ES2743404T3 - Matriz para suministro de agente terapéutico y método de fabricación - Google Patents

Matriz para suministro de agente terapéutico y método de fabricación Download PDF

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Abstract

Un aparato de microestructura que comprende: un soporte (18) que tiene un a primera superficie (20) y una segunda superficie (22) opuestas al mismo; una matriz (10) de microestructura que comprende una pluralidad de microestructuras (12) que se extienden hacia afuera desde la primera superficie del soporte; las microestructuras comprenden una capa (14) distal biodegradable y al menos una capa (16) proximal colocadas entre la capa distal y la primera superficie del soporte; la capa distal está compuesta por al menos un agente terapéutico y al menos un polímero (i) seleccionado de (a) aproximadamente 50-100% de un polímero hidrófobo y (b) un polímero con una temperatura de transición vítrea igual o superior a aproximadamente 20-25 ºC; o (ii) a una concentración en una solución de moldeo de polímeros utilizada para formar la capa distal de las microestructuras que está a la misma o por debajo de su concentración de entramado (CE), en la que la selección del polímero es tal que al menos una porción de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel.

Description

DESCRIPCIÓN
Matriz para suministro de agente terapéutico y método de fabricación
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos N° 61/745.513, presentada el 21 de diciembre de 2012.
Campo técnico
La divulgación se refiere en general a un método y sistema de suministro para administrar transdérmicamente un agente terapéutico o fármaco o vacuna usando una matriz de microestructuras y sus características relacionadas. La invención se refiere a un aparato de microestructura y a un método para fabricar un aparato de microestructura.
Antecedentes
Las matrices de microagujas se propusieron como una forma de administrar fármacos a través de la piel en la década de 1970, por ejemplo en la patente de Estados Unidos expirada. N° 3.964.482. Las matrices de microagujas o microestructuras pueden facilitar el paso de fármacos a través de la piel humana y otras membranas biológicas en circunstancias donde la administración transdérmica ordinaria es inadecuada. Las matrices de microestructura también se pueden usar para tomar muestras de fluidos que se encuentran en las proximidades de una membrana biológica como el líquido intersticial, que luego se analiza para detectar la presencia de biomarcadores.
En los últimos años, se ha vuelto más factible fabricar matrices de microestructura de una manera que hace que su uso generalizado sea financieramente factible. La patente de Estados Unidos N° 6.451.240 divulga algunos métodos de fabricación de matrices de microagujas. Si las matrices son lo suficientemente económicas, por ejemplo, pueden comercializarse como dispositivos desechables. Un dispositivo desechable puede ser preferible a uno reutilizable para evitar la cuestión de que la integridad del dispositivo se vea comprometida por el uso anterior y para evitar la necesidad potencial de esterilizar el dispositivo después de cada uso y mantenerlo en un almacenamiento controlado.
A pesar de mucho trabajo inicial en la fabricación de matrices de microagujas en silicio o metales, existen ventajas significativas para las matrices poliméricas. La patente de Estados Unidos N° 6.451.240 divulga algunos métodos de fabricación de matrices de microagujas poliméricas. Las matrices elaboradas principalmente de polímeros biodegradables también tienen algunas ventajas. La patente de Estados Unidos No. 6.945.952 y las solicitudes de patente publicadas de Estados Unidos Nos. 2002/0082543 y 2005/0197308 tienen alguna discusión sobre las matrices de microagujas elaboradas de polímeros biodegradables. Una descripción detallada de la fabricación de una matriz de microagujas elaborada de ácido poliglicólico se encuentra en Jung-Hwan Park et al., "Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics, and transdermal drug delivery", J. of Controlled Release, 104: 51-66 (2005). La solicitud japonesa No. 2010-233674 describe una lámina de microagujas que comprende microagujas formadas por una porción de punta distal de gelatina y una mezcla de azúcares o una porción a base de azúcar y gelatina para que la porción base se destruya cuando la lámina se empuja a lo largo de la superficie de la piel .
La publicación internacional N° WO2012/054582 describe un dispositivo de microaguja o microaguja que incluye un cuerpo de microaguja que se extiende desde una base hasta una punta penetrante formada a partir de un material a base de fibroína de seda. La publicación internacional número WO2006/101459 divulga una microaguja que comprende un cuerpo de microaguja y una punta de microaguja biodegradable. La punta puede estar acoplada o estar integrada con el cuerpo de la microaguja, y la microaguja puede ser porosa o no porosa.
Se ha descrito una matriz de microestructura en capas para el suministro de hPTH (patente de los Estados Unidos N° 2011/0276028) que comprende una capa distal de fármaco en punta de disolución rápida y una capa de soporte formada por un polímero biodegradable insoluble.
El documento WO 2008/130587 A2 divulga un método para formar una matriz de microsalientes usando un método de moldeo con disolvente. Las microsalientes de la matriz pueden desprenderse y disolverse para eliminar los requisitos de eliminación brusca. Con el fin de facilitar el desprendimiento, una capa en la matriz es más fácilmente degradable. Se pueden usar polímeros dependientes del pH, así como un polímero bioadhesivo como mecanismo de unión.
Muchos fármacos requieren un suministro sostenido durante un período de tiempo prolongado que incluye horas, días, semanas, etc. El uso de un dispositivo de suministro de fármacos durante el período prolongado requerido para el suministro sostenido o completo del fármaco a partir de una matriz puede ser inconveniente y/o doloroso. Existe la necesidad de un dispositivo que sea eficaz para proporcionar el suministro de un agente terapéutico que sea sostenido y/o durante un período prolongado de tiempo con un mínimo de inconvenientes y/o dolor.
Los ejemplos anteriores de la técnica relacionada y las limitaciones relacionadas con la misma son ilustrativos y no exclusivos. Otras limitaciones de la técnica relacionada serán evidentes para los expertos en la materia tras una lectura de la memoria descriptiva y un estudio de los dibujos.
Breve resumen
Los siguientes aspectos y realizaciones de los mismos descritos e ilustrados a continuación pretenden servir de ejemplo e ilustrativos, no limitativos en su alcance.
De acuerdo con la invención, se proporciona un aparato de microestructura que comprende: un soporte que tiene una primera superficie y una segunda superficie opuesta a la misma; una matriz de microestructura que comprende una pluralidad de microestructuras que se extienden hacia afuera desde la primera superficie del soporte; las microestructuras comprenden una capa distal biodegradable y al menos una capa proximal colocada entre la capa distal y la primera superficie del soporte; la capa distal está compuesta por al menos un agente terapéutico y al menos un polímero (i) seleccionado de (a) aproximadamente 50-100% de un polímero hidrófobo y (b) un polímero con una temperatura de transición vitrea de aproximadamente 20-25 °C; o (ii) a una concentración en una solución de moldeo de polímero utilizada para formar la capa distal de las microestructuras que está en o por debajo de su concentración de entramado, en la que la selección del polímero es tal que al menos una porción de la capa distal se desprende fácilmente después de la inserción de la matriz en la piel.
En un aspecto de la divulgación, se proporciona una matriz de microestructuras que comprende una base aproximadamente plana y una pluralidad de microestructuras. En una realización, al menos una porción de las microestructuras se compone de una o más capas dispuestas aproximadamente paralelas al plano de la base. En una realización, al menos una porción de las microestructuras está configurada para desprenderse, separarse o romperse de la base.
En un aspecto adicional de la divulgación, se forma una matriz de microsalientes (a) dispensando una formulación seleccionada sobre un molde con una pluralidad de cavidades correspondientes al negativo de las microsalientes, (b) transfiriendo la formulación a la pluralidad de cavidades, (c) secando la formulación en las cavidades, y (d) desmoldando la matriz resultante del molde.
En un aspecto, se contemplan aparatos de microestructura. En un ejemplo, el aparato de microestructura comprende un soporte que tiene una primera superficie y una segunda superficie opuesta a la misma; una matriz de microestructura que comprende una pluralidad de microestructuras que se extienden hacia afuera desde la primera superficie del soporte; las microestructuras comprenden una capa distal biodegradable y al menos una capa proximal colocada entre la capa distal y la primera superficie del soporte; la capa distal comprende al menos un agente terapéutico y al menos un polímero; y en el que al menos una porción de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel.
En ejemplos, la capa distal comprende al menos un polímero hidrófobo. En otros ejemplos, la capa distal comprende al menos un polímero que comprende al menos un polímero hidrófobo y aproximadamente 0-99% de al menos un polímero hidrófilo. Incluso en ejemplos adicionales, la capa distal comprende al menos un polímero que comprende al menos un polímero hidrófobo y aproximadamente 0-50% de un polímero hidrófilo. En ejemplos adicionales, la capa distal comprende al menos un polímero que comprende al menos un polímero hidrófobo y aproximadamente 0-20% de un polímero hidrófilo.
En otros ejemplos, al menos un agente terapéutico es un fármaco de molécula pequeña al menos parcialmente soluble con el al menos un polímero en un disolvente o codisolvente. En la capa distal comprende aproximadamente 1-99% del fármaco de molécula pequeña. En otros ejemplos, la capa distal comprende aproximadamente 1-50% del fármaco de molécula pequeña. En otros ejemplos, la capa distal comprende aproximadamente el 5-40% del fármaco de molécula pequeña. En ejemplos adicionales, la capa distal comprende aproximadamente el 10-30% del fármaco de molécula pequeña.
En más ejemplos, al menos un agente terapéutico se dispersa en la capa distal. En ejemplos, la capa distal comprende aproximadamente 1-90% del agente disperso. En otros ejemplos, la capa distal comprende aproximadamente 1-50% del agente disperso. En aún otros ejemplos, la capa distal comprende aproximadamente 10-40% del agente disperso. En ejemplos adicionales, la capa distal comprende aproximadamente 20-30% del agente disperso.
En ejemplos, al menos un polímero está en estado vítreo a temperatura ambiente. En otros ejemplos, al menos un polímero tiene una temperatura de transición vítrea (Tg) igual o superior a la temperatura corporal.
En ejemplos, al menos aproximadamente el 10% de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel. En otros ejemplos, al menos aproximadamente el 50% de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel. En ejemplos adicionales, al menos aproximadamente el 70% de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel. En aún más ejemplos, al menos aproximadamente el 90% de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel. En otros ejemplos, aproximadamente el 100% de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel.
En ejemplos, al menos una porción de las microestructuras tiene un primer diámetro en dirección transversal que es mayor que un segundo diámetro en dirección transversal. En otros ejemplos, al menos una porción de las microestructuras tiene una forma en dirección transversal seleccionada del grupo que consiste en una forma de diamante, un rectángulo y un óvalo. En otros ejemplos, al menos una porción de las microestructuras tiene una forma en dirección transversal asimétrica.
En ejemplos, una concentración de al menos un polímero en una solución de moldeo de polímeros utilizada para formar las microestructuras es menor que una concentración de entramado (Ce) para el polímero. En ejemplos adicionales, una concentración de al menos un polímero en una solución de moldeo de polímeros utilizada para formar las microestructuras está en una Ce para el polímero.
En ejemplos, al menos una porción de las capas proximales y/o distales tienen forma de embudo.
En otros ejemplos, al menos una porción de las microestructuras se fijan a la primera superficie del soporte.
En ejemplos adicionales, al menos una porción del soporte forma la capa proximal. En ejemplos, el aparato de microestructura comprende un sustrato que tiene una primera superficie y una segunda superficie opuestas al mismo, donde la segunda superficie del soporte está fijada a la primera superficie del sustrato.
En ejemplos adicionales, el aparato de microestructura comprende un sustrato que tiene una primera superficie y una segunda superficie opuestas al mismo; una matriz de microestructura que comprende una pluralidad de microestructuras fijas a la primera superficie del sustrato y que se extienden hacia afuera de la misma; donde las microestructuras se componen de una capa distal biodegradable y una capa proximal situada entre la capa distal y la primera superficie del sustrato; la capa distal comprende al menos un polímero hidrófobo y al menos un agente terapéutico, y en el que al menos una porción de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel.
En otros ejemplos, el aparato de microestructura comprende un soporte que tiene una primera superficie y una segunda superficie opuestas al mismo; una matriz de microestructura que comprende una pluralidad de microestructuras fijas sobre la primera superficie del soporte y que se extiende hacia afuera desde la misma; las microestructuras comprenden una capa distal biodegradable y una capa proximal colocada entre la capa distal y la primera superficie del soporte; la capa distal comprende al menos un polímero y aproximadamente 1-90% de un agente terapéutico; y en el que al menos una porción de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel.
En otros ejemplos, el aparato de microestructura comprende un soporte que tiene una primera superficie y una segunda superficie opuestas al mismo; una matriz de microestructura que comprende una pluralidad de microestructuras fijas sobre la primera superficie del soporte y que se extiende hacia afuera desde la misma; las microestructuras comprenden una capa distal biodegradable y una capa proximal situada entre la capa distal y la primera superficie del soporte; la capa distal está compuesta por al menos un polímero y un agente terapéutico, teniendo al menos un polímero una temperatura de transición vítrea (Tg) al menos superior a aproximadamente la temperatura corporal; y en el que al menos una porción de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel.
En ejemplos adicionales, el aparato de microestructura comprende un soporte que tiene una primera superficie y una segunda superficie opuestas al mismo; una matriz de microestructura que comprende una pluralidad de microestructuras fijas sobre la primera superficie del soporte y que se extiende hacia afuera desde la misma; las microestructuras comprenden una capa distal biodegradable y una capa proximal situada entre la capa distal y la primera superficie del soporte; la capa distal está compuesta por al menos un polímero que tiene un peso molecular entre aproximadamente 1-100 KDa y un agente terapéutico; y en el que al menos una porción de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel.
En más ejemplos, el aparato de microestructura comprende un soporte que tiene una primera superficie y una segunda superficie opuestas al mismo; una matriz de microestructura que comprende una pluralidad de microestructuras fijas sobre la primera superficie del soporte y que se extiende hacia afuera desde la misma; las microestructuras comprenden una capa distal biodegradable y una capa proximal situada entre la capa distal y la primera superficie del soporte; la capa distal está compuesta por al menos un polímero y un agente terapéutico; y en donde al menos aproximadamente 10-100% de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel.
En otro ejemplo más, el aparato de microestructura comprende un sustrato que tiene una primera superficie y una segunda superficie opuestas al mismo; una matriz de microestructura que comprende una pluralidad de microestructuras fijas sobre la primera superficie del sustrato y que se extiende hacia afuera desde la misma; las microestructuras comprenden una capa distal biodegradable y una capa proximal colocada entre la capa distal y la primera superficie del sustrato; la capa distal comprende al menos un polímero y un agente terapéutico, teniendo la capa distal un primer diámetro en dirección transversal que es mayor que un segundo diámetro en dirección transversal; y en el que al menos una porción de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel.
La presente invención también proporciona un método para fabricar un aparato de microestructura que comprende: disolver o suspender un agente terapéutico en un disolvente para formar una solución o suspensión de agente terapéutico; disolver al menos un polímero en un disolvente para formar una solución de polímero, en el que el polímero (i) se selecciona de (a) aproximadamente 50-100% de un polímero hidrófobo y (b) un polímero con una temperatura de transición vítrea igual o superior a aproximadamente 20-25 °C; o (ii) a una concentración en una solución de moldeo del polímero utilizada para formar la capa distal de las microestructuras que está en o por debajo de su concentración de entramado; mezclar la solución o suspensión de agente terapéutico y la solución o suspensión de polímero para formar una solución o suspensión de matriz polimérica; dispensar la solución o suspensión de matriz polimérica en un molde que tiene una matriz de cavidades de microestructura; seguido de presurización; eliminar el exceso de solución o matriz de polímero en suspensión en la superficie del molde; y secar la matriz; y dispensar una capa de dase o soporte sobre la superficie del molde; y secar la capa de basamento o soporte; en donde la selección del polímero es tal que al menos una porción de la capa distal se separa de las microestructuras al insertar el aparato de microestructura.
Las realizaciones adicionales de las presentes microestructuras, matrices, métodos y similares serán evidentes a partir de la siguiente descripción, dibujos, ejemplos y reivindicaciones. Como se puede apreciar en la descripción anterior y siguiente, todas y cada una de las características descritas en el presente documento, y todas y cada una de las combinaciones de dos o más de tales características, se incluyen dentro del alcance de la presente divulgación siempre que las características incluidas en dicha combinación no sean mutuamente inconsistentes. Además, cualquier característica o combinación de características puede excluirse específicamente de cualquier realización de la presente invención. Aspectos y ventajas adicionales de la presente invención se exponen en la siguiente descripción y reivindicaciones, particularmente cuando se considera junto con los ejemplos y dibujos adjuntos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una imagen microscópica de una matriz de un ejemplo de microestructura.
La Figura 2 es una ilustración de un ejemplo de una matriz de microestructura que muestra una microestructura que tiene al menos una capa distal y una capa proximal sobre un sustrato.
Las Figuras 3A-3B son imágenes microscópicas de un ejemplo de una matriz de microestructura antes (Figura 3A) y después (Figura 3B) de la aplicación en la piel durante cinco minutos.
La Figura 4 es una imagen microscópica de piel de cerdo después de la aplicación de una matriz de microestructura durante cinco minutos que muestra las puntas de microestructura implantadas en la piel.
Las Figuras 5A-5B son ilustraciones de un ejemplo de una microestructura que tiene forma de embudo. La Figura 5A es una vista en perspectiva frontal y la Figura 5B es una vista lateral de la microestructura.
La Figura 6 es una imagen microscópica de una matriz de microestructura donde las microestructuras tienen forma de embudo cilíndrico.
Las Figuras 7A-7C son ilustraciones de ejemplos de formas para microestructuras de las matrices descritas en el presente documento.
Las Figuras 8A-8B son ilustraciones de ejemplos de formas para microestructuras que incluyen una forma de embudo. La Figura 8A representa una microestructura que tiene una punta piramidal con una porción distal en forma de embudo. La Figura 8B representa una microestructura que tiene una punta cónica, un vástago cilíndrico y una porción distal del embudo cónico.
Se apreciará que los espesores y formas para las diversas microestructuras se han exagerado en los dibujos para facilitar la comprensión del dispositivo. Los dibujos no son necesariamente "a escala".
Descripción detallada
Varios aspectos se describirán ahora más completamente a continuación. Sin embargo, dichos aspectos pueden realizarse de muchas formas diferentes y no deben interpretarse como limitados a las realizaciones expuestas en el presente documento; más bien, estas realizaciones se proporcionan de modo que esta divulgación sea exhaustiva y completa, y transmitirá completamente su alcance a los expertos en la materia.
La práctica de la presente divulgación empleará, a menos que se indique lo contrario, métodos convencionales de química, bioquímica y farmacología, dentro de la habilidad de la técnica. Dichas técnicas se explican completamente en la literatura. Véase, por ejemplo: A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., adición actual); Morrison y Boyd, Organic Chemistry (Allyn y Bacon, Inc., adición actual); J. March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, adición actual); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed., 20a Edición; Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 10a edición.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se pretende que cada valor intermedio entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo esté incluido dentro de la divulgación. Por ejemplo, si se establece un intervalo de 1 pm a 8 pm, se pretende que también se divulguen explícitamente 2 pm, 3 pm, 4 pm, 5 pm, 6 pm y 7 pm, así como el intervalo de valores mayor o igual a 1 pm y el intervalo de valores menor o igual a 8 pm.
I. Definiciones
Como se usa en esta memoria descriptiva, las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" incluyen referencias al plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a un "polímero" incluye un solo polímero, así como dos o más de los mismos o diferentes polímeros, la referencia a un "excipiente" incluye un solo excipiente, así como dos o más de los mismos o diferentes excipientes, y similares.
Al describir y reivindicar la presente invención, se utilizará la siguiente terminología de acuerdo con las definiciones que se describen a continuación.
"Biodegradable" se refiere a materiales naturales o sintéticos que se degradan enzimáticamente, no enzimáticamente o ambos para producir subproductos biocompatibles y/o toxicológicamente seguros que pueden eliminarse mediante rutas metabólicas normales.
Como se usa en el presente documento, "temperatura corporal" se refiere a la temperatura corporal normal, que es aproximadamente 98,6 °F ± 1-2 °F (37 °C ± 0,6-1,2 °C) para la temperatura corporal central de un ser humano. Se apreciará que la temperatura corporal normal variará ligeramente dependiendo del método utilizado para medirla y/o la hora del día en que se realiza la medición.
El "polímero hidrófobo" como se usa en el presente documento se refiere a polímeros que son insolubles o poco solubles en disolventes acuosos. "Polímero hidrófilo" como se usa en el presente documento se refiere a polímeros que son solubles o sustancialmente solubles en disolventes acuosos.
Los términos "microsaliente", "microproyección", "microestructura" o "microaguja" se usan indistintamente aquí para referirse a elementos adaptados para penetrar o perforar al menos una porción del estrato córneo u otras membranas biológicas. Por ejemplo, las microestructuras ilustrativas pueden incluir, además de las proporcionadas en el presente documento, microcuchillas como se describe en la patente de Estados Unidos N° 6.219.574, microagujas con bordes como se describe en la patente de Estados Unidos N° 6.652.478 y microsalientes como se describe en la publicación de patente de Estados Unidos N° US 2008/0269685 .
"Opcional" u "opcionalmente" significa que la circunstancia descrita posteriormente puede ocurrir o no, de modo que la descripción incluye casos en los que se produce la circunstancia y casos en los que no.
"Sustancialmente" o "esencialmente" significa casi total o completamente, por ejemplo, 90-95% o más de alguna cantidad dada.
"Transdérmico" se refiere al suministro de un agente dentro y/o a través de la piel para terapia local y/o sistémica. Los mismos principios inventivos se aplican a la administración a través de otras membranas biológicas, como las que recubren el interior de la boca, el tracto gastrointestinal, la barrera hematoencefálica u otros tejidos u órganos corporales o membranas biológicas que están expuestas o accesibles durante la cirugía o durante procedimientos como la laparoscopia o endoscopia.
Un material que es "soluble en agua" puede definirse como soluble o sustancialmente soluble en disolventes acuosos, de modo que el material se disuelva en, dentro, o debajo de la piel u otra membrana que sea de naturaleza sustancialmente acuosa.
II. Matrices de microestructura
Las características generales de matrices de microestructura adecuadas para uso en las presentes matrices y métodos se describen en detalle en la publicación de patente de Estados Unidos N° 2008/0269685, la publicación de patente de Estados Unidos N° 2011/0006458 y la publicación de patente de Estados Unidos N° 2011/0276028.
La Figura 1 es una imagen que muestra un ejemplo de matriz de microestructura. Las microestructuras en esta matriz tienen una base o capa proximal adyacente al sustrato y una capa distal adyacente a la capa proximal. Preferiblemente, la capa distal incluye al menos un agente terapéutico. Preferiblemente, al menos una porción de la microestructura se separa, desprende, se corta, se fractura, se destroza o se rompe de la matriz después de que la matriz de microestructura se aplica a la piel para permanecer en la piel después del sustrato y cualquier microestructura restante se elimina de la piel.
La Figura 2 ilustra un ejemplo de una matriz 10 de microestructura que muestra una microestructura 12 con una capa 14 distal y una capa 16 proximal. En esta realización, la microestructura se caracteriza típicamente por comprender al menos una capa 14 de fármaco en punta (DIT) y al menos una capa 16 proximal. Se apreciará que se puede incluir cualquier número de capas intermedias entre la capa 14 distal y la capa 16 proximal. Las microestructuras 12 se colocan típicamente en una base, sustrato o capa 18 de soporte que tiene una primera superficie 20 y una segunda superficie 22 para formar la matriz 10. Las microestructuras pueden unirse al sustrato por cualquier medio adecuado. En una realización no limitativa, las microestructuras se unen al sustrato usando un adhesivo. Los adhesivos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, adhesivos acrílicos, adhesivos de acrilato, adhesivos sensibles a la presión, cinta adhesiva de doble faz, película no tejida o porosa recubierta con adhesivo de doble faz y adhesivos curables por UV. Un ejemplo de cinta de doble faz es la cinta médica de doble capa # 1513 de 3M. Un ejemplo, pero no limitante, de adhesivo curable con luz UV, es el adhesivo curable con luz UV 1187-M disponible a través de Dymax. Se apreciará que cualquier adhesivo para dispositivos médicos conocido en la técnica sería adecuado. En otra realización, al menos una porción de las microestructuras son integrales con el sustrato. Se apreciará que el sustrato o la capa de soporte puede incluir la totalidad o una porción de la capa proximal. En la realización donde el sustrato o la capa de soporte comprende toda la capa proximal, la microestructura puede comprender una capa adicional entre el sustrato/capa de soporte y la capa distal o la capa distal puede unirse a la porción de la capa de sustrato/soporte que forma la porción proximal de la microestructura. Como se observa en la Figuras 2, las microestructuras típicamente se extienden hacia arriba en ángulo desde el sustrato. En una realización preferida, las microestructuras se extienden sustancialmente perpendiculares al sustrato.
El sustrato y/o la capa 18 de soporte se forma típicamente de uno o más materiales biocompatibles y/o no biodegradables. El sustrato y/o la capa de soporte pueden estar formados por cualquier material adecuado que proporcione el soporte necesario para las microestructuras. Preferiblemente, el sustrato y/o la capa de soporte está formada por un material sintético o natural que es biocompatible al menos en la superficie que puede hacer contacto con la piel 20 del paciente. Los materiales adecuados incluyen, pero no se limitan a, metales, silicio y/o polímeros. Los metales adecuados incluyen, pero no se limitan a titanio, tantalio, aleaciones tales como acero inoxidable y aleaciones de cobalto-cromo, o combinaciones de los mismos. En una realización, el sustrato y/o la capa de soporte comprende uno o más polímeros. En una realización, el sustrato y/o la capa de soporte comprende uno o más polímeros insolubles en agua. Los polímeros adecuados incluyen, pero no se limitan a, tereftalato de polietileno y poliéter éter cetona, policarbonato, polietileno u otros polímeros formadores de película. Otros polímeros adecuados se describen en la patente de Estados Unidos N° 7.785.301. El sustrato y/o la capa de soporte pueden ser rígidos, sustancialmente rígidos o pueden ser al menos parcialmente flexibles para adaptarse a la superficie de la piel del paciente. En cualquier caso, el sustrato y/o la capa de soporte deben ser lo suficientemente fuertes y/o rígidos para ayudar o permitir que las microestructuras penetren al menos parcialmente en la piel del paciente. El sustrato y/o la capa de soporte es típicamente sustancialmente plana, pero puede estar contorneada.
En referencia a las propias microestructuras, en general, al menos una porción de las microestructuras tiene una altura por encima de la base o estructura que es suficiente para perforar al menos una porción de la epidermis. En realizaciones, las microestructuras tienen una altura suficiente para perforar todo o una porción del estrato córneo. Típicamente, las microestructuras tienen una altura que penetra en la epidermis donde la densidad de los receptores nerviosos es baja. En realizaciones, al menos una porción de las microestructuras tiene una altura de al menos aproximadamente 50 pm o al menos aproximadamente 100 pm, o al menos aproximadamente 150 pm, o al menos aproximadamente 200 pm, o al menos aproximadamente 250 pm, o al menos aproximadamente 300 pm. En general, las microestructuras tienen una altura de no más de aproximadamente 1 mm, no más de aproximadamente 500 pm, no más de aproximadamente 300 pm, no más de aproximadamente 200 pm, o no más de aproximadamente 150 pm. En realizaciones, las microestructuras tienen una altura de entre aproximadamente 50 pm - 1 mm. Se apreciará que las microestructuras dentro de una matriz pueden tener diferentes alturas. Las microestructuras pueden tener una relación de aspecto (altura con respecto al diámetro en la base) de al menos 10: 1, preferiblemente al menos aproximadamente 5: 1, más preferiblemente al menos aproximadamente 3:1, o al menos aproximadamente 2:1, o al menos aproximadamente 1: 1. Como la profundidad de las capas de epidermis y/o dermis pueden ser diferente dependiendo del área del cuerpo, se apreciará que la altura de las microestructuras puede ajustarse dependiendo del sitio de administración.
Una forma ilustrativa para las microestructuras es un cono con un fondo poligonal, por ejemplo, que tiene forma hexagonal o de rombo. Las formas adicionales de microestructura incluyen las proporcionadas, por ejemplo, en la publicación de patente de Estados Unidos N° 2004/0087992. En realizaciones, al menos una porción de la forma de la microestructura puede ser sustancialmente cilíndrica, en forma de cono, en forma de embudo o piramidal. En realizaciones adicionales, al menos una porción de las microestructuras tiene una forma asimétrica en dirección transversal. Las formas asimétricas adecuadas incluyen, entre otras, rectangular, cuadrada, ovalada, elíptica, circular, de rombo, triangular, poligonal, en forma de estrella, etc. En algunas realizaciones, la capa distal tiene una sección en dirección transversal en una dirección que es menor que la dimensión en dirección transversal en la otra dirección. Los ejemplos de formas transversales con esta configuración incluyen, entre otras, rectangular, en forma de rombo, elipse y ovalada. En realizaciones no limitantes, la base de la capa distal de la microestructura tiene una distancia en dirección transversal que es inferior a aproximadamente 100 pm. En otras realizaciones, la base de la capa distal tiene una distancia transversal que es menor de aproximadamente 70 pm. En otras realizaciones más, la base de la capa distal tiene un diámetro en dirección transversal que es inferior a aproximadamente 50 pm. En realizaciones adicionales, la base de la capa distal tiene un diámetro en dirección transversal que es menor que aproximadamente 50-100 pm, menor que aproximadamente 50-70 pm, o menor que aproximadamente 70-100 pm. Se apreciará que la forma en dirección transversal puede variar a lo largo de la longitud microestructura. La punta distal tiene un diámetro <1 micra, o <5 micras, o <10 micras. Se apreciará además que diferentes porciones y/o capas de una microestructura pueden tener diferentes formas en dirección transversal. Al menos una porción de las microestructuras puede incluir una o más cuchillas o elementos perforantes a lo largo de su longitud y/o en la punta distal.
La forma de la microestructura se puede entender en términos de una punta, un vástago y un embudo. El ángulo en la punta es el ángulo del vértice, incluido el ángulo de los planos o el cono, y puede tener valores de aproximadamente 5 grados a aproximadamente 60 grados. El vástago recto o sustancialmente recto puede o no estar presente en un diseño de microestructura particular. En la base del vástago o punta, hacia el extremo distal, el ángulo incluido tiene una discontinuidad o un punto de inflexión. El ángulo incluido salta para tomar un valor mayor que el ángulo del vértice para una punta sin vástago y mayor de 0 grados para microestructuras con un vástago. Las porciones de la microestructura más allá de este punto de inflexión pueden denominarse "embudo". Las Figuras 8A y 8B muestran ejemplos de elevación en sección transversal de las microestructuras que delinean diferentes regiones, incluyendo la punta 24, el vástago 26, el punto de inflexión o el borde 28 y el embudo 30. En la Figura 8B, el diámetro de la microestructura está creciendo más rápido que la moda lineal con respecto a la distancia desde el extremo distal. Cuando las microestructuras son más gruesas hacia la base, una porción de la microestructura adyacente a la base, a la que se puede hacer referencia en este documento como una "porción proximal", "porción de soporte", "basamento" o "fundación" o como una "porción superior" puede diseñarse para que no penetre en la piel.
Como se divulga en el Ejemplo 4, la forma del embudo proximal permite dispensar volúmenes relativamente más grandes en el molde de microestructura para una longitud total dada de la microestructura. La forma del embudo proximal proporciona un volumen mayor (para llenar) sin requerir un aumento proporcional en la altura de la microestructura, lo que da como resultado una porción más larga que contiene el fármaco en la microestructura. Por lo tanto, la forma del embudo proximal permite un volumen sólido más grande para la porción distal de la microestructura con un solo relleno del molde. Otras formas pueden requerir varios ciclos de llenado y secado para lograr la misma cantidad de porción distal sólida que un ciclo de llenado y secado para las microestructuras en forma de embudo.
En un ejemplo de realización, al menos una porción de las microestructuras tiene una forma de embudo cilindrico como se muestra en la matriz de la Figura 6. Como se observa en la imagen, las microestructuras con esta forma tienen un vástago cilindrico y un embudo en el extremo proximal. En esta realización, las puntas distales de las microestructuras típicamente, pero no siempre, tienen un extremo distal afilado, puntiagudo o cónico para aliviar y/o facilitar la penetración. Las microestructuras tienen además una forma de embudo en el extremo proximal y un vástago cilindrico entre los extremos distal y proximal.
La forma del embudo ofrece varias ventajas que incluyen una reducción en la fijación (formulación líquida que se adhiere o se pega a los lados del molde) durante la fabricación.
La porción del embudo también puede usarse para limitar la profundidad de penetración. Dado que el embudo tiene un volumen por unidad de altura varias veces mayor que la punta o el vástago, también requiere una energía varias veces mayor para penetrar por unidad de profundidad que la punta o el vástago. Por lo tanto, para una energía dada, la microestructura típicamente penetraría no más que la longitud de la punta y el vástago. Por lo tanto, el embudo actúa efectivamente como el elemento de diseño en la microestructura que limita la profundidad de penetración, asegurando así una sensación tolerable. En general, el número de microestructuras en la matriz es preferiblemente al menos aproximadamente de 50, al menos aproximadamente de 100, al menos aproximadamente de 500, al menos aproximadamente de 1.000, al menos aproximadamente de 1.400, al menos aproximadamente de 1.600 o al menos aproximadamente de 2.000. Por ejemplo, el número de microestructuras en la matriz puede variar de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 4.000, o de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 4.000, o de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 3.500, o de aproximadamente 2.200 a aproximadamente 3.200. La densidad de área de las microestructuras, dado su pequeño tamaño, puede no ser particularmente alta, pero, por ejemplo, el número de microestructuras por cm2 puede ser al menos aproximadamente 50, al menos aproximadamente 250, al menos aproximadamente 500, al menos aproximadamente 750, al menos aproximadamente 1.000, al menos aproximadamente 2.000, o al menos alrededor de 3.000.
Aunque la matriz en sí misma puede tener cualquiera de varias formas, la matriz generalmente está dimensionada para poseer un diámetro de aproximadamente 5 milímetros a aproximadamente 25 milímetros, o de aproximadamente 7 a aproximadamente 20 milímetros, o de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 milímetros. Los ejemplos de diámetros incluyen 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 y 25 milímetros.
En una realización preferida, al menos la capa distal de al menos una porción de las microestructuras está formada por una matriz polimérica biodegradable, bioerosionable, bioabsorbible y/o biocompatible. Los polímeros biocompatibles, biodegradables, bioabsorbibles y/o bioerosionables para usar en las presentes matrices de microproyección incluyen, pero no se limitan a, poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), poli(ácido láctico - ácido coglicólico (PLGA), polianhídridos, poliortoésteres, poliéteresteres, policaprolactonas (PCL), poliesteramidas, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico (PVA), polietilenglicol (PEG), copolímeros de bloques de PEG-PLA, PEG-PLA-PEG, PLA-PEG-PLA, PEG-PLGA, PEG-PLGA-PEG, PLGA-PEG-PLGA, PEG-PCL, PEG-PCL-PEG, PCL-PEG-PCL, copolímeros de etilenglicol-propilenglicol-etilenglicol (PEG-PPG-PEG, nombre comercial de Pluronic® o Poloxamer®), dextrano, hetaalmidón, tetraalmidón, pentaalmidón, almidones de hidroxietilo, celulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa sódica (Na CMC), HPMC termosensible (hidroxipropilmetilcelulosa), polifosfaceno, hidroxietilcelulosa (HEC), otros polisacáridos, polialcoholes, gelatina, alginato, quitosano, ácido hialurónico y sus derivados, colágeno y sus derivados, poliuretanos y copolímeros y mezclas de estos polímeros. Un hidroxietilalmidón preferido tiene un grado de sustitución en el intervalo de 0-0,9.
La biodegradabilidad o disolución de la matriz de microproyección puede facilitarse mediante la inclusión de azúcares. Los ejemplos de azúcares incluyen dextrosa, fructosa, galactosa, maltosa, maltulosa, isomaltulosa, manosa, lactosa, lactulosa, sacarosa y trehalosa. También se pueden emplear alcoholes de azúcar, por ejemplo, lactitol, maltitol, sorbitol y manitol. Las ciclodextrinas también pueden usarse ventajosamente en matrices de microagujas, por ejemplo, ciclodextrinas a, p y y, por ejemplo hidroxipropil-p-ciclodextrina y metil-p-ciclodextrina. Los azúcares y los alcoholes de azúcar también pueden ser útiles en la estabilización de péptidos y proteínas y en la modificación de las propiedades mecánicas de las microproyecciones al exhibir un efecto plastificante.
Los polímeros usados pueden poseer una variedad y un intervalo de pesos moleculares. Los polímeros pueden, por ejemplo, tener pesos moleculares de al menos aproximadamente 1 KDa, al menos aproximadamente 5 KDa, al menos aproximadamente 10 KDa, al menos aproximadamente 20 KDa, al menos aproximadamente 30 KDa, al menos aproximadamente 50 KDa, o al menos aproximadamente 100 KDa. Cuando se pretende que la microestructura sea biodegradable, puede desearse que las porciones biodegradables comprendan uno o más polímeros que tengan un peso molecular más bajo. La relación resistencia-peso molecular en los polímeros es una relación inversa, por lo que los polímeros con pesos moleculares más bajos tienen una resistencia más baja y tenderán a ser más biodegradables. Otros polímeros con un peso molecular más bajo serán más propensos a romperse debido a la menor resistencia. En una realización, al menos la capa distal comprende al menos un polímero que tiene un peso molecular más bajo. En una realización, al menos la capa distal comprende al menos un polímero que tiene un peso molecular inferior a aproximadamente 100 KDa. En otra realización, al menos la capa distal comprende al menos un polímero que tiene un peso molecular inferior a aproximadamente 20 KDa. En otras realizaciones, al menos la capa distal comprende al menos un polímero que tiene un peso molecular inferior a aproximadamente 1 KDa, inferior a aproximadamente 5 KDa, inferior a aproximadamente 10 KDa, inferior a aproximadamente 15 KDa o inferior a aproximadamente 20 KDa. En una realización, al menos la capa distal comprende al menos un polímero que tiene un peso molecular de entre aproximadamente 1 KDa -100 KDa o entre aproximadamente 1KDa - 20 KDa. En otras realizaciones, la capa distal comprende al menos un polímero que tiene un peso molecular de entre aproximadamente 1 KDa-100 KDa, entre aproximadamente 1.000 - 5.000 Da, entre aproximadamente 1.000-10.000 Da, entre aproximadamente 1.000-15.000 Da, entre aproximadamente 5000-10.000 Da, entre aproximadamente 5000-15.000 Da, entre aproximadamente 5.000­ 20.000 Da, entre aproximadamente 10.000-15.000 Da, entre aproximadamente 10.000-20.000 Da, y entre aproximadamente 15.000-20.000 Da. Se apreciará que la capa distal puede comprender uno o más polímeros que tienen un peso molecular más bajo, mientras que la capa proximal y/o el sustrato pueden comprender polímeros que tienen un peso molecular más alto. Se apreciará que los polímeros para las porciones distal y/o proximal pueden seleccionarse al menos en parte en el peso molecular de los polímeros para facilitar la separación o desprendimiento de al menos una porción de las microestructuras.
En otras realizaciones, al menos la capa distal comprende al menos un polímero hidrófobo. En una realización, la capa distal está formada por una matriz polimérica que comprende uno o más polímeros hidrófobos, con o sin polímeros hidrófilos. Los polímeros hidrófilos tienden a absorber agua para hincharse y debilitar la resistencia de la capa distal, lo que facilita la separación. Los polímeros hidrófobos serán menos propensos a absorber agua y, por lo tanto, tenderían a permanecer frágiles, si inicialmente lo eran. Estos polímeros frágiles son más fáciles de romper. En una realización, la matriz polimérica comprende 50-100% de polímero o polímeros hidrófobos y 0-50% de polímero o polímeros hidrófilos. En otra realización, la matriz polimérica comprende 80-100% de polímero o polímeros hidrófobos y 0-20% de polímero o polímeros hidrófilos. Se apreciará que las porciones de polímero hidrófobos y/o hidrófilos de la matriz pueden comprender uno o más polímeros. Los polímeros hidrófobos y/o hidrófilos adecuados son conocidos en la técnica. Los ejemplos de polímeros hidrófobos incluyen, pero no se limitan a, PLA, a-hidroxiácidos tales como PLGA, policaprolactonas y polianhídridos. Se apreciará que los polímeros hidrófobos y/o hidrófilos se pueden seleccionar para lograr una velocidad de degradación deseada. Además, los polímeros pueden copolimerizarse para lograr una velocidad de degradación deseada. Para los copolímeros, se apreciará además que la proporción de los monómeros se puede ajustar para lograr una hidrofobicidad/hidrofilicidad y/o velocidad de degradación deseadas. Por ejemplo, los copolímeros de PLGA ricos en láctidos son más hidrófobos que los copolímeros de PLGA ricos en glicólidos. Además, la proporción de polímero hidrófobo: hidrófilo en la matriz se puede seleccionar para lograr la velocidad de degradación deseada. Se apreciará que la elección de polímero y/o la relación puede usarse para lograr una fragilidad deseada para facilitar la separación o desprendimiento de las microestructuras.
Ciertos polímeros semicristalinos y así como amorfos exhiben una temperatura de transición vítrea (Tg). La Tg de un polímero es la temperatura en la que el polímero pasa de un estado duro similar al vidrio que es relativamente frágil al estado similar al caucho. Los polímeros que están en estado vítreo son más fáciles de romper. Por lo tanto, puede ser deseable seleccionar polímeros para porciones de las microestructuras que están por debajo de la Tg durante el uso. En una realización, al menos una porción de las microestructuras está formada por al menos un polímero que está en estado vítreo a temperatura ambiente. En otra realización, al menos la capa proximal y/o la capa distal de las microestructuras está formada por una matriz de polímero que está en un estado vítreo en o aproximadamente por encima de 20 °C - 25 °C. En otras realizaciones, al menos la capa proximal y/o la capa distal de las microestructuras está formada por una matriz polimérica que está en estado vítreo a la temperatura corporal, típicamente la temperatura corporal central (aproximadamente 98,6 °F ± 1°; 37 °C ± 0,6-1,2 °C). Esto da como resultado que la capa proximal y/o la capa distal sean relativamente frágiles durante el uso y, por lo tanto, sean más propensas a desprenderse o romperse de la matriz. Por lo tanto, el área de separación puede controlarse formando la capa para la separación de una matriz de polímero que está en estado vítreo a la temperatura deseada. En realizaciones no limitantes, al menos una porción de las microestructuras están formadas por al menos un polímero que tiene una Tg a temperatura ambiente o superior. En realizaciones, al menos un polímero tiene una Tg igual o superior a aproximadamente 20 °C. En realizaciones adicionales, al menos un polímero tiene una Tg igual o superior a aproximadamente 20-25 °C. En otras realizaciones, al menos una porción de las microestructuras está formada por al menos un polímero que tiene una Tg igual o superior a la temperatura corporal normal. En una realización, al menos una porción de las microestructuras está formada por al menos un polímero que tiene una Tg igual o aproximadamente por encima de 37 °C ± 2 °C. En las realizaciones, al menos un polímero tiene una Tg igual o aproximadamente por encima de 35 °C -38 °C. En realizaciones adicionales, al menos una porción de las microestructuras está formada por al menos un polímero que tiene una Tg al menos aproximadamente 5°-10° por encima de la temperatura corporal. En realizaciones, al menos una porción del al menos un polímero tiene una Tg de al menos aproximadamente 5 °C, al menos aproximadamente 10 °C o al menos aproximadamente 15 °C por encima de aproximadamente 35 °C. En otras realizaciones, al menos una porción de las microestructuras comprende una matriz polimérica que tiene una o más de las Tg anteriores. Los métodos para determinar la Tg de un polímero son bien conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis termomecánico (TMA).
Preferentemente, al menos una porción de la capa distal comprende una matriz polimérica y al menos un agente terapéutico, agente activo o fármaco (colectivamente "agente" en adelante). El agente a administrar puede ser uno o más de cualquiera de los agentes terapéuticos, agentes activos o fármacos conocidos en la técnica, e incluye las clases amplias de compuestos tales como, a modo de ilustración y no de limitación: agentes analépticos; agentes analgésicos; agentes antiartríticos; agentes anticancerígenos, incluidos fármacos antineoplásicos; anticolinérgicos; anticonvulsivos; antidepresivos agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihelmínticos; antihistamínicos agentes antihiperlipidémicos; agentes antihipertensivos; agentes antiinfecciosos tales como antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antivirales y compuestos bacteriostáticos y bactericidas; agentes antiinflamatorios; preparaciones contra la migraña; antinauseantes; fármacos contra el Parkinson; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; agentes antituberculosos; agentes antiulcerosos; ansiolíticos; supresores del apetito; fármacos para el trastorno por déficit de atención y para el trastorno hiperactividad por déficit de atención; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueadores de los canales de calcio, agentes antianginosos, agentes del sistema nervioso central, bloqueadores beta y agentes antiarrítmicos; agentes cáusticos; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la tos y el resfriado, incluidos descongestionantes; citoquinas; diuréticos, materiales genéticos; remedios de hierbas; hormonolíticos; hipnóticos; agentes hipoglucémicos; agentes inmunosupresores; agentes queratolíticos; inhibidores de leucotrienos; inhibidores mitóticos; relajantes musculares; antagonistas narcóticos; nicotina; agentes nutricionales, tales como vitaminas, aminoácidos esenciales y ácidos grasos; fármacos oftálmicos tales como agentes antiglaucoma; agentes para alivio del dolor tales como agentes anestésicos; parasimpaticolíticos; fármacos peptídicos; enzimas proteolíticas; psicoestimulantes; fármacos respiratorios, incluidos agentes antiasmáticos; sedantes esteroides, incluidos progestágenos, estrógenos, corticosteroides, andrógenos y agentes anabólicos; agentes para dejar de fumar; simpaticomiméticos; agentes potenciadores de curación de tejidos; tranquilizantes vasodilatadores incluyendo coronarios, periféricos y cerebrales en general; vesicantes y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente es una proteína o un péptido. En otras realizaciones, el agente es una vacuna.
Los ejemplos de péptidos y proteínas que se pueden usar con las matrices de microestructura incluyen, pero no se limitan a, hormona paratiroidea (PTH), oxitocina, vasopresina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), factor de crecimiento epidérmico (EGF), prolactina, hormona luteinizante, hormona estimulante de folículos, luliberina u hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), insulina, somatostatina, glucagón, interferón, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, quiotorfina, taftsina, timopoyetina, timosina, timoestimulina, factor humoral tímico, factor tímico sérico, factor de necrosis tumoral, factores estimulantes de colonias, motilina, bombesina, dinorfina, neurotensina, ceruleína, bradiquinina, uroquinasa, calicreína, análogos y antagonistas de la sustancia P, angiotensina II, factor de crecimiento nervioso, factores de coagulación sanguínea VII y IX, cloruro de lisozima, renina, bradiquinina, tirocidina, gramicidinas, hormonas de crecimiento, hormona estimulante de melanocitos, hormona liberadora de la hormona tiroidea, hormona estimulante de la tiroides, pancreozimina, colecistoquinina, lactógeno placentario humano, gonadotropina coriónica humana, péptido estimulante de la síntesis de proteínas, péptido inhibidor gástrico, péptido intestinal vasoactivo, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de liberación de la hormona del crecimiento, proteína morfogénica ósea y análogos sintéticos y modificaciones y fragmentos farmacológicamente activos de los mismos. Los fármacos peptidílicos también incluyen análogos sintéticos de LHRH, por ejemplo, buserelina, deslorelina, fertirelina, goserelina, histrelina, leuprolida (leuprorelina), lutrelina, nafarelina, triptorelina y sus sales farmacológicamente activas. También se contempla la administración de oligonucleótidos, e incluye ADN y ARN, otros oligonucleótidos naturales, oligonucleótidos no naturales y cualquier combinación y/o fragmento de los mismos. Los anticuerpos terapéuticos incluyen Ortoclón OKT3 (muromonab CD3), ReoPro (abciximab), Rituxan (rituximab), Zenapax (daclizumab), Remicade (infliximab), Simulect (basiliximab), Synagis (palivizumab), Herceptina (trastuzumab), Mylotarg (gemtuzumab ozogamicina), CroFab, DigiFab, Campath (alemtuzumab) y Zevalin (ibritumomab tiuxetano).
En otras realizaciones, al menos una porción de la capa distal comprende un agente adecuado para usar como una vacuna profiláctica y/o terapéutica. Los ejemplos de vacunas incluyen, pero no se limitan a, vacunas contra la varicela, difteria, tos ferina, hepatitis (A y/o B), virus del papiloma humano, influenza, sarampión, paperas, rubéola, coqueluche, poliomielitis, tétanos, meningitis, herpes, etc.
En otra realización, al menos una porción de la capa distal comprende un agente adecuado para usos veterinarios. Tales usos incluyen, pero sin limitarse a, usos veterinarios terapéuticos y diagnóstico.
Se apreciará que la adición de un fármaco en la matriz polimérica puede afectar la Tg del o los polímeros y/o matriz. La cantidad de fármaco en la matriz se puede seleccionar para lograr una Tg deseada y/o la fragilidad/elasticidad resultante para la matriz. El agente puede actuar como un plastificante cuando se agrega a la matriz dando como resultado una disminución de la Tg de la matriz y debilitando la resistencia de las microestructuras. Además, la cantidad de agente cargado en la matriz puede afectar la Tg y/o la fragilidad/elasticidad de la matriz polimérica.
En una realización, el agente es un fármaco de molécula pequeña. En realizaciones no limitantes, la matriz polimérica comprende al menos aproximadamente 1-99% de uno o más fármacos de molécula pequeña que son al menos parcialmente solubles con al menos un polímero en un disolvente o codisolvente. En otras realizaciones, la carga del fármaco es al menos aproximadamente 5-50% del fármaco, al menos aproximadamente 5-40% del fármaco o al menos aproximadamente 10-30% del fármaco en la matriz. Los agentes que no son solubles con al menos un polímero en un disolvente o codisolvente pueden añadirse en forma de partículas y suspenderse o dispersarse en la matriz. Esta formulación funcionará al menos para fármacos moleculares grandes como proteínas y péptidos. Para una suspensión o dispersión, la carga de fármaco en la matriz es generalmente, pero no se limita a, al menos aproximadamente 1-99%, al menos aproximadamente 1-90%, al menos aproximadamente 5-50%, preferiblemente al menos aproximadamente 10- 40% o al menos aproximadamente 20-30%.
Se apreciará que las microestructuras pueden comprender uno o más agentes en cada capa. Se apreciará además que al menos una porción de las microestructuras puede incluir un recubrimiento que puede contener uno o más agentes.
En otras realizaciones, al menos un polímero está incluido en la matriz a una concentración que es inferior o cercana a la concentración de entramado (Ce) para el polímero. La concentración de entramado es la concentración del polímero en la matriz donde las cadenas de polímero se entrelazan y se entrecruzan. Las cadenas poliméricas entrecruzadas disminuyen la capacidad de los polímeros para moverse dentro de la matriz, disminuyendo así la capacidad de una porción de la microestructura para separarse o romperse. La C e depende del peso molecular ya que las cadenas más largas se superponen y luego se entrecruzan a concentraciones más bajas. Por el contrario, los polímeros con un peso molecular más bajo tienen un C e más alta. En una realización, una concentración de al menos un polímero en una solución de moldeo de polímeros utilizada para preparar las microestructuras es igual o inferior a la C e para ese polímero. La C e puede determinarse, por ejemplo, mediante medición de la viscosidad de la solución de polímero. Mediante un gráfico de logaritmo doble de la viscosidad frente a la concentración de polímero, el punto de transición de una pendiente a otra se estima como la concentración de entramado.
Como se observa adicionalmente en la Figura 2, la microestructura incluye una o más capas 16 proximales. La capa proximal está preferiblemente unida o fija o forma un solo cuerpo con la primera superficie del sustrato y la capa distal. Se apreciará que cuando la microestructura incluye una o más capas intermedias como se discute a continuación, la capa proximal está unida, fija o forma un solo cuerpo con la primera superficie del sustrato y la capa intermedia contigua. La capa proximal es típicamente biocompatible. La capa proximal puede comprender uno o más polímeros biodegradables y/o no biodegradables. Los polímeros biodegradables adecuados se describen con referencia a la capa distal. Los polímeros no biodegradables adecuados son conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, poliuretanos anfifílicos, poliéter poliuretano (PEU), polieteretercetona (PEEK) y poliamida-imida (PAI). En otra realización, la capa proximal es una capa adhesiva. Un adhesivo adecuado es el adhesivo para dispositivos médicos curables por UV Dymax® 1187-M. Se apreciará que cualquier adhesivo biocompatible es adecuado para usar con, en y/o como la capa proximal. Esta capa también puede ser una película no tejida o porosa con doble recubrimiento con adhesivo sensible a la presión.
Se apreciará que se pueden incluir una o más capas entre las capas proximal 16 y distal 14. Estas capas intermedias pueden comprender una matriz biodegradable o no biodegradable. Las capas intermedias pueden formularse para promover el desprendimiento de la capa o capas distales. Las capas intermedias biodegradables pueden contener uno o más agentes que son iguales o diferentes al agente en la capa distal. En una realización, las capas intermedias comprenden un agente que es diferente del agente en la capa distal. En otra realización, las capas intermedias comprenden un adyuvante u otro agente que modifica o modula la acción del agente en la capa distal. En un ejemplo no limitante, la capa distal puede comprender una vacuna mientras que la capa intermedia comprende un adyuvante para la vacuna. En una realización adicional, las capas intermedias comprenden el mismo agente que en la capa distal. En esta realización, el agente puede estar presente en una dosis diferente (mayor o menor) que la presente en la capa distal. Además, la capa intermedia puede degradarse a una velocidad más rápida o más lenta que la capa distal. Por ejemplo, la capa distal puede degradarse rápidamente (por ejemplo, minutos a horas) proporcionando una dosis inicial del agente, mientras que la capa intermedia se degrada más lentamente (por ejemplo, horas a días, semanas o meses) proporcionando una liberación sostenida del agente. También se puede usar una capa intermedia para controlar la separación o desprendimiento de las microestructuras. Por ejemplo, se puede formular una capa intermedia para promover el desprendimiento y garantizar que toda la capa distal se despliegue en la piel del paciente.
Preferiblemente, al menos una porción de la microestructura se desprende o se separa después de que la microestructura se inserta en el tejido y permanece en la piel hasta que se degrada o elimina por procesos normales. Preferiblemente, al menos una porción de la capa distal se desprende de la microestructura después de que se inserta en la piel. La capa distal puede desprenderse en un punto dentro de la capa distal o la capa distal puede desprenderse en la intersección o unión de la capa distal y la capa proximal. En otras realizaciones, la microestructura se separa en o cerca de una capa intermedia situada entre la capa distal y la capa proximal. El punto de separación no es crítico siempre y cuando contenga suficiente agente dentro de la porción separada para ser efectivo para el tratamiento. En una realización, al menos aproximadamente el 10% de la capa distal se desprende de la microestructura. En realizaciones adicionales, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 99 %, o al menos aproximadamente el 100% de la capa distal se desprende de la microestructura. En otras realizaciones, al menos aproximadamente 10-100% de la capa distal se desprende de la microestructura. En realizaciones adicionales, al menos aproximadamente 15-100%, al menos aproximadamente 25-100%, al menos aproximadamente 30-100%, al menos aproximadamente 40-100%, al menos aproximadamente 50-100%, al menos aproximadamente 60-100% , al menos aproximadamente 70-100%, al menos aproximadamente 75-100%, al menos aproximadamente 80-100%, al menos aproximadamente 90-100%, al menos aproximadamente 95-100%, o al menos aproximadamente 99-100% de la capa distal se desprende de la microestructura. En una realización, la punta distal se desprende por debajo de la superficie de la piel. Esto asegura que toda la punta desprendida se degrade en la piel, liberando así todo, sustancialmente todo, o la mayor parte del agente en la matriz dentro de la piel. Hacer que la punta distal se separe por debajo de la superficie de la piel también puede permitir que la piel se cierre sobre la parte superior de la punta incrustada, lo que promueve la curación del área de inserción y evita que la microestructura se extienda fuera de la piel, lo que puede ser irritante para el paciente.
Al menos una porción de las microestructuras se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel o poco después. En una realización no limitante, las microestructuras se desprenden dentro de aproximadamente 10 segundos a aproximadamente 10 o 15 minutos después de la inserción. En realizaciones, las microestructuras se desprenden en aproximadamente 1-10 minutos, aproximadamente 2-10 minutos, aproximadamente 3-10 minutos, aproximadamente 4-10 minutos, aproximadamente 5-10 minutos, aproximadamente 6-10 minutos, aproximadamente 7-10 minutos, aproximadamente 8-10 minutos, aproximadamente 9-10 minutos, aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 6 minutos, aproximadamente 1-6 minutos, aproximadamente 2-6 minutos, aproximadamente 3-6 minutos, aproximadamente 4-6 minutos, aproximadamente 5-6 minutos, aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 1-5 minutos, aproximadamente 2-5 minutos, aproximadamente 3-5 minutos, aproximadamente 4-5 minutos, aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 4 minutos, aproximadamente 1-4 minutos, aproximadamente 2-4 minutos , aproximadamente 3-4 minutos, aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 1-3 minutos, aproximadamente 2-3 minutos, aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 2 minutos, o aproximadamente 1-2 minutos. En otras realizaciones, las microestructuras se desprenden en al menos aproximadamente o menos de aproximadamente 10 segundos, aproximadamente 30 segundos, aproximadamente 1 minuto, aproximadamente 90 segundos, aproximadamente 2 minutos, aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 4 minutos, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 6 minutos, aproximadamente 7 minutos, aproximadamente 8 minutos, aproximadamente 9 minutos, aproximadamente 10 minutos o aproximadamente 15 minutos.
En realizaciones no limitantes, el desprendimiento de la microestructura se produce en un momento anterior o más rápido que la totalidad o una porción de la punta distal se degrade. En esta realización, las microestructuras se insertan en la piel y al menos una porción de las microestructuras se desprenden de la matriz. Las porciones de microestructura separadas se degradan o continúan degradando dentro de la piel. En realizaciones, el desprendimiento de la microestructura ocurre en un momento anterior o más rápido que la mayoría de la punta distal se degrade. En realizaciones, la microestructura se separa al menos aproximadamente 10 segundos a aproximadamente 10 minutos antes de que la punta distal se degrade. En realizaciones, las microestructuras se separan aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 1-10 minutos, aproximadamente 2-10 minutos, aproximadamente 3-10 minutos, aproximadamente 4-10 minutos, aproximadamente 5-10 minutos, aproximadamente 6-10 minutos, aproximadamente 7-10 minutos, aproximadamente 8-10 minutos, aproximadamente 9-10 minutos, aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 6 minutos, aproximadamente 1-6 minutos, aproximadamente 2-6 minutos, aproximadamente 3-6 minutos, aproximadamente 4-6 minutos, aproximadamente 5-6 minutos, aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 1-5 minutos, aproximadamente 2-5 minutos, aproximadamente 3-5 minutos, aproximadamente 4-5 minutos, aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 4 minutos, aproximadamente 1-4 minutos, aproximadamente 2-4 minutos, aproximadamente 3-4 minutos, aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 1-3 minutos, aproximadamente 2-3 minutos, aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 2 minutos, o aproximadamente 1­ 2 minutos antes de que la punta distal se degrade. En otras realizaciones, las microestructuras se separan al menos aproximadamente 10 segundos, aproximadamente 30 segundos, aproximadamente 1 minuto, aproximadamente 90 segundos, aproximadamente 2 minutos, aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 4 minutos, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 6 minutos, aproximadamente 7 minutos, aproximadamente 8 minutos, aproximadamente 9 minutos, aproximadamente 10 minutos o aproximadamente 15 minutos antes de que la punta distal se degrade, o una porción o la mayor parte de la misma.
En realizaciones, al menos aproximadamente 10-100% de al menos una porción de las microestructuras se desprenden fácilmente. En realizaciones específicas no limitantes, al menos aproximadamente 10-99%, aproximadamente 10-95%, aproximadamente 10-90%, aproximadamente 10-85%, aproximadamente 10-80%, aproximadamente 10-75%, aproximadamente 10-70% aproximadamente 10-65%, aproximadamente 10-60%, aproximadamente 10-50%, aproximadamente 10-40%, aproximadamente 10-30%, aproximadamente 30-99%, aproximadamente 30-95%, aproximadamente 30-90%, aproximadamente 30-85%, aproximadamente 30-80%, aproximadamente 30-75%, aproximadamente 30-70%, aproximadamente 30-65%, aproximadamente 30-60%, aproximadamente 30-50%, aproximadamente 30-40%, aproximadamente 40- 99%, aproximadamente 40-95%, aproximadamente 40-90%, aproximadamente 40-85%, aproximadamente 40-80%, aproximadamente 40-75%, aproximadamente 40-70%, aproximadamente 40-65%, aproximadamente 40-60% , aproximadamente 40-50%, aproximadamente 50-99%, aproximadamente 50-95%, aproximadamente 50-90%, aproximadamente 50-85%, aproximadamente 50-80%, aproximadamente 50-75%, aproximadamente 50-70%, aproximadamente 50-65%, aproximadamente 50-60%, aproximadamente 60-99%, aproximadamente 60-95%, aproximadamente 60-90%, aproximadamente 60-85%, aproximadamente 60-80%, aproximadamente 60-75%, aproximadamente 60-70%, aproximadamente 60-65%, aproximadamente 65-99%, aproximadamente 65-95%, aproximadamente 65-90%, aproximadamente 65-85%, aproximadamente 65-80%, aproximadamente 65-75%, aproximadamente 65-70%, aproximadamente 70-99%, aproximadamente 70-95%, aproximadamente 70-90%, aproximadamente 70-85%, aproximadamente 70-80%, aproximadamente 70-75%, aproximadamente 85-99%, aproximadamente 85-95%, aproximadamente 85-90%, aproximadamente 90-99%, aproximadamente 90-95%, o aproximadamente 95-99%. En otras realizaciones, al menos aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 99% o aproximadamente 100% de al menos una porción de las microestructuras se desprende.
Las microestructuras se pueden fabricar de modo que todas o una porción de las microestructuras se rompan o se disuelvan de la capa proximal, sustrato o soporte, o capa intermedia después de la inserción en la piel. En una realización, la microestructura puede estar formada de un material homogéneo en el que el material es más fácilmente degradable a pH más bajos como se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos N°. 2009/0155330. En otras realizaciones, al menos la punta distal puede incluir un material bioadhesivo o polímero que promueva la adhesión a la piel interior adyacente a la microestructura insertada. Por lo tanto, el bioadhesivo facilita el desprendimiento de la capa distal. En otras realizaciones, la microestructura puede ser grabada, ranurada o marcada para promover el desprendimiento, así como para promover el desprendimiento en un área particular de la microestructura.
Las microestructuras se pueden conformar o formular además para promover el desprendimiento de todas o una porción de las microestructuras después de la inserción. La forma y el contenido de la microestructura pueden diseñarse para promover y/o controlar el desprendimiento de al menos una porción de la microestructura. Por ejemplo, las microestructuras pueden formularse para ablandarse o disolverse en ciertos puntos como se describe en la publicación de patente de los Estados Unidos N° 2009/0043279. Además, el polímero o polímeros pueden elegirse para su inclusión en una o más capas para promover el desprendimiento de esa u otras capas. Por ejemplo, los polímeros hidrófobos, los polímeros que tienen una Tg alta y/o los polímeros con un peso molecular bajo se pueden elegir para promover el desprendimiento. La composición de la capa puede, sola o además de las elecciones de polímeros, ajustarse o manipularse para promover el desprendimiento de todas o una porción de las microestructuras. Por ejemplo, el porcentaje de fármaco en la matriz polimérica y/o el uso de polímeros en o cerca de la concentración de entramado en la matriz puede promover el desprendimiento. Además, la forma de la microestructura puede diseñarse o manipularse para promover el desprendimiento. Los ejemplos incluyen tener una forma con un diámetro transversal asimétrico. Se apreciará que las microestructuras pueden formularse con una o más, o todas las características como se discutió anteriormente, incluyendo el ajuste del porcentaje de fármaco en la capa de polímero, incluidos los polímeros con una Tg alta, utilizando polímeros con un peso molecular más bajo, incluyendo polímeros en la matriz en o por debajo de la concentración de entramado, usando polímeros hidrófobos y/o diseñando la forma de las microestructuras.
Todas o una porción de las microestructuras pueden incluir un indicador para proporcionar la verificación visual de la inserción y separación de las microestructuras en la piel como se describe en la publicación de la patente de Estados Unidos N°. 2012/0150023. El indicador es preferiblemente biocompatible ya que típicamente se administrará en la piel a medida que la microestructura se degrada.
III Métodos para fabricar matrices de microestructura
Antes de describir los métodos de fabricación en detalle, debe entenderse que los métodos no se limitan a disolventes, materiales o estructuras de dispositivos específicos, ya que pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares solamente, y no pretende ser limitante.
Se proporcionan ejemplos de formación de diversas matrices de microestructura que tienen diferentes configuraciones en los Ejemplos 1 y 4. En un ejemplo de método, se prepara una matriz (a) llenando un molde con cavidades correspondientes al negativo de las microestructuras con una solución de moldeo que comprende un material biocompatible tal como un polímero biocompatible y un disolvente, (b) eliminando el disolvente y (c) desmoldando la matriz resultante del molde. El disolvente puede eliminarse por cualquier medio adecuado que incluya, pero sin limitarse a, secar el molde lleno con la solución de moldeo en un horno. La solución de moldeo contiene preferiblemente un agente o ingrediente activo. En una o más realizaciones, las propias microestructuras comprenden el ingrediente activo mezclado o dispersado en una matriz polimérica, en lugar de tener el ingrediente activo presente como un recubrimiento en una microestructura o microaguja hecha de un material biocompatible diferente, tal como un metal. Típicamente, el exceso de formulación se raspa o limpia de la superficie del molde antes del secado. Cuando las microestructuras no son integrales con un sustrato o capa de soporte, las microestructuras se adhieren al sustrato o capa de soporte con un adhesivo antes del desmoldeo.
IV. Métodos de uso
Los métodos, kits, matrices de microestructura y dispositivos relacionados descritos en este documento pueden usarse para tratar cualquier afección. Se apreciará que las matrices de microestructura se pueden usar con cualquier aplicador apropiado, incluido el aplicador descrito en la publicación de Estados Unidos N°. 2011/0276027 y las solicitudes provisionales de Estados Unidos (Expediente del abogado N° 091500-0132 y 091500-0133), ambas presentados el 15 de marzo 2013.
V. Ejemplos
Los siguientes ejemplos son de naturaleza ilustrativa y de ninguna manera pretenden ser limitantes. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura está en °C y la presión es igual o cercana a la atmosférica.
Ejemplo 1
Moldeo de matrices de dos capas
La clonidina se disolvió en una mezcla de acetonitrilo (ACN)/DMSO (7/3, v/v) a una concentración del 35% (p/p) para formar una solución de fármaco.
Poli(D,L-láctido-coglicólido) (PLGA, L/G 75/25) (disponible a través de Durect Corporation (PN B6007-1P), IV 0,55­ 0,.75) y PLGA (L/G 75/25) de SurModics (1A, IV 0,1) se disolvieron en ACN a una concentración del 40% para formar una solución de polímero.
La formulación líquida del fármaco se preparó mezclando la solución del fármaco con la solución de polímero.
Se dispensaron aproximadamente 75 pL de la formulación líquida del fármaco en un molde de silicona, se cubrió con un cubreobjetos de vidrio de 22 mm x 30 mm para extender la formulación sobre el molde, y luego se presurizó a 345 kPa (50 psi) durante 1 minuto.
La formulación se limpió y el molde se secó en un horno a 32 °C durante aproximadamente media hora.
Se dispensó adhesivo UV sobre la formulación del fármaco en el molde, cubierto con una película de tereftalato de polietileno (PET) o policarbonato (PC) de 5 mL para extender el adhesivo y curarlo usando un sistema de fusión UV.
La dosis de curado UV fue de 1,6 J/cm2. Después del curado, la microestructura (fármaco en la capa distal de la punta y la capa proximal adhesiva UV en PET) se cortó de la boquilla con un punzón de 11 o 16 mm.
Las microestructuras resultantes se inspeccionaron bajo microscopio.
Ejemplo 2
Administración de una matriz de microestructuras
Se prepara una matriz de microestructura que comprende un agente terapéutico de acuerdo con el Ejemplo 1. La matriz de microestructura se aplica a la piel y se aplica una fuerza adecuada para insertar al menos una porción de las microestructuras en la piel a la segunda superficie del sustrato. La matriz de microestructura se elimina de la piel después de 5 minutos.
La porción distal de las microestructuras se desprende de la matriz de microestructura durante la extracción de la matriz y permanece implantada en la piel. La Figura 3A muestra un ejemplo de una matriz de microestructura antes de la aplicación a la piel y la Figura 3B muestra la matriz después de la aplicación. Como se observa en la Figura 3B, las porciones distales de las microestructuras se separan o se rompen de las porciones proximales de las microestructuras. La Figura 4 muestra la piel de cerdo después de la aplicación y eliminación de un ejemplo de una matriz de microestructura. Los puntos blancos dentro de la mancha son los extremos distales de la microestructura implantados en la piel.
Ejemplo 3
Moldeo de la microestructura con forma de embudo
Una solución líquida de fármaco preparada como se describe en el Ejemplo 1 se distribuye sobre una superficie de molde que tiene cavidades en forma de embudo. El molde lleno se presuriza para llenar las cavidades. La superficie del molde se limpia para eliminar el exceso de solución líquida del fármaco del molde. Después de limpiar, el molde con la solución de fármaco se seca. Durante el secado, se forma una matriz seca sólida en las cavidades distales de la microestructura. Esta matriz seca llena una porción de las microestructuras distales dependiendo del contenido sólido en la solución líquida del fármaco. Para cargar dosis más altas de fármaco, las cavidades del molde se llenarán con la solución líquida del fármaco tanto como sea posible para lograr que la matriz sólida seca contenga un máximo de fármaco. Un volumen de embudo mayor da como resultado una matriz sólida mayor después del secado, particularmente en microestructuras con forma cilíndrica.
Aunque se han discutido anteriormente varios ejemplos de aspectos y realizaciones, los expertos en la materia reconocerán ciertas modificaciones, permutaciones, adiciones y subcombinaciones de los mismos. Por lo tanto, se pretende que las siguientes reivindicaciones adjuntas y las reivindicaciones introducidas posteriormente se interpreten para incluir todas las modificaciones, permutaciones, adiciones y subcombinaciones que estén dentro de su alcance.

Claims (33)

REIVINDICACIONES
1. Un aparato de microestructura que comprende:
un soporte (18) que tiene una primera superficie (20) y una segunda superficie (22) opuestas al mismo;
una matriz (10) de microestructura que comprende una pluralidad de microestructuras (12) que se extienden hacia afuera desde la primera superficie del soporte;
las microestructuras comprenden una capa (14) distal biodegradable y al menos una capa (16) proximal colocadas entre la capa distal y la primera superficie del soporte;
la capa distal está compuesta por al menos un agente terapéutico y al menos un polímero (i) seleccionado de (a) aproximadamente 50-100% de un polímero hidrófobo y (b) un polímero con una temperatura de transición vítrea igual o superior a aproximadamente 20-25 °C; o (ii) a una concentración en una solución de moldeo de polímeros utilizada para formar la capa distal de las microestructuras que está a la misma o por debajo de su concentración de entramado (Ce), en la que la selección del polímero es tal que al menos una porción de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel.
2. El aparato de microestructura de la reivindicación 1, en el que al menos un polímero de la capa distal comprende al menos un polímero hidrófobo y aproximadamente 0-50% de un polímero hidrófilo.
3. El aparato de microestructura de la reivindicación 1, en el que al menos un polímero de la capa distal comprende al menos un polímero hidrófobo y aproximadamente 0-20% de un polímero hidrófilo.
4. El aparato de microestructura de la reivindicación 1, en el que al menos un agente terapéutico es un fármaco de molécula pequeña al menos parcialmente soluble con al menos un polímero en un disolvente o codisolvente.
5. El aparato de microestructura de la reivindicación 4, en el que la capa distal comprende aproximadamente 1-99% del fármaco de molécula pequeña.
6. El aparato de microestructura de la reivindicación 4, en el que la capa distal comprende aproximadamente 1-50% del fármaco de molécula pequeña.
7. El aparato de microestructura de la reivindicación 4, en el que la capa distal comprende aproximadamente 5-40% del fármaco de molécula pequeña.
8. El aparato de microestructura de la reivindicación 4, en el que la capa distal comprende aproximadamente 10-30% del fármaco de molécula pequeña.
9. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, en el que al menos un agente terapéutico se dispersa en la capa distal.
10. El aparato de microestructura de la reivindicación 9, en el que la capa distal comprende aproximadamente 1-90% del agente disperso.
11. El aparato de microestructura de la reivindicación 9, en el que la capa distal comprende aproximadamente 1-50% del agente disperso.
12. El aparato de microestructura de la reivindicación 9, en el que la capa distal comprende aproximadamente 10-40% del agente disperso.
13. El aparato de microestructura de la reivindicación 9, en el que la capa distal comprende aproximadamente 20-30% del agente disperso.
14. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, en el que al menos un polímero tiene una temperatura de transición vítrea (Tg) superior a aproximadamente la temperatura corporal.
15. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, en el que al menos aproximadamente el 10% de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel.
16. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, en el que al menos aproximadamente el 50% de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel.
17. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, en el que al menos aproximadamente el 70% de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel.
18. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, en el que al menos aproximadamente el 90% de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel.
19. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, en el que aproximadamente el 100% de la capa distal se desprende fácilmente tras la inserción de la matriz en la piel.
20. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, en el que al menos una porción de las microestructuras tienen un primer diámetro en dirección transversal que es mayor que un segundo diámetro en dirección transversal.
21. El aparato de microestructura de la reivindicación 20, en el que al menos una porción de las microestructuras tienen una forma en dirección transversal seleccionada del grupo que consiste en una forma de un diamante, un rectángulo y un óvalo.
22. El aparato de microestructura de la reivindicación 20 o 21, en el que al menos una porción de las microestructuras tienen una forma en dirección transversal asimétrica.
23. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, en el que una concentración del al menos un polímero en una solución de moldeo de polímero utilizada para formar las microestructuras está en una Ce para el polímero.
24. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, en el que al menos una porción de las capas proximal y/o distal tiene forma de embudo (30).
25. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, en el que las microestructuras se fijan a la primera superficie del soporte.
26. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, en el que al menos una porción del soporte forma la capa proximal.
27. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, que comprende además un sustrato que tiene una primera superficie y una segunda superficie opuestas al mismo, en el que la segunda superficie del soporte está fija a la primera superficie del sustrato.
28. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, en el que la capa distal está compuesta por al menos un polímero y aproximadamente 1-90% de al menos un agente terapéutico.
29. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, en el que al menos uno de al menos un polímero tiene un peso molecular entre aproximadamente 1-100 KDa.
30. El aparato de microestructura de la reivindicación 20, en el que la capa distal tiene un primer diámetro en dirección transversal que es mayor que un segundo diámetro en dirección transversal.
31. Un método para fabricar un aparato de microestructura que comprende:
disolver o suspender un agente terapéutico en un disolvente para formar una solución o suspensión de agente terapéutico;
disolver al menos un polímero en un disolvente para formar una solución de polímero, en el que el polímero (i) se selecciona de (a) aproximadamente 50-100% de un polímero hidrófobo y (b) un polímero con una temperatura de transición vítrea igual o superior a aproximadamente 20-25 °C; o (ii) a una concentración en una solución de moldeo de polímero utilizada para formar la capa distal de las microestructuras que está en o por debajo de su concentración de entramado (Ce);
mezclar la solución o suspensión de agente terapéutico y la solución o suspensión de polímero para formar una solución o suspensión de matriz polimérica;
dispensar la solución o suspensión de matriz polimérica en un molde que tiene una matriz de cavidades de microestructura; seguido de presurización;
eliminar el exceso de matriz de polímero en solución o suspensión en la superficie del molde; y secar la matriz; y dispensar un basamento o una capa de soporte sobre la superficie del molde; y
secar el basamento o la capa de soporte;
en el que la selección del polímero es tal que al menos una porción de la capa distal se separa de las microestructuras al insertar el aparato de microestructura.
32. El método de la reivindicación 31, que comprende además:
fijar el basamento o la capa de soporte a un sustrato.
33. El método de la reivindicación 32 que comprende además:
utilizar una película no tejida o porosa de doblemente recubierta con adhesivo para fijar el basamento o la capa de soporte a un sustrato.
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RU (1) RU2698095C2 (es)
WO (1) WO2014100750A1 (es)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2817249T3 (es) 2007-04-16 2021-04-06 Corium Inc Matrices de microagujas obtenidas mediante disolución y colada que contienen un principio activo
WO2009048607A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
EP2566501B1 (en) 2010-05-04 2019-03-13 Corium International, Inc. Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
EP2934660B1 (en) 2012-12-21 2019-07-17 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and method of making same
EP4094799A1 (en) 2013-03-12 2022-11-30 Corium, Inc. Microprojection applicators
WO2014150285A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Corium International, Inc. Multiple impact microprojection applicators and methods of use
US10384046B2 (en) 2013-03-15 2019-08-20 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
EP2968119B1 (en) 2013-03-15 2019-09-18 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
US10384045B2 (en) 2013-03-15 2019-08-20 Corium, Inc. Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use
WO2014204176A1 (ko) * 2013-06-17 2014-12-24 연세대학교 산학협력단 무고통 및 무패치의 슈팅 마이크로구조체
CA2959506C (en) * 2014-08-29 2022-10-18 Corium International, Inc. Microstructure array for delivery of active agents
US10624843B2 (en) 2014-09-04 2020-04-21 Corium, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
JP6906885B2 (ja) * 2014-11-14 2021-07-21 ロレアル しわを減少させるためのマイクロニードルシート
CN107427474A (zh) 2015-04-13 2017-12-01 株式会社Lg生活健康 含有调节神经递质释放的成分的可溶性微针
KR102203633B1 (ko) * 2015-04-14 2021-01-15 주식회사 엘지생활건강 칼슘채널 차단제 전달용 용해성 미세바늘
ES2945899T3 (es) * 2015-04-17 2023-07-10 Georgia Tech Res Inst Dispositivos de administración de fármacos que tienen microagujas separables
KR102493996B1 (ko) * 2015-04-29 2023-01-31 주식회사 엘지생활건강 항염 효과의 성분을 포함하는 저자극 용해성 미세바늘 패치
US10857093B2 (en) 2015-06-29 2020-12-08 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
WO2017011320A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Rapidly dissolvable microneedles for the transdermal delivery of therapeutics
JP2017023511A (ja) * 2015-07-24 2017-02-02 凸版印刷株式会社 針状体
KR102494544B1 (ko) * 2015-09-15 2023-02-02 주식회사 엘지생활건강 소아마비 백신 전달용 용해성 미세바늘 패치
KR102494067B1 (ko) * 2015-09-15 2023-01-31 주식회사 엘지생활건강 홍역 백신을 포함하는 용해성 미세바늘 패치
KR102494064B1 (ko) * 2015-09-15 2023-01-31 주식회사 엘지생활건강 항염 효과를 가지는 용해성 미세바늘 패치
KR102494066B1 (ko) * 2015-09-15 2023-01-31 주식회사 엘지생활건강 Ａ형 간염 예방 접종을 위한 용해성 미세바늘 패치
KR102494543B1 (ko) * 2015-09-15 2023-02-02 주식회사 엘지생활건강 Ｈｐｖ 백신 전달용 용해성 미세바늘 패치
KR102494065B1 (ko) * 2015-09-15 2023-01-31 주식회사 엘지생활건강 항바이러스 효과를 가지는 용해성 미세바늘 패치
KR102494542B1 (ko) * 2015-10-20 2023-02-02 주식회사 엘지생활건강 아토피 피부염에서 가려움증 치료제를 함유한 용해성 미세바늘 패치
JP6541128B2 (ja) * 2015-12-15 2019-07-10 株式会社ラボ・ジュヴェルサ マイクロニードルパッチ、及びその製造方法並びにマイクロニードルアレイ製造装置
MY188756A (en) * 2015-12-28 2021-12-29 Endoderma Co Ltd Microstructure for transdermal absorption and method for manufacturing same
KR20170115429A (ko) * 2016-04-07 2017-10-17 랩앤피플주식회사 생체분해성 금속을 이용한 마이크로 니들
JP6736337B2 (ja) * 2016-04-15 2020-08-05 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ
WO2017217818A1 (ko) * 2016-06-16 2017-12-21 주식회사 엔도더마 용해 특성이 우수한 히알루론산 마이크로구조체
KR101692266B1 (ko) * 2016-08-01 2017-01-03 부산대학교 산학협력단 마이크로니들 패치 및 이의 제조 방법
AU2018222745B2 (en) * 2017-02-17 2021-02-18 Allergan, Inc. Microneedle array with active ingredient
EP3395336A1 (en) * 2017-04-28 2018-10-31 Nitto Denko Corporation Transdermal absorption preparation
TWI645870B (zh) * 2017-06-27 2019-01-01 韓商安道德瑪股份有限公司 經皮吸收用微結構體及其製造方法
KR102036921B1 (ko) * 2017-07-27 2019-10-28 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 제조방법
CN114587704B (zh) 2017-09-12 2025-12-23 W.L.戈尔及同仁股份有限公司 具有可旋转支柱的医疗装置基底
ES3058677T3 (en) * 2017-10-11 2026-03-12 Georgia Tech Res Inst Separable microneedle arrays for sustained release of drug
KR102076394B1 (ko) * 2017-10-30 2020-02-11 장은주 생체흡수 및 생체분해 소재의 주입기
KR102232199B1 (ko) * 2017-12-04 2021-03-26 한국화학연구원 단일층 그래핀을 포함하는 템플릿을 이용하는 금속 초박막의 제조방법
JP6681378B2 (ja) * 2017-12-08 2020-04-15 株式会社ジオテクノロジー マイクロニードルとその製造方法
EP3735290A2 (en) * 2018-01-02 2020-11-11 Evonik Corporation Microneedle delivery system with anchor
CN112399908B (zh) 2018-06-25 2023-04-07 考里安公司 形成主模、铸模的方法以及制备微结构阵列的方法
EP3845266A4 (en) * 2018-08-28 2022-06-15 Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University Perforated plate microstructure module
TWI687247B (zh) * 2019-05-15 2020-03-11 微邦科技股份有限公司 微針結構及其生物可降解微針
CN110772376A (zh) * 2019-11-20 2020-02-11 韩熠 一种用于婴幼儿及儿童的医用眼贴及其制备方法
WO2021207705A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-14 Carnegie Mellon University Hybrid microneedle arrays
CN113827544B (zh) * 2020-06-04 2024-08-09 中国科学院理化技术研究所 一种耐热型可植入式聚合物微针及其制备方法和应用
JP7606202B2 (ja) * 2020-07-06 2024-12-25 国立大学法人東北大学 マイクロニードル、マイクロニードルアレイ、パッチ、方法
US20230415383A1 (en) * 2021-02-11 2023-12-28 The Boeing Company Method and apparatus for fabricating brittle microneedle
JP6972409B1 (ja) * 2021-03-30 2021-11-24 リンテック株式会社 マイクロニードルの製造方法およびマイクロニードルの製造装置
KR102567995B1 (ko) * 2021-11-29 2023-08-18 주식회사 쿼드메디슨 다층 구조 마이크로 니들
JP2025508488A (ja) * 2022-02-28 2025-03-26 ジョージア テック リサーチ コーポレイション 溶融マイクロニードルパッチ及びその製造方法
KR20250056504A (ko) 2023-10-19 2025-04-28 연세대학교 산학협력단 분리 수율이 높은 마이크로니들 구조체, 이를 포함하는 장치 및 이의 제조 방법
CN117414525A (zh) * 2023-11-01 2024-01-19 微缔医药科技(杭州)有限公司 作为疫苗递送载体的多孔微针贴片及其制备方法
WO2025217557A1 (en) * 2024-04-12 2025-10-16 Mott Corporation Drug delivery assembly including a microprojection for extended drug delivery

Family Cites Families (457)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1554510A (en) 1924-04-23 1925-09-22 Elsie W Kirby Massaging device
US1770632A (en) 1928-07-02 1930-07-15 Arthur E Smith Ampul syringe
US2046240A (en) 1932-07-01 1936-06-30 Thomas W Bayley Abrasive article
US2434407A (en) 1946-01-05 1948-01-13 Hofe George Douglas Depilatory device
BE541794A (es) 1954-10-04
JPS4637758Y1 (es) 1967-12-13 1971-12-27
US3675766A (en) 1970-02-04 1972-07-11 Sol Roy Rosenthal Multiple puncture injector device
US3704194A (en) 1970-07-02 1972-11-28 Gen Electric Perforated reinforced plastic member and method for making
US3917785A (en) 1971-01-27 1975-11-04 Johnson & Johnson Method for producing nonwoven fabric
US3964482A (en) 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
BE795384A (fr) 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
DE2319591C2 (de) 1973-04-18 1982-02-25 Kirchner & Wilhelm, 7000 Stuttgart Medizinischer Apparat
FR2232331B1 (es) 1973-06-06 1978-03-24 Guerin A Ets
AT347283B (de) 1975-03-07 1978-12-27 Collo Gmbh Schaumstoffkoerper fuer reinigungs-, scheuer- und/oder polierzwecke u. dgl.
US4151240A (en) 1976-10-19 1979-04-24 The Procter & Gamble Company Method for debossing and perforating a running ribbon of thermoplastic film
US4180232A (en) 1977-01-13 1979-12-25 Hardigg James S Truss panel mold
US4117841A (en) 1977-02-07 1978-10-03 Anthony Perrotta Medicated bandage pocket
JPS5428369A (en) 1977-08-03 1979-03-02 Yamakawa Tsuneko Method of forming needleelike projection of thermoplastic resin on sheet
US4342314A (en) 1979-03-05 1982-08-03 The Procter & Gamble Company Resilient plastic web exhibiting fiber-like properties
US4402696A (en) 1979-10-15 1983-09-06 Gulko Bruce N Folded applicator
US4381963A (en) 1980-07-30 1983-05-03 The University Of Rochester Micro fabrication molding process
US4395215A (en) 1981-02-02 1983-07-26 The Procter & Gamble Company Film forming structure for uniformly debossing and selectively aperturing a resilient plastic web and method for its construction
US4509908A (en) 1981-02-02 1985-04-09 The Procter & Gamble Company Apparatus for uniformly debossing and aperturing a resilient plastic web
US4463045A (en) 1981-03-02 1984-07-31 The Procter & Gamble Company Macroscopically expanded three-dimensional plastic web exhibiting non-glossy visible surface and cloth-like tactile impression
US4460368A (en) 1981-10-29 1984-07-17 Almedco, Inc. Trans-dermal medication system
US4460370A (en) 1981-10-29 1984-07-17 Almedco, Inc. Trans-dermal medication application cell
US4585991A (en) 1982-06-03 1986-04-29 Texas Instruments Incorporated Solid state multiprobe testing apparatus
FR2535602B1 (fr) 1982-11-05 1986-06-13 Stallergenes Lab Dispositif scarificateur
US4556441A (en) 1983-01-24 1985-12-03 Faasse Jr Adrian L Pharmaceutical packaging method
US4515168A (en) 1983-07-22 1985-05-07 Chester Martin H Clamp-on nerve stimulator and locator
US4708716A (en) 1983-08-18 1987-11-24 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator
US5591123A (en) 1983-08-18 1997-01-07 Drug Delivery Systems Inc. Programmable control mounting system for transdermal drug applicator
US4695422A (en) 1984-02-16 1987-09-22 The Procter & Gamble Company Production of formed material by solid-state formation with a high-pressure liquid stream
US4583982A (en) 1984-08-24 1986-04-22 Vlock D G Fluid dispenser
US5569469A (en) 1984-10-16 1996-10-29 Vectorpharma International, S.P.A. Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
US5135477A (en) 1984-10-29 1992-08-04 Medtronic, Inc. Iontophoretic drug delivery
US4597961A (en) 1985-01-23 1986-07-01 Etscorn Frank T Transcutaneous application of nicotine
ATE81254T1 (de) 1985-02-26 1992-10-15 Univ Johns Hopkins Neovaskularisierungsinhibitoren und deren herstellung.
US4904475A (en) 1985-05-03 1990-02-27 Alza Corporation Transdermal delivery of drugs from an aqueous reservoir
US4609518A (en) 1985-05-31 1986-09-02 The Procter & Gamble Company Multi-phase process for debossing and perforating a polymeric web to coincide with the image of one or more three-dimensional forming structures
US4630603A (en) 1986-02-13 1986-12-23 The Kendall Company Wound dressing
US4743249A (en) 1986-02-14 1988-05-10 Ciba-Geigy Corp. Dermal and transdermal patches having a discontinuous pattern adhesive layer
AU597890B2 (en) 1986-03-14 1990-06-14 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator and electrodes therefor
US4660721A (en) 1986-04-07 1987-04-28 Cvp Systems, Inc. Sterilization package
US4784737A (en) 1986-04-18 1988-11-15 The United States Department Of Energy Electromicroinjection of particles into living cells
US4837049A (en) 1986-06-17 1989-06-06 Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Method of making an electrode array
US4743234A (en) 1987-05-18 1988-05-10 The Cloverline, Inc. Syringe magnifier
US4842794A (en) 1987-07-30 1989-06-27 Applied Extrusion Technologies, Inc. Method of making apertured films and net like fabrics
US5061258A (en) 1987-08-07 1991-10-29 Martz Joel D Vapor permeable dressing with releasable medication
US4846821A (en) 1987-08-24 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Substantially fluid-impervious microbubbled polymeric web exhibiting low levels of noise when subjected to movement
EP0305123B1 (en) 1987-08-24 1993-05-05 The Procter & Gamble Company Substantially fluid-impervious microbubbled polymeric web and method and apparatus for making it
US4812305A (en) 1987-11-09 1989-03-14 Vocal Rodolfo S Well medicine strip
SU1641346A1 (ru) 1987-12-08 1991-04-15 Мгту Им.Н.Э.Баумана Устройство дл электростимул ции
DK157899C (da) 1987-12-15 1990-09-03 Coloplast As Hudpladeprodukt
FR2625937B1 (fr) 1988-01-19 1993-04-30 Vuillaume Andre Procede et dispositif pour perforer un produit en feuille, et produit perfore ainsi obtenu
US5362307A (en) 1989-01-24 1994-11-08 The Regents Of The University Of California Method for the iontophoretic non-invasive-determination of the in vivo concentration level of an inorganic or organic substance
US5198192A (en) 1988-05-18 1993-03-30 Inax Corporation Apparatus for detecting ingredient in urine, a toilet stool equipped with a urine detecting device and a room for urine detecting facility
US4894054A (en) 1988-06-20 1990-01-16 Miskinyar Shir A Preloaded automatic disposable syringe
JP2608921B2 (ja) 1988-06-27 1997-05-14 ティーディーケイ株式会社 高誘電率セラミックス組成物
GB2221394B (en) 1988-08-05 1992-03-04 Eilert Eilertsen An injection device
DE3844247A1 (de) 1988-12-29 1990-07-12 Minnesota Mining & Mfg Vorrichtung, insbesondere pflaster zum transdermalen verabreichen eines medikaments
SU1667864A1 (ru) 1989-03-23 1991-08-07 Опытный завод энергетического машиностроения Электростимул тор
US5134079A (en) 1989-03-27 1992-07-28 International Technidyne Corp. Fluid sample collection and delivery system and methods particularly adapted for body fluid sampling
US5788983A (en) 1989-04-03 1998-08-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes
US5531675A (en) 1989-05-10 1996-07-02 Yoo; Tae W. Micro-acupuncture needle for a finger of a hand
CA2016900A1 (en) 1989-07-06 1991-01-06 Ronald J. Filipski Tines structure in clinical applicator
EP0429842B1 (en) 1989-10-27 1996-08-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Device for the transdermal administration of protein or peptide drug
US5215088A (en) 1989-11-07 1993-06-01 The University Of Utah Three-dimensional electrode device
US5190558A (en) 1989-11-08 1993-03-02 Nec Corporation Method of eliminating stratum corneum from the skin and an instrument to be used therefor
JP2646766B2 (ja) 1989-11-08 1997-08-27 日本電気株式会社 皮膚角層の除去器具
US5697901A (en) 1989-12-14 1997-12-16 Elof Eriksson Gene delivery by microneedle injection
US5244711A (en) 1990-03-12 1993-09-14 Mcneil-Ppc, Inc. Apertured non-woven fabric
US5162043A (en) 1990-03-30 1992-11-10 Alza Corporation Iontophoretic delivery device
US5139029A (en) 1990-04-06 1992-08-18 Henry Fishman Allergy testing apparatus and method
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
EP0467173B1 (en) 1990-07-19 1995-11-08 Nardino Righi Disposable safety syringe
US5156591A (en) 1990-12-13 1992-10-20 S. I. Scientific Innovations Ltd. Skin electrode construction and transdermal drug delivery device utilizing same
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
TW279133B (es) 1990-12-13 1996-06-21 Elan Med Tech
US5279544A (en) 1990-12-13 1994-01-18 Sil Medics Ltd. Transdermal or interdermal drug delivery devices
US5158073A (en) 1990-12-18 1992-10-27 Bukowski Voytek Z Acupressure foot massage mat
US5252279A (en) 1991-01-17 1993-10-12 Reinhold Industries Method for making perforated articles
US5312456A (en) 1991-01-31 1994-05-17 Carnegie Mellon University Micromechanical barb and method for making the same
US5160315A (en) 1991-04-05 1992-11-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Combined adhesive strip and transparent dressing delivery system
TW273531B (en) 1991-08-14 1996-04-01 Chicopee Textile-like apertured plastic films
JP3189337B2 (ja) 1991-11-08 2001-07-16 日本電気株式会社 皮膚角層の除去器具および除去方法
JPH05162076A (ja) 1991-12-13 1993-06-29 Sony Corp 遊離微粒子噴射加工装置
ZA921169B (en) 1992-02-18 1993-08-18 Chicopee Textile-like apertured plastic films.
US5256360A (en) 1992-03-25 1993-10-26 Panasonic Technologies, Inc. Method of manufacturing a precision micro-filter
US5756117A (en) 1992-04-08 1998-05-26 International Medical Asscociates, Inc. Multidose transdermal drug delivery system
IE930532A1 (en) 1993-07-19 1995-01-25 Elan Med Tech Liquid material dispenser and valve
US5318557A (en) 1992-07-13 1994-06-07 Elan Medical Technologies Limited Medication administering device
US5308625A (en) 1992-09-02 1994-05-03 Cygnus Therapeutic Systems Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters
US5462743A (en) 1992-10-30 1995-10-31 Medipro Sciences Limited Substance transfer system for topical application
US5250067A (en) 1992-11-30 1993-10-05 Ala Gelfer Body treatment pad having a multiple number of sharpened skin-penetration protuberances
US5383512A (en) 1993-01-27 1995-01-24 Midwest Research Institute Method for fabricating a substrate having spaced apart microcapillaries thereon
JPH06238644A (ja) 1993-02-15 1994-08-30 Taiyo Yuden Co Ltd セラミックグリーンシートの加工方法
US6685682B1 (en) 1993-03-22 2004-02-03 3M Innovative Properties Company Carrier delivered dressing and method of manufacture
AU682853B2 (en) 1993-03-22 1997-10-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Windowless frame delivered dressing and method of manufacture
GB9305930D0 (en) 1993-03-22 1993-05-12 Moran Peter L Electrical circuit board
IE68890B1 (en) 1993-04-08 1996-07-24 Elan Med Tech Intradermal delivery device
NZ250994A (en) 1993-05-27 1995-09-26 Ndm Acquisition Corp Wound dressing comprising a hydrogel layer bound to a porous backing layer which is bound to a thin film layer by adhesive
US5330452A (en) 1993-06-01 1994-07-19 Zook Gerald P Topical medicating device
US5728089A (en) 1993-06-04 1998-03-17 The Regents Of The University Of California Microfabricated structure to be used in surgery
US5320600A (en) 1993-06-14 1994-06-14 Lambert Wm S Plural content container for simultaneous ejection
CA2132277C (en) 1993-10-22 2005-05-10 Giorgio Cirelli Injection device
JP3590805B2 (ja) 1993-11-10 2004-11-17 株式会社ニコン 採血装置
US5962011A (en) 1993-12-06 1999-10-05 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Device for delivery of dermatological ingredients
ZA951461B (en) 1994-02-22 1996-01-24 Univ Illinois Genes and genetic elements associated with sensitivity to platimun-based drugs
US5457041A (en) 1994-03-25 1995-10-10 Science Applications International Corporation Needle array and method of introducing biological substances into living cells using the needle array
US5536263A (en) 1994-03-30 1996-07-16 Lectec Corporation Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin
US5503843A (en) 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
KR0134152B1 (ko) 1994-05-23 1998-04-14 이형도 의약품 투여용 피부흠집 형성장치
CA2149836C (en) 1994-05-23 1999-07-06 Sang Bae Choi Perforating device for dermal administration
US5611806A (en) 1994-05-23 1997-03-18 Samsung Electro-Mechanics Co., Ltd. Skin perforating device for transdermal medication
KR0134151B1 (ko) 1994-05-23 1998-04-14 이형도 인슐린 패치
US5851549A (en) 1994-05-25 1998-12-22 Becton Dickinson And Company Patch, with system and apparatus for manufacture
US5512219A (en) 1994-06-03 1996-04-30 Reflexite Corporation Method of casting a microstructure sheet having an array of prism elements using a reusable polycarbonate mold
US5591139A (en) 1994-06-06 1997-01-07 The Regents Of The University Of California IC-processed microneedles
US5487726A (en) 1994-06-16 1996-01-30 Ryder International Corporation Vaccine applicator system
US5771890A (en) 1994-06-24 1998-06-30 Cygnus, Inc. Device and method for sampling of substances using alternating polarity
US5496304A (en) 1994-07-20 1996-03-05 University Of Utah Research Foundation Surgical marking pen
US5498235A (en) 1994-09-30 1996-03-12 Becton Dickinson And Company Iontophoresis assembly including patch/controller attachment
US5551953A (en) 1994-10-31 1996-09-03 Alza Corporation Electrotransport system with remote telemetry link
IE72524B1 (en) 1994-11-04 1997-04-23 Elan Med Tech Analyte-controlled liquid delivery device and analyte monitor
US6120488A (en) 1994-11-28 2000-09-19 The Procter & Gamble Company Absorbent articles having cuffs and topsheet with skin care composition(s) disposed thereon
JPH10510175A (ja) 1994-12-09 1998-10-06 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 経皮システム
WO1996037155A1 (en) 1995-05-22 1996-11-28 Silicon Microdevices, Inc. Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin
AU5869796A (en) 1995-05-22 1996-12-11 Ned A. Godshall Micromechanical patch for enhancing the delivery of compound s through the skin
US5869079A (en) 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
DE19525607A1 (de) 1995-07-14 1997-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem
US5780050A (en) 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
JP2713255B2 (ja) 1995-08-11 1998-02-16 日本電気株式会社 浸出液吸引装置
IE77523B1 (en) 1995-09-11 1997-12-17 Elan Med Tech Medicament delivery device
US5735273A (en) 1995-09-12 1998-04-07 Cygnus, Inc. Chemical signal-impermeable mask
JP2718408B2 (ja) 1995-09-20 1998-02-25 日本電気株式会社 浸出液吸引装置
US5645977A (en) 1995-09-22 1997-07-08 Industrial Technology Research Institute Method of making molds for manufacturing multiple-lead microstructures
US5658515A (en) 1995-09-25 1997-08-19 Lee; Abraham P. Polymer micromold and fabrication process
US5776103A (en) 1995-10-11 1998-07-07 Science Incorporated Fluid delivery device with bolus injection site
US5662127A (en) 1996-01-17 1997-09-02 Bio-Plas, Inc. Self-contained blood withdrawal apparatus and method
US5730721A (en) 1996-01-25 1998-03-24 Vesture Corporation Medical applicator and method
JP3430771B2 (ja) 1996-02-05 2003-07-28 株式会社デンソー 半導体力学量センサの製造方法
JPH09215755A (ja) 1996-02-09 1997-08-19 Poritoronikusu:Kk 皮接治療具
US5948488A (en) 1996-04-30 1999-09-07 3M Innovative Properties Company Glittering cube-corner article
CA2253549C (en) 1996-06-18 2005-10-25 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent delivery or sampling
DE19624578A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Nancy L Divers Vorrichtung zur Hautpflege
ATE241405T1 (de) 1996-07-03 2003-06-15 Altea Therapeutics Corp Mehrfache mechanische mikroperforierung von haut oder schleimhäuten
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
US5983136A (en) 1996-09-17 1999-11-09 Deka Products Limited Partnership System for delivery of drugs by transport
DE19649100A1 (de) 1996-11-27 1998-06-04 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur verlustarmen Herstellung wirkstoffhaltiger scheibenförmiger Formkörper und diese enthaltende transdermale therapeutische Systeme
WO1998028307A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Sartomer Company, Inc. Free radically polymerizable silane monomers and oligomers and the method for making them
US6293925B1 (en) 1997-12-31 2001-09-25 Minimed Inc. Insertion device for an insertion set and method of using the same
US5873849A (en) 1997-04-24 1999-02-23 Ichor Medical Systems, Inc. Electrodes and electrode arrays for generating electroporation inducing electrical fields
JP3097600B2 (ja) 1997-05-30 2000-10-10 日本電気株式会社 角質層穿刺装置
US5904712A (en) 1997-06-12 1999-05-18 Axelgaard Manufacturing Co., Ltd. Current-controlling electrode
US5928207A (en) 1997-06-30 1999-07-27 The Regents Of The University Of California Microneedle with isotropically etched tip, and method of fabricating such a device
US6216034B1 (en) 1997-08-01 2001-04-10 Genetronics, Inc. Method of programming an array of needle electrodes for electroporation therapy of tissue
US6241701B1 (en) 1997-08-01 2001-06-05 Genetronics, Inc. Apparatus for electroporation mediated delivery of drugs and genes
US6055453A (en) 1997-08-01 2000-04-25 Genetronics, Inc. Apparatus for addressing needle array electrodes for electroporation therapy
US6047208A (en) 1997-08-27 2000-04-04 Becton, Dickinson And Company Iontophoretic controller
US20010023324A1 (en) 1997-11-03 2001-09-20 Allan Pronovost Glucose detector and method for diagnosing diabetes
US5868244A (en) 1997-12-01 1999-02-09 Ethicon, Inc. Microbial barrier vented package for sterile medical devices and method of packaging
US5938684A (en) 1997-12-09 1999-08-17 Sierra Self Healing Products, Inc. Accupressure device for therapeutic relief
US6918901B1 (en) 1997-12-10 2005-07-19 Felix Theeuwes Device and method for enhancing transdermal agent flux
ES2314995T3 (es) 1997-12-11 2009-03-16 Alza Corporation Dispositivo para mejorar el flujo de agentes tansdermicos.
DE69806963T2 (de) 1997-12-11 2002-11-21 Alza Corp., Mountain View Vorrichtung zur erhöhung des transdermalen wirkstoffeflusses
CA2313698C (en) 1997-12-11 2008-04-15 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent flux
US6135990A (en) 1997-12-17 2000-10-24 University Of South Florida Electroporation device and method
US6778853B1 (en) 1997-12-17 2004-08-17 University Of South Florida Electroporation device
US6024553A (en) 1997-12-22 2000-02-15 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for supporting a starting web during formation of the apertured web
AU1623099A (en) 1997-12-22 1999-07-12 Alza Corporation Rate controlling membranes for controlled drug delivery devices
JPH11230707A (ja) 1998-02-10 1999-08-27 Mitsutoyo Corp マイクロセンサデバイスの製造方法
US6106751A (en) 1998-03-18 2000-08-22 The Regents Of The University Of California Method for fabricating needles via conformal deposition in two-piece molds
US6136008A (en) 1998-03-19 2000-10-24 3M Innovative Properties Company Skin abrader for biomedical electrode
US5902800A (en) 1998-03-27 1999-05-11 Glenpharma Dextran formulations and method for treatment of inflammatory joint disorders
US6091975A (en) 1998-04-01 2000-07-18 Alza Corporation Minimally invasive detecting device
US6120792A (en) 1998-04-29 2000-09-19 Juni; Jack E. Medicated skin patch and method for its use
US6290679B1 (en) 1999-05-14 2001-09-18 Disetronic Licensing Ag Device for metered administration of an injectable product
ATE530891T1 (de) 1998-05-22 2011-11-15 California Inst Of Techn Miniaturisierter zellsortierer
US6503231B1 (en) 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
EP1086214B1 (en) 1998-06-10 2009-11-25 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and methods of their manufacture
GB9815819D0 (en) 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Transferring materials into cells and a microneedle array
GB9815820D0 (en) 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Improvements relating to micro-machining
US6532386B2 (en) 1998-08-31 2003-03-11 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Electrotransort device comprising blades
JP2000146777A (ja) 1998-09-08 2000-05-26 Matsushita Electric Ind Co Ltd 検体採取方法、検体採取装置、検体採取用容器、検体測定方法、検体測定装置および検体測定用容器
US7048723B1 (en) 1998-09-18 2006-05-23 The University Of Utah Research Foundation Surface micromachined microneedles
US6036659A (en) 1998-10-09 2000-03-14 Flexsite Diagnostics, Inc. Collection device for biological samples and methods of use
US6038465A (en) 1998-10-13 2000-03-14 Agilent Technologies, Inc. Telemedicine patient platform
US6611706B2 (en) 1998-11-09 2003-08-26 Transpharma Ltd. Monopolar and bipolar current application for transdermal drug delivery and analyte extraction
EP1003078A3 (en) 1998-11-17 2001-11-07 Corning Incorporated Replicating a nanoscale pattern
JP4214584B2 (ja) 1998-11-27 2009-01-28 株式会社デンソー 半導体力学量センサおよびその製造方法
JP2002532165A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 メドトロニック ミニメド インコーポレイテッド 医療装置と共に使われる、微小突刺し部材を備える挿入セット及びそのような挿入セットの使用方法
JP2000194142A (ja) 1998-12-25 2000-07-14 Fujitsu Ltd パタ―ン形成方法及び半導体装置の製造方法
JP2000232095A (ja) 1999-02-12 2000-08-22 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 半導体表面の微細パターン形成方法
JP2000232971A (ja) 1999-02-15 2000-08-29 Arkray Inc 吸引浸出液採取方法および装置
US5997549A (en) 1999-02-16 1999-12-07 Sauceda; Charles J. Wart removing tool
US6132449A (en) 1999-03-08 2000-10-17 Agilent Technologies, Inc. Extraction and transportation of blood for analysis
US6183770B1 (en) 1999-04-15 2001-02-06 Acutek International Carrier patch for the delivery of agents to the skin
US6689103B1 (en) 1999-05-07 2004-02-10 Scimed Life System, Inc. Injection array apparatus and method
JP2000323461A (ja) 1999-05-11 2000-11-24 Nec Corp 微細パターン形成装置、その製造方法、および形成方法
NO311797B1 (no) 1999-05-12 2002-01-28 Thin Film Electronics Asa Fremgangsmåter til mönstring av polymerfilmer og anvendelse av fremgangsmåtene
JP4114761B2 (ja) 1999-05-14 2008-07-09 国立大学法人群馬大学 情報記録ディスク用スタンパー、その製造方法、情報記録ディスク、および情報記録ディスク製造方法
US6743211B1 (en) 1999-11-23 2004-06-01 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
US6611707B1 (en) 1999-06-04 2003-08-26 Georgia Tech Research Corporation Microneedle drug delivery device
CA2376128C (en) 1999-06-04 2009-01-06 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
US6312612B1 (en) 1999-06-09 2001-11-06 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for manufacturing an intracutaneous microneedle array
US6379324B1 (en) 1999-06-09 2002-04-30 The Procter & Gamble Company Intracutaneous microneedle array apparatus
US6256533B1 (en) 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
DE19927359A1 (de) 1999-06-16 2000-12-21 Creavis Tech & Innovation Gmbh Elektrophoretische Displays aus lichtstreuenden Trägermaterialien
JP3654059B2 (ja) 1999-06-25 2005-06-02 松下電工株式会社 赤外線センサーの製造方法
AU7137800A (en) 1999-07-21 2001-02-13 E-Ink Corporation Preferred methods for producing electrical circuit elements used to control an electronic display
JP3387897B2 (ja) 1999-08-30 2003-03-17 キヤノン株式会社 構造体の製造方法、並びに該製造方法により製造される構造体及び該構造体を用いた構造体デバイス
US6623457B1 (en) 1999-09-22 2003-09-23 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for the transdermal administration of a substance
US6835184B1 (en) 1999-09-24 2004-12-28 Becton, Dickinson And Company Method and device for abrading skin
US20030093089A1 (en) 1999-10-20 2003-05-15 Greenberg Ronald Allan Apparatus for variable micro abrasion of human tissue and/or hides using different size and types of abrasive particles
US6355054B1 (en) 1999-11-05 2002-03-12 Ceramoptec Industries, Inc. Laser system for improved transbarrier therapeutic radiation delivery
CN101238998A (zh) 1999-11-15 2008-08-13 维尔克工业有限公司 皮肤附着件
WO2001036321A1 (en) 1999-11-17 2001-05-25 The Regents Of The University Of California Apparatus and method for forming a membrane with nanometer scale pores
US6511463B1 (en) 1999-11-18 2003-01-28 Jds Uniphase Corporation Methods of fabricating microneedle arrays using sacrificial molds
US20010023351A1 (en) 1999-12-01 2001-09-20 Eilers George J. Skin abrasion system and method
MXPA02005765A (es) 1999-12-10 2003-01-28 Alza Corp Aparato de tratamiento de piel para el suministro de farmaco transdermico sostenido.
ES2253278T3 (es) 1999-12-10 2006-06-01 Alza Corporation Dispositivo y procedimiento para mejorar la perforacion cutanea con microprotuberancias.
AU2088301A (en) 1999-12-16 2001-06-25 Alza Corporation Device for enhancing transdermal flux of sampled agents
US6406638B1 (en) 2000-01-06 2002-06-18 The Regents Of The University Of California Method of forming vertical, hollow needles within a semiconductor substrate, and needles formed thereby
US6248120B1 (en) 2000-01-10 2001-06-19 P. Z. “HTL” Spolka Akcyjna Puncturing device
US6375627B1 (en) 2000-03-02 2002-04-23 Agilent Technologies, Inc. Physiological fluid extraction with rapid analysis
US6558361B1 (en) 2000-03-09 2003-05-06 Nanopass Ltd. Systems and methods for the transport of fluids through a biological barrier and production techniques for such systems
US6629949B1 (en) 2000-05-08 2003-10-07 Sterling Medivations, Inc. Micro infusion drug delivery device
US6565532B1 (en) 2000-07-12 2003-05-20 The Procter & Gamble Company Microneedle apparatus used for marking skin and for dispensing semi-permanent subcutaneous makeup
JP4001311B2 (ja) 2000-06-01 2007-10-31 株式会社リコー 液滴吐出ヘッド、インクジェット記録装置、マイクロアクチュエータ
US6537242B1 (en) 2000-06-06 2003-03-25 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for enhancing penetration of a member for the intradermal sampling or administration of a substance
US6607513B1 (en) 2000-06-08 2003-08-19 Becton, Dickinson And Company Device for withdrawing or administering a substance and method of manufacturing a device
JP2002000728A (ja) 2000-06-19 2002-01-08 Terumo Corp 微小針を備えた噴射式の薬液注入装置
US6494830B1 (en) 2000-06-22 2002-12-17 Guidance Interactive Technologies, Inc. Handheld controller for monitoring/using medical parameters
US6589202B1 (en) 2000-06-29 2003-07-08 Becton Dickinson And Company Method and apparatus for transdermally sampling or administering a substance to a patient
US6603987B2 (en) 2000-07-11 2003-08-05 Bayer Corporation Hollow microneedle patch
US6440096B1 (en) 2000-07-14 2002-08-27 Becton, Dickinson And Co. Microdevice and method of manufacturing a microdevice
US6656147B1 (en) 2000-07-17 2003-12-02 Becton, Dickinson And Company Method and delivery device for the transdermal administration of a substance
US20080164638A1 (en) 2006-11-28 2008-07-10 Wei Zhang Method and apparatus for rapid imprint lithography
GB0017999D0 (en) 2000-07-21 2000-09-13 Smithkline Beecham Biolog Novel device
AU2000261716A1 (en) 2000-07-25 2002-02-05 Dickinson Legg Limited Lamina separator
US6533949B1 (en) 2000-08-28 2003-03-18 Nanopass Ltd. Microneedle structure and production method therefor
JP2002079499A (ja) 2000-09-08 2002-03-19 Terumo Corp 針形状物の作製方法および作製された針
US6691752B2 (en) 2000-09-15 2004-02-17 Timberjack Inc. High rotation felling head mechanism
AU2001293460A1 (en) 2000-10-05 2002-04-15 Thomas Marsoner Medical injection device
DE60138411D1 (de) 2000-10-13 2009-05-28 Alza Corp Vorrichtung und verfahren zum durchstechen der haut mit micronadeln
ATE416692T1 (de) 2000-10-13 2008-12-15 Alza Corp Mikronadelelementhalter für schlagapplikator
US7419481B2 (en) 2000-10-13 2008-09-02 Alza Corporation Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions
PL360978A1 (en) 2000-10-13 2004-09-20 Alza Corporation Microblade array impact applicator
US7131987B2 (en) 2000-10-16 2006-11-07 Corium International, Inc. Microstructures and method for treating and conditioning skin which cause less irritation during exfoliation
US7108681B2 (en) 2000-10-16 2006-09-19 Corium International, Inc. Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin
US7828827B2 (en) 2002-05-24 2010-11-09 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
NZ525551A (en) 2000-10-26 2005-09-30 Alza Corp Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions
US6533884B1 (en) 2000-11-03 2003-03-18 Printpack Illinois, Inc. Method and system for extrusion embossing
JP3525177B2 (ja) 2000-11-14 2004-05-10 関西ティー・エル・オー株式会社 Ｘ線を用いた材料の加工方法
US6591133B1 (en) 2000-11-27 2003-07-08 Microlin Llc Apparatus and methods for fluid delivery using electroactive needles and implantable electrochemical delivery devices
EP1345646A2 (en) 2000-12-14 2003-09-24 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and production thereof
US6508947B2 (en) 2001-01-24 2003-01-21 Xerox Corporation Method for fabricating a micro-electro-mechanical fluid ejector
JP2004524172A (ja) 2001-02-05 2004-08-12 ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー マイクロ突起物アレイおよびマイクロ突起物の製造方法
JP3696513B2 (ja) 2001-02-19 2005-09-21 住友精密工業株式会社 針状体の製造方法
US6663820B2 (en) 2001-03-14 2003-12-16 The Procter & Gamble Company Method of manufacturing microneedle structures using soft lithography and photolithography
ATE444773T1 (de) 2001-04-20 2009-10-15 Alza Corp Mikroprojektionsanordnung mit einem überzug, der ein vorteilhaftes mittel enthält
US20020193729A1 (en) 2001-04-20 2002-12-19 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
US6585742B2 (en) 2001-05-08 2003-07-01 Dowling B. Stough Wart removal method and device
US6591124B2 (en) 2001-05-11 2003-07-08 The Procter & Gamble Company Portable interstitial fluid monitoring system
US6921410B2 (en) 2001-05-29 2005-07-26 Scimed Life Systems, Inc. Injection molded vaso-occlusive elements
JP2004532698A (ja) 2001-06-08 2004-10-28 ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー ニードルまたはアブレーダーアレイの操作のための装置
US20020188310A1 (en) 2001-06-08 2002-12-12 Seward Kirk Partick Microfabricated surgical device
US6767341B2 (en) 2001-06-13 2004-07-27 Abbott Laboratories Microneedles for minimally invasive drug delivery
US6991809B2 (en) 2001-06-23 2006-01-31 Lyotropic Therapeutics, Inc. Particles with improved solubilization capacity
US20040204669A1 (en) 2001-07-05 2004-10-14 Hofmann Gunter A. Apparatus for electroporation mediated delivery for drugs and genes
US6749792B2 (en) 2001-07-09 2004-06-15 Lifescan, Inc. Micro-needles and methods of manufacture and use thereof
JP5055672B2 (ja) 2001-07-31 2012-10-24 大日本印刷株式会社 薄膜パターン形成用スタンプ
JP4919446B2 (ja) 2001-08-09 2012-04-18 学校法人東京電機大学 微細溝加工方法及びその装置
US6881203B2 (en) 2001-09-05 2005-04-19 3M Innovative Properties Company Microneedle arrays and methods of manufacturing the same
US20040087992A1 (en) 2002-08-09 2004-05-06 Vladimir Gartstein Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures
AU2002333636A1 (en) 2001-09-14 2003-04-01 The Procter And Gamble Company Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures
EP1424928B1 (en) 2001-09-14 2019-09-11 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
US8361037B2 (en) 2001-09-19 2013-01-29 Valeritas, Inc. Microneedles, microneedle arrays, and systems and methods relating to same
EP1469903A2 (en) 2001-09-28 2004-10-27 BioValve Technologies, Inc. Microneedle with membrane
US7429258B2 (en) 2001-10-26 2008-09-30 Massachusetts Institute Of Technology Microneedle transport device
US20030093028A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Michael Spiegel Appararus and method for magnetic induction of therapeutic electric fields
US20030199810A1 (en) 2001-11-30 2003-10-23 Trautman Joseph Creagan Methods and apparatuses for forming microprojection arrays
BRPI0307434B8 (pt) 2002-02-04 2021-06-22 Becton Dickinson Co dispositivo para aplicar ou retirar uma substância através da pele.
US6780171B2 (en) 2002-04-02 2004-08-24 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery device
US7115108B2 (en) 2002-04-02 2006-10-03 Becton, Dickinson And Company Method and device for intradermally delivering a substance
US7226461B2 (en) 2002-04-19 2007-06-05 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device with sterility barrier release
AU2003243750A1 (en) 2002-06-25 2004-01-06 Sung-Yun Kwon Rapidly dissolving micro-perforator for drug delivery and other applications
US6945952B2 (en) 2002-06-25 2005-09-20 Theraject, Inc. Solid solution perforator for drug delivery and other applications
AU2003279641B2 (en) 2002-06-28 2009-06-18 Alza Corporation Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions
CN102872526A (zh) 2002-07-19 2013-01-16 3M创新有限公司 微针装置和微针施用设备
DE60326049D1 (de) 2002-07-22 2009-03-19 Meito Sangyo Kk Zusammensetzung zur förderung der vermehrung von lactobacillus casei subsp. casei
AR040819A1 (es) 2002-08-08 2005-04-20 Alza Corp Dispositivo de administracion transdermica de vacuna que tiene microproyecciones revestidas
JP2004065775A (ja) 2002-08-08 2004-03-04 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 針状構造体を備えたデバイス
US7422567B2 (en) 2002-08-29 2008-09-09 Becton, Dickinson And Company Microabrader with controlled abrasion features
US8062573B2 (en) 2002-09-16 2011-11-22 Theraject, Inc. Solid micro-perforators and methods of use
US7148211B2 (en) 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
DE10244503A1 (de) 2002-09-25 2004-04-08 Capsulution Nanoscience Ag Methode zur Herstellung und Stabilisierung von Mikro- und Nanosuspensionen mit Amphiphilen und Polyelektrolyten
EP1590034B1 (en) 2002-10-07 2014-05-14 Biovalve Technologies, Inc. Microneedle array patch
GB0226401D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Koninkl Philips Electronics Nv Electroluminescent devices and their manufacture
US7578954B2 (en) 2003-02-24 2009-08-25 Corium International, Inc. Method for manufacturing microstructures having multiple microelements with through-holes
US6926694B2 (en) 2003-05-09 2005-08-09 Medsolve Technologies, Llc Apparatus and method for delivery of therapeutic and/or diagnostic agents
US7572405B2 (en) 2003-06-02 2009-08-11 Corium International Inc. Method for manufacturing microstructures having hollow microelements using fluidic jets during a molding operation
PL1638468T3 (pl) 2003-06-30 2008-01-31 Alza Corp Sposób powlekania mikrowystępów do przekłuwania skóry
CN1845708A (zh) 2003-07-02 2006-10-11 阿尔扎公司 微突出物阵列免疫贴剂和方法
JP2007501071A (ja) 2003-08-04 2007-01-25 アルザ・コーポレーシヨン 経皮作用剤流率を向上させる方法および装置
US8353861B2 (en) * 2003-09-18 2013-01-15 Texmac, Inc. Applicator for applying functional substances into human skin
AU2004285481A1 (en) 2003-10-24 2005-05-12 Alza Corporation Apparatus and method for enhancing transdermal drug delivery
ES2377647T3 (es) 2003-10-31 2012-03-29 Alza Corporation Aplicador auto-actuado para ordenamiento de microproyecciones
WO2005046769A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Vidacare Corporation Reusable intraosseous device and method for accessing bone marrow in the sternum
EP1706171A1 (en) 2003-12-29 2006-10-04 3M Innovative Properties Company Medical devices and kits including same
AU2004313245B2 (en) 2003-12-30 2011-04-14 Durect Corporation Polymeric implants, preferably containing a mixture of PEG and PLG, for controlled release of active agents, preferably a GNRH
AT500095B8 (de) 2004-01-23 2007-02-15 Braun Werner Mag Transdermales abgabesystem
US8551391B2 (en) 2004-02-17 2013-10-08 Avery Dennison Corporation Method of making microneedles
US20070191761A1 (en) 2004-02-23 2007-08-16 3M Innovative Properties Company Method of molding for microneedle arrays
US20050203575A1 (en) 2004-03-15 2005-09-15 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin microactivation system and method
WO2005094526A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 Corium International, Inc. Transdermal delivery device
KR20060135931A (ko) 2004-04-01 2006-12-29 알자 코포레이션 인플루엔자 백신의 경피전달 장치 및 방법
CN101120101A (zh) 2004-04-13 2008-02-06 阿尔扎公司 多联疫苗透皮释放的装置和方法
US7556821B2 (en) 2004-05-13 2009-07-07 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents
EP1773444B1 (en) 2004-06-10 2017-09-20 3M Innovative Properties Company Patch application device and kit
WO2006015299A2 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Microchips, Inc. Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing
AR054300A1 (es) 2004-08-10 2007-06-20 Alza Corp Aparato y sistema de microproyeccion con escaso potencial infeccioso
GB2417462A (en) 2004-08-31 2006-03-01 Eastman Chem Co Moulding of thermoplastic polyesters
TW200626177A (en) 2004-09-28 2006-08-01 Alza Corp Method and formulation for stabilizing alum-adsorbed vaccines
WO2006055799A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 3M Innovative Properties Company Masking method for coating a microneedle array
CN101060883B (zh) 2004-11-18 2010-06-23 3M创新有限公司 低轮廓微针阵列施放器
EP1845870A1 (en) 2004-11-18 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Non-skin-contacting microneedle array applicator
US8057842B2 (en) 2004-11-18 2011-11-15 3M Innovative Properties Company Method of contact coating a microneedle array
JP4927752B2 (ja) 2004-11-18 2012-05-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルアレイアプリケーターおよび保持装置
DE602005024038D1 (de) * 2004-12-10 2010-11-18 3M Innovative Properties Co Medizinische vorrichtung
US20060134188A1 (en) 2004-12-20 2006-06-22 Hans-Peter Podhaisky Transdermal pharmaceutical preparation with a progesterone A-specific ligand (PRASL) as active ingredient
JP4913030B2 (ja) 2005-01-31 2012-04-11 株式会社バイオセレンタック 経皮吸収製剤、経皮吸収製剤保持シート、及び経皮吸収製剤保持用具
US20070043320A1 (en) 2005-02-09 2007-02-22 Kenany Saad A Microstream injector
WO2006101459A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Agency For Science, Technology And Research Microneedles
JP2006271781A (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Toppan Printing Co Ltd 医療品用滅菌包装袋の製造方法
US10035008B2 (en) 2005-04-07 2018-07-31 3M Innovative Properties Company System and method for tool feedback sensing
US20060253078A1 (en) 2005-04-25 2006-11-09 Wu Jeffrey M Method of treating skin disorders with stratum corneum piercing device
JP2006341089A (ja) 2005-05-13 2006-12-21 Fujikura Ltd 医薬物運搬用器具およびその製造方法
EP1904158B1 (en) 2005-06-24 2013-07-24 3M Innovative Properties Company Collapsible patch with microneedle array
EP2474338B1 (en) 2005-06-27 2013-07-24 3M Innovative Properties Company Microneedle array applicator device
JP2008543528A (ja) 2005-06-27 2008-12-04 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルカートリッジアセンブリ及び適用方法
CA2614927A1 (en) 2005-07-25 2007-02-01 Nanotechnology Victoria Pty Ltd Microarray device
CN101687094B (zh) 2005-09-06 2012-09-26 谢拉杰克特股份有限公司 含有药物颗粒和/或药物吸附颗粒的固体溶液穿孔器
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
JP2007130030A (ja) 2005-11-08 2007-05-31 Toray Ind Inc マイクロニードル、マイクロニードル集合体及びその製造方法
CA2629193C (en) 2005-11-18 2016-03-29 3M Innovative Properties Company Coatable compositions, coatings derived therefrom and microarrays having such coatings
US7842008B2 (en) 2005-11-21 2010-11-30 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery device
EP1968777B1 (en) 2005-12-23 2013-11-06 3M Innovative Properties Company Manufacturing microneedle arrays
US7658728B2 (en) 2006-01-10 2010-02-09 Yuzhakov Vadim V Microneedle array, patch, and applicator for transdermal drug delivery
JP2007190112A (ja) 2006-01-18 2007-08-02 Toray Ind Inc マイクロニードル
JP2009529400A (ja) 2006-03-10 2009-08-20 アルザ コーポレイション 高バリア保持具を備えた微小突起アレイの適用
US9119945B2 (en) 2006-04-20 2015-09-01 3M Innovative Properties Company Device for applying a microneedle array
AU2007288442A1 (en) 2006-05-09 2008-02-28 Apogee Technology, Inc. Nanofiber structures on asperities for sequestering, carrying and transferring substances
US20080063866A1 (en) 2006-05-26 2008-03-13 Georgia Tech Research Corporation Method for Making Electrically Conductive Three-Dimensional Structures
JP2008006178A (ja) 2006-06-30 2008-01-17 Fujifilm Corp マイクロニードルシートの製造方法及び製造装置
US20090182306A1 (en) 2006-07-21 2009-07-16 Georgia Tech Research Corporation Microneedle Devices and Methods of Drug Delivery or Fluid Withdrawal
WO2008011625A2 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Georgia Tech Researh Corporation Microneedle devices and methods of drug delivery or fluid withdrawal
EP2789363B1 (en) 2006-07-27 2016-11-02 Toppan Printing Co., Ltd. Method of manufacturing microneedle
ITMI20061538A1 (it) 2006-08-02 2008-02-03 Mediolanum Pharmaceuticals Ltd Impianti sottocutanei in grado di rilasciare il principio attivo per un periodo prolungato di tempo
WO2008020632A1 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Toppan Printing Co., Ltd. Microneedle and microneedle patch
CA2660392A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Insertion device for insertion heads, in particular for infusion sets
JP4925039B2 (ja) 2006-09-21 2012-04-25 日東電工株式会社 糖材料の調製方法ならびに糖材料、糖材料を含むマイクロニードルおよびマイクロニードルをそなえてなる経皮製剤
US20110165236A1 (en) 2006-09-22 2011-07-07 Biokey, Inc. Controlled release hydrogel formulation
WO2008062832A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Toppan Printing Co., Ltd. Microneedle array and process for production thereof
US7785301B2 (en) 2006-11-28 2010-08-31 Vadim V Yuzhakov Tissue conforming microneedle array and patch for transdermal drug delivery or biological fluid collection
JP2008142183A (ja) 2006-12-07 2008-06-26 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその製造方法
US20080214987A1 (en) 2006-12-22 2008-09-04 Nanomed Devices, Inc. Microdevice And Method For Transdermal Delivery And Sampling Of Active Substances
US8821446B2 (en) 2007-01-22 2014-09-02 Corium International, Inc. Applicators for microneedles
JP5190382B2 (ja) 2007-01-29 2013-04-24 株式会社 メドレックス 温度感受性物質製のマイクロニードルの製造方法
JP4959363B2 (ja) 2007-02-14 2012-06-20 凸版印刷株式会社 針状体の製造方法
ES2817249T3 (es) 2007-04-16 2021-04-06 Corium Inc Matrices de microagujas obtenidas mediante disolución y colada que contienen un principio activo
US7578985B2 (en) 2007-04-18 2009-08-25 Gas Technology Institute Method for direct oxidation of hydrogen sulfide to elemental sulfur at low temperatures
JP2008284318A (ja) 2007-05-15 2008-11-27 Kosumedei Seiyaku Kk 生体由来物質からなる投薬用微細針
JP5298011B2 (ja) 2007-05-15 2013-09-25 久光製薬株式会社 マイクロニードルのコーティング方法
JP2010529313A (ja) * 2007-05-30 2010-08-26 ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド 高生産性溶媒系電界紡糸
US20090041810A1 (en) 2007-07-09 2009-02-12 Andrianov Alexander K Immunostimulating polyphosphazene compounds for intradermal immunization
US20090017210A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Andrianov Alexander K Methods and systems for coating a microneedle with a dosage of a biologically active compound
JP2010535591A (ja) 2007-08-06 2010-11-25 トランスダーム， インコーポレイテッド ポリマー膜から形成される微小針アレイ
US20120150023A1 (en) 2007-08-06 2012-06-14 Kaspar Roger L Microneedle arrays for active agent delivery
EP2200677A1 (en) 2007-09-17 2010-06-30 ICU Medical, Inc. Insertion devices for infusion devices
JP4885816B2 (ja) 2007-09-27 2012-02-29 富士フイルム株式会社 機能性膜の製造方法および製造装置
JP2009082206A (ja) 2007-09-27 2009-04-23 Fujifilm Corp 機能性膜の製造方法
US9549746B2 (en) 2007-09-28 2017-01-24 The Queen's University Of Belfast Delivery device and method
WO2009048607A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
WO2009054988A1 (en) 2007-10-23 2009-04-30 Alza Corporation Transdermal sustained release drug delivery
KR101555391B1 (ko) 2007-11-21 2015-09-23 가부시키가이샤 바이오세렌택 체표 적용 제제 및 체표 적용 제제 보유 시트
CA2745339C (en) 2007-12-24 2016-06-28 The University Of Queensland Coating method
JP5267910B2 (ja) 2008-02-28 2013-08-21 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルアレイ
JP5584202B2 (ja) 2008-05-21 2014-09-03 セラジェクト， インコーポレイテッド 固溶体穿孔器パッチの製造方法及びその使用
WO2009140735A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 The University Of Queensland Analyte detection by microneedle patch with analyte selective reagents.
JP2010069270A (ja) * 2008-09-17 2010-04-02 Yoshiichi Tobinaga 機能剤投与デバイス、その製造方法及び製造装置
KR20100037389A (ko) 2008-10-01 2010-04-09 연세대학교 산학협력단 다중 약물방출조절이 가능한 솔리드 마이크로구조체 및 이의 제조방법
DK2346563T3 (da) 2008-10-07 2019-01-02 Tuo Jin Polymere faseovergangsmikronåle
WO2010042996A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The University Of Queensland A method and associated apparatus for coating projections on a patch assembly
KR20100064669A (ko) 2008-12-05 2010-06-15 폴 곽 마이크로 니들 피부 미용기
WO2010071918A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 The University Of Queensland Patch production
KR101634836B1 (ko) 2008-12-26 2016-06-29 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 마이크로 니들 디바이스
JP2010233673A (ja) 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp 経皮吸収シート及びその製造方法
JP2010233674A (ja) 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法
EP2429627B1 (en) 2009-04-24 2017-06-14 Corium International, Inc. Methods for manufacturing microprojection arrays
JP2011012050A (ja) 2009-06-03 2011-01-20 Bioserentack Co Ltd 多孔性基盤を用いたマイクロニードル・アレイとその製造方法
ES2691259T3 (es) 2009-06-10 2018-11-26 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Dispositivo de microagujas
RU2414255C1 (ru) 2009-07-01 2011-03-20 Институт теоретической и прикладной механики им. С.А. Христиановича СО РАН (ИТПМ СО РАН) Способ введения жидкого вещества в микрокапсулы и устройство для его осуществления
KR101686692B1 (ko) 2009-07-23 2016-12-14 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 마이크로니들 어레이
JP5702384B2 (ja) 2009-07-31 2015-04-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 中空マイクロニードルアレイ
US8834423B2 (en) 2009-10-23 2014-09-16 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin
DK2327433T3 (da) 2009-11-26 2012-07-23 Hoffmann La Roche Udefra udløselig kanyleanordning
EP2338557A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-29 Debiotech S.A. Soluble microneedle
US8911422B2 (en) 2010-02-24 2014-12-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Micro-needle device
US20110306853A1 (en) 2010-03-19 2011-12-15 Michael Darryl Black Body fluid sampling/fluid delivery device
CA2792138A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Unomedical A/S Medical device
AU2011311255B2 (en) 2010-04-28 2015-10-08 Sorrento Therapeutics, Inc. Method for increasing permeability of an epithelial barrier
BR112012028263B1 (pt) * 2010-05-04 2020-06-02 Corium, Inc. Aplicador e dispositivo para matriz de microprojeção
EP2566501B1 (en) 2010-05-04 2019-03-13 Corium International, Inc. Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
AR081246A1 (es) 2010-05-14 2012-07-18 Abbott Lab Proteinas de union a il-1
DK2399624T3 (en) 2010-06-21 2016-01-18 Hoffmann La Roche A device for insertion of a soft part of the body tissue of a patient
WO2012023044A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Novartis Ag Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines
US8703727B2 (en) 2010-08-24 2014-04-22 Aphios Corporation Nanotechnology formulation of poorly soluble compounds
JP5770055B2 (ja) * 2010-09-29 2015-08-26 富士フイルム株式会社 針状アレイ経皮吸収シートの製造方法
EP3495015B1 (en) * 2010-10-19 2022-12-07 Trustees Of Tufts College Silk fibroin-based microneedles and methods of making the same
WO2012064802A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and interfaces for blood sampling
CN102000020B (zh) 2010-11-17 2012-10-10 河南羚锐制药股份有限公司北京药物研究院 新型可降解聚合物微针贴剂及其制备方法
JP5663278B2 (ja) 2010-11-19 2015-02-04 ルネサスエレクトロニクス株式会社 半導体装置
AU2011349277A1 (en) 2010-12-22 2013-06-27 Valeritas, Inc. Microneedle patch applicator
CA2825016C (en) 2011-01-24 2021-02-16 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Nanoparticles for dermal and systemic delivery of drugs
AU2012225609B2 (en) 2011-03-07 2015-10-01 Kindeva Drug Delivery L.P. Microneedle devices and methods
GB2486748B (en) 2011-03-24 2013-04-10 Owen Mumford Ltd Autoinjector devices
GB201107642D0 (en) 2011-05-09 2011-06-22 Univ Cork Method
AU2012323782B2 (en) 2011-10-12 2017-04-06 Vaxxas Pty Limited Delivery device
KR102143482B1 (ko) 2011-11-30 2020-08-11 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하는 마이크로니들 장치, 이의 제조 및 사용 방법
CA3018046A1 (en) * 2011-12-16 2013-06-20 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
CN102580232B (zh) 2012-02-23 2013-12-18 游学秋 一种丝素微针系统和丝素纳米颗粒及其制备方法
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
WO2013172999A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Mewa Singh Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs
US20140200508A1 (en) 2012-06-29 2014-07-17 Isaac D. Cohen Microneedles Comprising One Or More Cosmetic Ingredients
JPWO2014069615A1 (ja) 2012-11-02 2016-09-08 コスメディ製薬株式会社 レチノイン酸マイクロニードル
CN104780968B (zh) 2012-11-13 2017-07-11 富士胶片株式会社 经皮吸收片材及其制造方法
JP6038173B2 (ja) 2012-11-13 2016-12-07 富士フイルム株式会社 経皮吸収シートの製造方法
WO2014085592A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Massachusetts Institute Of Technology Adhesive articles containing a combinaton of surface micropatterning and reactive chemistry and methods of making and using thereop
EP2934660B1 (en) 2012-12-21 2019-07-17 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and method of making same
JPWO2014142135A1 (ja) 2013-03-12 2017-02-16 武田薬品工業株式会社 マイクロニードルパッチ
EP4094799A1 (en) 2013-03-12 2022-11-30 Corium, Inc. Microprojection applicators
WO2014150285A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Corium International, Inc. Multiple impact microprojection applicators and methods of use
US10384046B2 (en) 2013-03-15 2019-08-20 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
EP2968119B1 (en) 2013-03-15 2019-09-18 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
US10384045B2 (en) 2013-03-15 2019-08-20 Corium, Inc. Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use
CN105188569B (zh) 2013-03-15 2020-11-20 考里安公司 用于递送活性剂的微结构阵列
US10369340B2 (en) 2013-08-12 2019-08-06 Nanomedical Systems, Inc. Device and method for sustained release of low water solubility therapeutic agent in solubilizer
CA2981974C (en) 2014-04-24 2023-06-20 Georgia Tech Research Corporation Microneedles and methods of manufacture thereof
CA2959506C (en) 2014-08-29 2022-10-18 Corium International, Inc. Microstructure array for delivery of active agents
US10624843B2 (en) 2014-09-04 2020-04-21 Corium, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
JP5931155B2 (ja) 2014-09-30 2016-06-08 日本写真印刷株式会社 マイクロニードルシートの梱包体及びその製造方法
EP3215440B1 (en) 2014-11-07 2022-01-05 Corium, Inc. Medical device packaging
WO2016149152A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polymeric microneedles and rapid additive manufacturing of the same
US10857093B2 (en) 2015-06-29 2020-12-08 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
MY188756A (en) 2015-12-28 2021-12-29 Endoderma Co Ltd Microstructure for transdermal absorption and method for manufacturing same

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