ES2859784T3

ES2859784T3 - Formulaciones de gel bioadhesivo de testosterona intranasal y uso de las mismas para tratar el hipogonadismo masculino

Info

Publication number: ES2859784T3
Application number: ES12748245T
Authority: ES
Inventors: Wayne Kreppner; Siobhan Fogarty; Werner Oberegger; Paul Maes
Original assignee: Acerus Biopharma Inc
Current assignee: Acerus Biopharma Inc
Priority date: 2011-05-15
Filing date: 2012-05-15
Publication date: 2021-10-04
Anticipated expiration: 2032-05-15
Also published as: ZA201309265B; EP2714006A1; KR20140033408A; JP2021001206A; ZA201309264B; JP2022078222A; JP7017254B2; IL229400A0; CA2836405A1; AU2022202402A1; KR20240162608A; CA2836398C; CN110613679A; WO2012156822A1; AU2020267162A1; AU2017203470A1; IL229401A0; EP3977982A1; JP2014515038A; DK2714006T3

Abstract

Una formulación de gel de testosterona para administración nasal, comprendiendo dicha formulación de gel de testosterona: a) aproximadamente 4,5 % de testosterona en peso de dicha formulación de gel; y b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de gel bioadhesivo de testosterona intranasal y uso de las mismas para tratar el hipogonadismo masculino

Campo de la invención

La presente invención se refiere a geles bioadhesivos de testosterona intranasal al 4,5 % para proporcionar la liberación intranasal sostenida de testosterona a un varón y métodos de tratamiento intranasal para proporcionar de manera segura la liberación sostenida de testosterona para tratar varones con hipogonadismo. En particular, la presente invención se refiere a una terapia de reemplazo de testosterona (TRT) mejorada y formulaciones de gel de testosterona intranasal de liberación sostenida para tratar el hipogonadismo masculino. La presente invención también se refiere un sistema para dispensar por vía intranasal una cantidad de dosificación exacta de tales geles en volúmenes más pequeños en una localización anatómica óptima dentro de cada fosa nasal del varón, de modo que se deposita una cantidad eficaz de testosterona dentro de cada fosa nasal en la localización anatómica óptima para la TRT, que incluye tratar de manera eficaz la deficiencia de testosterona en los sujetos masculinos, tal como hipogonadismo.

Antecedentes

Los andrógenos son un grupo de esteroides C19 que provocan la masculinización del aparato genital y el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales secundarias masculinas. También contribuyen a la masa muscular, masa ósea, libido, y rendimiento sexual en los hombres. La testosterona es el principal andrógeno secretado por las células de Leydig de los testículos, y su producción aumenta durante la pubertad. Véase, p. ej., Tietz: Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, 4a edición, Editores: Burtis CA, Ashwood E^r, y Bruns DE (2006.). Actualmente se reconoce que la deficiencia de andrógenos es una afección relativamente común en el envejecimiento masculino. Véase, p. ej., 2. Wang C, Swerdloff R.S.: Androgen replacement therapy. Ann Med, 29: 365-370 (1997); Matsumoto A.M.: Andropause: clinical implications of the decline in serum Testosterone levels with aging in men. J Gerontol A Med Sci, 57: M76-M99 (2002); y Haren Mt et al.: Andropause: a quality-of-life issue in older males. Med Clin North Am, 90: 1005-1023 (2006). La terapia hormonal con testosterona está indicada para la terapia de reemplazo y los varones que tienen afecciones asociadas con una deficiencia o ausencia de testosterona endógena, tal como para tratar el hipogonadismo masculino. Esto puede provocar disfunción sexual, pérdida muscular, aumento de grasa, infertilidad, disminución de la barba y vello corporal y otras afecciones. Un ejemplo de una composición para tratamientos de este tipo puede hallarse en el documento US2010/311707.

El hipogonadismo se define como deficiencia de testosterona. El hipogonadismo masculino puede ser congénito o se puede desarrollar más tarde en la vida debido a, p. ej., lesión, traumatismo, cirugía, infección, enfermedad, fármacos y/o envejecimiento. Generalmente, el hipogonadismo masculino de inicio infantil tiene consecuencias mínimas y en general permanece sin diagnóstico hasta que se retrasa la pubertad. Los síntomas o signos asociados con el hipogonadismo masculino de inicio infantil, si se deja sin tratar, incluye desarrollo deficiente muscular y del vello corporal, que incluye crecimiento deficiente de vello facial, púbico, del pecho y axilar, una voz aguda, Crecimiento excesivo de brazos y piernas en relación con el tronco del cuerpo, un escroto pequeño, crecimiento fálico y testicular anormal y otros problemas de crecimiento, p. ej., crecimiento y maduración de la próstata y vesículas seminales. En el hipogonadismo masculino de inicio en la edad adulta, los síntomas pueden incluir una deficiencia en la producción de espermatozoides, osteoporosis, pérdida muscular o alteraciones en la musculatura corporal, distribución de grasa, fatiga y pérdida de energía, debilidad, anemia, cambios de humor, p. ej., depresión e ira, una disminución de las aptitudes cognitivas, que incluye pérdida de memoria e incapacidad para concentrarse, alteraciones del sueño, ginecomastia, una reducción tanto de la barba como el vello corporal, impotencia, disfunción eréctil; una disminución en el volumen de eyaculación, infertilidad, una disminución del deseo sexual (pérdida de la libido), y una regresión de otras características sexuales secundarias.

El hipogonadismo masculino es designado como hipogonadismo primario, que se debe a un trastorno de los testículos, o hipogonadismo central o secundario que resulta de un trastorno del eje hipotalámico-hipofisario. En el hipogonadismo primario, existe una falta de producción de testosterona en los testículos puesto que los testículos no responden a la FSH y LH. Como resultado, las elevaciones en ambas hormonas, FSH y LH, se observan en el hipogonadismo primario masculino. La causa más común del hipogonadismo primario masculino es el síndrome de Klinefelter. Otras causas congénitas de gonadismo primario pueden incluir, p. ej., anorquia congénita bilateral, hipoplasia de células de Leydig (aplasia de células de Leydig), testículos no descendidos (criptorquidismo), síndrome de Noonan, distrofia miotónica (DM) y defectos en la síntesis enzimática de la testosterona. Las causas de hipogonadismo primario de inicio en la edad adulta pueden incluir envejecimiento, trastornos autoinmunitarios, cirugía, quimioterapia, radiación, infección, enfermedad, cirugía, alcoholismo, terapia farmacológica y uso de drogas recreativas.

En el hipogonadismo secundario o central, se producen cantidades insuficientes de FSH y LH en el hipotálamo. Las causas genitales del hipogonadismo secundario o central incluyen, p. ej., síndrome de Kallmann, síndrome de Prader-Willi (SPW), malformación de Dandy-Walker, deficiencia de hormona luteinizante (LH) aislada e hipogonadismo hipogonadrópico idiopático (HHI). Las causas de hipogonadismo secundario o central de inicio en la edad adulta pueden incluir envejecimiento, enfermedad, infecciones, tumores, sangrado, deficiencias nutricionales, alcoholismo, cirrosis del hígado, obesidad, pérdida de peso, síndrome de Cushing, hipopituitarismo, hiperprolactinemia, hemocromatosis, cirugía, traumatismo, terapia farmacológica, y uso de drogas recreativas.

En el hipogonadismo primario masculino, los niveles observados para la testosterona están por debajo de lo normal pero, en general, están por encima de lo normal para FSH y LH. En el hipogonadismo secundario o central masculino, los niveles observados para la testosterona, FSH y LH están por debajo de lo normal. De este modo, el diagnóstico de hipogonadismo primario o secundario masculino normalmente se confirma por los niveles de hormona y, en las pruebas, los niveles sanguíneos de testosterona tanto en hipogonadismo primario como secundario se caracterizan como bajos y deben reemplazarse. El tratamiento en general varía con la etiología, pero normalmente incluye terapia de reemplazo de testosterona. En los Estados Unidos, la testosterona puede administrarse como una inyección intramuscular, un parche transdérmico o un gel transdérmico. En otros países, pueden estar disponibles preparaciones orales de testosterona.

En vista del hecho de que millones de hombres en los Estados Unidos, así como en todo el mundo, padecen hipogonadismo, existe una necesidad real e inmediata para una terapia médica eficaz y conveniente que pueda tratar este trastorno, de modo que se puede mejorar la calidad de vida de estos individuos. Un objetivo terapéutico de una terapia de este tipo para resolver esta necesidad inmediata podría ser restaurar los niveles de testosterona en los hombres a los niveles de la adultez temprana con la esperanza de aliviar los síntomas asociados en general con hipogonadismo debido posiblemente a deficiencia de testosterona.

Sumario de la invención

La presente invención supera las limitaciones y desventajas asociadas con la terapia de reemplazo de testosterona (TRT) actual y, en particular, terapia de testosterona actual para tratar el hipogonadismo en sujetos varones a través del descubrimiento de nuevos geles de testosterona pernasal y métodos de uso para la TRT y para tratar el hipogonadismo. Particularmente, la presente invención supera las limitaciones y desventajas de opciones actualmente disponibles para la administración de testosterona a través del descubrimiento de nuevas y mejores formulaciones de gel de testosterona con concentración de dosis específicamente diseñadas para administración intranasal para liberar cantidades terapéuticamente eficaces de testosterona para tratar varones que padecen y/o han sido diagnosticados con deficiencia de testosterona, incluyendo hipogonadismo.

La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de testosterona suficiente para inducir un efecto terapéutico o profiláctico para su uso en la terapia de reemplazo o suplementaria de testosterona para tratar la deficiencia de testosterona masculina, concretamente, hipogonadismo en varones.

De este modo, en términos generales, la presente invención proporciona nuevas y mejores formulaciones de gel de testosterona de nueva concentración de dosis sustancialmente menos irritantes formuladas con testosterona en una cantidad de 4,5 % en peso, para administración nasal, como se define en las reivindicaciones. La formulación está destinada a liberar una cantidad terapéutica eficaz de testosterona para tratar de manera eficaz a los varones a los que se les ha diagnosticado deficiencia de testosterona, incluyendo hipogonadismo.

De acuerdo con la presente invención, las velocidades de difusión de la testosterona en los geles intranasales de la presente invención a través de una membrana de celda de Franz, como se contempla por la presente invención, están entre aproximadamente 28 y 100 pendiente/mgT %, y preferentemente aproximadamente 30 y 95 pendiente/mgT %. Para estos geles intranasales formulados con entre aproximadamente 4,0 % y 4,5 % de testosterona, las velocidades de difusión preferidas de testosterona están entre aproximadamente 28 y 35 pendiente/mgT %.

También se divulgan métodos de administración pernasal de los geles de testosterona nasales. En términos generales, los nuevos métodos implican depositar los geles de testosterona intranasales tópicamente en la cavidad nasal de cada fosa nasal para liberar una cantidad terapéuticamente eficaz de testosterona en volúmenes más pequeños a lo largo de la vida de la dosis para proporcionar niveles cerebrales y/o sanguíneos constantes y eficaces de testosterona para su uso en TRT, especialmente para tratar de manera eficaz a varones en necesidad de testosterona para tratar el hipogonadismo.

Más específicamente, la presente invención se dirige a formulaciones de gel intranasal de testosterona biodisponible adecuadas para la administración pernasal para su uso en TRT y para tratar sujetos hipogonadales. De acuerdo con la presente invención, y a modo de ejemplo. La presente invención contempla:

• Tratamiento con dispositivos de dosis unitaria precargados con 125 pl de gel de testosterona al 4,0 % para liberar aproximadamente 5,0 mg de testosterona por fosa nasal (intranasal) dada, p. ej., tres veces al día (dosis total de 30 mg/día);

• Tratamiento con dispositivos de dosis unitaria precargados con aproximadamente 150 pl de gel al 4,5% para liberar aproximadamente 6.75 mg de testosterona por fosa nasal (intranasal) dada, p. ej., dos veces al día (dosis total de 27,0 mg/día); y/o

• Tratamiento con dispositivos de dosis unitaria precargados con aproximadamente 125 |jl de gel al 4,5% para liberar aproximadamente 5,625 mg de Testosterona por fosa nasal (intranasal) dada, p. ej., tres veces al día (dosis total de 33,75 mg/día).

En términos generales, la formulaciones de gel de testosterona intranasal de la presente invención se formulan con 4,5 % de testosterona en peso, y la testosterona se absorbe bien cuando tales formulaciones de gel se administran por vía pernasal a sujetos hipogonadales. Más específicamente, la testosterona se absorbe rápidamente después de la administración pernasal con una concentración pico alcanzada en un plazo de 36 minutos a 1 hora y 6 minutos (Tmáx media) después de la administración intranasal y la concentración sérica máxima se alcanza después de aproximadamente 1-2 horas posterior a la administración nasal. La concentración de Testosterona máxima a lo largo de un intervalo de 24 horas se observa durante la primera administración (0-10 horas) en aproximadamente el 57 % al 71 % de los hombres hipogonadales mientras que aproximadamente el 29 % al 43 % de los sujetos tuvieron su concentración de Testosterona máxima de 24 horas durante administraciones posteriores.

Las formulaciones que contienen 4,5 % de testosterona en peso proporcionan propiedades sorprendentes. Cabe destacar que, la solubilidad de la testosterona en aceite de ricino puro es de 3,6 % como máximo, reduciéndose a 3,36 % aproximadamente con 4 % de Labrafil. La adición de sílice pirogenada (Aerosil, CabOsil) puede aumentar la solubilidad de la testosterona en aceite de ricino hasta un 4,5 %, incluso con 4,0 % de Labrafil. Esto parece contraintuitivo para una persona experta en la materia. Sin embargo, sin desear quedar ligados a teoría alguna, se cree que este aumento de la solubilidad en presencia de sílice se debe, al menos en parte, al hecho de que SiO2 adsorbe aproximadamente un 10 % de la testosterona.

De acuerdo con los métodos divulgados, los geles de testosterona intranasales se depositan tópicamente en las paredes externas exteriores (opuestas al tabique nasal) en el interior de la cavidad nasal de cada fosa nasal, preferentemente a aproximadamente la mitad a aproximadamente la sección superior de la pared externa exterior (opuesta al tabique nasal) justo debajo de la sección de cartílago de la pared externa exterior en el interior de la cavidad nasal de cada fosa nasal. Una vez completada la deposición de gel dentro de cada fosa nasal de la nariz, la nariz externa es apretada a continuación y/o frotada suave y cuidadosamente por el sujeto, de modo que el gel depositado permanezca en contacto con las membranas mucosas dentro de la cavidad nasal para la liberación sostenida de la testosterona a lo largo de la vida de la dosis. Las cantidades típicas de dosificación de gel de testosterona depositadas por aplicación pernasal están entre aproximadamente 50 a aproximadamente 150 microlitros por fosa nasal, y preferentemente aproximadamente 125 a aproximadamente 150 microlitros por fosa nasal.

Para llevar a cabo los métodos divulgados, de manera aproximada entre aproximadamente 50 microlitros y aproximadamente 150 microlitros de un gel de testosterona intranasal de la presente invención se aplica a cada fosa nasal de un sujeto una vez o dos veces al día o tres veces al día, p. ej., durante una, dos, tres, cuatro o más semanas consecutivas, o durante dos, tres, cuatro, cinco o seis días consecutivos o más, o de forma intermitente, tal como cada dos días o una vez, dos veces o tres veces por semana, o a demanda una vez o dos veces durante el mismo día, como TRT o para tratar deficiencia de testosterona masculina, incluyendo hipogonadismo masculino.

Asimismo, la presente invención contempla formulaciones de gel de testosterona para administración nasal que son farmacéuticamente equivalentes, terapéuticamente equivalentes, bioequivalentes y/o intercambiables, independientemente del método seleccionado para demostrar equivalentes o bioequivalencia, tal como metodologías farmacocinéticas, microdiálisis, métodos in vitro e in vivo y/o criterios de valoración clínicos descritos en el presente documento. De este modo, la presente invención contempla formulaciones de gel de testosterona para administración nasal que son bioequivalentes, farmacéuticamente equivalentes y/o terapéuticamente equivalentes, especialmente formulaciones de gel de testosterona para administración nasal que son 0,15 % de testosterona en peso de la formulación de gel, 0,45 % de testosterona en peso de la formulación de gel y 0,6 % de testosterona en peso de la formulación de gel, cuando se usa de acuerdo con la terapia de la presente invención para tratar la anorgasmia y/o TDSH por administración intranasal. De este modo, la presente invención contempla: (a) formulaciones de gel de testosterona farmacéuticamente equivalentes para la administración nasal que contienen la misma cantidad de testosterona en la misma forma de dosificación; (b) formulaciones de gel de testosterona bioequivalentes para administración nasal que son químicamente equivalentes y que, cuando se administran a los mismos individuos en los mismos regímenes de dosificación, dan lugar a biodisponibilidades comparables; (c) formulaciones de gel de testosterona terapéuticamente equivalentes para administración nasal que, cuando se administran a los mismos individuos en los mismos regímenes de dosificación, proporcionan esencialmente la misma eficacia y/o toxicidad; y (d) formulaciones de gel de testosterona intercambiables para administración nasal de la presente invención que son farmacéuticamente equivalentes, bioequivalentes y terapéuticamente equivalentes.

Si bien los geles de testosterona intranasales de la presente invención son preparaciones farmacéuticas preferidas cuando se ponen en práctica los nuevos métodos de la presente invención, debe entenderse que las nuevas formulaciones de gel intranasal tópico y los métodos de la presente invención también contemplan la administración pernasal de cualquier principio activo adecuado, solo o en combinación con testosterona u otros principios activos, tales como neurosteroides u hormonas sexuales (p. ej., andrógenos y progestinas, como testosterona, estradiol, estrógeno, estrona, progesterona, etc.), neurotransmisores, (p. ej., acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, dopamina, serotonina, melatonina, histamina, glutamato, ácido gamma-aminobutírico, aspartato, glicina, adenosina, ATP, GTP, oxitocina, vasopresina, endorfina, óxido nítrico, pregnenolona, etc.), prostaglandina, benzodiacepinas como diazepam, midazolam, lorazepam, etc., y los inhibidores de PDEF como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, etc., en cualquier preparación farmacéutica adecuada, tal como un líquido, crema, pomada, ungüento o gel. Los ejemplos de formulaciones tópicas adicionales para la puesta en práctica de acuerdo con los nuevos métodos de la presente invención incluyen las formulaciones pernasales tópicas divulgadas en, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos N.° 5.578.588, 5.756.071 y 5.756.071 y las publicaciones de patente de Estados Unidos N.° 2005/0100564, 2007/0149454 y 2009/0227550.

La presente invención también se dirige a productos farmacéuticos envasados que comprenden las nuevas y mejoradas formulaciones de gel de testosterona para administración nasal de la invención. Por ejemplo, la presente invención contempla sistemas aplicadores de dosis única o múltiple dosis precargados para administración pernasal para depositar de forma estratégica y única los geles de testosterona nasales en las localizaciones preferidas dentro de la cavidad nasal para poner en práctica los nuevos métodos y las enseñanzas de la presente invención. En términos generales, los sistemas aplicadores de la presente invención son, p. ej., sistemas dispensadores de fluido sin aire, de fluido con tubo de inmersión, bombas, jeringas para dosis unitaria precargadas o cualquier otro sistema adecuado para poner en práctica los métodos de la presente invención. Los sistemas aplicadores o bombas incluyen, por ejemplo, una cámara, precargada con una dosis única o múltiples dosis de un gel de testosterona intranasal de la presente invención, que está cerrado por una boquilla o capuchón de accionador. La boquilla de accionador puede comprender una canal de salida y punta, donde la boquilla de accionador se configura para ajustarse a la superficie interior de una fosa nasal del usuario para (a) la administración constante de cantidades de dosis uniformes de un gel de testosterona intranasal de la presente invención durante la aplicación pernasal dentro de la cavidad nasal y (b) deposición en la localización indicada dentro de cada fosa nasal de un paciente como se contempla por los nuevos métodos y enseñanzas de la presente invención. Los ejemplos de sistemas aplicadores de múltiples dosis precargados incluyen, p. ej., (a) el sistema COMOD disponible en Ursatec, Verpackung-GmbH, Schillerstr. 4, 66606 St. Wendel, Alemania, (b) los sistemas aplicadores sin aire Albion o Digital disponibles en Airlessystems, RD 149 27380 Charleval, Francia o 250 North Route 303 Congers, NY 10950, (c) los aplicadores nasales de Neopac, The Tube, Hoffmann Neopac AG, Burgdorfstrasse 22, Postfach, 3672 Oberdiessbach, Suiza, o (d) las jeringas descritas en los siguientes Ejemplos del presente documento.

Un dispositivo dispensador de múltiples dosis nasal de acuerdo con las realizaciones de la presente invención, tal como los sistemas aplicadores sin aire Albion o Digital disponibles en Airlessystems, está comprendido por un recipiente de fluido y una bomba distribuidora para la administración de múltiples dosis de un gel u otra formulación tópica. En una realización de la presente invención, el dispositivo dispensador de múltiples dosis nasal está adaptado para un sistema dispensador de fluido sin aire. En otra realización de la presente invención, el dispositivo dispensador de múltiples dosis nasal está adaptado para un sistema dispensador de fluido con tubo de inmersión.

Un ejemplo de un sistema sin aire que está contemplado por la presente invención es uno que liberará un líquido, incluyendo gel, sin necesidad de que un gas presurizado o bomba de aire esté en contacto con el líquido (o gel). En general, un sistema sin aire de la presente invención comprende una bolsa flexible que contiene el líquido, un recipiente cilíndrico sólido, un pistón móvil, una bomba de aspiración, una válvula dosificadora y una boquilla de administración, como se muestra, por ejemplo, en las Figs. 1-4. Véase también las Figs. 7A, 7B, 8A, 8B, 9A, 9B, 10A, 10B y 11.

De acuerdo con la presente invención, el dispensador de múltiples dosis 100 de la Fig. 1 está provisto de un recipiente de fluido 120, una bomba distribuidora 140 y un capuchón 102.

El recipiente de fluido 120 comprende un cuerpo de recipiente 122, una base 124 y un cuello 126. La bomba distribuidora 140 se sujeta al cuello por un manguito 128. El extremo superior del cuerpo de recipiente 122 está cerrado por la bomba distribuidora 140. El manguito 128 aprieta firmemente una junta del cuello 150 contra el extremo superior del cuerpo de recipiente 122. El cuerpo de recipiente 122 forma un vacío y aloja el fluido a dispensar.

La bomba distribuidora 140 es cerrada por su boquilla de accionador 130, que retiene el vástago 144 en el cabezal del vástago. La boquilla de accionador 130 comprende un canal de salida 132 y punta 134.

La boquilla de accionador 130 se conforma para ajustarse a la superficie interior de una fosa nasal del usuario. La boquilla de accionador 130 se puede mover entre una posición abierta descendente y posición cerrada ascendente. El usuario retira el capuchón 102 e inserta la boquilla de accionador 130 en la fosa nasal del usuario. Cuando el usuario empuja la boquilla de accionador 130 hacia abajo a la posición abierta, el fluido en la cámara de dosificación 180 se extrae con la bomba distribuidora 140 y sale por la punta 134 a través del canal de salida 132 de la boquilla de accionador 130.

La Fig. 2 muestra una vista en sección transversal de la bomba distribuidora 140.

La bomba distribuidora tiene un cuerpo 142 provisto con una admisión inferior que tiene una válvula de entrada 160 con una bola 162 como su miembro de válvula. La bola 162 se mantiene en el lugar con una jaula 164 y por un resorte de retorno 170.

En su extremo inferior, el vástago 144 lleva una tapa de resorte 172. Un pistón 174 se ubica por encima de la tapa de resorte 172. El vástago 144 pasa a través de un orificio axial de la base de pistón 176.

Las paredes laterales del pistón 174 se sellan contra el cuerpo de la bomba distribuidora 142 a través de rebordes. El manguito 128 aprieta firmemente una junta de vástago 152 contra el collar de vástago 146, cuerpo de la bomba distribuidora 142 y la parte superior del pistón 174.

Un resorte de precompresión 178 se colocó entre la base de pistón 176 y el collar de vástago 146. El resorte de precompresión 178 inclina la boquilla de accionador 130 a través del vástago 144 a la posición cerrada.

El resorte de retorno 170, que regresa el pistón 174 hacia arriba, se comprime entre dos asientos opuestos en la jaula 164 y la tapa de resorte 172.

La bomba distribuidora 140 tiene una cámara de dosificación 180 formada entre la jaula 164 y el pistón 174. Cuando el usuario empuja la boquilla de accionador hacia abajo a la posición abierta, el fluido en la cámara de dosificación se extrae con la bomba distribuidora 140 y se dispensa desde la punta de la boquilla de accionador 130.

Cuando el usuario libera la boquilla de accionador 130 hacia arriba a la posición cerrada, un fluido en el cuerpo de recipiente 122 se extrae en la cámara de dosificación 180 con la bomba distribuidora 140. De este modo, una dosis de fluido está preparada para el próximo accionamiento de la boquilla de accionador por parte del usuario.

En otra realización de la presente invención, el dispensador 200 de la Fig. 3 está provisto de un recipiente de fluido 220, una bomba distribuidora 240 y un capuchón 202.

El recipiente de fluido 220 comprende un cuerpo de recipiente 222, una base 224 y un cuello 226. La bomba distribuidora 240 se sujeta al cuello por un manguito 228. El extremo superior del cuerpo de recipiente 222 está cerrado por la bomba distribuidora 240. El manguito 228 aprieta firmemente una junta del cuello 250 contra el extremo superior del cuerpo de recipiente 222. El cuerpo de recipiente 222 aloja el fluido a dispensar.

La bomba distribuidora 240 es cerrada por su boquilla de accionador 230, que retiene el vástago 244 en el cabezal del vástago. La boquilla de accionador 230 comprende un canal de salida 232 y punta 234. La boquilla de accionador 230 se conforma para ajustarse a la superficie interior de una fosa nasal del usuario. La boquilla de accionador 230 se puede mover entre una posición abierta descendente y posición cerrada ascendente. El usuario retira el capuchón 202 e inserta la boquilla de accionador 230 en la fosa nasal del usuario. Cuando el usuario empuja la boquilla de accionador 230 hacia abajo a la posición abierta, el fluido en la cámara de dosificación 280 se extrae con la bomba distribuidora 240 y sale por la punta 234 a través del canal de salida 232 de la boquilla de accionador 230.

La Fig. 4 muestra una vista en sección transversal de la bomba distribuidora 240.

La bomba distribuidora tiene un cuerpo 242 provisto con una admisión inferior que tiene una válvula de entrada 260 con una bola 262 como su miembro de válvula. La bola 262 se mantiene en el lugar con una jaula 264 y por un resorte de retorno 270. Opcionalmente, un tubo de inmersión 290 puede extenderse hacia abajo desde la válvula de entrada 260 y se sumerge en el líquido contenido en el cuerpo de recipiente.

En su extremo inferior, el vástago 244 lleva una tapa de resorte 272. Un pistón 274 se ubica por encima de la tapa de resorte 272. El vástago 244 pasa a través de un orificio axial de la base de pistón 276.

Las paredes laterales del pistón 274 se sellan contra el cuerpo de la bomba distribuidora 242 a través de rebordes. El manguito 228 aprieta firmemente una junta de vástago 252 contra el collar de vástago 246, cuerpo de la bomba distribuidora 242 y la parte superior del pistón 274.

Un resorte de precompresión 278 se colocó entre la base de pistón 276 y el collar de vástago 246. El resorte de precompresión 278 inclina la boquilla de accionador 230 a través del vástago 244 a la posición cerrada.

El resorte de retorno 270, que regresa el pistón 274 hacia arriba, se comprime entre dos asientos opuestos en la jaula 264 y la tapa de resorte 272. La bomba distribuidora 240 tiene una cámara de dosificación 280 formada entre la jaula 264 y el pistón 274. Cuando el usuario empuja la boquilla de accionador hacia abajo a la posición abierta, el aire entra en la cámara de dosificación 280, que fuerza al fluido en la cámara de dosificación a extraerse con la bomba distribuidora 240 y dispensarse desde la punta de la boquilla de accionador 230.

Cuando el usuario libera la boquilla de accionador 230 hacia arriba a la posición cerrada, el aire contenido en la cámara de dosificación 280 fuerza al fluido en el cuerpo de recipiente 222 a extraerse en la cámara de dosificación 280. De este modo, una dosis de fluido está preparada para el próximo accionamiento de la boquilla de accionador por parte del usuario.

La cantidad de fluido extraída por la bomba distribuidora en la cámara de dosificación puede ser un volumen fijo. Las bombas distribuidoras pueden ser de una variedad de tamaños para albergar una variedad de volúmenes de administración. Por ejemplo, una bomba distribuidora puede tener un volumen de administración de 140 pl.

Los dispensadores de la presente invención pueden dispensar formulaciones de gel intranasal tópico u otras formulaciones intranasales tópicas, preferentemente por vía pernasal, que contienen principios activos alternativos o adicionales, tales como neurosteroides u hormonas sexuales (p. ej., andrógenos y progestinas, como testosterona, estradiol, estrógeno, estrona, progesterona, etc.), neurotransmisores, (p. ej., acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, dopamina, serotonina, melatonina, histamina, glutamato, ácido gamma-aminobutírico, aspartato, glicina, adenosina, ATP, GTP, oxitocina, vasopresina, endorfina, óxido nítrico, pregnenolona, etc.), prostaglandina, benzodiacepinas como diazepam, midazolam, lorazepam, etc., y los inhibidores de PDEF como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, etc., en forma de un líquido, crema, pomada, ungüento o gel. Los dispensadores pueden ser adecuados para las aplicaciones cosméticas, dermatológicas o farmacéuticas. Los ejemplos de formulaciones intranasales tópicas para aplicación pernasal tópica, que pueden dispensarse de acuerdo con la presente invención incluyen los geles de testosterona pernasales de la presente invención u otros geles tópicos intranasales donde la testosterona se reemplaza o combina con otro principio activo en cantidades eficaces, tales como los principios activos discutidos anteriormente en el presente documento. Asimismo, otras formulaciones de testosterona adecuadas y contempladas para dispensarse de los dispensadores y/o de acuerdo con los métodos de la presente invención incluyen las formulaciones divulgadas en, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos N.° 5.578.588, 5.756.071 y 5.756.071 y las publicaciones de patente de Estados Unidos N.° 2005/0100564, 2007/0149454 y 2009/0227550.

Los versados en esta técnica deben entender que la cantidad de testosterona en un gel de testosterona intranasal de concentración de dosis menor de la presente invención que será terapéuticamente eficaz en una situación específica dependerá de circunstancias tales como el régimen de dosificación, el sitio de aplicación, la formulación de gel particular, la longevidad de la dosis y la afección a tratar. Como tal, en general no es práctico identificar cantidades de administración específicas en el presente documento; sin embargo, se cree que los expertos en la materia podrán determinar cantidades terapéuticamente eficaces apropiadas en función de la guía provista en el presente documento, información disponible en la técnica perteneciente a una terapia de reemplazo de testosterona, y ensayo de rutina.

También se debe entender que el anterior sumario de la presente invención no pretende describir cada realización divulgada o cada implementación de la presente invención. La descripción ejemplifica además las realizaciones ilustrativas. En varios lugares a lo largo de la memoria descriptiva, se proporciona guía a través de los ejemplos, cuyos ejemplos se pueden usar en varias combinaciones. En cada caso, los ejemplos sirven únicamente como grupos representativos y no se deben interpretar como ejemplos exclusivos.

Breve descripción de los dibujos

Los anteriores y otros objetos, ventajas y características de la presente invención, y la manera en que se obtienen los mismos, se volverán más evidentes al considerar la siguiente descripción detallada de la invención tomada en conjunto con las figuras y ejemplos adjuntos, que ilustran realizaciones, donde:

La Fig. 1 es una vista lateral de una primera realización de la invención;

La Fig. 2 es una vista lateral en sección transversal de la bomba distribuidora de la primera realización de la invención;

La Fig. 3 es una vista lateral de una segunda realización de la invención;

La Fig. 4 es una vista lateral en sección transversal de la bomba distribuidora de la segunda realización de la invención;

La Fig. 5 es una vista lateral de una segunda realización de la invención con respecto a un ensamblaje de frasco sin aire de la invención;

La Fig. 6 es una vista lateral de una segunda realización de la invención con respecto al accionador digital y capuchón redondeado;

La Fig. 7A representa la fosa nasal derecha del sujeto n.° 1 después de una administración por jeringa de dosis única;

La Fig. 7B representa la fosa nasal izquierda del sujeto n.° 1 después de una administración por dispensador de múltiples dosis;

La Fig. 8A representa la fosa nasal derecha del sujeto n.° 2 después de una administración por jeringa de dosis única;

La Fig. 8B representa la fosa nasal izquierda del sujeto n.° 2 después de una administración por dispensador de múltiples dosis;

La Fig. 9A representa la fosa nasal derecha del sujeto n.° 3 después de una administración por jeringa de dosis única;

La Fig. 9B representa la fosa nasal izquierda del sujeto n.° 3 después de una administración por dispensador de múltiples dosis;

Las Figs. 10A y 10B ilustran el uso de un dispensador de múltiples dosis de acuerdo con la presente invención; La Fig. 11 ilustra un dispensador de múltiples dosis de acuerdo con la presente invención;

La Fig. 12 representa una disposición de la posición del aparato de celda de Franz para comparar las pruebas de acuerdo con el Ejemplo 5;

La Fig. 13 es un gráfico que muestra el cambio en los niveles de testosterona en suero con el tiempo para un gel bioadhesivo de testosterona al 4,5 % administrado en cada fosa nasal de un varón hipogonadal dos veces al día de acuerdo con la presente invención en comparación con la farmacocinética de la testosterona normal en varones adultos sanos jóvenes, como se notifica en Diver MJ. et al: Diurnal rhythms of total, free and bioavailable testosterone and of SHBG in middle-aged men compared with those in young men. Clinical Endocrinology, 58: 710-717 (2003);

La Fig. 14 representa una comparación entre TBS 1 A 8 % (Parte I);

La Fig. 15 representa una comparación entre TBS 1 A 8 % (Parte I);

La Fig. 16 representa una comparación entre un análisis de 6 horas y 24 horas (RD11101 y RD11102)

La Fig. 17 representa una comparación entre TBS 1 A 4 % (Parte I);

La Fig. 18 representa una comparación entre TBS 1 A 4 % (Parte II);

La Fig. 19 representa una comparación entre TBS 1 A 4 % (Parte III);

La Fig. 20 representa una comparación de difusión más lenta;

La Fig. 21 representa una comparación entre un análisis de 6 horas y 24 horas (RD11063 y RD11085); y la Fig. 22 representa una comparación entre 400 mg y 1 gramo de gel (RD11063).

Descripción detallada

A modo de ilustración y proporcionando una apreciación más completa de la presente invención y muchas de las ventajas relacionadas de la misma, se dan la siguiente descripción detallada y ejemplos con referencia a los nuevos geles de testosterona intranasales con concentración de dosis menor, dispositivos de aplicación y métodos de la presente invención.

Como se utiliza en la descripción de la invención y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una/uno" y "el/la" se usan de forma intercambiable y se pretende que también incluyan las formas en plural y están comprendidos en cada significado, salvo que el contexto indique claramente otra cosa. De igual manera, como se usa en el presente documento, "y/o" se refiere y abarca alguna y todas las combinaciones posibles de uno o más de los artículos enumerados, así como la falta de combinaciones cuando se interpretan en la alternativa ("o").

Como se usa en el presente documento, se pretende que "al menos uno" signifique "uno o más" de los elementos enumerados.

Se pretende que las formas de palabras en singular incluyan las formas de palabras en plural y se usan de igual manera en el presente documento de forma intercambiable, en su caso y están comprendidas dentro de cada significado, salvo que se indique específicamente de otra forma.

Excepto cuando se indique lo contrario, las formas en mayúscula y no mayúscula de todos los términos están comprendidas en cada significado.

A menos que se indique otra cosa, debe entenderse que se contempla que todos los números que expresan cantidades, relaciones, y propiedades numéricas de ingredientes, condiciones de reacción, y así sucesivamente usadas en la memoria descriptiva y reivindicaciones se puedan modificar en todos los casos con el término "aproximadamente".

Todas las partes, porcentajes, relaciones, etc. en el presente documento son en peso a menos que se indique lo contrario.

Como se usa en el presente documento, "bioequivalencia" o "bioequivalente", se refiere a formulaciones de gel de testosterona o productos farmacológicos administrados por vía nasal que son farmacéuticamente equivalentes y sus biodisponibilidades (velocidad y grado de absorción) después de la administración en la misma dosificación o cantidad molar son similares en tal grado que sus efectos terapéuticos, en cuanto a seguridad y eficacia, son esencialmente los mismos. En otras palabras, bioequivalencia o bioequivalente significa la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y grado en que la testosterona llega a ser disponible a partir de estas formulaciones en el sitio de acción de la testosterona cuando se administra en la misma dosis molar en condiciones similares, p. ej., la velocidad a la que la testosterona puede dejar dicha formulación y la velocidad a la que la testosterona se puede absorber y/o estar disponible en el sitio de acción para afectar la TRT, incluyendo hipogonadismo. En otras palabras, existe un alto grado de similitud en la biodisponibilidad de dos productos farmacéuticos de formulación de gel de testosterona para administración nasal (de la misma forma galénica) a partir de la misma dosis molar, que es poco probable que produzcan diferencias clínicamente relevantes en los efectos terapéuticos, o reacciones adversas, o ambos. Las expresiones "bioequivalencia", así como "equivalencia farmacéutica" y "equivalencia terapéutica" se usan también en el presente documento como se define y/o usa (a) la FDA, (b) el Código de Regulaciones Federales ("C.F.R."), Título 21, (c) Sanidad de Canadá, (d) Agencia Europea del Medicamento (EMEA), y/o (e) el Ministerio de Salud y Bienestar de Japón. De este modo, debe entenderse que la presente invención contempla las formulaciones de gel de testosterona para administración nasal o productos farmacológicos que pueden ser bioequivalentes a otras formulaciones de gel de testosterona para administración nasal o productos farmacológicos de la presente invención. A modo de ejemplo, una primera formulación de gel de testosterona para administración nasal o producto farmacológico es bioequivalente a una segunda formulación de gel de testosterona para administración nasal o producto farmacológico, de acuerdo con la presente invención, cuando la medición de al menos un parámetro(s) farmacocinético(s), tal como Cmáx, Tmáx, ABC, etc., de la primera formulación de gel de testosterona para administración nasal o producto farmacológico varía en no más de aproximadamente ±25 %, cuando se comparan con la medición del mismo parámetro farmacocinético para la segunda formulación de gel de testosterona para administración nasal o producto farmacológico de la presente invención.

Como se usa en el presente documento, "biodisponibilidad" o "biodisponible", significa en general la velocidad y grado de absorción de testosterona en la circulación sistémica y, más específicamente, la velocidad o mediciones destinadas a reflejar la velocidad y grado en que la testosterona se vuelve disponible en el sitio de acción o se absorbe de un producto farmacológico y está disponible en el sitio de acción. En otras palabras, y a modo de ejemplo, el grado y la velocidad de absorción de testosterona de una formulación de gel de concentración de dosis menor para administración nasal de la presente invención como se refleja por una curva de tiempo-concentración de testosterona en circulación sistémica.

Como se usa en el presente documento, las expresiones "equivalencia farmacéutica" o "farmacéuticamente equivalente", se refieren a las formulaciones de gel de testosterona para administración nasal o productos farmacológicos de la presente invención que contienen la misma cantidad de testosterona, en las mismas formas de dosificación, pero que no contienen necesariamente los mismos principios inactivos, para la misma vía de administración y que cumplen con los mismos estándares de compendio o comparables u otros estándares aplicables de identidad, concentración, calidad y pureza, que incluyen potencia y, cuando proceda, uniformidad de contenido y/o estabilidad. De este modo, debe entenderse que la presente invención contempla las formulaciones de gel de testosterona para administración nasal o productos farmacológicos que pueden ser farmacéuticamente equivalentes a otras formulaciones de gel de testosterona para administración nasal o productos farmacológicos usados de acuerdo con la presente invención.

Como se usa en el presente documento, "equivalencia terapéutica" o "terapéuticamente equivalente", significa las formulaciones de gel de testosterona para administración nasal o productos farmacológicos que (a) producirán el mismo efecto clínico y perfil de seguridad cuando se utiliza un producto farmacológico de testosterona para la TRT y para tratar la deficiencia de testosterona, incluyendo hipogonadismo, en sujetos masculinos de acuerdo con la presente invención y (b) son equivalentes farmacéuticos, p. ej., contienen testosterona en la misma forma de dosificación, tienen la misma vía de administración; y tienen la misma concentración de testosterona. En otras palabras, la equivalencia terapéutica significa que un equivalente químico de una formulación de testosterona de concentración de dosis menor de la presente invención (es decir, que contiene la misma cantidad de testosterona en la misma forma de dosificación cuando se administra a los mismos individuos en el mismo régimen de dosificación) proporcionará esencialmente la misma eficacia y toxicidad.

Como se usa en el presente documento, una "formulación de gel de testosterona para administración nasal" significa una formulación que comprende testosterona en combinación con un disolvente, un agente humectante y un agente de aumento de la viscosidad.

Como se usa en el presente documento, "nivel de testosterona en plasma" significa el nivel de testosterona en el plasma de un sujeto. El nivel de testosterona en plasma se determina por métodos conocidos en la técnica.

"Diagnóstico" o "pronóstico", como se usa en el presente documento, se refiere al uso de información (p. ej., información biológica o química de muestras biológicas, signos y síntomas, hallazgos de examen físico, hallazgos de examen psicológico, etc.) para anticipar los resultados más probables, intervalos temporales, y/o respuestas a un tratamiento particular para una enfermedad, trastorno o afección, en función de comparaciones con una pluralidad de individuos que comparte síntomas, signos, antecedentes familiares u otros datos relevantes para la consideración de un estado de salud de un paciente o la confirmación de una afección de un sujeto, p. ej., deficiencia de testosterona, incluyendo hipogonadismo.

Un "sujeto" de acuerdo con algunas realizaciones es un individuo cuyos signos y síntomas, hallazgos del examen físico y/o hallazgos del examen psicológico se determinan y registran en conjunto con la afección del individuo (es decir, estado de enfermedad o trastorno) y/o respuesta a un fármaco o tratamiento candidato.

"Sujeto", como se usa en el presente documento, está preferentemente, aunque no necesariamente limitado a, un sujeto humano. El sujeto pueden ser varón o mujer, y es preferentemente mujer, y puede ser de cualquier raza o etnicidad, incluyendo, pero sin limitación, caucásica, afroamericana, africana, asiática, hispánica, hindú, etc. El sujeto como se usa en el presente documento también puede incluir un animal, particularmente un mamífero tal como un canino, felino, bovino, caprino, equino, ovino, porcino, roedor (p. Ej., una rata y ratón), un lagomorfo, un primate (incluyendo primate no humano), etc., que se puede tratar de acuerdo con los métodos de la presente invención o seleccionar para fines de medicina veterinaria o desarrollo de medicamentos farmacéuticos. Un sujeto de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención incluyen un paciente, humano o diferente, en necesidad de tratamiento terapéutico de la deficiencia de testosterona, incluyendo hipogonadismo.

"Tratamiento", como se usa en el presente documento, incluye cualquier fármaco, producto farmacológico, método, procedimiento, cambio de estilo de vida, u otro ajuste introducido en un intento por efectuar un cambio en un aspecto particular de la salud del sujeto (es decir, dirigido a una enfermedad, trastorno o afección particular).

"Fármaco" o "sustancia farmacológica", como se usa en el presente documento, se refiere a un principio activo, tal como una entidad química o entidad biológica o combinaciones de entidades químicas y/o entidades biológicas, adecuadas para ser administradas a un sujeto masculino para tratar la deficiencia de testosterona, incluyendo hipogonadismo. De acuerdo con la presente invención, el fármaco o sustancia farmacológica es testosterona o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.

La expresión "producto farmacológico", como se usa en el presente documento, es sinónimo de los términos "medicina", "medicamento", "intervención farmacéutica", o "producto farmacéutico". Lo más preferentemente, un producto farmacológico es aprobado por una agencia gubernamental para su uso de acuerdo con los métodos de la presente invención. Un producto farmacológico, de acuerdo con la presente invención, es un gel intranasal formulado con una sustancia farmacológica, es decir, testosterona.

"Enfermedad", "trastorno", y "afección" son comúnmente reconocidos en la técnica y designan la presencia de signos y/o síntomas en un individuo o paciente que son generalmente reconocidos como anormales y/o no deseables. Las enfermedades o afecciones se pueden diagnosticar y categorizar en función de los cambios patológicos. La enfermedad o afección se puede seleccionar entre los tipos de enfermedades enumeradas en textos convencionales, tales como Harrison's Principles of Internal Medicine, 1997, o Robbins Pathologic Basis of Disease, 1998.

Como se usa en el presente documento, "diagnosticar" o "identificar" un paciente o sujeto que tiene deficiencia de testosterona, tal como hipogonadismo, se refiere a un proceso de determinar si un individuo está afectado con deficiencia de testosterona, tal como hipogonadismo.

Como se usa en el presente documento, "sujeto de control" significa un sujeto que no ha sido diagnosticado con deficiencia de testosterona o hipogonadismo y/o no exhibe ningún síntoma detectable asociado con estas enfermedades. Un "sujeto de control" también significa un sujeto que no está en riesgo de desarrollar deficiencia de testosterona o hipogonadismo, como se define en el presente documento.

Las formulaciones de gel de testosterona de la invención son formulaciones a base de aceite tixotrópicas que contienen una solución de testosterona destinada a aplicación intranasal. La formulación no irritante se diseña para adherirse a la nariz interna. Asimismo, actúa como una matriz de control, permitiendo, por tanto, la liberación de fármaco sostenida a través de la mucosa nasal.

Otros principios farmacológicamente inactivos en el gel de testosterona intranasal son aceite de ricino USP, macrogolglicéridos de oleoilo EP y dióxido de silicio coloidal NF. Ninguno de estos excipientes es de origen humano o animal. Todos los excipientes son bien conocidos y enumerados en la lista de "Principio inactivo" para los productos farmacológicos aprobados publicados por la FDA.

La hormona esteroidea testosterona es el principio activo en las formulaciones de gel de testosterona de la invención. La fabricación de la sustancia farmacológica no presenta un riesgo potencial para los seres humanos; la ruta de síntesis está bien caracterizada.

Tabla 1: Nomenclatura de testosterona

Fórmula estructural

Fórmula molecular

C19H28O2

Masa molecular relativa

288,4

Las propiedades fisicoquímicas de la testosterona se enumeran en la Tabla 2.

Tabla 2: Pro iedades enerales de testosterona

Testosterona, para formulaciones de gel de testosterona de la invención, aparece como cristales o polvo cristalino blanco o blanco ligeramente cremoso. Es libremente soluble en metanol y etanol, soluble en acetona e isopropanol e insoluble en n-heptano. También se puede considerar como insoluble en agua (S^{20 °c}=2.41 x 10-2 g/l ± 0,04 x 10-2 g/l); su coeficiente de reparto n-octanol/agua (log P^{o w}determinado por HPLC) es 2,84. Se determinó que la solubilidad de la testosterona en aceites era de 0,8 % en isopropilmiristato, 0,5 % en aceite de cacahuete, 0,6 % en aceite de soja, 0,5 % en aceite de maíz, 0,7 % en aceite de semilla de algodón y hasta 4 % en aceite de ricino.

Debido a que la testosterona se disuelve completamente dentro de las formulaciones de la presente invención, las características físicas de la sustancia farmacológica no influyen en el rendimiento del producto farmacológico, formulaciones de gel de testosterona de la invención. La capacidad de fabricación de las formulaciones de gel de testosterona de la invención, sin embargo está influida por el tamaño de partícula de la testosterona. Cuando se usa un tamaño de partícula de 50 % < 25 micrómetros, 90 % < 50 micrómetros, la solubilidad de la sustancia farmacológica en la matriz es especialmente favorable.

De acuerdo con la presente invención, el fármaco de testosterona puede estar, por ejemplo, en forma cristalina, amorfa, micronizada, no micronizada, polvo, partícula pequeña o partícula grande cuando se formulan en geles de testosterona intranasales de la presente invención. Un intervalo ilustrativo de tamaños de partícula de testosterona incluye de aproximadamente 0,5 micrómetros a aproximadamente 200 micrómetros. Preferentemente, el tamaño de partícula de testosterona está en el intervalo de aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 100 micrómetros, y la testosterona está en forma cristalina o amorfa y no micronizada o micronizada. Preferentemente, la testosterona está en forma micronizada cristalina o amorfa.

La estructura molecular de la testosterona no contiene grupos funcionales que se pueden protonar o desprotonar en el intervalo de pH fisiológico. Por lo tanto, se considera que la testosterona es como una molécula neutra sin valor pKa en el intervalo 1-14. Debido a que es neutra, la testosterona es compatible con los excipientes.

De acuerdo con el "Handbook of Pharmaceutical Additives", se usan polioxiglicéridos de oleoilo como aceite hidrófilo para aplicaciones tópicas, inyectables y nasales. En los productos medicinales aprobados por la FDA, se usa como coemulsionante en emulsiones/lociones/cremas tópicas y en emulsiones/cremas vaginales. En Francia este excipiente está aprobado para preparaciones nasales tales "Rhino-Sulforgan" (Laboratoire Jolly-Jatel, Francia; que contiene polioxilglicéridos de oleoilo al 10%) y "Aceite gomenolado al 2%) ("Laboratoire Gomenol, Francia; que contiene polioxilglicéridos de oleoilo al 10 %). Por tanto, al igual que para el aceite de ricino, se puede deducir que los polioxilglicéridos de oleoilo son adecuados para una vía de aplicación donde la seguridad y tolerabilidad son de superior importancia (p. ej., preparaciones inyectables y nasales o vaginales).

Los macrogolglicéridos de oleoilo también se denominan Labrafil M 1944 CS, ésteres de aceite de albaricoque PEG-6, Peglicol-5-oleato, mezcla de glicéridos y ésteres de polietileno. El aceite de ricino, que se usa como disolvente para las formulaciones de gel de testosterona de la invención, es un aceite fijo. Dichos aceites tienen la ventaja de ser no volátiles o esparcirse (a diferencia de los aceites esenciales o parafina líquida), pero tienen la desventaja de ser hidrófobos. La mucosa nasal contiene 95-97 % de agua. Sin los macrogolglicéridos de oleoilo, el aceite de ricino que contiene el principio activo podría formar una capa no interactiva sobre la membrana mucosa. Con el fin de obtener un contacto adecuado entre la capa de aceite de ricino y la membrana mucosa, los macrogolglicéridos de oleoilo hidrófilos se añaden a la formulación para formar una emulsión entre el aceite de ricino y el fluido de la mucosa.

Los macrogolglicéridos de oleoilo se usan en semisólidos a una concentración que varía de aproximadamente 3 a 20 %, dependiendo de la aplicación. La cantidad de macrogolglicéridos de oleoilo en las formulaciones de gel de testosterona de la invención es suficientemente alta como para permitir un mejor contacto del aceite portador con la membrana mucosa y suficientemente baja para tener un impacto mínimo sobre la cantidad de testosterona que se puede incorporar en el aceite portador. Se descubre que una concentración favorable de microgolglicéridos de oleoilo en formulaciones de gel de testosterona de la invención es de 4 % de la formulación.

De acuerdo con el "Handbook of Pharmaceutical Additives", el dióxido de silicio coloidal se usa como un adsorbente de aceite, estabilizante térmico y gelificante. En productos medicinales aprobados por la FDA, se usa en geles dentales, comprimidos sublinguales, gel endocervical, supositorios, emulsiones/cremas/comprimidos/tampones vaginales y cápsulas para inhalación. Por otra parte, se usa como excipiente en "Testoderm with adhesives" (Alza Corporation, aprobado en 1996) un parche transdérmico de testosterona. Por tanto, se puede deducir que el dióxido de silicio coloidal es adecuado para una vía de aplicación donde la seguridad y tolerabilidad son de mayor importancia (p. ej., inhalaciones, preparaciones endocervicales, vaginales o rectales).

Para los suministros del ensayo clínico, el gel de testosterona intranasal se suministra en jeringas de dosis unitaria que consisten en un cuerpo de jeringa hecho de polipropileno, un émbolo moldeado de polietileno y un capuchón de jeringa hecho de polietileno de alta densidad. Las jeringas se envuelven en papel de aluminio como envasado secundario. Las jeringas de dosis unitaria precargadas usadas de acuerdo con el estudio en los Ejemplos se cargan de la siguiente manera: (a) gel bioadhesivo de testosterona intranasal al 4% - 148 microlitros y 5,92 mg de testosterona; (b) gel bioadhesivo de testosterona intranasal al 4,5 % -148 microlitros y 6,66 mg de testosterona; y (c) gel bioadhesivo de testosterona intranasal al 4,5 % -148 microlitros y 7,785 mg de testosterona.

El aceite en las formulaciones de gel de testosterona de la invención se espesa con dióxido de silicio coloidal, que actúa como un agente formador de gel. Este compuesto se usa comúnmente para endurecer oleogeles.

La forma de dosificación deseada para las formulaciones de gel de testosterona de la invención es un semisólido, no un líquido. La formulación se espesa con dióxido de silicio coloidal. Se cree que el dióxido de silicio coloidal contribuye a las propiedades tixotrópicas del gel, lo que simplifica la administración del fármaco en la fosa nasal. El dióxido de silicio coloidal en general es un material inerte que es bien tolerado como excipiente en aplicaciones mucosas, tales como supositorios. El dióxido de silicio coloidal se usa normalmente en estas preparaciones a concentraciones que varían de aproximadamente 0,5 a 10 %. La concentración de dióxido de silicio coloidal en las formulaciones de gel de testosterona de la invención es suficientemente alta como para obtener la formación de gel pero a un nivel que tiene un impacto mínimo en la incorporación de testosterona en el aceite portador.

Preferentemente, los geles de testosterona intranasales de la presente invención tienen en general, una viscosidad en el intervalo de entre aproximadamente 3.000 cps y aproximadamente 27.000 cps. No obstante, los versados en la materia deben entender que, si bien se cree que el intervalo de viscosidad mencionado anteriormente es un intervalo de viscosidad preferido, se contempla cualquier viscosidad o intervalo de viscosidad que no anule los objetivos de la presente invención.

Una descripción detallada de los lotes de una formulación de gel de testosterona de la invención se muestra en la Tabla 3.

T l : m i i n n^ f rm l i n l r n l inv n i n

Las formulaciones de gel de testosterona de la invención se conservan a temperatura ambiente (20-25 °C o de 68 a 77 °F). Las excursiones de temperatura de 15 a 30 °C o de 59 a 86 °F son permisibles para las formulaciones de gel de testosterona de las invenciones. Los datos de estabilidad respaldan una vida de almacenamiento de 12 meses. Las jeringas de dosis unitaria se eligen para el envasado primario de los materiales clínicos para el ensayo clínico descrito a continuación para permitir la facilidad de dosificación, capacidad para generar múltiples dosis variando el volumen de carga y consistencia de la dosis administrada. La jeringa consiste en un cuerpo de jeringa, un émbolo y un capuchón de jeringa. El cuerpo de jeringa se moldea a partir de polipropileno, el émbolo se moldea a partir de polietileno y el capuchón es de HDPE. Estas jeringas se diseñan y fabrican para liberar soluciones estériles y no estériles, líquidos y geles a volúmenes bajos. Para la protección adicional del ambiente (es decir, exposición a suciedad, luz, humedad y oxígeno), las jeringas se envasan en una bolsa sobreenvuelta en papel de aluminio.

Las jeringas y capuchones se diseñan para su uso en un entorno clínico y cumplen con los requisitos de la Directiva relativa a Productos Sanitarios de la UE 93/42/EEC del 14 de junio de 1993 y modificaciones. Puesto que este cierre de recipiente solo está destinado para su uso en esta parte del programa clínico, no se realizarán estudios adicionales sobre la jeringa y componentes de la jeringa.

Para un elemento de protección adicional, dos jeringas están en el envase secundario que consiste en una bolsa de papel de aluminio. Dos jeringas se envasan en la bolsa de papel de aluminio y cada bolsa se sella.

La bolsa consiste en un laminado de papel de aluminio de 3 capas flexible de a) poliéster de 12 micrómetros, b) aluminio de 12 micrómetros y c) un polietileno de 75 micrómetros. Es fabricada por Floeter Flexibles GmbH, y suministrada con el nombre "CLIMAPAC II 12-12-75".

La invención proporciona formulaciones de gel bioadhesivo de testosterona intranasal para administrarse por vía intranasal, donde la dosificación de la formulación es de aproximadamente 4,0 % o 4,5 % de testosterona en peso de dicho gel. Los métodos y tratamientos de la presente invención son adecuados para la TRT en varones y son especialmente adecuados para tratar sujetos masculinos deficientes en testosterona, tales como aquellos a los que se le diagnostica hipogonadismo.

A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. Aunque pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o ensayo de la presente invención, se describen a continuación métodos y materiales adecuados. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, incluyendo definiciones, prevalecerá. Asimismo, los materiales, métodos y ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden ser limitantes.

Ejemplos

Habiendo descrito ahora generalmente la invención, la misma se entenderá más fácilmente mediante la referencia a los siguientes Ejemplos que se proporcionan a modo de ilustración.

Ejemplo 1

Descripción y composición de formulaciones de gel de testosterona de la invención

Las composiciones de tres concentraciones diferentes del producto farmacológico a administrar en este ensayo clínico se proporcionan en las siguientes tablas.

Descripción de la forma de dosificación

Las formulaciones de gel de testosterona de la invención son formulaciones a base de aceite tixotrópicas que contienen testosterona solubilizada destinada a aplicación intranasal. El producto farmacológico se formula de acuerdo con los principios activos compendíales: aceite de ricino, polioxilglicéridos de oleoilo y dióxido de silicio coloidal.

Dos dosis diferentes de las formulaciones de gel de testosterona de la invención se administran por vía intranasal: 0,4 % p/p y 0,45 % p/p. Se añade un exceso a cada jeringa para tener en cuenta el gel que quede contenido en la jeringa después de la dosificación. Este exceso se mantiene constante a 23 pl, independientemente del volumen de gel en la jeringa.

Composiciones de testosterona intranasal al 4,0 % y 4,5 %

Tabla 1: Componentes, Cantidad, Normas de calidad y función - formulación de gel de testosterona al 0,4 % de la invención

Tabla 6 Componentes, Cantidad, Normas de calidad y función - formulación de gel de testosterona al 0,6 % de la invención

T l 2: m n n ni N rm i F n i n TB -1: m 12 Ml rin l l 4

i

Recipiente

Las formulaciones de gel de testosterona de la invención se suministran en jeringas de polipropileno de dosis unitaria. Dos jeringas de cada dosificación se envasan en una bolsa de papel de aluminio protectora.

Ejemplo 2

Formulaciones de gel de testosterona intranasal

Las formulaciones de gel de testosterona de la invención son formulaciones de testosterona en un gel intranasal propuesto para evaluar la farmacocinética de dos dosis diferentes de las formulaciones de gel de testosterona de la invención para las formulaciones de gel de testosterona de la invención en hombres hipogonadales.

El principio activo, testosterona, se adquiere en Bayer Schering. Los desafíos para la administración nasal incluyen:

• requisitos de partículas más grandes que la administración pulmonar (es decir, solo las partículas > 10 pm son suficientemente pesadas para evitar entrar en el tracto respiratorio);

• las concentraciones han de ser más altas debido a los volúmenes más pequeños que se pueden administrar; • la rápida eliminación del agente terapéutico desde el sitio de deposición da lugar a un tiempo más corto disponible para la absorción;

• potencial para la irritación de tejido local; y

• posibilidades de manipulación de la formulación limitadas para alterar los perfiles de administración del fármaco. La testosterona está indicada para TRT en varones que son deficientes en testosterona por una serie de diversas razones, incluyendo hipogonadismo. Las opciones disponibles actualmente para la administración de testosterona son vía oral, bucal, inyectable, implantable y transdérmica (parches y geles).

Un gel de testosterona intranasal (3,2 %) se desarrolla para el tratamiento de hipogonadismo en los hombres y se ha administrado a hombres hipogonadales en varios ensayos clínicos, véase, p. ej., Mattern, C. et al., 2008 The Aging Male 11 (4): 171-178(diciembre de 2008, que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad. En un estudio de fase II NCT00975650, que se realizó en Estados Unidos en hombres deficientes en testosterona y que fue complementario al estudio rumano notificado en Mattern et al., Supra, el gel intranasal al 3,2 % notificado en Mattern et al, Supra, no logró alcanzar los niveles de testosterona en plasma requeridos por la FDA para respaldar la eficacia de la TRT en hombres deficientes en testosterona. Las formulaciones de gel de testosterona intranasal de la presente invención se desarrollan a concentraciones de aproximadamente 4,0 % y 4,5 % de testosterona.

Ejemplo 3

Excesos

Formulaciones de gel de testosterona de la invención!

No se añade un exceso a la formulación. Se añade un exceso a cada jeringa para tener en cuenta el gel que quede contenido en la jeringa después de la dosificación. Este exceso se mantiene constante a 23 pl, independientemente del volumen de gel en la jeringa. Las cantidades teóricas de carga y dispensadas para las formulaciones de gel de testosterona de la invención se proporcionan a continuación.

Dosificación de la jeringa Volumen teórico de carga Volumen teórico dispensado (Ml) (Ml) Formulaciones de gel de testosterona al 4,0 % 148 125

de la invención

Formulaciones de gel de testosterona al 4,5 % 148 125

de la invención

Formulaciones de gel de testosterona al 4,5 % 173 150

de la invención

Ejemplo 4

Propiedades fisicoquímicas y biológicas

Formulaciones de gel de testosterona de la invención!

Las formulaciones de gel bioadhesivo de testosterona de la invención tienen una viscosidad en el intervalo de 3.000 a 10.000 mPa x s. La viscosidad es importante puesto que facilita el mantenimiento del gel en la cavidad nasal en contacto con la mucosa nasal. Cuando la viscosidad es inferior a aproximadamente 3.000 mPa x s (es decir, 3.000 centipoise), el gel tiende a ser atraído por la gravedad fuera de la cavidad nasal.

Ejemplo 5

Fórmula del lote

formulaciones de gel de testosterona de la invención!

Se fabrican tres concentraciones diferentes de formulaciones de gel de testosterona de la invención, 0,15 %, 0,45 % y 0,6 %, para el ensayo clínico propuesto. Las fórmulas del lote para estos lotes se presentan en la siguiente Tabla 5.

Tabla 5: Fórmulas del lote de 200 KG para formulaciones de gel bioadhesivo de testosterona al 4,0 % y 4,5 % de la invención en el tamaño de lote de 8 k

Ejemplo 6

Proceso de fabricación y controles del proceso

Formulaciones de gel de testosterona de la invención!

El material se fabrica de acuerdo con el siguiente proceso.

Diagrama de flujo del proceso de fabricación

La premezcla se prepara mezclando, con un mezclador de hélice, la cantidad total de testosterona con la porción 1 del aceite de ricino durante 10 minutos.

La mezcla I se prepara añadiendo la premezcla al aceite de ricino restante y mezclándose durante 60 minutos. La temperatura del producto se mantiene debajo de 50 °C durante el proceso de mezclado entero.

Los polixoilglicéridos de oleoilo se precalientan a 40-50 °C y se mezclan durante 10 minutos antes de añadirse a la Mezcla I. Esto se identifica como Mezcla II. Se mezcla durante 45 minutos mientras se mantiene la temperatura del producto por debajo de 50 °C. La Mezcla II se tamiza acto seguido a través de un tamiz para eliminar cualquier agregado de Testosterona no disuelto.

La Mezcla IIl se prepara añadiendo dióxido de silicio coloidal a la Mezcla Il y mezclándose durante 15 minutos mientras se mantiene la temperatura del producto por debajo de 50 °C. Se lleva a cabo una verificación visual después de esta etapa, para asegurar que el gel sea transparente.

Tras la compleción del mezclado, el gel se agita y enfría a una temperatura del producto por debajo de 30 °C. El producto se descarga a continuación en tambores de acero inoxidable y se toma una muestra del gel en masa para la prueba analítica.

Cargado y envasado - Suministros clínicos

Después de la liberación de la mezcla de gel final por parte del laboratorio de control de calidad, se lleva a cabo el proceso de cargado y envasado por el cargado de un volumen predeterminado en la jeringa seguido de la aplicación del capuchón de jeringa. Dos jeringas se envasan en una bolsa de aluminio.

Las jeringas se cargan usando una pipeta con el gel tomado de un tanque de almacenamiento. La punta de la pipeta se desecha después de cargar la jeringa y se aplica el capuchón de jeringa. Cada jeringa se etiqueta individualmente.

Tras la aplicación de la etiqueta, dos jeringas se envasan en la bolsa de aluminio preformada y la bolsa se sella. Cada bolsa se etiqueta.

Ejemplo 7

El producto farmacológico, TBS-1, es una formulación a base de aceite viscosa y tixotrópica que contiene testosterona solubilizada destinada a aplicación intranasal para el tratamiento del hipogonadismo en los hombres. El producto farmacológico se formula con los principios activos compendiales: aceite de ricino, macrogolglicéridos de oleoilo, y dióxido de silicio coloidal.

Para permitir que se administren diferentes dosis en el programa de Fase II, se usa una jeringa como recipiente de dosis unitaria para los suministros clínicos.

Las jeringas destinadas para su uso en el programa clínico son sin aguja y se aplica un capuchón rosca en el extremo de la jeringa. La jeringa consiste en el cilindro de jeringa y el émbolo. El cilindro de jeringa se forma a partir de polipropileno. El émbolo se forma a partir de polietileno. El capuchón de jeringa se forma a partir de polietileno de alta densidad (HDPE).

Se fabrica una nueva formulación de dosis de TBS-1 para el estudio clínico TBS-1-2010-01 (presentado a la Agencia el 28/07/2010, Número de serie 0019). La cantidad de testosterona en estas formulaciones es de 4,0 % y 4,5 % junto con un ajuste de la cantidad de aceite de ricino. La formulación exacta se enumera en las Tablas 1, 2 y 3. El TBS-1 está concentrado de modo que se administre la misma dosis por vía intranasal en un volumen más pequeño.

Se administrarán tres concentraciones diferentes de gel de TBS-1 en este ensayo clínico 5,0 mg/125 pl/ jeringa (gel al 4,0 %), 5,6 mg/125 pl/ jeringa (gel al 4,5 %) y 6,75 mg/150 pl/ jeringa (gel al 4,5 %). Se añade un exceso a cada jeringa para tener en cuenta el gel que quede contenido en la jeringa después de la dosificación. Este exceso se mantiene constante independientemente del volumen de gel en la jeringa.

Composición

Las composiciones de tres concentraciones diferentes del producto farmacológico a administrar en este ensayo clínico se proporcionan en las Tablas 1, 2 y 3.

Tabla 1: Componentes, Cantidad, Normas de calidad y Función, TBS-1: 5,0 m/125 pl/jeringa (gel al 4,0 %)

T l 2: m nn ni N rm li F ni n TB -1: m12 l rin l l 4

Tabla 3: Com onentes^ Cantidad Normas de calidad Función TBS-1: 675 m /150 l/erin a el al 45 %

Recipiente

El gel de TBS-1 se suministra en jeringas de polipropileno de dosis unitaria. Dos jeringas de cada dosificación se envasan en una bolsa de papel de aluminio protectora.

Control de productos farmacológicos [TBS-1, gel]

Especificación [TBS-1, gel]

El gel en masa de TBS-1 se somete a ensayo siguiendo las especificaciones para la liberación del lote.

T l 1: E ifi i n r l n m TB -1

El gel de TBS-1 del producto acabado envasado en jeringas de dosis unitaria es sometido a ensayo con las siguientes especificaciones para la liberación del lote.

T l 2: E ifi i n r l l TB -1 nv n rin i ni ri

Análisis de lote [TBS-1, gel]

Se han producido un lote preliminar (Lote N.° 100304), cuatro lotes de escala en modo experimental (Lote N.° ED 187, ED 188, ED 189 y ED 014), dos lotes en modo experimental sin GMP (NA 090811-1 y NA090723-1) y tres lotes de escala comercial (Lote 9256, 0823 y 0743) de TBS-1. Los datos de los nuevos lotes, 0823 y 0743 se describen en las Tablas 4 y 5.

Tabla 3: Descri ción de lotes de TBS-1

El lote 0743, gel en masa de testosterona al 4,5 %, se carga en dos concentraciones de dosis diferentes, 5.6 mg (Lote 0943) y 6.75 mg (Lote 0744), variando el peso del gel en la jeringa acabada. El lote 0823, gel en masa de testosterona al 4,0 %, se carga como una concentración de dosis, 5,0 mg (Lote 0942).

Tabla 4: Análisis de lote - Lotes de TBS-10743 0823

continuación

Tabla 5: Análisis de lote - Lotes de TBS-100744 0942 0943

Estabilidad [TBS-1, gel]

Síntesis de estabilidad y conclusiones [TBS-1, gel]

Esta sección se ha modificado para incluir datos adicionales acerca de los estudios de estabilidad en curso para los lotes de estabilidad inicial y para proporcionar datos de estabilidad acerca del producto farmacológico en las jeringas utilizadas para el estudio clínico de Fase Il. Solo se han incluido las secciones actualizadas e información nueva para la revisión.

Todos los estudios de estabilidad del gel TBS-1 se han realizado por ACC GmbH Analytical Clinical Concepts, Schontalweg 9-11, 63849 Leidersbach/Aschaffenburg, Alemania. Los estudios de estabilidad que cumplen con los requisitos de ICH están en curso.

Tabla 1: Estudios de estabilidad llevados a cabo en so orte de^ TBS-1

continuación

En conjunto, los datos de estabilidad proporcionados en esta sección concluyeron respaldar un período de "uso en" 24 meses para TBS-1 almacenado en condiciones de temperatura ambiente controlada [les decir, 25 °C (77 °F); excursiones 15-30 °C (59-86 °F)]. Los datos también muestran que no se requieren condiciones especiales de almacenamiento para el producto farmacológico. La configuración de envasado es adecuada para proteger el producto farmacológico de la luz y el producto farmacológico no se degrada o cambia físicamente después de la exposición a estrés por ciclado de temperatura.

Los suministros clínicos se aplican en un período de reensayo de 1 año, cuando se almacenan en condiciones de temperatura controlada [es decir, 25 °C (77 °F); excursiones 15-30 °C (59-86 °F)], para reflejar la duración del ensayo y los datos disponibles. Ya que los datos adicionales están disponibles, el período de reensayo se extenderá según sea apropiado.

Datos de estabilidad [TBS-1, gel]

En esta sección, se proporcionan las tablas de datos de estabilidad actualizados para un lote a granel de tamaño comercial 9256, 0743 y 0823 y lotes de producto acabado 9445, 9446, 9447, 0943.

Un programa de estabilidad en tiempo real de 6 meses está en curso en la masa a escala comercial (Lote 9256). Un programa de estabilidad en tiempo real de 36 meses y acelerado de 6 meses está en curso en tres dosis diferentes del Lote 9256 envasado en jeringas de 1 ml: Lote 9445 con 4,0 mg (gel al 3,2 %), Lote 9446 con 5,5 mg (gel al 3,2 %), Lote 9447 con 7,0 mg (gel al 3,2 %).

Un programa de estabilidad en tiempo real de 6 meses se está llevando a cabo en el lote a granel a escala comercial 0743 (gel al 4,5 %) y 0823 (gel al 4,0 %). Un programa de estabilidad en tiempo real de 36 meses y acelerado de 6 meses se está llevando a cabo en el Lote 0943 (Lote a granel 0743 cargado en jeringas de 1 ml).

Tabla 2: Cuadro de estabilidad para el gel en masa de TBS-1 a escala comercial y producto acabado cargado n rin 1 ml

continuación

Tabla 3: Datos de estabilidad del Lote de TBS-19256 (gel en masa al 3,2 %) fabricado en julio de 2009 almacenado a tem eratura ambiente

Tabla 4: Datos de estabilidad de 4,0 mg del Lote de TBS-19445 (gel al 3,2 %) jeringa de 1 ml (25 ± 2 °C, 60 ±

5 % de HR horizontal

continuación

Tabla 5: Datos de estabilidad de 4,0 mg del Lote de TBS-19445 (gel al 3,2 %) jeringa de 1 ml, (40 ± 2 °C, 75 ± 5 % de HR horizontal

Tabla 6: Datos de estabilidad de 5,5 mg del Lote de TBS-19446 (gel al 3,2 %) jeringa de 1 ml (25 ± 2 °C, 60 ± 5 % de HR horizontal

Tabla 7: Datos de estabilidad de 5,5 mg del Lote de TBS-19446 (gel al 3,2 %) jeringa de 1 ml (40 ± 2 °C, 75 ± 5 % de HR horizontal

continuación

Tabla 8: Datos de estabilidad de 7,0 mg del Lote de TBS-19447 (gel al 3,2 %) jeringa de 1 ml (25 ± 2 °C, 60 ±

5 % de HR horizontal

Tabla 9: Datos de estabilidad de 7,0 mg del Lote de TBS-19447 (gel al 3,2 %) jeringa de 1 ml (40 ± 2 °C, 75 ±

5 % de HR. horizontal

Tabla 10: Datos de estabilidad de 5,6 mg del Lote de TBS-10943 (gel al 4,5 %) jeringa de 1 ml (25 ± 2 °C, 60 ± 5 % de HR horizontal

Tabla 11: Datos de estabilidad de 5,6 mg del Lote de TBS-10943 (gel al 4,5 %) jeringa de 1 ml (40 ± 2 °C, 75 ± 5 % de HR horizontal

Tabla 12: Datos de estabilidad del Lote de TBS-10743 (gel en masa al 4,5 %) a granel almacenado a

tem eratura ambiente

Tabla 14: Datos de estabilidad del Lote de TBS-10823 (gel en masa al 4,5 %) a granel almacenado a

tem eratura ambiente

continuación

Ejemplo 8

Este es un estudio de Fase 2 diseñado para investigar la absorción intranasal de 4 % del fármaco tres veces al día y 4,5 % del fármaco administrado dos veces al día y tres veces al día, y comparar la absorción del estudio anterior en los mismos sujetos que respondieron con un gel de testosterona al 3,2 %. En el estudio previo, Nasobol-01-2009, se usó un gel de Testosterona al 3,2 %, para liberar 4,0 mg, 5,5 mg y 7,0 mg de Testosterona por vía intranasal usando volúmenes de gel de 125 pl, 172 pl y 219 pl, respectivamente. En este estudio, 5,0 mg, 5,65 mg y 6,75 mg de Testosterona se administra en volúmenes de gel de 125 pl, 125 pl y 150 pl, respectivamente. Este estudio permitió investigar la liberación de cantidades similares de Testosterona en volúmenes mucho más pequeños.

En este estudio de etiqueta abierta, los sujetos se distribuyen al azar equitativamente en tres brazos de tratamiento. Los tratamientos se administran durante una semana, en un diseño paralelo. Al final de la semana, se comparan los tres tratamientos llevando a cabo una investigación farmacocinética de 24 horas de la absorción sistémica del producto farmacológico testosterona y de sus dos metabolitos fisiológicos dihidrotestosterona y estradiol.

8. Objetivos del estudio

8.1 Objetivo primario

El objetivo primario de este estudio es determinar la biodisponibilidad a través del análisis PK de un gel de TBS-1 al 4 % (aplicado tres veces al día) y de un gel de TBS-1 al 4,5 % (aplicado dos veces al día y tres veces al día) en hombres hipogonadales.

8.2 Objetivo secundario

El objetivo secundario del estudio es establecer el perfil de seguridad para TBS-1.

9. Plan de investigación

9.1 Diseño general del estudio y descripción del plan

Este es un estudio farmacocinético de diseño paralelo, etiqueta abierta, aleatorizado, equilibrado, de triple tratamiento (4,0 % t.i.d. 4,5 % b.i.d. y 4,5 % t.i.d.), de TBS-1, administrado por vía intranasal. Las concentraciones en suero de la Testosterona, Dihidrotestosterona y Estradiol total se midieron usando métodos de LC/MS validados. Los sujetos hipogonadales deben acudir a la Clínica en tres (3) ocasiones, de las cuales una (1) visita (la Visita 3) requirió una estancia de una noche para establecer el perfil farmacocinético de 24 horas descrito anteriormente. Los siguientes parámetros farmacocinéticos se determinan para todos los sujetos:

• ABCü-t, Cpromedio, Cmín, Cmáx, tmáx, PTF y PTS promedios y el error estándar de los promedios se calculan para el intervalo de 24 horas.

• Se calcula el porcentaje de sujetos con un Cpromedio para Testosterona, Dihidrotestosterona y Estradiol, por debajo, Dentro y por encima del Intervalo de referencia para el respectivo analito.

Se supervisan la eritrocitosis, la anemia y las infecciones midiendo recuentos completos de sangre en la selección y en la visita de Cierre.

Se planea reclutar aproximadamente 30 sujetos. Veintidós (22) sujetos completaron el estudio. La participación en el estudio es de 2 a 3 semanas.

9.2 Discusión del diseño del estudio

La terapia con testosterona para hombres hipogonadales debería corregir las anomalías clínicas de la deficiencia de Testosterona, incluyendo los trastornos de la función sexual. La testosterona reduce la grasa corporal y aumenta la masa muscular magra y la densidad ósea con efectos adversos mínimos.

Están disponibles varios productos para el reemplazo de Testosterona, que pueden administrarse por vía intramuscular, oral, como comprimido bucal en las encías, o por vía tópica como un parche o gel. Las terapias de reemplazo actuales tienen diversos inconvenientes. Las inyecciones de testosterona muestran grandes fluctuaciones en los niveles de Testosterona en suero a menudo a valores por encima del intervalo de referencia (5). Los parches de testosterona tienen una velocidad elevada de irritación de la piel (6,7). Los geles de testosterona aunque son populares en Norteamérica, no son siempre convenientes y tienen un riesgo de transferencia piel a piel para los miembros de la familia (8,9). El undecanoato de Testosterona oral debe ser administrado con una comida con un alto contenido en grasa y los niveles obtenidos son a menudo bajos (10-12).

La administración intranasal de una nueva formulación de Testosterona (TBS-1) ha mostrado ser absorbida de manera eficaz y muestra un excelente potencial como producto terapéutico en el tratamiento del hipogonadismo masculino (13). La mucosa nasal ofrece una vía alternativa para la administración que no está sujeta al efecto del primer paso, tiene una alta permeabilidad y facilidad de administración con una rápida absorción en la circulación sistémica produciendo niveles altos de plasma similares a los observados después de una administración intravenosa.

Las ventajas del gel de Testosterona nasal, en comparación con otras formulaciones, son las siguientes: Una fórmula de aplicación conveniente que permite un uso inadvertido, la cantidad mucho más pequeña de principio activo necesario para el sujeto, y saber que este tipo de administración es mucho menos probable que contamine los otros miembros de la familia (esposa e hijos).

Varios estudios han indicado la utilidad de la administración de testosterona usando el gel nasal. El estudio anterior llevado a cabo en 2009 demuestra la eficacia de TBS-1 en el tratamiento de hombres hipogonadales que requieren una terapia de reemplazo de Testosterona. La eficacia se determina estableciendo un perfil farmacocinético para los niveles de Testosterona en suero después de un perfil de dosificación de múltiples dosis b.i.d. para el TBS-1, usando tres concentraciones diferentes de Testosterona (8,0 mg, 11,0 mg y 14,0 mg) y se comparándolos con las del perfil del control activo, Androderm®. El objetivo secundario de este estudio es establecer el perfil de seguridad para TBS-1. Esto se logra supervisando los eventos adversos y adversos graves durante el transcurso de la totalidad del estudio, y comparándose los diversos parámetros de seguridad en el seguimiento con lo obtenidos en el valor inicial. Estos parámetros de seguridad consistieron en los signos vitales, hemogramas completos, un perfil químico, un perfil endocrino, y un análisis de orina. Asimismo, los cambios en la mucosa nasal y en la próstata durante el seguimiento se comparan con el valor inicial.

Una ventaja importante de la potencia del diseño del hallazgo de las dosis es que minimiza el sesgo de selección de los sujetos y los diferentes grupos huésped observados a menudo en los diseños de estudios secuenciales.

Los tres sitios clínicos son supervisados por Schiff & Company para asegurar la seguridad de los Sujetos y el rendimiento del estudio clínico de acuerdo con las directivas ⁱC^hE6 y FDA.

Se usa un laboratorio central para el análisis de los parámetros de hematología y bioquímica a con el fin de obtener resultados de laboratorio consistentes y no sesgados. Se usa un segundo laboratorio central para los análisis de PK. Lo siguiente son las actividades específicas en el diseño de estudio durante las visitas de los sujetos:

continuación

Visita de selección 1

• Los sujetos, después de haber firmado voluntariamente el formulario de consentimiento informado, son entrevistados por el Investigador clínico o su Médico/Enfermero(a) practicante designado que tenía su historial médico y físico, datos demográficos registrados, y se realizó un examen físico rutinario. Se mide el peso corporal y la altura y se calcula el IMC. Se miden los signos vitales (sentado durante 5 minutos) (Presión sanguínea, Ritmo cardíaco, Frecuencia respiratoria y Temperatura corporal).

• Si el sujeto tuvo un examen rectal digital normal de la próstata en el ensayo reciente Nasobol-01-2009, ésta no se repite.

• El Investigador clínico evaluó la elegibilidad del sujeto para el estudio en función de los criterios de inclusión/exclusión, y los sujetos elegibles que se encontraban actualmente en terapia de reemplazo de testosterona tuvieron que experimentar un período de lavado; cuatro (4) para productos de deposición administrados por vía intramuscular (p. ej. 200 mg/ml de enantato de Testosterona), y dos (2) semanas para productos administrados por vía oral o tópica (parche, gel, o bucal). Al final del período de lavado, los sujetos deben regresar a fin de medirles la testosterona en suero.

• Para los sujetos que no habían sido expuestos al tratamiento no fue necesario un período de lavado.

• La sangre para la Testosterona en suero se extrae en condiciones de ayuno, a las 09:00 h ± 30 minutos. El nivel de Testosterona en suero ha de ser > 150 ng/dl, y < 300 ng/dl. •

• Se extrae sangre para las investigaciones de Laboratorio clínico después de un ayuno durante la noche (un ayuno de 8-10 horas) que incluía lo siguiente:

◦ Hemograma completo (Hemoglobina, Hematocritos, MCV, MCHC, RBC, WBC y diferencial)

◦ Perfil químico clínico (Na/K, Glucosa, Urea, Creatinina, Bilirrubina total, Albúmina, Calcio, Fosfato, Ácido úrico, AST, ALT, ALP, GGT y CK)

◦PSA en suero

◦ Prueba para VHB, VHC y VIH (antígeno de superficie de hepatitis B, anticuerpo de hepatitis C, anticuerpos de VIH)

◦ Muestra de sangre entera para hemoglobina A1c

◦ Orina para análisis urinario por tira reactiva

◦ Orina para selección de fármacos (Cocaína, Cannabis, Opiáceos y Benzodiacepinas). Los sujetos con prueba positiva no fueron inscritos, salvo que la prueba positiva se deba a la interferencia de un fármaco prescrito por un Médico

◦ Orina para prueba de alcohol

• El examen endoscópico nasal otorrinolaringológico fue realizado por un especialista de ENT.

• Los sujetos que cumplieron con todos los criterios de inclusión y exclusión se inscriben en el estudio y distribuyen al azar en uno de tres grupos de tratamiento (A, B o C).

Visita 2 (día 1)

• Los sujetos llegaron a la Clínica en condiciones de ayuno (ayuno de 6-8 horas) a las 20:00 horas o antes.

• Se dan instrucciones a los sujetos sobre la técnica correcta para la dosificación intranasal de TBS-1.

• Se extrae sangre a las 20:45 h para el valor inicial de concentraciones de Testosterona, Dihidrotestosterona y Estradiol en suero.

• Se miden los signos vitales (sentado durante 5 minutos) (presión sanguínea, Ritmo cardíaco, Frecuencia respiratoria y Temperatura corporal) para establecer un valor inicial.

• A los sujetos reciben un suministro de bolsas para una semana: 18 bolsas para el tratamiento A, 12 bolsas para el tratamiento B, y 18 bolsas para el tratamiento C. Las bolsas necesarias para la dosificación durante el perfil farmacocinético quedaron en manos del investigador clínico. Cada bolsa contenía dos jeringas precargadas con gel de TBS-1 para el tratamiento A, B, o C.

• A los sujetos se les administró su primera dosis de TBS-1 a las 21:00 horas de acuerdo con su grupo de tratamiento.

• Se miden los signos vitales a las 22:00 horas y los sujetos son enviados a sus casas con su suministro de bolsas para su grupo de tratamiento.

Control telefónico (día 4)

En el día 4, se llama por teléfono a todos los sujetos para verificar su cumplimiento con la administración del fármaco de estudio, cumplimiento de abstención de alcohol durante 48 horas y documentar cualquier evento adverso que pudiera ocurrir. A los sujetos se le recuerda que deben traer todas las jeringas para su recuento en la Visita 3.

Visita 3 (día 7)

• Se extrae sangre a las 20:45 h para el valor inicial de concentraciones de Testosterona, Dihidrotestosterona y Estradiol en suero. •

• El sujeto se sometió a un perfil farmacocinético de 24 horas inmediatamente después de la dosificación de las 2:100 horas. Los vitales se registran cada hora durante dos horas después de la dosificación.

• Se registran los parámetros de seguridad.

• Los sujetos siguieron en ayuno durante dos horas después de la dosis y luego se les sirvió una cena. Tras la cena, los sujetos ayunaron de nuevo durante la noche y siguieron ayunando hasta las 09:00 horas del Día 8. El almuerzo y la cena en el Día 8 se produjeron en horarios regulares y no están sujetos a condiciones de ayuno. Extracciones de sangre para farmacocinética

• La administración del fármaco debería haberse producido a ± 5 minutos del tiempo indicado (21:00 h y 07:00 h para dosificación b.i.d. y 21:00 h, 07:00 h y 13:00 h para dosificación t.i.d ).

• Las extracciones de sangre deberían haberse producido en un plazo de ± 5 minutos de los tiempos indicados cuando los intervalos de extracción de sangre son < 30 minutos y en un plazo de ± 15 minutos cuando las extracciones de sangre son > 30 minutos.

• Tratamiento A: extracciones de sangre para las mediciones de Testosterona, Dihidrotestosterona, y Estradiol en suero: Las extracciones de sangre para dosificación t.i.d. se realizan en los siguientes tiempos después de la administración del fármaco a las 21:00 h; 0,33, 0,66, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 6,0, 9,0, 9,75, 10,33, 10,66, 11,0, 11,5, 12.0, 13,0, 14,0, 15,75, 16,33, 16,66, 17,0, 17,5, 18,0, 20,0, 22,0 y 24,0 horas, extracciones de sangre total; 25 valor inicial).

• Tratamiento B: extracciones de sangre para las mediciones de Testosterona, Dihidrotestosterona, y Estradiol en suero: Las extracciones de sangre para dosificación b.i.d. se realizan en los siguientes tiempos después de la administración del fármaco a las 21:00 h; 0,33, 0,66, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 6,0, 9,0, 9,75, 10,33, 10,66, 11,0, 11,5, 12.0, 13,0, 16,0, 19,0, 22,0, y 24,0 horas, extracciones de sangre total; 19 valor inicial).

• Tratamiento C: extracciones de sangre para las mediciones de Testosterona, Dihidrotestosterona, y Estradiol en suero: Las extracciones de sangre para dosificación t.i.d. se realizan en los siguientes tiempos después de la administración del fármaco a las 21:00 h; 0,33, 0,66, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 6,0, 9,0, 9,75, 10,33, 10,66, 11,0, 11,5, 12.0, 13,0, 14,0, 15,75, 16,33, 16,66, 17,0, 17,5, 18,0, 20,0, 22,0 y 24,0 horas, extracciones de sangre total; 25 valor inicial).

• La última extracción de sangre en el perfil farmacocinético incluyó suficiente sangre para medir los parámetros de seguridad del laboratorio clínico requeridos en el Cierre.

Visita 3 (día 8), visita de cierre

Los sujetos se sometieron a las siguientes evaluaciones:

• Un examen físico rutinario que incluía los signos vitales (Presión sanguínea, Ritmo cardíaco, Frecuencia respiratoria y Temperatura corporal).

• Examen nasal otorrinolaringológico.

• Se toma una muestra de sangre para el hemograma completo (Hemoglobina, Hematocritos, RBC, WBC y diferencial, MCV, MCHC).

• Muestra de sangre para un Perfil químico (Na/K, glucosa, urea, creatinina, calcio, fosfato, ácido úrico, bilirrubina total, albúmina, AST, ALT, ALP, GGT, y CK).

• Muestra de sangre para PSA.

• Muestra de orina para análisis de orina por tira reactiva.

9.3 Selección de la población de estudio

Los sujetos se incluyen en el estudio de acuerdo con los siguientes criterios de inclusión/exclusión:

9.3.1 Criterios de inclusión

1. Hombres que respondieron a la Testosterona intranasal de alta dosis en el ensayo de Nasobol-01-2009. 2. Consentimiento informado por escrito.

3. Hombres entre 18 y 80 años de edad.

4. Hombres con hipogonadismo primario o secundario y con niveles de Testosterona en suero por la mañana (09:00 h ± 30 minutos) > 150 ng/dl y < 300 ng/dl, en sangre extraída en condiciones de ayuno.

5. IMC entre 18,5-35 kg/m2.

6. Todas las evaluaciones del laboratorio clínico en la Visita de selección son de sangre extraída o de orina recogida tras un ayuno durante la noche (10 horas), y están dentro del ± 15 % del intervalo de referencia del Laboratorio clínico, excepto para la Testosterona en suero.

7. Examen endoscópico nasal otorrinolaringológico normal. Véase el apéndice 16.1.1. para criterios de exclusión pertenecientes al examen endoscópico.

8. Examen de próstata anterior normal (no hay masa prostática palpable), a partir del ensayo Nasobol-01-2009.

9. Un PSA en suero < 4,0 ng/ml.

9.3.2 Criterios de exclusión

1. Enfermedad intercurrente significativa de cualquier tipo, en particular enfermedad hepática, renal o cardíaca, cualquier forma de diabetes mellitus o enfermedad psiquiátrica.

2. Limitaciones a la movilidad, definidas como dificultad para caminar dos bloques sobre una superficie plana o subir 10 escalones

3. Hematocrito > 54 % en la selección.

4. Historial de cáncer, excluyendo cáncer de piel.

5. Historial de cirugía nasal, específicamente turbinoplastia, septoplasia, rinoplastia, "remodelación de la nariz", o cirugía de seno.

6. Sujeto con fracturas nasales anteriores.

7. Sujeto con alergias activas, tales como rinitis, rinorrea, y congestión nasal.

8. Sujeto con trastornos inflamatorios de la mucosa, especialmente pénfigo, y síndrome de Sjogren.

9. Sujeto con enfermedad sinusal, especialmente sinusitis aguda, sinusitis crónica, o sinusitis alérgica fúngica. 10. Historial de trastornos nasales (p. ej., poliposis, epistaxis recurrente (> 1 hemorragia nasal por mes), abuso de descongestivos nasales) o apnea de sueño.

11. Sujeto que utilice cualquier forma de administración de medicación intranasal, específicamente corticosteroides nasales y oximetazolina que contiene sprays nasales (p. Ej., Dristan, Spray nasal de 12 horas).

12. Historial de reacción adversa severa a los fármacos o leucopenia.

13. Historia de tendencia de hemorragias anormales o tromboflebitis no relacionada con venopunción o canulación intravenosa.

14. Prueba positiva para Hepatitis B, Hepatitis C, o VIH.

15. Historial de asma o de tratamiento para asma en curso.

16. Historial de problemas para dormir.

17. Fumadores (> 10 cigarrillos por día).

18. Bebedores habituales de más de cuatro (4) unidades de alcohol al día (1 unidad = 300 ml de cerveza, 1 vaso de vino, 1 medida de bebida espirituosa), o aquellos que pueden tener dificultad en abstenerse de alcohol durante las 48 horas antes de la visita para toma de sangre de 24 horas.

19. Historial de, o evidencia actual de, abuso de alcohol o de cualquier sustancia de droga, legal o no legal; o análisis toxicológico y alcohólico de la orina positivo para drogas de abuso y alcohol.

20. Tratamiento actual con andrógenos (p. ej., Dehidroepiandrostendiona, Androstenediona) oesteroides anabólicos (p. ej., Testosterona, Dihidrotestosterona).

21. Tratamiento con Estrógenos, antagonistas de GnRH, o de hormona del crecimiento, dentro de los 12 meses anteriores.

22. Tratamiento con fármacos que interfieren con el metabolismo de Testosterona, tal como Anastrozol, Clomifeno, Dutasterida, Finasterida, Flutamida, Ketoconazol, Espironolactona y Testolactona.

23. Tratamiento con andrógeno dentro de las cuatro semanas anteriores (intramuscular, tópica, bucal, etc.). 24. Sujeto con pobre historial de cumplimiento o con poca probabilidad de mantener la asistencia.

25. Participación en cualquier otro estudio de investigación durante la realización de este estudio o 30 días antes del inicio de este estudio, con la excepción de Nasobol-01-2009.

26. Donación de sangre (usualmente 550 ml) en cualquier momento durante este estudio, y dentro del período de 12 semanas antes del inicio de este estudio.

9.3.3 Retirada de los sujetos de la terapia o evaluación

A los sujetos se les informa que tienen libertad de retirarse del estudio en cualquier momento sin necesidad de dar razones para su retirada, y sin consecuencias para su asistencia sanitaria futura. Se les pide informar de inmediato al investigador sobre su decisión. La participación del sujeto puede ser interrumpida por cualquiera de las siguientes razones:

• El deseo propio del sujeto.

• Incumplimiento significativo del protocolo y procedimientos del estudio.

• Enfermedad intercurrente que interfiere con el progreso del estudio.

• Evento adverso intolerable, que incluye descubrimientos anormales clínicamente significativos del laboratorio clínico, donde, en opinión del Investigador clínico, podrían interferir con la seguridad del sujeto.

• La decisión del Investigador clínico de que la retirada del estudio es el mejor interés del sujeto.

El Investigador clínico tiene el derecho de terminar el estudio prematuramente por razones de seguridad, después de haber informado y consultado con el Patrocinador. El Patrocinador tiene el derecho de terminar el estudio antes si las observaciones clínicas recopiladas durante el estudio sugieren que podría no ser justificable continuar o por otras razones descritas en el contrato entre el Patrocinador y los sitios clínicos (p. ej., administrativas, reguladoras, etc.). Sin embargo, esto no es necesario. No hay terminaciones prematuras o abandonos del estudio.

9.4 Tratamientos

9.4.1 Tratamientos administrados

Los sujetos se distribuyen al azar de forma centralizada en los siguientes grupos de tratamiento con el fin de equilibrar el número equitativamente dentro de los grupos en los tres centros:

• Tratamiento A (n=10): Jeringas de TBS-1 precargadas con 125 j l de gel al 4,0% para liberar 5,0 mg de Testosterona por fosa nasal (intranasal) dada t.i.d. a las21:00, 07:00, y 13:00 horas. (dosis total de 30 mg/día) • Tratamiento B (n=10): Jeringas de TBS-1 precargadas con 150 j l de gel al 4,5% para liberar 6,75 mg de Testosterona por fosa nasal (intranasal) dada b.i.d. a las 21:00 y 07:00 horas. (dosis total de 27,0 mg/día)

• Tratamiento C (n=10): Jeringas de TBS-1 precargadas con 125 j l de gel al 4,5% para liberar 5,625 mg de Testosterona por fosa nasal (intranasal) dada t.i.d. a las21:00, 07:00, y 13:00 horas. (dosis total de 33,75 mg/día) 9.4.2 Identidad de los productos en investigación

Nombre del fármaco: TBS-1 (las jeringas están precargadas para contener 5,0 mg, 5,625 mg, y 6,75 mg de Testosterona/jeringa).

Forma farmacéutica: Gel para administración nasal.

Contenido: Principio activo: Testosterona.

Excipientes: Dióxido de silicio, aceite de ricino, Labrafil®.

Modo de administración: Por vía nasal, como dosis única para cada fosa nasal.

Fabricante: Haupt Pharma Amareg.

Números de lote: 0744, 0942, y 0943

Condiciones de almacenamiento: Entre 20-25 °C.

Envasado

El fármaco de estudio TBS-1 se suministra en el sitio de ensayo clínico como una jeringa lista para usarse en una bolsa de aluminio (dos jeringas por bolsa). En el Apéndice 4 del protocolo se describen Ejemplos de Jeringa y Etiquetas de bolsa.

9.4.3 Método de asignación de sujetos al tratamiento

Los sujetos que cumplieron con el criterio de admisión fueron asignados al azar sobre una base 1:1:1 a uno de los tres grupos de tratamiento. En la selección, a cada sujeto se le asigna un número de sujeto en sitio en orden secuencial. Los números de los sujetos consistían en 5 dígitos. Los primeros 2 dígitos reflejaban el número de sitio asignado al investigador, seguido de un número de 3 dígitos para el sujeto. Por ejemplo, 01-001 indica el sitio (01) y el primer sujeto (001).

El número de sujeto se utilizó para identificar al sujeto durante todo el estudio y se incluirá en toda la documentación. No se asignó el mismo número de sujeto a más de un sujeto.

9.4.4 Selección de dosis en el estudio

En un estudio previo, Nasobol-01-2009, se usó un gel de Testosterona al 3,2 %, para liberar 4,0 mg, 5,5 mg y 7,0 mg de Testosterona por vía intranasal usando volúmenes de gel de 125 jl, 172 j l y 219 jl, respectivamente. En este estudio, 5,0 mg, 5,65 mg y 6,75 mg de Testosterona se administran en volúmenes de gel de 125 jl, 125 j l y 150 jl, respectivamente. Este estudio permite investigar la liberación de cantidades similares de Testosterona en volúmenes mucho más pequeños.

9.4.5 Selección y programación de dosis para cada sujeto

Este se basó en los resultados del estudio anterior.

9.4.6 Estudios a ciegas

No hubo estudio a ciegas, ya que este es un estudio de etiqueta abierta. La lógica por no usar un estudio a ciegas es que se miden los criterios de valoración analíticos, que son más cuantitativos que cualitativos, y no se someten a ningún sesgo que sea introducido por los sujetos o los investigadores.

9.4.7 Terapia anterior y concomitante

Los siguientes medicamentos están prohibidos durante el transcurso del estudio:

Sujeto que utilice cualquier forma de administración de medicación intranasal, específicamente corticosteroides nasales y oximetazolina que contiene sprays nasales (p. Ej., Dristan, Spray nasal de 12 horas).

Tratamiento actual con andrógenos (p. ej., Dehidroepiandrostendiona, Androstenediona) oesteroides anabólicos (p. ej., Testosterona, Dihidrotestosterona). Tratamiento con Estrógenos, antagonistas de GnRH, o de hormona del crecimiento, dentro de los 12 meses anteriores.

Tratamiento con fármacos que interfieren con el metabolismo de Testosterona, tal como; Anastrozol, Clomifeno, Dutasterida, Finasterida, Flutamida, Ketoconazol, Espironolactona y Testolactona.

Tratamiento con andrógeno dentro de las cuatro semanas anteriores (intramuscular, tópica, bucal, etc.).

9.4.8 Cumplimiento del tratamiento

Todos los fármacos se administran de acuerdo con el protocolo. Es la responsabilidad principal del Investigador asegurarse de que se mantenga un registro preciso de entrega y devolución de fármacos. Al final del estudio, los envases originales utilizados son devueltos al patrocinador para su destrucción. La contabilidad de los fármacos es verificada por los supervisores durante el transcurso del estudio y antes de la destrucción de los fármacos restantes del estudio.

Durante la Visita 2, los sujetos reciben un suministro de bolsas para una semana; 18 bolsas para el tratamiento A, 12 bolsas para el tratamiento B, y 18 bolsas para el tratamiento C. Cada bolsa contenía dos jeringas precargadas con un gel de TBS para el tratamiento A, B, o C. A los sujetos se les instruye cómo administrar el gel y se les da también un diario para indicar los tiempos de administración en sus casas.

9.5 Variables de eficacia y seguridad

9.5.1 Mediciones de eficacia y seguridad evaluadas

El parámetro de eficacia primaria es el ABC obtenida en las 24 horas después de la administración de TBS-1. A partir del ABC se calcula la Cpromedio durante 24 horas.

• La área bajo la curva de concentración (ABC) tanto para la dosificación b.i.d. como t.i.d. se determina para el intervalo de tiempo de 0 a 24 horas usando la regla trapezoidal.

• La concentración promedio en el intervalo de dosificación (Cpromedio) se calcula a partir del ABC usando la siguiente fórmula: Cpromedio = ABC^o.,/^t, con ^t= tiempo de intervalo de dosificación.

• La fluctuación pico a valle (PTF) y la oscilación pico a valle se calcula de la siguiente manera:

PTF (C máx-Cmín)/Cpromedio

PTS = (C máx-Cmín)/Cpromedio

• Cmín, Cmáx, y tmáx se toman de los valores actuales medidos. Los valores se determinan con respecto al tiempo de administración de la testosterona en los sujetos tratados.

• Se calcula el porcentaje de sujetos con valores de Cpromedio de 24 h para la concentración de Testosterona, DHT y Estradiol en suero por encima, dentro y por debajo del respectivo intervalo de referencia.

• Pueden realizarse, según sea necesario, análisis exploratorios adicionales de los parámetros (PK).

Análisis de datos de seguridad

Se supervisan la eritrocitosis, la anemia y las infecciones midiendo los hemogramas completos en la selección y en la visita de Cierre. Un médico otorrinolaringólogo examinó los sujetos e identifica cualquier cambio clínicamente significativo en la mucosa nasal en el seguimiento en comparación con el valor inicial.

Se evalúan la química clínica y el análisis de orina en la Visita de selección 1 y en el cierre, hipo o hiperglucemia, función renal, función hepática (enfermedad hepatocelular o de hígado obstructivo), daños en músculos esquelético/cardíaco, y cambios en la homeostasis de calcio.

Se mide el PSA en suero como medida cautelar para medir posibles cambios en la próstata, aunque no se espera que se produzcan cambios en la próstata ni en el PSA en suero en un plazo corto del tratamiento.

La medición de la Testosterona, Dihidrotestosterona y Estradiol en suero, en la Visita de selección 1 y en la Visita 3 permitió observar cualquier excursión más allá del límite superior del intervalo de referencia para los dos productos fisiológicos de Testosterona; DHT y Estradiol.

Se realiza el análisis de seguridad a todos los sujetos que recibieron TBS-1. La ocurrencia de eventos adversos se presenta por grupo de tratamiento, por gravedad, y por relación con los fármacos del estudio. Todos los eventos adversos se describen y evalúan con respecto a la causalidad y gravedad. Los eventos adversos se clasifican usando MedDRA. Sin embargo, son muy pocos, y todos menos dos no están relacionados con el fármaco.

Seguridad del sujeto

• Supervisión de los sujetos y procedimientos de emergencia: Medicación de emergencia, equipo y camilla para el sujeto están disponibles en el centro de estudio. Durante la fase "en casa", los sujetos disponen de un número de teléfono para emergencias con el fin de poder ponerse en contacto con el investigador clínico.

• Los eventos adversos se definen como cualquier ocurrencia médica inapropiada en un sujeto o sujeto de ensayo clínico al que se le haya administrado un producto médico y que puede o no puede tener una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un evento adverso puede ser cualquier signo desfavorable e involuntario, hallazgo de laboratorio, síntoma o enfermedad asociada temporalmente con el uso de un producto médico de investigación, si se considera relacionado con éste o no. Cualquier afección preexistente durante el ensayo clínico que empeora durante el estudio clínico es considerada como un evento adverso.

• Una reacción adversa se define como cualquier respuesta inapropiada y no prevista a un producto de investigación relacionado con cualquier dosis administrada. Todas las reacciones adversas que el Investigador clínico o el Patrocinador consideren que tienen una relación causal razonable con un producto médico se califican como reacciones adversas. Con ello se pretende transmitir, en general, que existen pruebas o argumentos que sugieren una relación causal.

• Una reacción adversa no prevista se define como una reacción adversa, cuya naturaleza o gravedad no es consistente con la información de producto aplicable.

• Un evento adverso grave o una reacción adversa grave se define como cualquier ocurrencia o efecto médico inapropiado que, en cualquier dosis, resulte en la muerte, sea mortal, requiera hospitalización o prolongación de la hospitalización existente del Sujeto, dé como resultado una discapacidad persistente significativa, o sea una anomalía congénita o un defecto de nacimiento.

• El período de observación se extiende desde el tiempo en que el sujeto empezó la medicación del estudio hasta el final de la Visita 3 para los sujetos hipogonadales. Los EAs que continúen al final del período de estudio se continúan hasta que el Investigador considere que los EAs alcanzan un criterio de valoración clínico estable o se resuelvan.

• El porcentaje de los sujetos con DHT y Estradiol en suero superior al límite superior del intervalo de referencia, para los respectivos analitos.

• Los hallazgos de cierre del Día 8 se comparan con los resultados de selección, y los cambios clínicamente significativos se identifican mediante lo siguiente:

◦ Signos vitales y eventos adversos: Presión sanguínea, Temperatura corporal, Frecuencia respiratoria, Ritmo cardíaco.

◦ Examen otorrinolaringológico.

◦ Hemograma completo para evaluar cambios en el recuento de glóbulos blancos, hemoglobina y hematocritos.

◦ Perfil químico clínico; Na/K, glucosa, urea, creatinina, calcio, fosfato, ácido úrico, bilirrubina total, albúmina, AST, ALT, ALP, GGT, CK, y PSA.

• Clasificaciones:

◦ Un evento adverso serio (EAS) o reacción adversa seria: Definido como cualquier ocurrencia o efecto médico inapropiado a cualquier dosis; resulte en la muerte, sea mortal, requiera hospitalización del Sujeto o la prolongación de la hospitalización existente del Sujeto, dé como resultado una discapacidad o incapacidad persistente o significativa, sea una anomalía congénita o defecto de nacimiento, una condición médicamente importante, es decir, el EA puso en peligro al sujeto, o requiere una intervención para prevenir uno de los resultados enumerados anteriormente.

◦ EA no serio: Cualquier EA que no cumpla los criterios de EAS.

◦ Intensidad: Un evento/reacción adverso se clasifica como Leve, Moderado o Grave.

◦ Causalidad: El evento adverso puede ser considerado una reacción adversa frente a un producto médico en investigación cuando existe una "relación causal razonable" entre el evento y el producto en investigación. El siguiente grado de relación causal podría ser considerado:

■ Definido: existe una relación temporal plausible con la administración del fármaco y su retirada, y vuelve a aparecer después de retomar el fármaco.

■ Probable: existe una relación temporal plausible con la administración del fármaco.

■ Posible: existe una relación temporal plausible con la administración del fármaco pero puede asociarse razonablemente a otros factores.

■ Improbable: no tiene una relación temporal plausible con la administración del fármaco.

■ Desconocido: no hay elementos suficientes para establecer una correlación con la ingestión de fármacos.

■ No relacionado: no se puede correlacionar con la administración del fármaco.

• Procedimiento a seguir en el caso de eventos adversos: Todos los eventos adversos detectados por el Investigador clínico se registran en la sección especial del Formulario de informe de casos. Cualquier evento clasificado como serio, independientemente de la relación causal, tiene que ser notificado al CRO y al Patrocinador en un plazo de 24 horas. No hay eventos adversos serios.

9.5.2 Idoneidad de las mediciones

Todas las mediciones usadas en este estudio son índices estándar de eficacia, PK y seguridad, y en general son reconocidos como fiables, exactos y relevantes.

9.5.3. Variable(s) de eficacia primaria

Los perfiles farmacocinéticos de Testosterona en suero para sujetos dosificados en los Tratamientos A, B y C que tienen:

1. Un valor de Cpromedio de 24 h > 300 ng/dl y < 1050 ng/dl.

2. El porcentaje de sujetos en cada grupo de tratamiento con un Cpromedio de 24 h inferior a, dentro y superior al intervalo de referencia de Testosterona en suero de 300 ng/dl-1050 ng/dl.

9.6 Control de calidad de los datos

Se verifican las entradas de CFE mediante los supervisores contra documentos fuente. Todas las entradas en la base de datos incluían los datos de CRF y el diario del sujeto, los resultados de PK, y los valores de laboratorio. Todos los datos son auditados al 100 % después de ser introducidos en la base de datos para este informe.

9.7 Métodos estadísticos previstos en el protocolo y determinación del tamaño de las muestras

9.7.1 Planes estadísticos y analíticos

El Plan de análisis de PK es como se ha descrito anteriormente. El Plan de análisis para los Signos vitales y los Resultados de laboratorio se comparan con los resultados de valor inicial después del análisis de PK. Los otros datos que incluyendo datos demográficos son descriptivos. No se realiza un análisis estadístico ya que los tamaños de los grupos no se seleccionan sobre la base de la significancia estadística.

9.7.2 Determinación del tamaño de las muestras

A partir de los resultados obtenidos de la realización de varios estudios farmacocinéticos en grupos de 10 sujetos por cohorte, son suficientes para una descripción aceptable de los parámetros farmacocinéticos en esta población. Como se trata de un estudio de PK de Fase II relativamente modesto con la intención de investigar dos concentraciones más altas de gel de TBS-1, no se realiza un cálculo del tamaño real de la muestra.

9.8 Cambios en la realización del estudio o del análisis previsto

El protocolo se modifica el 27 de julio de 2010. El cambio requerido es en la programación de las extracciones de sangre. La cantidad de extracciones de sangre siguió siendo la misma. Este cambio es necesario para permitir la captura completa del pico de absorción de testosterona después de la tercera dosificación TID que se produjo a las 13:00 horas del Día 8 o a las 16:00 horas después de la administración inicial del fármaco a las 21:00 horas del día anterior (Día 7).

10. SUJETOS DEL ESTUDIO

10.1 Disposición de los sujetos

El estudio se lleva a cabo en tres centros situados en Miami, FL, Shreveport, LA y Tucson, AZ.

Los tres grupos de tratamiento se dividen de igual manera entre los tres sitios. Ocho Sujetos recibieron el Tratamiento A, siete Sujetos recibieron los Tratamientos B y C, respectivamente. Hay un total de 22 sujetos en el estudio. Asimismo, cinco sujetos que participaron en el estudio clínico anterior no superaron la selección, por lo tanto, no están asignados al estudio.

T l 1 .1. Di i i n l r i i Tr mi n

10.2 Desviaciones en el protocolo

No hay desviaciones farmacocinéticas significativas.

11. TICAS

11.1 Conjuntos de datos analizados

La población PK se define como sujetos que reciben el Tratamiento A, B o C, y que completan el estudio sin una importante violación del protocolo o a partir de los cuales es posible caracterizar adecuadamente el perfil PK. La población PK se usa para el análisis de los datos PK.

Basado en los criterios anteriores, veintidós (22) sujetos son incluidos en la población PK. El número de sujetos por sitio y por tratamiento se muestran a continuación.

T l 11.1.1: Di i i n n l l i n PK:

11.2 Características demográficas y otras características de valor inicial

Los datos demográficos y las características se presentan por grupo de dosis para todos los sujetos tratados en la Tabla 11.2. No se observan diferencias significativas entre los tres grupos para ninguna de las características.

T l 11.2: ín i l r rí i m r fi - l

continuación

Las poblaciones tratadas para el Grupo A tienen una edad media de 52,38, para el Grupo B de 53,86, y para el Grupo C de 51,57. Las desviaciones estándar son 12,55, 11,04, y 9,90, respectivamente. La distribución étnica y racial son esencialmente las mismas en cada grupo.

11.3 Medición del cumplimiento de los tratamientos

El cumplimiento de la utilización de los fármacos durante la estancia en casa del estudio se determina mediante una revisión de los diarios y la devolución de las bolsas y las jeringas. Aunque el método no es absoluto, es suficiente para establecer un cumplimiento razonable. Uno de los sujetos no pudo encontrar su diario.

11.4 Resultados farmacocinéticos y estadísticos

11.4.1 Métodos

Las concentraciones en sangre se reciben de ABL y se transfieren electrónicamente desde Trimel Biopharma SRL a la unidad estadística de PharmaNet. Las concentraciones de Testosterona y dihidrotestosterona en suero se proporcionan en ng/ml. Sin embargo, las concentraciones en suero se convierten a ng/dl para el cálculo de PK a fin de coincidir con las unidades de los intervalos de referencia de la bibliografía.

Durante el ensayo, el sitio clínico 1 realiza un muestreo de PK un día después de lo especificado en el protocolo que se inicia en el Día 8 en lugar del Día 7. Este cambio no está previsto. En consecuencia, los tiempos reales se calculan en relación con la administración del fármaco a las 21:00 en el Día 8 para los sujetos del sitio clínico 1 y la administración del fármaco a las 21:00 h en el Día 7 para los sujetos de los sitios clínicos 2 y 3.

Para el sujeto n.° 02-003, el tiempo de dosificación no se registra en el Día 7. En consecuencia, se usan tiempos de muestreo de la programación en lugar de los tiempos de muestreo actuales para los cálculos de PK. Las muestras de 16,33 h y 16,67 h para el sujeto 01-001 se extraen al mismo tiempo debido a razones técnicas. El tiempo de muestreo de la programación se usa para la muestra de las 16,33 h, mientras que el tiempo de muestreo actual se usa para la muestra de las 16,67 h.

Excluyendo las excepciones anteriores, las desviaciones de tiempo durante el muestreo se tratan de la siguiente manera: para todos los tiempos de muestreo, la diferencia entre el tiempo de muestreo programado y el actual se considera aceptable si es inferior a 1 minuto. Cuando la diferencia supera este límite de tiempo, los tiempos de muestreo actuales (redondeado en tres dígitos decimales) se usan para calcular los parámetros farmacocinéticos, excepto las muestras de predosis, que siempre se notifican como cero (0,000), independientemente de las desviaciones de tiempo. Los tiempos de muestreo programados se presentan en las tablas de concentración y en gráficos en el informe estadístico.

Los cálculos de PK se realizan usando WinNonlin™ versión 5.2 (o superior), validado de acuerdo con las expectativas de la industria y los requisitos reglamentarios. Los cálculos estadísticos descriptivos también se realizan Microsoft® Office Excel 2003. Microsoft® Office Excel 2003 y Microsoft® Office Word 2003 se usan para la tabulación de los datos del informe.

Se proporcionan estadísticas descriptivas (N, media, desviación estándar (DE), coeficiente de variación (CV), mediana, Valor mínimo (Mín.), y valor máximo (Máx)) de las concentraciones en suero versus tiempo, así como todos los parámetros farmacocinéticos para cada tratamiento en cada nivel de dosis usando la población evaluable.

Todas las cifras se presentan usando escalas lineal (a) y semilog (b).

Para el cálculo de los parámetros PK de las tres últimas administraciones de fármacos (Tratamientos A y C: 0 horas a 10 horas, 10 horas y 16 horas y 16 horas y 24 horas; tratamiento B: 0 horas a 10 horas y 10 horas y 24 horas), los valores de concentración para Testosterona, Dihidrotestosterona, y Estradiol en suero en los puntos de tiempo de 10 horas (predosis para la segunda administración del fármaco) y 16 horas (predosis para la tercera administración del fármaco bajo los Tratamientos A y C) se obtienen imputando el valor de la concentración en suero en los puntos de tiempo de 9,75 horas y 15,75 horas, respectivamente.

Los siguientes parámetros farmacocinéticos se determinan para todos los sujetos para Testosterona, Dihidrotestosterona y Estradiol:

Para los Tratamientos A y C (t.i.d ): ABC0-T, ABC0-10, ABC10-16, ABC16-24, Cmáx, Cmáx0-10, Cmáx 10-^ Cmáx ^ ^ , Cm¡n, Cmín

0-10, Cmín 10-^ Cmín ^ ^ , Cpromedio, Cpromedio 0-10, Cpromedio 10-^ Cpromedio ^ ^ , tmáx, tmáx 0-10, tmáx 10-^ tmáx^ ^ , tmáx 10-24, PTF,

PTS.

Para el Tratamiento B (b.i.d.): ABC0-T, ABC0-10, ABC10-24, Cmáx, Cmáx 0-10, Cmáx 10-

Cmín, Cmín 0-10, Cmín Cpromedio 0-10, Cpromedio 10-24, tmáx, tmáx 0-10, tmáx 10-24, PTF, PTS.

Adicionalmente, se calcula el porcentaje de sujetos con valores de Cpromedio para Testosterona, Dihidrotestosterona y Estradiol en suero por encima de, dentro, y por debajo de su respectivo intervalo de referencia para cada tratamiento. También, se proporciona el porcentaje de tiempo medio de Testosterona, Dihidrotestosterona y Estradiol en suero (% de Tiempo por encima de), dentro (% de Tiempo dentro) y por debajo (% de Tiempo por debajo) del correspondiente intervalo de referencia para cada tratamiento. El cálculo de todos estos parámetros farmacocinéticos se explica a continuación.

11.4.1.1 Concentraciones máximas y mínimas observadas y tiempo de concentraciones pico observadas

Cmáx, la concentración máxima observada y Tmáx, el tiempo para alcanzar esas concentraciones pico, así como Cmín, la concentración mínima observada, se determinan para cada sujeto y para cada tratamiento de la siguiente manera:

Cmáx: Concentración máxima observada a lo largo del intervalo de dosificación. Este parámetro se calcula

para los Tratamientos A, B y C.

Cmáx 0-10: Concentración máxima observada desde el tiempo cero hasta 10 horas. Este parámetro se calcula para

los Tratamientos A, B y C.

Cmáx 10-16: Concentración máxima observada desde el tiempo 10 horas hasta 16 horas. Este parámetro se calcula

para los Tratamientos A y C.

Cmáx 16-24: Concentración máxima observada desde el tiempo 16 horas hasta 24 horas. Este parámetro se calcula

para los Tratamientos A y C.

Cmáx 10-24: Concentración máxima observada desde el tiempo 10 horas hasta 24 horas. Este parámetro se calcula únicamente para el Tratamiento B.

Cmín: Concentración mínima observada a lo largo del intervalo de dosificación. Este parámetro se calcula para

los Tratamientos A, B y C.

Cmín 0-10: Concentración mínima observada desde el tiempo cero hasta 10 horas. Este parámetro se calcula para

los Tratamientos A, B y C.

Cmín 10-16: Concentración mínima observada desde el tiempo 10 horas hasta 16 horas. Este parámetro se calcula

para los Tratamientos A y C.

Cmín 16-24: Concentración mínima observada desde el tiempo 16 horas hasta 24 horas. Este parámetro se calcula

para los Tratamientos A y C.

Cmín 10-24: Concentración mínima observada desde el tiempo 10 horas hasta 24 horas. Este parámetro se calcula únicamente para el Tratamiento B.

tmáx: Tiempo de Cmáx observada a lo largo del intervalo de dosificación. Este parámetro se calcula para los Tratamientos A, B y C.

tmáx 0-10: Tiempo de Cmáx observada desde el tiempo cero hasta 10 horas. Este parámetro se calcula para los Tratamientos A, B y C.

tmáx 10-16: Tiempo de Cmáx observada desde el tiempo 10 horas hasta 16 horas. Este parámetro se calcula para los Tratamientos A y C.

tmáx 16-24: Tiempo de Cmáx observada desde el tiempo 16 horas hasta 24 horas. Este parámetro se calcula para

los Tratamientos A y C.

tmáx 10-24: Tiempo de Cmáx observada desde el tiempo 10 horas hasta 24 horas. Este parámetro se calcula únicamente para el Tratamiento B.

11.4.1.2 Áreas bajo las curvas concentración-tiempo

El cálculo de las ABCs se realiza usando el método trapezoidal lineal. Se calcula ABC0-T desde el tiempo de dosis (0) hasta el tiempo de dosis □ (□ = 24 h). Sin embargo, en el caso en que la muestra de 24 h se recoja con una desviación de tiempo, el ABC0-T se estima en función de la concentración estimada a las 24 horas usando la línea de regresión calculada a partir de la fase de eliminación, y no a partir de la concentración en el tiempo de observación actual.

En el caso en que el último valor de concentración (Y) falte o no se corresponda a un tiempo de muestreo programado (es decir, 10 horas y 16 horas), ABC^x-^yse extrapola usando la fase de eliminación del sujeto correspondiente, si puede calcularse.

Se calculan las siguientes ABCs:

ABCo-t: Área bajo la curva de concentración-tiempo para un intervalo de dosificación. Este parámetro se calcula para los Tratamientos A, B y C.

ABC0-10: Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta 10 horas. Este parámetro se calcula para los Tratamientos A, B y C.

ABC10-16: Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 10 horas a 16 horas. Este parámetro se calcula para los Tratamientos A y C.

ABC16-24: Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 16 horas a 24 horas. Este parámetro se calcula para los Tratamientos A y C.

ABC10-24: Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 10 horas a 24 horas. Este parámetro se calcula únicamente para el Tratamiento B.

Las Cpromedio se calculan de la siguiente manera:

Cpromedio: Concentración promedio durante el intervalo de dosificación, calculada como AUCO-^t/^t(^t=24 horas).

Este parámetro se calcula para los Tratamientos A, B y C.

Cpromedio 0-10: Concentración promedio desde el tiempo cero hasta 10 horas, calculada como ABC0-10/10. Este parámetro se calcula para los Tratamientos A, B y C.

Cpromedio 10-16: Concentración promedio desde el tiempo 10 horas hasta 16 horas, calculada como ABC10-16/6.

Este parámetro se calcula para los Tratamientos A y C.

Cpromedio 16-24: Concentración promedio desde el tiempo 16 horas hasta 24 horas, calculada como ABC16-24/8.

Este parámetro se calcula para los Tratamientos A y C.

Cpromedio 10-24: Concentración promedio desde el tiempo 10 horas hasta 24 horas, calculada como ABC10-24/14.

Este parámetro se calcula únicamente para el Tratamiento B.

11.4.1.3 Concentraciones promedio del fármaco

Las Cpromedio se calculan de la siguiente manera:

Este parámetro se calcula para los Tratamientos A, B y C.

Este parámetro se calcula para los Tratamientos A y C.

Este parámetro se calcula únicamente para el Tratamiento B.

11.4.1.4 Fluctuación pico a valle y oscilación pico a valle

La fluctuación pico a valle (PTF) y la oscilación pico a valle se calculan de la siguiente manera:

PTF: Fluctuación pico a valle, calculada como (Cmáx-Cmm)/Cpromedio. Este parámetro se calcula para los Tratamientos A, B y C.

PTS: Oscilación pico a valle, calculada como (Cmáx-Cmm)/Cmm Este parámetro se calcula para los Tratamientos A, B y C.

11.4.1.5 Porcentaje de Tiempo por encima, Dentro y por Debajo del intervalo de referencia y porcentaje de Sujetos con Cpromedio por Encima, Dentro y por Debajo del Intervalo de referencia

Los porcentajes de tiempo durante los que las observaciones se encuentran por encima (% de Tiempo por Encima), dentro (% de Tiempo Dentro), y por debajo (% de Tiempo por Debajo) de los intervalos de referencia se calculan para cada sujeto y Tratamiento para testosterona, Dihidrotestosterona y Estradiol en suero. Se calcula el porcentaje de sujetos con valores de Cpromedio para Testosterona, Dihidrotestosterona y Estradiol en suero por encima de, dentro, y por debajo de su respectivo intervalo de referencia para cada tratamiento. Los intervalos de referencia son de 300 ng/dl a 1050 ng/dl para Testosterona, 25,5 ng/dl a 97,8 ng/dl para Dihidrotestosterona y 3 pg/ml a 81 pg/ml para Estradiol.

PTS: Oscilación pico a valle, calculada como (Cmáx-Cmín)/Cmín Este parámetro se calcula para los Tratamientos A, B y C.

11.4.1.6 Análisis estadístico

Se calculan únicamente estadísticas descriptivas (N, media, DE, CV, mediana, Mín. y Máx.) sobre las concentraciones en suero y los parámetros PK para cada tratamiento. No se realiza ningún análisis estadístico inferencial.

11.4.2 Análisis de la farmacocinética y cuestiones estadísticas

11.4.2.2 Tratamiento de los datos que faltan

Las muestras que no se analizan debido a un volumen insuficiente (véase el informe bioanalítico) se registran como INV (volumen insuficiente para el análisis) en las tablas de concentración.

Estas muestras se consideran faltantes para los análisis farmacocinéticos y estadísticos. Ya que los parámetros PK podrían estimarse usando los puntos de datos restantes, los sujetos con datos faltantes se mantienen en el análisis farmacocinético.

11.4.2.3 Análisis farmacocinético

Para los Tratamientos A y C (t.i.d.): ABC^o-^t, ABC0-10, ABC10-16, ABC16-24, Cmáx, Cmáx 0-10, Cmáx 10-16, Cmáx 16-24, Cmín, Cmín 0-10, Cmín 10-^ Cmín ^ ^ , Cpromedio, Cpromedio 0-^ Cpromedio 10-^ Cpromedio ^ ^ , tmáx, tmáx 0-^ tmáx 10-^ tmáx^ ^ , tmáx^ ^ , PTF, PTS.

Para el Tratamiento B (b.i.d.): ABC^o-^t, ABC0-10, ABC10-24, Cmáx, Cmáx0-10, Cmáx 10-24, Cmín, Cmín 0-10, Cmín 10-24, Cpromedio, Cpromedio 0-10, Cpromedio 10-24, tmáx 0-10, tmáx 10-24, PTF, PTS. Adicionalmente, se calcula el porcentaje de sujetos con valores de Cpromedio para Testosterona, Dihidrotestosterona y Estradiol en suero por encima de, dentro, y por debajo de su respectivo intervalo de referencia para cada tratamiento. También, se proporciona el porcentaje de tiempo medio de Testosterona, Dihidrotestosterona y Estradiol en suero (% de Tiempo por encima de), dentro (% de Tiempo dentro) y por debajo (% de Tiempo por debajo) del correspondiente intervalo de referencia para cada tratamiento. El cálculo de todos estos parámetros farmacocinéticos se explica a continuación.

Con la excepción de las Tablas de texto (numeradas como 11.4.2.3-1 a 11.4.2.3-3) y de las Figuras de texto (numeradas como 11.4.2.3-1 a 11.4.2.3-3), todas las tablas y figuras referidas en esta sección se presentan en las secciones 14.2.1 y 14.2.2, respectivamente. En aras de la brevedad, los tratamientos con TBS-1 se identifican en el texto del informe estadístico por su código de tratamiento: A (125 pl de gel al 4 % dado t.i.d. para una dosis total de 30 mg/día), B (150 pl de gel al 4,5 % se da t.i.d. para una dosis total de 27,0 mg/día) y C (125 pl de gel al 4,5 % dado t.i.d. para una total dosis de 33,75 mg/día).

Las muestras de sangre para el análisis farmacocinético se recopilan antes y después de la administración del fármaco a las 21:00 en el Día 7 a las 0,333, 0,667, 1,00, 1,50, 2,00, 3,00, 6,00, 9,00, 9,75, 10,33, 10,66, 11,0, 11,5, 12.0, 13,0, 14,0, 15,75, 16,33, 16,66, 17,0, 17,5, 18,0, 20,0, 22,0, 24,0 horas para los Tratamientos A y C. Las muestras de sangre para el análisis farmacocinético se recopilan antes y después de la administración del fármaco a las 21:00 horas en el Día 7 a las 0,333, 0,667, 1,00, 1,50, 2,00, 3,00, 6,00, 9,00, 9,75, 10,33, 10,66, 11,0, 11,5, 12,0, 13.0, 16,0, 19,0, 22,0, y 24,0 horas para el Tratamiento B. Los tiempos de muestreo actuales usados para el cálculo de PK se muestran en las Tablas 14.2.1.22, 14.2.1.23 y 14.2.1.24 para los Tratamientos A, B y C, respectivamente.

TESTOSTERONA

Las concentraciones de Testosterona en suero medidas para cada sujeto en cada tiempo de muestreo aparecen en las Tablas 14.2.1.1, 14.2.1.2 y 14.2.1.3 de acuerdo con el tratamiento. Los gráficos de los niveles en suero individuales durante el período de muestreo se presentan usando tanto las escalas lineal (a) como semilog (b) en las Figuras 14.2.2.1 a 14.2.2.22. Las líneas para los límites mínimo (300 ng/dl) y máximo (1050 ng/dl) del intervalo de referencia para las concentraciones de testosterona en suero también se presentan con fines de información. También, también se presenta una línea para la concentración promedio del fármaco (Cpromedio) durante el intervalo de dosificación (^t=24 horas) en los perfiles individuales.

Los gráficos de los niveles en suero medios durante el período de muestreo se presentan usando tanto las escalas lineal (a) como semilog (b) en las Figuras 14.2.2.23, 14.2.2.24 y 14.2.2.25 para los Tratamientos A, B y C, respectivamente. Las barras de error en estos perfiles medios corresponden a una desviación estándar. Las líneas para el límite máximo y límite mínimo de los intervalos de referencia también se presentan en las cifras medias.

El gráfico medio en la escala lineal para cada tratamiento también se presenta a continuación en la Figura de texto 11.4.2.3-1.

Figura 11.4.2.3-1: Concentración de testosterona en suero media (ng/dl) Perfil de tiempo para cada tratamiento

Tiem po (h)

Los parámetros farmacocinéticos calculados para cada sujeto de acuerdo con el tratamiento se muestran en las Tablas 14.2.1.4, 14.2.1.5 y 14.2.1.6 para los Tratamientos A, B y C, respectivamente. Se resumen en la Tabla de texto 11.4.2.3-1.

Los porcentajes de tiempo durante los que las observaciones se encuentran por encima (% de Tiempo por Encima), dentro (% de Tiempo Dentro), y por debajo (% de Tiempo por Debajo) del intervalo de referencia se calculan para cada sujeto y se presentan en las Tablas 14.2.1.4, 14.2.1.5 y 14.2.1.6 para los tratamientos A, B y C, respectivamente. Estos resultados también se resumen en la Tabla de texto 11.4.2.3.1.

Se calcula el porcentaje de sujetos con valores de Cpromedio para Testosterona en suero por encima, dentro y por debajo del intervalo de referencia para cada tratamiento y se presentan en la Tabla 14.2.1.7. Estos resultados también se resumen en la Tabla de texto 11.4.2.3.1.

DIHIDROTESTOSTERONA

Las concentraciones de Dihidrotestosterona en suero medidas para cada sujeto en cada tiempo de muestreo aparecen en las Tablas 14.2.1.8, 14.2.1.9 y 14.2.1.10 de acuerdo con el tratamiento. Los gráficos de los niveles en suero individuales durante el período de muestreo se presentan usando tanto las escalas lineal (a) como semilog (b) en las Figuras 14.2.2.26 a 14.2.2.47. Las líneas para los límites mínimo (25,5 ng/dl) y máximo (97,8 ng/dl) del intervalo de referencia para las concentraciones de dihidrotestosterona en suero también se presentan con fines de información. También, también se presenta una línea para la concentración promedio del fármaco (Cpromedio) durante el intervalo de dosificación (t=24 horas) en los perfiles individuales.

Los gráficos de los niveles en suero medios durante el período de muestreo se presentan usando tanto las escalas lineal (a) como semilog (b) en las Figuras 14.2.2.48, 14.2.2.49 y 14.2.2.50 para los Tratamientos A, B y C, respectivamente. Las barras de error en estos perfiles medios corresponden a una desviación estándar. Las líneas para el límite máximo y límite mínimo de los intervalos de referencia también se presentan en las cifras medias.

El gráfico medio en la escala lineal para cada tratamiento también se presenta a continuación en la Figura de texto 11.4.2.3-2.

Figura 11.4.2.3-2: Concentración de dih idrotestosterona en suero media (ng/dl) Perfil de tiempo para cada tratam iento

Tiem po (h)

De acuerdo con SAP, el ABC^x-^yse calcula en función de la concentración estimada (Y) usando la línea de regresión calculada a partir de los datos de la fase de eliminación cuando la última concentración (Y) no se corresponde con un tiempo de muestreo programado. Para el sujeto n.° 01-002 y 02-007, la fase de eliminación no está bien caracterizada debido a la fluctuación en la concentración de Dihidrotestosterona en suero para los intervalos de 10 a 16 horas y de 0 a 10 horas, respectivamente. Por lo tanto, los valores de ABC10-16 y Cpromedio 10-16(derivada a partir de ABC10-16) no pudieron calcularse para el sujeto N.° 01-002 para el Tratamiento A (N = 7 para estos parámetros). También, los valores de ABC0-10 y Cpromedio 0-10(derivada a partir de ABC0-10) no pudieron calcularse para el sujeto N.° 02-007 para el Tratamiento A (N = 7 para estos parámetros).

Los parámetros farmacocinéticos calculados para cada sujeto de acuerdo con el tratamiento se muestran en las Tablas 14.2.1.11, 14.2.1.12 y 14.2.1.13 para los Tratamientos A, B y C, respectivamente. Se resumen en la Tabla de texto 11.4.2.3-2.

T l 11.4.2. -2: mri l rm r f rm in i ihi r r n r r mi n

continuación

Los porcentajes de tiempo durante los que las observaciones se encuentran por encima (% de Tiempo por Encima), dentro (% de Tiempo Dentro), y por debajo (% de Tiempo por Debajo) del intervalo de referencia se calculan para cada sujeto y se presentan en las Tablas 14.2.1.11, 14.2.1.12 y 14.2.1.13 para los tratamientos A, B y C, respectivamente. Estos resultados también se resumen en la Tabla de texto 11.4.2.3.2. Se calcula el porcentaje de sujetos con valores de Cpromedio para Dihidrotestosterona en suero por encima, dentro y por debajo del intervalo de referencia para cada tratamiento y se presentan en la Tabla 14.2.1.14. Estos resultados también se resumen en la Tabla de texto 11.4.2.3.2.

ESTRADIOL

Las concentraciones de Estradiol en suero medidas para cada sujeto en cada tiempo de muestreo aparecen en las Tablas 14.2.1.15, 14.2.1.16 y 14.2.1.17 de acuerdo con el tratamiento. Los gráficos de los niveles en suero individuales durante el período de muestreo se presentan usando tanto las escalas lineal (a) como semilog (b) en las Figuras 14.2.2.51 a 14.2.2.72. Las líneas para los límites mínimo (3 pg/ml)y máximo (81 pg/ml) del intervalo de referencia para las concentraciones de Estradiol en suero también se presentan con fines de información. También, también se presenta una línea para la concentración promedio del fármaco (Cpromedio) durante el intervalo de dosificación (t=24 horas) en los perfiles individuales.

Los gráficos de los niveles en suero medios durante el período de muestreo se presentan usando tanto las escalas lineal (a) como semilog (b) en las Figuras 14.2.2.73, 14.2.2.74 y 14.2.2.75 para los Tratamientos A, B y C, respectivamente. Las barras de error en estos perfiles medios corresponden a una desviación estándar. Las líneas para el límite máximo y límite mínimo de los intervalos de referencia también se presentan en las cifras medias. El gráfico medio en la escala lineal para cada tratamiento también se presenta a continuación en la Figura de texto 11.4.2.3-3.

Figura 11.4.2.3-3: Concentración de estradiol en suero media (ng/dl) Perfil de tiempo para cada tratamiento

Tiem po (h)

De acuerdo con SAP (sección 8,3), el ABC^x-^yse calcula en función de la concentración estimada (Y) usando la línea de regresión calculada a partir de los datos de la fase de eliminación cuando la última concentración (Y) no se corresponde con un tiempo de muestreo programado. Sin embargo, para algunos sujetos, la fase de eliminación no está bien caracterizada debido a la fluctuación en la concentración de estradiol en suero de la siguiente manera:

• Sujeto N.°: 02-007 para los intervalos de tiempo de 0 a 10 horas y para 0 a 24 horas para el Tratamiento A. Para este sujeto no pudieron calcularse los siguientes parámetros PK: ABC0-10, Cpromedio 0-10, AB^c0-^t, Cpromedio y PTF para el Tratamiento A (N = 7 para estos parámetros).

• Sujeto Números: 01-002 y 01-007 para el intervalo de tiempo de 10 a 16 horas para el Tratamiento A. El ABC10-16 y la Cpromedio 10-16 no pudieron calcularse para estos sujetos para el Tratamiento A (N = 6 para estos parámetros).

• Sujetos Números 02-004 y 02-007 para el intervalo de tiempo de 16 a 24 horas para el Tratamiento A. El ABC16-24 y Cpromedio 16-24 no pudieron calcularse para este sujeto para el Tratamiento A (N = 6 para estos parámetros).

• Sujetos Números 02-003 y 02-005 para el intervalo de tiempo de 0 a 10 horas para el Tratamiento C. El ABC0-10 y Cpromedio0-10 no pudieron calcularse para estos sujetos para el Tratamiento C (N = 5 para estos parámetros).

Los parámetros farmacocinéticos calculados para cada sujeto de acuerdo con el tratamiento se muestran en las Tablas 14.2.1.18, 14.2.1.19 y 14.2.1.20 para los Tratamientos A, B y C, respectivamente. Se resumen en la Tabla de texto 11.4.2.3-3.

Los porcentajes de tiempo durante los que las observaciones se encuentran por encima (% de Tiempo por Encima), dentro (% de Tiempo Dentro), y por debajo (% de Tiempo por Debajo) del intervalo de referencia se calculan para cada sujeto y se presentan en las Tablas 14.2.1.18, 14.2.1.19 y 14.2.1.20 para los tratamientos A, B y C, respectivamente. Estos resultados también se resumen en la Tabla de texto 11.4.2.3.3.

Se calcula el porcentaje de sujetos con valores de Cpromedio para Estradiol en suero por encima, dentro y por debajo del intervalo de referencia para cada tratamiento y se presentan en la Tabla 14.2.1.21. Estos resultados también se resumen en la Tabla de texto 11.4.2.3.3.

11.4.2.4 Análisis farmacodinámico

Durante este estudio no se planificó ni realizó ningún análisis farmacodinámico.

11.4.7 Conclusiones farmacocinéticas y estadísticas

En este estudio de Fase ll, varios sujetos son distribuidos al azar en tres brazos de tratamiento (TBS-1 al 4,0% administrado t.i.d. y TBS-1 al 4,5 % administrado b.i.d. y t.i.d). Los tratamientos se administran durante una semana por vía intranasal, en un diseño paralelo. Al final de la semana, se comparan los tres tratamientos llevando a cabo una investigación farmacocinética de 24 horas de la absorción sistémica del producto farmacológico Testosterona y de sus dos metabolitos fisiológicos Dihidrotestosterona y Estradiol.

TESTOSTERONA

Se examina el perfil farmacocinético de TBS-1 tras la dosificación simple y de repetición en 2 estudios anteriores (TST-PKP-01-MAT/04 y TST-DF-02-MAT/05). Se demuestra en estos estudios que la Testosterona se absorbe bien después de la administración intranasal. La concentración en suero máxima se alcanza después de 1-2 horas tras la administración. En el estudio actual, las formulaciones de Testosterona (TBS-1 al 4,0 % se administra t.i.d. y TBS-1 al 4,5 % se administra b.i.d y t.i.d.) se absorben rápidamente con una concentración pico alcanzada dentro de los 36 minutos a 1 hora y 6 minutos (Tmáx media) después de la administración intranasal. La concentración de Testosterona máxima a lo largo de un intervalo de 24 horas se observa durante la primera administración (0-10 horas) en aproximadamente el 57 % al 71 % de los hombres hipogonadales mientras que aproximadamente el 29 % al 43 % de los sujetos tuvieron su concentración de testosterona máxima a las 24 horas durante las administraciones posteriores.

Cuando se comparan las administraciones de TBS-1 por separado para los tratamientos t.i.d., aunque el valor medio de ABC es similar entre las formulaciones, se observa un ABC mayor después de la primera administración en comparación con las dos administraciones posteriores (ABC0-10: 4178,68 y 4355,19 h*ng/dl > ABC10-16: 2635,05 y 2301,51 h*ng/dl < ABC16-24: 301 6,52 y 2766,97 h*ng/dl para los Tratamientos A y C, respectivamente). Se observa un ABC mayor para la segunda administración en comparación con la primera administración para el Tratamiento B (ABC0-10: 4451,64 h*ng/dl ~ ABC10-24: 5264,19 h*ng/dl). La diferencia en el ABC entre las administraciones tanto para las formulaciones de t.i.d. y b.i.d. puede deberse a los diferentes períodos de tiempo transcurridos entre cada administración. El ABC0-T media calculada sobre el intervalo de dosificación de 24 horas, es comparable entre todos los tratamientos (ABC^ü-^t: 9920,07, 9781,39 y 9505,03 h*ng/dl para los Tratamientos A, B y C, respectivamente).

Aunque la Cmáx media es similar entre los Tratamientos A y C, se observa una tendencia hacia una disminución en la Cmáx con las administraciones posteriores (Cmáx 0-10: 786 y 857 ng/dl > Cmáx 10-16: 698 y 675 ng/dl > Cmáx 16-24: 556 y 595 ng/dl para los Tratamientos A y C, respectivamente). Se observa Cmáx media comparable de Testosterona para ambas administraciones del Tratamiento B (Cmáx 0-10: 894 ng/dl ~ Cmáx 10-24: 846 ng/dl). La diferencia en la Cmáx entre las administraciones para las formulaciones t.i.d. puede deberse a los diferentes períodos de tiempo que transcurren entre cada administración. La Cmáx media calculada sobre el intervalo de dosificación de 24 horas, es ligeramente superior para el Tratamiento B (150 pl de gel al 4,5% (b.i.d.)) (Cmáx: 1050 ng/dl) en comparación con los Tratamientos A y C (Cmáx: 830 y 883 ng/dl, respectivamente). El límite superior del intervalo de referencia fisiológico (1050 ng/dl) excede en 1 de 8 sujetos para el Tratamiento A y en 3 de 7 sujetos para los Tratamientos B y C.

Se observa una tendencia hacia una ligera disminución en Cpromedio cuando se comparan las administraciones por separado para los tratamientos t.i.d. y b.i.d. (Cpromedio 0-10: 418 y 436 ng/dl > Cpromedio 10-16: 439 y 384 ng/dl > Cpromedio16-24: 377 y 346 ng/dl para los Tratamientos A y C, respectivamente y Cpromedio 0-10: 445 ng/dl > Cpromedio 10-24: 376 ng/dl para el Tratamiento B). La diferencia en la Cpromedio entre las administraciones puede deberse a los diferentes períodos de tiempo transcurridos entre cada administración. La Cpromedio media calculada sobre el intervalo de dosificación de 24 horas, es comparable para todos los tratamientos (Cpromedio: 413, 408, 396 ng/dl para los Tratamientos A, B y C, respectivamente).

Estos resultados sugieren una disminución de la exposición (ABC, Cpromedio y Cmáx) entre cada dosis para las administraciones t.i.d. (Tratamientos A y C), pero no para la administración b.i.d. (Tratamiento B). Esta disminución en la exposición para las administraciones t.i.d. se podría explicar en parte por la retroalimentación negativa en la producción endógena de Testosterona a partir del eje HPG. En otras palabras, debido a los intervalos de tiempo más pequeños entre cada administración para los grupos t.i.d., la recuperación del sistema de HPG a partir de la retroalimentación negativa sería inferior que para el grupo b.i.d.

Independientemente de la formulación, aproximadamente el 86 %-88 % de los sujetos tenían una concentración promedio de fármaco (Cpromedio) dentro del intervalo de referencia fisiológico (300 a 1050 ng/dl), el 13 %-14 % de los sujetos tenía una Cpromedio por debajo del intervalo de referencia y ningún sujeto tenía una Cpromedio por encima del intervalo de referencia.

El período de tiempo durante un día (24 horas) para el que las concentraciones de Testosterona en suero están por debajo, dentro y por encima del intervalo de referencia fisiológico está cubierto respectivamente de 30 a 35 %, de 59 % a 68 % y 0 % del período de 24 horas para todas las formulaciones. Es decir, los niveles de testosterona están dentro de un intervalo normal durante aproximadamente 14 a 16 horas al día.

DIHIDROTESTOSTERONA

La concentración pico de Dihidrotestosterona se alcanza en un plazo de 1 hora y 24 minutos y 2 horas y 23 minutos (Tmáx media) después de las administraciones de TBS-1.

Cuando se comparan las administraciones de TBS-1 por separado para los tratamientos t.i.d., aunque el valor medio de ABC es similar entre las formulaciones, se observa una tendencia hacia una disminución en el ABC con las administraciones posteriores (ABC0-10: 345,77 y 411,10 h*ng/dl > ABC10-16: 186,33 y 222,62 h*ng/dl> ABC16-24: 269,16 y 275,21 h*ng/dl para los Tratamientos A y C, respectivamente). Se observa un ABC comparable para ambas administraciones del Tratamiento B (ABC0-10: 402.77 h*ng/dl ~ AUC10-24: 543,29 h*ng/dl). La diferencia en el ABC entre las administraciones para las formulaciones t.i.d. puede deberse a los diferentes períodos de tiempo transcurridos entre cada administración. El ABCü-t media calculada sobre el intervalo de dosificación de 24 horas, es comparable entre todos los tratamientos (ABCü-t: 818,95, 946,89 y 909,68 h*ng/dl para los Tratamientos A, B y C, respectivamente).

Aunque la Cmáx media es similar entre las formulaciones t.i.d., se observa una tendencia hacia una disminución en la Cmáx con las administraciones posteriores (Cmáx 0-10: 51,4 y 59,0 ng/dl > Cmáx 10-16: 44,2 y 48,9 ng/dl > Cmáx 16-24: 41,3 y 42,6 ng/dl para los Tratamientos A y C, respectivamente). Se observa Cmáx media comparable de Testosterona para ambas administraciones del Tratamiento B (Cmáx 0-10: 56,8 ng/dl ~ Cmáx 10-24: 54,6 ng/dl). La diferencia en la Cmáx entre las administraciones para las formulaciones t.i.d. puede deberse a los diferentes períodos de tiempo transcurridos entre cada administración. La Cmáx media es calculada sobre el intervalo de dosificación de 24 horas, es comparable para todos los tratamientos (Cmáx: 52,2, 61,0 y 60,3 ng/dl para los Tratamientos A, B y C, respectivamente). El límite superior del intervalo de referencia fisiológico (97,8 ng/dl) no es excedido por ningún sujeto para ningún tratamiento. Las Cpromedio calculadas por la administración son comparables entre los tratamientos y administraciones (Cpromedio 0 10: 34,6 y 41,1 ng/dl > Cpromedio 10-16: 31,1 y 37,1 ng/dl > Cpromedio16-24: 33,6 y 34,4 ng/dl para los Tratamientos A y C, respectivamente y Cpromedio 0-10: 40,3 ng/dl > Cpromedio 10-24: 38,8 ng/dl para el Tratamiento B). La Cpromedio media calculada sobre el intervalo de dosificación de 24 horas, es comparable para todos los tratamientos (Cpromedio: 34,1, 39,5, 37,9 ng/dl para los Tratamientos A, B y C, respectivamente).

Aproximadamente el 63 % de los sujetos tenían su Cpromedio incluida en el intervalo de referencia fisiológico para DHT (25,5 a 97,8 ng/dl) después de la administración del Tratamiento A, mientras que esta cifra se eleva a aproximadamente el 86 % cuando se administran los Tratamientos B y C. Ningún sujeto tuvo su Cpromedio por encima del intervalo normal, mientras que el 38 % y el 14 % de los sujetos tienen su Cpromedio por debajo del intervalo normal para los Tratamientos B y C, respectivamente.

El período de tiempo durante un día (24 horas) para el que las concentraciones de DHT en suero están por debajo, dentro y por encima del intervalo de referencia fisiológico está cubierto respectivamente en el 32,64 %, 67,36 % y 0% para el Tratamiento A, 26,22%, 73,78 % y 0% para el Tratamiento B y 13,87%, 86,13% y 0% para el Tratamiento C. Es decir, los niveles de DHT están dentro del intervalo normal durante aproximadamente 16, 18 y 21 horas al día para los Tratamientos A, B y C, respectivamente.

ESTRADIOL

La concentración pico de Estradiol se alcanza en un plazo de 1 hora y 12 minutos y 2 horas y 41 minutos (Tmáx media) después de las administraciones de TBS-1.

Cuando se comparan las administraciones de TBS-1 por separado para los tratamientos t.i.d., aunque el valor medio de ABC es similar entre las formulaciones, se observa una tendencia hacia una disminución en el ABC con las administraciones posteriores (ABC0-10: 234,96 y 267,78 h*ng/ml > ABC10-16: 144,76 y 144,30 h*pg/ml < ABC16-24: 153,02 y 177,97 h*pg/ml para los Tratamientos A y C, respectivamente). Se observa un ABC comparable para ambas administraciones del Tratamiento B (ABC0-10: 242,02 h*pg/ml ~ ABC10-24: 295,12 h*pg/ml). La diferencia en el ABC entre las administraciones para las formulaciones t.i.d. puede deberse a los diferentes períodos de tiempo transcurridos entre cada administración. El ABCü-t media calculada sobre el intervalo de dosificación de 24 horas, es comparable entre todos los tratamientos (ABC^ü-^t: 530,27, 537,16 y 601,91 h*pg/ml para los Tratamientos A, B y C, respectivamente).

Aunque la Cmáx media es similar entre las formulaciones t.i.d., se observa una tendencia hacia una disminución en la Cmáx con las administraciones posteriores (Cmáx 0-10: 36,8 y 35,5 pg/ml > Cmáx 10-16: 28,9 y 31,5 pg/ml > Cmáx 16-24: 27,2 y 26,9 pg/ml para los Tratamientos A y C, respectivamente). Se observa una Cmáx media comparable de Testosterona para ambas administraciones del Tratamiento B (Cmáx 0-10: 35,8 pg/ml ~ Cmáx 10-24: 30,6 pg/ml). La diferencia en la Cmáx entre las administraciones para las formulaciones t.i.d. puede deberse a los diferentes períodos de tiempo transcurridos entre cada administración. La Cmáx media calculada sobre el intervalo de dosificación de 24 horas, es comparable para todos los tratamientos (Cmáx: 37,9, 36,2 y 36,4 pg/ml para los Tratamientos A, B y C, respectivamente). El límite superior del intervalo de referencia fisiológico (81 pg/ml) no es excedido por ningún sujeto para ningún tratamiento.

Las Cpromedio calculadas por la administración son comparables entre los tratamientos y administraciones (Cpromedio 0 10: 23,5 y 26,8 pg/ml > Cpromedio 10-16: 24,1 y 24,0 pg/ml > Cpromedio 16-24: 19,1 y 22,2 pg/ml para los Tratamientos A y C, respectivamente y Cpromedio 0-10: 24,2 pg/ml > Cpromedio 10-24: 21,1 pg/ml para el Tratamiento B). La Cpromedio media es calculada sobre el intervalo de dosificación de 24 horas, es comparable para todos los tratamientos (Cpromedio: 22,1, 22,4, 25,1 pg/ml para los Tratamientos A, B y C, respectivamente).

Todos los sujetos tienen su Cpromedio incluida en el intervalo de referencia fisiológico para E2 (3 a 81 pg/ml) después de la administración de todos los tratamientos. Todos los sujetos tienen concentraciones E2 dentro del intervalo normal a lo largo del período de 24 horas. Ningún sujeto tiene niveles de E2 por debajo o por encima del intervalo normal en ningún momento del día.

12. Evaluación de la seguridad

12.1 Alcance de la exposición

Los sujetos usan el fármaco durante 7 días en dos sitios y durante 8 días en otro.

12.2 Eventos adversos

12.2.1 Breve sumario de eventos adversos

Hay ocho eventos que se produjeron en seis sujetos. Seis de los eventos se producen durante el tratamiento A y dos se producen durante el tratamiento B. Los sujetos 01-002 y 01-007 experimentan mareos y se indica que esto está posiblemente relacionado con el fármaco de estudio. El sujeto 01-002 tenía una gravedad moderada que se resolvió después de 5 días. Siete de los 8 eventos adversos son leves. Seis de los 8 eventos no están relacionados con el fármaco de estudio.

El investigador clasificó al sujeto 02-004 como anémico. La hemoglobina se encuentra en su nivel normal mínimo y se considera que esto no está relacionado con el fármaco. La Tabla 12.2.2 resume los eventos.

presentación de eventos adversos

12.2.4 Listado de eventos adversos en los sujetos

En la Tabla 12.2.2 se enumeran eventos adversos en un sujeto.

12.3 Muertes, otros eventos adversos serios, y otros eventos adversos significativos

Durante el transcurso de este estudio no hubo muertes, eventos adversos serios u otros eventos adversos significativos.

12.4.2 Evaluación de cada parámetro de laboratorio

No hay cambios clínicamente significativos en los valores de laboratorio desde el principio hasta el final del estudio según lo determinado por los investigadores principales. Todos los sujetos tuvieron algunos valores anormales en la visita inicial y/o en la tercera visita. No hay cambios contantes a lo largo de las visitas.

El sujeto 01-007 tenía un nivel de ácido úrico de 539 U/L con 289 como límite superior de lo normal en la tercera visita. Hay valores elevados de glucosa en aproximadamente la mitad de los sujetos en comparación con un valor normal de la primera visita. Esto se distribuye a través de las tres dosificaciones y son solo ligeramente elevadas. No hay ninguna significación clínica.

12.5 Signos vitales, hallazgos físicos, y otras observaciones relacionadas con la seguridad

No hay cambios importantes o significativos en los signos vitales después de la administración del fármaco de prueba.

12.6 Conclusiones de seguridad

El gel de TBS-1 demuestra en este estudio y en otros que su uso es seguro. No hay eventos adversos serios o cualquier evento de consecuencias durante este estudio de PK o durante los siete días de autoadministración. Las Tablas 14.3.2.1 a 14.3.2.8 muestran todos los valores de laboratorio para la visita 1 y la visita 3.

13. Discusión y conclusiones generales

El objetivo primario de este estudio es determinar la biodisponibilidad de un gel de TBS-1 al 4,0 % (aplicado t.i.d.) y de un gel de TBS-1 al 4,5 % (aplicado b.i.d. y t.i.d.) en hombres hipogonadales.

En un estudio previo, Nasobol-01-2009, se usó un gel de Testosterona al 3,2 %, para liberar 4,0 mg, 5,5 mg y 7,0 mg de Testosterona por vía intranasal usando volúmenes de gel de 125 pl, 172 pl y 219 pl, respectivamente. En este estudio, 5,0 mg, 5,65 mg y 6,75 mg de Testosterona se administran en volúmenes de gel de 125 pl, 125 pl y 150 pl, respectivamente. Este estudio permitió investigar la liberación de cantidades similares de Testosterona en volúmenes mucho más pequeños.

El objetivo secundario de este estudio es establecer el perfil de seguridad para TBS-1. En este estudio de Fase ll, varios sujetos son distribuidos al azar en tres brazos de tratamiento (TBS-1 al 4,0 % administrado t.i.d. y TBS-1 al 4,5% administrado b.i.d. y t.i.d). Los tratamientos se administran durante una semana por vía intranasal, en un diseño paralelo. Al final de la semana, se comparan los tres tratamientos llevando a cabo una investigación farmacocinética de 24 horas de la absorción sistémica del producto farmacológico Testosterona y de sus dos metabolitos fisiológicos Dihidrotestosterona y Estradiol.

Hay ocho eventos adversos descritos en seis sujetos. Seis de los eventos se produjeron durante el tratamiento A y dos se produjeron durante el tratamiento B. Los sujetos 01-002 y 01-007 experimentan mareos y se indica que esto está posiblemente relacionado con el fármaco de estudio. El resto no está relacionado con el fármaco de estudio. No hay cambios en los signos vitales o de laboratorio que sean significativos o importantes. No se observa eritrocitosis, anemia o infecciones después de la medición de los hemogramas completos en selección y cierre. La química clínica y el análisis de orina no mostraron cambios de cierre en hipo o hiperglucemia, función renal, función hepática, daños en músculos esquelético/cardíaco o cambios en la homeostasis de calcio. No hay cambios clínicamente significativos en la mucosa nasal.

La población PK se define como sujetos que recibieron el Tratamiento A, B o C, y que completaron el estudio sin una importante violación del protocolo o a partir de los cuales puede caracterizarse adecuadamente el perfil PK. La población PK se usa para el análisis de los datos PK. Basándose en estos criterios, veintidós (22) sujetos son incluidos en la población PK.

TESTOSTERONA

Se examina el perfil farmacocinético de TBS-1 tras la dosificación simple y de repetición en 2 estudios anteriores (TST-PKP-01-MAT/04 y TST-DF-02-MAT/05). Se demuestra en estos estudios que la Testosterona se absorbe bien después de la administración intranasal. La concentración en suero máxima se alcanza después de 1-2 horas tras la administración. En el estudio actual, las formulaciones de Testosterona (TBS-1 al 4,0 % se administra t.i.d. y TBS-1 al 4,5 % se administra b.i.d y t.i.d.) se absorben rápidamente con una concentración pico alcanzada en un plazo de 36 minutos a 1 hora y 6 minutos (Tmáx media) después de la administración intranasal. La concentración de Testosterona máxima a lo largo de un intervalo de 24 horas se observa durante la primera administración (0-10 horas) en aproximadamente el 57 % al 71 % de los hombres hipogonadales mientras que aproximadamente el 29 % al 43 % de los sujetos tuvieron su concentración de testosterona máxima a las 24 horas durante las administraciones posteriores.

Cuando se comparan las administraciones de TBS-1 por separado para los tratamientos t.i.d., aunque el valor medio de ABC es similar entre las formulaciones, se observa un ABC mayor después de la primera administración en comparación con las dos administraciones posteriores (ABC0-10: 4178,68 y 4355,19 h*ng/dl > ABC10-16: 2635,05 y 2301,51 h*ng/dl < ABC16-24: 301 6,52 y 2766,97 h*ng/dl para los Tratamientos A y C, respectivamente). Se observa un ABC mayor para la segunda administración en comparación con la primera administración para el Tratamiento B (ABC0-10: 4451,64 h*ng/dl ~ ABC10-24: 5264,19 h*ng/dl). La diferencia en el ABC entre las administraciones tanto para las formulaciones de t.i.d. y b.i.d. puede deberse a los diferentes períodos de tiempo transcurridos entre cada administración. El ABC0-t media calculada sobre el intervalo de dosificación de 24 horas, es comparable entre todos los tratamientos (ABC0+ 9920,07, 9781,39 y 9505,03 h*ng/dl para los Tratamientos A, B y C, respectivamente).

Cuando se comparan las administraciones de TBS-1 por separado para los tratamientos t.i.d., aunque la Cmáx media es similar entre las formulaciones, se observa una tendencia hacia una disminución en la Cmáx con las administraciones posteriores (Cmáx 0-10: 786 y 857 ng/dl > Cmáx 10-16: 698 y 675 ng/dl > Cmáx 16-24: 556 y 595 ng/dl para los Tratamientos A y C, respectivamente). Se observa Cmáx media comparable de Testosterona para ambas administraciones del Tratamiento B (Cmáx 0-10: 894 ng/dl ~ Cmáx 10-24: 846 ng/dl). La diferencia en la Cmáx entre las administraciones para las formulaciones t.i.d. puede deberse a los diferentes períodos de tiempo transcurridos entre cada administración. La Cmáx media calculada sobre el intervalo de dosificación de 24 horas, es ligeramente superior para el Tratamiento B (150 pl de gel al 4,5 % (b.i.d.)) (Cmáx: 1050 ng/dl) en comparación con los Tratamientos A y C (Cmáx: 830 y 883 ng/dl, respectivamente). El límite superior del intervalo de referencia fisiológico (1050 ng/dl) excede en 1 de 8 sujetos para el Tratamiento A y en 3 de 7 sujetos para los Tratamientos B y C.

El período de tiempo durante un día (24 horas) para el que las concentraciones de Testosterona en suero están por debajo, dentro y por encima del intervalo de referencia fisiológico cubierto respectivamente de 30 a 35 %, de 59 % a 68 % y 0 % del período de 24 horas para todas las formulaciones. Es decir, los niveles de Testosterona están dentro de un intervalo normal durante aproximadamente 14 a 16 horas al día.

DIHIDROTESTOSTERONA

Cuando se comparan las administraciones de TBS-1 por separado para los tratamientos t.i.d., aunque el valor medio de ABC es similar entre las formulaciones, se observa una tendencia hacia una disminución en el ABC con las administraciones posteriores (ABC0-10: 345,77 y 411,10 h*ng/dl > ABC10-16: 186,33 y 222,62 h*ng/dl> ABC16-24: 269,16 y 275,21 h*ng/dl para los Tratamientos A y C, respectivamente). Se observa un ABC comparable para ambas administraciones del Tratamiento B (ABC0-10: 402.77 h*ng/dl ~ AUC10-24: 543,29 h*ng/dl). La diferencia en el ABC entre las administraciones para las formulaciones t.i.d. puede deberse a los diferentes períodos de tiempo transcurridos entre cada administración. El ABCo-t media calculada sobre el intervalo de dosificación de 24 horas, es comparable entre todos los tratamientos (ABC0+ 818,95, 946,89 y 909,68 h*ng/dl para los Tratamientos A, B y C, respectivamente).

Aunque la Cmáx media es similar entre las formulaciones t.i.d., se observa una tendencia hacia una disminución en la Cmáx con las administraciones posteriores (Cmáx 0-10: 51,4 y 59,0 ng/dl > Cmáx 10-16: 44,2 y 48,9 ng/dl > Cmáx 16-24: 41,3 y 42,6 ng/dl para los Tratamientos A y C, respectivamente). Se observa Cmáx media comparable de Testosterona para ambas administraciones del Tratamiento B (Cmáx 0-10: 56,8 ng/dl ~ Cmáx 10-24: 54,6 ng/dl). La diferencia en la Cmáx entre las administraciones para las formulaciones t.i.d. puede deberse a los diferentes períodos de tiempo transcurridos entre cada administración. La Cmáx media calculada sobre el intervalo de dosificación de 24 horas, es comparable para todos los tratamientos (Cmáx: 52,2, 61,0 y 60,3 ng/dl para los Tratamientos A, B y C, respectivamente). El límite superior del intervalo de referencia fisiológico (97,8 ng/dl) no es excedido por ningún sujeto para ningún tratamiento.

Las Cpromedio calculadas por la administración son comparables entre los tratamientos y administraciones (Cpromedio 0 10: 34,6 y 41,1 ng/dl > Cpromedio 10-16: 31,1 y 37,1 ng/dl > Cpromedio16-24: 33,6 y 34,4 ng/dl para los Tratamientos A y C, respectivamente y Cpromedio 0-10: 40,3 ng/dl > Cpromedio 10-24: 38,8 ng/dl para el Tratamiento B). La Cpromedio media calculada sobre el intervalo de dosificación de 24 horas, es comparable para todos los tratamientos (Cpromedio: 34,1, 39,5, 37,9 ng/dl para los Tratamientos A, B y C, respectivamente).

El período de tiempo durante un día (24 horas) para el que las concentraciones de DHT en suero están por debajo, dentro y por encima del intervalo de referencia fisiológico cubierto respectivamente en el 32,64 %, 67,36 % y 0 % para el Tratamiento A, 26,22 %, 73,78 % y 0 % para el Tratamiento B y 13,87 %, 86,13 % y 0 % para el Tratamiento C. Es decir, los niveles de DHT están dentro del intervalo normal durante aproximadamente 16, 18 y 21 horas al día para los Tratamientos A, B y C, respectivamente.

ESTRADIOL

Cuando se comparan las administraciones de TBS-1 por separado para los tratamientos t.i.d., aunque el valor medio de ABC es similar entre las formulaciones, se observa una tendencia hacia una disminución en el ABC con las administraciones posteriores (ABC0-10: 234,96 y 267,78 h*ng/ml > ABC10-16: 144,76 y 144,30 h*pg/ml < ABC16-24: 153,02 y 177,97 h*pg/ml para los Tratamientos A y C, respectivamente). Se observa un ABC comparable para ambas administraciones del Tratamiento B (ABC0-10: 242,02 h*pg/ml ~ ABC10-24: 295,12 h*pg/ml). La diferencia en el ABC entre las administraciones para las formulaciones t.i.d. puede deberse a los diferentes períodos de tiempo transcurridos entre cada administración. El ABC0-t media calculada sobre el intervalo de dosificación de 24 horas, es comparable entre todos los tratamientos (ABC0+ 530,27, 537,16 y 601,91 h*pg/ml para los Tratamientos A, B y C, respectivamente).

Las Cpromedio calculadas por la administración son comparables entre los tratamientos y administraciones (Cpromedio 0 10: 23,5 y 26,8 pg/ml > Cpromedio 10-16: 24,1 y 24,0 pg/ml > Cpromedio 16-24: 19,1 y 22,2 pg/ml para los Tratamientos A y C, respectivamente y Cpromedio 0-10: 24,2 pg/ml > Cpromedio 10-24: 21,1 pg/ml para el Tratamiento B). La Cpromedio media calculada sobre el intervalo de dosificación de 24 horas, es comparable para todos los tratamientos (Cpromedio: 22,1, 22,4, 25,1 pg/ml para los Tratamientos A, B y C, respectivamente).

Todos los sujetos tenían su Cpromedio incluida en el intervalo de referencia fisiológico para E2 (3 a 81 pg/ml) después de la administración de todos los tratamientos. Todos los sujetos tenían concentraciones E2 dentro del intervalo normal a lo largo del período de 24 horas. Ningún sujeto tenía niveles de E2 por debajo o por encima del intervalo normal en ningún momento del día.

CONCLUSIONES

Las formulaciones de TBS-1 (gel de TBS-1 al 4,0 % (aplicado t.i.d.) y gel de TBS-1 al 4,5 % aplicado b.i.d. y t.i.d.) son absorbidos rápidamente con un pico de Testosterona medio en un plazo de una hora.

En conjunto, la exposición a la Testosterona (ABCü-t y Cmáx) en el estado estacionario es comparable entre todos los tratamientos. Independientemente de la formulación, aproximadamente el 86 %-88 % de los sujetos tenían una concentración promedio de fármaco Testosterona (Cpromedio) dentro del intervalo de referencia fisiológico (300 a 1050 ng/dl).

Los niveles de Testosterona están dentro de un intervalo normal durante aproximadamente 14 a 16 horas al día. El TBS-1 es seguro para administración intranasal en dosificaciones y frecuencia indicadas. No hay eventos adversos importantes, cambios en los signos vitales o cambios en los resultados de laboratorio en comparación con el valor inicial.

Basándose en estos resultados, no se encuentran evidencias claras que indiquen un mejor rendimiento de una de las formulaciones.

Ejemplo 9

Informe de TBS1A para gel en masa al 4 % y 8 %

Objetivo:

Hacer un seguimiento de la fabricación de lotes de IMP clínico. Los puntos principales se refieren al flujo del proceso y a la apariencia de conjunto en la estabilidad.

Mejora del flujo del proceso

Viscosidad del gel en masa

Estabilidad (recristalización)

Evaluación de fuentes y calidades de materiales alternativos

Resultados in vivo, cambios de formulación con el fin de afectar al inicio de la liberación

Realización de ensayos usando una selección de ensayos en celdas de Franz

Lista de materias primas identificadas para su uso en ensayos:

Equipo usado:

Además de la mezcladora de alto cizallamiento de Silverson, usada solo durante la producción de los lotes de IMP clínico de TBS1A, se incluyó también una unidad de mezclado de tipo hélice para los ensayos en diversas operaciones de mezclado. La única aplicación de la acción de alto cizallamiento es para la dispersión del activo en los co-disolventes.

Para el mezclado más uniforme y control de la temperatura, se recomienda un recipiente con camisa con hojas de limpiado para quitar el material de la pared interior del cuenco (que es especialmente crítico para lograr una temperatura global uniforme durante el calentamiento, así como ciclos de enfriamiento.

Información general durante la producción de lotes de IMP

La observación durante la fabricación de lotes de IMP clínico incluyó alta viscosidad durante la preparación de la premezcla de co-disolvente DMI/Transcutol que consistía en PVP K17/S640, Kluce1HF y testosterona micronizada. La mezcla produjo una masa pegajosa cuando se añade al aceite de ricino usando el conjunto de mezcladora de alto cizallamiento. Con el mismo conjunto de mezcladora de alto cizallamiento para la adición del Cab-O-Sil (denominado en el futuro como SiO2), no se pudo obtener un vórtex para incorporar el material y fue necesario un mezclado manual adicional durante la fase de adición, de ahí la recomendación de usar una unidad mezcladora de tipo hélice. Aunque el material era viscoso durante esa fase de adición, durante el mezclado adicional, la viscosidad del gel en masa final se redujo a aproximadamente 1500-2000 cps. Había que controlar el tiempo y la velocidad de la mezcla para no sobrepasar la temperatura diana del gel (sin sistema de refrigeración).

Descripción de los ensayos:

Los ensayos iniciales (Placebo) se concentraron en cambiar el orden de adición para identificar el impacto sobre la viscosidad. El proceso anterior incluía la adición del SiO2 en la fase final (véanse los comentarios anteriores), cambió a la dispersión del SiO2 en el aceite de ricino antes de la adición de la mezcla activa alternativa. La viscosidad resultante de la mezcla de Aceite de ricino/SiO2, usando varios porcentajes, aumentó con la adición de un pequeño porcentaje de Arlasolve (DMI).

La siguiente etapa fue duplicar estos resultados mediante la mezcla activa (Co-disolventes/PVP/HPC/activo) y añadir dicha mezcla a la premezcla de Aceite de ricino y SiO2. Sin embargo, produjo una solución con baja viscosidad, lo que indica un impacto de la mezcla activa sobre la formación de un gel viscoso.

Dado que la mezcla de co-disolvente sin materiales adicionales dio lugar a un aumento de la viscosidad, las cantidades de disolvente se dividieron en 2 partes, añadiendo una parte de la mezcla de disolvente solo a la mezcla de Aceite y la mezcla de disolvente restante se usó para dispersar el PVP, e1HPC y el activo. La mezcla activa con el co-disolvente reducido terminó más viscosa, además de una baja viscosidad similar cuando se añadió a la premezcla de Aceite de ricino. Los ensayos adicionales incluyeron la preparación de activo en solo DMI (sin PVP) y se obtuvo una buena viscosidad. El HPC se preparó por separado en el Transcutol P, creando problemas de inserción cuando se añadió a la mezcla (similar a las observaciones de IMP). La adición de SiO2 en un nivel de 0,1 a 0,3 % resolvió el problema.

El proceso anterior para disolver el activo en los co-disolventes es suficiente y no requiere PVP para aumentar la solubilidad de la formulación al 4 %, Sin embargo, no hay suficientes co-disolventes en la formulación para lograr la solubilidad para una concentración del 8 %. Los ensayos sobre el 8 % incluyeron un enfoque alternativo satisfactorio para preparar la dispersión de activo que contiene PVP al incluir SiO2 en dicha mezcla. Como se ha demostrado en ensayos de evaluación que evalúan el impacto de SiO2 añadido al DMI, así como a Transcutol P, produjo una buena viscosidad formándose con DMI, sin embargo no con Transcutol. Por lo tanto, la dispersión de activo preparada disolviendo el PVP en DMI solo, seguido de la adición de activo a 55 C (50-60C) y la porción de SiO2 disponible. Tenga en cuenta que este proceso solo se desarrolló durante los trabajos de ensayo del 8 %, por ende, se puede reducir en escala a una concentración del 4 % si PVP indica una funcionalidad adicional (prueba en celdas de Franz).

Los comentarios relacionados con la adición de agua purificada (mencionado en la Tabla xxx) indican un aumento de la viscosidad con ensayos con HPC, sin aumento de la viscosidad en los ensayos que usan solo PVP. Estos ensayos se incluyeron únicamente para información a fin de estudiar la absorción de agua y el impacto sobre la viscosidad después de la aplicación en la cavidad nasal.

La etapa crítica durante la preparación de HPC es proporcionar al menos 24 horas de solvatación para obtener una solución transparente.

Como se describe en los objetivos del ensayo, también se implementaron las relaciones de formulación usando tipos y fuentes alternativos de materiales y se identifican en la tabla de formulaciones. Para identificar el impacto de los cambios en el proceso (tales como una reacción de aumento de la viscosidad por la adición de co-disolventes), se realizaron ensayos para estudiar el impacto si se relaciona con DMI o Transcutol P. Se iniciaron ensayos para dispersar SiO2 (en la misma relación conforme la usada para la mezcla de Aceite de ricino) en DMI solo, así como en Transcutol P solo. La Mezcla con el DMI dio lugar a una mezcla viscosa mientras que la mezcla de Transcutol P fue muy fluida.

Se iniciaron ensayos similares para usar los co-disolventes individualmente para estudiar la solubilidad de los Polímeros, así como del activo para la reducción potencial de Transcutol P. No hay diferencias notables en la solubilidad usando la mezcla o los disolventes individuales a una concentración del 4 %. Sin embargo, si se preparan PVP y HPC solo en DMI, se observó una separación de los dos materiales cuando se almacenaron durante la noche (no aparente cuando se mezcla en la mezcla de co-disolventes). Para eliminar la pegajosidad de la dispersión cuando se añade la mezcla de activo/polímero, se retiró el HPC de la formulación y se usó solo PVP (calidades individuales K17-K29/32-K90, sin mezclas). Esto dio lugar a varios grados de viscosidad relacionados con la calidad usada.

El material también incluyó el uso de Labrafil M 1944 CS y se describe en la descripción de lotes y se seleccionó para una prueba en celdas de Franz.

Comentarios:

Las diversas pruebas se describen a continuación para concentraciones de 4 % así como de 8 %.

Se han seleccionado lotes de ensayos con ambas concentraciones para su ensayo en celdas de Franz. Los lotes seleccionados se identifican.

Todos los ensayos se supervisarán para detectar evidencias físicas de recristalización y cambio en aspecto (separación), sometidos a ensayo para comprobar el cambio de viscosidad. Los valores de viscosidad de los ensayos se documentarán y actualizarán.

A la espera de la evaluación de los resultados de celdas de Franz, se puede implementar la optimización de la formulación y el proceso. Es fundamental identificar esto, ya que la descripción del ensayo no incluyó el impacto sobre la viscosidad con respecto a todos los parámetros de proceso (necesario para incluir los datos de ensayos analíticos y estabilidad).

Las observaciones durante la prueba de viscosidad usando el viscosímetro Brookfield Modelo DV-II+, con husillo n.° 6, a 50 rpm durante 30 segundos, mostraron en realidad un aumento en los valores de viscosidad durante el tiempo de prueba en las muestras preparadas con un HPC de mayor grado de viscosidad. Esto se puede atribuir a la pegajosidad del Gel que provoca una aglomeración en el árbol del husillo y disco al crear un arrastre (no se notifica acerca de un valor real de la viscosidad de los resultados). El Gel en masa de varios ensayos no es tixotrópico. También se sometió a ensayo en algunos ensayos la viscosidad a 37 C.

Se sometieron a ensayo varios ensayos con el nuevo método Haupt con husillo a 4 a 6 rpm.

Las diversas tablas adjuntas muestran los números de los ensayos para obtener Geles activos, premezclas y Placebos

Discusión y consideraciones para ensayos de seguimiento con ambas concentraciones

Aunque la "mejora de la viscosidad" no era el objetivo principal para iniciar los ensayos, ciertamente fue un esfuerzo diseñado para estudiar la causa de la baja viscosidad considerando el alto porcentaje de SiO2 presente en la formulación. Un control cruzado con la comparación de fuentes alternativas de SiO2 no indicó diferencias importantes, ni tampoco varias relaciones de co-disolventes, ajuste limitado ya que se requiere un cierto porcentaje para disolver la Testosterona. Los cambios en los grados de PVP indicaron un impacto sobre la viscosidad cuando se usa en la dispersión activa, pero no cuando se añade al resto de la mezcla. Los cambios en los grados de HPC (se usó una fuente alternativa de material fino) mostraron un impacto sobre el Gel final, sin embargo, cuanto mayor es el peso molecular del HPC, mayor es el impacto de la pegajosidad e inserción en el Gel final. La viscosidad del ensayo después de varias semanas mostró una separación en el Gel con un asentamiento viscoso en el fondo del recipiente.

Con indicación de que SiO2 retiene la Testosterona, añadir más para aumentar la viscosidad no era una opción, el objetivo era reducir el % usado, especialmente para la concentración de TBS1A al 4 %, lo que indica un porcentaje mucho mayor de T retenida en comparación con el TBS1A al 8%. El objetivo era obtener al menos la misma relación de SiO2 a T para la concentración del 8 % para la concentración del 4 % (por tanto, el objetivo era reducir a escala al 3 %). Una vez completados los ensayos y mostrando el impacto sobre la viscosidad relacionado con los cambios en el proceso y la formulación, una reducción en SiO2 para la concentración definitivamente posible del 4 % que incluiría también el uso de PVP en la formulación, aprovechando el cambio de proceso para la concentración del 8 %. Lo anterior solo se basa en la viscosidad; sin embargo, el impacto sobre los cambios en la formulación para ralentizar la velocidad de absorción inicial in vivo solo puede evaluarse a partir de los datos obtenidos en los ensayos usados para la prueba analítica mediante la celda de Franz. Estos resultados se revisarán y evaluarán con posibles recomendaciones para la realización de nuevos ensayos que dupliquen los anteriores o se basen en DOE.

Las tablas de viscosidad adjuntas muestran la fecha de fabricación y los resultados de los ensayos más recientes (para ayudar en la selección de ensayos sobre la celda de Franz). En la columna de comentarios, se hará referencia a los datos originales o se hará referencia a estos en la descripción del proceso de Ensayo.

Se recomienda una evaluación adicional de las fuentes de materiales alternativos una vez que se haya establecido para su comparación directa una formulación primaria y un proceso para cada concentración.

Formulación/composición de TBS1A - 4 %

Lote n.° RD11037

Proceso de duplicación del lote de IMP (4 %) sin HPC. K17 y S630 disueltos en una mezcla de DMI/Transcutol seguido de la adición del activo. Solución transparente. Aceite de ricino precalentado y añadido a la mezcla de activos anterior. Solución transparente observada. Seguido de la adición de Cabosil con bajo cizallamiento. Viscosidad en el momento de fabricación 500 cps, seguido de la prueba después de 48 horas dando como resultado 620 cps.

Menor viscosidad debido principalmente a la falta de HPC (tenga en cuenta que el IMP al 4 % tenía aproximadamente 1.500 cps)

Lote n.° RD11038

Cambio en el orden de adición usando la misma formulación con una reducción de DMI/Transcutol y ajustado con aceite de ricino. Se mezcló Cabosil en el aceite de ricino obteniendo una solución viscosa transparente. Se preparó la mezcla activa de acuerdo con RD11037. La viscosidad de la mezcla de aceite de ricino/Cabosil cambió a 1180 cps (se esperaba una mayor viscosidad en función de la adición de co-disolventes durante las pruebas con Placebo). Impacto potencial de PVP y activo sobre la mezcla de disolvente.

Lote n.° RD11039

Rendimiento duplicado en función de la mezcla de Placebo que también contenía Labrafil en aceite de ricino más Cabosil (para IP). Misma reacción de viscosidad reducida cuando se añade la mezcla de activo.

Lote n.° RD11040

Proceso duplicado de Placebo añadiendo la mezcla de aceite de ricino/Cabosil a una porción de la mezcla de codisolvente DMI/Transcutol P. La viscosidad de la mezcla de aceite aumentó. Se preparó la mezcla de activo con los co-disolventes restantes sin el PVP y se añadió a la mezcla de aceite. La viscosidad final del Gel en masa era de 10.400 cps. Potencial de F/C.

Lote n.° RD11041

Se repitió el proceso de acuerdo con RD11040 incluyendo PVP K17 y S630 con la mezcla de activo y se redujo la viscosidad a 500 cps (aumentó a 1.500 cps después de 3 semanas). Indicación clara del impacto de PVP sobre la reducción de la viscosidad usando K17 y S630.

Lote n.° RD11042

Repetición del ensayo con adición de aceite de ricino/Labrafil de acuerdo con RD11037, y Cabosil reducido, con mezcla de co-disolvente y activo pero sin PVP. Viscosidad de 1.750 cps

Los siguientes ensayos fueron diseñados para identificar el impacto de cambiar a grados superiores de PVP, así como una fuente alternativa de HPC (2 grados). La premezcla se realizó como se describe en la tabla 3 que se concentra en las mezclas sin Labrafil, usando aceite de ricino nativo y Aerosil 200.

Lote n.° RD11050

Se preparó una dispersión (premezcla I) de aceite de ricino y Aerosil 200 y se aumentó la viscosidad al añadir parte del DMI (4 %). La preparación de la mezcla de activo usa la premezcla de RD11047A (PVP K17-3%) en solo d Mi, se añadió 0,3 % de HPC Nisso H seguido de la adición de activo. La mezcla de activo se añadió a la Premezcla I Lote n.° RD11050A

La misma formulación básica que RD11050 con cambio de adición a una porción adicional de 1 % de Aerosil 200 Lote n.° RD11051

Se preparó una dispersión (premezcla I) de aceite de ricino y Aerosil 200 y se aumentó la viscosidad al añadir parte del DMI (4 %). La preparación de la mezcla de activo usa la premezcla de RD11047B (PVP K30-3%) en solo d Mi, se añadió 0,3 % de HPC Nisso M seguido de la adición de activo. La mezcla de activo se añadió a la Premezcla I Lote n.° RD11051A

La misma formulación básica que RD11051 con cambio de adición a una porción adicional de 1 % de Aerosil 200 Lote n.° RD11053

Se preparó una dispersión (premezcla I) de aceite de ricino y Aerosil 200 y se aumentó la viscosidad al añadir parte del DMI y Transcutol P. La preparación de la mezcla de activo usa la premezcla de RD11048A (PVP Kl17-3 %), se añadió 0,3 % de HPC Nisso H seguido de la adición de activo. La mezcla de activo se añadió a la Premezcla I Lote n.° RD11054

Se preparó una dispersión (premezcla I) de aceite de ricino y Aerosil 200 y se aumentó la viscosidad al añadir parte del DMI y Transcutol P. La preparación de la mezcla de activo usa la premezcla de RD11048B (PVP K30-3 %), se añadió 0,3 % de HPC Nisso H seguido de la adición de activo. La mezcla de activo se añadió a la Premezcla I Lote n.° RD11055

Se preparó una dispersión (premezcla I) de aceite de ricino y Aerosil 200 y se aumentó la viscosidad al añadir parte del DMI y Transcutol P. La preparación de la mezcla de activo usa la premezcla de RD11048C (PVP K90-3 %). No se añadió HPC. La mezcla de activo se añadió a la Premezcla I

Lote n.° RD11056

Se preparó una dispersión (premezcla I) de aceite de ricino y Aerosil 200 y se aumentó la viscosidad al añadir parte del DMI. La preparación de la mezcla de activo usa la premezcla de RD11047C (PVP K90-3 %). No se añadió HPC. La mezcla de activo se añadió a la Premezcla I

Lote n.° RD11059

Se preparó una mezcla de Aceite de ricino y Cabosil (2,5 %). Se disolvió el activo en DMI y Transcutol P. Se produjo una apariencia lechosa. Añadir esta mezcla a la premezcla de Aceite de ricino, la mezcla no se aclaró. Se preparó la solución de PVP (K30) con DMI, se añadió a la mezcla, No hubo cambios en el aspecto, sin embargo si redujo la viscosidad.

Tenga en cuenta que, no hay cambios en la evaluación al añadir una mezcla de 0,1 % de HPC hasta un aspecto con un ligero aumento en la viscosidad. Este ensayo no se notificó con un número de lote.

Lote n.° RD11060

Se preparó el aceite de ricino añadiendo Cabosil al 3,5 %, seguido de la adición de una mezcla de DMI/Transcutol P para espesar. Se preparó la dispersión de activo en un PVP (K30) con DMI como co-disolvente. (Sin HPC) Lote n.° RD11061

Se preparó el aceite de ricino añadiendo Cabosil al 3 %, seguido de la adición de Labrafil (2 %) para su espesamiento. Se preparó la dispersión de activo en una mezcla de DMI que contenía PVP K17 (2 %). La mezcla produjo una baja viscosidad, sin embargo podría ser considerada para una prueba de F/C.

Lote n.° RD11062

Se mezcló Aceite de ricino con Aerosil 200 (3%) y se añadió una mezcla de DMI/Transcutol P (6+2) para su espesamiento. Se disolvió una mezcla de PVP de K17 y K30 en DMI/Transcutol P y seguido por HPC H y solvato durante 4 días. Se recalentó la mezcla antes de la adición del activo. La premezcla de Aceite de ricino se calentó antes de la adición de la dispersión de activo. Recomendado para F/C

Lote n.° RD11063

Se mezcló Aceite de ricino con Aerosil 200 (4 %) y se añadió el DMI (6 %) dando lugar a una mezcla muy viscosa. Se disolvió una mezcla de PVP K17 y L29/32 en DMI, más HPC Nisso H (0,2). En la preparación durante la noche, se observó una separación, que requirió un remezclado. Se añadió un activo a la premezcla de Aceite de ricino de alta viscosidad. A seguir con modificación a composición potencial para F/C o para usar RD11065

Lote n.° RD11064

Adición de 0,3 % a la porción de lote RD11062

Lote n.° RD11065

Adición de 0,3 % a la porción de lote RD11063

Lote n.° RD11066

Adición de 0,3 % a la porción de lote RD11041

Lote n.° RD11070

Adición de 0,3 % a la porción de lote RD11037

Lote n.° RD11071

Adición de 0,3 % a la porción de lote RD11042

Lote n.° RD11072

Adición de 0,3 % a la porción de lote RD11040

Lote n.° RD11073

Se preparó una premezcla de Aceite de ricino/Aerosil 200. Se disolvió en DMI (6%) sin PVP, y se añadió a la premezcla de Testosterona/Aceite de ricino. Se obtuvo una viscosidad de 6.300 cps. En una mezcla de Transcutol P y DMI, se dispersa el HPC M (solo se usa un 0,25% de preparación) y se añade a la mezcla principal. Propuesto para F/C

Lote n.° RD11074

Adición de 0,3 % a la porción de lote RD11072

Lote n.° RD11075

Se preparó una mezcla madre para completar 3x500 g de ensayos consistentes en Aceite de ricino (68 %), Aerosil 200 (3 %) y DMI (6 %). A esta mezcla se añadió PVP K29-32 (1 %) en DMI (10) y activo. Se divide la masa en 3 partes a ser completadas para 3 ensayos que contienen mezclas y grados diferentes de HPC Nisso en Transcutol (lotes de referencia RD11067/68/69)

Lote n.° RD11076

Se usó la masa de RD11075 y se añadió una mezcla de HPC RD11067 (Transcutol P con Nisso H (0,15 %) Lote n.° RD11077

Se usó la masa de RD11075 y se añadió una mezcla de HPC RD11068 (Transcutol P con Nisso H (0,2 %) Lote n.° RD11078

Se usó la masa de RD11075 y se añadió una mezcla de HPC RD11069 (Transcutol P con Nisso H (0,1) y M (0,1) Lote n.° RD11079

Adición de 0,3 % a la porción de lote RD11076

Lote n.° RD11080

Adición de 0,3 % a la porción de lote RD11077

Lote n.° RD11081

Adición de 0,3 % a la porción de lote RD11078

Lote n.° RD11082

El intento de preparar un lote sin el uso de SiO2 fracasó

Lote n.° RD11085

Se preparó una premezcla de Aceite de ricino añadiendo Aerosil 200 al 2,5% con una mezcla de DMI (10) y Testosterona. Se obtuvo una viscosidad de 3.100 cps. Seguido de la adición de HPC Nisso L (0,2 %) y Nisso M (0,3 %) mezclado en DMI y Transcutol más 0,3 % de Aerosil 200 para reducir la pegajosidad. El material se añadió sin ningún tipo de inserción en la mezcla principal y se obtuvo una viscosidad de 4.800 cps en el día de la fabricación y 4.900 cps 3 semanas más tarde. Propuesto para F/C

Lote n.° RD11086

Adición de 0,3 % a la porción de lote RD11085

T l 2 TB 1A n n nr i n l 4

continuación

continuación

Formulación/composición de TBS1A al 8 %

67 Esquema del proceso para ensayos activos:

Lote n.° RD11087

El ensayo se inició sin PVP para identificar el impacto sobre la solubilidad de la T. La dispersión de activo en % de DMI usado no proporcionó una solución transparente y no se aclaró cuando se añadió a la mezcla de Aceite de ricino/SiO2. Incluso los co-disolventes presentes en la mezcla de HPC no permitieron obtener un Gel en masa transparente. A la mezcla de HPV se le añadió una mezcla de SiO2 al 0,1 % para reducir la inserción y la pegajosidad.

Viscosidad a 4.400

Sin embargo, este ensayo se seleccionará para la prueba en celdas de Franz para identificar la velocidad de difusión mediante la eliminación de PVP.

Lote n.° RD11088

Se añadió 0,3 % de agua a una porción del Lote RD11087 para identificar el impacto sobre la viscosidad. Como se ha observado en los ensayos al 4 %,

el aumento de la viscosidad no es evidente en la masa mezclada con SiO2 en e1HPC. Este ensayo no se considera para F/C.

Lote n.° RD11089

Este ensayo usó la misma formulación cuantitativa que el IMP clínico al 8 %, sin embargo usando una fuente alternativa de HPC (fuente original de HPC Klucel HF). También se hicieron pequeños cambios en el proceso, se disolvió PVP en DMI solo y se añadió el activo. Se preparó HPC en Transcutol y se añadió a la masa principal por separado.

Se obtuvo una solución transparente cuando se añadió la mezcla de co-disolvente y activo en el Aceite de ricino y ninguna inserción significativa con la adición de HPC después de la adición de SiO2.

La viscosidad del Gel en el día de la fabricación era de 1.800 cps, cuando se volvió a someter a ensayo después de 24 horas, 3.700 y después de 48 horas hasta 4.300. En la reprueba del día 3 de octubre (véase la tabla) se registraron 4.500 cps.

Este ensayo se seleccionó para la prueba F/C

Lote n.° RD11089A

Se añadió 0,3 % de agua a una porción del Lote RD11089 para identificar el impacto sobre la viscosidad.

El cambio de viscosidad a lo largo del tiempo es similar al ensayo anterior, día de fabricación 2.700 cps, cuando se volvió a someter a ensayo después de 24 horas, 3.920 y después de 48 horas hasta 4.600. En la reprueba del día 3 de octubre (véase la tabla) se registraron 5.040 cps.

Seleccionado para el estudio del impacto de agua

Lote n.° RD11090

Se utilizó un porcentaje mayor de DMI y Transcutol para ser dividido para diversas premezclas, similares a SiO2 a añadir a HPC. Se preparó una premezcla de Aceite de ricino y SiO2, sin embargo, debido a la relación más baja entre los 2 excipientes, la mezcla se volvió bastante espesa y se espesó aún más cuando se añadió una parte de DMI.

Se finalizó el ensayo, terminado con baja viscosidad, día de fabricación 900 cps, prueba del 03 de octubre -1.260 cps. Se consideró el bajo nivel de SiO2 para el impacto en el estudio, sin embargo, teniendo en cuenta el problema de procesamiento (véase RD11100) no es adecuado para la prueba de F/C

Lote n.° RD11100

Usando una parte del ensayo anterior RD11090, se añadió un 2 % adicional de SiO2 (para un total de 5,5 %) para estudiar el impacto sobre la Viscosidad. Se aumentó a 1.900 cps en el día de la fabricación y un reensayo del 03 de octubre (véase tabla) dio lugar a un valor de 3,060

Lote n.° RD11101

Para reducir potencialmente el impacto de PVP, requerido para disolver el activo, durante la adición a la mezcla de Aceite de ricino/SiO2, se añadió 2% de SiO2 a la mezcla de DMI-PVP-Testosterona, obteniéndose una mezcla viscosa. Después de la adición de esta mezcla a una dispersión de Aceite de ricino que contiene 1 % de SiO2, se mantuvo una mezcla viscosa a la temperatura de 50 % (se espesaría aún más al enfriarse). Aumenta además la viscosidad con la adición de la mezcla de HPC y la cantidad final de SiO2.

La viscosidad después de enfriar el Gel a 21 C era de 3.800 cps. (tenga en cuenta que será necesario un reensayo con el tiempo, lote fabricado el 03 de octubre)

Este ensayo se seleccionó para F/C

Lote n.° RD11102

Con el objetivo de una viscosidad de 5.000 cps para el proyecto de TBS1A, el RD11101 era hasta el momento el mejor candidato para evaluar el impacto de la adición adicional de SiO2, por tanto, a una porción de dicho lote se le añadió una cantidad adicional de 1 % de SiO2. La razón para el 6 % era obtener la misma relación entre activo y SiO2 como el nivel diana de 3 % de SiO2 para la concentración al 4 %.

La viscosidad aumenta a 8000 cps, este lote se seleccionó para el estudio F/C para identificar el impacto de la viscosidad sobre la velocidad de difusión en comparación con RD11101 de la misma composición a excepción de la adición de 1 % de SiO2, puede ser que sea necesario considerar el ensayo obtenido.

Lote n.° RD11103

La adición de agua para el impacto sobre la viscosidad, no se consideró para el ensayo de seguimiento (véase la tabla de viscosidad para resultados, aumento para RD11101 de 3.800 a 4.500 cps)

Lote n.° RD11104

Se incluyó este estudio para evaluar la adición de Labrafil. Se añadió Labrafil al Aceite de ricino mezclado con SiO2 al 1 %. Como se ha observado anteriormente, la adición de Labrafil al Aceite de ricino que contiene SiO2 aumenta la viscosidad. Todas las otras mezclas se prepararon y añadieron de acuerdo con el ensayo RD11101, con la adición de 2 % de SiO2 para completar la mezcla. Esta mezcla contiene un porcentaje mayor de burbujas de aire, común en las formulaciones que contienen Labrafil. Viscosidad obtenida de 3300 cps, Se hará un seguimiento y se examinará en varios puntos de tiempo.

Seleccionado para ensayo F/C.

Lote n.° RD11105

A RD11104 se añadió 0,5 % de SiO2 adicional (% ajustado para evitar un aumento elevado observado en RD11102) Aumento de 3.300 a 4.100 cps No seleccionado para ensayo F/C

Nota: Se elaboran ensayos de placebo para identificar el impacto sobre la viscosidad usando 2 fuentes diferentes de Aceite de ricino y SiO2. Estos ensayos también responderán a posibles preguntas relacionadas con TBS1 y TBS2.

TABLA 4 TBS1A con una concentración al 8 %

continuación

Ensayos de premezclas de RD (usados para la adición en ensayo de activos)

Tabla 5

continuación

Ensayos de TBS1A con placebo

Tabla 6

empo

Estudios de Celda de Franz - Velocidades de difusión de testosterona

En términos generales, empapar la membrana durante 30 minutos en la solución de difusión. Después, colocar la membrana sobre la Celda de Franz. Colocar el anillo y la cámara donante sobre la membrana y sujetarlos. Añadir aproximadamente un gramo de gel (TBS 1A al 4 % u 8 %). Comprobar el nivel de la solución de difusión en las Celdas de Franz. Se supone que está en la marca. Colocar "parafilm" sobre el puerto de muestreo para evitar la evaporación. Extraer 0,3 ml de muestra a los 60, 120, 180, 240, 300 y 360 min usando una jeringa. Añadir una solución de difusión para completar la marca en las Celdas de Franz. Cada muestra debería ser recogida en inserto. En la Fig. 12 se representa una celda de Franz típica usada de acuerdo con este Ejemplo 9 y la invención. Los materiales incluyen:

Solución de difusión: Etanol/Agua 50:50

Membrana: Millipore 0,45 pm.

Temperatura: 37° ± 0,5 °C.

Velocidad de agitación: 600 rpm.

Volumen del medio: 20 ml.

Área superficial: 1,7671 cm2

Número de Celdas de Franz: 6.

Tiempo de muestreo (minutos): 60, 120, 180, 240, 300 y 360.

Volumen de alícuotas: 0,3 ml.

Inserto: 0,4 ml.

Las formulaciones de TBS1A son de la siguiente y como se notifica en los Ejemplos anteriormente y en el presente documento. La velocidad de difusión resulta de la testosterona que pasa a través de la membrana de las Celdas de Franz, normalizada para cada una de las concentraciones de gel que se analizan, medidas en forma de endiente/mgT%, se notifican a continuación en la Tabla de Celdas de Franz.

Formulaciones de ensayo de TBS1A al 4 % usadas en una celda de Franz

( c o n t in u a c ió n )

La validación de la velocidad de liberación in vitro del gel de TBS-1A relativa al sumario del estudio de la velocidad de liberación del Gel de TBS-1A al 4,0 % y del Gel de TBS-1A al 4,5 % se presenta en los anexos A y B adjuntos con la presente.

Estos sumarios sintetizan los datos del experimento de la velocidad de liberación de los Geles de TBS-1A a modo de ejemplo. Hay cuatro Geles Nasobol (0,15 %, 0,6 %, 4,0 % y 4,5 %) para la validación del método. La finalidad de la prueba del Día 1 y Día 2 es para determinar la especificidad y la precisión intradía/interdía de la pendiente (velocidad de liberación), el Día 3 y el Día 4 es evaluar la sensibilidad de la pendiente a la variación de la concentración de la muestra.

Lista de referencia

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13. Mattern C, Hoffmann C, Morley JE, Badiu C. The Aging Male 2008; 11: 171-178.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de gel de testosterona para administración nasal, comprendiendo dicha formulación de gel de testosterona:

a) aproximadamente 4,5 % de testosterona en peso de dicha formulación de gel; y

b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La formulación de gel de testosterona de la reivindicación 1, donde la formulación de gel comprende un disolvente, un agente humectante y un agente de aumento de la viscosidad.

3. La formulación de gel de testosterona de la reivindicación 2, donde el disolvente es aceite de ricino.

4. La formulación de gel de testosterona de la reivindicación 2, donde dicho agente humectante es un polioxiglicérido de oleoilo.

5. La formulación de gel de testosterona de la reivindicación 2, donde dicho agente de aumento de la viscosidad es dióxido de silicio coloidal.

6. La formulación de gel de testosterona de la reivindicación 1, donde dicha formulación de gel comprende aceite de ricino, polioxilglicéridos de oleoilo y dióxido de silicio coloidal.

7. Una formulación de gel de testosterona de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en:

a) tratar el hipogonadismo en un sujeto masculino por administración intranasal;

b) tratar la deficiencia de testosterona en un sujeto masculino por administración intranasal; o

c) proporcionar una terapia de reemplazo de testosterona en un sujeto masculino por administración intranasal.

8. Un método de preparación de una formulación de gel de testosterona para administración nasal, comprendiendo dicha formulación de gel de testosterona aproximadamente 4,5 % de testosterona en peso de dicha formulación de gel; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el método:

a) combinar testosterona micronizada en contacto con un disolvente para formar una primera mezcla;

b) combinar polioxilglicéridos de oleoilo con la primera mezcla para formar una segunda mezcla; y

c) combinar dióxido de silicio coloidal con la segunda mezcla para proporcionar una formulación de gel de testosterona para administración nasal.

9. Una formulación de gel de testosterona de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o la formulación de gel de testosterona para su uso de la reivindicación 7, donde la formulación de gel de testosterona tiene una velocidad de difusión de testosterona a través de una membrana de celda de Franz de entre aproximadamente 28 a aproximadamente 100 de pendiente/mgT %.

10. Una formulación de gel de testosterona de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o la formulación de gel de testosterona para su uso de la reivindicación 7, donde la formulación de gel de testosterona tiene una velocidad de difusión de testosterona a través de una membrana de celda de Franz de entre aproximadamente 30 a aproximadamente 95 de pendiente/mgT %.

11. Una formulación de gel de testosterona de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o la formulación de gel de testosterona para su uso de la reivindicación 7, donde la formulación de gel de testosterona tiene una velocidad de difusión de testosterona a través de una membrana de celda de Franz de entre aproximadamente 28 a aproximadamente 35 de pendiente/mgT %.