ES2922425T3 - Profármacos de NSAIA con velocidades de penetración en piel y membranas muy elevadas y sus nuevos usos medicinales - Google Patents

Profármacos de NSAIA con velocidades de penetración en piel y membranas muy elevadas y sus nuevos usos medicinales Download PDF

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Abstract

Se diseñaron y sintetizaron los nuevos profármacos de AINE cargados positivamente en las fórmulas generales (1, 2a, 2b, 2c o 2d) "Estructura 1, 2a, 2b, 2c o 2d". Los compuestos de las fórmulas generales (1, 2a, 2b, 2c o 2d) "Estructura 1, 2a, 2b, 2c o 2d" indicadas anteriormente se pueden preparar a partir de sales metálicas, sales de bases orgánicas o sales de bases inmovilizadas de NSAIA. con compuestos halogenuros adecuados. Los grupos amino cargados positivamente en los profármacos de esta invención aumentan en gran medida la solubilidad de los fármacos en agua y se unirán a la carga negativa en el grupo de cabeza de fosfato de la membrana. Así, la concentración local del exterior de la membrana o piel será muy alta y facilitará el paso de estos profármacos desde una región de alta concentración a una región de baja concentración. Esta unión alterará un poco la membrana y puede hacer espacio para la porción lipofílica del profármaco. Cuando las moléculas de la membrana se mueven, la membrana puede "agrietarse" un poco debido a la unión del profármaco. Esto permitirá que el profármaco se inserte en la membrana. A pH 7,4, solo se protona alrededor del 99% del grupo amino. Cuando el grupo amino no está protonado, el enlace entre el grupo amino del profármaco y el grupo de cabeza de fosfato de la membrana se disociará y el profármaco entrará en la membrana por completo. Cuando el grupo amino del profármaco cambia al otro lado de la membrana y, por lo tanto, se protona, el profármaco pasa al citosol, una solución o suspensión acuosa concentrada semilíquida. Estos profármacos se pueden usar para tratar y prevenir la diabetes (tipo I y/o tipo II), niveles anormales de glucosa y lípidos en sangre, accidentes cerebrovasculares, infartos de miocardio y otras enfermedades cardíacas y vasculares, enfermedades de Alzheimer, enfermedades de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas, psoriasis, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso sistémico (LES), hepatitis autoinmune, esclerosis múltiple (EM) y otras enfermedades autoinmunes, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), distrofia muscular oculofaríngea (OPMD) y otros trastornos musculares, hemorroides inflamadas, criptitis , otras afecciones inflamatorias del anorrecto y prurito anal, prostatitis, prostatocistitis, venas varicosas, inflamación autoinmune del hígado, inflamación autoinmune del riñón, inflamación de las venas y otras inflamaciones, cánceres de piel, cáncer de mama, cáncer de colon y recto, cáncer oral y otros cánceres , cicatrices, lesiones cutáneas vasculares anormales, marcas de nacimiento, lunares (nevos), papilomas cutáneos, manchas de envejecimiento (manchas hepáticas) y otros trastornos de la piel. Estos profármacos se pueden administrar por vía transdérmica sin la ayuda de potenciadores de penetración en la piel. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Profármacos de NSAIA con velocidades de penetración en piel y membranas muy elevadas y sus nuevos usos medicinales
Campo técnico
La presente invención se refiere al diseño y la preparación de profármacos solubles en agua y cargados positivamente de agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAIA) con velocidades de penetración muy altas en las barreras de piel, cicatrices, sangre-leche y sangre-cerebro, y sus nuevos usos medicinales en el tratamiento y la prevención de la diabetes (tipo I y II), los niveles anormales de glucosa y lípidos en la sangre, el accidente cerebrovascular, el ataque cardíaco y otras enfermedades cardíacas y vasculares, enfermedades de Alzheimer, enfermedades de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas, psoriasis, lupus eritematoso discoide, lupus sistémico eritematoso (SEL), hepatitis autoinmunitaria, esclerodermia, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide, polimiositis, esclerodermia, tiroiditis de Hashimoto, diabetes mellitus juvenil, enfermedad de Addison, vitíligo, anemia perniciosa, glomerulonefritis y fibrosis pulmonar, esclerosis múltiple (MS), enfermedad de Crohn, y otras enfermedades autoinmunitarias, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaríngea (OPMD), distrofia miotónica (MD), distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiositis (PM), dermatomiositis (DM), miositis por cuerpos de inclusión (IBM) y otros trastornos musculares, hemorroides, hemorroides inflamadas, proctitis posterior a la irradiación (ficticia), colitis ulcerosa crónica, criptitis, otras afecciones inflamatorias del anorrecto y prurito anal, prostatitis, prostatocistitis, venas varicosas, inflamación autoinmunitaria del hígado, inflamación autoinmunitaria del riñón, inflamación de colon-recto, inflamación del intestino, inflamación de las venas, inflamación vascular y otras inflamaciones, cánceres de piel, cáncer de mama, cáncer de colon-recto, cáncer oral, cáncer de pulmón y otros cánceres del sistema respiratorio, cáncer de útero, cáncer genital, cáncer de órganos urinarios, leucemia y otros cánceres de sangre y tejidos linfáticos y otros cánceres, cicatrices, lesiones vasculares anormales de la piel, marcas de nacimiento, lunares (nevus), marcas en la piel, manchas de envejecimiento (manchas hepáticas) y otros trastornos de la piel. Estos profármacos se pueden administrar por vía transdérmica sin la ayuda de potenciadores de penetración en la piel.
Antecedentes de la técnica
Los NSAIA se usan para el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoide, la osteoartritis y la espondilitis anquilosante. Los NSAIA se usan solos o como complemento en el tratamiento del cólico biliar, la fiebre y el dolor de la episiotomía. También se usan en el tratamiento de la gota, migrañas agudas y cólicos renales y en el tratamiento de la inflamación posoperatoria en pacientes que se someten a extracción de cataratas. La aspirina se usa para prevenir enfermedades cardíacas y vasculares.
Desafortunadamente, una serie de efectos secundarios se asocian con el uso de los NSAIA, más notablemente trastornos gastrointestinales como dispepsia, sangrado gastroduodenal, ulceraciones gástricas y gastritis. Fishman (Fishman; Robert, patente de EE.UU. núm. 7,052,715) indicó que un problema adicional asociado con los medicamentos orales, es que los niveles de concentración que se deben alcanzar en el torrente sanguíneo deben ser significativos para tratar de manera efectiva las áreas distales de dolor o inflamación. Estos niveles son a menudo mucho más altos de lo que sería necesario si fuera posible apuntar con precisión al sitio particular del dolor o de la lesión. Fishman y otros (Van Engelen y otros, patente de EE.UU. núm. 6,416,772;Macrides y otros, patente de EE.UU. núm. 6,346,278;Kirby y otros, patente de EE.UU. núm. 6,444,234,Pearson y otros, patente de EE.uU. núm. 6,528,040, y Botknecht y otros, patente de EE.UU. núm. 5,885,597) intentaron desarrollar un sistema de suministro para aplicación transdérmica mediante formulación. Song y otros, desarrollaron un sistema de suministro transdérmico de fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende sal de dietilamonio de diclofenaco (Song y otros, Patente de EE. UU. núm. 6,723,337). Donati y otros, desarrollaron un emplasto para uso tópico que contiene heparina y diclofenaco. (Donati y otros, Patente de EE.UU., núm. 6,592,891). Kawaji y otros, desarrollaron un parche oleoso para uso externo que contiene diclofenaco sódico (Kawaji y otros, Patente de EE. UU. núm. 6,262,121). Effing y otros, desarrollaron un dispositivo para la administración transdérmica de diclofenaco (Effing y otros, Patente de Ee. UU. núm. 6,193,996). Sin embargo, es muy difícil suministrar niveles plasmáticos terapéuticamente efectivos de NSAIA en el huésped mediante formulación. Susan Milosovich y otros, diseñaron y prepararon testosterona-4-dimetilaminobutirato.HCl (TSBH), que tiene una porción lipófila y un grupo amino terciario que existe en forma protonada a pH fisiológico. Descubrieron que el profármaco (TSBH) se difunde a través de la piel humana ~ 60 veces más rápido que el propio fármaco (TS) [Susan Milosovich y otros, J. Pharm. Sci., 82, 227(1993).
Wiwattanawongsa, K., Tantishaiyakul, V., Lomlim, L. y otros, Experimental and Computational Studies of Epithelial Transport of Mefenamic Acid Ester Prodrugs. Pharm Res 22, 721-727 (2005). https://doi.org/10.1007/s11095-005-2587-6, describen una serie de derivados de éster del ácido mefenámico que se sintetizaron con el objetivo de suprimir la toxicidad gastrointestinal local del ácido mefenámico. Se usó un método computacional para asistir en el diseño del profármaco y obtener información sobre la relación estructural de estos compuestos como sustratos de la glicoproteína P (P-gp). Los profármacos se estudiaron para su estabilidad enzimática, permeabilidad bidireccional a través de la monocapa de Caco-2 y su potencial como moduladores de transportadores.
El documento EP0289262 describe ésteres de alquilo de amonio cuaternario y tioésteres de fármacos antiinflamatorios no esteroideos ácidos (NSAIA). Estos ésteres y tioésteres mostraron el perfil antiinflamatorio de los NSAIA originales con una irritación gastrointestinal muy reducida, lo que proporciona una separación más favorable de la actividad terapéutica y los efectos secundarios toxicológicos que los NSAIA originales.
Venuti, MC, Young, JM, Maloney, PJ y otros, Synthesis and Biological Evaluation of Q-(N,N,N-Trialkylammonium)alkyl Esters and Thioesters of Carboxylic Acid Nonsteroidal Antiinflammatory Agents. Pharm Res 6, 867-873 (1989). https://doi.org/10.1023/A:1015960522189 describen una serie de nuevos derivados de éster y tioéster de a>-(N,N,N-trialquilamonio)alquilo [RCOM(CH2)nNR3+X , M= O o S,n= 2-6,X= I o Cl] de 11 agentes de ácido carboxílico antiinflamatorio no esteroideo (naproxeno, ketorolaco, indometacina, ibuprofeno, sulindaco, ketoprofeno, ácido flufenámico, ácido mefenámico, zomepiraco, etodolaco y tifuraco) que se prepararon y evaluaron por sus efectos antiinflamatorios, analgésicos y propiedades erosivas gastrointestinales. En general, cada profármaco retuvo la actividad antiinflamatoria característica del fármaco original correspondiente pero exhibió propiedades erosivas gastrointestinales moderadamente reducidas y potencias analgésicas significativamente reducidas. Este perfil probablemente se deba a una combinación de factores que incluyen la velocidad de hidrólisis de los ésteres en el estómago, el intestino y el plasma, cambios en el lugar de absorción del profármaco o antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) y patrones de disposición metabólica alterados que resultan de estos cambios. Los resultados obtenidos de los compuestos de esta serie indican que los ésteres de esta clase general pueden ofrecer un medio para modular tanto la solubilidad acuosa/lipídica como los índices de escisión hidrolítica/enzimática de los profármacos NSAIA que potencialmente poseen una relación terapéutica más favorable de antiinflamatorio a actividad erosiva gastrointestinal.
El documento GB 1,187,259, describe ésteres de ácido 2-anilino-nicotínico. Se describen nuevos compuestos de fórmula y sus sales de adición de ácidos con ácidos no tóxicos, especialmente clorhidratos, en los que A representa un radical alquileno inferior lineal o ramificado que tiene preferentemente de 2-4 átomos de carbono; R1 y R2 tomados por separado representan radicales alquilo inferiores, o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan una estructura heterocíclica que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros que puede contener otro heteroátomo, especialmente pirrolidino, piperazino, por ejemplo, I-fenil-4-piperazino, piperidino o morfolino; y R3 y K4 son idénticos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un radical alquilo inferior, alcoxi inferior o halogenalquilo inferior, especialmente trifluorometilo (en donde el término "inferior" denota radicales que tienen a lo máximo 4 átomos de carbono), se preparan ya sea mediante la reacción de un ácido de fórmula II con un cloruro de aminoalquilo de fórmula C1ANR1R2 o un cloruro de ácido del ácido de fórmula II con un aminoalcohol de fórmula HOA.R1.R2. Las composiciones farmacéuticas que tienen actividad antipirética, antiinflamatoria, analgésica y anestésica local en formas convencionales para administración oral, rectal, tópica o parenteral comprenden un nuevo compuesto o sal como la anterior y un diluyente.
El documento US3420871 describe aminoésteres de ácidos N-fenilantranílicos sustituidos en las posiciones 2 y 3 por halógeno o metilo y opcionalmente sustituidos en la posición 6 por cloro; y sales de amonio cuaternario y de adición de ácido. Los compuestos tienen actividad antiinflamatoria y se pueden producir esterificando un ácido N-fenilantranílico sustituido o uno de sus derivados con un aminoalcohol o uno de sus derivados.
Descripción de la invención
Problema técnico
Algunos NSAIA se usaron con fines medicinales durante más de 100 años. Los NSAIA están indicados para el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoide y la osteoartritis, el alivio del dolor leve a moderado, la reducción de la fiebre y el tratamiento de la dismenorrea. Son las drogas más usadas en el mundo.
Desafortunadamente, una serie de efectos secundarios están asociados con el uso de los NSAIA, más notablemente trastornos gastrointestinales como dispepsia, acidez estomacal, vómitos, sangrado gastroduodenal, ulceraciones gástricas y gastritis. La hemorragia gastroduodenal inducida por los NSAIA generalmente es indolora, pero puede conducir a la pérdida de sangre fecal y puede causar una anemia por deficiencia de hierro persistente.
Los sistemas de administración transdérmica ayudan a evitar dañar directamente el tracto gastrointestinal y la inactivación de los fármacos causada por el "metabolismo de primer paso" en el tracto gastrointestinal y el hígado. La administración transdérmica tradicional de fármacos mediante el uso de potenciadores de penetración en la piel tiene limitaciones. Primero, las tasas de penetración son muy bajas (en una escala de |jg/cm2/h). En segundo lugar, entrarán grandes cantidades de potenciador en el cuerpo del huésped que pueden causar efectos secundarios muy graves.
Solución técnica
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 1 de las reivindicaciones adjuntas.
De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la preparación del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 como se reivindicó en la reivindicación 2 de las reivindicaciones adjuntas.
De acuerdo con un tercer aspecto de la invención, se proporciona una composición de conformidad con la reivindicación 5 de las reivindicaciones adjuntas.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención o una composición de acuerdo con el tercer aspecto, para uso en el tratamiento de una afección tratable por los NSAIA como se reivindicó en la reivindicación 9 de la reivindicaciones adjuntas.
De acuerdo con un quinto aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención o una composición de acuerdo con el tercer aspecto de la invención para uso en los tratamientos establecidos en la reivindicación 11 de las reivindicaciones adjuntas.
De acuerdo con un sexto aspecto de la invención, se proporciona un sistema de aplicación terapéutica transdérmica de conformidad con la reivindicación 12 de las reivindicaciones adjuntas.
De acuerdo con un séptimo aspecto de la invención, se proporciona un sistema de aplicación terapéutica transdérmica de conformidad con la reivindicación 13 de las reivindicaciones adjuntas.
Los sistemas de administración transdérmica ayudan a evitar dañar directamente el tracto gastrointestinal y la inactivación de los fármacos causada por el "metabolismo de primer paso" en el tracto gastrointestinal y el hígado. La administración transdérmica tradicional de fármacos mediante el uso de potenciadores de penetración en la piel tiene limitaciones. Primero, las tasas de penetración son muy bajas (en una escala de |jg/in2/h). En segundo lugar, grandes cantidades de potenciador entrarán en el cuerpo del huésped y pueden causar efectos secundarios adicionales. En tercer lugar, en la administración transdérmica tradicional de fármacos mediante el uso de potenciadores de penetración en la piel, los potenciadores altamente concentrados en la formulación pueden ayudar a que el fármaco atraviese la piel, pero cuando los potenciadores y el fármaco entran en la piel, la concentración de potenciadores se diluirá en gran medida y no pueden proporcionar más ayuda para que la molécula del fármaco atraviese más membranas biológicas, y luego la molécula del fármaco se acumulará en la capa de grasa debajo de la piel y los fármacos acumulados pueden causar efectos secundarios muy graves e incluso fatales.
La disponibilidad biológica de un fármaco es la medida de la cantidad relativa de fármaco administrado que llega a la circulación general. Sin embargo, la circulación general no es el "lugar de acción" de la mayoría de las drogas. Incluso si las moléculas del fármaco han llegado a la circulación general, deben cruzar más membranas biológicas, que pueden ser menos permeables que las membranas gastrointestinales, e interactuar con los fluidos intercelulares e intracelulares antes de llegar a la esquiva región denominada "sitio de acción"; por tanto, la mayoría de los fármacos serán metabolizados por la mucosa intestinal, el hígado, la sangre, los riñones y los pulmones antes de llegar al "sitio de acción". La situación no solo produce un efecto farmacológico muy bajo, sino que también provoca una carga tóxica en la mucosa intestinal, la sangre, el hígado, los riñones y los pulmones. Si podemos aumentar las tasas de penetración de los fármacos en varias membranas, el efecto farmacológico y la respuesta clínica de los fármacos aumentarán en gran medida, entonces se necesitará una dosis más pequeña del fármaco y se producirán menos efectos secundarios. La administración transdérmica de profármacos para los profármacos con tasas muy altas de penetración en la piel y las membranas será muy útil no solo para enfermedades locales, sino también para enfermedades sistémicas. Debido a que estos profármacos tienen decenas o cientos de veces más potencia que los fármacos originales, solo se necesitan unas pocas décimas o centésimas de la dosis normal del fármaco y se producirán muchos menos efectos secundarios. Esto beneficiará no solo a la administración transdérmica de fármacos, sino también a cualquier otro sistema de suministro de fármacos (como oral, subcutáneo, intravenoso, por inhalación y nasal).
Descubrimos que los medicamentos que tienen una porción lipófila y un grupo de amina primaria, secundaria o terciaria (preferentemente grupos de amina terciaria) que existen en forma protonada (porción hidrófila) a pH fisiológico, pueden penetrar las barreras de piel, cicatriz, sangre-cerebro y sangre-leche con velocidades muy altas (en una escala de mg/cm2/h). Los principios para diseñar estos profármacos de NSAIA son:
1. El profármaco debe tener una porción lipófila y un grupo de amina primaria, secundaria o terciaria (preferentemente grupos amino terciarios) que exista en forma protonada (porción hidrófila) a pH fisiológico. 2. Cada profármaco de NSAIA debe tener solo uno o dos (preferentemente uno) grupos de amina primaria, secundaria o terciaria que existen en forma protonada (porción hidrófila) a pH fisiológico.
3. La función principal del grupo de aminas primarias, secundarias o terciarias es ayudar a que el fármaco pase a través de la piel, las cicatrices, las membranas, las barreras sangre-cerebro, sangre-leche y otras barreras. El grupo de amina primaria, secundaria o terciaria puede ser cualquier estructura que no sea tóxica y que no interfiera con las actividades biológicas de los fármacos originales.
Hemos descrito algunos de los profármacos de todos los NSAIA que tienen la fórmula general (1) "Estructura 1" en patentes (solicitudes internacionales núms: PCT/IB2006/052732, PCT/IB2006/052318, PCT/IB2006/052815, PCT/IB2006/052563, PCT/IB2006/052575, PCT/IB2006/053741, PCT/IB2006/053091, PCT/IB2006/053090, PCT/IB2006/052549).
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Estructura 1
en donde, R representa una cadena lineal o ramificada -(CH2)n-, n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ..., en -(CH2)n-, cualquier CH2puede ser reemplazado por O, S, NRs, CH=CH, CeC, CHRs, CRsR9, residuos de arilo o heteroarilo, o cualquier otro resto que sea farmacéuticamente aceptable; R1o R2representa H, uno de cualquier resto alquilo, alquiloxilo, alquenilo, perfluoroalquilo, haluro de alquilo o alquinilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, restos arilo o heteroarilo, en donde, cualquier CH2puede ser reemplazado por O, S, CH=CH, CeC, CHRs, CRsR9, restos arilo o heteroarilo, o cualquier otro resto que sea farmacéuticamente aceptable; X representa O, NH, NRs, S, o ninguno; Rsrepresenta H, OH, Cl, F, Br, I, uno de cualquier resto alquilo, alquiloxilo, alquenilo, perfluoroalquilo, haluro de alquilo o alquinilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, restos arilo o heteroarilo; R9representa H, OH, Cl, F, Br, I, uno de cualquier resto alquilo, alquiloxilo, alquenilo, perfluoroalquilo, haluro de alquilo o alquinilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, restos arilo o heteroarilo; HA representa ninguno, HCl, HBr, HF, HI, HOAc, ácido cítrico o cualquier ácido que sea farmacéuticamente aceptable. Todo los grupos R, R1, R2 , Rs, R9o -(CH2)n- son cadenas lineales o ramificadas y pueden incluir C, H, O, Cl, Br, F, I, P, S, N o cualquier otro átomo que sea farmacéuticamente aceptable y puede tener enlaces simples, dobles y/o triples; todos los grupos R, R1, R2 , Rs, R9o -(CH2)n- pueden ser aquirales o quirales; si un grupo es quiral, puede tener uno o más centros quirales y puede ser un solo enantiómero (R) o (S) o una mezcla de enantiómeros (R) y (S); Ari- representa, pero no se limita a:
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[Quím. 30]
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en donde, Rx representa H, CH3 , CH3O, OH, CH3CH2 , CF3 , CHF2 , CH2F, Cl, F, Br, F; Ry representa H, uno de cualquier resto alquilo, alquiloxilo, alquenilo, perfluoroalquilo, haluro de alquilo o alquinilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, restos arilo o heteroarilo; Xio X4representa CH2 , S, O, NH o CO; X20 Xsrepresenta CH, CR8, o N; X3representa O, S, NH o NR8; Y, Y1, Y2 , Y3 , Y4 , Y5 , o Y6representa independientemente H, HO, CH3COO, RyCOO, HS, N02, CN, CH3COS, NH2 , CH3CONH, RyCONH, CH3 , CH3CH2 , C3H7 , C4H9 , CH3O, CH3CH2O, C3H7O, Cl, F, Br, I, CH3S, CHF2O CF3O CF3CF2O, C3F7O, CF3, CF3CF2 , C3F7 , C4F9, CH3SO2 , RySO2 , CH3SO, RySO, CH3CO, CH3CH2CO; cualquier Ari- puede ser aquiral o quiral; si un Ari- es quiral, puede tener uno o más centros quirales y puede ser un solo enantiómero (R) o (S) o una mezcla de enantiómeros (R) y (S).
Descubrimos que la función del grupo de amina primaria, secundaria o terciaria es solo para ayudar a que el fármaco pase a través de la piel, la membrana, la barrera sangre-cerebro, sangre-leche y otras barreras, por lo que el grupo de amina primaria, secundaria o terciaria pueden ser cualquier tipo de estructuras que no sean tóxicas y que no interfieran con las actividades biológicas de los fármacos originales. Así que diseñamos y preparamos diferentes tipos de grupos de aminas para esta propiedad. Los nuevos profármacos de NSAIA descritos tienen las fórmulas generales (2a, 2 b, 2c o 2d) "Estructura 2a, 2b, 2c o 2d"
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en donde, R representa una cadena lineal o ramificada, -(CH2)n-, en donde n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10..., en -(CH2)n-, cualquier CH2puede ser reemplazado por O, S, CH=CH, CeC, CHR6, CR6R7 , residuos arilo o heteroarilo, u otros sistemas de anillos; Representa una cadena ramificada o lineal, -(CH2)a-, en donde a=0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10..., en - (CH2)a-, cualquier CH2puede ser reemplazado por O, S, CH=CH, CeC, CHR6, CR6R7 , residuos arilo o heteroarilo, u otros sistemas de anillos; R2representa una cadena ramificada o lineal, -(CH2)b-, en donde b=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10..., en -(CH2)b-, cualquier CH2puede ser reemplazado por O, S, CH=CH, CeC, CHR6, CR6R7 , residuos arilo o heteroarilo, u otros sistemas de anillos; Rarepresenta una cadena ramificada o lineal, -(CH2)c-, en donde c=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10..., en -(CH2)c-, cualquier CH2puede ser reemplazado por O, S, CH=CH, CeC, CHR6, CR6R7 , residuos arilo o heteroarilo, u otros sistemas de anillos; R4representa H, uno de cualquier resto alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, haluro de alquilo o alquinilo, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, restos arilo o heteroarilo, en el que cualquier CH2puede ser reemplazado por O, S, CH=CH, CeC, CHR6, CR6R7 , restos arilo o heteroarilo, u otros restos de anillo; Rarepresenta H, uno de cualquier resto alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, haluro de alquilo o alquinilo, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, restos arilo o heteroarilo, en el que cualquier CH2puede ser reemplazado por O, S, CH=CH, CeC, CHR6, CR7R6 , restos arilo o heteroarilo, u otros restos de anillo; R6representa H, uno de cualquier resto alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, haluro de alquilo o alquinilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, restos arilo o heteroarilo, en donde, cualquier CH2puede ser reemplazado por O, 5, CH=CH, CeC, CHR6, CR7R5 , restos arilo o heteroarilo, u otros restos de anillo, R7 representa H, uno de cualquier resto alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, haluro de alquilo o alquinilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, restos arilo o heteroarilo, en donde, cualquier CH2 puede ser reemplazado por O, S, CH=CH, CeC, CHR6, CR7R5 , restos arilo o heteroarilo, u otros restos de anillo; X representa ninguno, O, Nh , NR6 o S; Ari- en la fórmula general (2a, 2b, 2c o 2 d) "Estructura 2a, 2b, 2c o 2d" se define como el mismo Ari- de la fórmula general (1) "Estructura 1"; HA representa ninguno, HC1, HBr, HF, HI, HOAc, ácido cítrico o cualquier ácido que sea farmacéuticamente aceptable. Todos los grupos R, R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , o -(CH2 )n- son cadenas lineales o ramificadas y pueden incluir C, H, O, Cl, Br, F, I, P, S, N o cualquier otro átomo que sea farmacéuticamente aceptable y pueden tener enlaces simples, dobles y/o triples; todos los grupos R, R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , o -(CH2)n- pueden ser aquirales o quirales, si un grupo es quiral, puede tener uno o más centros quirales y puede ser un solo enantiómero (R) o (S) o una mezcla de enantiómeros (R) y (S).
La absorción del fármaco, ya sea desde el tracto gastrointestinal o desde otros sitios, requiere el paso del fármaco en forma molecular a través de la barrera de membrana. El fármaco debe disolverse primero, y si el fármaco posee las propiedades biofarmacéuticas convenientemente, pasará de una región de alta concentración a una región de baja concentración a través de la membrana hacia la sangre o la circulación general. Todas las membranas biológicas contienen lípidos como constituyentes principales. Todas las moléculas que desempeñan los papeles dominantes en la formación de membranas tienen grupos de cabeza altamente polares que contienen fosfato y, en la mayoría de los casos, dos colas hidrocarbonadas altamente hidrófobas. Las membranas son bicapas, con los grupos de cabeza hidrófila orientados hacia las regiones acuosas de cada lado. Los fármacos muy hidrófilos no pueden atravesar la capa hidrófoba de la membrana y los fármacos muy hidrófobos permanecerán en la capa hidrófoba como parte de la membrana debido a sus similitudes y no pueden ingresar al citosol en el interior de manera eficiente.
Un objetivo de esta invención es evitar los efectos secundarios de los NSAIA aumentando la solubilidad de los NSAIA en el jugo gástrico, lo que hará que se pueda administrar por vía oral y la velocidad de penetración de los NSAIA a través de las membranas y la barrera cutánea, lo que hará que se pueda administrar por vía transdérmica (aplicación tópica). El objetivo más importante de esta invención es diseñar profármacos de NSAIA que puedan penetrar la piel, la membrana celular, especialmente las membranas de las células nerviosas y las células cerebrales, de manera muy efectiva y mantener la circulación general mucho más corta, por lo que tendrán decenas o cientos de veces más potencia que los medicamentos originales, solo se necesitan unas pocas décimas o centésimas de la dosis normal del medicamento y se producirán muchos menos efectos secundarios. Esto beneficiará no solo la administración transdérmica de medicamentos, sino también cualquier otro sistema de suministro de medicamentos (como oral, subcutáneo, intravenoso, inhalado y nasal) y puede tratar muchas afecciones que no pueden tratarse con sus medicamentos originales. Estos nuevos profármacos de NSAIA tienen dos características estructurales en común: tienen una porción lipófila y un grupo de amina primaria, secundaria o terciaria que existe en forma protonada (parte hidrófila) a pH fisiológico. Se requiere tal equilibrio hidrófilo-lipófilo para un paso eficiente a través de la barrera de la membrana. Susan Milosovich y otros, J. Pharm. Sci., 82, 227(1993)]. Los grupos amino cargados positivamente aumentan en gran medida la solubilidad de los fármacos en agua. La carga positiva de los grupos amino de estos profármacos se unirá a la carga negativa del grupo de cabeza de fosfato de la membrana. De esta manera, la concentración local del exterior de la membrana o piel será muy alta y facilitará el paso de estos profármacos desde una región de alta concentración a una región de baja concentración. Esta unión alterará un poco la membrana y puede hacer espacio para la porción lipófila del profármaco. Cuando las moléculas de la membrana se mueven, la membrana puede "agrietarse" un poco debido a la unión del profármaco. Esto permitirá que el profármaco se inserte en la membrana. A pH 7,4, solo se protona alrededor del 99 % del grupo amino. Cuando el grupo amino no está protonado, el enlace entre el grupo amino del profármaco y el grupo de cabeza de fosfato de la membrana se disociará y el profármaco entrará en la membrana por completo. Cuando el grupo amino del profármaco se mueve al otro lado de la membrana y, por lo tanto, se protona, el profármaco se introduce en el citosol, una solución o suspensión acuosa concentrada semilíquida. Debido a la corta permanencia en el tracto GI, los profármacos no causarán daño a las células de la mucosa gástrica. Las tasas de penetración de los nuevos profármacos a través de la piel humana se midieron in vitro mediante el uso de células de Franz modificadas, que se aislaron de tejido de piel humana (360-400 |jm de espesor) de las áreas anterior y posterior del muslo. El fluido receptor consistía en 10 ml de albúmina de suero bovino al 2 % en solución salina normal y se agitó a 600 rpm. Las cantidades acumuladas de profármacos y fármacos que entran en la piel en función del tiempo se determinaron mediante un método específico de cromatografía líquida de alta resolución. Los valores de flujo aparente de los profármacos de NSAIA son de 0,1-50 mg/cm2/h. Los resultados sugieren que el profármaco se difunde a través de la piel humana al menos cien veces más rápido que sus fármacos originales. Los resultados sugieren que la carga positiva del grupo dialquiaminoetilo tiene un papel muy importante en el paso del fármaco a través de la membrana y la barrera cutánea.
Los nuevos profármacos de NSAIA pueden penetrar la barrera de la piel, la barrera sangre-cerebro y la barrera sangreleche. Se compararon las tasas de penetración in vivo de profármacos y sus fármacos originales a través de la piel de ratas intactas. El donante consistía en un 20 % de profármacos o sus fármacos originales en 1 ml de etanol aplicados a aproximadamente unos 5 cm2 área en la espalda de las ratas (~ 200 g). Después de 4 horas, las ratas se sacrificaron y se añadieron 5 ml de metanol a 1 ml de sangre, 1 g de hígado, 1 g de riñón o 1 g de cerebro (el hígado, el riñón o el cerebro se lavaron con tampón de pH 7,2 durante tres veces) y las mezclas se homogeneizaron. A continuación, las muestras se centrifugaron durante 5 min y se analizaron mediante el uso de HPLC. Los resultados se muestran en las tablas 1-5.
Tabla 1. Distribución de acetilsalicilato de dietilaminoetilo. sal de ácido acetilsalicílico (P-1) descrita pero no reivindicada, y sus metabolitos en tejidos corporales y plasma de ratas.
[Tabla 1]
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Tabla 2. Distribución de acetato de 1-piperidinopropil 2[(2,6-diclorofenil)amino]benceno. AcOH (P-2) de acuerdo con la invención reivindicada y su metabolito en tejidos corporales y plasma de ratas.
[Tabla 2]
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Tabla 3. Distribución de 2-(3-benzoilfenil)propionato de 1-pirrolidinopropilo.AcOH (P-3) de acuerdo con la invención reivindicada y su metabolito en tejidos corporales y plasma de ratas.
[Tabla 3]
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Tabla 4. Distribución de 2-(3-fenoxifenil)propionato de 4-piperidinometilo.AcOH (P-4) de acuerdo con la invención reivindicada y su metabolito en tejidos corporales y plasma de ratas.
[Tabla 4]
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Tabla 5. Distribución de 2-(p-isobutilfenil) propionato 3-piperidinometilo.AcOH (P-5) de acuerdo con la invención reivindicada y su metabolito en tejidos corporales y plasma de ratas.
[Tabla 5]
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Después 20 % de aspirina, diclofenaco, ketoprofeno, fenoprofeno o ibuprofeno en 1 ml de etanol se aplicó a un área de aproximadamente 5 cm2 en la espalda de las ratas. Después de 4 horas, se sacrificaron las ratas y se añadieron 5 ml de metanol a 1 ml de sangre, 1 g de hígado, 1 g de riñón o 1 g de cerebro (el hígado, el riñón o el cerebro se lavaron con tampón de pH 7,2 tres veces) y las mezclas se homogeneizaron. Ninguno de estos fármacos se encontró en ningún tejido o plasma de rata. Los resultados muestran que los profármacos de NSAIA pueden penetrar la barrera cutánea, la barrera sangre-cerebro y otras barreras de membrana a una velocidad muy alta, pero los NSAIA originales no pueden penetrar la barrera cutánea en una cantidad detectable.
Los profármacos de fórmula general (1) "Estructura 1" demostraron actividad antiinflamatoria, analgésica, antipirética y antirreumática en nuestras patentes (solicitudes internacionales núms: PCT/IB2006/052732, PCT/IB2006/052318, PCT/ IB2006/052815, PCT/IB2006/052563, PCT/IB2006/052575, PCT/IB2006/053741, PCT/IB2006/053091, PCT/IB2006/053090, PCT/IB2006/052549). Encontramos que los profármacos descritos de fórmula general (2a, 2b, 2c o 2d) "Estructura 2a, 2b, 2c o 2d" demostraron actividad antiinflamatoria, analgésica, antipirética y antirreumática. Los enfoques principales de esta invención son los nuevos usos medicinales de los profármacos de NSAIA.
La relación entre la inflamación y el cáncer es bien conocida. El Dr. Thea D. Tlsty describió en su discurso (Keystone Symposia: Inflammation and Cancer, Breckenridge, Colorado, EE. UU., 27 de febrero al 3 de marzo de 2005) que la ciclooxigenasa-2 (COX-2) estimula la actividad de la aromatasa, la angiogénesis, la proliferación, invasión y síntesis de prostaglandinas. El aumento de las prostaglandinas conduce a una inhibición de la apoptosis. La aspirina y otros NSAIA inhiben la COX-1 y la COX-2. El riesgo relativo general de cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de ovario u otros tipos de cáncer se reduce en las personas que toman aspirina a largo plazo. Sin embargo, las células cancerosas pueden cambiar la estructura de su membrana para evitar que los NSAIA ingresen a las células cancerosas. Los nuevos profármacos de esta invención pueden penetrar cualquier barrera de membrana y pueden aplicarse tópicamente al área externa de la piel de la ubicación del cáncer y grandes cantidades de los profármacos entrarán en las células cancerosas con muy poca exposición sistémica.
Para la evaluación de la actividad antitumoral de los profármacos de NSAIA, células de cáncer de mama humano (BCAP-37, 2-3 mm3de tejido tumoral en cada ratón) se xenoinjertaron subcutáneamente en ratones desnudos (BALB, 12 grupos, 7 ratones cada grupo). (Los ejemplos P-2, P-3, P-4 y P-5 están de acuerdo con la invención y P-1, P-11, P-12, P-19, P-37, P-48, P-51 son ejemplos de referencia). Después de 14 días, los tumores crecieron hasta el tamaño de 50 ± 10 mm3(0,05 ml). Después 30 pl de acetilsalicilato de dietilaminoetilo. sal de ácido acetilsalicílico al 5 % (igual a 1,5 mg de los profármacos) (P-1, en acetona); acetato de 1-piperidinopropil 2[(2,6-diclorofenil)amino] benceno. AcOH (P-2, en agua), 2-(3-benzoilfenil)propionato de 1-pirrolidinopropilo.AcOH (P-3, en agua), 2-(3-fenoxifenil)propionato de 4-piperidinmetilo.AcOH (P-4, en agua), 2-(p-isobutilfenil) propionato de 3-piperidinometilo.AcOH (P-5, en agua), 1-(pclorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol 3-acetato de dietilaminoetilo. AcOH (P-11, en agua), 2-(4-morfolinil)etilo (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[(4-metilsulfinilo)fenilmetileno]-1H-indeno-3-acetato.AcOH (P-12, en agua), 2-(2,4-diclorofenoxi) bencenoacetato de dietilaminoetilo. AcOH (P-19, en agua), 2-(8-metil-10, 11-dihidro-11-oxodibenz(b,f)oxepin-2-il)propionato de dietilaminoetilo. AcOH (P-37, en agua), 2-[[(3-(trifluorometil)fenil)amino]benzoato de 1-pirrolidinopropilo.AcOH (P-48, en agua), 4-N,N-dimetilaminobutiriloxi-2-metil-N-2-piridinil-2H,1,2-benzotiazina-3-carboxamida 1,1-dióxido.HCl (P-51, en acetona) se aplicó tópicamente al área implantada de células de cáncer de mama humano (cerca de la pata delantera) cada 8 horas. Los tamaños de los tumores en el día 42 se muestran en la Tabla 6 y la Tabla 7.
Tabla 6, los tamaños y los pesos de los tumores del grupo de control y los grupos tratados con fármacos de ratones desnudos en el día 42.
[Tabla 6]
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Tabla 7, los tamaños y los pesos de los tumores de los grupos de ratones desnudos tratados con fármacos en el día 42.
[Tabla 7]
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En el segundo experimento antitumoral, células de cáncer de colon humano (LS174J, 2-3 mm3 de tejido tumoral en cada ratón) se xenoinjertaron subcutáneamente en ratones desnudos (BALB). Después de 7 días, los tumores crecieron al tamaño de 55 ± 10 mm3 (0,055 ml). (Los ejemplos P-2, P-3, P-4 y P-5 están de acuerdo con la invención y P-1, P-13, P-16, P-36, P-46, P-47, P-52 son ejemplos de referencia). Después, aproximadamente 30 pl de 5 % (igual a 1,5 mg de los profármacos) acetilsalicilato de dietilaminoetilo. sal de ácido acetilsalicílico (P-1, en acetona); acetato de 1-piperidinopropil 2[(2,6-diclorofenil)amino]benceno. AcOH (P-2, en agua), 2-(3-benzoilfenil)propionato de 1-pirrolidinopropilo.AcOH (P-3, en agua), 4 -piperidinametil 2-(3-fenoxifenil)propionato. AcOH (P-4, en agua), 3-piperidinametil 2-(p-isobutilfenil)propionato.AcOH (P-5, en agua), 1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirrol-2-acetato de dietilaminoetilo. AcOH (P-13, en agua), 2-(4-morfolinil)etilo 2-amino-3-benzoilbencenoacetato.AcOH (P-16, en agua), 2-(10,11-dihidro-10-oxodibenzo(b,f)tiepin-2-il)propionato de dietilaminoetilo. AcOH (P-36), 2-[(2,3-dimetilfenil)amino]benzoato de dietilaminoetilo. AcOH (P-46, en agua), 2-[(2,6-dicloro-3-metilfenil)amino]benzoato de dietilaminoetilo. AcOH (P-47, en agua), N-(2-tiazoil)-4-N,N-dimetilaminobutiriloxi-2-metil-2H, 1,2-benzotiazina-3-carboxamida 1,1-dióxido.HCl (P-52, en acetona) se aplicó tópicamente al área implantada de células de cáncer de colon humano (cerca de la parte delantera de la pierna) cada 8 horas. Los tamaños de los tumores en el día 30 se muestran en la tabla 8 y la tabla 9.
Tabla 8, los tamaños y los pesos de los tumores del grupo de control y los grupos de ratones desnudos tratados con el fármaco en el día 30.
[Tabla 8]
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Tabla 9, los tamaños y los pesos de los tumores de los grupos de ratones desnudos tratados con fármacos en el día 30.
[Tabla 9]
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Los resultados muestran que los profármacos de NSAIA tienen una actividad antitumoral muy fuerte y tienen muy pocos o ningún efecto secundario.
El efecto hipoglucemiante de los salicilatos fue observado por primera vez hace más de 100 años por médicos alemanes (Edmund J. Hengesh, Principles of medicinal chemistry, 4a ed., pág. 591, Williams & Wilkins, 1995). Los salicilatos mejoran la secreción de insulina estimulada por la glucosa e inhiben la glucogénesis a partir del lactato y la alanina. HF Woods y otros., Clin. Exp. Pharmacol Physiol., 1, 534 (1974). Ciertos salicilatos disminuyen los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres, triglicéridos y colesterol. Debido a que los niveles elevados de ácidos grasos libres en plasma inhiben la utilización de glucosa, una disminución en su concentración podría contribuir a la acción hipoglucemiante. Desafortunadamente, las dosis altas (5 g diarios) de salicilatos son necesarias para mantener un control adecuado de los niveles de azúcar en sangre y los niveles de lípidos en sangre. A estos niveles de dosificación, se producen con frecuencia numerosos efectos secundarios, como irritación gástrica, náuseas, vómitos y tinnitus. Los nuevos profármacos de esta invención tienen velocidades de penetración en la piel y la membrana muy altas. Pueden alcanzar el "sitio de acción" muy rápido y el efecto farmacológico y la respuesta clínica de estos profármacos aumentan considerablemente, por lo que se necesitará una dosis mucho menor (solo centésimas a décimas de la dosis del fármaco original necesaria) y se causarán mucho menos efectos secundarios.
Los profármacos de los ejemplos de comparación P-1, P-6, P-8, P-9, P-10, P-58, P-59, P-60 reducen los niveles de glucosa en sangre en modelos de rata (SLAc /GK, diabetes tipo 2, n=7). Solución al 50 % en acetona de acetilsalicilato de dietilaminoetilo. sal del ácido acetilsalicílico (P-1, en acetona); salicilildimetilaminobutirato de 4-acetamidofenil.HCl (P-6), 5-(2,4-difluorofenil) acetilsalicilato de dietilaminoetilo.sal de ácido 5-(2,4-difluorofenil) acetilsalicílico (P-8), salicilsalicilato de dietilaminoetilo. AcOH (P-9), salicilato de dietilaminoetilo. AcOH (P-10), 5-acetamido-acetilsalicilato de dietilaminoetilo (P-58), acetilsalicilato de dietilaminoetilo.sal de ácido acetilsalicilsalicílico (P-59), acetilsalicilsalicilato de dietilaminoetilo. sal de ácido acetilsalicilsalicilsalicílico (P-60) (igual a 20 mg/kg de NSAIA) se administró por vía transdérmica en la espalda (alrededor de 1,5 cm2) de ratas (se afeitó el pelaje) una vez al día (a las 8 am) durante 5 semanas. Los niveles de glucosa en sangre se midieron una vez cada 3 días a las 4 pm (sin ayuno) desde la segunda semana hasta la quinta semana. Los resultados se muestran en la tabla 10. Los niveles de lípidos en sangre se midieron al final de la quinta semana. Los resultados se muestran en la tabla 11.
Tabla 10. Actividad antidiabética de los profármacos de NSAIA de comparación
[Tabla 10]
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Los resultados mostraron que los profármacos de NSAIA redujeron los niveles de glucosa en sangre en modelos de ratas con diabetes de manera muy efectiva y no afectaron los niveles de glucosa en sangre de ratas normales. Lo más interesante es que los niveles de glucosa en sangre de las ratas se mantuvieron en niveles normales (7-8 mmol/l, sin ayuno) después de suspender el tratamiento durante 30 días. Esto significa que los profármacos no solo controlan los niveles de glucosa en sangre, sino que también pueden curar la diabetes.
Tabla 11. Actividad hipolipemiante en sangre de los profármacos de NSAIA de comparación
[Tabla 11]
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Los resultados mostraron que los profármacos de NSAIA redujeron los niveles de lípidos en sangre (colesterol total y triglicéridos) en modelos de ratas con diabetes de manera muy efectiva y no afectaron los niveles de HDL.
El pH del jugo del estómago es 1-3. La carga negativa en el grupo de cabeza de fosfato de la membrana es neutralizada por el protón y la carga positiva en los grupos amino de estos profármacos no puede unirse al grupo de cabeza de fosfato de las membranas, entonces los profármacos no pueden atravesar la pared del estómago y no lastimará ni molestará el estómago. El pH del duodeno es de aproximadamente 5-7 y los profármacos pueden pasar a través de la mucosa del duodeno. El páncreas está cerca y una gran cantidad de profármacos ingresarán allí antes de ir al hígado, los riñones y la circulación general donde se metabolizará el fármaco, por lo que solo se necesitan dosis muy bajas de estos profármacos y se causarán muy pocos y bajos efectos secundarios. La solución al 20 % en acetona de acetilsalicilato de dietilaminoetilo. sal de ácido acetilsalicílico (P-1, en acetona); salicilildimetilaminobutirato de 4-acetamidofenilo.HCl (P-6), 5-(2,4-difluorofenil) acetilsalicilato de dietilaminoetilo. sal de ácido 5-(2,4-difluorofenil) acetilsalicílico (P-8), salicilsalicilato de dietilaminoetilo. AcOH (P-9), salicilato de dietilaminoetilo. AcOH (P-10), 5-acetamido-acetilsalicilato de dietilaminoetilo (P-58), acetilsalicilato de dietilaminoetilo.sal de ácido acetilsalicilsalicílico (P-59), acetilsalicilsalicilato de dietilaminoetilo. sal del ácido acetilsalicilsalicilsalicílico (P-60) (igual a 15 mg/kg de NSAIA) se mezclaron con alimentos y se administró por vía oral a las ratas (SLAC/GK, diabetes tipo 2, n=7) con alimentos todos los días durante 5 semanas. Los niveles de glucosa en sangre se midieron una vez cada 3 días a las 3 pm (sin ayuno) desde la segunda semana hasta la quinta semana. Los resultados se muestran en la tabla 12. Los niveles de lípidos en sangre se midieron al final de la quinta semana. Los resultados se muestran en la tabla 13.
Tabla 12. Actividad antidiabética de los profármacos de NSAIA de comparación
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Los resultados mostraron que los profármacos de NSAIA redujeron los niveles de glucosa en sangre en modelos de ratas diabéticas de manera muy efectiva y no afectaron los niveles de glucosa en sangre de ratas normales cuando los profármacos se tomaron por vía oral y las dosis son mucho más pequeñas que los fármacos originales.
Tabla 13. Actividad hipolipemiante en sangre de los profármacos de NSAIA de comparación
[Tabla 13]
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Los resultados mostraron que los profármacos de NSAIA de comparación redujeron los niveles de lípidos en sangre (colesterol total y triglicéridos) en modelos de ratas diabéticas de manera muy efectiva cuando los profármacos se tomaron por vía oral y las dosis son mucho menores que las de los fármacos originales.
Los profármacos revelaron niveles más bajos de glucosa en sangre en modelos de ratón (SLAC:NOD-IDDM, diabetes tipo 1, n=7). La solución al 20 % en acetona de acetilsalicilato de dietilaminoetilo.sal de ácido acetilsalicílico (P-1, en acetona); 4-acetamidofenil salicilildimetilaminobutirato. HCl (P-6), 5-(2,4-difluorofenil) acetilsalicilato de dietilaminoetilo. sal de ácido 5-(2,4-difluorofenil) acetilsalicílico (P-8), salicilsalicilato de dietilaminoetilo. AcOH (P-9), salicilato de dietilaminoetilo. AcOH (P-10), 5-acetamido-acetilsalicilato de dietilaminoetilo (P-58), acetilsalicilato de dietilaminoetilo. sal de ácido acetilsalicilsalicílico (P-59), acetilsalicilsalicilato de dietilaminoetilo. sal de ácido acetilsalicilsalicilsalicílico (P-60) (igual a 20 mg/kg de NSAIA) se administró por vía transdérmica en la espalda (alrededor de 1 cm2) de ratones (se afeitó el pelaje) una vez al día (a las 8 am) durante 7 semanas. Los niveles de glucosa en sangre se midieron una vez cada 3 días a las 3 pm (sin ayuno) desde la cuarta semana hasta la séptima semana. Los resultados se muestran en la tabla 14.
Tabla 14. Actividad antidiabética (tipo I) de los profármacos de NSAIA de comparación
[Tabla 14]
[Tabla]
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Los resultados mostraron que los profármacos de NSAIA descritos redujeron los niveles de glucosa en sangre en modelos de ratones diabéticos (tipo I) de manera muy eficaz.
Se seleccionaron dieciocho conejos blancos chinos que pesaban entre 3,0 y 3,5 kg (de 6-7 meses de edad) y se dividieron en tres grupos (control, grupos P-1 y P-10, n=6). Una hora antes del experimento, se produjeron los trombos aspirando sangre venosa (1 ml) en un frasco esterilizado para coagular. Para evitar la fragmentación y la lisis lenta, los coágulos de sangre autóloga se estabilizaron en agua destilada a temperatura controlada (70 °C) durante 10 min. Después de la anestesia, las venas femorales se expusieron y aislaron distalmente, y se inyectaron coágulos de sangre autólogos (0,05 g/kg) a través de un catéter permanente (20GA), que se colocó en la vena femoral aislada anteriormente. La solución al 50 % en acetona de acetilsalicilato de dietilaminoetilo. sal del ácido acetilsalicílico (P-1, en acetona, 15 mg/kg) y acetilsalicilato de dietilaminoetilo. sal de ácido acetilsalicilsalicílico (P-59, 15 mg/kg) se aplicó tópicamente en la espalda de los conejos. Después de 2 días, los conejos fueron sacrificados con una inyección intravenosa excesiva de amobarbital sódico (60 mg/kg). Se aislaron los pulmones y los corazones para observar si había trombos en las arterias pulmonares. Los pulmones se sumergieron en formalina al 10 % durante 24 horas. Se incluyeron en parafina secciones transversales consecutivas a lo largo de las arterias pulmonares obstruidas y se tiñeron con hematoxilina-eosina. En el grupo de control, los trombos de plaquetas y trombos mixtos rodeaban los coágulos infundidos, que también estaban presentes en los vasos de gran tamaño y estiraban las paredes de los vasos en las direcciones proximal y distal. En estos vasos había una proliferación excesiva de células endoteliales y fibrocitos. Además, había congestión pulmonar aguda. En los grupos P-1 y P-59, tanto el tejido pulmonar como las paredes vasculares eran normales. Los resultados mostraron que estos profármacos de NSAIA pueden prevenir la actividad trombótica y la propagación de trombos asociada a la embolización. Estos profármacos pueden ser muy útiles para prevenir y tratar los coágulos sanguíneos, una de las principales causas de accidentes cerebrovasculares, ataques cardíacos y rechazo de trasplantes de órganos.
Los profármacos de esta invención pueden ayudar a curar heridas y suavizar y reducir cicatrices de cortes y quemaduras en modelos de conejos. El área de cicatriz promedio de los conejos tratados con profármacos es solo un tercio de la de los conejos de control con heridas cortadas del mismo tamaño en el modelo de conejo blanco chino y las cicatrices son tan suaves como los tejidos normales sin cicatrices.
COX-1 y COX-2 juegan un papel muy importante en las respuestas inmunitarias de los animales. Los NSAIA inhiben la COX-1 y la COX-2. Los profármacos de NSAIA de esta invención pueden ser muy útiles para tratar la psoriasis, el lupus eritematoso discoide, el lupus eritematoso sistémico (LES) y otras enfermedades autoinmunitarias. Fuertes suspensiones de Malassezia [Rosenberg, EW, y otros, Mycopathologia, 72, 147-154 (1980)] se aplicaron a la piel afeitada de la espalda de los conejos blancos chinos (n = 4 x 6) dos veces por día (a las 7 am y 7 pm) durante 2 semanas, y resultaron lesiones similares a la psoriasis. (El ejemplo P-5 está de acuerdo con la invención y P-1, P-13, P-14, P15, P-17, P-18, P-20, P-21, P22 son ejemplos de referencia). Después, una solución acuosa al 5 % de 3-piperidinametil 2-(p-isobutilfenil)propionato. AcOH (P-5), 1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirrol-2-acetato de dietilaminoetilo. AcOh (P-13), 5-(4-clorobenzoil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-acetato de dietilaminoetilo. AcOH (P-14), 1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano-[3,4-b]indol-1-acetato de dietilaminoetilo. AcOH(P-15), 2-amino-3-(4-bromo benzoil)bencenoacetato de dietilaminoetilo. AcOH (P-17) 3-cloro-4-(2-propeniloxi)bencenoacetato de dietilaminoetilo. AcOH (p -18), 1-(4-dorobenzoil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-acetoxiacetato de dietilaminoetilo. AcOH (P-20), 4-(4-dorofenil)-2-fenil-5-tiazolacetato de dietilaminoetilo. AcOH (P-21), 3-(4-clorofenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-acetato de dietilaminoetilo. AcOH (P-22) se aplicó a las mismas áreas 3 horas (10 am y 10 pm) después de la aplicación de fuertes suspensiones de Malassezia (7 am y 7 pm). 10 días después de la aplicación de estos profármacos, las lesiones estaban resueltas, pero la afección de los ratones de control estaba empeorando.
Para la evaluación de la actividad contra el lupus eritematoso, 5 % de acetilsalicilato de dietilaminoetilo.sal del ácido acetilsalicílico (P-1, en acetona, 30 mg/kg) o 3-piperidinametil 2-(p-isobutilfenil) propionato. AcOH (P-5, en agua, 30 mg/kg) se aplicó tópicamente en la piel de la espalda de ratones (MRL/lPR, n=5 x 3) con lupus eritematoso discoide y lupus eritematoso sistémico dos veces al día. Después de 6 semanas, todas las lesiones cutáneas y la nefritis lúpica se resolvieron en los ratones tratados con profármaco, pero la afección de los ratones de control fue peor.
Estos resultados sugieren que estos profármacos de NSAIA son agentes muy prometedores para el tratamiento de la psoriasis, el lupus eritematoso discoide, el lupus eritematoso sistémico (SLE), la esclerosis múltiple (MS) y otras enfermedades autoinmunitarias en humanos.
La patogenia de la muerte celular en la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) puede implicar excitotoxicidad mediada por glutamato, daño oxidativo y apoptosis. La ciclooxigenasa-2, presente en las neuronas espinales y los astrocitos, cataliza la síntesis de prostaglandina E2. La prostaglandina e2 estimula la liberación de glutamato de los astrocitos, mientras que la ciclooxigenasa-2 también juega un papel clave en la producción de citoquinas proinflamatorias, especies reactivas de oxígeno y radicales libres. El tratamiento con un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, celecoxib, inhibió notablemente la producción de prostaglandina E2 en la médula espinal de ratones con ALS. El tratamiento con celecoxib retrasó significativamente la aparición de debilidad y pérdida de peso y prolongó la supervivencia en un 25 %. Las médulas espinales de los ratones con ALS tratados mostraron una preservación significativa de las neuronas espinales y una disminución de la astrogliosis y la activación microglial (Merit. E. Cudkowicz, y otros,, Annals of neurology, 52, 771-778, 2002). Estos resultados sugieren que la inhibición de la ciclooxigenasa-2 puede beneficiar a los pacientes con ALS. Los profármacos de NSAIA de esta invención pueden penetrar las barreras de la membrana de las células nerviosas y de la piel a velocidades muy altas (la mayoría de los NSAIA no pueden penetrar las células nerviosas de manera efectiva) y se pueden administrar por vía transdérmica sin dañar el tracto gastrointestinal, por lo que estos profármacos son agentes muy prometedores para el tratamiento de esclerosis múltiple (MS), enfermedad de Crohn y otras enfermedades autoinmunitarias, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaríngea (OPMD), distrofia miotónica (MD), distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiositis (PM), dermatomiositis (DM), miositis por cuerpos de inclusión (IBM) y otros trastornos musculares.
Se han propuesto mecanismos inflamatorios como mediadores importantes en la cascada patogénica de la enfermedad de Alzheimer (McGeer PL, McGeer EG. The inflammatory response system of brain implications for the therapy of Alzheimer and other neurodegenerative diseases. Brain Res. Rev., 1995; 21: 195-218). En el estudio de Veld y otros, (the New England Journal of Medicine, 2001; 345, 1515), siguieron a casi 7000 personas con riesgo de enfermedad de Alzheimer durante casi siete años. Sus resultados sugirieron que los NSAIA pueden reducir el riesgo relativo para aquellos cuyo uso acumulativo de NSAIA fue al menos dos años y dos o más años antes del inicio de la demencia. Si la capacidad neuroprotectora de los NSAIA cesa en los años inmediatamente anteriores al inicio de la demencia, estos compuestos no ofrecerían protección contra la progresión entre la mayoría de las personas con la etapa prodrómica de las enfermedades. Creemos que la razón de esto es que los tejidos alrededor de las células nerviosas dañadas formarán cicatrices para protegerlas de daños mayores. La mayoría de los NSAIA tienen una velocidad de penetración muy baja de las barreras de sangre-cerebro y de las células nerviosas y no pueden penetrar la barrera de la cicatriz. Los profármacos de esta invención tienen velocidades muy altas de penetración de las barreras de la piel, sangre-cerebro, membrana celular nerviosa y cicatriciales y son agentes muy prometedores para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas progresivas.
Estos profármacos pueden ayudar a los pacientes con una lesión de la médula espinal en la que la curación se detiene por las cicatrices de protección alrededor de la médula espinal lesionada. La mayoría de los NSAIA no pueden penetrar la barrera cicatricial en una cantidad terapéuticamente efectiva, pero los profármacos de esta invención pueden penetrar la barrera cicatricial, tener actividad antiinflamatoria y pueden ayudar a la cicatrización de la herida.
Los NSAIA no son muy efectivos para el tratamiento de las afecciones descritas anteriormente o tienen efectos secundarios graves porque no pueden penetrar la membrana celular, especialmente las células cerebrales y las células nerviosas, de manera muy efectiva y se mantienen en la circulación general demasiado tiempo, por lo que la mayoría de los medicamentos se metabolizarán por la mucosa intestinal, el hígado, los riñones y los pulmones antes de llegar al "sitio de acción". Esta situación no solo produce un efecto farmacológico muy bajo, sino que también provoca una carga tóxica en la mucosa intestinal, el hígado, los riñones, los pulmones y otras partes del cuerpo. Los profármacos de esta invención penetran muy bien en la piel, sangre-cerebro, las células cerebrales, las células nerviosas y otras barreras de membranas y tienen cientos de veces más potencia que los fármacos originales, y solo se necesitan unas pocas décimas o centésimas de la dosis normal del fármaco y se producirán muchos menos efectos secundarios. Esto beneficiará no solo la administración transdérmica de medicamentos, sino también cualquier otro sistema de suministro de medicamentos (tal como oral, subcutáneo, intravenoso, por inhalación y nasal) y puede tratar muchas afecciones mejor de lo que pueden ser tratadas por sus respectivos medicamentos originales e incluso algunas afecciones que no pueden ser tratadas por sus respectivos fármacos originales.
Se describe que los compuestos de fórmula general (1, 2a, 2b, 2c o 2d) "Estructura 1, 2a, 2b, 2c o 2d" indicados anteriormente se pueden preparar a partir de los NSAIA, por reacción con N,N'-Diciclohexilcarbodiimida, N,N'-Diisopropilcarbodiimida u otros reactivos de acoplamiento para formar anhídridos, y después reaccionar con los alcoholes, tioles o aminas adecuadas.
Se describe que los compuestos de fórmula general (1, 2a, 2b, 2c o 2d) "Estructura 1, 2a, 2b, 2c o 2d" indicados anteriormente pueden prepararse a partir de sales metálicas, sales de bases orgánicas o sales básicas inmovilizadas de NSAIA con compuestos haluros adecuados.
Se describe que los sistemas de aplicación terapéutica transdérmica de un compuesto de fórmula general (1, 2a, 2b, 2c o 2d) "Estructura 1, 2a, 2b, 2c o 2d" o una composición que comprende al menos un compuesto de la fórmula general (1, 2a, 2b, 2c o 2d) "Estructura 1,2a, 2b, 2c o 2 d", como ingrediente activo, se puede usar para tratar cualquier afección tratable con NSAIA y cualquier afección descrita en esta invención en humanos o animales. Estos sistemas pueden ser un vendaje o un parche que comprende una capa de matriz que contiene sustancia activa y una capa de refuerzo impermeable. El sistema de mayor preferencia es un depósito de sustancia activa, que tiene una parte inferior permeable orientada a la piel. Al controlar la velocidad de liberación, este sistema permite que los NSAIA alcancen niveles sanguíneos terapéuticos óptimos constantemente para aumentar la eficacia y reducir los efectos secundarios de los NSAIA. Estos sistemas se pueden usar en la muñeca, el tobillo, el brazo, la pierna o cualquier parte del cuerpo.
Efectos ventajosos
Los NSAIA no son muy efectivos para el tratamiento de las afecciones descritas en esta invención o tienen efectos secundarios graves porque no pueden penetrar la membrana celular, especialmente las células cerebrales y las células nerviosas, de manera muy efectiva y permanecen en la circulación general demasiado tiempo, por lo que la mayoría de los medicamentos serán metabolizados por la mucosa intestinal, el hígado, los riñones y los pulmones antes de llegar al "sitio de acción". Esta situación no solo produce un efecto farmacológico muy bajo, sino que también provoca una carga tóxica en la mucosa intestinal, el hígado, los riñones, los pulmones y cualquier otra parte del cuerpo. Los profármacos de esta invención penetran muy bien en la piel, la barrera sangre-cerebro, las células cerebrales, las células nerviosas, las cicatrices y otras barreras de membranas, y tienen cientos de veces más potencia que los fármacos originales, se necesita solo unas pocas décimas o centésimas de la dosificación del fármaco normal y se producirán muchos menos efectos secundarios. Esto beneficiará no solo la administración transdérmica de medicamentos, sino también cualquier otro sistema de suministro de medicamentos (tal como oral, subcutáneo, intravenoso, inhalado y nasal) y se puede tratar muchas afecciones que no pueden tratarse con sus medicamentos originales. Estos profármacos se pueden administrar no solo por vía transdérmica, sino también por vía oral (no dañarán el estómago porque no pueden penetrar la pared del estómago) para cualquier tipo de tratamiento médico y deben evitar la mayoría de los efectos secundarios de los NSAIA, sobre todo alteraciones GI tales como dispepsia, hemorragia gastroduodenal, ulceraciones gástricas y gastritis. Otro gran beneficio de la administración transdérmica de estos profármacos es que la administración de medicamentos, especialmente a los niños, será mucho más fácil.
Descripción de las figuras
En donde, R, R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 , X, HA y Ari- en la fórmula general (1, 2a, 2b, 2c o 2 d) "Estructura 1, 2a, 2b, 2c o 2d" se definen como la misma R, R1, R2 , R3 , R4, R5 , R6, R7 , R8, R9 , X, Ha y Ari-.
Mejor modo
Preparación de acetilsalicilato de dietilaminoetilo. sal de ácido acetilsalicílico
Se disolvieron 180 g de ácido 2-acetilsalicílico en 1000 ml de cloroformo. La mezcla se enfrió a 5 °C. Se añadieron a la mezcla 103 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida. La mezcla se agita a TA durante 2 h. Los desechos sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con cloroformo (3 x 300 ml). Se añadieron 59 g de dietilaminoetanol a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a TA durante 3 horas. La solución orgánica se evaporó. Después del secado se obtuvieron 220 g del producto deseado (96 %). Análisis elemental: C24H29NO8 ; MW: 459,18. % Calculado C: 62,73; H: 6,36; N: 3,05; O: 27,86; % Encontrado C: 62,70; H: 6,40; CL: N: 3,01; O: 27,90.
Modo para la invención
Preparación de acetato de 1-piperidinopropil 2[(2,6-diclorofenil)amino]benceno. AcOH de acuerdo con la invención
Se suspendieron 31,8 g (0,1 mol) de 2[(2,6-diclorofenil)amino]benceno acetato de sodio en 180 ml de cloroformo. Se añadieron a la mezcla 28,6 g (0,1 mol) de bromuro de 1-piperidinopropilo.HBr y la mezcla se agitó durante 5 horas a TA. La mezcla se lavó con 5 % de Na 2CO3(1 x 300 ml) y agua (3 x 100 ml). La mezcla se secó sobre Na2SO4 anhidro.
El sulfato de sodio se eliminó por filtración y se lavó con cloroformo (3 x 50 ml). Se añadió 6 g de ácido acético a la solución. La solución se concentró al vacío hasta 100 ml. Luego se añadieron a la solución 300 ml de hexano. El producto sólido se recogió por filtración y se lavó con hexano (3 x 100 ml). Después del secado se obtuvieron 40 g del producto deseado (86 %). Análisis elemental: C24H30chnorte2O4; MW:481,43 % Calculado C: 59,88; H: 6,28; CL: 14,73; N: 5,82; O: 13,29; % Encontrado C: 59,83; H: 6,32; CL: 14,71, N: 5,79; O: 13,35.
Preparación de 2-(p-isobutilfenil)propionato de 3-piperidinometilo.AcOH de acuerdo con la invención
Se suspendieron 60 g de trietilamina unida a polímero (3 mmol/g, malla 100-200) en 500 ml de cloroformo. Se añadieron a la mezcla 20,6 g (0,1 mol) de ácido 2-(p-isobutilfenil)propiónico con agitación. Se añadieron a la mezcla 39 g (0,15 mol) de bromuro de 3-piperidinometilo.HBr y la mezcla se agitó durante 10 horas a TA. El polímero se eliminó por filtración y se lavó con acetona (3 x 50 ml). 300 ml de 5 % de Na 2CO3se añadió a la solución con agitación. La mezcla se agitó durante 30 min. La solución de cloroformo se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó sobre Na2SO4. El sulfato de sodio se eliminó por filtración y se lavó con cloroformo (3 x 100 ml). Se añadieron a la mezcla 6 g de ácido acético. La solución se concentró al vacío hasta 100 ml. Luego se añadieron a la solución 300 ml de hexano. El producto sólido se recogió por filtración y se lavó con hexano (3 x 100 ml). Después del secado se obtuvieron 35 g del producto deseado (96 %). Análisis elemental: C21H33NO4 ; MW: 363,49 % Calculado C: 69,39; H: 9,15; N: 3,85; O: 17,61; % Encontrado C: 69,35; H: 9,18; N: 3,83; O: 17,64.
Aplicabilidad industrial
Los profármacos de fórmula general (1,2a, 2b, 2c o 2d) "Estructura 1, 2a, 2b, 2c o 2d" descritos pero no reivindicados son superiores a los NSAIA. Pueden usarse con fines medicinales en el tratamiento de cualquier afección tratable con NSAIA en humanos o animales. También pueden usarse para tratar y prevenir la diabetes (tipo I y II), niveles anormales de glucosa y lípidos en sangre, accidente cerebrovascular, ataque cardíaco y otras enfermedades cardíacas y vasculares, enfermedades de Alzheimer, enfermedades de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas, psoriasis, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso sistémico (SLE), hepatitis autoinmunitaria, esclerodermia, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide, polimiositis, esclerodermia, tiroiditis de Hashimoto, diabetes mellitus juvenil, enfermedad de Addison, vitíligo, anemia perniciosa, glomerulonefritis y fibrosis pulmonar, esclerosis múltiple (MS), Enfermedad de Crohn y otras enfermedades autoinmunitarias, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaríngea (OPMD), distrofia miotónica (MD), distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiositis (PM), dermatomiositis (DM), miositis por cuerpos de inclusión (IBM), y otros trastornos musculares, hemorroides, hemorroides inflamadas, proctitis posterior a la irradiación (ficticia), colitis ulcerosa crónica, criptitis, otras afecciones inflamatorias del anorrecto y prurito anal, prostatitis, prostatocistitis, inflamación autoinmunitaria del hígado, inflamación autoinmunitaria del riñón, inflamación de las venas y otras inflamaciones, lesiones de la médula espinal, cicatrices, cáncer de mama, cáncer de colon-recto, cáncer oral, cáncer de pulmón y otros cánceres del sistema respiratorio, cáncer de piel, cáncer de útero, cáncer genital, cánceres de órganos urinarios, leucemia y otros cánceres de sangre y tejidos linfáticos y otros tipos de cáncer, y muchas otras afecciones. Estos profármacos se pueden administrar por vía transdérmica sin la ayuda de potenciadores de penetración en la piel.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es:
acetato de 1-piperidinopropil 2[(2,6-diclorofenil)amino]benceno. AcOH;
2-(3-benzoilfenil) propionato de 1-pirrolidinopropilo.AcOH;
2-(3-fenoxifenil) propionato de 4-piperidinometilo.AcOH; o
2-(p-isobutilfenil) propionato de 3-piperidinometilo.AcOH.
2. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se prepara a partir de un agente antiinflamatorio no esteroideo (NSAIA) por reacción con un reactivo de acoplamiento para formar un anhídrido, seguido de reacción con un alcohol, tiol o amina adecuados.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el reactivo de acoplamiento es N,N'-diciclohexilcarbodiimida o N,N'-diisopropilcarbodiimida.
4. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se prepara a partir de una sal de metal, una sal de base orgánica o una sal de base inmovilizada de un agente antiinflamatorio no esteroideo (NSAIA) por reacción con un compuesto de haluro adecuado.
5. Una composición que comprende al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 como ingrediente activo.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, en donde dicha composición se administra por vía transdérmica o tópica.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 5 o 6, en donde dicha composición está en forma de solución, pulverización, loción, ungüento, emulsión o gel.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 5, en donde dicha composición se administra por vía oral, subcutánea, nasal o intravenosa.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la composición de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 para uso en el tratamiento de afecciones tratables por NSAIA en un ser humano o animal que lo necesite.
10. El compuesto para uso o composición para uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la afección tratable con NSAIA se selecciona de dolor de muelas, dolor de cabeza, dolor muscular, artritis y otros dolores inflamatorios, fiebre, cáncer, dismenorrea, dolor de cabeza agudo por migraña, artritis gotosa aguda, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, osteoartritis, dismenorrea y demencia.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la composición de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades neurodegenerativas, rechazo de trasplantes de órganos, presión arterial anormal, niveles anormales de lípidos, glucosa sanguínea anormal, diabetes, inflamación o cáncer en un humano o animal que lo necesite.
12. Un sistema de aplicación terapéutica transdérmica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una afección tratable con NSAIA en un ser humano o animal que lo necesite.
13. Un sistema de aplicación terapéutica transdérmica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades neurodegenerativas, rechazo de trasplantes de órganos, presión arterial anormal, niveles de lípidos anormales, glucosa en sangre anormal, diabetes, inflamación o cáncer en un ser humano o animal que lo necesite.
14. El sistema de aplicación terapéutica transdérmica de conformidad con la reivindicación 12 o 13, en donde el sistema es un vendaje o un parche que comprende una capa de matriz que contiene sustancia activa y una capa de refuerzo impermeable.
15. El sistema de aplicación terapéutica transdérmica de conformidad con la reivindicación 14, en donde el depósito de sustancia activa comprende una parte inferior permeable orientada hacia la piel.
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