ES2892400T3 - Compuesto de prolinamida sustituido con fenildifluorometilo - Google Patents

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Yutaka Nakajima
Sunao Imada
Eriko Yamamoto
Kazuyuki Tsuchiya
Yu Harayama
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en donde, en la fórmula, R1 es alquilo inferior o haloalquilo inferior, R2 es un halógeno o haloalquilo inferior, L es un enlace o -CH2-, A es CH o N, R3 es H o alquilo inferior, R4 y R5 son iguales o diferentes entre sí, y son H o alquilo inferior, R6 y R7 son iguales o diferentes entre sí y son H, alquilo inferior o un halógeno.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de prolinamida sustituido con fenildifluorometilo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de prolinamida sustituida con fenildifluorometilo que tiene un efecto inhibidor de la catepsina S y se espera que se use como principio activo de una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades autoinmunitarias que incluyen lupus eritematoso sistémico (LES) y nefritis lúpica, alergias o rechazo de injerto de un órgano, médula ósea o tejido.
Técnica anterior
La catepsina S es una cisteína proteasa lisosomal expresada principalmente en células presentadoras de antígenos, tales como células dendríticas, macrófagos y linfocitos B, y es responsable de la degradación de la cadena invariante unida a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC de clase II) en el momento de la generación. Las moléculas de MHC de clase II se unen a un péptido propio o no propio incorporado extracelularmente e inducen la secreción de diversas citocinas al presentar el péptido propio o el péptido no propio a los linfocitos T CD4 positivos. Se confirmó que la inhibición o deleción de la catepsina S inhibe la carga de un péptido antigénico a las moléculas del MHC de clase II y, además, la supresión de la presentación de antígeno a los linfocitos T CD4 positivos reduce la respuesta inmunitaria contra antígenos extraños ("Immunity", 1999, vol. 10, N.°2, pág. 207-217). Se considera que en un caso de enfermedad autoinmunitaria, tal como el LES, la presentación de antígeno descrita anteriormente ocurre con respecto a un péptido propio patogénico y, por lo tanto, se considera que existe una alta posibilidad de que un inhibidor de la catepsina S sea útil para tratar enfermedades autoinmunitarias ("Journal of Clinical Investigation", 1998, Vol. 101, N.° 11, pág. 2351-2363).
En consecuencia, se espera que el inhibidor de la catepsina S sea prometedor como agente para prevenir y/o tratar enfermedades autoinmunitarias, incluyendo LES y nefritis lúpica, o como agente para prevenir y/o tratar alergias, o rechazo de injerto de un órgano, médula ósea o tejido.
El documento de patente 1 desvela que un compuesto de fórmula (A) exhibe el efecto inhibidor de la catepsina S y es útil para tratar diversas enfermedades metabólicas o inmunológicas, tales como LES.
[Quím. 1]
Figure imgf000002_0001
(Consulte esta publicación para los símbolos en la fórmula).
El documento de patente 2 desvela que un compuesto de fórmula (B) exhibe el efecto inhibidor de la catepsina S y es útil para tratar diversas enfermedades metabólicas o inmunológicas, tales como LES.
Figure imgf000002_0002
(Consulte esta publicación para los símbolos en la fórmula).
El documento 1 no de atente desvela que un compuesto de fórmula (C) interfiere con la progresión del LES y la nefritis lúpica.
Figure imgf000003_0001
El documento de patente 3 desvela que un compuesto de fórmula (D) exhibe el efecto inhibidor de la catepsina S y es útil para tratar la diabetes y similares.
[Quím. 4]
Figure imgf000003_0002
El documento de patente 4 desvela que un compuesto de fórmula (E) exhibe el efecto inhibidor de la catepsina S y es útil para tratar la diabetes y similares.
[Quím. 5]
Figure imgf000003_0003
(Consulte esta publicación para los símbolos en la fórmula).
Técnica relacionada
Documentos de patente
[Documento de Patente 1] WO 2010/121918
[Documento de Patente 2 ] WO 2012/059507
[Documento de Patente 3] WO 2010/142650
[Documento de Patente 4] WO 2017/144483
Documentos no de patente
[Documento no de patente 1] "Annals of the Rheumatic Diseases", 2015, Vol. 74, pág. 452-463
Divulgación de la invención
Problemas a resolver mediante la invención
Se proporciona un compuesto que tiene un efecto inhibidor de la catepsina S y se espera que sea útil como principio activo de una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades autoinmunitarias, que incluyen LES y nefritis lúpica, alergias o rechazo de injerto de un órgano, médula ósea o tejido.
Medios para resolver los problemas
Como resultado de estudios intensivos sobre el compuesto que tiene el efecto inhibidor de la catepsina S, los inventores de la presente invención han descubierto que un compuesto de prolinamida sustituido con fenildifluorometilo tiene el efecto inhibidor de la catepsina S, completando de este modo la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, y se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y uno o más excipientes.
[Quím. 6]
Figure imgf000004_0001
(En la fórmula,
R1 es alquilo inferior o haloalquilo inferior,
R2 es un halógeno o haloalquilo inferior,
L es un enlace o -CH2-,
A es CH o N,
R3 es H o alquilo inferior,
R4 y R5 son iguales o diferentes entre sí, y son H o alquilo inferior, y
R6 y R7 son iguales o diferentes entre sí y son H, alquilo inferior o un halógeno.)
Salvo que se describa de otra forma, en el caso de que los símbolos de las fórmulas químicas de la presente memoria descriptiva también se usen en otras fórmulas químicas, los mismos símbolos tienen el mismo significado.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades autoinmunitarias que incluyen LES y nefritis lúpica, alergias o rechazo de injerto de un órgano, médula ósea o tejido, que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. La composición farmacéutica incluye un agente para prevenir y/o tratar enfermedades autoinmunitarias que incluyen LES y nefritis lúpica, alergias o rechazo de injerto de un órgano, médula ósea o tejido, que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
La presente invención se refiere además también a:
(1) el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, que es un inhibidor de la catepsina S;
(2) el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, para su uso como inhibidor de la catepsina S;
(3) el inhibidor de la catepsina S que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo;
(4) uso del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades autoinmunitarias que incluyen LES y nefritis lúpica, alergias o rechazo de injerto de un órgano, médula ósea o tejido;
(5) uso del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para prevenir y/o tratar enfermedades autoinmunitarias que incluyen LES y nefritis lúpica, alergias o rechazo de injerto de un órgano, médula ósea o tejido;
(6) el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, incluidos LES y nefritis lúpica, alergias o rechazo de injerto de un órgano, médula ósea o tejido; y
(7) un método para prevenir y/o tratar enfermedades autoinmunitarias, incluidos LES y nefritis lúpica, alergias o rechazo de injerto de un órgano, médula ósea o tejido, comprendiendo el método administrar a un sujeto una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.
El "sujeto" se refiere a seres humanos u otros animales que necesitan prevención o tratamiento de la enfermedad y, en una realización, el sujeto se refiere a seres humanos que necesitan prevención o tratamiento de la enfermedad.
Efectos de la invención
El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo tiene el efecto inhibidor de la catepsina S y puede usarse como un agente para prevenir y/o tratar enfermedades autoinmunitarias que incluyen LES y nefritis lúpica, alergias o rechazo de injerto de un órgano, médula ósea o tejido.
Realizaciones para llevar a cabo la invención
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá en detalle.
La expresión "alquilo inferior" se refiere a un alquilo lineal o ramificado que tiene átomos de carbono de 1 a 6 (en lo sucesivo también denominado C1-6) tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo y n-hexilo, y se refiere a alquilo C1-4 en una realización, metilo o etilo en una realización, y metilo en una realización.
El término "halógeno" significa F, Cl, Br y I.
La expresión "haloalquilo inferior" es alquilo C1-6 sustituido con uno o más halógenos, y se refiere a alquilo C1-6 sustituido con 1 a 5 halógenos en una realización y se refiere a CF3 en una realización.
A continuación se muestran algunos aspectos de la presente invención.
(1) Un compuesto o una sal del mismo, en la que la fórmula (I) está representada por la siguiente fórmula (Ia).2
[Quím. 7]
Figure imgf000005_0001
(2) Un compuesto o una sal del mismo, en la que la fórmula (I) está representada por la siguiente fórmula (Ib).
[Quím. 8]
Figure imgf000006_0001
(3) Un compuesto o una sal del mismo, en la que R1 es alquilo inferior o haloalquilo inferior; un compuesto o una sal del mismo, en la que R1 es haloalquilo inferior; un compuesto o una sal del mismo, en la que R1 es alquilo inferior; un compuesto o una sal del mismo, en la que R1 es metilo o CF3; o un compuesto o una sal del mismo, en la que R1 es metilo.
(4) Un compuesto o una sal del mismo, en la que R2 es un halógeno o haloalquilo inferior; un compuesto o una sal del mismo, en la que R2 es un halógeno; un compuesto o una sal del mismo, en la que R2 es haloalquilo inferior; o un compuesto o una sal del mismo, en la que R2 es CF3.
(5) Un compuesto o una sal del mismo, en la que A es CH o N; un compuesto o una sal del mismo, en la que A es CH; o un compuesto o una sal del mismo, en la que A es N.
(6) Un compuesto o una sal del mismo, en la que L es un enlace o -CH2-; un compuesto o una sal del mismo, en la que L es un enlace; o un compuesto o una sal del mismo, en la que L es -CH2-.
(7) Un compuesto o una sal del mismo, en la que R3 es H o alquilo inferior; un compuesto o una sal del mismo, en la que R3 es H; un compuesto o una sal del mismo, en la que R3 es alquilo inferior; un compuesto o una sal del mismo, en la que R3 es metilo o etilo; o un compuesto o una sal del mismo, en la que R3 es metilo.
(8) Un compuesto o una sal del mismo, en la que R4 es H o alquilo inferior; un compuesto o una sal del mismo, en la que R4 es alquilo inferior; o un compuesto o una sal del mismo, en la que R4 es H.
(9) Un compuesto o una sal del mismo, en la que R5 es H o alquilo inferior; un compuesto o una sal del mismo, en la que R5 es alquilo inferior; o un compuesto o una sal del mismo, en la que R5 es H.
(10) Un compuesto o una sal del mismo, en la que R6 es H, alquilo inferior o un halógeno; un compuesto o una sal del mismo, en la que R6 es alquilo inferior; un compuesto o una sal del mismo, en la que R6 es un halógeno; o un compuesto o una sal del mismo, en la que R6 es H.
(11) Un compuesto o una sal del mismo, en la que R7 es H, alquilo inferior o un halógeno; un compuesto o una sal del mismo, en la que R7 es alquilo inferior; un compuesto o una sal del mismo, en la que R7 es un halógeno; o un compuesto o una sal del mismo, en la que R7 es H.
(12) Un compuesto o una sal del mismo que está representado por dos o más combinaciones no contradictorias entre las realizaciones descritas en (1) a (11).
Los ejemplos del compuesto o una sal del mismo de la presente invención representados por las combinaciones en la realización anterior (12) incluyen las siguientes realizaciones.
(13) Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en la que R1 es alquilo inferior o haloalquilo inferior, R2 es un halógeno o haloalquilo inferior, L es un enlace o -CH2-, A es CH o N, R3 es H o alquilo inferior, R4 es H o alquilo inferior, R5 es H o alquilo inferior, R6 es H y R7 es H.
(14) Un compuesto de la fórmula (Ia) o una sal del mismo, en la que R1 es alquilo inferior o haloalquilo inferior, R2 es un halógeno o haloalquilo inferior, L es un enlace o -CH2-, A es CH o N, R3 es H o alquilo inferior, R4 es H o alquilo inferior, R5 es H o alquilo inferior, R6 es H, alquilo inferior o un halógeno, y R7 es H, alquilo inferior o un halógeno.
(15) Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en la que R1 es alquilo inferior o haloalquilo inferior, R2 es un halógeno o haloalquilo inferior, L es -CH2-, A es CH o N, R3 es H o alquilo inferior, R4 es H o alquilo inferior, R5 es H o alquilo inferior, R6 es H, alquilo inferior o un halógeno, y R7 es H, alquilo inferior o un halógeno.
(16) Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en la que R1 es alquilo inferior o haloalquilo inferior, R2 es haloalquilo inferior, L es -CH2-, A es N, R3 es alquilo inferior, R4 es H, R5 es H, R6 es H y R7 es H.
(17) Un compuesto de la fórmula (Ia) o una sal del mismo, en la que R1 es alquilo inferior o haloalquilo inferior, R2 es haloalquilo inferior, L es -CH2-, A es N, R3 es alquilo inferior, R4 es H, R5 es H, R6 es H y R7 es H.
(18) Un compuesto de la fórmula (Ib) o una sal del mismo, en la que R1 es alquilo inferior o haloalquilo inferior, R2 es haloalquilo inferior, L es -CH2-, A es N, R3 es alquilo inferior, R4 es H, R5 es H, R6 es H y R7 es H.
Ejemplos específicos de los compuestos incluidos en la presente invención incluyen compuestos o una sal de los mismos seleccionados del siguiente grupo:
(4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(difluoro {4-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil} metil)-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolinamida,
(4R)-N-(1-eyanociclopropil)-4-(difluoro(4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}metil)-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida,
(4R)-N-1-cianocidopropil)-4-[{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)pheny1}(difluoro)metil]-1-{[1-(trifluorometil)cidopropil]carbonil}-L-prolinamida, y
(4R)-N-(1-cianocidopropil)-4-[{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}(difluoro)metil]-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolinamida.
Ejemplos específicos de los compuestos incluidos en la presente invención incluyen un compuesto o una sal del mismo, que es un cristal que contiene (4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(difluoro{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}metil)-1-[(1-metilcidopropil)carbonil]-L-prolinamida (en lo sucesivo, denominado "Compuesto A" en algunos casos) y ácido succínico en una relación molar de 1:2, y que se caracteriza por cualquiera de los siguientes aspectos.
(1) El compuesto tiene picos cercanos a 20(°) 2,7,5,3,9,8, 10,4, 13,5, 14,0, 15,1, 16,6, 17,4 y 24,4 por difracción de rayos X de polvo.
(2) El compuesto tiene picos característicamente cercanos a 20(°) 5,3, 9,8, 15,1, 16,6 y 24,4 por difracción de rayos X de polvo.
(3) El compuesto tiene un pico endotérmico cercano a 134,3 °C por calorimetría de barrido diferencial (análisis DSC).
El cristal que contiene el Compuesto A y el ácido succínico en una relación molar de 1:2 también incluye un cristal de un disuccinato del Compuesto A y un cocristal de un ácido succínico y un monosuccinato del Compuesto A.
Pueden existir tautómeros e isómeros geométricos en el compuesto de fórmula (I) dependiendo de los tipos de sustituyente. En la presente memoria descriptiva, el compuesto de fórmula (I) puede describirse en sólo una forma de isómero, pero la presente invención también incluye isómeros distintos de ese, e incluye una forma obtenida separando isómeros o una mezcla de los mismos.
Además, el compuesto de fórmula (I) puede tener un centro asimétrico o una quiralidad de eje en algunos casos, y pueden existir enantiómeros (isómeros ópticos) basados en el mismo. El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo incluye cualquiera de un enantiómero individual aislado tal como forma (R) o forma (S), y una mezcla de los mismos (incluyendo una mezcla racémica o una mezcla no racémica). En una realización, el enantiómero es "estereoquímicamente puro". La expresión "estereoquímicamente puro" se refiere a un grado de pureza que los expertos en la materia pueden reconocer que un enantiómero es sustancialmente estereoquímicamente puro. En otra realización, el enantiómero es, por ejemplo, un compuesto que tiene una pureza estereoquímica de 90 % ee (exceso enantiomérico) o más, 95 % ee o más, 98 % ee o más o 99 % ee o más.
La sal del compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) y, dependiendo de los tipos de sustituyentes, en algunos casos se puede formar una sal de adición de ácido. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen una sal de adición de ácido de ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; y ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico y similares. Además, la sal del compuesto de fórmula (I) también incluye un cocristal del compuesto de fórmula (I) y un ácido.
La presente invención incluye además sustancias que tienen polimorfismo cristalino, varios hidratos y solvatos del compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo. La presente invención incluye además el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, que es farmacéuticamente aceptable y está marcado con uno o más isótopos radiactivos o no radiactivos. Ejemplos de isótopos adecuados usados para el marcaje isotópico del compuesto de la presente invención incluyen isótopos tales como hidrógeno (2H, 3H y similares), carbono (11C, 13C, 14C y similares), nitrógeno (13N, 15N y similares), oxígeno (15O, 17O, 18O y similares), flúor (18F y similares), cloro (36Cl y similares), yodo (123I, 125I y similares), fósforo (32P y similares) y azufre (35S y similares).
El compuesto marcado con isótopos de la presente invención se puede usar para investigación y similares sobre la distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Por ejemplo, los isótopos radiactivos como el tritio (3H) y el carbono 14 (14C) pueden usarse para este propósito desde el punto de vista de la facilidad de etiquetado y la conveniencia de la detección.
La sustitución por isótopos más pesados, por ejemplo, la sustitución de hidrógeno por deuterio (2H), es ventajosa en términos de tratamiento al mejorar la estabilidad metabólica en algunos casos (por ejemplo, aumento de la vida media in vivo, disminución de la dosis requerida, disminución de la interacción entre fármacos).
La sustitución por isótopos de emisión de positrones (11C, 18F, 15O, 13N y similares) se puede usar en una prueba de tomografía por emisión de positrones (PET) para probar la ocupación de un receptor de sustrato.
El compuesto marcado con isótopos de la presente invención se puede producir generalmente mediante métodos de la técnica relacionada conocidos por los expertos en la técnica, o mediante el mismo método de preparación que en los ejemplos o ejemplos de preparación utilizando reactivos adecuados que están marcados con isótopos en lugar de reactivos sin etiquetar.
(Método de preparación)
El compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo se pueden producir aplicando varios métodos de síntesis conocidos usando la estructura básica del mismo o las características basadas en los tipos de sustituyentes. Dependiendo de los tipos de grupos funcionales, es eficaz para la técnica de producción en algunos casos, reemplazar el grupo funcional con un grupo protector apropiado (un grupo que se puede convertir fácilmente en el grupo funcional) por adelantado en una etapa a partir de un material de partida a un intermedio. Los ejemplos de tal grupo protector incluyen un grupo protector y similares descritos en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edición, 2006)" por Wuts (P.Gm . Wuts) y Greene (T.W. Greene). El grupo protector puede seleccionarse y usarse apropiadamente de acuerdo con estas condiciones de reacción. En tal método, se puede obtener un compuesto deseado introduciendo el grupo protector para llevar a cabo la reacción, y después retirando el grupo protector si es necesario.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que se puede convertir en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similar por solvolisis o en condiciones fisiológicas. Ejemplos de un grupo que forma el profármaco incluyen un grupo descrito en Prog. Med., 5,2157-2161 (1985) y "Pharmaceutical Research and Development, Drug Design, Hirokawa Publishing Company" (Hirokawa-Shoten Ltd., 1990), Vol. 7, Molecular Design 163-198.
Además, de manera similar al grupo protector, se puede producir un profármaco del compuesto de fórmula (I) introduciendo un grupo específico en una etapa desde un material de partida a un intermedio, o llevando a cabo adicionalmente la reacción usando el compuesto obtenido de la fórmula (I). La reacción se puede llevar a cabo aplicando un método conocido por los expertos en la materia, tal como esterificación general, amidación y deshidratación.
En lo sucesivo en el presente documento, se describe un método representativo para preparar el compuesto de fórmula (I). Cada método de preparación también se puede realizar con referencia al documento de referencia adjunto a la explicación. El método de preparación de la presente invención no se limita a los ejemplos que se muestran a continuación.
En la presente memoria descriptiva, se pueden usar las siguientes abreviaturas.
DMF = N,N-dimetilformamida, DMSO= dimetilsulfóxido, EtOAc = acetato de etilo, MeOH = metanol, MeCN = acetonitrilo, THF = tetrahidrofurano, TEA = trietilamina, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, NMM = N-metilmorfolina, XPhos = 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, RuPhos = 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo, XantPhos = 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, salmuera = solución acuosa saturada de cloruro, MgSO4 = sulfato de magnesio anhidro. En las fórmulas y grupos estructurales de la presente memoria descriptiva, se pueden usar las siguientes abreviaturas. Ac = acetilo, BOC = ferc-butoxicarbonilo, t-Bu = tere-butilo, Me = metilo, Et = etilo, CF3 = trifluorometilo, Ms = metanosulfonilo, Ts = p-toluenosulfonilo, Tf = trifluorometanosulfonilo, Ph = fenilo.
(Método de preparación 1)
[Quím. 9]
Figure imgf000008_0001
(En la fórmula, RB representa -BF3-Y+, -B(OR)3 y similares. Lv representa un grupo saliente. Y representa un metal alcalino como Na o K. R puede ser H o alquilo inferior, o dos R pueden formar alquileno inferior juntos).
El compuesto de fórmula (I) se puede obtener mediante una reacción de acoplamiento entre el Compuesto (1) y el Compuesto (2). Ejemplos del grupo saliente incluyen un halógeno, TfO y similares.
En esta reacción, El Compuesto (1) y el Compuesto (2) se utilizan en cantidades equivalentes, o cualquiera de ellos en una cantidad en exceso. Una mezcla de los mismos se agita en un disolvente inerte durante la reacción en presencia de una base y un catalizador de paladio a temperatura ambiente para calentar a reflujo, en una realización, de temperatura ambiente a 150 °C, normalmente durante 0,1 horas a 5 días.
Ejemplos del disolvente incluyen, pero sin limitarse particularmente a, hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, éteres, tales como THF y 1,4-dioxano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, alcoholes, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, H2O y una mezcla de disolventes de los mismos. Como ejemplos de la base, es preferible una base inorgánica, tal como Cs2 CO3, K3 PO4, K2CO3 , Na2 CO3 y KOH. Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen un catalizador de paladio ajustado en el sistema por acetato de paladio y un ligando de fosfina como XPhos y RuPhos, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y similares.
[Documento]
Editado por A. d. Meijere y F. Diederich, "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 1a edición, VCH Publishers Inc., 1997
Editado por The Chemical Society of Japan, "5a edición, Courses in Experimental Science (Vol. 14)", Maruzen, 2005
(Método de preparación 2)
[Quím. 10]
Figure imgf000009_0001
(En la fórmula, el compuesto de fórmula (I-1) es el compuesto de fórmula (I) en la que L es CH2 y A es N.)
El compuesto de fórmula (I-1) se puede obtener introduciendo un grupo saliente en el Compuesto (3) y después permitiendo la reacción con el Compuesto (4).
En esta reacción, un compuesto obtenido al permitir la reacción del Compuesto (3) con un compuesto de sulfonilo halogenado como MsCl o TsCl en un solvente inerte durante la reacción en presencia de una base, y el Compuesto (4) se usa en cantidades equivalentes, o cualquiera de los dos en una cantidad excesiva. Una mezcla de los mismos se agita en un disolvente inerte durante la reacción en presencia de una base enfriando con hielo para calentar a reflujo, preferentemente de 0 °C a 120 °C, normalmente durante 0,1 horas a 5 días.
Ejemplos del disolvente incluyen, pero sin limitarse particularmente a, hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, éteres, tales como 1,4-dioxano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN y un disolvente mezcla de los mismos. Ejemplos de la base incluyen una base orgánica, tal como TEA, DIPEA y NMM, una base inorgánica, tal como K2CO3, Na2 CO3 y KOH y similares.
(Método de preparación 3)
Figure imgf000010_0001
El compuesto de fórmula (I) se puede obtener mediante una reacción de amidación entre el Compuesto (5) y el Compuesto (6). En esta reacción, El Compuesto (5) y el Compuesto (6) se utilizan en cantidades equivalentes, o cualquiera de ellos en una cantidad en exceso. Una mezcla de los mismos se agita en un disolvente inerte durante la reacción en presencia de un agente de condensación de enfriamiento a calentamiento, preferentemente de -20 °C a 60 °C, normalmente durante 0,1 horas a 5 días. Ejemplos del disolvente incluyen, pero sin limitarse particularmente a, hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, éteres, tales como THF y 1,4-dioxano, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, alcoholes, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN y un disolvente mezcla de los mismos. Ejemplos del agente de condensación incluyen HATU, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o un clorhidrato del mismo, diciclohexilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol, difenilfosforil azida y similares. En algunos casos, se prefiere usar un aditivo (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol) para la reacción. En algunos casos, es ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica como TEA, DIPEA y NMM, o una base inorgánica, tal como K2CO3, Na2CO3 y KOH, y similares para permitir que la reacción transcurra sin problemas.
Además, se puede usar un método en el que el Compuesto (5) se convierte en un derivado reactivo y después se permite la reacción con el Compuesto (6). Ejemplos del derivado reactivo de un ácido carboxílico incluyen un haluro de ácido obtenido por reacción con un agente halogenante, tal como oxicloruro de fósforo y cloruro de tionilo, un anhídrido de ácido mixto obtenido por reacción con cloroformiato de isobutilo o similar, un éster activo obtenido por condensación con 1-hidroxibenzotriazol o similares y similares. La reacción entre estos derivados reactivos y el Compuesto (6) se lleva a cabo en un disolvente inerte durante la reacción, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres o similares, de enfriamiento a calentamiento, preferentemente de -20 °C a 60 °C.
[Documento]
S.R. Sandler y W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2a edición, Vol. 1, Academic Press, Inc., 1991 Editado por The Chemical Society of Japan, "Courses in Experimental Chemistry (5a edición)", Vol. 16 (2005) (Maruzen)
(Síntesis del material de partida 1)
[Quím. 12]
Figure imgf000011_0001
(En la fórmula, Lv es un grupo saliente, Pgi y Pg2 son grupos protectore y X es a halógeno. Los dobles enlaces cruzados en el Compuesto (13) representan una mezcla de isómeros geométricos).
Ejemplos de Pg1 incluyen un grupo BOC y similares, y ejemplos de Pg2 incluyen un grupo t-Bu, un grupo Et, un grupo Me y similares.
Las etapas representadas por la Etapa 1-1 a la Etapa 1-3 son una reacción para obtener el Compuesto (15) usado como reactivo de Wittig (iluro de fósforo) a partir del Compuesto (17), y una reacción para obtener el Compuesto (13) mediante la reacción de Wittig de Compuesto (15) y Compuesto (14), respectivamente. En la Etapa 1-1 y la Etapa 1­ 2, se deja que el Compuesto (17) reaccione con un agente de halogenación, tal como N-bromosuccinimida o bromo para formar el Haluro (16), y después se agita una mezcla con trifenilfosfina en un disolvente inerte durante la reacción en enfriamiento para calentar a reflujo, en una realización, de 0 °C a 120 °C, normalmente durante 0,1 horas a 5 días. En caso de ser dihalogenado durante la reacción de halogenación, el Monohaluro (16) puede obtenerse haciendo reaccionar con dietilfosfonato. En la Etapa 1-3, una mezcla de Compuesto (14) y Compuesto (15) se agita en un disolvente inerte durante la reacción en presencia de una base enfriando hasta calentar a reflujo, preferentemente de 0 °C a 100 °C, normalmente durante 0,1 horas a 10 días. Ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, alcoholes, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN y una mezcla de los mismos. Ejemplos de la base incluyen una base orgánica, tal como metóxido sódico, terc-butóxido potásico, nbutillitio, hexametildisilazida de litio, una base inorgánica, tal como K2 CO3, Na2 CO3 y KOH y similares.
[Documento]
Wittig, G. et al., U. Ber., 1954, Vol. 87, pág. 1318
Una etapa representada por la Etapa 1-4 es una reacción para obtener el Compuesto (12) mediante la reacción de oxidación que se produce después de la hidroboración del alqueno del Compuesto (13). En esta reacción, un reactivo que se obtiene agitando una mezcla del Compuesto (13) y un complejo de borano-THF, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, disiamilborano, thexilborano o similares en un disolvente inerte durante la reacción, preferentemente de 10 °C a 80 °C normalmente durante 0,1 horas a 3 días se procesa con una cantidad equivalente o una cantidad en exceso de un agente oxidante en un disolvente inerte durante la reacción en presencia de una base en enfriamiento para calentar a reflujo, preferentemente de -20 °C a 80 °C, normalmente durante 0,1 horas a 3 días, y de ese modo, puede obtenerse el Compuesto (12).
Ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, éteres, tales como THF, hidrocarburos halogenados, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN y una mezcla de los mismos. Ejemplos de la base incluyen NaOH, K2CO3, Na2CO3 y KOH y similares. Ejemplos del agente de oxidación incluyen peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de cumeno, ácido peracético, ácido perbenzoico, ácido m-cloroperbenzoico, oxona, dióxido de manganeso activado, ácido crómico, permanganato de potasio, peryodato de sodio, y similares.
[Documento]
J. Am. Chem., Soc., 1956, Vol. 78, pág. 5694-5695
J. Org. Chem., 1986, Vol. 51, pág. 439-445
Una etapa representada por la Etapa 1-5 es una reacción para obtener el Compuesto (11) mediante la reacción de oxidación del Compuesto (12). En esta reacción, El Compuesto (12) se procesa con una cantidad equivalente o en exceso de un agente de oxidación, en un disolvente inerte durante la reacción de enfriamiento a calentamiento, preferentemente de -20 °C a 80 °C, normalmente durante 0,1 horas a 3 días. En esta reacción, la oxidación de DMSO tal como la oxidación de perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP), o la oxidación de Swern, o la oxidación usando el reactivo de Dess-Martin se usa adecuadamente. En la oxidación TPAP, el Compuesto (12) se procesa en presencia de perrutenato de tetrapropilamonio que es un catalizador de oxidación, un tamiz molecular de 4 A que es un agente deshidratante y N-metilmorfolin-N-óxido (NMMO) que es un reoxidante. Ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN y una mezcla de los mismos. Ejemplos de otros agentes oxidantes incluyen peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de cumeno, ácido peracético, ácido perbenzoico, ácido m-cloroperbenzoico, oxona, dióxido de manganeso activado, ácido crómico, permanganato de potasio, peryodato de sodio, y similares.
[Documento]
J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, pág. 1625-1627
Editado por The Chemical Society of Japan, "5a edición, Courses in Experimental Science (Vol. 14)", Maruzen, 2005
Una etapa representada por la Etapa 1-6 es una reacción para desproteger el grupo protector Pg1 del Compuesto (11) y después condensarlo con el Compuesto (10), y así obtener el Compuesto (9). La etapa se puede llevar a cabo de la misma manera que en el Método de preparación 3 después de llevar a cabo la reacción de desprotección con referencia al método descrito en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4a edición, 2006 y similares.
Una etapa representada por la Etapa 1-7 es una reacción para obtener el Compuesto (8) mediante la fluoración del Compuesto (9). En esta reacción, el Compuesto (9) se agita en un disolvente inerte durante la reacción en presencia de un agente de fluoración de enfriamiento a calentamiento, preferentemente de -20 °C a 120 °C, normalmente durante 0,1 horas a 10 días. Ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN y una mezcla de los mismos. Ejemplos del agente de fluoración incluyen trifluoruro de 4-terc-butil-2,6-dimetilfenilazufre, fluoruro de hidrógeno, trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), tetrafluoruro de azufre (SF4), trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre y similares.
[Documento]
J.Am. Chem. Soc., 2010, Vol. 132, pág. 18199-18205
Una etapa representada por la Etapa 1-8 es una reacción para obtener el Compuesto (7) por desprotección del Compuesto (8). Esta reacción puede denominarse, por ejemplo, el método descrito en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4a edición, 2006 y similares.
Una etapa representada por la Etapa 1-9 es una reacción para obtener el Compuesto (1) condensando el Compuesto (7) y el Compuesto (6). La etapa se puede llevar a cabo por el mismo método que el Método de preparación 3.
(Síntesis del material de partida 2)
[Quím. 13]
Figure imgf000013_0001
(En la fórmula, Pg3 representa un grupo protector).
Ejemplos de Pg3 incluyen 2,4,6-tridorofenilo.
Una etapa representada por la Etapa 2-1 es una etapa para obtener el Compuesto (18) mediante la reacción entre el Compuesto (1) y el Compuesto (19). La etapa se puede llevar a cabo con el mismo método que el Método de preparación 1, excepto que se usa el Compuesto (19) en lugar del Compuesto (2).
Como disolvente, se prefiere tolueno o benzotrifluoruro. Como base, se prefiere TEA o tributilamina. Como catalizador de paladio, se prefiere un catalizador de paladio ajustado in situ con acetato de paladio y un ligando de fosfina, tal como XantPhos.
[Documento]
Organic Letters, 2012, Vol. 14, n.° 20, pág. 5370-5373.
Una etapa representada por la Etapa 2-2 es una reacción para obtener el Compuesto (3) mediante la reacción de reducción del Compuesto (18). En esta reacción, se procesa el Compuesto (18) con una cantidad equivalente o una cantidad en exceso de un agente reductor, en un disolvente inerte durante la reacción de enfriamiento a calentamiento, preferentemente de -20 °C a 80 °C, normalmente durante 0,1 horas a 3 horas. Ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, alcoholes, tales como MeOH, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN y una mezcla de los mismos. Ejemplos del agente reductor incluyen agentes reductores hidruro tales como borohidruro de sodio y borohidruro de litio.
[Documento]
M. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry, 2a edición (ACS Monograph: 188)", ACS, 1996
R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2a edición, VCH Publishers, Inc., 1999
T.J. Donohoe "Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)", Oxford Science Publications, 2000
Editado por The Chemical Society of Japan, "Courses in Experimental Chemistry (5a edición)", Vol. 14 (2005) (Maruzen)
(Síntesis del material de partida 3)
[Quím. 14]
Figure imgf000013_0002
Una etapa que se muestra en el Paso 3-1 es una reacción para obtener el Compuesto (20) mediante una reacción de acoplamiento entre el Compuesto (8) y el Compuesto (2), y se puede llevar a cabo mediante el mismo método que en el Método de preparación 1.
Una etapa representada por la Etapa 3-2 es una reacción para obtener el Compuesto (5) por desprotección del Compuesto (20), y puede llevarse a cabo mediante el mismo método que la Etapa 1-8 de la Síntesis 1 del material de partida.
El compuesto de fórmula (I) se aísla como un compuesto de forma libre, una sal del mismo, un hidrato, un solvato o una sustancia que tiene polimorfismo cristalino y se purifica. La sal del compuesto de fórmula (I) también se puede preparar sometiendo el compuesto a una reacción de formación de sal de un método general.
El aislamiento y la purificación se llevan a cabo mediante la aplicación de operaciones químicas habituales como extracción, cristalización fraccionada y varias cromatografías de fraccionamiento.
Se pueden preparar varios isómeros seleccionando un compuesto de partida apropiado o se pueden separar usando una diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, el isómero óptico se puede obtener mediante un método de resolución óptica general de forma racémica (por ejemplo, cristalización fraccionada que conduce a una sal diastereomérica con una base o un ácido ópticamente activo, cromatografía usando una columna quiral o similar y similares), o se puede preparar a partir de un compuesto de partida ópticamente activo apropiado.
La actividad farmacológica del compuesto de fórmula (I) puede confirmarse mediante las siguientes pruebas o pruebas mejoradas bien conocidas.
Ejemplo de prueba 1: Medición de la actividad inhibidora de la catepsina S humana in vitro
A una placa de 96 pocillos, se añadieron 5 pl de la enzima de catepsina S humana (R&D 1183-CY-010) para que fueran 20 ng/pocillo. A continuación, con tampón de ensayo (acetato de sodio 50 mM, cloruro de sodio 250 mM y ditiotreitol (DTT) 5 mM, pH = 4,5), se diluyó un compuesto de prueba (solución de DMSO 10 mM) en una serie de diluciones de 10 veces con 5 etapas para que la concentración final se convierta en 0,1 nM a 1 pM o se diluyó en una serie de diluciones de 3 veces con 7 etapas para obtener una concentración final se convierte en 0,01 nM a 10 nM, y se añadieron 10 pl del mismo al pocillo (la concentración final de DMSO fue 0,1 %), seguido de la adición de 25 pl de sustrato sintético VVR-AMC (Peptide Institute 3211-V) de modo que una concentración final se convierta en 40 pM y, por lo tanto, se inició una reacción enzimática. La intensidad de la fluorescencia (longitud de onda de excitación: 380 nm, longitud de onda de fluorescencia: 460 nm) se midió a 37 °C durante de 5 a 10 minutos desde el inicio de la reacción utilizando un espectrofluorofotómetro (SPECTRAMAX GEMINI, Molecular Devices), y se obtuvo una velocidad de reacción cuando se reconoció la linealidad (5 minutos) para cada concentración del compuesto de prueba. Se definió una tasa de inhibición en cada concentración suprimiendo una tasa de reacción en el momento de no adición de una enzima sin añadir el compuesto de prueba y una tasa de reacción en el momento de la adición de una enzima sin añadir el compuesto de prueba mediante una inhibición del 100 % y 0 % de inhibición, respectivamente, y, por lo tanto, se calculó un valor de CI50 mediante un método de regresión no lineal sigmoide Emáx. Los resultados se muestran en la Tabla 1. En la tabla, Ej. representa el número de ejemplo del compuesto y Dat1 representa el valor de la CI 50 (nM) de la actividad inhibidora de catepsina S humana.
T l 11
Figure imgf000014_0001
Ejemplo de prueba 2: Evaluación del efecto inhibidor sobre la expresión de MHC de clase II in vitro utilizando esplenocitos de ratón (sistema de evaluación celular)
En las células presentadoras de antígenos, la inhibición de catepsina S suprime la expresión de moléculas de MHC de clase II. Como resultado, la supresión de la presentación de antígeno a linfocitos T c D4 positivos causa un deterioro de la respuesta inmunitaria a antígenos extraños. Con respecto a un incremento de la expresión de MHC de clase II en linfocitos B, se examinó el efecto inhibidor del compuesto de fórmula (I).
Los esplenocitos recogidos de ratones macho C57BL/6J (Charles River Laboratories Japan, Inc.) se sembraron en una placa de 96 pocillos con 1 * 105 células/pocillo. Con medio RPMI 1640 (que contiene suero bovino fetal (FCS) al 10 %, 2-mercaptoetanol 5 x 10-5 M, 50 UI/ml de penicilina y 50 pg/ml de estreptomicina), se diluyó una solución de DMSO 10 mM del compuesto de prueba en una serie de diluciones de 5 veces con 9 etapas para que la concentración final se convirtiera en 0,026 nM a 10 pM o se diluyó en una serie de diluciones de 5 veces con 12 etapas para que la concentración final se convirtiera en 0,205 pM a 10 pM (la concentración final de DMSO es 0,1 %) y se añade. Al mismo tiempo, se añadió LPS (Sigma L4005) al pocillo de modo que la concentración final fuera de 2 pg/ml, y las células se cultivaron a 37°C en CO2 al 5 % durante 48 horas. Después del cultivo, las células se tiñeron con anticuerpo YAe marcado con biotina (EBIOSCIENCE 13-5741-85) a 4 °C durante 20 minutos y se lavaron. Las células se tiñeron adicionalmente con anticuerpo B220 anti-ratón marcado con fluorocromo FITC (BD BIOSCIENCES 553088) y estreptavidina marcada con fluorocromo PE (BD BIOSCIENCES 554061) durante 20 minutos a 4 °C. Por tanto, se midió un nivel de expresión (intensidad de fluorescencia de YAe-biotina/estreptavidina-PE) de MHC de clase II unido al péptido Ea en linfocitos B positivos para B220 usando un sistema de citometría de flujo (Guava EasyCyte Plus System, Millipore). Se definió una tasa de inhibición en cada concentración suprimiendo un valor en el momento de no estimulación de LPS sin adición del compuesto de prueba y un valor en el momento de la estimulación de LPS sin adición de compuesto de prueba por 100 % de inhibición y 0 % de inhibición, respectivamente, y, por lo tanto, se calculó un valor de CI50 mediante el método de regresión no lineal sigmoidea Emáx. Los resultados se muestran en la Tabla 2. En la tabla, Ej. representa el número de ejemplo del compuesto y Dat2 representa el valor de la CI50 (nM).
Figure imgf000015_0001
Ejemplo de prueba 3: Evaluación del efecto inhibidor de la expresión del MHC de clase II ex vivo utilizando sangre periférica de ratón
El efecto inhibidor de la expresión de moléculas de MHC de clase II se evaluó en un sistema ex vivo.
El compuesto de prueba se administró por vía oral a ratones macho C57BL/6J (Charles River Laboratories Japan, Inc.) y se examinó un efecto de inhibición con respecto a un aumento en la expresión de MHC de clase II en linfocitos B de sangre periférica después de la administración oral. Es decir, se administró por vía oral 10 ml/kg del compuesto de prueba disuelto en un vehículo [disolvente de propilenglicol al 30 % {propilenglicol: aceite de ricino hidrogenado (HCO40):Tween 80 = 4:2:1}/HC1 (2 equivalentes para el compuesto de prueba)/agua] a ratones C57BL/6J macho (dosis: 0,3 mg/kg, 4 sujetos por grupo), y la sangre periférica se recuperó después de 6 horas. A 90 pl de sangre periférica, se añadieron 10 pl de PBS o 10 pl (concentración final 100 pg/ml) de LPS (Sigma L4005) y el cultivo se llevó a cabo a 37 °C en CO2 al 5 % durante 15 horas. Después del cultivo, las células se tiñeron con anticuerpo IA/IE anti-ratón marcado con fluorocromo FITC (BD BIOSCIENCES 553623) y anticuerpo B220 anti-ratón marcado con fluorocromo PE (BD BIOSCIENCES 553090) durante 30 minutos en refrigeración y luego se realizó hemólisis y fijación durante de 11 a 12 minutos a 37 °C usando un tampón (BD BIOSCIENCES Phosflow Lyse/Fix Buffer 558049). Tras el lavado, utilizando el sistema de citometría de flujo (FACSCanto II, BD BIOSCIENCES), se midió un nivel de expresión de MHC de clase II en una superficie de linfocitos B positivas para B220 con una intensidad de fluorescencia promedio de FITC (en lo sucesivo denominada MFI) como índice. Una diferencia entre MFI de estimulación con LPS y MFI sin estimulación se definió como AMFI y, por lo tanto, se calculó una tasa de inhibición de AMFI de acuerdo con la administración del compuesto de prueba estableciendo AMFI de los ratones a los que se les administró 10 ml/kg del vehículo en 1.
En esta prueba, el compuesto del Ejemplo 8 mostró una inhibición del 41 % (0,3 mg/kg), que inhibió el aumento de la expresión del MHC de clase II.
Ejemplo de prueba 4: Evaluación del efecto inhibidor sobre el inicio de una enfermedad similar al LES en un modelo de inicio espontáneo utilizando ratones NZB/W F1
Los ratones NZB/W F1 (Japan SLC, Inc.) se utilizan como modelo de LES que desarrolla de forma espontánea una enfermedad cercana a los seres humanos ("JAMA", 1966, Vol. 195, pág. 145; "Advances in Immunology", 1985, Vol.
37, pág. 269-390; "Journal of Biomedicine and Biotechnology", 2011, Vol. 2011, 271694).
Los ratones hembra NZB/W F1 se dividieron en grupos de acuerdo con los valores de proteína en orina (valor corregido de creatinina), valor de anticuerpos (IgG) anti-ADN bicatenario (ADNbc) en plasma, un nivel de expresión de MHC de clase II en linfocitos B de sangre periférica y peso corporal a las 19 semanas de edad. En ese momento, se excluyó a los individuos con valores de proteína en orina (valor corregido de creatinina) de 3 o más. A partir de las 20 semanas, el compuesto de prueba se administró por vía oral dos veces al día y luego se llevaron a cabo la recogida de orina y la recogida de sangre a lo largo del tiempo. Se evaluó el cambio en el valor de la proteína en orina y el valor del anticuerpo anti-ADNbc a lo largo del tiempo.
En la prueba anterior, el valor del anticuerpo IgG anti-ADNbc en el plasma generado en asociación con una enfermedad similar al LES se midió mediante el método ELISA (ALPHA DIAGNOSTIC 5120). En valores de la media geométrica del valor de anticuerpos a la edad de 28 semanas y a la edad de 32 semanas de cada individuo, un valor de la media geométrica de 10 sujetos a los que se les administró vehículo fue 216662 U/ml, mientras que un valor de la media geométrica de 10 sujetos a los que se administró 1 mg/kg b.i.d. del compuesto del Ejemplo 2 fue 26827 U/ml, que es un valor bajo que tiene una diferencia significativa (valor de P = 0,0009, comparación múltiple de Dunnett). Además, se midieron los valores de proteína en orina (valor corregido de creatinina) a las 40 semanas de edad. Un valor de la media geométrica de los 10 sujetos a los que se les administró vehículo fue 13,0, mientras que un valor de la media geométrica de los 10 sujetos a los que se administró 1 mg/kg b.i.d. del compuesto del Ejemplo 2 fue 0,7, que es un valor bajo que tiene una diferencia significativa (valor de P = 0,0005, comparación múltiple de Dunnett). Basándose en esto, se confirmó que el compuesto del Ejemplo 2 tiene el efecto de suprimir la aparición de la enfermedad de tipo LES en ratones hembra NZB/W F1.
Ejemplo de prueba 5: Evaluación del efecto terapéutico sobre la enfermedad similar al LES en un modelo de inicio inducido por poli(I:C) utilizando ratones NZB/W F1
Poli(I:C), que es un ligando para el receptor 3 de tipo Toll, se administra a ratones NZB/W F1 (Japan SLC, Inc.) y, por lo tanto, es posible acelerar un aumento de la proteinuria asociado a una enfermedad similar al LES. La administración del compuesto de prueba se inicia desde el estado en el que se induce proteinuria mediante la administración de poli(I:C) y, luego, se evalúa el efecto terapéutico de la enfermedad similar al LES.
Se administran 200 |jg de poli(I:C) (InvivoGen tlrl-picw-250) a ratones NZB/W F1 de 22 semanas de edad tres veces por semana durante 4 semanas, que es un total de 12 veces. En las siguientes 2 semanas, los individuos cuyo valor de proteína en orina (valor corregido de creatinina) se ha convertido en 2 a 50 en principio, se incorporan a la prueba y se asignan en función del valor de proteína en orina. Después de agrupar, el compuesto de prueba se administra por vía oral dos veces al día durante 5 semanas, la orina se recolecta con el tiempo y, por lo tanto, se evalúa el cambio en el valor de proteína en la orina a lo largo del tiempo.
Basándose en los resultados anteriores, se espera que el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo se use como agente para prevenir y/o tratar enfermedades autoinmunitarias que incluyen LES y nefritis lúpica, alergias o rechazo de injerto de un órgano, médula ósea o tejido.
Se puede preparar una composición farmacéutica que contenga uno o más compuestos de fórmula (I) o una sal del mismo como principio activo usando un excipiente generalmente usado en este campo, es decir, un excipiente farmacéutico, un portador farmacéutico y similares, según los métodos generalmente utilizados.
La administración puede ser en cualquier forma de administración oral con comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones y similares, inyecciones, tales como inyecciones intraarticulares, inyecciones intravenosas e intramusculares, y administración parenteral mediante supositorios, colirios, pomada ocular, solución transdérmica, pomada, parche transdérmico, solución transmucosal, parche transmucosal, inhalador y similares.
Como una composición sólida para la administración oral, se usan comprimidos, polvos, gránulos y similares. En tales composiciones sólidas, se mezclan uno o más principios activos con al menos un excipiente inactivo. La composición puede contener aditivos inactivos, tales como lubricantes y disgregrantes, estabilizadores y agentes solubilizantes según métodos generales. Los comprimidos o píldoras pueden recubrirse con una capa de azúcar o una película de sustancia entérica o soluble en el estómago, si es necesario.
Las composiciones líquidas para administración oral incluye emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires, y similares, e incluyen diluyentes inertes generalmente usados, tales como agua purificada o etanol. La composición líquida puede contener un agente solubilizante, un agente humectante, un adyuvante, tal como un agente de suspensión, un agente edulcorante, un saborizante, un aromático y un conservante además del diluyente inerte.
Las inyecciones para administración parenteral contienen soluciones acuosas o no acuosas estériles, suspensiones o emulsiones. Los ejemplos del disolvente acuoso incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos de disolventes no acuosos incluyen alcoholes, tales como etanol. Dicha composición puede incluir adicionalmente un agente de tonicidad, un conservante, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizante o un agente solubilizante. Estos se esterilizan, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias y mezcla de un agente esterilizante o irradiación. Estos también se pueden usar preparando una composición sólida estéril y disolviendo o suspendiendo la composición en agua estéril o un disolvente inyectable estéril antes de su uso.
Los ejemplos de preparaciones externas incluyen pomadas, emplastos, cremas, geles, cataplasmas, pulverizaciones, lociones, colirios, pomadas oculares y similares. En ellas se incluyen bases de pomada de uso general, base para lociones, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones y similares.
Los agentes transmucosos, tales como los inhaladores y las preparaciones transnasales, son sólidos, líquidos o semisólidos, y se pueden fabricar de acuerdo con métodos conocidos de la técnica relacionada. Por ejemplo, se pueden añadir adecuadamente excipientes conocidos y, además, ajustadores de pH, conservantes, tensioactivos, lubricantes, estabilizantes, espesantes y similares. Para la administración, se puede utilizar un dispositivo para la inhalación o insuflación adecuada. Por ejemplo, utilizando un dispositivo conocido, tal como un dispositivo inhalador de dosis medidas o un nebulizador, el compuesto puede administrarse solo o como un polvo de la mezcla formulada o como una solución o suspensión en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un inhalador de polvo seco y similares puede ser un dispositivo para una sola o múltiples administraciones y puede usarse un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Como alternativa, la forma de administración puede ser un agente de eyección adecuado, tal como un pulverizador en aerosol presurizado, usando un gas adecuado, tal como clorofluoroalcano o dióxido de carbono.
En un caso de administración oral, una dosis diaria es de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferentemente de 0,1 a 30 mg/kg, y más preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg por peso corporal, que sea adecuada y esta dosis se administra una vez o se divide en 2 a 4 dosis. En un caso de administración intravenosa, una dosis diaria es, adecuadamente, de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, y esta dosis se administra de una a varias dosis al día. Con respecto a un agente transmucoso, se administran de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal de una vez a varias dosis al día. La dosis se decide adecuadamente según los casos individuales considerando los síntomas, la edad, sexo y similares.
La composición farmacéutica de la presente invención contiene de 0,01 % a 100 % en peso y de 0,01 % a 50 % en peso en una realización, de uno o más compuestos de fórmula (I) o una sal del mismo, que es un principio activo, aunque su peso puede variar dependiendo de la vía de administración, la forma farmacéutica, el sitio de administración, los tipos de excipientes y los aditivos.
El compuesto de fórmula (I) se puede usar en combinación con varios agentes para tratar o agentes para prevenir enfermedades en las que se considera que el compuesto de fórmula (I) exhibe eficacia. La combinación se puede administrar simultáneamente, o por separado en sucesión, o en un intervalo de tiempo deseado. Un agente para la administración simultánea puede ser un agente de composición o puede formularse por separado.
[Ejemplos]
En lo sucesivo en el presente documento, se explicará con más detalle un método de preparación del compuesto de fórmula (I) basándose en ejemplos. La presente invención no se limita a los compuestos descritos en los siguientes ejemplos. Además, cada método de preparación de un compuesto de partida se muestra en ejemplos de preparación. Además, el método de preparación del compuesto de fórmula (I) no se limita únicamente a los métodos de preparación de los ejemplos específicos que se muestran a continuación. El compuesto de fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con una combinación de estos métodos de preparación, o métodos que son obvios para los expertos en la materia.
En las siguientes tablas se muestra una temperatura de inicio de una curva DSC obtenida por medición en las siguientes condiciones como punto de fusión.
La medición de DSC se realizó usando un plato de muestra de aluminio en un estado de no cubrir el plato de muestra en condiciones de un rango de temperatura de medición: temperatura ambiente hasta 300 °C, una tasa de aumento de la temperatura: 10 °C/min y un caudal de nitrógeno: 50 ml/min usando DSC Q2000 (fabricado por TA Instruments.).
La difracción de rayos X en polvo se realizó usando RINT-TTR II (fabricado por RIGAKU Corporation) en las condiciones de un tubo: Cu, una corriente del tubo: 300 mA, una tensión del tubo: 50 kV, una anchura de muestreo: 0,020°, una velocidad de escaneo: 4°/min, una longitud de onda: 1,5418 A, un rango medido de ángulo de difracción: (20): 2,5 a 40°.
Con respecto a un patrón de difracción de rayos X del polvo, debido a la naturaleza de los datos del mismo, el espacio de la red cristalina y los patrones generales son importantes en la identificación de la identidad del cristal, un rango de error de un ángulo de difracción (20(°)) en la difracción de rayos X en polvo es generalmente de ± 0,2°, pero el ángulo de difracción y la intensidad de difracción pueden cambiarse dependiendo de la dirección de crecimiento del cristal, el tamaño de los granos y las condiciones de medición, por lo que los patrones no deben interpretarse estrictamente.
Las siguientes abreviaturas se usan a veces en los ejemplos, ejemplos de preparación y tablas que se describirán más adelante.
Pr = Ejemplo de preparación n.°, Ej = Ejemplo n.°, Syn = método de preparación (que indica que la preparación se realizó de la misma manera que en el n.° de Ejemplo o el n.° de Ejemplo de preparación descrito), Str = fórmula estructural, Dat = datos fisicoquímicos, IEN+ = valor m/z de IEN-EM (que representa [M+H]+ a menos que se especifique lo contrario), IEN- = valor m/z de IEN-EM (que representa [M-H]- a menos que se especifique lo contrario), r Mn 1: 8 (ppm) de pico en RMN 1H en DMSO-d6 a temperatura ambiente, RMN2: 8 (ppm) de pico en RMN 1H en DMSO-d6 a 80 °C, Rm N3: 8 (ppm) de pico en RMN 1H en DMSO-d6 a 60 °C, [a]o235: línea D, rotación específica a 23,5 °C, p.f.: punto de fusión, 20: ángulo de difracción del pico en difracción de rayos X en polvo.
HCl en una fórmula estructural representa clorhidrato y un número antes de HC1 representa una relación molar. Por ejemplo, 2HCl significa diclorhidrato. De forma análoga, SA representa succinato y 2SA significa disuccinato (que incluye un cocristal que contiene un compuesto y ácido succínico en una relación molar de 1:2).
El símbolo gm indicado en el Ejemplo de preparación n.° y el Ejemplo n.° representa una mezcla de isómeros geométricos. De forma análoga, el símbolo em representa una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina o una mezcla de epímeros en la posición 3 de un anillo de pirrolidina, y el símbolo dm representa una mezcla de diastereómeros que tienen diferentes configuraciones estéricas en la posición a de un grupo bencilo y la posición 4 de un anillo de pirrolidina.
Por conveniencia, una concentración mol/l se representa como M, Por ejemplo, 1 M de una solución acuosa de hidróxido sódico significa 1 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico.
Ejemplo de preparación 1
Se añadieron N-bromosuccinimida (148,9 g) y ácido bromhídrico al 47 % (5 ml) a una solución de MeCN (700 ml) de 4-bromo-1-metil-2-(trifluorometil)benceno (100 g) a temperatura ambiente en atmósfera de gas argón. A la mezcla, se le añadió 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (3,43 g), se agitó a 70 °C durante 10 minutos y después se agitó a 100 °C durante una noche. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadieron agua y EtOAc a la mezcla. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo, se le añadió n-hexano y el sólido precipitado se separó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron DIPEA (79 ml) y fosfonato de dietilo (54 ml) a una solución de THF (500 ml) del residuo mientras que se enfriaba con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió con hielo y se añadió agua a la misma. A la mezcla, se le añadió EtOAc y la capa orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico (1 M), agua, a una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. Se añadió trifenilfosfina (115 g) a una solución de tolueno (700 ml) del residuo y la mezcla se agitó durante una noche a 100 °C. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con tolueno para obtener bromuro de [4-bromo-2-(trifluorometil)bencil](trifenil)fosfonio (198,51 g) en forma de un sólido.
Ejemplo de preparación 2
Se añadió ferc-butóxido potásico (27,5 g) a una solución de diclorometano (600 ml) de bromuro de [4-bromo-2-(trifluorometil)bencil](trifenil)fosfonio (150 g) en una atmósfera de gas argón mientras que se enfriaba con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se enfrió con hielo y se añadió a la misma una solución de diclorometano (150 ml) de 2-metil éster del éster 1-ferc-butílico del ácido (2S)-4-oxopirrolidin-1,2-dicarboxílico (50 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla y se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. Se añadieron EtOAc (40 ml) y n-hexano (200 ml) al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/EtOAc) para obtener 2-metil éster del éster 1-ferc-butílico del ácido (2S)-4-[4-bromo-2-(trifluorometil)bencilideno]pirrolidin-1,2-dicarboxílico (mezcla de isómeros geométricos) (51,74 g) en forma de una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparación 3
Se añadió un complejo de borano-THF (solución 1 M de THF, 167 ml) a una solución de THF (100 ml) de 2-metil éster del éster 1-ferc-butílico del ácido (2S)-4-[4-bromo-2-(trifluorometil)bencilideno]pirrolidin-1,2-dicarboxílico (mezcla de isómeros geométricos) (25,9 g) en atmósfera de gas argón mientras que se enfriaba con hielo. La mezcla se agitó a 30 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió usando un baño de agua enfriada con hielo al cual se le añadió cloruro sódico, y se añadió a la misma, MeOH (27 ml). A la mezcla, se le añadió una mezcla de una solución acuosa de NaOH (1 M, 112 ml) y una solución acuosa al 30 % de peróxido de hidrógeno (18 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió con hielo y se añadieron EtOAc y una solución acuosa al 14% de tiosulfato. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/EtOAc) para obtener 2.metil éster del éster 1-fercbutílico del ácido (2S)-4-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil](hidroxi)metil}pirrolidin-1,2-dicarboxílico (una mezcla de diastereómeros que tienen diferentes configuraciones estéricas en la posición a de un grupo bencilo y la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (20,96 g) en forma de un sólido.
Ejemplo de preparación 4
Se añadieron N-óxido de 4-metilmorfolina (6,1 g) y tamiz molecular de 4 A (8,7 g) a una solución de diclorometano (105 ml) de 2-metil-ester del éster 1-ferc-butílico del ácido (2S)-4-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil](hidroxi)metil}pirrolidin-1,2-dicarboxílico (una mezcla de diastereoisómeros que tienen diferentes configuraciones estéricas en la posición a de un grupo bencilo y la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (20,96 g) en una atmósfera de gas nitrógeno mientras se enfría con hielo y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (1,5 g) a la mezcla mientras que se enfriaba con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió EtOAc a la mezcla y se concentró a presión reducida. El residuo se filtró usando gel de sílice y se lavó con EtOAc. Se añadió una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico al filtrado y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: nhexano/EtOAc) para obtener 2-metil éster del éster 1-ferc-butílico del ácido (2S)-4-[4-bromo-2-(trifluorometil)benzoil]pyffolidine-1,2-dicarboxílico (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (19,6 g) en forma de una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparación 5
Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4 M de 1,4-dioxano, 395 ml) a una suspensión de MeOH (395 ml) de 2-metil éster del éster 1-ferc-butílico del ácido (2S)-4-[4-bromo-2-(trifluorometil)benzoil]pirrolidin-1,2-dicarboxílico (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (78,9 g) mientras que se enfriaba con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió tolueno a la mezcla y la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadieron ácido 1-metilciclopropanocarboxílico (20 g), HATU (76 g) y DIPEA (86 ml) a una solución de diclorometano (630 ml) del residuo en atmósfera de gas nitrógeno mientras que se enfriaba con hielo y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con hielo y se añadió a la misma, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se añadió cloroformo a la mezcla y la capa orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico (1 M) a una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (eluyente: n-hexano/EtOAc) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/EtOAc) para obtener éster metílico de 4-[4-bromo-2-(trifluorometil)benzoil]-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolina (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (57,65 g) en forma de una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparación 6
Usando un recipiente de reacción de Teflon (marca registrada), se añadieron trifluoruro de 4-ferc-butil-2,6-dimetilfenilazufre (138,6 g) e hidrogenofluoruro de piridina (101,5 ml) a una solución de diclorometano (320 ml) de éster metílico de 4-[4-bromo-2-(trifluorometil)benzoil]-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolina (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (64 g) en una atmósfera de gas argón y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se detuvo la agitación del recipiente de reacción y se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 75 horas. La mezcla se añadió a una mezcla de hielo y solución acuosa al 28 % de amoniaco (1400 ml). Se añadió cloroformo a la mezcla y la mezcla se agitó durante 8 horas. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, ácido clorhídrico (1 M), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. Al residuo, se le añadió nhexano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El material insoluble se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/EtOAc). La sustancia oleosa obtenida se mezcló con n-hexano (253 ml) y EtOAc (2,5 ml). La mezcla se calentó y cuando el sólido se precipitó, la mezcla se dejó enfriar y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con una mezcla de n-hexano y EtOAc (99: 1) para obtener éster metílico de (4R)-4-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil](difluoro)metil}-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolina (26,6 g) en forma de un sólido.
Ejemplo de preparación 7
Se añadió una solución acuosa de hidrato de hidróxido de litio (1 M, 82 ml) a una mezcla de éster metílico de (4R)-4-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil](difluoro)metil}-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolina (26,57 g) y THF (265 ml) mientras que se enfriaba con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió con hielo y se añadió a la misma ácido clorhídrico (1 M, aproximadamente 85 ml). Se añadió EtOAc a la mezcla y la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener (4R)-4-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil](difluoro)metil}-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolina (26,03 g) en forma de un sólido.
Ejemplo de preparación 8
Se añadieron clorhidrato de 1-aminociclopropanocarbonitrilo (7,19 g), HATU (21,9 g) y DIPEA (23,5 ml) a una solución de diclorometano (258 ml) de (4R)-4-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil](difluoro)metil}-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolina (25,80 g) mientras que se enfriaba con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron cloroformo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/EtOAc) para obtener (4R)-4-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil](difluoro)metil}-N-(1-cianociclopropil)-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolinamida (28,68 g) en forma de un sólido.
Ejemplo de preparación 9
Usando un recipiente de reacción de Teflon (marca registrada), se añadieron trifluoruro de 4-terc-butil-2,6-dimetilfenilazufre (25 g) e hidrogenofluoruro de piridina (18 ml) a una solución de diclorometano (64 ml) de éster metílico de 4-[4-bromo-2-(trifluorometil)benzoil]-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolina (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (12,9 g) en una atmósfera de gas argón y la mezcla se agitó durante 9 horas a temperatura ambiente. Se detuvo la agitación del recipiente de reacción y se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 11 horas. Se detuvo la agitación del recipiente de reacción y se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se añadió a una mezcla de hielo, solución acuosa al 28 % de amoniaco (220 ml) y cloroformo, y se agitó durante 3 horas. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. Al residuo, se le añadió n-hexano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El material insoluble se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió tolueno al residuo y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/EtOAc) para obtener éster metílico de 4-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil](difluoro)metil}-1-([1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolina (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (11,67 g) en forma de una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparación 10
Se purificó éster metílico de 4-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil](difluoro)metil}-1-([1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolina (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (3,69 g) por cromatografía en columna (columna: CHIRALPAK IA, eluyente: n-hexano/EtOAc) para obtener éster metílico de (4R)-4-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil](difluoro)metil}-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolina (1,91 g) en forma de una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparación 11
Una mezcla de 1,4-dioxano (10 ml) de éster metílico de 4-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil](difluoro)metil}-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolina (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (478 mg), trifluoro[(4-metilpiperazin-1-il)metil]borato(1-) potásico (435 mg), acetato de paladio (II) (23 mg), RuPhos (97 mg), y K3PO4 (839 mg), y agua (0,072 ml) se agitó durante una noche a 80 °C en una atmósfera de gas argón. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla. Se añadió cloroformo a la mezcla y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (eluyente: cloroformo/MeOH) para obtener éster metílico de 4-(difluoro{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}metil)-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolina (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (340 mg) en forma de una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparación 12
Se añadió trifenilfosfina (9,75 g) a una solución de tolueno (70 ml) de 4-bromo-1-(bromometil)-2-clorobenceno (10 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió con hielo y se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con tolueno para obtener bromuro de (4-bromo-2-clorobencil)(trifenil)fosfonio (18,9 g) en forma de un sólido.
Ejemplo de preparación 13
Se añadieron formiato de 2,4,6-triclorofenilo (1 g), acetato de paladio (II) (120 mg), XantPhos (300 mg) y DIPEA (1,5 ml) a una solución de tolueno (30 ml) de 4-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil](difluoro)metil}-N-(1-cianociclopropil)-1-{ [1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (2,1 g) a 100 °C en una atmósfera de gas argón y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió con hielo, y se añadieron a la misma, cloroformo y salmuera. El material insoluble se separó por filtración con Celite y la capa orgánica del filtrado se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/EtOAc) para obtener 2,4,6-triclorofenil éster del ácido 4-{[(5S)-5-[(1-cianociclopropil)carbamoil]-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}pirrolidin-3-il](difluoro)metil}-3-(trifluorometil)benzoico (una mezcla de epímeros en la posición 3 de una anillo de pirrolidina) (2,4 g) en forma de un sólido.
Ejemplo de preparación 14
Se añadió borohidruro sódico (103 mg) a una mezcla de 2,4,6-triclorofenil éster del ácido 4-{[(5S)-5-[(1-cianociclopropil)carbamoil]-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}pirrolidin-3-il](difluoro)metil}-3-(trifluorometil)benzoico (una mezcla de epímeros en la posición 3 de un anillo de pirrolidina) (1 g) y THF (20 ml) mientras que se enfriaba con hielo. Se añadió MeOH (2 ml) a la mezcla mientras que se enfriaba con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla. Se añadió EtOAc a la mezcla y la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/EtOAc) para obtener N-(1-cianociclopropil)-4-(difluoro[4-(hidroximetil)-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-{[1-(trifluorometil)cidopropil]carbonil}-L-prolinamida (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (290 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo de preparación 15
Una mezcla de 1,2-dibromoetano (0,032 ml) y cloro(trimetil)silano (0,047 ml) se añadió a una suspensión de cinc (365 mg) en N,N-dimetilacetamida (2 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de gas argón y la mezcla se agitó a 50 °C durante 15 minutos. A la mezcla, se le añadió una solución de N,N-dimetilacetamida (2 ml) de éster ferc-butílico del ácido 4-yodopiperidin-1-carboxílico (1,73 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 15 minutos. La mezcla anterior se añadió a una suspensión de N,N-dimetilacetamida (5 ml) de éster metílico de 4-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil](difluoro)metil}-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolina (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (1 g), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano (151 mg) y yoduro de cobre (I) (71 mg) a temperatura ambiente en una atmósfera de gas argón y la mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió EtOAc y el material insoluble se separó por filtración. El filtrado se lavó con agua y salmuera, y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: nhexano/EtOAc) para obtener éster ferc-butílico del ácido 4-[4-{difluoro[(5S)-5-(metoxicarbonil)-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}pirrolidin-3-il]metil} - 3-(trifluorometil)fenil]piperidin-1 -carboxílico (una mezcla de epímeros en la posición 3 de un anillo de pirrolidina) (1,15 g) en forma de una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparación 16
Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) a una solución de diclorometano (15 ml) y MeCN (7,5 ml) de éster ferc-butílico del ácido 4-[4-{[(5S)-5-[(1-cianociclopropil)carbamoil]-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}pirrolidin-3-il](difluoro)metil}-3-(trifluorometil)fenil]piperidin-1-carboxílico (una mezcla de epímeros en la posición 3 de un anillo de pirrolidina) (675 mg) mientras que se enfriaba con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido trifluoroacético (2,25 ml) a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se añadió a una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se añadió cloroformo a la mezcla y la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para obtener N-(1-cianociclopropil)-4-{difluoro[4-(piperidin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-([1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (509 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo de preparación 17
Se añadió carbonato potásico (5,5 g) a una solución de diclorometano (80 ml) de bromuro de (4-bromo-2-clorobencil) (trifenil)fosfonio (18,9 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla se agitó durante 20 minutos. A la mezcla, se le añadieron 2-metil éster de éster 1-ferc-butílico del ácido (2S)-4-oxopirrolidin-1,2-dicarboxílico (6,5 g) y 18-corona-6 (110 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó mientras que se calentaba a reflujo durante 3 días. La mezcla se enfrió con hielo y se añadió a la misma, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/EtOAc) para obtener 2-metil éster de éster 1-ferc-butílico del ácido (2S)-4-(4-bromo-2-clorobencilideno)pirrolidin-1,2-dicarboxílico (una mezcla de isómeros geométricos) (5,17 g) en forma de una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparación 18
Se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (15 ml) a éster metílico de 4-(4-bromo-2-clorobenzoil)-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolina (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (2,8 g) en una atmósfera de gas argón y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió con hielo y se añadió a una mezcla de hielo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se añadió EtOAc a la mezcla y la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/EtOAc) para obtener éster metílico de 4-[(4-bromo-2-clorofenil)(difluoro)metil]-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolina (mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (2,37 g) en forma de una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparación 19
Se añadió hidrato de hidróxido de litio (20 mg) a una solución de MeOH (0,7 ml) y THF (0,7 ml) de éster ferc-butílico del ácido 4-(4-{difluoro[(5S)-5-(metoxicarbonil)-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}pirrolidin-3-il]metil}-3-fluorofenil)piperidin-1-carboxílico (una mezcla de epímeros en la posición 3 de un anillo de pirrolidina) (105 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener (2S)-4-[{4-[1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-fluorofenil}(difluoro)metil]-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}pirrolidin-2-carboxilato de litio (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (102 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 1
Se añadieron trifluoro[(4-metilpiperazin-1-il)metil]borato (1-) potásico (4,1 g), XPhos (892 mg), carbonato de cesio (12 g), y acetato de paladio (II) (214 mg) a una solución de 1,4-dioxano (50 ml) y agua (10 ml) de (4R)-4-{[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil](difluoro)metil}-N-(1-cianociclopropil)-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolinamida (5 g) a temperatura ambiente en atmósfera de gas argón y la mezcla se agitó durante 3 horas mientras que se calentaba a reflujo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua a la misma. El material insoluble se separó mediante filtración con Celite y se lavó con cloroformo. Se añadieron agua y cloroformo al filtrado. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/EtOAc y cloroformo/MeOH) para obtener (4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(difluoro{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}metil)-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolinamida (4,7 g) en forma de un sólido.
Ejemplo 2
Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4 M de 1,4-dioxano, 1,39 ml) a una solución de EtOAc (7 ml) y etanol (7 ml) de (4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(difluoro{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}metil)-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolinamida (1,43 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió etanol al residuo y la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió EtOAc al residuo y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió etanol (10 ml) al residuo y se calentó a 95 °C para obtener una solución. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con etanol para obtener diclorhidrato de (4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(difluoro{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}metil)-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolinamida (516 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 4
Una mezcla de (4R)-4-{ [4-bromo-2-(trifluorometil)fenil](difluoro)metil}-N-(1-cianociclopropil)-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida (627,4 mg), trifluoro[(4-metilpiperazin-1-il)metil]borato (1-) potásico (705 mg), acetato de paladio (II) (25 mg), RuPhos (105 mg), K3 PO4 (905 mg), 1,4-dioxano (13 ml), y agua (1,3 ml) se agitó a 80 °C durante 6 horas en una atmósfera de gas argón. Se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y cloroformo a la mezcla. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (eluyente: cloroformo/MeOH) para obtener (4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(difluoro{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}metil)-1 -{[1 -(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida (491,4 mg) en forma de una sustancia oleosa.
Ejemplo 7
Se añadió ácido clorhídrico (6 M, 0,678 ml) a una solución de etanol (6 ml) de éster ferc-butílico del ácido 4-{4-[{(3R,5S)-5-[(1-cianociclopropil)carbamoil]-1-[(l-metilciclopropil)carbonil]pirrolidin-3-il}(difluoro)metil]-3-(trifluorometil)bencil}piperazin-1-carboxílico (339 mg), y se agitó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla se agitó a 60 °C durante 5 horas. La mezcla se enfrió con hielo y se añadió a la misma una solución acuosa de NaOH (1 M, 5 ml). Se añadió cloroformo a la mezcla, y la capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (eluyente: cloroformo/MeOH). Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4 M de 1,4-dioxano, 0,285 ml) a una solución de 1,4-dioxano (3 ml) y etanol (5 ml) de la sustancia oleosa obtenida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió EtOAc al residuo y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con EtOAc para obtener diclorhidrato de (4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-{difluoro[4-(piperazin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolinamida (190 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 8
Una mezcla de 4-(difluoro{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}metil)-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolina (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (415 mg), se agitó clorhidrato de 1-aminociclopropanocarbonitrilo (117 mg), HATU (375 mg), DIPEA (0,338 ml), and DMF (8 ml) durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (eluyente: cloroformo/MeOH). La sustancia oleosa obtenida se purificó por cromatografía líquida de alta rendimiento de fase inversa (eluyente: solución acuosa al 0,1 % de ácido fórmico/MeCN). Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4 M de 1,4-dioxano, 0,115 ml) a una solución de diclorometano (1 ml) del residuo obtenido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener diclorhidrato de N-(1-cianociclopropil)-4-(difluoro{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}metil)-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolinamida (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (62 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 9
Se añadió ácido trifluoroacético (0,11 ml) a una solución de diclorometano (0,42 ml) y MeCN (0,11 ml) de éster terc-butílico del ácido 4-[4-{[(3R,5S)-5-[(1-cianocidopropil)carbamoil]-1-[[1-(trifluorometil)cidopropil]carbonil}pirrolidin-3-il](difluoro)metil}-3-(trifluorometil)bencil]piperazin-1-carboxílico (35 mg) mientras se enfriaba con hielo y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (eluyente: cloroformo/MeOH). Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4 M de 1,4-dioxano, 0,015 ml) a una solución de a 1,4-dioxano (0,35 ml) del residuo obtenido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida y se añadió diisopropil éter al residuo. El precipitado se recogió por filtración para obtener diclorhidrato de (4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-{difluoro[4-(piperazin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida (22 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 10
Se añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,011 ml) y TEA (0,039 ml) a una solución de diclorometano (2 ml) de N-(1-cianociclopropil)-4-{difluoro[4-(hidroximetil)-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida (una mezcla de epímero en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (50 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadieron DMF (2 ml), 1-etilpiperazina (0,024 ml) y carbonato potásico (86 mg) al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadieron agua y EtOAc a la mezcla, y la capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (eluyente: n-hexano/cloroformo, y cloroformo/MeOH) para obtener N-(1-cianociclopropil)-4-[{4- [(4-etilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}(difluoro)metil]-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (52 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 12
Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4 M de EtOAc, 0,455 ml) a una solución de EtOAc (12 ml) y etanol (1,2 ml) de (4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(difluoro{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}metil-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida (565,9 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con EtOAc para obtener diclorhidrato de (4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(difluoro{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}metil)-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida (508 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 15
Se añadieron ácido acético (0,010 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (50 mg) a una solución de dicloroetano (1 ml) de N-(1-cianociclopropil)-4-{difluoro[2-fluoro-4-(piperidin-4-il)fenil]metil}-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (32 mg) en una atmósfera de gas argón mientras que se enfriaba con hielo y la mezcla se agitó durante varios minutos. Se añadió acetaldehído (0,030 ml) a la mezcla mientras que se enfriaba con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla mientras que se enfriaba con hielo y la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de amino sílice (eluyente: n-hexano/EtOAc) para obtener N-(1-cianociclopropil)-4-{[4-(l-etilpiperidin-4-il)-2-fluorofenil](difluoro)metil}-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (27 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 17
Se añadieron ácido acético (0,019 ml) y acetaldehído (0,045 ml) a una solución de dicloroetano (1,9 ml) de N-(1-cianociclopropil)-4-{difluoro [4-(piperidin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (95 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (136 mg) a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadieron agua y cloroformo a la mezcla y la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/MeOH). Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4 M de 1,4-dioxano, 0,025 ml) a una solución de diclorometano (2 ml) de la sustancia oleosa obtenida y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener clorhidrato de N-(1-cianociclopropil)-4-{[4-(1-etilpiperidin-4-il)-2-(trifluorometil)fenil](difluoro)metil}-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida (una mezcla de epímeros en la posición 4 de un anillo de pirrolidina) (60,6 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 18
Se añadió ácido succínico (104 mg) a una solución de 2-propanol (2,5 ml) de (4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(difluoro{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}metil)-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolinamida (250 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 5 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió 2-propanol (2,5 ml) a la mezcla y se agitó durante 10 minutos. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de 2-propanol para obtener un cristal (281 mg) que contenía 1:2 de (4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(difluoro {4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil] -2-(trifluorometil)fenil}metil)-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolinamida y ácido succínico (denominado "disuccinato" en la presente memoria descriptiva en algunos casos).
Los compuestos de los Ejemplos de preparación y los Ejemplos mostrados en las siguientes tablas se prepararon de la misma manera que en los ejemplos de preparación o los ejemplos descritos anteriormente.
T l
Figure imgf000024_0001
[Tabla 4]
Figure imgf000025_0001
T l
Figure imgf000025_0002
continuación
Figure imgf000026_0002
T l 1
Figure imgf000026_0001
continuación
Figure imgf000027_0001
T l 71
Figure imgf000027_0002
[Tabla 8]
Figure imgf000028_0001
T l
Figure imgf000028_0002
continuación
Figure imgf000029_0001
T l 11
Figure imgf000029_0002
[Tabla 11]
Figure imgf000030_0002
T l 12
Figure imgf000030_0001
T l 11
Figure imgf000031_0002
T l 14
Figure imgf000031_0001
continuación
Figure imgf000032_0003
T l 11
Figure imgf000032_0002
T l 11
Figure imgf000032_0001
continuación
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0003
T l 11
Figure imgf000033_0002
continuación
Figure imgf000034_0001
T l 11
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0001
T l 211
Figure imgf000036_0002
T l 221
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Aplicabilidad industrial
El compuesto de prolinamida sustituida con fenildifluorometilo de la presente invención tiene el efecto inhibidor de la catepsina S y se espera que sea un agente para prevenir y/o tratar enfermedades autoinmunitarias que incluyen LES y nefritis lúpica, alergias o rechazo de injerto de un órgano, médula ósea o tejido.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo:
[Quím. 15]
Figure imgf000038_0001
en donde, en la fórmula,
R1 es alquilo inferior o haloalquilo inferior,
R2 es un halógeno o haloalquilo inferior,
L es un enlace o -CH2-,
A es CH o N,
R3 es H o alquilo inferior,
R4 y R5 son iguales o diferentes entre sí, y son H o alquilo inferior,
R56 y R7 son iguales o diferentes entre sí y son H, alquilo inferior o un halógeno.
2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde L es -CH2-.
3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 2,
en donde R2 es haloalquilo inferior, A es N, R3 es alquilo inferior, R4 es H, R5 es H, R6 es H y R7 es H.
4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde la fórmula (I) es la fórmula (Ia).
[Quím. 16]
Figure imgf000038_0002
5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde la fórmula (I) es la fórmula (Ib).
[Quím. 17]
Figure imgf000039_0001
6. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 3,
en donde la fórmula (I) es la fórmula (Ib) como se define en la reivindicación 5.
7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
(4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(difluoro{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}metil)-1-[(1-metil ciclopropil)carbonil]-L-prolinamida,
(4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(difluoro{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}metil)-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida,
(4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-[{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}(difluoro)metil]-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida,
(4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-[{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}(difluoro)metil]-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolinamida, y
una sal del mismo.
8. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 7, que es (4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(difluoro{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}metil)-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-L-prolinamida o una sal del mismo.
9. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 7, que es (4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-(difluoro{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}metil)-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida o una sal del mismo.
10. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 7, que es (4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-[{4-[(4-etilpiperazin-1 -il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}(difluoro)metil]-1-{[1 -(trifluorometil)ciclopropil]carbonil}-L-prolinamida o una sal del mismo.
11. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 7, que es (4R)-N-(1-cianociclopropil)-4-[{4-[(4-etilpiperazin-1 -il)metil]-2-(trifluorometil)fenil}(difluoro)metil]-1-[(1 -metilciclopropil)carbonil]-L-prolinamida o una sal del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 y uno o más excipientes.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que es un inhibidor de la catepsina S.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en un método de prevención o de tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, incluidos LES y nefritis lúpica, alergias o rechazo de injerto de un órgano, médula ósea o tejido.
15. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método de prevención o de tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, incluidos LES y nefritis lúpica, alergias o rechazo de injerto de un órgano, médula ósea o tejido.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el compuesto o una sal del mismo son el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 7.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el compuesto o una sal del mismo son el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 7.
18. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el compuesto o una sal del mismo son el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 7.
19. El compuesto o una sal del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el compuesto o una sal del mismo son el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 7.
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