ES2951664T3 - Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos - Google Patents

Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos Download PDF

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Boyd Harrison
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Jean-Cosme Dodart
Francesco Salituro
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Abstract

Los compuestos se proporcionan según la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Z es un grupo de fórmula (i), (ii), (iii), (iv) o (v), y en la que L1, L2, L3, X1, X2, Y, Rz4, Rz5, Rz6, n, R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R6a, R6b, R7a, R7b, R11a, R11b, R14, R17, R19, R20, R23a, R23b y R24 son como se definen en el presente documento, y sus composiciones farmacéuticas. Se contempla que los compuestos de la presente invención son útiles para la prevención y el tratamiento de una variedad de afecciones relacionadas con el SNC en mamíferos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos
Antecedentes
La excitabilidad cerebral se define como el nivel de alerta de un animal, un espectro que va desde el coma hasta las convulsiones y está regulado por diversos neurotransmisores. En general, los neurotransmisores son responsables de regular la conductancia de los iones a través de las membranas neuronales. En reposo, la membrana neuronal posee un potencial (o voltaje de membrana) de aproximadamente -70 mV, el interior de la célula es negativo con respecto al exterior de la célula. El potencial (voltaje) es el resultado del equilibrio de iones (K+, Na+, Cl-, aniones orgánicos) a través de la membrana semipermeable neuronal. Los neurotransmisores se almacenan en vesículas presinápticas y se liberan como el resultado de potenciales de acción neuronales. Cuando se libera en la hendidura sináptica, un transmisor químico excitador tal como la acetilcolina causará la despolarización de la membrana (cambio de potencial de -70 mV a -50 mV). Este efecto está mediado por receptores nicotínicos postsinápticos que son estimulados por la acetilcolina para aumentar la permeabilidad de la membrana a los iones Na+. El potencial de membrana reducido estimula la excitabilidad neuronal en forma de un potencial de acción postsináptico.
Los receptores NMDA están altamente expresados en el SNC e intervienen en la transmisión sináptica excitatoria y la plasticidad sináptica, así como en la excitotoxicidad. Estos receptores son canales iónicos dependientes de ligando que admiten Ca2+ después de la unión del glutamato y la glicina, y son fundamentales para la neurotransmisión excitadora y la función normal del SNC. Los receptores NMDA son complejos heteroméricos compuestos por las subunidades NR1, NR2 y/o NR3, y poseen diferentes sitios de reconocimiento para ligandos exógenos y endógenos. Estos sitios de reconocimiento incluyen sitios de unión para glicina y agonistas y moduladores de glutamato. Los moduladores positivos pueden ser útiles como agentes terapéuticos con posibles usos clínicos como potenciadores cognitivos y en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en que la transmisión glutamatérgica está reducida o es defectuosa (ver, por ejemplo, Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318 a 10325).
Se ha demostrado que los esteroides neuroactivos tales como el sulfato de pregnenolona (PS) ejercen efectos moduladores directos sobre diversos tipos de receptores neurotransmisores, tales como los receptores GABAA, glicina, AMPA-kainato y NMDA. Los receptores NMDA son modulados positivamente por la PS; sin embargo, el grado de modulación varía considerablemente.
Además de la PS, se ha demostrado que otros esteroides 3β-hidroxi potencian los receptores NMDA (véase, por ejemplo, Paul et al., J. Pharm. and Exp. Ther. 1994, 271, 677 a 682). Recientemente, se ha descrito un derivado esteroide de 3β-hidroxi-ergost-5-eno (1) como modulador positivo del NMDA (NR1a/NR2A). Se descubrió que el compuesto (1) (también denominado Org-1) modula selectivamente el NMDA sobre el GABAA (véase, por ejemplo, Madau et al., Programa Núm.613.2/B87.2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009; Connick et al., Programa Núm. 613.1/B86. 2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009).
Figure imgf000002_0001
Se necesitan esteroides neuroactivos nuevos y mejorados que modulen la excitabilidad cerebral para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con el SNC. Los compuestos, composiciones y procedimientos descritos en la presente memoria están dirigidos hacia este fin.
Sumario de la invención
Los nuevos 3-α y 3β-hidroxi esteroides descritos en la presente memoria son moduladores potenciales de los receptores NMDA y, por lo tanto, son útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de afecciones relacionadas con el SNC, que incluyen, entre otras, la esquizofrenia, la depresión, el trastorno bipolar (por ejemplo, I y/o II), trastorno esquizoafectivo, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos de la personalidad, psicosis, trastornos compulsivos, trastorno de estrés postraumático (TEPT), trastorno del espectro autista (TEA), distimia (depresión leve), trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dolor (por ejemplo, un síndrome o trastorno doloroso), trastornos del sueño, trastornos de la memoria, demencia, enfermedad de Alzheimer, un trastorno convulsivo ((por ejemplo, epilepsia), lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, trastornos adictivos (por ejemplo, adicción a opiáceos, cocaína y/o alcohol), autismo, enfermedad de Huntington, insomnio, enfermedad de Parkinson, síndromes de abstinencia o tinnitus. Se espera que estos compuestos muestren una potencia in vivo, propiedades farmacocinéticas (PK), biodisponibilidad oral, formulabilidad, estabilidad y/o seguridad. En un aspecto, en la presente memoria se proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula (I-a1):
Figure imgf000003_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo;
en la que:
Z es un grupo de la fórmula (iv), o (v):
Figure imgf000003_0002
Y es -O-;
L3 es un alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, un heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, R3b es hidrógeno;
R3a es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada caso de R2, R11ay R11b es independientemente hidrógeno o -ORB1, en la que RB1 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o R11a y R11b se unen para formar un grupo oxo (=O);
R6a es hidrógeno, halo o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada caso de RZ5 es independientemente hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; y
cada caso de RZ6 es independientemente hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RZ6 se unen para formar un anillo carbocíclico C3-6.
En ciertas realizaciones, Z es un grupo de la fórmula:
Figure imgf000003_0003
En ciertas realizaciones, L3 es un grupo de la fórmula:
Figure imgf000003_0004
en la que p es 1, 2 o 3; y cada caso de RZ7 y RZ8 es, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, o -ORZ5.
En ciertas realizaciones, L3 es un grupo de la fórmula:
Figure imgf000004_0001
En ciertas realizaciones, Y es -O- y L3 es un grupo alquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6.
En ciertas realizaciones, el grupo
Figure imgf000004_0002
es de la fórmula:
Figure imgf000005_0001
En ciertas realizaciones, Z es de la fórmula
Figure imgf000005_0002
En ciertas realizaciones, Y es -O- y L3 es un alquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6.
En ciertas realizaciones, el grupo
Figure imgf000005_0003
es de la fórmula:
Figure imgf000006_0002
En ciertas realizaciones, R11b es hidrógeno o -ORB1, y R11a es hidrógeno.
En otro aspecto, en la presente memoria se proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula (I-e):
Figure imgf000006_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos:
en el que:
L3 es un alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, un alquenileno C2-C6 sustituido o no sustituido, un alquinileno C2-C6 sustituido o no sustituido, un heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, un heteroalquenileno C2-C6 sustituido o no sustituido, o un heteroalquinileno C2-C6 sustituido o no sustituido;
R3a es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada caso de R2, R11ay R11b es independientemente hidrógeno o -ORB1, en la que RB1 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o R11a y R11b se unen para formar un grupo oxo (=O);
cada uno de R6a y R6b es independientemente hidrógeno, halo, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, y ------representa un enlace simple o doble, a condición de que si está presente un enlace doble, entonces uno de R6a o R6b está ausente, y a condición de que si está presente un enlace simple, entonces el hidrógeno en C5 está en la posición alfa o beta;
R19 es hidrógeno o -CH3; y
cada caso de RZ6 es independientemente hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RZ6 se unen para formar un anillo carbocíclico C3-6.
En ciertas realizaciones, L3 es un grupo C1-C6 alquileno o heteroalquileno.
En ciertas realizaciones, ------ representa un enlace doble.
En ciertas realizaciones, R19 es -CH3.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula:
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula:
Figure imgf000011_0002
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula:
Figure imgf000011_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y un portador aceptable para uso farmacéutico. En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente invención o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo se proporciona en una cantidad efectiva para uso terapéutico. En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente invención se proporciona en una cantidad efectiva para uso profiláctico.
En ciertos aspectos, se proporciona una cantidad efectiva para uso profiláctico o terapéutico de un compuesto de la presente invención, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en un procedimiento para prevenir, tratar, mejorar o controlar una enfermedad o afección.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar (I y II), trastorno esquizoafectivo, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos de la personalidad, psicosis, trastornos compulsivos, trastorno de estrés postraumático (TEPT), trastorno del espectro autista (TEA), distimia (depresión leve), trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), todos los síndromes y trastornos del dolor, trastornos del sueño, trastornos de la memoria y demencia, incluida la enfermedad de Alzheimer, epilepsia y cualquier trastorno convulsivo, lesión cerebral traumática (LCT), accidente cerebrovascular, trastornos adictivos, incluidos los opiáceos y la cocaína y el alcohol, autismo, enfermedad de Huntington, insomnio, enfermedad de Parkinson, síndromes de abstinencia o tinnitus.
Otros objetos y ventajas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la Descripción Detallada, los Ejemplos y las Reivindicaciones que siguen.
Definiciones
Definiciones químicas
Las definiciones de los grupos funcionales específicos y los términos químicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ma ed., contraportada y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe allí. Además, los principios generales de la química orgánica, así como unidades estructurales funcionales específicos y reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry, 5ta Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3ra Edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden comprender uno o más centros asimétricos y, de este modo, pueden existir en diversas formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente memoria pueden estar en forma de un enantiómero, diastereoisómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, que incluyen mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros se pueden aislar de las mezclas por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos se pueden preparar por síntesis asimétrica. Véanse, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención abarca además los compuestos descritos en la presente memoria como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros, y alternativamente, como mezclas de varios isómeros. Cuando se lista un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, “alquilo C1-6” pretende abarcar, alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 y C5-6.
Se pretende que los siguientes términos tengan los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención. Cuando se describe la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y procedimientos de uso de tales compuestos y composiciones, los siguientes términos, si están presentes, tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. También se debe entender que, cuando se describe en la presente memoria, cualquiera de las moléculas definidas a continuación puede ser sustituida con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir dichas moléculas sustituidas dentro de su ámbito de aplicación, como se establece a continuación. Salvo que se indique lo contrario, el término “sustituido” se debe definir como se indica a continuación. Además, se debe entender que los términos “grupos” y “radicales” se pueden considerar intercambiables cuando se usan en la presente memoria. Los artículos “un” y “una” se pueden usar en la presente memoria para referirse a uno o a más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, “un análogo” significa un análogo o más de un análogo.
El término “alquilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (“alquilo C1-20”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono (“alquilo C1-12”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono (“alquilo C1-10”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono (“alquilo C1-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono (“alquilo C1-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono (“alquilo C1-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono (“alquilo C1-6”, también denominado en la presente memoria como “alquilo inferior”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono (“alquilo C1-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono (“alquilo C1-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono (“alquilo C1-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono (“alquilo C1-2”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono (“alquilo C1”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono (“alquilo C2-6”). Los ejemplos de grupos alquilo C1-6 son el metilo (C1), el etilo (C2), el n-propilo (C3), el isopropilo (C3), el n-butilo (C4), el terc-butilo (C4), el sec-butilo (C4), el isobutilo (C4), el n-pentilo (C5), el 3-pentanilo (C5), el amilo (C5), el neopentilo (C5), el 3-metil-2-butanilo (C5), el amilo terciario (C5) y el n-hexilo (C6). Otros ejemplos de grupos alquilos son el n-heptilo (C7), el n-octilo (C8) y similares. Salvo que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquilo está de manera independiente, opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “alquilo no sustituido”) o sustituido (un “alquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes; por ejemplo, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 no sustituido (por ejemplo, -CH3). En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C1-10 sustituido. Las abreviaturas comunes de alquilo incluyen Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), o i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
Como se usa en la presente memoria, “alquileno”, “alquenileno” y “alquinileno” se refieren a un radical divalente de un grupo alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente. Cuando se proporciona un intervalo o número de carbonos para un grupo particular de “alquileno”, “alquenileno” y “alquinileno”, se entiende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena divalente de carbono lineal. Los grupos “alquileno”, “alquenileno” y “alquinileno” pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes como se describe en la presente memoria.
“Alquileno” se refiere a un grupo alquilo en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos alquileno no sustituido incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) y similares. Los ejemplos de grupos alquileno sustituido, por ejemplo, sustituido con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen pero no se limitan a, metileno sustituido (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etileno sustituido (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), propileno sustituido (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-) y similares.
“Alquenilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces dobles carbono-carbono y ningún enlace triple (“alquenilo C2-20”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a10 átomos de carbono (“alquenilo C2-10”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a9 átomos de carbono (“alquenilo C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a8 átomos de carbono (“alquenilo C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a7 átomos de carbono (“alquenilo C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a6 átomos de carbono (“alquenilo C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a5 átomos de carbono (“alquenilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a4 átomos de carbono (“alquenilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a3 átomos de carbono (“alquenilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono (“alquenilo C2”). Los uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en el 2-butenilo) o terminales (tal como en el 1-butenilo). Los ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen el etenilo (C2), el 1-propenilo (C3), el 2-propenilo (C3), el 1-butenilo (C4), el 2-butenilo (C4), el butadienilo (C4), y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 se incluyen los grupos alquenilo C2-4 antes mencionados, así como el pentenilo (C5), el pentadienilo (C5), el hexenilo (C6) y otros similares. Otros ejemplos de alquenilo son el heptenilo (C7), el octenilo (C8), el octatrienilo (C8) y similares. Salvo que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquenilo está de manera independiente, opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “alquenilo no sustituido”) o sustituido (un “alquenilo sustituido”) con uno o más sustituyentes por ejemplo, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C2-10 sustituido.
“Alquenileno” se refiere a un grupo alquenilo en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede estar sustituido o no sustituido. Los ejemplos de grupos alquenileno divalentes no sustituidos incluyen, pero no se limitan a, etenileno (-CH=CH-) y propenileno (por ejemplo, -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-). Los ejemplos de grupos alquenileno sustituidos, por ejemplo, sustituidos con uno o más grupos alquil (metilo), incluyen, pero no se limitan a, etileno sustituido (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), propileno sustituido (por ejemplo, -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-), y similares.
El término “alquinilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces triples carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 enlaces triples carbonocarbono), y opcionalmente uno o más enlaces dobles carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 enlaces dobles carbono-carbono) (“alquinilo C2-20”). Un grupo alquinilo que tiene uno o más enlaces triples y uno o más enlaces dobles también se denomina grupo “ene-yeno”. En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono (“alquinilo C2-10”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono (“alquinilo C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono (“alquinilo C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono (“alquinilo C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono (“alquinilo C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono (“alquinilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono (“alquinilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono (“alquinilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono (“alquinilo C2”). Los uno o más triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tales como en el 2-butinilo) o terminales (tales como en el 1-butinilo). Los ejemplos de grupos alquinilo C2-4 incluyen, sin limitación, etilo (C2), 1-propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1-butinilo (C4), 2-butilo (C4), y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 se incluyen los grupos alquinilo C2-4 antes mencionados, así como el pentilo (C5), el hexinilo (C6) y otros similares. Otros ejemplos de alquilos son el heptinilo (C7), el octinilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquinilo está de manera independiente, opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “alquinilo no sustituido”) o sustituido (un “alquinilo sustituido”) con uno o más sustituyentes; por ejemplo, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C2-10 sustituido.
“Alquinileno” se refiere a un grupo alquinilo lineal en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede estar sustituido o no sustituido. Los ejemplos de grupos alquinileno divalentes incluyen, pero no se limitan a, etinileno sustituido o no sustituido, propinileno sustituido o no sustituido, y similares.
El término “heteroalquilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, que además comprende 1 o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo) dentro de la cadena principal, en la que el uno o más heteroátomos se inserta entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono principal y/o uno o más heteroátomos se inserta entre un átomo de carbono y la molécula principal, es decir, entre el punto de unión. En ciertas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquilo C1-10”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 9 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquilo C1-9”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquilo C1-8”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquilo C1-7”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos (“heteroalquilo C1-6”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos (“heteroalquilo C1-5”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos (“heteroalquilo C1-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo (“heteroalquilo C1-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo (“heteroalquilo C1-2”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo (“heteroalquilo C1”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos (“heteroalquilo C2-6”). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquilo está independientemente no sustituido (un “heteroalquilo no sustituido”) o sustituido (un “heteroalquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 sustituido.
El término “heteroalquenilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquenilo, como se define en la presente memoria, que además comprende uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo) en el que el uno o más heteroátomos se inserta entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono principal y/o uno o más heteroátomos se inserta entre un átomo de carbono y la molécula principal, es decir, entre el punto de unión. En ciertas realizaciones, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, al menos un enlace doble, y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquenilo C2-10”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono al menos un enlace doble, y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquenilo C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono, al menos un enlace doble, y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquenilo C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono, al menos un enlace doble, y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquenilo C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un enlace doble y 1, 2 o 3 heteroátomos (“heteroalquenilo C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono, al menos un enlace doble, y 1 o 2 heteroátomos (“heteroalquenilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono, al menos un enlace doble y 1 o 2 heteroátomos (“heteroalquenilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 3 átomos de carbono, al menos un enlace doble y 1 heteroátomo (“heteroalquenilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un enlace doble, y 1 o 2 heteroátomos (“heteroalquenilo C2-6”). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquenilo está independientemente no sustituido (un “heteroalquenilo no sustituido”) o sustituido (un “heteroalquenilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-10 sustituido.
El término “heteroalquinilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquinilo, como se define en la presente memoria, que además comprende uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo) en el que el uno o más heteroátomos se inserta entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono principal y/o uno o más heteroátomos se inserta entre un átomo de carbono y la molécula principal, es decir, entre el punto de unión. En ciertas realizaciones, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, al menos un enlace triple, y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquinilo C2-10”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono, al menos un enlace triple, y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquinilo C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono, al menos un enlace triple, y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquinilo C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono, al menos un enlace triple, y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquinilo C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un enlace triple y 1, 2 o 3 heteroátomos (“heteroalquinilo C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono, al menos un enlace triple, y 1 o 2 heteroátomos (“heteroalquinilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono, al menos un enlace triple y 1 o 2 heteroátomos (“heteroalquinilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 3 átomos de carbono, al menos un enlace triple y 1 heteroátomo (“heteroalquinilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un enlace triple, y 1 o 2 heteroátomos (“heteroalquinilo C2-6”). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquinilo está independientemente no sustituido (un “heteroalquinilo no sustituido”) o sustituido (un “heteroalquinilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-10 sustituido.
Como se usa en la presente memoria, “alquileno”, “alquenileno”, “alquinileno”, “heteroalquileno”, “heteroalquenileno” y “heteroalquinileno” se refieren a un radical divalente de un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo respectivamente. Cuando se proporciona un intervalo o número de carbonos para un grupo particular de “alquileno”, “alquenileno”, “alquinileno”, “heteroalquileno”, “heteroalquenileno” o “heteroalquinileno”, se entiende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena de carbono divalente lineal. Los grupos “alquileno”, “alquenileno”, “alquinileno”, “heteroalquileno”, “heteroalquenileno” y “heteroalquinileno” pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes como se describe en la presente memoria.
“Arilo” se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones π compartidos en una matriz cíclica), que tiene de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillo aromático carbono en el anillo (“arilo C6-14”). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono en el anillo (“arilo C6”; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tienen diez átomos de carbono en el anillo (“arilo C10”; por ejemplo, naftilo, tales como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en el anillo (“arilo C14”; por ejemplo, antracilo). El término “arilo” también incluye sistemas de anillo en los que el anillo de arilo, como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el radical o punto de unión está en el anillo de arilo y, en tales casos, el número de átomos de carbono continúa designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillo arilo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados del acetileno, el acenaftileno, el acefenantileno, el antraceno, el azuleno, el benceno, el criseno, el coroneno, el fluoranteno, el fluoreno, el hexaceno, el hexafeno, el hexaleno, el as-indaceno, el s-indaceno, el indano, el indeno, el naftaleno, el octaceno, el octafeno, el octaleno, el ovaleno, el penta-2,4-dieno, el pentaceno, el pentaleno, el pentafeno, el perileno, el fenaleno, el fenantreno, el piceno, el pleiadeno, el pirantreno, el rubiceno, el trifenileno y el trinaftaleno. Entre los grupos arílicos se incluyen el fenilo, el naftilo, el indenilo y el tetrahidro-naftilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo arilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “arilo no sustituido”) o sustituido (un “arilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C6-14 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C6-14 sustituido.
En ciertas realizaciones, un grupo arilo sustituido con uno o más de los grupos seleccionados de halo, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C8 y amino.
Los ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen los siguientes
Figure imgf000015_0001
en los que uno de R56 y R57 puede ser hidrógeno y al menos uno de R56 y R57 se selecciona cada uno independientemente de alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, heterociclilo de 4 a 10 miembros, alcanoilo, alcoxi C1-C8, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, COOalquilo, COOarilo, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alquilo, SOalquilo, SO2alquilo, Sarilo, SOarilo, SO2arilo; o R56 y R57 pueden estar unidos para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S. R60 y R61 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10, arilo C6-C10 sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido.
Otros grupos arilo representativos que tienen un grupo heterociclilo fusionado incluyen los siguientes:
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en los que cada W se selecciona de C(R66)2, NR66, O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, NR66, O y S; y R66 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
“Arilo fusionado” se refiere a un arilo que tiene dos de sus carbonos del anillo en común con un segundo anillo arilo o heteroarilo o con un anillo carbociclilo o heterociclilo.
“Aralquilo” es un subconjunto de alquilo y arilo, como se define en la presente memoria, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido, sustituido por un grupo arilo opcionalmente sustituido.
“Heteroarilo” se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros (por ejemplo, que tiene 6 o 10 electrones π compartidos en una matriz cíclica) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en los que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5 a 10 miembros”). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, de acuerdo con lo que permita la valencia. Los sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término “heteroarilo” incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de unión está en el anillo heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heteroarilo. El término “heteroarilo” también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión se encuentra en el anillo arilo o heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema de anillos fusionados (arilo/heteroarilo). En los grupos heteroarilos bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares) el punto de unión puede estar en cualquiera de los dos anillos, es decir, en el anillo que contiene un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o en el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de anillo de 1 a 4 proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5 a 10 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de anillo de 1 a 4 proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5 a 8 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos de anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5 a 6 miembros”). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroarilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “heteroarilo no sustituido”) o sustituido (un “heteroarilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5 a 14 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido.
Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el pirrolilo, el furanilo y el tiofenilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazolilo, el oxadiazolilo y el tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, el tetrazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el piridinilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el piridazinilo, el pirimidinilo y el pirazinilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazinilo y el tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo ejemplares de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, el indolilo, el isoindolilo, el indazolilo, el bencotriazolilo, el benzotiofenilo, el isobenzotiofenilo, el benzofuranilo, el benzoisofuranilo, el bencimidazolilo, el benzoxazolilo, el benzisoxazolilo, el benzoxadiazolilo, el benztiazolilo, el benzisotiazolilo, el benztiadiazolilo, el indolizinilo y el purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
Los ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes:
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en los que cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR65, O y S; y R65 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
“Heteroaralquilo” es un subconjunto de alquilo y heteroarilo, como se define en la presente memoria, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido, sustituido por un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los términos “carbociclilo” o “carbocíclico” se refieren a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C3-10”) y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C3-6”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C3-8”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C3-8”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C5-10”). Los grupos carbociclilo C3-6 ejemplares incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6) y similares. Los grupos carbocílicos C3-8 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbocílicos C3-6 antes mencionados, así como el cicloheptilo (C7), el cicloheptenilo (C7), el cicloheptadienilo (C7), el cicloheptatrienilo (C7), el ciclooctilo (C8), el ciclooctenilo (C8), el biciclo[2,2,1]heptanilo (C7), el biciclo[2,2,2]octanilo (C8), y similares. Los grupos carbociclilo C3-10 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-8 mencionados anteriormente, así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidro-1H-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (C10), espiro[4.5]decanilo (C10), y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico (“carbociclilo monocíclico”) o contiene un sistema de anillos fusionados, con puente o espiro, tal como un sistema bicíclico (“carbociclilo bicíclico”) y puede estar saturado o ser parcialmente insaturado. El término “carbocíclico” también incluye sistemas de anillos en los que el anillo carbocíclico, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión está en el anillo carbocíclico, y en tales casos, el número de carbonos sigue designando el número de carbonos del sistema de anillos carbocíclicos. Salvo que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo carbociclilo está de manera independiente, opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “carbociclilo no sustituido”) o sustituido (un “carbociclilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es carbociclilo C3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 sustituido.
En algunas realizaciones, el “carbociclilo” es un grupo monocíclico y saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (“cicloalquilo C3-10”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (“cicloalquilo C3-8”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (“cicloalquilo C3-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo (“cicloalquilo C5-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo (“cicloalquilo C5-10”). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 incluyen ciclopentilo (C5) y ciclohexilo (C5). Los ejemplos de grupos cicloalquilos C3-6 incluyen los grupos cicloalquilos C5-6 antes mencionados, así como el ciclopropilo (C3) y el ciclobutilo (C4). Los ejemplos de grupos cicloalquilos C3-8 incluyen los grupos cicloalquilos C3-6 antes mencionados, así como el cicloheptilo (C7) y el ciclooctilo (C8). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo cicloalquilo es independientemente no sustituido (un “cicloalquilo no sustituido”) o sustituido (un “cicloalquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 sustituido.
“Heterociclilo” o “heterocíclico” se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio (“heterociclilo de 3 a 10 miembros”). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, de acuerdo con lo que permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico (“heterociclilo monocíclico”) o un sistema de anillos fusionados, con puentes o espirales, tal como un sistema bicíclico (“heterociclilo bicíclico”), y puede estar saturado o ser parcialmente insaturado. Los sistemas de anillos bicíclicos heterociclicos pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término “heterociclilo” también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión está en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente, es decir, no sustituido (un “heterociclilo no sustituido”) o sustituido (un “heterociclilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo 3 a 10 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio (“heterociclilo de 5 a 10 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5 a 8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heterociclilo de 5 a 8 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5 a 6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en la que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (“heterociclilo de 5 a 6 miembros”). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5 a 6 miembros tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5 a 6 miembros tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5 a 6 miembros tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los grupos heterocíclicos de 3 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 4 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el tetrahidrofuranilo, el dihidrofuranilo, el tetrahidrotiofenilo, el dihidrotiofenilo, el pirrolidinilo, el dihidropirrolilo y la pirrolil-2,5-diona. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el dioxolanilo, el oxasulfuranilo, el disulfuranilo y la oxazolidina-2-ona. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazolinilo, el oxadiazolinilo y el tiadiazolinilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el piperidinilo, el tetrahidropiridinilo, el dihidropiridinilo y el tianilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el piperazinilo, el morfolinilo, el ditianilo, el dioxanilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazinanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el azepanilo, el oxepanilo y el tiepanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 8 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el azocanilo, el oxecanilo y el tiocanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros fusionados a un anillo de arilo C6 (también denominados en la presente memoria como anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, el indolinilo, el isoindolinilo, el dihidrobenzofuranoilo, el dihidrobenzotienilo, el benzoxazolinonilo y similares. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 6 miembros fusionados a un anillo de arilo (también denominados en la presente memoria como anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
Se muestran ejemplos particulares de grupos heterociclilo en los siguientes ejemplos ilustrativos:
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en los que cada W se selecciona de CR67, C (R67)2, NR67, O y S; y cada Y se selecciona de NR67, O y S; y R67 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros. Estos anillos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo (carbamoilo o amido), aminocarbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, ceto, nitro, tiol, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O)2-alquilo y -S(O)2-arilo. Los grupos sustituyentes incluyen carbonilo o tiocarbonilo que proporcionan, por ejemplo, derivados de lactama y urea.
“Hetero” cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido reemplazados por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Se puede aplicar hetero a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, tales como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo, heterociclilo, arilo, por ejemplo, heteroarilo, cicloalquenilo, por ejemplo, cicloheteroalquenilo y similares, que tiene de 1 a 5, y particularmente de 1 a 3 heteroátomos.
“Acilo” se refiere a un radical -C(O)R20, en el que R20 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, como se define en la presente memoria. “Alcanoílo” es un grupo acilo en el que R20 es un grupo diferente a hidrógeno. Los grupos acilo representativos incluyen, pero sin limitación, formilo (-CHO), acetilo (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo (-C(=O)Ph), bencilcarbonilo (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), -C(O)-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -C(O)-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 4. En ciertas realizaciones, R21 es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi.
“Acilamino” se refiere a un radical -NR22C(O)R23, en la que cada caso de R22 y R23 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, como se define en la presente memoria, o R22 es un grupo protector de amino. Los ejemplos de grupos “acilamino” incluyen, pero sin limitación, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino, benzoilamino y bencilcarbonilamino. Los grupos “acilamino” ejemplares particulares son -NR24C(O)-alquilo C1-C8, -NR24C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), -NR24C(O)-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -NR24C(O)-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -NR24C(O)-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en los que t es un entero de 0 a 4, y cada R24 representa independientemente H o alquilo C1-C8. En ciertas realizaciones, R25 es H, alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalcoxi o hidroxi C1-C4 no sustituido; y R26 es H, alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalcoxi o hidroxilo C1-C4 no sustituido; a condición de que al menos uno de R25 y R26 sea diferente de H.
“Aciloxi” se refiere a un radical -OC(O) R27, en el que R27 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo y bencilcarbonilo. En ciertas realizaciones, R28 es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalcoxi o hidroxi C1-C4 no sustituido. “Alcoxi” se refiere al grupo -OR29 en el que R29 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Los grupos alcoxi particulares son metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Los grupos alcoxi particulares son alcoxi inferiores, es decir, con entre 1 y 6 átomos de carbono. Otros grupos alcoxi particulares tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
En ciertas realizaciones, R29 es un grupo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, en particular 1 sustituyente, seleccionado del grupo que consiste en amino amino sustituido, arilo C6-C10, ariloxi, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, halógeno, heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquilo-S(O)-, arilo-S(O)-, alquilo-S(O)2- y arilo-S(O)2-. Los ejemplos de grupos 'alcoxi sustituidos' incluyen, pero sin limitación, -O-(CH2)t(arilo C6-C10), -O-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -O-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -O-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 4 y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente, puede estar sustituido por sí mismo con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi. Los grupos 'alcoxi sustituidos' ejemplares, particulares son -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CH2OH y -OCH2CH2NMe2. “Amino” se refiere al radical -NH2.
“Amino sustituido” se refiere a un grupo amino de la fórmula -N(R38)2 en el que R38 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo protector de amino, en el que al menos uno de R38 no es un hidrógeno. En ciertas realizaciones, cada R38 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 o cicloalquilo C3-C10; o alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquenilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquinilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi o -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) o -(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en el que t es un número entero entre 0 y 8, cada uno de los cuales está sustituido por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi; o ambos grupos R38 se unen para formar un grupo alquileno.
Los ejemplos de grupos “amino sustituidos” incluyen, pero no se limitan a, -NR39-alquilo C1-C8, -NR39-(CH2)t(arilo C6-C10), -NR39-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -NR39-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -NR39-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 4, por ejemplo 1 o 2, cada R39 representa independientemente H o alquilo C1-C8; y cualquier grupo alquilo presente, ellos mismos pueden estar sustituidos por halo, amino o hidroxi sustituido o no sustituido; y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente, ellos mismos pueden estar sustituidos por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi. Para evitar dudas, la expresión 'amino sustituido' incluye los grupos alquilamino, alquilamino sustituido, alquilarilamino, alquilarilamino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, dialquilamino y dialquilamino sustituido como se define a continuación. El amino sustituido abarca tanto los grupos amino monosustituidos como los grupos amino disustituidos.
“Azido” se refiere al radical -N3.
“Carbamoílo” o “amido” se refiere al radical -C(O)NH2.
“Carbamoilo sustituido” o “amido sustituido” se refiere al radical -C(O)N(R62)2 en el que cada R62 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector amino, en el que al menos uno de R62 no es un hidrógeno. En ciertas realizaciones, R62 se selecciona de H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10, aralquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y heteroaralquilo; o alquilo C1-C8 sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10, aralquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalcoxi o hidroxi C1-C4 no sustituido; a condición de que al menos un R62 sea diferente de H.
Grupos “carbamoilo sustituidos” ejemplares incluyen, pero no se limitan a, -C(O)NR64-alquilo C1-C8, -C(O)NR64-(CH2)t(arilo C6-C10), -C(O)N64-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)NR64-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y C(O)NR64-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en los que t es un entero de 0 a 4, cada R64 representa independientemente H o alquilo C1-C8 y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente, puede estar sustituido por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi o hidroxi C1-C4 no sustituido.
“Carboxi” se refiere al radical -C(O)OH.
“Ciano” se refiere al radical -CN.
“Halo” o “halógeno” se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). En ciertas realizaciones, el grupo halo es ya sea flúor o cloro.
“Hidroxi” se refiere al radical -OH.
“Nitro” se refiere al radical -NO2.
“Cicloalquilalquilo” se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo cicloalquilo. Los grupos cicloalquilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclooctilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo y ciclooctiletilo, y similares.
El término “heterociclilo” se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido por un grupo heterociclilo. Los grupos heterociclilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidiniletilo, piperaziniletilo, morfoliniletilo y similares.
“Cicloalquenilo” se refiere a un grupo carbociclilo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y que tiene un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados, que incluyen sistemas de anillos fusionados y puenteados y que tienen al menos uno y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Tales grupos cicloalquenilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo único tales como ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclopropenilo y similares.
“Cicloalquenilo fusionado” se refiere a un cicloalquenilo que tiene dos de sus átomos de carbono en el anillo en común con un segundo anillo alifático o aromático y que tiene su insaturación olefínica localizada para impartir aromaticidad al anillo de cicloalquenilo.
“Etenilo” se refiere a -(C=C)- sustituido o no sustituido.
“Etileno” se refiere a -(C-C)- sustituido o no sustituido.
“Etinilo” se refiere a -(C≡C)-.
Por grupo “heterociclilo que contiene nitrógeno” se entiende un grupo cíclico no aromático de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, pero sin limitación, morfolina, piperidina (por ejemplo. 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquil piperazinas tales como la N-metil piperazina. Los ejemplos particulares incluyen azetidina, piperidona y piperazona.
El término “tioketo” se refiere al grupo =S.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, como se define en la presente memoria, están opcionalmente sustituidos (por ejemplo, grupo alquilo “sustituido” o “no sustituido”, alquenilo “sustituido” o “no sustituido”, alquinilo “sustituido” o “no sustituido”, carbociclilo “sustituido” o “no sustituido”, heterociclilo “sustituido” o “no sustituido”, arilo “sustituido” o “no sustituido” arilo o heteroarilo “sustituido” o “no sustituido”). En general, el término “sustituido”, ya sea si está precedido por el término “opcionalmente” o no, significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno) se reemplaza con un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente que tras la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no sufre una transformación espontánea tal como por reorganización, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique de otro modo, un grupo “sustituido” tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. El término “sustituido” se contempla para incluir la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria que da lugar a la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de estas combinaciones a fin de llegar a un compuesto estable. A efectos de esta invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en la presente memoria que satisfaga las valencias de los heteroátomos y resulte en la formación de una fracción estable.
Los sustituyentes de átomos de carbono a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, halógeno, - CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, - N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, - OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, - C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, - NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, - Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, - OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, - OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, - OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, en la que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4, o 5 grupos de Rdd;
o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono se reemplazan con el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb o =NORcc;
cada caso de Raa se selecciona, de forma independiente, de alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros o dos grupos Raa se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3 a 14 miembros o de heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada caso de Rbb se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3 a 14 miembros o de heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada caso de Rcc se selecciona, independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Rcc se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 miembros heterociclilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos de Rdd;
cada caso de Rdd se selecciona, independientemente entre halógeno, -CN, -NO2, -N3, - SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X- -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, - SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, - OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, - NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, - P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg o dos sustituyentes Rdd geminales se pueden unir para formar =O o =S; cada caso de Ree se selecciona, independientemente de alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 3 a 10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg;
cada caso de Rff se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros o dos grupos Rff se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3 a 14 miembros o de heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg; y
cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -Oalquilo C1-6, -ON(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)3 +X-, -NH(alquilo C1-6)2 +X-, -NH2(alquilo C1-6)+X-, -NH3 +X-, -N(Oalquilo C1-6)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C1-6), -NH(OH), -SH, -Salquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6), -C(=O)(alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -OC(=O)(alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1-6), -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo C1-6)2, -OC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)C(=O)(alquilo C1-6), -NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquilo C1-6), -OC(=NH)(alquilo C1-6), -OC(=NH)Oalquilo C1-6, -C(=NH)N(alquilo C1-6)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo C1-6)2, -OC(NH)NH(alquilo C1-6), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH2, -SO2alquilo C1-6, -SO2Oalquilo C1-6, -OSO2alquilo C1-6, -SOalquilo C1-6, -Si(alquilo C1-6)3, -OSi(alquilo C1-6)3 -C(=S)N(alquilo C1-6)2, C(=S)NH(alquilo C1-6), C(=S)NH2, -C(=O)S(alquilo C1-6), -C(=S)Salquilo C1-6, -SC(=S)Salquilo C1-6, -P(=O)2(alquilo C1-6), -P(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(Oalquilo C1-6)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros; o dos sustituyentes Rgg germinales se pueden unir para formar =O o =S; en la que X- es un contraión.
Un “contraión” o “contraión aniónico” es un grupo cargado negativamente asociado con un grupo amino cuaternario catiónico a fin de mantener la neutralidad electrónica. Los contraiones ejemplares incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, iones sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, 10-canforsulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ácido naftaleno-1-sulfónico-5-sulfonato, ácido etan-1-sulfónico-2-sulfonato, y similares) e iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).
Los átomos de nitrógeno pueden ser sustituidos o no sustituidos de acuerdo con lo permitido por la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primario, secundario, terciario y cuaternario. Los ejemplos de sustituyentes de átomos de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)R3a, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo 5 a 14 miembros, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se han definido anteriormente.
En ciertas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de nitrógeno es un grupo protector de amino (también referido en la presente memoria como un grupo protector de nitrógeno). Los grupos protectores de amino incluyen, pero sin limitación, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)ORaa, - C(=O)N(Rcc)2, -S(=O)2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y grupos heteroarilo de 5 a 14 miembros, en la que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en la que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se definen en la presente memoria. Los grupos protectores de amino son muy conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3ra edición, John Wiley & Sons, 1999.
Por ejemplo, los grupos amino protectores tales como grupos amida ( por ejemplo -C(=O)Raa) incluyen, pero no se limitan a, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, benzamida, pfenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (N'-ditiobenciloxiacilamino)acetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(ofenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinamida, derivado de N-acetilmetionina, o-nitrobenzamida y o-(benzoiloximetil)benzamida.
Los grupos amino protectores tales como los grupos carbamato ( por ejemplo -C(=O)ORaa) incluyen, pero no se limitan a, carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metil carbamato (DBD-Tmoc), 4-metoxifenacil carbamato (Phenoc), 2,2,2-tricloroetil carbamato (Troc), 2-trimetilsililetil carbamato (Teoc), 2-feniletil carbamato (hZ), 1-(1-adamantil)-1-metiletil carbamato (Adpoc), 1,1-dimetil-2-haloetil carbamato, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetil carbamato (DB-t-BOC), 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetil carbamato (TCBOC), 1-metil-1-(4-bifenilil)etil carbamato (Bpoc), 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletil carbamato (t Bumeoc), 2-(2'- y 4'-piridil)carbamato de etilo (Pyoc), 2-(N,N-dicciclohexilcarboxamido)carbamato de etilo, carbamato de t-butilo (BOC), carbamato de 1-adamantilo (Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de alilo (Alloc), carbamato de 1-isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de cinamilo (Coc), carbamato de 4-nitrocinamilo (Noc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de N-hidroxipiperidinilo, carbamato de alquilditio, carbamato de bencilo (Cbz), p-metoxibencilcarbamato (Moz), pnitobencilcarbamato, p-bromobencilcarbamato, p-clorobencilcarbamato, 2,4-diclorobencilcarbamato, 4-metilsulfinilbencilcarbamato (Msz), 9-antrilmetilcarbamato, difenilmetilcarbamato, 2-metiltioetilcarbamato, 2-metilsulfonilletilcarbamato, 2-(p-toluenosulfonil)etil carbamato, [2-(1,3-ditianil)]metilcarbamato (Dmoc), 4-metiltiofenilcarbamato (Mtpc), 2,4-dimetiltiofenilcarbamato (Bmpc), 2-fosfonoetilcarbamato (Peoc), 2-trifenilfosfonoisopropilcarbamato (Ppoc), 1,1-dimetil-2-cianoetil carbamato, m-cloro-p-aciloxibencilcarbamato, p-(dihidroxiboril)bencil carbamato, 5-benzisoxazolilmetil carbamato, 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetil carbamato (Tcroc), m-nitrofenilcarbamato, 3,5-dimetoxibencil carbamato, o-nitrobencilcarbamato, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencil carbamato, fenil(o-nitrofenil)metil carbamato, t-amilcarbamato, S-benciltiocarbamato, p-cianobencilcarbamato, ciclobutilcarbamato, ciclohexilcarbamato, ciclopentilocarbamato, ciclopropilmetilcarbamato, p-decloxibencilcarbamato, 2,2-dimetoxiacilvinilcarbamato, carbamato de o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo, carbamato de 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, carbamato de 1,1-dimetilpropinilo, carbamato de di(2-piridil)metilo, carbamato de 2-furanilmetilo, carbamato de 2-yodoetilo, carbamato de isobornilo, carbamato de isobutilo, carbamato de isonicotinilo, carbamato de p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, carbamato de 1-metilciclobutilo, carbamato de 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropilmetilcarbamato, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilcarbamato, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilcarbamato, 1-metil-1-feniletilcarbamato, 1-metil-1-(4-piridil)etil carbamato, fenil carbamato, p-(fenilazo)bencil carbamato, 2,4,6-tri-t-butilfenil carbamato, 4-(trimetilamonio)bencil carbamato y 2,4,6-trimetilbencil carbamato.
Los grupos amino protectores tales como los grupos sulfonamida (por ejemplo -S(=O)2Raa) incluyen, pero no se limitan a, p-toluenosulfonamida (Ts), bencenosulfonamida, 2,3,6, -trimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencenosulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencenosulfonamida (Mte), 4-metoxibencenosulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbencenosulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcromo-6-sulfonamida (Pmc), metanosulfonamida (Ms), β-trimetilsililletanosulfonamida (SES), 9-antracenosulfonamida, 4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)bencenosulfonamida (DNMBS), bencilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida y fenacilsulfonamida.
Otros grupos amino protectores incluyen, entre otros, el derivado fenotiazinil-(10)-acilo, el derivado N'-ptoluenesulfonilaminoacilo, el derivado N'-fenilaminotioacilo, el derivado N-benzoilfenilalanilo, el derivado N-acetilmetionina, la 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-ditiasuccinimida (Dts), N-2,3-difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-1,1,4,4-tetrametildisililaciociclopentano aducto (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona, 3,5-dinitro-4-piridona 1-sustituida, N-metilamina, N-alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N-3-acetoxipropilamina, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-piroolin-3-il)amina, sales de amonio cuaternario, N-bencilamina, N-di(4-metoxifenil)metilamina, N-5-dibenzoosuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina(a (PhF), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilamina, N-ferrocenilmetilamino (Fcm), N-2-picolilamino N'-óxido, N-1,1-dimetiltiometilenamina, N-bencilideneamina, N-p-metoxibencilideneamina, N-difenilmetilenamina, N-[(2-piridil)mesitil]metilenamina, N-(N',N'-dimetilaminometilen)amina, N,N'-isopropilidendiamina, N-p-nitrobencilideneamina, N-salicilideneamina, N-5-clorosalicilideneamina, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilamina, N-ciclohexilideneamina, N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenil)amina, derivado N-borano, derivado N-ácido difenilborínico, N-[fenil(pentaacilcromo- o tungsteno)acil]amina, quelato de N-cobre, quelato de N-cinc, N-nitroamina, N-nitrosoamina, N-óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), dialquilfosforamidatos, fosforamidato de dibencilo, fosforamidato de difenilo, bencenosulfenamida, o-nitrobencenosulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobencenosulfenamida, pentaclorobencenosulfenamida, 2-nitro-4-metoxibencenosulfenamida, trifenilmetilsulfenamida y 3-nitropiridinosulfenamida (Npys).
En ciertas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de oxígeno es un grupo protector de oxígeno (también denominado como un grupo protector de hidroxilo). Los grupos protectores de oxígeno incluyen, pero sin limitación, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 y -P(=O)(NRbb)2, en la que Raa, Rbb y Rcc son como se definen en la presente memoria. Los grupos protectores de oxígeno son muy conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3ra edición, John Wiley & Sons, 1999.
Los grupos protectores de oxígeno ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guayacol-metilo (GUM), t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo S, S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-il (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencil (Bn), p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, 3-metil-2-picolil N-óxido, difenilmetilo, p,p'-dinitrobencilhidrilo, 5-dibenzoosuberilo, trifenilmetilo, α-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenociloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4”-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4”-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4”-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-il)bis(4',4”-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzodisulfuran-2-ilo, benzoisotiazolil S,S-dioxido, trimetilsililil (TMS), trietilsililil (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS), tribencilsililo,tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), t-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato (levulinoillditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), alquilmetilcarbonato, 9-fluorenilmetilcarbonato (Fmoc), alquil etil carbonato, alquil 2,2,2-tricloroetil carbonato (Troc), 2-(trimetilsilil)etil carbonato (TMSEC), 2-(fenilsulfonil) etil carbonato (Psec), 2-(trifenilfosfono) etil carbonato (Peoc), alquil isobutil carbonato, alquil vinil carbonato alquil alil carbonato, alquil p-nitrofenil carbonato, alquil bencil carbonato, alquil p-metoxibencilcarbonato, alquil 3,4-dimetoxibencil carbonato, alquil o-nitrobencilcarbonato, alquil p-nitrobencilcarbonato, alquil S-benciltiocarbonato, 4-etoxi-1-naptil carbonato, metil ditiocarbonato, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, α-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfonotiol, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato (Ts).
En ciertas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de azufre es un grupo protector de azufre (también denominado como un grupo protector de tiol). Los grupos protectores de oxígeno incluyen, pero sin limitación, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 y -P(=O)(NRbb)2, en la que Raa, Rbb y Rcc son como se definen en la presente memoria. Los grupos protectores de azufre son muy conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3ra edición, John Wiley & Sons, 1999.
“Compuestos de la presente invención”, y expresiones equivalentes, se entiende que abarcan los compuestos descritos en la presente memoria, en particular los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas en la presente memoria mencionadas y/o descritas, expresión que incluye los profármacos, las sales aceptables para uso farmacéutico y los solvatos, por ejemplo, hidratos, cuando el contexto lo permita. Del mismo modo, la referencia a productos intermedios, se reivindiquen o no, abarca sus sales y solvatos, a condición de que el contexto lo permita. Estos y otros sustituyentes ejemplares se describen con más detalle en la Descripción Detallada, los Ejemplos y las Reivindicaciones. No se pretende que la invención esté limitada de ninguna manera por la lista de sustituyentes a modo de ejemplo anterior.
Otras definiciones
“Aceptable para uso farmacéutico” significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países que no sean los Estados Unidos, o que esté incluido en la Farmacopea de los EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente, en seres humanos.
“Sal aceptable para uso farmacéutico” se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es aceptable para uso farmacéutico y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. En particular, dichas sales no son tóxicas y pueden ser sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos y sales de adición de bases. Específicamente, dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Las sales además incluyen, solo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. El término “catión aceptable para uso farmacéutico” se refiere a un contraión catiónico aceptable de un grupo funcional ácido. Dichos cationes están ejemplificados por cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares (véase, por ejemplo, Berge, et al., J. Pharm. Sci.66(1): 1 a 79 (Ene. “77).
“Vehículo aceptable para uso farmacéutico” se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el que se administra un compuesto de la invención.
“Grupo metabólicamente escindible aceptable para uso farmacéutico” se refiere a un grupo que se escinde in vivo para dar lugar a la molécula madre de la Fórmula estructural indicada en la presente memoria . Los ejemplos de grupos metabólicamente escindibles incluyen los radicales -COR, -COOR, -CONRR y -CH2OR, en los que R se selecciona independientemente en cada ocurrencia de alquilo, trialquilsililo, arilo carbocíclico o arilo carbocíclico sustituido con uno o más de alquilo, halógeno, hidroxi o alcoxi. Los ejemplos específicos de grupos metabólicamente escindibles representativos incluyen los grupos acetilo, metoxicarbonilo, benzoilo, metoximetilo y trimetilsililo.
Por “profármacos” se entienden los compuestos, incluidos los derivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos escindibles y se convierten por solvólisis o en condiciones fisiológicas en compuestos de la invención farmacéuticamente activos in vivo. Tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados de ésteres de colina y similares, ésteres de N-alquilmorfolina y similares. Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en su forma ácida como en su forma derivada ácida, pero en la forma sensible al ácido suele ofrecer ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en el organismo mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, págs.7 a 9, 21 a 24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácidos muy conocidos por los profesionales de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del ácido parental con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido parental con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos de ácido, o anhídridos mixtos. Ésteres alifáticos o aromáticos simples, amidas y anhídridos derivados de grupos ácidos colgantes en los compuestos de esta invención son profármacos particulares. En algunos casos es deseable preparar profármacos de tipo éster doble, tales como ésteres (aciloxi)alquílicos o ((alcoxicarbonil)oxi)alquilésteres. En particular, los ésteres de alquilo C1 a C8, de alquenilo C2-C8, de alquinilo C2-C8, de arilo, de arilo sustituido C7-C12 y de arilalquilo C7-C12 de los compuestos de la invención.
“Solvato” se refiere a formas del compuesto que están asociadas con un disolvente o agua (también denominado como un “hidrato”), normalmente por medio de una reacción de solvólisis. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. Los disolventes convencionales incluyen agua, etanol, ácido acético y similares. Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, en forma cristalina y pueden estar solvatados o hidratados. Los solvatos adecuados incluyen solvatos aceptables para uso farmacéutico, tales como hidratos, y además incluyen tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos. En determinados casos, el solvato se podrá aislar, por ejemplo, cuando se incorporen una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. “Solvato” engloba tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.
Un “sujeto” al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, seres humanos (es decir, un hombre o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un individuo pediátrico (por ejemplo, un bebé, un niño, un adolescente) o un individuo adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor)) y/o un animal no humano, por ejemplo, un mamífero tal como los primates (por ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus), ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En ciertas realizaciones, el individuo es un ser humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Los términos “humano”, “paciente” y “sujeto” se usan indistintamente en la presente memoria.
Por “cantidad efectiva” se entiende la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar o prevenir una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento o prevención. La “cantidad efectiva” puede variar en función del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar. Una “cantidad efectiva para uso terapéutico” se refiere a la cantidad efectiva para el tratamiento terapéutico. Una “cantidad efectiva para uso profiláctico” se refiere a la cantidad efectiva para el tratamiento profiláctico.
“Prevenir” o “prevención” o “tratamiento profiláctico” se refiere a una reducción del riesgo de adquirir o desarrollar una enfermedad o trastorno ( es decir, hacer que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto que aún no ha sido expuesto a un agente causante de la enfermedad, o predispuesto a la enfermedad antes de la aparición de la misma.
El término “profilaxis” está relacionado con “prevención” y se refiere a una medida o procedimiento cuyo propósito es prevenir, más que tratar o curar una enfermedad. Los ejemplos no limitativos de medidas profilácticas pueden ser la administración de vacunas; la administración de heparina de bajo peso molecular a pacientes hospitalizados con riesgo de trombosis debido, por ejemplo, a la inmovilización; y la administración de un agente antipalúdico tal como la cloroquina, antes de una visita a una región geográfica donde la malaria es endémica o el riesgo de contraer malaria es elevado.
“Tratar” o “tratamiento” o “tratamiento terapéutico” de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener la enfermedad o reducir la manifestación, extensión o gravedad de al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, “tratar” o “tratamiento” se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser perceptible por el sujeto. En otra realización, “tratar” o “tratamiento” se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma perceptible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambos. En otra realización, “tratar” o “tratamiento” se refiere a ralentizar la progresión de la enfermedad.
Como se usa en la presente memoria, el término “variante isotópica” se refiere a un compuesto que contiene proporciones no naturales de isótopos en uno o más de los átomos que constituyen dicho compuesto. Por ejemplo, una “variante isotópica” de un compuesto puede contener uno o más isótopos no radiactivos, tales como, por ejemplo, deuterio (2H o D), carbono-13 (13C), nitrógeno-15 (15N) o similares. Se entenderá que, en un compuesto en el que se lleva a cabo dicha sustitución isotópica, los siguientes átomos, cuando están presentes, pueden variar, de forma que, por ejemplo, cualquier hidrógeno puede ser 2H/D, cualquier carbono puede ser 13C, o cualquier nitrógeno puede ser 15N, y que la presencia y ubicación de dichos átomos se puede determinar dentro del conocimiento de la técnica. Asimismo, la invención puede incluir la preparación de variantes isotópicas con radioisótopos, en el caso, por ejemplo, en el que los compuestos resultantes se puedan usar para estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios fáciles de detección. Además, se pueden preparar compuestos que estén sustituidos con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O, y 13N, y serían útiles en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Se pretende que todas las variantes isotópicas de los compuestos proporcionados en la presente memoria, radiactivas o no, estén englobadas dentro del alcance de la invención.
También se debe entender que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o secuencia de los enlaces de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan “isómeros”. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan “estereoisómeros”.
Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan “diastereómeros” y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan “enantiómeros”. Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación S de Rand de Cahn y Prelog, o por la manera en la que la molécula rota el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria (es decir, como isómeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se denomina “mezcla racémica”.
“Tautómeros” se refiere a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular, y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Por lo tanto, dos estructuras pueden estar en equilibrio por medio del movimiento de electrones π y un átomo (normalmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente por medio del tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci y nitro del fenilnitrometano, que igualmente se forman por medio del tratamiento con ácido o base. Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para lograr la reactividad química y la actividad biológica óptimas de un compuesto de interés.
Como se usa en la presente memoria, un compuesto enantiomérico puro está sustancialmente libre de otros enantiómeros o estereoisómeros del compuesto (es decir, en exceso enantiomérico). En otras palabras, una forma “S” del compuesto está sustancialmente libre de la forma “R” del compuesto y es, por lo tanto, en exceso enantiomérico de la forma “R”. El término “enantioméricamente puro” o “enantiómero puro” denota que el compuesto comprende más del 75% en peso, más del 80% en peso, más del 85% en peso, más del 90% en peso, más del 91% en peso, más del 92% en peso, más del 93% en peso, más del 94% en peso, más del 95% en peso, más del 96% en peso, más del 97% en peso, más del 98% en peso, más del 98,5% en peso, más del 99% en peso, más del 99,2% en peso, más del 99,5% en peso, más del 99,6% en peso, más del 99,7% en peso, más del 99,8% en peso o más del 99,9% en peso, del enantiómero. En ciertas realizaciones, los pesos se basan en el peso total de todos los enantiómeros o estereoisómeros del compuesto.
Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique lo contrario, el término “compuesto R enantioméricamente puro” se refiere a al menos aproximadamente el 80% en peso del compuesto R y a lo sumo aproximadamente el 20% en peso del compuesto S, al menos aproximadamente el 90% en peso del compuesto R y a lo sumo aproximadamente el 10% en peso del compuesto S, al menos aproximadamente el 95% en peso del compuesto R y a lo sumo aproximadamente el 5% en peso del compuesto S, al menos aproximadamente el 99% en peso del compuesto R y a lo sumo aproximadamente el 1% en peso del compuesto S, al menos aproximadamente el 99,9% en peso del compuesto R y como máximo un 0,1% en peso del compuesto S. En ciertas realizaciones, los pesos se basan en el peso total del compuesto.
Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique lo contrario, el término “compuesto S enantioméricamente puro” o “compuesto S” se refiere a al menos aproximadamente el 80% en peso del compuesto S y a lo sumo aproximadamente el 20% en peso del compuesto R, al menos aproximadamente el 90% en peso del compuesto S y a lo sumo aproximadamente el 10% en peso del compuesto R, al menos aproximadamente el 95% en peso del compuesto S y a lo sumo aproximadamente el 5% en peso del compuesto R, al menos aproximadamente el 99% en peso del compuesto S y a lo sumo aproximadamente el 1% en peso del compuesto R o al menos aproximadamente el 99,9% en peso del compuesto S y como máximo un 0,1% en peso del compuesto R. En ciertas realizaciones, los pesos se basan en el peso total del compuesto.
En las composiciones proporcionadas en la presente memoria, un compuesto enantioméricamente puro o una sal, solvato, hidrato o profármaco aceptable para uso farmacéutico del mismo puede estar presente con otros ingredientes activos o inactivos. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto R enantioméricamente puro puede comprender, por ejemplo, aproximadamente un 90% de excipiente y aproximadamente un 10% de compuesto R enantioméricamente puro. En ciertas realizaciones, el compuesto R enantioméricamente puro en dichas composiciones puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente un 95% en peso del compuesto R y como máximo aproximadamente un 5% en peso del compuesto S, por peso total del compuesto. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto S enantioméricamente puro puede comprender, por ejemplo, aproximadamente un 90% de excipiente y aproximadamente un 10% de compuesto S enantioméricamente puro. En ciertas realizaciones, el compuesto S enantioméricamente puro en dichas composiciones puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente un 95% en peso del compuesto S y como máximo aproximadamente un 5% en peso del compuesto R, por peso total del compuesto. En ciertas realizaciones, el ingrediente activo se puede formular con poco o ningún excipiente o portador.
Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos se pueden producir como estereoisómeros (R)- o (S)- individuales o como mezclas de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones pretende incluir tanto los enantiómeros individuales como las mezclas, racémicas o no, de los mismos. Los procedimientos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son muy conocidos en la técnica.
Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica reconocerán que el número máximo de heteroátomos en un anillo heterocíclico estable y químicamente viable, ya sea aromático o no aromático, viene determinado por el tamaño del anillo, el grado de insaturación y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico puede tener de uno a cuatro heteroátomos a condición de que el anillo heteroaromático sea químicamente factible y estable.
Descripción detallada de ciertas realizaciones de la invención
En ciertos aspectos, en la presente memoria se proporcionan compuestos 3-α y 3β-hidroxi esteroides como moduladores del receptor NMDA y, por lo tanto, útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de afecciones del SNC, entre ellas, esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar (por ejemplo, I y/o II), trastorno esquizoafectivo, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos de la personalidad, psicosis, trastornos compulsivos, trastorno por estrés postraumático (TEPT), trastorno del espectro autista (TEA), distimia (depresión leve), trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dolor (por ejemplo, un síndrome o trastorno doloroso), trastornos del sueño, trastornos de la memoria, demencia, enfermedad de Alzheimer, un trastorno convulsivo (por ejemplo, epilepsia), lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, trastornos adictivos (por ejemplo, adicción a opiáceos, cocaína y/o alcohol), autismo, enfermedad de Huntington, insomnio, enfermedad de Parkinson, síndromes de abstinencia o tinnitus. Se espera que estos compuestos muestren una potencia in vivo, propiedades farmacocinéticas (PK), biodisponibilidad oral, formulabilidad, estabilidad y/o seguridad mejorada.
Compuestos
En un aspecto, en la presente memoria se proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula (I-a1):
Figure imgf000028_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo;
en la que:
Z es un grupo de la fórmula (iv), o (v):
Figure imgf000028_0002
Y es -O-;
L3 es un alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, o un heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; cada caso de R2, R11ay R11b es independientemente hidrógeno o -ORB1, en la que RB1 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o R11a y R11b se unen para formar un grupo oxo (=O);
R3a es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
R3b es hidrógeno;
R6a es hidrógeno, halo o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada caso de RZ5 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido; y
cada caso de RZ6 es independientemente hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RZ6 se unen para formar un anillo carbocíclico C3-6.
Varias realizaciones de R3a
Como se define generalmente más arriba, R3a es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido. Generalmente se entiende que R3a puede estar en posición alfa (abajo) o beta (arriba). En ciertas realizaciones, R3a es alfa. En ciertas realizaciones, R3a es beta.
En ciertas realizaciones, R3a es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-2 sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6 sustituido o no sustituido. Los grupos R3a alquilo C1-6 ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilo sustituido o no sustituido (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), terc-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5), n-hexilo (C6), alquilo C1-6 sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o más grupos fluoro (por ejemplo, -CF3, -CH2F, -CHF2, difluoroetilo y 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilo), alquilo C1-6 sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más grupos cloro (por ejemplo, -CH2Cl, -CHCl2) y alquilo C1-6 sustituido con grupos alcoxi (por ejemplo, -CH2OCH3 y -CH2OCH2CH3). En ciertas realizaciones, R3a es alquilo sustituido, por ejemplo, R3a es haloalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo. En ciertas realizaciones, R3a es Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo, metoximetilo, metoxietilo o etoximetilo. En ciertas realizaciones, R3a es Me, Et, n-Pr, n-Bu, o i-Bu. En ciertas realizaciones, R3a es metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, metoxietilo o etoxietilo. En ciertas realizaciones, R3a es trifluorometoximetilo. En ciertas realizaciones, R3a es fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo o 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo. En ciertas realizaciones, R3a es trifluorometilo.
Otras realizaciones de R3a, como un alquilo sustituido o no sustituido, se representan a continuación:
Figure imgf000029_0001
en la que cada caso de R3c es hidrógeno, halo, o -ORF1, en la que RF1 es alquilo sustituido o no sustituido; y cada caso de R3d es hidrógeno, halo, o alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido.
En ciertas realizaciones, al menos un R3c es hidrógeno. En ciertas realizaciones, al menos dos R3c son hidrógeno. En ciertas realizaciones, R3c es hidrógeno. En ciertas realizaciones, al menos un R3c es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo). En ciertas realizaciones, al menos dos R3c son halógenos (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo). En ciertas realizaciones, cada R3c es halógeno (por ejemplo, fluoro, para proporcionar el grupo -CF3). En ciertas realizaciones, al menos un R3c es -ORF1 (por ejemplo, OMe u OEt). En ciertas realizaciones, al menos dos R3c son -ORF1 (por ejemplo, OMe u OEt). En ciertas realizaciones, al menos un R3c es hidrógeno, F, -OMe u -OEt. En ciertas realizaciones, uno de los R3c es F, -OMe, u OEt; y el resto son H. En ciertas realizaciones, al menos un R3d es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R2c es hidrógeno. En ciertas realizaciones, al menos un R3d es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo). En ciertas realizaciones, cada R3d es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo). En ciertas realizaciones, cada uno de R3d es alquilo, por ejemplo, cada uno de R2c es Me. En ciertas realizaciones, uno de R3d es alquilo; y el otro es hidrógeno, por ejemplo, uno de R3d es Me; y el otro es hidrógeno. En ciertas realizaciones, uno de los R3d es un carbociclilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo, y el otro es hidrógeno. En ciertas realizaciones, al menos un R3d es hidrógeno, -F, -Br, -Cl, -I, -CH3, -CF3, ciclopropilo o ciclobutilo. En ciertas realizaciones, cada caso de R3d es H. En ciertas realizaciones, cada caso de R3d es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo). En ciertas realizaciones, cada caso de R3d es alquilo, por ejemplo, -CH3, -CF3, -CH2CH2Cl. En ciertas realizaciones, cada caso de R3d es un carbociclilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo. En ciertas realizaciones, R3d es ciclopropilo sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, cada caso de R3d es hidrógeno, -F, -Br, -Cl, -I, -CH3, -CF3, -CH2CH2Cl, ciclopropilo o ciclobutilo. En ciertas realizaciones, R3d es Me o Cl. En ciertas realizaciones, R3d es heterociclilo sustituido o no sustituido.
Varias realizaciones de Z
Z es un grupo de la fórmula (iv), o (v):
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En ciertas realizaciones, L3 es alquileno C1-6 sustituido o no sustituido, por ejemplo, alquileno C 1-2 sustituido o no sustituido, alquileno C2-3 sustituido o no sustituido, alquileno C3-4 sustituido o no sustituido, alquileno C4-5 sustituido o no sustituido, o alquileno C5-6 sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, L3 es alquileno no sustituido o sustituido con halo (por ejemplo, fluoro), alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, y/o -ORZ5.
Además, en ciertas realizaciones, L3 es heteroalquileno C1-6 sustituido o no sustituido, por ejemplo, heteroalquileno C1-2 sustituido o no sustituido, heteroalquileno C2-3 sustituido o no sustituido, heteroalquileno C3-4 sustituido o no sustituido, heteroalquileno C4-5 sustituido o no sustituido, o heteroalquileno C5-6 sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, L3 es heteroalquileno no sustituido o sustituido con halo (por ejemplo, fluoro), alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, y/o -ORZ5.
En cualquiera de los casos anteriores o siguientes, en ciertas realizaciones, al menos un RZ5 es hidrógeno. En cualquiera de los casos anteriores o posteriores, en ciertas realizaciones, al menos un caso de RZ5 es alquilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-2 sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6 sustituido o no sustituido. Los grupos RZ5 alquilo C1-6 ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilo sustituido o no sustituido (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), terc-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), npentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5), n-hexilo (C6), alquilo C1-6 sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o más grupos fluoro ( por ejemplo, -CF3, -CH2F, -CHF2, difluoroetilo y 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilo), alquilo C1-6 sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más grupos cloro (por ejemplo, -CH2Cl, -CHCl2) y alquilo C1-6 sustituido con grupos alcoxi (por ejemplo, -CH2OCH3 y -CH2OCH2CH3).
Además, en cualquiera de los casos anteriores o posteriores, en ciertas realizaciones, cada caso de RZ6 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RZ6 se unen para formar un anillo carbocíclico C3-6.
En ciertas realizaciones, al menos un caso de RZ6 es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, al menos un caso de RZ6 es alquilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C1-2 sustituido o no sustituido, alquilo C2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C3-4 sustituido o no sustituido, alquilo C4-5 sustituido o no sustituido, o alquilo C5-6 sustituido o no sustituido. Los grupos RZ4 alquilo C1-6 ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilo sustituido o no sustituido (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), terc-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5), n-hexilo (C6), alquilo C1-6 sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o más grupos fluoro (por ejemplo, -CF3, -CH2F, -CHF2, difluoroetilo y 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilo), alquilo C1-6 sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más grupos cloro (por ejemplo, -CH2Cl, -CHCl2) y alquilo C1-6 sustituido con grupos alcoxi (por ejemplo, -CH2OCH3 y -CH2OCH2CH3).
En ciertas realizaciones, dos grupos RZ6 se unen para formar un anillo carbocíclico C3-6, por ejemplo, un anillo de ciclopropilo sustituido o no sustituido, de ciclobutilo sustituido o no sustituido, de ciclopentilo sustituido o no sustituido, o de ciclohexilo sustituido o no sustituido.
En la presente memoria se contemplan grupos alquileno L3 específicos. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, L3 es un grupo alquileno de la fórmula:
Figure imgf000030_0001
en la que p es 1, 2 o 3; y cada caso de RZ7 y RZ8 es, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, o -ORZ5. En ciertas realizaciones, p es 1. En ciertas realizaciones, p es 2. En ciertas realizaciones, p es 3. Los grupos alquileno L3 ejemplares incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000031_0001
En ciertas realizaciones, el grupo
Figure imgf000031_0002
en el que Y es -O- y L3 es un grupo alquileno o heteroalquileno, es de la fórmula:
Figure imgf000032_0001
En ciertas realizaciones, el grupo
Figure imgf000032_0002
en el que Y es -O- y L3 es un grupo alquileno o heteroalquileno, es de la fórmula:
Figure imgf000033_0001
Varias realizaciones de R2, R11ay R11b
Como se define generalmente más arriba, cada caso de R2, R11a, y R11b es independientemente H o -ORB1, en la que RB1 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o R11a y R11b se unen para formar un grupo oxo (=O).
En ciertas realizaciones, R2 es H. En ciertas realizaciones, R2 es -ORB1. En ciertas realizaciones, R2 es un grupo no hidrógeno en la posición alfa. En ciertas realizaciones, R2 es un grupo no hidrógeno en la posición beta.
En ciertas realizaciones, cada caso de R11a y R11b es hidrógeno. En ciertas realizaciones, uno de R11a y R11b es hidrógeno. En ciertas realizaciones, uno de R11a y R11b es hidrógeno; y el otro es -ORB1. En ciertas realizaciones, uno de R11a y R11b es H; y el otro es -OH u -OMe,. En ciertas realizaciones, R11b es un grupo no hidrógeno, y R11a es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R11a es un grupo no hidrógeno y R11b es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R11a y R11b juntos forman un grupo oxo.
Varias realizaciones de R6a
Como se define generalmente más arriba, R6a es hidrógeno, halo, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
En ciertas realizaciones, el compuesto es cualquiera de los siguientes compuestos:
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Figure imgf000036_0002
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En ciertas realizaciones, el compuesto es cualquiera de los siguientes compuestos
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En ciertas realizaciones, el compuesto es cualquiera de los siguientes compuestos:
Figure imgf000038_0002
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En ciertas realizaciones, el compuesto es cualquiera de los siguientes compuestos:
Figure imgf000039_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente invención es una sal aceptable para uso farmacéutico.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable para uso farmacéutico y una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran normalmente en forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones se pueden preparar de una manera muy conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
En una realización, con respecto a la composición farmacéutica, el portador es un portador parenteral, oral o tópico. La presente invención también se refiere a un compuesto de la Fórmula (I) o composición farmacéutica del mismo para su uso como fármaco o medicamento.
Generalmente, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en una cantidad efectiva para uso terapéutico. La cantidad del compuesto realmente administrado la determinará típicamente un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración seleccionada, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente, la gravedad de los síntomas del paciente y similares. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden ser administradas por una variedad de vías que incluyen la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía de administración pretendida, los compuestos proporcionados en la presente memoria se formulan preferentemente como composiciones inyectables u orales o como ungüentos, lociones o parches, todos para administración transdérmica.
Las composiciones para la administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o de polvos a granel. Sin embargo, más comúnmente, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitarias para facilitar una dosificación exacta. El término “formas farmacéuticas unitarias” se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitarias típicas incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de las composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto suele ser un componente menor (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o, preferentemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) y el resto son diversos vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para formar la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un portador acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, sabores y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o un saborizante de naranja.
Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como anteriormente, el compuesto activo en tales composiciones es normalmente un componente menor, siendo a menudo de aproximadamente 0,05 a 10% en peso, siendo el resto el portador inyectable y similares.
Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como una pomada o crema tópica que contiene el/los ingrediente/s activo/s, generalmente en una cantidad que oscila entre el 0,01 y el 20% en peso, preferentemente entre el 0,1 y el 20% en peso, preferentemente entre el 0,1 y el 10% en peso, y más preferentemente entre el 0,5 y el 15% en peso. Cuando se formula como un ungüento, los principios activos se combinarán normalmente con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son muy conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica de la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen en el ámbito de aplicación de la presente memoria.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria también se pueden administrar por medio de un dispositivo transdérmico. Por consiguiente, la administración transdérmica se puede llevar a cabo mediante el uso de un parche del tipo de depósito o de membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.
Los componentes descritos anteriormente para las composiciones de administración oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares se establecen en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ma edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Los componentes descritos anteriormente para las composiciones de administración oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares se establecen en la Parte 8 de The Science and Practice of Pharmacy de Remington, 21ra edición, 2005, Editor: Lippincott Williams y Wilkins.
Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Se puede encontrar una descripción de materiales representativos de liberación sostenida en Remington's Pharmaceutical Sciences.
La presente invención también se refiere a las formulaciones aceptables para uso farmacéutico de un compuesto de la presente invención. En una realización, la formulación comprende agua. En otra realización, la formulación comprende un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas más comunes son las α-, β- y γ- que consisten en 6, 7 y 8 unidades de glucosa α-1,4 enlazadas, respectivamente, que opcionalmente comprenden uno o más sustituyentes en las moléculas de azúcar enlazadas, que incluyen, pero no se limitan a, sustituciones metiladas, hidroxialquiladas, aciladas y sulfoalquiladas. En ciertas realizaciones, la ciclodextrina es un éter sulfoalquilo β-ciclodextrina, por ejemplo, el éter sulfobutílico β-ciclodextrina, también conocido como Captisol®. Véase, por ejemplo el documento U.S.
5.376.645. En ciertas realizaciones, la formulación comprende hexapropil-β-ciclodextrina. En una realización más particular, la formulación comprende hexapropil-β-ciclodextrina (10 a 50% en agua).
La presente invención también se refiere a la sal de adición de ácido aceptable para uso farmacéutico de un compuesto de la presente invención. El ácido que se puede usar para preparar la sal aceptable para uso farmacéutico es el que forma una sal de adición de ácido no tóxica, es decir, una sal que contiene aniones farmacológicamente aceptables, tal como el clorhidrato, yodhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, para-toluenosulfonato y similares.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas que se pueden preparar de acuerdo con esta invención. La presente invención, sin embargo, no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Formulación ejemplar 1 - Comprimidos: Un compuesto de la presente invención se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240 a 270 mg (80 a 90 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 2 - Cápsulas: Un compuesto de la presente invención se puede mezclar como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1:1. La mezcla se llena en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo por cápsula).
Formulación ejemplar 3 - Líquido: Un compuesto de la presente invención (125 mg) se puede mezclar con sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg) y la mezcla resultante se puede mezclar, pasar a través de un tamiz US de malla Núm. 10, y posteriormente se mezcla con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (11:89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg), el sabor y el color se diluyen con agua y se añaden con agitación. A continuación, se puede añadir suficiente agua para obtener un volumen total de 5 ml.
Formulación ejemplar 4 - Comprimidos: Un compuesto de la presente invención se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 450 a 900 mg (150 a 300 mg de compuesto activo) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 5 - Inyección: Un compuesto de la presente invención se puede disolver o suspender en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril regulada a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml. Formulación ejemplar 6 - Comprimidos: Un compuesto de la presente invención se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 90 a 150 mg (de 30 a 50 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 7 - Comprimidos: Un compuesto de la presente invención se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 30 a 90 mg (de 10 a 30 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 8 - Comprimidos: Un compuesto de la presente invención se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 0,3 a 30 mg (de 0,1 a 10 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 9 - Comprimidos: Un compuesto de la presente invención se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 150 a 240 mg (de 50 a 80 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 10 - Comprimidos: Un compuesto de la presente invención se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 270 a 450 mg (de 90 a 150 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Los niveles de dosis de inyección varían de aproximadamente 0,1 mg/kg/hora a al menos 10 mg/kg/hora, todos para desde aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente 24 a 96 horas. Además, se puede administrar una inyección en embolada precargada de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más, para conseguir niveles de equilibrio adecuados. La dosis máxima total no se espera que exceda de aproximadamente 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Para la prevención y/o tratamiento de afecciones prolongadas, el régimen de tratamiento habitualmente se extiende durante muchos meses o años, por lo que se prefiere la dosificación oral por comodidad y tolerabilidad del paciente. Con la dosificación oral, una a cinco y especialmente dos a cuatro, y normalmente tres dosis orales por día son regímenes representativos. Mediante el uso de estos patrones de dosificación, cada dosis proporciona desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 20 mg/kg del compuesto en la presente memoria proporcionado, con dosis preferentes que proporcionan cada una desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg, y especialmente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 mg/kg.
Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles en sangre similares o menores a los logrados mediante el uso de dosis de inyección.
Cuando se usa para prevenir la aparición de un trastorno del SNC, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administrarán a un sujeto en riesgo de desarrollar la afección, normalmente con el asesoramiento y bajo la supervisión de un médico, a los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los individuos en riesgo de desarrollar una afección en particular normalmente incluyen los que tienen antecedentes familiares de la afección o los que se han identificado por medio de un análisis o exploración genética como que son particularmente susceptibles a desarrollar la afección.
Compuestos para uso en procedimientos de tratamiento
Estudios anteriores (véase, por ejemplo, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419 a 423 (1987)) demostraron que ciertos esteroides 3α-hidroxilados son órdenes de magnitud más potentes como moduladores del complejo receptor GABA (GRC) que otros habían informado (véase, por ejemplo, Majewska et al., Science 232: 1004 a 1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241: 346 a 353 (1987)). Majewska et al. y Harrison et al. enseñaron que los esteroides 3α-hidroxilados-5-reducidos solo son capaces de niveles mucho más bajos de efectividad. Los datos experimentales in vitro e in vivo han demostrado ahora que la alta potencia de estos esteroides les permite ser terapéuticamente útiles en la modulación de la excitabilidad cerebral a través del GRC (véase, por ejemplo, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419 a 423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(1):65 a 71 (1995)).
También se han preparado diversos esteroides sintéticos como esteroides neuroactivos. Véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos 5.232.917, que desvela compuestos esteroides neuroactivos útiles en el tratamiento de estrés, ansiedad, insomnio, trastornos de ataques y trastornos del estado de ánimo, que son susceptibles a los agentes activos de GRC, tales como la depresión, de una manera terapéuticamente beneficiosa. Adicionalmente, se ha demostrado previamente que estos esteroides interactúan en un sitio único en el GRC que es diferente de otros sitios conocidos de interacción (por ejemplo, barbitúricos, benzodiacepinas y GABA) en los que los efectos terapéuticamente beneficiosos sobre los trastornos por estrés, ansiedad, sueño, del estado de ánimo y trastornos de ataques han sido previamente provocados (véase, por ejemplo, Gee, K.W. y Yamamura, H.I., “Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders,” en Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), págs. 123 a 147; Lloyd, K.G. y Morselli, P.L., “Psychopharmacology of GABAergic Drugs,” in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), págs. 183 a 195; y Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419 a 423 (1987). Estos compuestos son deseables por su duración, potencia y actividad oral (junto con otras formas de administración).
En consecuencia, los compuestos y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria encuentran uso como agentes terapéuticos para prevenir y/o tratar afecciones del SNC en mamíferos, incluidos humanos y mamíferos no humanos. De este modo, y como se define en las reivindicaciones, la presente invención incluye dentro de su ámbito, y se extiende al uso de los compuestos en los procedimientos de tratamiento recitados. Se contempla que los nuevos 3α- y 3β-hidroxi esteroides de la invención pueden actuar como moduladores alostéricos negativos (NAM) del receptor NMDA y, por lo tanto, pueden ser útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de afecciones del SNC.
En un aspecto, los compuestos de la presente invención se contemplan como agentes terapéuticos, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de afecciones del SNC en mamíferos, tales como para su uso en el tratamiento de esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar (por ejemplo, I y/o II), trastorno esquizoafectivo, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos de la personalidad, psicosis, trastornos compulsivos, trastorno por estrés postraumático (TEPT), trastorno del espectro autista (TEA), distimia (depresión leve), trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dolor (por ejemplo, un síndrome o trastorno doloroso), trastornos del sueño, trastornos de la memoria, demencia, enfermedad de Alzheimer, un trastorno convulsivo (por ejemplo, epilepsia), lesión cerebral traumática (LCT), accidente cerebrovascular, trastornos adictivos (por ejemplo, adicción a opiáceos, cocaína y/o alcohol), autismo, enfermedad de Huntington, insomnio, enfermedad de Parkinson, síndromes de abstinencia o tinnitus. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la depresión, la ansiedad, los trastornos del estado de ánimo, los trastornos del sueño, los trastornos de la memoria, las lesiones cerebrales traumáticas, los accidentes cerebrovasculares, la epilepsia y la esquizofrenia.
En aún otro aspecto, proporcionado es el uso de un compuesto de la invención presente como un farmacéutico, por ejemplo, especialmente en el tratamiento o prevención de las condiciones y enfermedades mencionadas.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona una combinación de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacológicamente activo.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden administrar como el único agente activo o se pueden administrar en combinación con otros agentes. La administración en combinación puede proceder por medio de cualquier técnica evidente para los expertos en la técnica, que incluyen, por ejemplo, la administración separada, secuencial, simultánea y alterna.
EJEMPLOS
A fin de que la invención descrita en la presente memoria se comprenda mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en esta solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, composiciones farmacéuticas y procedimientos proporcionados en la presente memoria y no se deben considerar de ninguna manera como limitantes de su alcance.
Materiales y procedimientos
Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles mediante el uso de los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan condiciones de proceso típicas o preferentes (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por los expertos en la técnica por medio de la optimización de rutina.
Además, como será evidente para los expertos en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La selección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para protección y desprotección son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos de protección, así como su introducción y eliminación, se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, Wiley, New York, 1991y las referencias citadas en la misma.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden aislar y purificar por medio de procedimientos estándar conocidos. Tales procedimientos incluyen (pero sin limitación) recristalización, cromatografía en columna o HPLC. Los siguientes esquemas se presentan con detalles en cuanto a la preparación de esteroides neuroactivos representativos que se han enumerado en la presente memoria. Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden preparar a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o disponibles comercialmente por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.
Los compuestos enantioméricamente puros en la presente memoria proporcionados se pueden preparar de acuerdo con cualquier técnica conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar por medio de síntesis quiral o asimétrica a partir de un precursor ópticamente puro adecuado u obtenerse a partir de un racemato por medio de cualquier técnica convencional, por ejemplo, por medio de resolución cromatográfica mediante el uso de una columna quiral, TLC o por medio de la preparación de diastereoisómeros, separación de los mismos y regeneración del enantiómero deseado. Véase, por ejemplo, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, por J. Jacques, A. Collet y S.H. Wilen, (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); S.H. Wilen, A. Collet, y J. Jacques, Tetrahedron, 2725 (1977); E.L. Eliel Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y S.H. Tablas Wilen de agentes de resolución y resoluciones ópticas 268 (E.L. Eliel ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972, Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen y Lewis N. Manda (1994 John Wiley & Sons, Inc.), y Stereoselective Synthesis A Practical Approach, Mihály Nógrádi (1995 VCH Publishers, Inc., NY, NY).
En ciertas realizaciones, un compuesto enantioméricamente puro de la presente invención se puede obtener por reacción del racemato con un ácido o base ópticamente activos adecuados. Los ácidos o bases adecuados incluyen los descritos en Bighley et al., 1995, Salt Forms of Drugs and Adsorption, en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.13, Swarbrick & Boylan, eds., Marcel Dekker, Nueva York; ten Hoeve & H. Wynberg, 1985, Journal of Organic Chemistry 50:4508 a 4514; Dale & Mosher, 1973, J. Am. Chem. Soc. 95:512; y CRC Handbook of Optical Resolution via Diastereomeric Salt Formation, cuyo contenido se incorpora por referencia en su totalidad en la presente memoria.
Los compuestos enantioméricamente puros también se pueden recuperar a partir del diastereómero cristalizado o del licor madre, dependiendo de las propiedades de solubilidad del agente de resolución ácido concreto empleado y del enantiómero ácido concreto usado. La identidad y pureza óptica del compuesto recuperado de este modo se pueden determinar por polarimetría u otros procedimientos analíticos conocidos en la técnica. A continuación, los diasteroisómeros se pueden separar, por ejemplo, por medio de cromatografía o cristalización fraccionada, y el enantiómero deseado se puede regenerar por medio de tratamiento con una base o un ácido adecuados. El otro enantiómero se puede obtener a partir del racemato de manera similar o se puede elaborar a partir de los licores de la primera separación.
En ciertas realizaciones, el compuesto enantioméricamente puro se puede separar del compuesto racémico por medio de cromatografía quiral. Existen diversas columnas quirales y eluyentes para la separación de los enantiómeros, y las condiciones adecuadas para la separación se pueden determinar empíricamente por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Las columnas quirales ejemplares disponibles para su uso en la separación/purificación de los enantiómeros/diastereómeros proporcionados en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ y CHIRALCEL® OK.
Procedimientos sintéticos
Los procesos generales para preparar compuestos de la presente invención se proporcionan como realizaciones adicionales de la invención y se ilustran en los esquemas generalizados 1 a 13 y en los Ejemplos 1 a 36. Donde se indica (*), los ejemplos no se reivindican y se presentan únicamente a título ilustrativo.
A efectos del Esquema 1 a 13, si no está definido:
R' es alquilo;
R23 es R23a o R23b en la que cada caso de R23a y R23b es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo sustituido o no sustituido, o R23a y R23b se unen para formar cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido; X1 es -O-, -S- o -NH-;
L1 se selecciona de un grupo que consiste en un enlace, un alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, un alquenileno C2-C6 sustituido o no sustituido, un alquinileno C2-C6 sustituido o no sustituido, un alquileno C1-C6 hetero sustituido o no sustituido, un alquenileno C2-C6 hetero sustituido o no sustituido, y un alquinileno C2-C6 hetero sustituido o no sustituido;
R 1 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; y
R3a, y R3b, son como se describen en la presente memoria.
Esquema 1. Síntesis de esteroides de 3α-Sustituidos-3β-hidroxi
Figure imgf000044_0001
Esquema 2. Síntesis de esteroides de 3α-Sustituidos-3β-hidroxi
Figure imgf000045_0001
Esquema 3. Síntesis de esteroides de 3β-Amino- y 3β-alquilamino
Figure imgf000045_0002
Esquema 4. Síntesis de sulfatos de esteroides
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Esquema 5. Síntesis de 3β-éster y amida de esteroides
Figure imgf000046_0002
Esquema 6. Síntesis de 3-Oxo de Esteroides
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Esquema 7. Síntesis de esteroides de 21-Heteroaril-3β-hidroxi
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H
Esquema 8. Síntesis de esteroides de 3α-Sustituidos-3β-hidroxi
Figure imgf000048_0001
Esquema 9. Síntesis de esteroides de 3α-Sustituidos-3β-hidroxi
Figure imgf000049_0001
Esquema 10. Síntesis de esteroides de 3α-Sustituidos-3β-hidroxi
Figure imgf000049_0002
Esquema 11. Síntesis de esteroides de 3α-Sustituidos-3β-hidroxi
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Esquema 12. Síntesis de esteroides de 3α-Sustituidos-3β-hidroxi
Figure imgf000050_0002
Esquema 13. Síntesis de esteroides de 3α-Sustituidos-3β-hidroxi
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Ejemplo 1. Preparación del compuesto ST-200-A-001
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Preparación del compuesto 2: A una solución de cetona 1 (50,0 g, 0,17 mol, 1,0 ec.) y etilenglicol (62 ml) en tolueno (600 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico (1,4 g, 7,28 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche con una trampa Dean-Stark. La LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 ml × 2) y salmuera (300 ml × 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener el producto bruto 2 (64,0 g, 100%), que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,35 (d, J=5,6 Hz, 1H), 3,97 a 3,82 (m, 4H), 3,59 a 3,47 (m, 1H), 2,34 a 2,21 (m, 2H), 2,06 a 1,94 (m, 2H), 1,90 a 1,74 (m, 3H), 1,73 a 1,64 (m, 1H), 1,63 a 1,33 (m, 10H), 1,32 a 1,19 (m, 1H), 114 a 1,03 (m, 1H), 1,01 (s, 3H), 0,99 a 0,93 (m, 1H), 0,86 (s, 3H).
Preparación del compuesto 3: A una solución del compuesto 2 (32 g, 96 mmol, 1,0 ec.) en CH2Cl2 seco (1200 ml) se añadió Dess-Martin (81 g, 192 mmol, 2,0 ec.) en porciones a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hs. La TLC (PE:EA = 3:1) mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado/Na2S2O3 = 1:3 (1 L). La fase orgánica se lavó con salmuera (500 ml) y se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó para proporcionar el producto bruto 3 (33,0 g, 100%), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,34 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,77 a 4,00 (m, 4H), 319 a 3,39 (m, 1H), 2,83 (dd, J=16,44, 213 Hz, 1H), 2,38 a 2,59 (m, 1H), 2,21 a 2,37 (m, 1H), 1,95 a 2,09 (m, 3H), 1,54 a 1,73 (m, 4H), 14 a 4 a 1,90 (m, 2H), 1,37 a 1,51 (m, 3H), 1,21 a 1,34 (m, 2H), 119 (s, 3H), 0,98 a 112 (m, 1H), 0,83 a 0,93 (m, 3H).
Preparación de MAD: A una solución del compuesto 5 (96 g, 436 mmol, 1,0 ec.) en tolueno (300 ml) se añadió una solución de AIMe3 (109 ml, 218 mmol, 0,5 ec., 2 M en hexano) a temperatura ambiente durante, en cuyo momento el gas metano se desprendió inmediatamente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se usó como una solución de MAD en tolueno en la siguiente etapa sin purificación alguna.
Preparación del compuesto 4: A una solución de MAD (218 mmol, 2,3 ec., recién preparada) en tolueno (300 ml) se añadió gota a gota una solución del compuesto 4 (33 g, 96 mmol, 1,0 ec.) en tolueno (100 ml) a -78 °C durante un período de 1 hora bajo nitrógeno. A continuación se agitó la mezcla de reacción durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de MeMgBr (205 ml, 288 mmol, 3,0 ec., 1,4 M en tolueno) a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C y se agitó a esta temperatura durante 3 hs. La TLC (PE:EA = 3:1) mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl (200 ml) y se extrajo con EA (150 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por medio de una cromatografía de gel de sílice eluida con PE:EA (15:1) para dar el producto (7,64 g, 22%) como un polvo de color blanco.
RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,75 a 4,04 (m, 4H), 2,42 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,88 a 2,12 (m, 3H), 1,73 a 1,86 (m, 2H), 1,64 a 1,72 (m, 2H), 1,52 a 1,63 (m, 4H), 1,35 a 1,51 (m, 4H), 1,19 a 1,32 (m, 1H), 1,12 a 1,18 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 0,99 a 1,03 (m, 3H), 0,92 a 0,98 (m, 1H), 0,86 (s, 3H).
Compuesto INT A: A una solución del compuesto 4 (6,0 g, 17,3 mmoles, 1 ec.) en THF (200 ml) se añadió una solución de HCl acuoso (35 ml, 1 M), y acetona (35 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (PE:EA = 3:1) indicó que la reacción se había completado. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EA (200 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para dar el producto (5,2 g, 99,2%). RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,27 (d, J=6,8 Hz, 1H), 2,45 a 2,35 (m, 2H), 2,09 a 1,84 (m, 4H), 1,82 a 1,57 (m, 6H), 1,50 a 1,35 (m, 4H), 1,26 a 1,08 (m, 4H), 1,05 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
Compuesto A_001_1: A una solución de PPh3CH3Br (28,3 g, 79,35 mmol) en THF (50 ml), se añadió una solución de t-BuOK (8,96 g, 79,35 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 hora, se añadió gota a gota INT A (4,0 g, 13,22 mmol) disuelto en THF (10 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 hs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con NH4Cl sat., extraído con EA. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna instantánea (PE/EA=15/1) para proporcionar el compuesto A_001_1 (3,2 g, Y= 80%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,32 (d, J=5,2 Hz, 1H), 4,65 a 4,64 (m, 2H), 2,50 a 2,42 (m, 2H), 2,27 a 2,22 (m, 1H), 2,07 a 1,97 (m, 1H), 1,87 a 1,68 (m, 4H), 1,68 a 1,49 (m, 7H), 1,40 a 1,15 (m, 4H), 1,12 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 a 0,96 (m, 1H), 0,80 (s, 3H).
Preparación del compuesto A_001_2: A una solución del compuesto A_001_1 (300 mg, 1,0 mmol, 1,0 ec.) y propiolato de metilo (250 mg, 3,0 mmol, 3,0 ec.) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió gota a gota Et2AlCl (4 ml, 4,0 mmol, 4,0 ec., 1 M en tolueno) con agitación a 25 °C, después la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La TLC (PE/EA= 3/1) indicó que el material de partida se consumió por completo. La solución se lavó con NaHCO3acuoso saturado (5 ml), se secó sobre Na5SO4, y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó por cromatografía de gel de sílice eluida con PE:EA (15:1) para dar el producto deseado (200 mg, 52%) como un polvo de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 7,03 a 6,97 (m, 1H), 5,86 (dd, J1=1,2Hz, J2=15,6Hz, 1H), 5,35 (d, J=1,2Hz, 1H), 5,32 (d, J=5,2Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,87 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,42 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,13 a 1,95 (m, 3H), 2,00 a 1,40 (m, 11H), 1,40 a 1,20 (m, 4H), 1,11 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,90 a 0,82 (m, 3H), 0,78 (s, 3H).
Preparación del compuesto A_001_3: A una solución del compuesto A_001_2 (192 mg, 0,5 mmol, 1,0 ec.) en EA (5 ml) se le añadió Pd/C (5%, 40 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó y se purgó varias veces con H2. A continuación, la mezcla se agitó bajo globo de H2 a 30 °C durante 1 hora. La TLC (PE:EA = 3:1) mostró que la reacción se había completado. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EA (5 ml × 2). Los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad para dar el producto (185 mg, 95%) como un polvo de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,31 (d, J=4,4Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,42 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,35 a 2,28 (m, 2H), 2,02 a 1,92 (m, 2H), 1,90 a 1,60 (m, 6H), 1,55 a 1,30 (m, 6H), 1,30 a 1,13 (m, 5H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,00 a 0,75 (m, 4H), 0,58 (s, 3H).
Preparación del compuesto ST-200-A-001: A una solución del compuesto A_001_3 (150 mg, 0,386 mmol) en THF (5 ml) se añadió MeLi (2 ml, 3,200 mmol, 8,3 ec., 1,6 M en THF) gota a gota a -78 °C bajo nitrógeno. Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó a -40 °C y se agitó durante 1 hora. La TLC (PE:EA = 3:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml), se extrajo con EtOAc (10 ml × 2). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó por cromatografía de gel de sílice eluido con PE:EA (10:1) para dar el producto (91 mg, 60%) como un polvo de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,31 (d, J= 5,6Hz, 1H), 2,43 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,05 a 1,95 (m, 2H), 1,90 a 1,60 (m, 6H), 1,21 (s, 6H), 1,12 (s, 3H), 1,11 a 1,04 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 1,01 a 0,92 (m, 2H), 0,58 (s, 3H). Ejemplo 2. Preparación del compuesto ST-200-A-003
Figure imgf000054_0001
Preparación del compuestoA_003_1: A una solución de Ph3PEtBr (12,25 g, 33,00 mmol, 10,0 ec.) en THF seco (15 ml) se añadió gota a gota una solución de t-BuOK (3,70 g, 33,00 mmol, 10,0 ec.) en THF seco (10 ml) bajo N2 a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hs. A continuación se añadió gota a gota una solución de INT A (1,00 g, 3,31 mmol, 1,0 ec.) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hs. Después se añadió gota a gota una solución de INT A (1,00 g, 3,31 mmol, 1,0 ec.) en THF (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 4 hs. La TLC (PE:EA = 3:1) indicó que el material de partida se había consumido completamente. La reacción se apagó con una solución de NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con EA (30 × 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de gel de sílice (eluyente: PE: EA = 12:1) para dar el producto (900 mg, 90,9%) como un polvo de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,32 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,15 a 5,12 (m, 1H), 2,44 a 2,30 (m, 3H), 2,29 a 2,21 (m, 1H), 2,05 a 1,97 (m, 2H), 1,81 a 1,45 (m, 14H), 1,30 a 1,15 (m, 3 H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,95 a 1,01 (m, 1H), 0,90 (s, 3H).
Preparación del compuesto A_003_2: A una solución del compuesto A_003_1 (1,00 g, 3,20 mmol, 1,0 ec.) y propiolato de metilo (0,67 g, 8,00 mmol, 2,5 ec.) en DCM seco (15 ml) se añadió gota a gota una solución de Et2AlCl (12,8 ml, 12,8 mmol, 4,0 ec., 1 M en tolueno) con agitación a 0 °C. A continuación, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La TLC (PE:EA= 5:1) indicó que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se apagó con una solución saturada de NaHCO3 (30 ml) y se extrajo con DCM (30 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de gel de sílice (eluyente: PE:EA = 10:1) para dar el producto (1,00 g, 78,7%) como un polvo de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 6,97 a 6,91 (m, 1 H) 5,82 (d, J=16 Hz, 1 H), 5,42 a 5,41 (m, 1H), 5,32 (d, J=5,2Hz, 1H), 3,73 (s, 3 H), 3,04 a 3,00 (m, 1 H), 2,43 (d, J=12,8 Hz, 1H), 2,11 a 1,97 (m, 3H), 1,88 a 1,50 (m, 12H), 1,40 a 1,20 (m, 3 H), 1,21 a 1,26 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,78 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Preparación del compuesto A_003_3: A una solución del compuesto A_003_2 (160 mg, 0,40 mmol) en EA (15 ml) se añadió Pd/C (30 mg, 5%). A continuación, la reacción se agitó a 15 psi de H2 a temperatura ambiente durante 2 hs. La TLC (PE/EA=3/1) mostró que el material de partida se consumió por completo. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el producto (150 mg, 92,8%). RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,32 (d, J=5,2Hz, 1H), 3,67 (s, 3 H), 2,48 a 1,96 (m, 7H), 1,90 a 1,62 (m, 5H), 1,60 a 1,55 (m, 7H), 1,11 (s, 3H), 1,03 a 0,99 (m, 3 H), 0,95 a 0,93 (m, 2H), 0,70 a 0,66 (m, 2 H).
Preparación del compuesto ST-200-A-003: A una solución del compuesto A_003_2 (100 mg, 0,25 mmol, 1,0 ec.) en THF seco (1 ml) bajo protección de N2 se añadió gota a gota MeLi (1,56 ml, 2,50 mmol, 1,6 M en THF) a -78 °C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min. La TLC (PE:EA = 3:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con EA (5 ml × 2). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó por cromatografía de gel de sílice eluido con PE:EA (10:1) para dar el producto (45 mg, 45%) como un polvo de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 2,42 (d, J=12Hz, 1 H), 2,02 a 1,98 (m, 3 H), 1,92 a 1,66 (m, 3 H), 1,61 a 1,56 (m, 2 H), 1,55 a 1,54 (m, 2 H), 1,53 a 1,23 (m, 11 H), 1,20 (s, 6 H), 1,10 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,95 a 0,90 (m, 3 H), 0,68 (s, 3 H).
Ejemplo 3. Preparación del compuesto ST-200-A-007
Figure imgf000055_0001
Preparación del compuesto INT E: A una solución de 9-BBN (0,5 M en THF, 133 ml, 66,6 mmol, 10,0 ec.) en baño de hielo, se añadió gota a gota una solución de A_001_1 (2,0 g, 6,66 mmol, 1,0 ec.) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 20 hs. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió una solución acuosa de NaOH al 10% (20 ml) seguido por H2O2 acuoso al 30% (30%, 10 ml). La mezcla se agitó durante 2 hs a 0 °C y posteriormente se extrajo con EA (30 ml× 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por una cromatografía de columna flash eluida por PE/EA (10/1) para dar INT E (1,0 g, 47%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J=5,2Hz, 1H), 3,75 a 3,71 (dd, J1 =10,4Hz, J2 =6,8Hz, 1H), 3,58 a 3,53 (dd, J1 =10,4Hz, J2 =7,6Hz, 1H), 2,43 a 2,41 (d, J=10,4Hz, 1H), 2,02 a 1,96 (m, 2H), 1,91 a 1,75 (m, 3H), 1,72 a 1,44 (m, 10H), 1,33 a 1,20 (m, 5H), 1,18 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,04 a 0,99 (m, 1H), 0,67 (s, 3H).
Preparación del compuesto INT B: A una solución de INT E (100 mg, 0,314 mmol, 1,0 ec.) en DCM (10 ml) en baño de hielo, se añadió el reactivo de Dess-Martin (265 mg, 0,628 mmol, 2,0 ec.). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hs. La mezcla se vertió en una solución de NaS2O3 (4,5 g) y NaHCO3 (1,5 g) en agua (20 ml), se extrajo con EA (20 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 × 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto (100 mg, 100%) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto A_007_1: Una mezcla de INT B (100 mg, 0,316 mmol, 1,0 ec.) y Ph3P=CHCOOCH3 (634 mg, 1,89 mmol, 6,0 ec.) en tolueno (10 ml) se agitó durante 3 hs a 80 °C y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de una cromatografía en columna flash eluida por PE/EA (12/1) para dar el producto A_007_1 (65 mg, 55,2%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 6,99 a 6,93 (dd, J1 =16 Hz, J2 =8,4Hz, 1H), 5,82 a 5,77 (dd, J1 =15,6 Hz, J2 =1,2Hz, 1H), 5,30 (d, J=5,2Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,42 (d, J=12,4Hz, 1H), 2,14 a 2,11 (m, 1H), 2,05 a 1,99 (m, 2H), 1,98 a 1,41 (m, 15H), 1,29 a 1,24 (m, 2H), 1,12 a 1,14 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,02 a 0,95 (m, 1H), 0,66 (s, 3H).
Preparación del compuesto A_007_2: Una mezcla del compuesto A_007_1 (65 mg, 0,174 mmol, 1,0 ec.) y Pd/C (5%, 20 mg) en EA (5 ml) se agitó durante 2 hs a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto A_007_2 (65 mg, 100%), que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
Preparación del compuesto ST-200-A-007: A una solución de A 0072 (65 mg, 0,17 mmol, 1,0 ec.) en THF (2 ml) a -78 °C, se añadió gota a gota CH3Li (1,6 M en THF, 1 ml, 1,7 mmol, 10,0 ec.) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se apagó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y después se extrajo con EA (5 ml × 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna flash (eluyente: PE/EA = 8/1) para rendir ST-200-A-007 (27 mg, 41%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J=5,2Hz, 1H), 2,42 (d, J=15,2 Hz, 1H), 2,02 a 1,96 (m, 2H), 1,86 a 1,38 (m, 14H), 1,25 a 1,14 (m, 4H), 1,21 (s, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,09 a 1,05 (m, 2H) 1,02 (s, 3H), 1,01 a 0,94 (m, 3H), 0,61 (s, 3H).
Ejemplo 4. Preparación del compuesto ST-200-A-011
Figure imgf000056_0001
Preparación del compuesto INT D: A una solución de B9 (2,00 g, 6,58 mmol) en MeOH (30 ml) y THF (15 ml) se añadió CeCl3.7H2O (2,45 g, 6,58 mmol, 1,0 ec.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después se añadió lentamente NaBH4 (0,50 g, 13,16 mmol, 2,0 ec.) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La TLC (PE/EA = 3/1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se apagó por medio de la adición de NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con EA (50 ml × 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y se evaporaron hasta sequedad para dar el producto deseado (1,84 g, 91%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,65 (t, J=8,6 Hz, 1H), 2,43 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,09 a 1,97 (m, 3H), 1,97 a 1,68 (m, 3H), 1,64 a 1,38 (m, 5H), 1,31 a 1,20 (m, 2H), 1,19 a 1,16 (m, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,11 a 1,04 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 1,01 a 0,93 (m, 2H), 0,88 a 0,84 (m, 1H), 0,76 (s, 3H).
Preparación del compuesto A_011_1: A una solución de INT D (500 mg, 1,63 mmol, 1,0 ec.) en DCM (10 ml) se añadió propiolato de metilo (325 mg, 3,30 mmol, 2,0 ec.) y NMM (287 mg, 3,30 mmol, 2,0 ec.) sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La TLC (PE/EA = 3/1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 acuoso, saturado (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, y se evaporó hasta sequedad para dar el producto bruto. El residuo se purificó por medio de cromatografía de gel de sílice eluida con PE: EA (15:1) para dar el producto deseado (274 mg, 43%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J=12,8 Hz, 1H), 5, 29 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,24 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,88 (t, J=8,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,42 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,19 a 2,09 (m, 1H), 2,00 a 1,89 (m, 2H), 1,88 a 1,84 (m, 1H), 1,80 a 1,70 (m, 2H), 1,62 a 1,50 (m, 5H), 1,49 a 1,41 (m, 2H), 1,39 a 1,29 (m, 1H), 1,19 a 1,10 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,00 a 0,91 (m, 2H), 0,79 (s, 3H).
Preparación del compuesto A_011_2: A una solución del compuesto A_011_1 (50 mg, 0,128 mmol) en EA (5 ml) se le añadió Pd/C (50%, 25 mg) bajo argón. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó varias veces con H2. La mezcla se agitó bajo globo de H2 a temperatura ambiente durante 4 hs. La TLC (PE/EA = 3/1) mostró que el material de partida se consumió por completo. A continuación, la suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EA (5 ml × 3). Los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad para dar el producto (48 mg, 96%) como un sólido de color blanco que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,77 a 3,69 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,32 (t, J=8,4 Hz, 1H), 2,56 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,42 (d, J=12,4 Hz, 1H), 2,00 a 1,89 (m, 4H), 1,81 a 1,67 (m, 2H), 1,57 a 1,44 (m, 6H), 1,43 a 1,32 (m, 1H), 1,30 a 1,13 (m, 4H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,99 a 0,91 (m, 2H), 0,74 (s, 3H).
Preparación del compuesto ST-200-A-011: A una solución de A_011_2 (60 mg, 0,16 mmol) en THF anhidro (5 ml) se añadió MeLi (1 ml, 1,60 mmol, 10,0 ec., 1,6 M en Et2O) gota a gota a -78 °C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min y posteriormente se calentó a temperatura ambiente por otros 30 min. La TLC (PE/EA = 3/1) mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl acuoso saturado (5 ml). La solución resultante se extrajo con EA (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de gel de sílice eluida con PE: EA (10:1) para dar el producto diana (25 mg, 42%) como un polvo blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,29 (d, J=4,8Hz, 1H), 3,80 a 3,62 (m, 2H), 3,27 (t, J=8,4 Hz, 1H), 2,39 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,05 a 1,86 (m, 4H), 1,76 a 1,64 (m, 3H), 1,59 a 1,37 (m, 8H), 1,27 a 1,20 (m, 1H), 1,19 (s, 6H), 1,12 a 1,08 (m, 2H), 1,07 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,98 a 0,89 (m, 2H), 0,72 (s, 3H).
Ejemplo 5. Preparación del compuesto ST-200-A-013
Figure imgf000057_0001
A una solución de INT E (150 mg, 0,471 mmol, 1,0 ec,) en DMSO (1 ml) se añadió KOH (53 mg, 0,942 mmol, 2,0 ec.) y 2,2-dimetiloxirano (340 mg, 4,717 mmol, 10,0 ec.). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 hs. La TLC (PE/EA = 3/1) mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml × 2) y agua (10 ml × 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener el producto bruto, que se purificó por medio de cromatografía en columna seguida por purificación prep-HPLC para obtener el producto puro ST-200-A-013 (14 mg, 8%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J=5,2Hz, 1H), 3,57 a 3,48 (m, 1H), 3,38 a 3,35 (m, 1H), 3,20 (s, 2H), 2,42 a 2,40 (m, 1H), 2,03 a 1,85 (m, 3H), 1,76 (m, 4H), 1,55 a 1,43 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 1,28 a 1,25 (m, 6H), 1,17 a 1,13 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 1,06 a 0,96 (m, 5H), 0,92 a 0,79 (m, 2H), 0,65 (s, 3H).
Ejemplo 6. Preparación del compuesto ST-200-A-017
Figure imgf000058_0001
A una solución del compuesto INT D (150 mg, 0,49 mmol, 1,0 ec.) y 2, 2-dimetiloxirano (1,5 g, 20,8 mol, 42,0 ec.) en DMSO (3 ml) se añadió KOH (56 mg, 1,0 mmol, 2,0 ec.), después la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 5 hs. TLC (PE:EA = 3:1) indicó que la reacción estaba completa. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con EA (5 ml × 2). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto, que se purificó por pre-HPLC para dar el producto (6,6 mg, 3,5%) como un polvo de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J=5,2Hz, 1H), 3,33 (t, J=8,0Hz, 1H), 3,29 a 3,22 (m, 2H), 2,40 a 2,50 (m, 2H), 2,05 a 1,85 (m, 4H), 1,82 a 1,65 (m, 2H), 1,60 a 1,35 (m, 9H), 1,34 a 1,22 (m, 1H), 1,20 a 1,15 (m, 6H), 1,14 a 1,11 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,90 a 1,00 (m, 2H), 0,79 (s, 3H).
*Ejemplo 7. Preparación del compuesto ST-200-A-021
Figure imgf000058_0002
A una solución del compuesto A_001_3 (150 mg, 0,39 mmol, 1,0 ec.) en THF/H2O (4 ml, 1/1), se añadió LiOH (90 mg, 2,20 mmol, 5,6 ec.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (PE/EA = 3/1) mostró que el compuesto A_001_3 se consumió por completo. La mezcla se diluyó con agua (3 ml), se lavó con MTBE (5 ml × 2) y después se acidificó a pH = 4 con HCl acuoso 1 M. El precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar el producto (54 mg, 37,3%). RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J=5,2 Hz, 2H), 2,43 a 2,37 (m, 1H), 2,37 a 2,33 (m, 2H), 2,05 a 1,93 (m, 2H), 1,90 a 1,79 (m, 2H), 1,78 a 1,61 (m, 6H), 1,61 a 1,50 (m, 6H), 1,50 a 1,37 (m, 3H), 1,34 a 1,13 (m, 4 H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 a 1,01 (m, 3H), 0,61 (s, 3H).
*Ejemplo 8. Preparación de los compuestos ST-200-A-022 y ST-200-A-023
Figure imgf000059_0001
Preparación del compuesto 7: A una solución de cetona 6 (16,7 g, 52,71 mmol, 1,0 ec.) y etilenglicol (20 ml) en tolueno (450 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico (418 mg, 2,20 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche con una trampa Dean-Stark. La LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml × 2) y salmuera (200 ml × 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener el producto bruto 7 (19,0 g, 100%), que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,34 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,00 a 3,85 (m, 4H), 3,53 a 3,51 (m, 1H), 2,28 a 2,22 (m, 2H), 2,12 a 2,00 (m, 1H), 1,99 a 1,95 (m, 1H), 1,86 a 1,73 (m, 5H), 1,71 a 1,44 (m, 8H), 1,29 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,06 a 0,92 (m, 1H), 0,77 (s, 3H).
Preparación del compuesto 8: A una solución del compuesto 7 (19,0 g, 52,71 mmol, 1,0 ec.) en CH2Cl2 seco (700 ml) se añadió Dess-Martin (45,0 g, 105,42 mmol, 2,0 ec.) en porciones a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hs. La TLC (PE/EA = 3/1) mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado/Na2S2O3 (1 L, 1/3). La fase orgánica se lavó con salmuera (500 ml) y se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el producto bruto 8 (19,0 g), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,33 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,01 a 3,85 (m, 4H), 3,34 a 3,21 (m, 1H), 2,82 (dd, J=16,31, 2,01 Hz, 1H), 2,59 a 2,40 (m, 1H), 2,37 a 2,25 (m, 1H), 2,13 a 1,95 (m, 5H), 1,87 a 1,41 (m, 13H), 1,30 (s, 3H), 1,21 a 1,15 (m, 5H), 0,81 (s, 3H).
Preparación del compuesto 9: A una solución de MAD (158 ml, 158 mmol, 3,0 ec., 1 M en tolueno, preparada por el procedimiento descrito en la síntesis de ST-200-A-001) se añadió una solución del compuesto 8 (19,0 g, 52,71 mmol, 1,0 ec.) en tolueno a -78 °C bajo nitrógeno. A continuación, se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución de MeMgBr (53 ml, 159 mmol, 3,0 ec., 3 M en Et2O) a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta -40 °C y se agitó a esta temperatura durante 3 hs. La TLC (PE:EA = 3:1) mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl (300 ml) y se extrajo con EA (150 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por medio de una cromatografía de gel de sílice eluida con PE:EA (15:1) para dar el producto (7,70 g, 39%) como un polvo de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,31 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,01 a 3,85 (m, 4H), 2,42 (d, J=12 Hz, 1H), 2,04 a 1,96 (m, 1H), 1,96 a 1,95 (m, 2H), 1,85 a 1,66 (m, 5H), 1,66 a 1,61 (m, 2H), 1,61 a 1,36 (m, 7H), 1,33 (s, 3H), 1,26 a 1,13 (m, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,05 (s, 3 H), 0,91 a 1,00 (m, 2 H), 0,80 (s, 3 H).
Preparación del compuesto INT C: A una solución del compuesto 9 (2,7 g, 7,21 mmoles, 1 ec.) en THF (20 ml) se añadió una solución de HCl acuoso (10 ml, 1 M), y acetona (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (PE:EA = 3:1) indicó que la reacción se había completado. Después la mezcla de reacción se diluyó con EA (50 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml × 2), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para dar el producto (2,10 g, 88,2%) como un polvo de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 5,31 (d, J=5,2 Hz, 2H), 2,55 a 2,50 (m, 1H), 2,40 (d, J=12Hz, 1H), 2,20 a 2,19 (m, 1H), 2,15 a 2,10 (m, 3H), 2,08 a 1,94 (m, 3H), 1,83 a 1,76 (m, 1H), 1,74 a 1,65 (m, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,61 a 1,39 (m, 7H), 1,30 a 1,13 (m, 4H), 1,12 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,61 a 0,65 (m, 3H).
Preparación del compuesto A_022_1: A una solución de INT C (700 mg, 2,1 mmol, 1,0 ec.) en MeOH (10 ml) y THF(5 ml) se añadió NaBH4 (160 mg, 4,2 mmol, 2,0 feq) en cinco porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La TLC (PE/EA= 3/1) mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se apagó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con EA (20 ml × 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para obtener el producto deseado A_022_1 (600 mg, 86%).
Preparación de los compuestos ST-200-A-022 y ST-200-A-023: A una solución de A_022_1 (570 mg, 1,717 mmol, 1,0 ec.) en DCM (15 ml) se añadió TEA (867 mg, 8,585 mmol, 5,0 ec.) y DMAP (63 mg, 0,515 mmol, 0,3 ec.). A continuación, se añadió gota a gota BzCl (961 mg, 6,867 mmol, 4,0 ec.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 hs y después se neutralizó por medio de la adición de HCl acuoso 1 M. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM (10 ml × 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de gel de sílice eluida con PE: EA (15:1) para dar el producto (360 mg, 46,6%) como un sólido de color blanco que se aplicó a la separación por SFC para obtener la diana ST-200-A-022 (100 mg) y ST-200-A-023 (70 mg). RMN de 1H (ST-200-A-022): (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,61 a 7,50 (m, 1H), 7,49 a 7,40 (m, 2H), 5,30 (d, J=5,2 Hz, 2H), 5,19 a 5,08 (m, 1H), 2,40 (d, J=12Hz, 1H), 2,03 a 1,86 (m, 3H), 1,85 a 1,64 (m, 5H), 1,58 a 1,30 (m, 7H), 1,27 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,23 a 1,06 (m, 6H), 1,01 a 0,83 (m, 5H), 0,68 (s, 3H). RMN de 1H (ST-200-A-023): (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,58 a 7,50 (m, 1H), 7,47 a 7,39 (m, 2H), 5,31 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,24 a 5,14 (m, 1H), 2,43 (d, J=13,2Hz, 1H), 2,05 a 1,87 (m, 4H), 1,82 a 1,61 (m, 5H), 1,55 a 1,38 (m, 4H), 1,36 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,29 a 1,14 (m, 4H), 1,12 (s, 3H), 1,04 a 0,95 (m, 4H), 0,74 (s, 3H).
Ejemplo 9. Preparación del compuesto ST-200-C-001
Figure imgf000060_0001
A una solución del compuesto ST-200-A-001 (65 mg, 0,167 mmol, 1,0 ec.) en etanol (10 ml) se le añadió Pd/C (10%, 15 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó varias veces con H2. A continuación, la mezcla se agitó bajo 50 psi de presión de hidrógeno a 60 °C durante 24 hs. La TLC (PE:EA = 3:1) mostró que la reacción se había completado. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con etanol (5 ml × 2). Los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con PE:EA (10:1) para dar el producto (28 mg, 43%) como un polvo de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 1,90 a 1,87 (m, 1H), 1,75 a 1,60 (m, 4H), 1,82 a 1,65 (m, 2H), 1,55 a 1,30 (m, 12H), 1,27 a 1,23 (m, 6H), 1,22 (s, 6H), 1,18 a 0,95 (m, 8H), 0,82 (s, 3H), 0,72 a 0,65 (m, 1H), 0,55 (s, 3H).
Ejemplo 10. Preparación de los compuestos ST-200-C-003 y ST-200-C-003ª
Figure imgf000061_0001
2 A una solución del compuesto ST-200-A-003 (40,0 mg, 0,10 mmol, 1,0 ec.) en EtOH (30 ml) se le añadió Pd/C (10 mg). La mezcla se agitó a 60 °C durante toda la noche bajo 50 psi de presión de hidrógeno. La RMN de 1H indicó que la reacción se había completado. A continuación, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía de gel de sílice (eluyente: PE:EA = 2:1) para obtener el producto puro ST-200-C-003 (12,0 mg, 29,8%) y ST-200-C-003A (0,8 mg, 2,3%) como un polvo de color blanco. RMN de 1H (ST-200-C-003): (400 MHz, CDCl3) δ 1,97 a 1,83 (m, 2H), 1,65 a 1,55 (m, 7H), 1,55 a 1,42 (m, 4H), 1,41 a 1,2841 (m, 6H), 1,27 a 1,21 (m, 5H), 1,20 (s, 6H), 1,16 a 0,95 (m, 7H), 0,92 (d, J=6,27 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,65 (s, 3 H). RMN de 1H (ST-200-C-003A): (400 MHz, CDCl3) δ 1,98 a 1,79 (m, 4H), 1,64 a 1,53 (m, 6H), 1,52 a 1,29 (m, 7H), 1,25 a 1,22 (m, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,91 (d, J=6,53 Hz, 3H), 0,86 a 0,80 (m, 2H), 0,65 (s, 3H).
Ejemplo 11. Preparación del compuesto ST-200-C-007
Figure imgf000062_0001
Preparación del compuesto 10: Una mezcla del compuesto 1 (28,0 g, 0,097mol, 1,0 ec.) y Pd/C (3,5 g) en etanol (400 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante una noche bajo 40 psi de presión de hidrógeno. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con etanol (20 ml × 3). Los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad para dar el producto (28,0 g, 0,097 mol, 100%) como el sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,63 a 3,53 (m, 1H), 2,42 (dd, J = 2,11, 19,1 Hz, 1H), 19,6 a 1,87 (m, 1H), 1,83 a 1,09 (m, 18H), 1,04 a 0,91 (m, 2H)
Preparación del compuesto 11: A una solución del compuesto 10 (28,0 g, 0,097 mol, 1,0 ec.) y etilenglicol (30 ml) en tolueno (300 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico (0,7 g, 3,64 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche con una trampa Dean-Stark. La LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml × 2) y salmuera (100 ml × 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener el producto bruto 11 (30,0 g, 0,090 mol, 93%) que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ4,02 a 3,78 (m, 4H), 3,68 a 3,48 (m, 1H), 2,04 a 1,92 (m, 1H), 1,80 a 1,54 (m, 8H), 1,46 a 1,32 (m, 5H), 1,31 a 1,19 (m, 5H), 1,14 a 1,05 (m, 1H), 1,02 a 0,86 (m, 2H), 0,83 (s, 3 H), 0,80 (s, 3 H), 0,72 a 0,61 (m, 1 H).
Preparación del compuesto 12: A una solución del compuesto 11 (30,0 g, 0,090 mol, 1,0 ec.) en DCM seco (300 ml) se añadió oxidante Dess-Martin (76,0 g, 0,180 mol, 2,0 ec.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 2 hs. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla se apagó con una solución acuosa mixta de NaHCO3/Na2SO3 saturado (200 ml, 1/3) y después se diluyó con DCM (250 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml × 2) y salmuera (100 ml × 2), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener el producto bruto 12 (24,0 g, 0,072 mol, 80%) que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 13: A una solución de MAD (2,16 mol, 3,0 ec., preparada por el procedimiento descrito en la síntesis de ST-200-A-001) en tolueno seco (300 ml) se añadió gota a gota el compuesto 12 (24,0 g, 0,072 mol, 1,0 ec.) a -78 °C y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min bajo nitrógeno. Después se añadió gota a gota MeMgBr (72 ml, 2,16 mol, 3,0 ec., 3 M en éter) a -78 °C y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 hs. La LCMS mostró que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl (400 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de gel de sílice eluida con PE: EA (15:1) para dar el producto 13 (16,0 g, 0,046 mol, 72%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 3,95 a 3,88 (m, 2 H), 3,87 a 3,82 (m, 2 H), 2,02 a 1,92 (m, 1 H), 1,84 a 1,73 (m, 1 H), 1,71 a 1,50 (m, 9 H), 1,50 a 1,43 (m, 1 H), 1,42 a 1,33 (m, 4 H), 1,33 a 1,28 (m 1 H), 1,27 a 1,19 (m, 7 H), 1,08 a 0,88 (m, 2 H), 0,83 (s, 3 H), 0,81 (s, 3 H).
Preparación del compuesto INT G: Una mezcla del compuesto 13 (16,0 g, 46,0 mmol, 1,0 ec.) en HCl acuoso 1 M (60 ml), acetona (60 ml) y THF (350 mml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y después se diluyó con agua (200 ml) y se neutralizó con NaHCO3 sólido hasta que no se desprendió CO2. La mezcla se extrajo con EA (300 ml × 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml × 2), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para proporcionar el producto INT G (14,0 g, 46,0 mmol, 100%) como un sólido de color blanco.
RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 2,44 (dd, J=19,20, 8,41 Hz, 1 H), 2,13 a 2,01 (m, 1 H), 1,98 a 1,89 (m, 1 H), 1,85 a 1,76 (m, 2 H), 1,69 a 1,60 (m, 3 H), 1,59 a 1,42 (m, 5 H), 1,33 a 1,13 (m, 10 H), 1,08 a 0,94 (m, 2 H), 0,86 (s, 3 H), 0,84 (s, 3 H), 0,68 a 0,77 (m, 1 H).
Preparación del compuesto 14: A una solución de PPh3CH3Br (1,4 g, 3,94 mmol, 5,0 ec.) en THF (10 ml) se añadió una solución de t-BuOK (442 mg, 3,94 mmol, 5,0 ec.) en THF (5 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 hora, se añadió gota a gota una solución de INT G (0,2 g, 0,657 mmol, 1,0 ec.) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 hs, después se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml), se extrajo con EA (20 ml × 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por medio de cromatografía en columna flash (eluyente: PE/EA= 15/1) para dar el Compuesto 14 (180 mg, 90%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 4,62 a 8,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,24 a 2,22 (m, 1H), 1,82 a 1,78 (m, 2H), 1,75 a 1,30 (m, 9H), 1,29 a 1,11 (m, 2H), 1,03 a 0,95 (m, 3H), 0,83 a 1,27 (m, 3H), 0,77 a 0,95 (m, 3H), 0,72 (s, 3H).
Preparación del compuesto INT I: A una solución de 9-BBN (0,5 M en THF, 50 ml, 25,00 mmol, 8,0 ec.) en baño de hielo, se añadió gota a gota una solución del compuesto 14 (0,95 g, 3,14 mmol, 1,0 ec.) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 20 hs. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió solución acuosa de NaOH al 10% (20 ml) seguida por H2O2 acuoso al 30% (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 hs a 0 °C y después se extrajo con EA (10 ml × 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por medio de cromatografía en columna flash (eluyente: PE/EA= 10/1) para dar INT I (0,63 g, 63%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 3,74 a 3,69 (dd, J1=10,4Hz, J2=6,8Hz, 1H), 3,56 a 3,52 (dd, J1=10,4Hz, J2=7,6Hz, 1H), 1,86 a 1,80 (m, 2H), 1,69 a 1,44 (m, 11H), 1,41 a 1,26 (m, 4H), 1,25 a 1,21 (m, 5H), 1,19 a 0,99 (m, 5H), 0,93 a 0,91 (m, 5H), 0,81 (s, 3H), 0,74 a 0,68 (m, 1H), 0,64 (s, 3H).
Preparación del compuesto INT J: A una solución de INT I (500 mg, 1,56 mmol, 1,0 ec.) en DCM (20 ml) en baño de hielo, se añadió el reactivo de Dess-Martin (1,3 g, 3,12 mmol, 2,0 ec.). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hs. La mezcla se vertió en una solución de NaS2O3 (5 g) y NaHCO3 (1,5 g) en agua (20 ml), se extrajo con EA (20 ml × 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar el producto bruto (500 mg, 100 %), que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto C_007_1: Se agitó durante 3 hs a 80 °C una mezcla de INT J (500 mg, 1,57 mmol, 1,0 ec.) y Ph3P=CHCOOCH3 (3,1 g, 8,27 mmol, 6,0 ec.) en tolueno (30 ml). La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash (eluyente: PE/EtOAc = 12: 1) para proporcionar el producto SU-D (188 mg, 32%) como un sólido de color blanco.
Preparación del compuesto C_007_2: Una mezcla del compuesto C_007_1 (188 mg, 0,5 mmol, 1,0 ec.) y Pd/C (5%, 60 mg) en EA (10 ml) se agitó durante 2 hs a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto C_007_2 (189 mg, 100%), que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
Preparación del compuesto ST-200-C-007: A una solución del compuesto C_007_2 (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 ec.) en THF (2 ml) a -78 °C, se añadió gota a gota CH3Li (1,6 M en THF, 1,6 ml, 2,6 mmol, 10,0 ec.) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (10 ml) para apagar la reacción y la mezcla se extrajo con EA (10 ml × 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por medio de cromatografía en columna flash (eluyente: PE/EA = 8/1) para obtener la ST-200-C-007 (32,7 mg, 32,7%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 1,82 a 1,81 (m, 2H), 1,75 a 1,57 (m, 7H), 1,56 a 1,26 (m, 10H), 1,24 (s, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,18 a 0,83 (m, 10H), 0,81 (s, 3H), 0,71 a 0,66 (m, 1H), 0,58 (s, 3H).
Ejemplo 12. Preparación del compuesto ST-200-C-011
Figure imgf000064_0001
Preparación del compuesto INT H: A una solución de INT G (1,00 g, 3,28 mmol, 1,0 ec.) en MeOH (20 ml) y THF (8 ml) se añadió CeCl3.7H2O (1,22 g, 3,28 mmol, 1,0 ec.). A continuación, se añadió NaBH4 (0,25 g, 6,56 mmol, 2,0 ec.) en cinco porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión de reacción se apagó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con EA (20 × 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar el producto deseado (0,97 g, 97%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 3,62 (t, J=8,4 Hz, 1H), 2,10 a 2,04 (m, 1H), 1,79 a 1,77 (m, 1H), 1,70 a 1,35 (m, 13H), 1,31 a 1,15 (m, 11H), 1,14 a 0,84 (m, 5H), 0,81 (s, 3H), 0,72 (s, 3H), 0,70 a 0,61 (m, 1H)
Preparación del compuesto C_011_1: A una solución de INT H (500 mg, 1,63 mmol, 1,0 ec.) en DCM (20 ml), se añadieron NMM (830 mg, 8,21 mmol, 5,0 ec.) y propiolato de metilo (690 mg, 8,21 mmol, 5,0 ec.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 hs, después se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de gel de sílice eluida con PE: EA (15:1) para dar el producto (500 mg, 78,6%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 5,24 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 3,86 (t, J=8,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,18 a 2,06 (m, 1H), 1,84 a 1,81 (m, 1H), 1,70 a 0,85 (m, 30H), 0,81 (s, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,72 a 0,64 (m, 1H).
Preparación del compuesto C_011_2: A una solución de C_011_1 (500 mg, 1,289 mmol, 1,0 ec.) en EA (20 ml) se le añadió Pd/C (10%, 50 mg). La suspensión se desgasificó y se purgó varias veces con H2. La mezcla se agitó a 30 °C durante 16 hs bajo 30 psi de presión de hidrógeno. La TLC (PE/EA = 3/1) mostró que la reacción se había completado. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EA (20 ml × 5). Los filtrados combinados se concentraron al vacío para dar el producto (430 mg, 85,5%) como un sólido de color blanco.
Preparación del compuesto ST-200-C-011: A una solución de C 0112 (100 mg, 0,256 mmol, 1,0 ec.) en THF seco (1 ml), se añadió gota a gota MeLi (1,3 ml, 2,048 mmol, 8,0 ec.) a -78 °C bajo N2. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 0,5 hs, y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 hora más. La TLC (PE/EA = 3/1) mostró que la reacción se había completado. La reacción se apagó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EA (10 ml × 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por medio de una cromatografía de gel de sílice eluida con PE:EA (10:1) para dar el producto (30 mg, 30%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,29 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,06 a 2,01 (m, 2H), 2,06 a 2,01 (m, 2H), 1,74 a 1,90 (m, 1H), 1,69 a 1,61 (m, 4H), 1,55 a 1,28 (m, 9H)), 1,24 a 1,22 (m, 4H), 1,22 a 0,83 (m, 8H), 0,81 a 0,74 (m, 2H), 0,69 (s, 1H).
Ejemplo 13. Preparación del compuesto ST-200-C-013
Figure imgf000065_0001
A una solución de INT I (150 mg, 0,469 mmol, 1,0 ec,) en DMSO (1 ml) se añadió KOH (53 mg, 0,937 mmol, 2,0 ec.) y 2,2-dimetiloxirano (337 mg, 4,687 mmol, 10,0 ec.). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 hs. La TLC (PE/EA = 10/1) mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml × 2) y agua (10 ml × 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener el producto bruto, que se purificó por medio de cromatografía en columna seguida por prep-HPLC para obtener el producto puro ST-200-C-013 (26 mg, 15,8%). RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 3,72 (dd, J=7,3, 9,3 Hz, 1H), 3,35 (dd, J=6,8, 9,3 Hz, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,34 (s, 1H), 1,84 a 1,80 (m, 1H), 1,79 a 1,63 (m, 5H), 1,54 a 1,27 (m, 8H), 1,25 (s, 3H), 1,19 (s, 6H), 1,18 a 0,83 (m, 7H), 0,81 (s, 3H), 0,74 a 0,65 (m, 1H), 0,63 (s, 3H)
Ejemplo 14. Preparación de los compuestos ST-200-C-017 y ST-200-C-017ª
Figure imgf000066_0001
Una solución de ST-200-A-017 (60 mg, 0,159 mmol, 1,0 ec.) y Pd/C (10 mg) en EtOH (10 ml) se agitó a 50 °C bajo 50 psi de presión de hidrógeno durante 16 hs. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de una columna de gel de sílice eluida con PE/EtOAc = 20:1 para proporcionar ST-200-C-017 (21 mg) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (ST-200-C-017): (400 MHz, CDCl3) δ 3,73 a 3,71 (m, 1H), 3,31 (t, J=8,4Hz, 1H), 3,27 a 3,22 (m, 2H), 2,48 (s, 1H), 2,01 a 1,91 (m, 1H), 1,88 a 1,84 (m, 1H), 1,68 a 1,52 (m, 4H), 1,51 a 1,49 (m, 4H), 1,47 a 1,42 (m, 1H), 1,31 a 1,24 (m, 7H), 1,20 a 1,83 (m, 6H), 1,15 a 1,10 (m, 1H), 1,03 a 0,95 (m, 2H), 0,90 a 0,85 (m, 1H), 0,81 (s, 3H), 0,65 (s,3H), 0,70 a 0,61 (m, 1H). RMN de 1H (ST-200-C-017a): (400 MHz, CDCl3) δ 3,33 (t, J=8,4Hz, 1H), 3,27 a 3,22 (m, 2H), 2,45 (s, 1H), 2,10 a 1,91 (m, 1H), 1,89 a 1,78 (m, 3H), 1,69 a 1,61 (m, 1H), 1,58 a 1,51 (m, 1H), 1,50 a 1,30 (m, 7H), 1,29 a 1,24 (m, 5H), 1,20 (s, 3H), 1,29 a 1,10 (m, 8H), 1,09 a 1,01 (m, 1H), 0,98 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
Ejemplo 15. Preparación de los compuestos 3-alfa-A2 y 3-beta-A2
Figure imgf000066_0002
Preparación del compuesto BB-2: Bajo nitrógeno se preparó una solución de BB-1 (1,75 g, 4,06 mmol) en THF (35 ml), como se describe en Steroids (2006) 71:18, se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (22% (p/p) en THF, 19,5 ml, 58,1 mmol). Se continuó agitando a 0 °C durante 15 minutos y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se continuó agitando durante dos horas. Se añadió lentamente NH4Cl acuoso saturado (5 ml). Se formó un precipitado y se disolvió por medio de la adición de agua (10 ml). Se añadieron EtOAc (50 ml) y salmuera (20 ml). Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 × 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y los disolventes se eliminaron in vacuo. El residuo se covaporizó con diclorometano (50 ml). BB-2 (1,54 g, 3,95 mmol, 97%) se obtuvo como un sólido de color blanquecino. RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,32 a 5,43 (1H, m), 3,46 a 3,61 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,01 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,68 (3H, s).
Preparación del compuesto BB-3: Bajo nitrógeno, en un matraz secado al horno, se enfrió a -78 °C una solución de cloruro de oxalilo (0,622 ml, 7,26 mmol) en diclorometano (19 ml). Se añadió lentamente dimetilsulfóxido (0,60 ml, 8,47 mmol). Después de 25 minutos, una solución de BB-2 (0,470 g, 1,209 mmol) en CHCl3 (38 ml) se añadió gota a gota durante 25 minutos. La solución se agitó a -78 °C durante 2,5 horas. Se añadió gota a gota trietilamina (3,36 ml, 24,19 mmol) a -78 °C. Se continuó agitando durante 15 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento y se continuó agitando durante 10 min. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadieron diclorometano (50 ml) y agua (20 ml). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua (20 ml). Las capas acuosas combinadas se diluyeron con salmuera (20 ml) y se extrajeron con EtOAc (2 × 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y los disolventes se eliminaron in vacuo. Por medio de cromatografía flash (heptano, de 5% a 30% de EtOAc) se obtuvo BB-3 (238 mg, 0,616 mmol, 51%) como un sólido de color blanco. RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,31 a 5,38 (1H, m), 3,22 a 3,34 (1H, m), 2,83 (1H, dd, J = 16,4 Hz, 2,1 Hz), 2,41 a 2,54 (1H, m), 2,25 a 2,34 (1H, m), 1,95 a 2,08 (3H, m), 1,82 a 1,93 (1H, m), 1,21 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,19 (3H, s),95 a 2,08 (3H, m), 1,82 a 1,93 (1H, m), 1,21 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,19 (3H, s), 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,71 (3H, s).
Preparación de los compuestos 3-α-OH A2 y 3- β-OH A2: En una caja de guantes, en un matraz secado a la llama, se añadió THF (desgasificado, 3 ml) a cloruro de cerio(III) anhidro (0,319 g, 1,29 mmol). La suspensión se agitó a TA durante la noche. La suspensión de color blanco y fina se sacó de la caja de guantes. Se añadió THF (seco, 1 ml) y la mezcla se agitó bajo argón durante 15 minutos a TA. Bajo argón, la suspensión de color blanco y fina se enfrió a - 78 °C. A esta temperatura se añadió gota a gota metilitio, 1,6M en Et2O (0,79 ml, 1,27 mmol). Se formó una suspensión de color amarillo que se agitó a -78 °C durante 1,5 hs. Una solución de BB-3 (0,100 g, 0,259 mmol) en THF (seco, 2 ml) se añadió gota a gota durante 5 min. El color de la mezcla de reacción cambió de color amarillo a marrón. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 45 min. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió AcOH ac. al 5% (2 ml). La mezcla de reacción se convirtió en una solución incolora y transparente. Se añadió EtOAc (10 ml). Se dejó que la mezcla se calentara a TA. Se separaron las capas y la capa ac. se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas org. combinadas se secaron con sulfato de sodio y los disolventes se eliminaron in vacuo. La cromatografía flash (H, de 5% a 20% de EtOAc) proporcionó el compuesto A2 (3α-OH) (33 mg, 0,082 mmol; 63,5%) y el compuesto A2 (3β-OH) (13 mg, 0,032 mmol; 25,0%). (3α-OH): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,43 a 5,38 (m, 1H), 2,46 a 2,37 (m, 1H), 2,05 a 1,80 (m, 4H), 1,73 a 1,23 (m, 15H), 1,22 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,18 a 0,99 (m, 9H), 0,98 (s, 1H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). (3β-OH): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,34 a 5,28 (m, 1H), 2,47 a 2,38 (m, 1H), 2,07 a 1,92 (m, 3H), 1,91 a 1,66 (m, 3H), 1,63 a 1,24 (m, 13H), 1,20 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,18 a 1,12 (m, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,10 a 1,02 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 1,00 a 0,94 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,91 a 0,82 (m, 1H), 0,68 (s, 3H).
Ejemplo 16. Preparación de los compuestos 3-alfa-A28 y 3-beta-A28
Figure imgf000067_0001
En una caja de guantes en un matraz secado a la llama se añadió THF (desgasificado, 1,5 ml) a cloruro de cerio(III) anhidro (0,207 g, 0,841 mmol). La suspensión se agitó a TA durante la noche. La suspensión de color blanco y fina se sacó de la caja de guantes y se agitó bajo argón durante 15 min. Bajo argón, la suspensión de color blanco y fina se enfrió a -78 °C. A esta temperatura se añadió gota a gota etilitio, 0,5 M en benceno/ciclohexano (1,68 ml, 0,841 mmol). Se formó una suspensión de color amarillo que se agitó a -78 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota durante 3 min una solución de BB-3 (0,065 g, 0,168 mmol) en THF (seco, 1,5 ml). El color de la mezcla de reacción cambió de color amarillo a marrón. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 45 min. Se obtuvo una suspensión lechosa de color marrón, la TLC (H/E; 2:1) mostró una conversión completa del material de partida y la formación de una mancha más polar. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió AcOH ac. al 5% (2 ml). Tras añadir salmuera (2 ml), la mezcla de reacción se convirtió en una solución incolora y clara. Se añadió EtOAc (5 ml). Se dejó que la mezcla se calentara a TA. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Las capas org. combinadas se secaron con sulfato de sodio y los disolventes se eliminaron in vacuo. Se obtuvieron 60 mg de un sólido de color blanco. La separación sobre gel de sílice impregnado con AgNOs (H, de 5% a 20% de EtOAc) proporcionó el compuesto A28 (3α-OH) (6 mg, 0,014 mmol; 8,56%) y el compuesto A28 (3β-OH) (4 mg, 0,0096 mmol; 5,71%). (3α-OH): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,45 a 5,38 (m, 1H), 2,40 a 2,33 (m, 1H), 2,05 a 1,93 (m, 2H), 1,92 a 1,80 (m, 2H), 1,75 a 1,23 (m, 15H), 1,20 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,18 a 0,98 (m, 7H), 0,97 (s, 3H), 0,96 a 0,90 (m, 6H), 0,89 a 0,81 (m, 2H), 0,68 (s, 3H). (3β-OH): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,33 a 5,25 (m, 1H), 2,41 a 2,31 (m, 1H), 2,06 a 1,93 (m, 3H), 1,90 a 1,78 (m, 1H), 1,77 a 1,23 (m, 20H), 1,20 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,17 a 1,05 (m, 5H), 1,03 (s, 3H), 1,01 a 0,95 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 a 0,88 (m, 1H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,67 (s, 3H).
*Ejemplo 17. Preparación del compuesto B6
Figure imgf000068_0001
Preparación del compuesto B6a: Se añadió anhídrido acético (15,36 ml, 164 mmol) a una suspensión de estigmasterol (22,5 g, 54,5 mmol) en piridina (90 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 42 hs. La TLC [heptano(2):acetato de etilo(1)] mostró una conversión completa a un producto de mayor elución tras la tinción con p-anisaldehído. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción para apagar el exceso de anhídrido acético. Tras agitar durante 1 hora, el sólido de color blanco se filtró y se lavó a fondo con agua (9x 250 ml). El sólido de color blanco se secó en estufa de vacío a 40 °C en presencia de un vaso de hidróxido de sodio durante el fin de semana para obtener el producto B6a (24,63 g, 54,2 mmol, Rendimiento=99%) como un polvo de color blanco. B6a se usó como tal en los siguientes experimentos. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,38 a 5,37 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J=15,1, 8,6 Hz), 5,01 (1H, dd, J=15,1, 8,6 Hz), 4,64 a 4,56 (1H, m), 2,33 a 2,31 (2H, m), 2,03 (3H, s), 1,90 a 1,82 (2H, m), 1,75 a 1,65 (1H, m), 1,02 (6H, t, J=3,2 Hz), 0,86 a 0,78 (9H, m), 0,68 (3H, s).
Preparación del compuesto B6b: Se añadió bromo (1,754 ml, 34,1 mmol) a una solución de yodobenceno (3,66 ml, 32,7 mmol) en n-heptano (100 ml) y la solución se enfrió a -5 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Una solución de acetato de estigmasterilo B6a (13,5 g, 29,7 mmol) en n-heptano (700 ml) también se enfrió a -5 °C bajo atmósfera de nitrógeno, se agitó enérgicamente y la solución preparada anteriormente se añadió gota a gota durante un período de 2,5 hs bajo atmósfera de nitrógeno para mantener la solución un color amarillo pálido. La solución resultante se agitó durante toda la noche y después se filtró. La TLC [heptano(9):acetato de etilo(1)] mostró una conversión completa a un producto de elución ligeramente inferior tras la tinción con vainillina. La solución se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (900 g) [heptano (95): éter diisopropílico(5)]. El producto puro que contenía fracciones se recolectó y evaporó a presión reducida para obtener B6b (9,06 g, 14,7 mmol, Rendimiento=50%) como un polvo de color blanco. B6b se usó como tal en los siguientes experimentos. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,48 (1H, sep, J=5,4 Hz), 5,15 (1H, dd, J=15,1, 8,6 Hz), 5,02 (1H, dd, J=15,1, 8,6 Hz), 4,84 (1H, brd), 2,05 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,01 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,90 a 0,79 (15H, m), 0,72 (3H, s).
Preparación del compuesto B6c: Una solución de acetato de 5α,6β-Dibromostigmastan-3β-ilo B6b (8,11 g, 13,20 mmol) en diclorometano secado con tamices moleculares (240 ml) y piridina (3,05 ml, 37,7 mmol) se enfrió en un baño de nitrógeno líquido / acetato de etilo. Se hizo pasar una corriente de oxígeno rico en ozono en la solución a través de un pulverizador de vidrio sinterizado durante una hora. El color de la mezcla de reacción se volvió ligeramente azul. La TLC [heptano(9):acetato de etilo(1)] mostró una conversión completa del material de partida bajo UV254. Se detuvo la reacción de ozonólisis. La mezcla de reacción se vertió inmediatamente en una mezcla de ácido acético glacial (33,2 ml, 581 mmol) y cinc, polvo (21,57 g, 330 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se filtró, se lavó sucesivamente con agua (200 ml), hidrogenocarbonato de sodio acuoso al 10% (200 ml), hidróxido de sodio acuoso al 5% (200 ml) y salmuera (200 ml), y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del disolvente proporcionó colest-5-en-3β-ol-22-al B6c crudo, que se purificó por medio de cromatografía en columna flash (300 g) [heptano(100=>90):acetato de etilo(0=>10)]. Las fracciones que contenían producto se recolectaron y evaporaron a presión reducida para obtener Cholest-5-en-3β-ol-22-al B6c (2,58 g, 6,93 mmol, Rendimiento=53%) como un polvo de color blanco. B6c se usó como tal en los siguientes experimentos. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9,57 (1H, d, J=3,3 Hz), 5,38 (1H, brd), 4,65 a 4,56 (1H, m), 2,41 a 2,28 (3H, m), 2,04 (3H, s), 2,03 a 1,92 (2H, m), 1,91 a 1,81 (3H, m), 1,13 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,03 (3H, s), 0,73 (3H, s).
Preparación del compuesto B6d: A una solución de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (0,789 g, 2,30 mmol) en THF seco (6,4 ml) a -10 °C bajo atmósfera de argón se añadió n-BuLi 1,6M en hexanos (1,342 ml, 2,15 mmol). La solución se agitó durante 5 min a temperatura ambiente, seguido por la adición de B6c (0,2 g, 0,54 mmol) en THF seco (1,3 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se apagó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna flash (sílice, heptano/acetato de etilo, 1:0 -> 88:12) para obtener B6d (103 mg, 0,29 mmol, rendimiento = 54%). B6d se obtuvo como mezcla 1:1 E/Z de acuerdo con RMN. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6,24 (0,5H, dd, J=12,6 Hz), 5,74 (0,5H, d, J=6,2 Hz), 5,34 (1H, brd), 4,59 (0,5H, dd, J=12,5, 9,3 Hz), 4,17 (0,5H, dd, J=9,8, 6,3 Hz), 3,58 a 3,46 (1H, m), 3,55 (1,5H, s), 3,47 (1,5H, s), 2,67 a 2,54 (0,5H, m), 2,33 a 2,18 (2H, m), 2,04 a 1,78 (6H, m), 1,77 a 1,65 (1H, m), 1,04 (1,5H, d, J=6,6 Hz), 1,01 (3H, s), 0,98 (1,5H, d, J=6,7 Hz), 0,72 (1,5H, s), 0,69 (1,5H, s).
Preparación del compuesto B6e: Se añadió anhídrido acético (0,079 ml, 0,84 mmol) a una suspensión de B6d (0,1 g, 0,279 mmol) en piridina (3 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 42 hs. Se añadió agua (60 ml) a la mezcla de reacción para apagar el exceso de anhídrido acético. Tras agitar durante 1 hora, el sólido de color blanco se filtró y se lavó a fondo con agua (9x 250 ml). El sólido de color blanco se secó en estufa de vacío a 40 °C durante la noche para obtener el producto B6e (111 mg, 0,28 mmol, Rendimiento=99%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6,24 (0,5H, dd, J=12,6 Hz), 5,73 (0,5H, dd, J=6,2 Hz), 5,37 (1H, brd), 4,66 a 4,55 (1H, m), 4,59 (0,5H, dd, J=12,5, 9,3 Hz), 4,17 (0,5H, dd, J=9,8, 6,3 Hz), 3,55 (1,5H, s), 3,47 (1,5H, s), 2,66 a 2,54 (0,5H, m), 2,35 a 2,28 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,02 a 1,91 (3H, m), 1,90 a 1,81 (2H, m), 1,77 a 1,66 (1H, m), 1,04 (1,5H, d, J=6,6 Hz), 1,02 (3H, s), 0,99 (1,5H, d, J=6,6 Hz), 0,72 (1,5H, s), 0,69 (1,5H, s).
Preparación del compuesto B6f: A una solución de B6e (0,111 g, 35,8 mmoles) en THF (9 ml) se añadió ácido sulfúrico acuoso (2 M, 1 ml, 143 mmoles). La suspensión de color blanco resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, seguida por 1 hora a 70 °C y a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se calentó a 70 °C durante 2 hs, posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con H2O (50 ml). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se coevaporó con MeOH (50 ml) y CH2Cl2 (10 ml). Esto parece ser una mezcla del producto deseado y el dimetil acetal. A una solución de esta mezcla (0,12 g, 0,28 mmol) en acetona (10 ml) se le añadió HCl acuoso 0,1 M (501 mg, 0,10 mmol). La suspensión de color blanco resultante se agitó durante 2 hs a 70 °C. Se añadió 1,4-dioxano (5 ml), lo que provocó la solución del insoluble. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante otras 2 hs, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante el fin de semana. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 × 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y los disolventes se evaporaron. El producto bruto se coevaporó con CH2Cl2 (10 ml) para obtener B6f (119 mg, 0,31 mmol, rendimiento = 111%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9,75 (1H, m), 5,37, (1H, brd), 4,66 a 4,54 (1H, m), 2,47 (1H, dd, J=15,8, 2,4 Hz), 2,36 a 2,28 (2H, m), 2,17 (1H, ddd, J=15,8, 9,3, 3,3 Hz), 2,03 (3H, s), 1,02 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,02 (3H, s), 0,70 (3H, s).
Preparación del compuesto B6g: El compuesto B6f (0,11 g, 0,285 mmol) se disolvió en t-butanol (5 ml), THF seco (1 ml) y 2-metil-2-buteno (0,512 ml, 4,84 mmol). La solución se agitó y se enfrió con un baño de hielo. Se añadió lentamente a la solución una solución de NaClO2 (0,028 g, 0,313 mmol) y K2HPO4 (0,043 g, 0,313 mmol) en agua desmineralizada (3 ml) durante un período de 5 minutos y la mezcla se agitó 2 hs a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron lentamente a la mezcla de reacción NaClO2 (0,028 g, 0,313 mmol) y K2HPO4 (0,043 g, 0,313 mmol) disueltos e NH2O (3 ml) y se continuó agitando durante 2 hs. La mezcla de reacción se vertió en NH4Cl acuoso saturado (250 ml) y se extrajo tres veces con CH2Cl2 (75 ml). Las capas orgánicas combinadas se l secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo sólido de color blanco (2,26 g, 163%) se trituró en éter de petróleo de 40 a 60 (10 ml). El sólido de color blanco se filtró, se lavó dos veces con éter de petróleo de 40 a 60 (5 ml) y se secó al aire durante 0,5 hs para obtener B6f (0,089 g, 0,22 mmol, Rendimiento=78%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,0 (1H, bs), 5,37 (1H, brd), 4,66 a 4,55 (1H, m), 2,53 a 2,44 (1H, m), 2,36 a 2,26 (2H, m), 2,04 (3H, s), 1,04 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,02 (3H, s), 0,72 (3H, s).
Preparación del compuesto B6h: A una solución de B6g (0,09 g, 0,224 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió cloruro de oxalilo (0,048 ml, 0,56 mmol) y DMF (cat). La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH seco (150 ml, 37,03 mmol) y se agitó a 40 °C hasta que se disolvieron todos los sólidos. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna flash (sílice, heptano/acetato de etilo, 1:0 -> 95:5) y se coevaporó con THF dos veces para obtener B6h (85 mg, 0,20 mmol, rendimiento = 91%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,37 (1H, brd), 4,66 a 4,55 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,43 (1H, dd, J=14,1, 2,9 Hz), 2,38 a 2,25 (2H, m), 2,04 (3H, s), 1,02 (3H, s), 0,99 (3H, d, J=6,2 Hz), 0,72 (3H, s).
Preparación del compuesto B6: Una solución de B6h (0,085 g, 0,20 mmol) en THF seco (3 ml) se enfrió a 0 °C bajo una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota MeMgCl 3,0M en THF (0,68 ml, 2,04 mmol) mediante el uso de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0 °C seguido por 2 hs a temperatura ambiente. Se añadió de nuevo MeMgCl 3,0M en THF (0,68 ml, 2,04 mmol) a temperatura ambiente y se continuó agitando durante toda la noche. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl acuoso saturado (75 ml) y se extrajo tres veces con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna flash (sílice, heptano/acetato de etilo, 1:0 -> 4:1) para obtener B6 (45 mg, 0,12 mmol, rendimiento = 59%) como un sólido de color blanco esponjoso. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,35 (1H, brd), 3,53 (1H, sep, J=5,1 Hz), 2,34 a 2,17 (2H, m), 2,03 (1H, dt, J=12,6, 3,3 Hz), 2,01 a 1,94 (1H, m), 1,93 a 1,79 (3H, m), 1,23 (6H, s), 1,06 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,01 (3H, s), 0,72 (3H, s).
*Ejemplo 18. Preparación del compuesto B7
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Preparación del compuesto B7d: El colest-5-en-3β-ol-22-al B7c (1,33 g, 3,57 mmol) se disolvió en t-butanol (75 ml), tetrahidrofurano (seco) (15 ml) y 2-metil-2-buteno (13,22 ml, 125 mmol). La solución se agitó y se enfrió con un baño de hielo. Una solución recién preparada de clorito de sodio (0,355 g, 3,93 mmol) y fosfato de potasio, monobásico, p.a. (0,534 g, 3,93 mmol) en agua desmineralizada (45 ml) se añadió lentamente a la solución durante un período de 30 minutos y la mezcla se agitó 2 horas a 0 °C. Se retiró el baño de hielo, se elevó la temperatura de la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La TLC [heptano(2):acetato de etilo(1)] mostró una conversión parcial a un producto de elución inferior tras la tinción con vainillina. Se añadieron lentamente a la mezcla de reacción clorito de sodio extra (0,355 g, 3,93 mmol) y fosfato de potasio, monobásico, p.a. (0,534 g, 3,93 mmol) disueltos en agua (45 ml) y se continuó agitando durante 2 hs. La TLC [heptano(2):acetato de etilo(1)] mostró una conversión completa a un producto de elución inferior tras la tinción con vainillina. La mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado (250 ml) y se extrajo tres veces con diclorometano (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se decapó dos veces con tolueno (50 ml) seguido por diclorometano (50 ml). El residuo sólido de color blanco (2,26 g, 163%) se trituró en éter de petróleo de 40 a 60 (10 ml) durante 0,5 hs. El sólido de color blanco se filtró, se lavó dos veces con éter de petróleo de 40 a 60 (10 ml) y se secó al aire (dejando la bomba de vacío encendida) durante 0,5 hs para obtener B7d (1,27 g, 3,26 mmol, Rendimiento=91%) como un polvo de color blanco. B7d se usó como tal en los siguientes experimentos. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,31 (1H, bs), 5,37 (1H, brd), 4,65 a 4,56 (1H, m), 2,47 a 2,39 (1H, m), 2,36 a 2,26 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,01 a 1,92 (2H, m), 1,90 a 1,76 (3H, m), 1,24 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,02 (3H, s), 0,71 (3H, s).
Preparación del compuesto B7e: El ácido carboxílico B7d (0,1 g, 0,257 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (0,044 ml, 0,515 mmol) y N,N-dimetilformamida (una gota), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Una muestra de la reacción se vertió en metanol, se evaporó hasta sequedad y se analizó en TLC [heptano(3):acetato de etilo(1)], que mostró una conversión completa al éster metílico tras la tinción con vainillina. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (50 ml, 1234 mmol) (secado sobre tamices mol.), se evaporó a presión reducida, se decapó con tolueno anhidro y diclorometano. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna flash (4 g) [heptano(99=>80):acetato de etilo(1=>20)]. Las fracciones que contenían producto se recolectaron y evaporaron a presión reducida para obtener B7e (0,104 g, 0,257 mmol, Rendimiento=100%). B7e se decapó con tolueno (2 x 5 ml), diclorometano (2 x 5 ml) y tetrahidrofurano anhidro (2 x 5 ml) y se usó como tal en la siguiente etapa de reacción. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,37 (1H, brd), 4,65 a 4,56 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,47 a 2,38 (1H, m), 2,36 a 2,26 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,01 a 1,92 (2H, m), 1,90 a 1,82 (2H, m), 1,19 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,02 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Preparación del compuesto B7: El éster metílico B7e (0,104 g, 0,258 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (seco) (2,6 ml) y se enfrió en un baño de hielo bajo argón. Tras 20 minutos, se añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio 3,0M en THF (0,861 ml, 2,58 mmol) por medio de una jeringa. Se observó cierta evolución del gas. Tras agitar la mezcla de reacción durante 0,5 hs, se retiró el baño refrigerante y se continuó agitando durante 2 hs. La TLC [heptano(3): acetato de etilo(1)] mostró una conversión completa del material de partida a dos productos de elución inferior tras la tinción con vainillina. Se siguió agitando durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de cloruro de amonio (75 ml) bajo agitación y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se trituró en metanol (2 ml) durante 0,5 hs, el sólido de color blanco se filtró y el residuo filtrado se lavó con metanol (2 ml). Casi no quedaba material en el filtro, la mayor parte estaba presente en el filtrado. El filtrado y el residuo del filtro se combinaron y purificaron por medio de cromatografía en columna flash [heptano (99=>70): acetato de etilo (1=>30)]. Las fracciones que contenían producto se recolectaron y evaporaron a presión reducida. El residuo se secó a 40 °C en estufa de vacío durante la noche para obtener B7 (0,044 g, 0,122 mmol, Rendimiento=47%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,35 (1H, m), 3,53 (1H, sep, J=5,2 Hz), 2,34 a 2,19 (2H, m), 2,10 (1H, dt, J=12,6, 3,4 Hz), 2,03 a 1,88 (2H, m), 1,88 a 1,79 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,00 (3H, s), 0,98 (3H, d, J=6,9 Hz), 0,73 (3H, s).
*Ejemplo 19. Preparación del compuesto B8
Figure imgf000072_0001
Preparación del compuesto B8b: En un matraz de fondo redondo secado con llama, se añadió una solución de NaHMDS (0,070 ml, 0,349 mmol) en tetrahidrofurano (seco) (1 ml) a una solución de éster de sililoxifosfonato B8a (0,143 g, 0,403 mmol) en tetrahidrofurano (seco) (1 ml) a -78 °C. La solución se agitó durante 15 minutos a -78 °C bajo atmósfera de argón. La solución se agitó durante 15 minutos a -78 °C bajo atmósfera de argón. A continuación, se añadió lentamente por medio de una jeringa una solución de Cholest-5-en-3β-ol-22-al B7c (0,1 g, 0,268 mmol) en tetrahidrofurano (seco) (1 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 hs. La TLC [heptano(3):acetato de etilo(1)] mostró una conversión parcial a un producto de mayor elución tras la tinción con vainillina. La mezcla de reacción se apagó por medio de la adición de cloruro de amonio saturado acuoso (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna flash (4 g) [heptano(100=>90): éter diisopropílico (0=>10)]. Las fracciones que contenían producto se recolectaron y evaporaron a presión reducida para obtener el producto B8b (0,117 g, 0,187 mmol, Rendimiento=70%) como un polvo de color blanco. De acuerdo con la RMN se obtuvo una mezcla 7:3 de isómeros E y Z. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,70 (1H, d, J=10,4 Hz), 5,23 (1H, brd), 5,17 a 5,13 (1H, m), 4,51 a 4,40 (1H, m), 4,11 a 4,00 (2H, m), 3,16 a 3,07 (0,3H[isómero Z], m), 2,68 a 2,57 (0,7H[isómero E], m), 2,20 a 2,10 (2H, m), 1,89 a 1,77 (2H, m), 1,75 a 1,67 (2H, m), 0,89 a 0,85 (2H, m),10 (2H, m), 1,89 (3H, s), 1,89 a 1,77 (2H, m), 1,75 a 1,67 (2H, m), 0,89 a 0,85 (6H, m), 0,84 a 0,77 (10H, m), 0,59 (0,9H[isómero Z], s), 0,57 (2,1H[isómero E], s), 0,05 a 0,00 (6H, m).
Preparación del compuesto B8c: Se añadieron ácido acético glacial (0,060 ml, 1,047 mmol) y fluoruro de cesio (0,080 g, 0,524 mmol) a una suspensión de B8b (0,1 g, 0,175 mmol) en acetonitrilo (anhidro) (4 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 2 hs. La LCMS-NQAD (ácido) mostró una escasa conversión del material de partida en un producto con masa de producto poco clara. Se añadió diclorometano (2 ml) a la mezcla de reacción, y ésta se convirtió inmediatamente en una solución transparente de color amarillo. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se añadió fluoruro de cesio extra (0,080 g, 0,524 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 24 hs. Se añadió de nuevo fluoruro de cesio (0,080 g, 0,524 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 4 hs. Aunque la TLC [heptano(3):acetato de etilo(1)] mostró todavía un poco de material de partida presente en la mezcla de reacción, ésta se diluyó con diclorometano (75 ml) y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna flash (25 g) [heptano(100=>90):acetato de etilo(0=>10)] para eliminar el material de partida restante (sólo visible en TLC). Las fracciones que contenían producto se recolectaron y evaporaron a presión reducida para obtener el producto B8c (0,051 g, 0,111 mmol, Rendimiento=64%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,37 (1H, brd), 4,65 a 4,55 (1H, m), 4,31, (2H, q, J=7,1 Hz), 2,89 (1H, dd, J=16,8, 3,0 Hz), 2,57 (1H, dd, J=16,8, 9,9 Hz), 2,37 a 2,25 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,09 a 1,91 (2H, m), 1,90 a 1,77 (3H, m), 1,37 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,02 (3H, s), 0,97 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,72 (3H, s).
Preparación del compuesto B8d: Una solución de B8c (0,051 g, 0,111 mmol) en diclorometano (1 ml) se enfrió en un baño de hielo bajo atmósfera de nitrógeno durante 0,5 hs. Se añadió trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) (0,027 ml, 0,222 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) (0,027 ml, 0,222 mmol) y se continuó agitando durante 20 hs. La TLC [heptano(3):acetato de etilo(1)] mostró que aún no se había consumido completamente el material de partida tras la tinción con vainillina. LCMS-ELSD (base): 47% de producto a rt= 3,43 con m/z(+)= 421, corresponde al producto deseado cuando se elimina el grupo acetato [M-CH3COOH+H]+. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado (50 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con diclorometano (50 ml). Los extractos se combinaron con la capa orgánica anterior, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna flash [heptano(100=>90):acetato de etilo(0=>90)]. Las fracciones que contenían producto se recolectaron, se evaporaron a presión reducida y se decaparon con diclorometano (5 ml) para obtener el producto B8d (0,027 g, 0,056 mmol, Rendimiento=51%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,37 (1H, brd), 4,65 a 4,55 (1H, m), 4,32, (2H, q, J=7,1 Hz), 2,37 a 2,28 (2H, m), 2,27 a 2,09 (1H, m), 2,03 (3H, s), 2,04 a 1,92 (2H, m), 1,90 a 1,81 (3H, m), 1,35 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,06 (3H, d, J=6,1 Hz), 1,02 (3H, s), 0,88 (6H, t, J=6,8 Hz), 0,70 (3H, s).
Preparación del compuesto B8: El compuesto B8d (0,027 g, 0,056 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (seco) (1 ml) bajo atmósfera de argón. La mezcla se enfrió en un baño de hielo durante 15 minutos y se añadió gradualmente hidruro de litio y aluminio, 2,4M en THF (0,047 ml, 0,112 mmol). Se observó cierta evolución del gas. La mezcla de reacción se enfrió y se agitó durante 1 hora. La TLC [heptano(3):acetato de etilo(1)] mostró una conversión completa a principalmente un producto de elución inferior tras la tinción con vainillina. Se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) y se extrajo tres veces con diclorometano (50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna flash (4 g de sílice) [heptano(100=>85):acetato de etilo(0=>15)]. Las fracciones que contenían producto se recolectaron y evaporaron a presión reducida. El residuo se transfirió a un vial (4 ml) con metanol y el metanol se evaporó a 37 °C bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se secó a 40 °C en estufa de vacío durante la noche para obtener el producto B8 (0,011 g, 0,028 mmol, Rendimiento=49%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5,35 (1H, m), 3,71 (2H, t, J=12,8 Hz), 3,58 a 3,48 (1H, m), 2,35 a 2,18 (2H, m), 2,15 a 1,93 (3H, m), 1,92 a 1,73 (5H, m), 1,70 a 1,40 (9H, m), 1,08 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,01 (3H, s), 0,72 (3H, s).
*Ejemplo 20. Preparación del compuesto B10
Figure imgf000073_0001
En un matraz secado a la llama bajo argón se enfrió a 0 °C una solución de BB-1 (100 mg, 0,23 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (0,07 ml, 0,23 mmol) en THF (seco, 2 ml). Se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio (1,0 M en THF, 1,16 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos, la TLC (H/E; 2: 1) mostró material de partida y dos nuevas manchas. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y se siguió agitando durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio (1,0 M en THF, 1,16 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos, la TLC (H/E; 2: 1) mostró la conversión completa y una única mancha nueva. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (2 ml). Se añadieron NH4Cl ac. sat. (2 ml) y H2O (2 ml) a 0 °C. Los sólidos se filtraron sobre algodón y la torta de filtración se lavó con Et2O (10 ml). Las capas incoloras se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et2O (20 ml) y una mezcla de Et2O y EtOAc (20 ml; 1:1). Las capas org. se secaron con Na2SO4 y los disolventes se eliminaron in vacuo. Se obtuvieron 125 mg de un sólido de color blanco. Por medio de cromatografía flash (heptano, de 5% a 30% de EtOAc) se obtuvo el compuesto B10 (37 mg, 0,096 mmol; 41,2%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,36 a 5,35 (m, 1H), 3,58 a 3,46 (m, 1H), 2,32 a 2,21 (m, 2H), 2,03 a 1,93 (m, 2H), 1,91 a 1,80 (m, 3H) 1,77 (s, 1H), 1,69 a 1,37 (m, 10H), 1,34 a 0,82 (m, 9H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 0,75 a 0,71 (m, 2H), 0,69 (s, 3H), 0,46 a 0,39 (m, 2H).
*Ejemplo 21. Preparación de los compuestos B13a y B14
Figure imgf000074_0001
Preparación del compuesto B13a: A una solución de BB-2 (762 mg, 1,961 mmol) en piridina (15 ml) a 0 °C se añadió anhídrido acético (0,185 ml, 1,961 mmol) y DMAP (23,95 mg, 0,196 mmol) (una suspensión ligeramente amarillenta que se disuelve lentamente). La mezcla se agitó a TA durante la noche. La TLC (Heptano / EtOAc 2:1) mostró una conversión completa. El MR se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (3x) y salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El sólido obtenido se coevaporó tres veces con tolueno, EtOH y DCM. El material se purificó por cromatografía flash (40 gr de sílice, 4 a 40% de EtOAc en heptano, cargado con DCM). El compuesto B13a (687 mg, 1,595 mmol; 81%) se obtuvo como un sólido de color blanco. RMN de 1 H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,37 (1H, d, 5,1 Hz), 4,60 (1H, m), 1,99 (3H, s), 1,20 (6H, s), 1,01 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,68 (3H, s).
Preparación del compuesto B13b: A una solución del compuesto B13a (687 mg, 1,595 mmol) en diclorometano (8,5 ml) bajo nitrógeno, se añadió TMS-N3 (0,233 ml, 1,755 mmol), seguido por BF3. OEt2 (0,842 ml, 3,19 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 horas. La TLC mostró una conversión casi completa en una mancha de elución superior. Había impurezas presentes. Se agitó durante otros 30 minutos, tras lo cual el MR se diluyó con NaOH 2M (25 ml) y DCM (25 ml). Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron y purificaron por cromatografía flash (40 gr de sílice, 4 a 40% de EtOAc en heptano, cargado con DCM para dar el compuesto B13b (660 mg, 1,376 mmol; 86%). RMN de 1 H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,37 (1H, d, 4,8 Hz), 4,60 (1H, m), 2,03 (3H, s), 1,20 (6H, s), 1,01 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,68 (3H, s).
Preparación del compuesto B13: A una solución del compuesto B13b (660 mg, 1,448 mmol) en éter dietílico (seco) (15 ml) a 0 °C bajo argón, se añadió LiAlH4 en Et2O (0,797 ml, 3,19 mmol) (se formó una suspensión de color blanco). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0 °C y durante 1 hora a TA, tras lo cual la TLC mostró la conversión completa del SM en una mancha de baja elución (amina). La mezcla se enfrió de nuevo a 0 °C y se añadieron agua (0,057 ml, 3,19 mmol) y NaOH, una solución 4M en agua (0,797 ml, 3,19 mmol). Se agitó durante 30 minutos a TA y se filtró sobre Celite con éter dietílico y THF. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna de gravedad (100 gr de sílice, cargada con DCM). En primer lugar, la columna se eluyó con DCM:MeOH (95:5), para eliminar todas las impurezas. A continuación, la columna se eluyó con DCM:7M NH3 en MeOH (95:5), para obtener el compuesto B13 (400 mg, 1,032 mmol; 71,2%). RMN de 1 H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,35 (1H, d, 5,1 Hz), 3,51 (1H, m), 1,07 (6H, s), 1,01 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,68 (3H, s).
Preparación del compuesto B14: El compuesto B13 (50 mg, 0,129 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (seco) (2 ml) por medio de calentamiento ligero, después se añadieron Mel (8,07 µl, 0,129 mmol) (1 ml de una solución madre de 81 microlitros de MeI en 10 ml de THF) y K2CO3 (21,39 mg, 0,155 mmol). Se agitó toda la noche a TA. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó. La mezcla se purificó en una columna flash preempaquetada de 12 g (GraceResolve™) operada en DCM/7N de NH3 en MeOH 97,5/2,515 ml/min, fracciones de 1 min. De este modo, se obtuvo el compuesto B14 (18 mg, 0,045 mmol, 34,7%). RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,35 (1H, d, 4,8 Hz), 3,53 (1H, m), 2,30 (3H, s), 1,02 (9H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,68 (3H, s).
*Ejemplo 22. Preparación del compuesto B17
Figure imgf000075_0001
Preparación del compuesto B17a: Se añadieron clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,282 g, 1,468 mmol), y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,018 g, 0,133 mmol) a 0 °C a una solución de ácido 3βhidroxi-colénico (0,5 g, 1,335 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,143 g, 1,468 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,256 ml, 1,468 mmol) en diclorometano (15 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se añadieron clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,282 g, 1,468 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,018 g, 0,133 mmol) y se continuó agitando durante 2 hs. La reacción se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con sulfato ácido de potasio acuoso 0,5N (75 ml) y carbonato ácido de sodio acuoso saturado (75 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna flash (4 g de sílice)[heptano(80=>66):acetato de etilo(20=>33)]. Las fracciones que contenían producto se recolectaron y evaporaron a presión reducida. El residuo se decapó con metanol y se secó a 40 °C durante la noche para obtener B17a (0,495 g, 1,185 mmol, Rendimiento=89%) como un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,36 a 5,35 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,58 a 3,48 (1H, m), 3,18 (3H, s), 2,49 a 2,41 (1H, m), 2,37 a 2,20 (3H, m), 2,03 a 1,96 (2H, m), 1,96 a 1,75 (4H, m), 1,01 (3H, s), 0,95 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,69 (3H, s).
Preparación del compuesto B17b: Bajo atmósfera de argón, se disolvió B17a (0,2 g, 0,479 mmol) en tetrahidrofurano (seco) (5 ml) y se enfrió a -75 °C. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio 3,0M en dietiléter (0,798 ml, 2,394 mmol) (exotérmico, temperatura elevada a -40 °C). Tras la adición, la mezcla de reacción descendió hasta -75 °C. Se retiró el baño refrigerante y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 20 minutos, y se agitó 5 hs. La TLC [heptano(2):acetato de etilo(1)] mostró una conversión completa a un producto de mayor elución tras la tinción con vainillina. La mezcla de reacción se apagó por medio de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (75 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 75 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna flash (4 g) [heptano (80=>66):acetato de etilo (20=>33)]. Las fracciones que contenían producto se recolectaron y evaporaron a presión reducida. El residuo se decapó con metanol y se secó a 40 °C durante la noche para obtener B17b (0,117 g, 0,314 mmol, Rendimiento=66%) como un sólido de color blanco. El producto se usó tal cual en la siguiente etapa. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,36 a 5,34 (1H, m), 3,56 a 3,48 (1H, m), 2,50 a 2,30 (2H, m) 2,30 a 2,19 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,02 a 1,94 (2H, m), 1,90 a 1,81 (3H, m), 1,01 (3H, s), 0,91 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,67 (3H, s).
Preparación del compuesto B17: El compuesto B17b (0,117 g, 0,314 mmol) se disolvió en etanol (Abs) (5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0 °C. Se añadió borohidruro de sodio (0,018 g, 0,471 mmol) en una porción (cuidado con la formación de espuma) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante 3 hs, la TLC [heptano(2):acetato de etilo(1)] mostró el consumo completo del material de partida tras la tinción con vainillina. El exceso de borohidruro de sodio se descompuso con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 × 50 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se secó a 40 °C en estufa de vacío durante la noche para obtener B17 (0,105 g, 0,280 mmol, Rendimiento=89%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,36 a 5,34 (1H, m), 3,75 (1H, q, J=5,8 Hz), 3,53 (1H, sep, J=5,5 Hz), 2,32 a 2,20 (2H, m), 2,02 a 1,95 (2H, m), 1,90 a 1,79 (3H, m), 1,19 (3H, dd, J=6,1, 2,1 Hz), 1,01 (3H, s), 0,93 (3H, d, J=5,5 Hz), 0,68 (3H, s).
*Ejemplo 23. Preparación del compuesto B18
Figure imgf000076_0001
El ácido 3β-hidroxi-colénico (0,1 g, 0,267 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (seco) (5 ml) bajo atmósfera de argón. Se añadió gradualmente hidruro de litio y aluminio, 2,4M en THF (0,222 ml, 0,534 mmol). Se observó cierta evolución del gas. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante toda la noche. La TLC [heptano(2):acetato de etilo(1)] mostró una conversión completa a un producto de mayor elución tras la tinción con molibdeno. Se añadieron cuidadosamente acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) para destruir el exceso de reactivo. Lo insoluble se filtró y se lavó con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los lavados se combinaron con el filtrado y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo (25 ml), y los extractos combinados se lavaron con salmuera (75 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida para obtener el producto B18 (0,032 g, 0,089 mmol, Rendimiento=33%) como un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5,36 a 5,35 (1H, m), 3,65 a 3,58 (2H, bs), 3,57 a 3,48 (1H, m), 2,32 a 2,20 (2H, m), 2,03 a 1,93 (2H, m), 1,89 a 1,79 (3H, m), 1,01 (3H, s), 0,94 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,68 (3H, s).
*Ejemplo 24. Preparación de los compuestos C12, C32 y C33
Figure imgf000076_0002
Preparación del compuesto C12: El compuesto C12e (300 mg, 0,720 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (seco) (7 ml) y se enfrió a 4 °C bajo argón. A continuación, se añadió cloruro de metilmagnesio, 3M en THF (2,400 ml, 7,20 mmol) por medio de una jeringa a una velocidad tal que la temperatura no superara los 7 °C. Se agitó a 4 °C durante 20 min y después a TA. Tras 2 hs, la TLC reveló una reacción completa. El rx se dejó caer sobre una solución saturada agitada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (2x). Se añadió un poco de MeOH para asegurar que todo el producto se disolviera en la capa orgánica. El extracto se secó (salmuera, Na2SO4) y se evaporó. El residuo se agitó en un poco de MeOH (~5 ml) y el sólido de color blanco se filtró y se secó: Compuesto C12 (168 mg, 0,448 mmol; 62,3%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6): δ(ppm): 5,36 (1H, d, 4,6 Hz), 4,61 (1H, d, J=4,3 Hz), 4,03 (1H, s), 3,26 (1H, m), 2,32 (1H, m), 1,03 (6H, s), 0,87 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,65 (3H, s).
Preparación del compuesto C32a: El compuesto C12e (74 mg, 0,178 mmol) se disolvió en etanol (Abs) (10 ml) y se añadió paladio, 10% sobre carbón vegetal (18,90 mg, 0,018 mmol). El rx se enjuagó con nitrógeno y consecutivamente con hidrógeno. Se agitó enérgicamente a TA. La LCMS después de 2 hs indicó una conversión completa mientras que la TLC no mostró ningún cambio. El rx se enjuagó de nuevo con nitrógeno y el Pd/C se filtró a través de un tubo fritado (3 fritas). Todavía quedaba Pd/C en el filtrado. El EtOH se evaporó y el residuo se disolvió en DCM y se filtró a través de un pequeño tapón de algodón. Esto dio una solución clara. El DCM se evaporó para dar el compuesto C32a (68 mg, 0,162 mmol; 91% de rendimiento). Se usó como tal, sin purificación adicional. RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,68 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,02 (3H, s), 0,91 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,66 (3H, s).
Preparación del compuesto C32: El compuesto C32a (68 mg, 0,162 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (seco) (1,5 ml) y se enfrió a 0 °C bajo argón. Posteriormente se añadió HMPA (0,69 ml, 1,624 mmol). Se observó una vigorosa evolución del gas. Se agitó a 0 °C y después de 3 min. a TA. A las 2 horas se añadió un poco más de cloruro de metilmagnesio (0,1 ml, 0,300 mmol). Se agitó toda la noche a TA. Al día siguiente, el rx se vertió en 50 ml de solución acuosa sat. de NH4Cl y se extrajo 3 veces con EtOAc. El EtOAc se secó (salmuera, sulfato) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna: La mezcla cruda se disolvió en DCM con algunas gotas de MeOH para ayudar a la disolución y se aplicó a una columna de sílice flash preempaquetada. Se eluyó a 30 ml/min fracciones de 30 seg. con: 5 min 100% de heptano; 20 min 0 => 20% de EtOAc/heptano y 20 min 20% de EtOAc/Heptano isocrático. Las fracciones del producto se combinaron, el disolvente se evaporó y el residuo sólido de color blanco se trituró en Et20, se filtró y se secó para dar el compuesto C32 (25 mg, 0,063 mg; rendimiento del 38,8%). RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,58 (1H, m), 1,19 (6H, s), 0,91 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,66 (3H, s).
Preparación del compuesto C33a: El compuesto C12 (110 mg, 0,294 mmol) se suspendió en tolueno (seco) (7 ml) y se añadieron 1-metil-4-piperidona (1,666 mg, 0,015 mmol) e isopropóxido de aluminio (93 mg, 1,028 mmol). Se agitó a reflujo durante 4 hs. TLC: todavía quedaba s.m. presente. Se añadió más isopropóxido de aluminio (100 mg, 0,884 mmol). Se continuó con el reflujo. Tras 2 hs, se añadió más isopropóxido de aluminio (100 mg, 0,884 mmol). Se continuó con el reflujo durante 3 hs. A continuación, se añadió la última cantidad de isopropóxido de aluminio (100 mg, 0,884 mmol). Se sometió a reflujo durante 2 hs más. A continuación, se dejó enfriar hasta TA, se diluyó con EtOAc y se extrajo con HCl 1N para eliminar los 3. La capa acuosa de color amarillo se extrajo 2 veces con EtOAc. Las fracciones combinadas de EtOAc se lavaron con HCl 1N (3x), se secaron (salmuera, sulfato) y se evaporaron. El residuo se decapó con DIPE para dejar un polvo de color blanco. Esta mezcla cruda se purificó en una columna flash preempaquetada de 40 g (GraceResolve™) aplicada en CHCl3 con un poco de MeOH; corrida en un gradiente 30 ml/min: 2 min 100% de heptano; 38 min 0 => 20% de heptano/EtOAc; 10 min 20% de heptano/EtOAc; tamaño de la fracción 30 seg. De este modo, se obtuvo el producto C33a (84 mg, 0,225 mmol; 77%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,82 (1H, s), 1,20 (6H, s), 0,93 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,73 (3H, s).
Preparación del compuesto C33b: El compuesto C33a (84 mg, 0,225 mmol) se disolvió en etanol (25 ml) y se enjuagó con nitrógeno. A continuación, se añadió paladio sobre carbonato de calcio, (-10% como Pd; 23,99 mg, 0,023 mmol, 10%) y el rx se enjuagó de nuevo con nitrógeno. A continuación, el rx se enjuagó con hidrógeno y se agitó enérgicamente bajo hidrógeno. Tras 3 hs, la TLC indicó la finalización de la reacción. Se enjuagó de nuevo con nitrógeno, se filtró el catalizador sobre hyflo y se evaporó el EtOH. La mezcla se purificó en una columna flash preempaquetada de 12 g (GraceResolve™) con funcionamiento isocrático en Heptano/EtOAc 9/1; muestra aplicada en DCM; 15 ml/min 1 min de tamaño de fracción; de este modo se obtuvo el producto C33b (40 mg, 0,107 mmol; 47,4%). RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,60 (1H, t, J=14,4 Hz), 1,20 (6H, s), 0,93 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,70 (3H, s). Preparación del compuesto C33: El compuesto C33b (5 mg, 0,013 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (seco) (1 ml) y se enfrió a -78 °C. A continuación, se añadió K-Selectride (0,020 mmol, 0,020 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas bajo nitrógeno. La reacción se detuvo por medio de la adición de una solución de NaOH al 10% (0,1 ml) seguida por la adición de una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (0,2 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se siguió agitando durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna flash mediante el uso de 2:1 Heptano/EtOAc. De este modo, se obtuvo el compuesto C33 (2,2 mg, 0,00502 mmol; 37,6%). LCMS: 83% de pureza, contiene un 17% del isómero 3α-OH. RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,60 (1H, t, J=2,7 Hz), 1,20 (6H, s), 0,93 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,70 (3H, s).
Ejemplo 25. Preparación del compuesto D15
Figure imgf000077_0001
El compuesto C33b (40 mg, 0,107 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (seco) (1 ml) bajo argón y se enfrió a -78 °C. Se añadió metilitio 1,6M (0,320 mmol, 0,200 ml). A continuación, se añadió metilitio 1,6M (0,320 mmol, 0,200 ml). Se agitó a -78 °C. TLC después de 2 hs: todavía quedaba mucha s.m. presente. Se dejó que el rx alcanzara la TA lentamente. TLC después de 1 hora: todavía mucho s.m. presente y un precipitado espeso presente. Se añadió más tetrahidrofurano (seco) (1 ml) para ayudar a la disolución. Después de 30 min; el rx estaba casi completamente disuelto. Se continuó removiendo durante 1 hora. TLC: s.m. todavía quedaba presente pero conversión del 90+%. El rx se agitó 30 min. más y posteriormente se apagó. Se añadió NH4Cl ac. sat, y el producto se extrajo con DCM (3x).
32 mg de rendimiento (crudo). La capa acuosa se saturó con NaCl y se extrajo de nuevo, esta vez con EtOAc (3 veces). Ahora quedaban 36 mg de producto bruto. La mezcla se purificó en una columna flash preempaquetada de 12 g (GraceResolve™) con un gradiente de 15 ml/min: 2 min 100% de heptano; 28 min 0 => 15% de heptano/EtOAc; 20 min 15% de heptano/EtOAc; tamaño de la fracción 60 seg. De este modo, se obtuvo el producto D15 (11 mg, 0,027 mmol; 25,05%). RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,82 (1H, s), 1,20 (6H, s), 0,93 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,73 (3H, s).
Ejemplo 26. Preparación de los compuestos D10 y D16
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Preparación del compuesto 3-alfa-D16. El compuesto D10a (68 mg, 0,182 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (seco) (2 ml) bajo argón y se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de metilmagnesio (0,605 ml, 1,815 mmol). A continuación, se añadió cloruro de metilmagnesio (0,605 ml, 1,815 mmol). Después de 10 min, el rx se agitó a TA durante 3 hs. A continuación, el rx se añadió a 100 ml de solución acuosa sat. de NH4CI, el recipiente rx se enjuagó con THF y DCM, y se agitó durante 0,5 hs con DCM. El producto se extrajo dos veces más con DCM. El DCM se secó (salmuera, sulfato) y se evaporó y la purificación en columna de sílice con fracciones de 30 ml/min 30 seg. Gradiente: 5 min 100% de heptano; 25 min 100/0 H/EtOAc => 80/20 heptano/EtOAc; 20 min 80/20 heptano/EtOAc. De este modo, se obtuvo el compuesto D16 (3α-OH) (21 mg, 0,054 mmol; 29,6%). RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,19 (9H, s), 0,91 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,66 (3H, s).
Preparación del compuesto 3-beta-D16. El compuesto D10a (57 mg, 0,152 mmol) se disolvió en tolueno (seco) (1 ml) bajo argón y se enfrió a -78 °C. A continuación, se añadió MAD, solución 0,4 M en tolueno (1,141 ml, 0,456 mmol). Tras 10 min. de agitación a -78 °C, se añadió metilitio, solución 1,6 M en éter dietílico (0,285 ml, 0,456 mmol). Se agitó durante 2 hs a -78 °C bajo argón. Tras 2 hs a esa temperatura, la reacción se dejó agitar y se calentó hasta TA. Después de 2 horas adicionales se apagó por medio de la adición a NH4Cl saturado. El recipiente de rx se enjuagó con EtOAc. El producto se extrajo con EtOAc (2x). El EtOAc se secó (salmuera, Na2SO4) y se evaporó. La mezcla se purificó en una columna flash preempaquetada de 12 g (GraceResolve™) aplicada en DCM y ejecutada en un gradiente 30 ml/min: 5 min 100% de heptano; 25 min 0 => 15% de heptano/EtOAc; 20 min 15% de heptano/EtOAc; tamaño de fracción 30 seg. De este modo, se obtuvo el producto D16 (3β-OH) (35 mg, 0,090 mmol; 58,8%). RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,82 (1H, s), 1,20 (6H, s), 0,93 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,73 (3H, s).
Preparación del compuesto D10a: El compuesto C32 (222 mg, 0,589 mmol) se disolvió en cloroformo (seco) (15 ml) por medio de calentamiento ligero. A continuación, la solución se enfrió en un baño de agua (no cristalizó al enfriarse) y se añadió PCC (191 mg, 0,884 mmol). Se agitó mientras aún estaba en el baño maría. TLC después de 1 hora: -60 a 70% de conversión. Se agitó toda la noche. A continuación, la solución se transfirió a un embudo de decantación y el depósito se lavó abundantemente con DCM y se añadió al embudo de decantación. Se lavado con KHSO40,5N. La fase acuosa se lavó con DCM, se combinó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 (sin salmuera) y se evaporó. La mezcla se purificó en una columna flash preempaquetada de 12 g (GraceResolve™) con un gradiente de 30 ml/min: 5 min 100% de H; 25 min 0 => 15% de H/EA; 20 min 15% de H/EA; tamaño de la fracción 30 seg.100 tubos. De este modo se obtuvo el compuesto D10a (132 mg, 0,352 mmol; 59,8%). RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,20 (6H, s), 0,91 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,66 (3H, s).
Preparación del compuesto D10: El compuesto D10a (73 mg, 0,195 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (seco) (2 ml) bajo argón y se añadieron trifluorometiltrimetilsilano (0,086 ml, 0,585 mmol) y fluoruro de cesio (2,96 mg, 0,019 mmol). Se agitó a TA. La solución se volvió ligeramente de color amarillo lentamente. TLC después de 3 hs: conversión completa. El rx se diluyó con DCM y se extrajo con agua. No había separación de fases. Se añadió salmuera (igual volumen). Buena separación. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM; se combinó el DCM, se secó (Na2SO4) y se evaporó. 103 mg de producto bruto (102%). Columna flash en una columna preempaquetada de 12 g con un gradiente de 30 min. de 0 => 2,5% de DIPE en heptano. El TMS-intermedio impuro se obtuvo de este modo como una mezcla impura de los productos 3α- y 3β-OH y se usó como tal: El intermedio se disolvió en 1,4-Dioxano (4 ml) y se añadió HCl 1N (1 ml, 1.000 mmol). Se agitó a TA. TLC después de 1 hora: el s.m. había desaparecido. Se añadió agua y el producto se extrajo con DCM 3 veces y se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto bruto se purificó en una columna C18 en un gradiente de MeCN/agua 95/5 => 0/10012 min y posteriormente 12 min de agua isocrática al 100%. De este modo, se obtuvo el compuesto D10 (14 mg, 0,030 mmol; 22,9%). RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,19 (6H, s), 0,91 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,66 (3H, s).
*Ejemplo 27. Preparación del compuesto D1
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En un tubo secado a la llama se enfrió a 0 °C bajo argón una solución transparente incolora del compuesto D13a (97 mg, 0,250 mmol) y trifluorometiltrimetilsilano (0,119 ml, 0,749 mmol) en THF (seco, 1 ml). Se añadió fluoruro de cesio (20 mg, 0,132 mmol). La mezcla de reacción permaneció incolora y se agitó a 0 °C durante 5 min. Se retiró el baño refrigerante y se continuó agitando a TA durante 1,5 hs. La mezcla de reacción había adquirido un color marrón amarillento, TLC (Heptano/EtOAc, 1:1) conversión completa. La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadieron H2O (1 ml) y EtOAc (5 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y los disolventes se eliminaron in vacuo. Por medio de cromatografía flash (Heptano, 5% a 20% de EtOAc) se obtuvo el intermedio 3-OTMS impuro. Esto se usó como tal: Se añadió HCl ac. (1N, 1 ml) a una solución del intermedio 3-OTMS en THF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, TLC (H/E; 1:1) conversión completa. Los disolventes se eliminaron in vacuo. Se obtuvo un sólido de color amarillo. La purificación por medio de cromatografía flash (Heptano; 15% a 35% de EtOAc) proporcionó el compuesto D1 (36 mg, 0,078 mmol; 31,4%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,82 (1H, s), 1,20 (3H, s), 0,93 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,73 (3H, s).
Ejemplo 28. Preparación de los compuestos D2a-D2
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Preparación del compuesto D2a: Bajo una atmósfera de argón, el compuesto BB-1a (1 g, 2,57 mmol) se disolvió en metanol (25 ml) y se añadió paladio al 10% sobre carbón activado (0,137 g, 0,129 mmol). La atmósfera de argón se sustituyó por hidrógeno (globo) y la mezcla de reacción se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre hyflo y el residuo filtrado se lavó con metanol (50 ml) y diclorometano (2 x 50 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y evaporaron a presión reducida para obtener el producto D2a (1,01 g, 2,57 mmol, Rendimiento=100%) como un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,66 (3H, s), 3,59 (1H, oct, J=5,1 Hz), 2,35 (1H, ddd, J=15,4, 10,3, 5,1 Hz), 2,21 (1H, ddd, J=15,8, 9,5, 6,3 Hz), 1,94 (1H, dt, J=12,4, 3,3 Hz), 0,91 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,65 (3H, s), 0,62 (1H, ddd, J=14,8, 8,1, 4,1 Hz).
Preparación del compuesto D2b: Una suspensión de clorocromato de piridinio (PCC) (0,969 g, 4,49 mmol) en diclorometano (10 ml) (secado sobre tamices moleculares) se enfrió a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió gradualmente una solución de D2a (0,585 g, 1,498 mmol) en diclorometano (5 ml) (secado sobre tamices moleculares). Tras agitar durante 1 hora, se observó un cambio de color de naranja a marrón oscuro. Se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante 1 hora. La TLC [heptano(2):acetato de etilo(1)] mostró una conversión completamente limpia a un producto de elución superior tras la tinción con vainillina. La mezcla de reacción se diluyó con una mezcla 2:1 de heptano/acetato de etilo (15 ml), se eluyó sobre una almohadilla corta de sílice (30 g) y la almohadilla se enjuagó dos veces con heptano/acetato de etilo/diclorometano 2:1:1 (60 ml). El eluido se lavó con sulfato ácido de potasio acuoso 0,5N (90 ml). El lavado se volvió a extraer con diclorometano (90 ml) y este extracto se combinó con la capa orgánica anterior, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se decapó dos veces con diclorometano para obtener D2b (0,555 g, 1,428 mmol, Rendimiento=95%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,66 (3H, s), 2,04 a 1,94 (2H, m), 1,91 a 1,74 (2H, m), 1,73 a 1,66 (1H, m), 1,01 (3H, s), 0,92 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,64 (3H, s).
Preparación del compuesto D2c: Bajo una atmósfera de argón, se añadió dibromometano (1,268 ml, 18,01 mmol) a una suspensión agitada de cinc (3,99 ml, 57,9 mmol) en tetrahidrofurano (seco) (30 ml) (ligeramente exotérmica). La mezcla se enfrió a -40 °C en un baño de hielo seco / acetonitrilo y se agitó durante 10 minutos. Se añadió gradualmente cloruro de titanio(IV) (1,533 ml, 13,90 mmol) a una velocidad tal que la temperatura no superara los - 30 °C (muy exotérmica). Se retiró el baño de hielo seco / acetonitrilo y la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 4 hs a una temperatura interna entre 0 a 5 °C. Parte de la suspensión negra (~3 ml) se añadió a temperatura ambiente a una solución de D2b (0,1 g, 0,257 mmol) en tetrahidrofurano (seco) (10 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos. La TLC [Heptano (2) : acetato de etilo (1)] mostró principalmente material de partida presente en la mezcla de reacción tras la tinción con molibdeno. Se añadió otra parte de la suspensión (~3 ml) y se continuó agitando durante 5 minutos. La TLC [Heptano(2):acetato de etilo(1)] mostró la presencia de material de partida en la mezcla de reacción tras la tinción con molibdeno. Se añadió el resto de la suspensión y, tras agitar durante 5 minutos, la TLC [Heptano(2):acetato de etilo(1)] mostró la conversión completa del material de partida a principalmente un producto muy apolar tras la tinción con molibdeno. La mezcla de reacción se vertió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) (cuidado con la formación de espuma) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (columna flash de 12 g) mediante el uso de un eluyente con gradiente de 0 a 5% de éter diisopropílico en heptano para proporcionar D2c (0,058 g, 0,150 mmol, Rendimiento=58%) como un producto sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,55 (2H, brd), 3,66 (3H, s), 2,35 (1H, ddd, J=15,4, 10,3, 5,1 Hz), 2,21 (1H, ddd, J=15,8, 9,7, 6,4 Hz), 2,19 a 2,09 (2H, m), 2,06 a 1,71 (6H, m), 1,69 a 1,61 (1H, m), 0,91 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,85 (3H, s), 0,69 a 0,60 (1H, m), 0,65 (3H, s).
Preparación del compuesto D2d: A una solución de D2c (0,058 g, 0,150 mmol) en diclorometano seco (2 ml) (secado en tamices moleculares) se añadió carbonato de potasio (anhidro) (0,027 g, 0,195 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo/agua y se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico sólido (70 a 75%) (mCPBA) (0,039 g, 0,158 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. La TLC [heptano(9):acetato de etilo(1)] mostró una conversión parcial limpia tras la tinción con vainillina. Se añadió carbonato de potasio extra (anhidro) (0,027 g, 0,195 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (70 a 75%) (m-CPBA) (0,039 g, 0,158 mmol) y se continuó agitando durante 2 hs. La TLC [heptano(9):acetato de etilo(1)] mostró una conversión completa tras la tinción con vainillina. La mezcla de reacción se filtró y la sal de benzoato precipitada se lavó con diclorometano (2 x 5ml). El disolvente se eliminó in vacuo para obtener D2d (0,060 g, 0,149 mmol, Rendimiento=99%) como un residuo sólido de color blanco. De acuerdo con la RMN se obtuvo una mezcla 2:1 de α-O- y β-O-diastereoisómeros. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,66 (3H, s), 2,62 (0,33H[α-diastereoisómero], d, J=4,8 Hz), 2,61 (0,33H[α-diastereoisómero], d, J=4,9 Hz), 2,57 (0,33H[β-diastereoisómero], bs), 2,35 (1H, ddd, J=15,4, 10,3, 5,1 Hz), 2,21 (1H, ddd, J=15,7, 9,4, 6,3 Hz), 2,10 a 1,99 (1H, m), 1,99 a 1,92 (1H, m), 0,91 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,86 (1H[βdiastereoisómero], s,), 0,84 (2H[α-diastereoisómero], s), 0,66 (3H, s).
Preparación del compuesto D2e (α-OH y β-OH). Se calentó una mezcla de D2d (0,055 g, 0,137 mmol) en metanol (extra seco) (5,5 ml) hasta obtener una solución incolora clara. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió metóxido de sodio, solución 5,4M (30% en peso) en metanol (0,239 mmol, 0,080 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante toda la noche. La TLC [heptano(4):acetato de etilo(1)] mostró una conversión completa tras la tinción con vainillina, producto no visible. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo tres veces con diclorometano (50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. De acuerdo con la TLC, se formó un producto muy polar. La fracción de éster metílico se hidrolizó a ácido carboxílico debido a la presencia de agua en la mezcla de reacción. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (0,078 g, 0,612 mmol, 0,053 ml) y N,N-dimetilformamida (cat.), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 hs. Se vertió una muestra en metanol, se evaporó hasta sequedad y se analizó en TLC [diclorometano(98):metanol(2)], que mostró una conversión completa al éster metílico tras la tinción con molibdeno. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (150 ml) (se secó sobre tamices mol.), y se evaporó a presión reducida a 40 °C. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna flash (12 g) [heptano (100=>80) : acetato de etilo(0=>20)]. Se obtuvieron dos fracciones de producto, que se recolectaron por separado y se evaporaron a presión reducida para obtener D2e (α-OH) (0,035 g, 0,081 mmol, Rendimiento=33%) y D2e (β-OH) (0,032 g, 0,074 mmol, Rendimiento=30%) como sólidos de color blanco. D2e (α-OH) y D2e (β-OH) se usaron como tales en el experimento siguiente.D2e (α-OH): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,66 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,18 (2H, s), 2,35 (1H, ddd, J=15,4, 10,3, 5,1 Hz), 2,21 (1H, ddd, J=15,7, 9,4, 6,3 Hz), 2,02 (1H, bs), 1,94 (1H, dt, J=12,3, 3,0 Hz), 1,90 a 1,73 (2H, m), 0,91 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,74 (3H, s), 0,65 (3H, s).D2e (β-OH): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,66 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,37 (2H, d, J=4,3 Hz), 2,54 (1H, bs), 2,35 (1H, ddd, J=15,4, 10,3, 5,1 Hz), 2,21 (1H, ddd, J=15,8, 9,5, 6,3 Hz), 1,95 (1H, dt, J=12,5, 3,0 Hz), 1,90 a 1,73 (2H, m), 0,91 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,83 (3H, s), 0,65 (3H, s).
Preparación del compuesto D2 (α-OH). En un matraz de fondo redondo secado a la llama (100 ml), se disolvió D2e (α-OH) (0,035 g, 0,081 mmol) en tetrahidrofurano (seco) (1 ml) y se enfrió en un baño de hielo bajo argón durante 0,5 hs. Se añadió cloruro de metilmagnesio 3,0M en THF (0,805 mmol, 0,268 ml) por medio de una jeringa. Se observó cierta evolución del gas. Tras agitar la mezcla de reacción durante 2 hs, la TLC [heptano(1):acetato de etilo(1)] mostró una conversión completa del material de partida a un producto de elución inferior tras la tinción con molibdeno. La mezcla de reacción se repartió entre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y diclorometano (20 ml) y se dejó durante dos días. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces más con diclorometano (20 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna flash (12 g) [heptano(100=>80):acetato de etilo(0=>20)]. Se recolectaron las fracciones que contenían producto y se evaporaron a presión reducida a 40 °C. El residuo se transfirió a un vial como solución en diclorometano / metanol y se evaporó a 37 °C bajo una corriente de nitrógeno. El residuo sólido de color blanco se secó a 45 °C en estufa de vacío durante la noche para obtener D2 (α-OH) (0,025 g, 0,055 mmol, Rendimiento=68%) como un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,38 (3H, s), 3,18 (2H, s), 1,98 (1H, bs), 1,95 (1H, dt, J=12,5, 3,2 Hz), 1,88 a 1,79 (1H, m), 1,68 a 1,61 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,19 (3H, s), 0,91, (3H, d, J=6,5 Hz), 0,74 (3H, s), 0,65 (3H, s).
Preparación del compuesto D2 (β-OH). En un matraz de fondo redondo secado a la llama (100 ml), se disolvió D2e (β-OH) (0,035 g, 0,081 mmol) en tetrahidrofurano (seco) (1 ml) y se enfrió en un baño de hielo bajo argón durante 0,5 hs. Se añadió cloruro de metilmagnesio 3,0M en THF (0,805 mmol, 0,268 ml) por medio de una jeringa. Se observó cierta evolución del gas. Tras agitar la mezcla de reacción durante 2 hs, la TLC [heptano(1):acetato de etilo(1)] mostró una conversión completa del material de partida a un producto de elución inferior tras la tinción con molibdeno. La mezcla de reacción se repartió entre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y diclorometano (20 ml) y se dejó durante dos días. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces más con diclorometano (20 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna flash (12 g) [heptano (100=>80): acetato de etilo (0=>20)]. Se recolectaron las fracciones que contenían producto y se evaporaron a presión reducida a 40 °C. El residuo se transfirió a un vial como solución en diclorometano / metanol y se evaporó a 37 °C bajo una corriente de nitrógeno. El residuo sólido de color blanco se secó a 45 °C en estufa de vacío durante la noche para obtener D2 (β-OH) (0,018 g, 0,039 mmol, Rendimiento=53%) como un polvo de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,40 (3H, s), 3,39 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,36 (1H, d, J=9,2 Hz), 2,51 (1H, bs), 1,96 (1H, dt, J=12,4, 3,1 Hz), 1,89 a 1,77 (1H, m), 1,20 (6H, s), 0,91, (3H, d, J=6,5 Hz), 0,83 (3H, s), 0,65 (3H, s).
Ejemplo 29. Preparación de los compuestos 3-alfa-D3 y 3-beta-D6
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Preparación del compuesto D6a: A una solución de 18 a crown-6 (0,315 g, 1,192 mmol) y KHF2 (0,233 g, 2,98 mmol) en DMF seco (7,5 ml) bajo atmósfera de argón se añadió D5c (0,3 g, 0,745 mmol) La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C durante la noche. Se añadió más KHF2 (0,233 g, 2,98 mmol) y se continuó calentando durante 8 hs. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió e NH2O (150 ml) y se agitó con EtOAc (100 ml) durante 30 min. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna flash (sílice, heptano/acetato de etilo, 1:0 -> 85:15) para obtener el producto D6a (71 mg, 0,17 mmol, rendimiento=23%). De acuerdo con la RMN, D6a se obtuvo como una mezcla 3:1 cis/trans. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,18 (1,5H [isómero cis (β-OH)], d, J= 47,8 Hz), 4,15 (0,5H [isómero trans (α-OH)], d, J= 48 Hz), 3,66 (3H, s), 2,35 (1H, ddd, J=15,4, 10,3, 5,2 Hz), 2,21 (1H, ddd, J=15,8, 9,5, 6,3 Hz), 0,98 (3H, s), 0,91 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,65 (3H, s).
Preparación de los compuestos D6 (β-OH) y D3 (α-OH). El compuesto D6a (0,071 g, 0,168 mmol) se coevaporó con tolueno (50 ml) y se disolvió en THF seco (2 ml) bajo una atmósfera de argón y se enfrió a 0 °C. Se añadió MeMgCl 3,0M en THF (0,560 ml, 1,680 mmol,) mediante el uso de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 2 hs a 0 °C. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo tres veces con CH2Cl2 (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna flash (sílice, heptano/acetato de etilo, 1:0 -> 85:15) para obtener D6 (β-OH) (23 mg, 0,05 mmol, rendimiento = 32%) y D3 (α-OH) (8 mg, 0,007 mmol, rendimiento = 4%). D6 (β-OH): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,19 (2H, d, J= 47,8 Hz), 2,00 a 1,94 (1H, m), 1,76 a 1,69 (1H, m), 1,20 (6H, s), 0,98 (3H, s), 0,91 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,65 (3H, s). D3 (α-OH): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,15 (2H, d, J= 47,8 Hz), 1,96 (1H, dt, J=12,4, 3,2 Hz), 1,89 a 1,78 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,19 (3H, s), 0,92 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,76 (3H, s), 0,65 (3H, s).
Ejemplo 30. Preparación del compuesto D4
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Preparación del compuesto D4a: BB-3 (0,448 g, 1,153 mmol) se suspendió en EtOH (abs) (12 ml) y MeOH (6 ml) bajo una atmósfera de argón y se añadió paladio, 10% sobre carbón activado (0,012 g, 0,012 mmol). La atmósfera de argón se sustituyó por hidrógeno (atmosférico) y la mezcla de reacción se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 2 hs. La agitación continuó durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró sobre hyflo y se evaporó hasta sequedad. El residuo se suspendió en ácido acético (5 ml), EtOAc (5 ml) y 1,4-dioxano (5 ml) y se calentó hasta obtener una solución clara. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió paladio al 10% sobre carbón activado (0,012 g, 0,012 mmol) en atmósfera de argón. La atmósfera de argón se sustituyó por hidrógeno (atmosférico) y la mezcla de reacción se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre hyflo y se lavó con MeOH (2 x 50 ml) y CH2Cl2 (50 ml). Los disolventes se evaporaron y el residuo se trituró con NaHCO3 acuoso saturado, se filtró y se secó en estufa de vacío a 40 °C durante la noche para obtener D4a (385 mg, 0,99 mmol, rendimiento = 85%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,59 (1H, sep, J=5,3 Hz), 1,96 (1H, dt, J=9,3, 3,1 Hz), 1,98 a 1,75 (2H, m), 1,71 (1H, dt, J=13,2, 3,4 Hz), 1,65 (1H, dq, J=13,0, 3,4 Hz), 1,19 (6H, s), 0,91, (3H, d, J=6,5 Hz), 0,80 (3H, s), 0,65 (3H, s).
Preparación del compuesto D4b: A una solución enfriada con hielo de clorocromato de piridinio (PCC) (0,248 g, 1,152 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió una suspensión de D4a (0,3 g, 0,768 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml). El material sólido se añadió gota a gota redisuelto como solución en CHCl3 seco (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C, seguido por 2 hs a temperatura ambiente. De nuevo se añadió clorocromato de piridinio (PCC) (0,248 g, 1,152 mmol) en una porción a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se eluyó sobre una almohadilla corta de arena, sílice (5 g) e hyflo, y la almohadilla se enjuagó con CH2Cl2 (100 ml). El eluido se lavó dos veces con KHSO40,5N acuoso (100 ml). Los lavados combinados se extrajeron una vez con CH2Cl2 (100 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para obtener D4b (306 mg, 0,79 mmol, rendimiento = 103%) un sólido naranja/marrón. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2,38 (1H, td, J=14,5, 6,4 Hz), 2,32 a 2,21 (2H, m), 2,15 a 1,93 (3H, m), 1,90 a 1,79 (1H, m), 1,75 a 1,65 (1H, m), 1,20 (6H, s), 1,01 (3H, s), 0,92 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,78 a 0,64 (1H, m), 0,68 (3H, s).
Preparación del compuesto D4c: En un tubo de reacción secado con llama, se enfrió a 0 °C bajo argón una solución de D4b (0,1 g, 0,257 mmol) y (trifluorometil)trimetilsilano (0,053 ml, 0,34 mmol) en THF seco (2,5 ml). Se añadió CsF (punta de espátula) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 minutos. Se retiró el baño refrigerante y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadieron extra (trifluorometil)trimetilsilano (0,053 ml, 0,34 mmol) y CsF (punta de espátula) a la mezcla de reacción y se continuó agitando bajo atmósfera de argón durante 3 hs. Se añadieron H2O (50 ml) y EtOAc (50 ml). Las capas se separaron tras agitar durante 30 minutos. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. D4c (163 mg, 0,31 mmol, rendimiento = 119%) se obtuvo como un aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,04 a 1,92 (1H, m), 1,90 a 1,68 (2H, m), 1,09 (3H, s), 1,08 (3H, s), 0,80 (3H, s), 0,73 (3H, s), 0,55 (3H, s), 0,03 (12H, m).
Preparación del compuesto D4: A una solución de D4c (0,137 g, 0,258 mmol) en DCM (8 ml) se añadió DMP (2,0 g, 2,0 mmol). La solución de color amarillo se agitó durante 3 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 × 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso, saturado, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y los disolventes se evaporaron. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna flash (sílice, heptano/EtOAc, 1:0 -> 4:1) y se cristalizó a partir de CH2Cl2 para obtener D4 (44 mg, 0,10 mmol, rendimiento = 37%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,09 a 2,02 (1H, m), 1,98 (1H, s), 1,96 (1H, dt, J=12,8, 3,4 Hz), 1,88 a 1,77 (2H, m), 1,72 a 1,61 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,19 (3H, s), 0,92 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,85 (3H, s), 0,65 (3H, s).
Ejemplo 31. Preparación del compuesto D4
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Preparación del compuesto D5a: A una solución de BB-1 (2 g, 5,15 mmol) y Al(iPrO)3 (3,68 g, 18,01 mmol) en tolueno seco (80 ml) se añadió 1-metil-4-piperidona (29,1 g, 257 mmol, 29,7 ml). La solución se agitó a reflujo durante 3 hs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con HCl 0,5 M acuoso (80 ml), salmuera (80 ml) y Et2O (120 ml). La capa orgánica se extrajo con EtOAc (3 × 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y los disolventes se eliminaron in vacuo. El residuo se diluyó con HCl 1 M (250 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 250 ml). Los disolventes orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna flash (sílice, heptano/acetato de etilo, 1:0 -> 9:1) y se coevaporó con CH2Cl2 para obtener D5a (1,27 g, 3,27 mmol, rendimiento = 64%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5,72 (1H, s), 3,67 (3H, s), 2,48 a 2,17 (6H, m), 2,02 (1H, dt, J=9,6, 3,8 Hz), 1,94 a 1,75 (3H, m), 1,69 (1H, td, J=14,0, 4,7 Hz), 1,18 (3H, s), 0,92 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,71 (3H, s).
Preparación del compuesto D5b: Se calentó una suspensión de D5a (1,26 g, 3,26 mmol) en EtOH absoluto (150 ml) hasta que se disolvió el material de partida. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se hizo bajo atmósfera de argón. Se añadió paladio sobre carbonato de calcio, 10% (p/p) (cat.), y se hizo fluir hidrógeno (atmosférico) a través de la mezcla de reacción durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se enjuagó con argón, los sólidos se filtraron sobre Celite/gel de sílice y el filtro se lavó con EtOH (75 ml). Los disolventes se eliminaron in vacuo y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna flash (sílice, heptano/acetato de etilo, 1:0 -> 9:1) para obtener el producto D5b (1,12 g, 2,16 mmol, Rendimiento=75%). De acuerdo con la RMN, D5b se obtuvo como una mezcla 3:1 cis/trans. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,67 (3H, s), 2,70 (1H, t, J=14,2 Hz), 1,02 (2H[isómero cis], s), 1,00 (1H[isómero trans], s), 0,92 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,68 (3H, s).
Preparación del compuesto D5c: A una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (0,747 g, 3,39 mmol) en DMSO seco (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (0,075 g, 3,13 mmol) en 1 porción. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se añadió una solución de D5b (1,014 g, 2,61 mmol) en THF seco (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, seguida por la adición de yoduro de trimetilsulfoxonio extra (0,747 g, 3,39 mmol) y NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (0,075 g, 3,13 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 hs. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta sequedad. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna flash (sílice, heptano/acetato de etilo, 1:0 -> 88:12) para obtener el producto D5c (1 g, 2,48 mmol, Rendimiento=75%). De acuerdo con la RMN, D5c se obtuvo como una mezcla cis/trans. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,67 (3H, s), 2,64 a 2,60 (2H, m), 2,42 a 2,30 (2H, m), 2,27 a 2,16 (1H, m), 0,99 (3H, s), 0,92 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,66 (3H, s).
Preparación del compuesto D5d: A una suspensión de D5c (0,1 g, 0,248 mmol) en MeOH (2,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió KOtBu (0,056 g, 0,497 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (5 ml) y se vertió en NH4Cl acuoso saturado (25 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se l secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna flash (sílice, heptano/acetato de etilo, 1:0 -> 9:1) y se coevaporó con CH2Cl2 (5 ml) para obtener el producto D5d (0,08 g, 0,18 mmol, Rendimiento=74%). De acuerdo con la RMN, D5d se obtuvo como una mezcla ~2:1 cis/trans. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,66 (3H, s), 3,39 (2H [isómero cis (β-OH)], s), 3,38 (1H [isómero trans (α-OH)], s), 3,24 a 3,12 (2H [isómero cis (β-OH) / isómero trans (α-OH)], m), 2,35 (1H, ddd, J=15,4, 10,3, 5,1 Hz), 2,21 (1H, ddd, J=15,8, 9,5, 6,3 Hz), 2,04 (1H, bs), 1,98 a 1,92 (1H, m), 1,92 a 1,75 (3H, m), 0,96 (3H, s), 0,91 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,64 (3H, s).
Preparación del compuesto D5: En un matraz de fondo redondo secado con llama (100 ml) se disolvió D5d (0,080 g, 0,184 mmol) en THF seco (3 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0 °C. Se añadió MeMgCl 3,0M en THF (0,614 ml, 1,841 mmol) mediante el uso de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 hs a 0 °C. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y se extrajo tres veces con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y el producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (sílice, heptano/acetato de etilo, 1:0 -> 85:15) para obtener D5 (36 mg, 0,08 mmol, rendimiento = 45%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,39 (3H, s), 3,22 (1H, d, J=9,0 Hz), 3,20 (1H, d, 9,0 Hz), 1,206H, s), 0,97 (3H, s), 0,91 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,65 (3H, s).
Ejemplo 32. Preparación de los compuestos C3-alfa-D13 y C3-beta-D13
Figure imgf000085_0001
Bajo argón a 0 °C se añadió gota a gota metilitio, 1,6M en éter dietílico (0,26 ml, 0,412 mmol) a una solución de D13a (0,080 g, 0,206 mmol) en THF (seco, 1 ml). Tras la adición se formó un precipitado de color blanco. Se añadió THF (seco, 5 ml). Se continuó agitando a 0 °C durante 10 min. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta TA y se continuó agitando durante 1 hora. La TLC (H/E,1:1) mostró material de partida y dos manchas polares más. Se añadió metilitio, 1,6M en éter dietílico (0,39 ml, 0,618 mmol) a TA bajo argón. Se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se había convertido en una solución de color amarillo. El disolvente se eliminó in vacuo. Se añadió THF (seco, 1 ml) bajo argón a TA. Se añadió gota a gota metilitio, 1,6M en éter dietílico (0,26 ml, 0,412 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 hs. Se añadieron cloruro de amonio sat. acuoso (10 ml), H2O (5 ml) y éter dietílico (20 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 25 ml). Las capas org. combinadas se secaron con sulfato de sodio y los disolventes se eliminaron in vacuo. Por medio de cromatografía flash (H, 5% a 25% de EtOAc) se obtuvieron 13 mg del diastereoisómero 3beta-hidroxi y 12 mg del diastereoisómero 3 alfa-hidroxi. Compuesto D13 (3α-OH) (12 mg, 0,030 mmol; 14,4%) y compuesto D13 (3β-OH) (13 mg, 0,032 mmol; 15,6%). (3α-OH): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,03 a 1,92 (m, 2H), 1,90 a 1,79 (m, 2H), 1,78 a 1,70 (m, 1H), 1,63 a 0,99 (m, 25H), 1,25 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,64 (s, 3H). (3β-OH): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,00 a 1,78 (m, 4H), 1,67 a 0,99 (m, 25H), 1,22 (s, 3H), 1,20 (s, br, 6H), 0,96 (s, 3H), 0,94 a 0,86 (m, 4H), 0,65 (s, 3H).
Ejemplo 33. Preparación de los compuestos C3-alfa y C3-beta D14
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En un tubo de reacción secado con llama (20 ml) se disolvió D4b (0,1 g, 0,257 mmol) en THF seco (3 ml) bajo una atmósfera de argón y se enfrió a -10 °C. Se añadió gota a gota MeMgCl 3,0M en THF (0,86 ml, 2,57 mmol) mediante el uso de una jeringa. Se añadió gota a gota MeMgCl 3,0M en THF (0,86 ml, 2,57 mmol) mediante el uso de una jeringa MeMgCl 3,0M en THF (0,68 ml, 2,04 mmol). La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente durante 1,5 hs y se agitó durante 2 hs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución agitada de NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y se extrajo tres veces con CH2Cl2 (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna flash (sílice, heptano/acetato de etilo, 1:0 -> 4.): 1) para proporcionar D14 (α-OH) (28 mg, 0,07 mmol, rendimiento = 27%) y D14 (β-OH) (21 mg, 0,05 mmol, rendimiento = 20%) ambos como un sólido de color blanco. D14 (α-OH): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,95 (1H, dt, J=12,3, 3,1 Hz), 1,89 a 1,77 (1H, m), 1,65 (1H, dq, J=12,7, 3,3 Hz), 1,20 (9H, s), 0,92 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,75 (3H, s), 0,78 a 0,69 (1H, m), 0,65 (3H, s). D14 (β-OH): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,96 (1H, dt, J=12,5, 3,3 Hz), 1,89 a 1,77 (1H, m), 1,25 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,19 (3H, s), 0,92 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,81 (3H, s), 0,65 (3H, s), 0,70 a 0,61 (1H, m).
Ejemplo 34. Síntesis de análogos 6-difluorados
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(a) H2SO4, MeOH, reflujo toda la noche, 97%; (b) reactivo de Jones, acetona, 0 °C 30 min, 60%; (c) HCl, MeOH, TA toda la noche, 44%; (d) Ac2O, piridina, 70 °C, toda la noche, 92%; (e) DAST (puro), 40 °C, 4 días, 42%; (f) HCl, MeOH, THF, TA durante la noche; (g) Dess-Martin periodinano, CH2Cl2, TA durante la noche; (hs) MeMgBr, THF, 0 °C.
Ejemplo 35. Síntesis de análogos de 5,6-alquenil-6-monofluoro
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Figure imgf000088_0001
(a) H2SO4, MeOH, reflujo toda la noche, 97%; (b) reactivo de Jones, acetona, 0 °C 30 min, 60%; (c) HCl, MeOH, TA toda la noche, 44%; (d) Ac2O, piridina, 70 °C, toda la noche, 92%; (e) DAST(puro), cat. h2SO4 fumante; (f) HCl, MeOH, THF, TA durante la noche; (g) Dess-Martin periodinano, CH2Cl2, TA durante la noche; (hs) MeMgBr, THF, 0 °C.
Ejemplo 36. Síntesis de análogos 6-beta-metilo
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(a) Etano-1,2-diol, cat. TsOH, tolueno, reflujo toda la noche; (b) Ac2O, piridina, TA toda la noche; (c)BH3, THF, NaOH/H2O2, 0 °C posteriormente TA; (d) Dess-Martin periodinano, CH2Cl2, TA toda la noche; (e) bromuro de metiltrifenilfosfonio, terc-butóxido de potasio, THF, temperatura ambiente; (f) TCDI, DMAP, CH2C12, 40 °C; (g) Ph3SnH, AIBN, tolueno, 110 °C; (hs) carbonato de potasio, MeOH, TA durante la noche; (i) MeMgBr, THF, 0 °C.
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(a) HCl 3M, acetona; (b) bromuro de (etil)-trifenilfosfonio, t-BuOK, THF, 65 °C; (e) metilacrilato, EtAlCl2, DCM, TA; (f) 10% Pd/C, H2, EtOAc; (g) MeMgBr, THF, 0 °C.
Procedimientos de ensayo
Los compuestos de la presente invención se pueden evaluar por medio de diversos ensayos in vitro e in vivo descritos en la bibliografía; a continuación se describen ejemplos de los mismos.
Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en esta solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, composiciones farmacéuticas y procedimientos proporcionados en la presente memoria y no se deben interpretar de ninguna manera como limitantes de su ámbito.
Ensayo de actividad de modulación NMDA
Los compuestos de la invención son o pueden ser probados para su actividad moduladora NMDA mediante el uso del ensayo descrito por Paul et al., en J. Pharm. and Exp. Ther. 1994, 271, 677 a 682. A continuación se reproduce el protocolo de ensayo.
(1) Cultivo de células
Las neuronas del hipocampo de embriones de rata Sprague-Dawley de 19 días se mantienen en cultivo primario, como se ha descrito previamente (Segal, J. NeurophysioL 501249 a 1264, 1983). En pocas palabras, se disecciona el tejido del hipocampo, se rompe mecánicamente y se coloca la suspensión celular en placas de cultivo de 35 mm, con fondo de cristal y recubiertas de poli-L-lisina (Sigma, St. Louis, MO), que contenían medio de Eagle modificado con sales de Earle suplementadas con un 10% de suero bovino fetal, un 10% de suero de caballo y 2 mM de glutamina (Sigma). Suplemento de suero N3 (modificado de Guthrie et al., Brain Res. 420313 a 323, 1987) consistía en: albúmina de suero bovino, 0,001%; transferrina, 20 mg/litro; insulina, 10 mg/litro; selenio, 60 nM; corticosterona, 40 µg/litro; triyodotironina, 20 µg/litro; progesterona, 40 nM; y putrescina, 200 µM, que se añade al medio. Las células se incuban en una atmósfera humidificada que contenía un 10% de CO2 y un 90% de aire. Los medios de cultivo que carecían de suero bovino fetal se añaden cada 7 días después de la siembra. Las células se usan tras 7 a 14 días en cultivo. (2) Medición del Ca++ intracelular
Los cultivos se lavan tres veces con tampón que contenía (en cantidades milimolares) lo siguiente: NaCl, 145; KCl, 2,5; HEPES, 10; CaCl2, 1; y glucosa, 10 (ajustados a pH 7,4 con NaOH y a una osmolalidad de 315 a 325 mOsm con sacarosa). A continuación, los cultivos se incuban con fura-2 acetoximetil éster 2 a 5 µM durante 30 a 45 min en la oscuridad a 37 °C. Tras el período de incubación, los cultivos se lavan de nuevo tres veces con tampón y se dejan reposar durante ≥ 15 mm para permitir la hidrólisis completa del éster. La neurona de interés se perfunde con tampón a una velocidad aproximada de 250 µl/min (37 °C). El dispositivo de perfusión consistía en un conjunto de 10 tubos con camisa de agua que se vaciaban en una punta común situada aproximadamente a 500 µm de la célula. Todas las soluciones contenían 0,5 µM de tetrodotoxina para eliminar las corrientes de Na+ sensibles al voltaje y de 2 a 5 µM de glicina para saturar el sitio de glicina insensible a la estricnina en los receptores NMDA.
[Ca++] se mide por microespectrofluorimetría con el indicador Ca++ sensible fura-2 (Groden et al., Cell Calcium 12: 279 a 287, 1991). Las neuronas se iluminan en un microscopio invertido Nikon con un sistema de iluminación-fotometría de doble longitud de onda (SPEX-DM3000 AR-CM, SPEX Industries, Edison, NJ).
La excitación de fura-2 ocurrió a 340 y 380 nm con luz emitida monitoreada a 510 nm. Las neuronas se visualizan por medio de microscopía de contraste de fase y se identifican fácilmente por su morfología característica. La luz que llega al fotomultiplicador se limita a la emitida por la célula de interés por medio de un agujero de alfiler. Los recuentos de fotones se almacenan en formato digital para su posterior análisis. La calibración se lleva a cabo de acuerdo con lo descrito por Grynkiewicz et al. (J. Biol. Chem.280, 34440 a 3450, 1985). La relación de fluorescencia a Ca++ saturado (Rmax ) se determina in situ bañando las células en tampón que contenía (en cantidades milimolares) lo siguiente: KCl, 130; NaCl, 17; HEPES, 10; glucosa, 10; CaCl2, 2; e ionomicina, 0,015 (pH 7,2, 37 °C. Algunos tampones de calibración contenían 10 µM de cianuro de carbonilo-m-clorofenil-hidrazona para desacoplar la fosforilación oxidativa mitocondrial. Para la determinación de la relación de fluorescencia a Ca++ cero (R min ), se modifica el tampón de forma que se sustituye el CaCl2por 3 mM EGTA y 80 µM EGTA acetoximetil éster. Para los cálculos de [Ca++]i se usa un Kd aparente de 285 nM (Groden et at., 1991).
Ensayo electrofisiológico
Los compuestos de la invención son o pueden ser probados en ensayo electrofisiológico como se describe por Petrovic et al., en J. Neuroscience 160 (2009) 616 a 628. A continuación se reproduce el protocolo de ensayo.
(1) Cultivos de hipocampo
Se preparan cultivos primarios disociados de hipocampo a partir de ratas postnatales de 1 a 2 días de edad. Se decapita a los animales y se disecan los hipocampos. La digestión con tripsina, seguida por disociación mecánica, se usa para preparar la suspensión celular. Las células individuales se colocan a una densidad de 500.000 células/cm2 en cubreobjetos de vidrio recubiertos de polilisina de 31 o 12 mm. Los cultivos neuronales se mantienen en medio NeurobasalTM-A (Invitrogen, Carlsbad, CA, EE.UU.) suplementado con glutamina (0,5 mM) y suplemento sin suero B27 (Invitrogen).
(2) Transfección y mantenimiento de células HEK293
Las células HEK293 (American Type Culture Collection, ATTC Núm. CRL1573, Rockville, MD, USA) se cultivan en Opti-MEM® I (Invitrogen) con 5% de suero bovino fetal a 37 °C y se transfectan con plásmidos NR1-1a/NR2B/proteína fluorescente verde (GFP) como se ha descrito previamente (Cais et al., Neuroscience 151: 428 a 438, 2008). Brevemente, se mezclan cantidades iguales (0,3 µg) de ADNc que codifican para NR1, NR2 y GFP (pQBI 25, Takara, Otsu, Shiga, Japón) con 0,9 µl de reactivo Matra-A (IBA, Gotinga, Alemania) y se añaden a células HEK293 confluentes en una placa de 24 pocillos. Tras la tripsinización, las células se resuspenden en Opti-MEM® I que contiene un 1% de suero bovino fetal suplementado con 20 mM de MgCl2, 1 mM de ácido D, L-2-amino-5-fosfonopentanoico y 3 mM de ácido cinurénico y se colocan en cubreobjetos de vidrio recubiertos de polilisina de 30 mm. Se usan los siguientes genes que codifican subunidades NMDAR: NR1-1a (Núm. de acceso GenBank U08261) (Hollmann et al., Neuron 10:943 a 9541993) y NR2B (Núm. de acceso GenBank M91562) (Monyer et al., Science, 256: 1217 a 1221, 1992).
(3) Registro a partir de células cultivadas y aplicación de fármacos
Los experimentos se llevan a cabo 24 a 48 hs después del final de la transfección HEK293; se usan neuronas mantenidas en cultivo durante 5 a 8 días. Los registros de pinza de voltaje de células enteras se llevan a cabo con un amplificador de pinza de parche después de una compensación de capacitancia y resistencia en serie (<10 MΩ) del 80% a 90%. Las respuestas inducidas por agonistas se filtran en paso bajo a 1 kHz con un filtro de Bessel de ocho polos (Frequency Devices, Haverhill, MA, EE.UU.), se muestrean digitalmente a 5 kHz y se analizan con el software pCLAMP versión 9 (Axon Instruments). Las pipetas de parche (3 a 4 MΩ) extraídas de vidrio de borosilicato se llenan con una solución intracelular basada en Cs+ (Cs-ICS) que contiene (en mM) 125 de ácido glucónico, 15 de CsCl, 5 de EGTA, 10 de Hepes, 3 de MgCl2, 0,5 de CaCl2 y 2 de sal ATP-Mg (pH ajustado a 7,2 con CsOH). La solución extracelular (ECS) contenía (en mM) 160 NaCl, 2,5 KCl, 10 Hepes, 10 glucosa, 0,2 EDTA y 0,7 CaCl2 (pH ajustado a 7,3 con NaOH). En algunos experimentos, la concentración de CaClz se reduce a 0,2 mM (sin EDTA) o se aumenta a 2 mM, de acuerdo con lo indicado. La glicina (10 µM), un coagonista NMDAR, está presente en las soluciones de control y de prueba. La tetrodotoxina (0,5 µM) y el metocloruro de bicuculina (10 µM) se usan en experimentos con neuronas del hipocampo cultivadas. Las soluciones de los compuestos de la invención se hacen a partir de una reserva recién preparada de 20 mM en dimetilsulfóxido (DMSO). Se mantiene la misma concentración de DMSO en todos los ECS. Se usa un sistema de perfusión rápida multibarril controlado por microprocesador, con una constante de tiempo de intercambio de solución alrededor de las células de ~10 ms, para aplicar las soluciones de prueba y de control (Vyklicky et al., J Physiol Lond 470:575 a 6001990).
Los compuestos de la invención se preparan de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la presente memoria y su pureza se comprueba mediante el uso de procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Unión NMDA in vitro
Los compuestos se pueden cribar para determinar su potencial como moduladores de la unión de NMDA in vitro. Estos ensayos se llevan a cabo o se pueden llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos discutidos anteriormente. Farmacología in vivo.
Los ratones machos NSA que pesan entre 15 a 20 g se obtienen de Harlan Sprague-Dawley (San Diego, CA). A su llegada se alojan en jaulas de policarbonato estándar (4 por jaula) que contienen material de cama esterilizado en una sala de temperatura constante (23,0° ± 2,5 °C) con un ciclo de luz/oscuridad de 12 hs (07.00 a 19.00). La comida (Teklad LM 485) y el agua son de libre acceso. Los ratones se aclimatan un mínimo de 4 días antes de la experimentación.
Prueba del cable colgante
La prueba del alambre colgante usó un aparato hecho a medida que consistía en un alambre de metal (2 mm de diámetro) suspendido horizontalmente por encima de una superficie acolchada (25 cm). Se sujeta a los ratones por la base de la cola, se colocan las patas delanteras en contacto con el alambre y se sueltan. Los animales deben poner ambas patas traseras en contacto con el alambre en un plazo de 5 segundos a fin de que se les puntúe como aprobado. Los resultados se tratan de forma cuantitativa.
Metabolismo de los fármacos y farmacocinética: Ensayo HERG
Para el estudio electrofisiológico se usan células HEK 293 que expresan de forma estable el canal de potasio HERG. La metodología para la transfección estable de este canal en células HEK se puede encontrar en otro lugar (Zhou et al., Biophys. J.74:230 a 241, 1998). Antes del día de la experimentación, se recolectan las células de los frascos de cultivo y se colocan en cubreobjetos de vidrio en un medio esencial mínimo (MEM) estándar con un 10% de suero fetal de ternera (FCS). Las células sembradas se almacenan en una incubadora a 37 °C mantenida en una atmósfera de 95% de O2/5% de CO2. Las células se estudian entre 15 y 28 horas después de la recolección.
Las corrientes HERG se estudian mediante el uso de técnicas estándar de patch clamp en el modo de célula completa. Durante el experimento, las células se superfunden con una solución externa estándar de la siguiente composición (mM); NaCl, 130; KCl, 4; CaCl2, 2; MgClz, 1; Glucosa, 10; HEPES, 5; pH 7,4 con NaOH. Los registros de células enteras se llevan a cabo mediante el uso de un amplificador de patch clamp y pipetas de parche que tienen una resistencia de 1 a 3 MOhm cuando se llenan con la solución interna estándar de la siguiente composición (mM); KCl, 130; MgATP, 5; MgCl2, 1,0; HEPES, 10; EGTA 5, pH 7,2 con KOH. Sólo las células con resistencias de acceso inferiores a 15 MOhm y resistencias de estanqueidad >1GOhm se aceptan para seguir experimentando. La compensación de la resistencia en serie se aplicó hasta un máximo del 80%. No se lleva a cabo ninguna sustracción de fugas. Sin embargo, la resistencia de acceso aceptable dependía del tamaño de las corrientes registradas y del nivel de compensación de resistencia en serie que se puede usar con seguridad.
Una vez lograda la configuración de la célula completa y transcurrido el tiempo suficiente para la diálisis celular con una solución de pipeta (>5 min), se aplica a la célula un protocolo de voltaje estándar para evocar corrientes de membrana. El protocolo de tensión es el siguiente. La membrana se despolariza desde un potencial de mantenimiento de -80 mV a 40 mV durante 1000 ms. A continuación, se produjo una rampa de tensión descendente (velocidad de 0,5 mV mseg-1) hasta el potencial de mantenimiento. El protocolo de tensión se aplica a una célula de forma continua durante todo el experimento cada 4 segundos (0,25 Hz). Se mide la amplitud del pico de corriente provocado en torno a -40 mV durante la rampa. Una vez obtenidas respuestas de corriente evocada estables en la solución externa, se aplica vehículo (0,5% DMSO en la solución externa estándar) durante 10 a 20 min por medio de una bomba peristáltica. A condición de que haya habido cambios mínimos en la amplitud de la respuesta de la corriente evocada en la condición de control del vehículo, se aplica el compuesto de prueba de 0,3, 1, 3 o 10 mM durante un período de 10 minutos. El período de 10 minutos incluía el tiempo que la solución de suministro pasaba por el tubo desde el depósito de solución hasta la cámara de registro a través de la bomba. El tiempo de exposición de las células a la solución de compuesto fue superior a 5 min después de que la concentración de fármaco en el pocillo de la cámara alcanzara la concentración tentativa. Hay un período de lavado posterior de 10 a 20 minutos para evaluar la reversibilidad. Por último, las células se exponen a altas dosis de dofetilida (5 mM), un bloqueante específico de IKr, para evaluar la corriente endógena insensible.
Todos los experimentos se llevan a cabo a temperatura ambiente (23 ± 1 °C). Las corrientes de membrana evocadas se registraron en línea en un ordenador, se filtraron a 500-1 KHz (Bessel -3dB) y se muestrearon a 1 a 2 KHz mediante el uso del amplificador de patch clamp y un software específico de análisis de datos. La amplitud máxima de la corriente, que se produjo en torno a -40 mV, se mide fuera de línea en el ordenador.
Se calcula la media aritmética de los diez valores de amplitud en condiciones de control con vehículo y en presencia del fármaco. El porcentaje de disminución del IN en cada experimento se obtuvo por medio del valor normalizado de la corriente mediante el uso de la siguiente fórmula: IN = (1 - ID/IC)x100, donde ID es el valor medio de la corriente en presencia del fármaco e IC es el valor medio de la corriente en condiciones de control. Se llevan a cabo experimentos separados para cada concentración de fármaco o control emparejado en el tiempo, y la media aritmética en cada experimento se define como el resultado del estudio.
Metabolismo de los fármacos y farmacocinética: Semivida en microsomas de hígado humano (HLM) Los compuestos de prueba (1 µM) se incuban con 3,3 mM de MgCl2 y 0,78 mg/ml de HLM (HL101) en 100 mM de tampón fosfato de potasio (pH 7,4) a 37 °C en la placa de 96 pocillos profundos. La mezcla de reacción se divide en dos grupos, uno no P450 y otro P450. El NADPH sólo se añade a la mezcla de reacción del grupo P450. Se recolecta una alícuota de muestras del grupo P450 en los puntos temporales 0, 10, 30 y 60 min, donde el punto temporal 0 min indica el momento en que se añadió NADPH a la mezcla de reacción del grupo P450. Se recolecta una alícuota de muestras del grupo no P450 en los puntos temporales de -10 y 65 min. Las alícuotas recolectadas se extraen con una solución de acetonitrilo que contiene un patrón interno. La proteína precipitada se centrifuga (2000 rpm, 15 min). La concentración del compuesto en el sobrenadante se mide por medio del sistema LC/MS/MS. El valor de la semivida se obtiene por medio del trazado del logaritmo natural de la relación área de pico de los compuestos/estándar interno frente al tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste a través de los puntos da la tasa de metabolismo (k), y se convierte en un valor de semivida mediante el uso de la siguiente ecuación: Semivida = ln 2 / k.
Ejemplo 37. Datos de potenciación del NMDA
Se usó la técnica de pinzamiento zonal de células enteras para investigar los efectos de los compuestos (0,1 mM y 1,0 mM) sobre los receptores de NMDA (subunidades GRIN1 / GRIN2A) expresados en células HEK. Se registraron los picos de NMDA / Glicina y las corrientes en estado estacionario de células transfectadas de forma estable que expresaban el receptor NMDA y se investigaron los efectos moduladores de los elementos de prueba sobre estas corrientes.
Las células se transfectaron de forma estable (Lipofectamine™) con GRIN1 humano (variante NR1-3). Estas células se transfectaron transitoriamente con ADNc de GRIN2A y ADNc del antígeno CD8 (pLeu). Aproximadamente 24 a 72 horas después de la transfección se añadió 1 µl de Dynabeads M-45 CD8 para identificar las células transfectadas con éxito (Jurman et al., Biotechniques (1994) 17:876 a 881). Las células se pasaron a una confluencia de 50 a 80%. Las corrientes de células enteras se midieron con amplificadores HEKA EPC-10 mediante el uso del software PatchMaster. Los discos de cultivo celular se colocaron en el portadiscos del microscopio y se perfundieron continuamente (1 ml/min) con una solución de baño. Todas las soluciones aplicadas a las células, que incluyen la solución de la pipeta, se mantuvieron a temperatura ambiente (de 19 °C a 30 °C). Después de la formación de un sello Gigaohm entre los electrodos de parche y las células HEK 293 individuales transfectadas (intervalo de resistencia de la pipeta: 2,5 MW a 6,0 MW; intervalo de resistencia del sello:> 1 GW), la membrana de la célula a través de la punta de la pipeta se rompió para asegurar el acceso eléctrico al interior de la célula (configuración de parche de célula completa). Una vez que se pudo establecer un sellado estable, se midieron las corrientes entrantes de NMDA tras la aplicación de 30 µM de NMDA (y 5,0 µM de Glicina) a las células sujetas por parche (2 aplicaciones) durante 5 s. Las células se sujetaron por voltaje a un potencial de mantenimiento de -80 mV.
Figure imgf000093_0001
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Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I-a1):
Figure imgf000099_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo;
en la que:
Z es un grupo de la fórmula (iv), o (v):
Figure imgf000099_0002
Y es -O-;
L3 es un alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, o un heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; R3b es hidrógeno;
R3a es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada caso de R2, R11ay R11b es independientemente hidrógeno o -ORB1, en la que RB1 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o R11a y R11b se unen para formar un grupo oxo (=O);
R6a es hidrógeno, halo o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada caso de RZ5 es independientemente hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; y
cada caso de RZ6 es independientemente hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RZ6 se unen para formar un anillo carbocíclico C3-6.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el Z es un grupo de la fórmula:
Figure imgf000099_0003
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que L3 es un grupo de la fórmula:
Figure imgf000099_0004
en la que p es 1, 2 o 3; y cada caso de RZ7 y RZ8 es, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, o -ORZ5.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que L3 es un grupo de la fórmula:
Figure imgf000099_0005
Figure imgf000100_0001
5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Y es -O- y L3 es un grupo alquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que el grupo
Figure imgf000100_0002
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es un grupo de la fórmula:
Figure imgf000101_0001
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que Y es -O- y L3 es un grupo alquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el grupo
Figure imgf000101_0003
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R11b es hidrógeno o -ORB! y R11a es hidrógeno.
11. Un compuesto de la Fórmula (I-e):
Figure imgf000101_0002
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo;
en la que:
L3 es un alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, un alquenileno C2-C6 sustituido o no sustituido, un alquinileno C2-C6 sustituido o no sustituido, un heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, un heteroalquenileno C2-C6 sustituido o no sustituido, o un heteroalquinileno C2-C6 sustituido o no sustituido; R3a es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada caso de R2, R11ay R11b es independientemente hidrógeno o -ORB1, en la que
en la que RB1 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o R11a y R11b se unen para formar un grupo oxo (=O);
cada uno de R6a y R6b es independientemente hidrógeno, halo, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, y - - - - - - representa un enlace simple o doble, a condición de que si está presente un enlace doble, entonces uno de R6a o R6b está ausente, y a condición de que si está presente un enlace simple, entonces el hidrógeno en C5 está en la posición alfa o beta;
R19 es hidrógeno o -CH3; y
cada caso de RZ6 es independientemente hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RZ6 se unen para formar un anillo carbocíclico C3-6.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que L3 es un grupo alquileno o heteroalquileno C1-C6.
13. El compuesto de la reivindicación 11, en el que - - - - - representa un enlace doble.
14. El compuesto de la reivindicación 11, en la que R19 es -CH3.
15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
16. Un compuesto, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
17. Un compuesto, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: FALTA
Figure imgf000106_0002
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
18. Un compuesto, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000107_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
19. Una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable para uso farmacéutico y una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
20. Una cantidad efectiva para uso profiláctico o terapéutico de un compuesto, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en un procedimiento para prevenir, tratar, mejorar o controlar una enfermedad o afección.
21. Un compuesto, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que la enfermedad o afección es esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar (I y II), trastorno esquizoafectivo, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos de la personalidad, psicosis, trastornos compulsivos, trastorno de estrés postraumático (TEPT), trastorno del espectro autista (TEA), distimia (depresión leve), trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), todos los síndromes y trastornos del dolor, trastornos del sueño, trastornos de la memoria y demencia, incluida la enfermedad de Alzheimer, epilepsia y cualquier trastorno convulsivo, lesión cerebral traumática (LCT), accidente cerebrovascular, trastornos adictivos, incluidos los opiáceos y la cocaína y el alcohol, autismo, enfermedad de Huntington, insomnio, enfermedad de Parkinson, síndromes de abstinencia o tinnitus.
22. Un compuesto, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la enfermedad o afección es esquizofrenia, en el que la enfermedad o afección es lesión cerebral traumática (LCT), o en el que la enfermedad o afección es accidente cerebrovascular.
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