190128T1 (hr) 2019-03-08
AU2012250576A1 (en) 2013-11-07
SG194718A1 (en) 2013-12-30
JP6118314B2 (ja) 2017-04-19
CN107337659A (zh) 2017-11-10
BR112013027774B1 (pt) 2020-11-17
SMT201900056T1 (it) 2019-02-28
US20210401840A1 (en) 2021-12-30
CA2833935C (en) 2020-09-15
EP2705029A1 (en) 2014-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2651682T3 (es) Moduladores de cinasa novedosos
US11020399B2 (en) Intermediates useful in the synthesis of compounds as modulators of protein kinases
EA039266B1 (ru) Производные 4н-хромен-4-она в качестве модуляторов протеинкиназ
OA16775A (en) Novel compounds as modulators of protein kinases.
HK1193803B (en) Novel compounds as modulators of protein kinases
HK1193803A (en) Novel compounds as modulators of protein kinases
NZ616834B2 (en) Novel compounds as modulators of protein kinases