ES2881426T3 - Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído - Google Patents

Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído Download PDF

Info

Publication number
ES2881426T3
ES2881426T3 ES17796828T ES17796828T ES2881426T3 ES 2881426 T3 ES2881426 T3 ES 2881426T3 ES 17796828 T ES17796828 T ES 17796828T ES 17796828 T ES17796828 T ES 17796828T ES 2881426 T3 ES2881426 T3 ES 2881426T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
acid
sub
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17796828T
Other languages
English (en)
Inventor
Zhe Li
Nathan Guz
Yiyang Shao
Julieana Cocuz
Markus Frieser
George Yiannikouros
Liang Liao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Global Blood Therapeutics Inc
Original Assignee
Global Blood Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Global Blood Therapeutics Inc filed Critical Global Blood Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2881426T3 publication Critical patent/ES2881426T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un procedimiento de sintetizar el Compuesto (I): **(Ver fórmula)** el proceso que comprende: Paso (i): el tratamiento de un compuesto de fórmula (2): **(Ver fórmula)** en donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo; y en donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo; con un ácido para proporcionar el compuesto (1): **(Ver fórmula)** Paso (ii): hacer reaccionar el compuesto (1) con un compuesto de fórmula (3) **(Ver fórmula)** en donde LG es un grupo saliente en condiciones de reacción de alquilación para proporcionar el Compuesto (I); y Paso (iii): cristalizar opcionalmente el Compuesto (I) del Paso (ii) en heptano y éter terc-butilo metílico a 45° +/- 5°C a 55° +/- 5ºC.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-( 1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
CAMPO
[0001] Se da a conocer en el presente documento procedimientos para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1 -isopropil-IH-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (Compuesto (I)) y intermedios utilizados en tales procesos. El compuesto (I) se une a la hemoglobina y aumenta su afinidad por el oxígeno y, por tanto, puede ser útil para el tratamiento de enfermedades como la anemia de células falciformes.
ANTECEDENTES
[0002] El compuesto (I) se describe en el Ejemplo 17 de la Publicación Internacional N° WO2013/102142. El compuesto (I) se une a la hemoglobina y aumenta su afinidad por el oxígeno y, por tanto, puede ser útil para el tratamiento de enfermedades como la anemia de células falciformes.
[0003] WO 98/09967 da a conocer "derivados [P]irrolocarbazol representados por la fórmula general (I) o sales farmacológicamente aceptables de los mismos” que están demostradas a “tener el efecto de promover la trombopoyesis, que los hace útiles en el tratamiento de trombocitopenia.” 2,6-dihidroxibenzaldehído se describe en el Ejemplo 12 Procesos 3 y 4.
[0004] en general, para que un compuesto sea adecuado como un agente terapéutico o de parte de un agente terapéutico, la síntesis del compuesto debe ser modificable a la fabricación y el aislamiento a gran escala. La fabricación y el aislamiento a gran escala no deben afectar las propiedades físicas y la pureza del compuesto ni deben afectar negativamente el costo o la eficacia de un ingrediente activo formulado. En consecuencia, la ampliación de la fabricación y el aislamiento pueden requerir esfuerzos significativos para alcanzar estos objetivos.
RESUMEN
[0005] El compuesto (I) se ha sintetizado mediante ciertos métodos, comenzando con 2,6-dihidroxbenzaldehído (compuesto 1) donde cada resto hidroxilo está protegido con un alquilo de cadena lineal no ramificada, o alcoxialquilo como, por ejemplo, metilo o metoximetilo. Después de la instalación del grupo aldehído, se emplearon varios métodos de desprotección del grupo hidroxilo para sintetizar el compuesto (1) usado en la síntesis y producción del Compuesto (I). Sin embargo, los procesos de desprotección utilizados conducen a reacciones de polimerización y descomposición no deseadas del compuesto (1), atribuidas, en parte, a las condiciones utilizadas para la desprotección de los grupos hidroxi. Los subproductos no deseados producen mezclas complejas, menores rendimientos del Compuesto (I) y requieren un esfuerzo significativo para purificar el Compuesto (I) hasta un grado aceptable para su uso como parte de un agente terapéutico, lo que hace que los procesos anteriores no sean prácticos para la síntesis a escala comercial de Compuesto (I).
[0006] La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos.
[0007] En el presente documento se proporcionan procedimientos para la síntesis del Compuesto (I):
Figure imgf000002_0001
que emplean la secuencia de grupo protector y condiciones de reacción suaves para obtener el compuesto (1) de una manera que suprime la polimerización no deseada y reacciones de descomposición y permite la síntesis a escala comercial del Compuesto (I).
[0008] En un aspecto, se proporciona un procedimiento para sintetizar el compuesto (I), comprendiendo el procedimiento:
Paso (i): el tratamiento de un compuesto de fórmula (2):
Figure imgf000003_0001
en donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo; y en donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo; con un ácido para proporcionar el compuesto (1);
Figure imgf000003_0002
Paso (ii): conversión del compuesto (1) en Compuesto (I):
Figure imgf000003_0003
donde LG es un grupo saliente en condiciones de reacción de alquilación; y
Paso (iii): cristalizar opcionalmente el Compuesto (I) del Paso (ii) en heptano y éter ferc-butilo metílico a 45° /-5°C a 55 /-5°C.
[0009] En el presente documento, en un segundo aspecto, se describe un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula (2):
Figure imgf000003_0004
comprendiendo el proceso la formulación de un compuesto de fórmula (4):
Figure imgf000003_0005
donde cada R en los compuestos de fórmulas (2) y (4) es -CH(CH2R1)-OR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de alquilo para proporcionar un compuesto de fórmula (2) anterior.
[0010] En el presente documento, en un tercer aspecto, se describe un proceso de síntesis de un compuesto de fórmula (4):
Figure imgf000004_0001
en donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 (en donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo, comprendiendo el proceso:
hacer reaccionar el compuesto (5):
Figure imgf000004_0002
con un éter vinílico de fórmula CHR1=CHOR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o 3,4-dihidro-2H-pirano opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo, en presencia de un ácido débil para proporcionar un compuesto de fórmula (4) anterior.
[0011] Se da a conocer en un cuarto aspecto un procedimiento para sintetizar el compuesto (1):
Figure imgf000004_0003
en donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo, comprendiendo el proceso:
Paso (a): hacer reaccionar el compuesto (5):
Figure imgf000004_0004
con un éter vinílico de fórmula CHR1=CHOR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o 3,4-dihidro- 2H-pirano opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo, en presencia de un ácido débil para proporcionar un compuesto de fórmula (4):
Figure imgf000004_0005
donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo;
Paso (b): tratar el compuesto (4) in situ con un agente formilante para proporcionar un compuesto de fórmula (2):
Figure imgf000004_0006
Paso (c): tratar el compuesto de fórmula (2) in situ con un ácido para proporcionar el compuesto (1) sobre; Paso (d): conversión opcional del compuesto (1) en Compuesto (I):
Figure imgf000005_0001
haciendo reaccionar el compuesto (1) con un compuesto de fórmula (3)
Figure imgf000005_0002
donde LG es un grupo saliente en condiciones de reacción de alquilación; y
Paso (e): opcionalmente cristalizar el Compuesto (I) en heptano y éter tere-butilo metílico a 40° /- 5°C a 55 /-5°C, preferiblemente a 45° /- 5°C a 55 /- 5°C.
[0012] Además se describe aquí un proceso de sintetizar el Compuesto (I), comprendiendo el procedimiento la realización de los pasos (a), (b), y (c) o (b) y (c) del cuarto aspecto en secuencia, incluyendo realizaciones y subrealizaciones del aspecto 4 descrito en el presente documento. También se proporciona en el presente documento un proceso de síntesis del Compuesto (I), comprendiendo el proceso realizar los pasos (a), (b), (c) y (d), o (b), (c) y (d) del cuarto aspecto en secuencia, que incluye realizaciones y subrealizaciones del aspecto 4 descrito en el presente documento. También se proporciona en este documento un proceso de síntesis del Compuesto (I), comprendiendo el proceso realizar los pasos (a), (b), (c), (d) y (e), o (b), (c) y (d) y (e) del cuarto aspecto en secuencia, incluidas las realizaciones y subrealizaciones del aspecto 4 descrito en el presente documento. En una realización, los aspectos primero y cuarto incluyen además sintetizar el compuesto (3) a partir del compuesto intermedio (6) como se proporciona en el séptimo aspecto descrito en este documento.
[0013] En el presente documento se da a conocer además en un quinto aspecto un intermedio del compuesto de fórmula (4):
Figure imgf000005_0003
en donde cada R es tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de alquilo.
[0014] En un sexto aspecto, se da a conocer un compuesto intermedio de fórmula (2):
Figure imgf000005_0004
en donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 (en donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo.
[0015] En un séptimo aspecto, se describe un proceso de síntesis de compuesto (6):
Figure imgf000006_0001
comprendiendo el proceso hacer reaccionar un compuesto de ácido borónico de fórmula:
Figure imgf000006_0002
donde R3 y R4 son independientemente alquilo o juntos forman-(CR'R”)2 donde R' y R" son independientemente alquilo; con
Figure imgf000006_0003
donde X es halo o triflato, en presencia de un catalizador de paladio catalizador y una base en una mezcla de reacción orgánica/acuosa. El compuesto (6) se puede usar en la síntesis del compuesto (3) como se describe en el presente documento.
[0016] En un octavo aspecto, se describe un proceso de síntesis de compuesto (1):
Figure imgf000006_0004
el proceso que comprende:
Paso (i): el tratamiento de un compuesto de fórmula (2):
Figure imgf000006_0005
en donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo con un ácido para proporcionar un compuesto (1) y en el que R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo; Paso (ii): conversión opcional del compuesto (1) en Compuesto (I):
Figure imgf000006_0006
haciendo reaccionar el compuesto (1) con un compuesto de fórmula (3):
Figure imgf000007_0001
donde LG es un grupo saliente en condiciones de reacción de alquilación; y
Paso (iii): opcionalmente cristalizar el Compuesto (I) en heptano y éter ferc-butilo metílico a 40° /- 5°C a 55 /-5°C, preferiblemente a 45° /- 5°C a 55 /- 5°C.
[0017] Además se proporciona en este documento un procedimiento para sintetizar el Compuesto (I), comprendiendo el procedimiento la realización de los pasos (i) y (ii) del octavo aspecto en secuencia, incluyendo formas de realización y subrealizaciones de aspecto 8 descrito en este documento, sintetizando de ese modo el Compuesto (I). También se proporciona en este documento un proceso para sintetizar el Compuesto (I), comprendiendo el proceso realizar los pasos (i), (ii) y (iii) del octavo aspecto en secuencia, incluidas las realizaciones y subrealizaciones del aspecto 8 descrito en este documento, obteniendo así el Compuesto (I). Los aspectos anteriores pueden entenderse más completamente haciendo referencia a la descripción detallada y los ejemplos siguientes, que pretenden ejemplificar realizaciones no limitantes. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0018]
La FIG. 1 es un patrón de XRPD para la Forma I cristalina del Compuesto (I).
FIG. 2 es un patrón XRPD para la Forma II cristalina del Compuesto (I).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0019] A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos como se utilizan en la especificación y reivindicaciones se definen para fines de esta solicitud y tienen el siguiente significado:
[0020] "Alquilo" significa radical hidrocarburo saturado lineal monovalente de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, pentilo, y similares.
[0021] "Opcionalmente" u "opcionales" significa que el evento o circunstancia descrita posteriormente podría, pero no necesariamente, ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en donde no lo hace. Por ejemplo, "cristalizar opcionalmente el Compuesto (I) a partir de heptano y etil ferc-butilo metílico" significa que la cristalización puede realizarse, pero no es necesario.
[0022] "Acerca de" como se utiliza aquí significa que una determinada cantidad o gama incluye desviaciones en el intervalo o la cantidad que caen dentro del error experimental a menos que se indique lo contrario.
[0023] "Sustancialmente puro" como se usa en el presente documento en relación con la forma polimórfica se refiere a un compuesto tal como el Compuesto (I) en donde al menos 70% en peso de la compuesto está presente como la forma polimórfica dada. Por ejemplo, la frase "Compuesto (I) es Forma I o II sustancialmente pura" se refiere a una forma en estado sólido del Compuesto (I) en donde al menos el 70% en peso del Compuesto (I) está en Forma I o II respectivamente. En una realización, al menos el 80% en peso del Compuesto (I) está en la Forma I o II, respectivamente. En otra realización, al menos el 85% en peso del Compuesto (I) está en la Forma I o II, respectivamente. En otra realización más, al menos el 90% en peso del Compuesto (I) está en la Forma I o II respectivamente. En otra realización más, al menos el 95% en peso del Compuesto (I) está en la Forma I o II respectivamente. En otra realización más, al menos el 99% en peso del Compuesto (I) está en la Forma I o II respectivamente.
Formas de realización:
[0024]
(a) En la realización (a), el proceso del primer aspecto comprende además la formilación de un compuesto de fórmula (4):
Figure imgf000008_0001
en donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 en donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo o R es tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de alquilo para proporcionar un compuesto de fórmula (2).
Figure imgf000008_0002
En una primera subrealización de la realización (a), cada R es igual. En una segunda subrealización, el resto tetrahidropiran-2-ilo no está sustituido. En una tercera forma de realización de la realización (a), el resto tetrahidropiran-2-ilo está sustituido con uno, dos o tres de alquilo.
(b) En la realización (b) el proceso de la realización (a) comprende además hacer reaccionar el compuesto (5):
Figure imgf000008_0003
con un éter vinílico de fórmula CHR-CHO R2, donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o 3, 4-dihidro-2H-pirano opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo,
en presencia de un ácido débil para proporcionar un compuesto de fórmula (4):
Figure imgf000008_0004
donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo.
En una subrealización de la realización (b), el resto 3,4-dihidro-2H-pirano no está sustituido. En otra subrealización de la realización (b), el resto 3,4-dihidro-2H-pirano está sustituido con uno, dos o tres de alquilo.
(c) En la realización (c), el proceso del primer aspecto, Paso (i), cuarto aspecto, Paso (c) y las realizaciones (a) y (b) es en el que el ácido utilizado en la eliminación del grupo R es un ácido orgánico o inorgánico. En una primera subrealización de la realización (c), el ácido es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico. En una segunda subrealización de la realización (c), el ácido es ácido clorhídrico. En una tercera subrealización de la realización (c), incluidas las subrealizaciones y las realizaciones contenidas en la misma, la reacción se realiza a un pH de menos de aproximadamente: 4, 3, 2 o 1. En una cuarta subrealización de la realización (c), que incluye las subrealizaciones y las realizaciones contenidas en la misma, la reacción se realiza a un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 3. En una quinta subrealización de la realización (c), incluidas las subrealizaciones y las realizaciones contenidas en la misma, la reacción se realiza a un pH superior a 1. En una sexta subrealización de la realización (c), incluidas las subrealizaciones y las realizaciones contenidas en la misma, la reacción se realiza a un pH inferior a 1. En una séptima subrealización de la realización (c), incluidas las subrealizaciones y las realizaciones contenidas en la misma, el compuesto (2) se trata in situ con el ácido orgánico o inorgánico para sintetizar el compuesto (1). En una octava subrealización de la realización (c), que incluye las subrealizaciones y las modalidades contenidas en la misma, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, metil tetrahidrofurano, éter etílico o dioxano. En una novena subrealización de la realización (c), que incluye las subrealizaciones y las modalidades contenidas en ella, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano. En una décima subrealización de la realización (c), que incluye las subrealizaciones y las realizaciones contenidas en la misma, la reacción se lleva a cabo a temperaturas inferiores a 30°C /- 5°C, preferiblemente la reacción se lleva a cabo a temperaturas inferiores a aproximadamente 20°C. En una undécima subrealización de la realización (c), que incluye subrealizaciones y realizaciones contenidas en la misma, la desprotección se realiza en una cantidad de tiempo más corta que las rutas sintéticas anteriores. El tiempo de desprotección acortado puede reducir la polimerización o descomposición del compuesto intermedio (1) y/o (2) como se describe en el presente documento.
(d) En la realización (d), el proceso del primer y cuarto aspecto, las realizaciones (a), (b) y (c) y las subrealizaciones contenidas en las mismas, es en el que LG es cloro, bromo, tosilato, mesilato o triflato. LG puede ser preferiblemente cloro. En una primera subrealización de la realización (d), LG es cloro y la reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica no nucleófila (tal como piridina, trimetilamina, N-metil-2-pirrolidona y diisopropiletilamina en presencia de una base inorgánica débil tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio y similares). En una segunda subrealización de la realización (d), la base inorgánica débil es bicarbonato de sodio. En una tercera subrealización de la realización (d), LG es cloro y la reacción se lleva a cabo en presencia de piridina y una base inorgánica débil tal como bicarbonato de sodio. En una cuarta subrealización de la realización (d) y las subrealizaciones y realizaciones contenidas en la misma, la reacción se lleva a cabo en N-metil-2-pirrolidinona. En una quinta subrealización de la realización (d), LG es cloro y la reacción se lleva a cabo en N-metil-2-pirrolidinona en presencia de bicarbonato de sodio y una cantidad catalítica de NaI. En una sexta subrealización de la realización (d) y las subrealizaciones contenidas en la misma, la reacción se lleva a cabo entre 40°C y 50°C. En una séptima subrealización de la realización (d) y las subrealizaciones contenidas en la misma, la reacción se lleva a cabo entre 43°C y 45°C. En una octava subrealización de la realización (d) y las subrealizaciones contenidas en la misma, una vez que se completa la reacción, la mezcla de reacción se trata con agua y luego se siembra con el Compuesto (I) Forma I de 40°C a 50°C, preferiblemente 40° a 46°C para dar el Compuesto (I) como Forma I sustancialmente pura, preferiblemente el Compuesto (I) es al menos 95% en peso de Forma I pura.
(e) En la realización (e), el proceso del primer aspecto, Paso (iii), cuarto aspecto Paso (e) y las realizaciones (a), (b), (c) y (d) y las subrealizaciones contenidas en las mismas es en donde-, la cristalización del Compuesto (I) se lleva a cabo a 45°C. /- 5°C a 55 /- 5°C o de 45°C a 55°C, y el disolvente es n-heptano y metil terc-butil éter para proporcionar el Compuesto (I) Forma II sustancialmente puro. En una realización, al menos el 95% en peso del Compuesto (I) es la Forma II. En una realización, al menos el 98% en peso del Compuesto (I) es la Forma II. En una realización, al menos el 99% en peso del Compuesto (I) es la Forma II.
(f) En la realización (f), el proceso de los aspectos primero, segundo, tercero, cuarto, quinto y sexto, las realizaciones (a)-(e) y las subrealizaciones contenidas en las mismas es en donde cada R es -CH(CH3)-O-CH2CH3, -CH(C2H5)-O-CH2CH3. En una subrealización de (g), cada R es -CH(CH3)-O-CH2CH3.
(g) En la realización (g), el proceso de los aspectos primero, segundo, tercero, cuarto, quinto y sexto, las realizaciones (a)-(e) y las subrealizaciones contenidas en las mismas es en donde cada R es tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno o dos metilo. En una primera subrealización de (g), R es tetrahidrofuran-2-ilo. En una segunda subrealización de (g), cada R es tetrahidropiran-2-ilo sustituido con un metilo.
(h) En la realización (h), el proceso de los aspectos tercero y cuarto, las realizaciones (a)-(e) y las subrealizaciones contenidas en las mismas es en donde el ácido utilizado en la conversión del compuesto (5) en el compuesto de fórmula (4) es un ácido débil como el ácido p-toluenosulfónico o el tosilato de piridinio. En una primera subrealización de la realización (h), el ácido es tosilato de piridinio.
(i) En la realización (i) el proceso del segundo aspecto y el cuarto aspecto, Paso (b), realizaciones (a)-(i) y las subrealizaciones contenidas en las mismas, el agente formilante es n-BuLi y DMF, o n-formilmorfolina. En una primera subrealización de la realización (i), el agente formilante es n-BuLi y DMF. En una segunda subrealización de la realización (i), que incluye la primera subrealización de la realización (i), la reacción se lleva a cabo en THF.
(j) En la realización (j) el proceso del séptimo aspecto es en donde el catalizador de paladio es dicloro[1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) o su aducto de diclorometano. En una primera subrealización de la realización (j) , R3 y R4 juntos forman -C(CH3)2-C(CH3)2- y X es halo. En una segunda subrealización de la realización (j), que incluye la primera subrealización de la realización (j), R3 y R4 juntos forman -C(CH3)2-C(CH3)2- y X es cloro.
(k) En la realización (j) el intermedio del quinto y sexto aspectos es donde cada R es -CH(CH3)-OCH2CH3
(l) En la realización (1) el intermedio del quinto y sexto aspectos es en donde, cada R es tetrahidropiran-2-ilo.
(m) En la realización (m) el proceso del primer aspecto, y las realizaciones y subrealizaciones de la invención descritas en el presente documento, comprende además formular un compuesto de fórmula (4):
Figure imgf000010_0001
en donde cada R en el compuesto de fórmulas (2) y (4) es -CH(CH2R1)-OR2 o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de alquilo; y
R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo.
(n) En la realización (n), el proceso del primer aspecto, realización (m), y las realizaciones y subrealizaciones de la invención descritas en el presente documento, comprende además hacer reaccionar el compuesto (5):
Figure imgf000010_0002
con un éter vinílico de fórmula CHR1=CHOR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo), o 3,4-dihidro-2H-pirano opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo, en presencia de un ácido débil para proporcionar el compuesto de fórmula (4):
Figure imgf000010_0003
donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo) o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo.
(o) En la realización (o) el proceso del primer aspecto, realización (n), y las realizaciones y subepresiones de la invención descritas en el presente documento, es en donde el compuesto (4) se trata in situ con un agente formilante para proporcionar el compuesto (2).
(p) En la realización (p) el proceso del primer aspecto, realización (m), y las realizaciones y subrealizaciones de la invención descritas en este documento, es en donde el compuesto (2) se trata in situ con un ácido para proporcionar el compuesto (1).
[0025] La Forma I del Compuesto (I) se puede caracterizar por un patrón de XRPD que comprende un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) en uno o más de 12,94O20, 15,82O20, 16,11 o20, 16,74O20, 17,67O20, 25,19O20, 25,93O20 y 26,48°20 (cada uno de ±O,2°20). En una realización, la Forma I del Compuesto (I) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) sustancialmente similar al de la figura 1. En otra realización, la Forma I de la base libre del Compuesto (I) se caracteriza por un patrón XRPD que comprende al menos dos picos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionados entre 12,94°20, 15,82°20, 16,11°20, 16,74°20, 17,67°20, 25,19°20, 25,93°20 y 26,48°20 (cada uno de ±O,2°20). En otra realización, la Forma I del Compuesto (I) se caracteriza por un patrón XRPD que comprende al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionados entre 12,94°20, 15,82°20, 16,11°20, 16,74°20, 17,67°20, 25,19°20, 25,93°20 y 26,48°20 (cada uno de ±O,2°20). En otra realización, la Forma I se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende 1, 2, 3, 4 o más picos como se muestra a continuación en la Tabla 1 que enumera las posiciones de los picos de XRPD y las intensidades relativas de los picos principales de XRPD para la Forma I del Compuesto (I).
Tabla 1: Picos de XRPD para la Forma I del Compuesto (I).
Figure imgf000011_0002
[0026] La forma II del compuesto (I) se puede caracterizar por un patrón de XRPD que comprende un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka en uno o más de 13,44O20, 14,43O20, 19,76O20, 23,97O20 (cada ± O,2O20). En otra realización, la Forma II del Compuesto (I) se caracteriza por un patrón XRPD que comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) sustancialmente similar al de la FIG. 2. En otra realización, la Forma II del Compuesto (I) se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende al menos dos picos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,44°20, 14,43°20, 19,76°20, 23,97°20 (cada ± O,2°20). En otra realización, la Forma II del Compuesto (I) se caracteriza por un patrón XRPD que comprende al menos tres picos de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) seleccionados desde 13,44°20, 14,43°20, 19,76°20, 23,97°20 (cada ± O,2°20). En otra realización, la Forma II del Compuesto (I) se caracteriza por un patrón XRPD que comprende rayos X picos de difracción de polvo (Radiación Cu Ka) seleccionado entre 13,44°20, 14,43°20, 19,76°20, 23,97°20 (cada uno de ± O,2°20).
[0027] En otra realización, la Forma II se caracteriza por 1,2, 3, 4, o más picos como tabulan a continuación en la Tabla 2 que lista las posiciones de los picos de XRPD y relativas intensidades de los picos principales de XRPD para la Forma II del Compuesto (I).
Tabla 2: Picos principales de XRPD para la Forma II del Compuesto (I).
Figure imgf000011_0001
(Continuación)
Figure imgf000012_0002
[0028] Los procedimientos descritos en el presente documento se pueden usar para sintetizar el Compuesto (I) a una escala de fabricación de síntesis (por ejemplo, al menos 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, Cantidades de 20, 25, 50, 100 o más kg). Los procesos descritos en este documento pueden ser útiles para síntesis a mayor escala (por ejemplo, al menos 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 10, 20, 25, 50, 100 o más kg) que conservan las propiedades físicas, pureza, eficacia, una combinación de las mismas, o todas las mismas, del Compuesto (I).
[0029] Los procedimientos descritos en el presente documento sorprendentemente reducen la polimerización del compuesto (1) y, sorprendentemente, reducen intermedios de polimerización durante la síntesis del Compuesto (I). En una realización, la polimerización se puede reducir en al menos un 5%, 10%, 20%, 25%, 50%, 75%, 80%, 90%, 95% o más en comparación con las rutas de síntesis anteriores como se describe en este documento.
[0030] Los procedimientos descritos en el presente documento sorprendentemente reducen las reacciones de descomposición durante la síntesis de (y desprotección de) compuesto (1). Las reacciones de descomposición se pueden reducir en al menos un 5%, 10%, 20%, 25%, 50%, 75%, 80%, 90%, 95% o más en comparación con las rutas de síntesis anteriores como se describe en este documento. Los procesos descritos en este documento puede aumentar la pureza del producto final del Compuesto (I) en al menos 5%, 10%, 20%, 25%, 50 %, 75%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99% o más en comparación con las rutas de síntesis anteriores como se describe en este documento.
Análisis XRPD:
[0031] Patrones de XRPD se recogieron con un difractómetro de polvo de rayos X PANalytical X'Pert3 utilizando un haz incidente de radiación Cu Ka (Ka1 (A): 1,540598, Ka2 (A): 1,544426 Relación de intensidad Ka2/Ka1: 0,50, ajuste del tubo a 45 kV, 40 mA). Se utilizó un modo de escaneo continuo entre 3 y 40 (°20) con una velocidad de escaneo de 50 s por paso y un tamaño de paso de 0.0263 (°20) en modo de reflexión. El difractómetro se configuró utilizando la geometría simétrica de Bragg-Brentano. La recopilación de datos utilizó Data Collector versión® 4.3.0.161 y Highscore Plus® versión 3.0.0.
Ejemplos
Ejemplo 1
Síntesis de 2,6-dihidroxibenzaldehído (Compuesto (1))
[0032]
Figure imgf000012_0001
Paso 1:
[0033] Se añadió tetrahidrofurano (700 ml) a resorcinol (170 g, 1,54 mol, 1 eq.) bajo protección de gas inerte, seguido de adición de tosilato de piridinio (3,9 g, 15,4 mmol, 0,01 eq.), THF 65 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 - 5°C. En 1 -1,5 h se añadió etilviniléter (444 ml, 4,63 mol, 3,0 eq.) mientras se mantenía una temperatura < 5°C. Una vez completada la adición, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente en 1,5 h. La reacción se agitó durante la noche, se enfrió a 10-15°C y se añadieron 510 ml de A sat. NaHCO 3 se añadió mientras se mantenía la solución de reacción por debajo de 20°C. Se separaron las fases. La fase orgánica se lavó una vez con 425 ml de agua y una vez con 425 ml 12.5% de solución de NaCI y se evaporó y se destiló azeotrópicamente con THF para dar resorcinol protegido-bis-EOE (401,2 g, 1,55 mol, 102% sin corregir) como un claro incoloro a aceite amarillento.
Paso 2:
[0034] Resorcinol protegido por Bis-EOE (390 g de, real: 398.6g = 1,53 mol, 1 eq, corregida a 100% de conversión) se añadió bajo protección de gas inerte a un recipiente de vidrio de 6 L y THF (1170 ml). La mezcla de reacción se enfrió de -10°C a -5°C y se añadió n-BuLi (625 ml, 2,7 M en heptano, 1,687 mol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a -5°C -0°C durante 30-40 min y luego se añadió DMF (153,4 ml, 1,99 mmol, 1,3 eq.) partiendo de -10°C a -5°C. La mezcla de reacción se agitó hasta que se completó y luego se inactivó con HCl 1N/EtOAc. También se descubrió, entre otras cosas, que la protección con los grupos e Oe no solo daba como resultado menos subproductos, sino que parecía aumentar la velocidad de la reacción de formilación para proporcionar 2,6-bis(1-etoxietoxi)benzaldehído (compuesto (2)).
[0035] La mezcla se trató, se separó la fase y la fase acuosa se lavó con MTBE. Después de un lavado acuoso para eliminar las sales, la fase orgánica se concentró hasta el aceite puro para obtener el compuesto (2) como un aceite amarillo (casi cuantitativo).
[0036] Una preparación por lote se efectúa utilizando intercambio de disolvente y se completó más rápido que otros métodos conocidos para sintetizar el Compuesto (I) con mayor pureza y rendimiento. La secuencia de desprotección permitió el uso in situ del compuesto (2).
Paso 3:
[0037] A la solución de reacción del Paso 2 se añadió IN HCl (1,755 ml) mientras se mantenía la temperatura <20°C. El pH de la solución se ajustó a pH = 0,7 - 0,8 con 6 M HCl. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Una vez completada la reacción, se separó la fase orgánica y se añadieron 1560 ml de éter terc butilo metílico. La fase orgánica se lavó una vez con 1170 ml de 1 N HCl, una vez con 780 ml de A solución sat. de NaCl y una vez con 780 mL de agua y luego se concentró a un volumen de ~ 280 mL. A la solución se le añadieron 780 ml de éter tere-butilo metílico y se concentró de nuevo a 280 ml [temperatura <45°C, vaeío], A la suspensión se le añadieron 780 ml de acetonitrilo y la solución se concentró al vacío a T <45°C hasta un volumen final de ~ 280 ml. La suspensión se calentó para volver a disolver los sólidos. La solución se enfrió lentamente a TA y se sembró a 60-65°C para iniciar la cristalización del producto. La suspensión se enfrió a una temperatura de -20°C a -15°C y se agitó a esta temperatura durante 1-2 h. El producto se aisló por filtración y se lavó con DCM (preenfriado de -20°C a -15°C) y se secó bajo una corriente de nitrógeno para dar 2,6-dihidroxibenzaldehído en forma de un sólido amarillo. Rendimiento: 138,9 g (1,00 mol, 65,6%).
Ejemplo 1a
Síntesis alternativa del compuesto de 2,6-dihidroxibenzaldehído (1)
[0038]
Figure imgf000013_0001
Paso 1:
[0039] En un reactor adecuado en atmósfera de nitrógeno, tetrahidrofurano (207 L) se añadió a resorcinol (46 kg, 0,42 kmol, 1 eq.) Seguido de la adición de tosilato de piridinio (1,05 kg, 4,2 mol, 0,01 eq.) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 - 5°C. En 1 -1,5 h se añadió éter etilvinílico (90,4 kg, 120,5 l, 125 kmol, 3,0 eq.) mientras se mantenía una temperatura < 5°C. Una vez completada la adición, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente en 1,5 h. La reacción se agitó durante la noche, se enfrió a 10-15°C, y 138 L de sol. acuosa de NaHCO3 al 4% se añadió mientras se mantenía la solución de reacción por debajo de 20°C. Se separaron las fases. La fase orgánica se lavó una vez con 115 L de agua y una vez con 125,2 kg de una solución de NaCl al 12,5%. La capa orgánica se secó mediante destilación azeotrópica con THF hasta un valor de contenido de agua <0,05% (en peso) para producir resorcinol protegido con bis-EOE (106,2 kg, 0,42 kmol) como una solución en THF. Una ventaja con respecto a los procedimientos de protección informados anteriormente es que el producto de resorcinol protegido con bis-EOE no necesita aislarse como un producto puro. La solución de THF que contiene el producto se puede usar directamente en el siguiente paso de reacción, aumentando así el rendimiento y reduciendo la formación de impurezas.
Paso 2:
[0040] La solución de resorcinol protegida por Bis-EOE (suposición es 100% de conversión) se añadió bajo protección de gas inerte a un reactor adecuado. La mezcla de reacción se enfrió de -10°C a -5°C y se añadió n-BuLi (117,8 kg, 25% en heptano, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a -5°C - 0°C durante 30-40 min y luego se añadió DMF (39,7 kg, 0,54 kmol, 1,3 eq.) de -10°C a -5°C. La mezcla de reacción se agitó hasta que se completó y luego se inactivó con HCl acuoso (1 M, 488,8 kg) para dar 2,6- bis(1-etoxietoxi)benzaldehído. Una ventaja sobre los procedimientos previamente informados de usar el grupo protector EOE es que la solución apagada con HCl se puede usar directamente en la etapa de desprotección, y no es necesario aislar el 2,6-bis(1-etoxietoxi)benzaldehído como un aceite puro.
Paso 3:
[0041] El pH de la solución inactivada se ajustó a <1 con HCl acuoso (6 M, ca 95,9 kg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, se separó la fase orgánica y se añadieron 279,7 kg de éter ferc-butilo metílico. La fase orgánica se lavó una vez con HCl acuoso 1N (299 kg), una vez con NaCl acuoso al 12,5% (205,8 kg) y una vez con 189 kg de agua y luego se concentró hasta un volumen de aprox. 69 L. A la suspensión se le añadieron 164 kg de acetonitrilo y la solución se concentró al vacío a T <45°C hasta un volumen final de aprox. 69 L. La suspensión se calentó para volver a disolver los sólidos. La solución se sembró a 60-65°C para iniciar la cristalización del producto y se enfrió lentamente a TA durante 8 horas. La suspensión se enfrió a una temperatura de -20°C a -15°C y se agitó a esta temperatura durante 1-2 h. El producto se aisló por filtración y se lavó con DCM (50,3 kg, preenfriado de -20°C a -15°C) y se secó bajo una corriente de nitrógeno para producir 2,6- dihidroxibenzaldehído en forma de un sólido amarillo. Rendimiento: 37,8 kg (0,27 kmol, rendimiento del 65,4%). El enfoque telescópico descrito desde la desprotección hasta la cristalización aumenta el rendimiento y la integridad del producto.
Ejemplo 2
Síntesis de sal de dihidrocloruro de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina
[0042]
Figure imgf000014_0001
Paso 1:
[0043] Un matraz apropiadamente tamaño se purgó con nitrógeno y se cargó con (2-cloropiridin-3-il) metanol (1,0 equiv), bicarbonato de sodio (3.0 equiv), [1,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (5 % en moles), 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,2 equiv) y una mezcla de 2-MeTHF (17,4 vol) y agua desionizada (5,2 vol). La solución resultante se calentó de 70°C a 75°C y se controló la conversión mediante HPLC. Una vez que se completó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua desionizada y se separaron las fases. La capa orgánica se extrajo con 2 N HCl (10 vol) y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con MTBE. El pH de la fase acuosa se ajustó a 8-9 con 6 N NaOH. El producto se extrajo en EtOAc, se trató con Darco G-60 durante 30 a 60 min, se secó sobre MgSO4, se filtró a través de Celite® y se concentró para dar (2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il) piridina-3-il)metanol en forma de aceite marrón.
Paso 2:
[0044] Un reactor equipado adecuadamente, se cargó con sal de hidrocloruro de (2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (1 equivalente) y agua purificada. Una solución acuosa de bicarbonato sódico (8% NaHCOa) fue añadida lentamente para mantener la temperatura de la solución entre 17°C a 25°C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó de 17°C a 25°C y se añadió diclorometano y se separó la capa orgánica. A continuación, se destiló la solución de DCM en condiciones atmosféricas a aproximadamente 40°C y se redujo el volumen. Se añadió DCM al reactor y el contenido del reactor se agitó entre 20°C y 30°C hasta que se forma una solución transparente. El contenido del reactor se enfrió de 0°C a 5°C y se cargó lentamente cloruro de tionilo en el reactor para mantener una temperatura de < 5°C. La solución de reacción se agitó entre 17°C y 25°C. Cuando se completó la reacción, se cargó lentamente en el reactor una solución de HCl (g) en 1,4-dioxano (aproximadamente 4 N, 0,8 equiv.) para mantener la temperatura de la solución entre 17°C y 25°C. La sal de diclorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina del producto se filtró, se lavó con diclorometano y se secó.
Ejemplo 3
Síntesis de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído Forma I
[0045]
Figure imgf000015_0001
[0046] Un reactor adecuadamente equipado fue cargado con sal de diclorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (1 equivalente), yoduro de sodio (0,05 equivalentes), bicarbonato de sodio (4 equivalentes), l-metil-2 -pirrolidinona (NMP) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (1 a 1,05 equiv.). La mezcla de reacción se calentó lentamente de 40°C a 50°C y se agitó hasta que se completó la reacción. Luego se añadió agua y la mezcla de reacción se enfrió y se mantuvo entre 17°C y 25°C. Cuando se completó la adición de agua, la mezcla de reacción se agitó de 17°C a 25°C y se enfrió lentamente de 0°C a 5°C y los sólidos resultantes se recogieron por filtración. Los sólidos se lavaron con una solución de agua/NMP 2:1 de 0°C a 5°C, seguido de agua de 0°C a 5°C. Los sólidos se filtraron y se secaron para dar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído como Forma I o una mezcla de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído como forma I, forma I y solvatos de NMP.
Síntesis alternativa:
[0047] Un reactor adecuadamente equipado se cargó con sal de bishidrocloruro de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (1 equivalente), yoduro de sodio (0,05 equivalente), sodio bicarbonato (de 3 a 4 equivalentes), 1-metil-2-pirrolidinona (7 equivalentes, NMP) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (1,05 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó de 40°C a 50°C y se agitó hasta que se completó la reacción. Luego se añadió agua (5 equivalentes) mientras se mantenía el contenido del reactor entre 40°C y 46°C y la solución transparente resultante se sembró con 2-hidroxi-6-((2-( 1-isopropil-1H-pirazol-5 -il)-piridin-3- il)metoxi)benzaldehído Forma I. Se añadió agua adicional (5 equivalentes) mientras se mantenía el contenido del reactor entre 40°C y 50°C, el contenido del reactor se enfrió de 15°C a 25°C.°C, y el contenido del reactor se agitó durante al menos 1 hora entre 15°C y 25°C. Los sólidos se recogieron, se lavaron dos veces con NMP: agua 1:2 y dos veces con agua, y se secaron para producir 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído Forma I desprovista de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol)-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído como solvatos de NMP.
Ejemplo 4
Preparación de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol 5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído Forma II
[0048]
Figure imgf000015_0002
Paso 1:
[0049] Un reactor adecuadamente equipado se cargó con una atmósfera inerte con 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (del Ejemplo 3 anterior) y MTBE y el contenido se agitó de 17°C a 25°C hasta que se logró la disolución. La solución de reacción se pasó a través de un filtro de 0,45 micrómetros y el volumen de disolvente MTBE se redujo usando destilación al vacío a aproximadamente 50°C. La solución concentrada se calentó de 55°C a 60°C para disolver cualquier producto cristalizado. Cuando se obtuvo una solución transparente, la solución se enfrió de 50°C a 55°C y se añadió n-heptano. Se cargaron semillas de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1Hpirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (por ejemplo, Forma II) en una suspensión de n-heptano y la solución se agitó de 50°C a 55°C. La solución se enfrió de 45°C a 50°C y se añadió lentamente n-heptano al reactor mientras se mantenía una temperatura de la solución de reacción de 45°C a 50°C. La solución de reacción se agita de 45°C a 50°C y luego se enfría lentamente a 17°C a 25°C. Se tomó una muestra para el análisis FTIR y la cristalización se consideró completa cuando el análisis FTIR confirmó 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)-benzaldehído (Forma II). A continuación, el contenido del reactor se enfrió de 0°C a 5°C y los sólidos se aislaron y lavaron con nheptano frío y se secaron.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento de sintetizar el Compuesto (I):
Figure imgf000017_0001
el proceso que comprende:
Paso (i): el tratamiento de un compuesto de fórmula (2):
Figure imgf000017_0002
en donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo; y en donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo; con un ácido para proporcionar el compuesto (1):
Figure imgf000017_0003
Paso (ii): hacer reaccionar el compuesto (1) con un compuesto de fórmula (3)
Figure imgf000017_0004
en donde LG es un grupo saliente en condiciones de reacción de alquilación para proporcionar el Compuesto (I); y
Paso (iii): cristalizar opcionalmente el Compuesto (I) del Paso (ii) en heptano y éter ferc-butilo metílico a 45° /-5°C a 55° /- 5°C.
2. El proceso de la reivindicación 1, que comprende además formular un compuesto de fórmula (4):
Figure imgf000017_0005
para proporcionar el compuesto de fórmula (2):
Figure imgf000018_0001
en donde cada R en el compuesto de fórmulas (2) y (4) es -CH(CH2R1)-OR2 o tetrahidropiran-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de alquilo; y R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo.
3. El proceso de la reivindicación 2, que además comprende hacer reaccionar el compuesto (5):
Figure imgf000018_0002
con un éter vinílico de fórmula CHR1=CHOR2 (donde R1 es hidrógeno o alquilo y R2 es alquilo), o 3,4-dihidro-2H-pirano opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de alquilo, en presencia de un ácido débil para proporcionar el compuesto de fórmula (4):
Figure imgf000018_0003
donde cada R es -CH(CH2R1)-OR2 (donde
Figure imgf000018_0004
sustituido con uno, dos o tres de alquilo.
4. El proceso de la reivindicación 3, en donde el compuesto (4) se trata in situ con un agente formilante para proporcionar el compuesto (2).
5. El proceso de la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto (2) se trata in situ con un ácido para proporcionar el compuesto (1).
6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el Compuesto (I) se cristaliza en heptano y éter terc-butilo metílico a 45° /- 5°C a 55 /- 5°C para dar el Compuesto (I) en Forma II sustancialmente pura caracterizada por un patrón XRPD que comprende un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) en uno o más de 13,37O20, 14,37O20, 19,95O20 o 23,92O20 (cada ± O,2O20).
7. El proceso de la reivindicación 6, en donde el Compuesto (I) se cristaliza a una temperatura de 45°C a 55°C para dar el Compuesto (I) en donde al menos el 95% en peso del Compuesto (I) es la Forma II.
8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde LG es cloro.
9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 donde R es -CH(CH3)-O-CH2CH3
10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 donde el ácido para la eliminación de los grupos R es un ácido inorgánico.
11. El proceso de la reivindicación 10, en donde el ácido es ácido clorhídrico.
12. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde LG es cloro y la reacción de alquilación se lleva a cabo en N-metil-2-pirrolidinona en presencia de bicarbonato de sodio y una cantidad catalítica de Nal.
13. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde LG es cloro y la reacción de alquilación se lleva a cabo en N-metil-2-pirrolidinona en presencia de bicarbonato de sodio y se cristaliza una cantidad catalítica de Nal y el Compuesto (I) de la mezcla de reacción mediante la adición de agua a 40°C a 50°C para dar la Forma I sustancialmente pura caracterizada por un patrón XRPD que comprende un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) a uno o más de 12,82°20, 15,74°20, 16,O3°20, 16,63°20, 17,6O°20, 25,14°20, 25,82°20 y 26,44°20 (cada uno de ± O,2°20).
14. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde LG es cloro y la reacción de alquilación se lleva a cabo en N-metil-2-pirrolidinona en presencia de bicarbonato de sodio y se cristaliza una cantidad catalítica de Nal y el Compuesto (I) a partir de la mezcla de reacción mediante la adición de agua a 40°C a 46°C para dar el Compuesto (I) que al menos el 95% en peso de la Forma I caracterizada por un patrón XRPD que comprende un pico de difracción de rayos X en polvo (radiación Cu Ka) en uno o más de 12,82O20, 15,74O20, 16,O3O20, 16,63O20, 17,6OO20, 25,14O20, 25,82O20 y 26,44°20 (cada uno ± O,2°20).
15. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 3-14, en donde el ácido débil es tosilato de piridinio.
16. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 2-15, en donde el agente formilante es n-BuLi y DMF.
ES17796828T 2016-05-12 2017-05-11 Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído Active ES2881426T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662335583P 2016-05-12 2016-05-12
PCT/US2017/032104 WO2017197083A1 (en) 2016-05-12 2017-05-11 Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2881426T3 true ES2881426T3 (es) 2021-11-29

Family

ID=60268009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17796828T Active ES2881426T3 (es) 2016-05-12 2017-05-11 Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído

Country Status (19)

Country Link
US (5) US10077249B2 (es)
EP (2) EP3454854B1 (es)
JP (2) JP7398193B2 (es)
KR (3) KR20230146119A (es)
CN (2) CN109152770A (es)
AR (1) AR108435A1 (es)
AU (2) AU2017261730B2 (es)
DK (1) DK3454854T3 (es)
EA (2) EA037014B1 (es)
ES (1) ES2881426T3 (es)
HR (2) HRP20260568T1 (es)
HU (1) HUE055045T2 (es)
IL (3) IL284406B2 (es)
MX (3) MX377901B (es)
PL (1) PL3454854T3 (es)
PT (1) PT3454854T (es)
SG (2) SG10201912288VA (es)
TW (3) TWI663160B (es)
WO (1) WO2017197083A1 (es)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
PL2797416T3 (pl) 2011-12-28 2017-12-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Podstawione związki benzaldehydowe i sposoby ich zastosowania do zwiększania natlenienia tkanek
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EP2968299B1 (en) 2013-03-15 2021-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6426694B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-21 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
BR112015021982B1 (pt) 2013-03-15 2022-12-13 Global Blood Therapeutics, Inc Compostos e seus usos para a modulação de hemoglobina
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
AP2016009261A0 (en) 2014-02-07 2016-06-30 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
PL3383392T3 (pl) 2015-12-04 2025-11-17 Global Blood Therapeutics, Inc. Schematy dawkowania dla 2-hydroksy-6-((2-(1-izopropylo-1H-pirazol-5-ilo)pirydyn3-ylo)metoksy)benzaldehydu
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
AR111295A1 (es) 2017-03-20 2019-06-26 Forma Therapeutics Inc Composiciones de pirrolopirrol como activadores de piruvato quinasa (pkr)
WO2020061255A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
US20200129485A1 (en) 2018-09-19 2020-04-30 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
PT3880654T (pt) 2018-11-19 2022-04-08 Global Blood Therapeutics Inc Compostos de 2-formil-3-hidroxifeniloximetil capazes de modular hemoglobina
EP3898618A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Crystal Pharma, S.A.U. Process and intermediates for the preparation of voxelotor
WO2020127945A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Bionice, S.L.U. Process and intermediates for the synthesis of voxelotor
EP3693364A1 (en) * 2019-02-11 2020-08-12 Sandoz Ag Crystalline salts of a hemoglobin s allosteric modulator
JP7312317B2 (ja) * 2019-09-12 2023-07-20 アシムケム ラボラトリーズ （フーシン） カンパニー リミテッド ２，６－ジヒドロキシベンズアルデヒドの連続製造装置及びその使用
MX2022003025A (es) 2019-09-19 2022-04-07 Forma Therapeutics Inc Activacion de la piruvato cinasa r.
US20230015823A1 (en) 2019-11-19 2023-01-19 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of administering voxelotor
GB202002560D0 (en) * 2020-02-24 2020-04-08 Johnson Matthey Plc Crystalline forms of voxelotor, and processes for the preparation thereof
WO2021224280A1 (en) * 2020-05-05 2021-11-11 Dipharma Francis S.R.L. Synthesis of a sickle cell disease agent and intermediates thereof
IT202000025135A1 (it) * 2020-10-23 2022-04-23 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme
IT202000009970A1 (it) * 2020-05-05 2021-11-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme
CN112047924B (zh) * 2020-10-10 2023-04-18 山东汇海医药化工有限公司 一种沃克洛多的制备方法
CN116710441A (zh) * 2020-11-06 2023-09-05 全球血液疗法公司 制备2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的方法
AU2021376284B2 (en) * 2020-11-06 2024-10-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for preparation of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl- 1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11611474B2 (en) * 2020-12-28 2023-03-21 Juniper Networks, Inc. Edge controller with network performance parameter support
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
MX2024005374A (es) 2021-11-05 2024-05-20 Global Blood Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de celulas falciformes con voxelotor.

Family Cites Families (256)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL105917C (es) 1956-02-13 1900-01-01
BE787580A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Procede de preparation de derives du furanne
BE787576A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Derives de benzofuranne et leur utilisation comme azureurs optiques
GB1409865A (en) 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
US4062858A (en) 1976-12-22 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines
GB1593417A (en) 1976-12-22 1981-07-15 Squibb & Sons Inc Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives
EP0010063B1 (de) 1978-10-04 1982-12-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Furanyl-benzazolen
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
IT1133025B (it) 1979-06-29 1986-07-09 Wellcome Found Nuovi eteri per uso farmaceutico e procedimento per la loro preparazione
IL64573A (en) 1980-12-18 1985-04-30 Wellcome Found Derivatives of formylphenoxyalkanoic acids and formylphenoxymethylbenzoic acids,their preparation and pharmaceutical formulations containing them
JPS5929667A (ja) 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
US4478834A (en) 1983-02-11 1984-10-23 Usv Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and their use in the treatment of asthma
GB8402740D0 (en) 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
JPS6140236A (ja) 1984-08-02 1986-02-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ハイドロキノン誘導体
DE3431004A1 (de) 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DD226590A1 (de) 1984-09-07 1985-08-28 Univ Leipzig Mittel zur phagenhemmung in mikrobiellen produktionsprozessen
GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK111387A (da) 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4831041A (en) 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
EP0278686A1 (en) 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
DD258226A1 (de) 1987-03-05 1988-07-13 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von aroxymethylchinoxalinen
JPH07121937B2 (ja) 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS63258463A (ja) 1987-04-14 1988-10-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ２−フエノキシピリミジン誘導体及び除草剤
GB8711802D0 (en) 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4920131A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
JP2650038B2 (ja) 1988-01-27 1997-09-03 サントリー株式会社 ピロリチジン化合物およびその用途
JPH01305081A (ja) 1988-04-04 1989-12-08 E R Squibb & Sons Inc ３―アシルアミノ―１―［［［（置換スルホニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕―２―アゼチジノン類
US4952574A (en) 1988-09-26 1990-08-28 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides
IE81170B1 (en) 1988-10-21 2000-05-31 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
DD276479A1 (de) 1988-10-26 1990-02-28 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von benzo/b/fur-2-ylchinoxalinen
DD276480A1 (de) 1988-10-26 1990-02-28 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von naphtho/2,1-b/fur-2-ylchinoxalinen
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
IT1230859B (it) 1989-06-05 1991-11-08 Corvi Camillo Spa 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
GB2244054B (en) 1990-04-19 1994-04-06 Ici Plc Pyridine derivatives
NZ238576A (en) 1990-06-18 1994-12-22 Merck & Co Inc Pyridinone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
KR100196559B1 (ko) 1990-06-19 1999-06-15 기따사또 이찌로 안지오텐신ii 길항작용을 함유하는 피리딘 유도체
NL9001752A (nl) 1990-08-02 1992-03-02 Cedona Pharm Bv Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten.
IL99731A0 (en) 1990-10-18 1992-08-18 Merck & Co Inc Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH05301872A (ja) 1992-04-23 1993-11-16 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5403816A (en) 1990-10-25 1995-04-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivative and herbicidal composition
WO1992013841A1 (de) 1991-02-08 1992-08-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Komplexbildner
JPH0641118A (ja) 1991-05-31 1994-02-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5185251A (en) 1991-06-07 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Microbial transformation of a substituted pyridinone using actinoplanacete sp. MA 6559
JP2600644B2 (ja) 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5202243A (en) 1991-10-04 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Method of hydroxylating 3-[2-(benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-ethyl-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by incubation with liver slices
GB9203798D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH07508527A (ja) 1992-07-01 1995-09-21 ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒェーミッシェ　ファブリーク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング 錯体形成剤
US5290941A (en) 1992-10-14 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Facile condensation of methylbenzoxazoles with aromatic aldehydes
HU224548B1 (hu) 1993-04-07 2005-10-28 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. Tiazolidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra
DE4318550A1 (de) 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5534529A (en) 1993-06-30 1996-07-09 Sankyo Company, Limited Substituted aromatic amides and ureas derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
JPH0725882A (ja) 1993-07-07 1995-01-27 Res Dev Corp Of Japan アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法
EP0637586B1 (en) 1993-08-05 1999-06-02 HOECHST MARION ROUSSEL, Inc. 2-(Piperidin-4-yl, pyridin-4-yl and tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamate derivatives, their preparation and their use as acetylcholinesterase inhibitors
EP0640609A1 (en) 1993-08-24 1995-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
WO1995014015A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Ciba-Geigy Ag Benzothiophene derivatives possessing a methoxyimino substituent as microbicides
EP0658559A1 (de) 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
JPH09508906A (ja) 1994-02-14 1997-09-09 メレル ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オンジスルフィド誘導体類
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
DE4442050A1 (de) 1994-11-25 1996-05-30 Hoechst Ag Heterospiroverbindungen und ihre Verwendung als Elektrolumineszenzmaterialien
US5650408A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
JP3895404B2 (ja) 1996-05-17 2007-03-22 興和株式会社 カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2000514041A (ja) 1996-07-26 2000-10-24 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション 抗糖尿病、低脂血、抗高血圧特性を有するチアゾリジンジオン化合物、それらの調製法、及びその薬学的組成物
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
JP2000516958A (ja) 1996-08-26 2000-12-19 ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド ホスホリパーゼ酵素の阻害剤
AU4136197A (en) * 1996-09-09 1998-03-26 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Pyrrolocarbazole derivatives
EP0941222A2 (en) 1996-11-12 1999-09-15 Novartis AG Pyrazole derivatives useful as herbicides
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
FR2761687B1 (fr) 1997-04-08 2000-09-15 Centre Nat Rech Scient Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques
US5760232A (en) 1997-06-16 1998-06-02 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing bromo-substituted tricyclic compounds
US6214817B1 (en) 1997-06-20 2001-04-10 Monsanto Company Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
US6011042A (en) 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6111107A (en) 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
DE19882893T1 (de) 1997-12-12 2001-02-22 Euro Celtique Sa Herstellung von 3-substituierten Adeninen
EE200000522A (et) 1998-02-25 2002-02-15 Genetics Institute, Inc. Fosfolipaas A2 ensüümi inhibiitor, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning meetod fosfolipaasensüümi toime pärssimiseks
WO1999047529A1 (en) 1998-03-18 1999-09-23 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them
US6214879B1 (en) 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
GB9810860D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituted pyridine and pyrimidines, processes for their preparation and their use as pesticides
AU4231299A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
GB9818627D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Improvements in dva vaccination
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US20030060425A1 (en) 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
CN1245381C (zh) 1998-12-14 2006-03-15 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯基甘氨酸衍生物
AU1836900A (en) 1998-12-31 2000-07-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
US6544980B2 (en) 1998-12-31 2003-04-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
WO2000058288A1 (de) 1999-03-31 2000-10-05 Basf Aktiengesellschaft Pyridin-2,3-dicarbonsäurediamide
US6251927B1 (en) 1999-04-20 2001-06-26 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
MXPA01011502A (es) 1999-05-14 2003-08-20 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos de tipo profarmaco anti-tumorigenos, activados por enzimas.
US6184228B1 (en) 1999-05-25 2001-02-06 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Anti-sickling agents: selection methods and effective compounds
HK1045306A1 (zh) 1999-06-03 2002-11-22 Abbott Laboratories 抑制细胞黏附的抗炎化合物
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
MXPA02000120A (es) 1999-06-28 2002-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.
HUP0203514A3 (en) 1999-09-28 2004-01-28 Eisai Co Ltd Quinuclidine compounds and drugs containing them and process for preparation the same
MXPA02004092A (es) 1999-11-05 2003-02-12 Emisphere Tech Inc Compuestos y composiciones de acido fenilaminocarboxilico para administrar agentes activos.
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
AU2001230537A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoxazine derivatives
US6506755B2 (en) 2000-02-03 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolidinecarboxyl acids
AUPQ585000A0 (en) 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
JP2003528068A (ja) 2000-03-17 2003-09-24 コリクサ コーポレイション 新規両親媒性アルデヒドならびにアジュバントおよび免疫エフェクターとしてのそれらの使用
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
PT1303490E (pt) 2000-07-14 2008-09-04 Hoffmann La Roche Óxidos de aminas como pró-fármacos de antagonistas dosreceptores nk1, de derivados de 4-fenil-piridina
WO2002009723A2 (en) 2000-08-01 2002-02-07 Gmp Companies, Inc. Ammonium salts of hemoglobin allosteric effectors, and uses thereof
US6653313B2 (en) 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
AUPR034000A0 (en) 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
JPWO2002051849A1 (ja) 2000-12-26 2004-04-22 第一製薬株式会社 Ｃｄｋ４活性阻害剤
ATE433964T1 (de) 2000-12-28 2009-07-15 Takeda Pharmaceutical Alkansäurederivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
GB0102595D0 (en) 2001-02-01 2001-03-21 Virk Kuldip Smart solar
US20030022923A1 (en) 2001-03-01 2003-01-30 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
WO2003009807A2 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Galileo Laboratories, Inc. Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods
JP2003075970A (ja) 2001-08-31 2003-03-12 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料、カラー写真感光材料、その画像形成方法及びデジタル画像情報作製方法
KR100467313B1 (ko) 2001-11-22 2005-01-24 한국전자통신연구원 적색 유기 전기발광 화합물 및 그 제조 방법과 전기발광소자
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
CN1596240A (zh) 2001-12-19 2005-03-16 阿特罗吉尼克斯公司 查耳酮衍生物及其治疗疾病的用途
US20030190333A1 (en) 2002-02-04 2003-10-09 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising aminoalkyl glucosaminide phosphates and saponins
AU2003230985A1 (en) 2002-04-18 2003-11-03 Stephen H. Embury Method and composition for preventing pain in sickle cell patients
US6608076B1 (en) 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
MXPA05001544A (es) 2002-08-08 2005-04-19 Smithkline Beecham Corp Compuestos de tiofeno.
AU2003257666A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 Kirin Beer Kabushiki Kaisha COMPOUND HAVING TGFss INHIBITORY ACTIVITY AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
WO2004024705A1 (ja) 2002-09-10 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited ５員複素環化合物
ATE527238T1 (de) 2002-12-04 2011-10-15 Univ Virginia Commonwealth Mittel mit wirkung gegen sichelzellenanämie
WO2004056727A2 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
AU2003289440A1 (en) 2002-12-25 2004-07-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof
WO2004073675A1 (de) 2003-02-24 2004-09-02 Randolph Riemschneider Kosmetische zusammensetzung mit whitening-effekt, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US20040186077A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
ZA200507752B (en) 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
CA2520259A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Anormed Inc. Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
CA2526204A1 (en) 2003-06-12 2004-12-23 Novo Nordisk A/S Pyridinyl carbamates as hormone-sensitive lipase inhibitors
WO2005019220A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Cellular Genomics Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
RU2374230C2 (ru) 2003-11-05 2009-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фенильные производные в качестве ppar агонистов
CN1902171A (zh) 2003-11-10 2007-01-24 舍林股份公司 用作ccr－5拮抗剂的苄醚胺化合物
BRPI0417186A (pt) 2003-12-02 2007-03-06 Celgene Corp método de tratamento de um indivìduo tendo uma hemoglobinopatia ou uma anemia, de modulação da diferenciação de uma célula-tronco ou precursora de cd34+ para uma linhagem de eritróides, e, composição farmacêutica
US7378439B2 (en) 2004-01-20 2008-05-27 Usv, Ltd. Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride
AU2005211349A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and N-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as HIV integrase inhibitors
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
AU2005221864A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa HIV integrase inhibitors
WO2005086951A2 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia-activated anti-cancer agents
DE102004015226B3 (de) 2004-03-24 2005-08-25 Siemens Ag Verfahren zum Plasmareinigen eines Werkstücks und zu dessen Durchführung geeignete Vorrichtung
CA2563752A1 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Allos Therapeutics, Inc. Compositions of allosteric hemoglobin modifiers and methods of making the same
TW200606133A (en) 2004-06-30 2006-02-16 Sankyo Co Substituted benzene compounds
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CA2585165A1 (en) 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
EP1831170A4 (en) 2004-12-14 2009-10-14 Astrazeneca Ab SUBSTITUTED AMINOPYRIDINES AND THEIR USE
WO2006088173A1 (ja) 2005-02-21 2006-08-24 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
GB0506677D0 (en) 2005-04-01 2005-05-11 Btg Int Ltd Iron modulators
DK3187225T3 (da) 2005-04-28 2022-02-28 Viiv Healthcare Co Polycyklisk carbamoylpyridonderivat med hiv-integrasehæmmende aktivitet
DE102005025989A1 (de) 2005-06-07 2007-01-11 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
AU2006264649A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited GPCR agonists
CN100562514C (zh) 2005-07-22 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类取代丙酰胺衍生物、其制备方法和用途
GB0516270D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8138360B2 (en) 2005-10-11 2012-03-20 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Isotopically-labeled benzofuran compounds as imaging agents for amyloidogenic proteins
TW200800988A (en) 2005-10-27 2008-01-01 Shionogi & Amp Co Ltd Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
WO2007061923A2 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2007084914A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Phenoxy-substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
GB0614586D0 (en) 2006-07-22 2006-08-30 Pliva Istrazivacki Inst D O O Pharmaceutical Formulation
CN101113148A (zh) 2006-07-26 2008-01-30 中国海洋大学 二氧哌嗪类化合物及其制备方法和用途
CA2658925C (en) 2006-07-27 2015-07-14 Amorepacific Corporation Novel sulfonylamino acrylamide derivatives, isomer thereof,or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
EP3388417A1 (en) 2006-09-03 2018-10-17 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
CA2663436A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
EP2091922B1 (en) 2006-10-23 2011-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-[1-phenyl-5-hydroxy-4alpha-methyl-hexahydrocyclopenta[f]indazol-5-yl]ethyl phenyl derivatives as glucocorticoid receptor ligands
FR2909379B1 (fr) 2006-11-30 2009-01-16 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2008066145A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 R-Tech Ueno, Ltd. Thiazole derivative and use thereof as vap-1 inhibitor
CN101558038B (zh) 2006-11-30 2013-05-01 国立大学法人东京工业大学 姜黄素衍生物
JP2008137914A (ja) 2006-11-30 2008-06-19 Rikogaku Shinkokai β−セクレターゼ阻害剤
RU2532135C2 (ru) 2007-02-22 2014-10-27 Зингента Партисипейшнс Аг Производные иминопиридина и их применение в качестве микробиоцидов
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
EP2149545B1 (en) 2007-05-22 2016-10-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing benzaldehyde compound
WO2009001214A2 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
AU2008277783B2 (en) 2007-07-17 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase
KR101150581B1 (ko) 2007-07-26 2012-06-11 노파르티스 아게 유기 화합물
TW200918521A (en) 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
EA201000615A1 (ru) 2007-10-17 2010-12-30 Новартис Аг Производные имидазо[1,2-а]пиридина, применимые в качестве ингибиторов апк (активиноподобной киназы)
JP5301557B2 (ja) 2007-12-04 2013-09-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イソオキサゾロ−ピリジン誘導体
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
JP2009203230A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体を含有する医薬組成物
DK2241546T3 (da) 2008-02-14 2017-11-13 Sumitomo Chemical Co Fremgangsmåde til fremstilling af en benzaldehydforbindelse
CA2720096A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Pai-1 inhibitor
US8633245B2 (en) 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
JP2011136906A (ja) 2008-04-18 2011-07-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
KR101538822B1 (ko) 2008-05-08 2015-07-22 노바 사우쓰이스턴 유니버시티 혈관 내피 성장 인자 수용체에 대한 특이적 억제제
US8742123B2 (en) 2008-06-04 2014-06-03 Taimed Biologics, Inc. HIV integrase inhibitors from pyridoxine
DE102008027574A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
JP5314330B2 (ja) 2008-06-16 2013-10-16 住友化学株式会社 ２−（アリールオキシメチル）ベンズアルデヒドの製造方法およびその中間体
GB0811451D0 (en) 2008-06-20 2008-07-30 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
AR073304A1 (es) 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
WO2010056631A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Schering Corporation Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)
JP2010168314A (ja) * 2009-01-23 2010-08-05 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンゼン化合物の製造のための中間体およびその製造方法
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
WO2010114801A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Ligand Pharmaceuticals Inc. Oral formulations of diphenylsulfonamide endothelin and angiotensin ii receptor agonists to treat elevated blood pressure and diabetic nephropathy
US8367654B2 (en) 2009-05-08 2013-02-05 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. 8-AZA tetracycline compounds
EP2471789B9 (en) 2009-08-26 2015-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring derivative and use thereof
EP2474540A4 (en) 2009-08-31 2013-03-13 Nippon Chemiphar Co GPR119 AGONIST
CA2768924A1 (en) 2009-09-21 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
EP3566697B1 (en) 2009-11-09 2024-09-11 Wyeth LLC Tablet formulations of neratinib maleate
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
KR101698153B1 (ko) 2010-04-26 2017-01-23 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
CN102232949A (zh) 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
TWI535442B (zh) 2010-05-10 2016-06-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
CN102116772B (zh) 2010-09-28 2013-08-28 上海大学 二氢查尔酮化合物的筛选方法
TW201304823A (zh) 2010-12-27 2013-02-01 Takeda Pharmaceutical 口腔內崩壞錠
US9056838B2 (en) 2011-04-06 2015-06-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Intermediates and processes for preparing Ticagrelor
KR101952222B1 (ko) 2011-04-11 2019-02-26 그린 테크 가부시키가이샤 신규 피라졸 유도체
US9040520B2 (en) 2011-09-15 2015-05-26 Demerx, Inc. Noribogaine salt ansolvates
US20140308260A1 (en) 2011-10-07 2014-10-16 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
PL2797416T3 (pl) 2011-12-28 2017-12-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Podstawione związki benzaldehydowe i sposoby ich zastosowania do zwiększania natlenienia tkanek
JP5906489B2 (ja) * 2012-05-18 2016-04-20 新日鉄住金化学株式会社 ポルフィリン色素並びにポルフィリン色素を用いた色素増感太陽電池及び光電変換素子
US9560850B2 (en) 2012-12-27 2017-02-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Tetrazolinone compound and use thereof
US20140271591A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
EP2968299B1 (en) 2013-03-15 2021-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6426694B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-21 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
WO2014150261A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulaton of hemoglobin
PE20151907A1 (es) 2013-03-15 2016-01-20 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EP2968295A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
BR112015021982B1 (pt) 2013-03-15 2022-12-13 Global Blood Therapeutics, Inc Compostos e seus usos para a modulação de hemoglobina
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20150057251A1 (en) 2013-08-26 2015-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2015031284A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Formulations comprising wetting agents and compounds for the modulation of hemoglobin (s)
US20160207904A1 (en) 2013-08-27 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
WO2015031285A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
US20150141465A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
WO2015116061A1 (en) * 2014-01-29 2015-08-06 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
AP2016009261A0 (en) 2014-02-07 2016-06-30 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
PL3383392T3 (pl) 2015-12-04 2025-11-17 Global Blood Therapeutics, Inc. Schematy dawkowania dla 2-hydroksy-6-((2-(1-izopropylo-1H-pirazol-5-ilo)pirydyn3-ylo)metoksy)benzaldehydu
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑

Also Published As

Publication number Publication date
EA201892151A1 (ru) 2019-06-28
EP3454854A4 (en) 2019-12-11
IL262791B (en) 2021-07-29
HRP20260568T1 (hr) 2026-06-05
IL284406B2 (en) 2023-03-01
SG10201912288VA (en) 2020-02-27
IL284406A (en) 2021-07-29
KR102487509B1 (ko) 2023-01-12
EP3454854B1 (en) 2021-04-28
AU2017261730B2 (en) 2020-11-19
TW202237575A (zh) 2022-10-01
BR112018072351A2 (pt) 2019-02-19
AR108435A1 (es) 2018-08-22
IL297055B2 (en) 2024-04-01
TWI752307B (zh) 2022-01-11
IL262791A (en) 2018-12-31
TWI663160B (zh) 2019-06-21
CN115819400A (zh) 2023-03-21
CA3023662A1 (en) 2017-11-16
JP2022088564A (ja) 2022-06-14
US20170327484A1 (en) 2017-11-16
TW201932440A (zh) 2019-08-16
KR20190005917A (ko) 2019-01-16
SG11201809344QA (en) 2018-11-29
JP2019516692A (ja) 2019-06-20
MX387149B (es) 2025-03-18
MX2020013114A (es) 2021-10-18
EP3909941A1 (en) 2021-11-17
IL297055B1 (en) 2023-12-01
HUE055045T2 (hu) 2021-10-28
AU2021200802B2 (en) 2022-09-29
US20190106404A1 (en) 2019-04-11
TW201741295A (zh) 2017-12-01
AU2021200802A1 (en) 2021-03-04
KR20220139437A (ko) 2022-10-14
DK3454854T3 (da) 2021-08-02
KR20230146119A (ko) 2023-10-18
IL284406B (en) 2022-11-01
IL297055A (en) 2022-12-01
PT3454854T (pt) 2021-07-30
EA202092636A1 (ru) 2021-09-30
JP7398193B2 (ja) 2023-12-14
US20210284623A1 (en) 2021-09-16
TWI825524B (zh) 2023-12-11
PL3454854T3 (pl) 2021-11-29
EP3909941B1 (en) 2026-04-15
EA037014B1 (ru) 2021-01-26
US10077249B2 (en) 2018-09-18
HRP20211193T1 (hr) 2021-10-29
US20230219922A1 (en) 2023-07-13
MX2021012669A (es) 2022-08-10
AU2017261730A1 (en) 2018-11-15
WO2017197083A1 (en) 2017-11-16
MX377901B (es) 2025-03-10
US20220135533A1 (en) 2022-05-05
CN109152770A (zh) 2019-01-04
MX2018013099A (es) 2019-03-28
EP3454854A1 (en) 2019-03-20
US10577345B2 (en) 2020-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021200802B2 (en) Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
JP6985367B2 (ja) 新規化合物および方法
HK40064525A (en) Intermediates of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
CA3023662C (en) Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
HK40005952A (en) Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
HK40005952B (en) Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
JP2011506323A (ja) ゼラレノンマクロライドアナログを作製するための中間体および方法
BR112018072351B1 (pt) Processo para a síntese de 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil1h-pirazol-5-il)-piridin-3- il)metóxi)benzaldeído
NZ788034A (en) Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
KR20260049231A (ko) 아비박탐 및 이의 중간체를 제조하기 위한 개선된 방법
JP6780958B2 (ja) 結晶構造を有する１−（３−カルボキシピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン及びその製造方法