ES2910035T3 - Composiciones de plinabulina - Google Patents
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Abstract
Un monohidrato de plinabulina en forma cristalina, que presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos tres picos característicos seleccionados del grupo que consiste en picos a 8,1°, 13,1°, 16,3°, 23,9°, 24,2°, 24,5°, y 26,6° 20, y preferentemente al menos picos a 8,1°, 13,1°, 16,1°, 16,3°, 19,8°, 22,9°, 23,9°, 24,2°, 24,5°, 26,6°, y 29,3°2θ basados en una fuente de K-alfa del cobre.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones de plinabulina
Antecedentes
Campo
La presente invención está relacionada con los campos de la química y la medicina. Más particularmente, la presente invención se refiere a formas y composiciones de plinabulina y su preparación.
Descripción de la técnica relacionada
La plinabulina es un análogo sintético de la diketopiperazina fenilhistina (halimida) descubierta a partir de Aspergillus sp. marino y terrestre. La plinabulina es estructuralmente diferente de la colchicina y de sus análogos similares a la combretastatina (por ejemplo, la fosbretabulina) y se une en o cerca del sitio de unión de la colchicina en los monómeros de tubulina. Estudios anteriores demostraron que la plinabulina inducía la despolimerización de la tubulina de las células endoteliales vasculares y la permeabilidad de la monocapa a bajas concentraciones, en comparación con la colchicina, y que inducía la apoptosis en las células leucémicas Jurkat. Los estudios de plinabulina como agente único en pacientes con enfermedades malignas avanzadas (cánceres de pulmón, próstata y colon) mostraron un perfil farmacocinético, farmacodinámico y de seguridad favorable.
Sumario de la invención
Algunas realizaciones se refieren a un monohidrato de plinabulina.
Otras realizaciones se refieren a un monohidrato de plinabulina en forma cristalina.
Algunas realizaciones se refieren a un procedimiento de preparación de un monohidrato de plinabulina o una composición de plinabulina.
Breve descripción de los dibujos
La FIGURA 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma cristalina de monohidrato de plinabulina.
La FIGURA 2 muestra una imagen de microscopía de luz polarizada (PLM) de una muestra que contiene la forma cristalina de monohidrato de plinabulina.
La FIGURA 3A muestra el análisis termo gravimétrico (TGA) de la forma cristalina de monohidrato de plinabulina (Forma 1); la FIGURA 3B muestra los resultados del análisis de calorimetría de barrido digital (DSC) de la forma cristalina de monohidrato de plinabulina (Forma 1); y la FIGURA 3C muestra el gráfico de isoterma de sorción dinámica de vapor (DVS).
La FIGURA 4 es un patrón XRPD de la forma cristalina 2.
La FIGURA 5 muestra una imagen PLM de una muestra que contiene la forma cristalina 2.
La FIGURA 6A muestra el análisis TGA de la forma cristalina 2 y la FIGURA 6B muestra los resultados del análisis DSC de la forma cristalina 2.
La FIGURA 7 es un patrón XRPD de la forma cristalina 3.
La FIGURA 8 muestra una imagen PLM de una muestra que contiene la forma cristalina 3.
La FIGURA 9A muestra el análisis TGA de la forma cristalina 3; y la FIGURA 9B muestra los resultados del análisis DSC de la forma cristalina 3.
La FIGURA 10 es un patrón XRPD de la forma cristalina 4.
La FIGURA 11 muestra una imagen PLM de una muestra que contiene la forma cristalina 4.
La FIGURA 12A muestra el análisis TGA de la forma cristalina 4; y la FIGURA 12B muestra los resultados del análisis de calorimetría de barrido digital (DSC) de la forma cristalina 4.
La FIGURA 13 es un patrón XRPD de la forma cristalina 5.
La FIGURA 14 muestra el análisis TGA de la forma cristalina 5
La FIGURA 15 muestra los resultados del análisis DSC de la forma cristalina 5.
La FIGURA 16 es un patrón XRPD de la forma cristalina 6.
La FIGURA 17 muestra el análisis TGA de la forma cristalina 6
La FIGURA 18 muestra los resultados del análisis DSC de la forma cristalina 6.
La FIGURA 19 es un patrón XRPD de la forma cristalina 7.
La FIGURA 20 muestra el TGA de la forma cristalina 7
La FIGURA 21 muestra los resultados del análisis DSC de la forma cristalina 7.
La FIGURA 22 es un patrón XRPD de la forma cristalina 8.
La FIGURA 23 muestra el TGA de la forma cristalina 8.
La FIGURA 24 muestra los resultados del análisis DSC de la forma cristalina 8.
La FIGURA 25 es un patrón XRPD de la forma cristalina 9.
La FIGURA 26 muestra el análisis TGA de la forma cristalina 9
La FIGURA 27 muestra los resultados del análisis DSC de la forma cristalina 9.
La FIGURA 28 muestra la interconversión de las formas polimórficas de la plinabulina.
La FIGURA 29 es un diagrama de flujo de la preparación de la composición de monohidrato de plinabulina. Descripción detallada de la realización preferente
La plinabulina, (3Z,6Z)-3-Bencilideno-6-{[5-(2-metil-2-propanil)-1H-imidazol-4-il]metileno}-2,5-piperazinediona, es un análogo sintético del compuesto natural fenilistina. La plinabulina puede prepararse fácilmente según los métodos y procedimientos detallados en las Patentes estadounidenses 7.064.201 y 7.919.497. Algunas realizaciones se refieren a polimorfos y solvatos (por ejemplo, hidratos) de plinabulina y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos. Algunas realizaciones incluyen procedimientos de preparación y procedimientos de tratamiento. En particular, algunas realizaciones se refieren a un monohidrato de plinabulina.
Monohidrato de plinabulina
El monohidrato de plinabulina (forma 1) es una forma cristalina estable de plinabulina. El patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) del monohidrato de plinabulina (Forma 1) es sustancialmente el mismo que se muestra en la FIG. 1, con los correspondientes datos de pico tabulados que se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Datos de los picos del patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) de monohidrato de plinabulina (Forma 1)
En algunas realizaciones, el monohidrato de plinabulina (Forma 1) descrito en el presente documento incluye una forma cristalina que exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos tres picos característicos seleccionados del grupo que consiste en picos a aproximadamente 8,1°, 13,1°, 16,3°, 23,9°, 24,2°, 24,5° y 26,6°20. En algunas realizaciones, el monohidrato de plinabulina (Forma 1) descrito en el presente documento incluye una forma cristalina que exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X en polvo que comprende al menos picos a aproximadamente 8,1 °, 13,1°, 16,3 °, 23,9°, 24,2°, 24,5° y 26,6°20. En algunas realizaciones, el monohidrato de plinabulina (Forma 1) descrito en el presente documento incluye una forma cristalina que exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos picos a aproximadamente 8,1°, 13,1°, 16,1°, 16,3°, 19,8°, 22,9°, 23,9°, 24,2°, 24,5°, 26,6° y 29,3°20.
Como es bien sabido en la técnica, debido a la variabilidad experimental cuando los patrones de difracción de rayos X se miden en diferentes instrumentos, se supone que las posiciones de los picos son iguales si los valores de dos theta (20) coinciden dentro de 0,2° (es decir, ± 0,2°). Por ejemplo, la Farmacopea de los Estados Unidos establece que si el ajuste angular de los 10 picos de difracción más fuertes concuerda dentro de ± 0,2° con el de un material de referencia, y las intensidades relativas de los picos no varían en más de un 20%, se confirma la identidad. Por lo tanto, se supone que las posiciones de los picos que se encuentran dentro de los 0,2° de las posiciones aquí recitadas son idénticas. A menos que se indique lo contrario, todos los ángulos de difracción de rayos X aquí mencionados se basan en una fuente K-alfa del cobre.
La FIG. 3B muestra los resultados del análisis de calorimetría de barrido digital (DSC) de la forma cristalina del monohidrato de plinabulina (Forma 1). Como se muestra en la FIG. 3B, la forma cristalina del monohidrato de plinabulina (Forma 1) tiene un punto de fusión de aproximadamente 267 °C; la forma cristalina del monohidrato de plinabulina (Forma 1) tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido con picos endotérmicos a aproximadamente 141 °C y a aproximadamente 267 °C.
La forma cristalina del monohidrato de plinabulina (Forma 
1) es más estable que las otras formas polimorfas. El monohidrato de plinabulina (Forma 1) puede permanecer estable durante las pruebas de DVS y de secado en comparación con otras formas polimorfas, que pueden mostrar cambios de peso y degradación durante las pruebas.
Composición de la plinabulina
Algunas realizaciones se refieren a una composición de plinabulina que incluye más de aproximadamente el 50% en peso del monohidrato de plinabulina (Forma 1) descrito en el presente documento, basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, la composición de plinabulina incluye más de aproximadamente el 75% del monohidrato de plinabulina (forma 1) descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, la composición de plinabulina incluye más de aproximadamente el 90% del monohidrato de plinabulina descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, la composición de plinabulina incluye más de aproximadamente el 95% del monohidrato de plinabulina descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, la composición de plinabulina incluye más de aproximadamente el 98% del monohidrato de plinabulina aquí descrito. En algunas realizaciones, la composición de plinabulina incluye más de aproximadamente el 99% del monohidrato de plinabulina aquí descrito. En algunas realizaciones, la composición de plinabulina incluye el monohidrato de plinabulina descrito en el presente documento en un intervalo de alrededor del 50% a alrededor del 99%, alrededor del 60% a alrededor del 99%, alrededor del 70% a alrededor del 99%, alrededor del 80% a alrededor del 99%, alrededor del 90% a alrededor del 99%, alrededor del 95% a alrededor del 99%, o alrededor del 97,5% a alrededor del 99%, basado en el peso total de la composición. La parte restante de la composición de plinabulina puede ser otras formas de plinabulina y/o otras entidades químicas.
Procedimiento de preparación
Algunas realizaciones se refieren a un procedimiento de preparación del monohidrato de plinabulina o de la composición de plinabulina descrita en el presente documento, el procedimiento incluye: combinar plinabulina y un primer sistema de disolventes para formar una primera mezcla, calentar la primera mezcla a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50°C a 90°C, y enfriar la primera mezcla para formar un primer precipitado.
En algunas realizaciones, el procedimiento incluye además el filtrado antes del enfriamiento de la primera mezcla.
En algunas realizaciones, el procedimiento incluye además la adición de agua a la primera mezcla antes del calentamiento.
En algunas realizaciones, el procedimiento aquí descrito incluye además la filtración del primer precipitado. En algunas realizaciones, el procedimiento aquí descrito incluye además el lavado del primer precipitado.
En algunas realizaciones, el primer sistema disolvente puede ser agua, alcohol o una mezcla de agua y alcohol.
En algunas realizaciones, el alcohol se selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol tert-butílico y alcohol n-butílico; o una mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones, el alcohol es etanol.
En algunas realizaciones, el calentamiento de la primera mezcla comprende el reflujo de la misma.
En algunas realizaciones, la primera mezcla se calienta a unos 70 °C a 78 °C. En algunas realizaciones, la primera mezcla se calienta a unos 60 °C a 90 °C. En algunas realizaciones, la primera mezcla se calienta a unos 60 °C a 80 °C. En algunas realizaciones, la primera mezcla se calienta hasta el punto de ebullición del etanol.
En algunas realizaciones, el procedimiento aquí descrito incluye además mantener la primera mezcla a una temperatura de reflujo durante aproximadamente 1 hora antes de enfriar la primera mezcla.
En algunas realizaciones, el calentamiento de la primera mezcla incluye el calentamiento de la primera mezcla hasta al menos 65 °C, y donde el enfriamiento de la primera mezcla incluye el enfriamiento de la primera mezcla hasta aproximadamente 50 °C a 60 °C.
En algunas realizaciones, el enfriamiento de la primera mezcla incluye la adición de agua a la primera mezcla para producir el primer precipitado.
En algunas realizaciones, el enfriamiento de la primera mezcla incluye la agitación de la primera mezcla durante al menos 4 horas.
En algunas realizaciones, el procedimiento descrito en el presente documento incluye además el análisis del primer precipitado para determinar la composición de plinabulina en el primer precipitado.
En algunas realizaciones, el procedimiento descrito en el presente documento incluye además combinar el primer precipitado y un segundo disolvente para formar una segunda mezcla y calentar la segunda mezcla a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50 °C a 90°C; enfriar la segunda mezcla para formar un segundo precipitado; y filtrar el segundo precipitado y lavar el segundo precipitado.
En algunas realizaciones, el segundo disolvente es agua, alcohol o una mezcla de agua y alcohol.
En algunas realizaciones, el alcohol se selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol tert-butílico y alcohol n-butílico; o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, el alcohol es etanol.
En algunas realizaciones, el calentamiento de la segunda mezcla comprende el reflujo de la misma.
En algunas realizaciones, la segunda mezcla se calienta a unos 70°C a 78°C.
En algunas realizaciones, el procedimiento aquí descrito incluye mantener la segunda mezcla a una temperatura de reflujo durante aproximadamente 1 hora antes de enfriar la segunda mezcla.
En algunas realizaciones, el enfriamiento de la segunda mezcla comprende el enfriamiento de la primera mezcla a unos 15 °C a 30 °C.
En algunas realizaciones, el enfriamiento de la segunda mezcla comprende añadir agua a la segunda mezcla para producir el segundo precipitado.
En algunas realizaciones, el enfriamiento de la segunda mezcla comprende agitar la segunda mezcla durante al menos 4 horas.
En algunas realizaciones, el primer precipitado se lava con un alcohol y el alcohol lavado se recoge y se añade a la segunda mezcla antes del calentamiento.
En algunas realizaciones, el procedimiento aquí descrito incluye el secado del segundo precipitado
En algunas realizaciones, el procedimiento aquí descrito incluye el análisis del segundo precipitado para determinar la composición de plinabulina en el segundo precipitado.
En algunas realizaciones, los pasos de combinación, enfriamiento y filtrado se repiten una o más veces en función de la composición de plinabulina en el segundo precipitado.
Algunas realizaciones se refieren a un procedimiento de preparación del monohidrato de plinabulina o de la composición de plinabulina, en el que el procedimiento incluye la mezcla de plinabulina, etanol y agua para formar una mezcla. En algunas realizaciones, el procedimiento incluye la mezcla.
En algunas realizaciones, la relación de volumen entre el etanol y el agua es de aproximadamente 95: 5. En algunas realizaciones, la relación de volumen entre el etanol y el agua es de aproximadamente 85:15, 90:10, 95:5, 97,5:2,5 o 99:1. En algunas realizaciones, la relación de volumen entre el etanol y el agua es de aproximadamente 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24 o 25.
En algunas realizaciones, la mezcla de plinabulina y el sistema de disolventes se agita durante al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 o 20 horas. En algunas realizaciones, la mezcla se agita durante al menos 2 horas.
En algunas realizaciones, la mezcla o agitación se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 50°C; de aproximadamente 20°C a aproximadamente 40°C; de aproximadamente 25°C a aproximadamente 35°C, o de aproximadamente 28°C a aproximadamente 32°C. En algunas realizaciones, la mezcla de plinabulina, etanol y agua para formar la mezcla o la agitación de la mezcla se realiza a unos 20°C, 25 °C, 30°C, 35°C o 40 °C.
FIG. 29 muestra un diagrama de bloques de un procedimiento para producir la composición en forma de monohidrato de plinabulina. Como se muestra en la FIG. 29, el compuesto de plinabulina y el etanol se añaden a un matraz de reacción, y la mezcla se calienta a 70-78 °C y se mezcla a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora. Se puede añadir etanol adicional si es necesario. A continuación, se enfría el matraz a unos 50-60°C, se filtra la mezcla y se utiliza etanol como disolvente de aclarado. La solución filtrada y la solución de aclarado se combinan y se añade agua hasta un 10% de la solución combinada. A continuación, la solución se calienta a 70-78 °C y se mezcla a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora. Se toma una muestra para el análisis XRPD, y luego se enfría la solución a 20 ± 5°C y se añade agua. El lote se filtra y el agua se utiliza como aclarado. El producto filtrado se lava con agua y luego se transfiere a las bandejas de secado para que se seque a 40-50°C durante unas 24 horas o más hasta que alcance los niveles de etanol y contenido de agua requeridos.
Plinabulina Forma Cristalina 2
Algunas realizaciones se refieren a una forma cristalina 2 de plinabulina y su procedimiento de preparación. Aunque no estamos vinculados a ninguna teoría en particular, se cree que la forma 2 es un solvato de alcohol isopropílico (IPA) de plinabulina.
En algunas realizaciones, la forma cristalina 2 de plinabulina tiene sustancialmente el mismo patrón de XRPD que el representado en la FIG. 4, con los correspondientes datos de pico tabulados que se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Datos de pico del patrón PXRD de la forma cristalina 2
La forma cristalina 2 puede caracterizarse además por un termograma DSC sustancialmente igual al representado en la FIG. 6B. Como se muestra en la FIG. 6B, la forma cristalina 2 tiene un punto de fusión de aproximadamente 267°C; la forma cristalina de plinabulina Forma 2 tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido con picos endotérmicos a aproximadamente 113°C y aproximadamente 267 °C.
Plinabulina Forma Cristalina 3
Algunas realizaciones se refieren a una forma cristalina 3 de plinabulina y su procedimiento de preparación. Aunque no estamos vinculados a ninguna teoría en particular, se cree que la forma 3 es una forma anhidra de plinabulina. En algunas realizaciones, la forma cristalina 3 de la plinabulina tiene sustancialmente el mismo patrón XRPD que el representado en la FIG. 7, con los correspondientes datos de pico tabulados que se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Datos de pico del patrón PXRD de la forma cristalina 3
La forma cristalina 3 puede caracterizarse además por un termograma DSC sustancialmente igual al representado en la FIG. 9B. Como se muestra en la FIG. 9B, la forma cristalina 3 tiene un punto de fusión de unos 264 °C; la forma cristalina 3 tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido con un pico endotérmico a unos 264 °C. Plinabulina Forma Cristalina 4
Algunas realizaciones se refieren a una forma cristalina 4 de plinabulina y su procedimiento de preparación. Aunque no estamos vinculados a ninguna teoría en particular, se cree que la forma 4 es un solvato de metanol de plinabulina.
En algunas realizaciones, la forma cristalina 4 de la plinabulina tiene sustancialmente el mismo patrón de XRPD representado en la FIG. 10, con los correspondientes datos de pico tabulados que se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Datos de pico del patrón PXRD de la forma cristalina 4
La forma cristalina 4 puede caracterizarse además por un termograma DSC sustancialmente igual al representado en la FIG. 12B. Como se muestra en la FIG. 12B, la Forma 4 cristalina tiene un punto de fusión de aproximadamente 267 °C; la Forma 4 cristalina tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido con picos endotérmicos a aproximadamente 113 °C y a aproximadamente 264 °C.
Plinabulina Forma Cristalina 5
Algunas realizaciones se refieren a una forma cristalina 5 de plinabulina y su procedimiento de preparación.
En algunas realizaciones, la forma cristalina 5 de plinabulina tiene sustancialmente el mismo patrón de XRPD que se representa en la FIG. 13, con los correspondientes datos tabulados de los picos que se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5. Datos de pico del patrón PXRD de la forma cristalina 5
La forma cristalina 5 puede caracterizarse además por un termograma DSC sustancialmente igual al representado en la FIG. 15. Como se muestra en la FIG. 15, la Forma 5 cristalina tiene un punto de fusión de aproximadamente 267 °C; la Forma 5 cristalina tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido con picos endotérmicos a aproximadamente 70 °C y a aproximadamente 267 °C.
Plinabulina Forma Cristalina 6
Algunas realizaciones se refieren a una forma cristalina 6 de plinabulina y su procedimiento de preparación.
En algunas realizaciones, la forma cristalina 6 de plinabulina tiene sustancialmente el mismo patrón XRPD representado en la FIG. 16, con los correspondientes datos de pico tabulados que se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6. Datos de pico del patrón PXRD de la forma cristalina 6
La forma cristalina 6 puede caracterizarse además por un termograma DSC sustancialmente igual al representado en la FIG. 18. Como se muestra en la FIG. 18, la Forma cristalina 6 tiene un punto de fusión de aproximadamente 267 °C; la Forma cristalina 6 tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido con un pico endotérmico a aproximadamente 267 °C.
Plinabulina Forma Cristalina 7
Algunas realizaciones se refieren a una forma cristalina 7 de plinabulina y su procedimiento de preparación.
En algunas realizaciones, la forma cristalina 7 de plinabulina tiene sustancialmente el mismo patrón de XRPD que el representado en la FIG. 19, con los correspondientes datos de los picos tabulados que se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7. Datos de pico del patrón PXRD de la forma cristalina 7
La forma cristalina 7 puede caracterizarse además por un termograma DSC sustancialmente igual al representado en la FIG. 21. Como se muestra en la FIG. 21, la Forma cristalina 7 tiene un punto de fusión de aproximadamente 267 °C; la Forma cristalina 7 tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido con picos endotérmicos a aproximadamente 63 °C y a aproximadamente 267 °C.
Plinabulina Forma Cristalina 8
Algunas realizaciones se refieren a una forma cristalina 8 de plinabulina y su procedimiento de preparación.
En algunas realizaciones, la forma cristalina 8 de plinabulina tiene sustancialmente el mismo patrón de XRPD que se representa en la FIG. 22, con los correspondientes datos de pico tabulados que se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8. Datos de pico del patrón PXRD de la forma cristalina 8
La forma cristalina 8 puede caracterizarse además por un termograma DSC sustancialmente igual al representado en la FIG. 24. Como se muestra en la FIG. 24, la Forma 8 cristalina tiene un punto de fusión de aproximadamente 262°C; la Forma 8 cristalina tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido con picos endotérmicos a aproximadamente 74°C y a aproximadamente 264 °C.
Plinabulina Forma Cristalina 9
Algunas realizaciones se refieren a una forma cristalina 9 de plinabulina y su procedimiento de preparación.
En algunas realizaciones, la forma cristalina 9 de plinabulina tiene sustancialmente el mismo patrón de XRPD que el representado en la FIG. 25, con los correspondientes datos de pico tabulados que se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9. Datos de pico del patrón PXRD de la forma cristalina 9
La forma cristalina 9 puede caracterizarse además por un termograma DSC sustancialmente igual al representado en la FIG. 27. Como se muestra en la FIG. 27, la Forma 9 cristalina tiene un punto de fusión de aproximadamente 267 °C; la Forma 9 cristalina tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido con picos endotérmicos a aproximadamente 63 °C, aproximadamente 119 °C, aproximadamente 267 °C y aproximadamente 289 °C.
Conversión de las formas polimórficas de la plinabulina
El monohidrato de plinabulina (Forma 1) es el polimorfo más estable entre las nueve formas polimórficas identificadas. El monohidrato de plinabulina (Forma 1) se mantiene estable durante el proceso de secado y bajo estudios de estabilidad basados en la humedad (estable al secado a 50 °C bajo vacío durante el fin de semana, sin cambios en la forma sólida al exponerse a una humedad superior al 95 % de HR durante 13 días).
La FIG. 28 muestra cómo la forma 1 puede convertirse en las otras ocho formas polimorfas de plinabulina. Por ejemplo, el monohidrato de plinabulina (Forma 1) puede convertirse en la Forma 2 difuminando la Forma 1 en alcohol isopropílico (unas 10 veces el volumen de la Forma 1) a 30°C durante 3 horas; la Forma 1 puede convertirse en la Forma 3 difuminando la Forma 1 en etanol (unas 10 veces el volumen de la Forma 1) a temperatura ambiente durante una noche; La forma 1 puede convertirse en la forma 4 difuminando la forma 1 en metanol (unas 10 veces el volumen de la forma 1) a 30°C durante una noche; la forma 1 puede convertirse en la forma 5 difuminando la forma 1 en acetonitrilo (ACN) a 30°C y agitando durante 3 días; La forma 1 puede convertirse en la forma 6 preparando una solución saturada de alcohol isopropílico de la forma 1 a 15°C y luego evaporando en vacío a 45°C; la forma 1 puede convertirse en la forma 7 preparando una solución saturada de metanol de la forma 1 a 45°C y luego evaporando en vacío a 45°C; La Forma 1 puede convertirse en la Forma 8 preparando una solución saturada de acetato de etilo (EtOAc) de la Forma 1 a 45°C y luego evaporando en vacío a 45°C; y la Forma 1 puede convertirse en la Forma 9 convirtiendo primero la Forma 1 en la Forma 4 y luego exponiendo la Forma 4 a la humedad.
La FIG. 28 también muestra cómo se pueden convertir otras formas a la Forma 1. Por ejemplo, las formas 2, 3 y 4 se pueden convertir en la forma 1 mediante una suspensión de etanol y agua (95:5 en volumen) (el volumen de la mezcla de etanol y agua es aproximadamente 10 veces el de las formas polimorfas iniciales) a 30°C durante 2 horas; la forma 2 se puede convertir en la forma 6 secándola en una estufa de vacío a 45°C durante 5 días; la forma 4 se puede convertir en la forma 7 secándola en una estufa de vacío a 45°C durante la noche; y la forma 4 se puede convertir en la forma 9 exponiéndola a una alta humedad.
Administración y composiciones farmacéuticas
Algunas realizaciones incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden el polimorfo de plinabulina descrito aquí y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicha composición puede administrarse a un sujeto como parte de un tratamiento terapéutico.
En algunas realizaciones, la composición puede incluir además uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el diluyente farmacéuticamente aceptable puede incluir Kolliphor® (polioxil 15 hidroxiestearato). En algunas realizaciones, el diluyente farmacéuticamente aceptable puede incluir propilenglicol. En algunas realizaciones, los diluyentes farmacéuticamente aceptables pueden incluir kolliphor y propilenglicol. En algunas realizaciones, los diluyentes farmacéuticamente aceptables pueden incluir kolliphor y propilenglicol, donde el kolliphor es aproximadamente el 40% en peso y el propilenglicol es aproximadamente el 60% en peso basado en el peso total de los diluyentes. En algunas realizaciones, la composición puede incluir además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Se pueden utilizar técnicas de formulación farmacéutica estándar para hacer las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, como las que se divulgan en Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. En consecuencia, algunas realizaciones incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de Plinabulina polimorfa o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y (b) un vehículo, diluyente, excipiente o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Otras realizaciones incluyen la coadministración del polimorfo de plinabulina y un agente terapéutico adicional en composiciones separadas o en la misma composición. Así, algunas realizaciones incluyen una primera composición
farmacéutica que comprende: (a) una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de plinabulina polimorfa o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y (b) un vehículo, diluyente, excipiente o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable; y una segunda composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional y (b) un vehículo, diluyente, excipiente o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable. Algunas realizaciones incluyen una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad segura y terapéuticamente eficaz del polimorfo de plinabulina o de sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional; y (c) un vehículo, diluyente, excipiente o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable.
La administración de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento puede realizarse a través de cualquiera de los modos de administración aceptados para los agentes que tienen utilidades similares, incluyendo, pero sin limitarse a ello, por vía oral, sublingual, bucal, subcutánea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intradérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal o intraocular. Las administraciones orales y parenterales son habituales en el tratamiento de las indicaciones que son objeto de las realizaciones preferentes.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Salvo en la medida en que algún medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Además, pueden incluirse diversos adyuvantes como los que se utilizan habitualmente en la técnica. Las consideraciones para la inclusión de diversos componentes en las composiciones farmacéuticas se describen, por ejemplo, en Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a Ed..
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son los azúcares, como la lactosa, la glucosa y la sacarosa; los almidones, como el almidón de maíz y la fécula de patata; la celulosa y sus derivados, como la carboximetilcelulosa sódica, la etilcelulosa y la metilcelulosa; el tragacanto en polvo; la malta; la gelatina; el talco; los lubricantes sólidos, como el ácido esteárico y el estearato de magnesio; el sulfato de calcio; aceites vegetales, como el aceite de cacahuete, el aceite de semilla de algodón, el aceite de sésamo, el aceite de oliva, el aceite de maíz y el aceite de teobroma; polioles, como el propilenglicol, la glicerina, el sorbitol, el manitol y el polietilenglicol; ácido algínico emulgentes, como el TWEENS; agentes humectantes, como el lauril sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes aromatizantes; agentes para la elaboración de comprimidos, estabilizadores; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones tampón de fosfato.
Las composiciones descritas en el presente documento se suministran preferentemente en forma de dosificación unitaria. Tal como se utiliza en el presente documento, una "forma de dosificación unitaria" es una composición que contiene una cantidad de un compuesto o una composición que es adecuada para su administración a un animal, preferentemente un sujeto mamífero, en una sola dosis, de acuerdo con la buena práctica médica. Sin embargo, la preparación de una forma de dosificación única o unitaria no implica que la forma de dosificación se administre una vez al día o una vez por curso de terapia. Dichas formas de dosificación se contemplan para ser administradas una, dos, tres o más veces al día y pueden ser administradas como infusión durante un período de tiempo (por ejemplo, de unos 30 minutos a unas 2-6 horas), o administradas como infusión continua, y pueden ser administradas más de una vez durante un curso de terapia, aunque no se excluye específicamente una única administración. El experto reconocerá que la formulación no contempla específicamente todo el curso de la terapia y tales decisiones se dejan para los expertos en la materia del tratamiento en lugar de la formulación.
Las composiciones útiles según lo descrito anteriormente pueden estar en cualquiera de una variedad de formas adecuadas para una variedad de rutas de administración, por ejemplo, para la administración oral, sublingual, bucal, nasal, rectal, tópica (incluyendo transdérmica e intradérmica), ocular, intracerebral, intracraneal, intratecal, intraarterial, intravenosa, intramuscular u otras rutas parentales de administración. El experto apreciará que las composiciones orales y nasales incluyen composiciones que se administran por inhalación, y que se elaboran utilizando las metodologías disponibles. Dependiendo de la ruta particular de administración deseada, se puede utilizar una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, cargas sólidas o líquidas, diluyentes, hidrótropos, agentes tensioactivos y sustancias encapsulantes. Pueden incluirse materiales farmacéuticamente activos opcionales, que no interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto o la composición. La cantidad de vehículo empleada junto con el compuesto o la composición es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para hacer formas de dosificación útiles en los procedimientos descritos en el presente documento se describen en las siguientes referencias, todas ellas incorporadas por referencia al presente documento: Modern Pharmaceutics, 4a edición, capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores, 2002) Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); yAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
Se pueden utilizar varias formas de dosificación oral, incluyendo formas sólidas como comprimidos, cápsulas (por ejemplo, cápsula de gel líquido y cápsula de gel sólido), gránulos y polvos a granel. Los comprimidos pueden ser
comprimidos, triturados, con recubrimiento entérico, con recubrimiento de azúcar, con recubrimiento de película o comprimidos múltiples, que contienen aglutinantes adecuados, lubricantes, diluyentes, agentes desintegradores, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes inductores de flujo y agentes fundentes. Las formas de dosificación oral líquida incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, y preparados efervescentes reconstituidos a partir de gránulos efervescentes, que contienen disolventes adecuados, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes fundentes, agentes colorantes y agentes aromatizantes.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosificación unitarias para la administración peroral son bien conocidos en la técnica. Los comprimidos suelen incluir adyuvantes convencionales compatibles farmacéuticamente como diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes como almidón, gelatina y sacarosa; disgregantes como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Para mejorar las características de fluidez de la mezcla de polvos se pueden utilizar glidantes como el dióxido de silicio. Pueden añadirse agentes colorantes, como los colorantes FD&C, para mejorar la apariencia. Los edulcorantes y los agentes aromatizantes, como el aspartamo, la sacarina, el mentol, la menta, la sacarosa y los sabores frutales, son adyuvantes útiles para los comprimidos masticables. Las cápsulas comprenden típicamente uno o más diluyentes sólidos divulgados anteriormente. La selección de los componentes del vehículo depende de consideraciones secundarias, como el sabor, el coste y la estabilidad en el estante, que no son críticas, y pueden ser fácilmente realizadas por un experto en la materia.
Las composiciones perorales también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de dichas composiciones son bien conocidos en la técnica. Los componentes típicos de los soportes para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones son el etanol, el glicerol, el propilenglicol, el polietilenglicol, la sacarosa líquida, el sorbitol y el agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica, el AVICEL RC-591, el tragacanto y el alginato sódico; los agentes humectantes típicos incluyen la lecitina y el polisorbato 80; y los conservantes típicos incluyen el metilparabeno y el benzoato sódico. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes, como los edulcorantes, los agentes aromatizantes y los colorantes mencionados anteriormente.
Dichas composiciones también pueden ser recubiertas por procedimientos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de tal manera que la composición en cuestión sea liberada en el tracto gastrointestinal en la proximidad de la aplicación tópica deseada, o en varios momentos para extender la acción deseada. Tales formas de dosificación incluyen típicamente, pero no se limitan a, uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos de Eudragit, ceras y goma laca.
Las composiciones aquí descritas pueden incluir opcionalmente otros activos farmacológicos.
Otras composiciones útiles para lograr la administración sistémica de los compuestos en cuestión incluyen formas de dosificación sublinguales, bucales y nasales. Dichas composiciones suelen incluir una o varias sustancias de relleno solubles, como la sacarosa, el sorbitol y el manitol, y aglutinantes como la acacia, la celulosa microcristalina, la carboximetilcelulosa y la hidroxipropilmetilcelulosa. También pueden incluirse los glidificantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y aromatizantes mencionados anteriormente.
Una composición líquida, formulada para uso oftálmico tópico, está formulada de manera que pueda ser administrada tópicamente en el ojo. La comodidad puede maximizarse en la medida de lo posible, aunque a veces las consideraciones de formulación (por ejemplo, la estabilidad del fármaco) pueden requerir una comodidad menos óptima. En el caso de que no se pueda maximizar la comodidad, el líquido puede formularse de forma que sea tolerable para el paciente para su uso tópico oftálmico. Además, un líquido oftálmico aceptable puede estar envasado para un solo uso o contener un conservante para evitar la contaminación en múltiples usos.
Para la aplicación oftálmica, las soluciones o medicamentos se preparan a menudo utilizando una solución salina fisiológica como vehículo principal. Las soluciones oftálmicas pueden mantenerse preferentemente a un pH cómodo con un sistema tampón adecuado. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizadores y tensioactivos convencionales, farmacéuticamente aceptables.
Los conservantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas aquí divulgadas incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, PHMB, clorobutanol, timerosal, fenilmercúrico, acetato y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo útil es, por ejemplo, el Tween 80. Asimismo, en las preparaciones oftálmicas aquí divulgadas pueden utilizarse diversos vehículos útiles. Estos vehículos incluyen, entre otros, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada.
Se pueden añadir ajustadores de tonicidad según sea necesario o conveniente. Incluyen, pero no se limitan a, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de tonicidad adecuado y oftálmicamente aceptable.
Pueden utilizarse diversos tampones y medios para ajustar el pH, siempre que la preparación resultante sea oftalmológicamente aceptable. Para muchas composiciones, el pH estará entre 4 y 9. En consecuencia, los tampones incluyen tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Se pueden utilizar ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario.
Los antioxidantes oftálmicamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Otros componentes excipientes que pueden incluirse en los preparados oftálmicos son los agentes quelantes. Un agente quelante útil es el edetato disódico (EDTA), aunque también pueden utilizarse otros agentes quelantes en lugar de éste o junto con él.
Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen la composición aquí divulgada. Las formulaciones tópicas pueden estar compuestas generalmente por un vehículo farmacéutico, un co-disolvente, un emulsionante, un potenciador de la penetración, un sistema de conservación y un emoliente.
Para la administración intravenosa, las composiciones aquí descritas pueden disolverse o dispersarse en un diluyente farmacéuticamente aceptable, como una solución salina o dextrosa. Se pueden incluir excipientes adecuados para lograr el pH deseado, incluyendo pero no limitándose a NaOH, carbonato de sodio, acetato de sodio, HCl y ácido cítrico. En varias realizaciones, el pH de la composición final oscila entre 2 y 8, o preferiblemente entre 4 y 7. Los excipientes antioxidantes pueden incluir bisulfito de sodio, bisulfito de sodio de acetona, formaldehido de sodio, sulfoxilato, tiourea y EDTA. Otros ejemplos no limitantes de excipientes adecuados que se encuentran en la composición intravenosa final pueden ser los fosfatos de sodio o de potasio, el ácido cítrico, el ácido tartárico, la gelatina y los hidratos de carbono como la dextrosa, el manitol y el dextrano. Otros excipientes aceptables se describen en Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52238-311 and Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65287-332. También pueden incluirse agentes antimicrobianos para conseguir una solución bacteriostática o fungistática, entre los que se incluyen, pero sin limitarse a ellos, el nitrato fenilmercúrico, el timerosal, el cloruro de bencetonio, el cloruro de benzalconio, el fenol, el cresol y el clorobutanol.
Las composiciones para la administración intravenosa pueden proporcionarse a los cuidadores en forma de uno más sólidos que se reconstituyen con un diluyente adecuado como agua estéril, solución salina o dextrosa en agua poco antes de la administración. En otras realizaciones, las composiciones se suministran en solución lista para ser administrada por vía parenteral. En otras realizaciones, las composiciones se proporcionan en una solución que se diluye aún más antes de la administración. En las realizaciones que incluyen la administración de una combinación de un compuesto descrito en el presente documento y otro agente, la combinación puede proporcionarse a los cuidadores como una mezcla, o los cuidadores pueden mezclar los dos agentes antes de la administración, o los dos agentes pueden administrarse por separado.
En algunas realizaciones, una dosis única de plinabulina polimorfa u otro agente terapéutico puede ser de aproximadamente 5 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 de superficie corporal, de aproximadamente 5 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2 de superficie corporal, de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2 de superficie corporal, de unos 10 mg/m2 a unos 80 mg/m2 de superficie corporal, de unos 10 mg/m2 a unos 50 mg/m2 de superficie corporal, de unos 10 mg/m2 a unos 40 mg/m2 de superficie corporal, de unos 10 mg/m2 a unos 30 mg/m2 de superficie corporal, de unos 135 mg/m2 a unos 100 mg/m2 de superficie corporal, de unos 13,5 mg/m2 a unos 80 mg/m2 de superficie corporal, de unos 13,5 mg/m2 a unos 50 mg/m2 de superficie corporal, de unos 13,5 mg/m2 a unos 40 mg/m2 de superficie corporal, de unos 13,5 mg/m2 a unos 30 mg/m2 de superficie corporal, de unos 15 mg/m2 a unos 80 mg/m2 de superficie corporal, de unos 15 mg/m2 a unos 50 mg/m2 de superficie corporal, o de unos 15 mg/m2 a unos 30 mg/m2 de superficie corporal. En algunas realizaciones, una dosis única de plinabulina polimorfa u otro agente terapéutico puede ser de unos 13,5 mg/m2 a unos 30 mg/m2 de superficie corporal. En algunas realizaciones, una dosis única de plinabulina polimorfa u otro agente terapéutico puede ser de unos 5 mg/m2, unos 10 mg/m2, unos 12,5 mg/m2, unos 13,5 mg/m2, unos 15 mg/m2, unos 17,5 mg/m2, unos 20 mg/m2, unos 22,5 mg/m2, unos 25 mg/m2, unos 27,5 mg/m2, unos 30 mg/m2, unos 40 mg/m2, unos 50 mg/m2, unos 60 mg/m2, unos 70 mg/m2, unos 80 mg/m2, unos 90 mg/m2, o unos 100 mg/m2, de superficie corporal.
En algunas realizaciones, una dosis única de plinabulina polimorfa u otro agente terapéutico puede ser de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 75 mg a unos 200 mg, de unos 10 mg a unos 100 mg, de unos 15 mg a unos 100 mg, de unos 20 mg a unos 100 mg, de unos 30 mg a unos 100 mg, de unos 40 mg a unos 100 mg, de unos 10 mg a unos 80 mg, de unos 15 mg a unos 80 mg, de unos 20 mg a unos 80 mg, de unos 30 mg a unos 80 mg, de unos 40 mg a unos 80 mg, de unos 10 mg a unos 60 mg, de unos 15 mg a unos 60 mg, de unos 20 mg a unos 60 mg, de unos 30 mg a unos 60 mg, o de unos 40 mg a unos 60 mg, En algunas realizaciones, una dosis única de plinabulina polimorfa u otro agente terapéutico puede ser de unos 20 mg a unos 60 mg, de unos 27 mg a unos 60 mg, de unos 20 mg a unos 45 mg, o de unos 27 mg a unos 45 mg. En algunas realizaciones, una dosis única del polimorfo de plinabulina u otro agente terapéutico puede ser de unos 5 mg, unos 10 mg, unos 12,5 mg, unos 13,5 mg, unos 15 mg, unos 17,5
mg, unos 20 mg, unos 22,5 mg, unos 25 mg, unos 27 mg, unos 30 mg, unos 40 mg, unos 50 mg, unos 60 mg, unos 70 mg, unos 80 mg, unos 90 mg, unos 100 mg, unos 125 mg, unos 150 mg o unos 200 mg.
El período de administración puede ser un ciclo de tratamiento de varias semanas, siempre y cuando el tumor permanezca bajo control y el régimen sea tolerado clínicamente. En algunas realizaciones, puede administrarse una dosis única de plinabulina polimorfa u otro agente terapéutico una vez a la semana, y preferiblemente una vez en cada uno de los días 1 y 8 de un ciclo de tratamiento de tres semanas (21 días). En algunas realizaciones, una dosis única de plinabulina polimorfa u otro agente terapéutico puede administrarse una vez a la semana, dos veces a la semana, tres veces a la semana, cuatro veces a la semana, cinco veces a la semana, seis veces a la semana o diariamente durante un ciclo de tratamiento de una, dos, tres, cuatro o cinco semanas. La administración puede ser en el mismo o diferente día de cada semana del ciclo de tratamiento.
El ciclo de tratamiento puede repetirse siempre que el régimen sea tolerado clínicamente. En algunas realizaciones, el ciclo de tratamiento se repite durante n veces, donde n es un número entero en el intervalo de 2 a 30. En algunas realizaciones, n es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. En algunas realizaciones, un nuevo ciclo de tratamiento puede ocurrir inmediatamente después de la finalización del ciclo de tratamiento anterior. En algunas realizaciones, un nuevo ciclo de tratamiento puede ocurrir un período de tiempo después de la finalización del ciclo de tratamiento anterior.
En algunas realizaciones, las composiciones aquí descritas pueden utilizarse en combinación con otros agentes terapéuticos. En algunas realizaciones, las composiciones aquí descritas pueden administrarse o utilizarse en combinación con tratamientos como la quimioterapia, la radiación y las terapias biológicas.
Ejemplos
Ejemplo 1.
Una muestra de compuesto de plinabulina se agitó en etanol y se calentó a reflujo. Se añadió etanol en porciones para mantener el reflujo hasta que toda la muestra se disolvió para dar una solución amarilla clara. Se necesitaron 124,7 g de etanol para disolver completamente la muestra a reflujo. A continuación, se dejó enfriar la solución y se controló la precipitación. Se observó un precipitado cuando la solución estaba a 49 °C. La mezcla se recalentó a reflujo proporcionando una solución amarilla clara. La solución caliente se transfirió a un matraz Erlenmeyer más grande con un aclarado de etanol de 9,45 g (para imitar una filtración en caliente). A esta solución en reflujo se añadieron 6,6 g de agua (aproximadamente un 5 % de agua en etanol). Esta solución se dejó enfriar lentamente con agitación. Se observó un precipitado cuando la solución se enfrió a 70 °C. En este punto se añadió lentamente agua adicional (128,6 g) haciendo que precipitara una gran cantidad de sólido. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación. Los sólidos se filtraron a 17°C y se lavaron tres veces con 20 g de agua. Se añadieron 134 g de agua al filtrado, lo que dio lugar a una solución turbia, con una cantidad insuficiente de sólidos para filtrar. Se añadieron 137 g más de agua en un intento de precipitar más producto, pero no se recuperó ningún sólido adicional. El sólido se secó a 40 - 45 °C durante 3 días para dar 4,73 g, 97,5 % de recuperación. El análisis por XRPD mostró que el producto era monohidrato de plinabulina (forma 1). El análisis por Karl Fischer mostró que el nivel de humedad era del 4,9%.
El análisis por KF después del secado a 45 °C bajo vacío durante 70 horas adicionales indicó que el nivel de humedad había disminuido a 4,1%. La XRPD de esta muestra indicó que se trataba de monohidrato de plinabulina (forma 1). Esta muestra se colocó en una bolsa de guantes en un recipiente abierto con un recipiente abierto de agua y se controló el nivel de humedad. Después de 4 horas, el nivel de humedad se midió en un 5,0 %. Después de 18,5 horas, el nivel de humedad se midió en un 4,8% y después de 51 horas el resultado de KF fue de 4,9%.
Ejemplo 2.
Una muestra del compuesto de plinabulina (4,92 g) se agitó en etanol (147,6 g) y se calentó a reflujo (totalmente soluble a 75 °C). A continuación, se dejó enfriar la solución y se controló la precipitación. Se observó un precipitado cuando la solución estaba a 48 °C. La mezcla se recalentó a reflujo proporcionando una solución amarilla clara. A la solución caliente se añadieron 295 g de agua (aproximadamente el doble de la masa de etanol) dejando que la mezcla se enfriara durante la adición. Se observó un precipitado tras cargar aproximadamente 150 mL de agua con la temperatura a 48 °C. Esta solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se lavaron tres veces con 20 g de agua. El sólido se secó a 40 - 45 °C durante 2,5 días para dar 4,82 g, 98,0 % de recuperación. El análisis por XRPD mostró que el producto era una mezcla de monohidrato de plinabulina (Forma 1) (mayor) y plinabulina anhidra (Forma 3) (menor). El análisis por Karl Fischer mostró que el nivel de humedad era del 5,0%. El análisis por KF tras el secado a 45 °C en vacío durante otras 70 horas indicó que el nivel de humedad había disminuido al 4,4%. El XRPD de esta muestra indica que era esencialmente sin cambios, una mezcla de las formas 1 y 3 con picos adicionales (en torno a 12,26°, 15,19°y 28,79° 20 grados). Esta muestra se colocó en una bolsa de guantes en un recipiente abierto con un recipiente abierto de agua y se controló el nivel de humedad. Después de 4 horas, el nivel de humedad se midió en un 5,0 %. Después de 18,5 horas, el nivel de humedad se midió en un 4,9% y después de 51 horas el resultado del KF fue de 5,1%.
Ejemplo 3
Se disolvió una muestra de compuesto de plinabulina en 1,2-propanediol con agitación vigorosa o calentamiento suave (50 °C). Después de 4 horas, la muestra mostraba picos asociados a la Forma 3. Después de agitarla durante el fin de semana, la muestra se diluyó en agua y se convirtió por completo en monohidrato de plinabulina (Forma 1), sin que hubiera picos asociados a la Forma 3 cristalina en los escaneos XRPD. Un resultado similar se observó para el experimento en etanol / agua, con picos muy pequeños observados para la Forma 3 a 1 hora y 4 horas y sólo la Forma 1 observada después de 66 horas.
Ejemplo 4
En un procedimiento de reprocesamiento, se disolvió un compuesto de plinabulina (Forma 3) en etanol en una proporción de 1:25 (en peso) a reflujo. Esta solución se filtró a una temperatura superior a 50 °C y el filtrado se combinó con una masa igual de agua para obtener el producto. Puede ser conveniente recalentar la solución de etanol filtrado antes de añadir toda la cantidad de agua y añadir aproximadamente un 5 % de agua (en relación con el etanol) y agitar esta solución a aproximadamente 70 °C para asegurar la conversión a la forma 1. A continuación, se puede añadir más agua y enfriar la mezcla para aislar el producto por filtración. La muestra se puede secar durante un período prolongado para reducir el contenido de humedad medido por el análisis Karl Fisher. Una de las muestras se secó durante tres días, lo que dio como resultado un análisis Kf de 4,9% de humedad. El secado durante tres días más redujo el resultado del KF a un 4,1%.
La exposición del producto seco a un ambiente húmedo elevó el nivel de humedad hasta aproximadamente el 5 %, donde pareció permanecer estable. Una muestra con un 4,1% de humedad se expuso a un recipiente abierto de agua en una bolsa de guantes durante 4 horas, aumentando el nivel de humedad al 5,0%. Tras 14,5 horas adicionales en este entorno, el nivel de humedad de la muestra se midió en un 4,8%. Tras un total de 51 horas, el resultado del KF fue del 4,9%.
Ejemplo 5
Un lote de plinabulina con un análisis KF de aproximadamente 3,1% para el contenido de agua se añadió a una mezcla de kolliphor (40% en peso) y propilenglicol (60% en peso). Se formaron partículas insolubles en la solución, y se determinó que las partículas insolubles eran plinabulina anhidra (Forma 3). El lote fue reprocesado según los pasos descritos en la FIG. 29 para formar el monohidrato de plinabulina (Forma 1). El análisis por KF mostró que el contenido de agua de la plinabulina reprocesada era de aproximadamente un 5,1%, lo que coincide con el contenido de agua teórico para el monohidrato. El monohidrato de plinabulina (forma 1) se disolvió completamente en una mezcla de kolliphor (40% en peso) y propilenglicol (60% en peso) y no se formaron partículas insolubles en la solución. Por lo tanto, la monohidrato de plinabulina (Forma 1) mostró una mejor solubilidad que las composiciones de plinabulina que contienen plinabulina anhidra (Forma 3).
Ejemplo 6
El monohidrato de plinabulina (Forma cristalina 1) se caracterizó mediante XRPD (cristalina, Figura 1), microscopía óptica (Figura 2), DSC (Figura 3a), TGA (Figura 3B) y KF.
Los datos de DSC se recogieron utilizando un TA Instruments Q10 DSC. Por lo general, las muestras (~2 mg) se colocaron en bandejas de muestras de aluminio herméticas y se exploraron de 30 a 300 °C a una velocidad de 10 °C/min bajo una purga de nitrógeno de 50 mL/min. Los datos del TGA se recogieron utilizando un TGA Q500 de TA Instruments. Por lo general, las muestras (~10 mg) se colocaron en un platillo de aluminio abierto, previamente tarado, y se escanearon de 30 a 300 °C a una velocidad de 10 °C/min utilizando una purga de nitrógeno a 60 mL/min. Los patrones de difracción de rayos X en polvo se obtuvieron utilizando un Bruker D8 Advance equipado con una fuente de radiación Cu Ka (1,54 °A), un soporte de muestras de 9 posiciones y un detector LYNXEYE Super Speed. Normalmente, la duración de cada exploración era de 180 segundos y el intervalo de 20 era de 4 a 40°. Las muestras se colocaron en soportes de placas de silicona con fondo cero. Las muestras se analizaron con un analizador gravimétrico de sorción de agua Aquadyne DVS-2. La humedad relativa se ajustó entre el 2 y el 95% y el peso de la muestra se controló y registró continuamente.
El XRPD mostró que el material es cristalino. Los datos del DSC mostraron una amplia endotermia (pico máximo a 141°C, probablemente pérdida de agua), un pequeño evento exotérmico (pico máximo a 164°C) y un agudo evento endotérmico (pico máximo a 268 °C). El TGA indicó una pérdida del 5,26% de la masa a unos 130°C (probable pérdida de agua). El análisis KF también mostró que el material contiene agua en un 5,25 % en peso.
Una muestra de monohidrato de plinabulina (Forma 1) se colocó en una estufa de vacío a 50 °C durante la noche y el fin de semana. La muestra se mantuvo estable durante los estudios de secado y no se produjo ningún cambio de peso durante el proceso de secado.
Se realizó un experimento de DVS con el monohidrato de plinabulina (forma 1). La muestra ganó ~ 0,1% de masa al 95% de HR que se perdió al secarse al 0% de HR sin histéresis. La muestra post-DVS se analizó mediante XRPD, lo que confirmó que no se había producido ninguna transformación. La Figura 3C muestra el gráfico de la isoterma DVS. El patrón XRPD de la muestra pre-DVS (monohidrato de plinabulina de forma 1) se superpone con los patrones XRPD de la muestra post-DVS (monohidrato de plinabulina de forma 1).
La muestra de monohidrato de plinabulina (Forma 1) se colocó en un ambiente de alta humedad durante 13 días y permaneció estable sin cambio de masa. Las muestras pre-DVS y post-DVS no mostraron ningún cambio en el patrón XRPD.
La prueba DVS de los sólidos de la Forma 2 mostró que la muestra de la Forma 2 perdió aproximadamente un 7 % de masa a aproximadamente un 80 % de HR. La muestra post-DVS difiere de la muestra pre-DVS según el análisis del patrón XRPD.
La prueba DVS de los sólidos de la Forma 3 mostró que la muestra de la Forma 3 perdió aproximadamente 0,2% de masa a 90% de HR. La muestra post-DVS difiere de la muestra pre-DVS según el análisis del patrón XRPD.
La prueba DVS de los sólidos de la Forma 4 mostró que la muestra de la Forma 3 perdió masa en la prueba. La muestra post-DVS difiere de la muestra pre-DVS según el análisis del patrón XRPD.
El monohidrato de plinabulina (Forma 1) se mantuvo estable durante las pruebas de DVS y de secado. En comparación, otras formas polimorfas eran inestables y mostraban cambios de peso durante las pruebas de DVS. Los resultados de las pruebas han demostrado que la forma 1 es más estable que las otras formas polimorfas. Ejemplo 7
Un compuesto de plinabulina se sometió a lodos en 15 disolventes/mezclas de disolventes diferentes, como se muestra en la Tabla 9, a 15° C y 45 °C durante 3 días para medir la solubilidad gravimétrica. Se añadieron unos 70 mg de sólido a un vial para cada experimento, seguido de la adición de 0,7 mL de los respectivos disolventes. A continuación, se centrifugó la lechada y el sobrenadante se añadió a viales previamente pesados y se evaporó a sequedad al vacío. Los viales con los sólidos restantes se pesaron de nuevo para calcular la solubilidad. El compuesto es muy soluble en THF y tenía una solubilidad de moderada a baja en los demás disolventes probados. Los datos de solubilidad se muestran en la Tabla 10.
Tabla 10. Datos de solubilidad gravimétrica del monohidrato de plinabulina en varios disolventes.
Durante el análisis de solubilidad gravimétrica, el monohidrato de plinabulina (Forma 1) se sometió a lodos en varios disolventes a 15 °C y a 45 °C. Después de la centrifugación, los sólidos obtenidos se analizaron como torta húmeda por XRPD. Las muestras que no eran de la forma 1 se secaron en una estufa de vacío y se volvieron a analizar por XRPD. Se observaron las formas 2, 3, 4, 5, 6 y 7. Estos resultados se muestran en la tabla 11.
Tabla 11. Resultados de XRPD de los experimentos con lechada en varios disolventes antes y después del secado
Los experimentos de cristalización por evaporación se establecieron evaporando (a temperatura ambiente) soluciones del monohidrato de plinabulina en varios disolventes. Estas soluciones se obtuvieron durante el análisis de solubilidad gravimétrica a 15 °C y a 45 °C y fueron de diferentes concentraciones. Los sólidos obtenidos fueron analizados por XRPD. Se observó la forma 8. Estos resultados se muestran en la tabla 12.
Tabla 12. Resultados de XRPD de los experimentos de cristalización por evaporación
Se llevaron a cabo seis experimentos de cristalización por enfriamiento y un experimento de lechada. Los resultados de estos experimentos se muestran en la Tabla 13.
Tabla 13. Resultados de XRPD de los experimentos de cristalización por enfriamiento
Ejemplo 8
Se probó la conversión de las distintas formas cristalinas en otras formas a escala de 200 mg.
Se llevó a cabo un experimento de ampliación de la Forma 3 a escala de 200 mg mediante la suspensión de sólidos de la Forma 1 en 2 mL de etanol a temperatura ambiente durante la noche para producir la Forma 3.
Se llevó a cabo un experimento de ampliación de la Forma 2 a escala de 200 mg mediante la suspensión de los sólidos de la Forma 1 en 2 mL de alcohol isopropílico a 30 °C durante la noche.
Se llevó a cabo un experimento de ampliación de la Forma 4 a escala de 200 mg mediante la suspensión de los sólidos de la Forma 1 en 2 mL de MeOH a 30 °C durante la noche.
Los sólidos de la forma 3 se lisaron en una mezcla de 95:5 EtOH: agua a 30 °C durante 2 horas y se analizaron por XRPD para mostrar la conversión a la forma 1.
Los sólidos de la Forma 2 se lisaron (2071-16-1) en una mezcla 95:5 EtOH:agua a 30 °C durante 2 horas y se analizaron por XRPD para mostrar la conversión a la Forma 1.
Los sólidos de la forma 4 se lisaron en una mezcla 95:5 EtOH:agua a 30 °C durante 2 horas y se analizaron por XRPD para mostrar la conversión a la forma 1.
El monohidrato de plinabulina (forma 1) permaneció estable cuando se secó a 50 °C al vacío durante el fin de semana. No hubo ningún cambio en la forma sólida cuando la forma 1 se expuso a una alta humedad (> 95 % HR) durante 13 días. La forma 1 demostró ser estable durante el proceso de fabricación, incluido el proceso de secado. La forma 1 también era estable en diversas condiciones de humedad. Por otra parte, las formas cristalinas se convierten en la forma I monohidratada cuando se exponen a la humedad. Por lo tanto, la forma 1 es la forma cristalina más estable y la más viable para el proceso de fabricación.
Claims (12)
1. Un monohidrato de plinabulina en forma cristalina, que presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos tres picos característicos seleccionados del grupo que consiste en picos a 8,1°, 13,1°, 16,3°, 23,9°, 24,2°, 24,5°, y 26,6° 20, y preferentemente al menos picos a 8,1°, 13,1°, 16,1°, 16,3°, 19,8°, 22,9°, 23,9°, 24,2°, 24,5°, 26,6°, y 29,3°20 basados en una fuente de K-alfa del cobre.
2. El monohidrato de plinabulina de la reivindicación 1, en el que la forma cristalina tiene un punto de fusión de 267°C.
3. El monohidrato de plinabulina de la reivindicación 1, que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido con picos endotérmicos a 141 °C y 267 °C.
4. Una composición de plinabulina, que comprende más del 50%, 75%, preferiblemente más del 90%, 95%, 98%, y más preferiblemente más del 99%, en peso del monohidrato de plinabulina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, basado en el peso total de la composición.
5. Un recipiente estéril, que comprende un monohidrato de plinabulina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en forma sólida.
6. Un procedimiento de preparación de un monohidrato de plinabulina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición de plinabulina de la reivindicación 4, que comprende:
combinar plinabulina y un primer sistema de disolventes para formar una primera mezcla;
calentar la primera mezcla hasta una temperatura comprendida entre 50 °C y 90 °C; y
enfriar la primera mezcla para formar un primer precipitado.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, que comprende además filtrar antes de enfriar la primera mezcla, y añadir agua a la primera mezcla antes de calentarla.
8. El procedimiento de la reivindicación 6 o 7, en el que el primer sistema de disolventes es:
agua,
alcohol, preferentemente seleccionado entre metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico y alcohol n-butílico o una mezcla de los mismos; y más preferentemente etanol; o
una mezcla de agua y alcohol.
9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que comprende además:
combinar el primer precipitado y un segundo disolvente para formar una segunda mezcla;
calentar la segunda mezcla hasta una temperatura comprendida entre 50 °C y 90 °C;
enfriar la segunda mezcla para formar un segundo precipitado; y
filtrar el segundo precipitado y lavar el segundo precipitado.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el segundo disolvente es agua,
alcohol, preferentemente seleccionado entre metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol tert-butílico y alcohol n-butílico; o una mezcla de los mismos, más preferentemente etanol,
o una mezcla de agua y alcohol.
11. El procedimiento de la reivindicación 9 o 10, que comprende además:
mantener la primera mezcla a una temperatura comprendida entre 70 °C y 78 °C durante 1 hora antes de enfriar la primera mezcla;
añadir agua a la primera mezcla y enfriar la primera mezcla hasta 50 °C a 60 °C; filtrar y lavar el primer precipitado;
calentar la segunda mezcla hasta 70 °C a 78 °C;
mantener la segunda mezcla a una temperatura de reflujo durante 1 hora antes de enfriar la segunda mezcla; y
enfriar la segunda mezcla añadiendo agua,
y en el que el primer disolvente es etanol y el segundo disolvente es etanol.
12. Un procedimiento de preparación de un monohidrato de plinabulina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición de plinabulina de la reivindicación 4, que comprende:
mezclar plinabulina, etanol y agua para formar una mezcla, en la que la proporción entre etanol y agua está en el intervalo de 15:1 a 20:1 en volumen y la mezcla se agita durante al menos dos horas.
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