ES2890238T3 - Nuevo derivado de prostaglandina - Google Patents

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Arata Yasuda
Yasushi Matsumura
Kazuyoshi Sawada
Hiroyoshi Nanba
Kazuki Taguchi
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables **(Ver fórmula)** en donde RA es -CH2-CZ1Z2(COX) o -CH=CZ1(COX), Z1 y Z2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, X es OR4 o NR5R6, R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono, R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono, R6 es un átomo hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo arilsulfonilo que tiene 6 - 10 átomos de carbono o un grupo arilsulfonilo sustituido que tiene 6 - 10 átomos de carbono; Y es CH2, S u O; A-B es un enlace simple carbono-carbono o un enlace doble carbono-carbono; un grupo hidroxi unido por una línea ondulada es un grupo hidroxi que tiene configuración α, configuración β o una configuración mixta de configuración α y configuración β; R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 3 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 3 átomos de carbono; n es un número entero de 0 - 2; R3 es un grupo alquilo que tiene 2 - 3 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene 3 - 5 átomos de carbono.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo derivado de prostaglandina
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de prostaglandina que tiene un grupo alquinilo en la cadena-w de una prostaglandina, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de clatrato de ciclodextrina del mismo, en particular, un nuevo derivado de prostaglandina que tiene un doble enlace en la posición 2 de una prostaglandina y un grupo alquinilo en la cadena-w. Además, la presente invención se refiere a un medicamento que contiene al menos uno de los derivados de prostaglandina, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto de clatrato de ciclodextrina del mismo como un ingrediente activo, particularmente un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno del flujo sanguíneo.
Antecedentes de la invención
La enfermedad oclusiva arterial periférica es una enfermedad en la que las arterias se contraen u ocluyen debido a arteriosclerosis y formación de trombos, la periferia, particularmente las extremidades inferiores, entran en un estado isquémico y presentan síntomas como crestesia, claudicación intermitente, dolor y úlcera o necrosis de las extremidades inferiores. La mejora del flujo sanguíneo a la región isquémica es importante para mejorar los síntomas de las extremidades inferiores, y se realizan tratamientos dirigidos a reanudar la circulación sanguínea mediante fármacos o métodos físicos. Para la terapia con fármacos, se utilizan fármacos que tienen acción vasodilatadora y acción inhibidora de la agregación plaquetaria.
La enfermedad vascular periférica también se manifiesta como estenosis aterosclerótica de la arteria renal y puede conducir a isquemia renal y disfunción renal. La diabetes crónica también puede conducir a aterosclerosis y complicaciones vasculares que afectan a vasos grandes, arteriolas y capilares. Los pacientes diabéticos tienen un alto riesgo de desarrollar úlceras en el pie debido a complicaciones a largo plazo de, por ejemplo, neuropatía e isquemia.
La estenosis del canal espinal es una enfermedad en la que el canal espinal se estrecha debido a la degeneración hipertrófica de la columna vertebral y de los ligamentos amarillos que constituyen el canal espinal y a la protuberancia de los discos intervertebrales, y los tejidos neurales tales como las raíces nerviosas y la cauda equina (también llamada cola de caballo) se comprimen y aparecen varios síntomas. La estenosis del canal espinal se clasifica en estenosis extensa del canal espinal, estenosis del canal espinal torácico, estenosis del canal espinal lumbar y similares de acuerdo con la porción estrecha del canal espinal. Los síntomas incluyen lumbago, dolor en las extremidades superiores o inferiores, entumecimiento y similares debido a la compresión del nervio. En particular, cuando la cauda equina se lesiona, el lumbago, el dolor en las extremidades inferiores, el entumecimiento y la debilidad se agravan durante la marcha, y este síntoma se denomina claudicación intermitente.
Las prostaglandinas naturales (en adelante, la prostaglandina se indicará como PG) son un grupo de sustancias bioactivas sintetizadas in vivo y regulan las funciones celulares de cada tejido del cuerpo como una hormona tópica que tiene varias actividades fisiológicas. En particular, las PGE1, que son un tipo de PG naturales, tienen, por ejemplo, acción vasodilatadora, acción de angiogénesis, acción supresora de la agregación plaquetaria y acción promotora de la regeneración epitelial. Se utilizan como agente antiplaquetario, agente para mejorar los trastornos del flujo sanguíneo periférico y similares en la terapia farmacológica de las enfermedades mencionadas anteriormente. Si bien las PGE pueden ser aplicables a otras indicaciones, las PGE naturales son extremadamente inestables química y metabólicamente. Por lo tanto, se ha estudiado ampliamente el desarrollo de derivados de PGE que son más estables y efectivos, y causan menos efectos secundarios.
Un derivado de PG que tiene un doble enlace en la posición 2 de PG y un método de producción del mismo se dan a conocer en los siguientes documentos de patente 1 - 5 y documentos no de patente 1 - 2. Además, un derivado de PG que tiene un grupo alquinilo en la cadena-w de PG y un método de producción del mismo se informa en los siguientes documentos de patente 6 - 7.
Lista de documentos
Documentos de patente
Documento de patente 1: JP-A-50-71649
Documento de patente 2: JP-A-50-116452
Documento de patente 3: JP-A-52-85151
Documento de patente 4: JP-A-53-149954
Documento de patente 5: JP-A-55-100360
Documento de patente 6: JP-A-51-131860
Documento de patente 7: JP-A-54-12352
Los documentos JP H06 128158, WO 92/18472 A1 y US 4,235,930 describen compuestos respectivos de prostaglandina.
[Documentos no de patente]
Documento no de patente 1: Ann. Acad. N. Y. Sci., 1971, vol. 180, p. 181.
Documento no de patente 2: Prostaglandins, 1974, vol. 8, p. 341.
Breve descripción de la invención
Problemas que va a resolver la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente mejorador del flujo sanguíneo que puede administrarse por vía oral, causa menos efectos secundarios, muestra mayor seguridad y es superior en cuanto a eficacia y propiedades farmacocinéticas, especialmente un compuesto útil como agente terapéutico para trastorno del flujo sanguíneo y dolor asociado a estenosis del canal espinal. Entre los compuestos descritos en los documentos mencionados anteriormente, en particular, ácido (2E)-7-((1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-((1E,3S,5S)-3-hidroxi-5-metilnon-1-en-1-il)-5-oxociclopentil)hept-2-enoico (limaprost) es un compuesto que muestra una eficacia superior, y los agentes mejoradores del flujo sanguíneo que contienen limaprost como ingrediente activo se utilizan para el tratamiento del dolor y la crestesia asociados con tromboangitis obliterante y estenosis del canal espinal en el campo médico real. Sin embargo, el limaprost tiene efectos secundarios en el tracto gastrointestinal, y todavía hay margen para mejorar la acción de aumento del flujo sanguíneo y la sostenibilidad de la eficacia del fármaco. En particular, el efecto secundario de limaprost que tiene una acción de alta contracción del músculo liso y causa diarrea se deja como un problema que debe resolverse. Por lo tanto, el desarrollo de un derivado de PGE1 con actividades fisiológicas similares a las del tipo natural, que causa efectos secundarios bajos y una alta sostenibilidad, se ha estudiado intensamente dentro y fuera.
Sin embargo, no se ha dado a conocer ningún compuesto de PG con un doble enlace en la posición 2 de PG y un grupo alquinilo en la cadena-w. Además, no se han dado a conocer ejemplos sintéticos, propiedades, actividades fisiológicas y similares de un compuesto de PGE que tiene un doble enlace en la posición 2 de PG y un triple enlace en la posición 18.
Además, no se han dado a conocer en absoluto ejemplos sintéticos, propiedades, actividades fisiológicas y similares de un compuesto de PGE que tiene un triple enlace en la posición 18 de PG y un grupo cicloalquilo en el extremo del triple enlace.
Medios para resolver los problemas
Los autores de la presente invención han sintetizado nuevos compuestos de PG y han realizado estudios en un intento por aclarar las propiedades y actividades fisiológicas. Como resultado, han encontrado que un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) (aquí, en lo sucesivo, a veces se denomina compuesto (1)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (aquí en lo sucesivo compuesto (1) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a veces se denominan genéricamente "el compuesto de la presente invención", o los compuestos del clatrato de ciclodextrina de los mismos tienen propiedades superiores y acción farmacológica, y además son compuestos extremadamente superiores como agentes mejoradores del flujo sanguíneo, especialmente como medicamentos terapéuticos para el trastorno del flujo sanguíneo y el dolor asociado con la estenosis del canal espinal, lo que ha dado como resultado la finalización de la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención proporciona lo siguiente.
[1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Figure imgf000003_0001
en donde
RA es -CH2-CZ1Z2(COX) o -CH=CZ1(COX), Z1 y Z2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, X es OR4 o NR5R6, R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono, R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono, R6 es un átomo hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo arilsulfonilo que tiene 6 - 10 átomos de carbono o un grupo arilsulfonilo sustituido que tiene 6 - 10 átomos de carbono;
Y es CH2, S o O;
A-B es un enlace simple carbono-carbono o un enlace doble carbono-carbono;
un grupo hidroxi unido por una línea ondulada es un grupo hidroxi que tiene configuración a, configuración p o una configuración mixta de configuración a y configuración p;
R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 3 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 3 átomos de carbono;
n es un número entero de 0 - 2 ;
R3 es un grupo alquilo que tiene 2 - 3 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene 3 - 5 átomos de carbono;
[2] el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de [1], en donde Y es CH2;
[3] el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de [1] o [2], en donde RA es -CH = CZ1(COX);
[4] el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de [1] o [2], en donde RA es -CH2-CZ1Z2(COX);
[5] el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de [1] - [4], en donde n es 1;
[6] el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de [1] -[5], en donde A-B es un doble enlace carbono-carbono;
[7] el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de [1] -[6], en donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo alquilo que tiene 1 - 3 átomos de carbono;
[8] el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de [1] -[7], en donde R3 es un grupo cicloalquilo que tiene 3 - 5 átomos de carbono;
[9] el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de [1] -[8], en donde X es OR4;
[10] un compuesto de clatrato de ciclodextrina del compuesto de cualquiera de [1] -[9] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
[11 ] un medicamento que comprende el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de [1] -[9], o el compuesto de clatrato de ciclodextrina de [10] como ingrediente activo;
[12] el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de [1] -[9], el compuesto de clatrato de ciclodextrina según [10] o el medicamento según [11 ] para uso en un método profiláctico o terapéutico de un trastorno del flujo sanguíneo
[13] el medicamento para uso según [12], en donde el trastorno del flujo sanguíneo es un trastorno del flujo sanguíneo de los nervios, preferiblemente un trastorno del flujo sanguíneo asociado con la estenosis del canal espinal;
[14] el medicamento para uso según [12], en el que el trastorno del flujo sanguíneo es un trastorno del flujo sanguíneo en las arterias periféricas, la piel o el cerebro, preferiblemente un trastorno del flujo sanguíneo en las arterias periféricas asociado con una oclusión arterial crónica o hipertensión pulmonar, un trastorno del flujo sanguíneo de la piel asociado con una úlcera por presión o un trastorno del flujo sanguíneo del cerebro asociado con la supresión de la recurrencia después de un infarto cerebral.
Efecto de la invención
El compuesto de la presente invención tiene una acción supresora muy potente sobre la agregación plaquetaria en seres humanos y ratas, y una acción superior de aumento del flujo sanguíneo cuando se administra por vía intravenosa a ratas en una prueba de flujo sanguíneo de cauda equina. Por lo tanto, el compuesto es útil como agente profiláctico o terapéutico para trastornos del flujo sanguíneo.
Además, el compuesto de la presente invención es poco susceptible al metabolismo oxidativo por la PG deshidrogenasa y tiene una alta estabilidad metabólica ya que un grupo alquilo (particularmente un grupo metilo) está unido al átomo de carbono de la posición 16 adyacente al grupo hidroxi de la posición 15 del esqueleto de la PG. En consecuencia, el compuesto tiene una larga semivida en la sangre y puede mantener la concentración sanguínea efectiva durante mucho tiempo en comparación con los compuestos de PG de tipo natural. La estabilidad metabólica mejorada puede mejorar notablemente la biodisponibilidad de un fármaco que contiene el compuesto de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
La definición de cada símbolo en la fórmula (1) se describe en detalle a continuación.
Para nombrar los compuestos en la presente memoria descriptiva, se utiliza en principio la nomenclatura IUPAC. Para denotar las posiciones en el esqueleto PG, a veces puede ser apropiada la numeración basada en el esqueleto del ácido prostanoico. En la presente memoria descriptiva, un grupo en el que un átomo de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido también se denota como grupo alquilo sustituido. Se adopta una notación similar para otros grupos también. El "inferior" significa que el número de carbonos de 1 - 6, y 1 - 4 es preferible.
El "grupo alquilo" puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada. El grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono, en particular preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 - 4 átomos de carbono. Ejemplos del grupo alquilo incluyen un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo pentilo, grupo hexilo.
El "grupo alquenilo" puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada. El grupo alquenilo es preferiblemente un grupo alquenilo que tiene 2- 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquenilo incluyen un grupo vinilo, grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo isopropenilo, grupo 3-butenilo, grupo 3-pentenilo, grupo 4-hexenilo y similares.
El "grupo alquinilo" puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada. El grupo alquinilo es preferiblemente un grupo alquinilo que tiene 2 - 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquinilo incluyen un grupo etinilo, grupo 1-propinilo, grupo 2-propinilo, grupo 3-butinilo, grupo 3-pentinilo, grupo 4-hexinilo y similares.
El "grupo alcoxi" es un grupo en el que un átomo de oxígeno está unido al átomo de carbono terminal del grupo alquilo. El grupo alcoxi puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada. El grupo alcoxi es preferiblemente un grupo alcoxi que tiene 1 - 6 átomos de carbono, y en particular preferiblemente un grupo alcoxi que tiene 1 - 4 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alcoxi incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi y similares.
El "átomo de halógeno" es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El "grupo arilo" es un grupo de hidrocarburo aromático, preferiblemente un grupo arilo que tiene 6 - 18 átomos de carbono, en particularmente de manera preferible un grupo arilo que tiene 6 - 10 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo arilo incluyen grupo fenilo, grupo naftilo, grupo antrilo y similares, y el grupo fenilo es particularmente preferible.
El "grupo aralquilo" es un grupo alquilo al que está unido un grupo arilo. El grupo arilo del grupo aralquilo es preferiblemente un grupo arilo que tiene 6 - 10 átomos de carbono, particularmente preferiblemente un grupo fenilo. El grupo alquilo del grupo aralquilo es preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 - 4 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo aralquilo incluyen un grupo bencilo, un grupo benzhidrilo, un grupo tritilo, un grupo feniletilo y similares.
El "grupo cicloalquilo" es un grupo alquilo cíclico que tiene un anillo con tres o más miembros, preferiblemente un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros. Ejemplos del grupo cicloalquilo incluyen grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo y similares.
El "grupo alquilsulfonilo" es un grupo monovalente en el que -S(O)2- está unido al átomo de carbono terminal del grupo alquilo. El número de carbonos del grupo alquilo del grupo alquilsulfonilo es preferiblemente de 1 a 6. Los ejemplos del grupo alquilsulfonilo incluyen grupo metanosulfonilo, grupo etanosulfonilo, grupo propanosulfonilo, grupo butanosulfonilo, grupo pentanosulfonilo, grupo hexanosulfonilo y similares.
El "grupo arilsulfonilo" es un grupo monovalente en el que -S(O)2- está unido al extremo de unión del grupo arilo. Como grupo arilo del grupo arilsulfonilo, es preferible un grupo que tenga 6 - 10 átomos de carbono, y es preferible un grupo similar al grupo arilo mencionado anteriormente. Los ejemplos del grupo arilsulfonilo incluyen un grupo arilsulfonilo que tiene 6 - 10 átomos de carbono tales como grupo bencenosulfonilo, el grupo 1-naftalenosulfonilo y el grupo 2-naftalensulfonilo, y es preferible el grupo bencenosulfonilo.
El "grupo acilo" es un grupo monovalente obtenido eliminando un grupo hidroxi del grupo carboxi del ácido carboxílico. Como el ácido carboxílico, se prefiere el ácido carboxílico con 1 a 10 átomos de carbono, ácido fórmico, ácido carboxílico alifático saturado (por ejemplo, ácido alquilcarboxílico como ácido acético, ácido propiónico y ácido butírico), ácido carboxílico alifático insaturado (por ejemplo, ácido alquenilcarboxílico tal como el ácido acrílico), ácido carboxílico carbocíclico, ácido carboxílico heterocíclico y similares se pueden mencionar.
Los ejemplos del ácido carboxílico carbocíclico incluyen ácido carboxílico alifático cíclico saturado (por ejemplo, ácido cicloalquilcarboxílico, como el ácido ciclopropilcarboxílico, ácido ciclopentilcarboxílico y ácido cihexilcarboxílico), ácido carboxílico alifático cíclico insaturado (por ejemplo, ácido cicloalquenilcarboxílico tal como el ácido ciclohexenilcarboxílico) y ácido carboxílico aromático. El ácido carboxílico aromático es un compuesto en el que el grupo arilo mencionado anteriormente está unido a un grupo carboxi y, por ejemplo, puede mencionarse ácido arilcarboxílico tal como el ácido benzoico y ácido naftilcarboxílico. El ácido carboxílico heterocíclico es un compuesto en el que un grupo heterocíclico está unido al grupo carboxi.
El "grupo heterocíclico" es preferiblemente un grupo heterocíclico, monovalente, saturado o insaturado, de 3 a 10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Los ejemplos del heterociclo saturado o insaturado, de 3 a 10 miembros, incluyen aziridina, azetidina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridina, piperidina, pirazina, piperizina, pirimidina, piridazina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, azepano, azepina y similares.
En la presente memoria descriptiva, la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno en un grupo con un átomo de halógeno se llama halogenación. Por ejemplo, un grupo alcoxi halogenado es un grupo en el que uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alcoxi están sustituidos por un átomo de halógeno. Lo mismo se aplica a otros grupos. Como el átomo de halógeno, es preferible un átomo de flúor o un átomo de cloro.
Un ejemplo preferible del grupo halogenado que tiene un grupo alquilo halogenado en su estructura es un grupo alquilo inferior halogenado, y un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluoroetilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo y lo similar se pueden citar.
El "grupo alcoxialquilo" es un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno en el grupo alquilo está sustituido por un grupo alcoxi. El grupo alcoxi en el grupo alcoxialquilo es preferiblemente un grupo alcoxi que tiene 1 - 4 átomos de carbono. El grupo alquilo en el grupo alcoxialquilo es preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 - 4 átomos de carbono. El número de carbonos del grupo alcoxialquilo es preferiblemente de 2 a 6, más preferiblemente de 2 a 4. Los ejemplos del grupo alcoxialquilo incluyen grupo metoximetilo, grupo etoximetilo, grupo propoximetilo, grupo etoxietilo y similares.
El "grupo hidroxialquilo" es un grupo en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo están sustituidos por un grupo hidroxi. El número de carbonos del grupo hidroxialquilo es preferiblemente de 2 a 6. El número de grupos hidroxi del grupo hidroxialquilo es preferiblemente uno. Los ejemplos del grupo hidroxialquilo incluyen el grupo 2-hidroxietilo, el grupo 3-hidroxipropilo, el grupo 2-hidroxipropilo, el grupo 4-hidroxibutilo y similares.
El "grupo alcoxicarbonilo" es un grupo en el que el grupo alcoxi mencionado anteriormente está unido al grupo carbonilo. El grupo alcoxicarbonilo es preferiblemente un grupo alcoxicarbonilo en el que un grupo alcoxi que tiene 1 - 6 átomos de carbono está unido a un grupo carbonilo. Ejemplos del grupo alcoxicarbonilo incluyen grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo n-propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo, grupo n-butoxicarbonilo, grupo t-butoxicarbonilo, grupo amiloxicarbonilo y similares.
El grupo alquilo sustituido es un grupo en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo están sustituidos por uno o más sustituyentes. Los ejemplos del sustituyente incluyen un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi halogenado, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo aciloxi halogenado, un grupo alquilsulfoniloxi, un grupo alquilsulfoniloxi halogenado, un grupo arilsulfoniloxi, un grupo alquilo halogenado sustituido con un grupo arilsulfoniloxi, un grupo alcoxicarboniloxi, grupo amino, grupo amino sustituido, grupo arilo, grupo heterocíclico y similares, dando preferencia al átomo de halógeno, grupo hidroxi o grupo alcoxi.
El grupo cicloalquilo sustituido es un grupo en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo cicloalquilo está sustituido por uno o más sustituyentes. Los ejemplos del sustituyente incluyen grupo alquilo, grupo alquilo halogenado, átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi, grupo alcoxi halogenado, grupo aciloxi, grupo aciloxi halogenado, grupo alquilsulfoniloxi, grupo halogenado alquilsulfoniloxi, grupo arilsulfoniloxi, grupo arilsulfoniloxi halogenado, grupo arilsulfoniloxi sustituido por alquilo, grupo alcoxicarboniloxi y similares, dando preferencia al grupo alquilo, átomo de halógeno o grupo alcoxi.
Los ejemplos del grupo cicloalquilo sustituido incluyen el grupo 2-metilciclopropilo, el grupo 2,2-dimetilciclopropilo, el grupo 2-fluorociclopropilo, el grupo 2-metilciclobutilo, el grupo 2,2-dimetilciclobutilo, el grupo 2-metilciclopentilo, el grupo 2-metilciclohexilo y similares.
El grupo arilo sustituido es un grupo en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo arilo están sustituidos con uno o más sustituyentes. El sustituyente del grupo arilo sustituido es un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi halogenado, un grupo alquilenodioxi que tiene 1 - 3 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metilenodioxi y un grupo etilenodioxi) o similares, dando preferencia al átomo de halógeno, grupo alquilo, grupo alquilo halogenado o grupo alcoxi.
Los ejemplos del grupo arilo sustituido incluyen el grupo mono-halofenilo (por ejemplo, grupo 1-, 2- o 3-clorofenilo, grupo 1-, 2- o 3-fluorofenilo y grupo 1-, 2- o 3-bromofenilo), (grupo alquilo halogenado)fenilo (por ejemplo, grupo 1 -, 2-o 3-trifluorometilfenilo), y grupo alcoxifenilo (por ejemplo, grupo 1-, 2- o 3-metoxifenilo y grupo 1-, 2- o 3-etoxifenilo).
El grupo alquilsulfonilo sustituido es un grupo en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilsulfonilo están sustituidos por uno o más sustituyentes. Como el sustituyente del grupo alquilsulfonilo sustituido, es preferible un átomo de halógeno. Los ejemplos del grupo alquilsulfonilo sustituido incluyen el grupo trifluorometanosulfonilo, el grupo pentafluoroetanosulfonilo y similares.
El grupo arilsulfonilo sustituido es un grupo en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo arilsulfonilo están sustituidos por uno o más sustituyentes. El sustituyente del grupo arilsulfonilo sustituido es preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado o un grupo alcoxi. Los ejemplos del grupo arilsulfonilo sustituido incluyen el grupo fenilsulfonilo monohalogenado (por ejemplo, grupo 1-, 2- o 3-clorobencenosulfonilo, grupo 1-, 2- o 3-fluorobencenosulfonilo y grupo 1-, 2- o 3-bromobencenosulfonilo), grupo (alquil)fenilsulfonilo (por ejemplo, grupo p-toluenosulfonilo), grupo (alquilo halogenado)fenilsulfonilo (por ejemplo, grupo trifluorometilbencenosulfonilo) y grupo (alcoxi)fenilo (por ejemplo, grupo metoxibencenosulfonilo y grupo etoxibencenosulfonilo).
El grupo amino sustituido es un grupo en el que uno o dos átomos de hidrógeno del grupo amino están sustituidos. Cuando dos átomos de hidrógeno del grupo amino están sustituidos por sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos del sustituyente del grupo amino sustituido incluyen los grupos protectores de amino descritos en "Greene's/Protective/Groups/in/Organic/Synthesis 4a Edición" (PGM Wuts, TW Greene, J. Wiley & Sons, 2007) y similares. Específicamente, grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono, grupo alcoxi que tiene 1 - 6 átomos de carbono, grupo alquenilo que tiene 2 - 6 átomos de carbono, grupo alquinilo que tiene 2 - 6 átomos de carbono, grupo arilo que tiene 6 - 10 átomos de carbono, grupo heterocíclico monovalente, un grupo aralquilo que tiene 7 - 14 átomos de carbono, un grupo benzhidrilo, un grupo tritilo, un grupo acilo, un grupo tri-organosililo y similares se pueden mencionar. Cuando el sustituyente mencionado anteriormente es un grupo que contiene un átomo de hidrógeno, uno o más de los átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos adicionalmente por uno o más sustituyentes (a continuación, se indicará como sustituyente 2). Como el sustituyente 2, átomo de halógeno, grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono, grupo alcoxi que tiene 1 - 6 átomos de carbono, grupo alcoxicarbonilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono, grupo ciano, grupo nitro y similares se pueden mencionar.
Los ejemplos del sustituyente del grupo amino sustituido incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo bencilo, grupo fenilo, grupo piridilo, grupo metoxi, grupo acetilo, grupo trifluoroacetilo, grupo pivaloilo, grupo benzoilo, grupo naftoilo, grupo terc-butoxicarbonilo, grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, grupo benzhidrilo, grupo tritilo, grupo ftaloilo, grupo aliloxicarbonilo, grupo metanosulfonilo, grupo trifluorometanosulfonilo, grupo p-toluenosulfonilo, grupo o-nitrobencenosulfonilo, grupo trimetilsililetoxicarbonilo, grupo dimetilcarbamoilo y similares.
En el compuesto de la presente invención, cuando el sustituyente es un grupo seleccionado del grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxi y un grupo alcoxi halogenado, o un grupo que tiene el grupo seleccionado como una estructura parcial, el grupo seleccionado es preferiblemente un grupo inferior.
En el compuesto (1) de la presente invención, RA en la cadena a es -CH2-CZ1Z2(COX) o -CH=CZ1(COX). Es decir, el compuesto (1) es un compuesto representado por la siguiente fórmula (a1) o la siguiente fórmula (a2).
Figure imgf000007_0001
Tanto Z1 como Z2 en el compuesto (a l) son preferiblemente átomos de hidrógeno o átomos de flúor.
La configuración del grupo unido al doble enlace del radical CH=CZ1(COX) del compuesto (a2) puede ser E o Z. Cuando Z1 es un átomo de hidrógeno, E es preferible E, y cuando Z1 es un átomo de flúor, Z es preferible.
Además, el compuesto (a1) es preferiblemente el compuesto (a1-1) o compuesto (a1-2), y el compuesto (a2) es preferiblemente el compuesto (a2-1) o (a2-2).
Figure imgf000008_0001
En las fórmulas antes mencionadas, X es OR4 o NR5R6, preferiblemente OR4. R4 de OR4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 4 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 4 átomos de carbono. Como sustituyente, se pueden mencionar un grupo hidroxi, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo alcoxicarboniloxi, un grupo amino sustituido, un grupo arilo, un grupo heterocíclico y similares, y son particularmente preferibles un grupo acilo y un grupo heterocíclico.
Un compuesto en el que X es OR4 y R4 es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono también puede derivarse de un compuesto en el que el radical COX (es decir, el radical CO2R4) tiene una estructura que produce un profármaco de ácido carboxílico.
Los ejemplos específicos de R4 incluyen átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo bencilo, grupo pivaloilmetilo, grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, grupo 2-hidroxietilo, grupo 2-(dimetilamino)etilo, grupo 2-(morfolino)etilo, grupo 4-piridilmetilo, grupo pivaloiloximetilo, grupo 1-{[(1-ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo y similares. Se prefieren el átomo de hidrógeno, el grupo alquilo que tiene 1 - 4 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo metilo y el grupo etilo), el grupo pivaloilmetilo y el grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, y se prefieren particularmente el átomo de hidrógeno, el grupo metilo y el grupo etilo.
Cuando X es NR5R6, R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo y similares. R5 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o similares.
R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo arilsulfonilo que tiene 6 - 10 átomos de carbono o un grupo arilsulfonilo sustituido que tiene 6 - 10 átomos de carbono.
Cuando R6 es un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono, los ejemplos del mismo incluyen un grupo alquilo inferior tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo npropilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo y grupo terc-butilo, grupo hidroxialquilo tal como grupo 2-hidroxietilo, grupo 3-hidroxipropilo, grupo 2-hidroxipropilo y grupo 2,3-dihidroxipropilo, y similares.
Cuando R6 es un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilsulfonilo sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, los ejemplos de los mismos incluyen grupo metanosulfonilo, grupo etanosulfonilo y similares. Los ejemplos del grupo arilsulfonilo que tiene 6 - 10 átomos de carbono o un grupo arilsulfonilo sustituido que tiene 6 - 10 átomos de carbono incluyen un grupo fenilsulfonilo, un grupo p-toluenosulfonilo y similares.
R6 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo hidroxietilo, un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo o similares.
La estructura del radical expresado por A-B muestra que la estructura A-B es un enlace simple carbono-carbono (es decir, -CH2-CH2-) o un doble enlace carbono-carbono (es decir, -CH=CH-), es decir, la estructura del radical A-B es un enlace simple carbono-carbono o un doble enlace carbono-carbono, y la configuración del grupo unido al doble enlace es preferiblemente E.
El grupo hidroxi unido por una línea ondulada muestra que la orientación del enlace del grupo hidroxi es la configuración a (que se une hacia abajo en la superficie del papel), la configuración p (que se une hacia arriba sobre la superficie del papel) o una configuración mixta de la configuración a y la configuración p. La configuración del grupo hidroxi es preferiblemente una configuración a, o una configuración mixta de configuración a y configuración p, particularmente preferiblemente la configuración a.
Y es CH2, S o O, preferiblemente CH2 o S, particularmente preferiblemente CH2.
En la estructura mostrada por (CH2K n es el número de unidades de metileno. Cuando n es 0, la unidad de metileno está ausente. En este caso, el átomo de carbono al que están unidos R1 y R2, y el átomo de carbono del triple enlace están directamente unidos entre sí. n es preferiblemente 1 o 2, particularmente preferiblemente 1.
R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 3 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 3 átomos de carbono. Es preferible que uno de R1 y R2 sea un átomo de hidrógeno y el otro sea un grupo alquilo que tiene 1 - 2 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo), o R1 y R2 son grupos alquilo que tienen 1 - 2 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo). Es más preferible que R1 sea un átomo de hidrógeno y R2 sea un grupo alquilo que tenga 1 - 2 átomos de carbono, y con especial preferencia, R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo metilo.
R3 es un grupo alquilo con 2 a 3 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo con 3 a 5 átomos de carbono, de modo especialmente preferible un grupo cicloalquilo con 3 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de R3 incluyen un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo. El grupo etilo, el grupo ciclopropilo o el grupo ciclobutilo son preferibles, y el grupo ciclopropilo es particularmente preferible.
En el compuesto (1) de la presente invención, es preferible un compuesto en el que la cadena-w tiene la siguiente estructura.
[Compuesto (w-1)]
Figure imgf000010_0001
Los símbolos en la formula (w-1) tienen los mismos significados que en la formula (1).
Preferiblemente Y es CH2 o S, R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo alquilo que tiene 1 - 2 átomos de carbono, R3 es un grupo alquilo que tiene 2 - 3 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene 3 - 5 átomos de carbono, X es OR4, R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono. Además, el sustituyente del grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono es preferiblemente un grupo seleccionado de un grupo hidroxi, grupo acilo, grupo aciloxi, grupo alcoxicarboniloxi, grupo amino sustituido, grupo arilo y grupo heterocíclico.
Como compuesto (1) de la presente invención, es preferible un compuesto en el que la estructura de la cadena a y la cadena w es la siguiente estructura, por los aspectos de actividad y propiedades farmacológicas.
[Compuesto (w-10)]
Figure imgf000010_0002
Los símbolos en la fórmula (w-10) tienen los mismos significados que en la fórmula (1). R30 es un grupo alquilo con 2 a 3 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 5 átomos de carbono.
Preferiblemente R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo alquilo que tiene 1 - 2 átomos de carbono, X es OR4 y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 - 4 átomos de carbono.
[Compuesto (w-11)]
Figure imgf000010_0003
Los símbolos en la fórmula (w-11) tienen los mismos significados que en la fórmula (1). R30 es un grupo alquilo con 2 a 3 átomos de carbono), o un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 5 átomos de carbono).
Preferiblemente R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo alquilo que tiene 1 - 2 átomos de carbono, X es OR4 y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 - 4 átomos de carbono. Tanto Z1 como Z2 son preferiblemente átomos de hidrógeno o átomos de flúor.
Los compuestos preferibles (1) se muestran a continuación.
[Compuesto (1 )-A]
Figure imgf000011_0001
En la fórmula (1)-A, la configuración de un grupo hidroxi unido por una línea ondulada es la configuración a, la configuración p o una configuración mixta de la configuración a y la configuración p, Y es CH2, S u O, R1 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, R2 es preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 - 2 átomos de carbono, R3 es un grupo alquilo que tiene 2 - 3 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene 3 - 5 átomos de carbono, RA es -CH2-CZ1Z2(COX) o -CH=CZ1(COX), Z1 y Z2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, X es preferiblemente OR4, y R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo alcoxicarboniloxi, un grupo amino sustituido, un grupo arilo y un grupo heterocíclico. Cuando RA es -CH=CZ1(COX), la configuración del grupo unido al doble enlace puede ser E o Z, cuando Z1 es un átomo de hidrógeno, es preferible E, y cuando Z1 es un átomo de flúor, es preferible Z.
[Compuesto (1)-B]
Figure imgf000011_0002
En la fórmula (1)-B, la configuración de un grupo hidroxi unido por una línea ondulada es la configuración a, la configuración p o una configuración mixta de la configuración a y la configuración p, Y es preferiblemente CH2 o S, R1 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, R2 es preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 - 2 átomos de carbono, R3 es un grupo alquilo que tiene 2 - 3 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene 3 - 5 átomos de carbono, RA es -CH2-CZ1Z2(COX) o -CH=CZ1(COX), Z1 y Z2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, X es preferiblemente OR4 y R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono, o un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo alcoxicarboniloxi, un grupo amino sustituido, un grupo arilo y un grupo heterocíclico. Cuando RA es -CH=CZ1(COX), la configuración del grupo unido al doble enlace puede ser E o Z, cuando Z1 es un átomo de hidrógeno, E es preferible E, y cuando Z1 es un átomo de flúor, Z es preferible.
[Compuesto (1)-C]
Figure imgf000011_0003
En la fórmula (1)-C, la configuración de un grupo hidroxi unido por una linea ondulada es una configuración a, una configuración p o una configuración mixta de configuración a y una configuración p, R1 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, R2 es preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 - 2 átomos de carbono, R3 es un grupo alquilo que tiene 2 - 3 átomos de carbono, Z1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, X es preferiblemente OR4, y R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 - 4 átomos de carbono.
[Compuesto (1)-D]
Figure imgf000012_0001
En la fórmula (1 )-D, la configuración de un grupo hidroxi unido por una línea ondulada es la configuración a, la configuración p o una configuración mixta de la configuración a y la configuración p, R1 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, R2 es preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 - 2 átomos de carbono, R3 es un grupo cicloalquilo que tiene 3 - 5 átomos de carbono, Z1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, X es preferiblemente OR4, y R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 - 4 átomos de carbono.
[Compuesto (1)-E]
Figure imgf000012_0002
En la fórmula (1)-E, la configuración de un grupo hidroxi unido por una línea ondulada es una configuración a, una configuración p o una configuración mixta de configuración a y una configuración p, R1 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, R2 es preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 - 2 átomos de carbono, R3 es un grupo alquilo que tiene 2 - 3 átomos de carbono, Z1 y Z2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, X es preferiblemente OR4 y R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 - 4 átomos de carbono.
[Compuesto (1)-F]
Figure imgf000012_0003
En la fórmula (1)-F, la configuración de un grupo hidroxi unido por una línea ondulada es la configuración a, la configuración p o una configuración mixta de la configuración a y la configuración p, R1 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, R2 es preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 - 2 átomos de carbono, R3 es un grupo cicloalquilo que tiene 3- 5 átomos de carbono, Z1 y Z2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, X es preferiblemente OR4, y R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 - 4 átomos de carbono.
Los ejemplos particularmente preferibles de compuesto (1) incluyen los siguientes compuestos.
4-((2-((1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-((1 E,3RS,4S)-3-hidroxi-4-metilnon-1 -en-6-in-1 -il)-5-oxociclopentil)etil)tio)butanoato de metilo [compuesto (1)-1],
(2E)-4-((2-((1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-((1 E,3RS,4S)-3-hidroxi-4-metilnon-1 -en-6-in-1 -il)-5-oxociclopentil)etil)tio)but-2-enoato de metilo [compuesto (1)-2],
((1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-((1 E,3RS,4S)-3-hidroxi-4-metilnon-1 -en-6-in-1 -il)-5-oxociclopentil)heptanoato de metilo [compuesto (1 )-3],
7-((1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-((1 E,3S,4S)-3-hidroxi-4-metilnon-1 -en-6-in-1 -il)-5-oxociclopentil)heptanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo [compuesto (1 )-4],
7-((1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-((1 E,3S,4S)-3-hidroxi-4-metilnon-1 -en-6-in-1 -il)-5-oxociclopentil)heptanoato de 3,3-dimetil-2-oxobutilo [compuesto (1 )-5],
ácido 7-((1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-((1 E,3S,4S)-3-hidroxi-4-metilnon-1 -en-6-in-1 -il)-5-oxociclopentil)heptanoico [compuesto (1 )-6],
ácido (2E)-7-((1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-((1 E,3S,4S)-3-hidroxi-4-metilnon-1 -en-6-in-1 -il)-5-oxociclopentil)hept-2-enoico [compuesto (1 )-7],
ácido 2,2-difluoro-7-((1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-((1 E,3S,4S)-3-hidroxi-4-metilnon-1 -en-6-in-1 -il)-5-oxociclopentil)heptanoico [compuesto (1 )-8],
ácido 7-((1 R,2R,3R)-2-((1 E,3S,4S)-7-ciclopropil-3-hidroxi-4-metilhept-1 -en-6-in-1 -il)-3-hidroxi-5-oxociclopentil)heptanoico [compuesto (1 )-9], y
ácido (2E)-7-((1 R,2R,3R)-2-((1 E,3S,4S)-7-ciclopropil-3-hidroxi-4-metilhept-1 -en-6-in-1 -il)-3-hidroxi-5-oxociclopentil)hept-2-enoico [compuesto (1 )-10].
El compuesto de la presente invención puede ser una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (1). La sal es una sal de un resto ácido carboxílico con una sustancia básica (base inorgánica no tóxica o base orgánica no tóxica), y tiene una estructura en la que el resto ácido carboxílico es -COO- y el átomo de hidrógeno del ácido carboxílico es un catión.
La sal farmacéuticamente aceptable es, por ejemplo, una sal derivada de una base inorgánica no tóxica o una sal derivada de una base orgánica no tóxica, y es preferible una sal derivada de una base inorgánica no tóxica.
Ejemplos de la base derivada de una sal inorgánica incluyen sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio, sal de zinc, sal de amonio y similares, así como sal de litio, sal de cobre, sal férrica, sal ferrosa, sal de manganeso, sal manganosa y similares, y son preferibles sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio y sal de amonio, y se prefieren particularmente sal de sodio y sal de potasio.
Los ejemplos de la sal derivada de una base orgánica incluyen sales con aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias, aminas sustituidas de estas (incluidas aminas sustituidas presentes de forma natural), aminas cíclicas, aminoácidos básicos, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Los ejemplos de la amina orgánica y el aminoácido incluyen isopropilamina, dietilamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, etilendiamina, N,N'-dibenciletilendiamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, morfolina, N-etil-morfolina, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, betaína, cafeína, colina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, metilglucamina, lisina, arginina, resina de poliamina, procaína, purina, teobromina y similares.
El compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede tomar la forma de un hidrato o solvato. El compuesto (1) de la presente invención se puede derivar de un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto (1). El profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo convertido en un grupo hidroxi, un grupo carboxi o similares mediante solvólisis o en condiciones fisiológicas. Los ejemplos del grupo que forma un profármaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 1985, vol. 5, pp. 2157-2161, y "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", vol. 7, Design of Molecules, pp. 163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
Un profármaco del compuesto (1) es preferiblemente un compuesto convertido en un compuesto por una reacción debida a una enzima, un ácido gástrico y similares en el cuerpo.
Como compuesto, se pueden mencionar los siguientes compuestos (1-1) -(1-4).
El compuesto (1-1) en el que el grupo hidroxi en el compuesto (1) está acilado, alquilado, fosforilado o borado. Específicamente, un compuesto en el que el grupo hidroxi en el compuesto (1) está acetilado, propanoilado, butanoilado, pivaloilado, oleilado, palmitoilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado. El compuesto (1-2) en el que el grupo carboxi en el compuesto (1) está esterificado o amidado. Específicamente, un compuesto en el que el grupo carboxi en el compuesto (1) está fenilesterificado o ftalidilesterificado, y similares. El compuesto (1-3) en el que el grupo carboxi en el compuesto (1) está sustituido con un grupo hidroximetilo.
El compuesto (1-4) en el que el grupo carbonilo del resto de anillo de 5 miembros en el compuesto (1) está enol esterificado.
Estos compuestos (1-1) -(1 -4) se pueden producir por un método conocido. Los compuestos (1-1) -(1 -4) pueden ser un hidrato o un no hidrato.
El compuesto (1) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede tomar la forma de un compuesto de clatrato de ciclodextrina. Como ciclodextrina, se usa, a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, o una mezcla de dos o más tipos seleccionados a partir de estas. Como ciclodextrina, es preferible la a-ciclodextrina o p-ciclodextrina, y es particularmente preferible la aciclodextrina.
Como método de producción de un compuesto de clatrato de ciclodextrina, se pueden usar métodos generalmente conocidos ampliamente como el método de emulsión, método de solución acuosa saturada, método de amasado, método de mezcla y pulverización y similares. Específicamente, se puede producir empleando el compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la ciclodextrina y mediante el método descrito en JP-B-50-3362, JP-B-2-31404 o JP-B-61-52146. Al formular el compuesto (1) como un compuesto de clatrato de ciclodextrina, aumentan propiedades tales como la estabilidad y la solubilidad en agua, y pueden impartirse propiedades preferibles como productos farmacéuticos.
(Método de producción del compuesto de la presente invención)
El compuesto de la presente invención se puede sintetizar mediante un método general de síntesis de PG. El concepto de la ruta sintética se muestra en las siguientes fórmulas.
Por ejemplo, un compuesto en el que el radical -A-B- es un doble enlace se puede sintetizar empleando como material de partida un compuesto en el que la cadena a se introduce en la lactona Corey, reduciendo el grupo carbonilo de la posición 15 del radical carbonilo a ,p-insaturado en la cadena-w (compuesto de la siguiente fórmula donde W es H) introducido por una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons, introduciendo un doble enlace en la cadena a cuando se desee, oxidando la posición 9 y desprotegiendo el grupo protector hidroxi.
Un derivado de PG que tiene flúor en la posición 2 se puede sintetizar, por ejemplo, sintetizando el material de partida introduciendo la cadena a que tiene una unidad difluoro en la lactona Corey, y realizando una reacción similar a la reacción mencionada anteriormente.
Un compuesto en el que el radical -A-B- es un enlace sencillo se puede sintetizar realizando una reducción 1,4 del radical carbonilo a ,p-insaturado en la cadena-w (W en la siguiente fórmula es H) introducido por una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons con el reactivo de Stryker ([(Ph3P)CuH]6) y un agente reductor como el ditionito de sodio.
Figure imgf000015_0001
En las fórmulas, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente un grupo protector de hidroxi, W es un átomo de
hidrógeno o un átomo de bromo, y cada uno de los otros símbolos es como se definió anteriormente.
Como grupo protector de hidroxi para R7- R9, se pueden usar los grupos protectores de hidroxi descritos en
“Greene’s/Protective/Groups/in/Organic/Synthesis 4a Edición” (by P. G. M. Wuts, T. W. Greene, J. Wiley & Sons,
2007), pgs. 16-430 y similares. Específicamente, se pueden mencionar un grupo acilo, un grupo tri-organosililo, un
grupo alcoxialquilo, un grupo monovalente que tiene una estructura de éter cíclico y similares. Como grupo acilo, son
preferibles el grupo acetilo, el grupo benzoílo, el grupo cloroacetilo, el grupo dicloroacetilo, el grupo tricloroacetilo, el
grupo trifluoroacetilo y similares. Como grupo tri-organosililo, es preferible un grupo en el que tres de grupo alquilo,
grupo arilo, grupo aralquilo y grupo alcoxi estén unidos al átomo de silicio. Específicamente, por ejemplo, son
preferibles el grupo terc-butildimetilsililo, el grupo terc-butildifenilsililo, el grupo trimetilsililo, el grupo trietilsililo, el grupo
trifenilsililo, el grupo triisopropilsililo y similares. Como grupo alcoxialquilo, son preferibles el grupo metoximetilo, el
grupo benciloximetilo, el grupo terc-butoximetilo, el grupo 2-metoxietoximetilo, el grupo 1 -etoxietilo, el grupo 1 -metil-1 -metoxietilo y similares. Como grupo monovalente que tiene una estructura de éter cíclico, son preferibles un grupo
tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrofuranilo y similares. El grupo acetilo, grupo benzoilo, grupo tetrahidropiranilo,
grupo terc-butildimetilsililo, grupo terc-butildifenilsililo y similares son particularmente preferibles.
Los grupos protectores de hidroxi pueden desprotegerse fácilmente por un método convencional. Específicamente,
por ejemplo, pueden desprotegerse por los métodos descritos en “Greene's/Protective/Groups/in/Organic/Synthesis
4a Edición” (por PGM Wuts, TW Greene, J. Wiley & Sons, 2007), págs. 16-430 y similares.
Un derivado de PG en el que la posición 5 (Y) de la cadena a es un heteroátomo puede sintetizarse como se muestra
a continuación empleando una lactona Corey con la cadena-w construida como material de partida, reduciendo el
radical de lactona para dar un diol, introduciendo la cadena a, oxidando la posición 9 y desprotegiendo otros grupos
protectores de hidroxi.
Figure imgf000016_0001
Los ejemplos representativos del método de producción del compuesto (1) se pueden mostrar mediante las siguientes fórmulas.
En las siguientes fórmulas, se utilizan las siguientes abreviaturas.
Me: metilo
Ac: acetilo
THP: tetrahidro-2H-piran-2-ilo
Figure imgf000017_0001
El material de partida en las fórmulas mencionadas anteriormente es el aldehido (A-1) descrito en JP-B-60-36422 y similares, y la cetona a,p-insaturada (A-3) se obtiene a partir del aldehído (A-1) y el fosfonato (A-2) por la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons. Después de la reducción del grupo carbonilo en la posición 15, se realiza la desprotección para dar el diol (A-4). Después de la protección del grupo hidroxi, se lleva a cabo la hidrólisis para dar el ácido carboxílico (A-5). El grupo hidroxi no protegido en el anillo de 5 miembros se oxida y desprotege, con lo que se puede sintetizar el compuesto (A-6) de la presente invención (compuesto (1)-9).
Después de la protección de dos grupos hidroxi del compuesto (A-4), se realiza una desacetilación para dar el alcohol (A-7). La posición a del éster se somete a fenilselenización, se realiza una reacción de eliminación con agua de peróxido de hidrógeno y se realiza una hidrólisis del éster para dar el ácido carboxílico a,p-insaturado (A-8). El grupo hidroxi no protegido en el anillo de 5 miembros se oxida y desprotege, con lo que se puede obtener el compuesto (A-9) de la presente invención (compuesto (1 )-10).
Para la esterificación del grupo carboxi del compuesto (A-6) o (A-9) de la presente invención, se puede usar un método general, por ejemplo, el método descrito en “Shinjikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) 14 synthesis and reaction of organic compound (II)” (Maruzen Company, Limited). Por ejemplo, se utilizan métodos tales como la esterificación por condensación con alcoholes y fenoles, la esterificación con un agente O-alquilante, la esterificación empleando alquenos y alquinos, la esterificación con sulfato de dialquilo e hidrocarburos halogenados y similares. Para la conversión a acilamidas y sulfonamidas se puede adoptar, por ejemplo, el método de Tithereley et al. (J. Chem. Soc., 1904, vol. 85, p. 1673), el método de Lynch et al. (Can. J. Chem., 1972, vol. 50, p. 2143), el método de Davidson et al. (J. Am. Chem. Soc., 1958, vol. 80, p. 376) y similares. Además, se utiliza un método que incluye la conversión de ácido carboxílico en haluro de ácido o éster activo, luego una reacción de condensación directamente con amidas o sulfonamidas, o una reacción con aminas para convertirlas en amidas, seguido de acilación o sulfonilación y similares.
El compuesto de la presente invención tiene un carbono asimétrico en su estructura. Así, varios estereoisómeros e isómeros ópticos están presentes. La presente invención abarca todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y mezclas de los mismos.
El compuesto de la presente invención es un derivado menos susceptible al metabolismo in vivo y con una estabilidad mejorada. El compuesto (1) tiene un grupo alquilo en el átomo de carbono de la posición 16 y, por lo tanto, el grupo hidroxi en la posición 15 del esqueleto de PG es menos susceptible al metabolismo por la PG deshidrogenasa y muestra una alta estabilidad metabólica. Por lo tanto, tiene una larga semivida en la sangre y puede mantener una concentración en la sangre efectiva durante mucho tiempo en comparación con la PG de tipo natural. Al mejorar la estabilidad metabólica, el compuesto puede mejorar la biodisponibilidad de los fármacos.
El compuesto de la presente invención tiene un grupo alquinilo en la cadena-w y muestra acciones muy potentes, tales como la actividad supresora de la agregación plaquetaria. En particular, un derivado que tiene un grupo cicloalquilo en el extremo del grupo alquinilo es estable y muestra una potente actividad.
El compuesto de la presente invención y un compuesto de clatrato de ciclodextrina del mismo son útiles como medicamentos, y pueden mostrar un efecto superior como fármaco para enfermedades circulatorias, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades inflamatorias, dolor y similares. Específicamente, las enfermedades circulatorias incluyen trastorno de la circulación periférica, enfermedad de Buerger, enfermedad de Raynaud, angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar, obliteración pulmonar, diabetes, infarto cerebral, trombo cerebral, sordera, enfermedad de Meniere y similares. Las enfermedades del sistema nervioso central incluyen insomnio, ansiedad, depresión, esquizofrenia, demencia y similares. Las enfermedades inflamatorias incluyen hepatitis aguda, hepatitis crónica, cirrosis, colecistitis, colangitis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, peritonitis crónica, peritonitis aguda, cistitis, nefritis aguda, nefritis crónica, encefalitis, polineuritis, meningitis, mielitis, artritis, artritis reumatoide, bronquitis, neumonía, pleuritis, flebitis, pericarditis, rinitis, faringitis, laberintitis, otitis externa y similares.
Un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención o un compuesto de clatrato de ciclodextrina del mismo (en adelante se indicará como "el medicamento de la presente invención") es particularmente útil como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de trastornos del flujo sanguíneo. El medicamento de la presente invención puede ser un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención y que opcionalmente contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y otros componentes terapéuticos.
Cuando el medicamento de la presente invención se administra a pacientes como agente para la profilaxis o el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas, la dosis diaria varía según la edad y el peso corporal de los pacientes, la patología y la gravedad de la enfermedad en los pacientes, y similares. Generalmente es de 0.00001 mg a 1 mg, preferiblemente de 0.0001 mg a 0.3 mg, como el compuesto (1), que deseablemente se administra en una a varias porciones. Por ejemplo, es preferible la administración oral de 0.0001 mg a 0.3 mg, particularmente de 0.001 mg a 0.1 mg. Mientras tanto, es preferible la administración intravenosa de 0.00001 mg a 0.1 mg, particularmente de 0.0001 mg a 0.03 mg. La dosis puede aumentarse o disminuirse de acuerdo con la enfermedad o la patología, y la administración continua por goteo es a veces deseable en el caso de la inyección.
El medicamento de la presente invención se puede administrar al cuerpo mediante administración oral o administración parenteral (por ejemplo, administración de vasos sanguíneos (intravenosa e intraarterial), administración intrarrectal y administración intraarticular). Los ejemplos de la forma de administración incluyen formas de administración oral tales como comprimidos (incluidos los comprimidoss de disgregación oral y comprimidos sublinguales), películas (incluidas las películas orales), cápsulas (incluidas las cápsulas blandas y microcápsulas), gránulos, polvos, pastillas y jarabes, y formas de administración parenteral tales como inyección líquida como solución, emulsión y suspensión (por ejemplo, inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal e infusión por goteo), supositorio (por ejemplo, supositorio rectal y supositorio vaginal), gota ocular, gota nasal, preparación externa (por ejemplo, preparación transdérmica como preparación de adhesivo, pomada y crema) y preparación pulmonar (inhalador, etc.). Estas preparaciones pueden ser preparaciones de liberación controlada, tales como la preparación de liberación rápida y la preparación de liberación sostenida.
La preparación en la forma de administración mencionada anteriormente puede producirse añadiendo aditivos necesarios para preparaciones tales como un vehículo, excipiente, lubricante, disgregante, aglutinante y estabilizante habituales al medicamento de la presente invención y formulando la mezcla resultante mediante un método convencional. Por ejemplo, cuando la preparación es un comprimido, un gránulo, un polvo o similar, se puede producir empleando cualquier vehículo farmacéutico adecuado para producir una preparación sólida, por ejemplo, excipiente, lubricante, disgregante y aglutinante.
Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, glucosa, fructosa, maltosa, lactosa isomerizada, lactosa reducida, cristal de lactosa, sacarosa, D-manitol, eritritol, maltitol, xilitol, palatinosa, trehalosa, sorbitol, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de trigo, almidón de arroz, celulosa cristalina, dextranos (por ejemplo, dextrano, dextrano 40 y dextrano 70), pululano, dextrina, talco, anhídrido silícico, fosfato de calcio anhidro, carbonato de calcio precipitado, silicato de calcio y similares.
Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, éster de ácido graso de sacarosa, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, polietilen glicol, cera de abejas y similares.
Los ejemplos del disgregante incluyen almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carmelosa, carmelosa de calcio, carboximetil almidón de sodio, croscarmelosa de sodio, hidroxipropil-almidón y similares.
Los ejemplos del aglutinante incluyen celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, almidón parcialmente pregelatinizado, almidón parcialmente pregelatinizado, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, pululano, goma arábiga, dextrina, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), gelatina y similares.
Una preparación en la forma de administración anteriormente mencionada puede contener un diluyente inerte, lubricante, estabilizante, agente solubilizante, corrector y similares, según sea necesario. Los ejemplos del diluyente inerte incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, fosfato de sodio y similares. Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, sílice coloidal, talco y similares. Los ejemplos del estabilizante incluyen ácido ascórbico, sulfito de sodio, glicina, ácido L-aspártico, acetato de tocoferilo, pciclodextrina, ácido fumárico y similares. Los ejemplos del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, ácido glutámico, ácido aspártico y similares. Los ejemplos de corrector incluyen ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido acético, ácido tartárico, ácido málico, aspartamo, acesulfamo de potasio, taumatina, sacarina sódica, glicirretinato dipotásico, glutamato de sodio, 5'-inosinato de sodio, 5'-guanilato de sodio y similares.
Estos comprimidos pueden no estar recubiertas, o recubiertas por una técnica conocida para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal, asegurando así una acción sostenida durante más tiempo. Por ejemplo, se puede usar un material de acción retardada, por ejemplo, monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
El medicamento de la presente invención se puede proporcionar como una cápsula de gelatina dura que contiene una mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, fosfato de sodio o caolín. Además, el medicamento de la presente invención puede proporcionarse como una cápsula de gelatina blanda que contiene una mezcla con un disolvente miscible en agua, por ejemplo, alcoholes tales como propilen glicol, polietilen glicol, glicerol y etanol y un medio oleoso.
Los ejemplos del medio oleoso incluyen éster de ácido graso, parafina líquida, aceite vegetal tal como aceite de cacahuete y aceite de oliva y similares. El éster de ácido graso es un compuesto en el que un grupo carboxi de ácido graso forma un enlace éster con alcohol y, específicamente, se puede mencionar un glicérido que tiene opcionalmente un éster de ácido graso de cadena ramificada, saturada o insaturada, que se compone de un compuesto de éster de ácido graso y alcohol monohidroxílico y similares. El ácido graso preferible es un ácido graso de cadena media o cadena larga que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, y se pueden mencionar ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido ricinoleico, ácido araquidónico y similares. Los alcoholes preferibles incluyen alcoholes monohidroxílicos que tienen 1 - 6 átomos de carbono, polioles que son alcoholes polihidroxílicos tales como glicerol, polietilenglicol y propilenglicol y similares. Los ésteres de ácidos grasos preferibles incluyen glicéridos que tienen opcionalmente una rama saturada o insaturada, un éster de ácido graso de glicerol y un éster de ácido graso de propilenglicol. Además, también se puede usar una mezcla de dos o más tipos de glicéridos. Las mezclas de glicéridos incluyen una mezcla de triglicérido del ácido caprílico y triglicérido del ácido cáprico, aceite vegetal como aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de colza, aceite de ensalada, aceite de semilla de algodón, aceite de camelia, aceite de maní, aceite de palma, y aceite de girasol. Los ejemplos del éster de ácido graso compuesto de un compuesto éster de ácido graso y alcohol monohidroxílico incluyen miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, linoleato de etilo, oleato de etilo y similares.
El componente principal de la película de recubrimiento de la cápsula no está particularmente limitado y, por ejemplo, se pueden mencionar varios componentes conocidos tales como gelatina, carragenina, pectina, pululano, alginato de sodio, almidón, hipromelosa e hidroxipropilcelulosa.
Los ejemplos preferibles del plastificante usados para la producción de la película de recubrimiento de cápsulas blandas incluyen un alcohol polihidroxílico tal como glicerol, etilenglicol, polietilenglicol, propilenglicol y polipropilenglicol, alcohol de azúcar tal como sorbitol, manitol, xilitol, maltitol, solución de alcohol de azúcar derivada de almidón de maíz, y jarabe de maltosa reducido, y similares. Se pueden usar dos o más tipos de estos plastificantes en combinación.
Cuando la preparación es líquida, tal como jarabe, solución, emulsión y suspensión, por ejemplo, puede producirse seleccionando apropiadamente el estabilizante, el agente de suspensión, el agente corrector, aromático, agente calmante y similares. Cuando se produce la inyección, se puede preparar asépticamente disolviendo el ingrediente activo junto con un ajustador de pH como el ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, lactato de sodio, ácido acético, hidrógeno fosfato de sodio y dihidrógeno fosfato de sodio; un agente de isotonicidad tal como cloruro de sodio, glucosa, D-sorbitol, glicerol y D-manitol; un agente tensioactivo tal como esteariletanolamina, laurilsulfato de sodio, lauril aminopropionato, lecitina, cloruro de benzalconio y monoestearato de glicerol; un agente de suspensión tal como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; y un agente calmante como el alcohol bencílico en agua destilada para inyección. También se puede preparar empleando un diluyente no acuoso inerte, como propilenglicol, polietilenglicol, aceite de oliva, etanol y polisorbato 80. Además, la inyección para disolverse cuando está en uso puede prepararse añadiendo manitol, dextrina, ciclodextrina, gelatina y similares y liofilizando la mezcla resultante al vacío. Para estabilizar y mejorar la accesibilidad de la lesión, también se puede preparar una preparación de liposomas mediante un método conocido y usarla como una inyección. Lo que se denomina preparación lipoide (emulsión grasa) en la que se disuelve el compuesto de la presente invención en partículas de emulsión de grasa fina, también se puede preparar, y se puede producir mezclando un componente de aceite, tal como glicéridos de ácidos grasos; fosfolípido, como la lecitina de yema de huevo y la lecitina de soya; y aditivos tales como adyuvante de emulsión, estabilizante, sustancia polimérica y agente de isotonicidad según sea necesario.
Además, se puede preparar una preparación de administración intrarrectal empleando una base para supositorio, como manteca de cacao, triglicérido de ácido graso, diglicérido de ácido graso, monoglicérido de ácido graso y polietilenglicol. Además, también se puede preparar una pomada para inyección intrarrectal ajustándola a una viscosidad adecuada con una base soluble en agua como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol y glicerolgelatina, una base oleosa como vaselina blanca, grasa dura, parafina, parafina líquida plastibase, lanolina y lanolina purificada, y similares.
El medicamento de la presente invención se puede administrar por vía tópica a la piel o mucosas, es decir, transdérmicamente o transmucosalmente. Los ejemplos de la forma de dosificación general para este objeto incluyen gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento, polvo, agente de vendaje, preparación de espuma, película, parche para la piel, oblea, implante, esponja, fibra, vendaje, microemulsión y similares. Los ejemplos del portador general incluyen alcohol, agua, aceite mineral, parafina líquida, vaselina blanca, glicerol, polietilenglicol, propilenglicol y similares.
El medicamento se puede administrar directamente al ojo o al oído, en forma de una gota de ojo isotónica y con pH controlado de una suspensión de polvo fino o solución en solución salina estéril. Otras formas de dosificación adecuadas para la administración ocular o auditiva incluyen pomadas, implantes biodegradables, implantes no biodegradables, obleas, lentes, micropartículas tales como liposomas y similares. El ácido poliacrílico reticulado, el poli(alcohol vinílico), el ácido hialurónico, los polímeros de celulosa como la hidroxipropilmetil celulosa, la hidroxietil celulosa y la metil celulosa, o los polímeros como los polisacáridos complejos, como la goma gelano, se pueden mezclar con un conservante como el cloruro de benzalconio.
Para producir una preparación para administración pulmonar, el medicamento de la presente invención se disuelve o dispersa en una pulverización convencional y se carga en un recipiente resistente a la presión. También puede administrarse pulmonarmente como una preparación de liposomas por un método conocido.
Con el fin de usar el medicamento de la presente invención en cualquiera de las formas de administración mencionadas anteriormente y mejorar la solubilidad, la velocidad de disolución, la biodisponibilidad y/o la estabilidad de los mismos, el medicamento se puede mezclar adicionalmente con ciclodextrina y un derivado apropiado del mismo o una unidad de polímero soluble del polímero que contiene polietilen glicol y similares. Por ejemplo, se ha confirmado que una mezcla, un complejo, etc. de estos, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como un método alternativo para formar directamente un complejo con un fármaco, la ciclodextrina también se puede usar como un aditivo auxiliar, es decir, un portador, un excipiente o un solubilizante. Para estos objetos, generalmente se usan a-ciclodextrina, pciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina y similares.
El compuesto de la presente invención puede ser una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto representado por la fórmula (1). Como sal, se pueden enumerar las mencionadas anteriormente.
Otros componentes terapéuticos (en lo sucesivo, también denominados simplemente "otros fármacos") que estarán contenidos en el medicamento de la presente invención no están particularmente limitados siempre que sean fármacos que complementen y/o aumenten el efecto profiláctico y/o terapéutico del compuesto de la presente invención en trastornos del flujo sanguíneo (por ejemplo, estenosis del canal espinal) y similares, medicamentos que pueden mejorar la farmacocinética y la absorción del compuesto de la presente invención y reducir la dosis del compuesto de la presente invención, medicamentos que reducen los efectos secundarios del compuesto de la presente invención y similares.
Los ejemplos de otros fármacos para complementar y/o mejorar el efecto profiláctico y/o terapéutico del compuesto de la presente invención en trastornos del flujo sanguíneo (por ejemplo, estenosis del canal espinal) y similares incluyen, pero no se limitan a, prostaglandinas, preparaciones del derivado de prostaglandina, vasodilatadores, fármacos anti-plaquetarios (inhibidores de la agregación plaquetaria), analgésicos, vitaminas, relajantes musculares, antidepresivos y similares.
Los ejemplos de las prostaglandinas incluyen el agonista del receptor de PG, el antagonista del receptor de PG y similares. Los ejemplos del receptor de PG incluyen el receptor de PGE (EP1, EP2, EP3 y EP4), el receptor de PGD (DP y CRTH2), el receptor de PGF (FP), el receptor de PGI (IP), el receptor de TX (TP) y similares. Los ejemplos de la preparación del derivado de prostaglandina incluyen limaprost, beraprost y similares.
Los ejemplos del vasodilatador incluyen un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril y delapril), un antagonista de la angiotensina II (por ejemplo, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, tasosartanan ácido 1-{[2’-(2,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-2-etoxi-1H-bencimidazol-7-carboxílico), bloqueador de canales de calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, nicardipina, amlodipina y efonidipina), abridor del canal de potasio (por ejemplo, levcromakalim, L-27152, AL0671, y NIP-121), clonidina y similares.
Los ejemplos del fármaco anti-plaquetario (inhibidor de la agregación plaquetaria) incluyen sulfato de clopidogrel, hidrocloruro de ticlopidina, cilostazol, icosapentato de etilo, hidrocloruro de sarpogrelato y similares.
Los ejemplos del fármaco analgésico incluyen acetaminofeno, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, analgésicos neuropáticos, pirazolonas y similares. Por ejemplo, se pueden mencionar salicilato de sodio, aspirina, formulación de aspirina-dialuminato, diflunisal, indometacina, suprofeno, ufenamato, dimetilisopropilazululeno, bufexamaco, felbinaco, diclofenaco, tolmetin de sodio, clinoril, fenbufeno, nabumetona, proglumetacina, indometacina farnesilo, acemetacina, maleato de proglumetacina, amfenaco de sodio, mofezolaco, etodolaco, ibuprofeno, ibuprofeno piconol, naproxeno, flurbiprofeno, flurbiprofeno axetil, cetoprofeno, fenoprofeno de calcio, tiaprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, loxoprofeno de sodio, alminoprofeno, zaltoprofeno, ácido mefenamico, ácido de mefenámico y aluminio, ácido tolfenámico, floctafenina, cetofenilbutazona, oxifenbutazona, piroxicam, tenoxicam, ampiroxicam, epirizol, hidrocloruro de tiaramida, hidrocloruro de tinoridina, emorfazona, neurotropina, pregabalina, sulpirina, migrenina, remedios para el resfriado que no sean pirina y similares.
Los ejemplos de la vitamina incluyen mecobalamina y similares.
Los ejemplos de relajantes musculares incluyen hidrocloruro de tolperisona, clorzoxazona, clormezanona, metocarbamol, fenprobamato, mesilato de pridinol, clorfenesina, carbamato de baclofeno, hidrocloruro de eperisona, afloqualona, hidrocloruro de tizanidina, cloruro de alcuronio, cloruro de suxametonio, cloruro de tubocurarina, dantroleno sódico, bromuro de pancuronio, bromuro de vecuronio y similares.
Los ejemplos del antidepresivo incluyen un antidepresivo tricíclico o tetracíclico, SSRI (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina), SNRI (inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina) y similares. Los ejemplos del antidepresivo tricíclico incluyen hidrocloruro de imipramina, hidrocloruro de desipramina, hidrocloruro de clomipramina, maleato de trimipramina, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de nortriptilina, hidrocloruro de lofepramina, amoxapina, hidrocloruro de dosulepina, y similares, y ejemplos de antidepresivos tetracíclicos incluyen maprotilina, mianserina y similares. Los ejemplos de SSRI incluyen hidrato de hidrocloruro de paroxetina y similares, y los ejemplos de SNRI incluyen hidrocloruro de milnaciprano, hidrocloruro de duloxetina y similares.
La razón en peso del compuesto de la presente invención a otros fármacos no está particularmente limitada, y cualquiera de dos o más tipos de otros fármacos se pueden administrar en combinación.
La presente invención se explica con más detalle a continuación haciendo referencia a ejemplos de referencia, ejemplos, ejemplos de preparación y ejemplos experimentales. La presente invención no está limitada por estos ejemplos ni otros similares y puede modificarse dentro del alcance de la presente invención.
A menos que se especifique lo contrario, los aparatos, reactivos y similares utilizados en los presentes ejemplos y similares se obtienen o preparan fácilmente de acuerdo con los métodos generalmente realizados en el campo técnico pertinente, o están disponibles en el mercado.
En los siguientes ejemplos de referencia y ejemplos, la "temperatura ambiente" es generalmente de aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C. A menos que se especifique lo contrario, las relaciones de disolventes mixtos son relaciones de mezcla volumétricas. % indica % mol/mol para el rendimiento y % en peso para otros.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en los ejemplos de referencia y en los ejemplos.
Me: metilo
Et: etilo
Pr: propilo
Bu: butilo
Ph: fenilo
Ac: acetilo
THP: tetrahidro-2H-piran-2-ilo
TBS: terc-butildimetilsililo
KHMDS: bistrimetilsililamida de potasio
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
Py: piridina
DMSO: dimetilsulfóxido
DME: 1,2-dimetoxietano
p-TsOH: ácido p-toluenosulfónico
ac: solución acuosa
Ejemplo de referencia 1
(S)-5-ciclopropil-2-metilpent-4-inoato de metilo
Figure imgf000021_0001
Se secaron a presión reducida cloruro de litio (4.24 g) y zinc en polvo (9.15 g), y se le añadieron tetrahidrofurano (THF) (100 ml), 1,2-dibromoetano (0.433 ml) y trimetilclorosilano (0.127 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió gota a gota una solución de (R)-3-yodo-2-metilpropionato de metilo (22.8 g) en THF (30 ml), y la mezcla se agitó a 40°C durante 1.5 horas para preparar un reactivo de organozinc. En otro recipiente de reacción se pusieron cloruro de litio (7.63 g), cianuro de cobre(I) (8.06 g) y THF (90 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió a -10°C y se añadió gota a gota el reactivo de organozinc mencionado anteriormente. La mezcla de reacción se agitó a -102C durante 10 minutos, se enfrió a -782C y se añadió gota a gota una solución de 2-(bromoetinil)ciclopropano (14.5 g) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 horas y se vertió en una solución acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y el material insoluble se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter dietílico:hexano = 1:30 - 1:5) para dar el compuesto del título (9.93 g). Rendimiento: 66%.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 3.69 (s, 3H), 2.59 (dq, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J = 2.0, 6.0, 16.4 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 2.0, 7.8, 16.4 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (m, 1H), 0.71 (m, 2H), 0.60 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 2
(s)-(+)-(6-ciclopropil-3-metil-2-oxohex-5-in-1 -il)fosfonato de dimetilo
Figure imgf000022_0001
Se añadió THF (25 ml) a metilfosfonato de dimetilo (4.34 ml) y a esto se añadió gota a gota n-butil-litio 1.6 M (23.7 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, se añadió una solución de (S)-5-ciclopropil-2-metilpent-4-inoato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 1 en THF (10 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 1:3 - acetato de etilo solo) para dar el compuesto del título (2.36 g). Rendimiento: 61%.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.20 (ddd, J = 14.4, 22.8, 28.4 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.33 (dddd, J = 2.0, 6.8, 16.8, 44.4 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (m, 1H), 0.71 (m, 2H), 0.60 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 3
7-((1 R,2R,3R,5S)-5-Acetoxi-2-hidroximetil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)heptanoato de metilo
Figure imgf000022_0002
A una suspensión de bromuro de 4-(carboxibutil)trifenilfosfonio (14.06 g) en THF (86 ml) se añadió bistrimetilsililamiduro de potasio 1M (64 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió a -78°C, y se le añadió una solución de (3aR,4S,5R,6aS)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)hexahidro-5-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi-2H-ciclopenta[b]furan-2-ol (3.92 g) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con tercbutilmetiléter, se aciduló con citrato disódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, y se le añadió acetona (390 ml). Se añadieron a 0°C diisopropiletilamina (9.16 ml), yodometano (2.95 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (7.85 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, se le añadió hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite viscoso (3.21 g). Se añadió metanol (220 ml) al aceite (3.13 g) y la mezcla se agitó empleando Pd/C al 5% (1.13 g) en atmósfera de hidrógeno durante 40 minutos. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se añadieron piridina (14 ml), anhídrido acético (14 ml) y 4-dimetilaminopiridina (170 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con un disolvente mixto de hexano-acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se añadió THF (32 ml) al residuo, y la mezcla se enfrió con hielo. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (6.7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1 - 1:3) para dar el compuesto del título (2.60 g).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 5.07 (m, 1H), 4.71 (m, 0.55H), 4.54 (m, 0.45H), 4.15-4.04 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95-1.15 (m, 20H).
Ejemplo de referencia 4
7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-formil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)heptanoato de metilo
Figure imgf000023_0001
Se disolvió 7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-hidroximetil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (3.0 g) en acetato de etilo (48 ml), y se añadió N,N-diisopropiletilamina (7.6 ml) a la disolución con enfriamiento con hielo. A la mezcla se le añadió una solución de SO3-piridina (3.6 g) en dimetilsulfóxido (24 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml), se repartió añadiendo hidrógeno carbonato de sodio acuoso y la capa orgánica se concentró a presión reducida. Se añadió hexano al residuo y la mezcla se lavó sucesivamente con una solución acuosa de sulfato de cobre, salmuera saturada y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2.75 g).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 59.77 (dd, J = 16.1, 3.2 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.40-2.92 (m, 0.46H), 2.88-2.78 (m, 0.54H), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50-2.20 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.98-1.52 (m, 16H).
Ejemplo de referencia 5
7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-((1 E,4S)-7-ciclopropil-4-metil-3-oxohept-1 -en-6-in-1 -il)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il oxi ciclo entil he tanoato de metilo
Figure imgf000023_0002
A hidruro de sodio (60%, dispersión en aceite) (575 mg) se añadió 1,2-dimetoxietano (126 ml) y una solución de (S)-(+)-(6-ciclopropil-3-metil-2-oxohex-5-in-1-il)fosfonato de dimetilo (3.41 g) sintetizado en el ejemplo de referencia 2 en 1,2-dimetoxietano (20 ml) enfriando con hielo. La mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora, se le añadió gota a gota una solución de 7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-formil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)-heptanoato de metilo (2.75 g) sintetizado en el ejemplo de referencia 4 en 1,2-dimetoxietano (40 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo (290 ml) y salmuera saturada (290 ml), la mezcla se diluyó con agua para llevar a cabo una separación líquida y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 86:14 - acetato de etilo solo) para dar el compuesto del título (3.43 g) en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 61% ( rendimiento de 2 etapas a partir de 7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-hidroximetil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)heptanoato de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 3).1
1H RMN (400 MHz, CDCla) 56.80 (m,1H), 6.28 (m, 1H), 5.12 (brt, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 4.12­ 3.96 (m, 1H), 3.83-3.58 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.14-2.83 (m, 1H), 2.75-2.16 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.95-1.05 (m, 20H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.75-0.54 (m, 4H).
Ejemplo de referencia 6
7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-((1 E,3S,4S)-7-ciclopropil-3-hidroxi-4-metilhept-1 -en-6-in-1 -il)-3-hidroxiciclopentil)heptanoato de metilo
Figure imgf000024_0001
Se disolvió en metanol (42 ml) 7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-((1 E,4S)-7-ciclopropil-4-metil-3-oxohept-1 -en-6-in-1 -il)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (2.47 g) sintetizado en el ejemplo de referencia 5 , a esta solución se añadió cloruro de cerio heptahidratado (1.74 g), y la mezcla se enfrió a -40°C. A la mezcla se añadió borohidruro de sodio (90.2 mg) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 75 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se repartió añadiendo una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (2.45 g) como un producto bruto.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55.65-5.45 (m, 2H), 5.09 (brs, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.14-3.98 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.60-2.30 (m, 1H), 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30-2.13 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.85-1.10 (m, 23H), 0.96 (m, 3H), 0.72-0.58 (m, 4H).
El producto bruto mencionado anteriormente (2.45 g) se disolvió en THF (9.3 ml), se le añadió una solución acuosa al 65% de ácido acético (93 ml) y la mezcla se agitó a 45°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con un disolvente mixto de acetato de etilohexano (1:1). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 67:33 - acetato de etilo solo) para dar el compuesto del título (723 mg) y un estereoisómero del mismo (1.23 g). 1H RMN (400 MHz, CDCls)
El compuesto del título: 55.58 (dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H), 5.14 (brt, J = 4.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.50 (dq, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30-2.17 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.80-1.49 (m, 6H), 1.49-1.00 (m, 9H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.75­ 0.68 (m, 2 H), 0.62-0.57 (m, 2H).
El isómero del compuesto del título: 55.61 (dd, J = 15.2, 5.6 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.2, 8.6 Hz, 1H), 5.15 (brt, J = 4.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.48 (dq, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.86-1.17 (m, 10H), 1.49-1.00 (m, 9H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72-0.68 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 7
Ácido 7-((1 R,2R,3R,5S)-2-((1 E,3S,4S)-7-ciclopropil-4-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)hept-1-en-6-in-1 -il)-5-hidroxi-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)heptanoico
Figure imgf000024_0002
7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-((1 E,3S,4S)-7-ciclopropil-3-hidroxi-4-metilhept-1 -en-6-in-1 -il)-3-hidroxiciclopentil)heptanoato de metilo (67.6 mg), sintetizado en el ejemplo de referencia 6, se disolvió en cloruro de metileno (1 ml), se añadieron a 0°C 3,4-dihidro-2H-pirano (41.3 pl) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (2.9 mg) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió éter dietílico (10 ml) e una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio (10 ml), la mezcla se repartió y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar una forma de éter acetoxi-bis-tetrahidropiranílico (THP) (117.1 mg) como un producto bruto.1 1H RMN (400 MHz, CDCh) 55.56-5.26 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.81 -4.58 (m, 2H), 4.20-3.80 (m, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.48­ 3.40 (m, 2H), 2.60-2.31 (m, 1H), 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31-2.10 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.90-1.10 (m, 22H), 0.93 (m, 3H), 0.70-0.68 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H).
El producto bruto (117 mg) de la forma de acetoxi-bis THP éter obtenido anteriormente se disolvió en metanol (0.7 ml), se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.45 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de ácido cítrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1 - 1:3) para dar el compuesto del título (70.9 mg).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 55.55-5.25 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 4.15-3.84 (m, 6H), 3.47 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.97-1.20 (m, 28H), 0.94 (m, 3H), 0.71-0.68 (m, 2H), 0.60-0.58 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 8
7-((1 R,2R,3R,5S)-2-((1 E,3S,4S)-7-ciclopropil-4-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)hept-1 -en-6-in-1 -il)-5-hidroxi-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)heptanoato de metilo
Figure imgf000025_0001
A la forma de éter acetoxi-bis THP sintetizada de la misma manera que en el ejemplo de referencia 7 (682.4 mg) se añadieron metanol (6 ml) y carbonato de potasio (382.8 mg), y la mezcla se agitó a 40°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó con ácido acético y se repartió añadiendo una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 84:16 - acetato de etilo solo) para dar el compuesto del título (566.6 mg).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 55.58-5.42 (m, 1.5H), 5.28-5.18 (m, 0.5H), 4.77-4.60 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.50-2.00 (m, 5H), 2.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00-1.40 (m, 26H), 0.92 (dddd, J = 17.2, 17.2, 6.8, 6.8 Hz, 3H), 0.74-0.68 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 9
Ácido (2E)-7-((1 R,2R,3R,5S)-2-((1 E,3S,4S)-7-ciclopropil-4-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)hept-1 -en-6-in-1 -il)-5-hidroxi-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil) hept-2-enoico
Figure imgf000025_0002
A 7-((1 R,2R,3R,5S)-2-((1 E,3S,4S)-7-ciclopropil-4-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)hept-1 -en-6-in-1 -il)-5-hidroxi-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (364.4 mg) sintetizado en el ejemplo de referencia 8 se añadió piridina (2 ml), y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió trimetilclorosilano (0.12 ml) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (10:1), se repartió agregando una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar una forma de sililéter (366.1 mg) como un producto bruto.
El producto bruto (366.1 mg) de sililéter se disolvió en THF (2.5 ml), se añadió una solución en THF (1.41 ml) de diisopropilamiduro de litio 1.12 M a -78°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de difenildiselenida (412.9 mg) en THF (1 ml) a -78°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos y a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se repartió añadiendo cloruro de amonio saturado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar una forma Selenilada (763 mg) como un producto bruto.
Al producto bruto (763 mg) de la forma Selenilada se añadieron acetato de etilo (4 ml), THF (2 ml) e hidrógeno carbonato de sodio (179.2 mg) y la mezcla se agitó. A la mezcla se añadió agua con peróxido de hidrógeno al 30% (0.21 ml) y la mezcla se agitó a 35°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (5 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (1.9 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 43 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó con una solución acuosa, saturada, de citrato disódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 - acetato de etilo - acetato de etilo:metanol = 20:1) para dar el compuesto del título (169,8 mg).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57.00-6.87 (m, 1H), 5.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.63-5.41 (m, 2H), 5.30-5.18 (m, 1H), 4.82­ 4.60 (m, 2H), 4.20-3.52 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.53-3.39 (m, 2H), 2.59-1.00 (m, 25H), 0.92 (m, 3H), 0.74-0.63 (m, 2H), 0.60-0.52 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 10
7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-((1 E,4S)-4-metil-3-oxonon-1 -en-6-in-1 -il)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)heptanoato de metilo
Figure imgf000026_0001
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el ejemplo de referencia 5 a partir de (S)-3-metil-2-oxooct-5-in-1-il)fosfonato de dimetilo y 7-((1R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-formil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)heptanoato de metilo sintetizado en el ejemplo de referencia 4.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 56.76 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.12-3.44 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.74-2.10 (m, 5H), 2.07 (s, 3H), 1.99-1.08 (m, 21H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 11
7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-hidroximetil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)-2,2-difluoroheptanoato de metilo
Figure imgf000026_0002
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el ejemplo de referencia 3 a partir de (3aR,4S,5R,6aS)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)hexahidro-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2H-ciclopenta[b]furan-2-ol empleando bromuro de 4-(1-carboxi-2,2-difluorobutil)trifenilfosfonio en lugar de bromuro de 4-(carboxibutil)trifenilfosfonio.1
1H RMN (300 MHz, CDCla) 55.64 (dt, J = 5.2, 5.2, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 4.0, 0.8 Hz, 0.5H), 4.53 (dd, J = 5.1,2.4 Hz, 0.5H), 4.08 (dddd, J = 8.4, 6.6, 4.8, 4.4 Hz, 0.5H), 4.53 (dd, J = 8.0, 6.2, 4.4, 4.4 Hz, 0.5H), 3.96-3.71 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.58-3.43 (m, 2H), 3.00 (brs, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.12-1.15 (m, 18H), 2.03 (d, J = 2.4 Hz, 3H). 19F RMN (282.65 MHz, CD3OD) 5 -106.26 (t, J = 17.3 Hz, 2F).
Ejemplo de referencia 12
2-((1 S,2R,3R,5S)-5-hidroxi-2-((1 E,3RS,4S)-4-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)non-1 -en-6-in-1 -il)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)etanol
Figure imgf000027_0001
(3aR,4R,5R,6aS)-hexahidro-5-hidroxi-4-((1 E,3RS,4S)-3-hidroxi-4-metil-1-nonen-6-inil)-2H-ciclopenta[b]furano-2-ona (3.50 g) se disolvió en cloruro de metileno (61 ml), se añadieron 2,3-dihidropirano (3.3 ml) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (24.5 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 85/15 - acetato de etilo) para dar una forma de éter bis THP (7.26 g). La forma de éter bis THP (994 mg) se disolvió en THF (4 ml) y se añadió a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (75 mg) en THF (4 ml) enfriando con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se añadió una solución acuosa de sulfato de sodio y la mezcla se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (953 mg) en forma de un aceite viscoso.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 5.60-5.26 (m, 2H), 4.77-4.65 (m, 2H), 4.30-3.60 (m, 7H), 3.48 (m, 2H), 2.20-1.40 (m, 25H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 13
4-((2-((1 R,2R,3R,5S)-5-hidroxi-2-((1 E,3RS,4S)-4-metil-3-((tetrahidro-2H-pirano)-2-il)oxi)non-1 -en-6-in-1 -il)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)etil)tio)butanoato de metilo
Figure imgf000027_0002
2-((1 S,2R,3R,5S)-5-hidroxi-2-((1 E,3RS,4S)-4-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)non-1 -en-6-in-1 -il)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)etanol (122 mg), sintetizado en el ejemplo de referencia 12, se disolvió en THF (2 ml), se añadieron diisopropiletilamina (91 pl) y cloruro de metanosulfonilo (30 pl) a -20°C, y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron diisopropiletilamina (44 pl) y cloruro de metanosulfonilo (10 pl), y la mezcla se agitó a -10°C durante 1 hora. Se añadieron diisopropilamina (91 pl) y clorotrimetilsilano (40 pl), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Además, se añadió una solución de tioacetato de S-potasio (92 mg) en N,N-dimetilformamida (2.5 ml) a -10°C, se añadió carbonato de potasio (211 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano (1 :1) y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (1 ml), se añadieron 4-yodobutanoato de metilo (72 mg) y carbonato de potasio (86 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Posteriormente, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la mezcla se extrajo con terc-butilmetiléter, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 - 1:1) para dar el compuesto del título (71 mg).1
1H RMN (300 MHz, CDCla) 55.55 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.30-3.70 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 2.10-1.40 (m, 26H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (m, 3H).
Ejemplo 1
4-((2-((1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-((1 E,3RS,4S)-3-hidroxi-4-metilnon-1 -en-6-in-1 -il)-5-oxociclopentil)etil)tio)butanoato de metilo [compuesto (1)-1]
Figure imgf000028_0001
A 4-((2-((1 R,2R,3R,5S)-5-hidroxi-2-((1 E,3RS,4S)-4-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-) il)oxi)non-1 -en-6-in-1 -il)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)etil)tio)butanoato de metilo (70 mg) sintetizado en el ejemplo de referencia 13 se añadieron acetato de etilo (0.8 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0.15 ml), se añadió lentamente una solución de SO3-piridina (63 mg) en dimetilsulfóxido (0.67 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Posteriormente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se repartió añadiendo agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 93/7 - 20/80) para dar la correspondiente forma de éter 5-oxo-bis THP (52 mg). A la forma de éter 5-oxo-bis THP (52 mg) se añadieron THF (0.2 ml) y ácido acético al 65% (3.6 ml), y la mezcla se agitó a 45°C durante 1 hora, se diluyó con agua y se extrajo con un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo (1:1). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se secó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 50:50 - 35:65) para dar el compuesto del título (29 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 55.64 (dddd, J = 15.1, 15.1,8.0, 6.9 Hz, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.76 (dd, J = 7.5, 6.6 Hz, 1H), 2.62 (dt, J = 7.2, 3.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39-2.10 (m, 7H), 2.10-1.61 (m, 7H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 2
(2E)-4-((2-((1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-((1 E,3RS,4S)-3-hidroxi-4-metilnon-1 -en-6-in-1 -il)-5-oxociclopentil)etil)tio)but-2-enoato de metilo [compuesto (1)-2]
Figure imgf000028_0002
El compuesto del título se obtuvo por síntesis de la misma manera que en el ejemplo de referencia 13 y el ejemplo 1 empleando 4-bromo-2-butenoato de metilo en lugar de 4-yodobutanoato de metilo y partiendo del 2-((1S,2R,3R,5S)-5-hidroxi-2-((1 E,3RS,4S)-4-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)non-1-en-6-in-1-il)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)etanol sintetizado en el ejemplo de referencia 12.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 56.86 (ddd, J = 15.6, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.07 (dt, J = 15.6, 9.5 Hz, 1H), 5.92-5.56 (m, 2H), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3.00 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.70-2.08 (m, 9H), 2.05-1.64 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.95 (m, 3H).
Ejemplo 3
((1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-((1 E,3RS,4S)-3-hidroxi-4-metilnon-1 -en-6-in-1 -il)-5-oxociclopentil)heptanoato de metilo [compuesto (1)-3]
Figure imgf000028_0003
7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-((1 E,4S)-4-metil-3-oxonon-1 -en-6-in-1 -il)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (44 mg) sintetizado en el ejemplo de referencia 10 se disolvió en metanol (0.5 ml), y a esta solución se añadió cloruro de cerio heptahidratado (9.5 mg) y borohidruro de sodio (1.9 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se repartió añadiendo una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (1 ml), se añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (10.5 gl) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0.73 mg), y la mezcla se agitó a misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió añadiendo acetato de etilo e hidrógeno carbonato de sodio acuoso, saturado, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. Al residuo se le añadieron metanol (0.5 ml) y carbonato de potasio (10.6 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió añadiendo acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 84:16 - 50:50) para dar 7-((1 R,2R,3R,5S)-2-((1 E,3RS,4S)-4-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi) non-1 -en-6-in-1 -il)-5-hidroxi-3-((tetrahidro-2H-piran-2)-il)oxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (33 mg). El compuesto obtenido se trató de la misma manera que en el ejemplo 1 para dar el compuesto del título.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 55.75-5.55 (m, 2H), 4.22-3.98 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.75 (dd, J = 18.4, 7.2 Hz, 1H), 2.43­ 1.28 (m, 22H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 4
Ácido 7-((1 R,2R,3R)-2-((1 E,3S,4S)-7-ciclopropil-3-hidroxi-4-metilhept-1 -en-6-in-1 -il)-3-hidroxi-5-oxociclopentil)heptanoico [compuesto (1 )-9]
Figure imgf000029_0001
Ácido 7-((1 R,2R,3R,5S)-2-((1 E,3S,4S)-7-ciclopropil-4-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)hept-1 -en-6-in-1 -il)-5-hidroxi-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)heptanoico (70.9 mg), sintetizado en el ejemplo de referencia 7, se disolvió en acetona y a esta solución se añadió gota a gota reactivo de Jones 2.67 M (70.8 gl) a -20°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Luego, se añadió el reactivo de Jones (7.1 gl), y la mezcla se agitó adicionalmente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se repartió añadiendo 2-propanol (0.15 ml), éter dietílico (10 ml) y agua (6 ml). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar una forma de éter oxo-bis THP (53.7 mg) como un producto bruto.
La forma de éter oxo-bis THP obtenida como un producto bruto (53.7 mg) se disolvió en THF (0.252 ml), se añadió a esto una solución acuosa al 65% de ácido acético (2.52 ml) y la mezcla se agitó a 45°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2 -acetato de etilo solo - acetato de etilo:metanol = 20:1) para dar el compuesto del título (29.5 mg).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 55.69 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.2, 8.8, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 18.4, 7.2 Hz, 1H), 2.43-1.20 (m, 22 H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75-0.71 (m, 2H), 0.63-0.59 (m, 2H).
Ejemplo 5
Ácido (2E)-7-((1 R,2R,3R)-2-((1 E,3S,4S)-7-ciclopropil-3-hidroxi-4-metilhept-1 -en-6-in-1 -il)-3-hidroxi-5-oxociclopentil)-hept-2-enoico [compuesto (1 )-10]
Figure imgf000029_0002
El compuesto del título se sintetizó mediante la oxidación de Jones seguida de la reacción de desTHP de la misma manera que en el ejemplo 4 empleando ácido (2E)-7-((1 R,2R,3R,5S)-2-((1 E,3S,4S)-7-ciclopropil-4-metil-3-((tetrahidro2H-piran-2-il)oxi)hept-1 -en-6-in-1 -il)-5-hidroxi-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)hept-2-enoico sintetizado en el ejemplo de referencia 9. Rendimiento: 66.4%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 56.98 (dt, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H), 5.98 (brs, 2H), 5.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.58 (dddd, J = 15.3, 15.3, 7.4, 6.8 Hz, 2H), 4.05-3.93 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 18.2, 7.4 Hz, 1H), 2.40-1.00 (m, 16H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.71-0.67 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 2H).
Ejemplo 6
Ácido 7-((1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-((1 E,3S,4S)-3-hidroxi-4-metilnon-1 -en-6-in-1 -il)-5-oxociclopentilo)heptanoico [com­ puesto (1)-6]
Figure imgf000030_0001
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el ejemplo de referencia 6, ejemplo de referencia 7 y ejemplo 4 a partir del 7-((1R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-((1E,4S)-4 -metil-3-oxonon-1-en-6-in-1-il)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)heptanoato de metilo sintetizado en el ejemplo de referencia 10.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 55.65 (dddd, J = 15.3, 15.3, 8.3, 7.2 Hz, 2H), 4.12-4.01 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 18.0, 7.2 Hz, 1H), 2.45-1.96 (m, 11H), 1.79 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 7H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 7
Ácido (2E)-7-((1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-((1 E,3S,4S)-3-hidroxi-4-metilnon-1 -en-6-in-1 -il)-5-oxociclopentil)hept-2-enoico [compuesto (1)-7]
Figure imgf000030_0002
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el ejemplo de referencia 6, ejemplo de referencia 7, ejemplo de referencia 8, ejemplo de referencia 9 y el ejemplo 5 a partir de 7-((1 R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-((1 E,4S)-4-metil-3-oxonon-1-en-6-in-1-il)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)heptanoato de metilo sintetizado en el ejemplo de referencia 10.1
1H RMN (300 MHz, CDCla) 57.01 (dt, J = 15.4, 7.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.62 (dddd, J = 15.3, 15.3, 8.2, 7.7 Hz, 2H), 4.08-3.80 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 18.3, 7.5 Hz, 1H), 2.46-1.70 (m, 11H), 1.87-1.30 (m, 8H), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 8
7- 1 R,2R,3R -3-hidroxi-2- 1 E,3S,4S -3-hidroxi 4-metilnon-1-en-6-in-1 -il -5-oxociclo entil he tanoato de 5-metil-2-
Figure imgf000030_0003
La forma de eter oxo-bis THP (250 mg) obtenida como un intermedio en el ejemplo 6 de la misma manera que en el ejemplo 4 se disolvió en acetona (4.5 ml) y se añadió gota a gota 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (20.8 mg) a 0°C. Se añadieron yoduro de sodio (68.4 mg) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (82.2 mg), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 21 horas. A la mezcla de reacción se añadió dietileter e hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo con dietileter, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano solo hexano:acetato de etilo = 16:84 - acetato de etilo solo - acetato de etilo:metanol = 98:2) para dar una forma de éster (278 mg). Luego, se añadieron THF (0.95 ml) y una solución acuosa al 65% de ácido acético (9.5 ml) a la forma de éster obtenida (278 mg), y la mezcla se agitó a 45°C durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 - 1:5 - acetato de etilo solo - acetato de etilo:metanol = 50:1) para dar el compuesto del título (168.2 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCls) 55.64 (dddd, J = 15.2, 15.2, 8.4, 7.1 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.13-3.99 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 17.7, 7.5 Hz, 1H), 2.46-1.94 (m, 11H), 1.85-1.19 (m, 14H), 1.13 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 4.2 Hz, 3H).
Ejemplo 9
7-((1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-((1 E,3S,4S)-3-hidroxi-4-metilnon-1 -en-6-in-1 -il)-5-oxociclopentil)heptanoato de 3,3-dimetil-2-oxobutilo [compuesto (1 )-5]
Figure imgf000031_0001
La forma de éter oxo-bis THP (200.9 mg) obtenida como intermedio en el ejemplo 6 de la misma manera que en el ejemplo 4 se disolvió en acetona (3.7 ml) y 1-cloropinacolona (28.2 mg), yoduro de sodio (14 mg) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (16.6 mg) se añadieron a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 17 horas. A la mezcla de reacción se añadió dietiléter y una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y la capa acuosa se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano solo -hexano:acetato de etilo = 16:84 - acetato de etilo solo - acetato de etilo:metanol = 95:5) para dar una forma de éster (163.6 mg). Luego, se añadieron THF (0.95 ml) y una solución acuosa al 65% de ácido acético (9.5 ml) a la forma de éster obtenida (21.6 mg), y la mezcla se agitó a 45°C durante 2.5 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 - acetato de etilo solo) para dar el compuesto del título (116.6 mg).1
1H RMN (300 MHz, CDCla) 55.76-5.57 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.18-4.00 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.46-1.95 (m, 10H), 1.85-1.17 (m, 12H), 1.21 (d, J = 4.7 Hz, 9H), 1.14 (dt, J = 7.4, 4.7 Hz, 3H), 0.97 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 3H).
Ejemplo 10
Ácido 2,2-difluoro-7-((1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-((1 E,3S,4S)-3-hidroxi-4-metilnon-1 -en-6-in-1 -il)-5-oxociclopentil)heptanoico [compuesto (1)-8]
Figure imgf000031_0002
El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el ejemplo de referencia 4 - ejemplo de referencia 7 y ejemplo 4 a partir de 7-((1R,2R,3R,5S)-5-acetoxi-2-hidroximetil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)ciclopentil)-2,2-difluoroheptanoato de metilo sintetizado en el ejemplo de referencia 11.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 55.60 (dddd, J = 15.2, 15.2, 8.4, 7.4 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 17.2, 8.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.86-2.65 (m, 1H), 2.51-1.88 (m, 9H), 1.74 (m, 1H), 1.72-1.17 (m, 11H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F RMN (282.65 M Hz, CD3OD) 5 -106.42 (t, J = 15.4 Hz, 2F).
Ejemplo de preparación 1
Producción de comprimidos
1) compuesto (1) 0.003 g
2) lactosa 50 g
3) almidón de maíz 15 g
4) carboximetilcelulosa de calcio 44 g
5) estearato de magnesio 1 g
1000 comprimidos en total 110.003 g
La cantidad total de 1), 2) y 3) y 30 g de 4) se amasan con agua, se secan al vacío y se tamizan. El polvo tamizado se mezcla con 14 g de 4) y 1 g de 5), y la mezcla se somete a la acción de una máquina punzonadora para formar comprimidos. De esta manera, se obtienen 1000 comprimidos que contienen 3 pg del compuesto del ejemplo por comprimido.
Ejemplo de preparación 2
Producción de cápsulas
1) compuesto (1) 0.003 g
2) polvo fino de celulosa 10 g
3) lactosa 19 g
4) estearato de magnesio 1 g
Total 30.003 g
1), 2), 3) y 4) se mezclan y se rellenan cápsulas de gelatina con la mezcla para dar 1000 cápsulas que contienen 3 pg del compuesto del ejemplo por cápsula.
Ejemplo experimental 1
Evaluación de la acción inhibidora de la agregación plaquetaria humana in vitro
(1) Preparación de plasma humano rico en plaquetas
Empleando citrato de sodio al 3.8% p/v como anticoagulante, se tomaron muestras de sangre de la vena braquial humana en una proporción de solución de citrato de sodio:sangre (proporción en volumen) = 1:9, y se recogió una capa superior de plasma rico en plaquetas (PRP) por centrifugación (120 x g, 10 min). Se preparó plasma pobre en plaquetas (PPP) a partir de sangre libre de PRP mediante centrifugación (1700 xg, 10 min). Se midió el número de plaquetas en PRP y se ajustó a 25x104/pl diluyendo con PPP.
(2) Medición de la capacidad de agregación plaquetaria.
La capacidad de agregación plaquetaria se midió mediante un agregómetro de plaquetas (PRP313 M, IMI Co., Ltd.) según el método de Born (Nature, 1962, vol. 194, pp.927-929). Se puso PRP (190 pl) en una cubeta de vidrio y se montó en el agregómetro de plaquetas. Luego, se añadieron 5 pl del compuesto de la presente invención, limaprost (sustancia de control positivo) o control de vehículo (0.25% en volumen de dimetilsulfóxido [DMSO]) como una sustancia de ensayo, y la mezcla se incubó a 37°C durante 10 minutos. Como agente de agregación plaquetaria se añadió ADP (LMS Co., Ltd.) (5 pl) a 3 razón de pmol/l en una concentración final para causar la agregación, y se midió la respuesta máxima de la agregación.
(3) Evaluación de la acción inhibidora sobre la agregación plaquetaria.
Se determinó la relación de inhibición de la agregación para una sustancia de ensayo definiendo la relación de agregación máxima del control como 100%, y se determinó el valor de IC50 empleando el "Cálculo de Dx (ajuste lineal): transformación no logit" de SAS System versión 9.1.3 (Stat Preclinica Client Ver. 1.1 SAS Institute Japan, Ltd.). Además, la actividad relativa (%) de cada sustancia de ensayo se calculó definiendo la actividad del valor de IC50 de limaprost como 100.
Los resultados se muestran en la tabla 1. Como se muestra en la tabla 1, el compuesto de la presente invención exhibió una actividad muy potente en el ensayo de acción inhibidora de la agregación plaquetaria humana in vitro, y algunos de ellos mostraron una actividad no menor que 10 veces la de limaprost.
Tabla 1
Figure imgf000033_0001
Ejemplo experimental 2
Evaluación de la acción inhibidora sobre la agregación plaquetaria de rata in vitro
(1) Preparación de plasma rico en plaquetas de rata
De la misma manera que en el ejemplo experimental 1(1) mencionado anteriormente, se recogieron muestras de sangre de la arteria abdominal de ratas macho SD de 8 a 9 semanas de edad. El PRP se diluyó con PPP y el número de plaquetas se ajustó a 63.2x104/pl.
(2) Medición de la capacidad de agregación plaquetaria
De la misma manera que en el ejemplo experimental 1(2) mencionado anteriormente, excepto que la concentración final de ADP fue de 2 pmol/l, se añadió el compuesto de la presente invención, prostaglandina E1 (PGE1 :sustancia de control positivo) o control de vehículo como sustancia de ensayo, y se midió la respuesta máxima de agregación. (3) Evaluación de la acción inhibidora de la agregación plaquetaria
De la misma manera que en el ejemplo experimental 1 (3) mencionado anteriormente, se determinaron los valores de IC50 a partir de la relación de inhibición de la agregación de la sustancia de ensayo, y la actividad relativa (%) de cada sustancia de ensayo se calculó definiendo la actividad del valor de IC50 de PGE1 como 100.
Los resultados se muestran en la tabla 2. El compuesto de la presente invención mostró una potente actividad en el ensayo de acción inhibidora de la agregación plaquetas de rata in vitro. Todos los compuestos (1)-1 a (1)-3 como sustancias de ensayo son mezclas diastereoméricas de forma R y forma S de la estereoquímica del grupo hidroxi en la cadena-w. Por lo tanto, cuando solo se separa de la mezcla la forma activa efectiva (uno de los diastereoisómeros) y se realiza el ensayo mencionada anteriormente, la actividad puede casi duplicarse.
Tabla 2
Figure imgf000033_0002
Ejemplo experimental 3
Evaluación de la acción inhibidora persistente sobre la agregación de plaquetas de conejillos de indias ex vivo (1) Medición del valor de IC50
Como sustancia de ensayo, se administró una dosis oral única del compuesto de la presente invención (3 dosis de 79, 132 y 263 nmol/kg), limaprost (sustancia de control positivo: 3 dosis de 79, 263 y 789 nmol/kg o control del vehículo (agua para inyección que contenía 0.26% en volumen de DMSO) a razón de 10 ml/kg a conejillos de Indias Hartley macho de 4 a 10 semanas de edad. Se recogieron muestras de sangre de la arteria abdominal 4 horas más tarde, se midió la capacidad de agregación plaquetaria y se calculó el valor de IC50 a partir de la actividad inhibidora de la agregación (la agregación se indujo mediante 0.5 pmol/l de ADP) de la misma manera que en el ejemplo experimental 1(3) antes mencionado.
(2) Administración de la sustancia de ensayo y preparación de plasma rico en plaquetas
Se administró una dosis oral única que presenta el valor de IC50 determinado en el ensayo (1) mencionado anteriormente de compuesto (1)-7 (168 nmol/kg), compuesto (1)-9 (178 nmol/kg), compuesto (1 )-10 (187 nmol/kg) o limaprost (266 nmol/kg). Se recogieron muestras de sangre de la arteria abdominal del conejillo de Indias 1, 2, 4, 6, 10, 16 y 24 horas más tarde. El PRP se diluyó con PPP y el número de plaquetas se ajustó a aproximadamente 60 x 104/pl de la misma manera que en el ejemplo experimental 1 (1) (n=3 - 4) mencionado anteriormente.
(3) Medición de la agregación plaquetaria
De la misma manera que en el ejemplo experimental 1(2) mencionado anteriormente, la capacidad de agregación plaquetaria se midió de acuerdo con el método de Born. Se puso PRP (190 pl) en una cubeta de vidrio, se montó en el agregómetro de plaquetas y se incubó a 37°C durante 10 minutos. Se añadió ADP (10 pl) como agente de agregación plaquetaria a razón de 0.5 pmol/l en una concentración final para causar la agregación, y se midió la reacción máxima de la agregación.
(4) Evaluación de la acción inhibidora persistente sobre la agregación plaquetaria
Se determinó la relación de inhibición de agregación máxima de la sustancia de ensayo frente a la relación de inhibición de agregación máxima del grupo de control como 0% a partir de la relación de coagulación máxima del grupo de control y la relación de coagulación máxima de la sustancia de ensayo cuando se calcularon los valores de IC50. Además, en una gráfica que muestra los cambios en el curso del tiempo de la relación de inhibición de agregación máxima, en donde el eje vertical muestra la relación de inhibición de agregación máxima (%) y el eje horizontal muestra el tiempo (horas) después de la administración de la sustancia de ensayo, el área de la parte rodeada por la línea que conecta los puntos de las relaciones de inhibición de agregación máximas trazadas en cada tiempo de medición y el eje horizontal se determinó como AUC. Además, el tiempo asumido en el que la relación de inhibición de agregación máxima llegó a ser 0% en el gráfico se determinó como el tiempo en el que desaparecía la inhibición de agregación (inhibición 0 horas).
Los resultados se muestran en la tabla 3. Como se muestra en la tabla 3, en el ensayo de acción inhibidora de la agregación plaquetaria de conejillos de Indias ex vivo, los compuestos de la presente invención mostraron valores de AUC desde 1 hora después de la administración hasta la inhibición 0 horas (AUC: 1 -inhibición 0 hora) más altos que limaprost. Se confirmó que los compuestos de la presente invención tenían una acción inhibidora de la agregación plaquetaria más potente que limaprost. Cuando se evaluó la relación de inhibición de agregación máxima después de 6 horas desde la administración como un índice de actividad persistente, los compuestos de la presente invención mostraron valores de AUC más altos desde 6 horas después de la administración hasta la inhibición 0 horas (AUC: 6-inhibición 0 horas) y más tiempo hasta la desaparición de la inhibición de la agregación (inhibición 0 horas) en comparación con limaprost. Por lo tanto, se confirmó que los compuestos de la presente invención son superiores al limaprost en la eficacia persistente.
Tabla 3
Figure imgf000034_0001
Ejemplo experimental 4
Evaluación del efecto creciente en el flujo de sangre de cauda equina de rata
(1) Administración de la sustancia de ensayo
El compuesto de la presente invención o limaprost (sustancia de control positivo) como sustancia de ensayo se inyectó a razón de 0.263, 0.789 y 2.63 nmol/kg en principio a ratas macho Slc:Wistar (peso corporal: aproximadamente 200 250 g) de la vena de la cola a un caudal de 0.2 ml/min durante 10 minutos con una bomba de infusión (modelo 11, Harvard Apparatus). Un vehículo (solución salina fisiológica con DMSO al 1% en volumen) se inyectó de forma similar al grupo de control (5 - 6 ratones en cada grupo).
(2) Medición del flujo sanguíneo de cauda equina
Las ratas se fijaron en decúbito prono bajo anestesia con halotano y se mantuvieron calientes mediante un calentador (Nippon Medical & Chemical Instruments Co., Ltd.). Se afeitó la parte inferior de la espalda de las ratas, se diseccionó para exponer la columna vertebral, se cortó el arco vertebral de la quinta vértebra lumbar y se expuso la cauda equina. El flujo de sangre de cauda equina se midió con un medidor de flujo de sangre Doppler láser (TBF-LN1, Unique Medical Co., Ltd.) a través de una sonda de tipo sin contacto (tipo especial LP-NC, Unique Medical Co., Ltd.) fijada perpendicularmente a una posición aproximadamente 1 mm por encima de la cauda equina expuesta desde antes de la administración de cada sustancia de ensayo hasta 60 minutos después de la administración. La herida abierta se llenó con parafina líquida para evitar el secado de la cauda equina expuesta.
(3) Análisis de datos
Los datos obtenidos se metieron en un ordenador personal a través de PowerLab8/30 (marca registrada, ML870, ADInstruments) cada 1/400 segundo, y se analizaron empleando LabChart (marca registrada, ADInstruments). Los puntos de tiempo del análisis fueron antes de la administración (administración 0 minutos) y 3, 5, 8, 10, 13, 15, 18, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos después de la administración, o antes de la administración (administración 0 minuto), y 3, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos después de la administración. El valor medio durante 10 segundos en cada punto de tiempo se tomó como el valor de medición, y la tasa de cambio (%) relativa al valor antes de la administración se obtuvo mediante la siguiente ecuación.
Tasa de cambio (%) = (valor de medición en cada punto de tiempo después de la administración - valor de medición antes de la administración)/valor de medición antes de la administración x 100
Además, la diferencia en la tasa de cambio (%) con respecto al grupo de control en cada punto de tiempo [tasa de cambio A (%)] se calculó mediante la siguiente ecuación, y el valor máximo de la tasa de cambio A se tomó como la tasa de cambio máximo.
Tasa de cambio A (%) = tasa de cambio de cada individuo en cada punto de tiempo - media de la tasa de cambio del grupo de control
A partir de la tasa de cambio máxima en cada dosis de la sustancia de ensayo, la dosis a la cual el flujo de sangre de la cauda equina aumenta en un 20% (valor ED20) se determinó mediante una ecuación de regresión lineal y se calculó la actividad relativa (%) de cada sustancia de ensayo basado en la actividad del valor ED20 de limaprost como 100.
Los resultados se muestran en la tabla 4. Los compuestos de la presente invención exhibieron una potente actividad en el ensayo de flujo de sangre de cauda equina de rata.
Tabla 4
Figure imgf000035_0001
Aplicabilidad industrial
El derivado de prostaglandina de la presente invención es útil como ingrediente activo de un medicamento. Un medicamento que contiene el derivado de prostaglandina de la presente invención como ingrediente activo es útil como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de trastornos del flujo sanguíneo, en particular, un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno del flujo sanguíneo asociado con estenosis del canal espinal u oclusión arterial crónica.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
Figure imgf000036_0001
en donde
RA es -CH2-CZ1Z2(COX) o -CH=CZ1(COX), Z1 y Z2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, X es OR4 o NR5R6, R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono, R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono, R6 es un átomo hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo sustituido que tiene 1 - 6 átomos de carbono, un grupo arilsulfonilo que tiene 6 - 10 átomos de carbono o un grupo arilsulfonilo sustituido que tiene 6 - 10 átomos de carbono;
Y es CH2, S u O;
A-B es un enlace simple carbono-carbono o un enlace doble carbono-carbono;
un grupo hidroxi unido por una línea ondulada es un grupo hidroxi que tiene configuración a, configuración p o una configuración mixta de configuración a y configuración p;
R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 3 átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido que tiene 1 - 3 átomos de carbono;
n es un número entero de 0 - 2 ;
R3 es un grupo alquilo que tiene 2 - 3 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo que tiene 3 - 5 átomos de carbono.
2. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, en donde Y es CH2.
3. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1 o 2, en donde RA es -CH=CZ1(COX).
4. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1 o 2, en donde RA es -CH2-CZ1Z2(COX).
5. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde n es 1.
6. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde A-B es un doble enlace carbono-carbono.
7. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo alquilo que tiene 1 - 3 átomos de carbono.
8. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R3 es un grupo cicloalquilo que tiene 3 - 5 átomos de carbono.
9. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde X es OR4.
10. Un compuesto de clatrato de ciclodextrina del compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.1
11. Un medicamento que comprende el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o el compuesto de clatrato de ciclodextrina de la reivindicación 10 como ingrediente activo.
12. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, el compuesto de clatrato de ciclodextrina según la reivindicación 10 o el medicamento según la reivindicación 11 para uso en un método profiláctico o terapéutico para un trastorno del flujo sanguíneo.
13. El medicamento para uso según la reivindicación 12, en donde el trastorno del flujo sanguíneo es un trastorno del flujo sanguíneo nervioso, preferiblemente un trastorno del flujo sanguíneo asociado con estenosis del canal espinal.
14. El medicamento para uso según la reivindicación 12, en donde el trastorno del flujo sanguíneo es un trastorno del flujo sanguíneo de arteria periférica, piel o cerebro, preferiblemente un trastorno del flujo sanguíneo de arteria periférica asociado con una oclusión arterial crónica o hipertensión pulmonar, un trastorno del flujo sanguíneo de la piel asociado con una úlcera por presión o un trastorno del flujo sanguíneo del cerebro asociado con la supresión de la recurrencia después del infarto cerebral.
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