ES2908801T3 - Nuevos derivados heterocíclicos útiles como inhibidores de SHP2 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable: **(Ver fórmula)** X es S; Y1 es N o CR1; Y2 es N o CR2; R1 se combina con R3, o R2 se combina con R3, para formar un heteroarilo de 5-10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir o C(O)R8; cuando R1 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5-10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, R2 es -H, halógeno, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir; cuando R2 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5-10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, R1 es -H, halógeno, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir; R4 es halógeno, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico C5-18 o anillo carbocíclico C5-18; en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, -NO2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, -NR8R9 o -CH2NR8R9; R5 es -H, halógeno, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo C6-10, arilalquilo C6-10, heteroarilo C6-10, anillo heterocíclico C5-18 o anillo carbocíclico C5-18; y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, -N3, -NO2, -NH2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, (CH2)kNR8R9, (CH2)kNHC(O)OR6 o C(O)R8; y k es 0, 1 o 2; cada R8 y R9 es independientemente -H, halógeno, -CN, -OH, -N3, -NO2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, anillo heterocíclico C5-10 o anillo carbocíclico C5-10; y cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, -alquilen C1-6-NH2, - alquilen C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquilen C1-6-N(alquilo C1-6)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, - NH-alcoxi C1-6, -N(alcoxi C1-6)2, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir; y cada anillo heterocíclico contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; en donde alquilo es un radical hidrocarburo monovalente saturado que tiene restos lineales, ramificados o cíclicos, alcoxi es un grupo alquilo lineal, de cadena ramificada o cíclico, y heterocíclico es un sistema de anillo no aromático monocíclico o policíclico sustituido y sin sustituir que contiene uno o más heteroátomos.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados heterocíclicos útiles como inhibidores de SHP2
Campo técnico
Esta invención se refiere a determinados derivados de pirazina novedosos (Fórmula I) como inhibidores de la SHP2 (Src Homolgy-2 Phosphatase, fosfatasa con homología 2 a Src), que se muestran como la fórmula I, a su síntesis y a su uso para tratar un trastorno mediado por SHP2. Más particularmente, esta invención se dirige a derivados heterocíclicos condensados útiles como inhibidores de la SHP2.
Antecedentes de la técnica
La SHP2 (fosfatasa con homología 2 a Src) es una proteína tirosina fosfatasa no receptora codificada por el gen PTPN11 que alberga un dominio clásico de tirosina fosfatasa y dos dominios N-terminales con homología 2 a Src (SH2) y una cola C-terminal. Los dos dominios SH2 controlan la localización subcelular y la regulación funcional de SHP2. En su estado inactivo, el dominio SH2 N-terminal bloquea al dominio PTP, y esta autoinhibición se palia mediante la unión de los dominios SH2 a sitios específicos de fosfotirosina de los receptores o las proteínas adaptadoras asociadas al receptor. La estimulación, por ejemplo, mediante citocinas o factores de crecimiento, conduce a la exposición del sitio catalítico que produce la activación enzimática de SHP2.
SHP2 se expresa ampliamente y participa en múltiples procesos de señalización celular, tales como las vías de Ras-Erk, PI3K-Akt, Jak-Stat, Met, FGf R, Eg FR y receptores de insulina y NF-kB, en las que desempeña un papel importante en la proliferación, diferenciación, mantenimiento del ciclo celular y migración.
Se ha identificado la hiperactivación de la actividad catalítica de SHP2 provocada por mutaciones somáticas o de línea germinal en PTPN11 en pacientes con síndrome de Noonan, síndrome LEOPARD, leucemias mielomonocíticas juveniles, síndrome mielodisplásico, linfoma/leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B y leucemia mieloide aguda. Adicionalmente, también se han encontrado mutaciones activadoras de PTPN11 en tumores sólidos, tales como cáncer de pulmón, cáncer de colon, melanoma, neuroblastoma y carcinoma hepatocelular. Por tanto, la presencia de la proteína SHP2 activada o sobrerregulada en cánceres humanos y otras enfermedades hacen de SHP2 una diana excelente para el desarrollo de tratamientos novedosos.
El documento WO 2015/107495 desvela compuestos de n-heteroarilo sustituidos con n-azaespirocicloalcano y composiciones para inhibir la actividad de SHP2.
El documento WO 2015/107493 desvela derivados de 1-piridazin-/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de los mismos para inhibir la actividad de SHP2.
El documento WO 2015/107494 desvela derivados de 1-(triazin-3-ii_/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de los mismos para inhibir la actividad de SHP2.
Los compuestos de la presente invención satisfacen la necesidad de moléculas pequeñas para inhibir la actividad de SHP2.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de pirazina heterocíclicos útiles como inhibidores de SHP2 y para el tratamiento de afecciones mediadas por SHP2. Los compuestos de la invención tienen la estructura general de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable:
Figure imgf000002_0001
Fórmula I
y
X es S;
Yi es N o CR1;
Y2 es N o CR2;
Ri se combina con R3, o R2 se combina con R3, para formar un heteroarilo de 5-10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1.6 sustituido o sin sustituir o C(O)R8; cuando R1 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5-10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5­ 10 miembros, R2 es -H, halógeno, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, alcoxi C1.6 sustituido o sin sustituir, o alquilo C1.6 sustituido o sin sustituir;
cuando R2 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5-10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, R1 es -H, halógeno, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, alcoxi C1.6 sustituido o sin sustituir, o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir;
R4 es halógeno, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1.6 sustituido o sin sustituir, heterocíclico C5-18 o carbocíclico C5-18; en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, -NO2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1.6 sustituido o sin sustituir, -NR8R9 o -CH2NR8R9;
R5 es -H, halógeno, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, alquilo C1.6, alcoxi C1.6, arilo C6-10, arilalquilo C6-10, heteroarilo C6-10, heterocíclico C5-18 o carbocíclico C5-18; y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, -N3, -NO2, -NH2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1.6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, (CH2)kNR8R9, (CH2)kNHC(O)OR8 o C(O)R8; y k es 0, 1 o 2 ;
cada R8 y R9 es independientemente -H, halógeno, -CN, -OH, -N3, -NO2, alquilo C1.6, alcoxi C1.6, alquenilo C2-6, NH(alquilo C1.6), N(alquilo C1-6)2, heterocíclico C5-10 o carbocíclico C5-10; y cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, -alquilen C1-6-NH2, -alquilen C1-6-NH-alquilo C1.6, -alquilen C1-6-N(alquilo C1-6)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -NH-alcoxi C1.6, -N(alcoxi C1-6)2, alquilo C1.6 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir; y cada anillo heterocíclico contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;
en donde alquilo es un radical hidrocarburo monovalente saturado que tiene restos lineales, ramificados o cíclicos, alcoxi es un grupo alquilo lineal, de cadena ramificada o cíclico, y heterocíclico es un sistema de anillo no aromático monocíclico o policíclico sustituido y sin sustituir que contiene uno o más heteroátomos.
La presente invención proporciona además algunas soluciones técnicas preferidas con respecto al compuesto de Fórmula (I).
En algunas realizaciones de Fórmula (I), cuando R2 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5­ 10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, R1 es -H, -F, -CI, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir, o alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), cuando R2 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5­ 10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, R1 es -H, -F, -CI, -NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; y cada metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, OH o NH2.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), cuando R1 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5­ 10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, R2 es -H, -F, -CI, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir, o alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), cuando R1 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5­ 10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, R2 es -H, -F, -CI, -NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; y cada metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, Oh o NH2.
En algunas realizaciones de Fórmula
Figure imgf000004_0001
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R1 se combina con R3, o R2 se combina con R3, para formar un heteroarilo de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, o C(O)R8.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R1 se combina con R3, o R2 se combina con R3, para formar un heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros, anillo heterocíclico de 5 miembros, anillo heterocíclico de 6 miembros, anillo heterocíclico de 7 miembros o anillo heterocíclico de 8 miembros; en donde cada uno de los sistemas de anillos contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que se seleccionan entre N, O o S, y está opcionalmente sustituido con -F, -CI, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir, o C(O)R8.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R1 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5-10 miembros o un anillo heterocíclico de 5-10 miembros; en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, o C(O)R8.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R1 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros, anillo heterocíclico de 5 miembros, anillo heterocíclico de 6 miembros, anillo heterocíclico de 7 miembros o anillo heterocíclico de 8 miembros, en donde cada uno de los sistemas de anillos contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que se seleccionan entre N, O o S, y está opcionalmente sustituido con -F, -CI, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir, o C(O)R8.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R1 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, anillo heterocíclico de 5 miembros o heterocíclico de 6 miembros, en donde cada uno de los sistemas de anillos contiene 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan entre N, O o S, y está opcionalmente sustituido con -F, -CI, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -carbonilo, =O, oxo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, CHF2, CH2F, CF3 o C(O)R8; y cada metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, CHF2, CH2F o C(O)R8 está opcionalmente sustituido independientemente con -F, -CI, -Br o -I.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R2 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir o C(O)R8.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R2 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros, anillo heterocíclico de 5 miembros, anillo heterocíclico de 6 miembros, anillo heterocíclico de 7 miembros o anillo heterocíclico de 8 miembros, en donde cada uno de los sistemas de anillos contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que se seleccionan entre N, O o S, y está opcionalmente sustituido con -F, -CI, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir, o C(O)Rs.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R4 es -F, -CI, -Br, -CN, -OH, -NReRg, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, heterocíclico C5-18 o carbocíclico C5-10, en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido con -F, -CI, -Br, -CN, -OH, -NO2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, -NH-alquilo C1-6, -NH-alcoxi C1-6, -alquilen C1-6-NH2 o -alquilen C1-6-NH-alquilo C1-6.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R4 es -F, -CI, -CN, -OH, -NH2, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir, heterocíclico de 5 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan entre N u O, heterocíclico de 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan entre N u O, carbocíclico de 5 miembros o carbocíclico de 6 miembros; en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido con -F, -CI, -Br, -CN, -OH, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir, -NH2, -NH-alquilo C1-3, -NH-alcoxi C1-3, -alquilen C1-3-NH2 o -alquilen C1-3-NH-alquilo C1-3.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R4 es -Cl, -NH2, metilo o piperidinilo, en donde el piperidinilo está opcionalmente sustituido con metilo, -NH2 o -CH2NH2.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R5 es -H, -F, -CI, -Br, -I, -NR8R9, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, arilo Ca-g, arilalquilo Ca-g, heteroarilo Ca-g, heterocíclico Ca-17 o carbocíclico Ca-17, en donde cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, -N3, -NO2, -NH2, carbonilo, =O, alquilo C1-a sustituido o sin sustituir con oxo, alcoxi C1-a sustituido o sin sustituir, (CH2)kNR8Rg, (CH2)kNHC(O)OR8 o C(O)R8; y k es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones de Fórmula (I), el heteroarilo Ca-g contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que se seleccionan entre N, O o S, y el heteroarilo Ca-g es heteroarilo de a miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros o heteroarilo de g miembros; el heterocíclico Ca-17 contiene 1 , 2 , 3, 4, 5 o a heteroátomos que se seleccionan entre N, O o S, y el heterocíclico Ca-17 es heterocíclico de a miembros, heterocíclico de 7 miembros, heterocíclico de 8 miembros, heterocíclico de g miembros, heterocíclico de 10 miembros, heterocíclico de 11 miembros, heterocíclico de 12 miembros, heterocíclico de 13 miembros, heterocíclico de 14 miembros, heterocíclico de 15 miembros, heterocíclico de 1a miembros o heterocíclico de 17 miembros.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R5 es -F, -CI, -Br, -NR8Rg, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, arilo de a miembros, arilo de 7 miembros, arilo de 8 miembros, arilo de g miembros, arilalquilo de a miembros, arilalquilo de 7 miembros, arilalquilo de 8 miembros, arilalquilo de g miembros, heteroarilo de a miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros, heteroarilo de g miembros, heterocíclico de a miembros, heterocíclico de 7 miembros, heterocíclico de 8 miembros, g miembros heterocíclico, heterocíclico 10 miembros, heterocíclico de 11 miembros, heterocíclico de 12 miembros, heterocíclico de 13 miembros, heterocíclico de 14 miembros, heterocíclico de 15 miembros, heterocíclico de 1a miembros, carbocíclico de a miembros, carbocíclico de 7 miembros, carbocíclico de 8 miembros, carbocíclico de g miembros, carbocíclico de 10 miembros, carbocíclico de 11 miembros, carbocíclico de 12 miembros, carbocíclico de 13 miembros, carbocíclico de 14 miembros, carbocíclico de 15 miembros o carbocíclico de 1a miembros; y cada heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan entre N, O o S, y cada heterocíclico contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que se seleccionan entre N, O o S; en donde cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con -F, -CI, -Br, -I, -CN, -OH, -NO2, -NH2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir, (CH2)kNR8Rg, (CH2)kNHC(O)OR8, o C(O)R8 sustituido o sin sustituir; y k es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones de Fórmula (I),
Figure imgf000005_0001
cada R21 y R22 es independientemente halógeno, alquilo C1-3, -NH2, -alquilen C1-3-NH2, -alquilen C1-2-NH-alquilo C1-3, -alquilen C1-2-N(alquilo C1-3)2, -NHBoc o -CH2NHBoc;
o R21 y R22 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos forman un heteroarilo de 5-10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o un anillo heterocíclico de 5-10 miembros, en donde cada sistema de anillo está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -OH, carbonilo, =O, oxo, -alquilen C1-3-NH2, -alquilen C1-2-NH-alquilo C1-3, -alquilen C1-2-N(alquilo C1-3)2, -NHBoc, -CH2NHBoc; -NH2, alcoxi C1-3 o alquilo C1-3.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R21 y R22 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos forman un heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de a miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros, heteroarilo de g miembros, heteroarilo de 10 miembros, anillo heterocíclico de 5 miembros, anillo heterocíclico de a miembros, anillo heterocíclico de 7 miembros, anillo heterocíclico de 8 miembros, anillo heterocíclico de g miembros o anillo heterocíclico de 10 miembros; en donde cada sistema de anillo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan entre N, O o S, y está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, carbonilo, =O, oxo, -NH2, alcoxi C1-3 o alquilo C1-3.
En todas las realizaciones de Fórmula (I), X es S.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), Y1 es N e Y2 es CR2.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), Y2 es N e Y1 es CR1.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R4 es -NH2.
Figure imgf000006_0001
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R5 es -NH2,
Figure imgf000006_0004
En algunas realizaciones de Fórmula (I), cada R8 y R9 es independientemente -H, halógeno, CN, -OH, -NO2, -alquilen Ci_6-NH2, -alquilen Ci_6-NH-alquilo Ci_6, -alquilen Ci_6-N(alquilo Ci_6)2, -CH2NHBoc; -NH-alquilo Ci_6, -N(alquilo C1-6)2, -NH-alcoxi C1-6, -N(alcoxi C1-6)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, heterocíclico C5-10 o carbocíclico C5-10; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), cada R8 y R9 es independientemente -H, -F, -CI, -CN, -OH, -NO2, -alquilen C1-3-NH2, -alquilen C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquilen C1-3-N(alquilo C1-3)2, -CH2NHBoc; -NH-alquilo C1-3, -N(alquilo C1-3)2, -NH-alcoxi C1-3, -N(alcoxi ^ -3)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, alquenilo C2-3, heterocíclico de 5 miembros, heterocíclico de 6 miembros, heterocíclico de 7 miembros, heterocíclico de 8 miembros, heterocíclico de 9 miembros, heterocíclico de 10 miembros, carbocíclico de 5 miembros, carbocíclico de 6 miembros, carbocíclico de 7 miembros, carbocíclico de 8 miembros, carbocíclico de 9 miembros o carbocíclico de 10 miembros; y cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, -alquilen C1-6-NH2, -alquilen C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquilen C1-6-N(alquilo C1-6)2, -NHBoc, -CH2NHBoc; -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -NH-alcoxi C1-6, -N(alcoxi C1-6)2, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir; y cada heterocíclico contiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos que se seleccionan entre N, O o S.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), cada Rs y Rg es independientemente -H, metilo, tere-butilo, -CH=CH2,
Figure imgf000006_0002
N(CH3)2, o
En algunas realizaciones de Fórmula (I), el compuesto es de Fórmula II:
Figure imgf000006_0003
y
X es S;
Yi es N o CR25;
Y2 es C;
R25 es H, halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3;
: a
v
el anillo ' ' ' es heteroarilo de 5-8 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, anillo carbocíclico de 5-8 miembros o anillo heterocíclico de 5-8 miembros que contiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;
R31 es -H, halógeno, -OH, -NH2, -(C=O)alquilo C1-3, -CN, -NO2, carbonilo, =O, oxo, carboxilo, -alquilen C1-3-NH2; -NH-alquilo C1.3, -N(alquilo C1-3)2, -NH-alcoxi C1.3, -N(alcoxi ^ -3)2, alquilo C1.3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
R4 es halógeno, -NH2, alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir, o alquilo C1.3 sustituido o sin sustituir;
cada R32 y R33 es independientemente -H, halógeno, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -alquilen C1.3-NH2, -alquilen C1-2-NH-alquilo C1-3, -alquilen C1-2-N(alquilo C1-3)2, -NHBoc, -CH2NHBoc; -NH-alquilo C1.3, -N(alquilo ^ -3)2, -NH-alcoxi C1.3, -N(alcoxi C1-3)2, alquilo C1.3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1.3 sustituido o sin sustituir;
o R32 y R33 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos forman un heteroarilo de 5-8 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan entre N, O o S, o anillo heterocíclico de 5-8 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan entre N, O o S, en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, -CH2NH2, -alquilen C1-3-NH2, -alquilen C1-2-NH-alquilo C1-3, -alquilen C1-2-N(alquilo ^ -3)2, -NHBoc, -CH2NHBoc; -NH-alquilo C1-3, -N(alquilo ^ -3)2, -NH-alcoxi C1-3, -N(alcoxi ^ -3)2, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir.
La presente invención proporciona además algunas soluciones técnicas preferidas con respecto al compuesto de Fórmula (II).
I A
En algunas realizaciones de Fórmula (II), el anillo es heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, anillo heterocíclico de 5 miembros, anillo heterocíclico de 6 miembros, anillo heterocíclico de 7 miembros, carbocíclico de 5 miembros, carbocíclico de 6 miembros, carbocíclico de 7 miembros o carbocíclico de 8 miembros; y cada uno de los sistemas de anillos contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S.
¡ A
En algunas realizaciones de Fórmula (II), el anillo es anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N u O, anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N u O, o carbocíclico de 5 miembros.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), R31 es -H, -F, -CI, -Br, -I, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, -(CO)alquilo C1-3, -alquilen C1-3-NH2, -NH-alquilo C1-3, -N(alquilo ^ -3)2, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), R31 es -F, -COCH3, carbonilo, =O, oxo, -CH3 o -CF3.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), R32 y R33 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos para formar un heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, anillo heterocíclico de 5 miembros, anillo heterocíclico de 6 miembros o anillo heterocíclico de 7 miembros; en donde cada uno de los sistemas de anillos contiene 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan entre N, O o S, y está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, -CH2NH2, -alquilen C1-3-NH2, -alquilen C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquilen C1-3-N(alquilo C1-3)2, -NHBoc, -CH2NHBoc; -NH-alquilo C1-3, -N(alquilo C1-3)2, -NH-alcoxi C1-3, -N(alcoxi C1-3)2, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), R32 y R33 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros; anillo heterocíclico de 6 miembros o anillo heterocíclico de 7 miembros; en donde cada sistema de anillo contiene 1 o 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente entre O o N, y está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, -NO2, alquilo C1-3o alcoxi C1-3. En algunas realizaciones de Fórmula (II), R32 y R33 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros; y el anillo heterocíclico contiene 1 heteroátomo seleccionado entre O o N, y está opcionalmente sustituido con -F, -CI, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, metilo o metoxi.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), cada R32 y R33 es independientemente -CH2NH2, -CH2NHBoc o metilo. En algunas realizaciones de Fórmula (II), Y1 es N.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), Y2 es C.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), es -H o -CI.
En algunas realizaciones de Fórmula (II), R4 es -NH2.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), el compuesto es de Fórmula III:
Figure imgf000008_0001
y
X es S;
R26 es -H, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir;
B
el anillo es heteroarilo de 5-8 miembros o anillo heterocíclico de 5-8 miembros; y cada sistema de anillo contiene independientemente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;
R34 es -H, halógeno, -OH, -NR35R36, -CN, -NO2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir;
n es 0, 1, 2 o 3;
R4 es halógeno, -NH2, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir;
cada R35 y R36 es independientemente -H, halógeno, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -CH2NH2, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir;
o R35 y R36 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos forman un heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, en donde cada sistema de anillo contiene independientemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, y está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, -CH2NH2, -alquilen C1-3-NH2, -alquilen C1-2-NH-alquilo C1-3, -alquilen C1-2-N(alquilo ^ -3)2, -NHBoc, -CH2NHBoc; -NH-alquilo C1-3, -N(alquilo C1-3)2, -NHalcoxi C1.3, -N(alcoxi C1-3)2, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1.3 sustituido o sin sustituir.
La presente invención proporciona además algunas soluciones técnicas preferidas con respecto al compuesto de Fórmula (III).
: B
En algunas realizaciones de Fórmula (III), el anillo es heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, anillo heterocíclico de 5 miembros, anillo heterocíclico de 6 miembros o anillo heterocíclico de 7 miembros; y cada sistema de anillo contiene independientemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S.
: B
En algunas realizaciones de Fórmula (III), el anillo ” es anillo heterocíclico de 5 miembros o anillo heterocíclico de 6 miembros; y cada sistema de anillo contiene independientemente 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N u O.
En algunas realizaciones de Fórmula (III), R35 y R36 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos forman un heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, anillo heterocíclico de 5 miembros, anillo heterocíclico de 6 miembros o anillo heterocíclico de 7 miembros; en donde cada sistema de anillo es contiene independientemente 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan entre N, O o S, y está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, -CH2NH2, -alquilen C1-3-NH2, -alquilen C-i-2-NH-alquilo C1-3, -alquilen C1-2-N(alquilo ^ -3)2, -NH-Boc, -CH2NHBoc; -NH-alquilo C1-3, -N(alquilo ^ -3)2, -NHalcoxi C1-3, -N(alcoxi ^ -3)2, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones de Fórmula (III), R35 y R36 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros; anillo heterocíclico de 6 miembros o anillo heterocíclico de 7 miembros; en donde cada sistema de anillo contiene independientemente 1 o 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente entre O o N, y está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, -NO2, alquilo C1-3o alcoxi C1-3.
En algunas realizaciones de Fórmula (III), R35 y R36 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, en donde el sistema de anillo contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente entre O o N, y está opcionalmente sustituido con -F, -CI, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, metilo o metoxi.
En algunas realizaciones de Fórmula (III), R26 es -H o -Cl.
En algunas realizaciones de Fórmula (III), R4 es -NH2.
En algunas realizaciones de Fórmula (III), R34 es -F, -COCH3, carbonilo, =O, oxo, -CH3 o -CF3.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III), cada alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir es independientemente alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con halógeno, -OH, -Cn , NH2, -NO2, carbonilo, =O, oxo, -alquilen C1-6-NH2, -alquilen C1-6-NH-alquilo C1-6 o -alquilen C1-6-N(alquilo C1-6)2; cada alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir es independientemente alcoxi C1-6 o alcoxi C1-6 sustituido con halógeno, -OH, -CN, NH2, -NO2, carbonilo, =O, oxo, -alquilen C1-6-NH2, -alquilen C1-6-NH-alquilo C1-3, o -alquilen C1_e-N(alquilo C1-6)2.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III), cada alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir es independientemente alquilo C1-3 o alquilo C1-3 sustituido con halógeno, -OH, -Cn , NH2, -NO2, carbonilo, =O, oxo, -alquilen C1.3-NH2, -alquilen C1-3-NH-alquilo C1.3 o -alquilen C1-3-N(alquilo C1-3)2; cada alcoxi C1.3 sustituido o sin sustituir es independientemente alcoxi C1-3 o alcoxi C1.3 sustituido con halógeno, -OH, -CN, NH2, -NO2, carbonilo, =O, oxo, -alquilen C1.3-NH2, -alquilen C1-3-NH-alquilo C1.3 o -alquilen C1-3-N(alquilo C1-3)2.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III), cada alquilo C1-6 es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, ciclopentilo, nhexilo o ciclohexilo.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III), cada alquilo C1-3 es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilo.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III), cada alcoxi C1-3 es independientemente metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o ciclopropiloxi.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III), cada alquenilo C2-3 es independientemente -CH=CH2, -CH2-CH=CH2 o -CH=CH-CH3.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III), cada alquinilo C2-3 es independientemente -C=CH, -CH2-C=CH o -C=C-CH3.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III), cada halógeno es independientemente -F, -CI, -Br o -I.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III), cada grupo heterocíclico y cada grupo carbocíclico incluye un solo anillo, anillo en espiral, anillo puente, anillo condensado y todas las diferentes combinaciones de anillo en espiral, anillo puente y/o anillo condensado.
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La presente invención proporciona además algunas soluciones técnicas preferidas con respecto al compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II), siendo el compuesto
1) 6-((3-amino-5-(4-(aminometil)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)tio)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
2) (S)-1-(4-((3-amino-5-(4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-3,3-difluoroindolin-1-il)etanona; 3) (S)-4-((3-amino-5-(4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-3,3-difluoroindolin-2-ona;
4) 4-((3-amino-5-(4-(aminometil)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)tio)indolin-2-ona;
5) (S)-4-((3-amino-5-(4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-3,3-difluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona;
6) (S)-4-((3-amino-5-(4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-3,3-difluoro-1-metilindolin-2-ona; 7) clorhidrato de (S)-4-((3-amino-5-(4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)indolina-2,3-diona; 8) 1-(4-((3-amino-5-(4-(aminometil)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)tio)-3,3-difluoroindolin-1-il)etan-1-ona;
9) 4-((3-amino-5-(4-(aminometil)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)tio)indolina-2,3-diona;
10) 6-(4-(aminometil)-4-metilpiperidin-1-il)-3-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)tio)pirazin-2-amina;
11) (S)-8-(5-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tio)-6-aminopirazin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina;
12) (S)-8-(6-amino-5-((3,3-dimetilindolin-4-il)tio)pirazin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina;
13) (S)-8-(6-amino-5-((3-fluoro-1H-indol-4-il)tio)pirazin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina;
14) (S)-8-(5-((1H-indol-4-il)tio)-6-aminopirazin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina;
15) (S)-1-(4-((3-amino-5-(4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-1H-indol-1-il)etanona;
16) (S)-6-((3-amino-5-(4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; 17) (S)-4-((3-amino-5-(4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-1,3,3-trimetilindolin-2-ona;
18) (4S)-8-(6-amino-5-((3-fluoroindolin-4-il)tio)pirazin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina;
19) 1-(4-((3-amino-5-((S)-4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-3-fluoro-3-metilindolin-1 il)etanona;
20) (S)-8-(6-amino-5-((3,3-difluoroindolin-4-il)tio)pirazin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina;
21) 1-(4-((3-amino-5-((S)-4-amino-2-oxaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-3-metilindolin-1-il)etanona;
22) (S)-8-(6-amino-5-((8-cloro-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)tio)pirazin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina;
23) (4S)-8-(6-amino-5-((8-doro-4-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)tio)pirazin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina;
24) (S)-8-(6-amino-5-((3,3-difluoro-1-metilindolin-4-il)tio)pirazin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina;
25) (S)-6-((3-amino-5-(4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-3,3-difluoroindolin-2-ona;
26) 4-((3-amino-5-((S)-4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-3-fluoroindolin-2-ona;
27) (S)-8-(6-amino-5-((3,3-difluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)tio)pirazin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina; 28) (S)-8-(6-amino-5-((4,4-difluorocroman-5-il)tio)pirazin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina;
29) 4-((3-amino-5-((S)-4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-3-fluoro-1-metil-3-(trifluorometil)indolin-2-ona;
30) (S)-6-((3-amino-5-(4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-7-doroindolin-2-ona;
31) (S)-8-(6-amino-5-((5-doro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-N)tio)pirazin-2-N)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina;
32) (S)-7-((3-amino-5-(4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-8-doro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona;
33) (S)-6-((3-amino-5-(4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-5-doro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
34) 4-((3-amino-5-(4-(aminometil)-4-metilpiperidin-1-il)pirazin-2-il)tio)-3,3-difluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona; 35) (S)-4-((3-amino-5-(4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona; 36) (S)-4-((3-amino-5-(4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-1,3-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona;
37) (S)-8-(6-amino-5-((2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)tio)pirazin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina;
38) (S)-8-(6-amino-5-((2,2-difluoro-1,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)tio)pirazin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina;
39) (4S)-8-(6-amino-5-((1-amino-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)tio)pirazin-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-amina;
40) (S)-1-(4-((3-amino-5-(4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)indolin-1-il)etanona.
En el presente documento, se desvela una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En la composición, dicho compuesto está en una proporción en peso con respecto a dicho excipiente dentro del intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 10.
En el presente documento, se desvela un uso de la composición farmacéutica descrita en el presente documento para usar como un medicamento.
Como se desvela en el presente documento, el medicamento puede usarse para el tratamiento o la prevención del cáncer, metástasis del cáncer, enfermedad cardiovascular, un trastorno inmunológico o un trastorno ocular.
En el presente documento, se desvela al menos un compuesto descrito en el presente documento para usar como un medicamento.
Como se desvela en el presente documento, el medicamento podría usarse para el tratamiento o la prevención del cáncer, metástasis del cáncer, enfermedad cardiovascular, un trastorno inmunológico o un trastorno ocular.
Al menos un compuesto para el uso descrito en el presente documento es para usar en el tratamiento del cáncer, la prevención de la metástasis del cáncer o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un trastorno inmunológico o un trastorno ocular.
En el presente documento, se desvela al menos un compuesto descrito en el presente documento para usar como inhibidor de SHP2.
En el presente documento, se desvela al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para tratar a un paciente que tiene una afección que está mediada por la actividad de SHP2.
Como se desvela en el presente documento, la afección mediada por la actividad de SHP2 puede ser cáncer.
Como se desvela en el presente documento, la afección mediada por la actividad de SHP2 puede ser el síndrome de Noonan, síndrome LEOPARD, leucemias mielomonocíticas juveniles, cáncer de hígado, neuroblastoma, melanoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia mieloide aguda, cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de cabeza, carcinoma gástrico, neuroblastoma, linfoma anaplásico de células grandes y glioblastoma.
En el presente documento, se desvela al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar como un medicamento.
En el presente documento, se desvela al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento del cáncer.
Un cáncer en un mamífero, que, como se desvela en el presente documento, puede tratarse administrando a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede seleccionarse del grupo que consiste en el síndrome de Noonan, síndrome LEOPARD, leucemias mielomonocíticas juveniles, cáncer de hígado, neuroblastoma, melanoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia mieloide aguda, cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de cabeza, carcinoma gástrico, neuroblastoma, linfoma anaplásico de células grandes y glioblastoma.
El término "halógeno", como se utiliza en el presente documento, salvo que se indique lo contrario, significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halógeno preferidos incluyen F, Cl y Br. Los términos "halo-alquilo CW, "haloalquenilo C2-6”, "halo-alquinilo C2-6" y "halo-alcoxi C1-6" significan un alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alcoxi C1-6 en el que uno o más (en particular, de 1 a 3) átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de halógeno, en especial, átomos de flúor o cloro. En algunas realizaciones, se prefieren los grupos fluoro-alquilo C1-6, fluoro-alquenilo C2-6, fluoro-alquinilo C2-6 y fluoro-alcoxi C1-6, en particular, fluoro-alquilo C1-3, por ejemplo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3 y grupos fluoro-alcoxi C1-3, por ejemplo, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2 u OCH2CF3, y lo más especialmente CF3, OCF3 y OCHF2.
Como se utiliza en el presente documento, salvo que se indique lo contrario, alquilo incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, ciclopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 2-metilpentilo y ciclohexilo. De forma análoga, C1-8, como en alquilo C1-8, se define para identificar el grupo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada.
Alquileno significa un grupo difuncional obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se ha definido anteriormente. Por ejemplo, metileno (es decir, -CH2-), etileno (es decir, -CH2-CH2- o -CH(CH3)-) y propileno (es decir, -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)- o -CH2-CH(CH3)-).
Los grupos alquenilo y alquinilo incluyen alquenos y alquinos de cadena lineal, ramificada o cíclica. Asimismo, "alquenilo C2-8" y "alquinilo C2-8" significa un radical alquenilo o alquinilo que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada.
Los radicales alcoxi son éteres de oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica descritos anteriormente.
El término "arilo", como se utiliza en el presente documento, salvo que se indique lo contrario, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o policíclico sustituido o sin sustituir que contiene átomos de carbono en el anillo. Los arilos preferidos son sistemas de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos de 6-10 miembros. Los arilos preferidos son fenilo y naftilo. El arilo más preferido es fenilo.
El término "heterocíclico", como se utiliza en el presente documento, salvo que se indique lo contrario, se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico o policíclico sustituido y sin sustituir que contiene uno o más heteroátomos. Los heteroátomos preferidos incluyen N, O y S, incluyendo N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos. Preferentemente, el anillo tiene de tres a ocho miembros y está completamente saturado, o tiene uno o más grados de insaturación. En la presente definición, se incluyen múltiples grados de sustitución, preferentemente uno, dos o tres.
Los ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo y oxadiazolilo.
El término "heteroarilo", como se utiliza en el presente documento, salvo que se indique lo contrario, representa un sistema de anillo aromático que contiene carbono(s) y al menos un heteroátomo. El heteroarilo puede ser monocíclico o policíclico, sustituido o sin sustituir. Un grupo heteroarilo monocíclico puede tener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, mientras que un heteroarilo policíclico puede contener de 1 a 10 heteroátomos. Un anillo de heteroarilo policíclico puede contener unión de anillo condensada, espiro o puente, por ejemplo, el heteroarilo bicíclico es un heteroarilo policíclico. Los anillos de heteroarilo bicíclicos pueden contener de 8 a 12 átomos constituyentes. Los anillos de heteroarilo monocíclicos pueden contener de 5 a 8 átomos constituyentes (carbonos y heteroátomos). Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen tienilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolil-adeninilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado no aromático monocíclico, bicíclico o policíclico sustituido o sin sustituir, que incluye opcionalmente un conector de alquileno a través del cual se puede unir el cicloalquilo. Los grupos "cicloalquilo" ilustrativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etcétera.
El término "carbonilo, =O u oxo" se refiere al grupo C(O).
Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces de prefijo aparezca en el nombre de un sustituyente (p. ej., aralquilo o dialquilamino), se interpretará que incluye las limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números designados de átomos de carbono (p. ej., C-i-a) se referirán independientemente al número de átomos de carbono de un resto alquilo o a la parte alquilo de un sustituyente mayor en el que el alquilo aparece como su prefijo raíz.
El término "composición", como se utiliza en el presente documento, pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención como principio activo, así como los métodos para preparar los presentes compuestos también forman parte de la presente invención. Por otra parte, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, se pretenden incluir en la presente invención. Adicionalmente, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también se pretenden incluir dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. La sal ácida/aniónica farmacéuticamente aceptable adopta generalmente una forma en la que el nitrógeno básico se protona con un ácido inorgánico u orgánico. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, palmoico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, calcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc.
En el presente documento, se desvelan, pero no forman parte de la presente invención, los profármacos de los compuestos reivindicados. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que se convierten fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento desvelados en el presente documento, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diferentes trastornos descritos con el compuesto desvelado específicamente o con un compuesto que puede no divulgarse específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo tras la administración al sujeto. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación concreta en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte en esta molécula. Debe entenderse que un experto en la materia puede seleccionar los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención para proporcionar compuestos que sean estables químicamente y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la materia así como los métodos expuestos a en el presente documento.
La presente invención incluye compuestos que pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a diastereoisómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye todos dichos posibles diastereómeros, así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros sustancialmente puros redisueltos, todos los posibles isómeros geométricos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La Fórmula I anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en determinadas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, también se incluyen mezclas de estereoisómeros, así como estereoisómeros específicos aislados. En el transcurso de los procedimientos sintéticos usados para preparar dichos compuestos o en la utilización de procedimientos de racemización o epimerización conocidos por los expertos en la técnica, los productos de dichos procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros.
Cuando existe un tautómero del compuesto de Fórmula (I), la presente invención incluye cualquier posible tautómero y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos, excepto cuando se indique específicamente lo contrario.
Cuando el compuesto de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo existen en forma de solvatos o formas polimórficas, la presente invención incluye cualquier posible solvato y forma polimórfica. El tipo de disolvente que forma el solvato no se limita a uno en particular, siempre que el disolvente sea farmacológicamente aceptable. Por ejemplo, se puede utilizar agua, etanol, propanol, acetona o similares.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Dado que los compuestos de Fórmula (I) están destinados a un uso farmacéutico, se proporcionan preferentemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo, con una pureza de al menos el 60 %, más adecuadamente con una pureza de al menos el 75 %, especialmente con una pureza de al menos el 98 % (los % son en peso por peso).
Las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento comprenden un compuesto representado por la Fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como principio activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo administración subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedador particular y de la naturaleza y gravedad de las afecciones para las que se administra el principio activo. Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar de manera conveniente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia.
En la práctica, los compuestos representados por la Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de esta invención se pueden combinar como el principio activo bien mezclados con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas convencionales de composición farmacéutica. El vehículo puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, p. ej., oral o parenteral (incluyendo intravenosa). Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden presentar como unidades discretas adecuadas para la administración oral tales como cápsulas, obleas o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo. Además, las composiciones se pueden presentar como un polvo, como granulado, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua o como una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas de dosificación habituales expuestas anteriormente, el compuesto representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede administrar por medios de liberación controlada y/o dispositivos de administración. Las composiciones se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, dichos métodos incluyen una etapa de asociar el principio activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando de manera uniforme e íntima el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos.
A continuación, se le puede dar forma de manera conveniente al producto en la presentación deseada.
Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, de Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden incluir en composiciones farmacéuticas junto con uno o más compuestos terapéuticamente activos diferentes.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido o gas. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Son ejemplos de vehículos líquidos el jarabe de azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno. En la preparación de las composiciones para formas orales de dosificación, se puede emplear cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, podrían usarse agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saporíferos, conservantes, agentes colorantes y similares para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones; mientras que podrían usarse vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares para formar preparaciones orales sólidas tales como polvos, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas en las que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas convencionales acuosas o no acuosas.
Se puede preparar un comprimido que contenga la composición de la presente invención mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios o adyuvantes. Los comprimidos se pueden preparar mediante compresión, en un aparato adecuado, el principio activo en una forma de flujo libre tal como polvos o granulado, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente de dispersión. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en un aparato adecuado, una mezcla del compuesto en polvo hidratado con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido contiene preferentemente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g del principio activo, y cada oblea o cápsula contiene preferentemente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g del principio activo. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos puede contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g de principio activo, compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitaria generalmente contendrán de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 g del principio activo, normalmente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.
Las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento que son adecuadas para la administración parenteral pueden prepararse como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Se puede incluir un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Además, se puede incluir un conservante para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento que son adecuadas para un uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Por otra parte, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de dichas soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser eficazmente fluida para facilitar la inyectabilidad. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en condiciones de fabricación y almacenamiento; por lo tanto, se deberían conservar preferentemente contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p. ej., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, pomada, loción, polvo de uso externo o similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para su uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones se pueden preparar, utilizando un compuesto representado por la Fórmula I de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante métodos de procesamiento convencionales. A modo de ejemplo, se prepara una crema o pomada mezclando material hidrófilo y agua, junto con de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso del compuesto, para producir una crema o pomada que tenga una consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento pueden estar en una forma adecuada para la administración rectal en donde el vehículo es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usados habitualmente en la técnica. Los supositorios se pueden formar de manera conveniente mezclando en primer lugar la composición con el o los vehículos ablandados o fundidos seguido del enfriamiento y la conformación en moldes.
Además de los ingredientes portadores mencionados anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según sea adecuado, uno o más ingredientes portadores adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes) y similares. Por otra parte, se pueden incluir otros adyuvantes para hacer la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado. Las composiciones que contienen un compuesto descrito por la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, también se pueden preparar en forma de concentrado en polvo o líquido.
Generalmente, los niveles de dosificación en el orden de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente, o, como alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día. Por ejemplo, inflamación, cáncer, psoriasis, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmunológico, enfermedades y afecciones del sistema nervioso central (SNC), pueden tratarse eficazmente mediante la administración de aproximadamente 0,01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día o, como alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente al día.
Se entiende, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de diversos factores, incluyendo la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación farmacológica y la gravedad de la enfermedad particular que se someta a terapia.
Estos y otros aspectos resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción escrita de la invención.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor la presente invención. Todas las partes y los porcentajes son en peso, y todas las temperaturas son en grados Celsius, salvo que explícitamente se indique otra cosa. En los ejemplos, se han utilizado las siguientes abreviaturas:
DAST: trifluoruro de dietilaminoazufre;
DCM: diclorometano;
DIEA: N,N-diisopropiletilamina;
DMF: N,N-dimetilformamida;
DMSO: dimetilsulfóxido;
EA: acetato de etilo;
EtOH: etanol;
NMP: N-metil-2-pirrolidona;
TEA: trietilamina;
THF: tetrahidrofurano;
TFA: ácido trifluoroacético;
Xantphos: dimetilbisdifenilfosfinoxanteno;
min: minuto;
ta o TA: temperatura ambiente;
TLC: Thin Layer Chromatography, cromatografía en capa fina;
Pre-TLC: Preparación mediante cromatografía de capa fina.
Ejemplo 1 Síntesis del compuesto 1 (solo para referencia)
Figure imgf000017_0001
Se calentó una mezcla de 1-bromo-2-cloro-3-nitrobenceno (36,61 g, 154,83 mmol), hierro en polvo (43,35 g, 774,16 mmol), NH4C (8,28 g, 154,83 mmol), EtOH (100 ml) y H2O (50 ml) hasta 60 °C durante 4 horas, a continuación, se enfrió hasta 10 °C. Se filtró la mezcla de reacción a través de una capa de Celite y se concentró el filtrado para eliminar el EtOH. Se extrajo la solución residual con AE (100 ml*2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (100 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida, proporcionando el compuesto 1a (30,01 g,93,88 %). EM: 206 (M+H)+.
Se agitó una mezcla del compuesto 1a (30,00 g, 0,15mol), 3-mercaptopropanoato de metilo (27,60 g, 0,23mol), Pd2(dba)3 (1,37 g, 1,5 mmol), Xantphos (1,73 g, 3,00 mmol), DIEA (38,75 g, 0,30mol) en dioxano (200 ml) a 95 °C en atmósfera de N2 durante 18 horas. Una vez completada la reacción, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 1b (10,00 g, 27,13 %). EM: 246 (M+H)+.
Se agitó una mezcla de Na (1,22 g, 52,90 mmol) y EtOH (25 ml) a 20 °C hasta que se disolvió el Na por completo. Se añadió el compuesto 1b (10,00 g, 40,70 mmol) en THF (30 ml) gota a gota a -30 °C~-20 °C, a continuación, se agitó la mezcla a 20 °C durante 3,5 horas, y se concentró a presión reducida. Se añadió agua (50 ml) al residuo, se extrajo con AE (50 ml x 2). Se ajustó la fase acuosa a pH = 2~3 con solución de HCl (1 mol/l) y se extrajo con AE (50 ml x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, y se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando el compuesto 1c (6,02 g, 92,66 %). EM: 160 (M+H)+.
Se agitó una mezcla del compuesto 1c (6,02 g, 37,71 mol), 3-bromo-6-cloropirazin-2-amina (7,86 g, 37,71 mol), Pd2(dba)3 (0,35 g, 0,38 mmol), Xantphos (0,43 g, 0,75 mmol), DIEA (9,74 g, 75,42mol) en dioxano (70 ml) a 95 °C en atmósfera de N2 durante 17 horas. Una vez completada la reacción, se filtró la mezcla y se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadió EA (50 ml) al residuo y se agitó durante 0,5 hora, a continuación, se filtró, proporcionando el compuesto 1d (8,45, 78,03 %). EM: 287 (M+H)+.
Se agitó una solución del compuesto 1d (0,81 g, 2,82 mmol), (R)-2-metil-N-((S)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-4-il)propano-2-sulfinamida (sal TFA, 1,26 g, 3,38 mmol) y K2CO3 (1,17 g, 8,46 mmol) en NMP (10 ml) durante 14 horas a 130 °C. Tras enfriar hasta la TA, se disolvió el residuo resultante en EA (100 ml), se lavó con H2O (30 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 1e (0,55 g, 38 %). EM: 511 (M+H)+.
Se añadió cloruro de oxalilo gota a gota a una solución de ácido 2-(dimetilamino)-2-oxoacético (0,26 g, 2,15 mmol) en DCM (10 ml), y se agitó a TA durante 2 horas, se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (10 ml) y se añadió gota a gota a una solución del compuesto 1e (0,55 g, 1,08 mmol) en DCM (10 ml), una vez completada la reacción, se inactivó la mezcla de reacción mediante la adición de hielo-agua (20 ml), se lavó con salmuera, se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se retiraron las sustancias volátiles a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 1f (0,42 g, 64 %). EM: 610 (M+H)+.
Se agitó el compuesto 1f (0,41 g, 0,67 mmol) y HCl (4 M en dioxano, 5 ml) en DCM (10 ml) durante 20 min a 40 °C. Después de enfriar hasta la TA, se añadió HCl (1 M en H2O) y se extrajo la mezcla acuosa resultante con DCM. Se basificó la fase acuosa con NH4OH (28 % en H2O) hasta que el pH llegó a 12 y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, y se purificó por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 1 (100 mg, 32 %). EM: 506 (M+H)+.
RMN de 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 7,63 (s, 1H), 7,43-7,45 (d, 1H), 7,21-7,23 (d, 1H), 6,50-6,52 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,00-4,05 (m, 4H), 3,93-3,96 (dd, 2H), 2,93-3,29 (m, 4H), 1,54-1,98 (m, 4H).
Ejemplo 2 Síntesis del compuesto 2 (solo para referencia)
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Se calentó una mezcla de 3-bromo-6-cloropirazin-2-amina (20,02 g, 96,05 mmol), 3-mercaptopropanoato de metilo (11,53 g, 96,05 mmol), DIEA (24,83 g, 192,10 mmol), Pd(OAc)2 (0,30 g, 1,34 mmol), Xantphos (2,78 g, 4,8 mmol) en dioxano (200 ml) a 95 °C en atmósfera de N2 durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 2a (18,83 g, 79 %). EM: 248 (M+H)+.
Se enfrió una solución del compuesto 2a (18,33 g, 76,02 mmol) en THF (150 ml) a -30 °C. Se añadió etóxido de sodio (6,72 g, 98,82 mmol) en etanol (100 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla resultante a -30 °C durante 1 hora, a continuación, se calentó hasta 25 °C y se agitó durante otras 2 horas. Se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida y se disolvieron en dCm (100 ml), se filtró el precipitado, dando el compuesto 2b en forma de un sólido de color pardo (13,82 g, 99 %). EM: 162 (M+H)+.
Se calentó una mezcla del compuesto 2b (9,98 g, 54,36 mmol), 3-cloro-4-yodopiridin-2-amina (13,83 g, 54,36 mmol), DIEA (14,04 g, 108,72 mmol), Pd2(dba)3 (1,00 g, 1,09 mmol), Xantphos (1,00 g, 1,73 mmol) en dioxano (200 ml) hasta 95 °C en atmósfera de N2 durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (100 ml), se filtró el precipitado, proporcionando el compuesto 2c en forma de un sólido de color pardo (14,62 g, 93,72 %). EM: 288 (M+H)+.
Se agitó una mezcla del compuesto 2c (2,31 g, 8,05 mmol), (4-metilpiperidin-4-il)carbamato ferc-butílico (3,45 g, 16,10 mmol), DIEA (3,12 g, 24,15 mmol) en DMSO (50 ml) a 100 °C durante 3 horas. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y se filtró el precipitado, dando el compuesto 2d en forma de un sólido de color pardo (2,19 g, 58 %). EM: 466 (M+H)+.
A una solución de ácido 2-(dimetilamino)-2-oxoacético (350 mg, 3 mmol) en DCM (10 ml), se añadió dicloruro de oxalilo (760 mg, 6 mmol) y DMF (2 gotas). Se agitó la mezcla resultante a 20 °C durante 1 hora. Se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida, y se disolvió el residuo en DCM (10 ml), a continuación, se añadió la mezcla a la solución del compuesto 2d (460 mg, 1 mmol) y TEA (1 ml) en DCM (10 ml). Una vez completada la reacción, se concentró la mezcla de reacción al vacío, se purificó el residuo por Pre-TLC, proporcionando el compuesto 2e en forma de un sólido de color amarillo (142 mg, 25 %). EM: 565 (M+H)+.
Se agitó una mezcla del compuesto 2e (142 mg, 0,25 mmol) en HCl/dioxano (10 ml, 4 M) durante 1 hora. Se filtró el precipitado, proporcionando el compuesto 2 en forma de un sólido de color pardo (70 mg, 60 %). EM: 465 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 88,45-8,35 (m,2H), 8,06 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,06 (s, 6 H), 3,38 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,84-1,71 (m, 4H), 1,39 (s, 3H).
Ejemplo 3 Síntesis del compuesto 3 (solo para referencia)
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Se calentó una mezcla de 4-acetilbenzoato de metilo (7,01 g, 40,00 mmol), dióxido de selenio (8,95 g, 80,00 mmol) y piridina (50 ml) a 100 °C durante 4 horas. Se añadió ácido clorhídrico (70 ml, 1 M) a la mezcla de reacción para ajustar el pH = 3, se extrajo la solución acuosa con AE (70 ml). Se desecaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto 3a en forma de un sólido de color pardo (6,12 g, 74 %). EM: m/z 207(M-H)-.
A una solución del compuesto 3a (2,51 g, 12,07 mmol) en DCM (30 ml), se añadió dicloruro de oxalilo (15 ml) y DMF (2 gotas). Se agitó la mezcla resultante a 20 °C durante 1 hora. Se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida y se disolvió el residuo en DCM (10 ml), a continuación se añadió la mezcla a la solución de dimetilamina/THF (10 ml, 2 M). Una vez completada la reacción, se concentró la mezcla de reacción, proporcionando el compuesto 3b en forma de un sólido de color pardo (2,35 g, 83 %). EM: 236 (M+H)+.
Se agitó una mezcla del compuesto 3b (0,91 g, 4,11 mmol), hidróxido de litio monohidratado (0,85 g, 20,55 mmol), H2O (10 ml) en metanol (50 ml) a 25 °C durante 1 hora. Se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida y se disolvió el residuo en ácido clorhídrico (25 ml, 1 M), se extrajo la solución acuosa con AE (20 ml x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida, proporcionando el compuesto 3c en forma de un sólido de color pardo (0,85 g, 93 %). EM: 222 (M+H)+.
A una solución del compuesto 3c (0,85 g, 3,85 mmol) en DCM (10 ml), se añadió dicloruro de oxalilo (8 ml) y DMF (2 gotas). Se agitó la mezcla resultante a 20 °C durante 1 hora. Se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida y se disolvió el residuo en DCM (10 ml), a continuación, se añadió la mezcla a la solución de (1-(6-amino-5-((3-amino-2-clorofenil)tio)pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato ferc-butílico (200 mg, 0,43 mmol) y DIEA (5 ml) en DCM (10 ml). Una vez completada la reacción, se concentró la mezcla de reacción al vacío, se purificó el residuo por Pre-TLC, proporcionando el compuesto 3d en forma de un sólido de color amarillo (170mg, 57%). EM: 696 (M+H)+.
A una solución de HCl/dioxano (1 ml, 4 M), se añadió el compuesto 3d (170 mg, 0,24 mmol), se agitó la mezcla resultante a 25 °C durante 1 hora y se filtró el precipitado, dando el producto en bruto (107 mg). El producto en bruto se purificó por Pre-TLC, proporcionando el compuesto 3 en forma de un sólido de color pardo (35 mg, 24 %). EM: 596 (M+H)+.
RMN de 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 810,44 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,03 (d, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,83-1,71 (m, 4H), 1,39 (s, 3H).
Ejemplo 4 Síntesis del compuesto 4 (solo para referencia)
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Se enfrió una mezcla de 2-amino-4-bromofenol (10,15 g, 354,29 mmol), cloruro de 2-cloroacetilo (7,35 g, 65,15 mmol) y DCM (150 ml) a 0 °C. Se añadió DIEA (35,06 g, 271,45 mmol) gota a gota, se agitó la mezcla resultante a 20 °C durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se añadió H2O (70 ml), se filtró el precipitado, proporcionando el compuesto 4a en forma de un sólido rojo (7,61 g,62 %). EM: 228 (M+H)+.
Se calentó una solución del compuesto 4a (7,51 g, 33,09 mmol), 3-mercaptopropanoato de metilo (5,16 g, 43,02 mmol), DIEA (8,55 g, 62,18 mmol), Pd2(dba)3 (0,40 g, 0,44 mmol), Xantphos (0,40 g, 0,69 mmol) en dioxano (100 ml) hasta 100 °C en atmósfera de N2 durante 8 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 4b (5,12 g, 58 %). EM: 268 (M+H)+.
Se enfrió una solución del compuesto 4b (3,75 g, 14,04 mmol) en THF (50 ml) hasta -70 °C, se añadió gota a gota ferc-butóxido de potasio/THF (28 ml, 28,08 mmol), se agitó la mezcla resultante a -70 °C durante 0,5 horas. Se añadió ácido clorhídrico (15 ml, 1 mol/l) a la mezcla de reacción, se extrajo la solución acuosa con AE (20 ml x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida, proporcionando el compuesto 4c en forma de un sólido de color rojo (1,57 g, 62%). EM: 182 (M+H)+.
Se calentó una mezcla del compuesto 4c (3,22 g, 17,79 mmol), 3-bromo-6-cloropirazin-2-amina (3,68 g, 17,79 mmol), DIEA (4,60 g, 35,58 mmol), Pd2(dba)3 (0,15 g, 0,16 mmol), Xantphos (0,15 g, 0,26 mmol) en dioxano (30 ml) hasta 100 °C en atmósfera de N2 durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida, se disolvió el residuo en la solución de hexano (10 ml) y AE (10 ml), se filtró el precipitado, proporcionando el compuesto 4d en forma de un sólido de color pardo (2,88 g, 52 %). Em : 309 (M+H)+.
Se agitó una mezcla del compuesto 4d (0,35 g, 1,13 mmol), ((4-metilpiperidin-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (0,39 g, 1,70 mmol), DIEA (0,36 g, 2,83 mmol) en DMSO (10 ml) a 100 °C durante 2 horas. Se añadió H2O (10 ml) a la mezcla de reacción, se extrajo la solución acuosa con AE (10 ml x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 4e (0,15 g, 27 %). EM: 501 (M+H)+.
A una solución de HCl/dioxano (1 ml, 4 mol/l), se añadió el compuesto 4e (150 mg, 0,30 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 25 °C durante 1 hora y se filtró el precipitado, proporcionando el compuesto 4 en forma de un sólido de color blanco (60 mg, 50 %). EM: 401 (M+H)+.
RMN de 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 87,5 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,78-3,74 (m, 2H), 3,30-3,27 (m, 2H), 2,39 (s, 2H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,27-1,25 (m, 2H), 0,91 (s, 3H).
Ejemplo 5 Síntesis del compuesto 5 (solo para referencia)
Figure imgf000021_0001
Se calentó una solución del compuesto 4a (3,33 g, 14,67 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (4,48 g, 17,61 mmol), acetato potásico (2,88 g, 29,34 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,15 g, 0,20 mmol) en dioxano (40 ml) hasta 100 °C en atmósfera de N2 durante 24 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 5a (2,25 g, 56 %). EM: 276 (M+H)+.
Se calentó una solución del compuesto 5a (2,20 g, 8,00 mmol), 3-bromo-5-cloropirazin-2-amina (1,54 g,7,27 mmol), acetato potásico (2,00 g, 14,54 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,15 g, 0,20 mmol), H2O (2 ml) en dioxano (40 ml) hasta 75 °C en atmósfera de N2 durante 4 horas. Se añadió hexano (50 ml), se filtró el precipitado, proporcionando el compuesto 5b en forma de un sólido de color pardo (0,79 g, 36 %). Em : 277 (M+H)+.
Se agitó una mezcla del compuesto 5b (230 mg, 0,83 mmol), ((4-metilpiperidin-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (0,29 g, 1,25 mmol), DIEA (0,43 g, 3,33 mmol) en DMSO (10 ml) a 100 °C durante 18 horas. Se añadió H2O (20ml) a la mezcla de reacción, se extrajo la solución acuosa con AE (20 ml x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (20 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 5c 157 mg, 40 %). EM: 469 (M+H)+.
A una solución de HCl/dioxano (1 ml, 4 M), se añadió el compuesto 5c (150 mg, 0,34 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 25 °C durante 1 hora y se filtró el precipitado, proporcionando el compuesto 5 en forma de un sólido de color pardo (72 mg, 56 %). EM: 369 (M+H)+.
RMN de 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 87,55 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,73 (s, 2H), 1,53-1,38 (m, 4H), 1,07 (s, 3H).
Ejemplo 6 Síntesis del compuesto 6 (solo para referencia)
Figure imgf000021_0002
Se calentó el baño de aceite hasta 160 °C, se agitó una mezcla del compuesto 2c (80 mg, 0,28 mmol) en NMP (5 ml) a 160 °C, a continuación, se añadió 8-amino-2-azaespiro[4.5]decano-2-carboxilato ferc-butílico (190 mg, 0,75 mmol).
1,5 horas más tarde. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió agua (40 ml), se extrajo la mezcla resultante con AE (20 ml x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (30 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida. El residuo se purificó por Pre-TLC, proporcionando el compuesto 6a (15 mg, 10,59 %). EM: 506 (M+H)+.
Se agitó una mezcla del compuesto 6a (39 mg, 0,08 mmol), HCl/dioxano (4 mol/l, 1 ml) y dioxano (2 ml) a 20 °C durante 1 hora. Se concentró la mezcla a presión reducida, se añadió EA al residuo (5 ml) y se agitó durante 5 min. Se filtró el sólido, proporcionando el compuesto 6 como una sal HCl (30 mg, 84,76 %). EM: 203,7 (M+2H)2+.
Ejemplo 7 Síntesis del compuesto 7
Figure imgf000022_0001
A una solución de 4-yodoindolina-2,3-diona (35,00 g, 128,19 mmol) en DCM (300 ml), se añadió dietilaminosulfurtrifluoruro (62,00 g, 387,12 mmol) gota a gota a 0 °C. Se agitó la mezcla durante una noche a TA. Una vez completada la reacción, se añadió la mezcla gota a gota a una solución de bicarbonato sódico en agua (85 g/400 ml), se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con DCM (150 ml x 2), Se desecaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 7a en forma de un sólido de color blanquecino (24,01 g, 63,4 %). EM: 296 (M+H)+.
Se agitó una solución del compuesto 7a (24,00 g, 81,34 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C, se añadió BH3/THF (290 ml, 1 M) gota a gota, se retiró el baño de agua helada una vez completada la adición y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante otra hora, El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. Se inactivó la mezcla con solución de ácido cítrico al 10 % (50 ml) a 0 °C, se añadió agua (200 ml), se extrajo con AE (200 ml x 2), se lavó la fase orgánica con salmuera (200 ml x 2 ), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se retiró el disolvente hasta que quedaron aproximadamente 300 ml a presión reducida, y el compuesto 7b se usó inmediatamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 282 (M+H)+.
A una mezcla del compuesto 7b en EA obtenido de la última etapa y DIEA (19 ml, 161,71 mmol), se añadió cloruro de acetilo (12 ml, 169,68 mmol) gota a gota a 0 °C. Una vez completada la reacción, se añadió agua (100 ml), se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con AE (50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (200 ml x 2 ), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida, y el residuo resultante se lavó con AE-hexano=1:10 (80 ml), proporcionando el compuesto 7c (21,30 g, 81,0 %). EM: 324 (M+H)+.
Se agitó una mezcla del compuesto 7c (10,00 g, 30,95 mol), 3-amino-5-cloropirazin-2-tiolato de sodio (6,28 g, 34,21 mmol), Pd2(dba)3 (1,40 g, 1,55 mmol), Xantphos (1,80 g, 3,11 mmol) y DIeA (8,00 g, 62,13 mmol) en dioxano (120 ml) a 70 °C en atmósfera de N2 durante aproximadamente 5 horas. Se enfrió la solución a TA y se filtró, se retiró el filtrado a presión reducida, y se lavó el residuo resultante con AE (50 ml) y se filtró, proporcionando el compuesto 7d (9,92 g, 89,8 %). EM: 357 (M+H)+.
Se agitó una mezcla de 4-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxilato (S)-terc-butílico (508 mg, 1,41 mmol) y TFA (1 ml) en DCM (5 ml) a TA durante 1 hora, se retiró el disolvente a presión reducida, se añadió al residuo resultante K2CO3 (0,81 g, 5,86 mmol), NMP (5 ml) y se agitó durante 5 min, a continuación, se añadió el compuesto 7d (250 mg, 0,70 mmol), se calentó la mezcla hasta 75 °C durante 2 horas, se enfrió y se concentró a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 7e (84 mg, 20,7 %). EM: 581 (M+H)+.
A una solución del compuesto 7e (185 mg, 0,32 mmol) en 3 ml de dioxano, se añadió HCl/dioxano (1,2 ml, 4 M). Se agitó la mezcla a TA. Una vez completada la reacción, se retiró la solución a presión reducida y se lavó el residuo con AE (5 ml), proporcionando el compuesto 7 (136 mg, 82,8 %) como una sa1H c I. EM: 477 (M+H)+.
Ejemplo 8 Síntesis del compuesto 8
Figure imgf000023_0001
Se disolvieron hidrato de cloral (50,02 g) y Na2SO4 (350,21 g) en agua (700 ml) en un vaso de precipitados de 3 l, y se calentaron hasta 35 °C. Se añadió una solución tibia del derivado de anilina comercial apropiado (60,45 g, 0,276mol) en agua (200 ml), y una solución acuosa de HCI concentrado (30 ml) (se formó un precipitado blanco del sulfato de amina), seguida de una solución tibia de clorhidrato de hidroxilamina (61,18 g, 0,88 mol) en agua (275 ml). Se agitó la mezcla a mano y se calentó sobre una placa caliente (se formó una pasta espesa al 75-70 °C) a 80-90 °C durante 2 horas y después se dejó enfriar durante 1 hora, momento en el que la temperatura había descendido hasta 50 °C, y se filtró. Se lavó el producto de color crema pálido agitando con agua (1 l) y se filtró. El desecado durante la noche a 40 °C dio el compuesto 8a (69,74 g, 87 %). Em : 291(M+H)+.
Se calentó ácido sulfúrico (1 l) en un vaso de precipitados de 3 l sobre una placa caliente hasta 60 °C y, a continuación, se retiró. Se añadió el compuesto 8a en una porción con agitación durante 30 min para que la temperatura no superara los 65 °C. A continuación, se calentó la mezcla hasta 80 °C durante 15 min, se dejó enfriar hasta 70 °C y se enfrió en hielo. Se vertió la solución sobre hielo triturado (5 l) y se dejó reposar durante 1 hora antes de filtrar el precipitado de color rojo anaranjado. Se lavó el producto mediante agitación con agua (400 ml) y se filtró, dando una mezcla del compuesto 8b y 6-yodoindolina-2,3-diona. Se disolvió el producto en bruto en una solución de NaOH (20 g) en agua (200 ml) a 60 °C y, a continuación, se acidificó con ácido acético a pH = 4,9. Tras reposar durante 0,5 horas y enfriar hasta 35 °C, se filtró el compuesto 8b precipitado y se lavó con agua (50 ml) (38,37 g, 59 %). EM: 274 (M+H)+.
Se agitó una mezcla del compuesto 8b (2,31 g, 8,46 mmol), DAST (4,10 g, 25,43 mmol) y DCM (100 ml) a TA durante 24 horas. Se inactivó la mezcla mediante la adición de solución de NaHCO3 y, a continuación, se filtró, dando el producto en bruto, se lavó el producto en bruto con Hexano, proporcionando el compuesto 8c (2,14 g,86 %). EM: 294(M-H)-.
Se agitó una mezcla del compuesto 8c (1,01 g, 3,42 mmol), Pd2(dba)3 (100 mg, 0,34 mmol), Xantphos (100 mg, 0,34 mmol), DIEA (883 mg, 6,84 mmol) y dioxano (30 ml) a 80 °C durante 30 min. Se añadió 3-amino-5-cloropirazin-2-tiolato de sodio (628 mg, 3,42 mmol) y, a continuación, se agitó durante otras 3 horas a 80 °C. Se enfrió la mezcla y se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 8d (545mg, 48 %). EM: 329 (M+H)+.
Se agitó una mezcla de 4-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxilato (S)-terc-butílico (1,18 g, 3,27 mmol), TFA (5 ml) y DCM (20 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida. Se añadieron al residuo el compuesto 8d (542 mg, 1,65 mmol), K2CO3 (1,82 g, 13,20 mmol) y NMP (12 ml), y se agitó a 80 °C durante 10 horas. Se inactivó mediante la adición de agua (40 ml), a continuación, se extrajo con EA (30 ml x 5), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 8e (138 mg, 15%). EM: 553 (M+H)+.
Se disolvió el compuesto 8e (138 mg, 0,25 mmol) en dioxano (3 ml) y se agitó. Se añadió una solución de HCI/dioxano (0,5 ml, 4 M), a continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas y se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida. Se lavó el residuo con AE (10 ml) y se filtró, proporcionando el compuesto 8 en forma de un sólido de color amarillo, sal de HCI. EM: 449 (M+H)+.
Ejemplo 9 Síntesis del compuesto 9
Figure imgf000024_0001
Se agitó una mezcla de Zn en polvo (8,64 g, 132,13 mmol) y TiCU (12,60 g, 66,42 mmol) en THF (100 ml) a 80 °C durante 2 horas, a continuación, se enfrió hasta la TA, se añadió una solución de 4-bromoindolina-2,3-diona (5,01 g, 22,16m mol) en THF (100 ml) gota a gota en atmósfera de N2. Una vez completada la reacción, se añadió solución de ácido clorhídrico (100 ml, 3 M), se extrajo la mezcla con DCM (50 ml x 3), se lavó la fase orgánica con salmuera (50 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 9a (2,63 g, 56,0 %). EM: 212 (M+H)+.
Se agitó una mezcla del compuesto 9a (1,00 g, 4,72 mmol), 3-mercaptopropanoato de metilo (1,13 g, 9,40 mmol), Pd2(dba)3 (0,15 g, 0,16 mmol), Xantphos (0,20 g, 0,35 mmol) y DIEA (1,23 g, 9,52 mmol) en dioxano (25 ml) durante una noche a 100 °C en atmósfera de N2.se retiró el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 9b (0,73g, 61,5 %). EM: 252 (M+H)+.
A una mezcla del compuesto 9b (1,65 g, 6,56 mmol) en THF (50 ml), se añadió t-BuOK/THF (15 ml, 1 M) gota a gota a -70 °C. Una vez completada la reacción, se inactivó con solución de ácido clorhídrico (20 ml, 1 M) y se extrajo con EA (50 ml x 3), se lavó la fase orgánica con salmuera (100 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4, se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida, y el residuo del compuesto 9c se utilizó inmediatamente para la siguiente etapa sin purificación adicional (1,08 g, 100%). EM: 166 (M+H)+.
Se agitó una mezcla del compuesto 9c (1,0 g, 6,54 mmol), 3-bromo-6-cloropirazin-2-amina (1,37 g, 6,57 mmol), Pd2(dba)3 (0,31 g, 0,34 mmol), Xantphos (0,40 g, 0,69 mmol) y DIEA (1,70 g, 13,16 mmol) en dioxano (80 ml) a 100 °C en atmósfera de N2 durante 5 horas. Se enfrió la mezcla hasta la TA y se filtró, se retiró el filtrado a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 9d (0,53g, 27,7 %). EM: 293 (M+H)+.
Se agitó una mezcla del compuesto 9d (146 mg, 0,50 mmol), ((4-metilpiperidin-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (240 mg, 1,05 mmol) y DIEA (203 mg, 1,57 mmol) en DMSO (5 ml) a 80 °C, una vez completada la reacción, se enfrió hasta la TA, se añadió agua (20 ml), se extrajo la mezcla con EA (20 ml x 2), se lavó la fase orgánica con salmuera (50 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 9e (99mg, 40,8 %). EM: 485 (M+H)+. Se burbujeó una solución del compuesto 9e (24 mg, 0,049 mmol) en 5 ml de DCM en gas de HCI a TA. Una vez completada la reacción, se añadió agua (20 ml), se lavó la mezcla con AE (20 ml x 2), a continuación, se ajustó la capa acuosa a pH = 11, se extrajo con DCM (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se retiró el filtrado a presión reducida, proporcionando el compuesto 9 (16 mg, 84,9 %). EM: 385 (M+H)+.
Ejemplo 10 Síntesis del compuesto 10
Figure imgf000025_0001
Se agitó una mezcla de 2-fluoro-4-yodopiridina (10,00 g, 43,50 mmol), hidróxido de amonio (10 ml) en DMSO (20 ml) a 100 °C durante 40 horas. Se añadió H2O (100 ml) a la mezcla de reacción y se filtró el precipitado, proporcionando el compuesto 10a en forma de un sólido de color pardo (8,62 g, 90 %). EM: 221 (M+H)+.
A una solución del compuesto 10a (8,00 g, 36,36 mmol), 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (18,46 g, 90,91 mmol) y Ferroceno (0,68 g, 3,64 mmol) en DMSO (70 ml), se añadió H2O2 (8 ml) a -5 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 24 horas. Se añadió H2O (100 ml) a la mezcla de reacción, se extrajo la solución acuosa con AE (100 ml x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 10b en forma de un sólido de color amarillo (3,41 g, 32 %). EM: 297 (M+H)+.
Se calentó una mezcla del compuesto 10b (1,48 g, 5,00 mmol), 3-amino-5-cloropirazin-2-tiolato de sodio (0,92 g, 5.00 mmol), DIEA (1,29 g, 10,00 mmol), Pd2(dba)3 (0,15 g, 0,16 mmol), Xantphos (0,15 g, 0,26 mmol) en dioxano (20 ml) hasta 95 °C en atmósfera de N2 durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 10c (0,59 g, 36 %). EM: 330 (M+H)+.
Se agitó una mezcla de 4-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxilato (S)-terc-butílico (361 mg, 1,00 mmol), TFA (1 ml) en DCM (5 ml) a 25 °C durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se disolvió el residuo en NMP (8 ml), a continuación, se añadieron el compuesto 10c (330 g, 1.00 mmol) y K2CO3 (1,10 g, 8,00 mmol) a la mezcla y se agitó a 80 °C durante 1 hora. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida, se purificó el residuo por Pre-TLC, proporcionando el compuesto 10d (80 mg,14 %). EM: 554 (M+H)+.
A una solución del compuesto 10d (80 mg, 0,14 mmol) en DCM (10 ml), se añadió HCI/dioxano (1 ml, 4 M). Se agitó la mezcla resultante a 25 °C durante 1 hora y se filtró el precipitado, proporcionando el compuesto 10 en forma de un sólido de color pardo (10 mg, 16 %). EM: 450 (M+H)+.
Ejemplo 11 Síntesis del compuesto 11
Figure imgf000026_0001
Se agitó una mezcla del compuesto 7a (2,30 g, 7,80 mmol), NaH (0,94 g, 23,39 mmol, 60 %) en DMF (30 ml) a 25 °C durante 0,5 horas. Se añadió yoduro de metilo (3,32 g, 23,39 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 25 °C durante 1 hora. Se inactivó la reacción con agua (100 ml) y se extrajo la solución acuosa con AE (100 ml x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 11a en forma de un sólido de color amarillo (1,10 g, 46 %). EM: 310 (M+H)+. Se calentó una mezcla del compuesto 11a (1,10 g, 3,56 mmol), 3-amino-5-cloropirazin-2-tiolato de sodio (0,65 g, 3,56 mmol), DIEA (0,92 g, 7,12 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol), Xantphos (0,10 g, 0,18 mmol) en dioxano (30 ml) hasta 95 °C en atmósfera de N2 durante 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 11b (1,06 g, 87 %). EM: 343 (M+H)+. Se agitó una mezcla de 4-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxilato (S)-terc-butílico (200 mg, 0,55 mmol), TFA (2 ml) en DCM (10 ml) a 25 °C durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el residuo en NMP (8 ml), a continuación, se añadieron el compuesto 11b (190 mg, 0,55 mmol) y K2CO3 (613 mg, 4,44 mmol) a la mezcla y se agitó a 90 °C durante 24 horas. Se añadió H2O (50 ml) a la reacción. Se extrajo la solución acuosa con AE (50 ml x 3), Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminaron las sustancias volátiles al vacío, se purificó el residuo por Pre-TLC, proporcionando el compuesto 11c en forma de un sólido de color amarillo (50mg, 16 %). EM: 567 (M+H)+.
A una solución del compuesto 11c (50mg, 0,14 mmol) en DCM (5ml), se añadió HCI/dioxano (1 ml, 4 M). Se agitó la mezcla resultante a 25 °C durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se purificó el residuo por Pre-TLC, proporcionando el compuesto 11 (3 mg, 7 %). EM: 463 (M+H)+.
Ejemplo 12 Síntesis del compuesto 12
Figure imgf000027_0001
Se agitó una mezcla de 4-yodoindolina-2,3-diona (200 mg, 0,73 mmol), 3-amino-5-doropirazin-2-tiolato de sodio (0,13 g, 0,73 mol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02 mmol), Xantphos (20 mg, 0,035 mmol), DIEA (0,19 g, 1,46 mmol) en dioxano (10 ml) a 95 °C en atmósfera de N2 durante 2 horas. Una vez completada la reacción, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 12a (0,19 g, 84,86 %). EM: 307 (M+H)+.
Se agitó una mezcla de 4-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxilato (S)-terc-butílico (0,28g, 0,74mmol), TFA (1 ml) y DCM (5 ml) a 20 °C durante 1 hora. Se concentró la mezcla a presión reducida y se añadió al residuo DCM (10 ml), y se volvió a concentrar a presión reducida. Se calentó una mezcla del residuo, K2CO3 (0,68 g, 4,96 mmol), el compuesto 12a (0,19 g, 0,62 mmol) y NMP (5 ml) hasta 80 °C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió agua (40 ml), se extrajo la mezcla resultante con AE (20 ml * 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (30 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por Pre-TLC, proporcionando el compuesto 12b (18 mg, 5,47 %). EM: 531 (M+H)+. Se agitó una mezcla del compuesto 12b (39 mg, 0,08 mmol), HCI/dioxano (4mol/l, 1 ml) y dioxano (2 ml) a 20 °C durante 2 horas. Se concentró la mezcla a presión reducida, se añadió EA al residuo (10ml) y se agitó durante 5 min. Se filtró el precipitado, proporcionando el compuesto 12 (4 mg, 25,47 %) como una sa1HCI. EM: 427 (M+H)+.
Ejemplo 13 Síntesis del compuesto 13
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Se agitó una mezcla del compuesto 7d (80 mg, 0,22 mol), DIEA (101 mg, 0,78 mmol) y ((4-metilpiperidin-4-il)metil)carbamato terc-butílico (200 mg, 0,88 mmol) en DMSO (5 ml) a 80 °C, una vez completada la reacción, se enfrió la mezcla hasta la TA, se añadió agua (20 ml), se extrajo la mezcla con EA (20 ml x 2), se lavó la fase orgánica con salmuera (50 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía en columna, proporcionando el compuesto 13a (120 mg, 100 %). EM: 549 (M+H)+.
A una solución del compuesto 13a (120 mg, 0,22 mmol) en dioxano (4 ml), se añadió HCI/dioxano (5 ml, 4 M). Se agitó la mezcla a TA bajo ultrasonidos durante aproximadamente 5 min. Una vez completada la reacción, se retiró la solución a presión reducida y se lavó el residuo con AE (5 ml), proporcionando el compuesto 13 (85 mg, 79,7 %) como una sal HCl. EM: 449 (M+H)+.
Ejemplo 14 Síntesis del compuesto 14
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Se calentó una mezcla del compuesto 12a (0,11 g, 0,36 mmol), ((4-metilpiperidin-4-il)metil)carbamato ferc-butílico (0,25 g, 1,08 mmol), DIEA (93 mg, 0,72 mmol) y DMSO (10 ml) hasta 80 °C durante 17 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió agua (50 ml), se extrajo la mezcla resultante con AE (30 ml x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (60 ml), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por Pre-TLC, proporcionando el compuesto 14b (0,13 g, 72,43 %). EM: 499 (M+H)+.
Se agitó una mezcla del compuesto 14b (0,13 g, 0,26 mmol), TFA (1 ml) y DCM (5 ml) a 20 °C durante 2 horas. Se concentró la mezcla a presión reducida, se añadió EA al residuo (10 ml), se agitó durante 5 min. Se filtró el precipitado, proporcionando el compuesto 14 (25 mg, 18,76 %) como una sal TFA. EM: 399 (M+H)+.
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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PRUEBAS FARMACOLÓGICAS
Ejemplo A. Ensayo de fosfatasa (inhibición de dosis única)
Protocolo de ensayo:
Para los ensayos de inhibición de dosis única en los que se utiliza fosfato de 6,8-difluoro-4-metilumbeliferilo (DiFMUP) como sustrato, se incubaron muestras de SHP2 (diluidas a 0,5 nM en el tampón de reacción) con el péptido dPEG8 durante 30 min en el tampón de reacción [60 mM, glutarato de 3,3-dimetilo (pH 7,2), NaCl 75 mM, KCl 75 mM y EDTA 1 mM, Tween 20 al 0,05 %, ditiotreitol (DTT) 2 mM] para activar el PTP. Se añadieron DMSO [0,5 % (v/v)] o compuestos (100 nM) a la mezcla y se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente. Se iniciaron las reacciones mediante la adición de DiFMUP (12 jM; volumen de reacción total de 100 jl), y se midió la fluorescencia (excitación a 340 nm, emisión a 450 nm) de las soluciones resultantes en un 2104-0020 Multilabel EnVision Reader Percite (Elkin Reader) después de 30 minutos. El experimento se lleva a cabo por triplicado. El valor para la muestra de control (DMSO) se fijó en el 100 %, y los valores para las muestras tratadas con compuesto se expresaron como actividad en relación con la muestra de control. La inhibición de SHP2 por los compuestos de la invención se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1
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Ejemplo B. Ensayos de fosfatasa (CI 5 0 )
Los valores de CI50 se estimaron usando fosfato de 6,8-difluoro-4-metilumbeliferilo (DiFMUP) como sustrato, se incubaron muestras de SHP2 (diluidas a 0,5 nM en tampón de reacción) con el péptido dPEG8 durante 30 min en el tampón de reacción [60 mM, glutarato de 3,3-dimetilo (pH 7,2), NaCl 75 mM, KCl 75 mM y EDTA 1 mM, Tween 20 al 0,05 %, ditiotreitol (DTT) 2 mM] para activar el PTP. Se añadió DMSO [0,5 % (v/v) ] o compuestos (concentraciones en un intervalo de 0,3 nM a 1 jM ) a la mezcla y se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente. Se iniciaron las reacciones mediante la adición de DiFMUP (12 jM; volumen de reacción total de 100 jl), y se midió la fluorescencia (excitación a 340 nm, emisión a 450 nm) de las soluciones resultantes en un 2104-0020 Multilabel EnVision Reader Percite (Elkin Reader) después de 30 minutos. Los resultados de la CI50 de los compuestos de la invención se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
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Ejemplo C. Ensayo de proliferación celular
Se colocaron KYSE-520 (1500 células/pocillo) en placas de 96 pocilios en 100 pl de medio (RPMI-1640 que contiene FBS al 3 % para células KYSE-520, Gibco). Para el tratamiento con fármacos, se añadieron compuestos de la invención a diversas concentraciones 24 horas después del cultivo celular. En el día 8 , se añadieron 50 pl de reactivos MTS/PMS (Promega/Sigma) y se determinó el valor de absorbancia de acuerdo con las instrucciones del proveedor (Promega). Los resultados de la CI50 de los compuestos de la invención se muestran en la Tabla 3.
Figure imgf000037_0001
Los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente como composiciones farmacéuticas administradas por una variedad de vías. Lo más preferentemente, dichas composiciones son para administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y dichos procesos para prepararlas son bien conocidos en la técnica. Véase, p. ej., "REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY" (A. Gennaro, et al., eds., 19a ed., Mack Publishing Co., 1995). Los compuestos de Fórmula I, en general, son eficaces en un amplio intervalo de dosis. Por ejemplo, las dosis al día normalmente están dentro del intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de dosis diaria total, preferentemente de 1 mg a 150 mg de dosis diaria total, más preferentemente de 1 mg a 50 mg de dosis diaria total. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que, en otros casos, se pueden emplear dosis aún mayores. Se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o los compuestos administrados realmente, la edad, el peso y la respuesta de cada paciente y la gravedad de los síntomas del paciente.

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable:
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X es S;
Y1 es N o CR1;
Y2 es N o CR2;
R1 se combina con R3, o R2 se combina con R3, para formar un heteroarilo de 5-10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir o C(O)R8;
cuando R1 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5-10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, R2 es -H, halógeno, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, o alquilo C1.6 sustituido o sin sustituir;
cuando R2 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5-10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, R1 es -H, halógeno, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, o alquilo C1.6 sustituido o sin sustituir;
R4 es halógeno, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, alcoxi C1.6 sustituido o sin sustituir, alquilo C1.6 sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico C5-18 o anillo carbocíclico C5-18; en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, -NO2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, -NR8R9 o -CH2NR8R9;
R5 es -H, halógeno, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, alquilo C1.6, alcoxi C1.6, arilo C6-10, arilalquilo C6-10, heteroarilo C6-10, anillo heterocíclico C5-18 o anillo carbocíclico C5-18; y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, -N3, -NO2, -NH2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1.6 sustituido o sin sustituir, (CH2XNR8R9, (CH2)kNHC(O)OR6 o C(O)R8; y k es 0, 1 o 2 ;
cada R8 y R9 es independientemente -H, halógeno, -CN, -OH, -N3, -NO2, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, alquenilo C2-6, NH(alquilo C1.6), N(alquilo C1-6)2, anillo heterocíclico C5-10 o anillo carbocíclico C5-10; y cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, -alquilen C1.6-NH2, -alquilen C1-6-NH-alquilo C1.6, -alquilen C1-6-N(alquilo C1-6)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-alquilo C1.6, -N(alquilo C1-6)2, -NH-alcoxi C1-6, -N(alcoxi C1-6)2, alquilo C1.6 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir; y cada anillo heterocíclico contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;
en donde alquilo es un radical hidrocarburo monovalente saturado que tiene restos lineales, ramificados o cíclicos, alcoxi es un grupo alquilo lineal, de cadena ramificada o cíclico, y heterocíclico es un sistema de anillo no aromático monocíclico o policíclico sustituido y sin sustituir que contiene uno o más heteroátomos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
cuando R2 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5-10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, R1 es -H, -F, -CI, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir, o alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir;
cuando R1 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5-10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, R2 es -H, -F, -CI, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir, o alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir;
R4 es -F, -CI, -Br, -CN, -OH, -NR8R9, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico C5-18 o anillo carbocíclico C5-10, en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido con -F, -CI, -Br, -CN, -OH, -NO2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1.6 sustituido o sin sustituir, -NH2, -NH-alquilo C1.6, -NH-alcoxi C1.6, -alquilen C1.6-NH2 o -alquilen C^NH-alquilo C1.6-,
R5 es -H, -F, -CI, -Br, -I, -NR8R9, alquilo C1-3, alcoxi C1.3, arilo C6-9, arilalquilo C6-9, heteroarilo C6-9, anillo heterocíclico C6-17 o anillo carbocíclico C6-17, en donde cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, -N3, -NO2, -NH2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1.6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, (CH2XNR8R9, (CH2)kNHC(O)OR6 o C(O)R8; y k es 0, 1 o 2 ; en donde el heteroarilo C6-9 contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, y el heteroarilo C6-9 es heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros o heteroarilo de 9 miembros; el anillo heterocíclico C6-17 contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, y el anillo heterocíclico C6-17 es anillo heterocíclico de 6 miembros, anillo heterocíclico de 7 miembros, anillo heterocíclico de 8 miembros, anillo heterocíclico de 9 miembros, anillo heterocíclico de 10 miembros, anillo heterocíclico de 11 miembros, anillo heterocíclico de 12 miembros, anillo heterocíclico de 13 miembros, anillo heterocíclico de 14 miembros, anillo heterocíclico de 15 miembros, anillo heterocíclico de 16 miembros o anillo heterocíclico de 17 miembros;
cada R8 y R9 es independientemente -H, halógeno, CN, -OH, -NO2, -alquilen C1-6-NH2, -alquilen C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquilen C1-6-N(alquilo C1-6)2, -CH2NHBoc, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -NH-alcoxi C1-6, -N(alcoxi C1-6)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, anillo heterocíclico C5-10 o anillo carbocíclico C5-10; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, -alquilen C1-6-NH2, -alquilen C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquilen C1-6-N(alquilo C1-6)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -NH-alcoxi C1-6, -N(alcoxi C1-6)2, alquilo C1.6 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir; y cada anillo heterocíclico contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en donde
cuando R2 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5-10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, R1 es -H, -F, -CI, -NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; y cada metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, OH o NH2;
cuando R1 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5-10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, R2 es -H, -F, -CI, -NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; y cada metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, OH o NH2;
R4 es -F, -CI, -CN, -OH, -NH2, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N u O, anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N u O, anillo carbocíclico de 5 miembros o anillo carbocíclico de 6 miembros; en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir, -NH2, -NH-alquilo C1-3, -NH-alcoxi C1-3, -alquilen C1-3-NH2 o -alquilen C1-3-NH-alquilo C1-3;
R5 es -F, -CI, -Br, -NR8R9, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, arilo de 6 miembros, arilo de 7 miembros, arilo de 8 miembros, arilo de 9 miembros, arilalquilo de 6 miembros, arilalquilo de 7 miembros, arilalquilo de 8 miembros, arilalquilo de 9 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros, heteroarilo de 9 miembros, anillo heterocíclico de 6 miembros, anillo heterocíclico de 7 miembros, anillo heterocíclico de 8 miembros, anillo heterocíclico de 9 miembros, anillo heterocíclico de 10 miembros, anillo heterocíclico de 11 miembros, anillo heterocíclico de 12 miembros, anillo heterocíclico de 13 miembros, anillo heterocíclico de 14 miembros, anillo heterocíclico de 15 miembros, anillo heterocíclico de 16 miembros, anillo carbocíclico de 6 miembros, anillo carbocíclico de 7 miembros, anillo carbocíclico de 8 miembros, anillo carbocíclico de 9 miembros, anillo carbocíclico de 10 miembros, anillo carbocíclico de 11 miembros, anillo carbocíclico de 12 miembros, anillo carbocíclico de 13 miembros, anillo carbocíclico de 14 miembros, anillo carbocíclico de 15 miembros o anillo carbocíclico de 16 miembros; y cada heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, y cada anillo heterocíclico contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; en donde cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con -F, -CI, -Br, -I, -CN, -OH, -NO2, -NH2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir, (CH2XNR8R9, (CH2)kNHC(O)OR8, o C(O)R8 sustituido o sin sustituir; y k es 0, 1 o 2 ; y/o
cada R8 y R9 es independientemente -H, -F, -CI, -CN, -OH, -NO2, -alquilen C1-3-NH2, -alquilen C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquilen C1-3-N(alquilo C1-3)2, -CH2NHBoc, -NH-alquilo C1-3, -N(alquilo C1-3)2, -NH-alcoxi C1-3, -N(alcoxi C1-3)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, alquenilo C2-3, anillo heterocíclico de 5 miembros, anillo heterocíclico de 6 miembros, anillo heterocíclico de 7 miembros, anillo heterocíclico de 8 miembros, anillo heterocíclico de 9 miembros, anillo heterocíclico de 10 miembros, anillo carbocíclico de 5 miembros, anillo carbocíclico de 6 miembros, anillo carbocíclico de 7 miembros, anillo carbocíclico de 8 miembros, anillo carbocíclico de 9 miembros, anillo carbocíclico de 10 miembros; y cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, -alquilen C1-6-NH2, -alquilen C-i-6-NH-alquilo C1-6, -alquilen C1-6-N(alquilo C1-a)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-alquilo C1.6, -N(alquilo C1-a)2, -NH-alcoxi C1.6, -N(alcoxi C1-a)2, alquilo C1.6 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1.6 sustituido o sin sustituir; y cada anillo heterocíclico contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 se combina con R3, o R2 se combina con R3, para formar un heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros, anillo heterocíclico de 5 miembros, anillo heterocíclico de 6 miembros, anillo heterocíclico de 7 miembros o anillo heterocíclico de 8 miembros, en donde cada uno de los sistemas de anillos contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, y está opcionalmente sustituido con -F, -CI, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir o C(O)Rs.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, anillo heterocíclico de 5 miembros o anillo heterocíclico de 6 miembros, en donde cada uno de los sistemas de anillos contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N u O, y está opcionalmente sustituido con -F, -CI, -Br, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, CHF2, CH2F, CF3 o C(O)Rs; y cada metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, CHF2, CH2F o C(O)Rs está opcionalmente sustituido independientemente con -F, -CI, -Br o -I.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R2 se combina con R3 para formar un heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros, anillo heterocíclico de 5 miembros, anillo heterocíclico de 6 miembros, anillo heterocíclico de 7 miembros o anillo heterocíclico de 8 miembros, en donde cada uno de los sistemas de anillos contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, y está opcionalmente sustituido con -F, -CI, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir, o C(O)Rs; y el alquilo C1-3 es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilo; el alcoxi C1-3 es independientemente metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o ciclopropiloxi.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R4 es -CI, -NH2, metilo o piperidinilo, en donde el piperidinilo está opcionalmente sustituido con metilo, -NH2 o -CH2NH2.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde:
Figure imgf000040_0001
cada R21 y R22 es independientemente halógeno, alquilo C1-3, -NH2, -alquilen C1-3-NH2, -alquilen C1-2-NH-alquilo C1-3, -alquilen C1-2-N(alquilo ^ -3)2, -NHBoc o -CH2NHBoc,
o R21 y R22 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos forman un heteroarilo de 5-10 miembros, anillo carbocíclico de 5-10 miembros o un anillo heterocíclico de 5-10 miembros, en donde cada sistema de anillo está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -OH, carbonilo, =O, oxo, -alquilen C1-3-NH2, -alquilen C1-2-NH-alquilo C1-3, -alquilen C1-2-N(alquilo C1-3)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH2, alcoxi C1-3 o alquilo C1-3.
9. El compuesto de la reivindicación 8 , en donde, R21 y R22 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos forman un heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros, heteroarilo de 9 miembros, heteroarilo de 10 miembros, anillo heterocíclico de 5 miembros, anillo heterocíclico de 6 miembros, anillo heterocíclico de 7 miembros, anillo heterocíclico de 8 miembros, anillo heterocíclico de 9 miembros o anillo heterocíclico de 10 miembros; en donde cada sistema de anillo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, y está opcionalmente sustituido independientemente con halógeno, -CN, -OH, carbonilo, =O, oxo, -NH2, alcoxi C1-3 o alquilo C1-3; y el alcoxi C1-3 es independientemente metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o ciclopropiloxi; el alquilo C1-3 es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilo.
Figure imgf000040_0002
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R5 es -NH2, NH2
Figure imgf000041_0001
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde Ra y Rg es independientemente -H,
Figure imgf000041_0002
metilo, tere-butilo, -CH=CH2, N(CHa)2, o
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde
X es S;
Y1 es N e Y2 es CR2;
Y2 es N e Y1 es CR1; y/o
R4 es -NH2.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el compuesto es de Fórmula II:
Figure imgf000041_0003
en donde,
X es S;
Y1 es N o CR25;
Y2 es C;
R25 es H, halógeno, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3;
a '
el anillo es heteroarilo de 5-8 miembros que contiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados forman N, O o S, anillo carbocíclico de 5-8 miembros o anillo heterocíclico de 5-8 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados forman N, O o S;
R31 es -H, halógeno, -OH, -NH2, -(C=O)alquilo C1-3, -CN, -NO2, carbonilo, =O, oxo, carboxilo, -alquilen C1-3-NH2, -NHalquilo C1-3, -N(alquilo Ci-3)2, -NH-alcoxi C1-3, -N(alcoxi Ci-3)2, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
R4 es -H, halógeno, -NH2, alcoxi C1.3 sustituido o sin sustituir, o alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir;
cada R32 y R33 es independientemente -H, halógeno, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -alquilen C1.3-NH2, -alquilen C1-2-NH-alquilo C1.3, -alquilen C1-2-N(alquilo C1-3)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-alquilo C1.3, -N(alquilo C1-3)2, -NH-alcoxi C1-3, -N(alcoxi C1-3)2, alquilo C1.3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-3- sustituido o sin substituir;
o R32 y R33 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos forman un heteroarilo de 5-8 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, o anillo heterocíclico de 5-8 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, -CH2NH2, -alquilen C1-3-NH2, -alquilen C1-2-NH-alquilo C1-3, -alquilen C1-2-N(alquilo C1-3)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-alquilo C1.3, -N(alquilo C1-3)2, -NH-alcoxi C1-3, -N(alcoxi C1-3)2, alquilo C1.3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde
{ A
el anillo es heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, anillo heterocíclico de 5 miembros, anillo heterocíclico de 6 miembros, anillo heterocíclico de 7 miembros, anillo carbocíclico de 5 miembros, anillo carbocíclico de 6 miembros, anillo carbocíclico de 7 miembros o anillo carbocíclico de 8 miembros; y cada uno de los sistemas de anillos contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; R31 es -H, -F, -CI, -Br, -I, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, -(CO)alquilo C1-3, -alquilen C1-3-NH2, -NH-alquilo C1-3, -N(alquilo ^ -3)2, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir,
R32 y R33 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, anillo heterocíclico de 6 miembros o anillo heterocíclico de 7 miembros; conteniendo cada sistema de anillo 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O o N, y estando opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, -NO2, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3; y/o
cada R32 y R33 es independientemente -CH2NH2, -CH2NHBoc o metilo.
15. El compuesto de la reivindicación 13 o 14, en donde
:v A
el anillo es anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados forman N u O, anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados forman N u O, o anillo carbocíclico de 5 miembros;
R31 es -F, -COCH3, carbonilo, =O, oxo, -CH3 o -CF3; y/o
R32 y R33 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros; y el anillo heterocíclico contiene 1 heteroátomo seleccionado entre O o N, y está opcionalmente sustituido con -F, -CI, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, metilo o metoxi.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en donde
Y1 es N;
Y2 es C;
R25 es -H o -CI; y/o
R4 es -NH2.
17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el compuesto es de Fórmula III:
Figure imgf000043_0001
en donde,
X es S;
R26 es -H, halógeno, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir;
; B
el anillo es heteroarilo de 5-8 miembros o anillo heterocíclico de 5-8 miembros; y cada sistema de anillo contiene independientemente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados forman N, O o S;
R34 es -H, halógeno, -OH, -NR35R36, -CN, -NO2, carbonilo, =O, oxo, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir;
n es 0, 1, 2 o 3;
R4 es halógeno, -NH2, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, o alquilo C1.6 sustituido o sin sustituir;
cada R35 y R36 es independientemente -H, halógeno, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -CH2NH2, alquilo C1.3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-3 sustituido o sin sustituir;
o R35 y R36 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos forman un heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, en donde cada sistema de anillo contiene independientemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados forman N, O o S, y está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, -CH2NH2, -alquilen C1-3-NH2, -alquilen C1-2-NH-alquilo C1-3, -alquilen C1-2-N(alquilo C1-3)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-alquilo C1.3, -N(alquilo C1-3)2, -NHalcoxi C1.3, -N(alcoxi C1-3)2, alquilo C1-3 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1.3 sustituido o sin sustituir.
18. El compuesto de la reivindicación 17, en donde
: B
el anillo es heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, anillo heterocíclico de 5 miembros, anillo heterocíclico de 6 miembros o anillo heterocíclico de 7 miembros; y cada sistema de anillo contiene independientemente 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados forman N, O o S, y/o
R35 y R36 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, anillo heterocíclico de 6 miembros o anillo heterocíclico de 7 miembros; en donde cada sistema de anillo es contiene independientemente 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O o N, y está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, -NO2, alquilo C1-3o alcoxi C1-3.
19. El compuesto de la reivindicación 17 o 18, en donde
: B
el anillo es anillo heterocíclico de 5 miembros o anillo heterocíclico de 6 miembros; y cada sistema de anillo contiene independientemente 1 o 2 heteroátomos seleccionados forman N u O; y/o
R35 y R36 junto con el átomo de carbono al que ambos están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros; en donde el sistema de anillo contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente entre O o N, y está opcionalmente sustituido con -F, -CI, -OH, -NH2, carbonilo, =O, oxo, metilo o metoxi.
20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 17-19, en donde
R26 es -H o -CI;
R4 es -NH2; y/o
R34 es -F, -COCH3, =O, -CH3 o -CF3.
21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en donde cada alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir es independientemente alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con halógeno, -OH, -CN, NH2, -NO2, carbonilo, =O, oxo, -alquilen C1-6-NH2, -alquilen C1-6-NH-alquilo C1.6. o -alquilen C1-6-N(alquilo C1-6)2; cada alcoxi C1.6 sustituido o sin sustituir es independientemente alcoxi C1-6 o alcoxi C1.6 sustituido con halógeno, -OH, -CN, NH2, -NO2, carbonilo, =O, oxo, -alquilen C1.6-NH2, -alquilen C1-6-NH-alquilo C1.3 o -alquilen C1-6-N(alquilo C1-6)2.
22. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en donde
cada alquilo C1-6 es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-builo, npentilo, neopentilo, isopentilo, ciclopentilo, n-hexilo o ciclohexilo;
cada alcoxi C1-3 es independientemente metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o ciclopropiloxi;
cada alquenilo C2-3 es independientemente -CH=CH2, -CH2-CH=CH2 o -CH=CH-CH3;
cada alquinilo C2-3 es independientemente -C=CH, -CH2-CECH o -CEC-CH3; y/o
cada halógeno es independientemente -F, -CI, -Br o -I.
23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en donde cada grupo de anillo heterocíclico y cada grupo de anillo carbocíclico incluye un solo anillo, anillo en espiral, anillo puente, anillo condensado y todas las diferentes combinaciones de anillo en espiral, anillo puente y/o anillo condensado.
Figure imgf000044_0001
24. El compuesto de la reivindicación 23, dicho anillo en espiral incluye y dichas diferentes combinaciones de anillo en espiral, anillo puente y/o anillo condensado incluyen
Figure imgf000044_0002
25. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es
(S)-1-(4-((3-amino-5-(4-amino-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)pirazin-2-il)tio)-3,3-difluoroindolin-1-il)etanona.
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