BRPI0721709A2 - prà-fÁrmacos de nsaias, processo para preparaÇço dos mesmos, seu uso, sistemas terapÊuticos de aplicaÇço transdÉrmica e composiÇço que os compreende - Google Patents

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Abstract

PRà-FÁRMACOS DE NSAIAs, PROCESSO PARA PREPARAÇçO DOS MESMOS, SEU USO, SISTEMAS TERAPÊUTICOS DE APLICAÇçO TRANSDÉRMICA E COMPOSIÇçO QUE OS COMPREENDE. A presente invenção refere-se às novas profármacos dos NSAIAS carregados positivamente nas fórmulas gerais (1, 2a, 2b, 2c ou 2d) 'Estrutura 1, 2a, 2b, 2c ou 2d' foram projetadas e sintetizadas. Os compostos das fórmulas gerais (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) 'Estrutura 1, 2a, 2b, 2c ou 2d' indicados acima podem ser preparados a partir de sais de metal, sais de bases orgânicas, ou sais de base imobilizada de NSAIAs com compostos haleto adequados. Os grupos amino carregados positivamente nas profármacos nesta invenção aumentam amplamente a solubilidade dos fármacos em água e serão ligados à carga negativa do grupo fosfato principal da membrana. Assim, a concentração local da parte externa da membrana ou pele será muito alta e facilitará a passagem destas profármacos de uma região de alta concentração para uma região de baixa concentração. Esta ligação afetará um pouco a membrana e pode abrir espaço para a porção lipofílica do profármaco. Quando as moléculas da membrana se movem, a membrana pode 'quebrar' um pouco devido à ligação do profármaco. Isto permitirá à profármaco penetrar na membrana. A um pH de 7,4, apenas cerca de 99% do grupo amino será protonado. Quando o grupo amino não é protonado, a ligação entre o grupo amino do profármaco e o grupo fosfato principal da membrana será disassociada, e o profármaco penetrará na membrana completamente. Quando o grupo amino do profármaco passa para o outro lado da membrana e se torna protonado, o profármaco é empurrado para o citosol, uma solução aquosa concentrada semi-líquida ou suspensão. Estes profármacos podem ser utilizados para tratar e prevenir diabetes (tipos I e/ou tio II), níveis anormais de glicose e lipídios no sangue, derrame, ataque cardíaco, e outras doenças cardíacas e vasculares, mal de Alzheimer, doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas, psoriase, lupus discoide eritematoso, lupus sistêmico eritematoso (LSE), hepatite autoimune, esclerose múltipla (MS), e outras doenças autoimunes, esclerose lateral amiotrópica (ELA).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRÓ- FÁRMACOS DE NSAIAs, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOS MES- MOS, SEU USO, SISTEMAS TERAPÊUTICOS DE APLICAÇÃO TRANS- DÉRMICA E COMPOSIÇÃO QUE OS COMPREENDE".
A presente invenção refere-se a concepção e preparação de pro- fármacos positivamente carregados e solúveis em água de anti-inflamatórios não esteroides (NSAIAs) com taxas muito elevadas de penetração nas bar- reiras da pele, cicatrizes, sangue-leite, e hemato-encefálica e suas novas utilizações médicas no tratamento e prevenção da diabetes (tipo I & II), ní- veis anormais de glicose e lipídios sangüíneos, trombose, enfarte, e outras doenças cardíacas e vasculares, Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson e ou- tras doenças neurodegenerativas, psoríase, lúpus eritematosa discoide, lú- pus eritematoso sistêmico (SLE), hepatite autoimune, escleroderma, síndro- me de Sjongren, artrite reumatoide, polimiosite, escleroderma, tireoidite de Hashimoto, diabetes mellitus juvenila, doença de Addi-ison, vitiligo, anemia perniciosa, glomerulonefrite, efibrose pulmonar, esclerose múltipla (MS), mal de Crohn, e outras doenças autoimunes, esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaríngea (OPMD), distrofia miotônica (MD), distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite (MD), mio- site de corpos de inclusão (IBM)1 e outros distúrbios musculares, hemorroi- das, hemorroidas inflamadas, proctite pós irradiação (factitial), colite ulcerati- va crônica, criptite, outras condições inflamatórias do ânus-reto, e prurido anal, prostatite, prostacistite, varizes, inflamação autoimune do fígado, infla- mação autoimune do rim, inflamação colorretal, inflamação intestinal, infla- mação venosa, inflamação vascular, e outras inflamações, câncer de pele, câncer de mama, câncer colorretal, câncer bucal, câncer do pulmão e outros cânceres do sistema respiratório, câncer uterino, câncer genital, cânceres dos órgãos urinários, leucemia e outros cânceres do sangue e tecidos linfáti- cos e outros cânceres, cicatrizes, lesões vasculares anormais da pele, mar- cas de nascimento, verrugas (nevi), manchas na pele, manchas de pigmen- tação (lentigo), e outros distúrbios de pele. Estes profármacos podem ser administrados transdermicamente sem a ajuda de potenciadores de pene- tração na pele.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
Os NSAIAs são utilizados para o alívio de sinais e sintomas de artrite reumatoide, osteoartrite e espondilite anquilosante. Os NSAIAs são utilizados sozinhos ou em conjunto no tratamento de cólica biliar, febre, e dor perineotômica. São também utilizados no tratamento de gota, enxaqueca aguda, dor de cabeça, e cólica renal e no tratamento de inflamação pós- operatória em pacientes que retiraram cataratas. A aspirina é utilizada para prevenir doenças cardíacas e vasculares. Infelizmente, um número de efeitos secundários está associado
com a utilização de NSAIAs, mais notavelmente distúrbios Gl tais como dis- pepsia, sangramento gastroduodenal, ulcerações gástricas, e gastrite. Fish- man, (Fishman; Robert, Patente U.S. N°. 7.052.715) indicou que um proble- ma adicional associado com medicações orais, é que os níveis de concen- tração que devem ser alcançados na corrente sangüínea devem ser signifi- cativos para tratar eficazmente áreas distais de dor ou inflamação. Estes ní- veis são freqüentemente muito mais elevados do que seria necessário se fosse possível atingir com precisão o local particular da dor ou lesão. Fish- man e muitos outros (Van Engelen et al. Patente U.S. N°. 6.416.772; Macri- des et al. Patente U.S. N°. 6.346.278; Kirby et al. Patente U.S. N°. 6.444.234, Pearson et al. Patente U.S. N°. 6.528.040, e Botknecht et al. Pa- tente U.S. N°. 5.885.597) tentaram desenvolver um sistema de liberação pa- ra aplicação transdérmica por formulação. Song, et al. desenvolveram um sistema transdérmico de liberação do fármaco para um agente analgésico anti-inflamatório contendo um sal de diclofenaco dietilamônio (Song, et. al., Patente EUA N0 6.723.337). Donati, et al. desenvolveram um emplastro para uso tópico contendo heparina e diclofenaco. (Donati, et al., Patente EUA, N°. 6.592.891). Kawaji, et al. desenvolveram um emplastro oleoso para uso ex- terno contendo diclofenaco sódico (Kawaji, et al. Patente EUA N0 6.262.121). Effing, et al. desenvolveram um dispositivo para a liberação transdérmica de diclofenaco (Effing, et al. Patente EUA N0 6.193.996). É muito difícila, no en- tanto, liberar níveis de plasma terapeuticamente eficazes de NSAIAs no hospedeiro por formulação. Susan Milosovich, et. al. conceberam e prepara- ram testosteronil-4-dimetilaminobutirato.HCI (TSBH), o qual tem uma porção lipofílica e um grupo amina terciário que existe na forma protonada em pH fisiológico. Descobriu-se que o profármaco (TSBH) difunde-se através da pele humana 60 vezes mais rápido que o próprio fármaco (TS) [Susan Milo- sovich, et ai, J. Pharm. ScL, 82, 227(1993)]. DESCRIÇÃO DO ESCOPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
Alguns NSAIAs têm sido utilizados em medicina há mais de 100 anos. Os NSAIAs estão indicados para o alívio dos sinais e sintomas de ar- trite reumatoide e osteoartrite, o alívio de dor leve à moderada, a redução da febre, e o tratamento da dismenorreia. São os fármacos mais amplamente utilizados no mundo.
Infelizmente, um número de efeitos secundários está associado com a utilização de NSAIAs, mais notavelmente distúrbios Gl tais como dis- pepsia, pirose, vômitos, sangramento gastroduodenal, ulcerações gástricas, e gastrite. O sangramento gastroduodenal induzido por NSAIAs é geralmen- te indolor, mas pode levar à perda de sangue fecal e poderá causar uma a- nemia por deficiência em ferro persistente.
Os sistemas de liberação transdérmica ajudam a evitar danificar diretamente o trato gastrointestinal e a inativação dos fármacos derivada ao --metabolismo de primeira passagem" no trato gastrointestinal e no fígado. A liberação transdérmica tradicional de fármacos utilizando um potenciador de penetração na pele tem limites. Primeiro, as taxas de penetração são muito
η
baixas (em uma escala pg/crrr/h). Segundo, grandes quantidades de poten- ciador entrarão no corpo hospedeiro e poderão provocar efeitos secundários muito graves. ESCOPO TÉCNICO
Os sistemas de liberação transdérmica ajudam a evitar danificar diretamente o trato gastrointestinal e a inativação dos fármacos derivada ao "metabolismo de primeira passagem" no trato gastrointestinal e no fígado. A liberação transdérmica tradicional de fármacos utilizando um potenciador de penetração na pele tem limites. Primeiro, as taxas de penetração são muito baixas (em uma escala Mg/cm2/h). Segundo, grandes quantidades de poten- ciador entrarão no corpo hospedeiro e poderão provocar efeitos secundários muito graves. Terceiro, na liberação tradicional transdérmica de fármaco uti- lizando potenciadores de penetração na pele, os potenciadores altamente concentrados na formulação poderão ajudar o fármaco a atravessar a pele, mas quando os potenciadores e o fármaco penetrarem na pele, a concentra- ção de potenciadores será diluída excelentemente e não podem fornecer mais ajuda para a molécula do fármaco atravessar mais membranas biológi- cas, e em seguida a molécula do fármaco ficará acumulada na camada de gordura por baixo da pele e os fármacos acumulados podem causar efeitos secundários muito graves e até mesmo fatais.
A disponibilidade biológica de um fármaco é a medição da quan- tidade relativa de fármaco administrado que chega à circulação geral. No entanto, a circulação geral não é o "local de ação" para a maioria dos fárma- cos. Mesmo que as moléculas do fármaco tenham alcançado a circulação geral, elas têm que atravessar mais membranas biológicas, as quais podem ser menos permeáveis que as membranas gastrointestinais, e interagir com fluidos intercelulares e intracelulares antes de alcançarem a região elusiva chamada de "local de ação"; logo a maioria dos fármacos será metabolizada pela mucosa intestinal, fígado, sangue, rins, e pulmões antes de alcançarem o "local de ação." A situação não produz apenas um efeito farmacológico muito baixo, como também causa uma sobrecarga tóxica na mucosa intesti- nal, sangue, fígado, rins, e pulmões. Se conseguirmos aumentar as taxas de penetração dos fármacos em várias membranas, o efeito farmacológico e a resposta clínica aos fármacos serão aumentados excelentemente, e será então necessária uma dosagem de fármaco menor, sendo causados menos efeitos secundários. A liberação transdérmica de profármaco para os profár- macos com taxas de penetração muito elevadas na pele e membranas será muito útila não apenas para doenças locais, mas também para doenças sis- têmicas. Uma vez que estes profármacos têm dezenas ou centenas de ve- zes mais potência que os fármacos precursores, apenas poucos décimos ou centésimos da dosagem normal do fármaco serão necessários e muito me- nos efeitos secundários serão causados. Isto irá beneficiar não apenas a liberação transdérmica do fármaco, mas também qualquer outro sistema de liberação de fármacos (tal como oral, subcutâneo, intravenoso, inalação, e nasal).
Descobrimos que os fármacos que possuem uma porção lipofíli- ca e um grupo amina primário, secundário, ou terciário (preferencialmente grupos amina terciários) que exista na forma protonada (porção hidrofílica) em um pH fisiológico conseguem penetrar as barreiras da pele, cicatriz, he- mato-encefálica, e sangue-leite a taxas muito elevadas (na escala mg/crrr/h). Os princípios para a concepção destes profármacos de NSAIAs são:
1. O profármaco deve ter uma porção lipofílica e um grupo amina primário, secundário, ou terciário (preferencialmente grupos amina terciários) que exista na forma protonada (porção hidrofílica) em um pH fisiológico.
2. Todo o profármaco de NSAIAs deve ter apenas um ou dois (preferencialmente um) grupo primário, secundário, ou terciário que exista na forma protonada (porção hidrofílica) em um pH fisiológico.
3. A função principal do grupo amina primário, secundário ou ter- ciário é ajudar a passagem do fármaco através das barreiras da pele, cicatri- zes, membrana, hemato-encefálica, sangue-leite, e outras. O grupo amina primário, secundário ou terciário pode ser qualquer estrutura que não seja tóxica e não interfira nas atividades biológicas do fármaco precursor.
Descreve-se alguns dos profármacos de todos os NSAIAs que têm a fórmula geral (1) "estrutura 1" em patentes (Número de pedido inter- nacional de patente: PCT/ IB2006/052732, PCMB2006/052318, PCMB2006/052815, PCMB2006/052563, PCT/IB2006/052575,
PCT/IB2006/053741, PCT/IB2006/053091, PCT/ IB2006/053090, PCT/IB2006/052549). Químico I
HA
O
Estrutura 1
no qual, R representa uma cadeia simples ou ramificada -(CH2)n
-, n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12.....em -(CH2)n-, qualquer CH2 pode
ser substituído por O, S, NR8 , CH=CK C ξ C, CHR , CR R, resíduos arila ou heteroarila, ou quaisquer outros meios que sejam farmaceuticamente a- ceitáveis; R ou R representa H, um de qualquer alquila, alquiloxila, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila ou resíduos alquinila tendo de 1 a 12 áto- mos de carbono, porções arila ou heteroarila, em que, qualquer CH pode ser substituído por O, S1 CH=CH, C=C, CHR ,CRR1 porções arila ou heteroari- la, ou quaisquer outras porções que sejam farmaceuticamente aceitáveis; X representa O, NH, NR8, S, ou nenhum; R8 representa H, OH, Cl, F, Br, I, um de quaisquer resíduos alquila, alquiloxila, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila ou alquinila tendo de 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou heteroaril; R representa H, OH, Cl, F, Br, I, uma de quaisquer resíduos alqui- la, alquiloxila, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila ou alquinila tendo 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou heteroaril; HA representa ne- nhum, HCI, HBr, HF, Hl, HOAc, ácido cítrico, ou quaisquer ácidos que sejam farmaceuticamente aceitáveis. Todos os grupos R1 R, R, R1 R ou - (CH) - são cadeias ramificadas ou simples e poderá incluir C1 H, O, Cl, Br, F, I, P, S, N ou quaisquer outros átomos que sejam farmaceuticamente aceitáveis e possam ter ligações simples, duplas ou/e triplas; todos os grupos R, R1, R2, R8, R9 ou - (CH2)n- podem ser aquiral ou quiral, se um grupo for quiral, pode- rá ter um ou mais centros quiral e poderá ser um enantiômero simples (R) ou (S) ou a mistura de enantiômeros (R) e (S); Ari- representa, mas não está limitado a: Químico'2
Rx
/ CH
ΓνΛ
V2
10
15
Rx
\
CH-
π\,//
H2C-
H3C-__/
CH
CH3
<ΓΛ
Rx
/
-CH
\
Químico 4
20
25
Y 2 Υ3
V/
Y5
Ys
Y4
Ϊ2
Rx
/Vi
\
Químico 5
30
Y2
H N
.CH-
Yi Químico 7
10
15
20
25
30
Químico 8 Ϊ2
Químico 9
Y3
χ1,
Rx CH
Químico 10
Rx
\
CH-
Y3 Químico 11
Químico 12
10
15
Químico 13
20
25
\ Λ
Vs
Químico 14 Químico 15
10
Químico 16
15
20
Yi Rx
2 '
Químico 17
25
Yi Químico 18
Químico 19 R*
15
H3C,
Químico 20
20
25
30 Químico 22
Químico 23
15
20 Químico 24
NH
'Y3
Químico 25
H
H3C. N
(C3H7)2N
W Λ
Químico 26 Y2
f\
Rx
\ /
Y3 Químico 27
H2
H3C. C^
N
N
CH3
N
\
CH3
\ Yi
Químico 28
CH2CH3
N
N,
V3 O
Ry
Químico 29
Y2
o
HN'
Y3
O^ CH3
Y2-
f" Vi
Y3 O
Ry
CjH, Químico 30
xS CH3
Ch3
cr ^o
15
Químico 31
Y,
x2 "CH3
CK O
Químico 32
20
o X1^V
Químico 33
Cr ^o
CH3 Químico 34
x2 ^Ss "CH3 cr ^o
^^ CH3 Cr ^o
Químico 35
15
^.S^ XH3 CT ^O
Químico 36
20
O^ O N'
Yi Químico 37
^^ CH3
Químico 38
em que, Rx representa H1 CH3, CH3O1 OH1 CH3CH2, CF3, CHF2, CH2F1 Cl1 F1 Br1 F; Ry representa H1 um de quaisquer resíduos alquila, alquiloxila, alqueni- Ia1 perfluoroalquila, haleto de alquila ou alquinila tendo 1 a 12 átomos carbo- no. porções arila ou heteroaril; X1 ou X4 representa CH2l S1 O, NH1 ou CO; X2 ou X5 representa CH1 CR8, ou N; X3 representa O1 S1 NH1 ou NR8; Y1
Yi1Y2, Y3, Y4, Y5 ou Y6 representa independentemente H, HO, CH3COO1 RyCOO1 HS1 NO2, CN, CH3COS, NH2, CH3CONH, RyCONH, CH3, CH3CH2, C3H71 C4 H9, CH3O1 CH3CH2O1 C3H7O1 Cl1 F1 Br1 I1 CH3S1 CHF2O1 CF3O1 CF3CF2O1 C3F7O1 CF31 CF3CF2l C3F7l C4F 9, CH3SO2l RySO2, CH3SO1 Ry.
SO1 CH3C0, CH3CH2CO; qualquer Ari- pode ser aquiral ou quiral; se um Ari- for quiral, poderá ter um ou mais centros quiral e poderá ser um enantiômero simples (R) ou (S) ou uma mistura de enantiômeros (R) e (S).
Descobriu-se que a função do grupo amina primário, secundário ou terciário é apenas ajudar o fármaco a passar através das barreiras da pele, membrana, hemato-encefálica, sangue-leite, e outras, por isso o grupo amina primário, secundário ou terciário pode ser qualquer tipo de estruturas que não sejam tóxicas e não interfiram com as atividades biológicas do fár- maco precursor. Por isso concebeu-se e preparou-se diferentes tipos de gru- pos amina para esta propriedade. Os novos profármacos de NSAIAs têm as fórmulas gerais (2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 2a, 2b, 2c, ou 2d". Químico 39
, em que n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10..., em - (CH2)n qualquer CH2 pode ser substituído por resíduos O,-S1 CH=CH, CeC, CHR6, CR6R7, arila ou hete- roarila, ou outros sistemas em anel; R1 representa uma cadeia ramificada ou simples, - (CH2)a, em que a=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10..., em - (CH2)a-, qualquer CH2 pode ser substituído por resíduos O, S, CH=CH1 C=C, CHR6, CR6R7, arila ou heteroarila, ou outros sistemas em anel; R2 representa uma cadeia ramificada ou simples - (CH2)n-, em que b=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10..., em - (CH2)b-, qualquer CH2 pode ser substituído por resíduos O, S, CH=CH, C^C1 CHR6 , CR6R7, arila ou heteroarila, ou outros sistemas em anel; R3 representa uma cadeia ramificada ou simples, -(CH2)c-, em que C=O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ..., em -(CH2)c-, e qualquer CH2 pode ser substituído por resíduos O, S, CH=CH, CsC1 CHR6, CR6R7, arila ou hetero- arila, ou outros sistemas em anel; R4 representa H, um de quaisquer resí-
HA
o
HA
em que, R representa uma cadeia ramificada ou simples - (CH) - duos alquila, alquilóxi, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila, ou alqui- nila, tendo 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou heteroarila , em que, qualquer CH pode ser substituído por resíduos O, S, CH=CH1 CeC, CHR6, CR6R7, porções arila ou heteroarila, ou quaisquer outras porções em anel; R5 representa H1 um de quaisquer resíduos alquila, alquilóxi, alquenila, per- fluoroalquila, haleto de alquila, ou alquinila, tendo 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou heteroarila, em que, e qualquer CH2 pode ser substituído por resíduos O, S1 CH=CH, CsC1 CHR6 , CR7R6, porções arila ou heteroarila, ou outras porções em anel; R6 representa H, um de quaisquer resíduos al- quila, alquilóxi, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila, ou alquinila, ten- do 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou heteroarila, em que, qualquer CH2 pode ser substituído por resíduos O, S, CH=CH, C^C, CHR7, CR7R5 porções arila ou heteroarila, ou outras porções em anel; R7 representa H, um de quaisquer resíduos alquila, alquilóxi, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila, ou alquinila, tendo 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou hete- roarila, em que, qualquer CH2 pode ser substituído por resíduos O1 S, CH=CH, CeC1 CHR6l CR6R5 porções arila ou heteroarila, ou outras porções em anel; X, representa nenhum, O, NH1 NR6l ou S; Ari- na fórmula geral (2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 2a, 2b, 2c, ou 2d" são definidos como o mesmo ari- que na fórmula geral (1) "estrutura 1"; HA representa nenhum, HCI, HBr, HF, Hl, HOAc, ácido cítrico, ou quaisquer ácidos que sejam farmaceuticamente aceitáveis. Todos os grupos R, R,, R2, R3, R4, R5, R6, R7, ou -(CH2)n- são ca- deias ramificadas ou simples e podem incluir C1 H, O1 Cl1 Br1 F1 I1 P1 S, N ou quaisquer outros átomos que sejam farmaceuticamente aceitáveis e podem ter ligações simples, duplas ou/e triplas; todos os grupos R, R1, R2, R3, R4, Rs. Re, R7, ou -(CH2)n- podem ser aquiral ou quiral; se um grupo for quiral, poderá ter um ou mais centros quiral e poderá ser um enantiômero simples (R) ou (S) ou a mistura de enantiômeros (R) e (S).
A absorção do fármaco, seja a partir do trato gastrointestinal ou outros locais, requer a passagem do fármaco em uma forma molecular atra- vés da barreira de membranas. O fármaco deve primeiro dissolver-se, e se o fármaco possuir as propriedades biofarmacêuticas desejáveis, passará de uma região de elevada concentração para uma região de baixa concentra- ção através da membrana para o sangue ou circulação geral. Todas as membranas biológicas contêm Iipidios como os principais constituintes. As moléculas que desempenham as funções dominantes na formação das membranas todas têm grupos principais altamente polares contendo fosfato, e, na maioria dos casos, duas caudas de hidrocarboneto altamente hidrofó- bicas. As membranas têm duas camadas, com os grupos principais hidrofíli- cos voltados para fora, para a região aquosa em qualquer dos lados. Os fármacos muito hidrofílicos não conseguem passar a camada hidrofóbica da membrana e os fármacos muito hidrofóbicos ficarão na camada hidrofóbica como parte da membrana devido às suas semelhanças e não conseguem entrar no citosol no interior com eficácia.
Um objetivo desta invenção é evitar os efeitos secundários dos NSAIAs, aumentando a solubilidade dos NSAIAs no suco gástrico o que irá torná-los administráveis oralmente e a taxa de penetração dos NSAIAs atra- vés da barreira da pele e das membranas o qual o tornará administrável transdermicamente (aplicação tópica). O objetivo mais importante desta in- venção é a concepção de profármacos de NSAIAs que consigam penetrar na pele, na membrana celular, especialmente nas células cerebrais e mem- branas celulares nervosas, muito eficazmente e permanecer na circulação geral muito menos tempo, logo terão dezenas ou centenas de vezes mais5" potência que os fármacos precursores, sendo apenas necessário alguns dé- cimos ou centésimos da dosagem normal do fármaco e muito menos efeitos secundários serão causados. Isto irá beneficiar não apenas a liberação transdérmica do fármaco, mas também qualquer outro sistema de liberação do fármaco (tal como oral, subcutâneo, intravenoso, inalação, e nasal) e po- de tratar muitas condições que não podem ser tratadas pelos seus fármacos precursores. Estes novos profármacos de NSAIAs têm duas funções estrutu- rais em comum: têm uma porção lipofílica e um grupo amina primário, se- cundário ou terciário que existe na forma protonada (parte hidrofílica) em um pH fisiológico. Este equilíbrio hidrofílico-lipofílico é necessário para a passa- gem eficiente através da barreira da membrana [Susan Milosovich, et ai, J. Pharm. Sci., 82, 227(1993)]. Os grupos amino carregados positivamente aumentam grandemente a solubilidade do fármaco em água. A carga positi- va no grupo amina destes profármacos será ligada à carga negativa no fos- fato principal do grupo da membrana. Logo, a concentração local da mem- brana exterior ou pele será muito elevada e facilitará a passagem destes profármacos de uma região de elevada concentração para uma região de baixa concentração. Esta ligação perturbará a membrana um pouco, e pode- rá possibilitar algum espaço para a porção Iipofilica do profármaco. Quando as moléculas da membrana se movem, a membrana pode "estalar" um pou- co devido à ligação do profármaco. Isto deixará o profármaco inserir-se na membrana. Em um pH 7,4, apenas cerca de 99% do grupo amina é protona- do. Quando o grupo amina não é protonado, a ligação entre o grupo amina do profármaco e o grupo fosfato líder da membrana será desassociada, e o profármaco entrará na membrana completamente. Quando o grupo amina do profármaco gira para o outro lado da membrana e por isso se torna protona- do, então o profármaco é puxado para o citosol, uma solução ou suspensão aquosa semilíquida concentrada. Devido à curta estada no trato Gl (Gastro- intestinal), os profármacos não causarão dano celular na mucosa gástrica. As taxas de penetração dos novos profármacos através da pele humana fo- ram medidas in vitro utilizando células de Franz modificadas, as quais foram isoladas do tecido da pele humana (de 360 a 400 pm de espessura) das á- reas anterior e posterior da coxa. O fluido de recepção consistiu em 10 ml de soro da albumina bovina a 2% em soro fisiológico normal e foi agitado a 600 rpm. As quantidades cumulativas dos profármacos e fármacos que entram na pele versus tempo foram determinados por um método específico de cromatografia líquida de elevado desempenho. Os valores de fluxo aparente dos profármacos de NSAIAs são de 0,1 a 50 mg/cm2/h . Os resultados suge- rem que o profármaco se difunde através da pele humana pelo menos uma centena de vezes mais rápido que os seus fármacos precursores. Os resul- tados sugerem que uma carga positiva no grupo dialquiaminoetila tem uma função muito importante na passagem do fármaco através da barreira da membrana e da pele. Os novos profármacos de NSAIAs conseguem penetrar a barrei- ra da pele,,do hemato-encefálica, e do sangue-leite. As taxas de penetração in vivo dos profármacos e seus fármacos precursores através da pele de ratos intactos foram comparadas. O doador consistiu em 20% de profárma- cos ou seus fármacos precursores em 1 ml de etanol aplicado em cerca de 5 cm de área nos dorsos dos ratos (-200 g). Após 4 horas, os ratos foram mor- tos, e 5 ml de metanol foram adicionados a 1 ml de sangue, 1g de fígado, 1g de rim, ou 1g de cérebro (fígado, rim ou cérebro foram lavados com pH 7.2 tampão por três vezes) e as misturas foram homogeneizadas. As amostras foram então centrifugadas durante 5 minutos e analisadas utilizando HPLC. Os resultados são mostrados nas tabelas de 1 a 5.
tabela 1. Distribuição de sal de acetilsalicilato de dietilaminoetila ácido acetilsalicílico (P-1) e seus metabólitos em tecidos do corpo e no plasma de ratos.
tabela 1
Profármaco ou metabólito Plasma Fígado Rim Cérebro P-I 30 ±10 [ pg/ml] 15 ±8 ig/g 25±6 pg/g 15 ±6 pg/g Aspirina 25 ±8 [ pg/ml] 13±8 pg/g 20±6 pg/g 15 ±5 pg/g Ácido salicilico 80 ±10 [pg/ml] 30±8 pg/g 4 5±6 pg/g 3 0±6 pg/g
tabela 2. Distribuição de acetato de 1-piperidinapropila 2[(2,6-
diclorofenil)amino]benzeno. AcOH (P-2) e seu metabólito em tecidos do cor- po e no plasma de ratos. tabela 2
Profármaco OU metabólito Plasma Fígado Rim Cérebro P-2 40 ± 10 pg/ml 22 ±8 pg/g 20±6 pg/g 25±6 pg/g diclofenaco 75± 8 pg/ml 25±8 pg/g 48±6 pg/g 40 ±5 pg/g tabela 3. Distribuição de 2-(3-benzoilfenila) propionato de 1-
pirrolidinapropila.AcOH (P-3) e seu metabólito em tecidos do corpo e no plasma de ratos. tabela 3
Profármaco OU metabólito Plasma Fígado Rim Cérebro P-3 35 pg/ml ±8 22 ±8 pg/g 25±6 pg/g 20±6 pg/g cetoprofeno 70 pg/ml ±8 32±8 pg/g 4 5+6 pg/g 35 ±5 pg/g
tabela 4. Distribuição de 2-(3-fenoxifenil)propionato de 4-
piperidinametila. AcOH (P-4) e seu metabólito em tecidos do corpo e no plasma de ratos. tabela 4
Profármaco OU metabólito Plasma Fígado Rim Cérebro P-4 32 ±8 pg/ml 20 ±8 pg/g 20±6 pg/g 20±6 pg/g fenoprofeno 80 ±8 pg/ml 38±8 pg/g 48±6 pg/g 45 ±5 pg/g
tabela 5. Distribuição de 2-(P-isobutilfenila) propionato de 3- piperidinametila. AcOH (P-5) e seu metabólito em tecidos do corpo e no plasma de ratos. tabela 5
Profármaco OU metabólito Plasma Fígado Rim Cérebro P-5 40 ±8 pg/ml 25 ±8 pg/g 30+6 pg/g 25±6 pg/g Ibuprofeno 70 ±8 pg/ml 35±8 pg/g 45±6 pg/g 35 ±5 pg/g
Foram depois aplicados 20% de aspirina, diclofenaco, cetopro- feno, fenoprofeno, ou ibuprofeno em 1 ml de etanol, em cerca de 5 cm de área no dorso dos ratos. Após 4 horas, os ratos foram sacrificados, e 5 ml de metanol foram adicionados a 1 ml de sangue, 1g de fígado, 1g de rim, ou 1g de cérebro (o fígado, rim ou cérebro foram lavados com pH 7.2 tampão por três vezes) e as misturas foram homogeneizadas. Nenhum destes fármacos foi encontrado em qualquer dos tecidos do rato ou plasma. Os resultados mostram que os profármacos de NSAIAs conseguem penetrar na barreira da pele, do hemato-encefálica, e outras barreiras membranares em uma taxa muito elevada, mas os NSAIAs precursores não conseguem penetrar na bar- reira da pele em uma quantidade detectável.
Os profármacos da fórmula geral (1) "estrutura 1" demonstraram atividade anti-inflamatória, analgésica, antipirética e antirreumatismal nas nossas patentes (aplicação internacional N°s: PCT/IB2006/052732, PCT/IB2006/052318, PCT/ IB2006/052815, PCT/IB2006/052563, PCMB2006/052575, PCT/IB2006/053741, PCT/IB2006/053091, PCT/IB2006/053090, PCT/IB2006/052549). Descobriu-se que os profárma- cos da fórmula geral (2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 2a, 2b, 2c, ou 2d", de- monstraram atividade anti-inflamatória, analgésica, antipirética e antirreuma- tismal. Os focos principais desta invenção são as novas utilizações dos pro- fármacos de NSAIAs.
A relação entre inflamação e câncer é bem-conhecida. A Dr. Thea D. Tlsty descreve no seu discurso (Keystone Symposia: Inflamação e Câncer, Breckenridge, Colorado, USA, Feb. 27-March 3, 2005) que a ciclo- oxigenase-2 (COX-2) estimula a atividade da aromatase, angiogênese, proli- feração, invasão, e síntese da prostaglandina. O aumento das prostaglandi- nas leva a uma inibição da apoptose. A aspirina e outros NSAIAs inibem a COX-1 e COX-2. O risco relativo global de câncer colorretal, câncer esofági- co, câncer dos ovários ou outros cânceres é reduzido em pessoas que to- mam aspirina há muito tempo. No entanto, as células cancerígenas podem modificar a sua estrutura membranar para prevenir que os NSAIAs entrem nas células cancerígenas. Os novos profármacos nesta invenção conse- guem penetrar em quaisquer barreiras membranares e podem ser aplicados topicamente na área exterior da pele da localização do câncer e grandes quantidades dos profármacos penetrarão nas células cancerígenas com mui- to pouca exposição sistêmica.
Para avaliação da atividade antitumoral dos profármacos de NSAIAs, foram xenoenxertadas subcutaneamente células humanas de cân- cer da mama (BCAP-37, de 2 a 3 mm de tecido tumoral foi utilizado em cada rato) em ratos sem pêlo (BALB, 12 grupos, 7 ratos cada grupo). Após 14 di- as, os tumores cresceram até ao tamanho de 50+10 mm (0,05 ml). Então 30 μΙ de 5% (igual a 1,5 mg dos profármacos) de sal de acetilsalicilatode dieti- laminoetil. Ácido acetilsalicílico (P-1, em acetona); 2[(2,6- diclorofenil)amino]benzeno acetato de 1-piperidinapropila. AcOH (P-2, em água), 2-(3-benzoilfenila) propionato de 1-pirrolidinapropila. AcOH (P-3, em água), 2-(3-fenoxifenil)propionato de 4-piperidinametila. AcOH (P-4, em á- gua), 2-(p-isobutilfenila) propionato de 3-piperidinametila. AcOH (P-5, em água), 3-acetato de -(p-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metilindol de dietilaminoeti- la. AcOH (P-lla, em água), (Z)-5-flúor-2-metil-l-[(4-metilsulfinila) fenilmetileno] - 1 H-indeno-3-acetato de 2-(4-morfolinil)etila. AcOH (P-12, em água), 2-(2,4- dielorofenóxi)benzenoacetato de dietilaminoetila.AcOH (P-19, em água), 2- (8-metil-10, 11-di-hidro-11-oxodibenz(b,f)oxepina-2-il)propionato de dietilami- noetila. AcOH (P-37, em água), 2-[[(3-(trifluorometil)fenil)amino]benzoato de 1-pirrolidinapropila. AcOH (P-48, em água), 4-N,N-dimetilaminobutirilóxi-2- metil-N-2-piridinil-2H,1,2-benzotiazina-3-carboxamida 1,1-dióxido.HCI (P-51, em acetona) foi aplicado topicamente na área de implantação das células humanas de câncer da mama (perto da perna dianteira) a cada 8 horas. No dia 42, os tamanhos dos tumores são mostrados na tabela 6 e tabela 7.
Na tabela 6, são mostrados os tamanhos dos tumores e o peso do grupo de controle e dos grupos tratados com fármaco de ratos sem pêlo no dia 42. tabela 6
Profármac o Controle P-I P-2 P-3 P-4 P-5 Tamanho (mm3) 8001100 150150 180150 200150 180150 190150 Peso 22±2 2213 2212 21 + 3 2213 2312 Na tabela 7, são mostrados os tamanhos dos tumores e os pe- sos dos grupos tratados com fármaco no dia 42. tabela 7
Profármaco P-Il P-12 P-19 P-37 P-4 8 P-51 Tamanho (mm3) 210±100 250150 280+50 250150 290+50 390+50 Peso 21±2 23+3 21±2 23 + 3 22 + 3 2312
Na segunda experiência antitumoral, foram xenoenxertadas sub- cutaneamente células de câncer do cólon humano (LS174J,"de 2 a 3 mm de tecido tumoral utilizado em cada rato) em ratos sem pêlo (BALB). Após 7 dias, os tumores cresceram até ao tamanho de 55+10 mm (0,055 ml). De- pois, cerca de 30 μΙ de 5% (igual a 1,5 mg dos profármacos) acetilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicílico sal (P-l, em acetona); 2[(2,6- diclorofenil)amino]benzeno acetato de 1-piperidinapropila. AcOH (P-2, em água), 2-(3-benzoilfenila) propionato de 1-pirrolidinapropila. AcOH (P-3, em água), 2-(3-fenoxifenil)propionato de 4-piperidinametila. AcOH (P-4, em á- gua), 2-(p-isobutilfenila) propionato de 3-piperidinametila. AcOH (P-5, em água), 1 -metil-5-(4-metilbenzoil)-1 H-pirrol-2-acetato de dietilaminoetila.AcOH (P-13, em água), 2-amino-3-benzoilbenzenoacetato de 2-(4-morfolinil)etila. AcOH (P- 16, em água), 2-(10,11-di-hidro-10-oxodibenzo(b,f)tiepin-2- il)propionato de dietilaminoetila. AcOH (P-36), 2-[(2,3- dimetilfenil)amino]benzoato de dietilaminoetila. AcOH (P-46, em água), 2- [(2,6-dicloro-3-metilfenil)amino]benzoato de dietilaminoetila. AcOH (P-47, em água), N-(2-tiazol)-4-N,N-dimetilaminobutirilóxi-2-metil-2H,1,2-benzotiazina- 3-carboxamida 1,1-dióxido.HCI (P-52, em acetona) foi aplicado topicamente na área de implantação das células do câncer do cólon humano (próximo da perna dianteira) a cada 8 horas. No dia 30, os tamanhos dos tumores são mostrados na tabela 8 e tabela 9.
Na tabela 8, são mostrados os tamanhos dos tumores e o peso do grupo de controle e dos grupos tratados com fármaco de ratos sem pêlo no dia 30. Tabela 8
Profármaco controle P-I P-2 P-3 P-4 P-5 Tamanho (mm3) 1.300+300 4201100 4 80±180 500±150 480112 0 3901110 Peso 21±2 22±3 22±2 21±3 2213 23+2
Na tabela 9, são mostrados os tamanhos dos tumores e o peso dos grupos tratados com fármaco de ratos sem pêlo no dia 30. Tabela 9
Profármaco P-13 P-16 P-36 P-4 6 P-4 7 P-52 Tamanho (mm3) 6101200 5501150 4801180 6501250 490115 0 6901250 Peso 2112 2313 2112 2313 22 + 3 23+2
Os resultados mostram que os profármacos de NSAIAs têm ati- vidade antitumoral muito forte e pouco ou nenhum efeito secundário.
O efeito hipoglicêmico dos salicilatos foi primeiramente observa- do há mais de 100 anos atrás por médicos alemães (Edmund J. Hengesh, Principies of medicinal chemistry, 4th ed., pg 591, Williams & Wilkins1 1995). Os salicilatos aumentam a^secreção de insulina estimulada pela glicose e inibem a glicogênese a partir do Iactato e da alanina (H. F. Woods, et a/., Clin. Exp. Pharmacol Phisiol., 1, 534(1974). Alguns salicilatos diminuem os níveis plasmáticos de ácidos graxos livres, triglicerídeos, e colesterol. Como os níveis elevados de ácidos graxos livres no plasma inibem a utilização da glicose, uma diminuição na sua concentração poderia contribuir para a ação hipoglicêmica. Infelizmente, são necessárias grandes doses (5 g por dia) de salicilatos para manter um controle adequado dos níveis de açúcar e lipídios no sangue. Nestes níveis de dosagem, ocorrem freqüentemente numerosos efeitos secundários como irritação gástrica, náusea, vômitos e zumbidos. Os novos profármacos nesta invenção têm taxas de penetração na pele e na membrana muito elevadas. Eles podem alcançar o "local de ação" muito ra- pidamente e o efeito farmacológico e resposta clínica destes profármacos são aumentados excelentemente, e então será necessária uma dosagem muito menor do fármaco (apenas centésimos a décimos da dosagem do fár- maco precursor são necessários) e muito menos efeitos secundários serão causados.
Os profármacos nesta invenção baixam os níveis de glicose no sangue em cobaias (SLAC/GK, diabetes tipo 2, n=7). 50% solução de aceto- na de sal de acetilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicílico (P-1, em acetona); salicilildimetilaminobutirato de 4-acetamidofenila. HCI (P-6), acetil- salicilato de dietilaminoetila 5-(2,4-difluorofenila) sal de ácido, acetilsalicílico 5-(2,4-difluorofenila) (P-8), salicilsalicilato de dietilaminoetila.AcOH (P-9), salicilato de dietilaminoetila. AcOH (P-10), 5-acetamido-acetilsalicilato de dietilaminoetila (P-58), sal de acetilsalicilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicilsalicílico (P-59), sal de acetilsalicilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicilsalicílico (P-60) (igual a 20 mg/kg de NSAIAs ) foram admi- nistrados transdermicamente nos dorsos (cerca de 1,5 cm ) de ratos (o pêlo foi raspado) uma vez por dia (às 8 h) durante 5 semanas. Os níveis de glico- se no sangue foram medidos uma vez a cada 3 dias às 16 h (sem jejum) a partir da segunda semana até à quinta semana. Os resultados são mostra- dos na tabela 10. Os níveis de lipídios no sangue foram medidos no final da quinta semana. Os resultados são mostrados na tabela 11.
Tabela 10. Atividade antidiabética dos profármacos de NSAIAs
Tabela 10
Prof ármaco Con- trole inmol/ L P-I ramo 1 /L P-6 mmol /L P-8 mmol /L P-9 mmol /L P-IO mmol /L P-58 mmol /L P-59 mmol /L P-60 mmol /L Rat OS dia Linha de base 15, 6± 3 16, 1 ±3 16,7 ±4 17, 1± 3 16, 5 + 4 15,8± 3 17, 1± 3 16, 3+ 3 15, 5± 3 bét ico S Média 15, 9+ 3 6, 5± 1 8, 5± 2 8, 1±1 8, 4±1 8, 2±1 8, 4±1 8, 7±1 8, 6±1 Rat os nor Linha de base 6, 5±1 6, 4± 1 6, 8 + 1 7, 1±1 6, 5+1 6, 8±1 6, 9 + 1 7, 2±1 6, 6±1 mai S Média 6, 6±1 6, 3± 1 6, 5± 1 6, 8±1 6, 7±1 6, 9 + 1 7, 1±1 7,3 + 1 7, 5±1 Os resultados mostraram que os profármacos de NSAIAs baixa- ram os níveis de glicose no sangue em cobaias diabéticas muito eficazmente e não afetaram os níveis de glicose no sangue de ratos normais. O mais in- teressante é que os níveis de glicose no sangue de ratos ainda se mantive- ram a níveis normais (de 7 a 8 mmol/L, sem jejum) após o tratamento ser parado, durante 30 dias. Isto significa que os profármacos não apenas con- trolam os níveis de glicose no sangue, mas também podem curar a diabetes.
tabela 11. Atividade de diminuição dos lipídios no sangue dos profármacos de NSAIAs. Tabela 11
Prof o ármac Con- trole rnmol/ L P-I mmol /L P-6 mmol /L P-8 mmol /L P-9 mmol /L P-IO mmol /L P-58 mmol /L P-59 mmol /L P-60 mmol /L col est ero Linh a de base 7.6±0. 5 7.7+0. 4 7. 3±0. 5 7.6±0. 6 7,7±0, 5 7,1±0, 5 7,8±0, 5 7,6±0, 6 7,3±0, 6 1 (to tal ) médi a 7,9±0, 5 4,0±0, 3 4,7±0, 4 5,3±0, 3 4,8±0, 4 4,9+0, 4 5,4+0, 4 5,1±0, 3 5,2±0, 3 col est ero Linh a de base 1,4+0, 1 1, 4±0, 2 1,3+0, 1 1,6±0, 2 1,3±0, 1 1,6±0, 2 1,3+0, 1 1,6+0, 2 1,3±0, 2 1 HDL médi a 1,3±0, 1 1,5±0, 2 1,3±0, 2 1,5±0, 2 1,4±0, 2 1,5±0, 1 1,4±0, 2 1,6+0, 2 1,5±0, 2 Tri gli cer Linh a de base 5,2±0, 7 5,9±0, 5 6, 3±0, 5 5,6±0, 6 5,7±0, 5 6,6±0, 6 5,3+0, 5 5,6±0, 5 5,7±0, 6 ide OS médi a 5,5±0, 6 1,5±0, 2 2,3±0, 2 2,1±0, 2 2,6±0, 2 2,9±0, 2 2,4±0, 2 2,9+0, 2 2,5±0, 2
Os resultados mostraram que os profármacos de NSAIAs dimi- nuíram os níveis de lipídios no sangue (colesterol total e triglicerídeos) em cobaias diabéticas muito eficazmente e não afetaram os níveis de HDL.
O pH do suco gástrico é de 1 a 3. A carga negativa do grupo fos- fato principal da membrana é neutralizada pelo próton e a carga positiva no grupo aminas destes profármacos não consegue se ligar ao grupo principal de fosfato das membranas, então os profármacos não conseguem passar através da parede do estômago e não afetará ou perturbará o estômago. O pH do duodeno está entre 5 e 7 e os profármacos conseguem passar atra- vés da mucosa do duodeno. O pâncreas está próximo e uma grande quanti- dade de fármacos penetrará ali antes de ir para o fígado, rins e a circulação geral em que o fármaco será metabolizado, por isso apenas uma dose muito pequena destes profármacos é necessária e muito poucos e baixos efeitos secundários serão causados. A solução de acetona a 20% de sal acetilsalici- Iato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicílico (P-1, em acetona); salicilildimeti- Iaminobutirato de 4-acetamidofenila. HCI (P-6), sal dietilaminoetila 5-(2,4- difluorofenila) acetilsalicilato.5-(2,4-difluorofenila) ácido acetilsalicílico (P-8), salicilsalicilato de dietilaminoetila. AcOH (P-9), salicilato de dietilaminoeti- la.AcOH (P-10), 5-acetamido-acetilsalicilato de dietilaminoetila (P-58), acetil- salicilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicilsalicílico (P-59), sal de ácido de acetilsalicilsalicilato de dietilaminoetila.ácido acetilsalicilsalicilsalicí- Iico (P-60) (igual a 15 mg/kg de NSAIAs ) foram misturados com alimentos e foram administrados oralmente aos ratos (SLAC/GK, diabetes tipo 2, n=7) com alimentos todos os dias durante 5 semanas. Os níveis de glicose no sangue foram medidos uma vez durante 3 dias às 15 h (sem jejum) a partir da segunda semana até à quinta semana. Os resultados são mostrados na tabela 12. Os níveis de lipídios no sangue foram medidos no final da quinta semana. Os resultados são mostrados na tabela 13. tabela 12. Atividade antidiabética dos profármacos de NSAIAs. Tabela 12
Prof árma CO Con- trole mmol/ L Contro- le mmol/ L P-I mmol /L P-6 mmol /L P-8 mmol /L P-9 mmol /L P-IO mmol /L P-58 mmol /L P-59 mmol /L P-60 mmol /L Rato S diab étic OS Linha de base 15,3 + 3 16,5 + 3 16,1± 4 16,1±3 16, 5±4 15,6±3 17,0± 3 15,3±3 16, 5±3 média 15, 6+ 3 6, 5±1 7, 5±2 7,3+1 7, 6±1 7, 8±1 8, 4±1 8, 6±1 7, 9±1 Rato S norm ais Linha de base 6, 6+1 6,3+1 6, 5±1 7,0+1 6, 3±1 6,7+1 6, 9±1 7, 5±1 6, 8±1 média 6, 5±1 6, 5±1 6, 4±1 ,6,8±1 6, 6±1 6, 9±1 7, 2±1 7, 3±1 7, 3±1
Os resultados mostraram que os profármacos de NSAIAs baixa- ram os níveis de glicose no sangue em cobaias diabéticas muito eficazmente e não afetaram os níveis de glicose no sangue em ratos normais quando os profármacos foram tomados oralmente e tais dosagens são muito menores do que com os fármacos precursores.
Tabela 13. Atividade diminuidora de lipídios no sangue dos pro- fármacos de NSAIAs. Tabela 13
Pro-fármacos Con- trole mmol/ L P-I mmol /L P-6 mmol /L P-8 mmol /L P-9 mmol /L P-IO mmol /L P-58 mmol /L P-59 mmol /L P-60 mmol /L coleste rol (total) Linh a de base 7,8±0, 6 7,7±0, 4 7,5±0, 4 7,4±0, 6 7,9±0, 5 7,6±0, 5 7,9±0, 5 1,1+0, 6 7,5±0, 5 médi a 8, 1±0, 5 4,1±0, 3 4,7±0, 4 5,1±0, 3 5,3±0, 4 5,2±0, 5 4,9±0, 4 5,1+0, 3 5,0+0, 3 coleste rol HDL Linh a de base 1,7±0, 1 1,5±0, 1 1, 8±0, 1 1, 4±0, 2 1,5±0, 1 1,6±0, 2 1,8±0, 1 1, 9±0, 2 1,5+0, 2 médi a 1,5±0, 1 1,6±0, 2 1, 4±0, 2 1,3±0, 2 1, 4±0, 2 1,7±0, 1 1,6±0, 2 1,8±0, 2 1, 6±0, 2 triglic erideos Linh a de base 5,5+0, 6 5,7±0, 5 5, 9±0, 5 6,2+0, 7 5,8±0, 6 5,7±0, 6 5,9±0, 5 5,4±0, 6 6,2±0, 5 médi a 5, 8±0, 6 1,4±0, 2 1, 8±0, 2 1, 8±0, 2 2,7+0, 2 2,6±0, 2 2, 8±0, 2 2,7±0, 2 2,5±0, 2
Os resultados mostraram que o profármaco de NSAIAs baixou os níveis de lipídios do sangue (colesterol total e triglicerídeos) em modelos de ratos diabéticos muito eficazmente quando os profármacos foram toma- dos oralmente e as dosagens são^muito inferiores às dosagens dos fárma- cos precursores.
Os profármacos nesta invenção baixam os níveis de glicose no sangue de ratos modelo (SLAC:NOD-IDDM, diabetes tipo 1, n=7). Solução de acetona a 20% de sal acetilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsali- cílico (P-1, em acetona); salicilildimetilaminobutirato de 4-acetamidofenila. HCI (P-6), sal 5-(2,4-difluorofenila) acetilsalicilato de dietilaminoetila. 5-(2,4- difluorofenila) ácido acetilsalicílico (P-8), salicilsalicilato de dietilaminoeti- la.AcOH (P-9), salicilato de dietilaminoetila.AcOH (P-10), 5-acetamido- acetilsalicilato de dietilaminoetila (P-58), sal de ácido de acetilsalicilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicilsalicílico (P-59), sal de ácido de acetilsa- licilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicilsalicilsalicílico (P-60) (igual a 20 mg/kg de NSAIAs ) foram administrados transdermicamente nos dorsos (cerca de 1 cm ) de ratos (o pêlo foi raspado) uma vez por dia (às 8 h) du- rante 7 semanas. Os níveis de glicose no sangue foram medidos uma vez a cada 3 dias às 15 h (sem jejum) a partir da quarta semana até à sétima se- mana. Os resultados são mostrados na tabela 14.
tabela 14. Atividade antidiabética (tipo I) dos profármacos de
NSAIAs
Tabela 14
Profárm Con- P-I P-6 P-8 P-9 P-IO P-58 P-59 P-60 aco trole mmol mmol mmol mmol mmol mmol mmol mmol mmol/ L /L /L * /L /L /L /L /L /L Linha 28,6±5 26,1 27,7+4 29,1±5 26,5±4 25,8±3 27,1±3 24,3+3 25,5+3 de base ±5 média 32,9±5 6, 5± 1 9, 5±2 9,1±1 9, 4±1 8, 2±1 7, 9±1 8, 7±1 8, 6±1
Os resultados mostram que os profármacos de NSAIAs baixa- ram os níveis de glicose no sangue em modelos de ratos diabéticos (tipo I) muito eficazmente.
Dezoito coelhos Brancos Chineses pesando entre 3 e 3,5 kg (6 a 7 meses de idade) foram escolhidos e divididos em três grupos (grupos con- trole, P-1 e P-10, n=6). Uma hora antes da experiência, foram criados trom- bos aspirando-se sangue venoso (1 ml) para um frasco esterilizado para co- agulação. Para evitar a fragmentação e uma Iise lenta, os coágulos de san- gue autólogo foram estabilizados em água destilada com temperatura con- trolada (70°C) durante 10 min. Após anestesia, as veias femorais foram ex- postas e isoladas distalmente, e os coágulos de sangue autólogo (0,05 g/kg) foram injetados através de um cateter embutido (20GA), o qual tinha sido colocado na veia femoral isolada anteriormente. Foi administrada uma solu- ção de acetona a 50% de sal acetilsalicilato de dietilaminoetila.ácido acetil- salicílico (P-1, em acetona, 15 mg/kg) e sal de ácido acetilsalicilsalicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicilsalicílico (P-59, 15 mg/kg) aplicada topica- mente ao dorso de coelhos. Após 2 dias, coelhos foram sacrificados com uma injeção excessiva intravenosa de sódio amobarbital (60 mg/kg). Os pulmões e corações foram isolados para observar se os trombos estavam presentes nas artérias pulmonares. Os pulmões foram imersos em 10% de formalina durante 24 h. Seções transversais consecutivas ao longo das arté- rias pulmonares obstruídas foram embebidas em parafina e coradas com hematoxilina-eosina. No grupo de controle, trombos de plaquetas e trombos misturados rodearam os coágulos em infusão, os quais estavam também presentes em vasos de grande tamanho e esticaram as paredes do vaso tanto na direção proximal como na direção distai. Acrescentou-se uma proli- feração excessiva de células endoteliais e fibrócitos nestes vasos. Adicio- nalmente, existiu uma congestão pulmonar aguda nos grupos P-1 e P-59. Tanto o tecido pulmonar como as paredes vasculares estavam normais. Os resultados mostraram que a atividade trombótica e que a propagação de trombos associados à embolização pode ser prevenida por estes profárma- cos de NSAIAs. Estes profármacos podem ser muito úteis na prevenção e tratamento de coágulos sangüíneos - uma causa principal de tromboses, ataque cardíacos e rejeição de transplante de órgãos.
Os profármacos nesta invenção conseguem ajudar a curar feri- das e a amaciar e encolher cortes e queimaduras em coelhos modelo. A área média da cicatriz dos coelhos modelo tratados com profármacos é ape- nas um terço da dos coelhos de controle do mesmo tamanho de feridas no coelho modelo branco Chinês e as cicatrizes são tão suaves como tecidos normais sem cicatrizes.
A COX-1 e COX-2 desempenham uma função muito importante nas respostas imunes animais. Os NSAIAs inibem a COX-1 e COX-2. Os profármacos de NSAIAs nesta invenção podem ser muito úteis para tratar psoríase, lúpus eritematoso discoide , lúpus eritematoso sistêmico (SLE) , e outras doenças autoimunes. Quando pesadas suspensões de Malassezia [Rosenberg, E. W., etal., Mycopathologia, 72, 147-154 (1980)] foram aplica- das à pele raspada nos dorsos de coelhos brancos chineses (n=4 χ 6) duas vezes (às 7 h e 19 h) por dia durante 2 semanas , resultaram lesões simila- res à psoríase. Então uma solução aquosa a 5% de 2-(p-isobutilfenila) propi- onato de 3-piperidinametila. AcOH (P-5), l-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirrol- 2-acetato de dietilaminoetila. AcOH (P-13), 5-(4-Clorobenzoil)-l,4-dimetil-1H- pirrol-2-acetato de dietilaminoetila. AcOH (P-14), 1,8-dietil-l,3,4,9- tetrahidropirano-[3,4-b]indole-l-acetato de dietilaminoetila. AcOH (P- 15), 2- amino-3-(4-bromo-benzoil)benzenoacetato de dietilaminoetila. AcOH (P-17)
3-eloro-4-(2-propeniloxi)benzenoaeetato de dietilaminoetila. AeOH (P-18), 1- (4-elorobenzoil-5-metóxi-2-metil-1 H-indole-3-aeetoxiaeetato de dietilaminoeti- la. AeOH (P-20), 4-(4-elorofenil)-2-fenil-5-tiazoleaeetato de dietilaminoetila. AeOH (P-21), 3-(4-elorofenil)-l-fenil-1H-pirazol-4-aeetato de dietilaminoetila. AcOH (P-22) foram aplicados às mesmas áreas 3 horas (10 h e 22 h) após a aplicação de pesadas suspensões de Malassezia (7 h e 19 h). 10 dias após a aplicação destes profármacos, as lesões foram curadas, mas a condição dos ratos de controle piorou.
Para avaliação da atividade antilúpus eritematoso, foi aplicado 5% de sal de acetil salicilato de dietilaminoetila. Ácido acetilsalicílico (P-1, em acetona, 30 mg/kg) ou 2-(p-isobutilfenila) propionato de 3- piperidinametila. AcOH (P-5, em água, 30 mg/kg) topicamente na pele nos dorsos de ratos (MRLTLPR, n=5 χ 3) com lúpus eritematoso discoide e lúpus eritematoso sistêmico duas vezes por dia. Após 6 semanas, todas as lesões da pele e lúpus nefrite foram curadas nos ratos tratados com o profármaco, mas a condição dos ratos de controle piorou.
Estes resultados sugerem que estes profármacos de NSAIAs são agentes muito promissores para o tratamento de psoríase, lúpus erite- matoso discoide, lúpus eritematoso sistêmico (SLE)1 esclerose múltipla (MS), e outras doenças autoimunes em seres humanos.
A patogênese da morte celular em esclerose lateral amiotrófica (ALS) pode envolver excitotoxicidade mediada por glutamato, dano oxidativo e apoptose. Ciclo-oxigenase-2, presente nos neurônios espinhais e astróci- tos, catalisa a síntese de prostaglandina E2. A prostaglandina E2 estimula a libertação de glutamato a partir dos astrócitos, em que a ciclo-oxigenase-2 também desempenha uma função chave na produção de citoquinas pró- inflamatórias, espécies de oxigênio reativo e radicais livres. O tratamento com um inibidor seletivo da ciclo-oxigenase-2, celecoxib, inibiu marcadamen- te a produção de prostaglandina E2 nas colunas vertebrais de ratos com ALS. O tratamento com celecoxib atrasou significativamente o início da fra- queza e perda de peso e aumentou a sobrevivência em 25%. As colunas vertebrais de ratos tratadas para ALS mostraram uma preservação significa- tiva dos neurônios espinhais e astreogliose diminuída e ativação microglial (Merit. E. Cudkowicz, et a/., Anais de neurologia, 52, 771-778, 2002). Estes resultados sugerem que a inibição da ciclo-oxigenase-2 poderá beneficiar pacientes com ALS. Os profármacos de NSAIAs nesta invenção conseguem penetrar as barreiras da pele e da membrana celular dos nervos em taxas muito elevadas (a maioria dos NSAIAs não consegue penetrar nas células nervosas eficazmente) e podem ser administrados transdermicamente sem danificar o trato Gl (gastrointestinal), por isso estes profármacos são agentes muito promissores para o tratamento da esclerose múltipla (MS), síndrome de Crohn, e outras doenças autoimunes, esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaríngea (OPMD)1 distrofia miotônica (MD), distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite (MD), mio- site de corpos de inclusão (IBM), e outros distúrbios musculares.
Têm sido propostos mecanismos inflamatórios como mediadores importantes na cadeia de mal de Alzheimer (McGeer PL, McGeer EG. Impli- cações do sistema de resposta inflamatória do cérebro para a terapia de Al- zheimer e outras doenças neurodegeneratrvas. Cérebro Res. Rev., 1995; 21: 195-218). No estudo por ln't Veld et al. (the New England Journal of Medici- ne, 2001: 345. 1515), estes acompanharam quase 7000 pessoas em risco de mal de Alzheimer durante quase sete anos. Os seus resultados sugeriram que os NSAIAs conseguem reduzir o risco relativo, para aqueles cuja utiliza- ção cumulativa de NSAIAs era de pelo menos dois anos e dois ou mais anos antes do início da demência. Se a capacidade neuroprotetora dos NSAIAs cessar nos anos logo antes do início da demência, então estes compostos não ofereceriam qualquer proteção contra a progressão entre a maioria das pessoas com o estágio prodrômico de doenças. Acreditamos que a razão para isto é que os tecidos à volta das células nervosas danificadas formarão cicatrizes para proteger as células nervosas de provocarem mais danos. A maioria dos NSAIAs tem uma taxa de penetração muito baixa nas barreiras hemato-encefálica e das células nervosas e não consegue penetrar na bar- reira da cicatriz. Estes profármacos nesta invenção têm taxas de penetração muito elevadas nas barreiras hemato-encefálica, membrana nervosa celular, e das cicatrizes, e são agentes muito promissores para o tratamento do mal de Alzheimer, Doença de Parkinson, e outras doenças neurodegenerativas progressivas.
Estes profármacos podem ajudar os pacientes com lesão da co- luna vertebral na qual a cicatrização tenha parado devido às cicatrizes pro- tegidas à volta da coluna vertebral lesionada. A maioria dos NSAIAs não consegue penetrar na barreira da cicatriz em uma quantidade terapêutica eficaz, mas os profármacos nesta invenção conseguem penetrar na barreira da cicatriz, têm atividade anti-inflamatória e podem ajudar na cicatrização de feridas.
Os NSAIAs não são muito eficazes para o tratamento das condi- ções descritas em cima ou têm graves efeitos secundários porque não con- seguem penetrar na membrana celular, especialmente as células cerebrais e células nervosas, muito eficazmente e mantêm-se na circulação geral muito tempo, logo a maioria dos fármacos irá ser metabolizada pela mucosa intes- tinal, fígado, rim, e pulmão antes de alcançarem o "local de ação." Esta situ- ação produz não apenas um efeito farmacológico muito baixo, mas também causa sobrecarga tóxica na mucosa intestinal, fígado, rins, pulmões, e outras partes do corpo. Estes profármacos nesta invenção conseguem penetrar as barreiras da pele, hemato-encefálica, células cerebrais, células nervosas e outras membranas muito bem, e apresentam centenas de vezes mais potên- cia que os fármacos precursores, sendo apenas necessários décimos ou centésimos da dose normal do fármaco e causando muito menos efeitos se- cundários. Isto irá beneficiar não apenas a liberação transdérmica do fárma- co, mas também qualquer outro sistema de liberação do fármaco (tal como oral, subcutâneo, intravenoso, inalação, e nasal) e pode tratar muitas condi- ções melhor do que conseguem ser tratadas pelos seus respectivos fárma- cos precursores e mesmo algumas condições que não podem ser tratadas pelos seus respectivos fármacos precursores.
Os compostos da fórmula geral (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d" indicados em cima podem ser preparados a partir de NSAIAs, por reação com Ν,Ν'-Diciclo-hexilcarbodiimida, N, N'-Di- isopropilcarbodiimida ou outros reagentes de ligação para formar anidridos, então reagem com alcoóis, tióis ou aminas adequadas.
Os compostos da fórmula geral (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d" indicados em cima podem ser preparados a partir de sais de metal, sais de base orgânica, ou sais de base imobilizada de NSAIAs com compostos haletos adequados.
Os sistemas terapêuticos de aplicação transdérmica de um composto das fórmulas gerais (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d" ou uma composição incluindo pelo menos um composto da fórmula geral (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d" como um princípio ativo, podem ser usados para tratar quaisquer condições tratáveis através de NSAIAs e quaisquer condições descritas nesta invenção em seres humanos ou animais. Estes sistemas podem ser uma ligadura ou um emplastro inclu- indo uma camada matriz contendo o princípio ativo e uma camada de supor- te impermeável. O sistema mais preferencial é um reservatório contendo o princípio ativo, o qual tem um fundo permeável virado para a pele. Contro- IandcTa taxa de libertação, este sistema permite aos NSAIAs alcançar cons- tantemente níveis terapêuticos ótimos no sangue, aumentar a eficácia e re- duzir os efeitos secundários dos NSAIAs. Estes sistemas podem ser utiliza- dos no pulso, tornozelo, braço, perna ou qualquer parte do corpo. Efeitos Vantajosos
Os NSAIAs não são muito eficazes para o tratamento das condi- ções descritas nesta invenção ou têm graves efeitos secundários porque não conseguem penetrar na membrana celular, especialmente das células cere- brais e células nervosas, muito eficazmente e permanecem na circulação geral muito tempo, logo a maioria dos irá ser metabolizada pela mucosa in- testinal, fígado, rins, e pulmões antes de alcançarem o "local de ação." Esta situação produz não apenas um efeito farmacológico muito baixo, mas tam- bém causa sobrecarga tóxica na mucosa intestinal, fígado, rins, pulmões e quaisquer outras partes do corpo. Estes profármacos nesta invenção pene- tram as barreiras da pele, hemato-encefálica, células cerebrais, células ner- vosas, cicatrizes e outras membranas muito bem, e têm centenas de vezes mais potência que os fármacos precursores, sendo apenas necessárias al- guns décimos ou centésimos da dosagem normal do fármaco e causando muito menos efeitos secundários. Isto irá beneficiar não apenas a liberação transdérmica do fármaco, mas também qualquer outro sistema de liberação do fármaco (tal como oral, subcutâneo, intravenoso, inalação, e nasal) e po- de tratar muitas condições que não podem ser tratadas pelos seus fármacos precursores. Estes profármacos podem ser administrados não apenas trans- dermicamente, mas também oralmente (não afetarão o estômago porque não conseguem penetrar na parede do estômago) para qualquer tipo de tra- tamento médico e devem evitar a maioria dos efeitos secundários dos NSAIAs, mais notavelmente distúrbios Gl tais como dispepsia, sangramento gastroduodenal, ulcerações gástricas, e gastrite. Outro excelente beneficio da administração transdérmica destes profármacos é que a administração da medicação, especialmente a crianças, irá ser muito facilitada. Descrição dos Desenhos
em que, r, r1, r2, r3, r4, r5, r6, r7, r8j r9> χ, HA, e Ari- na fórmula geral (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d" sãú defini- dos como os mesmos R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, HA, e Ari- co- mo na reivindicação 1 e reivindicação 2. Melhor Modo
Preparação de sal acetilsalicilato de dietilaminoetila.ácido acetilsalicílico
180 g de 2-ácido acetilsalicílico foram dissolvidos em 1000 ml de clorofórmio. A mistura foi aquecida a 5°C. 103 g de 1,3-Diciclo- hexilcarbodiimida foram adicionados à mistura. A mistura é agitada durante 2 h à TA. O resíduo sólido é removido por filtração e lavado com clorofórmio (3 χ 300 ml). Foram adicionados 59 g de dietilaminoetanol à mistura da reação. A mistura foi agitada durante 3 horas à TA. A solução orgânica foi evaporada. Após secagem, obteve-se um rendimento de 220 g do produto desejado (96 %). Análise elementar: C24H29NO8; MW: 459,18. % C Calculada: 62,73; H: 6,36; N:3,05; O: 27,86; % C Encontrada: 62,70; H: 6,40; Cl: N: 3,01; O: 27,90.
Modo para invenção
Preparação de 1-piperidinapropila 2r(2,6-diclorofenil)amino1benzeno aceta- to.AcOH
31,8 g (0,1 mol) de benzeno acetato 2[(2,6-diclorofenil)amino] de sódio foi suspenso em 180 ml de clorofórmio. 28,6 g (0,1 mol) de 1- piperidinapropila bromido.HBr foram adicionados à mistura e a mistura foi agitada durante 5 horas à TA. A mistura é lavada com 5% de Na2CO3 (1 χ 300 ml) e água (3 χ 100 ml). A mistura é seca sobre Na2SO4. O sulfato de sódio foi removido por filtração e lavado com clorofórmio (3 χ 50 ml). Foram adicionados 6 g de ácido acético à solução. A solução é concentrada em vá- cuo a 100 ml. Depois foi adicionado 300 ml de hexano à solução. O produto sólido foi recolhido por filtração e lavado com hexano (3 χ 100 ml). Após se- cagem, são obtidos 40 g do produto desejado (86%). Análise elementar: C24H30CI2N2O4; MW:481,43% Calculada de C: 59,88; H: 6,28; Ci: 14,73; N: 5,82; O: 13.29; % Encontrada de C: 59,83; H: 6,32; Cl: 14,71, N: 5,79; O: 13,35.
Preparação de 3-piperidinametila 2-(p-isobutilfenila) propionato.AcOH
60 g de trietilamina (3 mmol/g, 100-200 malha) ligada por polí- mero foram suspensos em 500 ml de clorofórmio. Foram adicionados 20,6 g de ácido (0,1 mol) 2-(p-isobutilfenila) propiônico à mistura com agitação. Fo- ram adicionados 39 g (0.15mol) de 3-piperidinametila bromido.HBr à mistura e a mistura foi agitada durante 10 horas à TA. O polímero foi removido por filtração e lavado com acetona (3 χ 50 ml). Foram adicionados 300 ml de 5% Na2CO3 à solução com agitação. A mistura é agitada durante 30 min. A solu- ção de clorofórmio foi lavada com água (3 χ 100 ml) e seca sobre Na2SO4. O sulfato de sódio é removido por filtração e lavado com clorofórmio (3 χ 100 ml). Foram adicionados 6 g de ácido acético à mistura. A solução é concen- trada em vácuo para 100 ml. Então 300 ml de hexano foram adicionados à solução. O produto sólido foi recolhido por filtração e lavado com hexano (3 χ 100 ml). Após secagem, foram obtidos 35 g do produto desejado (96%). Aná- lise elementar: C2IH33NO4; MW: 363,49 % Calculada de C : 69,39; H: 9,15; N: 3,85; O: 17,61; % de C Encontrada: 69,35; H: 9,18; N: 3,83; O: 17,64. Aplicação Industrial
Os profármacos das fórmulas gerais (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) "estru- tura 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d" são superiores aos NSAIAs. Eles podem ser usa- dos medicinalmente no tratamento de condições tratáveis através de NSAI- As em seres humanos ou animais. Eles podem ser usados também para tra- tar e prevenir diabetes (tipo I e II), níveis anormais de glicose e lipídios san- güíneos, trombose, ataque cardíaco, e outras "doenças cardíacas e vascula- res, Mal de Alzheimer, Doença de Parkinson e outras doenças neurodegene- rativas, psoríase, lúpus eritematoso discoide, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), hepatite autoimune, escleroderma, síndrome de Sjongren, artrite reumatoide, polimiosite, escleroderma, tireoidite de Hashimoto, diabetes mel- Iitus juvenila, doença de Addi-ison, vitiligo, anemia perniciosa, glomerulone- frite, e fibrose pulmonar, esclerose múltipla (MS), síndrome de Crohn, e ou- tras doenças autoimunes, esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia mus- cular oculofaríngea (OPMD), distrofia miotônica (MD), Distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite (MD), miosite de corpos de inclusão (IBM), e outros distúrbios musculares, hemorroidas, hemorroidas inflamadas, proctite pós-irradiação (factitial), colite ulcerativa crônica, criptite, outras condições inflamatórias do ânus-reto, e prurido anal, prostatite, pros- tacistite, inflamação autoimune do fígado, inflamação autoimune do rim, in- flamação venosa e outras inflamações, lesões da coluna vertebral, cicatri- zes, câncer da mama, câncer colorretal, câncer oral, câncer do pulmão e outros cânceres do sistema respiratório, câncer da pele, câncer uterino, cân- cer genital, cânceres dos órgãos urinários, leucemia e outros cânceres do sangue e tecidos linfáticos e outros cânceres, e quaisquer outras condições. Estes profármacos podem ser administrados transdermicamente sem a aju- da de potenciadores de penetração na pele.

Claims (22)

1. Composto das fórmulas gerais (2a, 2b, 2c, ou 2d), caracteri- zado pelo fato de que apresenta a "estrutura 2a, 2b, 2c, ou 2d", Químico 40 Estrutura 2c Estrutura 2d em que, R representa uma cadeia ramificada ou simples -(CH2)n- , em que n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ..., em -(CH2)n-, qualquer CH2 pode ser substituído com resíduos O, S, CH=CH, C=C, CHR6, CR6R7, arila ou he- teroarila, ou outros sistemas em anel; Ri representa uma cadeia ramificada ou simples -(CH2)a-, em que a=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9, 10 ..., em -(CH2)a-, e qualquer CH2 pode ser substituído com resíduos O, S, CH=CH, C^C, C- HR6CR6R7, arila ou heteroarila, ou outros sistemas em anel; R2 representa uma cadeia ramificada ou simples -(CH2)b-, em que b=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ..., em -(CH2)b-, e qualquer CH2 pode ser substituído com resíduos O, S, CH=CH, C=C, CHR6, CR6R7, arila ou heteroarila, ou outros sistemas em anel; R3 representa uma cadeia ramificada ou simples -(CH2)c-, em que c=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 em -(CH2)c-, qualquer CH2 pode ser substituído com resíduos O, S, CH=CH, C=C, CHR6, CR6R7, arila ou heteroarila, ou ou- tros sistemas em anel; R4 representa H, um de quaisquer resíduos alquila, alquilóxi, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila, ou alquinila tendo 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou heteroarila, em que, e qualquer CH2 pode ser substituído com resíduos O, S, CH=CH, C=C, CHR6, CR6R7, por- ções arila ou heteroarila, ou outras porções em anel; R5 representa H, um de quaisquer resíduos alquila, alquilóxi, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila, ou alquinila tendo 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou hete- roarila, em que, qualquer CH2 pode ser substituído com resíduos O, S, CH=CH, C=C, CHR6, CR7R6, porções arila ou heteroarila, ou outras porções em anel; R6 representa H, um de quaisquer resíduos alquila, alquilóxi, al- quenila, perfluoroalquila, haleto de alquila, ou alquinila tendo 1 a 12 átomos carbono, porções arila ou heteroarila, em que, e qualquer CH2 pode ser substituído com resíduos O, S, CH=CH, C=C, CHR6, CR7R5, porções arila ou heteroarila, ou outras porções em anel; R7 representa H, um de quaisquer resíduos alquila, alquilóxi, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila, ou alquinila tendo 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou heteroarila, em que, e qualquer CH2 pode ser substituído com resíduos O, S, CH=CH1 C=C, CHR6, CR7 R5, porções arila ou heteroarila, ou outras porções em anel; X representa nenhum, O, NH, NR6, ou S; HA representa nenhum, HCI, HBr, HF, Hl, HOAc, ácido cítrico, ou quaisquer outros ácidos que sejam farmaceu- ticamente aceitáveis; todos os grupos R, Ri, R2, Re, Re ou -(CH2)n- são ca- deias ramificadas ou simples e podem incluir C, H, O, Cl, Br, F, I, P, S, N ou quaisquer outros átomos que sejam farmaceuticamente aceitáveis e possam ter ligações simples, duplas ou/e triplas; todos os grupos R, Ri, R2, Re, Rs ou -(CH2)n- podem ser aquiral ou quiral; se um grupo é quiral, poderá ter um ou mais centros quiral e poderá ser um enantiômero simples (R) ou (S) ou uma mistura de enantiômeros (R) e (S). Ary- representa, mas não está limitado a, Químico 42 <formula>formula see original document page 44</formula> Químico 43 <formula>formula see original document page 44</formula> Químico 45 <formula>formula see original document page 44</formula> Químico 46 <formula>formula see original document page 45</formula> Químico 47 <formula>formula see original document page 45</formula> Químico 49 <formula>formula see original document page 45</formula> Químico 50 <formula>formula see original document page 46</formula> Químico 51 <formula>formula see original document page 46</formula> Químico 54 <formula>formula see original document page 47</formula> Químico 55 <formula>formula see original document page 47</formula> Químico 56 <formula>formula see original document page 47</formula> Químico 57 <formula>formula see original document page 48</formula> Químico 58 <formula>formula see original document page 48</formula> Químico 59 <formula>formula see original document page 48</formula> Químico 60 <formula>formula see original document page 49</formula> Químico 61 <formula>formula see original document page 49</formula> Químico 62 <formula>formula see original document page 49</formula> Químico 63 <formula>formula see original document page 50</formula> [Químico 64] Químico 64 <formula>formula see original document page 50</formula> Químico 65 <formula>formula see original document page 50</formula> Químico 66 <formula>formula see original document page 50</formula> [Químico 67] Químico 67 [Químico 68] Químico 68 <formula>formula see original document page 51</formula> Químico 69 <formula>formula see original document page 51</formula> Químico 70 <formula>formula see original document page 52</formula> [Químico71] Químico 71 <formula>formula see original document page 52</formula> Químico 72 <formula>formula see original document page 52</formula> Químico 73 <formula>formula see original document page 52</formula> <formula>formula see original document page 53</formula> Químico 74 Químico 75 <formula>formula see original document page 53</formula> Químico 76 <formula>formula see original document page 53</formula> Químico 77 <formula>formula see original document page 53</formula> em que, Rx representa H, CH3, CH3O, HO, CH3CH2 , CF3 , CHF2 , CH2F F, Br, F; Ry representa Η, um de quaisquer resíduos alquila, alquiloxila, al- quenila, perfluoroalquila, haleto de alquila ou alquinila tendo 1 a 12 átomos carbono, porções arila ou heteroarila; Xi ou X4 representa CH2, S, O, NH1 ou CO; X2 ou X5 representa CH, CR8, ou N; X3 representa O, S, NH1 ou NR8; Y, Yi, Y2, Y3, Y4, Y5, ou Y6 representa independentemente H, HO, CH3COO, RyCOO, HS1 NO2, CN, CH3COS1 NH2, CH3 CONH, RyCONH, CH3, CH3CH2 , C3H7 , C4H9 , CH3O, CH3CH2O, C3H7O, Cl, F, Br, I, CH3S, CHF2O, CF3O, CF3CF2O, C3F7O, CF3, CF3CF2, C3F7, C4F9lCH3SO2 , RySO2, CH3SO1 RySO1 CH3CO1 CH3CH2CO; qualquer Ary- pode ser aquiral ou quiral; se um Ary- é quiral, poderá ter um ou mais centros quiral e poderá ser um enantiômero simples (R) ou (S) ou uma mistura de enantiômeros (R) e (S).
2. Composto da fórmula geral (1), caracterizado pelo fato de que apresenta a "estrutura 1", Químico 78 em que, R representa uma cadeia ramificada ou simples -(CH2)n-, n-0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ...,em -(CH2)n-, e qualquer CH2 pode ser substi- tuído com resíduos O1 S1 NR8 ,CH=CH1 CeC, CHR8, CR8R9, arila ou heteroa- rila, ou qualquer outras porções que sejam farmaceuticamente aceitáveis; Ri representa H, um de quaisquer resíduos alquila, alquiloxila, alquenila, perflu- oroalquila, haleto de alquila ou alquinila tendo 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou heteroarila, em que, qualquer CH2 pode ser substituído com resíduos O1 S1 CH=CH1 CeC1 CHR8, CR8R9l porções arila ou heteroarila, ou quaisquer outras porções que sejam são farmaceuticamente aceitáveis; R2 representa H, um de quaisquer resíduos alquila, alquiloxila, alquenila, perflu- oroalquila, haleto de alquila ou alquinila tendo 1 a 12 átomos carbono, por- ções arila ou heteroarila, em que, qualquer CH2 pode ser substituído com resíduos O, S1 CH=CH1 CeC1 CHR8, CR8R9, porções arila ou heteroarila, ou quaisquer outras porções que sejam farmaceuticamente aceitáveis; X repre- senta O, NH1 NR8, S1 ou nenhum; R8 representa H1 OH1 Cl, F1 Br1 I1 um de quaisquer resíduos alquila, alquiloxila, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila ou alquinila tendo 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou hetero- arila; R9 representa H, OH, Cl, F, Br, I, um de quaisquer resíduos alquila, al- quiloxila, alquenila, perfluoroalquila, haleto de alquila ou alquinila tendo 1 a 12 átomos de carbono, porções arila ou heteroarila; Ary- na fórmula geral (1) "estrutura 1" são definidos como os mesmos Ary- na fórmula geral (2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 2a, 2b, 2c, ou 2d", como definido na reivindicação 1; HA representa nenhum, HCI, HBr, HF, Hl, HOAc, ácido cítrico, ou quaisquer ou- tros ácidos que sejam farmaceuticamente aceitáveis; todos os grupos R, Ri, R2, Re, R9 ou -(CH2)n- são cadeias ramificadas ou simples e podem incluir C, H, O, Cl, Br, F, I, P, S, N ou quaisquer outros átomos que sejam farmaceuti- camente aceitáveis e podem ter ligações simples, duplas ou/e triplas; todos os grupos R, Ri, R2, R8, R9 ou -(CH2)n podem ser aquiral ou quiral; se um grupo é quiral, poderá ter um ou mais centros quiral e poderá ser um enanti- ômero simples (R) ou (S) ou uma mistura de enantiômeros (R) e (S).
3. Processo para a preparação de compostos das fórmulas ge- rais (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d", como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, um composto das fór- mulas gerais (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d", como de- finido na reivindicação 1 ou 2, pode ser preparado a partir de NSAIAs, por reação com Ν,Ν'-Diciclo-hexilcarbodiimida, N, Ν'-Di-isopropilcarbodiimida ou outros reagentes de ligação para formar anidridos, então reagem com alco- óis, tióis ou aminas adequadas.
4. Processo para a preparação de compostos das fórmulas ge- rais (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d", como definidos na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, um composto das fór- mulas gerais (1, 2a, 2b, 2c, ou 2d) "estrutura 1, 2a, 2b, 2c, ou 2d", como de- finido na reivindicação 1 ou 2, pode ser preparado a partir de sais de metal, sais de base orgânica, ou sais de base imobilizada de NSAIAs com compos- tos haleto adequados.
5. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, ou uma composição compreendendo pelo menos um composto, como defi- nido na reivindicação 1 ou 2, como um princípio ativo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento ou preven- ção de doenças ou condições em humanos ou animais selecionados do gru- po consistindo em distúrbios de metabolismo, pressão sangüínea anormal, doenças vasculares e cardíacas, rejeição de transplante de órgão, doenças neurodegenerativas, distúrbios da pele, doenças autoimunes, distúrbios musculares, dor, febre, câncer, dismenorréia, enxaqueca aguda, dor de ca- beça, gota aguda, artrite, espondilite anquilosante, artrite reumatoide, osteo- artrite, dismenorréia, demência, condições inflamatórias, dano de medula espinhal, cicatrizes e distúrbios da pele.
6. Uso de um composto ou composição de acordo com a reivin- dicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto ou a composição é administrado(a) transdermicamente em qualquer parte do corpo humano ou animal na forma de uma solução, spray, loção, unguento, emulsão ou gel para liberação de um nível de plasma terapeuticamente eficaz.
7. Uso de um composto ou composição de acordo com a reivin- dicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado oral- mente, subcutaneamente, intravenosamente, ou nasalmente na forma de uma solução, spray, emulsão, pílula ou comprimido.
8. Uso de um composto ou composição de acordo com a reivin- dicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado uma quantidade terapeuticamente eficaz topicamente na forma de uma solução, spray, loção, ungüento, emulsão ou gel às áreas infectadas.
9. Uso de um composto ou composição de acordo com a reivin- dicação 5, caracterizado pelo fato de que a dor é selecionada dentre dor de dentes, dor de cabeça, e artrite e outra dor inflamatória.
10. Uso de um composto ou composição de acordo com a rei- vindicação 5, caracterizado pelo fato de que os distúrbios de metabolismo são selecionados do grupo consistindo em diabetes (tipo I ou/e tipo II), níveis de glicose sangüínea anormais e níveis de lipídios no sangue anormais.
11. Uso de um composto ou composição de acordo com a rei- vindicação 5, caracterizado pelo fato de que as doenças vasculares e cardí- acas são selecionadas do grupo consistindo em derrame e ataque cardíaco.
12. Uso de um composto ou composição de acordo com a rei- vindicação 5, caracterizado pelo fato de que as doenças neurodegenerativas são selecionadas do grupo consistindo em mal de Alzheimer e doença de Parkinson.
13. Uso de um composto ou composição de acordo com a rei- vindicação 5, caracterizado pelo fato de que os distúrbios da pele são psorí- ase.
14. Uso de um composto ou composição de acordo com a rei- vindicação 5, caracterizado pelo fato de que as doenças autoimunes são selecionadas do grupo consistindo em lúpus eritematoso discóide, lúpus eri- tematoso sistêmico (SLE), hepatite autoimune, cleroderma, síndrome de Sjongren, artrite reumatóide, polimiosite, escleroderma, tireoidite de Hashi- moto, diabetes mellitus juvenil, doença de Addiison, vitiligo, anemia pernicio- sa, glomerulonefrite, e fibrose pulmonar, esclerose múltipla (MS) e síndrome de Crohn.
15. Uso de um composto ou composição de acordo com a rei- vindicação 5, caracterizado pelo fato de que os distúrbios musculares são selecionados do grupo consistindo em esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaríngea (OPMD), distrofia miotônica (MD), distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite (MD), mio- site de corpos de inclusão (IBM).
16. Uso de um composto ou composição de acordo com a rei- vindicação 5, caracterizado pelo fato de que as condições inflamatórias são selecionadas dentre inflamação da glândula prostática (prostatite), prostacis- tite, hemorroidas, hemorroidas inflamadas, proctite pós-irradiação (factitial), colite ulcerativa crônica, criptite, condições inflamatórias do ânus-reto e pru- rido anal, inflamação autoimune do fígado, inflamação autoimune do rim, inflamação colorretal, inflamação intestinal, inflamação venosa, e inflamação vascular.
17. Uso de um composto ou composição de acordo com a rei- vindicação 5, caracterizado pelo fato de que os cânceres são selecionados dentre câncer da mama, câncer colorretal, câncer oral, câncer do pulmão e outros cânceres do sistema respiratório, câncer da pele, câncer uterino, cân- cer genital, cânceres dos órgãos urinários, leucemia e cânceres do sangue e tecidos linfáticos.
18. Uso de um composto ou composição de acordo com a rei- vindicação 5, caracterizado pelo fato de que as cicatrizes são selecionadas do grupo consistindo em cicatrizes de cortes e queimaduras.
19. Uso de um composto ou composição de acordo com a rei- vindicação 5, caracterizado pelo fato de que os distúrbios da pele são sele- cionados do grupo consistindo em lesões vasculares anormais da pele, mar- cas de nascimento, verrugas (nevi), manchas na pele, e manchas de pig- mentação (Ientigo).
20. Sistemas terapêuticos de aplicação transdérmica de um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, ou uma composição com- preendendo pelo menos um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, como um princípio ativo, para o tratamento ou prevenção de doenças ou condições em humanos ou animais selecionado do grupo consistindo em distúrbios de metabolismo, pressão sangüínea anormal, doenças vasculares e cardíacas, rejeição de transplante de órgão, doenças neurodegenerativas, distúrbios da pele, doenças autoimunes, distúrbios musculares, dor, febre, câncer, dismenorréia, enxaqueca aguda, dor de cabeça, gota aguda, artrite, espondilite anquilosante, artrite reumatoide, osteoartrite, dismenorréia, de- mência, condições inflamatórias, dano de medula espinhal, cicatrizes e dis- túrbios da pele, caracterizados pelo fato de que incluem uma bandagem ou um emplastro compreendendo uma camada de matriz contendo o princípio ativo e uma camada de suporte impermeável.
21. Sistemas terapêuticos de aplicação transdérmica de acordo com a reivindicação 20, caracterizados pelo fato de que incluem um reserva- tório de princípio ativo, que possui um fundo permeável virado para a pele, em que através do controle da taxa de liberação, este sistema permite aos NSAIAs alcançar constantemente os níveis terapêuticos ótimos no sangue para aumentar a eficácia e reduzir os efeitos secundários dos NSAIAs.
22. Composição, caracterizada pelo fato de que consiste em á- gua e um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2.
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