ES2938880T3 - Métodos de fabricación de ensayos dispersables en agua - Google Patents
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Abstract
La presente descripción se refiere a métodos de ensayo de diagnóstico, dispositivos, kits y métodos de fabricación dispersables o solubles en agua. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos de fabricación de ensayos dispersables en agua
Campo
La presente divulgación se refiere a métodos de ensayo para diagnóstico, dispositivos, métodos de fabricación y kits dispersables o solubles en agua.
Antecedentes
El campo de las pruebas de diagnóstico rápido ha ido surgiendo para permitir la detección de analitos en varios tipos de muestras. El uso de anticuerpos policlonales vino seguido del uso de anticuerpos monoclonales para realizar ensayos con alta especificidad para varios analitos, incluidas las hormonas, células, fármacos y sus metabolitos, así como los antígenos de agentes infecciosos. La señal visible generada por reacciones catalizadas por enzimas o por la acumulación de una señal visible en el nivel de una línea de prueba también ha provocado una evolución rápida de resultados muy sensibles. Muchas de las pruebas rápidas basadas en inmunoensayos incluyen una carcasa sólida que reviste una tira reactiva.
Los dispositivos existentes normalmente comprenden al menos dos partes: una estructura rígida, que sirve como soporte para el dispositivo, y una tira reactiva, que realiza la prueba en sí. Los diagnósticos basados en orina, por lo general, se clasifican en las categorías de flujo medio (el dispositivo se sostiene dentro una corriente de fluido en movimiento), inmersión (el dispositivo se sumerge en una muestra de fluido estacionario) y casete (se usa un cuentagotas para agregar la muestra de fluido) o ensayo de arriba hacia abajo. Dichos dispositivos utilizan estructuras de cuerpo rígido, un método de recogida de muestras impreciso (que a veces requiere que el usuario realice un conteo) y una lectura abstracta única por tira de prueba (en dispositivos no electrónicos). Las composiciones de los dispositivos actuales pueden incluir materiales como plásticos, ceras, capas de polímero, nitrocelulosa y capas tejidas (por ejemplo, tiras u otras matrices) que no son biodegradables y deben desecharse como basura. Así mismo, cada componente de la tira reactiva se fabrica por separado y se ensambla posteriormente mediante procesamiento por lotes, lo que aumenta el tiempo de transporte, el tiempo de fabricación, los costes de equipo y los costes de mano de obra.
Debido a que estos dispositivos de diagnóstico a menudo se usan para obtener resultados de pruebas sensibles, la discreción suele ser una prioridad importante para el usuario. Por ejemplo, la discreción al desecharlos puede ser especialmente importante cuando no se desea que alguien encuentre el dispositivo usado.
Las soluciones presentadas en este documento abordan estas y otras necesidades que existen en la técnica.
O'Farrell: Lateral Flow Immunoassay Systems en Immunoassay Handbook divulga los principios generales de fabricación de sistemas de inmunoensayo.
El documento US 2014/363353 A1 divulga un dispositivo de flujo rápido para provocar una reacción de prueba en una muestra y detectar un analito.
El documento US 2008/286879 A1 divulga un dispositivo de prueba para la detección e indicación visual de un analito específico en una muestra líquida, como un fluido corporal.
Sumario
La invención está definida por las reivindicaciones adjuntas y se refiere a un método para fabricar un dispositivo de diagnóstico de flujo axial dispersable en agua. Un dispositivo de diagnóstico comprende una tira reactiva situada en contacto con un soporte, en donde la tira reactiva y el soporte comprenden cada uno un material dispersable en agua. A menudo, la tira reactiva comprende una zona de prueba y está en comunicación de fluidos con una zona de muestras y una zona absorbente, en donde la zona de muestras y la zona absorbente comprenden un material dispersable en agua. El material dispersable en agua es un material de matriz dispersable en agua. La tira reactiva suele quedar revestida dentro del soporte. A menudo, el soporte también se trata con una solución hidrófoba.
En realizaciones frecuentes, el soporte comprende una abertura o ventana junto a la zona de muestras o a la zona de prueba. La ventana se suele situar junto a la zona de prueba y comprende un material dispersable o disoluble pero ópticamente transparente, como la gelatina.
El soporte en realizaciones frecuentes comprende una o más hendiduras o uno o más orificios en su interior, en donde la hendidura u orificio está configurado para facilitar la dispersión del agua del material de matriz. Además, el soporte comprende a menudo una porción en relieve. Una porción de ventilación o porción elevada para ventilación también es un aspecto frecuente del soporte. Así mismo, se puede proporcionar relieve en la zona de muestras, tira reactiva y/o zona absorbente.
La zona de prueba a menudo comprende una línea de prueba y una línea de control sobre el material de la matriz, comprendiendo cada línea un anticuerpo. El reactivo para anticuerpos, en realizaciones que a menudo se incluyen, comprende un azúcar y se deposita un anticuerpo de forma liberable sobre la tira reactiva, en donde el anticuerpo es específico para un analito. El azúcar suele comprender trehalosa y sacarosa.
En realizaciones especialmente frecuentes, el dispositivo o tira reactiva (incluidos los aspectos relevantes de este) está configurado para detectar un analito que comprende gonadotropina coriónica humana (hCG).
También se proporciona un dispositivo de diagnóstico que comprende una tira reactiva situada en contacto con un soporte de gelatina o colágeno, en donde la tira reactiva y el soporte se dispersan o disuelven en agua. La tira reactiva a menudo comprende un canal de diagnóstico situado en el soporte. El canal de diagnóstico a menudo está recubierto por un material de matriz hidrófobo dispersable en agua. Y, el material de matriz hidrófobo dispersable en agua es más frecuentemente hidrófobo temporalmente en presencia de una muestra líquida. Este material de matriz hidrófobo dispersable en agua, en las realizaciones más comúnmente incluidas, está tratado con una solución hidrófoba. La propia tira reactiva comprende un material de matriz dispersable en agua y el dispositivo a menudo comprende además una zona de muestras o zona absorbente en comunicación de fluidos con el canal de diagnóstico. La tira reactiva a menudo incluye una zona de prueba que comprende una línea de prueba o una línea de control sobre el material de la matriz, comprendiendo cada línea un anticuerpo. En realizaciones especialmente frecuentes, el dispositivo o tira reactiva (incluidos los aspectos relevantes de este) está configurado para detectar un analito que comprende gonadotropina coriónica humana (hCG).
En determinadas realizaciones, se proporciona un dispositivo de diagnóstico que comprende una zona de marcaje que comprende un material de matriz dispersable en agua y al menos un componente adicional en comunicación de fluidos con la zona de marcaje, seleccionada del grupo que consiste en una zona de recepción de muestras, una región de prueba (también denominada en el presente documento "zona de prueba"), y una zona absorbente, en donde la zona de marcaje comprende un reactivo marcado y un agente de recubrimiento soluble o dispersable en agua. Frecuentemente, el dispositivo comprende la zona de marcaje, la región de prueba y, opcionalmente, la zona de recepción de muestras y/o la zona absorbente. A menudo, si están presentes, la zona de marcaje, la zona de recepción de muestras, la región de prueba y la zona absorbente comprenden un material de matriz dispersable en agua. Frecuentemente, el material de matriz dispersable en agua comprende un material de matriz intercalado dispersable en agua (WDMSM; también denominado simplemente en el presente documento como material de matriz o material de matriz dispersable en agua). En determinadas realizaciones frecuentes, el dispositivo comprende un único material de matriz dispersable en agua contiguo.
El material de matriz dispersable en agua comprende una o más vías de flujo. También a menudo, el material de matriz dispersable en agua comprende dos o más vías de flujo. Frecuentemente, cada una de las dos o más vías de flujo no está en comunicación de fluidos con una o más de las otras dos o más vías de flujo. En determinadas realizaciones frecuentes, una o más zonas de recepción de muestras están en comunicación de fluidos con cada una de las dos o más vías de flujo. A menudo, una o más zonas absorbentes están en comunicación de fluidos con cada uno de las dos o más vías de flujo. También a menudo, cada vía de flujo comprende una zona de recepción de muestra y/o una zona absorbente.
En determinadas realizaciones frecuentes, el agente de recubrimiento comprende una resina resistente a la humedad, alcohol de polivinilo (PVA), poliamida-epiclorhidrina (PAE), un alginato de propilenglicol (PGA), colágeno, gelatina, una película disoluble, polietilenglicol (PEG), una silicona soluble en agua, un gel de sílice, un sol-gel sin sílice, un hidrogel, una cera dispersable o soluble en agua, otro recubrimiento soluble o dispersable en agua, o una combinación de dos o más de los anteriores.
A menudo, el reactivo marcado se coloca entre el agente de recubrimiento y el material de matriz dispersable en agua. También a menudo, el agente de recubrimiento soluble en agua se coloca entre el reactivo marcado y el material de matriz dispersable en agua. Frecuentemente, el reactivo marcado se coloca entre una primera capa y una segunda capa del agente de recubrimiento soluble en agua. En determinadas realizaciones, el agente de recubrimiento soluble en agua comprende dos o más capas de agente de recubrimiento soluble en agua, en donde el reactivo marcado comprende dos o más reactivos marcados, en donde cada uno de los dos o más reactivos marcados está separado de otro de los dos o más reactivos marcados por al menos una porción de una capa de una de las dos o más capas de agente de recubrimiento soluble en agua. A menudo, los dos o más reactivos marcados comprenden los mismos o reactivos marcados diferentes, y las dos o más capas de agente de recubrimiento soluble en agua comprenden el mismo o un agente de recubrimiento soluble en agua distinto. A menudo, la primera capa es un agente de recubrimiento soluble en agua diferente al de la segunda capa.
En determinadas realizaciones, el agente de recubrimiento soluble en agua comprende una capa de entre aproximadamente 0,25 pm y 1,0 mm de espesor. Así mismo, en determinadas realizaciones, el agente de recubrimiento soluble en agua comprende una capa de entre 1,0 mm y aproximadamente 5,0 mm de espesor. Además, en determinadas realizaciones, el agente de recubrimiento soluble en agua se vuelve soluble y se disuelve en menos de aproximadamente 60 segundos cuando entra en contacto con una muestra diana. En otras realizaciones determinadas, el agente de recubrimiento soluble en agua se vuelve soluble y se disuelve entre aproximadamente 60
segundos y aproximadamente 10 minutos cuando entra en contacto con una muestra diana. A menudo, la dispersión o disolución se produce en las primeras 24 horas. También a menudo, la dispersión o disolución se produce en la primera semana o mes después de que el dispositivo se haya puesto en contacto con una muestra o agua. En determinadas realizaciones, que incluyen las que incorporan una matriz a base de recubrimiento, la dispersión o disolución se produce en un plazo de tres a seis meses.
En determinadas realizaciones frecuentes, el agente de recubrimiento soluble en agua y/o el reactivo marcado se colocan sobre el dispositivo al estilo de matriz de puntos y se sitúan en puntos diferenciados o se colocan sobre el dispositivo en una o más líneas finas.
En determinadas realizaciones frecuentes, al menos una de la una o más vías de flujo es una vía de flujo no lineal. A menudo, una o más de las dos o más vías de flujo es una vía de flujo no lineal.
En determinadas realizaciones, se proporcionan métodos para preparar una zona de marcaje dispersable en agua para un inmunoensayo, que comprende poner en contacto un material de matriz dispersable en agua con un reactivo marcado y un agente de recubrimiento soluble en agua. A menudo, el material de matriz dispersable en agua comprende un material de matriz intercalado dispersable en agua (WDMSM). También a menudo, la zona de marcaje se coloca en un dispositivo de diagnóstico y el dispositivo de diagnóstico comprende un material de matriz dispersable en agua. En realizaciones frecuentes, el material de matriz dispersable en agua de la zona de marcaje está situado en comunicación de fluidos contigua sin superponerse al material de matriz dispersable en agua del dispositivo de diagnóstico.
A menudo, el agente de recubrimiento soluble en agua en tales métodos comprende una resina resistente a la humedad, alcohol de polivinilo (PVA), poliamida-epiclorhidrina (PAE), un alginato de propilenglicol (PGA), colágeno, gelatina, una película disoluble, polietilenglicol (p Eg ), una silicona soluble en agua, un gel de sílice, un sol-gel sin sílice, un hidrogel, una cera dispersable en agua, otro recubrimiento soluble o dispersable en agua, o una combinación de dos o más de los anteriores. Frecuentemente, el reactivo marcado se sitúa entre el agente de recubrimiento soluble en agua y el material de matriz dispersable en agua. También con frecuencia, el agente de recubrimiento soluble en agua se coloca entre el reactivo marcado y el material de matriz dispersable en agua. A menudo, el reactivo marcado se coloca entre una primera capa y una segunda capa del agente de recubrimiento soluble en agua. También a menudo, el agente de recubrimiento soluble en agua comprende dos o más capas de agente de recubrimiento soluble en agua, en donde el reactivo marcado comprende dos o más reactivos marcados, en donde cada uno de los dos o más reactivos marcados está separado de otro de los dos o más reactivos marcados por al menos una porción de una capa de una de las dos o más capas de agente de recubrimiento soluble en agua. Frecuentemente, los dos o más reactivos marcados comprenden los mismos o reactivos marcados diferentes, y las dos o más capas de agente de recubrimiento soluble en agua comprenden el mismo o un agente de recubrimiento soluble en agua distinto. A menudo, la primera capa es un recubrimiento soluble en agua diferente al de la segunda capa.
En determinados métodos, el recubrimiento soluble en agua comprende una capa de entre aproximadamente 025 pm y 1,0 mm de espesor. El recubrimiento soluble en agua también puede comprender una capa de entre aproximadamente 1,0 mm y 5,0 mm de espesor. A menudo, el recubrimiento soluble en agua se vuelve soluble y se disuelve en menos de aproximadamente 60 segundos cuando entra en contacto con una muestra diana. También a menudo, el agente de recubrimiento soluble en agua se vuelve soluble y se disuelve entre aproximadamente 60 segundos y aproximadamente 10 minutos cuando entra en contacto con una muestra diana. A menudo, la dispersión o disolución se produce en las primeras 24 horas. También a menudo, la dispersión o disolución se produce en la primera semana o mes después de realizar el método. En determinadas realizaciones, que incluyen las que incorporan una matriz a base de recubrimiento, la dispersión o disolución se produce en un plazo de tres a seis meses.
En determinadas realizaciones, el recubrimiento soluble en agua y/o el reactivo marcado se colocan sobre el dispositivo al estilo de matriz de puntos y se sitúan en puntos diferenciados o se colocan sobre el dispositivo en una o más líneas finas.
En determinadas realizaciones frecuentes, se proporciona un kit que comprende un dispositivo descrito en el presente documento y un material de embalaje o instrucciones. A menudo, el kit también comprende un desecante. En determinadas realizaciones, el desecante es un recubrimiento soluble o dispersable. A menudo, el material de embalaje comprende un entorno libre de oxígeno. Frecuentemente, el material de embalaje suele comprender un material dispersable en agua. También con frecuencia, el material de embalaje comprende un material biodegradable.
Un método para fabricar un dispositivo de diagnóstico de flujo axial incluye dosificar al menos un reactivo en, sobre y/o dentro de una matriz, en donde la matriz es al menos soluble en agua y dispersable en agua después del uso del dispositivo de diagnóstico de flujo axial.
Un método para fabricar un dispositivo de diagnóstico de flujo axial puede incluir, por ejemplo, proporcionar una banda que comprenda al menos una capa de matriz, dosificar al menos un reactivo en, sobre y/o dentro de la banda, y segmentar la banda en una pluralidad de secciones de matriz individuales, en donde la matriz es al menos soluble en agua y dispersable en agua después del uso del dispositivo de diagnóstico de flujo axial. A menudo, el método
comprende conformar al menos un canal de reactivo en, sobre o dentro de la matriz; y dosificar el al menos un reactivo en el al menos un canal de reactivo. En realizaciones frecuentes, el método comprende conformar al menos un canal de reactivo usando al menos un método seleccionado del grupo que comprende grabar en relieve la matriz, imprimir por inyección de tinta una capa sobre la matriz, cortar por láser la matriz, laminar una primera capa de matriz con patrones que tenga una o más aberturas de canal en su interior sobre una segunda capa de matriz, y estampar la matriz. A menudo, se conforma una almohadilla de recogida a partir de la matriz, en donde la almohadilla de recogida comprende una pluralidad de conductos de desviación de fluido configurados para dirigir un fluido hacia al menos un canal de reactivo.
Dichos métodos a menudo comprenden una etapa o proceso (incluido el equipo relacionado con el mismo) de grabar en relieve la pluralidad de conductos de desviación de fluido en la almohadilla de recogida. La matriz suele presentar una primera área superficial y el método comprende además conformar una almohadilla de recogida a partir de la matriz, en donde la almohadilla de recogida comprende una segunda área de superficie más alta que la primera área de superficie. En determinadas realizaciones, el método comprende grabar en relieve la matriz para conformar la almohadilla de recogida.
Los métodos de fabricación incluyen un paso de curado para curar los reactivos sobre la matriz, por ejemplo, utilizando una fuente de calor. Los métodos de fabricación también pueden cortar la matriz para segmentar la matriz en una pluralidad de secciones de matriz individuales. En determinadas realizaciones, los métodos comprenden laminar una primera capa de matriz y una segunda capa de matriz juntas para conformar la matriz.
En determinadas realizaciones, se coloca al menos un reactivo sobre y/o en la primera capa de matriz; luego se realiza el laminado, interponiendo así el al menos un reactivo entre la primera capa de matriz y la segunda capa de matriz.
También en determinadas realizaciones se proporciona un método para fabricar un dispositivo de diagnóstico de flujo axial, que comprende: dosificar al menos un reactivo en, sobre y/o dentro de una banda que comprende al menos una capa de matriz; y segmentar la banda en una pluralidad de secciones de matriz individuales, en donde la matriz es al menos soluble en agua y dispersable en agua después del uso del dispositivo de diagnóstico de flujo axial. En determinadas realizaciones, el método puede comprender grabar en relieve una primera porción de la banda para conformar al menos un canal de reactivo; y dosificar el al menos un reactivo en el al menos un canal de reactivo. En determinadas realizaciones, el método puede comprender grabar en relieve una segunda porción de la banda para conformar una pluralidad de conductos de desviación de fluido configurados para dirigir un fluido hacia al menos un canal de reactivo. En determinadas realizaciones, el método puede comprender colocar el al menos un reactivo sobre una primera capa de matriz; y laminar la primera capa de matriz en al menos una segunda capa de matriz para conformar la banda, en donde el al menos un reactivo se interpone entre la primera capa de matriz y la segunda capa de matriz. En determinadas realizaciones, el método puede comprender eliminar una pluralidad de capas de matriz, incluida la al menos una capa de matriz, de una pluralidad de bobinas; y laminar la pluralidad de capas de matriz juntas para conformar la banda.
El dispositivo o matriz a menudo se embala después de la fabricación, por ejemplo, colocando la matriz y el al menos un reactivo dentro de una bolsa, en donde la bolsa es soluble en agua y/o dispersable en agua. A menudo, se coloca y/o se sella un desecante dentro de la bolsa. En el presente documento se detallan específicamente métodos adicionales de fabricación. El proceso de fabricación puede incluir imprimir o colocar una señal sobre la matriz, donde la señal comprende al menos uno de texto y elementos gráficos.
Tal y como se ha indicado, el dispositivo o la tira reactiva (incluidos los aspectos relevantes del mismo) a menudo está configurado para detectar un analito que comprende gonadotropina coriónica humana (hCG).
Estas y otras realizaciones, características y ventajas resultarán evidentes para las personas expertas en la materia cuando se estudien tomando como referencia la siguiente descripción más detallada de varias realizaciones ilustrativas de la presente divulgación junto con los dibujos adjuntos; estando definida la invención reivindicada por las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
La persona experta en la materia comprenderá que los dibujos, descritos más adelante, sirven solo para fines ilustrativos. Los dibujos se incorporan en y constituyen una parte de esta memoria descriptiva.
La figura 1 es una representación en perspectiva de un dispositivo de prueba de diagnóstico conformado de acuerdo con una realización de las presentes enseñanzas.
La figura 2 es un diagrama de flujo que representa una realización de un método para conformar un dispositivo de prueba de diagnóstico de acuerdo con una realización de las presentes enseñanzas.
La figura 3A es una representación esquemática de una línea de fabricación continua y del equipo asociado para fabricar un dispositivo de diagnóstico de prueba.
La figura 3B representa un diagrama de flujo del proceso relacionado con la fabricación del dispositivo.
La figura 4A y la figura 4B representan ciertas disposiciones de materiales y reactivos del dispositivo.
La figura 5A y la figura 5B representan otras determinadas disposiciones de materiales y reactivos del dispositivo. La figura 6A y la figura 6B representan otras determinadas disposiciones de materiales y recubrimientos del dispositivo.
La figura 7 representa una disposición de matriz de puntos de reactivo sobre un material de matriz.
La figura 8 representa una vista de perfil del material de matriz de un dispositivo, que tiene un material de recubrimiento y un reactivo integrado en su interior y por encima del material de matriz.
La figura 9 es una vista en planta que representa un dispositivo de prueba de diagnóstico conformado de acuerdo con una realización de las presentes enseñanzas.
La figura 10 representa una realización que tiene un solo tipo de material matriz, y estratificada, como cada zona o componente de un dispositivo.
La figura 11 representa un diagrama de flujo de proceso relacionado con la vida útil.
La figura 12 representa un dibujo lineal de un dispositivo ilustrativo, que incluye sus diversos aspectos.
La figura 13A representa un dibujo lineal de otro dispositivo ilustrativo, que incluye sus diversos aspectos.
La figura 13B representa un dibujo lineal de una realización de una zona de recepción de muestras de un dispositivo ilustrativo.
La figura 13C representa un dibujo lineal de una realización de una zona absorbente de un dispositivo ilustrativo.
La figura 14A representa un dibujo lineal de otro dispositivo ilustrativo, que incluye sus diversos aspectos. La figura 14B representa un dibujo lineal de una realización de una zona de recepción de muestras y una tira reactiva combinadas de un dispositivo ilustrativo.
La figura 14C representa un dibujo lineal de una realización de una zona absorbente de un dispositivo ilustrativo.
La figura 15A representa un dibujo lineal de otro dispositivo ilustrativo, que incluye sus diversos aspectos.
La figura 15B representa un dibujo lineal de una realización de una zona de recepción de muestras, una tira reactiva y una zona absorbente combinadas de un dispositivo ilustrativo.
La figura 16A representa un dibujo lineal de otro dispositivo ilustrativo, que incluye sus diversos aspectos.
La figura 16B representa un dibujo lineal de una realización de una zona de recepción de muestras, una tira reactiva y una zona absorbente de un dispositivo ilustrativo.
La figura 17A representa un dibujo lineal de otro dispositivo ilustrativo, que incluye sus diversos aspectos.
La figura 17B representa un dibujo lineal del dispositivo de la figura 17A, que incluye la porción superior de la carcasa.
La figura 17C representa un dibujo lineal de otro dispositivo ilustrativo, que incluye sus diversos aspectos.
La figura 18 representa un dibujo lineal de otro dispositivo ilustrativo, que incluye sus diversos aspectos.
La figura 19A representa un dibujo lineal de una realización de una porción de un dispositivo ilustrativo, que incluye sus diversos aspectos. La figura 19B representa una porción ampliada del dispositivo de la figura 19A.
Descripción detallada de las diversas realizaciones
Para que la divulgación quede aclarada, y no con un objetivo limitante, la descripción detallada de las diversas realizaciones se divide en determinadas subsecciones que se encuentran más adelante.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende habitualmente una persona experta en la materia a la que pertenece esta invención.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el artículo "un" o "una" significa "al menos uno/a" o "uno/a o más".
Tal y como se utiliza en el presente documento, la conjunción "y/o" puede significar "y", puede significar "o", puede significar "exclusivo-o", puede significar "uno/a", puede significar "algunos/as, pero no todos/as", puede significar "ninguno/a", y/o puede significar "ambos/as".
Tal y como se utiliza en el presente documento, las palabras "detectar", "que detecta", o "detección" pueden describir el acto general de descubrir o diferenciar o la observación específica de una molécula o composición, ya sea directa o indirectamente.
Tal y como se utiliza en el presente documento, "antígeno" se refiere a cualquier compuesto capaz de unirse a un anticuerpo, o contra el cual pueden generarse anticuerpos.
Tal y como se utiliza en el presente documento, "anticuerpo" se refiere a un polipéptido codificado sustancialmente por un gen de inmunoglobulina o genes de inmunoglobulina, o fragmentos de los mismos. Los genes de inmunoglobulina reconocidos incluyen kappa, lambda, alfa, gama, delta, épsilon, y en regiones constantes de mu, así como una miríada de genes de región variable de inmunoglobulina. Las cadenas ligeras se clasifican como kappa o lambda. Las cadenas pesadas se clasifican como gamma, mu, alfa, delta o épsilon, que a su vez definen las clases de inmunoglobulinas, IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, respectivamente. Por lo general, un anticuerpo es una inmunoglobulina que tiene un área en su superficie o en una cavidad que se une específicamente y, por lo tanto, se define como complementaria, con una organización espacial y polar específica de otra molécula. El anticuerpo puede ser policlonal o monoclonal. Los anticuerpos pueden incluir una inmunoglobulina completa o fragmentos de la misma. Los fragmentos de esta pueden incluir Fab, Fv y F(ab')2, Fab' y otros similares. Los anticuerpos también pueden incluir
anticuerpos quiméricos o fragmentos de los mismos elaborados mediante métodos recombinantes.
Tal y como se utiliza en el presente documento, "anticuerpo monoclonal" se refiere a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos que comprenden la población son idénticos excepto por las posibles mutaciones naturales que haya en cantidades menores.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "muestra" se refiere a cualquier cosa que pueda contener un analito que se desee analizar. La muestra puede ser una muestra biológica, tal como un fluido biológico o un tejido biológico. Entre los ejemplos de fluidos biológicos se incluyen orina, sangre, plasma, suero, saliva, semen, heces, esputo, líquido cefalorraquídeo, lágrimas, moco, líquido amniótico u otro similar. Los tejidos biológicos comprenden un agregado de células, normalmente de un tipo específico, junto con su sustancia intercelular, que conforman uno de los materiales estructurales de una estructura humana, animal, vegetal, bacteriana, fúngica o vírica, incluyendo tejido conectivo, epitelial, musculares y nervioso. Los ejemplos de tejidos biológicos también incluyen órganos, tumores, ganglios linfáticos, arterias y célula(s) individual(es).
"Muestra de fluido" o "muestra de líquido" se refiere a un material sospechoso de contener los analitos de interés, material que tiene suficiente fluidez para fluir a través de un dispositivo de inmunoensayo de acuerdo con la presente. La muestra de fluido se puede utilizar tal y como se obtiene directamente de la fuente o después de un pretratamiento para modificar su carácter. Tales muestras pueden incluir muestras humanas, animales o artificiales. La muestra se puede preparar en cualquier medio conveniente que no interfiera con el ensayo. Por lo general, la muestra es una solución acuosa o fluido biológico, como se describe con mayor detalle más adelante.
La muestra de fluido se puede obtener de cualquier fuente, tal como un fluido fisiológico, que incluye sangre, suero, plasma, saliva, esputo, líquido de la lente ocular, sudor, orina, leche, líquido ascítico, secreciones mucosas, líquido sinovial, líquido peritoneal, exudados transdérmicos, exudados faríngeos, lavado broncoalveolar, aspiraciones traqueales, líquido cefalorraquídeo, semen, moco cervical, secreciones vaginales o uretrales, líquido amniótico y similares. En el presente documento, los fluidos homogeneizados de tejidos celulares tales como, por ejemplo, pelo, piel y raspado de uñas, extractos de carne y pieles de frutas y frutos secos también se consideran fluidos biológicos. El pretratamiento puede suponer la preparación de plasma a partir de sangre, la dilución de fluidos viscosos, y similares. Los métodos de tratamiento pueden suponer filtración, destilación, separación, concentración, inactivación de componentes interferentes y adición de reactivos. Además de los fluidos fisiológicos, se pueden utilizar otras muestras como agua, productos alimenticios, extractos de suelo y similares para la realización de ensayos industriales, ambientales o de producción de alimentos, así como ensayos de diagnóstico. Además, un material sólido que se sospeche que contiene el analito puede usarse como muestra de prueba una vez que se modifique para conformar un medio líquido o para liberar el analito. La selección y pretratamiento de muestras biológicas, industriales y ambientales antes del análisis ya se conoce en la técnica y no es necesario describirlos adicionalmente.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "se une específicamente" se refiere a la especificidad de unión de un par de unión específica. El reconocimiento por parte de un anticuerpo de una diana específica en presencia de otras posibles dianas es una característica de dicha unión. La expresión "elemento de componente de unión" se refiere a un elemento de un par de unión específica, es decir, dos moléculas diferentes en donde una de las moléculas se une específicamente a la segunda molécula a través de medios químicos o físicos. Las dos moléculas están relacionadas en el sentido de que su unión entre sí es tal que son capaces de distinguir su pareja de unión de otros componentes del ensayo que tengan características similares. Los elementos del par de componentes de unión se denominan ligando y receptor (antiligando), elemento de par de unión específica (sbp) y pareja de sbp, y similares. Una molécula también puede ser un elemento de sbp para una agregación de moléculas; por ejemplo, un anticuerpo generado contra un inmunocomplejo de un segundo anticuerpo y su antígeno correspondiente puede considerarse un elemento sbp del inmunocomplejo.
Además de los elementos de componente de unión de antígenos y anticuerpos, otros componentes de unión incluyen, como ejemplos sin limitación, biotina y avidina, carbohidratos y lectinas, secuencias de nucleótidos complementarias, secuencias peptídicas complementarias, moléculas efectoras y receptoras, cofactores enzimáticos y enzimas, inhibidores enzimáticos y enzimas, una secuencia peptídica y un anticuerpo específico de la secuencia o la proteína completa, ácidos poliméricos y bases, colorantes y fijadores de proteínas, péptidos y fijadores de proteínas específicas (por ejemplo, ribonucleasa, péptido S y proteína S de ribonucleasa), metales y sus quelantes, y similares. Así mismo, los componentes de unión pueden incluir elementos que son análogos al elemento de componente de unión original, por ejemplo, un análogo de analito o un elemento de componente de unión fabricado mediante técnicas recombinantes o ingeniería molecular.
Un elemento sbp es análogo a otro elemento sbp si ambos son capaces de unirse a otro elemento sbp complementario idéntico. Este elemento sbp puede ser, por ejemplo, un ligando o un receptor que ha sido modificado mediante la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno por un grupo para proporcionar, por ejemplo, un ligando marcado o un receptor marcado. Los elementos sbp pueden ser análogos o complementarios al analito o a un elemento sbp que sea complementario al analito.
Si el componente de unión es un inmunoreactivo, este puede ser, por ejemplo, un anticuerpo, antígeno, hapteno, o
complejo del mismo. Si se utiliza un anticuerpo, este puede ser un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o anticuerpo recombinante, un anticuerpo quimérico, una(s) mezcla(s) o fragmento(s) de los mismos, así como una mezcla de un anticuerpo y otros elementos de componente de unión. Las personas expertas en la materia conocen los detalles de la preparación de dichos anticuerpos y su idoneidad para su uso como elementos de unión específica.
"Analito" se refiere al compuesto o composición que debe detectarse o medir y que tiene al menos un epítopo o sitio de unión. El analito puede ser cualquier sustancia para la que exista un elemento de unión específica del analito de origen natural o para la que se pueda preparar un elemento de unión específica o anticuerpo del analito.
Los analitos incluyen, sin limitación, toxinas, compuestos orgánicos, proteínas, péptidos, microorganismos, bacterias, virus, aminoácidos, ácidos nucleicos, hidratos de carbono, hormonas, esteroides, vitaminas, fármacos (incluidos los administrados con fines terapéuticos y los administrados con fines ilícitos), contaminantes, pesticidas y metabolitos o anticuerpos de cualquiera de las sustancias anteriores. El término analito también incluye cualquier sustancia antigénica, haptenos, anticuerpos, macromoléculas y combinaciones de los mismos. Una lista no muy extensa de ejemplos de analitos se expone en la patente de EE.UU. n.° 4.366.241, de la columna 19, línea 7, a la columna 26, línea 42. Otras descripciones y listados adicionales de analitos representativos se encuentran en las patentes de EE.UU. n.° 4.299.916; 4.275.149; y 4.806.311. Determinados analitos específicamente contemplados incluyen a-hCG, p-hCG, progesterona, hormona luteinizante, etc.
"Reactivo marcado" se refiere a una sustancia que comprende un marcador detectable adherido a un elemento de unión específica. La adhesión puede ser enlace covalente o no covalente, pero el método de adhesión no es esencial para la presente invención. El marcador permite que el reactivo marcado produzca una señal detectable relacionada con la presencia del analito en la muestra de fluido. El componente de elemento de unión específica del reactivo marcado se selecciona para que se una directamente al analito o para que se una indirectamente al analito por medio de un elemento de unión específica auxiliar, que se describe con mayor detalle más adelante. El reactivo marcado se puede incorporar al dispositivo de prueba en una ubicación anterior a la zona de captura, se puede combinar con la muestra de fluido para conformar una solución fluida, se puede añadir al dispositivo de prueba por separado de la muestra de prueba, o se puede depositar previamente o inmovilizar de forma reversible en la zona de captura. Además, el elemento de unión específica puede marcarse antes o durante la realización del ensayo por medio de un método de adhesión adecuado.
"Etiqueta" se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de producir una señal que sea detectable por medios visuales o instrumentales. A menudo, un marcador se refiere a una microesfera de látex, partícula de oro o nanoesfera de celulosa, cada una de las cuales está conjugada con un anticuerpo o una porción del mismo. Varios marcadores aptos para su uso en la presente invención incluyen marcadores que producen señales a través de medios físicos o químicos. Dichos marcadores pueden incluir enzimas y sustratos, cromógenos, catalizadores, compuestos fluorescentes, compuestos quimioluminiscentes y marcadores radiactivos. Otros marcadores adecuados incluyen marcadores de partículas, tal como partículas metálicas coloidales como oro, partículas no metálicas coloidales como selenio o telurio, partículas teñidas o coloreadas como un plástico teñido o un microorganismo moteado, partículas de látex de polímero orgánico y liposomas, microesferas de colores, microcápsulas de polímero, estructuras biológicas en forma de saco, eritrocitos, fantasmas de eritrocitos u otras vesículas que contienen sustancias directamente visibles, y similares. Por lo general, se utiliza un marcador detectable visualmente como componente de marcaje del reactivo marcado, proporcionando así la lectura visual o instrumental directa de la presencia o cantidad del analito en la muestra de prueba sin necesidad de componentes de producción adicionales en los sitios de detección.
Por lo general, el marcador será capaz de generar una señal detectable ya sea por sí mismo, o será detectable instrumentalmente, o será detectable junto con uno o más componentes de producción de señales adicionales, tal como un sistema de producción de señales enzima/sustrato. Se pueden formar varios reactivos marcados diferentes modificando la marca o el componente de elemento de unión específica del reactivo marcado; una persona experta en la materia apreciará que la elección implica tener en cuenta el analito que se vaya a detectar y los medios de detección deseados. Como se explica más adelante, para el ensayo también se puede incorporar un marcador utilizado en un sistema de control.
Por ejemplo, uno o más componentes de producción de señales pueden reaccionar con el marcador para generar una señal detectable. Si el marcador es una enzima, entonces se obtiene la amplificación de la señal detectable haciendo reaccionar la enzima con uno o más sustratos o enzimas y sustratos adicionales para producir un producto de reacción detectable.
En un sistema alternativo de producción de señales, el marcador puede ser un compuesto fluorescente en el que no se requiere manipulación enzimática del marcador para producir la señal detectable. Las moléculas fluorescentes incluyen, por ejemplo, fluoresceína, ficobiliproteína, rodamina y sus derivados y análogos son adecuados para su uso como marcadores en un sistema de este tipo.
En la literatura también está documentado el uso de colorantes para teñir materiales biológicos, como proteínas, hidratos de carbono, ácidos nucleicos y organismos completos. Se sabe que ciertos colorantes tiñen materiales específicos en función, preferentemente, de los analitos químicos compatibles de colorante y ligando. Por ejemplo,
azul de Coomassie y azul de metileno para proteínas, el reactivo ácido peryódico de Schiff para carbohidratos, cristal violeta, Safranina O y azul de tripano para tinciones de células completas, bromuro de etidio y naranja de acridina para la tinción de ácidos nucleicos, y tinciones fluorescentes como rodamina y blanco de calcoflúor para la detección mediante microscopía de fluorescencia. Se pueden encontrar más ejemplos de marcadores en, al menos, las patentes de EE. UU. n.° 4.695.554; 4.863.875; 4.373.932; y 4.366.241.
"Componente de producción de señales" se refiere a cualquier sustancia capaz de reaccionar con otro reactivo de ensayo o con el analito para producir un producto de reacción o una señal que indique la presencia del analito y que sea detectable por medios visuales o instrumentales. "Sistema de producción de señales", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere al grupo de reactivos de ensayo necesario para producir la señal o el producto de reacción deseado.
"Señal observable", como se utiliza en el presente documento, se refiere a una señal producida en los dispositivos y métodos reivindicados que es detectable mediante inspección visual. Sin limitación, el tipo de señal producida depende de los reactivos marcados y las etiquetas utilizadas (descritas en el presente documento). Por lo general, las señales observables que indican la presencia o ausencia de un analito en una muestra pueden ser evidentes por sí solas, por ejemplo, signos de más o menos o símbolos de formas específicas, o pueden ser evidentes al compararlas con un panel, tal como un panel indicador de color.
"Flujo axial", como se usa aquí, se refiere a flujo lateral, vertical o transversal a través de una matriz o material específico que comprenda una o más zonas de prueba y/o control. El tipo de flujo contemplado en un dispositivo, ensayo o método en concreto varía según la estructura del dispositivo. Sin limitarse a ninguna teoría, el flujo lateral, vertical o transversal puede referirse al flujo de una muestra de fluido desde el punto de contacto del fluido en un extremo o lado de una matriz concreta (el eXtremo proximal o anterior) hasta un área posterior (o distal) a este contacto. El área posterior puede estar en el mismo lado o en el lado opuesto de la matriz desde el punto de contacto del fluido.
Como se utilizan en el presente documento, los términos "anterior" y "posterior" se refieren a la dirección del flujo de la muestra de fluido después del contacto de la muestra de fluido con un dispositivo representativo de la presente divulgación, en donde, en condiciones normales de funcionamiento, la dirección del flujo de muestra de fluido va desde una posición anterior a una posición posterior. Por ejemplo, cuando en un principio la muestra de fluido se pone en contacto con la zona de recepción de muestras, después la muestra de fluido fluye en dirección posterior a través de la zona de marcaje y así sucesivamente.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "finalización de un ensayo" se refiere al flujo axial de la muestra líquida aplicada que se sospecha que contiene uno o más analitos a través de un dispositivo representativo, posterior a al menos una zona de prueba y a al menos una zona de control. Más habitualmente, la expresión finalización del ensayo se refiere al flujo axial de la muestra líquida aplicada que se sospecha que contiene uno o más analitos a través de un dispositivo representativo, después de pasar por todas las zonas de prueba y control sobre o dentro del dispositivo.
Como se utiliza aquí, el término "dispersable" significa que las fibras de un material son capaces de desligarse, haciendo que el material se rompa en pedazos más pequeños que la hoja original. Este proceso de desligado es, por lo general, un cambio físico de dispersión o separación, en comparación con un cambio de estado, como la disolución, en donde el material se disuelve, por ejemplo, un polímero soluble en agua que se disuelve en agua.
Como se utiliza en el presente documento, el término "soluble" tiene un significado convencional. Dicho de otro modo, "soluble" se refiere a la capacidad de un material específico para disolverse en otra sustancia como agua, una muestra de fluido u otro fluido.
Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión "estructura compuesta no tejida y fibrosa" se refiere a una estructura de fibras o filamentos individuales con o sin partículas que se entrelazan, pero no de una manera repetitiva identificable. En el pasado se han fabricado estructuras no tejidas tales como, por ejemplo, bandas no tejidas fibrosas, mediante varios procesos conocidos por las personas expertas en la materia, que incluyen, por ejemplo, procesos de soplado en fusión e hilado en fusión, procesos de hilado directo, procesos de bandas cardadas adheridas, entrelazado por agua y similares. Se contemplan métodos tradicionales para fabricar una banda no tejida que comprenda la matriz (por ejemplo, como se describe en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. n.° 20140170402), además de otros métodos como, por ejemplo, electrohilado, que utiliza fibras conformadas enteramente por o una porción de fibras hidrófobas o formadas de otra manera.
Tal y como se utiliza en el presente documento, "comunicación de fluidos" se refiere a la disposición o configuración de un material o materiales, de tal manera que el fluido pueda fluir a través del material (por ejemplo, material de matriz) o que haya un flujo entre materiales mediante acción capilar, flujo superabsorbente, flujo axial o flujo no absorbente. Un material puede estar en "comunicación de fluidos" con otro material independientemente de la presencia de fluido si proporciona la capacidad de permitir el flujo de fluido entre materiales cuando haya fluido.
Como se usa aquí, "tira reactiva" se refiere a una porción de un dispositivo ilustrativo que comprende una región de
prueba y que también, opcionalmente, está en comunicación de fluidos con una zona de recepción de muestras y/o una zona absorbente. Una tira reactiva puede comprender o estar conectada a una zona de marcaje y puede comprender una o más vías de flujo. Una tira reactiva, en determinadas realizaciones contempladas, también puede comprender o estar en el mismo material de matriz contiguo que conforma la zona de recepción de muestras y/o una zona absorbente.
Como se utiliza en el presente documento, "material de matriz contiguo" se refiere a una sola hoja de material de matriz.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "dispersable en agua" se refiere a una estructura compuesta no tejida y fibrosa que, cuando se coloca en un ambiente acuoso (con el tiempo) se romperá en pedazos más pequeños. Una vez que la estructura se rompe y se dispersa, puede procesarse en procesos de reciclaje, por ejemplo, sistemas sépticos y de tratamiento de aguas residuales municipales. Si se desea, las estructuras no tejidas y fibrosas se pueden hacer más dispersables en agua o se puede acelerar la dispersión. La cantidad real de tiempo para la dispersión puede variar y estar predeterminada en función del perfil de uso previsto. En realizaciones frecuentes, los materiales de matriz solubles o dispersables en agua contemplados en el presente documento se dispersan en agua y pasan los estándares de desechado en inodoros de INDA y EDANA.
Tal y como se utiliza en el presente documento, "desechable en inodoros" se refiere a materiales que se dispersan en agua y pasan los estándares de desechado en inodoros de INDA y/o EDANA, por ejemplo, como se expone en "Guidelines for Assessing the Flushability of Disposable Nonwoven Products" (Directrices para evaluar la capacidad de desechado en inodoros de los productos no tejidos desechables), Tercera edición, Agosto de 2013, INDA y EDANA.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "material de matriz" (que incluye material de matriz no sintético, material de matriz dispersable o soluble en agua, material de matriz intercalado dispersable en agua, etc.) excluye nitrocelulosa y materiales de nitrocelulosa. Con mayor frecuencia, este material de matriz comprende un material de matriz desechable en inodoros, dispersable en agua, biodegradable y/o soluble, tal como un material de banda no tejida. El término "material de matriz" también pretende hacer referencia al material independientemente de si se ha tratado con un recubrimiento o laminación.
Tal y como se utiliza en el presente documento, "zona de recepción de muestras" (también denominada "zona de muestras" o "almohadilla de muestras") se refiere a una porción en la que una muestra se pone en contacto con un dispositivo contemplado en este documento. Esta zona puede incluir o comprender una almohadilla de muestras que esté adaptada específicamente para hacer contacto con una muestra líquida.
Tal y como se utiliza en el presente documento, "Zona absorbente" (también denominada "almohadilla absorbente") se refiere a una porción por donde pasa o se absorbe una muestra después de atravesar una zona de prueba.
Tal y como se utiliza en el presente documento, "soporte" pretende abarcar el término "carcasa" como una forma de referirse a un soporte específicamente contemplado.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción y los dibujos de referencia. Las presentes innovaciones se suelen describir con más detalle mediante ejemplos. Los ejemplos se proporcionan únicamente para ilustrar las innovaciones con referencia a realizaciones específicas. Los dibujos, que no están necesariamente a escala, representan realizaciones seleccionadas y no pretenden limitar el alcance de la presente divulgación. Estas ejemplificaciones, aunque ilustran ciertos aspectos específicos de las innovaciones, no retratan las limitaciones ni circunscriben el alcance de las innovaciones divulgadas. La descripción detallada ilustra a modo de ejemplo y no pretende limitar el alcance de la presente descripción.
La presente divulgación contempla el uso de materiales de matriz solubles o dispersables en agua que tengan capacidades de flujo axial.
Los materiales de matriz solubles o dispersables en agua contemplados en este documento proporcionan, por ejemplo, un proceso de fabricación y protocolo de uso sin costuras y sostenible en términos medioambientales. En concreto, en realizaciones frecuentes, se utiliza un material de matriz soluble o dispersable en agua para elaborar múltiples componentes/aspectos de los dispositivos contemplados, tal como para elaborar la vía de flujo completa del dispositivo, o como para elaborar el dispositivo completo aparte de los reactivos. Los dispositivos de ensayo de flujo lateral tradicionales suelen utilizar nitrocelulosa, Mylar, cobertura laminada, tarjeta de respaldo, desecante, almohadilla de conjugado, carcasa o casete de tira, zona absorbente, zona de recogida de muestras, zona de recepción de muestras, conjugado de detección, líneas de reactivos de prueba y/o control. Las realizaciones proporcionadas en el presente documento utilizan un material de matriz soluble o dispersable en agua para uno o más, o dos o más, de estos componentes. En determinadas realizaciones, toda la vía de flujo del dispositivo comprende un solo material de matriz soluble o dispersable en agua, de tal manera que el flujo de muestra, reactivo y analito se produzca dentro de una sola matriz contigua o un solo tipo de matriz.
Un material ilustrativo contemplado en el presente documento como una matriz dispersable en agua es un material de
tejido no tejido llamado HYDRASPUN® (Suominen, Helsinki, Finlandia). Aunque no se pretende establecer límites respecto a ninguna teoría específica de funcionamiento, las características de este material que se utilizan en los métodos y dispositivos actualmente contemplados son una mayor resistencia a la dispersión de agua. Dicho de otro modo, este material es y puede caracterizarse como absorbente. Dichos materiales de matriz solubles o dispersables en agua se suelen denominar en el presente documento materiales de matriz intercalados dispersables en agua ("WDMSM"). En determinadas realizaciones, el material de tejido no tejido comprende un contenido de agua inferior a aproximadamente el 10 % en peso. En determinadas realizaciones, el material de matriz dispersable o soluble en agua comprende un material seco de tres capas que tiene una capa interna de, por ejemplo, fibras de pulpa de celulosa, una capa superior de dichos filamentos continuos de un polímero soluble o dispersable en agua y una capa inferior de dichos filamentos continuos de un polímero soluble o dispersable en agua. Se contemplan y describen otros materiales de matriz solubles o dispersables en agua, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. n.° 4.309.469, 4.419.403, 5.952.251 y/u 8.668.808. SOFTFLUSH® (Jacob Holm & Sons AG) y NBOND® (Hangzhou Nbond Nonwoven Co., Ltd. Corp.) son ejemplos adicionales de materiales WDMSM. En determinadas realizaciones, un WDMSM se refiere a un material de recubrimiento estratificado o intercalado y, en particular, a un recubrimiento o recubrimientos estratificados que definen uno o más canales microfluídicos.
Las propiedades de ciertos materiales de matriz solubles o dispersables en agua contemplados se exponen a continuación. Los materiales se prepararon antes de la introducción de agua/muestra con un reactivo colorante visible y seco.
El material WDMSM proporcionó resultados óptimos para permitir que las soluciones fluyan de manera constante o predecible. El colorante se secó previamente sobre los materiales y se extrajo de forma constante y completa a través del material WDMSM. El caudal disminuyó a través del área de tira reactiva estrecha. Se descubre que esta disminución del caudal es útil para permitir que pase el tiempo suficiente para que cualquier analito (por ejemplo, hCG) de una muestra se una al ligando, tal como un anticuerpo conjugado, y fluya hacia una región de prueba del dispositivo. Se descubrió que el WDMSM, por lo general, presenta una buena capacidad de permeación con volúmenes de muestra normales. La velocidad de permeación en el WDMSM se puede controlar, por ejemplo, utilizando un tejido más grueso o estrechando el área de la tira reactiva del dispositivo. Se descubrió que un volumen de muestra más grande también se tolera bien y que proporciona tiempos de saturación constantes. En cuanto a la celulosa, el agua (por ejemplo, el agua desionizada o "DIW" (por sus siglas en inglés)) se filtra a través del tejido de celulosa gruesa (por ejemplo, CelluFlex® disponible en Georgia-Pacific LLC, Atlanta, Georgia), pero la permeación es mucho más lenta que en el WDMSM. También se descubrió que el grosor del tejido reduce el movimiento de avance del DIW a través de la tira reactiva en celulosa.
Los componentes de los dispositivos tradicionales incluyen un área de recogida de muestras, una zona de recepción de muestras, una almohadilla de conjugado, una membrana de nitrocelulosa, una zona absorbente, una tarjeta de respaldo, una cinta de cobertura laminada y una carcasa/casete. En el presente documento se contempla que, en ciertas realizaciones limitadas, los dispositivos tradicionales que tienen dichos componentes, incluyendo la tira reactiva, los dispositivos de flujo lateral y de flujo pasante, se modifican para sustituir los materiales del dispositivo contemplados en este documento. Los dispositivos de flujo lateral ilustrativos incluyen los descritos en las patentes de EE.UU. n.° 4.818.677, 4.943.522, 5.096.837, 5.096.837, 5.118.428, 5.118.630, 5.221.616, 5.223.220, 5.225.328, 5.415.994, 5.434.057, 5.521.102, 5.536.646, 5.541.069, 5.686.315, 5.763.262, 5.766.961, 5.770.460, 5.773.234, 5.786.220, 5.804.452, 5.814.455 y 5.939.331, 6.306.642. Otros dispositivos de flujo lateral que pueden modificarse para su uso en la detección distinguible de múltiples analitos en una muestra de fluido son los proporcionados en las patentes de EE.UU. n.° 4.703.017, 6.187.598, 6.352.862, 6.485.982, 6.534.320 y 6.767.714. Los dispositivos ilustrativos de tira reactiva incluyen, por ejemplo, los descritos en las patentes de EE.UU. n.° 4.235.601, 5.559.041, 5.712.172 y 6.790.611. Los dispositivos actualmente contemplados, por lo general, no utilizan ni incorporan nitrocelulosa ya que la nitrocelulosa no es dispersable en agua, biodegradable, ni desechable en inodoros.
En ciertas realizaciones, se proporciona un área de recogida de muestras que a menudo está hecha del mismo material de matriz no sintético (por ejemplo, material de matriz soluble o dispersable en agua) que otros componentes contiguos o separados del dispositivo, y a menudo incluye un diseño de grabado en relieve/modelado para la absorción y el flujo
fluídico, y opcionalmente incluye una perforación o un mecanismo que permita su extracción del dispositivo (por ejemplo, mediante extracción por rasgado, corte o cinta). En realizaciones frecuentes, la zona de recepción de muestras también comprende el mismo material de matriz no sintético (por ejemplo, material de matriz soluble o dispersable en agua) que otros componentes contiguos o separados del dispositivo.
En determinadas realizaciones frecuentes, la almohadilla de conjugado comprende el mismo material de matriz no sintético (por ejemplo, material de matriz soluble o dispersable en agua) que otros componentes contiguos o separados del dispositivo. Opcionalmente, en determinadas realizaciones, una zona de marcaje separada que comprende un componente de tipo almohadilla de conjugado no se incluye en las realizaciones descritas actualmente. Por el contrario, el reactivo (por ejemplo, conjugado) a menudo se impregna o coloca en o sobre el mismo material de matriz no sintético que otros aspectos del dispositivo. Sin que se pretenda establecer límites respecto a ninguna teoría específica, el uso de los materiales actualmente contemplados para la colocación o impregnación de reactivos permite tiempos de impregnación mejores y reducidos en comparación con las almohadillas tradicionales de fibra de vidrio y poliéster. En determinadas realizaciones frecuentes, por ejemplo, el reactivo, tal como el conjugado, se coloca en una capa de material, porción o tapón de material situado debajo de una capa superior del material de matriz no sintético. Véase, por ejemplo, la figura 5B. A menudo, en tales realizaciones, el reactivo se coloca debajo de la superficie del dispositivo. Esto se diferencia significativamente de las técnicas tradicionales de inmersión o descarga por pulverización. En determinadas realizaciones frecuentes, el reactivo, como un reactivo conjugado (por ejemplo, un reactivo marcado) se coloca en, dentro, entre o debajo de un material de recubrimiento (descrito en otra parte del presente documento) que está separado del material de matriz no sintético. Véanse, por ejemplo, las figuras 4-7. A menudo, el reactivo, tal como el reactivo conjugado, se coloca en un canal (es decir, una forma de vía de flujo) formada sobre o en el dispositivo. Véanse, por ejemplo, las figuras 5A, 6A. Se puede colocar un recubrimiento sobre el reactivo y/o entre el reactivo y la matriz en o sobre el canal.
Los dispositivos descritos actualmente se proporcionan sin la membrana de nitrocelulosa tradicional que se utiliza en los dispositivos conocidos porque comprende una región de prueba que tiene áreas de prueba y de control. Las membranas de nitrocelulosa son sintéticas y no dispersables o solubles en agua. En su lugar, los dispositivos descritos actualmente utilizan un material de matriz no sintético que comprenda la región de prueba. Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "material de matriz" (que incluye material de matriz no sintético, material de matriz dispersable o soluble en agua, material de matriz intercalado dispersable en agua, etc.) excluye nitrocelulosa y materiales de nitrocelulosa. Con mayor frecuencia, este material de matriz comprende un material de matriz soluble o dispersable en agua. Este material de matriz suele ser el mismo material que el que comprende el área de recogida de muestras y/o la zona de recepción de muestras, y opcionalmente además el área que contiene el reactivo, como el conjugado. A menudo, este material de matriz es el mismo material contiguo que el que comprende el área de recogida de muestras y/o la zona de recepción de muestras, y opcionalmente además el área que contiene el reactivo, como el conjugado. El término "material de matriz" también pretende incluir materiales que tienen recubrimientos y, en particular, un recubrimiento estratificado, recubrimiento de laminación o recubrimiento que define uno o más canales microfluídicos, como se describe en el presente documento.
Los dispositivos actualmente contemplados proporcionan, por ejemplo, una legibilidad mayor (por ejemplo, analógica, visión directa, etc.) respecto a los dispositivos a base de nitrocelulosa, que se consigue mediante el uso de un área de reactivo y/o región de prueba más grande y con los diseños de vía y canal de flujo y las selecciones de materiales que se describen en el presente documento. Los dispositivos habituales proporcionan un área grande para diseñar canales estratégicos (incluidas la configuración y la dirección) que faciliten la interpretación. A menudo, los canales de vía de flujo se proporcionan con un recorrido tortuoso o no lineal. En determinadas realizaciones, el dispositivo está provisto de canales lineales y no lineales. También a menudo, se imprimen señales en el dispositivo para mejorar aún más la legibilidad, tal como palabras o símbolos que indiquen específicamente la ubicación y el significado de cada prueba o línea de control o porción, como "embarazada", "positivo", "control", "dispositivo funcionando", etc. Cuando el material de la matriz es WDMSM, por ejemplo, este material es o se vuelve un tanto o parcialmente transparente cuando se humedece, lo que facilita la visibilidad de los resultados de las pruebas, como los representados por cambios cromatográficos. A menudo, las líneas tradicionales de prueba o control están reconfiguradas en los dispositivos actuales para proporcionar representaciones pictográficas, palabras o diseños que representen al menos un resultado de prueba o control.
En lugar de integrar una zona absorbente separada para recoger la muestra a medida que pasa por la región de prueba, los presentes dispositivos utilizan con mayor frecuencia una extensión del material de matriz no sintético que comprenda la región de prueba (entre otras regiones del dispositivo o del dispositivo completo) como zona absorbente.
Los dispositivos de la presente divulgación también eliminan a menudo la necesidad de utilizar la tarjeta de respaldo de plástico que se usa tradicionalmente en las tiras reactivas. Por el contrario, el mismo material de matriz no sintético usado en otros aspectos o componentes se utiliza para proporcionar rigidez y/o una barrera antifluidos en el dispositivo. A menudo, se utiliza como material de soporte un material de matriz no sintético dispersable o soluble en agua, que suele estar tratado con una solución hidrófoba. En realizaciones frecuentes, el material de matriz no sintético utilizado como soporte está recubierto por un material o agente con humectabilidad limitada, lenta o retardada, por ejemplo, como se explica en la solicitud de patente provisional de EE. UU. de propiedad común con n.° de serie 62/362.813, presentada el 15 de julio de 2016. A menudo, el material de matriz no sintético como soporte es un material con
humectabilidad limitada, lenta o retardada. También se utiliza con frecuencia un segundo u otro material dispersable o soluble en agua de mayor rigidez en comparación con el material matriz dispersable o soluble en agua, por ejemplo. En determinadas realizaciones, el dispositivo comprende dos o más materiales diferentes dispersables o solubles en agua. En determinadas realizaciones, el dispositivo comprende tres o más materiales diferentes dispersables o solubles en agua. En ciertas realizaciones, el dispositivo comprende dos materiales de matriz solubles o dispersables en agua iguales o similares y un segundo (por ejemplo, diferente) material dispersable o soluble en agua intercalado entre los dos materiales de matriz dispersables o solubles en agua iguales o similares. En tales realizaciones, el dispositivo está adaptado para proporcionar los mismos o ensayos diferentes en cada uno de los dos materiales de matriz solubles o dispersables en agua iguales o similares. También, en tales realizaciones, cada matriz dispersable o soluble en agua igual o similar define una vía de flujo individual. Con mayor frecuencia, cuando el fluido entra por una de las dos vías de flujo individuales, o llega a una ubicación predeterminada en el dispositivo, no pasa a la otra de las dos vías de flujo individuales.
Los dispositivos de la presente divulgación también eliminan a menudo la necesidad de utilizar un laminado o cinta de cobertura o polímero usado tradicionalmente en las tiras reactivas, por ejemplo, ya sea sustituyendo un recubrimiento soluble en agua y/o dispersable en agua o soluble, o en algunos casos, eliminando la necesidad de dicha cinta de cobertura.
Los dispositivos de la presente divulgación a menudo también eliminan o renuncian a la necesidad o el deseo de utilizar carcasas o casetes de plástico no desechables en inodoros. De hecho, la presencia o el uso de materiales no desechables en inodoros, como una carcasa de plástico, se aleja de uno de los objetivos generales de la presente divulgación, que es proporcionar dispositivos solubles o dispersables en agua responsables con el medio ambiente que permitan un nivel de privacidad no alcanzable hasta ahora. Las carcasas de plástico y los componentes no desechables por inodoros, tal como las tiras reactivas que contienen nitrocelulosa, deben desecharse en contenedores de residuos sólidos. Además, las carcasas o casetes de plástico prohíben el embalaje discreto de dispositivos completamente funcionales. En cambio, en muchas realizaciones de los dispositivos actualmente contemplados, el dispositivo en sí es plegable para poder almacenarlo en un área pequeña. El uso implica simplemente desplegar y poner en contacto una muestra con el dispositivo.
En una realización frecuente, la zona de recepción de muestras (zona de muestras) recibe una muestra de fluido que puede contener analitos de interés. En otra realización, la zona de recepción de muestras se sumerge en una muestra de fluido. Una zona de marcaje puede ubicarse en un área posterior a la zona de recepción de muestras, pero a menudo también se ubica dentro de la zona de muestras y contiene uno o más reactivos de marcaje móviles que reconocen o son capaces de unirse a los analitos de interés. Así mismo, hay una región de prueba dispuesta en una ubicación posterior a la zona de muestras y, a menudo, contiene zonas o líneas de prueba y control. La zona o zonas de pruebas, por lo general, contienen un reactivo o adaptación que permite inmovilizar un analito de interés específico en cada zona de prueba. Frecuentemente, el reactivo o adaptación incluida en la zona o zonas de prueba comprende un reactivo de captura inmovilizado que se une al analito de interés. Por lo general, el reactivo de captura inmovilizado se une específicamente al analito de interés. Aunque, en ocasiones, el reactivo o adaptación que permite la inmovilización de un analito de interés específico en cada zona de prueba comprende otra adaptación física, química o inmunológica para inmovilizar específicamente un analito de interés. Por tanto, a medida que la muestra de fluido fluye a lo largo de la matriz, el analito de interés se unirá primero con un reactivo marcado móvil en la zona de marcaje y luego quedará inmovilizado en la zona de prueba. En realizaciones ocasionales, la región de prueba comprende un material que es opaco en estado seco y transparente en estado húmedo. Por tanto, cuando se utiliza una zona o línea de control que comprende una etiqueta sobre el dispositivo, esta etiqueta se sitúa alrededor de la región de prueba, de manera que se vuelve visible dentro de la región de prueba cuando la región de prueba está en un estado húmedo.
A menudo, la muestra de fluido fluye a lo largo de una vía de flujo que va desde la zona de recepción de muestras (en una ubicación anterior), opcionalmente la zona de marcaje está separada de la zona de muestras, y luego hasta la zona de prueba (en una ubicación posterior). Opcionalmente, la muestra de fluido puede continuar después hasta una zona absorbente.
La zona de recepción de muestras suele comprender una almohadilla de aplicación absorbente, tal como una almohadilla de celulosa o HYDRASPUN®. En una realización relacionada, la zona de recepción de muestras está construida con cualquier material que sea dispersable o soluble en agua pero capaz de absorber agua.
También a menudo, la zona de recepción de muestras comprende un material dispersable o soluble en agua desde el cual la muestra de fluido puede pasar a la zona de marcaje. A menudo, la zona de recepción de muestras actúa como un filtro de los componentes celulares, hormonas, partículas y otras determinadas sustancias que puedan estar presentes en una muestra de fluido. Las funciones de la zona de recepción de muestras pueden incluir, por ejemplo: control/modificación del pH y/o control/modificación de la gravedad específica de la muestra aplicada, eliminación o alteración de componentes de la muestra que puedan interferir o provocar una unión no específica en el ensayo, o para dirigir y controlar el flujo de la muestra hasta la región de prueba. El aspecto de filtrado permite que un analito de interés migre a través del dispositivo de manera controlada sin que interfieran muchas sustancias, si las hubiera. El aspecto de filtrado, si está presente, a menudo proporciona una prueba que tiene una mayor probabilidad de éxito y precisión. En otra realización, la zona de recepción de muestras también puede incorporar reactivos útiles para evitar
la reactividad cruzada con analitos no diana que puedan existir en una muestra y/o para acondicionar la muestra; dependiendo de la realización específica, estos reactivos pueden incluir bloqueadores no hCG, reactivos anti-RBC, tampones a base de Tris, EDTA, entre otros. Cuando se contempla el uso de sangre total, se suelen utilizar reactivos anti-RBC. En otra realización más, la zona de recepción de muestras puede incorporar otros reactivos, como elementos auxiliares de unión específica, reactivos de pretratamiento de muestras de fluido y reactivos generadores de señales.
En realizaciones frecuentes, la zona de recepción de muestras comprende un elemento de aplicación de muestras adicional (por ejemplo, una mecha). Por tanto, en un aspecto, la zona de recepción de muestras puede comprender una almohadilla de aplicación de muestras así como un elemento de aplicación de muestras. A menudo, el elemento de aplicación de muestra comprende un material dispersable o soluble en agua que absorbe fácilmente cualquiera de varias muestras de fluido contempladas en el presente documento, y permanece con una forma física sólida durante la duración o el inicio de un ensayo. El elemento de aplicación de muestras, si está presente, se coloca en contacto de flujo de fluidos con una almohadilla de aplicación de muestras u otra zona de la vía de flujo del dispositivo. Este contacto de flujo de fluido puede comprender un tipo de contacto contiguo, colindante, superpuesto y entrelazado. A menudo, el elemento de aplicación de muestras, si está presente, puede contener reactivos similares y comprender materiales similares a los utilizados en las almohadillas de aplicación de muestras ilustrativas.
En otra realización, el dispositivo de prueba está configurado para realizar un proceso de análisis inmunológico. En otra realización más, el transporte de líquido a lo largo de la matriz se basa en la acción capilar. En una realización adicional, el transporte de líquido a lo largo de la matriz se basa en un flujo lateral no absorbente, en donde todos los componentes disueltos o dispersos de la muestra de líquido se transportan a índices sustancialmente iguales y con un flujo lateral relativamente intacto a través de la matriz, a diferencia de la retención preferencial de uno o más componentes, como ocurriría, por ejemplo, en materiales que de manera química, física, iónica o de otro modo con uno o más componentes.
Uno de los propósitos de la zona de marcaje es mantener los reactivos marcados y/o los reactivos de control en un estado estable y facilitar su solubilización, movilización y reacción específica rápida y efectiva con los analitos de interés potencialmente presentes en una muestra de fluido.
En una realización, la zona de marcaje comprende Hydraspun®, celulosa u otro material de matriz soluble o dispersable en agua. A menudo, la zona de marcaje comprende un material de respaldo o recubrimiento resistente a los fluidos para impedir o retardar la filtración de fluido a su través. Lo más frecuente es que el material de respaldo o recubrimiento resistente al agua sea dispersable o soluble en agua. La zona de marcaje se puede construir para proporcionar un flujo superabsorbente o no absorbente, con frecuencia, el tipo de flujo es similar o idéntico al proporcionado en al menos una porción de la zona de recepción de muestras.
En una realización frecuente, el material de la zona de marcaje se trata con una solución marcada que incluye agentes que bloquean el material y estabilizan la marca. A menudo se incluye una solución de azúcar u otro material de recubrimiento. Los agentes bloqueadores incluyen albúmina de suero bovino (BSA), BSA metilado, caseína, leche desnatada en polvo. Los agentes estabilizadores están fácilmente disponibles y son bien conocidos en la técnica, y pueden usarse, por ejemplo, para estabilizar los reactivos marcados. En realizaciones frecuentes, el empleo de los agentes bloqueadores y estabilizantes seleccionados junto con el reactivo marcado en la zona de marcaje seguido de o a la vez que el secado de los agentes de bloqueo y estabilizadores (por ejemplo, un proceso de secado por congelación o secado por calor con aire forzado) se utiliza para conseguir un rendimiento mejorado del dispositivo.
La zona de marcaje ("zona de marcaje" pretende abarcar cualquier área del dispositivo que incluya un reactivo marcado movilizable) generalmente contiene un reactivo marcado, que a menudo comprende uno o más reactivos marcados. En muchas de las realizaciones actualmente contempladas, se incorporan en la zona de marcaje múltiples tipos de reactivos marcados, de manera que penetren junto con una muestra de fluido en contacto con el dispositivo. Estos múltiples tipos de reactivos marcados pueden ser específicos del analito o reactivos de control y pueden tener diferentes características detectables (por ejemplo, diferentes colores), de modo que un reactivo marcado se pueda diferenciar de otro reactivo marcado si se utiliza en el mismo dispositivo. Dado que los reactivos marcados se unen con frecuencia a un analito específico de interés después de que la muestra de fluido fluya a través de la zona de marcaje, la detección diferencial de reactivos marcados que tienen diferentes especificidades (incluidos los reactivos marcados de control y específicos del analito) puede ser un atributo deseable. Sin embargo, con frecuencia, la capacidad de detectar diferencialmente los reactivos marcados que tienen diferentes especificidades basándose solo en el componente de marcaje suele ser innecesaria cuando las zonas de prueba y de control están incorporadas en el dispositivo, permitiendo la acumulación de reactivo marcado en las zonas designadas.
La zona de marcaje que contiene los reactivos marcados está presente en una vía de flujo del dispositivo y también puede incluir un recubrimiento. A menudo, hay dos o más zonas de marcaje en un dispositivo y, también a menudo, las dos o más zonas de marcaje contienen reactivos marcados distintos. Una zona de marcaje puede situarse, por ejemplo, en una almohadilla de muestras, una zona de muestras, una tira reactiva, un canal o en una porción del dispositivo situada antes de un canal.
En determinadas realizaciones, se proporciona un esquema de mareaje sin partículas. En estos dispositivos, se utiliza un marcador que es un complejo anticuerpo-enzima teñido. Este complejo de anticuerpo-enzima teñido se puede preparar polimerizando un conjugado de anticuerpo-enzima en presencia de un sustrato enzimático y un tensioactivo. Véase, por ejemplo, el documento WO 9401775. Por lo general, la zona de marcaje contiene restos detectables que comprenden conjugado de enzima-anticuerpo, reactivos marcados con partículas o reactivos marcados con colorantes, reactivos marcados con sol metálico, etc., o restos que pueden o no ser visibles, pero que pueden detectarse si se acumulan en las zonas de prueba y/o control. Los restos detectables pueden ser tintes o polímeros teñidos que son visibles cuando están presentes en cantidad suficiente, o pueden ser y se prefiere que sean partículas tales como microesferas de látex teñidas o coloreadas, liposomas, coloides metálicos o no metálicos, soluciones orgánicas, inorgánicas o colorantes, células u organismos teñidos o coloreados, nanopartículas de celulosa, glóbulos rojos y similares. Los restos detectables utilizados en el ensayo proporcionan los medios para la detección de la naturaleza y/o la cantidad del resultado y, en consecuencia, su localización en las zonas de prueba puede ser una función del analito en la muestra. En general, esto se puede lograr acoplando los restos detectables a un ligando que se une específicamente a un analito de interés, o que compite con un analito de interés por los medios que permiten la inmovilización de un analito de interés situado en la zona o zonas de prueba. En el primer enfoque, los restos detectables se acoplan a una pareja de unión específica que se une específicamente al analito. Por ejemplo, si el analito es un antígeno, puede usarse un anticuerpo específico para este antígeno; también se pueden utilizar fragmentos inmunológicamente reactivos del anticuerpo, como F(ab')2, Fab o Fab'. Estos ligandos acoplados a los restos detectables luego se unen a un analito de interés si está presente en la muestra, cuando la muestra atraviesa la zona de marcaje, y son transportados a la región de prueba con el flujo de fluido a través del dispositivo. Cuando el analito marcado llega a la zona de captura, queda inmovilizado por un reactivo de inmovilización que es específico del analito, específico del marcador/resto detectable o específico del ligando, tal como un anticuerpo u otro elemento de un par de unión específica. En el segundo enfoque, los restos de conjugado o partículas se acoplan a un ligando que compite con el analito por un reactivo de inmovilización específico del analito en una zona de prueba. Tanto el analito de la muestra como el competidor unido a los restos detectables avanzan con el flujo de la muestra de fluido hacia la región de prueba. Tanto el analito como su competidor reaccionan con el reactivo de inmovilización específico del analito situado en una zona de prueba. Así, el analito no marcado puede reducir la cantidad de restos detectables conjugados con el competidor que quedan retenidos en la zona de prueba. Esta reducción en la retención de los restos detectables se convierte en una medida del analito en la muestra.
La zona de marcaje de los presentes dispositivos también incluye a menudo reactivos de tipo control. Estos reactivos de control, a menudo marcados, suelen comprender restos detectables que no quedarán inmovilizados en las zonas de prueba y que serán transportados a la región de prueba y a la zona o zonas de control con el flujo de muestra de fluido a través del dispositivo. En una realización frecuente, estos restos detectables se acoplan a un elemento de un par de unión específica para formar un conjugado de control que luego se puede inmovilizar en una zona de control separada de la región de prueba por un elemento correspondiente del par de unión específica para verificar que el flujo de líquido es el esperado. Los restos visibles utilizados en los reactivos de control marcados pueden ser del mismo color o de un color distinto, o del mismo tipo o un tipo distinto, como los utilizados en el analito de los reactivos de interés marcados específicos. Si se utilizan diferentes colores, se puede mejorar la facilidad de observación de los resultados. Por lo general, tal y como se utiliza en el presente documento, los reactivos de control marcados también se denominan en el presente documento, junto con los reactivos marcados específicos del analito o los reactivos de prueba marcados, "reactivo(s) marcado(s)".
A diferencia de los dispositivos de flujo lateral tradicionales, la región/zona de prueba, por lo general, no comprende nitrocelulosa, nailon ni difluoruro de polivinilideno hidrófilo (PVDF). Tal y como se ha indicado, la nitrocelulosa no es desechable en inodoros debido al menos a su toxicidad, ni es dispersable en agua. Por el contrario, con mayor frecuencia, la zona de prueba comprende un material soluble o dispersable en agua como WDMSM. Frecuentemente, el término "región de prueba" o "zona de prueba" se utiliza en el presente documento para hacer referencia a una región en/sobre un dispositivo que comprende al menos las líneas/áreas de prueba y control. Para proporcionar un flujo no absorbente, estos materiales pueden tratarse con agentes, tales como agentes de bloqueo, que pueden bloquear las fuerzas que explican la naturaleza superabsorbente de las membranas absorbentes. Los agentes bloqueadores adecuados incluyen albúmina de suero bovino, albúmina de suero bovino metilada, suero animal entero, caseína y leche desnatada en polvo, así como una serie de detergentes y polímeros, por ejemplo, PEG, PVA y similares. Preferentemente, los sitios de interferencia en las membranas superabsorbentes no tratadas están completamente bloqueados con el agente de bloqueo para permitir el flujo no absorbente a su través. La presente divulgación contempla un dispositivo de prueba con múltiples áreas de prueba y control.
La zona de prueba a menudo, aunque no siempre, incluye un área de control que es útil para verificar que el flujo de muestra sea el esperado. Cada una de las áreas de control comprende una región espacialmente distinta que a menudo incluye un elemento inmovilizado de un par de unión específica que reacciona con un reactivo de control marcado. En una realización ocasional, el área de control del procedimiento contiene una muestra auténtica del analito de interés, o un fragmento del mismo. En esta realización, se puede utilizar un tipo de reactivo marcado, en donde la muestra de fluido transporta el reactivo marcado a las áreas de prueba y control; y el reactivo marcado que no se une a un analito de interés se unirá a la muestra auténtica del analito de interés situada en el área de control. En otra realización, la línea de control contiene un anticuerpo que es específico para la inmovilización del reactivo marcado (o que la facilita). Durante el funcionamiento, se inmoviliza un reactivo marcado en cada una de la una o más áreas de
control, incluso cuando alguno o todos los analitos de interés estén ausentes de la muestra de prueba.
En una realización menos ocasional, se introduce un reactivo de control marcado en el flujo de muestra de fluido, antes del área de control. Por ejemplo, el reactivo de control marcado puede agregarse a la muestra de fluido antes de aplicar la muestra en el dispositivo de ensayo. En realizaciones frecuentes, el reactivo de control marcado puede unirse de forma difusiva en la zona de recepción de muestras, pero preferentemente se une de forma difusiva en la zona de marcaje.
Las funciones ilustrativas de los reactivos y áreas de control marcados incluyen, por ejemplo, la confirmación de que el flujo de líquido de la muestra solubilizó y movilizó efectivamente los reactivos marcados depositados en la zona de marcaje, de que una cantidad suficiente de líquido se desplazó correctamente a través de la zona de recepción de muestras, la zona de marcaje y las áreas de prueba y control, de modo que una cantidad suficiente de analito pueda reaccionar con el marcador específico correspondiente en la zona de marcaje, migrar a la región de prueba que comprende las áreas de prueba y control, cruzar la zona o zonas de prueba una cantidad tal que la acumulación del analito marcado produzca una señal visible o legible de otro modo en el caso de un resultado positivo en la zona o zonas de prueba. Además, una función adicional de las áreas de control puede ser que actúen como zonas de referencia que permitan al usuario identificar los resultados de las pruebas que se muestran como zonas legibles.
Dado que los dispositivos de la presente invención pueden incorporar una o más áreas de control, el reactivo de control marcado y sus áreas de control correspondientes se desarrollan preferentemente de modo que cada área de control se vuelva visible con la intensidad deseada para todas las zonas de control después de que la muestra de fluido entre en contacto con el dispositivo, independientemente de la presencia o ausencia de uno o más analitos de interés.
En una realización, cada una de las zonas de control de la tira reactiva capturará un solo reactivo de control marcado. Frecuentemente, este reactivo de control marcado se depositará sobre o en la zona de marcaje en una cantidad que sobrepase la capacidad de unión total de las zonas de control combinadas si hay varias áreas de control. Por consiguiente, la cantidad de reactivo de captura específico para el marcador de control se puede depositar en una cantidad que permita la generación de la intensidad de señal deseada en la una o más áreas de control, y permita que cada una de las áreas de control inmovilice una cantidad deseada de reactivo de control marcado. Al finalizar un ensayo, cada una de las áreas de control proporciona preferentemente una señal deseada y/o prediseñada (en intensidad y forma). Los ejemplos de señales prediseñadas contempladas incluyen señales de intensidades iguales en cada zona de control, o que sigan un patrón deseado de aumento, disminución u otra intensidad de la señal en las áreas de control.
En otra realización, cada área de control será específica de un único reactivo de control. En esta realización, la zona de marcaje puede incluir múltiples y distintos reactivos de control marcados, que igualen en número a las áreas de control en el ensayo o que sean una variante relacionada. En donde cada uno de los reactivos de control marcados puede quedar inmovilizado en una o más áreas de control predeterminadas y específicas. Estos reactivos de control marcados pueden proporcionar la misma señal detectable (por ejemplo, ser del mismo color) o proporcionar señales detectables distinguibles (por ejemplo, presentar marcas de diferentes colores u otros sistemas de detección) al acumularse en el área o áreas de control.
En otra realización más, las áreas de control pueden incluir una combinación de los dos tipos de áreas de control descritos en las dos realizaciones anteriores, específicamente, una o más áreas de control pueden inmovilizar o captar un solo tipo de reactivo de control marcado, y otras áreas de control de la misma tira reactiva podrán captar uno o varios reactivos de control marcados específicos.
En una realización, el reactivo de control marcado comprende un resto detectable acoplado a un elemento de un par de unión específica. Por lo general, se elige que un reactivo de control marcado sea diferente al reactivo que reconocen los medios que son capaces de inmovilizar un analito de interés en la zona de prueba. Así mismo, el reactivo de control marcado, por lo general, no es específico del analito. En una realización frecuente, el reactivo de control marcado es capaz de unirse al elemento correspondiente de un par de unión específica o pareja de captura de control que esté inmovilizado sobre o en el área de control. Por lo tanto, el reactivo de control marcado se inmoviliza directamente en el área de control.
En otra realización, el resto detectable que forma el componente marcador del reactivo de control marcado es el mismo resto detectable que el que se utiliza como componente de marcaje del analito de interés del reactivo de prueba marcado. En una realización frecuente, el componente de marcaje del reactivo de control marcado es diferente del componente de marcaje del reactivo de prueba marcado, de modo que los resultados del ensayo se determinen fácilmente. En otra realización frecuente, el marcador de control y el marcador de prueba incluyen microesferas de colores, por ejemplo, látex de colores, partículas o coloides de oro, nanoesferas de celulosa. También con frecuencia, las microesferas de control y de prueba comprenden diferentes colores o pueden ser cada una de un tipo diferente de marcador (por ejemplo, látex de colores, coloides de oro, nanoesferas de celulosa). En una realización, el oro coloidal se proporciona como marcador de control (por ejemplo, cualquier proteína o Ab) y las microesferas de látex se proporcionan como un marcador de prueba (por ejemplo, hCG). Las nanoesferas de celulosa pueden sustituir uno o ambos en ciertas realizaciones.
En una realización adicional, el reactivo de control marcado incluye estreptavidina, avidina o biotina, y la pareja de captura de control incluye el elemento correspondiente de dichos pares de unión específica, que se unen rápida y específicamente entre sí. En un ejemplo, el reactivo de control marcado incluye biotina y la pareja de captura de control incluye estreptavidina. El técnico apreciará que se pueden usar alternativamente otros elementos de pares de unión específica, incluyendo, por ejemplo, reacciones antígeno/anticuerpo no relacionadas con el analito.
El uso de un área de control es útil, por ejemplo, en que la aparición de una señal en la zona de control indica el momento en que se puede leer el resultado de la prueba, incluso con un resultado negativo. Por tanto, cuando la señal esperada aparece en la línea de control, se puede observar la presencia o ausencia de una señal en una zona de prueba.
En otra realización más, se utiliza un área de control que comprende una etiqueta que se vuelve visible en la región de prueba cuando la región de prueba está en un estado húmedo. En realizaciones ocasionales, se utilizan una o más áreas de control de este tipo. En otra realización, se puede usar una combinación de áreas de control del tipo que utiliza reactivos de control marcados y área de control y del tipo que muestra el área de control cuando está en un estado húmedo. Esto permite una manera sencilla de formular áreas de control al mismo tiempo que se permite utilizar un área de control basada en reactivos para confirmar que la resolubilización y movilización de los reactivos en el proceso de la almohadilla de marcaje han sido eficaces y que las reacciones específicas se produjeron como se esperaba, a lo largo de la vía definida por la zona de recepción de muestras, la almohadilla de marcaje, la tira reactiva y la zona absorbente. La presente realización incluye el uso de una o más zonas de control que se vuelven visibles cuando la región de prueba está en estado húmedo en cada una de las áreas de control de un ensayo, exceptuando el área de control en el extremo distal o en una ubicación posterior a la tira reactiva.
Como se ha indicado con anterioridad, además, se proporcionan reactivos de prueba marcados que frecuentemente comprenden un marcador de prueba acoplado a un elemento de un par de unión específica que es capaz de unirse específicamente a un analito de interés. Por tanto, en general, se colocan múltiples reactivos de prueba marcados en la zona de marcaje, cada uno de los cuales es específico de un analito de interés predeterminado.
Las zonas de prueba de la presente descripción incluyen medios que permiten la inmovilización de un analito de interés. Frecuentemente, las zonas de prueba de la presente descripción incluyen un ligando que es capaz de unirse específicamente a un analito de interés. Como alternativa, las zonas de prueba de la presente descripción incluyen un ligando que es capaz de unirse específicamente al reactivo marcado unido a un analito de interés. En la práctica, un reactivo de prueba marcado se une a un analito de interés presente en una muestra de fluido después de que la muestra contacte con un dispositivo representativo y el flujo de la muestra de fluido vaya hacia y atraviese la zona de marcaje. Después, la muestra de fluido que contiene el analito marcado avanza hacia una zona de prueba y queda inmovilizada en la zona de prueba. La acumulación de analito marcado en la zona de prueba produce una señal detectable. Frecuentemente, los dispositivos de la presente divulgación incorporan una o más zonas de prueba, cada una de las cuales es capaz de inmovilizar los diferentes analitos, si los hay, de una muestra de fluido. Por tanto, en realizaciones representativas pueden inmovilizarse dos, tres, cuatro, cinco o más analitos de interés (marcados) en una sola zona o en diferentes zonas de prueba y, por lo tanto, detectarse en un solo dispositivo.
Los presentes dispositivos comprenden opcionalmente además una zona absorbente que actúa para absorber el exceso de muestra después de que la muestra migre a través de la región de prueba. La zona absorbente, cuando está presente, se encuentra en contacto de flujo de fluido con la región de prueba. Este contacto de flujo de fluido puede comprender un tipo de contacto contiguo, colindante, superpuesto y entrelazado. En una realización ocasional, se proporciona una región de control (indicador de fin de ensayo) en la zona absorbente, para así indicar cuándo se completa el ensayo. En esta realización, se utilizan reactivos especializados, tal como reactivos sensibles al pH (como verde de bromocresol), para indicar cuándo la muestra de fluido ha traspasado todas las zonas de prueba y control. Como alternativa, el final de la región de control del ensayo puede mostrarse aplicando una línea de tinta soluble en la región de prueba tras todas las zonas de prueba y control, y en la interfaz con la zona absorbente. En general, el frente líquido que se mueve a través de la zona de captura solubilizará la tinta y la transferirá al absorbente. El cambio de color resultante se verá en una ventana de observación sobre la zona absorbente, indicando el final del ensayo. Por tanto, estos tipos de áreas de control no son específicos de un analito en particular. Por lo general, la zona absorbente consistirá en un material absorbente, como papel de filtro, un filtro de fibra de vidrio o similar.
En una realización ocasional, la muestra de fluido debe procesarse o tratarse antes de entrar en contacto con el dispositivo para garantizar la detección precisa de al menos uno de los múltiples analitos de interés. En esta realización, se puede utilizar un reactivo, tal como una solución de extracción, para preparar la muestra. Como alternativa, los reactivos se pueden agregar al dispositivo de prueba después del contacto inicial con la muestra de fluido. Por ejemplo, la muestra se introduce en el dispositivo y, a continuación, se añade un reactivo, como una solución reveladora, para completar el ensayo.
Los dispositivos actuales abordan los problemas desafiantes de lograr rapidez en el tiempo de respuesta de la muestra, alta sensibilidad al analito y alta precisión de los resultados. Como parte de resolver estos problemas, se han desarrollado varias innovaciones que se describen aquí. Además, la elección de reactivos y las concentraciones de reactivos se pueden optimizar para solucionar uno o más de estos problemas desafiantes. Por ejemplo, se ha
descubierto que los índices de flujo de fluido a través de los materiales de matriz contemplados aquí son bastante altas, pero el área superficial de la estructura no tejida subyacente es menos densa que los materiales típicos de flujo axial, como la nitrocelulosa. Dada la rápida velocidad del caudal de la muestra, obtener una liberación rápida de los reactivos depositados en la matriz suele ser importante para garantizar la oportunidad máxima para que el reactivo interactúe y se una (por ejemplo, en un inmunoensayo) a un analito de la muestra. Además, dado que la estructura no tejida subyacente es menos densa, la concentración de reactivo unido a la estructura es menor en comparación con los dispositivos tradicionales. Esta concentración más baja afecta a las líneas/reactivos de captura de prueba y control y a las señales resultantes. Por lo tanto, los reactivos y las concentraciones se seleccionan para mejorar la liberación de reactivos (conjugados) que interactuarán con un analito deseado, los reactivos y las concentraciones de los reactivos de captura se seleccionan para que se unan correctamente a la estructura no tejida subyacente, y los reactivos y las concentraciones de los reactivos marcados se seleccionan para proporcionar una señal visual fuerte o amplificada de los resultados de la prueba.
En determinadas realizaciones, se ajusta el pH de los reactivos de captura de la línea de prueba para hacerlos más ácidos de lo normal (por ejemplo, golpe de pH bajo), que se ha demostrado que mejora la unión de los reactivos a la estructura de la matriz subyacente. El tratamiento de los reactivos de captura con sal (por ejemplo, acetato de sodio) también se puede emplear para mejorar la unión. También se puede emplear reticulación especializada (por ejemplo, reticulantes de papel u otro tratamiento o reactivo para ayudar a la adherencia en la estructura de la matriz).
En una realización ilustrativa para una prueba de embarazo (hCG), algunos de los reactivos comprenden lo siguiente:
• Línea de prueba policlonal
◦ Línea de control: línea de control cabra anticonejo (GAR)
Conjugado de control correspondiente-conjugado de control rbIgG (IgG de conejo)
◦ Línea de prueba: cabra antialfa hCG, anticuerpo policlonal ABACG-0500 (Arista)
Conjugado de prueba correspondiente-conjugado anti-BhCG de clon 2 (oro coloidal) (Arista)
• Línea de prueba monoclonal
◦ Línea de control: línea de control cabra anticonejo (GAR)
Conjugado de control correspondiente-conjugado de control rbIgG (IgG de conejo)
◦ Línea de prueba: clon 1 monoclonal anti-ahCG (Arista)
Conjugado de prueba correspondiente-conjugado anti-BhCG de clon 2 (oro coloidal) (conjugado BBI o Arista)
• Se pueden emplear micropartículas de látex en lugar de oro para el indicador de la línea de prueba. Como las partículas de látex son más grandes, estas partículas brindan la oportunidad de incorporar copias de anticuerpos adicionales y amplificar las señales resultantes, mejorando así la sensibilidad
• Conjugados
◦ 15-25 % de azúcares para ayudar a encapsular el conjugado en la banda y liberarlo con la solución (por ejemplo, 10 % de sacarosa, 5 % de trehalosa)
• Tampones/reactivos de la zona de recepción de muestras:
◦ BSA (1-2 %)
◦ Tampón Tris/pH 8,0 (Tris/8,0) con bajas concentraciones (0,1 %) de tensioactivos Tween-20 y NP40, suero, NP40, Tween-20
◦ Borato
Se contemplan varios recubrimientos de acuerdo con los métodos y dispositivos descritos en el presente documento. Los recubrimientos, por lo general, pueden referirse a (1) los reactivos utilizados para depositar reactivos y garantizar que se diluyen fácilmente en respuesta al contacto con una muestra o para adherirlos a un material de matriz; o (2) para tratar un material, tal como un material de matriz, y regular su capacidad para, por ejemplo, absorber o repeler el agua o la muestra. En esta sección, se comentan recubrimientos relacionados con la deposición de reactivos.
La figura 6, por ejemplo, detalla algunos de los tipos de recubrimientos que se contemplan y algunos de sus usos. Como puede observarse, resinas resistentes a la humedad, alcohol de polivinilo (PVA), poliamida-epiclorhidrina (PAE), alginato de propilenglicol (PGA), colágeno, gelatina, películas disolubles, polietilenglicol (PEG), silicona soluble en
agua, sol-geles de sílice y no sílice, hidrogeles (por ejemplo, hidrogeles de PVA y/o PGA), ceras naturales, solubles en agua y dispersables en agua o solubles, entre otros, que incluyen varios recubrimientos solubles o dispersables en agua adicionales que no afectan negativamente al funcionamiento de los reactivos, tales como los reactivos a base de anticuerpos contemplados en el presente documento. Otros polímeros solubles en agua incluyen, por ejemplo, los comentados en las patentes de EE.UU. n.° 4.256.724, 5.399.500, 7.425.292, 7.666.337, 7.910.641, 8.282.954, 8.383.198; polímeros solubles en agua, disponibles en <<snf.com.au/downloads/Water_Soluble_Polymers_E.pdf>>.
Con mayor frecuencia, el recubrimiento es naturalmente soluble o dispersable o soluble en agua (u otro fluido, como una muestra de fluido, incluida orina, sangre, suero, bilis, líquido CNF, linfa, saliva, fluidos gástricos, etc.), lo que significa que al entrar en contacto con el fluido, el material polimérico se convierte en una solución o líquido homogéneo. Para facilitar la consulta, estos recubrimientos se denominan solubles en agua, pero se incluye en este significado la solubilidad prevista en cualquiera de la variedad de tipos de muestras de fluidos contemplados en el presente documento. Una ventaja de usar un recubrimiento que es naturalmente soluble en agua en lugar de un recubrimiento no soluble en agua que no sea soluble en agua es que el reactivo, tal como un receptor, el ligando y/o marcador, se libera rápidamente del recubrimiento soluble en agua después del contacto con una muestra acuosa, que luego queda disponible para una reacción de unión. Otra ventaja es que el recubrimiento soluble en agua se aplica fácilmente en un soporte o material de matriz no sintético usando métodos y agentes estándar. Véanse, por ejemplo, Kim & Herr, Biomicrofluidics 7(4):041501 (Julio, 2013); Qian et al., Clin. Chem. 46(9): 1456-1463 (2000); Reis et al., Mat. Res. 9(2): 185-191 (2006).
Los materiales de recubrimiento naturalmente solubles en agua que son útiles en los presentes dispositivos y métodos son preferentemente solubles en la medida en que una capa del recubrimiento de aproximadamente 0,25 pm-1,0 mm de espesor se disolverá en menos de aproximadamente 60 minutos (preferentemente en menos de 10 minutos, o menos de 5 minutos, o menos de 3 minutos, menos de 2 minutos o menos de 1 minuto) cuando entre en contacto con agua a una temperatura o intervalo de temperatura predeterminado, como la temperatura del cuerpo humano. Los recubrimientos más frecuentes se disuelven en menos de 60 segundos cuando entran en contacto con agua (por ejemplo, orina) a temperatura corporal o a una temperatura parecida a esta. Los ejemplos de materiales poliméricos que son útiles en la presente invención incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboxipropilcelulosa. Otros materiales poliméricos útiles incluyen gelatina sin endurecer, alcohol polivinílico, poli(vinilpirrolidona), poli(acrilamida) o cualquier mezcla o copolímero. El recubrimiento se puede aplicar como una capa por los medios conocidos.
En determinadas realizaciones, cuando la primera y segunda zonas de reactivo de la invención están contenidas en una sola capa de un elemento analítico, un método para preparar esa capa es preparar una capa de propagación (por ejemplo, patente de EE. UU. n.° 4.258.001), que tenga un material biológicamente activo, tal como un anticuerpo inmovilizado sobre la superficie de las partículas. A continuación, se recubre sobre la primera capa una solución de un material polimérico soluble en agua y un segundo material biológicamente activo, tal como un antígeno marcado que reaccione con el anticuerpo. Esta etapa de recubrimiento se realiza, por ejemplo, de modo que el polímero soluble en agua se propague por la capa de propagación durante la operación de recubrimiento, recubriendo las partículas de polímero de tal manera que los dos materiales biológicamente activos no reaccionen.
Un recubrimiento de alginato de propilenglicol, sacarosa, PVG, PEG, u otro material aquí comentado, por ejemplo, a menudo se encuentra en el intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso seco de la composición de recubrimiento. La viscosidad de los materiales de recubrimiento contemplados aquí a menudo varia bastante. Un ejemplo de un material de recubrimiento de alta viscosidad es una solución acuosa al 2 % del material que tiene una viscosidad en el intervalo de 700 a 1800 mPa.s a 25 °C. Un ejemplo de un material de recubrimiento de baja viscosidad es una solución acuosa al 2 % del material que tiene una viscosidad en el intervalo de 20 - 30 mPa.s a 25 °C. En general, los recubrimientos de alta viscosidad se emplean en cantidades más bajas que las empleadas para los recubrimientos de baja viscosidad.
En determinadas realizaciones, se utilizan múltiples recubrimientos o materiales de recubrimiento dispersables o solubles en agua, opcionalmente en un formato estratificado, para formar un canal microfluídico (o múltiples canales) en una capa de recubrimiento o dentro de múltiples recubrimientos. En tales realizaciones, se puede crear un dispositivo de estilo microfluídico que permita o facilite el paso de una muestra (o parte de la misma) y los reactivos a través del canal o canales microfluídicos. Se contempla cualquiera de varias técnicas conocidas en la técnica para la conformación de canales. Véase, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.° 8.367.019, 8.101.139, 8.920.879; las publicaciones de solicitud de EE. UU. n.° 20060001039, 20120208265, 20140106454. El canal microfluídico puede formar opcionalmente una zona/porción específica o varias zonas/porciones del dispositivo. Por ejemplo, la zona de recepción de muestras, zona de marcaje, zona de prueba y/o zona absorbente. En determinadas realizaciones, cuando se emplean canales microfluídicos, el índice de dispersión o disolución se reduce de tal manera que el recubrimiento o recubrimientos usados en el dispositivo se dispersan o disuelven durante un período de tiempo prolongado que comienza después de completar un ensayo usando el dispositivo. Preferentemente, tales materiales se disuelven o dispersan en el agua en el primer mes o semana desde el contacto con una muestra, más preferentemente al cabo de un día. En tales realizaciones, los materiales de recubrimiento dispersables o solubles en agua a menudo se seleccionan para proporcionar tiempos de dispersión o disolución más prolongados (por ejemplo, menos de aproximadamente 3 meses, o menos de aproximadamente 6 o 9 meses).
En determinadas realizaciones, se hace contacto con, se proporciona o se utiliza un excipiente, por ejemplo, un ácido, base, etc., para mejorar o acelerar la disolución o dispersión de materiales de los dispositivos contemplados en el presente documento. En determinadas realizaciones, al menos un recubrimiento de los recubrimientos contemplados en el presente documento comprende un recubrimiento entérico.
La zona de recepción de muestras, la tira reactiva y/o la zona absorbente se pueden grabar en relieve para mejorar la captura de líquido y la gestión del flujo de líquido. Por ejemplo, se pueden proporcionar patrones en relieve para guiar el líquido hacia áreas menos densas desde áreas más densas o para crear uno o más canales para desviar o dirigir el líquido desde una porción del dispositivo a otra. En determinadas realizaciones, el grabado en relieve se puede utilizar para interrumpir, ralentizar, cambiar o redirigir la permeación de líquido dentro del material de matriz del dispositivo o uno de sus componentes. El grabado en relieve también se puede utilizar para aumentar o alterar el área superficial del material de la matriz que está disponible para la absorción de líquidos.
Para soportar los temblores durante el uso del dispositivo y/o para mantener la rigidez del dispositivo, durante y después de la aplicación de la muestra, la matriz que comprende la vía de flujo de fluido puede incorporarse en una carcasa, cubierta u otro soporte (a menudo denominado en el presente documento "capa de soporte" o "carcasa"). Es importante destacar que este soporte o carcasa debe ser hidrodispersable o biodegradable. Con mayor frecuencia, la carcasa o el soporte se pueden desechar por el inodoro y cumplen con las directrices de desechado en inodoros que se indican en el presente documento. Si bien la mayoría de las veces, la carcasa o el soporte comprenden el mismo material de matriz que la vía de flujo de fluido, puede comprender un material de matriz diferente si se cumplen las directrices de desechado. Los inventores han descubierto que los materiales de matriz explicados en el presente documento a menudo se vuelven maleables o flexibles cuando se exponen a una muestra de líquido. Si bien esta es una cualidad deseable en un material dispersable en agua, la integridad de la vía de flujo debe conservarse durante el tiempo suficiente para completar un ensayo, por ejemplo, una prueba de embarazo. Por tanto, a menudo se proporciona una carcasa o soporte, de tal manera que soporte la vía de flujo de fluido durante un ensayo y durante un período de tiempo después de entrar en contacto con la muestra. En ciertas realizaciones, la carcasa puede estar adaptada de manera que no entre en contacto con la muestra, incluso después de que entre en contacto con el dispositivo. En tales realizaciones, la carcasa o el soporte pueden comprender el mismo tipo básico de material de matriz, que puede estar tratado o no tratado (por ejemplo, con una sustancia hidrófoba u otro material de recubrimiento soluble en agua), y puede estar grabado en relieve o no.
El soporte a menudo se adapta para rodear, albergar o envolver la tira reactiva, incluidas si están presentes la zona de muestra, zona de marcaje, zona de prueba y/o zona absorbente. El soporte también puede denominarse carcasa en este documento.
En realizaciones que a menudo se incluyen, la carcasa o soporte comprende un material de matriz que se trata con un reactivo, tal como una solución hidrófoba, por ejemplo, una solución que incluye una nanopartícula hidrófoba, por ejemplo, como se explica en la solicitud de patente provisional de EE. UU. de propiedad común con n.° de serie 62/362.813, presentada el 15 de julio de 2016. La capa de soporte puede comprender o incluir una película soluble en agua (por ejemplo, AQUAFILM®, MonoSol, LLC, Portage, Indiana), polímero soluble en agua (por ejemplo, ácido poliláctico y muchos otros conocidos en la técnica), una cera (por ejemplo, cera de soja) u otro tratamiento, coextrusión o recubrimiento. A menudo, cuando se selecciona una película soluble en agua o un polímero soluble en agua, esta o este es soluble a temperaturas ambientales normales, incluidos los intervalos de temperatura promedio o de temperatura baja habituales en sistemas de tratamiento de aguas residuales o residuos.
La capa de soporte también puede proporcionar cualidades protectoras al dispositivo. Por ejemplo, la capa de soporte se puede conformar como una cubierta que protege del entorno exterior la tira reactiva y/u otros componentes del dispositivo. Esta protección, a menudo, mejorará la vida útil y/o facilitará la portabilidad funcional del dispositivo.
La capa de soporte también puede comprender porciones extraíbles ubicadas sobre, cubriendo o rodeando la región de prueba y/o la zona de recepción de muestras para proporcionar una mayor protección del dispositivo frente a la contaminación antes o durante el uso. Dichas porciones extraíbles pueden comprender una porción adicional de material de matriz (a menudo tratada para mantener cierta hidrofobia) adherida al soporte o de otro modo junto a la región de prueba y/o la zona de recepción de muestras. En determinadas realizaciones, la porción extraíble comprende una porción del soporte (o material adherido al mismo) que se puede rasgar para quitarla antes o después del uso. Esta incluye hendiduras que rodean al menos una porción de la parte que se va a quitar y, opcionalmente, incluye una lengüeta u otra porción para agarrarla y poder rasgarla.
Aunque no se pretende establecer límites respecto a ninguna teoría específica de funcionamiento, la inclusión de una capa de soporte que sea paralela a la tira reactiva puede afectar a la dinámica de fluidos y al flujo de fluido a través de la tira reactiva. Por ejemplo, el soporte puede estar laminado respecto a la tira reactiva, la tira reactiva se puede colocar en contacto con el soporte, intercalarse entre porciones o el soporte, u otra configuración. Cuando la capa de soporte afecta a los índices de flujo de fluido a través de la tira reactiva, se proporciona la inclusión de una capa de soporte que haga contacto con la tira reactiva para aumentar o reducir los caudales que atraviesan toda la tira reactiva o porciones de esta. A menudo, la capa de soporte está provista de porciones con respiraderos para permitir que el
aire arrastrado escape de la matriz a medida que el fluido de muestra atraviesa el material de matriz.
A menudo, la capa de soporte se proporciona para garantizar que la tira reactiva se mantenga en una orientación predeterminada durante el ensayo. Por ejemplo, la capa de soporte se proporciona de tal manera que la tira reactiva se mantiene en una orientación horizontal, vertical o inclinada predeterminada durante un ensayo. A menudo, el soporte proporciona esta capacidad debido a su rigidez estructural mientras dura un ensayo.
También se ha descubierto que la inclusión de una porción reforzada en el dispositivo alrededor del área de la zona de recepción de muestras suele ser beneficiosa. En concreto, el área de la zona de recepción de muestras del dispositivo será la que, por lo general, esté en contacto con el mayor volumen de fluido, y también será la porción del dispositivo que estará en contacto durante el período de tiempo más largo mientras se lleva a cabo el ensayo. Este volumen mayor y tiempo más prolongado pueden afectar a la integridad del dispositivo en esta región, con lo que puede comenzar a ablandarse, plegarse, disolverse o romperse de forma prematura antes de completar un ensayo. Por lo tanto, a menudo se proporciona un refuerzo que comprende o está comprendido en el área de tratamiento de la muestra (el área alrededor de la zona de recepción de muestras). Se pueden utilizar tratamientos como la inclusión de una capa de cera de soja, Progel (M1, disponible en LD Davis Industries), un polímero soluble en agua, o similares, detrás de la zona de recepción de muestras. Pueden utilizarse capas adicionales de material de soporte o material de matriz. Se puede usar un recubrimiento hidrófobo (por ejemplo, incluida una solución de nanopartículas hidrófobas). De esta forma, el aspecto "reforzado" de esta porción se proporciona respecto al volumen de fluido introducido en el dispositivo y, a menudo, no comprende un componente físico separado, sino más bien un tratamiento superficial, tratamiento matricial o coextrusión.
El soporte se proporciona con mayor frecuencia en una orientación física y con las dimensiones correspondientes que le permitan atravesar el sifón de un inodoro en una sola descarga de cisterna. Por ejemplo, como se muestra en la figura 17C, los aspectos W y W se refieren al ancho del dispositivo que a menudo está adaptado de dicha manera. Si bien estas dimensiones se incluyen a menudo, no son necesarias. Por ejemplo, el dispositivo puede proporcionarse de manera que el material de matriz se ablande con el fin de que se vuelva flexible para vaciar el sifón del inodoro en una sola descarga de cisterna. De nuevo, con referencia al dispositivo representado en la figura 17C, las extremidades externas (o apoyos) de uno o ambos aspectos W y W (es decir, fuera de la porción elevada (21)), pueden ablandarse más rápidamente que la porción elevada (21), permitiéndoles plegarse. Como alternativa, la porción elevada (21) puede ablandarse más rápido que las extremidades externas de uno o ambos aspectos W y W', permitiendo que los apoyos se plieguen junto con la porción elevada (21) como eje.
Los métodos de fabricación de dispositivos ilustrativos también se contemplan en el presente documento, como se señaló en otra parte del documento. En las realizaciones ilustrativas se utiliza una única línea de fabricación para preparar dichos dispositivos. Esta eficiencia de fabricación se proporciona ya que el dispositivo a menudo comprende un solo tipo de matriz, incluyendo varios tratamientos y adaptaciones de la superficie de matriz. Un proceso ilustrativo supone algunos de los siguientes procesos:
• Se proporciona un solo rollo de material de matriz, desenrollado y dividido en múltiples bandas de material de matriz. A partir de este único rollo de material de matriz, un dispositivo entero, tal y como se contempla en el presente documento, puede fabricarse a partir de múltiples bandas. La división del único rollo de material de matriz se puede producir como parte de un proceso continuo de fabricación, o se puede producir en una etapa distinta a la etapa de fabricación del dispositivo. En cualquier caso, varias bandas del mismo material de matriz pueden tratarse (con reactivos) de manera diferente, laminarse, perforarse, cortarse, etc. y combinarse en un proceso que produce los dispositivos finales descritos en el presente documento.
• Se aplica una solución hidrófoba (como se contempla en el presente documento) a una o más de las múltiples bandas de la matriz, por ejemplo, mediante inmersión y compresión, pulverización, impresión, deposición de vapor u otro método (es decir, laminación). De esta forma, una o más de las múltiples bandas que se dividen en la etapa anterior pueden tratarse con una solución hidrófoba, mientras que otras permanecen sin tratar.
• La matriz se seca, si es necesario, por ejemplo, utilizando una temperatura elevada, aire seco, tambores secadores, tecnología de microondas u otro método.
• Conversión mediante troquel giratorio del rollo laminado recubierto. Por ejemplo, uno o más componentes del soporte se perforan a partir del material de matriz laminado/tratado hidrófobamente utilizando un troquel de acero giratorio.
• Los reactivos se aplican en la matriz usando, por ejemplo, uno o más de los siguientes métodos o técnicas.
◦ Sistemas BioDot
◦ Decapado de rollo de huecograbado
◦ Técnicas tradicionales de decapado
◦ Para aplicaciones de conjugados, a menudo se emplean las siguientes técnicas. Estos permiten el uso de uno o varios tipos de conjugados, opcionalmente en diferentes ubicaciones sobre el dispositivo:
Pulverización
Remojo
Otros
◦ Para la aplicación de tampón en la zona de muestra, a menudo se emplean las siguientes técnicas. Estas permiten la colocación de tampones, opcionalmente en diferentes ubicaciones sobre el dispositivo:
Pulverización
Remojo
Estriado
• Cuando los dispositivos comprenden múltiples componentes (incluso si comprenden el mismo material o tipo de matriz), los diversos componentes a menudo se ensamblan automáticamente, por ejemplo, empleando una o más de las siguientes técnicas:
Ensamblaje mecánico que no requiere adhesivo
• Ajuste a presión, soldadura ultrasónica, grabado en relieve, etc.
• Pespunte/costura
◦ Hilo soluble en agua de PVA
◦ Hilo de algodón
◦ Otro
También se pueden emplear adhesivos sensibles a la presión, que deben ser solubles en agua. Estos a menudo se proporcionan en revestimientos de liberación para aplicaciones de rollo a rollo
Los adhesivos líquidos/en aerosol, por lo general, también son solubles en agua. El almidón líquido es un tipo de adhesivo ilustrativo.
• El analito químico del dispositivo a menudo se protege mediante un protector o ventana donde se pretende que genere un resultado visible durante el uso. La gelatina, por ejemplo, proporciona una ventana transparente que no se arruga con el uso y que se disuelve por completo. La gelatina está disponible en PerfectaGel (por ejemplo, Silver 170 Bloom, 100 % gelatina porcina de grado A, también se pueden emplear películas MonoSol y similares con un espesor de hoja de aproximadamente 0,15 mm (0,006 pulgadas)).
• El dispositivo puede estar grabado en relieve para proporcionar textura y forma al soporte o a otros componentes, que normalmente se hace mediante el grabado en relieve, aunque también se puede emplear grabado en caliente. El dispositivo, incluidas partes del mismo, como el soporte, pueden perforarse o cortarse para mejorar la humectabilidad, capacidad de hundimiento y/o desechado en inodoros del dispositivo, incluyendo facilitar la dispersión del agua del material de matriz.
• Impresión - el material de matriz, que incluye el material de soporte, puede tener porciones impresas que proporcionen diversos aspectos de información relacionada, iconografía, instrucciones, aspectos estéticos, de marca o aspectos o propósitos funcionales. En determinadas realizaciones, las líneas de prueba y/o control incluyen una tinta o colorante impreso (por ejemplo, azul, verde, rosa, etc.) para localizar la posición de estas líneas. Se puede emplear la impresión flexográfica o serigráfica para dicha impresión (por ejemplo, la marca RUCO serie T200; la marca Colorcon No-Tox de tintas vinílicas para dispositivos médicos). Esta porción impresa de las líneas de prueba y/o control proporciona otro control y, en general, no afecta a los resultados del ensayo, sino que mejora la legibilidad de los resultados del ensayo.
Una realización de las presentes enseñanzas puede incluir un dispositivo de inmunoensayo o un dispositivo de prueba de diagnóstico que se puede fabricar usando un proceso de fabricación continuo o una línea basada en conversión para conformar el dispositivo. El proceso de fabricación puede superponer materiales de reactivo sobre una matriz utilizando uno o más procesos de impresión o recubrimiento. Esto elimina la necesidad de realizar la laminación final de todos los componentes por separado porque el proceso integra inherentemente los componentes. Las técnicas de fabricación pueden llevarse a cabo en una sola máquina o en varias máquinas sobre una línea automatizada o semiautomática. Este proceso también se puede simular manualmente, por ejemplo, con un pequeño número de unidades. El dispositivo de inmunoensayo o dispositivo de prueba de diagnóstico puede ser cualquier dispositivo de flujo axial usado para detectar una sustancia química usando un reactivo.
La figura 1 representa una realización de un dispositivo de inmunoensayo que se puede conformar usando una realización de las presentes enseñanzas. Para una persona experta en la materia será evidente que la estructura representada en la figura 1 representa una ilustración esquemática generalizada y que se pueden agregar otras estructuras o elementos o se pueden eliminar o modificar estructuras o elementos existentes.
La figura 1 representa una realización que incluye una o más capas de matriz que juntas forman una matriz, una o más capas de canales (es decir, canales, canales de reactivo) conformadas sobre o dentro de la matriz, y uno o más reactivos incluidos dentro de uno o más canales y sobre o dentro de la matriz.
La una o más capas de matriz pueden ser capas no tejidas fabricadas, por ejemplo, a partir de papel, pulpa de celulosa, celulosa con enlaces de hidrógeno, AirLaid no tejido, otro material adecuado dispersable en agua y/o soluble en agua,
o una combinación de dos o más de estos. En una realización, la una o más capas de matriz pueden ser un material HYDRASPUN®, disponible de Suominen Corporation, o una combinación de HYDRASPUN® con uno o más de los materiales anteriores.
El uno o más canales que contienen el uno o más reactivos pueden conformarse en la matriz usando varios materiales tales como papel, celulosa u otro material adecuado para conformar paredes de canales o bordes de canales. Los canales pueden conformarse dispensando un material adecuado sobre la matriz directamente con un patrón, por ejemplo, usando un proceso de impresión, tal como impresión por inyección de tinta u otra impresión, para los canales. Los canales se pueden conformar mediante la aplicación de una capa o recubrimiento con patrones que tenga aberturas de canal sobre la capa de matriz. En una realización, los canales pueden estar conformados por el mismo material que la matriz, o por un material diferente. En otra realización, el uno o más canales pueden conformarse mediante el grabado en relieve, hendido o deformación de otro modo de la matriz, de manera que las paredes del canal se conformen a partir de la propia matriz. Los canales se pueden conformar utilizando cualquier técnica adecuada, como grabado en relieve de la matriz con una rueda o cuchilla, estampación de la matriz con un sello o troquel, eliminación de una porción de la matriz utilizando una cuchilla o un láser, u otra técnica adecuada.
Los reactivos se pueden formar a partir de cualquier material reactivo conocido que sea adecuado para el inmunoensayo que se vaya a realizar usando el dispositivo de prueba de diagnóstico. En una realización, el reactivo puede integrarse o impregnarse en otro material, tal como un material celulósico u otro material soluble en agua y/o dispersable en agua, y luego dosificarse sobre o dentro de una matriz. Así mismo, los reactivos pueden estar separados físicamente de una o más capas de matriz por una o más capas o recubrimientos, tal como un recubrimiento sin nitrocelulosa. En una realización, el inmunoensayo puede diseñarse para analizar varios analitos. Por ejemplo, en una realización, el inmunoensayo podría diseñarse para analizar la hormona hCG, lo que permitiría que el dispositivo devolviera un resultado con respecto a si la usuaria está embarazada. Sin embargo, el dispositivo puede diseñarse para analizar cualquier número de analitos, incluidos, sin limitación, hCG-H y varias drogas (como la cocaína, THC o anfetaminas), glucosa, cetonas, hormona luteinizante o hemoglobina. Dependiendo del analito elegido, el dispositivo se puede diseñar para probar varias afecciones, enfermedades u otra información, incluida la presencia de enfermedades de transmisión sexual, diabetes, embarazo, enfermedades renales o cánceres. Los reactivos pueden ser dispersables en agua y/o solubles en agua. Estos dispositivos se pueden utilizar en varios sectores, incluido el sector médico, de seguridad alimentaria y de control medioambiental. Adicionalmente, se pueden agregar otros componentes dispersables en agua y/o solubles en agua para mejorar las funciones, tal como circuitos disolubles.
La figura 2 es un diagrama de flujo que representa un proceso de fabricación generalizado de acuerdo con una realización de las presentes enseñanzas para conformar la estructura de la figura 1 u otra realización. Se apreciará que, mientras el proceso se describe y representa como una serie de acciones o eventos, las presentes enseñanzas no están limitadas al orden de dichas acciones o eventos. Algunas acciones pueden ocurrir en diferente orden y/o a la vez que otras acciones o eventos distintos a los aquí descritos. Así mismo, no se puede requerir que todas las etapas del proceso implementen una metodología de acuerdo con uno o más aspectos o realizaciones de las presentes enseñanzas. Se apreciará que se pueden añadir etapas de procesamiento o se pueden eliminar o modificar las etapas de procesamiento ilustradas.
Como se representa en la figura 2, la matriz puede almacenarse en una o más capas de matriz, por ejemplo, en uno o más rollos o bobinas, como una o más hojas de matriz individuales, o la matriz puede almacenarse con otra forma adecuada. Cualquier procesamiento inicial se realiza para preparar la matriz para la fabricación del dispositivo, por ejemplo, el calandrado para controlar la topografía de la superficie o el contenido de humedad.
Se puede utilizar una única capa de matriz como matriz, por ejemplo, cuando es suficiente una sola capa. En otra realización, se pueden laminar juntas dos o más capas de matriz, como se representa en el diagrama de flujo de la figura 2 para crear una banda. La laminación se puede realizar utilizando cualquier proceso adecuado, por ejemplo, unión térmica (calor), unión ultrasónica, unión utilizando un agente adhesivo adecuado dispersable en agua y/o soluble en agua, como alcohol polivinílico (PVOH o PVA), polietilenglicol (PEG) u otro material soluble en agua y/o dispersable en agua. La laminación se puede realizar en una instalación de fabricación de dispositivos de prueba de diagnóstico o la puede realizar un proveedor antes de que la instalación de fabricación la reciba.
Después, se conforman uno o más canales que dirigirán el flujo de líquido sobre o dentro de la matriz, por ejemplo, mediante grabado en relieve de la matriz, impresión por inyección de tinta u otra impresión de los canales utilizando una celulosa, PVOH u otro material de impresión de canales adecuado, y/o corte por láser de los canales en la matriz. En otra realización, los canales pueden conformarse antes de laminar la banda de matriz usando, por ejemplo, una capa de matriz superior con patrones que tenga una o más aberturas de canal en su interior.
Acto seguido, uno o más reactivos, anticuerpos, analitos químicos de diagnóstico, etc. (de aquí en adelante, en conjunto, "reactivos") necesarios para ejecutar el diagnóstico, se dosifican en la matriz al menos en una forma líquida, sólida o de gel, o en una combinación de dos o más de estas formas, utilizando funciones y procesamiento nativos tanto del flujo axial como de los procesos de fabricación de productos de papel. La técnica de dosificación de reactivos puede incluir la aplicación por contacto sobre la matriz, por ejemplo, utilizando un proceso de dosificación por estampado, serigrafía o punta de contacto. Los dosificadores de puntas de contacto adecuados incluyen, por ejemplo,
los disponibles en BioDot (Invine, California), Imagene Technology, Inc. (Hanover, New Hampshire), y ZETA Corporation (Corea). El proceso de aplicación de reactivos puede incluir además un proceso de dosificación sin contacto usando, por ejemplo, dosificadores de solenoide accionados por bomba sin contacto, dosificadores de aerógrafo, impresión por inyección de tinta, recubrimiento por pulverización u otro proceso adecuado. El mismo proceso de dosificación, o un proceso diferente, se puede utilizar para implementar señales, tales como elementos gráficos o texto sobre la matriz u otra superficie, por ejemplo, palabras, símbolos, instrucciones, números de lote, números de pieza, etc., ya sea a la vez o consecutivamente con la aplicación del reactivo. Las señales pueden incluir un código de respuesta rápida (es decir, un código QR®), un código de barras u otro código que pueda ser leído, por ejemplo, por un teléfono móvil, un escáner óptico o electrónico, u otro dispositivo. Cualquier señal puede imprimirse usando cualquier tinta o pigmento compatible con el dispositivo y el proceso de aplicación. Como se explica con anterioridad, en una realización, el reactivo puede integrarse o impregnarse en otro material, tal como un material celulósico u otro material soluble en agua y/o dispersable en agua, y luego dosificarse sobre o dentro de una matriz.
Después de la aplicación del reactivo, se puede aplicar un recubrimiento opcional en el reactivo y/o las señales, por ejemplo, para evitar la contaminación o aumentar la estabilidad química del uno o más reactivos. El recubrimiento opcional puede incluir un recubrimiento que no sea de nitrocelulosa. Los recubrimientos contemplados incluyen resinas temporales resistentes a la humedad (por ejemplo, poliacrilamida glioxalada, sof-strength®, y otras), PVOH (por ejemplo, Elvanol, Película de PVA soluble en agua y/o dispersable en agua SOLUBLON®, Poval, PVA/PGA), MonololRX, películas disolubles disponibles en Adhesives Research, PEG tales como CARBOWAX™, sacarosa, colágeno, gelatina, sílice modificada orgánicamente u otro sol-gel, ceras naturales dispersables en agua y/o solubles en agua, tales como cera de soja, siliconas dispersables en agua y/o solubles en agua, u otro recubrimiento adecuado.
Después, la matriz se envía a un dispositivo de curado, tal como un horno de secado.
En este punto, o durante cualquier otro punto del proceso de fabricación, se pueden realizar el control de calidad y/o la inspección del dispositivo en proceso o del dispositivo completo para garantizar la calidad y uniformidad del producto.
Acto seguido, la matriz se secciona en una pluralidad de secciones de matriz individuales usando, por ejemplo, corte con cuchilla rotatoria, corte por láser, corte por estampado usando una cuchilla o un troquel de estampado con patrones (por ejemplo, troquel compuesto o combinado), corte con cuchilla, etc. El seccionamiento de la matriz separa, segmenta y/o da forma a la matriz continua y produce una pluralidad de dispositivos de secciones de matriz individuales, matrices de dispositivo, tiras reactivas u otras secciones individuales del dispositivo. Después, cada matriz de dispositivo individual se puede embalar, por ejemplo, colocar y sellar cada matriz en una bolsa, tal como una bolsa a prueba antihumedad o impermeable. La bolsa puede ser una lámina, película plástica o un material dispersable en agua y/o soluble en agua. En una realización, para la bolsa se puede usar un material de barrera antihumedad, biodegradable dispersable y/o soluble en agua.
La bolsa sellada puede embalarse para incluir un desecante. En una realización, el desecante puede ser un desecante de fusión en caliente u otro recubrimiento desecante sobre una superficie interna del envase o bolsa. Se puede añadir a cada dispositivo una película desecante no permanente (retirable) o una cobertura laminada que actúe como protección, que se despegue o retire de otro modo antes del uso del dispositivo. Se puede imprimir gel de sílice u otro desecante directamente en cada dispositivo para eliminar la necesidad de emplear un desecante secundario, o para mejorarlo. En una realización, la bolsa sellada puede incluir otro estabilizador químico. Por ejemplo, la bolsa se puede purgar con nitrógeno antes de sellarla para eliminar o controlar de otro modo el oxígeno y la humedad dentro de la bolsa. En una realización, la colocación de la matriz y el reactivo dentro de la bolsa y/o el sellado de la bolsa se puede realizar en una atmósfera de nitrógeno.
Se pueden embalar una o más bolsas selladas junto con materiales de instrucción en un envase externo que puede incluir varias formas diferentes, incluidas cajas, sobres, bolsos, etc. Uno o ambos de las instrucciones y el envase externo pueden fabricarse a partir de varios materiales dispersables en agua y/o solubles en agua y/o biodegradables, tales como papel u otro material celulósico.
El equipo de fabricación puede fabricarse a medida o de manera estándar para su venta, o una combinación de los mismos. El ensamblaje puede automatizarse mediante el uso de software y hardware operativos.
En cualquier punto del proceso de la línea de conformación de dispositivos, se pueden realizar otras etapas opcionales de fabricación para dotar al producto de una o más características funcionales y/o estéticas. Estas etapas de fabricación opcionales pueden incluir calandrado, corte, perforación, grabado en relieve, moldeado por compresión u otro tipo de moldeado, corte o perforación por láser, fabricación aditiva (por ejemplo, incluido el uso de papel de impresora 3D disponible, por ejemplo, en, por ejemplo, en Technologies of Dunleer, Condado de Louth, Irlanda), hendido, estampado, plegado, enrollamiento, etc. Además, un dispositivo conformado de acuerdo con una realización puede incluir otras estructuras que no se representan individualmente para que el dibujo sea más simple. Por ejemplo, un dispositivo puede conformarse para que incluya un circuito eléctrico que realice el control u otras funciones, en el que el propio circuito eléctrico puede ser, totalmente o en gran parte, dispersable en agua y/o soluble en agua después de su uso.
La figura 3A es una sección transversal que representa un proceso de fabricación continuo 300 de un dispositivo de
prueba de acuerdo con una realización de las presentes enseñanzas. Aunque la figura 3A representa una pluralidad de equipos separados en una línea, se apreciará que esta técnica de fabricación puede realizarse en una línea o realizarse enteramente en una máquina. En 302, se pueden desenrollar varias capas de matriz de una pluralidad de bobinas y laminarse juntas 304 para conformar una matriz o banda. La matriz también puede ser una sola capa o una pluralidad de capas prelaminadas desenrolladas de una bobina. En 306, se pueden conformar uno o más canales en la matriz. En 308, se pueden aplicar uno o más reactivos a la matriz, y en 310 se pueden aplicar en la matriz uno o más elementos gráficos, texto u otras señales. En 312, los reactivos y/o señales pueden secarse o curarse de otro modo, por ejemplo, usando un ventilador de aire caliente, una fuente de calor radiante u otro proceso de curado. En 314, la almohadilla de recogida 912 (por ejemplo, figura 9) puede conformarse utilizando un proceso de grabado en relieve u otro proceso, como se describe en el presente documento, por ejemplo, con referencia a la figura 9 comentada más adelante. En 316, la matriz puede estar segmentada, diseñada y/o conformada para convertirse en una pluralidad de tiras reactivas, dispositivos de prueba o subsecciones del dispositivo individuales. En 320, se puede añadir un desecante y/u otro estabilizador químico. En 322, el dispositivo se puede colocar en una bolsa u otro soporte y se pueden añadir instrucciones. En 324, una o más bolsas e instrucciones pueden embalarse en un envase externo para su envío a una instalación de almacenamiento, mayorista, minorista o usuario final.
Se entenderá que el proceso 300 de la figura 3A puede ser un proceso continuo en línea que realiza una o más máquinas, o el proceso puede estar segmentado en dos o más subprocesos por lotes que realicen dos o más máquinas. Los subprocesos por lotes se pueden realizar en las mismas o en instalaciones de fabricación distintas. En una realización, el proceso 300 puede ser completamente automático, parcialmente automático y parcialmente manual, o totalmente manual. Cualquiera o todos los componentes del dispositivo de prueba representados en 318, el desecante en 320, la bolsa y las instrucciones en 322 y el envase externo en 324 pueden ser dispersables en agua y/o solubles en agua y/o biodegradables, y pueden desecharse por inodoros, es decir, tirarse al retrete. El método 300 de la figura 3A puede incluir otras acciones de procesamiento o elementos que no se representan para que el dibujo sea más simple, y varias de las acciones de procesamiento o elementos 302-324 representados pueden eliminarse o modificarse.
La figura 3B proporciona un diagrama de flujo del proceso relacionado con la fabricación de ciertos dispositivos ilustrativos aquí contemplados.
Las figuras 4-7 representan otras realizaciones de un dispositivo de inmunoensayo utilizado, por ejemplo, en pruebas de diagnóstico. Los dispositivos de las figuras 4-7 pueden conformarse utilizando una realización de las presentes enseñanzas.
En la figura 4A, el dispositivo incluye un recubrimiento no nitrocelulósico sobre los reactivos.
En la figura 4B, el dispositivo incluye los reactivos intercalados entre recubrimientos no nitrocelulósicos.
En la figura 5A, el dispositivo incluye un recubrimiento no nitrocelulósico sobre los reactivos, por ejemplo, para proteger los reactivos. El canal se puede conformar a partir de capas de matriz laminadas, como se representa. Los reactivos pueden quedar expuestos en uno o ambos extremos para permitir que el material biológico acceda y entre en contacto físicamente con los reactivos.
En la figura 5B, la matriz puede estar impregnada con uno o más reactivos. En una realización, los reactivos pueden colocarse en, sobre o dentro de una primera capa de matriz, luego se puede laminar una segunda matriz de manera que los reactivos se interpongan o intercalen entre la primera capa de matriz y la segunda capa de matriz. El reactivo puede integrarse o impregnarse en otro material, tal como un material celulósico u otro material soluble en agua y/o dispersable en agua, y luego dosificarse en, sobre o dentro de la primera matriz, que luego se lamina con la segunda matriz.
Como se representa en la figura 6A, en la matriz se pueden dibujar patrones, por ejemplo, mediante laminación o estratificación de dos o más capas de matriz juntas, o mediante la eliminación selectiva de una porción de una o más capas de matriz.
Como se representa en la figura 6B, se puede aplicar o dosificar en la matriz un recubrimiento que no sea de nitrocelulosa, y se pueden aplicar o dosificar uno o más reactivos sobre el recubrimiento que no sea de nitrocelulosa.
Como se representa en la figura 7, se pueden aplicar en patrón sobre la matriz un recubrimiento que no sea de nitrocelulosa y/o uno o más reactivos, de modo que el reactivo quede separado físicamente de la matriz.
En una realización, las estructuras de las figuras 1 y 4-7 pueden ser varias realizaciones de una tira reactiva utilizada para comprobar la presencia de un producto químico. En otra realización, las estructuras de las figuras 1 y 4-7 pueden representar solo una porción de un dispositivo de prueba más grande, por ejemplo, un dispositivo de prueba como el representado en la figura 9. La figura 9 es un plano que representa un dispositivo axial 900 que puede conformarse de acuerdo con una realización de las presentes enseñanzas, por ejemplo, en un proceso continuo o en un proceso por lotes. La estructura de la figura 9 puede incluir una matriz o banda 902, como se describe anteriormente, un
inmunoensayo 904 que incluye uno o más reactivos como se describe anteriormente, un indicador de volumen 906 para indicar un volumen de una muestra de recogida, un indicador de control 908, una línea de perforación o rasgado 910, una almohadilla de recogida 912 y uno o más canales 914 dentro de los cuales se forman uno o más reactivos (figura 1). La disposición de los diversos elementos de la figura 9 no es la única contemplada y no debe limitarse a este diseño o elementos individuales.
El dispositivo axial 900 puede conformarse mediante un proceso de fabricación continuo similar al representado en la figura 3A. En una realización, el inmunoensayo 904, el indicador de volumen 908 y el indicador de control 908 pueden conformarse en uno o más canales sobre o dentro de la matriz 902, como se ha descrito anteriormente. La almohadilla de recogida 912 puede estar conformada de modo que incluya una pluralidad de conductos o canales de desviación de fluido grabados en relieve que, por ejemplo, dirigen el flujo de fluido en una dirección hacia el uno o más canales de reactivo. Los conductos de desviación de fluidos pueden conformarse sobre o dentro de la matriz utilizando cualquier técnica adecuada, tal como el grabado en relieve de la matriz 902 con una rueda o cuchilla, estampación de la matriz con un sello, eliminación de una porción de la matriz utilizando una cuchilla o un láser, u otra técnica adecuada. El grabado en relieve de la matriz para conformar los conductos de la almohadilla de recogida puede compactar la matriz y aumentar la densidad del material de matriz en los conductos en relieve, aumentando así la hidrofobia de la matriz en los conductos para dirigir mejor el flujo de una muestra de prueba de fluido hacia los canales de reactivo y hacia el reactivo. El grabado en relieve de la matriz también se puede usar para conformar el patrón de la almohadilla de recogida y aumentar el área de superficie de la matriz, mejorando así la absorción de una muestra de prueba fluida en la matriz en la ubicación de la almohadilla de recogida grabada en relieve.
Por lo tanto, una realización de las presentes enseñanzas puede conformar un dispositivo de prueba de diagnóstico utilizando un proceso de fabricación continuo o un proceso por lotes que está totalmente o en gran parte automatizado. De esta forma, un dispositivo completo puede tener un coste de producción más bajo que otros dispositivos resultantes de procesos de conformación de dispositivos de prueba de diagnóstico convencionales. Todo el dispositivo de prueba (matriz o banda y reactivo) puede ser dispersable en agua y/o soluble en agua y/o apto para desecharlo fácilmente por el inodoro después de su uso. Los materiales de embalaje pueden ser totalmente o en gran parte dispersables en agua y/o solubles en agua y/o desechables por el inodoro después de su uso.
Si bien las presentes enseñanzas se describen en el presente documento con referencia a inmunoensayos y pruebas y diagnósticos médicos, la tecnología aquí descrita se puede aplicar en cualquier diagnóstico de flujo lateral, por ejemplo, para su uso en otros sectores, tales como el de control medioambiental, el de seguridad alimentaria u otros sectores que utilicen tecnología de pruebas de flujo axial.
Con referencia a la figura 11, se presenta un diagrama de flujo que proporciona un diagrama de decisión de alto nivel relacionado con la detección para utilizar una solución de recubrimiento o embalaje especial en los dispositivos descritos en este documento. Por ejemplo, si el dispositivo cumple con los estándares de vida útil de funcionamiento suficiente a los 2 años de vida útil (u otro estándar de vida útil), no tiene por qué emplearse un recubrimiento o embalaje especial. La columna central del diagrama representa algunas opciones ilustrativas en las que se puede prolongar la vida útil mediante el uso de soluciones de embalaje. Una opción que se emplea a menudo incluye el uso de una purga de nitrógeno de los materiales de embalaje antes de introducir un dispositivo en un material de embalaje estanco a la humedad. La purga de nitrógeno crea un ambiente de bajo nivel de oxígeno o libre de oxígeno en el material de embalaje. Otra opción incluye el uso de una cubierta para el dispositivo en forma de película o cinta retirable que se quita antes de usar el dispositivo. Preferentemente, la cubierta comprende un polímero dispersable en agua o soluble en agua. Otra opción suele ser el uso de un material desecante junto con el dispositivo dentro de un material de embalaje estanco a la humedad. Otra opción suele ser la inclusión de un material desecante dentro de una caja o recipiente que alberga uno o más dispositivos que, opcionalmente, pueden envolverse individualmente. En otra realización frecuente, se emplean la purga de nitrógeno y el desecante. Es importante tener en cuenta que las soluciones de embalaje descritas en el presente documento no se emplean necesariamente cuando la vida útil de un dispositivo es subóptima. Por el contrario, estas soluciones de embalaje a menudo se utilizan para proporcionar una solución de embalaje resistente con el fin de que, cuando se envíen los dispositivos, no requieran un cuidado especial, o para permitir que estos dispositivos se almacenen en varios entornos (incluidos entornos de temperatura y humedad importantes) sin afectar la eficacia general de los dispositivos durante un período de tiempo prolongado.
Haciendo referencia también a la figura 11, a menudo se considera que el uso de recubrimientos mejora la vida útil y la resistencia de los dispositivos actualmente contemplados. En concreto, se pueden aplicar reactivos en el dispositivo, tales como reactivos de anticuerpos, y cubrirlos con un recubrimiento, los reactivos se pueden mezclar con el recubrimiento y aplicarse junto al dispositivo, los reactivos se pueden situar sobre un recubrimiento previamente aplicado en el dispositivo, o los reactivos se pueden colocar sobre un recubrimiento previamente aplicado en el dispositivo y debajo de otro recubrimiento. Las figuras 4-8 representan ejemplos genéricos de estas realizaciones, incluyendo líneas de control y prueba. La figura 8 muestra un recubrimiento situado sobre una matriz actualmente contemplada, donde el recubrimiento está encima y parcialmente absorbido o integrado en la matriz. En la figura 11, también se muestran varias opciones de recubrimiento expuestas con anterioridad. Curiosamente, los inventores han descubierto que ciertos recubrimientos que funcionan en el ensayo actualmente contemplado tienen baja solubilidad, también conocida como baja dispersabilidad en agua. En tales circunstancias, el recubrimiento a menudo se incluye en un formato racionado en lugar de simplemente recubrir todo el dispositivo. Por ejemplo, dichos recubrimientos (y
reactivos) se incluyen con frecuencia sobre dispositivos que utilizan una aplicación de estilo de matriz de puntos, posicionados en puntos discretos. A menudo, el recubrimiento y el reactivo no son contiguos entre cada punto discreto. Menos de vez en cuando, algunos de los puntos, aunque no todos, están interconectados. Las líneas finas son otra opción para emplear recubrimientos que tienen baja dispersabilidad o solubilidad en agua. Por el contrario, si los recubrimientos tienen una dispersabilidad en agua de baja a media o alta (o fluido de muestra diana), entonces el recubrimiento puede emplearse en cantidades mayores o de forma más libre dentro de regiones predefinidas del dispositivo.
En determinadas realizaciones, las determinaciones, predicciones y decisiones de vida útil se toman utilizando técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo, las detalladas en Woo et al., "Shelf-Life Prediction Methods and Applications," Med. Plastics & Biomat. Mag. (marzo de 1996).
Haciendo referencia a la figura 12, esta proporciona una descripción de varios componentes de una realización de un dispositivo (10) ilustrativo, como se contempla y describe en el presente documento. La zona de recepción de muestras (12), la zona de marcaje/almohadilla de marcaje (14), la tira reactiva (16), las zonas de prueba y control (17) en la región de prueba y la zona absorbente (18) se representan en una capa de soporte (20). En la realización representada, se proporciona una abertura o ventana alineada con la zona de recepción de muestras (11) y la región de prueba (15) en la capa de soporte (20). En realizaciones frecuentes, la zona de marcaje/almohadilla de marcaje (14) y la zona absorbente (18) están cubiertas por o albergadas dentro de la capa de soporte (20). Si la capa de soporte (20) es opaca, como suele ser el caso, entonces las porciones del dispositivo que no estén expuestas a través de una abertura o ventana no serán visibles para el usuario del dispositivo. Cada una de la zona de recepción de muestras (12), la almohadilla de marcaje (14), la tira reactiva (16) y la zona absorbente (18) están en comunicación de fluidos. Se representan varias capas de zona de recepción de muestras (12) y/o porciones de zona absorbente (18) que pueden proporcionarse opcionalmente. En determinadas realizaciones, se proporcionan de 1 a 10 capas de material de matriz (o un material de matriz con una sección transversal vertical más grande) para la zona de recepción de muestras. Las ventanas o aberturas (11, 15), por lo general, tienen propósitos funcionales. Por ejemplo, la abertura o ventana (11) es un área donde una muestra puede ponerse en contacto con la zona de recepción de muestras para iniciar un ensayo. La abertura o ventana (15) es un área en la que se puede ver la región de prueba, por tanto, esta abertura o ventana proporciona comunicación óptica con la región de prueba (o con los resultados de la misma) desde el exterior del dispositivo. En determinadas realizaciones, una película dispersable en agua o disoluble de otro modo (por ejemplo, gelatina) se proporciona sobre la abertura o ventana (15) en la capa de carcasa/cubierta (20) para proteger la región de prueba y, opcionalmente, mejorar la legibilidad.
Con referencia a las figuras 13A, 13B y 13C, estas representan varios componentes de una realización de un dispositivo (10) ilustrativo tal y como se contempla y describe en el presente documento. La zona de recepción de muestras (12), la tira reactiva (16), las zonas de prueba y control (17) en la región de prueba y la zona absorbente (18) se representan en una capa de soporte (20). En la realización representada, se proporciona una abertura o ventana alineada con la zona de recepción de muestras (11) y la región de prueba (15) en la capa de soporte (20). En realizaciones frecuentes, la zona absorbente (18) y porciones de la tira de prueba (16) y la zona de recepción de muestra (12) están cubiertas o albergadas dentro de la capa de soporte (20). Si la capa de soporte (20) es opaca, como suele ser el caso, entonces las porciones del dispositivo que no estén expuestas a través de una abertura o ventana no serán visibles para el usuario del dispositivo. Cada una de la zona de recepción de muestras (12), la tira reactiva (16) y la zona absorbente (18) están en comunicación de fluidos. En esta realización, la zona de recepción de muestras (12) comprende un material de matriz contiguo que se pliega en la porción "R", por ejemplo, para intercalar la tira reactiva (16) entre las capas plegadas. En esta realización, la zona absorbente (18) comprende un material de matriz contiguo que se pliega en la porción "R", por ejemplo, para intercalar la tira reactiva (16) entre las capas plegadas. Pueden proporcionarse múltiples capas plegadas de material de zona de recepción de muestras (12) y/o zona absorbente (18). En determinadas realizaciones, se proporcionan de 1 a 10 capas de material de matriz (o un material de matriz con una sección transversal vertical más grande) para la zona de recepción de muestras. Las ventanas o aberturas (11, 15), por lo general, tienen propósitos funcionales. Por ejemplo, la abertura o ventana (11) es un área donde una muestra puede ponerse en contacto con la zona de recepción de muestras para iniciar un ensayo. La abertura o ventana (15) es un área en la que se puede ver la región de prueba, por tanto, esta abertura o ventana proporciona comunicación óptica con la región de prueba (o con los resultados de la misma) desde el exterior del dispositivo. En determinadas realizaciones, una película dispersable en agua o disoluble de otro modo (por ejemplo, gelatina) se proporciona sobre la abertura o ventana (15) de la capa de soporte (20) para proteger la región de prueba y, opcionalmente, mejorar la legibilidad.
Con referencia a las figuras 14A, 14B y 14C, estas representan varios componentes de una realización de un dispositivo (10) ilustrativo tal y como se contempla y describe en el presente documento. La zona de recepción de muestras (12), la tira reactiva (16), las zonas de prueba y control (17) en la región de prueba y la zona absorbente (18) se representan en una capa de soporte (20). En la realización representada, se proporciona una abertura o ventana alineada con la zona de recepción de muestras (11) y la región de prueba (15) en la capa de soporte (20). En realizaciones frecuentes, la zona absorbente (18) y porciones de la tira de prueba (16) y la zona de recepción de muestra (12) están cubiertas o albergadas dentro de la capa de soporte (20). Si la capa de soporte (20) es opaca, como suele ser el caso, entonces las porciones del dispositivo que no estén expuestas a través de una abertura o ventana no serán visibles para el usuario del dispositivo. Cada una de la zona de recepción de muestras (12), la tira
reactiva (16) y la zona absorbente (18) están en comunicación de fluidos. En la realización representada, la zona de recepción de muestras (12) y la tira de prueba (16) están conformadas por el mismo material contiguo, sin que haya una superposición de contacto entre los diferentes componentes, para así proporcionar una comunicación de fluidos entre ellos. En esta realización, la zona de recepción de muestras (12) comprende un material de matriz contiguo que se pliega en la porción "R". En esta realización, la zona absorbente (18) comprende un material de matriz contiguo que se pliega en la porción "R", por ejemplo, para intercalar la tira reactiva (16) entre las capas plegadas. Pueden proporcionarse múltiples capas plegadas de material de zona de recepción de muestras (12) y/o zona absorbente (18). En determinadas realizaciones, se proporcionan de 1 a 10 capas de material de matriz (o un material de matriz con una sección transversal vertical más grande) para la zona de recepción de muestras. Las ventanas o aberturas (11, 15), por lo general, tienen propósitos funcionales. Por ejemplo, la abertura o ventana (11) es un área donde una muestra puede ponerse en contacto con la zona de recepción de muestras para iniciar un ensayo. La abertura o ventana (15) es un área en la que se puede ver la región de prueba, por tanto, esta abertura o ventana proporciona comunicación óptica con la región de prueba (o con los resultados de la misma) desde el exterior del dispositivo. En determinadas realizaciones, una película dispersable en agua o disoluble de otro modo (por ejemplo, gelatina) se proporciona sobre la abertura o ventana (15) de la capa de soporte (20) para proteger la región de prueba y, opcionalmente, mejorar la legibilidad.
Con referencia a las figuras 15A y 15B, estas representan varios componentes de una realización de un dispositivo (10) ilustrativo tal y como se contempla y describe en el presente documento. La zona de recepción de muestras (12), la tira reactiva (16), las zonas de prueba y control (17) en la región de prueba y la zona absorbente (18) se representan en una capa de soporte (20). En la realización representada, se proporciona una abertura o ventana alineada con la zona de recepción de muestras (11) y la región de prueba (15) en la capa de soporte (20). En realizaciones frecuentes, la zona absorbente (18) y porciones de la tira de prueba (16) y la zona de recepción de muestra (12) están cubiertas o albergadas dentro de la capa de soporte (20). Si la capa de soporte (20) es opaca, como suele ser el caso, entonces las porciones del dispositivo que no estén expuestas a través de una abertura o ventana no serán visibles para el usuario del dispositivo. Cada una de la zona de recepción de muestras (12), la tira reactiva (16) y la zona absorbente (18) están en comunicación de fluidos. En la realización representada, la zona de recepción de muestras (12), la tira de prueba (16) y la zona absorbente (18) están conformadas con el mismo material contiguo, sin que haya una superposición de contacto entre los diferentes componentes, para así proporcionar una comunicación de fluidos entre ellos. La zona de recepción de muestras (12) de esta realización comprende un material de matriz contiguo que se pliega en la porción "R". De igual manera, en esta realización, la zona absorbente (18) comprende un material de matriz contiguo que se pliega en la porción "R". Pueden proporcionarse múltiples capas plegadas de material de zona de recepción de muestras (12) y/o zona absorbente (18). En determinadas realizaciones, se proporcionan de 1 a 10 capas de material de matriz (o un material de matriz con una sección transversal vertical más grande) para la zona de recepción de muestras. Las ventanas o aberturas (11, 15), por lo general, tienen propósitos funcionales. Por ejemplo, la abertura o ventana (11) es un área donde una muestra puede ponerse en contacto con la zona de recepción de muestras para iniciar un ensayo. La abertura o ventana (15) es un área en la que se puede ver la región de prueba, por tanto, esta abertura o ventana proporciona comunicación óptica con la región de prueba (o con los resultados de la misma) desde el exterior del dispositivo. En determinadas realizaciones, una película dispersable en agua o disoluble de otro modo (por ejemplo, gelatina) se proporciona sobre la abertura o ventana (15) de la capa de soporte (20) para proteger la región de prueba y, opcionalmente, mejorar la legibilidad.
Con referencia a las figuras 16A y 16B, estas representan varios componentes de una realización de un dispositivo (10) ilustrativo tal y como se contempla y describe en el presente documento. La zona de recepción de muestras (12), la tira reactiva (16), las zonas de prueba y control (17) en la región de prueba y la zona absorbente (18) se representan en una capa de soporte (20). En la realización representada, se proporciona una abertura o ventana alineada con la zona de recepción de muestras (11) y la región de prueba (15) en la capa de soporte (20). En realizaciones frecuentes, la zona absorbente (18) y porciones de la tira de prueba (16) y la zona de recepción de muestra (12) están cubiertas o albergadas dentro de la capa de soporte (20). Si la capa de soporte (20) es opaca, como suele ser el caso, entonces las porciones del dispositivo que no estén expuestas a través de una abertura o ventana no serán visibles para el usuario del dispositivo. Cada una de la zona de recepción de muestras (12), la tira reactiva (16) y la zona absorbente (18) están en comunicación de fluidos. En la realización representada, la zona de recepción de muestras (12), la tira de prueba (16) y la zona absorbente (18) están conformadas con el mismo material contiguo, sin que haya una superposición de contacto entre los diferentes componentes, para así proporcionar una comunicación de fluidos entre ellos. Pueden proporcionarse múltiples capas de material de zona de recepción de muestras (12) y/o zona absorbente (18). En determinadas realizaciones, se proporcionan de 1 a 10 capas de material de matriz (o un material de matriz con una sección transversal vertical más grande) para la zona de recepción de muestras. Las ventanas o aberturas (11, 15), por lo general, tienen propósitos funcionales. Por ejemplo, la abertura o ventana (11) es un área donde una muestra puede ponerse en contacto con la zona de recepción de muestras para iniciar un ensayo. La abertura o ventana (15) es un área en la que se puede ver la región de prueba, por tanto, esta abertura o ventana proporciona comunicación óptica con la región de prueba (o con los resultados de la misma) desde el exterior del dispositivo. En determinadas realizaciones, una película dispersable en agua o disoluble de otro modo (por ejemplo, gelatina) se proporciona sobre la abertura o ventana (15) de la capa de soporte (20) para proteger la región de prueba y, opcionalmente, mejorar la legibilidad.
Con referencia a las figuras 17A, 17B y 17C, estas proporcionan representaciones de varios dispositivos (10)
ilustrativos como se contemplan y describen en el presente documento. Si bien no está indicado, los aspectos similares de estos dispositivos se pueden determinar con referencia, por ejemplo, a las figuras 12-16. La zona absorbente de la figura 17A se representa envolviendo la porción de la tira reactiva, que representa una disposición ilustrativa de la zona absorbente para cualquier realización descrita en el presente documento. Dado que el material de matriz suele ser un material de tipo absorbente, una orientación física de un material absorbente que se propaga en dirección horizontal o vertical alrededor de la tira de prueba o respecto a ella a menudo ayuda a la absorción o permeación de la muestra que ha atravesado la zona de prueba en la zona absorbente. Como también puede verse en la figura17A (además de en otras figuras proporcionadas en el presente documento), la zona de muestra puede estar configurada para proporcionar una porción estrecha que conduce hacia la tira de prueba para circunscribir o dirigir el flujo de líquido en el material de matriz desde la zona de muestra hasta la tira de prueba o la zona de prueba. Así mismo, con respecto a la figura 17A, la zona de prueba puede incluir porciones estrechas de material matriz para las zonas de prueba y/o control, que a menudo ayudan a proporcionar un resultado altamente distinguible visualmente (visibilidad de la línea de prueba o control).
Con respecto a la figura 17C, los aspectos W y W se resaltan con una flecha de puntos. Estas porciones se refieren al ancho del dispositivo (y otros dispositivos ilustrativos descritos en el presente documento) que, en realizaciones frecuentes, a menudo se selecciona que sea más estrecho que el sifón de un inodoro estándar. En esta realización, también se representa la porción de ventilación/elevada (21), que prevé la ventilación y/o el alojamiento de una tira reactiva dentro del soporte. Si bien no se representa en otras realizaciones, la porción elevada (21) se puede proporcionar en otras realizaciones descritas en el presente documento. Con referencia adicional a los aspectos W y W, uno o ambos de estos aspectos miden con mayor frecuencia menos de aproximadamente 7,6 cm (menos de 3"). En determinadas realizaciones, W y W miden entre aproximadamente 5,1 cm y aproximadamente 10,2 cm, o aproximadamente 5,1 cm, 5,3 cm, 5,52 cm, 5,59 cm, 5,8 cm, 6,1 cm, 6,35 cm, 6,6 cm, 6,9 cm, 7,1 cm o 7,4 cm (de aproximadamente 2" a aproximadamente 4", o de aproximadamente 2", 2,10", 2,17", 2,20", 2,3", 2,4", 2,5", 2,6", 2,7", 2,8" o 2,9" ). Perpendicular a los aspectos W y W, la longitud del dispositivo (soporte incluido) puede variar. Las longitudes ilustrativas del dispositivo pueden oscilar, por ejemplo, entre aproximadamente 10,2 cm y aproximadamente 30,5 cm (entre 4" y 12"). En determinadas realizaciones, la longitud del dispositivo está entre aproximadamente 12,7 cm y aproximadamente 17,8 cm (entre 5" y 7"). En determinadas realizaciones, la longitud del dispositivo es de aproximadamente 15,2 cm o aproximadamente 15,6 cm (aproximadamente 6" o aproximadamente 6,14").
Haciendo referencia a la figura 18, esta proporciona una imagen de otro dispositivo (10) ilustrativo tal y como se contempla y describe en el presente documento. Si bien no está indicado, los aspectos similares de estos dispositivos se pueden determinar con referencia, por ejemplo, a las figuras 12-17. El dispositivo representado en la figura 18 incorpora adicionalmente cortes y hendiduras (22) en el soporte, que mejoran la capacidad del dispositivo para hundirse y/o ser fácilmente desechable por el inodoro. Sin que se pretenda establecer límites respecto a ninguna teoría, los cortes y hendiduras (22) proporcionan un mejor acceso del líquido hacia la estructura de la matriz interna y reducen las tensiones superficiales del líquido cuando el dispositivo entra en contacto con un cuerpo de líquido, tal como el agua de un inodoro. Dichos cortes y hendiduras (22) pueden incorporarse en la variedad de dispositivos contemplados en el presente documento para ayudar en la eliminación y desechado por el inodoro de estos dispositivos.
Con referencia a las figuras 19A y 19B, estas proporcionan una realización de los presentes dispositivos que utilizan un soporte no tejido que comprende, por ejemplo, gelatina o colágeno. Esta realización también puede proporcionarse o denominarse chip microfluídico dispersable en agua. Se proporciona un canal de diagnóstico (25) en un soporte de gelatina o colágeno (24), conformado por una pared de gelatina o colágeno (26) que opcionalmente puede estar tratada de forma hidrófoba, o revestida con un material matriz que esté opcionalmente tratado de manera hidrófoba (27). El canal de diagnóstico (25) ilustrativo incluye una tira de prueba no tejida, que incluye las zonas de prueba y control (17). Este tratamiento hidrófobo a menudo es solo un tratamiento hidrófobo temporal, como se contempla en el presente documento, de tal manera que la humedad o un líquido finalmente penetrarán en el material para su disolución o dispersión. El soporte no tejido se puede utilizar como soporte solo o junto con otros componentes, tales como materiales de soporte compuestos por material de matriz, como se describe en este documento. El canal de diagnóstico, aunque se representa como que tiene una curva, es meramente ilustrativo con respecto a las múltiples configuraciones que se contemplan de dichos canales. El canal de diagnóstico puede ser un canal microfluídico que contiene un material de matriz contemplado en el presente documento. El canal de diagnóstico generalmente se proporcionará en comunicación de fluidos con una zona de muestra (no representada) y/o una zona absorbente (no representada). En un proceso de fabricación ilustrativo, la gelatina se puede verter en un molde. Después, el material de matriz tratado de manera hidrófoba, por ejemplo, HYDRASPUN®, se comprime o coloca en las cavidades del molde. A continuación, la tira reactiva se coloca sobre el material de matriz tratado de manera hidrófoba. Luego, el canal de diagnóstico se cubre opcionalmente con una capa adicional de gelatina que, opcionalmente, tiene una abertura para un punto de entrada de muestras. Después, los bordes o el perímetro se sellan opcionalmente con un adhesivo sensible a la presión soluble en agua.
Con respecto a las opciones de barreras hidrófobas contempladas en este documento, en determinadas realizaciones, el material de matriz puede laminarse con MonoSol de agua fría o MonoSol de agua caliente. El material de matriz también se puede tratar en ciertas realizaciones con una gran concentración de almidón para mejorar la rigidez y la elasticidad líquida temporal. El material de matriz también se puede recubrir en ciertas realizaciones con ProGel
(coloración típica o la variedad blanca tratada con dióxido de titanio) y se puede proporcionar una barrera adicional, por ejemplo, debajo de la zona de muestra, usando Soy Wax. El material de matriz también se puede tratar en ciertas realizaciones utilizando una solución hidrófoba con agua desionizada y almidón (por ejemplo, DRYWIRED® Textile Shield; Drywired, LLC). La matriz también se puede tratar, en determinadas realizaciones, usando dióxido de silicio con agua desionizada y almidón. La matriz también se puede tratar, en determinadas realizaciones, usando una solución hidrófoba con almidón (por ejemplo, DRYWIRED® Textile Shield). La matriz también se puede tratar, en determinadas realizaciones, utilizando otra solución de nanopartículas hidrófobas.
En el presente documento se aborda la cuestión de cumplir con las directrices de capacidad de desechado en inodoros de los dispositivos actuales. Se ha determinado que los materiales disponibles comercialmente no son particularmente favorables para cumplir con estas directrices ya que se encontraron y solucionaron una serie de problemas. Por ejemplo, tal y como se ha indicado, el uso de un proceso de laminación para combinar múltiples capas de material de matriz garantiza la dispersión en el agua del dispositivo, donde los materiales más gruesos no se descompondrían tan fácilmente. El uso de relieves o la inclusión de cortes y/o hendiduras adapta el área superficial y la tensión superficial del dispositivo en el líquido. La reducción del ancho de los apoyos mejora la capacidad de desechado en inodoros, además de reducir la cantidad de material usada en el dispositivo, y su tamaño. También se puede emplear el ajuste de la solución hidrófoba para permitir la absorción de líquido en un tiempo predeterminado, la adición de un elemento con peso en el dispositivo, y la inclusión de una ventana de gelatina en el dispositivo.
Los dispositivos descritos por la presente han superado varios desafíos de rendimiento de los ensayos utilizando las innovaciones descritas en este documento. Por ejemplo, como se ha comentado, los reactivos de anticuerpos a menudo se estrían sobre el material de matriz en una dirección perpendicular a la dirección de la máquina/inyección de agua del material de matriz no tejido. En realizaciones frecuentes, no se utiliza una almohadilla de marcaje separada o distinta. Por el contrario, los reactivos conjugados se proporcionan o se estrían en la zona de muestra. Esto a menudo se realiza en alineación con la dirección de la máquina/inyección de agua después de tratar la zona de muestra con tampones y secarla. A menudo se incluyen microesferas de látex para mejorar la señal de prueba. La obtención de líneas de prueba y/o control fuertemente adheridas en los materiales de matriz contemplados por la presente también se puede obtener mediante el uso de un tratamiento del pH (por ejemplo, choque de pH bajo) de los anticuerpos. En determinadas realizaciones, el estriado de reactivo se proporciona sobre un material de matriz que ha sido tratado con una solución hidrófoba como HYDRASPUN®. La tira reactiva también puede emplearse en una configuración estrecha, que es lo opuesto a los ensayos convencionales (por ejemplo, 3 mm frente a 5 mm), para así mejorar (por ejemplo, acortar) el período de tiempo para obtener los resultados. Teniendo en cuenta los materiales no tejidos aquí contemplados, se ha demostrado que dicho estrechamiento proporciona un mejor efecto.
Algunas partes de la descripción expuesta con anterioridad pueden permitir las siguientes mejoras no inclusivas de los componentes actuales del dispositivo de flujo lateral y flujo continuo, incluyendo las carcasas para los mismos. Ciertos dibujos representan configuraciones meramente ilustrativas y las posibles aplicaciones que utilizan recubrimientos y tratamientos superficiales para crear barreras hidrófobas temporales para conseguir estabilidad y/o en lugar de los métodos tradicionales de ensayo de flujo lateral y flujo continuo. Los tratamientos y recubrimientos con materiales se pueden aplicar en forma sólida (película), líquida o de gel utilizando varias técnicas, incluida la técnica sin contacto, dosificadores de solenoide accionados por bomba; dosificadores de punta de contacto, impresión por inyección de tinta, recubrimiento por pulverización y aplicaciones de rollo a rollo. Este tratamiento o recubrimiento se puede utilizar en uno, muchos o una combinación de formas, tales como:
Un recubrimiento final (superior), trampa, actúa como sellante
Un recubrimiento preliminar (base) antes de la aplicación de analitos
Un recubrimiento preliminar y final
Una mezcla (mezclada con el analito) y colocada debajo
Un tratamiento en sí mismo del material sustrato/matriz
El método para la creación de un dispositivo de flujo lateral o de flujo continuo dispersable o soluble en agua puede incluir algunos, todos o cualquier combinación de los siguientes:
• Uso de matrices/sustratos dispersables o solubles en agua, como la celulosa no tejida
◦ Combinar algunos/todos los componentes
◦ Dispersar en agua
◦ Ayudar al flujo de muestra/mejorar la velocidad de permeación
• Recubrimientos o tratamientos para mejorar varios aspectos del rendimiento del ensayo o para controlar/ajustar la hidrofobia de los materiales, tales como:
◦ Inmovilización de reactivos
◦ Bioactividad y vida útil
Ejemplo: sustitución de cubierta laminada
◦ Liberación de conjugado
◦ Modificación de superficie
Ejemplo: superficie más lisa
Ejemplo: ayuda al flujo de muestra
◦ Creación de paredes de canales o barreras
◦ Desecante
◦ Tratamiento superficial o laminación para conseguir hidrofobia
◦ Recogida/modificación de muestras
Ejemplo: ajuste del pH
• Modificación del conjugado cambiando su tamaño o utilizando materiales alternativos
◦ Mejora de la claridad de lectura
◦ Mejora de la sensibilidad/especificidad
◦ Rentabilidad
◦ Permisión de la dispersabilidad total en agua
Ocasionalmente también se utilizan otros tratamientos de ensayo o reactivos, tales como:
Soluciones de sacarosa
Soluciones de trehalosa (por ejemplo, Yetisen et al., Lab on a Chip 12 (2013): 2210-2251, 2240)
Medio LB y estabilizador de recubrimiento de sacarosa
Tampón de bloqueo y estabilizador de recubrimiento
Tratamiento ácido
Partículas de látex
Nanoesferas de celulosa
A menudo también se elige un recubrimiento que proporcione un índice de disolución predeterminado basado en el material de matriz del analito de interés.
Los recubrimientos y tratamientos también se formulan a menudo para características de rendimiento específicas, como el índice de disolución, la viscosidad, el espesor de capa y la porosidad, según la aplicación deseada. Por ejemplo, a menudo el recubrimiento se elige en función de su unión con, adhesión a o integración dentro del material de matriz. También a menudo se elige un recubrimiento que proporcione un índice de disolución predeterminado en función del analito de interés, tipo de usuario, sensibilidad de identificación del analito deseada, entre otras razones.
Hay determinadas ventajas que se proporcionan con los materiales métodos y dispositivos descritos en la presente. En concreto, el dispositivo (es decir, ensayo/tira reactiva/dispositivo de prueba) es dispersable o soluble en agua. Con mayor frecuencia, el dispositivo es biodegradable. Se necesitan menos componentes y menos materiales para fabricar y utilizar funcionalmente el dispositivo de acuerdo con cualquier ensayo deseado, lo que permite la integración de componentes y reduce las complejidades de fabricación. Los materiales contemplados en el presente documento también proporcionan la opción de realizar un ensayo más rápido que el disponible actualmente. Ahora, la multiplexación y/o las pruebas cuantitativas se pueden habilitar de forma más sencilla usando los dispositivos contemplados en este documento. En concreto, los dispositivos descritos por la presente proporcionan el diseño y la implementación de múltiples vías o canales de flujo en un solo dispositivo. De esta forma, la misma muestra se puede analizar simultáneamente para detectar la presencia de múltiples analitos. Por ejemplo, cada uno de los múltiples canales se puede adaptar para analizar un nivel específico de hCG, que puede ser distinto entre canales. También, dado que se proporcionan dispositivos de flujo lateral más grandes que los habituales, el espacio adicional provisto en el dispositivo puede permitir evaluar múltiples niveles de hCG en un solo canal o múltiples analitos diferentes en un solo canal o en diferentes canales. En determinadas realizaciones, el dispositivo está provisto de múltiples canales, donde dos o más de los canales se proporcionan para evaluar el mismo analito (por ejemplo, hCG) en el mismo nivel.
La presente divulgación proporciona un dispositivo de prueba, específicamente dispositivos de inmunoensayo, para determinar la presencia o ausencia de múltiples analitos en una muestra de fluido. En general, un dispositivo de prueba de la presente divulgación incluye una matriz que define una vía de flujo. Por lo general, la matriz incluye además una zona de recepción de muestras, una zona de marcaje, una zona de prueba y una zona de control. En realizaciones frecuentes, una región de prueba comprende las zonas de prueba y de control. En una realización relacionada, la matriz incluye además una zona absorbente dispuesta en una ubicación posterior a la región de prueba. Además, en realizaciones preferidas, se puede observar la región de prueba, que comprende las zonas de prueba y de control. En realizaciones frecuentes, una o más de estas zonas comprenden una matriz dispersable o soluble en agua. En las realizaciones más frecuentes, dos o más de estas zonas comprenden una matriz dispersable o soluble en agua. A menudo, todo el dispositivo comprende una matriz soluble o dispersable en agua, que es frecuentemente una matriz contigua dispersable o soluble en agua. En ciertas realizaciones frecuentes, la zona de marcaje comprende un inserto
proporcionado en una vía de flujo de ensayo comprendida en una matriz soluble o dispersable en agua.
El WDMSM fue elegido material para investigar el desarrollo de un dispositivo ilustrativo. Se obtuvo un kit de prueba de reactivo hCG de Kestrel Biosciences para investigar las propiedades de unión a anticuerpos del WDMSM. Se realizaron pruebas al azar de anticuerpos para evaluar los anticuerpos que recubrían las fibras del material WDMSM. A continuación, se realizó una prueba de flujo lateral para evaluar el flujo del reactivo del conjugado de oro (conjugado líquido) a través del material WDMSM y los resultados positivos en las zonas de anticuerpos de captura. Se realizó el secado inicial del conjugado de oro en el material para evaluar el WDMSM como sección de almohadilla de conjugado del dispositivo de flujo lateral.
Las pruebas al azar mostraron importantes resultados positivos para el control del kit Kestrel. El anticuerpo de captura anti-ratón de cabra se secó sobre material WDMSM. A continuación, se introdujo el conjugado de oro para determinar si el anticuerpo de captura se había adherido a WDMSM y podía detectar el anticuerpo de ratón conjugado con las partículas de oro. Estas pruebas mostraron que los anticuerpos se adhieren uniformemente al WDMSM cuando se secan y los anticuerpos siguen siendo funcionales. La prueba de flujo lateral se realizó con el control del kit de Kestrel en WDMSM. Estas pruebas demostraron que el conjugado de oro podía fluir a través del WDMSM. Así mismo, el anticuerpo de captura pudo adherirse a las partículas de oro a medida que las partículas de oro fluían más allá de la zona del anticuerpo de captura. Luego se realizó la prueba de flujo lateral con el control de kit de Kestrel usando WDMSM, donde el anticuerpo de captura se concentró en una pequeña área de material. Estas pruebas mostraron que el conjugado de oro podía fluir a través de las secciones contiguas y conectadas del WDMSM. Así mismo, el anticuerpo de captura pudo adherirse a las partículas de oro a medida que las partículas de oro fluían más allá de la zona del anticuerpo de captura. Las pruebas arrojaron resultados positivos.
La prueba de flujo lateral con el ensayo de hCG de Kestrel y el control de kit. Los anticuerpos de captura anti-hCG de cabra se secaron sobre pequeños trozos de WDMSM y la prueba fue positiva. Los anticuerpos de captura anti-ratón de cabra se secaron sobre pequeños trozos de WDMSM y la prueba también fue positiva. Los trozos de WDMSM recubiertos con anticuerpos de captura se adhirieron en secuencia a trozos de WDMSM más grandes que actuaron como zona de recepción de muestras y zona absorbente para simular una disposición tradicional de un dispositivo de flujo lateral. Las muestras que incluían el control positivo de hCG mostraron que la zona del anticuerpo de captura de hCG se volvió positiva. Esto demuestra que los anticuerpos son funcionales.
A continuación, se probó el rendimiento de los anticuerpos secos (sobre el WDMSM) usando las siguientes composiciones o formulaciones:
• Conjugado de oro (Kestrel, OD10, 6ug/ml, lote 033115) mezclado con 5 % de sacarosa y 5 % de trehalosa • Solución de sacarosa al 5 % y trehalosa al 5 %, más la adición de oro conjugado (Kestrel, OD10, 6ug/ml, lote 033115)
• Conjugado de oro (Kestrel, OD10, 6ug/ml, lote 033115) seguido de la adición de una solución de sacarosa al 5 % y trehalosa al 5 %
• Conjugado de oro (Kestrel, OD10, 6ug/ml, lote 033115) mezclado con sacarosa al 10 %
• 10 % de sacarosa seguido la adición de conjugado de oro (Kestrel, OD10, 6ug/ml, lote 033115)
• Conjugado de oro (Kestrel, OD10, 6ug/ml, lote 033115) seguido de la adición de sacarosa al 10 %
• Conjugado de oro (Kestrel, OD10, 6ug/ml, lote 033115) mezclado con sacarosa al 20 %
• 20 % de sacarosa seguido la adición de conjugado de oro (Kestrel, OD10, 6ug/ml, lote 033115)
• Conjugado de oro (Kestrel, OD10, 6ug/ml, lote 033115) seguido de la adición de sacarosa al 20 %
Cada uno de los reactivos se secó en un dispositivo de prueba compuesto por WDMSM antes de realizar más pruebas. Se añadió agua al dispositivo para movilizar los reactivos.
Se descubrió que se libera más conjugado de oro con un 20 % de sacarosa en el dispositivo de prueba que conjugado de oro con sacarosa al 10 % o sacarosa al 5 % y trehalosa al 5 %. También se descubrió que al menos algunos de los anticuerpos en el conjugado de oro conservan su forma y funcionalidad después de secarse con un 20 % de sacarosa. El anticuerpo anti-ratón de cabra fue capaz de detectar los anticuerpos de ratón conjugados con las partículas de oro en el conjugado de oro secado con sacarosa al 20 %. La muestra de control negativo no capturó ningún conjugado de oro liberado. El WDMSM por sí solo no captura el conjugado de oro liberado. El cambio de color en el WDMSM recubierto muestra que los anticuerpos anti-ratón de cabra se unen al WDMSM y capturan el conjugado de oro a medida que fluye a través del dispositivo. Este experimento demuestra, por ejemplo, la funcionalidad del conjugado de oro secado con azúcar. Podrían incorporarse granos de látex o nanoesferas de celulosa en lugar de o además del material marcador de oro.
Los ejemplos anteriores se incluyen solo con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la divulgación. Es posible realizar muchas variantes de los métodos, sistemas y dispositivos descritos con anterioridad. Dado que las modificaciones y variantes de los ejemplos descritos anteriormente serán evidentes para las personas expertas en esta materia, se pretende que esta invención se vea limitada únicamente por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Una persona experta en la materia apreciará otras características y ventajas de los métodos, sistemas y dispositivos
divulgados por la presente y basados en las realizaciones descritas con anterioridad. Por consiguiente, los métodos, sistemas y dispositivos divulgados por la presente no deben limitarse a lo que se ha mostrado y descrito específicamente, exceptuando lo que se indica en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (8)
1. Un método para fabricar un dispositivo de diagnóstico de flujo axial dispersable en agua, comprendiendo el dispositivo una tira reactiva situada en contacto con un soporte, en donde tanto la tira reactiva como el soporte se componen de un material dispersable en agua, comprendiendo el método:
- proporcionar una sola capa de matriz no tejida para usarla como matriz, o laminar juntas dos o más capas de matriz para crear una banda que conforme una matriz;
- conformar uno o más canales que dirigirán el flujo de líquido sobre o por dentro de la matriz;
- dispensar uno o más reactivos, anticuerpos o analitos químicos de diagnóstico en la matriz con al menos una de una forma líquida, una forma sólida o una forma de gel, o una combinación de dos o más de estas formas;
- curar la matriz con un dispositivo de curado; y
- seccionar la matriz en una pluralidad de secciones de matriz individuales para separar, segmentar y/o dar forma a la matriz continua y convertirla en una pluralidad de dispositivos de secciones de matriz individuales, matrices de dispositivo, tiras reactivas u otras secciones individuales del dispositivo.
2. El método de la reivindicación 1, que comprende además aplicar un recubrimiento al reactivo después de la aplicación del reactivo.
3. El método de la reivindicación 2, en donde el recubrimiento incluye un recubrimiento que no es de nitrocelulosa.
4. El método de la reivindicación 1, en donde el curado se realiza en un horno de secado.
5. El método de la reivindicación 1, en donde los reactivos se aplican utilizando un proceso de dosificación sin contacto.
6. El método de la reivindicación 5, en donde el proceso de dosificación sin contacto comprende la dosificación de solenoide accionada por bomba sin contacto, dosificación mediante aerógrafo, impresión por inyección de tinta o recubrimiento por pulverización.
7. El método de cualquier reivindicación anterior, en donde al menos un reactivo es un reactivo de captura inmovilizado configurado para unirse a un analito de interés.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además colocar y sellar una sección de matriz individual dentro de una bolsa.
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