ES2714852T3

ES2714852T3 - Procedimiento para la preparación de moduladores de receptores H3 de histamina

Info

Publication number: ES2714852T3
Application number: ES17151754T
Authority: ES
Inventors: Diego Broggini; Vit Lellek; Neelakandha Mani; Susanne Lochner; Adrian Mauer; Daniel Pippel; Lana Young
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2009-03-18
Filing date: 2010-03-17
Publication date: 2019-05-30
Anticipated expiration: 2030-03-17
Also published as: CA2965059C; AU2010226711B2; US9809547B2; MX347775B; SI3216784T1; US20120029189A1; MX349489B; CN102428070A; US8748596B2; EP3216784A1; DK2429996T3; US20170057919A1; WO2010107897A3; LT3216784T; ES2625261T3; SMT201700314T1; EP3492451A3; PL3216784T3; DK3216784T3; WO2010107897A2

Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I-E) **Fórmula** en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C10; m es 2 R2 se selecciona del grupo que consiste en -OCHR3R4 y -Z-Ar; R3 es hidrógeno y R4 es un cicloalquilo C3-C10 o un anillo de heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo C3-C10 o el anillo de heterocicloalquilo no están sustituidos o están sustituido con -alquilo C1-C4 o acetilo; alternativamente, R3 y R4 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C10 o un anillo de heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo C3-C10 o el anillo de heterocicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con -alquilo C1-C4 o acetilo; Z se selecciona del grupo que consiste en S y O; Ar es un fenilo o heteroarilo; en donde el fenilo o heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes R5; en donde cada sustituyente R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo -C1-C4, -OH, -O-alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -CN, -CONRaRb, y -NO2; y en donde Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde "profármaco" se refiere a compuestos que tienen un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más residuos de aminoácido, unidos covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxilo, o ácido carboxílico libre de un compuesto de fórmula (IE); compuestos preparados derivatizando grupos hidroxilo libres utilizando grupos que incluyen hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos; derivados carbamato de grupos hidroxilo y amino; derivados carbonato, ésteres sulfonato y ésteres sulfato de grupos hidroxilo; compuestos producidos por derivatización de grupos hidroxilo como (aciloxi)metil y (aciloxi)etil éteres, en donde el grupo acilo puede ser un éster alquílico, opcionalmente sustituido con una o más funcionalidades éter, amina o ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido, y compuestos producidos por derivatización de aminas libres como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas; que comprende**Fórmula** hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V-S) con un derivado aldehído o cetona del grupo sustituyente R1 deseado; puro o en un disolvente orgánico; para proporcionar el correspondiente compuesto de fórmula (IX); **Fórmula** hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (VI), en donde LG1 es un primer grupo eliminable y LG2 es un grupo eliminable; en presencia de un agente reductor; en un disolvente orgánico; para proporcionar el correspondiente compuesto de fórmula (X-E) **Fórmula** hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X-E) con un compuesto de fórmula (XII); en presencia de una primera base inorgánica; en un disolvente orgánico; o hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X-E) con un compuesto de fórmula (XIII); en presencia de una segunda base inorgánica; en un disolvente orgánico; para proporcionar el correspondiente compuesto de fórmula (I-E).

Description

DESCRIPCION

Procedimiento para la preparation de moduladores de receptores H3 de histamina

Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos 61/161/177, presentada el 18 de marzo de 2009.

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a nuevos procedimientos para la preparacion de moduladores de los receptores H3 de histamina, en el tratamiento de, por ejemplo, trastornos cognitivos, trastornos del sueno y/o trastornos psiquiatricos.

Antecedentes de la invencion

El receptor H3 de histamina fue descrito por primera vez como un autorreceptor presinaptico en el sistema nervioso central (SNC) (Arrang, J.M. et al., "Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class (H3) of histamine receptor", Nature, 1983, pag. 832-837, vol. 302) que controla la sfntesis y liberation de histamina. El receptor H3 de histamina se expresa principalmente en el sistema nervioso central de mamfferos (CNS), con alguna expresion minima en tejidos perifericos tales como el musculo liso vascular.

Por lo tanto, se han propuesto varias indicaciones para los antagonistas y agonistas inversos de H3 de histamina basandose en la farmacologfa animal y otros experimentos con antagonistas de H3 de histamina conocidos (p. ej., tioperamida). (Vease: KRAUSE, M., et al., "The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs, Leurs, R., et al. (Editores), Elsevier, 1998, pag. 175-196 y pag. 197-222; MORISSET, S. et al., "High constitutive activity of native H3 receptors regulates histamine neurons in brain", Nature, 2000, pag. 860-864, vol. 408). Estas incluyen condiciones tales como trastornos cognitivos, trastornos del sueno, trastornos psiquiatricos, y otros trastornos.

Por ejemplo, se ha demostrado que los antagonistas de H3 de histamina tienen actividad farmacologica relevante para varios sfntomas clave de la depresion, incluyendo trastornos del sueno (p. ej., alteraciones del sueno, fatiga y letargo) y dificultades cognitivas (por ejemplo, memoria y deterioro de concentration), como se ha descrito anteriormente. Para revisiones, vease: BONAVENTURE, P. et al., "Histamine H3 receptor antagonists: From target identification to drug leads" Biochem. Pharm., 2007, pag. 1084-1096, vol. 73; and L^eT^aVIC, M.A. et al., "5 Recent Medicinal Chemistry of the Histamine H3 Receptor", Prog. Med. Chem., 2006, pag 181-206, vol. 44, Sigue habiendo una necesidad de potentes moduladores de receptores H3 de histamina con propiedades farmaceuticas deseables. Keith, J.M. et al., en la Publication de Patente de Estados Unidos Num. 2007/0281923-A1, publicada el 6 de diciembre de 2007 describen compuestos de piridilamida, metodos para su fabrication, composiciones farmaceuticas que los contienen, y procedimientos para usarlos para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones mediados por el receptor H3 de histamina.

Letavic, M., et al., en la Publicacion de Patente de Estados Unidos Num. 2009/0131415 A1, publicada el 17 de mayo de 2009 describen compuestos de cicloalquiloxi y heterocicloalquiloxipiridina, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y procedimientos para usarlos para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones mediados por el receptor H3 de histamina.

Compendio de la invencion

La presente description se refiere a procedimientos para la preparacion de compuestos de formula (I)

en donde

R¹se selecciona del grupo que consiste en alquilo C¹-C⁴y cicloalquilo C³-C¹⁰;

m es un numero entero de 1 a 2;

R²se selecciona del grupo que consiste en -OCHR³R⁴y -Z-Ar;

R³es hidrogeno y R⁴es un cicloalquilo C³-C^{i 0}o anillo de heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo C³-C^{i 0}o el anillo de heterocicloalquilo no estan sustituidos o estan sustituidos con alquilo C¹-C⁴o acetilo;

alternativamente, R³y R⁴se toman junto con el carbono al que estan anclados para formar un cicloalquilo C³-C¹⁰o anillo de heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo C³-C¹⁰o el anillo de heterocicloalquilo no estan sustituidos o estan sustituidos con -alquilo C¹-C⁴o acetilo;

Z se selecciona del grupo que consiste en S y O;

Ar es un fenilo o heteroarilo; en donde el fenilo o heteroarilo no estan sustituidos o estan sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes R⁵; en donde cada sustituyente R⁵se selecciona independientemente del grupo que consiste en halogeno, -alquilo C¹-C⁴, -OH, -O-alquilo C¹-C⁴, -S-alquilo C¹-C⁴, -CN, -CONR^aR^b, y -NO²; y en donde R^ay R^bson cada uno independientemente -H o -alquilo C¹-C⁴;

o una sal farmaceuticamente aceptable, un profarmaco farmaceuticamente aceptable de los mismos, o un metabolito farmeceuticamente activo del mismo; que comprenden

hacer reaccionar un compuesto de formula (V) con un compuesto de formula (VI), en donde LG1 es un primer grupo eliminable y LG2 es un segundo grupo eliminable, en presencia de una base, en un disolvente organico; para proporcionar el correspondiente compuesto de formula (VII);

hacer reaccionar el compuesto de formula (VII) con un derivado aldehfdo o cetona del grupo sustituyente R1 deseado; en presencia de un agente reductor; en un disolvente organico; para proporcionar el correspondiente compuesto de formula (X);

hacer reaccionar el compuesto de formula (X) con un compuesto de formula (XII); en presencia de una primera base inorganica; en un disolvente organico; o

hacer reaccionar el compuesto de formula (X) con un compuesto de formula (XIII); en presencia de una segunda base inorganica; en un disolvente organico;

para proporcionar el correspondiente compuesto de formula (I).

La presente description se refiere a procedimientos para la preparation de compuestos de formula (I-E)

en donde

m es 2

R²se selecciona del grupo que consiste en -OCHR³R⁴y -Z-Ar;

R³es hidrogeno y R⁴es un cicloalquilo C3-C10 o un anillo de heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo C3-C10 o el anillo de heterocicloalquilo no estan sustituidos o estan sustituido con -alquilo C¹-C⁴o acetilo; alternativamente, R³y R⁴se toman junto con el carbono al que estan unidos para formar un cicloalquilo C3-C10 o un anillo de heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo C³-C^{i 0}o el anillo de heterocicloalquilo no estan sustituidos o estan sustituidos con -alquilo C1-C4 o acetilo;

Z se selecciona del grupo que consiste en S y O;

Ar es un fenilo o heteroarilo; en donde el fenilo o heteroarilo no estan sustituidos o estan sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes R⁵; en donde cada sustituyente R⁵se selecciona independientemente del grupo que consiste en halogeno, alquilo -C¹-C⁴, -OH, -O-alquilo C¹-C⁴, -S-alquilo C¹-C⁴, -CN,

-CONR^aR^b, y -NO²; y en donde R^ay R^bson cada uno independientemente -H o -alquilo C1-C4;

o una sal farmaceuticamente aceptable, un profarmaco farmaceuticamente aceptable, o un metabolito farmaceuticamente activo de los mismos; que comprenden

hacer reaccionar un compuesto de formula (V-S) con un derivado aldehfdico o cetonico del grupo sustituyente R1 deseado; puro o en un disolvente organico; para producir el correspondiente compuesto de formula (IX);

hacer reaccionar el compuesto de formula (IX) con un agente reductor; puro, en agua o un disolvente organico acuoso; para producir el correspondiente compuesto de formula (XI);

hacer reaccionar el compuesto de formula (XI) con un compuesto de formula (VI), en donde LG1 es un primer grupo eliminable y LG2 es un segundo grupo eliminable; en un disolvente organico;

alternativamente hacer reaccionar el compuesto de formula (XI) con un compuesto de formula (VI), en donde LG1 es un primer grupo eliminable y LG2 es un segundo grupo eliminable; en presencia de una base; en una mezcla de agua y un disolvente organico;

disolvente o mezcla de disolventes;

para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (X-E)

hacer reaccionar el compuesto de formula (X-E) con un compuesto de formula (XII); en presencia de una primera base inorganica; en un disolvente organico; o

hacer reaccionar el compuesto de formula (X-E) con un compuesto de formula (XIII); en presencia de una segunda base inorganica; en un disolvente organico;

para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (I-E).

La presente invencion se refiere a procedimientos para la preparation de compuestos de formula (I-E)

en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C10;

m es 2

R2 se selecciona del grupo que consiste en -OCHR3R4 y -Z-Ar;

R3 es hidrogeno y R4 es un cicloalquilo C3-C10 o un anillo de heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo C3-C10 o el anillo de heterocicloalquilo no estan sustituidos o estan sustituidos con -alquilo C1-C4 o acetilo; alternativamente, R3 y R4 se toman junto con el carbono al que estan unidos para formar un cicloalquilo C3-C10 o un anillo de heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo C3-C10 o el anillo de heterocicloalquilo no estan sustituidos o estan sustituidos con -alquilo C1-C4 o acetilo;

Z se selecciona del grupo que consiste en S y O;

Ar es un fenilo o heteroarilo; en donde el fenilo o heteroarilo no estan sustituidos o estan sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes R5; en donde cada sustituyente R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halogeno, -alquilo C1-C4, -OH, -O-alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -CN, -CONRaRb, y NO2; y en donde Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-C4

hacer reaccionar un compuesto de formula (V-S) con un derivado aldehfdo o cetona del grupo sustituyente R1 deseado; puro o en un disolvente organico; para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (IX);

hacer reaccionar el compuesto de formula (IX) con un compuesto de formula (VI), en donde LG1 es un primer grupo eliminable y LG2 es un segundo grupo eliminable; en presencia de un agente reductor; en un disolvente organico; para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (X-E)

para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (I-E).

En una realization, la presente invention se refiere a procedimientos para la preparation del compuesto (I-A)

o una sal farmaceuticamente aceptable, un profarmaco farmaceuticamente aceptable, o un metabolito farmaceuticamente activo del mismo; tambien conocido como (4-ciclobutil-[1,4] diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; como se describe con mas detalle en la presente memoria.

En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion del compuesto (I-B)

o una sal farmaceuticamente aceptable, un profarmaco farmaceuticamente aceptable, o un metabolito farmaceuticamente activo del mismo; tambien conocido como 3-[5-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo; como se describe con mas detalle en la presente memoria.

En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion del compuesto (I-C)

o una sal farmaceuticamente aceptable, un profarmaco farmaceuticamente aceptable, o un metabolito farmaceuticamente activo del mismo; tambien conocido como (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona; como se describe con mas detalle en la presente memoria.

La presente description se refiere a procedimientos para la preparacion de compuestos de formula (X)

en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C10;

m es un numero entero de 1 a 2;

LG1 es un primer grupo eliminable;

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos; que comprenden

hacer reaccionar un compuesto de formula (V) con un compuesto de formula (VI), en donde LG2 es un segundo grupo eliminable, en presencia de una base, en un disolvente organico; para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (VII);

hacer reaccionar el compuesto de formula (VII) con un derivado de aldehfdo o cetona del grupo sustituyente R1 deseado; en presencia de un agente reductor; en un disolvente organico; para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (X).

La presente description se refiere adicionalmente a un procedimiento para la preparation de compuestos de formula (X-E)

en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C10;

m es 2;

LG1 es un primer grupo eliminable;

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos; que comprende

hacer reaccionar el compuesto de formula (IX) con un agente reductor; puro, en agua o en un disolvente organico acuoso; para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (XI);

hacer reaccionar el compuesto de formula (XI) con un compuesto de formula (VI), en donde LG2 es un segundo grupo eliminable; en un disolvente organico;

para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (X-E).

en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C10;

m es 2;

LG1 es un primer grupo eliminable;

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos; que comprende

hacer reaccionar el compuesto de formula (IX) con un compuesto de formula (VI), en donde LG2 es un segundo grupo eliminable; en presencia de un agente reductor; en un disolvente organico; para proporcionar el compuesto correspondiente de formula (X-E).

En un ejemplo, la presente descripcion se refiere a procedimientos para la preparacion de compuestos de formula (X-S)

1

en donde LG es un primer grupo eliminable; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos; como se describe con mas detalle en la presente memoria. La presente invencion se refiere adicionalmente a un procedimiento para la purification del compuesto de formula (X-S), como se describe con mas detalle en la presente memoria.

La presente descripcion se refiere adicionalmente a dos nuevas sales de HCI cristalinas del compuesto (I-B), como se describe con mas detalle a continuation, y se hace referencia a la FORMA I y la FORMA II. La presente invencion se refiere adicionalmente a procedimientos para la preparacion de las sales de Hcl cristalinas del compuesto (I-B). La presente descripcion se refiere adicionalmente a una nueva sal de HCl cristalina del compuesto (I-C), como se describe con mas detalle a continuacion. La presente invencion se refiere adicionalmente a un procedimiento para la preparacion de la sal de HCl cristalina del compuesto (I-C).

La presente descripcion se refiere adicionalmente a un producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria.

Es ilustrativa de la descripcion una composition farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y cualquier compuesto, sal cristalina o producto como se describe en la presente memoria. Una ilustracion de la invencion es una composicion farmaceutica preparada mezclando cualquier compuesto, sal cristalina o producto como se describe en la presente memoria y un portador farmaceuticamente aceptable. La ilustracion de la invencion es un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende mezclar cualquier compuesto, sal cristalina o producto como se describe en la presente memoria y un portador farmaceuticamente aceptable.

En otro aspecto general, la presente descripcion se refiere a metodos para tratar a un sujeto que padece o esta diagnosticado de una enfermedad, trastorno o afeccion medica mediados por la actividad del receptor H3 de histamina, que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de cualquier compuesto, sal cristalina o producto como se describe en la presente memoria. En ciertas realizaciones preferidas de la presente invencion, la enfermedad, trastorno o afeccion medica se seleccionan del grupo que consiste en trastornos cognitivos, trastornos del sueno, trastornos psiquiatricos y otros trastornos.

En otro aspecto, la presente descripcion se refiere al uso de cualquier compuesto, sal cristalina o producto como se describe en la presente memoria para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion medica mediados por actividad del receptor H3 de histamina, incluidos (a) trastornos cognitivos, (b) trastornos del sueno, (c) trastornos psiquiatricos y otros trastornos.

Breve descripcion de las figuras

La Figura 1 ilustra un espectro XRD de polvo para la sal de HCl cristalina del compuesto (I-B), FORMA I. La Figura 2 ilustra un espectro XRD de polvo para la sal de HCl cristalina del compuesto (I-B), FORMA II. La Figura 3 ilustra un espectro XRD de polvo para la sal de HCl cristalina del compuesto (I-C).

Descripcion detallada de la invencion

La presente descripcion se refiere a procedimientos para la preparation de compuestos de formula (I)

en donde R1, m y R2 se han definido en la presente memoria; y sales farmaceuticamente aceptables, profarmacos farmaceuticamente aceptables, y metabolitos farmaceuticamente activos de los mismos. Los compuestos de formula (I) son utiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos y/o afecciones modulados por el receptor H3 de histamina, incluyendo pero sin limitarse a trastornos cognitivos, trastornos del sueno, trastornos psiquiatricos y otros trastornos.

La presente invencion se refiere a procedimientos para la preparacion de compuestos de formula (I-E)

en donde m es 2 y en donde R¹, R²se han definido en la presente memoria; y sales farmaceuticamente aceptables, profarmacos farmaceuticamente aceptables, y metabolitos farmaceuticamente activos de los mismos. Los compuestos de formula (I-E) son utiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos y/o afecciones modulados por el receptor H3 de histamina, incluyendo pero sin limitarse a trastornos cognitivos, trastornos del sueno, trastornos psiquiatricos y otros trastornos.

La presente descripcion se refiere adicionalmente a procedimientos para la preparacion de compuestos de formula (X), incluyendo por ejemplo, el compuesto de formula (X-S), util como intermedio en la sfntesis de compuestos de formula (I). En un ejemplo, el compuesto de formula (X-S) es util como intermedio en la sfntesis de compuestos (I-A), (I-B), (I-C) y sus sales farmaceuticamente aceptables. La presente descripcion se refiere adicionalmente a un procedimiento para la purification y el aislamiento de un compuesto de formula (X-S), como se describe con mas detalle mas adelante.

La presente descripcion se refiere adicionalmente a sales de HCl cristalinas novedosas del compuesto (I-B), mas concretamente la FORMA I y FORMA II como se describe con mas detalle mas adelante. La presente descripcion se refiere adicionalmente a un procedimiento para la preparacion de las sales de HCl cristalinas novedosas del compuesto (I-B). La presente descripcion se refiere adicionalmente a una sal de HCl cristalina novedosa del compuesto (I-C). La presente descripcion se refiere adicionalmente a un procedimiento para la preparacion de la sal de HCl cristalina novedosa del compuesto (I-C).

En realizaciones preferidas de la presente invencion, R¹es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, o tercbutilo. En otras realizaciones preferidas, R¹es metilo o isopropilo. En otras realizaciones preferidas adicionales, R¹es isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo. En otras realizaciones preferidas adicionales, R¹es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. En otras realizaciones preferidas adicionales, R¹es ciclopropilo o ciclobutilo. En ciertas realizaciones preferidas, R ²es -OCHR ³R ⁴

^,En otras realizaciones preferidas, R ²es -Z-Ar.

En ciertas realizaciones preferidas, R³es -H y R⁴es ciclopropilo, ciclociclobutilo, o 3-metil-oxetan-3-ilo. En otras realizaciones, R³y R⁴se toman junto con el carbono al que estan anclados para formar ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo, tiepanilo, piperidinilo, o azepanilo, no sustituidos o sustituidos con metilo, etilo, isopropilo, o acetilo.

En otras realizaciones mas, -OCHR³R⁴se selecciona del grupo que consiste en tetrahidro-furan-3-iloxi, 3-metiloxetan-3-ilmetoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidro-piran-4-iloxi, tetrahidro-piran-3-iloxi, ciclobutiloxi, oxepan-4-iloxi, oxepan-3-iloxi, ciclobutilmetoxi, ciclopropilmetoxi, tetrahidro-tiofen-3-iloxi, tetrahidro-tiopiran-4-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, 1 -acetil-pirrolidin-3-iloxilo, tiepan-3-iloxi, tiepan-4-iloxi, 1 -metil-piperidin-4-iloxi, 1 -acetil-piperidin-4-iloxi, 1-isopropil-azepan-4-iloxi, 1-acetil-azepan-4-iloxi, 1-etil-azepan-3-iloxi, o 1-acetil-azepan-3-iloxi. En otras realizaciones mas, -OCHR³R⁴es tetrahidrofuran-3-iloxi, 3-metil-oxetan-3-ilmetoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, y tetrahidro-piran-4-iloxi. En otras realizaciones preferidas adicionales, -OCHR3R4 es tetrahidro-piran-4-iloxi y m es 2,

En ciertas realizaciones preferidas, Z es O. En otras realizaciones preferidas, Z es S.

En ciertas realizaciones preferidas, Ar se selecciona del grupo que consiste en un grupo fenilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, y pirazinilo; en donde cada Ar puede no estar sustituido o estar sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes R5. En otras realizaciones preferidas, Ar es un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes R5. En otras realizaciones preferidas adicionales, Ar es un grupo 4-halofenilo. En realizaciones preferidas adicionalmente, Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-metilsulfanilfenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 3-cianofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-metil-4-metilsulfanilfenilo, y 3-piridilo.

En ciertos ejemplos, el compuesto de formula (I) se selecciona del grupo que consiste en (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; 3-[5-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo; y (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona; y sales, profarmacos y metabolitos activos de los mismos farmaceuticamente aceptables.

En ciertos ejemplos, el compuesto de formula (I) se selecciona del grupo que consiste en compuesto (I-A), compuesto (I-B), compuesto (I-C) y sus sales farmaceuticamente aceptables.

En ciertos ejemplos, el compuesto de formula (I) es uno o mas seleccionado del grupo que consiste en

Num.

_IDNombre Qufmico

1 [6-(3,4-Dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

2 (4-Isopropil-piperazin-1-il)-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;

3 (4-Isopropil-piperazin-1-il)-[6-(4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

4 [6-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

5 (4-Isopropil-piperazin-1-il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona;

6 [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

7 3-[5-(4-Isopropil-piperazino-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo;

8 [6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

9 (4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

10 [6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;

11 3-[5-(4-Ciclopropil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo;

12 [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;

13 (4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona;

14 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

15 [6-(3,4-Dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;

16 [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;

17 [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;

18 (4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

19 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

20 3-[5-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo;

21 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona;

22 (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

23 [6-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;

24 [6-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;

25 [6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;

Num.

_IDNombre Qufmico

26 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; 27 (4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; 28 [6-(3,4-Difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

29 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

30 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; 31 (4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; 32 (4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; 33 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,5-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; 34 (4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(2,5-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; 35 (4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,5-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; 36 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,5-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; 37 (4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; 38 [6-(3-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;

39 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

40 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

41 (4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

42 (4-Isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

65 (4-Ciclopentil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona;

66 (4-Ciclopentil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; 67 (4-Ciclopentil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; 73 [6-(2-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;

74 (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

75 [6-(2-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

76 [6-(2-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-metanona;

77 [6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-metanona;

78 (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-[6-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

79 (4-Ciclobutil-piperazin-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

80 [6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;

83 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenilsulfanyl)-piridin-3-il]-metanona; 85 [6-(4-Cloro-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona; 86 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenilsulfanil-piridin-3-il)-metanona;

87 (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

88 (4-Isopropil-piperazin-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

89 [6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

90 (4-Etil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

92 [6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;

93 [6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isobutil-piperazin-1-il)-metanona;

95 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-fenilsulfanil-piridin-3-il)-metanona;

96 [6-(4-Cloro-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona; 97 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-metanona; Num.

_IDNombre Qufmico

98 (4-Etil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

99 [6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;

100 (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

101 (4-Isopropil-piperazin-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

102 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-o-toliloxi-piridin-3-il)-metanona;

103 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-m-toliloxi-piridin-3-il)-metanona;

104 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-p-toliloxi-piridin-3-il)-metanona; y 105 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona;

y sus sales farmaceuticamente aceptables.

Num.

_IDNombre Qufmico

1 (4-Isopropil-piperazin-1-il)-[6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona; 2 (4-Isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;

3 (4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;

4 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;

5 (4-Isopropil-piperazin-1-il)-[6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona;

6 (4-Isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona;

7 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-metanona; 8 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-ciclohexiloxi-piridin-3-il)-metanona;

9 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;

13 (4-Isopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;

14 (4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;

15 (4-Ciclopentil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;

16 (4-Isopropil-piperazin-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona; 17 (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;

18 (4-Ciclobutil-piperazin-1 -il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona; 19 (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;

22 (6-Ciclobutoxi-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona;

23 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(oxepan-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona; 24 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(oxepan-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona; 25 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-ciclobutilmetoxi-piridin-3-il)-metanona; 26 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-(6-ciclopropilmetoxi-piridin-3-il)-metanona; 27 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-tiofen-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;

28 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;

29 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;

30 1 -{3-[5-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-pirrolidin-1 -il}-etanona;

31 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(thiepan-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona; 32 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(thiepan-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona; Num.

_IDNombre Qufmico

33 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1 -il)-[6-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;

34 1-{4-[5-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona;

35 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(1-isopropil-azepan-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;

36 1 -{4-[5-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-piridin-2-iloxi]-azepan-1 -il}-etanona;

37 (4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(1-etil-azepan-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona; y

38 1 -{3-[5-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1 -carbonil)-piridin-2-iloxi]-azepan-1 -il}-etanona; y

39 (4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona;

y sus sales farmaceuticamente aceptables.

El termino "halogeno" representa cloro, fluor, bromo o yodo. El termino "halo" representa cloro, fluor, bromo o yodo.

El termino "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 atomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, que tambien puede estar representado estructuralmente por /), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, y grupos que a la luz del conocimiento practico normal de la tecnica y las ensenanzas proporcionadas en la presente memoria podrfan ser considerados equivalentes a uno cualquiera de los ejemplos precedentes.

El termino "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo monocfclico saturado que tiene de 3 a 10 atomos anulares por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo.

El termino "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromatico monocfclico (estructura anular que tiene atomos anulares seleccionados entre atomos de carbono y hasta cuatro heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno, y azufre) que tiene de 3 a 12 atomos anulares por heterociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo.

Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura anular monocfclica que es saturada o parcialmente saturada y tiene de 4 a 7 atomos anulares por estructura anular seleccionados entre atomos de carbono y hasta dos heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno, y azufre. La estructura anular puede contener opcionalmente hasta dos grupos oxo sobre sus miembros anulares de azufre. Las entidades ilustrativas, en forma de radicales unidos convenientemente, inclu en:

Los expertos en la tecnica reconoceran que las especies de grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo enumeradas o ilustradas anteriormente no son exhaustivas, y que tambien se pueden seleccionar especies dentro del alcance de esos terminos definidos.

El termino "sustituido" significa que el grupo o radical especificados portan uno o mas sustituyentes. El termino "no sustituido" significa que el grupo especificado no porta sustituyentes. El termino "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes. Cuando el termino "sustituido" se utiliza para describir un sistema estructural, se desea que la sustitucion se produzca en cualquier posicion permitida por la valencia en el sistema. En cases en los que no se observa expresamente que un radical o grupo especificados estan opcionalmente sustituidos o estan sustituidos con cualquier sustituyente especificado, se entiende que se desea que tal radical o grupo no este sustituido.

Se pretende que cualquier formula proporcionada en la presente memoria represente compuestos que tienen estructuras representadas por la formula estructural, asf como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier formula proporcionada en la presente memoria pueden tener centros asimetricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantiomericas. Todos los isomeros opticos y estereoisomeros de los compuestos de formula general, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la formula. Por lo tanto, se pretende que cualquier formula proporcionada en la presente memoria represente un racemato, una o mas formas enantiomericas, una o mas formas diastereomericas, una o mas formas atropisomericas y mezclas de las mismos. Ademas, ciertas estructuras pueden existir como isomeros geometricos (es decir, isomeros cis y trans ), como tautomeros, o como atropisomeros. Ademas, se pretende que cualquier formula proporcionada en la presente memoria abarque hidratos, solvatos y formas polimorfas de tales compuestos, y mezclas de los mismos.

Tambien se pretende que cualquier formula proporcionada en la presente memoria represente las formas no marcadas asf como las formas marcadas isotopicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotopicamente tienen las estructuras representadas por las formulas proporcionadas en la presente memoria, excepto que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico seleccionado. Los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor, cloro, y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, O, O, P, P, S, F, Cl, I, respectivamente. Tales compuestos marcados isotopicamente son utiles en estudios metabolicos (preferiblemente con 14C), estudios de cineticas de reaccion (con, por ejemplo 2H o 3H), de tecnicas de deteccion o de formacion de imagenes [tales como tomograffa de emision de positrones (PET) o tomograffa computarizada de emision de monofotonica (SPECT)] incluyendo ensayos de distribucion en tejidos de farmacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C puede ser particularmente preferido para estudios de PET o SPECT. Ademas, la sustitucion por isotopos mas pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo una mayor semivida in vivo o reduccion de los requerimientos de dosificacion. Los compuestos marcados isotopicamente de esta invencion y profarmacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritas mas abajo sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente facilmente disponible por un reactivo no marcado isotopicamente.

Cuando se hace referencia a cualquier formula proporcionada en la presente memoria, no se desea que la seleccion de un radical particular entre una lista de posibles especies para una variable especificada defina el radical para la variable que aparece en otro lugar. En otras palabras, cuando una variable aparece mas de una vez, la eleccion de las especies de una lista especificada es independiente de la eleccion de las especies para la misma variable en la formula en otro lugar.

Cuando los compuestos de acuerdo con esta invencion tienen al menos un centro quiral, pueden existir en forma de enantiomeros. Cuando los compuestos poseen dos o mas centros quirales, pueden existir adicionalmente en forma de diastereomeros. Se debe entender que todos estos isomeros y mezclas de los mismos estan abarcados dentro del alcance de la presente invencion. Preferiblemente, cuando el compuesto esta presente en forma de un enantiomero, el enantiomero esta presente en un exceso enantiomerico mayor o igual a aproximadamente 80%, mas preferiblemente, en un exceso enantiomerico mayor o igual a aproximadamente 90%, aun mas preferiblemente, en un exceso enantiomerico mayor o igual a aproximadamente 95%, aun mas preferiblemente, en un exceso enantiomerico mayor o igual a aproximadamente 98%, lo mas preferiblemente, en un exceso enantiomerico mayor o igual a aproximadamente 99%. Del mismo modo, cuando el compuesto esta presente en forma de un diastereomero, el diastereomero esta presente a un exceso diastereomerico mayor o igual a aproximadamente 80%, mas preferiblemente, en un exceso diastereomerico mayor o igual a aproximadamente 90%, aun mas preferiblemente, en un exceso diastereomerico mayor o igual a aproximadamente 95%, aun mas preferiblemente, en un exceso diastereomerico de mayor o igual a aproximadamente 98%, lo mas preferiblemente, en un exceso diastereomerico de mayor o igual a aproximadamente 99%.

Ademas, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invencion pueden existir como formas polimorfas y se pretende que como tales esten incluidas en la presente invencion. Ademas, algunos de los compuestos de la presente invencion pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes organicos comunes, y tambien se desea que tales solvatos esten abarcados dentro del alcance de esta invencion.

Las abreviaturas utilizadas en la memoria descriptiva, particularmente en los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:

DCE = 1,1-dicloroetano

DMA = N, N-dimetilacetamida

DMF = N, N-dimetilformamida

DMSO = dimetilsulfoxido

HOAc = Acido acetico

IPA = Alcohol isopropflico (isopropanol)

iPrOAc = Acetato de isopropilo

KO-t-Bu = t-Butoxido de potasio

LiOEt = Etoxido de litio

2-Me-THF 2-meti l-tetra hidrofu rano

MTBE Metil t -butil eter

NaOAc Acetato de sodio

NaO-t-Bu Sodio t -butoxido

NMP N-metil-2-pirrolidinona

TFA Acido trifluoroacetico

THF tetrahidrofurano

Segun se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el termino "forma aislada" se entendera que el compuesto esta presente en una forma que es independiente de cualquier mezcla solida con otro compuesto o compuestos, sistema disolvente o entorno biologico. En una realizacion, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) como una forma aislada. En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion del compuesto (IA) como una forma aislada. En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion del compuesto (IB) como una forma aislada. En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion del compuesto (IC) como una forma aislada.

Segun se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el termino "forma sustancialmente pura" se entendera que el porcentaje en moles de impurezas en el compuesto aislado es menor de aproximadamente 5 por ciento en moles, preferiblemente menos de aproximadamente 2 por ciento en moles, mas preferiblemente, menos de aproximadamente 0,5 por ciento en moles, lo mas preferiblemente, menos de aproximadamente 0,1 por ciento en moles. En una realizacion, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) como una forma sustancialmente pura. En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion del compuesto (IA) como una forma sustancialmente pura. En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion del compuesto (IB) como una forma sustancialmente pura. En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion del compuesto (IC) como una forma sustancialmente pura.

Segun se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el termino "sustancialmente libre de una o varias formas de sal correspondientes", cuando se utiliza para describir el compuesto de formula (I) se entendera que el porcentaje en moles de la forma o formas de sal correspondientes en la base aislada de formula (I) es menor de aproximadamente 5 por ciento en moles, preferiblemente menor de aproximadamente 2 por ciento en moles, mas preferiblemente, menor de aproximadamente 0,5 por ciento en moles, lo mas preferiblemente menor de aproximadamente 0,1 por ciento en moles. En una realizacion, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) en una forma que esta sustancialmente libre de formas de sal correspondientes. En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion del compuesto (IA) en una forma que esta sustancialmente libre de formas de sal correspondientes. En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion del compuesto (IB) en una forma que esta sustancialmente libre de formas de sal correspondientes. En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion del compuesto (IC) en una forma que esta sustancialmente libre de formas de sal correspondientes.

Se pretende que una "sal farmaceuticamente aceptable" signifique una sal de un acido o base libre de un compuesto representado por la Formula (I) que es no toxica, biologicamente tolerable, o de otra manera biologicamente adecuada para la administracion al sujeto. Vease, en general, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, pag. 1-19, vol. 66; y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, Stahl y Wermuth (Editores), Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002, Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables son acuellas que son farmacologicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritacion, o respuesta alergica. Un compuesto de Formula (I) puede poseer un grupo suficientemente acido, un grupo suficientemente alcalino, o ambos tipos de grupos funcionales, y reaccionar en consecuencia con diferentes bases inorganicas u organicas, y acidos inorganicos y organicos, para formar una sal farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, gamma-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metano-sulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, y mandelatos.

Si el compuesto de Formula (I) contiene un nitrogeno alcalino, se puede preparar la sal farmaceuticamente aceptable deseada por medio de cualquier metodo adecuado disponible en la tecnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un acido inorganico, tal como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico , acido sulfurico, acido sulfamico, acido nftrico, acido borico, acido fosforico, y similares, o con un acido organico, tal como acido acetico, acido fenilacetico, acido propionico, acido estearico, acido lactico, acido ascorbico, acido maleico, acido hidroximaleico, acido isetionico, acido succfnico, acido valerico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salicflico, acido oleico, acido palmftico, acido laurico, un acido piranosidflico, tal como acido glucuronico o acido galacturonico, un alfa-hidroxiacido, tal como acido mandelico, acido cftrico o acido tartarico, un aminoacido, tal como acido aspartico o acido glutamico, un acido aromatico, tal como acido benzoico, acido 2-acetoxibenzoico, acido naftoico, o acido cinamico, un acido sulfonico, tal como acido laurilsulfonico, acido ptoluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, cualquier mezcla compatible de acidos tales como las proporcionadas como ejemplos en la presente memoria, y cualquier otro acido y mezcla de los mismos que se consideran como equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel normal de conocimiento practico en esta tecnologfa.

Si el compuesto de Formula (I) es un acido, tal como un acido carboxflico o acido sulfonico, se puede preparar la sal farmaceuticamente aceptable deseada por medio de cualquier metodo adecuado, por ejemplo, tratamiento del acido libre con una base inorganica u organica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidroxido de metal alcalino, hidroxido de metal alcalinoterreo, cualquier mezcla compatible de bases tales como las proporcionadas como ejemplos en la presente memoria, y cualquier otra base y sus mezclas que se consideran equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel normal de conocimiento practico en esta tecnologfa. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales organicas derivadas de aminoacidos, tales como glicina y arginina, amonfaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias, y terciarias, y aminas cfclicas, tales como bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina, y piperazina, y sales inorganicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.

La descripcion tambien se refiere a profarmacos farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formula (I), y metodos de tratamiento que emplean los profarmacos farmaceuticamente aceptables. El termino "profarmaco" significa un precursor de un compuesto designado que, despues de la administracion a un sujeto, produce el compuesto in vivo a traves de un procedimiento qufmico o fisiologico tal como solvolisis o escision enzimatica, o en condiciones fisiologicas (p. ej., un profarmaco que se lleva a pH fisiologico se convierte en el compuesto de Formula (I)). Un "profarmaco farmaceuticamente aceptable" es un profarmaco que es no toxico, biologicamente tolerable, y de otra manera biologicamente adecuado para su administracion al sujeto. Se describen procedimientos ilustrativos para la seleccion y preparacion de derivados de profarmacos adecuados, por ejemplo, en Design of Prodrugs, H. Bundgaard (editor), Elsevier, 1985 .

Los ejemplos de profarmacos incluyen compuestos que tienen un residuo de aminoacido, o una cadena polipeptfdica de dos o mas (p. ej., dos, tres o cuatro) residuos de aminoacido, unidos covalentemente a traves de un enlace amida o ester a un grupo amino, hidroxi o acido carboxflico grupo de un compuesto de Formula (I). Los ejemplos de residuos de aminoacido incluyen los veinte aminoacidos de origen natural, designados comunmente por sfmbolos de tres letras, asf como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, desmosina, isodesmosina, 3-metilhistidina, norvalina, betaalanina, acido gamma-aminobutfrico, citrulina, homocistefna, homoserina, ornitina y metionina sulfona.

Se pueden producir tipos adicionales de profarmacos, por ejemplo, mediante derivatizacion de grupos carboxilo libres de las estructuras de Formula (I) en forma de amidas o esteres de alquilo. Los ejemplos de amidas incluyen las derivadas de amonfaco, alquil(Cⁱ-C⁶)aminas primarias y dialquil(Cⁱ-C⁶)aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen radicales anulares heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de amidas incluyen las que derivan de amoniaco, alquil(Cⁱ-C³)aminas primarias y dialquil(Cⁱ-C²)aminas. Los ejemplos de esteres de la invencion incluyen esteres alquflicos C¹-C⁷, cicloalquflicos C⁵-C⁷, fenflicos, y fenilalquflicos C¹-C^6,Los esteres preferidos incluyen esteres metflicos. Los profarmacos tambien se pueden preparar mediante derivatizacion de grupos hidroxi libres utilizando grupos que incluyen hemisuccinatos, esteres fosfato, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, siguiendo procedimientos tales como los descritos por Fleisher, D., et al., en "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Adv. Drug Delivery Rev., 1996, pag. 115 130, vol. 19, Los derivados carbamato de grupos hidroxi y amino tambien pueden producir profarmacos. Los derivados carbonato, esteres sulfonato y esteres sulfato de grupos hidroxi pueden proporcionar tambien profarmacos. La derivatizacion de grupos hidroxi como (aciloxi)metil y (aciloxi)etil eteres, en donde el grupo acilo puede ser un ester alquflico, opcionalmente sustituido con uno o mas de eter, amina, o funcionalidades acido carboxflico, o donde el grupo acilo es un ester de aminoacido como se ha descrito anteriormente, tambien es util para producir profarmacos. Los profarmacos de este tipo se pueden preparar como describen ROBINSON, R. P., et al., en "Discovery of the hemifumarate and (alpha-L-alaniloxi)methyl ether as prodrugs of an antirheumatic oxindole: prodrugs for the enolic OH group", J. Med. Chem., 1996, pag. 10-18, vol. 39, Todos los de estos radicales profarmaco puede incorporar grupos que incluyen eter, amina, y acido carboxflico.

La presente descripcion tambien se refiere a metabolitos farmaceuticamente activos de los compuestos de Formula (I), que tambien se pueden utilizar en los metodos de la invencion. Un "metabolito farmaceuticamente activo" significa un producto farmacologicamente activo del metabolismo en el organismo de un compuesto de Formula (I) o sal del mismo. Los profarmacos y metabolitos activos de un compuesto se pueden determinar utilizando mecanismos habituales conocidos o disponibles en la tecnica. Veanse, p. ej., BERTOLINI et al., "A new rational hypothesis for the pharmacophore of the active metabolite of leflunomide, a potent immunosuppressive drug", J. Med. Chem., 1997, pag. 2011-2016, vol. 40; SHAN, et al., "Prodrug strategies based on intramolecular ciclizacion reactions", J. Pharm. Sci., 1997, pag. 765-767, Vol. 86, Tema 7; BAGSHAWE, K.D., "Antibody-directed Enzyme Prodrug Therapy: A Review", Drug Dev. Res., 1995, pag. 220-230, Vol. 34; BODOR, N., "Novel Approaches to the Design of Safer Drugs: Soft Drugs and Site-Specific Chemical Delivery Systems", Adv. Drug Res., 1984, pag. 224331, Vol. 13; Bundgaard, H, Design of Prodrugs, Elsevier Press, 1985; y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen, et al. (Editors), Harwood Academic Publishers, 1991,

Los compuestos de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables, profarmacos farmaceuticamente aceptables, y metabolitos farmaceuticamente activos de la presente descripcion son utiles como moduladores del receptor H3 de histamina en los metodos de la invencion. Como tales moduladores, los compuestos pueden actuar como antagonistas, agonistas, o agonistas inversos. "Moduladores" incluyen tanto inhibidores como activadores, donde "inhibidores" se refieren a compuestos que disminuyen, previenen, inactivan, desensibilizan o regulan a la baja la expresion o la actividad del receptor H3 de histamina, y "activadores" son compuestos que aumentan, activan, facilitan, sensibilizan , o regulan al alza la expresion o la actividad del receptor H3 de histamina.

Se pretende que el termino "tratar" o "tratamiento" segun se utiliza en la presente memoria se refiera a la administracion de un agente activo o composicion de la invencion a un sujeto con el fin de efectuar un beneficio terapeutico o profilactico a traves de la modulacion de la actividad del receptor H3 de histamina. El tratamiento incluye invertir, mejorar, aliviar, inhibir el progreso de, reducir la gravedad de, o prevenir una enfermedad, trastorno, o afeccion, o uno o mas sfntomas de tales enfermedad, trastorno o afeccion mediados a traves de la modulacion de la actividad del receptor H3 de histamina. El termino "sujeto" se refiere a un paciente mamffero que necesite dicho tratamiento, tal como un ser humano.

Por consiguiente la descripcion se refiere a metodos de uso de los compuestos descritos en la presente memoria para tratar sujetos diagnosticados de o que parecen una enfermedad, trastorno o afeccion mediados por la actividad del receptor H3 de histamina, tales como: trastornos cognitivos, trastornos del sueno, trastornos psiquiatricos y otros trastornos. Se pretende que los sfntomas o enfermedades esten incluidos dentro del alcance de "afecciones, trastornos o enfermedades".

Los "trastornos cognitivos" incluyen, por ejemplo, demencia, la enfermedad de Alzheimer (PANULA, P. et al., "Significant Changes in the Human Brain Histaminergic System in Alzheimer's Disease", Soc. Neurosci. Abstr., 1995, pag. 1977, vol. 21), disfuncion cognitiva, deterioro cognitivo leve (pre-demencia), trastornos por deficit de atencion con hiperactividad (TDAH), trastornos de deficit de atencion y trastornos de aprendizaje y memoria (BARNES, J.C. et al., "The Selective Histamine H3 Receptor Antagonist Thioperamide Improves Cognicion and Enhances Hippocampal Acetilcholine Release in vivo", Soc. Neurosci. Abstr., 1993, pag. 1813, vol. 19). Los trastornos de aprendizaje y memoria incluyen, por ejemplo, deterioro de aprendizaje, perdida de memoria, deterioro cognitivo relacionado con la edad, y perdida de la memoria. Se ha demostrado que los antagonistas de H3 mejoran la memoria en una variedad de pruebas de memoria, incluyendo el laberinto elevado en cruz en ratones (MIYAZAKI, S. et al., "Effects of tioperamide, a histamine H3-receptor antagonist, on a scopolamine-induced learning deficit using an elevated plusmaze test in mice", Life Sci., 1995, pag. 2137-2144, vol. 57, tema 23), una tarea de reconocimiento de lugar de dos pruebas (ORSETTI, M. et al., "Histamine H"3-receptor antagonism improves memory retencion and reverses the cognitive deficit induced by scopolamine in a two-trial place recognicion task", Behav. Brain Res., 2001, pag. 235 242, vol 124, tema 2), la prueba de evitacion pasiva en ratones (MIYAZAKI, S. et al., "Effects of tioperamide on the cholinergic system and the step-through passive avoidance test in mice", Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1995, pag. 653-658, vol. 17, tema 10) y el laberinto radial en ratas (CHEN, Z., "Effect of histamine H3-receptor antagonist clobenpropit on spatial memory of radial maze performance in rats", Acta Pharmacol. Sinica., 2000, pag. 905-910, vol. 21, tema 10). Tambien, en la rata hipertensiva por naturaleza, un modelo animal para los deterioros del aprendizaje en los trastornos de deficit de atencion, se demostro que los antagonistas de H3 mejoran la memoria (FOX, G. B. et al., "Effects of histamine H"3 receptor ligands GT-2331 y ciproxifan in a repeated acquisicion avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup", Behav. Brain Res., 2002, pag. 151-161, vol. 131, tema 1-2).

Los "trastornos del sueno" incluyen, por ejemplo, insomnio, trastornos del sueno, la narcolepsia (con o sin cataplexia asociada), cataplexia, trastornos de la homeostasis de sueno/vigilia, somnolencia idiopatica, somnolencia diurna excesiva (SDE), trastornos del ritmo circadiano, fatiga, letargo, desfase horario (retardo de fase), y el trastorno de conducta en fase REM. La fatiga y/o el deterioro del sueno pueden estar causados por, o asociados con distintas fuentes, tales como, por ejemplo, apnea del sueno, cambios hormonales perimenopausicos, enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple (EM), depresion, quimioterapia, o cambios de horarios de trabajo.

Los "trastornos psiquiatricos" incluyen, por ejemplo, esquizofrenia (SCHLICKER, E. et al., "The moderate affinity of clozapine at H3 receptors is not shared by its two major metabolites and by structurally related and unrelated atypical neuroleptics", Naunyn-Schmiedeberg's Arch. of Pharmacol., 1996, pag. 290-294, vol. 353, tema 3), incluyendo deficits cognitivos y sfntomas negativos asociados con la esquizofrenia, trastornos bipolares, trastornos manfacos, depresion (LAMBERTI, C. et al., "Antidepressant-like effects of endogenous histamine and of histamine H1 receptor agonists in the mouse forced swim test", Sr. J. Pharmacol., 1998, pag. 1331-1336, vol. 123, tema 7; PEREZ-GARCIA, C. et al., "Effects of histamine H3 Receptor in Experimental Models of Anxiety and Depression", Psichopharmacology, 1999, pag. 215-220, vol. 142, tema 2) (Veanse tambien: STARK, H. et al., "Developments of histamine H3-receptor antagonist", Drugs Future, 1996, pag. 507-520, Vol. 21, tema 5; y LEURS, R. et al., "The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligands of the histamine H3 receptor", Prog. Drug Res., 1995, pag.

107-165, vol. 45 y las referencias citadas en ese documento), incluyendo depresion bipolar, trastorno obsesivocompulsivo, y trastorno de estres post-traumatico.

"Otros trastornos" incluyen, por ejemplo, cinetosis, vertigo (por ejemplo, vertigo o vertigo postural benigno), tinitus, epilepsia (YOKOYAMA, H. et al., "Effect of tioperamide, a histamine H3 receptor antagonist, on electrically induced convulsions in mice", Eur. J. Pharmacol., 1993, pag. 129-133, vol. 234), migrana, inflamacion neurogenica, dolor neuropatico, sfndrome de Down, crisis epilepticas, trastornos alimentarios (MACHIDORI, H. et al., "Zucker obese rats: defect in brain histamine control of feeding", Brain Res., 1992, pag. 180-186, vol. 590), obesidad, trastornos por abuso de sustancias, trastornos del movimiento (p. ej., sfndrome de piernas inquietas), y trastornos relacionados con los ojos (p. ej., degeneracion macular y retinitis pigmentaria).

En particular, como moduladores del receptor H3 de histamina, los compuestos preparados de acuerdo con los procedimientos de la presente invencion son utiles en el tratamiento o prevencion de la depresion, trastornos del sueno, narcolepsia, fatiga, letargo, deterioro cognitivo, deterioro de la memoria, perdida de memoria, deterioro de aprendizaje, trastornos de deficit de atencion y trastornos alimentarios.

En los metodos de tratamiento de acuerdo con la descripcion, una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion se administra a un sujeto que sufre de o se ha diagnosticado que tiene una enfermedad, trastorno o afeccion. Una "cantidad eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente aproximadamente el beneficio terapeutico o profilactico deseado en pacientes que necesiten tal tratamiento para la enfermedad, trastorno, o afeccion designados. Las cantidades o dosis eficaces de los compuestos de la presente invencion se pueden determinar por metodos rutinarios tales como modelado, estudios de aumento de la dosis o pruebas clfnicas, y tomando en consideracion factores rutinarios, p. ej., el modo o via de administracion o suministro del farmaco, la farmacocinetica del compuesto, la gravedad y curso de la enfermedad, trastorno, o afeccion, la terapia anterior o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los farmacos, y el criterio del medico a cargo. Un ejemplo de una dosis esta en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg de compuesto por kg de peso corporal del sujeto por dfa, o cualquier intervalo dentro del mismo, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/dfa, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mg/kg/dfa, o cualquier intervalo dentro del mismo, en unidades de dosificacion sencillas o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID). Para un ser humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificacion adecuada es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/dfa, o cualquier intervalo dentro del mismo, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50,0 mg/dfa.

Una vez que se ha producido mejora de la enfermedad, trastorno, o afeccion del paciente, la dosis se puede ajustar para tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosis o la frecuencia de administracion, o ambas, pueden reducirse en funcion de los sfntomas, hasta un nivel en el que se mantiene el efecto terapeutico o profilactico deseado. Por supuesto, si los sfntomas se han aliviado hasta un nivel adecuado, el tratamiento puede cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier reaparicion de los sfntomas.

Tal como se establece mas ampliamente en esta descripcion escrita, terminos tales como "reaccionar" y "reaccionar" se utilizan en la presente memoria en referencia a una entidad qufmica que es una cualquiera de: (a) la forma en realidad recitada de tal entidad qufmica, y (b) cualquiera de las formas de tal entidad qufmica en el medio en el que se esta considerando el compuesto cuando se nombran.

Un experto en la tecnica reconocera que, cuando no se especifique lo contrario, las etapas de reaccion se llevan a cabo en condiciones adecuadas, de acuerdo con metodos conocidos, para proporcionar el producto deseado. Un experto en la tecnica reconocera adicionalmente que, en la memoria descriptiva y reivindicaciones presentadas en la presente memoria, en donde un reactivo o clase/tipo de reactivo (p. ej., base, disolvente, etc.) se enumeran en mas de una etapa de un procedimiento, los reactivos individuales se seleccionan independientemente para cada etapa de reaccion y pueden ser iguales o diferentes entre sf. Por ejemplo cuando dos etapas de un procedimiento enumeran una base organica o inorganica tal como un reactivo, la base organica o inorganica seleccionada para la primera etapa puede ser la misma o diferente que la base organica o inorganica de la segunda etapa.

Ademas, un experto en la tecnica reconocera que cuando una etapa de reaccion de la presente invencion puede llevarse a cabo en una variedad de disolventes o sistemas disolventes, dicha etapa de reaccion tambien se puede llevar a cabo en una mezcla de los disolventes o sistemas disolventes adecuados. Un experto en la tecnica reconocera adicionalmente que cuando se ejecutan dos etapas de reaccion o de procedimiento consecutivas sin aislamiento del producto intermedio (es decir, el producto de la primera de las dos etapas de reaccion o de procedimiento consecutivas), la primera y segunda etapas de reaccion o de procedimiento se pueden ejecutar en el mismo disolvente o sistema de disolvente; o alternativamente se pueden ejecutar en diferentes disolventes o sistemas disolventes despues del intercambio de disolvente, que se puede completar de acuerdo con metodos conocidos.

Para proporcionar una descripcion mas concisa, algunas de las expresiones cuantitativas proporcionadas en la presente memoria no se califican con el termino "aproximadamente". Se entiende que si el termino "aproximadamente" se utiliza explfcitamente o no, se pretende que cada cantidad dada en la presente memoria se refiera al valor real dado, y tambien se pretende que se refiera a la aproximacion a dicho valor dado que se inferirfa razonablemente basandose en el conocimiento practico normal en la tecnica, incluyendo aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medicion para tal valor dado.

Para proporcionar una descripcion mas concisa, algunas de las expresiones cuantitativas en la presente memoria se enumeran como un intervalo de aproximadamente cantidad X a aproximadamente cantidad Y. Se entiende que cuando se enumera un intervalo, el intervalo no se limita a los lfmites superior e inferior mencionados, sino que incluye todo el intervalo de aproximadamente la cantidad X a aproximadamente la cantidad y, o cualquier intervalo dentro del mismo.

Los ejemplos de disolventes, bases, temperaturas de reaccion, y otros parametros y componentes adecuados de la reaccion se proporcionan en las descripciones detalladas que siguen en la presente memoria. Un experto en la tecnica reconocera que no se pretende, y no se deben interpretar, la lista de dichos ejemplos como limitantes en modo alguno la invencion expuesta en las reivindicaciones que siguen a continuacion.

Segun se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el termino "grupo eliminable" designara un atomo o grupo cargado o no cargado que sale durante una reaccion de sustitucion o desplazamiento. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, bromo, cloro, fluor, yodo, mesilato, tosilato, y similares. En un ejemplo preferido, el grupo eliminable es bromo, cloro o yodo, mas preferiblemente, cloro.

Durante cualquiera de los procedimientos para la preparacion de los compuestos de la presente invencion, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas implicadas. Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry J.F.W. McOmie (Editor), Plenum Press, 1973; y TW Greene & PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, Los grupos protectores se pueden retirar en una etapa posterior conveniente utilizando metodos conocidos de la tecnica.

Cuando los procedimientos para la preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion dan lugar a mezclas de estereoisomeros, estos isomeros se pueden separarse por medio de tecnicas convencionales tales como cromatograffa preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racemica, o los enantiomeros individuales se pueden preparar por sfntesis enantioespecffica o por resolucion. Los compuestos se pueden resolver, por ejemplo, en sus enantiomeros componentes mediante tecnicas convencionales, tales como la formacion de pares diastereomericos mediante formacion de sal con un acido opticamente activo, tal como acido (-)-di-p-toluoil-D-tartarico y/o acido (+)-di-p-toluoil-L-tartarico seguido de cristalizacion fraccionada y regeneracion de la base libre. Los compuestos tambien se pueden resolver mediante formacion de esteres o amidas diastereomericos, seguido de separacion cromatografica y eliminacion del agente auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna de HPLC quiral.

Ademas, se puede utilizar HPLC quiral contra un patron para determinar el porcentaje de exceso enantiomerico (% de ee). El exceso enantiomerico puede calcularse como sigue

[Rmoles - Smoles) / (Rmoles Smoles) x 100 %

donde Rmoles y Smoles son las fracciones molares R y S en la mezcla de tal manera que Rmoles Smoles = 1, El exceso enantiomerico alternativamente puede calcularse a partir de las rotaciones especfficas del enantiomero deseado y la mezcla preparada de la siguiente manera:

ee = ([a - obs] / [a - max]) x 100,

La presente descripcion se refiere a procedimientos para la preparacion de compuestos de formula (X), utiles como intermedios en la sfntesis de los compuestos de formula (I), como se describe en mas detalle en los Esquemas 1 a 4, que siguen en la presente memoria. La presente invencion se refiere adicionalmente a procedimientos para la preparacion de compuestos de formula (I) a partir de compuestos adecuadamente sustituidos de formula (X), como se describe en mas detalle en los Esquemas 5 a 7, que siguen en la presente memoria.

La presente descripcion se refiere a un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (X) como se indica en mas detalle en el Esquema 1, a continuacion.

Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (V), un compuesto conocido o un compuesto preparado por medio de metodos conocidos, se hacen reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (Vl), en donde LG¹es un primer grupo eliminable seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, fluor, y similares, preferiblemente cloro, y en donde LG²es un segundo grupo eliminable tal O-alquilo C¹-C⁴, -O-fenilo, -O-bencilo, cloro, dimetilamino, dietilamino, y similares, preferiblemente -O-metilo u -O-etilo; un compuesto conocido o compuesto preparado por medio de metodos conocidos; en donde el compuesto de formula (V) esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (VI), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares, mas preferiblemente aproximadamente 2,5 equivalentes molares; en presencia de una base seleccionada adecuadamente tal como un alquil litio, tal como n-hexil litio, n-butil litio y similares, o en presencia de una base seleccionada adecuadamente tal como un alcoxido de litio o alcoxido de sodio tal como etoxido de litio, metoxido de litio, metoxido de sodio, y similares, o en presencia de una base seleccionada adecuadamente tal como cloruro de isopropil magnesio, y similares; preferiblemente, la base es un alquil litio, mas preferiblemente, la base es n-hexil litio; y cuando la base es un alquil litio, la base esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (VI), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0 equivalentes molares, mas preferiblemente aproximadamente 0,5 equivalentes molares; y en donde el y cuando la base es un alcoxido de litio o sodio alcoxido, la base esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (VI), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, mas preferiblemente aproximadamente 1,0 equivalentes molares; en un disolvente organico tal como THF, tolueno, 2-metil-THF, MTBE, y similares, preferiblemente THF; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente temperatura ambiente, mas preferiblemente a aproximadamente 0°C; para producir el correspondiente compuesto de formula (VII).

Preferiblemente, cuando la base es un alquil litio tal como litio n-hexilo, y similares, el compuesto de formula (VI) se anade a una mezcla del compuesto de formula (V) y disolvente organico; seguido de la adicion de la base a la mezcla resultante. Preferiblemente, LG¹, LG², la base, el disolvente organico y otras condiciones de reaction cualesquiera se seleccionan para minimizar la cantidad de subproductos.

En un ejemplo, se hace reaccionar el compuesto de formula (V) con el compuesto de formula (VI) en presencia de un alquil litio, preferiblemente en presencia de n-hexil litio. En otro ejemplo, se hace reaccionar el compuesto de formula (V) con el compuesto de formula (VI) en presencia de un alcoxido de litio, preferiblemente en presencia de metoxido de litio.

El compuesto de formula (VII) se hace reaccionar con un derivado aldehfdico o cetonico seleccionado adecuadamente del grupo de sustituyentes R¹deseado (mas concretamente, a un derivado aldehfdico seleccionado adecuadamente de alquilo Cⁱ-C⁴o un derivado cetonico seleccionado adecuadamente de cicloalquilo C³-C^{i 0}), un compuesto conocido o un compuesto preparado por medio de metodos conocidos; en donde el derivado aldehfdico o cetonico del grupo de sustituyentes R¹deseado esta preferiblemente presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (VII)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,3 equivalentes molares; en presencia de un agente reductor adecuadamente sustituido tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, y similares, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio; en donde el agente reductor esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (VII)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,3 equivalentes molares;

en un disolvente organico tal como DCE, THF, 2-metil-THF, y similares, preferiblemente DCE; preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente; para producir el correspondiente compuesto de formula (X).

Preferiblemente, el derivado aldehfdico o cetonico del grupo de sustituyentes R1 deseado se anade a una mezcla del compuesto de formula (VII) y el disolvente organico, seguido de la adicion del agente reductor.

En un ejemplo, la presente description se refiere a un procedimiento para la preparation de compuestos de formula (X-S) como se describe con mas detalle en el Esquema 2, a continuation.

Por consiguiente, un compuesto de formula (V-S), un compuesto conocido o un compuesto preparado por medio de metodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (VI-S), en donde LG1 es un primer grupo eliminable seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, fluor, y similares, preferiblemente cloro, y en donde LG2 es un segundo grupo eliminable tal O-alquilo Ci-C4, -O-fenilo, -O-bencilo, cloro, dimetilamino, dietilamino, y similares, preferiblemente -O-metilo u -O-etilo; en donde el compuesto de formula (V-S) esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (VI-S), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares, mas preferiblemente aproximadamente 2,5 equivalentes molares;

en presencia de una base seleccionada adecuadamente tal como un alquil litio, como n-hexil litio, n-butil litio y similares, o en presencia de una base seleccionada adecuadamente, tal como un alcoxido de litio o alcoxido de sodio tal como etoxido de litio, metoxido de litio, metoxido de sodio, y similares, o en presencia de una base seleccionada adecuadamente tal como cloruro de isopropilmagnesio, y similares; preferiblemente, la base es un alquil litio, mas preferiblemente, la base es n-hexil litio; y cuando la base es un alquil litio, la base esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares (con respecto a los moles de la compuesto de formula (VI-S), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0 equivalentes molares, mas preferiblemente aproximadamente 0,5 equivalentes molares; y en donde y cuando la base es un alcoxido de litio o alcoxido de sodio, la base esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (VI-S) , mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, mas preferiblemente aproximadamente 1,0 equivalentes molares;

en un disolvente organico tal como THF, tolueno, 2-metil-THF, MTBE, y similares, preferiblemente THF; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente temperatura ambiente, mas preferiblemente a aproximadamente 0°C; para producir el correspondiente compuesto de formula (VII-S).

Preferiblemente, en donde la base es un alquil litio tal como n-hexil litio y similares, el compuesto de formula (VI-S) se anade a una mezcla del compuesto de formula (V-S) y el disolvente organico; seguido de la adicion de la base a la mezcla resultante. Preferiblemente, LG1 , LG2, la base, el disolvente organico y otras condiciones de reaccion cualesquiera se seleccionan para minimizar la cantidad de subproductos.

En un ejemplo, el compuesto de formula (V-S) se hace reaccionar con el compuesto de formula (VI-S) en presencia de un alquil-litio, preferiblemente en presencia de n-hexil litio. En otra realizacion de la presente invencion, el compuesto de formula (V-S) se hace reaccionar con el compuesto de formula (VI-S) en presencia de un alcoxido de litio, preferiblemente en presencia de metoxido de litio.

El compuesto de formula (VII-S) se hace reaccionar con un compuesto de formula (VIII-S) (un derivado cetonico seleccionado adecuadamente del grupo de sustituyentes R1 deseado), un compuesto conocido o un compuesto preparado por medio de metodos conocidos; en donde el compuesto de formula (VIII-S) esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (VII-S)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,3 equivalentes molares;

en presencia de un agente reductor adecuadamente sustituido tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, y similares, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio; en donde el agente reductor esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (VII-S)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,3 equivalentes molares;

en un disolvente organico tal como DCE, THF, 2-metil-THF, y similares, preferiblemente DCE; preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente; para producir el correspondiente compuesto de formula (X-S).

Preferiblemente, el compuesto de formula (VIII-S) se anade a una mezcla del compuesto de formula (VII-S) y disolvente organico, seguido de la adicion del agente reductor.

En un ejemplo, la presente descripcion se refiere a un procedimiento para la purificacion del compuesto de formula (X-S), cuyo procedimiento comprende las siguientes etapas:

ETAPA A: hacer reaccionar el compuesto de formula (XS) con acido L-tartarico; en donde el acido L-tartarico esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,05 equivalentes molares; en un disolvente organico tal como etanol, acetonitrilo, IPA, y similares, preferiblemente etanol; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, mas preferiblemente a aproximadamente 80°C; para producir la sal de acido tartarico correspondiente del compuesto de formula (IX-S), preferiblemente en forma de un solido; Preferiblemente, el solido se afsla mediante filtracion;

ETAPA B: hacer reaccionar la sal de acido tartarico del compuesto de formula (XS) (preparado como en la ETAPA a) con una base seleccionada adecuadamente tal como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio, y similares, preferiblemente hidroxido de sodio; en donde la base esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,0, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 3,9 equivalentes molares; en un disolvente organico tal como acetato de isopropilo, diclorometano, 2-metil-THF, y similares; preferiblemente acetato de isopropilo; preferiblemente a temperatura ambiente; para producir el correspondiente compuesto de formula (X-S).

La presente descripcion se refiere adicionalmente a un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (X) como se describe en mas detalle en el Esquema 3, a continuacion.

Por consiguiente, se hace reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de formula (V-S), un compuesto conocido o un compuesto preparado por medio de metodos conocidos, con un derivado aldehfdico o cetonico seleccionado adecuadamente del grupo de sustituyentes R¹deseado (mas concretamente, con un aldehfdo o cetona seleccionado adecuadamente derivado de alquilo C¹-C⁴o un derivado cetonico seleccionado adecuadamente de cicloalquilo C³-C¹⁰), en donde el derivado aldehfdico o cetonico seleccionado adecuadamente del grupo de sustituyentes R¹deseado esta preferiblemente presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (V-S)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,05 equivalentes molares;

puro o en un disolvente organico tal como tolueno, THF, 2-metil-THF, hexano, y similares, preferiblemente tolueno; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, mas preferiblemente a una temperatura elevada de mas de aproximadamente 40°C, mas preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo; para producir el correspondiente compuesto de formula (IX).

El compuesto de formula (IX) se hace reaccionar con un agente reductor seleccionado adecuadamente, tal como borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, borohidruro de litio, triacetoxiborohidruro de sodio, y similares, preferiblemente borohidruro de sodio; en donde el agente reductor esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares (con respecto a la cantidad del compuesto de formula (IX), mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,0 equivalentes molares; en donde el agente reductor se anade preferiblemente como una solution en agua, estabilizada con una base seleccionada adecuadamente tal como hidroxido de sodio en una cantidad de aproximadamente 0,1 equivalentes; opcionalmente en presencia de un acido tal como HCl, acido acetico, acido sulfurico, acido trifluoroacetico, y similares, preferiblemente HCl; preferiblemente, el acido no se reduce sustancialmente bajo las condiciones de la reaction, mas preferiblemente, el acido no se reduce en las condiciones de la reaction; en donde el acido esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (IX)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 5,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 4,0 equivalentes molares;

puro, en agua o un disolvente organico acuoso tal como metanol, etanol, isopropanol, THF, acetonitrilo, y similares; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C, mas preferiblemente a aproximadamente -5°C; para producir el correspondiente compuesto de formula (XI).

Preferiblemente, en cuando el agente reductor es borohidruro de litio, el compuesto de formula (IX) se hace reaccionar con el agente reductor en ausencia del acido.

El compuesto de formula (XI) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (VI), en donde LG¹es un primer grupo eliminable seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, fluor, y similares, preferiblemente cloro, y en donde LG²es un segundo grupo eliminable tal O-alquilo C¹-C⁴, -O-fenilo, -O-bencilo, cloro, fluor, bromo, y similares, preferiblemente cloro; donde preferiblemente, LG²es mas reactivo que LG¹en las condiciones de reaccion; y en donde el compuesto de formula (VI) esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (IX)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, mas preferiblemente aproximadamente 1,05 equivalentes molares;

en un disolvente organico tal como MTBE, tolueno, THF, 2-metil-THF, y similares, preferiblemente tolueno o 2-metil-THF; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50°C, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 35°C; para producir el correspondiente compuesto de formula (X-E).

Alternativamente, el compuesto de formula (XI), se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (VI), en donde LG¹es un primer grupo eliminable seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, fluor, y similares, preferiblemente cloro, y en donde LG²es un segundo grupo eliminable tal O-alquilo C¹-C⁴, -O-fenilo, -O-bencilo, cloro, fluor, bromo, y similares, preferiblemente cloro; donde preferiblemente, LG²es mas reactivo que LG¹en las condiciones de reaccion; y en donde el compuesto de formula (VI) esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (IX)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, mas preferiblemente aproximadamente 1,05 equivalentes molares; en presencia de una base seleccionada adecuadamente, preferiblemente una base inorganica seleccionada adecuadamente tal como NaOH, KOH, LiOH, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, y similares, mas preferiblemente NaOH, mas preferiblemente NaOH al 30%; en donde la base esta presente preferiblemente en una cantidad mayor de 1 equivalente molar (con respecto a los moles del compuesto de formula (VI)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 2,5 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de alrededor de 1,5 a aproximadamente 2 equivalentes molares;

en una mezcla de agua y un disolvente organico seleccionado adecuadamente tal como MTBE, 2-metil-THF, tolueno, y similares; preferiblemente a una temperatura de menos de aproximadamente 30°C, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 20°C, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 15°C; para producir el correspondiente compuesto de formula (X).

Preferiblemente, el compuesto de formula (VI) se anade en un disolvente seleccionado adecuadamente a una solucion acuosa del compuesto de formula (XI) y la base. Mas preferiblemente, el compuesto de formula (VI) en MTBE se anade a una solucion acuosa del compuesto de formula (XI) y NaOH al 30%.

Un experto en la tecnica reconocera que cuando en el compuesto de formula (VI) LG²es cloro, el compuesto de formula (X-E) se prepara en forma de su sal de HCl correspondiente. Ademas, se pueden seleccionar grupos eliminables LG²adecuados alternativos, como entenderfa y reconocerfa facilmente un experto en la tecnica, para producir el compuesto de formula (X-E) como las formas de sal correspondientes.

Alternativamente, el compuesto de formula (IX) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (VI), en donde LG¹es un primer grupo eliminable seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, fluor, y similares, preferiblemente cloro, y en donde LG²es un segundo grupo eliminable tal como O-alquilo C¹-C⁴, -O-fenilo, -O-bencilo, cloro, fluor, bromo, y similares, preferiblemente cloro; y en donde LG²es preferiblemente mas reactivo que LG¹en las condiciones de reaccion, un compuesto conocido o un compuesto preparado por medio de metodos conocidos; en donde el compuesto de formula (VI) esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (IX), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, mas preferiblemente aproximadamente 1,05 equivalentes molares;

en presencia de un agente reductor seleccionado adecuadamente, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, y similares, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio; en donde el agente reductor esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (IX)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de alrededor de 1,25 equivalentes molares;

opcionalmente en presencia de un acido organico, tal como TFA, acido acetico, y similares, preferiblemente acido acetico, en donde el acido esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (IX)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,0 equivalentes molares;

en un disolvente organico tal como tolueno, THF, acetonitrilo, y similares, preferiblemente acetonitrilo; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50°C, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 35°C; para producir el correspondiente compuesto de formula (X-E).

Preferiblemente, el compuesto de formula (VI) se anade a una mezcla del compuesto de formula (IX) y el agente reductor, en el disolvente organico.

En un ejemplo, la presente description se refiere a un procedimiento para la preparation de compuestos de formula (X-S) como se describe en mas detalle en el Esquema 4, a continuation.

Por consiguiente, se hace reaccionar un compuesto de formula (V-S), un compuesto conocido o un compuesto preparado por medio de metodos conocidos, con un compuesto de formula (VIII-S) (un derivado cetonico seleccionado adecuadamente del grupo de sustituyentes R1 deseado), en donde el compuesto de formula (VIII-S) esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (V-S)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,05 equivalentes molares;

puro o en un disolvente organico tal como tolueno, THF, 2-metil-THF, hexano, y similares, preferiblemente tolueno; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, mas preferiblemente a una temperatura elevada de mas de aproximadamente 40°C, mas preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo; para producir el correspondiente compuesto de formula (IX-S).

El compuesto de formula (IX-S) se hace reaccionar con un agente reductor seleccionado adecuadamente, tal como borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, borohidruro de litio, triacetoxiborohidruro de sodio, y similares, preferiblemente borohidruro de sodio; en donde el agente reductor esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares (con respecto a la cantidad del compuesto de formula (IX-S), mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,0 equivalentes molares; en donde el agente reductor se anade preferiblemente como una solution en agua, estabilizada con una base seleccionada adecuadamente, tal como hidroxido de sodio en una cantidad de aproximadamente 0,1 equivalentes; opcionalmente en presencia de un acido tal como HCl, acido acetico, acido sulfurico, acido trifluoroacetico, y similares, preferiblemente HCl; preferiblemente, el acido no se reduce sustancialmente en las condiciones de la reaction, mas preferiblemente, el acido no se reduce en las condiciones de la reaction; en donde el acido esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (IX-S)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 5,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 4,0 equivalentes molares;

puro, en agua o un disolvente organico acuoso tal como metanol, etanol, IPA, THF, acetonitrilo, y similares; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C, mas preferiblemente a aproximadamente -5°C; para producir el correspondiente compuesto de formula (XI-S).

Preferiblemente, cuando el agente reductor es borohidruro de litio, el compuesto de formula (IX) se hace reaccionar con el agente reductor en ausencia del acido.

El compuesto de formula (XI-S) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (VI-S), en donde LG¹es un primer grupo eliminable seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, fluor, y similares, preferiblemente cloro, y en donde LG²es un segundo grupo eliminable tal como O-alquilo C¹-C⁴, -O-fenilo, -O-bencilo, cloro, fluor, bromo, y similares, preferiblemente cloro; donde preferiblemente, LG²es mas reactivo que LG¹en las condiciones de reaccion; y en donde el compuesto de formula (VI-S) esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (IX-S)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, mas preferiblemente aproximadamente 1,05 equivalentes molares; en un disolvente organico tal como MTBE, tolueno, THF, 2-metil-THF, y similares, preferiblemente tolueno o 2-metil-THF; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50°C, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 35°C; para producir el correspondiente compuesto de formula (XS).

Un experto en la tecnica reconocera que cuando en el compuesto de formula (VI-S) LG²es cloro, el compuesto de formula (XS) se prepara en forma de su sal de HCl correspondiente. Adicionalmente, se pueden seleccionar grupos eliminables LG²adecuados alternativos, como entenderfa y reconocerfa facilmente un experto en la tecnica, para producir el compuesto de formula (X-E) como las formas de sal correspondientes.

Alternativamente, el compuesto de formula (XI-S), se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (VI-S), en donde LG¹es un primer grupo eliminable seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, fluor, y similares, preferiblemente cloro, y en donde LG²es un segundo grupo eliminable tal como O-alquilo C¹-C⁴, -O-fenilo, -O-bencilo, cloro, fluor, bromo, y similares, preferiblemente cloro; donde preferiblemente, LG²es mas reactivo que LG¹en las condiciones de reaccion; y en donde el compuesto de formula (VI-S) esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (IX-S)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, mas preferiblemente aproximadamente 1,05 equivalentes molares;

en presencia de una base seleccionada adecuadamente, preferiblemente una base inorganica seleccionada adecuadamente tal como NaOH, KOH, LiOH, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, y similares, mas preferiblemente NaOH, mas preferiblemente NaOH al 30%; en donde la base esta presente preferiblemente en una cantidad mayor de 1 equivalente molar (con respecto a los moles del compuesto de formula (VI-S)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 2,5 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de alrededor de 1, 5 a aproximadamente 2 equivalentes molares;

en una mezcla de agua y un disolvente organico seleccionado adecuadamente tal como MTBE, 2-metil-THF, tolueno, y similares; preferiblemente a una temperatura de menos de aproximadamente 30°C, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 20°C, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 15°C; para producir el correspondiente compuesto de formula (XS).

Preferiblemente, el compuesto de formula (VI-S) en un disolvente seleccionado adecuadamente se anade a una solucion acuosa del compuesto de formula (XI-S) y la base. Mas preferiblemente, el compuesto de formula (VI-S) en MTBE se anade a una solucion acuosa del compuesto de formula (XI-S) y NaOH al 30%.

Alternativamente, el compuesto de formula (IX-S) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (VI-S), en donde LG¹es un primer grupo eliminable seleccionado adecuadamente tal como cloro, bromo, fluor, y similares, preferiblemente cloro, y en donde LG²es un segundo grupo eliminable tal como O-alquilo C¹-C⁴, -O-fenilo, -O-bencilo, cloro, fluor, bromo, y similares, preferiblemente cloro; y en donde LG²es preferiblemente mas reactivo que LG¹en las condiciones de reaccion, un compuesto conocido o un compuesto preparado por medio de metodos conocidos; en donde el compuesto de formula (VI-S) esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (IX-S)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, mas preferiblemente aproximadamente 1,05 equivalentes molares;

en presencia de un agente reductor seleccionado adecuadamente, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, y similares, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio; en donde el agente reductor esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (IX-S)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,25 equivalentes molares; opcionalmente en presencia de un acido organico, tal como TFA, acido acetico, y similares, preferiblemente acido acetico; en donde el acido esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (IX-S)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,0 equivalentes molares;

en un disolvente organico tal como tolueno, THF, acetonitrilo, y similares, preferiblemente acetonitrilo; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50°C, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 35°C; para producir el correspondiente compuesto de formula (X-S).

Preferiblemente, el compuesto de formula (VI-S) se anade a una mezcla del compuesto de formula (IX-S) y el agente reductor, en el disolvente organico.

Preferiblemente, en donde el compuesto de formula (X-S) se prepara en forma de una base libre, el compuesto de formula (X-S) se puede hacer reaccionar, por ejemplo, con HCl anhidro (o gas HCl), en donde el HCl anhidro se disuelve en un disolvente organico seleccionado adecuadamente tal como 2-propanol, eter dietflico, y similares, preferiblemente 2-propanol, para proporcionar el correspondiente compuesto de formula (XS), en forma de su sal de HCl correspondiente, preferiblemente en forma de un solido.

La presente description se refiere adicionalmente a procedimientos para la preparation de compuestos de formula (I), como se describe con mas detalle en el Esquema 5, a continuation.

Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (X) o su sal farmaceuticamente aceptable correspondiente, preparados como se describe por ejemplo en la presente memoria, se hacen reaccionar con un compuesto de formula (XII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por medio de metodos conocidos; en donde el compuesto de formula (XII) esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (X), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares;

en presencia de una primera base inorganica seleccionada adecuadamente, tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio, y similares, preferiblemente carbonato de cesio; en donde la base inorganica esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (X), mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 2,0 equivalentes molares;

en un disolvente organico tal como DMA, DMF, NMP, acetonitrilo, y similares, preferiblemente DMA; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 75°C a aproximadamente la temperatura de reflujo, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 90°C a aproximadamente 125°C; para producir el correspondiente compuesto de formula (Ia).

Preferiblemente, el compuesto de formula (Ia) se hace reaccionar adicionalmente con un acido seleccionado adecuadamente, tal como HCl; en un disolvente organico tal como IPA; para producir la sal de adicion de acido correspondiente del compuesto de formula (Ia).

Alternativamente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (X), preparado como se describe por ejemplo en la presente memoria, se hace reaccionar con un compuesto de formula (XIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por medio de metodos conocidos; en donde el compuesto de formula (XIII) esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (X)), mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,2 equivalentes molares;

en presencia de una segunda base inorganica seleccionada adecuadamente, tal como KOH, KO-f-Bu, NaOH, NaO-fBu, y similares, preferiblemente KOH; en donde la base inorganica esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de 1,0 a aproximadamente 5,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula

(X)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 4,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 3,3 equivalentes molares; opcionalmente en presencia de un aditivo seleccionado adecuadamente tal como un eter corona seleccionado adecuadamente, tal como 18-corona-6, o un aditivo seleccionado adecuadamente tal como diglima, y similares; en donde el aditivo esta presente preferiblemente en una cantidad catalftica;

en un disolvente organico tal como tolueno, THF, 2-metil-THF, y similares, preferiblemente tolueno; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 60°C a aproximadamente la temperatura de reflujo, mas preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo; para producir el correspondiente compuesto de formula (Ib).

Preferiblemente, el compuesto de formula (Ib) se hace reaccionar adicionalmente con un acido seleccionado adecuadamente, tal como HCl; en un disolvente organico tal como IPA; para producir la sal de adicion de acido correspondiente del compuesto de formula (Ib).

En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a procedimientos para la preparation del compuesto (I-A) y el compuesto (I-B), como se describe en mas detalle en el Esquema 6, a continuation.

Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (X-S) o su sal farmaceuticamente aceptable del mismo correspondiente, preferiblemente la sal de HCl correspondiente del compuesto de formula (X-S), preparado como se describe por ejemplo en la presente memoria, se hace reaccionar con un compuesto de formula

(XII-A), un compuesto conocido o un compuesto preparado por medio de metodos conocidos; en donde el compuesto de formula (XII-A) esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (X-S)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares;

en presencia de una primera base inorganica seleccionada adecuadamente, tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio, y similares, preferiblemente carbonato de cesio; en donde la base inorganica esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (X-S)), mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 2,0 equivalentes molares;

en un disolvente organico tal como DMA, DMF, NMP, acetonitrilo, y similares, preferiblemente DMA o DMF; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 75°C a aproximadamente la temperatura de reflujo, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 90°C a aproximadamente 125°C; para producir el correspondiente compuesto (I-A).

Preferiblemente el compuesto (I-A) se hace reaccionar adicionalmente con un acido seleccionado adecuadamente, tal como HCl; en un disolvente organico tal como IPA; para producir la sal correspondiente del compuesto (IA).

Alternativamente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (X-S), preparado como se describe por ejemplo en la presente memoria, se hace reaccionar con un compuesto de formula (XII-B), un compuesto conocido o un compuesto preparado por medio de metodos conocidos; en donde el compuesto de formula (XII-B) esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (X-S)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares;

en presencia de una primera base inorganica seleccionada adecuadamente, tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio, y similares, preferiblemente carbonato de cesio; en donde la base inorganica esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (X-S)), mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 2,5 equivalentes molares;

en un disolvente organico tal como DMA, DMF, NMP, acetonitrilo, y similares, o mezcla de los mismos, preferiblemente DMA o una mezcla de DMA y acetonitrilo; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 75°C a aproximadamente la temperatura de reflujo, mas preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 90°C a aproximadamente 125°C; para producir el correspondiente compuesto (I-B).

Preferiblemente el compuesto (I-B) se hace reaccionar adicionalmente con un acido seleccionado adecuadamente, tal como HCl; en un disolvente organico o mezcla de disolventes organicos, tales como IPA o una mezcla de IPA y de la metiletilcetona; para producir la correspondiente sal del compuesto (I-B).

En otra realizacion, la presente invencion se refiere a procedimientos para la preparacion del compuesto (I-C), como se describe en mas detalle en el Esquema 7, a continuation.

Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (X-S), preparado como se describe en la presente memoria, se hace reaccionar con un compuesto de formula (XIII-C), un compuesto conocido o un compuesto preparado por medio de metodos conocidos; en donde el compuesto de formula (XIII-C) esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (X-S)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, mas preferiblemente, en una cantidad de equivalentes de aproximadamente 1,2 molar;

en presencia de una segunda base inorganica seleccionada adecuadamente, tal como KOH, KO-f-Bu, NaOH, NaO-f-Bu, y similares, preferiblemente KOH; en donde la base inorganica esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de 1,0 a aproximadamente 5,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (XS)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 4,0 equivalentes molares, mas preferiblemente, en una cantidad de aproximadamente 3,3 equivalentes molares; opcionalmente en presencia de un aditivo seleccionado adecuadamente tal como un eter corona seleccionado adecuadamente, tal como 18-corona-6, o un aditivo seleccionado adecuadamente tal como diglima, y similares; en donde el aditivo esta presente preferiblemente en una cantidad catalftica;

en un disolvente organico tal como tolueno, THF, 2-metil-THF, y similares, o una mezcla de disolvente organico y agua, preferiblemente tolueno; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 60°C a aproximadamente la temperatura de reflujo, mas preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo; para producir el correspondiente compuesto (I-C).

Alternativamente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (X-S), presente en forma de su sal correspondiente farmaceuticamente aceptable, preferiblemente en forma de su sal de HCl correspondiente, preparada como se describe por ejemplo en la presente memoria, se hace reaccionar con una primera base inorganica seleccionada adecuadamente, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, y, preferiblemente carbonato de sodio; en donde la base esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (X-S), mas preferiblemente, en una cantidad de aproximadamente 1,5 equivalentes molares; para liberar la libre base del compuesto de formula (X-S)); en donde la sal resultante se elimina preferiblemente de la mezcla bifasica resultante en la capa acuosa;

la base libre liberada del compuesto de formula (X-S) se hace reaccionar a continuacion con un compuesto de formula (XIII-C), un compuesto conocido o un compuesto preparado por medio de metodos conocidos; en donde el compuesto de formula (XIII-C) esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (X-S)), mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,2 equivalentes molares;

en presencia de una segunda base inorganica seleccionada adecuadamente, tal como KOH, KO-f-Bu, NaOH, NaO-f-Bu, y similares, preferiblemente KOH; en donde la base inorganica esta presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de 1,0 a aproximadamente 5,0 equivalentes molares (con respecto a los moles del compuesto de formula (XS)), mas preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 4,0 equivalentes molares, mas preferiblemente, en una cantidad de aproximadamente 3,3 equivalentes;

opcionalmente en presencia de un aditivo seleccionado adecuadamente tal como un eter corona seleccionado adecuadamente, tal como 18-corona-6 (tambien conocido como 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano), o un aditivo seleccionado adecuadamente tal como diglima (tambien conocido como bis(2-metoxietil)eter), y similares; en donde el aditivo esta presente preferiblemente en una cantidad catalftica;

Preferiblemente el compuesto (I-C) se hace reaccionar adicionalmente con un acido seleccionado adecuadamente tal como HCl anhidro; en un disolvente organico tal como IPA, y similares; para producir la sal correspondiente del compuesto (I-C).

La presente descripcion se refiere adicionalmente a dos sales de HCl cristalinas novedosas del compuesto (I-B), mas concretamente FORMA I y la FORMA II. Un espectro de difraccion de rayos X (XRD) de polvo representativo de la sal de HCl cristalina de la FORMA I del compuesto (I-B) se muestra en la Figura 1, Un espectro de difraccion de rayos X (XRD) de polvo representativo de la sal de HCl cristalina de la FORMA II del compuesto (I-B) se muestra en la Figura 2. La presente invencion se refiere adicionalmente a una sal de HCl cristalina novedosa del compuesto (I-C). Un espectro de XRD de polvo representativo de la sal de HCl cristalina del compuesto (I-C) se muestra en la Figura 3,

El espectro de XRD de polvo de una muestra representativa de la sal de HCl cristalina de la FORMA I del compuesto (I-B) y una muestra representativa de la sal de HCl cristalina del compuesto (I-C) se midio utilizando un sistema difractometrico XPERT-PRO. La muestra se volvio a cargar en un soporte de rayos X convencional, a 25°C. La muestra se exploro de 4 a 41°20 con un paso angular de 0,0170°20 y un tiempo de paso de 17,44 segundos. La tension del aparato y los parametros actuales fueron de 45 kV y 40 mA.

El espectro de XRD de polvo de una muestra representativa de la sal de HCl cristalina de la FORMA II del compuesto (I-B) se midio utilizando un sistema difractometrico de polvo controlado por ordenador (APD2000 de G. N. R. s. r. I.). La muestra se volvio a cargar en un soporte de rayos X del intercambiador automatico de muestras, a 25°C. La muestra se exploro de 3 a 40°20 con un paso angular de 0,01°20 y un tiempo de paso de 5 segundos. La tension del aparato y los parametros actuales fueron de 40 kV y 30 mA.

La sal de HCl cristalina de la FORMA I del compuesto (I-B), se puede caracterizar por su patron de difraccion de rayos X, que comprende los picos que se enumeran en la Tabla 1, a continuacion.

Tabla 1: Picos de XRD de Polvo. Sal de HCl del Compuesto (I-B), FORMA I

Posicion [°20] Espaciado d [A] Intensidad Relativa (%)

9,95 8,89 55

10,98 8,06 10

12,64 7,00 58

16,06 5,52 100

Posicion [°20] Espaciado d [A] Intensidad Relativa (%)

16,78 5,29 87

17,83 4,98 100

18,68 4,75 41

19,13 4,64 50

19,89 4,47 46

20,97 4,24 97

22,01 4,04 14

23,00 3,87 32

23,60 3,77 17

24,38 3,65 17

25,34 3,51 48

25,99 3,43 53

26,72 3,34 28

27,71 3,22 35

28,36 3,15 15

31,90 2,81 18

32,42 2,76 16

Preferiblemente, la sal de HCl cristalina del compuesto (I-B), FORMA I se caracteriza por su patron de XRD de polvo, que comprende picos que tienen una intensidad relativa mayor de o igual a aproximadamente 20%, que se enumeran en la Tabla 2 a continuacion.

Tabla 2: Picos de XRD de Polvo, Sal de HCl del Compuesto (I-B), FORMA I

Posicion [°20] Espaciado d [A] Intensidad Relativa (%)

9,95 8,89 55

12,64 7,00 58

16,06 5,52 100

16,78 5,29 87

17,83 4,98 100

18,68 4,75 41

19,13 4,64 50

19,89 4,47 46

20,97 4,24 97

23,00 3,87 32

25,34 3,51 48

25,99 3,43 53

26,72 3,34 28

27,71 3,22 35

Mas preferiblemente, la sal de HCl cristalina del compuesto (I-B), FORMA I se caracteriza por su patron de XRD de polvo, que comprende picos que tienen una intensidad relativa mayor de o igual a aproximadamente 25%, mas preferiblemente mayor de o igual a aproximadamente 50%.

La sal de HCl cristalina de la FORMA II del compuesto (I-B), se puede caracterizar por su patron de difraccion de rayos X, que comprende los picos que se enumeran en la Tabla 3, a continuacion.

Tabla 3: Picos de XRD de Polvo. Sal de HCl del Compuesto (I-B), FORMA II

Posicion [°20] Espaciado d [A] Intensidad Relativa (%)

5,32 16,60 13

7,29 12,12 55

10,79 8,19 20

11,90 7,43 48

14,75 6,00 13

15,79 5,61 72

15,92 5,56 88

16,29 5,44 45

16,72 5,30 22

17,04 5,20 46

17,22 5,15 33

18,17 4,88 76

18,79 4,72 12

19,15 4,63 15

19,53 4,54 26

19,98 4,44 15

20,75 4,28 57

21,32 4,16 86

21,82 4,07 24

22,42 3,96 100

23,42 3,80 16

24,05 3,70 39

24,49 3,63 40

24,78 3,59 27

25,01 3,56 34

25,9 3,44 67

26,58 3,35 53

27,42 3,25 27

27,83 3,20 21

28,78 3,10 26

29,00 3,08 18

30,08 2,97 20

30,87 2,89 12

31,94 2,80 14

33,03 2,71 16

33,58 2,67 13

34,19 2,62 16

Preferiblemente, la sal de HCl cristalina del compuesto (I-B), FORMA II se caracteriza por su patron de XRD de polvo, que comprende picos que tienen una intensidad relativa mayor de o igual a aproximadamente 25%, que se enumeran en la Tabla 4 a continuacion.

Tabla 4: Picos de XRD de Polvo. Sal de HCl del Compuesto (I-B), FORMA II

Posicion [°20] Espaciado d [A] Intensidad Relativa (%)

7,29 12,12 55

11,90 7,43 48

15,79 5,61 72

15,92 5,56 88

16,29 5,44 45

17,04 5,20 46

17,22 5,15 33

18,17 4,88 76

19,53 4,54 26

20,75 4,28 57

21,32 4,16 86

22,42 3,96 100

24,05 3,70 39

24,49 3,63 40

24,78 3,59 27

25,01 3,56 34

25,90 3,44 67

26,58 3,35 53

27,42 3,25 27

28,78 3,10 26

Mas preferiblemente, la sal de HCl cristalina del compuesto (I-B), FORMA II se caracteriza por su patron de XRD de polvo, que comprende picos que tienen una intensidad relativa mayor de o igual a aproximadamente 50%.

La sal de HCl cristalina del compuesto (I-C), se puede caracterizar por su patron de difraccion de rayos X, que comprende los picos que se enumeran en la Tabla 5, a continuacion.

Tabla 5: Picos XRD de Polvo, Sal de HCl del Compuesto (Ic)

Posicion [°20] Espaciado d [A] Intensidad Relativa (%)

8,13 10,87 59

14,76 6,00 24

15,66 5,66 27

16,28 5,44 55

17,71 5,01 100

18,06 4,91 56

19,20 4,62 39

19,62 4,52 36

20,57 4,32 12

21,27 4,18 12

21,88 4,06 30

23,35 3,81 70

24,40 3,65 42

Posicion [°20] Espaciado d [A] Intensidad Relativa (%)

24,67 3,61 58

26,36 3,38 28

29,46 3,03 25

31,60 2,83 23

32,54 2,75 17

Preferiblemente, la sal de HCl cristalina del compuesto (I-C) se caracteriza por su patron de XRD de polvo, que comprende picos que tienen una intensidad relativa mayor de o igual a aproximadamente 20%, que se enumeran en la Tabla 6 a continuacion.

Tabla 6: Picos de XRD de Polvo, Sal de HCl del Compuesto (Ic)

Posicion [°20] espaciado d [A] Intensidad Relativa (%)

8,13 10,87 59

14,76 6,00 24

15,66 5,66 27

16,28 5,44 55

17,71 5,01 100

18,06 4,91 56

19,20 4,62 39

19,62 4,52 36

21,88 4,06 30

23,35 3,81 70

24,40 3,65 42

24,67 3,61 58

26,36 3,38 28

29,46 3,03 25

31,60 2,83 23

Mas preferiblemente, la sal de HCl cristalina del compuesto (I-C) se caracteriza por su patron de XRD de polvo, que comprende picos que tienen una intensidad relativa mayor que o igual a aproximadamente 25%, mas preferiblemente mayor que o igual a aproximadamente 50%.

La presente invencion comprende adicionalmente composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas compuestos preparados de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria con un portador farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas de los compuestos de la invencion descritos en la presente memoria como ingrediente activo se pueden preparar mezclando fntimamente el compuesto o los compuestos con un portador farmaceutico de acuerdo con tecnicas de composicion farmaceutica convencionales. El portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la via de administracion deseada (p. ej., oral, parenteral). Por lo tanto, para preparaciones orales lfquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales solidas, tales como polvos, capsulas y comprimidos, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales solidas tambien se pueden recubrir con sustancias tales como azucares o se pueden recubrir de forma enterica para modular el sitio principal de absorcion. Para la administracion parenteral, el portador generalmente consistira en agua esteril y se pueden agregar otros ingredientes para aumentar la solubilidad o conservacion. Tambien se puede preparar suspensiones o soluciones inyectables utilizando portadores acuosos junto con los aditivos apropiados.

Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, uno o mas compuestos de la presente invencion como ingrediente activo se mezclan fntimamente con un portador farmaceutico de acuerdo con tecnicas de composicion farmaceutica convencionales, cuyo portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion, p. ej., oral o parenteral tal como intramuscular. En la preparacion de las composiciones en forma de dosificacion oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos habituales. Por lo tanto, para preparaciones orales lfquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales solidas tales como, por ejemplo, polvos, capsulas, capsulas oblongas, capsulas de gel y comprimidos, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y las capsulas representan la forma de unidad de dosificacion oral mas ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean portadores farmaceuticos solidos. Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos de azucar o con recubrimiento enterico mediante tecnicas convencionales. Para las parenterales, el portador usualmente comprendera agua esteril, entre otros ingredientes, por ejemplo, se puede incluir para fines tales como ayudar a la solubilidad o para la conservacion. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores lfquidos, agentes de suspension apropiados y similares. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion contendran, por unidad de dosificacion, p. ej., comprimido, capsula, polvo, inyeccion, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis eficaz como se describe anteriormente. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion contendran, por unidad de dosificacion unitaria, p. ej., comprimido, capsula, polvo, inyectable, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0,001-1,000 mg o cualquier intervalo dentro del mismo, y se pueden administrar a una dosis de aproximadamente 0,01-100 mg/kg/dfa, o cualquier intervalo dentro del mismo, preferiblemente de aproximadamente 0,01-50 mg/kg/dfa, o cualquier intervalo dentro del mismo, mas preferiblemente de aproximadamente 0,01-10 mg/kg/dfa, o cualquier intervalo dentro del mismo, mas preferiblemente de aproximadamente 0,05-1 mg/kg/dfa, o cualquier intervalo dentro del mismo. Sin embargo, las dosificaciones pueden variar dependiendo del requerimiento de los pacientes, la gravedad de la afeccion que se este tratando y el compuesto que se este empleando. Se puede emplear el uso de una administracion diaria o una dosificacion post-periodica.

Preferiblemente, estas composiciones estan en formas de dosificacion unitaria tales como comprimidos, pfldoras, capsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales esteriles, aerosoles medidos o pulverizaciones lfquidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para administracion oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administracion por inhalacion o insuflacion. Alternativamente, la composicion se puede presentar en una forma adecuada para la administracion una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, se puede adaptar para proporcionar una preparacion de deposito para inyeccion intramuscular. Para preparar composiciones solidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmaceutico, p. ej. ingredientes convencionales para comprimidos, tales como almidon de mafz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, acido estearico, estearato de magnesio, fosfato dicalcico o gomas, y otros diluyentes farmaceuticos, p. ej. agua, para formar una composicion de preformulacion solida que contiene una mezcla homogenea de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulacion como homogeneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa uniformemente en toda la composicion, de modo que la composicion puede subdividirse facilmente en formas de dosificacion igualmente eficaces, tales como comprimidos, pfldoras y capsulas. Esta composicion de preformulacion solida se subdivide a continuacion en formas de dosificacion unitaria del tipo descrito anteriormente que contiene de 0,001 a aproximadamente 1000 mg, o cualquier intervalo dentro del mismo, por ejemplo a 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, o cualquier cantidad dentro del mismo, del ingrediente activo de la presente invencion. Los comprimidos o pfldoras de la nueva composicion se pueden recubrir o combinar de otro modo para proporcionar una forma de dosificacion que ofrezca la ventaja de una accion prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la pfldora pueden comprender un componente de dosificacion interna y uno de dosificacion externa, estando este ultimo en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa enterica que sirve para resistir la disgregacion en el estomago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberacion. Se puede utilizar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entericos, tales materiales incluyen varios acidos polimericos con materiales tales como goma laca, alcohol cetflico y acetato de celulosa.

Las formas lfquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invencion para administracion por via oral o por inyeccion incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite coco o aceite de cacahuete, asf como elixires y vehfculos farmaceuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspension adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sinteticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

El metodo de tratamiento descrito en la presente invencion tambien se puede llevar a cabo utilizando una composicion farmaceutica que comprende cualquiera de los compuestos como se define en la presente memoria y un portador farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica puede contener entre aproximadamente 0,001 mg y 1000 mg del compuesto, o cualquier intervalo dentro del mismo; preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 10 mg del compuesto, o cualquier intervalo dentro del mismo, mas preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 1 mg del compuesto, o cualquier intervalo dentro del mismo, mas preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg, o cualquier intervalo del mismo, y se puede constituir en cualquier forma adecuada para el modo de administracion seleccionado. Los portadores incluyen excipientes farmaceuticos necesarios e inertes, que incluyen, entre otros, aglutinantes, agentes de suspension, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administracion oral incluyen formas solidas, tales como pfldoras, comprimidos, capsulas oblongas, capsulas (cada una con formulaciones de liberacion inmediata, liberacion programada y liberacion sostenida), granulos y polvos, y formas lfquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones, y suspensiones. Las formas utiles para la administracion parenteral incluyen soluciones esteriles, emulsiones y suspensiones.

Ventajosamente, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al dfa. Ademas, los compuestos para la presente invencion se pueden administrar en forma intranasal a traves del uso topico de vehfculos intranasales adecuados, o a traves de parches cutaneos transdermicos bien conocidos por los expertos en la tecnica. Para ser administrada en forma de un sistema de suministro transdermico, la administracion de la dosificacion sera, por supuesto, continua en lugar de intermitente durante todo el regimen de dosificacion.

Por ejemplo, para la administracion oral en forma de comprimido o capsula, el componente farmaceutico activo se puede combinar con un portador inerte, farmaceuticamente aceptable, no toxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Ademas, cuando se desee o sea necesario, aglutinantes adecuados; tambien se pueden incorporar lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitacion, almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como goma arabiga, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.

El lfquido se forma en agentes suspensores o dispersantes adecuadamente aromatizados tales como las gomas sinteticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para administracion parenteral, se desean suspensiones y soluciones esteriles. Las preparaciones isotonicas que generalmente contienen conservantes adecuados se emplean cuando se desea la administracion intravenosa.

Para preparar una composicion farmaceutica de la presente invencion, un compuesto de formula (I) como ingrediente activo se mezcla fntimamente con un portador farmaceutico de acuerdo con tecnicas de composicion farmaceutica convencionales, cuyo portador puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion (p. ej., oral o parenteral). Los portadores farmaceuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la tecnica. Las descripciones de algunos de estos portadores farmaceuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain.

Los metodos para formular composiciones farmaceuticas se han descrito en numerosas publicaciones, tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, segunda edicion, revisada y ampliada, volumenes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, volumenes 1-2, editado por Aves et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, volumenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.

Los compuestos de esta invencion se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con los regfmenes de dosificacion establecidos en la tecnica siempre que se requiera el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones moduladas por el receptor H3 de histamina.

La dosificacion diaria de los productos puede variar a lo largo de un amplio rango de 0,001 a 1.000 mg por humano adulto por dfa, o cualquier intervalo dentro del mismo. Para la administracion oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos de Ingrediente activo para el ajuste sintomatico de la dosificacion al paciente que se vaya a tratar. Una cantidad eficaz del farmaco se suministra normalmente a un nivel de dosificacion de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dfa, o cualquier intervalo dentro del mismo. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50,0 mg/kg de peso corporal por dfa, o cualquier intervalo dentro del mismo. Mas preferiblemente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10,0 mg/kg de peso corporal por dfa, o cualquier intervalo dentro del mismo. Mas preferiblemente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal por dfa, o cualquier intervalo dentro del mismo. Los compuestos se pueden administrar en un regimen de 1 a 4 veces por dfa.

Los expertos en la tecnica pueden determinar facilmente las dosis optimas que se deben administrar, y variaran con el compuesto concreto utilizado, el modo de administracion, la fuerza de la preparacion, el modo de administracion y el avance de la enfermedad. Ademas, los factores asociados con el paciente en particular que se este tratando, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administracion, daran como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.

Un experto en la materia reconocera que, las pruebas tanto in vivo como in vitro que utilizan modelos celulares y/o animales adecuados, conocidos y generalmente aceptados son predictivos de la capacidad de un compuesto de ensayo para tratar o prevenir un trastorno dado.

Un experto en la tecnica reconocera adicionalmente que las pruebas clfnicas en seres humanos que incluyen las primeras pruebas en seres humanos de intervalo de dosis y de eficacia, en pacientes sanos y/o aquellos que padecen un trastorno dado, se pueden completar de acuerdo con metodos bien conocidos en las tecnicas clfnica y medica

Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la comprension de la invention, y no se pretende y no se debe considerar que limiten de ninguna manera a la invencion expuesta en las reivindicaciones que siguen a continuation. Los ejemplos con * son ejemplos de referencia.

En los ejemplos que siguen, se menciona que algunos productos de sfntesis han sido aislados como un residuo. Un experto normal en la tecnica entendera que el termino "residuo" no limita el estado ffsico en el que se aislo el producto y puede incluir, por ejemplo, un solido, un aceite, una espuma, una goma, una jarabe, y similares.

Ejemplo 1*

(6-Cloro-piridin-3-il)-[1,4]diazepan-1 -il-metanona

Una solution de homopiperazina (385,62 g, 3,85 moles) en THF (3,9 L) se enfrio a una temperatura interna de 0°C y se anadio 6-cloronicotinato de etilo (285,82 g, 1,54 moles) en ^tH^f(0,57 L) a lo largo de 5 min. Despues de agitar durante 10 minutos, se anadio n-hexil litio (2,3 M en hexano, 335 mL, 0,77 moles) a la mezcla resultante, a lo largo de 40 min. La mezcla resultante se agito durante 2 h a 0°C, a continuacion se templo a 20°C a lo largo de 1 h. Despues de 15h adicionales a 20°C, la mezcla resultante se trato con tampon NaOAc/HOAc 1M (5 L) (preparado diluyendo 47,35 g de acetato de sodio y 253,2 mL de acido acetico con agua hasta un volumen total de 5 L). Las capas resultantes se separaron y el pH de la capa acuosa se incremento a continuacion de 8,0 a 11,35 con una solucion al 50% de NaOH(aC) (153 mL). La capa alcalina se extrajo con diclorometano (2 x 4 L) y los extractos organicos resultantes se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para producir un aceite espeso. RMN H1: (400 MHz, CDCls) 5, 8,46-8,45 (m, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 2H), 3,09-3,06 (m, 1H), 2,96-2,89 (m, 3H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,75-1,70 (m, 1H)

MS (electronebulizacion): masa exacta calculada para CnHi4ClN3O, 239,08; m/z encontrada 240,1 [M+H]+.

Ejemplo 2*

(6-Cloro-piridin-3-il)-[1,4]diazepan-1 -il-metanona

Una solucion de homopiperazina (12,5 g, 125 mmoles) y 6-cloronicotinato de etilo (9,28 g, 50 mmoles) en THF (150 mL) se enfrio a 0°C y a continuacion se anadio LiOEt (1 M en THF, 50 mL, 50 mmoles) a lo largo de 20 minutos. La mezcla resultante se agito a 0°C durante 2 h, a continuacion se templo a 20°C y se mantuvo a esta temperatura durante 17 h. La mezcla resultante se trato a continuacion con 162 mL de una solucion acuosa que contenfa 1,53 g de NaOAc y 8,2 mL de acido acetico. Las capas resultantes se separaron y la capa organica se diluyo con hexano (50 mL) y se extrajo de nuevo con la misma solucion acuosa que se utilizo anteriormente. El pH de la solucion acuosa se incremento a continuacion a 10 a traves de la adicion de NaOH(aC) al 50% (15 mL). Despues de la extraction con diclorometano (3 x 250 mL) los extractos organicos combinados se secaron sobre de sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para producir el compuesto del tftulo en forma de un aceite.

Ejemplo 3*

(6-C loro-pirid in-3-il)-(4-c ic lobutil-[1,4 ]d iazepan-1-il)-m etanona

A una solution de (6-cloro-piridin-3-il)-[1,4]diazepan-1-il-metanona (255,1 g, 1,06 moles) en dicloroetano (3,0 L) se le anadio ciclobutanona (108,1 mL, 1,45 moles). Despues de un perfodo de maduracion de 1 h, se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (308,2 g, 1,45 moles) en cuatro porciones iguales a lo largo de 1,5 h. La mezcla resultante se dejo agitando durante 20 h, a continuation se sofoco con 2,5 L de una solution acuosa que contenfa NaOH (141,3 g, 3,53 moles). Despues de agitar durante 30 minutos, las capas se separaron y la capa organica se seco con sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro para producir el compuesto del tftulo en forma de un aceite.

Ejemplo 4*

Purification de (6-Cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona

El aceite preparado como en Ejemplo 4 anterior a traves de la formation de la sal tartrato correspondiente de la siguiente manera.

Al aceite de (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepam-1-il)-metanona (realmente deseado 311,5 g, 1,06 moles) en etanol (3,0 L) se le anadio acido L-tartarico (167,05 g, 1,11 moles). La suspension heterogenea resultante se templo a 80°C a lo largo de 45 minutos y se mantuvo durante 1h. La mezcla resultante se enfrio a continuation a 20°C a lo largo de 3 h y se agito a 20°C durante 1 h. Los solidos resultantes se filtraron y se lavaron con etanol (1L). La sustancia resultante se seco a vacfo a 43°C para producir un solido de color blanquecino, la sal de acido tartarico correspondiente o (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepam-1-il)-metanona.

Una portion de la sal tartrato se hizo reaccionar a continuation para producir la base libre de (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepam-1-il)-metanona de la siguiente manera.

Una mezcla de (6-doro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona^acido L-tartarico (172 g, 386,9 mmoles), /PrOAc (1,5 L), y NaOH(aC) 1 N (1,5 L) se mezclo exhaustivamente y las capas resultantes se separaron. La capa acuosa se extrajo con /PrOAc adicional (1,5 L) y las capas organicas combinadas se secaron sobre de sulfato de magnesio. Despues de la filtration y la concentration, se obtuvo (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepam-1-il)-metanona en forma de un aceite de color amarillo.

RMN H1: (400MHz, CDCls) 5, 8,46-8,45 (m, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 2H), 3,09-3,06 (m, 1H), 2,96-2,89 (m, 3H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,75-1,70 (M, 1H)

Ejemplo 5*

3-[5-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo

A una solution de (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona (101,0 g, 343,8 mmoles) en dimetilacetamida (1,1 L) se le anadio Cs2CO3 (224 g, 687,6 mmoles) y m-cianofenol (81,9 g, 687,6 mmoles). La mezcla resultante se templo a 125°C y se agito durante 20 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se filtro y se anadio acido acetico (1,5 L) al producto filtrado. La mezcla resultante se concentro a presion reducida para producir un residuo de color pardo que se recogio en MTBE (1,5 L) y NaOH(ac) 1N (1,5 L). Las capas resultantes se mezclaron exhaustivamente y a continuation se separaron. El extracto organico se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro para producir el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color pardo. RMN H1: (400MHz, CDCl3) 5, 8,22 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,55-7,37 (m, 4H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,98-2,8 (m, 1H), 2,70-2,58 (m, 1H), 2,55-2,35 (m, 3H), 2,15-1,53 (m, 8H)

MS (electronebulizacion): masa exacta calculada para C22H24N4O2, 376,19; m/z encontrada 377,2 [M+H]+.

Ejemplo 6*

3-[5-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo^HCl

Una suspension de 3-[5-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo (10,4 g, 27,6 mmoles) en isopropanol (80 mL) se templo a 50°C. A la solution resultante se le anadio HCl anhidro (5,54 mL, 5 M HCl en IPA, 27,7 mmoles). La mezcla resultante se enfrio a 20°C a lo largo de 1 h, y a continuation se mantuvo a 20°C durante 20 h. La suspension resultante se filtro, se lavo con isopropanol, y se seco a 50°C en un horno de vacfo para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido cristalino de color blanquecino.

Ejemplo 7*

3-[5-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo^HCl

Una solucion de 3-[5-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo (114 g, 302,8 mmoles) en IPA (900 mL) se templo a 40°C. A la solucion resultante se le anadio HCl anhidro (solucion 5-6 M en ⁱP^a, 60,6 mL, 302,8 mmoles). Despues de la adicion de cristales de siembra (que se pueden preparar por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 6 anterior), la mezcla resultante se enfrio a 35°C y se mantuvo durante dos horas. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente, se filtro, se lavo con IPA (220 mL), y el residuo aislado se seco a 50°C para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido cristalino de color blanquecino.

RMN H1: (400MHz, DMSO) 5, 11,45 (s ancho, 1H), 8,29 (s ancho, 1H), 8,01 (d ancho, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82-7,5 (m, 4H), 7,2 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,8-3,3 (m, 6H), 3,1-2,8 (m, 2H), 2,49-2,25 (m, 3H), 2,25-1,9 (m, 3H), 1,8 1,55 (m, 2H)

Ejemplo 8*

(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona

A una solucion de (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona (32,7 g, 111,3 mmoles) en tolueno (470 mL) se le anadio tetrahidropiran-4-ol (13,6 g, 133,6 mmoles), 18-corona-6 (1,47 g, 5,565 mmoles), y a continuacion KOH (solido pulverizado, 20,6 g, 367,3 mmoles). La mezcla heterogenea resultante se templo a 110°C y se agito durante 3 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio agua (470 mL) y las capas resultantes se mezclaron exhaustivamente y a continuacion se separaron. El extracto organico se seco sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para producir el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo.

RMN H1: (400MHz, CDCls) 5, 8,21 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 5,31-5,21 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,78-3,72 (m, 2H), 3,61 (ddd, J = 11,9, 9,1,2,9 Hz, 2H), 3,57-3,49 (m, 2H), 2,96-2,80 (m, 1H), 2,66-2,58 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 3H), 2,11-1,91 (m, 5H), 1,90-1,73 (m, 5H), 1,71-1,56 (m, 2H)

MS (electronebulizacion): masa exacta calculada para C2oH29N3O3, 359,22; m/z encontrada 360,2 [M+H]+.

Ejemplo 9*

(4-C iclobutil-[1,4]d iazepan-1-il)-[6-(te trahidro-p iran-4-iloxi)-p irid in-3-il]-m etanona^HC l

A una solution de (4-ciclobutil-[1,4]diazepam-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona (200 mg, 0,56 mmoles) en isopropanol (1,5 mL) se le anadio HCl anhidro (112 pL, HCl 5 M en IPA, 0,56 mmoles). La suspension resultante se templo a 80°C y a continuation se enfrio a 45°C y se agito durante la noche. Despues de enfriar adicionalmente a temperatura ambiente, se aislo el compuesto del tftulo en forma de un solido cristalino de color blanco.

Ejemplo 10*

(4-Ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanonâ HCl

A una solution de (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-metanona (6,17 g, 17,2 mmoles) en IPA (100 mL) se le anadio HCl anhidro (5-6 M solution en IPA, 3,44 mL, 17,2 mmoles). La mezcla resultante se templo a continuation a 80°C y despues se enfrio a 60°C para promover la precipitation. Se anadieron en este momento cristales de siembra (que se pueden preparar por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 9 anterior). La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente, se filtro, se lavo con IPA (50 mL), y se seco a 50°C para producir el compuesto del tftulo en forma de su sal de HCl correspondiente, en forma de un solido cristalino de color blanco.

RMN H1: (400MHz, DMSO) 5, 11,46 (s ancho, 1H), 8,29 (s ancho, 1H), 7,82 (d ancho, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,18-3,22 (m, 11 H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,48-2,25 (m, 3H), 2,25-1,97 (m, 5H), 1,78-1,59 (m, 4H)

Analisis Elemental para C20H30ClN3O3: Calculado: C, 60,67; H, 7,64; N, 10,61; Cl, 8,95; Medido: C, 60,71; H, 7,90; N, 10,50; Cl, 8,88

Ejemplo 11*

(4-Ciclobutil-[1,4]diazepam-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona

Una mezcla de (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona (308 mg, 1,05 mmoles), carbonato de cesio (683 mg, 2,1 mmoles), 4-fluorofenol (235 mg, 2,1 mmoles), y N,N-dimetilacetamida (5 mL) se calento a 110°C durante 15 h. A continuation, la mezcla resultante se enfrio, se filtro, y se diluyo con acido acetico (10 mL). La solution resultante se concentro a presion reducida y a continuation se repartio entre MTBE (10 mL) y NaOH(aC) 1N (10 mL). La capa organica se diluyo con diclorometano, se lavo con agua y se concentro para producir el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillo.

RMN H1: (400MHz, CDCl3) 5, 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 2,4, 1H), 7,15-7,05 (m, 4H), 6,94 (dd, J = 8,4, 0,6 Hz, 1H), 3,82-3,7 (m, 2H), 3,6-3,45 (m, 2H), 2,95-2,8 (m, 1H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,55-2,4 (m, 3H), 2,1-1,55 (m, 8H)

Ejemplo 12

Homopiperazina - ciclobutilaminal

En una atmosfera de nitrogeno, se disolvio homopiperazina (tambien conocida como [1,4]-diazepano, 30,05 g, 0,3 mol, 1 eq) en tolueno (150 g). A la solucion resultante se le anadio ciclobutanona (21,03 g, 0,3 mol, 1 eq). La mezcla resultante se calento a ~80-87°C, 1000 mbar durante 2 horas y a continuacion a ~90-125°C, 800 mbar durante 2 horas. El agua formada como resultado de la reaction se retiro por medio de un aparato Dean-Stark (~5,4 g). A continuacion, el disolvente residual se separo mediante destilacion para producir un residuo, el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color naranja. El aceite se utilizo en etapas posteriores sin purification adicional.

Ejemplo 13*

1-Ciclobutil-[1,4]diazepano

En una atmosfera de nitrogeno, se enfrio acido clorhfdrico acuoso al 32% (227,9 g, 2 moles, 4 eq) a una temperatura en el intervalo de -5°C a 0°C. Se anadio gota a gota homopiperazina-ciclobutilaminal preparado como en el Ejemplo 12 anterior (89,6 g, 0,5 moles), gota a gota mientras se mantenfa la temperatura interna de la mezcla de reaccion de -5°C a 0°C (aproximadamente 1-2 horas). A la mezcla resultante se le anadio a continuacion una solucion de borohidruro de sodio (18,9 g, 0,5 mol, 1 eq) en agua (37,5 g) estabilizado con hidroxido de sodio (6,7 g, NaOH(ac al 30%), 0,05 moles, 0,1 eq) mientras se mantenfa la temperatura de la mezcla de reaccion de -2°C a 2°C (aproximadamente 2-3 horas). Despues de la adicion, la mezcla resultante se templo a 20-25°C y se agito durante la noche. La mezcla resultante se neutralizo a continuacion con hidroxido de sodio al 30% (273,4 g, 2,05 mol, 2,01 eq) y a continuacion se extrajo con MTBE (3 X 111 g). Las capas organicas se combinaron, la suspension resultante se filtro y el matraz y la torta del filtro se lavaron con MTBE (14,8 g). Cualquier disolvente residual restante se retiro para producir el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color amarillento, que se utilizo en etapas posteriores sin purificacion adicional.

Ejemplo 14*

Sal de HCl de (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona

Se disolvio cloruro de acido 6-cloronicotfnico (25,0 g, 137,8 mmoles, 1 eq) en 2-metil-THF (328,0 g). A continuacion se anadio una solucion de 1-ciclobutil-[1,4]diazepano (preparado como en el Ejemplo 13 anterior, 24,1 g, 147,8 mmoles, 1,05 eq) en 2-metil-THF (164,0 g) a la mezcla de reaccion, mientras se mantenfa la temperatura de la mezcla de reaccion a menos de 35°C (aproximadamente 45 min-1,5 horas). La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuacion se enfrio a aproximadamente 0-5°C y se mantuvo a 0°C durante 2 horas. El compuesto del tftulo se aislo mediante filtration, se lavo con 2-metil-THF (2 X 45,0 g), a continuacion se seco a vacfo a 60°C, para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco. Ejemplo 15

(6-Cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona HCl (Acoplamiento Directo)

A una suspension de triacetoxiborohidruro de sodio al 95% (4,34 g, 19,45 mmoles) en THF (30,0 g) se le anadio a solution de homopiperazina-ciclobutilaminal (2,70 g, 17,74 mmoles) en THF (5,4 g) a aproximadamente 20-25°C y la mezcla resultante se agito durante 1 hora. A la mezcla resultante se le anadio a continuation cloruro de acido 6-cloronicotfnico al 97% (3,0 g, 16,53 mmoles) en THF (12,0 g) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuacion el triacetoxiborohidruro de sodio en exceso se sofoco con agua (5,0 g). Despues de agitar durante 15 minutos, se anadio NaOH(ac) al 10% (16,5 g) y la mezcla se agito durante 25 minutos. Las capas resultantes se separaron, la capa organica se lavo con salmuera (10,5 g). La capa organica se separo de nuevo y se filtro. A la capa organica se le anadio a continuacion tolueno (16,2 g), parte del disolvente se separo mediante destilacion a 220 mbar, 45°C. A 38°C, se anadio gota a gota HCl 6N en isopropanol, dando como resultado la formation de dos capas. Se anadio isopropanol adicional (2,6 g). El disolvente se elimino completamente a continuacion para producir un residuo en forma de espuma de color amarillento. El residuo se disolvio en etanol (12,0 g) y se anadio MTBE (50 g), lo que dio como resultado la formacion de un precipitado. La mezcla resultante se calento a 50°C, se enfrio lentamente a temperatura ambiente y se agito durante la noche. El compuesto del tftulo se aislo mediante filtration, se lavo con MTBE (2 X 20 g, 1 X 10 g) y se seco a vacfo a 45°C para producir un solido de color blanco.

Ejemplo 16

Se mezclaron (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona (20,0 g, 51 mmoles), carbonato de sodio (8,0 g, 75,5 mmoles), agua (72,0 g) y tolueno (100,0 g) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla bifasica resultante se separo y se retiro la capa acuosa. La capa organica restante se concentro a vacfo para producir un aceite de color amarillo (14,97 g). Se anadieron tetrahidropiran-4-ol (6,24 g, 61,1 mmoles), hidroxido de potasio (4,75 g, 84,7 mmoles) y tolueno (200 g), la mezcla resultante se calento a reflujo y el agua formada en la reaction se retiro con un aparato Dean-Stark. La mezcla resultante se enfrio a 20-30°C y se anadio agua (80,0 g). La mezcla resultante se agito durante 10 min, se dejo que se separaran las capas y se retiro la capa acuosa. La capa organica se concentro ligeramente para eliminar cualquier traza de agua, a continuacion se trato con una mezcla de HCl 6N en isopropanol (10,98 g, 61,2 mmoles) y tolueno (70 g) a 60-70°C. La suspension resultante se mantuvo a 60°C durante 1 hora, a continuacion se enfrio a 0-5°C a lo largo de aproximadamente 3 horas, a continuacion se mantuvo a 0°C durante 30 min. El precipitado se aislo mediante filtracion, se lavo con tolueno (2 X 10 g) y se seco a vacfo para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.

Recristalizacion: El solido de color blanco preparado anteriormente (13,5 g, 34,1 mmoles) se disolvio en isopropanol (265,0 g) a reflujo. La mezcla resultante se enfrio a 55-65°C a lo largo de aproximadamente 40 min, tiempo durante el cual se inicio lentamente la cristalizacion. La mezcla resultante se mantuvo a 55-65°C durante 2 horas, a continuacion se enfrio a temperatura ambiente y se mantuvo durante la noche. La mezcla resultante se volvio a recalentar a 45°C, y se mantuvo a esta temperatura durante 2,5 horas. La suspension resultante se enfrio a continuacion a 0-5°C a lo largo de aproximadamente 1,5 horas y a continuacion se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. El compuesto del tftulo se aislo mediante filtracion, se lavo con isopropanol (2 x 15 g), se seco a vacfo a 75-100°C para producir un solido de color blanco.

Ejemplo 17

3-[5-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo

Un reactor se cargo con hidrocloruro de (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepam-1-il-metanona (20,0 g, 60,6 mmoles), 3-hidroxibenzonitrilo (10,8 g, 90,7 mmoles), carbonato de cesio (52,5 g, 151,6 mmoles), acetonitrilo (62,6 g) y dimetilacetamida (50,0 g). La suspension de color amarillo resultante se calento a reflujo (95°C) a lo largo de aproximadamente 15 min y se mantuvo a reflujo durante 65 min. A continuation el acetonitrilo se separo mediante destilacion, hasta que la temperatura subio a aproximadamente 105-110°C. A continuacion, la mezcla resultante se agito a 105-110°C durante 5 horas, a continuacion se enfrio a 20°C y se mantuvo a esta temperatura durante la noche. A continuacion, la mezcla resultante se volvio a calentar a reflujo durante otras 4 horas, 15 min, a continuacion se enfrio a 65°C, las sales de cesio se eliminaron mediante filtration y la torta del filtro se lavo con acetonitrilo (20,5 g) a traves del reactor. Al producto filtrado se le anadio agua (60,1 g), a continuacion el acetonitrilo se elimino mediante destilacion a vacfo (50-55°C, 250-70 mbar). El residuo resultante se extrajo dos veces con MTBE (65,0 g, respectivamente) a 45°C. Las capas organicas combinadas se lavaron con NaOH(ac) 2 N (20 g) y agua (2 x 20 g) a 45°C. A continuacion se separo mediante destilacion aproximadamente 50% del disolvente de la capa organica y se anadieron algunos cristales de siembra de la forma cristalina producto deseada. La mezcla resultante se enfrio a continuacion a temperatura ambiente a lo largo de aproximadamente 2,5 horas, y se mantuvo a esta temperatura durante la noche. La mezcla resultante se calento a 35°C, y se anadio ciclohexano (100,0 g) a lo largo de aproximadamente 1,5 horas. La suspension espesa, de color ligeramente rosa resultante se mantuvo a 35°C durante 1 hora, a continuacion se enfrio a 15°C a lo largo de aproximadamente 2 h, se mantuvo a 15°C durante 2 horas, se enfrio a 0°C a lo largo de aproximadamente 1 hora y se mantuvo a 0°C durante 1 hora, 10 min. El compuesto del tftulo se aislo mediante filtracion, se lavo con ciclohexano y se seco a vacfo a 50°C para producir un solido de color blanquecino.

Ejemplo 18*

3-[5-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo^HCl

El 3-[5-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo (preparado como se describe en el Ejemplo 17 anterior, 14,0 g, 37,2 mmoles) se disolvio en etilmetilcetona (112,0 g) e isopropanol (7,0 g) a temperatura ambiente. La solution resultante se filtro (filtracion absoluta), el reactor y el filtro se lavaron con etilmetilcetona (28,0 g). La solucion resultante se calento a continuacion a 55-60°C, se anadio gota a gota a lo largo de 15 min HCl ac. al 37% (2,10 g, 21,3 mmoles), y a continuacion, despues de 5 min., se anadieron algunos cristales de siembra (0,05 g) de la forma cristalina deseada. La mezcla resultante se mantuvo a 55-57°C durante 38 min, y a continuacion se anadio gota a gota a lo largo de 30 min HCl ac. al 37% (2,10 g, 21,3 mmoles). La suspension de color blanco resultante se mantuvo a 55-60°C durante 1 hora, 20 min, a continuacion se enfrio a 25°C a lo largo de aproximadamente 3 horas y se mantuvo a esta temperatura durante la noche. La mezcla resultante se enfrio a continuacion a 0-5°C y se mantuvo a esta temperatura durante 1,5 horas. El compuesto del tftulo se aislo mediante filtracion, se lavo con etilmetilcetona (2 x 28 g) y se seco a vacfo a 80°C para producir un solido cristalino de color blanco.

Ejemplo 19

(4-Ciclobutil-[1,4]diazepam-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona HCl

Una suspension de hidrocloruro de (6-cloro-p irid in-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepam -1 -il-m etanona (2,0 g, 5,83 mmoles), 4-fluorofenol (1,0 g, 8,92 mmoles) y carbonato de cesio (5,8 g, 17,8 mmoles) en dimetilacetamida (15,0 g) se agito a 100-110°C. Al cabo de 4,5 horas, las sales de cesio se eliminaron mediante filtration y la torta del filtro se lavo con f-butilmetileter (3 x 4,0 g). Al producto filtrado se le anadio agua (15,0 g) y la mezcla resultante se agito durante 10 minutos a 40-45°C. Las capas resultantes se separaron, la capa acuosa se lavo dos veces con fbutilmetileter (12,0 g y 6,0 g, respectivamente). Las capas organicas se combinaron, a continuation se lavaron con NaOHac 2 N (2,5 g) y agua (2 x 2,5 g). La capa organica se concentro a continuacion (a ~4,5 g) y se anadio tolueno (10,0 g) al residuo resultante. A la mezcla resultante, a 45°C, se le anadio a continuacion gota a gota HCl 6 N en isopropanol (1,3 g, 7,84 mmoles). Se observo que el compuesto del tftulo precipitaba (formando al principio un aceite, comenzando la cristalizacion despues de aproximadamente 10 min). La mezcla resultante se agito a 45°C durante 2 horas, a continuacion se enfrio a 0°C a lo largo de aproximadamente 5 horas, y se mantuvo a 0°C durante 10 horas. El compuesto del tftulo se aislo mediante filtracion, se lavo con tolueno y se seco a vacfo a 55°C para producir un solido de color blanco.

Ejemplo 20*

Sal de HCl de (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona

Una mezcla de 1-ciclobutil-[1,4]diazepano (preparado p. ej. como en el Ejemplo 13 anterior, 20,0 g, 129,7 mmoles, 1,00 eq), agua (95,2 g) y NaOH ac. al 30% (34,6 g, 259,5 mmoles, 2,00 eq) se enfrio a 10-15°C. A la mezcla resultante se le anadio una solution de cloruro de acido 6-cloronicotfnico (24,0 g, 136,4 mmoles, 1,05 eq) en MTBE (250,0 g) a 10-15°C, a lo largo de aproximadamente 30-45 min, mientras se agitaba vigorosamente. La emulsion resultante se mantuvo a 10-20°C durante 45-60°C, antes de permitir que se separaran las capas. La capa acuosa se retiro y la capa organica se lavo con agua (25,0 g). Despues de la elimination de la capa acuosa, la capa organica se concentro mediante destilacion (se separan mediante destilacion 140 g de disolvente), se anadio etanol (120 g) y se separo mediante destilacion disolvente adicional (170 g de disolvente). A continuacion, la solucion resultante se calento a aproximadamente 50-60°C y se anadio gota a gota HCl (gas, 4,8 g, 130,2 mmoles) en etanol (9,1 g). La solucion resultante se enfrio a 43-45°C y se sembraron cristales del compuesto del tftulo. El producto cristalizo lentamente a 43-45°C cuando se agito durante aproximadamente 4-6 h. Se anadio MTBE (60 g a lo largo de 1,5-2 h, 120 g a lo largo de 0,5-1 h), la mezcla resultante se enfrio a continuacion a temperatura ambiente a lo largo de 1-2 h y se mantuvo durante 1-2 h, antes de que el compuesto del tftulo fuera aislado mediante filtracion, lavado con MTBE (2 x 40 g) y secado a vacfo a 65-75°C durante 2 dfas, para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.

Ejemplo 21*

3-[5-(4-Ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-2-piridin-2-iloxi]-benzonitrilô HCl

El 3-[5-(4-ciclobutil-[1,4]diazepano-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo^HCl (preparado p. ej. como se describe en el Ejemplo 18 anterior, 5,0 g, 12,1 mmoles) se suspendio en etanol (15,0 g) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento a reflujo hasta que el solido se hubo disuelto completamente. A la solucion resultante se le anadio a continuacion 2-propanol (45,0 g) a 70°C. Despues de agitar a 80-85°C durante 20 min, la solucion ligeramente turbia se enfrio a 55°C a lo largo de 15 minutos y se anadieron cristales de siembra. La mezcla resultante se mantuvo a 55°C durante 15 min, a continuacion se enfrio a 15°C a lo largo de 4h y se agito durante la noche, dando lugar a le formation de una suspension espesa de color blanco. Despues de enfriar a 0°C y agitar durante 2 h, el compuesto del tftulo se aislo mediante filtracion, se lavo con 2-propanol (10 g) y se seco a vacfo de 20 a 75°C para producir un solido cristalino de color blanco. (como FORMA II)

Ejemplo 22: Formulation Oral (Ejemplo Profetico)

Como realization especffica de una composition oral, se formulan 100 mg de un compuesto preparado como en el Ejemplo 20 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para cargar una capsula de gel de tamano O.

Ejemplo 23: Formulacion Oral (Ejemplo Profetico)

Como realizacion especffica de una composicion oral, se formulan 100 mg de un compuesto preparado como en el Ejemplo 16 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para cargar una capsula de gel de tamano O.

Ejemplo 24: Formulacion Oral (Ejemplo Profetico)

Como realizacion especffica de una composicion oral, 100 mg de un compuesto preparado como en el Ejemplo 19 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para cargar una capsula de gel de tamano O.

Si bien la memoria descriptiva anterior ilustra los principios de la presente invencion, proporcionando los ejemplos el proposito de ilustracion, se entendera que la practica de la invencion abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que estan dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparation de un compuesto de formula (I-E)

en donde

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C10;

m es 2

R2 se selecciona del grupo que consiste en -OCHR3R4 y -Z-Ar;

R3 es hidrogeno y R4 es un cicloalquilo C3-C10 o un anillo de heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo C3-C10 o el anillo de heterocicloalquilo no estan sustituidos o estan sustituido con -alquilo C1-C4 o acetilo; alternativamente, R3 y R4 se toman junto con el carbono al que estan unidos para formar un cicloalquilo C3-C10 o un anillo de heterocicloalquilo; en donde el cicloalquilo C3-C10 o el anillo de heterocicloalquilo no estan sustituidos o estan sustituidos con -alquilo C1-C4 o acetilo;

Z se selecciona del grupo que consiste en S y O;

Ar es un fenilo o heteroarilo; en donde el fenilo o heteroarilo no estan sustituidos o estan sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes R5; en donde cada sustituyente R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halogeno, alquilo -C1-C4, -OH, -O-alquilo C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -CN, -cONRaRb, y -NO2; y en donde Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-C4;

o una sal farmaceuticamente aceptable, un profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde "profarmaco" se refiere a compuestos que tienen un residuo de aminoacido, o una cadena de polipeptido de dos o mas residuos de aminoacido, unidos covalentemente a traves de un enlace amida o ester a un grupo amino, hidroxilo, o acido carboxflico libre de un compuesto de formula (IE); compuestos preparados derivatizando grupos hidroxilo libres utilizando grupos que incluyen hemisuccinatos, esteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos; derivados carbamato de grupos hidroxilo y amino; derivados carbonato, esteres sulfonato y esteres sulfato de grupos hidroxilo; compuestos producidos por derivatizacion de grupos hidroxilo como (aciloxi)metil y (aciloxi)etil eteres, en donde el grupo acilo puede ser un ester alquflico, opcionalmente sustituido con una o mas funcionalidades eter, amina o acido carboxflico, o donde el grupo acilo es un ester de aminoacido, y compuestos producidos por derivatizacion de aminas libres como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas; que comprende

hacer reaccionar un compuesto de formula (V-S) con un derivado aldehfdo o cetona del grupo sustituyente R1 deseado; puro o en un disolvente organico; para proporcionar el correspondiente compuesto de formula (IX);

hacer reaccionar el compuesto de formula (IX) con un compuesto de formula (VI), en donde LG1 es un primer grupo eliminable y LG2 es un grupo eliminable; en presencia de un agente reductor; en un disolvente organico; para proporcionar el correspondiente compuesto de formula (X-E)

hacer reaccionar el compuesto de formula (X-E) con un compuesto de formula (XIII); en presencia de una segunda base inorganica; en un disolvente organico; para proporcionar el correspondiente compuesto de formula (I-E).

2. Un procedimiento como en la reivindicacion 1, en donde R1 es ciclobutilo, m es 2 y R2 se selecciona del grupo que consiste en 4-fluorofenilo, 3-cianofenilo, 4-tetrahidropiranilo, LG1 es cloro y LG2 es cloro.

3. Un procedimiento como en la reivindicacion 1, en donde R1 es ciclobutilo.

4. Un procedimiento como en la reivindicacion 1, en donde R2 es -OCHR3R4 y R3 y R4 se toman junto con el carbono al que estan unidos para formar tetrahidropiranilo, o en donde R2 es -Z-Ar y Ar se selecciona del grupo que consiste en 3-cianofenilo o 4-fluorofenilo.

5. Un procedimiento como en la reivindicacion 1, en donde LG1 es cloro y LG2 es cloro

6. Un procedimiento como en la reivindicacion 1, para la preparation de un compuesto de formula (I-E) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.