RS64332B1 - Neuroaktivni steroidi, kompozicije i njihova upotreba - Google Patents

Neuroaktivni steroidi, kompozicije i njihova upotreba

Info

Publication number
RS64332B1
RS64332B1 RS20230525A RSP20230525A RS64332B1 RS 64332 B1 RS64332 B1 RS 64332B1 RS 20230525 A RS20230525 A RS 20230525A RS P20230525 A RSP20230525 A RS P20230525A RS 64332 B1 RS64332 B1 RS 64332B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
compound
unsubstituted
mmol
group
Prior art date
Application number
RS20230525A
Other languages
English (en)
Inventor
Ravindra B Upasani
Boyd L Harrison
Benny C Askew Jr
Jean-Cosme Dodart
Francesco G Salituro
Albert J Robichaud
Original Assignee
Sage Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sage Therapeutics Inc filed Critical Sage Therapeutics Inc
Publication of RS64332B1 publication Critical patent/RS64332B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0029—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OSNOVA
[0001] Ekscitabilnost mozga se definiše kao nivo uzbuđenja životinje, kontinuum koji se kreće od kome do konvulzija, a regulišu ga različiti neurotransmiteri. Generalno, neurotransmiteri su odgovorni za regulisanje provodljivosti jona kroz neuronske membrane. U mirovanju, neuronska membrana poseduje potencijal (ili membranski napon) od približno -70 mV, pri čemu je unutrašnjost ćelije negativna u odnosu na spoljašnjost ćelije. Potencijal (napon) je rezultat ravnoteže jona (K<+>, Na<+>, Cl-, organski anjoni) kroz neuronske polupropustljive membrane. Neurotransmiteri se čuvaju u presinaptičkim vezikulama i oslobađaju se kao rezultat neuronskih akcionih potencijala. Kada se pusti u sinaptički rascep, ekscitatorni hemijski transmiter kao što je acetilholin će izazvati depolarizaciju membrane (promena potencijala sa -70 mV do -50 mV). Ovaj efekat je posredovan postsinaptičkim nikotinskim receptorima koji su stimulisani acetilholinom da povećaju permeabilnost membrane za Na<+>jone. Smanjeni membranski potencijal stimuliše ekscitabilnost neurona u vidu postsinaptičkog akcionog potencijala.
[0002] NMDA receptori su visoko eksprimirani u CNS-u i uključeni su u ekscitatorni sinaptički prenos i sinaptičku plastičnost, kao i ekscitotoksičnost. Ovi receptori su jonski kanali vođeni ligandom koji prihvataju Ca<2+>nakon vezivanja neurotransmitera glutamata i fundamentalni su za ekscitatornu neurotransmisiju i normalnu funkciju CNS-a. NMDA receptori su heteromerni kompleksi koji se sastoje od NR1, NR2 i/ili NR3 podjedinica i poseduju različita mesta prepoznavanja za egzogene i endogene ligande. Ova mesta za prepoznavanje uključuju mesta vezivanja za glicin, agoniste i modulatore glutamata. Ovi modulatori mogu biti korisni kao terapeutska sredstva sa potencijalnom kliničkom upotrebom kao kognitivni pojačivači i u lečenju psihijatrijskih poremećaja kod kojih je glutamatergični prenos smanjen ili defektan (videti, npr., Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325).
[0003] Pokazalo se da neuroaktivni steroidi kao što je pregnenolon sulfat (PS) ispoljavaju direktne modulatorne efekte na nekoliko tipova neurotransmiterskih receptora, kao što je GABAA, glicin, AMPA-kainat i NMDA receptori. NMDA receptori su pozitivno modulisani pomoću PS; međutim, stepen modulacije značajno varira.
[0004] Pored PS, pokazalo se da nekoliko drugih 3β-hidroksi steroida potenciraju NMDA receptore (vidi, npr., Paul et al., J. Pharm. i Exp. Ther. 1994, 271, 677-682). Nedavno je prijavljen derivat steroida 3β-hidroksi-ergost-5-ena (1) kao pozitivan modulator NMDA (NR1a/NR2A). Utvrđeno je da jedinjenje (1) (takođe nazvano Org-1) selektivno modulira NMDA u odnosu na GABAA(vidi, npr., Madau et al., Program br. 613.2/B87. Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009; Connick et al., Program No.
613.1/B86. 2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009).
[0005] Potrebni su novi i poboljšani neuroaktivni steroidi koji moduliraju ekscitabilnost mozga za prevenciju i lečenje stanja vezanih za CNS. Jedinjenja, kompozicije i njihove upotrebe opisane ovde su usmerene ka ovom cilju.
SUŠTINA PRONALASKA
[0006] Novi 3-α i 3β-hidroksi steroidi koji su ovde opisani su potencijalni modulatori NMDA receptora i stoga su korisni za prevenciju i/ili lečenje širokog spektra stanja povezanih sa CNS, uključujući, ali ne ograničavajući se na šizofreniju, depresiju, bipolarni poremećaj (npr., I i/ili II), šizoafektivni poremećaj, poremećaje raspoloženja, anksiozne poremećaji, poremećaje ličnosti, psihozu, kompulzivne poremećaje, posttraumatski stresni poremećaj (PTSP), poremećaj autističnog spektra (ASD), distimiju (blaga depresija), socijalni anksiozni poremećaj, opsesivno kompulzivni poremećaj (OCD), bol (npr., bolni sindrom ili poremećaj), poremećaje spavanja, poremećaje pamćenja, demenciju, Alchajmerovu bolest, poremećaj sa konvulzijama (npr., epilepsija), traumatske povrede mozga, moždani udar, poremećaje zavisnosti (npr., zavisnost od opijata, kokaina i/ili alkohola), autizam, Hantingtonovu bolest, nesanicu, Parkinsonovu bolest, aptinencijalne sindrome ili tinitus. Očekuje se da će ova jedinjenja pokazati poboljšanje in vivo potencije, farmakokinetička (PK) svojstva, oralnu bioraspoloživost, formulaciju, stabilnost i/ili bezbednost.
[0007] U jednom aspektu, obezbeđena su jedinjenja prema formuli (I-a1):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
gde:
Z je grupa formule (iv), ili (v):
Y je -O-;
L<3>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkilen, supstituisani ili nesupstituisani hetero C1-C6alkilen,
R<3b>je vodonik;
R<3a>je supstituisana ili nesupstituisana C1-C6alkil;
svaka instanca R<2>, R<11a>, i R<11b>je nezavisno vodonik ili -OR<B1>, pri čemu R<B1>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili R<11a>i R<11b>su spojeni da formiraju okso (=O) grupu; R<6a>je vodonik, halo ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil;
svaka instanca R<Z5>je nezavisno vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil; i
svaka instanca R<Z6>je nezavisno vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili dve R<Z6>grupe su spojene da formiraju C3-6karbociklični prsten.
[0008] U određenim primerima izvođenja, Z je grupa formule:
[0009] U određenim primerima izvođenja, L<3>je grupa formula:
gde p je 1, 2 ili 3; i svaka instanca R<Z7>i R<Z8>je, nezavisno, vodonik, halo, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, ili -OR<Z5>.
[0010] U određenim primerima izvođenja, L<3>je grupa formule:
[0011] U određenim primerima izvođenja, Y je -O- i L<3>je C1-C6alkilen ili C1-C6heteroalkilen grupa.
[0012] U određenim primerima izvođenja, grupa
je formule:
[0013] U određenim primerima izvođenja, Z je formule
[0014] U određenim primerima izvođenja, Y je -O- i L<3>je C1-C6alkilen ili C1-C6heteroalkilen.
[0015] U određenim primerima izvođenja, grupa
je formule:
ili
[0016] U određenim primerima izvođenja, R<11b>je vodonik ili -OR<B1>, i R<11a>je vodonik.
[0017] U sledećem aspektu, obezbeđena su jedinjenja prema formuli (I-e):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so:
gde:
L<3>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkilen, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6alkenilen, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6alkinilen, supstituisani ili nesupstituisani hetero C1-C6alkilen, supstituisani ili nesupstituisani hetero C2-C6alkenilen, ili supstituisani ili nesupstituisani hetero C2-C6alkinilen;
R<3a>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil;
svaka instanca R<2>, R<11a>, i R<11b>je nezavisno vodonik ili -OR<B1>, pri čemu R<B1>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili R<11a>i R<11b>su spojeni da formiraju okso (=O) grupu; svaki od R<6a>i R<6b>je nezavisno vodonik, halo, ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil, i ----- predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, pod uslovom da je prisutna dvostruka veza, onda jedan od R<6a>ili R<6b>je odsutan, a pod uslovom da je prisutna jednostruka veza, onda je vodonik na C5 u alfa ili beta položaju;
R<19>je vodonik ili -CH3; i
svaka instanca R<Z6>je nezavisno vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili dve R<Z6>grupe su spojene da formiraju C3-6karbociklični prsten.
[0018] U određenim primerima izvođenja, L<3>je C1-C6alkilen ili heteroalkilen grupa.
[0019] U određenim primerima izvođenja, ------ predstavlja dvostruku vezu.
[0020] U određenim primerima izvođenja, R<19>je -CH3.
[0021] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0022] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule:
ili
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0023] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule:
ili
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0024] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0025] U sledećem aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je obezbeđeno u terapeutski efikasnoj količini. U određenim
1
primerima izvođenja, jedinjenje iz ovog pronalaska je obezbeđeno u profilaktički efikasnoj količini.
[0026] U određenim aspektima, obezbeđena je profilaktički ili terapeutski efikasna količina jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u postupku za prevenciju, lečenje, ublažavanje ili upravljanje bolesti ili stanjem.
[0027] U određenim primerima izvođenja, bolest ili stanje je šizofrenija, depresija, bipolarni poremećaj (I i II), šizoafektivni poremećaj, poremećaji raspoloženja, poremećaji anksioznosti, poremećaji ličnosti, psihoza, kompulzivni poremećaji, posttraumatski stresni poremećaj (PTSP), poremećaj autističnog spektra (ASD), distimija (blaga depresija), socijalni anksiozni poremećaj, opsesivno kompulzivni poremećaj (OCD), svi sindromi i poremećaji bola, poremećaji spavanja, poremećaji pamćenja i demencija uključujući Alchajmerovu bolest, epilepsiju i bilo koji poremećaj sa konvulzijama, traumatske povrede mozga (TBI), moždani udar, poremećaji zavisnosti uključujući opijate i kokain i alkohol, autizam, Hantingtonovu bolest, nesanicu, Parkinsonovu bolest, apstinencijalne sindrome ili tinitus.
[0028] Ostali ciljevi i prednosti će postati očigledni stručnjacima iz ove oblasti iz razmatranja detaljnog opisa, primera i zahteva koji sledi.
DEFINICIJE
Hemijske definicije
[0029] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijskih termina su detaljnije opisane u nastavku. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, verzija CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., unutrašnje korice, a specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kako je tamo opisano. Pored toga, opšti principi organske hemije, kao i specifični funkcionalni delovi i reaktivnost, opisani su u Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0030] Ovde opisana jedinjenja mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara, i stoga mogu postojati u različitim izomernim oblicima, npr., enantiomeri i/ili dijastereomeri. Na primer, ovde opisana jedinjenja mogu biti u obliku pojedinačnog enantiomera, dijastereomera ili geometrijskog izomera, ili mogu biti u obliku smeše stereoizomera, uključujući racemske smeše i smeše obogaćene jednim ili više stereoizomera. Izomeri se mogu izolovati iz smeša postupcima poznatim stručnjacima, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju visokog pritiska (HPLC) i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli; ili poželjni izomeri se mogu dobiti asimetričnim sintezama. Videti, na primer, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Pronalazak dodatno obuhvata jedinjenja koja su ovde opisana kao pojedinačni izomeri u suštini bez drugih izomera, i alternativno, kao smeše različitih izomera.
[0031] Kada je naveden opseg vrednosti, predviđeno je da obuhvati svaku vrednost i podopseg unutar opsega. Na primer alkil" treba da obuhvati, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, i C5-6alkil.
[0032] Sledeći termini imaju za cilj da imaju značenja predstavljena u nastavku i korisni su u razumevanju opisa i nameravanog obima ovog pronalaska. Kada se opisuje pronalazak, koji može uključiti jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i postupke upotrebe takvih jedinjenja i kompozicija, sledeći termini, ako su prisutni, imaju sledeća značenja osim ako nije drugačije naznačeno. Takođe treba razumeti da kada je ovde opisano, bilo koja od grupa definisanih u nastavku može biti supstituisana sa različitim supstituentima, i da su odgovarajuće definicije namenjene da uključe takve supstituisane delove u okviru njihovog obima kako je navedeno u nastavku. Osim ako nije drugačije navedeno, termin "supstituisan" treba da se definiše kako je navedeno u nastavku. Dalje treba razumeti da se termini "grupe" i "radikali" mogu smatrati zamenljivim kada se ovde koriste. Članovi "a" i "an" se ovde mogu koristiti za označavanje jednog ili više od jednog (tj. najmanje jedan) od gramatičkih objekata člana. Na primer, "analog" označava jedan analog ili više od jednog analoga.
[0033] "Alkil" se odnosi na radikal ravnolančane ili razgranate zasićene ugljovodonične grupe koja ima od 1 do 20 atoma ugljenika ("C1-20alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 12 atoma ugljenika ("C1-12alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 10 atoma ugljenika ("C1-10alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 9 atoma ugljenika ("C1-9alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 7 atoma ugljenika ("C1-7alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-6alkil", koji se ovde takođe naziva "niži alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 5 atoma ugljenika ("C1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika ("C1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 2 atoma ugljenika ("C1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 atom ugljenika ("C1alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkil"). Primeri C1-6alkil grupe uključuju metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sekbutil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5), i n-heksil (C6). Dodatni primeri alkil grupa uključuju n-heptil (C7), n-oktil (C8) i slično. Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca alkil grupe je nezavisno izborno supstituisana, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkil") ili supstituisan ("supstituisani alkil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituenta. U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je nesupstituisana C1-10alkil (npr., -CH3). U određenim primerima izvođenja, alkil grupa je supstituisana C1-10alkil. Uobičajene alkilne skraćenice uključuju Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), ili i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
[0034] Kako se ovde koristi, "alkilen", "alkenilen" i "alkinilen" se odnose na dvovalentni radikal alkil, alkenil i alkinil grupe, respektivno. Kada je predviđen opseg ili broj ugljenika za određenu grupu "alkilen", "alkenilen" i "alkinilen", podrazumeva se da se opseg ili broj odnosi na opseg ili broj ugljenika u linearnom dvovalentnom lancu ugljenika. Grupe "Alkilen", "alkenilen" i "alkinilen" mogu biti supstituisane ili nesupstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde opisani.
[0035] "Alkilen" se odnosi na alkil grupu u kojoj su dva vodonika uklonjena da bi se dobio dvovalentni radikal, i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Nesupstituisane alkilenske grupe uključuju, ali nisu ograničene na, metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), propilen (-CH2CH2CH2-), butilen (-CH2CH2CH2CH2-), pentilen (-CH2CH2CH2CH2CH2-), heksilen (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), i slično. Primeri supstituisanih alkilenskih grupa, npr. supstituisanih sa jednom ili više alkil (metil) grupa, uključuju, ali nisu ograničeni na, supstituisani metilen (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), supstituisani etilen (-CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-,-CH2C(CH3)2-), supstituisani propilen (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), i slično.
[0036] "Alkenil" se odnosi na radikal ravnolančane ili razgranate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik (npr., 1, 2, 3,
1
ili 4 dvostruke veze), a ne trostruke veze („C2-20alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika ("C2-9alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika ("C2-7alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkenil"). Jedna ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik mogu biti unutrašnje (kao što je 2-butenil) ili terminalne (kao što je 1-butenil). Primeri C2-4alkenil grupe uključuju etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4), i slično. Primeri C2-6alkenil grupe uključuju gore pomenute C2-4alkenil grupe kao i pentenil (C5), pentadienil (C5), heksenil (C6), i slično. Dodatni primeri alkenila uključuju heptenil (C7), oktenil (C8), oktatrienil (C8), i slično. Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca alkenil grupe je nezavisno opciono supstituisana, tj. nesupstituisan („nesupstituisani alkenil“) ili supstituisan („supstituisani alkenil“) sa jednim ili više supstituenata npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituenta. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je nesupstituisana C2-10alkenil. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je supstituisana C2-10alkenil.
[0037] "Alkenilen" se odnosi na alkenil grupu u kojoj su dva vodonika uklonjena da bi se dobio dvovalentni radikal, i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri nesupstituisanih dvovalentnih alkenilenskih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenilen (-CH=CH-) i propenilen (npr., -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-). Primeri supstituisanih alkenilenskih grupa, npr., supstituisani sa jednom ili više alkil (metil) grupa, uključuju, ali nisu ograničeni na, supstituisani etilen (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), supstituisani propilen (npr., -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-,-C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-), i slično.
[0038] "Alkinil" se odnosi na radikal ravnolančane ili razgranate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik (npr., 1, 2, 3, ili 4 trostruke veze), i izborno jedna ili više dvostrukih veza (npr., 1, 2, 3, ili 4 dvostruke veze) („C2-20alkinil"). Alkinil grupa koja ima jednu ili više trostrukih veza i jednu ili više dvostrukih veza se takođe naziva "en-jen" grupa. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika ("C2-9alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika ("C2-7alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkinil"). Jedna ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik mogu biti unutrašnje (kao što je 2-butinil) ili terminalne (kao što je 1-butinil). Primeri C2-4alkinil grupe uključuju, bez ograničenja, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4), i slično. Primeri C2-6alkenil grupe uključuju gore pomenute C2-4alkinil grupe kao i pentinil (C5), heksinil (C6), i slično. Dodatni primeri alkinila uključuju heptinil (C7), oktinil (C8), i slično. Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca alkinil grupe je nezavisno izborno supstituisana, tj. nesupstituisana („nesupstituisani alkinil“) ili supstituisana („supstituisani alkinil“) sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituenta. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je nesupstituisana C2-10alkinil. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je supstituisana C2-10alkinil.
[0039] "Alkinilen" se odnosi na linearnu alkinil grupu u kojoj su dva vodonika uklonjena da bi se dobio dvovalentni radikal, i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri dvovalentnih alkinilenskih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, supstituisani ili nesupstituisani etinilen, supstituisani ili nesupstituisani propinilen i slično.
[0040] Termin "heteroalkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu, kako je ovde definisana, koja dalje sadrži 1 ili više (npr., 1, 2, 3, ili 4) heteroatomi (npr., kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor) unutar matičnog lanca, pri čemu je jedan ili više heteroatoma umetnuto između susednih atoma ugljenika unutar matičnog ugljeničnog lanca i/ili jedan ili više heteroatoma je umetnuto između atoma ugljenika i matičnog lanca molekul, tj. između tačke vezivanja. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa se odnosi na zasićenu grupu koja ima od 1 do 10 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-10alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 9 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-9alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 8 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 7 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-7alkil"). U nekim primerima izvođenja,
1
heteroalkil grupa je grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC1-6alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 5 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 4 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 3 atoma ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 2 atoma ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 atom ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 2 do 6 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkil"). Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca heteroalkil grupe je nezavisno nesupstituisana („nesupstituisani heteroalkil") ili supstituisana („supstituisani heteroalkil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je nesupstituisani heteroC1-
10alkil. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je supstituisani heteroC1-10alkil.
[0041] Termin "heteroalkenil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkenil grupu, kako je ovde definisana, koja dalje sadrži jednu ili više (npr., 1, 2, 3, ili 4) heteroatoma (npr., kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor) pri čemu je jedan ili više heteroatoma umetnuto između susednih atoma ugljenika unutar matičnog ugljeničnog lanca i/ili jedan ili više heteroatoma je umetnuto između atoma ugljenika i matičnog molekula, tj. između tačke vezivanja. U određenim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa se odnosi na grupu koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika, najmanje jednu dvostruku vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma („heteroC2-10alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika najmanje jednu dvostruku vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-9alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika, najmanje jednu dvostruku vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-8alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika, najmanje jednu dvostruku vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-7alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu dvostruku vezu i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC2-6alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika, najmanje jednu dvostruku vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-5alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika, najmanje jednu dvostruku vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-4alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika, najmanje jednu dvostruku vezu i 1 heteroatom ("heteroC2-3alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu
1
dvostruku vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkenil"). Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca heteroalkenil grupe je nezavisno nesupstituisana („nesupstituisani heteroalkenil") ili supstituisana („supstituisani heteroalkenil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa je nesupstituisani heteroC2-10alkenil. U određenim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa je supstituisani heteroC2-10alkenil.
[0042] Termin "heteroalkinil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkinil grupu, kako je ovde definisano, koja dalje obuhvata jednu ili više (npr., 1, 2, 3, ili 4) heteroatomi (npr., kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor) pri čemu je jedan ili više heteroatoma umetnuto između susednih atoma ugljenika unutar matičnog ugljeničnog lanca i/ili jedan ili više heteroatoma je umetnuto između atoma ugljenika i matičnog molekula, tj. između tačke vezivanja. U određenim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa se odnosi na grupu koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma („heteroC2-10alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-9alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-8alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-7alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC2-6alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-5alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-4alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu i 1 heteroatom ("heteroC2-3alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkinil"). Osim ako nije drugačije naznačeno, svaki primer heteroalkinil grupe je nezavisno nesupstituisan („nesupstituisani heteroalkinil") ili supstituisan („supstituisani heteroalkinil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa je nesupstituisani heteroC2-10alkinil. U određenim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa je supstituisani heteroC2-10alkinil.
[0043] Kako se ovde koristi, "alkilen", "alkenilen", "alkinilen", "heteroalkilen", "heteroalkenilen" i "heteroalkinilen" se odnose na dvovalentni radikal alkil, alkenil, alkinil grupe, heteroalkil, heteroalkenil grupe i redom. Kada je predviđen opseg ili broj ugljenika za određenu grupu "alkilen", "alkenilen", "alkinilen", "heteroalkilen", "heteroalkenilen" ili
1
"heteroalkinilen", podrazumeva se da se opseg ili broj odnosi na opseg ili broj ugljenika u linearnom dvovalentnom lancu ugljenika. "Alkilen", "alkenilen", "alkinilen", "heteroalkilen", "heteroalkenilen" i "heteroalkinilen" grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što je ovde opisano.
[0044] „Aril“ se odnosi na radikal monociklične ili policiklične (npr., biciklični ili triciklični) 4n+2 aromatični sistem prstena (npr., koji ima 6, 10 ili 14 π elektrona podeljenih u cikličnom nizu) koji ima 6-14 atoma ugljenika u prstenu i nula heteroatoma obezbeđenih u sistemu aromatičnog prstena („C6-14aril"). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima šest atoma ugljenika u prstenu ("C6aril"; npr., fenil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima deset atoma ugljenika u prstenu ("C10aril"; npr., naftil kao što su 1-naftil i 2-naftil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima četrnaest atoma ugljenika u prstenu ("C14aril"; npr., antracil). "Aril" takođe uključuje sisteme prstenova u kojima je aril prsten, kao što je definisan gore, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa pri čemu je radikal ili tačka vezivanja na aril prstenu, i u takvim slučajevima, broj atoma ugljenika se nastavlja da označi broj atoma ugljenika u sistemu aril prstena. Tipične aril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, grupe izvedene iz aceantrilena, acenaftilena, acefenantrilena, antracena, azulena, benzena, hrizena, koronena, fluorantena, fluorena, heksacena, heksafena as-indancena, in-indancena, indena, naftalena, oktacena, oktafena, oktalena, ovalena, penta-2,4-diena, pentacena, pentalena, pentafena, perilena, fenalena, fenantrena, picena, plejadena, pirena, pirantrena, rubicena, trifenilena i trinaftalena. Posebno aril grupe uključuju fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil. Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca aril grupe je nezavisno izborno supstituisana, tj. nesupstituisana ("nesupstituisani aril") ili supstituisan ("supstituisani aril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je nesupstituisani C6-14aril. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisana C6-14aril.
[0045] U određenim primerima izvođenja, aril grupa supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C8alkil, C1-C8haloalkil, cijano, hidroksi, C1-C8alkoksi i amino.
[0046] Primeri reprezentativnih supstituisanih arila uključuju sledeće
pri čemu jedan od R<56>i R<57>može biti vodonik i najmanje jedan od R<56>i R<57>je svaki nezavisno izabran od C1-C8alkil, C1-C8haloalkil, 4-10 člani heterociklil, alkanoil, C1-C8alkoksi, heteroariloksi, alkilamino, arilamino, heteroarilamino, NR<58>COR<59>, NR<58>SOR<59>NR<58>sO2R<59>,
1
COOalkil, COOaril, CONR<58>R<59>, CONR<58>OR<59>, NR<58>R<59>, SO2NR<58>R<59>, S-alkil, SOalkil, SO2alkil, saril, SOaril, SO2aril; ili R<56>i R<57>mogu biti spojeni da formiraju ciklični prsten (zasićen ili nezasićen) od 5 do 8 atoma, koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe N, O ili S. R<60>i R<61>su nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C1-C4haloalkil, C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, C6-C10aril, supstituisani C6-C10aril, 5-10-člani heteroaril ili supstituisani 5-10-člani heteroaril.
[0047] Druge reprezentativne aril grupe koje imaju fuzionisanu heterociklil grupu uključuju sledeće:
pri čemu je svaki W izabran od C(R<66>)2, NR<66>, O i S; i svaki Y je izabran od karbonila, NR<66>, O i S; i R<66>je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, C6-C10aril, i 5-10-člani heteroaril.
[0048] "Fuzionisani aril" se odnosi na aril koji ima dva zajednička ugljenika u prstenu sa drugim aril ili heteroaril prstenom ili sa karbociklil ili heterociklil prstenom.
[0049] "Aralkil" je podskup alkila i arila, kao što je ovde definisano, i odnosi se na izborno supstituisanu alkil grupu supstituisanu izborno supstituisanom aril grupom.
[0050] "Heteroaril" se odnosi na radikal 5-10-članog monocikličnog ili bicikličnog 4n+2 aromatičnog sistema prstenova (npr., koji ima 6 ili 10 π elektrona podeljenih u cikličnom nizu) koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu koji su obezbeđeni u sistemu aromatičnog prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora („5-10-člani heteroaril "). U heteroaril grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako valenca dozvoljava. Heteroaril biciklični sistemi prstena mogu uključivati jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heteroaril" uključuje sisteme prstenova u kojima je heteroaril prsten, kao što je definisan gore, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa pri čemu je tačka vezivanja na heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u sistemu heteroaril prstena. "Heteroaril" takođe uključuje sisteme prstenova u kojima je heteroaril prsten, kako je gore definisan, fuzionisan sa jednom ili više aril grupa pri čemu je tačka vezivanja ili na aril ili heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena označava broj članova prstena u kondenzovanom (aril/heteroaril) sistemu prstena. Biciklične heteroaril grupe u kojima jedan prsten ne sadrži heteroatom (npr., indolil, hinolinil,
1
karbazolil i slično) tačka vezivanja može biti na bilo kom prstenu, tj. ili prsten koji nosi heteroatom (npr., 2-indolil) ili prsten koji ne sadrži heteroatom (npr., 5-indolil).
[0051] U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-10-člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu koji su obezbeđeni u sistemu aromatičnog prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora („5- 10-člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-8-člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu koji su obezbeđeni u sistemu aromatičnog prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora („5- 8-člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-6-člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu koji se nalaze u sistemu aromatičnog prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika i sumpora („5- 6-člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 člani heteroaril ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana između azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6-člani heteroaril ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana između azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 člani heteroaril ima 1 heteroatom u prstenu izabran između azota, kiseonika i sumpora. Osim ako nije drugačije naznačeno, svaki primer heteroaril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj. nesupstituisan ("nesupstituisani heteroaril") ili supstituisan ("supstituisani heteroaril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je nesupstituisani 5-14-člani heteroaril. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je supstituisana 5-14-člana heteroaril grupa.
[0052] Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, pirolil, furanil i tiofenil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže tri heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže četiri heteroatoma uključuju, bez ograničenja, tetrazolil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, piridinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže tri ili četiri heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazinil i tetrazinil, respektivno. Primeri 7-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azepinil, oksepinil i tiepinil. Primeri 5,6-bicikličnih heteroaril grupa uključuju, bez ograničenja, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil,
2
benzoksazolil, benzizoksazolil, benzizoksazolil, benzizoksazolil, benzizoksazolil, benztiadiazolil, indolizinil i purinil. Primeri 6,6-bicikličnih heteroaril grupa uključuju, bez ograničenja, naftiridinil, pteridinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinoksalinil, ftalanil i hinazolinil.
[0053] Primeri reprezentativnih heteroarila uključuju sledeće:
pri čemu je svaki Y izabran od karbonila, N, NR<65>, O i S; i R<65>je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, C6-C10aril, i 5-10-člani heteroaril.
[0054] "Heteroaralkil" je podskup alkila i heteroarila, kao što je ovde definisano, i odnosi se na izborno supstituisanu alkil grupu supstituisanu izborno supstituisanom heteroaril grupom.
[0055] "Karbociklil" ili "karbociklični" se odnosi na radikal nearomatične ciklične ugljovodonične grupe koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10karbociklil") i nula heteroatoma u nearomatičnom prstenastom sistemu. U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10karbociklil"). Primer C3-6karbociklil grupe uključuju, bez ograničenja, ciklopropil (C3), ciklopropenil (C3), ciklobutil (C4), ciklobutenil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6), cikloheksadienil (C6), i slično. Primer C3-8karbociklil grupe uključuju, bez ograničenja, gore pomenute C3-6karbociklil grupe kao i cikloheptil (C7), cikloheptenil (C7), cikloheptadienil (C7), cikloheptatrienil (C7), ciklooktil (C8), ciklooktenil (C8), biciklo[2.2.1]heptanil (C7), biciklo[2.2.2] oktanil (C8), i slično. Primer C3-10karbociklil grupe uključuju, bez ograničenja, gore pomenute C3-8karbociklil grupe kao i ciklononil (C9), ciklononenil (C9), ciklodecil (C10), ciklodecenil (C10), oktahidro-1H-indenil (C9), dekahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]dekanil (C10), i slično. Kao što prethodni primeri ilustruju, u određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je ili monociklična („monociklični karbociklil“) ili sadrži kondenzovani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem („biciklični karbociklil“) i može biti zasićena ili može biti delimično nezasićena. "Karbociklil" takođe uključuje sisteme prstenova u kojima je karbociklil prsten, kao što je definisan gore, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa pri čemu je tačka vezivanja na karbociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj ugljenika nastavlja da označava broj ugljenika u sistemu karbocikličnih prstenova. Osim ako nije drugačije naznačeno, svaki primer karbociklil grupe je nezavisno opciono supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani karbociklil") ili supstituisan ("supstituisani karbociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je nesupstituisani C3-10karbociklil. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je supstituisani C3-10karbociklil.
[0056] U nekim primerima izvođenja, "karbociklil" je monociklična, zasićena karbociklil grupa koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C5-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10cikloalkil"). Primeri C5-6cikloalkil grupe uključuju ciklopentil (C5) i cikloheksil (C5). Primeri C3-6cikloalkil grupe uključuju gore pomenute C5-6cikloalkil grupe kao i ciklopropil (C3) i ciklobutil (C4). Primeri C3-8cikloalkil grupe uključuju gore pomenute C3-6cikloalkil grupe kao i cikloheptil (C7) i ciklooktil (C8). Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca cikloalkil grupe je nezavisno nesupstituisana („nesupstituisani cikloalkil“) ili supstituisana („supstituisani cikloalkil“) sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je nesupstituisani C3-10cikloalkil. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je supstituisani C3-10cikloalkil.
[0057] "Heterociklil" ili "heterociklični" se odnosi na radikal 3- do 10-članog nearomatskog prstenastog sistema koji ima atome ugljenika u prstenu i 1 do 4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfor i silicijum („3-10-člani heterociklil“). U heterociklil grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako valenca dozvoljava. Heterociklil grupa može biti ili monociklična ("monociklični heterociklil") ili fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični heterociklil"), i može biti zasićena ili može biti delimično nezasićena. Heterociklil biciklični sistemi prstena mogu uključivati jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heterociklil" takođe uključuje sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan gore, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil grupa pri čemu je tačka vezivanja ili na karbociklil ili heterociklil prstenu, ili sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kako je gore definisano, je fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa, pri čemu je tačka vezivanja na heterociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u sistemu heterociklil prstena. Osim ako nije drugačije naznačeno, svaka instanca heterociklila je nezavisno izborno supstituisana, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heterociklil") ili supstituisan ("supstituisani heterociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nesupstituisani 3-10-člani heterociklil. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je supstituisana 3-10-člana heterociklil grupa.
[0058] U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-10-člani nearomatičan sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma (" 5-10-člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-8-člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8-člani heterociklil" ). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-6-člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6-člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, 5-6-člani heterociklil ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6-člani heterociklil ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6-člani heterociklil ima jedan heteroatom u prstenu izabran od azota, kiseonika i sumpora.
[0059] Primeri 3-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azirdinil, oksiranil, tiorenil. Primeri 4-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil i tietanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil i pirolil-2,5-dion. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, dioksolanil, oksasulfuranil, disulfuranil i oksazolidin-2-on. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže tri heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazolinil, oksadiazolinil i tiadiazolinil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil i tianil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioksanil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazinanil. Primeri 7-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez
2
ograničenja, azepanil, oksepanil i tiepanil. Primeri 8-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom uključuju, bez ograničenja, azokanil, oksekanil i tiokanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa fuzionisanih na C6aril prsten (koji se ovde takođe pominje kao 5,6-biciklični heterociklični prsten) obuhvataju, bez ograničenja, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoksazolinonil i slično. Primeri 6-članih heterociklil grupa fuzionisanih na aril prsten (koji se ovde takođe pominju kao 6,6-biciklični heterociklični prsten) uključuju, bez ograničenja, tetrahidrokinolinil, tetrahidroizohinolinil i slično.
[0060] Konkretni primeri heterociklil grupa su prikazani u sledećim ilustrativnim primerima:
pri čemu je svaki W izabran od CR<67>, C(R<67>)2, NR<67>, O i S; i svaki Y je izabran od NR<67>, O i S; i R<67>je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, C6-C10aril, 5-10-člani heteroaril. Ovi heterociklil prstenovi mogu biti izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: acil, acilamino, aciloksi, alkoksi, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilamino, amino, supstituisani amino, aminokarbonil (karbamoil ili amido), aminokarbonilamino, aminolfonilamino, su amino, ariloksi, azido, karboksil, cijano, cikloalkil, halogen, hidroksi, keto, nitro, tiol, -S-alkil, -S-aril, -S(O)-alkil, -S(O)-aril, -S(O)2-alkil i -S(O)2-aril. Supstituišuće grupe uključuju karbonil ili tiokarbonil koji obezbeđuju, na primer, derivate laktama i uree.
[0061] "Hetero" kada se koristi za opisivanje jedinjenja ili grupe prisutne na jedinjenju znači da su jedan ili više atoma ugljenika u jedinjenju ili grupi zamenjeno heteroatomom azota, kiseonika ili sumpora. Hetero se može primeniti na bilo koju od hidrokarbilnih grupa opisanih iznad, kao što su alkil, npr., heteroalkil, cikloalkil, npr., heterociklil, aril, npr,. heteroaril, cikloalkenil, npr. cikloheteroalkenil i slično koji imaju od 1 do 5, a posebno od 1 do 3 heteroatoma.
[0062] "Acil" se odnosi na radikal -C(O)R<20>, gde je R<20>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani, kao što je ovde definisan heteroaril. "Alkanoil" je acil grupa u kojoj je R<20>je grupa koja nije vodonik. Reprezentativne acil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilkarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8alkil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -C(O)-(CH2)t(5-10 heteroaril), -C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil), i -C(O)-(CH2)t(4-10 heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4. U određenim primerima izvođenja, R<21>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; ili C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10-člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkil, halo, nesupstituisani C1-C4alkoksi, nesupstituisani C1-C4haloalkil, nesupstituisani C1-C4hidroksialkil, ili nesupstituisani C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0063] "Acilamino" se odnosi na radikal -NR<22>C(O)R<23>, gde svaka instanca R<22>i R23 je nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani, ili u heterociklil, ili supstituisani, ili u heterocikli, ovde definisani ili R<22>je amino zaštitna grupa. Primeri "acilamino" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, formilamino, acetilamino, cikloheksilkarbonilamino, cikloheksilmetil-karbonilamino, benzoilamino i benzilkarbonilamino. Posebni primeri "acilamino" grupa su -NR<24>C(O)-C1-C8alkil, -NR<24>C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -NR<24>C(O)-(CH2)t(5-10 heteroaril), -NR<24>C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil), i -NR<24>C(O)-(CH2)t(4-10 heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, a svaki R24 nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil. U određenim primerima izvođenja, R<25>je H, C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10-člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkil, halo, nesupstituisani C1-C4alkoksi, nesupstituisani C1-C4haloalkil, nesupstituisani C1-C4hidroksialkil, ili nesupstituisani C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; i R<26>je H, C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10-člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkil, halo, nesupstituisani C1-C4alkoksi, nesupstituisani C1-C4haloalkil, nesupstituisani C1-C4hidroksialkil, ili nesupstituisani C1-C4haloalkoksi ili hidroksil; obezbedio najmanje jedan od R<25>i R<26>je drugačiji od H.
[0064] "Aciloksi" se odnosi na radikal -OC(O)R<27>, gde je R<27>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani, kao što je ovde definisan heteroaril. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, formil, acetil,
2
cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil i benzilkarbonil. U određenim primerima izvođenja, R<28>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10-člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkil, halo, nesupstituisani C1-C4alkoksi, nesupstituisani C1-C4haloalkil, nesupstituisani C1-C4hidroksialkil, ili nesupstituisani C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0065] "Alkoksi" se odnosi na grupu -OR<29>gde je R<29>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. Posebne alkoksi grupe su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, nheksoksi i 1,2-dimetilbutoksi. Posebne alkoksi grupe su niži alkoksi, tj. sa između 1 i 6 atoma ugljenika. Dalje određene alkoksi grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.
[0066] U određenim primerima izvođenja, R<29>je grupa koja ima 1 ili više supstituenata, na primer od 1 do 5 supstituenata, a posebno od 1 do 3 supstituenta, posebno 1 supstituent, izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: amino, supstituisani amino, C6-C10aril, ariloksi, karboksil, cijano, C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, halogen, 5-10-člani heteroaril, hidroksil, nitro, tioalkoksi, tioariloksi, tiol, alkil-S(O)-, aril-S(O)-, alkil-S(O)2- i aril-S(O)2-. Primeri "supstituisanih alkoksi" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -O-(CH2)t(C6-C10aril), -O-(CH2)t(5-10 heteroaril), -O-(CH2)t(C3-C10cikloalkil), i -O-(CH2)t(4-10 heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4 i bilo koja prisutna aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupa može sama biti supstituisana nesupstituisanim C1-C4alkil, halo, nesupstituisani C1-C4alkoksi, nesupstituisani C1-C4haloalkil, nesupstituisani C1-C4hidroksialkil, ili nesupstituisani C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Posebni primeri "supstituisanih alkoksi" grupa su -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciklopropil, -OCH2CH2OH i -OCH2CH2NMe2.
[0067] "Amino" se odnosi na radikal -NH2.
[0068] "Supstituisani amino" se odnosi na amino grupu formule -N(R<38>)2pri čemu je R<38>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, gde R najmanje štiti heteroaril, ili R<38>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, svaki R<38>je nezavisno izabran od vodonika, C1-C8alkil, C3-C8alkenil, C3-C8alkinil, C6-C10aril, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterociklil ili C3-C10cikloalkil; ili C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C8alkenil,
2
supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C8alkinil, supstituisan sa halo ili hidroksi, ili - (CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5-10 heteroaril), -(CH2)t(C3-C10cikloalkil), ili - (CH2)t(4-10 heterociklil), gde je t ceo broj između 0 i 8, od kojih je svaki supstituisan nesupstituisanim C1-C4alkil, halo, nesupstituisani C1-C4alkoksi, nesupstituisani C1-C4haloalkil, nesupstituisani C1-C4hidroksialkil, ili nesupstituisani C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; ili obe R<38>grupe se spajaju da formiraju alkilen grupu.
[0069] Primeri "supstituisanih amino" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -NR<39>-C1-C8alkil, -NR<39>-(CH2)t(C6-C10aril), -NR<39>-(CH2)t(5-10 heteroaril), -NR<39>-(CH2)t(C3-C10cikloalkil), i -NR<39>-(CH2)t(4-10 heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, na primer 1 ili 2, svaki R<39>nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil; i sve prisutne alkil grupe mogu same biti supstituisane sa halo, supstituisanim ili nesupstituisanim amino, ili hidroksi; i sve prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe mogu same biti supstituisane nesupstituisanim C1-C4alkil, halo, nesupstituisani C1-C4alkoksi, nesupstituisani C1-C4haloalkil, nesupstituisani C1-C4hidroksialkil, ili nesupstituisani C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Da bi se izbegla sumnja, termin `supstituisani amino' uključuje grupe alkilamino, supstituisani alkilamino, alkilarilamino, supstituisani alkilarilamino, arilamino, supstituisani arilamino, dialkilamino i supstituisani dialkilamino kao što je definisano u nastavku. Supstituisani amino obuhvata i monosupstituisane amino i disupstituisane amino grupe.
[0070] "Azido" se odnosi na radikal -N3.
[0071] "Karbamoil" ili "amido" se odnosi na radikal -C(O)NH2.
[0072] "Supstituisani karbamoil" ili "supstituisani amido" se odnosi na radikal - C(O)N(R<62>)2pri čemu svaki R<62>je nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani amino grupa, u najmanju ruku je heterociklilna grupa. R<62>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<62>je izabran od H, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, C6-C10aril, aralkil, 5-10-člani heteroaril i heteroaralkil; ili C1-C8alkil supstituisan sa halo ili hidroksi; ili C3-C10cikloalkil, 4-10-člani heterociklil, C6-C10aril, aralkil, 5-10-člani heteroaril ili heteroaralkil, od kojih je svaki supstituisan nesupstituisanim C1-C4alkil, halo, nesupstituisani C1-C4alkoksi, nesupstituisani C1-C4haloalkil, nesupstituisani C1-C4hidroksialkil, ili nesupstituisani C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; pod uslovom da je najmanje jedan R<62>je drugačiji od H.
[0073] Primeri "supstituisanih karbamoil" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, - C(O) NR<64>-
2
C1-C8alkil, -C(O)NR<64>-(CH2)t(C6-C10aril), -C(O)N<64>-(CH2)t(5-10 heteroaril), -C(O)NR<64>-(CH2)t(C3-C10cikloalkil), i -C(O)NR<64>-(CH2)t(4-10 heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, svaki R<64>nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil i bilo koja prisutna aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupa, mogu sami biti supstituisani nesupstituisanim C1-C4alkil, halo, nesupstituisani C1-C4alkoksi, nesupstituisani C1-C4haloalkil, nesupstituisani C1-C4hidroksialkil, ili nesupstituisani C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0074] "Karboksi" se odnosi na radikal -C(O)OH.
[0075] "Cijano" se odnosi na radikal -CN.
[0076] "Halo" ili "halogen" se odnosi na fluoro (F), hloro (Cl), brom (Br) i jodo (I). U određenim primerima izvođenja, halo grupa je ili fluoro ili hloro.
[0077] "Hidroksi" se odnosi na radikal -OH.
[0078] "Nitro" se odnosi na radikal -NO2.
[0079] "Cikloalkilalkil" se odnosi na alkil radikal u kome je alkil grupa supstituisana sa cikloalkil grupom. Tipične cikloalkilalkil grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, cikloheptilmetil, ciklooktilmetil, ciklopropiletil, ciklobutiletil, ciklopentiletil, ciklopentiletil, cikloheksilhetiletil, cikloheptiletil i ciklooktiletil i slično.
[0080] "Heterociklilalkil" se odnosi na alkil radikal u kome je alkil grupa supstituisana sa heterociklil grupom. Tipične heterociklilalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, pirolidinilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, pirolidiniletil, piperidiniletil, piperaziniletil, morfoliniletil i slično.
[0081] "Cikloalkenil" se odnosi na supstituisanu ili nesupstituisanu karbociklil grupu koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika i koja ima jedan ciklični prsten ili više kondenzovanih prstenova, uključujući fuzionisane i premoštene sisteme prstenova i koja ima najmanje jedno, a posebno od 1 do 2 mesta olefinske nezasićenosti. Takve cikloalkenil grupe uključuju, na primer, strukture sa jednim prstenom kao što su cikloheksenil, ciklopentenil, ciklopropenil i slično.
[0082] "Fuzionisani cikloalkenil" se odnosi na cikloalkenil koji ima dva zajednička atoma ugljenika u prstenu sa drugim alifatičnim ili aromatičnim prstenom i čija je olefinska nezasićenost locirana da daje aromatičnost cikloalkenilnom prstenu.
[0083] "Etenil" se odnosi na supstituisani ili nesupstituisani -(C=C)-.
[0084] "Etilen" se odnosi na supstituisani ili nesupstituisani -(C-C)-.
[0085] "Etinil" se odnosi na -(C≡C)-.
[0086] "Heterociklil grupa koja sadrži azot" označava 4- do 7-članu nearomatičnu cikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan atom azota, na primer, ali bez ograničenja, morfolin, piperidin
2
(npr. 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), pirolidin (npr. 2-pirolidinil i 3-pirolidinil), azetidin, pirolidon, imidazolin, imidazolidinon, 2-pirazolin, pirazolin, piperazin i N-alkil piperazini kao što je N-metil piperazin. Posebni primeri uključuju azetidin, piperidon i piperazon.
[0087] "Tioketo" se odnosi na grupu =S.
[0088] Alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril grupe, kako je ovde definisano, su izborno supstituisane (npr., "supstituisani" ili "nesupstituisani" alkil, "supstituisani" ili "nesupstituisani" alkenil, "supstituisani" ili "nesupstituisani" alkinil, "supstituisani" ili "nesupstituisani" karbociklil, "supstituisani" ili "nesupstituisani" heterociklil, "supstituisani" heterociklil, "supstituisani" ili "supstituisani" ili "nesupstituisani" aril ili "supstituisana" ili "nesupstituisana" heteroaril grupa). Generalno, termin „supstituisan“, bez obzira da li mu prethodi termin „izborno“ ili ne, znači da je najmanje jedan vodonik prisutan u grupi (npr., atom ugljenika ili azota) se zamenjuje sa dozvoljenim supstituentom, npr., supstituentom koji posle supstitucije rezultira stabilnim jedinjenjem, npr., jedinjenje koje ne prolazi spontano kroz transformaciju kao što je preuređivanje, ciklizacija, eliminacija ili druge reakcije. Osim ako nije drugačije naznačeno, "supstituisana" grupa ima supstituent na jednoj ili više zamenljivih pozicija grupe, i kada je više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi supstituisano, supstituent je ili isti ili različit na svakoj poziciji. Termin "supstituisan" podrazumeva supstituciju sa svim dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja, bilo kojim od ovde opisanih supstituenata koji rezultira formiranjem stabilnog jedinjenja. Ovaj pronalazak razmatra bilo koju i sve takve kombinacije da bi se došlo do stabilnog jedinjenja. Za potrebe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati vodonične supstituente i/ili bilo koji pogodan supstituent kao što je ovde opisan koji zadovoljavaju valence heteroatoma i rezultiraju formiranjem stabilnog dela.
[0089] Primeri supstituenata atoma ugljenika uključuju, ali nisu ograničeni na, halogen, - CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR<aa>, -ON(R<bb>)2, -N(R<bb>)2, -N(R<bb>)3<+>X-, - N(OR<cc>)R<bb>, -SH, -SR<aa>, -SSR<cc>, -C(=O)R<aa>, -CO2H, -CHO, -C(OR<cc>)2, -CO2R<aa>, - OC(=O)R<aa>, -OCO2R<aa>, -C(=O)N(R<bb>)2, -OC(=O)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=O)R<aa>, -NR<bb>CO2R<aa>, - NR<bb>C(=O)N(R<bb>)2, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -OC(=NR<bb>)R<aa>, -OC(=NR<bb>)OR<aa>, - C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -OC(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -NR<bb>C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -C(=O)NR<bb>SO2R<aa>, - NR<bb>SO2R<aa>, -SO2N(R<bb>)2, -SO2R<aa>, -SO2OR<aa>, -OSO2R<aa>, -S(=O)R<aa>, -OS(=O)R<aa>, - Si(R<aa>)3, -OSi(R<aa>)3-C(=S)N(R<bb>)2, -C(=O)SR<aa>, -C(=S)SR<aa>, -SC(=S)SR<aa>, -SC(=O)SR<aa>, -OC(=O)SR<aa>, -SC(=O)OR<aa>, -SC(=O)R<aa>, -P(=O)2R<aa>, -OP(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, - OP(=O)(R<aa>)2, -OP(=O)(OR<cc>)2, -P(=O)2N(R<bb>)2, -OP(=O)2N(R<bb>)2, -P(=O)(NR<bb>)2, - OP(=O)(NR<bb>)2, -NR<bb>P(=O)(OR<cc>)2, -
2
NR<bb>P(=O)(NR<bb>)2, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -OP(R<cc>)2, - OP(R<cc>)3, -B(R<aa>)2, -B(OR<cc>)2, -BR<aa>(OR<cc>), C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril i 5-14-člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupe;
ili dva geminalna vodonika na atomu ugljenika se zamenjuju grupom =O, =S, =NN(R<bb>)2, =NNR<bb>C(=O)R<aa>, =NNR<bb>C(=O)ILI<aa>, =NNR<bb>S(=O)2R<aa>, =NR<bb>, ili =NOR<cc>;
svaka instanca R<aa>je, nezavisno, izabrana od C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril, i 5-14-člani heteroaril, ili dve R<aa>grupe su spojene da formiraju 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa;
svaka instanca R<bb>je, nezavisno, izabrana od vodonika, -OH, -OR<aa>, - N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, - C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, - C(=S)SR<cc>, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril, i 5-14-člani heteroaril, ili dva R<bb>grupe su spojene da formiraju 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupe;
svaka instanca R<cc>je, nezavisno, izabrana od vodonika, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril, i 5-14-člani heteroaril, ili dve R<cc>grupe su spojene da formiraju 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa;
svaka instanca R<dd>je, nezavisno, izabran između halogena, -CN, -NO2, -N3, - SO2H, -SO3H, -OH, -OR<ee>, -ON(R<ff>)2, -N(R<ff>)2, -N(R<ff>)3<+>X<->-N(OR<ee>)R<ff>, -SH, -SR<ee>, - SSR<ee>, -C(=O)R<ee>, -CO2H, -CO2R<ee>, -OC(=O)R<ee>, -OCO2R<ee>, -C(=O)N(R<ff>)2, - OC(=O)N(R<ff>)2, -NR<ff>C(=O)R<ee>, -NR<ff>CO2R<ee>, -NR<ff>C(=O)N(R<ff>)2, -C(=NR<ff>)OR<ee>, - OC(=NR<ff>)R<ee>, -OC(=NR<ff>)OR<ee>, -C(=NR<ff>)N(R<ff>)2, -OC(=NR<ff>)N(R<ff>)2, - NR<ff>C(=NR<ff>)N(R<ff>)2,-NR<ff>SO2R<ee>, -SO2N(R<ff>)2, -SO2R<ee>, -SO2OR<ee>, -OSO2R<ee>, -S(=O)R<ee>, -Si(R<ee>)3, -OSi(R<ee>)3, -C(=S)N(R<ff>)2, -C(=O)SR<ee>, -C(=S)SR<ee>, -SC(=S)SR<ee>, -P(=O)2R<ee>, - P(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(R<ee>)2, -OP(=O)(OR<ee>)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3-10-člani heterociklil, C6-10aril, 5-10-člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa, ili dva geminalna R<dd>supstituenta se mogu spojiti da formiraju =O ili =S;
svaka instanca R<ee>je, nezavisno, izabrana od C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10-člani heterociklil i 3-10-člani heteroaril, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa;
svaka instanca R<ff>je, nezavisno, izabrana od vodonika, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, 3-10-člani heterociklil, C6-10aril i 5-10-člani heteroaril, ili dve R<ff>grupe su spojene da formiraju 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<gg>grupa; i
svaka instanca R<gg>je, nezavisno, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, - OH, -OC1-6alkil, -ON(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)3<+>X-, -NH(C1-6alkil)2<+>X-, -NH2(C1-6alkil)<+>X-, -NH3<+>X-, -N(OC1-6alkil)(C1-6alkil), -N(OH)(C1-6alkil), -NH(OH), -SH, -SC1-6alkil, -SS(C1-6alkil), -C(=O)(C1-6alkil), -CO2H, -CO2(C1-6alkil), -OC(=O)(C1-6alkil), -OCO2(C1-6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6alkil)2, - OC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)C(=O)( C1-6alkil), - NHCO2(C1-6alkil), -NHC(=O)N(C1-6alkil)2, -NHC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6alkil),-OC(=NH)(C1-6alkil), -OC(=NH)OC1-6alkil, -C(=NH)N(C1-6alkil)2, -C(=NH)NH(C1-6alkil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6alkil)2, -OC(NH)NH(C1-6alkil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6alkil)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6alkil), -SO2N(C1-6alkil)2, -SO2NH(C1-6alkil), -SO2NH2,-SO2C1-6alkil, - SO2OC1-
6alkil, -OSO2C1-6alkil, -SOC1-6alkil, -Si(C1-6alkil)3, -OSi(C1-6alkil)3- C(=S)N(C1-6alkil)2, C(=S)NH(C1-6alkil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6alkil), -C(=S)SC1-6alkil, -SC(=S)SC1-6alkil, -P(=O)2(C1-6alkil), -P(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(C1-6alkil)2, - OP(=O)(OC1-6alkil)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, 3-10-člani heterociklil, 5-10-člani heteroaril; ili dva geminalna R<gg>supstituenta se mogu spojiti da formiraju =O ili =S; pri čemu X<->je kontrajon.
[0090] "Protivjon" ili "anjonski protivjon" je negativno naelektrisana grupa povezana sa katjonskom kvaternarnom amino grupom da bi se održala elektronska neutralnost. Primeri protivjona uključuju halogenidne jone (npr., F-, Cl-, Br-, I-), NE3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, sulfonatne jone (npr., metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina-2-sulfonat, i slično) i karboksilat jone (npr., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartarat, glikolat i slično).
1
[0091] Atomi azota mogu biti supstituisani ili nesupstituisani kako valenca dozvoljava, i uključuju primarne, sekundarne, tercijarne i kvaterarne atome azota. Primeri supstituenata atoma azota uključuju, ali nisu ograničeni na, vodonik, --OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, - C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, -CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, - C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, - C(=S)SR<cc>, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)2N(R<cc>)2, -P(=O)(NR<cc>)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril, i 5-14-člani heteroaril, ili dva R<cc>grupe vezane za atom azota su spojene da formiraju 3-14-člani heterociklil ili 5-14-člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa, i pri čemu R<aa>, R<bb>, R<cc>i R<dd>su kao što su gore definisani.
[0092] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu azota je amino zaštitna grupa (koja se ovde takođe naziva zaštitna grupa za azot). Amino zaštitne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)2, - CO2R<aa>, -SO2R<aa>, -C(=NR<cc>)R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, -C(=NR<cc>)N(R<cc>)2, -SO2N(R<cc>)2, -SO2R<cc>, -SO2OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)2, -C(=O)SR<cc>, -C(=S)SR<cc>, C1-10alkil (npr., aralkil, heteroaralkil), C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril i 5-14-člane heteroaril grupe, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aralkil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 R<dd>grupa, i pri čemu R<aa>, R<bb>, R<cc>i R<dd>su kao što su ovde definisani. Amino zaštitne grupe su dobro poznate u tehnici i uključuju one koje su detaljno opisane u Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999.
[0093] Na primer, amino zaštitne grupe kao što su amidne grupe (npr., -C(=O)R<aa>) uključuju, ali nisu ograničene na, formamid, acetamid, hloracetamid, trihloracetamid, trifluoroacetamid, fenilacetamid, 3-fenilpropanamid, pikolinamid, 3-piridilkarboksamid, N-benzoilfenilalanil derivat, benzenamid, benzenamid o-nitofenilacetamid, o-nitrofenoksiacetamid, acetoacetamid, (N'-ditiobenziloksiacilamino)acetamid, 3-(p-hidroksifenil)propanamid, 3-(onitrofenil)propanamid, 2-metil-2-(o-nitrofenoksi)propanamid, 2-metil-2-(ofenilazofenoksi)propanamid, 4-hlorobutanamid, 3-metil-3-nitrobutanamid, o-nitrocinamid, N-acetilmetionin derivat, o-nitrobenzamid i o-(benzoiloksimetil)benzamid.
[0094] Amino zaštitne grupe kao što su karbamatne grupe (npr., -C(=O)OR<aa>) uključuju, ali nisu ograničene na, metil karbamat, etil karbamant, 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), 9-(2-sulfo)fluorenilmetil karbamat, 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetil karbamat, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahidrotioksantil)]metil karbamat (DBD-Tmoc), 4-
2
metoksifenacil karbamat (Phenoc), 2,2,2-trihloretil karbamat (Troc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), 2-feniletil karbamat (hZ), 1-(1-adamantil)-1-metiletil karbamat (Adpoc), 1,1-dimetil-2-haloetil karbamat, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetil karbamat (DB-t-BOC), 1,1-dimetil-2,2,2-trikloretil karbamat (TCBOC), 1-metil-1-(4-bifenilil)etil karbamat (Bpoc), 1-(3,5-di-tbutilfenil)-1-metiletil karbamat (t Bumeoc), 2-(2'- i 4'-piridil)etil karbamat (Pioc), 2-(N,N-dicikloheksilkarboksamido)etil karbamat, t-butil karbamat (BOC), 1-adamantil karbamat (Adoc), vinil karbamat (Voc), alil karbamat (Alloc), 1-izopropilalil karbamat (Ipaoc), cinamil karbamat (Coc), 4-nitrocinamil karbamat (Noc), 8-hinolil karbamat, N-hidroksipiperidinil karbamat, alkilditio karbamat, benzil karbamat (Cbz), p-metoksibenzil karbamat (Moz), pnitobenzil karbamat, p-bromobenzil karbamat, p-hlorobenzil karbamat, 2,4-dihlorobenzil karbamat 4-metilsulfinilbenzil karbamat (Msz), 9-antrilmetil karbamat, difenilmetil karbamat, 2-metiltioetil karbamat, 2-metilsulfoniletil karbamat, 2-(p-toluensulfonil)etil karbamat, [2-(1,3-ditianil)]metil karbamat (Dmoc), 4-metiltiofenil karbamat (Mtpc), 2,4-dimetiltiofenil karbamat (Bmpc), 2-fosfonioetil karbamat (Peoc), 2-trifenilfosfonioizopropil karbamat (Ppoc), 1,1-dimetil-2-cijanoetil karbamat, m-hloro-p-aciloksibenzil karbamat, p-(dihidroksiboril)benzil karbamat, 5-benzizoksazolilmetil karbamat, 2-(trifluorometil)-6-hromonilmetil karbamat (Tcroc), m-nitrofenil karbamat, 3,5-dimetoksibenzil karbamat, o-nitrobenzil karbamat, 3,4-dimetoksi-6-nitrobenzil karbamat, fenil(o-nitrofenil)metil karbamat, t-amil karbamat, S-benzil tiokarbamat, p-cijanobenzil karbamat, ciklobutil karbamat, cikloheksil karbamat, ciklopentil karbamat, ciklopropilmetil karbamat, str-deciloksibenzil karbamat, 2,2-dimetoksiacilvinil karbamat, o-(N,N-dimetilkarboksamido)benzil karbamat, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilkarboksamido)propil karbamat, 1,1-dimetilpropinil karbamat, di(2-piridil)metil karbamat, 2-furanilmetil karbamat, 2-jodoetil karbamat, izoborinl karbamat, izobutil karbamat, izonikotinil karbamate, p-(p'-metoksifenilazo)benzil karbamat, 1-metilciklobutil karbamat, 1-metilcikloheksil karbamat, 1-metil-1-ciklopropilmetil karbamat, 1-metil-1-(3,5-dimetoksifenil)etil karbamat, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etil karbamat, 1-metil-1-feniletil karbamat, 1-metil-1-(4-piridil)etil karbamat, fenil karbamat, p-(fenilazo)benzil karbamat, 2,4,6-tri-t-butilfenil karbamat, 4-(trimetilamonijum)benzil karbamat i 2,4,6-trimetilbenzil karbamat.
[0095] Amino zaštitne grupe kao što su sulfonamidne grupe (npr., -S(=O)2R<aa>) uključuju, ali nisu ograničeni na, p-toluensulfonamid (Ts), benzensulfonamid, 2,3,6,-trimetil-4-metoksibenzensulfonamid (Mtr), 2,4,6-trimetoksibenzensulfonamid (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoksibenzensulfonamid (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoksibenzensulfonamid (Mte), 4-metoksibenzensulfonamid (Mbs), 2,4,6-trimetilbenzensulfonamid (Mts), 2,6-dimetoksi-4metilbenzensulfonamid (iMds), 2,2, 5,7,8-pentametilhroman-6-sulfonamid (Pmc), metansulfonamid (Ms), β-trimetilsililetansulfonamid (SES), 9-antracensulfonamid, 4-(4',8'-dimetoksinaftilmetil)benzensulfonamid,benzilfonetilsulfonamid, benzilfonetilsulfonamid i fenacilsulfonamid.
[0096] Druge amino zaštitne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, fenotiazinil-(10)-acil derivat, N'-p-toluensulfonilaminoacil derivat, N'-fenilaminotioacil derivat, N-benzoilfenilalanil derivat, N- derivat acetilmetionina, 4,5-difenil-3-oksazolin-2-on, N-ftalimid, N-ditiasukcinimid (Dts), N-2,3-difenilmaleimid, N-2,5-dimetilpirol, N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciklopentan adukt (STABASE), 5-supstituisani 1,3-dimetil-1,3,5-triazacikloheksan-2-on, 5-supstituisani 1,3-dibenzil-1,3,5 -triazacikloheksan-2-on, 1-supstituisani 3,5-dinitro-4-piridon, N-metilamin, N-alilamin, N-[2-(trimetilsilil)etoksi]metilamin (SEM), N-3-acetoksipropilamin, N-(1-izopropil-4-nitro-2-okso-3-pirolin-3-il)amin, kvaternarne amonijumove soli, N-benzilamin, N-di(4-metoksifenil)metilamin, N-5-dibenzosuberilamin, N-trifenilmetilamin (Tr), N-[(4-metoksifenil)difenilmetil]amin (MMTr), N-9-fenilfluorenilamin (PhF), N-2,7-dihloro-9-fluorenilmetilenamin, N-ferocenilmetilamino (Fcm), N-2-pikolilamino N'-oksid, N-1,1-dimetiltiometilenamin, N-benzilidenamin, N-p-metoksibenzilidenamin, N-difenilmetilenamin, N-[(2-piridil)mezitil]metilenamin, N-(N',N'-dimetilaminometilen)amin, N,N'-izopropilidendiamin, N-p-nitrobenzilidenamin, N-salicilidenamin, N-5-hlorosalicilidenamin, N-(5-hloro-2-hidroksifenil)fenilmetilenamin, N-cikloheksilideneamin, N-(5,5-dimetil-3-okso-1-cikloheksenil)amin, N-derivat borana, N-derivat difenilborinske kiseline, N-[fenil(pentaacilhrom- ili volfram)acil]amin, N- helat bakra, N- cink helat, N-nitroamin, N-nitrozoamin, amin N-oksid, difenilfosfinamid (Dpp), dimetiltiofosfinamid (Mpt), difeniltiofosfinamid (Ppt), dialkil fosforamidati, dibenzil fosforamidat, difenil fosforamidat, benzensulfenamid, o-nitrobenzensulfenamid (Nps), 2,4-dinitrobenzensulfenamid, pentahlorobenzensulfenamid, 2-nitro-4-metoksibenzensulfenamid, trifenilmetilsulfenamid i 3-nitropiridinsulfenamid (Npys).
[0097] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu kiseonika je zaštitna grupa za kiseonik (takođe se pominje kao zaštitna grupa za hidroksil). Grupe za zaštitu kiseonika uključuju, ali nisu ograničene na, -R<aa>, -N(R<bb>)2, -C(=O)SR<aa>, -C(=O)R<aa>, -CO2R<aa>, -C(=O)N(R<bb>)2, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -S(=O)R<aa>, -SO2R<aa>, -Si(R<aa>)3, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)(OR<cc>)2, -P(=O)2N(R<bb>)2, and -P(=O)(NR<bb>)2, pri čemu je R<aa>, R<bb>, i R<cc>su kao što je ovde definisano. Zaštitne grupe za kiseonik su dobro poznate u tehnici i uključuju one koje su detaljno opisane u Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999.
4
[0098] Primeri zaštitnih grupa za kiseonik uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, metoksilmetil (MOM), metiltiometil (MTM), t-butiltiometil, (fenildimetilsilil)metoksimetil (SMOM), benziloksimetil (BOM), p-metoksibenziloksimetil (PMBM), (4-metoksifenoksi)metil (p-AOM), gvajakolmetil (GUM), t-butoksimetil, 4-penteniloksimetil (POM), siloksimetil, 2-metoksietoksimetil (MEM), 2,2,2-trihloroetoksimetil, bis(2-hloroetoksi)metil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil (SEMOR), tetrahidropiranil 3-bromotetraһidropiranil, tetraһidrotiopiranil, 1-metoksicikloһeksil, 4-metoksitetraһidropiranil (MTҺP), 4-metoksitetraһidrotһiopiranil, 4-metoksitetraһidrotiopiranil S, S-dioksid, 1 - [(2-һloro-4-metil) fenil] -4-metok Ipiperidin-4 -il (CTMP), 1,4-dioksan-2-il, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-il, 1-etoksietil, 1-(2-hloroetoksi)etil, 1-metil-1-metoksietil, 1-metil-1-benziloksietil, 1-metil-1-benziloksi-2-fluoroetil, 2,2 ,2-trihloretil, 2-trimetilsililetil, 2-(fenilselenil)etil, t-butil, alil, str-hlorofenil, strmetoksifenil, 2,4-dinitrofenil, benzil (Bn), p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, p-halobenzil, 2,6-dihlorobenzil, p-cijanobenzil, p-fenilbenzil, 2-pikolil, 4-pikolil, 3-metil-2-pikolil N-oksido, difenilmetil, p,p'-dinitrobenzhidril, 5-dibenzosuberil, trifenilmetil, α-naftildifenilmetil, p-metoksifenildifenilmetil, di(p-metoksifenil)fenilmetil, tri(pmetoksifenil)metil, 4-(4'-bromofenaciloksifenil)difenilmetil, 4,4',4"-tris(4,5-dihloroftalimidofenil)metil, 4,4',4"-tris(levulinoiloksifenil)metil, 4,4',4"-tris(benzoiloksifenil)metil, 3-(imidazol-1-il)bis(4',4"-dimetoksifenil)metil, 1,1-bis(4-metoksifenil)-1'-pirenilmetil, 9- antril, 9-(9-fenil)ksantenil, 9-(9-fenil-10-okso)antril, 1,3-benzodisulfuran-2-il, benzizotiazolil S,S-dioksido, trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), triizopropilsilil (TIPS), dimetilizopropilsilil (IPDMS), dietilizopropilsilil (DEIPS), dimetilteksilsilil, t-butildimetilsilil (TBDMS), t-butildifenilsilil (TBDPS), tribenzilsilil, tri-pksililsilil, trifenilsilil, difenilmetilsilil (DPMS), t-butilmetoksifenilsilil (TBMPS), format, benzoilformat, acetat, hloracetat, dihloracetat, trihloracetat, trifluoroacetat, metoksiacetat, trifenilmetoksiacetat, fenoksiacetat, p-hlorofenoksiacetat, 3-fenilpropionat, 4-oksopentanoat (levulinat), 4,4-(etilenditio)pentanoat (levulinoilditioacetal), pivaloat, adamantoat, krotonat, 4-metoksikrotonat, benzoat, p-fenilbenzoat, 2,4,6-trimetilbenzoat (mesitoat), alkil metil karbonat, 9-fluorenilmetil karbonat (Fmoc), alkil etil karbonat, alkil 2,2,2-trihloretil karbonat (Troc), 2-(trimetilsilil)etil karbonat (TMSEC), 2-(fenilsulfonil) etil karbonat (Psec), 2-(trifenilfosfonio) etil karbonat (Peoc), alkil izobutil karbonat, alkil vinil karbonat alkil alil karbonat, alkil pnitrofenil karbonat, alkil benzil karbonat, alkil p-metoksibenzil karbonat, alkil 3,4-dimetoksibenzil karbonat, alkil o-nitrobenzil karbonat, alkil p-nitrobenzil karbonat, alkil S-benzil tiokarbonat, 4-etoksi-1-naftil karbonat, metil ditiokarbonat, 2-jodobenzoat, 4azidobutirat, 4-nitro-4-metilpentanoat, o-(dibromometil)benzoat, 2-formilbenzensulfonat, 2-(metiltiometoksi)etil, 4-(metiltiometoksi)butirat, 2-(metiltiometoksimetil)benzoat, 2,6-dihloro-4-metilfenoksiacetat, 2,4-(dihloro- 1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksiacetat, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoksiacetat, hlorodifenilacetat, izobutirat, monosukcinoat, (E)-2-metil-2-butenoat, o-(metoksiacil)benzoat, α-naftoat, nitrat, alkil N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidat, alkil N-fenilkarbamat, borat, dimetilfosfinotioil, alkil 2,4-dinitrofenilsulfenat, sulfat, metansulfonat (mezilat), benzilsulfonat i tozilat (Ts).
[0099] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu sumpora je zaštitna grupa za sumpor (takođe se naziva zaštitna grupa za tiol). Grupe za zaštitu sumpora uključuju, ali nisu ograničene na, -R<aa>, -N(R<bb>)2, -C(=O)SR<aa>, -C(=O)R<aa>, -CO2R<aa>, - C(=O)N(R<bb>)2, -C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -C(=NR<bb>)N(R<bb>)2, -S(=O)R<aa>, -SO2R<aa>, - Si(R<aa>)3, -P(R<cc>)2, -P(R<cc>)3, -P(=O)2R<aa>, -P(=O)(R<aa>)2, -P(=O)(OR<cc>)2, -P(=O)2N(R<bb>)2, i - P(=O)(NR<bb>)2, pri čemu R<aa>, R<bb>, i R<cc>su kao što su ovde definisani. Zaštitne grupe za sumpor su dobro poznate u tehnici i uključuju one koje su detaljno opisane u Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999.
[0100] "Jedinjenja ovog pronalaska", i ekvivalentni izrazi, podrazumevaju jedinjenja kao što je gore opisano, posebno jedinjenja prema bilo kojoj od ovde navedenih i/ili opisanih formula, koji izraz uključuje prolekove, farmaceutski prihvatljive soli i solvate, npr., hidriraju, tamo gde kontekst to dozvoljava. Slično, upućivanje na intermedijere, bez obzira da li su oni u patentnim zahtevima ili ne, ima za cilj da obuhvati njihove soli i solvate, gde kontekst to dozvoljava.
[0101] Ovi i drugi primeri supstituenata su detaljnije opisani u Detaljnom opisu, Primerima i zahtevima. Predviđeno je da pronalazak bude ograničen na bilo koji način gornjim primerom navođenja supstituenata.
Druge definicije
[0102] „Farmaceutski prihvatljivo“ znači odobreno ili odobreno od strane regulatorne agencije savezne ili državne vlade ili odgovarajuće agencije u zemljama koje nisu Sjedinjene Države, ili koje su navedene u Farmakopeji SAD ili drugoj opšte priznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, i tačnije, kod ljudi.
[0103] "Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so jedinjenja pronalaska koja je farmaceutski prihvatljiva i koja poseduje željenu farmakološku aktivnost matičnog jedinjenja. Posebno, takve soli su netoksične, mogu biti adicione soli neorganskih ili organskih kiselina i adicione soli baza. Konkretno, takve soli uključuju: (1) kisele adicione soli, formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil) benzojeva kiselina, cimetova kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilosirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina glutaminska kiselina, hidroksinaftoična kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično; ili (2) soli nastale kada se kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju ili zameni metalnim jonom, npr., jonom alkalnog metala, jonom zemnoalkalnog metala ili jonom aluminijuma; ili koordinira sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin i slično. Soli dalje uključuju, samo kao primer, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum, tetraalkilamonijum i slično; i kada jedinjenje sadrži baznu funkcionalnost, soli netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, tartarat, mezilat, acetat, maleat, oksalat i slično. Termin "farmaceutski prihvatljiv katjon" odnosi se na prihvatljiv katjonski protivjon kisele funkcionalne grupe. Takvi katjoni su primeri natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum, tetraalkilamonijum katjoni i slično (videti, npr., Berge, et al., J. Pharm. Sci.66(1): 1-79 (Jan. "77).
[0104] "Farmaceutski prihvatljiv vehikulum" se odnosi na razblaživač, ađuvans, ekscipijens ili nosač sa kojim se primenjuje jedinjenje pronalaska.
[0105] "Farmaceutski prihvatljiva grupa koja se može metabolički odcepiti" odnosi se na grupu koja se cepa in vivo da bi se dobio roditeljski molekul strukturne formule koja je ovde naznačena. Primeri metabolički odcepljivih grupa uključuju -COR, -COOR, -CONRR i -CH2OR radikali, gde se R bira nezavisno pri svakom pojavljivanju od alkila, trialkilsilila, karbocikličnog arila ili karbocikličnog arila supstituisanog sa jednim ili više od alkila, halogena, hidroksi ili alkoksi. Specifični primeri reprezentativnih grupa koje se mogu metabolički odcepiti uključuju acetil, metoksikarbonil, benzoil, metoksimetil i trimetilsilil grupe.
[0106] "Prolekovi" se odnose na jedinjenja, uključujući derivate jedinjenja pronalaska, koja imaju grupe koje se mogu cepati i postaju solvolizom ili pod fiziološkim uslovima jedinjenja pronalaska koja su farmaceutski aktivna in vivo. Takvi primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate holin estra i slično, N-alkilmorfolin estre i slično. Drugi derivati jedinjenja ovog pronalaska imaju aktivnost i u obliku kiselih i kiselinskih derivata, ali u obliku osetljivom na kiselinu često nude prednosti rastvorljivosti, kompatibilnosti tkiva ili odloženog oslobađanja u organizmu sisara (videti, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Prolekovi uključuju derivate kiselina koje su dobro poznate stručnjacima u tehnici, kao što su, na primer, estri dobijeni reakcijom matične kiseline sa odgovarajućim alkoholom, ili amidi pripremljeni reakcijom matičnog kiselinskog jedinjenja sa supstituisanim ili nesupstituisanim aminom, ili kiselinom anhidridi, ili mešani anhidridi. Jednostavni alifatični ili aromatični estri, amidi i anhidridi koji su izvedeni iz kiselih grupa vezanih za jedinjenja ovog pronalaska su posebni prolekovi. U nekim slučajevima poželjno je pripremiti prolekove tipa dvostrukog estra kao što su (aciloksi)alkil estri ili ((alkoksikarbonil)oksi)alkilestri. Posebno C1do C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, aril, C7-C12supstituisani aril, i C7-C12arilalkil estri jedinjenja pronalaska.
[0107] "Solvat" se odnosi na oblike jedinjenja koji su povezani sa rastvaračem ili vodom (koji se takođe naziva "hidrat"), obično reakcijom solvolize. Ova fizička povezanost uključuje vodoničnu vezu. Konvencionalni rastvarači uključuju vodu, etanol, sirćetnu kiselinu i slično. Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti npr. u kristalnom obliku i mogu biti rastvoreni ili hidratisani. Pogodni solvati uključuju farmaceutski prihvatljive solvate, kao što su hidrati, i dalje uključuju i stehiometrijske solvate i nestehiometrijske solvate. U određenim slučajevima, solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada je jedan ili više molekula rastvarača ugrađeno u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat" obuhvata i solvate u fazi rastvora i izolovane solvate. Reprezentativni solvati uključuju hidrate, etanolate i metanolate.
[0108] "Subjekt" za koga se razmatra primena uključuje, ali nije ograničen na, ljude (tj. muškarac ili žena bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijski predmet (npr, beba, dete, adolescent) ili odrasla osoba (npr., mlada odrasla osoba, odrasla osoba srednjih godina ili odrasla osoba starije životne dobi)) i/ili životinja koja nije čovek, npr., sisar kao što su primati (npr., makaki majmuni, rezus majmuni), goveda, svinje, konji, ovce, koze, glodari, mačke i/ili psi. U određenim primerima izvođenja, subjekt je čovek. U određenim primerima izvođenja, subjekt je životinja koja nije čovek. Termini "čovek", "pacijent" i "subjekat" se ovde koriste naizmenično.
[0109] "Efikasnavkoličina" označava količinu jedinjenja koja je, kada se primenjuje na subjekta za lečenje ili prevenciju bolesti, dovoljna da utiče na takav tretman ili prevenciju. „Efikasna količina“ može da varira u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene težine, starosti, težine, itd., subjekta koji se leči. "Terapeutski efikasna količina" se odnosi na efektivnu količinu za terapeutski tretman. "Profilatički efikasna količina" se odnosi na efektivnu količinu za profilaktički tretman.
[0110] „Sprečavanje“ ili „prevencija“ ili „profilaktički tretman“ odnosi se na smanjenje rizika od sticanja ili razvoja bolesti ili poremećaja (tj. uzrokujući da se najmanje jedan od kliničkih simptoma bolesti ne razvije kod subjekta koji još nije bio izložen uzročniku bolesti ili je predisponiran za bolest pre početka bolesti.
[0111] Termin "profilaksa" je povezan sa "prevencijom" i odnosi se na meru ili postupak čija je svrha prevencija, a ne lečenje ili izlečenje bolesti. Neograničavajući primeri profilaktičkih mera mogu uključivati primenu vakcina; primenu heparina niske molekularne težine bolničkim pacijentima sa rizikom od tromboze zbog, na primer, imobilizacije; i primenu leka protiv malarije kao što je hlorokin, pre posete geografskom regionu gde je malarija endemska ili je rizik od zaraze malarijom visok.
[0112] "Lečenje" ili "tretman" ili "terapeutski tretman" bilo koje bolesti ili poremećaja odnosi se, u jednom primeru izvođenja, na ublažavanje bolesti ili poremećaja (tj., zaustavljanje bolesti ili smanjenje manifestacije, obima ili težine najmanje jednog od njenih kliničkih simptoma). U sledećem primeru izvođenja, "lečenje" ili "tretman" se odnosi na poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra, koji subjekt možda neće uočiti. U još jednom izvođenju, "lečenje" ili "tretman" se odnosi na modulaciju bolesti ili poremećaja, bilo fizički, (npr., stabilizacija uočljivog simptoma), fiziološki, (npr., stabilizacija fizičkog parametra), ili oba. U dodatnom primeru izvođenja, "lečenje" ili "tretman" se odnosi na usporavanje progresije bolesti.
[0113] Kako se ovde koristi, termin "izotopska varijanta" se odnosi na jedinjenje koje sadrži neprirodne proporcije izotopa na jednom ili više atoma koji čine takvo jedinjenje. Na primer, "izotopska varijanta" jedinjenja može da sadrži jedan ili više neradioaktivnih izotopa, kao što je na primer deuterijum (<2>H ili D), ugljenik-13 (<13>C), azot-15 (<15>N), ili slično. Podrazumeva se da, u jedinjenju gde se vrši takva izotopska supstitucija, sledeći atomi, gde su prisutni, mogu varirati, tako da na primer, bilo koji vodonik može biti<2>H/D, bilo koji ugljenik može biti<13>C, ili bilo koji azot može biti<15>N, i da se prisustvo i položaj takvih atoma može odrediti u okviru veštine u datom stanju tehnike. Slično, pronalazak može uključiti pripremu izotopskih varijanti sa radioizotopima, na primer, kada se rezultujuća jedinjenja mogu koristiti za studije distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C, posebno su korisni za ovu svrhu s obzirom na njihovu lakoću ugradnje i spremna sredstva za detekciju. Dalje, mogu se pripremiti jedinjenja koja su supstituisana sa izotopima koji emituju pozitron, kao npr.<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, i bilo bi korisno u studijama pozitronske emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata. Sve izotopske varijante ovde datih jedinjenja, radioaktivne ili ne, treba da budu obuhvaćene obimom pronalaska.
[0114] Takođe treba razumeti da se jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu ali se razlikuju po prirodi ili redosledu vezivanja svojih atoma ili rasporedu njihovih atoma u prostoru nazivaju „izomeri“. Izomeri koji se razlikuju po rasporedu svojih atoma u prostoru nazivaju se "stereoizomeri".
[0115] Stereoizomeri koji jedni drugima nisu u ogledalu nazivaju se „dijastereomeri“, a oni koji se međusobno ne preklapaju u ogledalu se nazivaju „enantiomeri“. Kada jedinjenje ima asimetrični centar, na primer, vezano je za četiri različite grupe, moguć je par enantiomera. Enantiomer se može okarakterisati apsolutnom konfiguracijom njegovog asimetričnog centra i opisan je R- i S-sekvencionim pravilima Kana i Preloga, ili načinom na koji molekul rotira ravan polarizovane svetlosti i označen kao desnorotirajući ili levorotacioni (tj. kao (+) ili (-)-izomeri respektivno). Hiralno jedinjenje može postojati ili kao pojedinačni enantiomer ili kao njihova smeša. Smeša koja sadrži jednake proporcije enantiomera naziva se "racemska smeša".
[0116] "Tautomeri" se odnose na jedinjenja koja su zamenljivi oblici određene strukture jedinjenja i koja variraju u pomeranju atoma vodonika i elektrona. Dakle, dve strukture mogu biti u ravnoteži kroz kretanje π elektrona i atoma (obično H). Na primer, enoli i ketoni su tautomeri jer se brzo interkonvertuju tretmanom kiselinom ili bazom. Drugi primer tautomerizma su kiseli i nitroformi fenilnitrometana, koji se takođe formiraju tretmanom kiselinom ili bazom. Tautomerni oblici mogu biti relevantni za postizanje optimalne hemijske reaktivnosti i biološke aktivnosti jedinjenja od interesa.
[0117] Kako se ovde koristi, čisto enantiomerno jedinjenje je suštinski slobodno od drugih enantiomera ili stereoizomera jedinjenja (tj., u enantiomernom višku). Drugim rečima, "S" oblik jedinjenja je suštinski slobodan od "R" oblika jedinjenja i stoga je u enantiomernom višku "R" oblika. Termin "enantiomerno čist" ili "čisti enantiomer" označava da jedinjenje sadrži više od 75% po težini, više od 80% po težini, više od 85% po težini, više od 90% po težini, više od 91% po težini , više od 92% po težini, više od 93% po težini, više od 94% po težini, više od 95% po težini, više od 96% po težini, više od 97% po težini, više od 98% po težini, više od 98.5% po težini, više od 99% po težini, više od 99.2% po težini, više od 99.5% po težini, više od 99.6% po težini, više od 99.7% po težini, više od 99.8% po težini ili više od 99.9% po težini enantiomera. U određenim primerima izvođenja, težine su zasnovane na ukupnoj težini svih enantiomera ili stereoizomera jedinjenja.
[0118] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "enantiomerno čisto R-
4
jedinjenje" odnosi se na najmanje oko 80 težinskih % R-jedinjenja i najviše oko 20 težinskih % S-jedinjenja, najmanje oko 90 težinskih % R-jedinjenja jedinjenja i najviše oko 10 težinskih % S-jedinjenja, najmanje oko 95 težinskih % R-jedinjenja i najviše oko 5 težinskih % S-jedinjenja, najmanje oko 99 težinskih % R-jedinjenja i najviše oko 1 težinskih % S-jedinjenja, najmanje oko 99.9 težinskih % R-jedinjenja ili najviše oko 0.1 težinskih % S-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, težine su zasnovane na ukupnoj težini jedinjenja.
[0119] Kako se ovde koristi i osim ako nije drugačije naznačeno, termin "enantiomerno čisto S-jedinjenje" ili "S-jedinjenje" odnosi se na najmanje oko 80 težinskih % S-jedinjenja i najviše oko 20 težinskih % R-jedinjenja, najmanje oko 90 težinskih % S-jedinjenja i najviše oko 10 težinskih % R-jedinjenja, najmanje oko 95 težinskih % S-jedinjenja i najviše oko 5 težinskih % R-jedinjenja, najmanje oko 99 težinskih % S- jedinjenja i najviše oko 1 težinski % R-jedinjenja ili najmanje oko 99.9 težinskih % S-jedinjenja i najviše oko 0.1 težinskih % R-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, težine su zasnovane na ukupnoj težini jedinjenja.
[0120] U kompozicijama datim ovde, enantiomerno čisto jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili prolek mogu biti prisutni sa drugim aktivnim ili neaktivnim sastojcima. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži enantiomerno čisto R-jedinjenje može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijensa i oko 10% enantiomerno čistog R-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto R-jedinjenje u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži najmanje oko 95 težinskih % R-jedinjenja i najviše oko 5 težinskih % S-jedinjenja, u odnosu na ukupnu težinu jedinjenja. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži enantiomerno čisto S-jedinjenje može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijensa i oko 10% enantiomerno čistog S-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto S-jedinjenje u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži najmanje oko 95 težinskih % S-jedinjenja i najviše oko 5 težinskih % R-jedinjenja, u odnosu na ukupnu težinu jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, aktivni sastojak može biti formulisan sa malo ili bez ekscipijensa ili nosača.
[0121] Jedinjenja ovog pronalaska mogu imati jedan ili više asimetričnih centara; takva jedinjenja se stoga mogu proizvesti kao pojedinačni (R)- ili (S)- stereoizomeri ili kao njihove smeše.
[0122] Osim ako nije drugačije naznačeno, opis ili imenovanje određenog jedinjenja u specifikaciji i patentnim zahtevima treba da obuhvati i pojedinačne enantiomere i njihove smeše, racemske ili druge. Postupci za određivanje stereohemije i odvajanje stereoizomera su dobro poznati u tehnici.
[0123] Osoba koja ima uobičajene veštine u oblasti organske sinteze prepoznaće da je maksimalni broj heteroatoma u stabilnom, hemijski izvodljivom heterocikličnom prstenu, bilo da je aromatičan ili nearomatičan, određen veličinom prstena, stepenom nezasićenosti i valencija heteroatoma. Generalno, heterociklični prsten može imati jedan do četiri heteroatoma sve dok je heteroaromatični prsten hemijski izvodljiv i stabilan.
DETALJAN OPIS ODREĐENIH PRIMERA IZVOĐENJA PRONALASKA
[0124] U određenim aspektima, ovde su obezbeđena 3-α i 3β-hidroksi steroidna jedinjenja kao modulatori NMDA receptora i stoga su korisna za prevenciju i/ili lečenje širokog spektra stanja CNS-a, među njima, šizofrenije, depresije, bipolarnog poremećaja (npr., I i/ili II), šizoafektivnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, anksioznih poremećaja, poremećaja ličnosti, psihoza, kompulzivnih poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSP), poremećaja autističnog spektra (ASD), distimije (blaga depresija), poremećaja socijalne anksioznosti, opsesivno kompulzivnog poremećaja (OCD), bola (npr., bolni sindrom ili poremećaj), poremećaja spavanja, poremećaja pamćenja, demencije, Alchajmerove bolesti, poremećaja sa konvulzijama (npr., epilepsija), traumatske povrede mozga, moždanog udara, poremećaja zavisnosti (npr., zavisnost od opijata, kokaina i/ili alkohola), autizma, Hantingtonove bolesti, nesanice, Parkinsonove bolesti, apstinencijalnih sindroma ili tinitusa. Očekuje se da će ova jedinjenja pokazati poboljšanje in vivo potenciju, farmakokinetička svojstva (PK), oralnu biodostupnost, formulaciju, stabilnost i/ili bezbednost.
Jedinjenja
[0125] U jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja prema formuli (I-a1):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
gde:
Z je grupa formule (iv), ili (v):
Y je -O-;
L<3>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkilen, ili supstituisani ili nesupstituisani hetero C1-C6alkilen;
svaka instanca R<2>, R<11a>, i R<11b>je nezavisno vodonik ili -OR<B1>, pri čemu R<B1>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili R<11a>i R<11b>su spojeni da formiraju okso (=O) grupu; R<3a>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil;
R<3b>je vodonik;
R<6a>je vodonik, halo ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil;
svaka instanca R<Z5>je nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil; i
svaka instanca R<Z6>je nezavisno vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili dve R<Z6>grupe su spojene da formiraju C3-6karbociklični prsten.
Različiti primeri izvođenja R<3a>
[0126] Kao što je generalno definisano gore, R<3a>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil. Opšte je poznato da je R<3a>može biti u alfa (dole) ili beta (gore) položaju. U određenim primerima izvođenja, R<3a>je alfa. U određenim primerima izvođenja, R<3a>je beta. U određenim primerima izvođenja, R<3a>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-2alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkil. Ilustrativne R<3a>C1-6alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, supstituisani ili nesupstituisani metil (C1), etil (C2), npropil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5), nheksil (C6), C1-6alkil supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili više fluoro grupa (npr., -CF3, -CH2F, - CHF2, difluoroetil i 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil), C1-6alkil supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili više hloro grupa (npr., -CH2Cl, -CHCl2), i C1-6alkil supstituisan sa alkoksi grupama (npr., -CH2OCH3i -CH2OCH2CH3). U određenim primerima izvođenja, R<3a>je
4
supstituisani alkil, npr., R<3a>je haloalkil, alkoksialkil ili aminoalkil. U određenim primerima izvođenja, R<3a>je Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, fluorometil, hlorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, difluoroetil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil, metoksimetil, metoksietil ili etoksimetil. U određenim primerima izvođenja, R<3a>je Me, Et, n-Pr, n-Bu ili i-Bu. U određenim primerima izvođenja, R<3a>je metoksimetil, etoksimetil, propoksimetil, metoksietil ili etoksietil. U određenim primerima izvođenja, R<3a>je trifluorometoksimetil. U određenim primerima izvođenja, R<3a>je fluorometil, hlorometil, difluorometil, trifluorometil, difluoroetil, trifluoroetil ili 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil. U određenim primerima izvođenja, R<3a>je trifluorometil.
[0127] Dodatni primeri izvođenja R<3a>, kao supstituisani ili nesupstituisani alkil, prikazani su u nastavku:
pri čemu svaka instanca R<3c>je vodonik, halo ili -OR<F1>, pri čemu R<F1>je supstituisani ili nesupstituisani alkil; i svaka instanca R<3d>je vodonik, halo, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, ili supstituisani ili nesupstituisani heterociklil.
[0128] U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan R<3c>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, najmanje dva R<3c>su vodonik. U određenim primerima izvođenja, svaki R<3c>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan R<3c>je halogen (npr., fluoro, hloro, bromo, jodo). U određenim primerima izvođenja, najmanje dva R<3c>su halogeni (npr., fluoro, hloro, bromo, jodo). U određenim primerima izvođenja, svaki R<3c>je halogen (npr., fluoro, da bi se obezbedila grupa -CF3). U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan R<3c>je -OR<F1>(npr., OMe ili OEt). U određenim primerima izvođenja, najmanje dva R<3c>su -OR<F1>(npr., OMe ili OEt). U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan R<3c>je vodonik, F, -OMe ili -OEt. U određenim primerima izvođenja, jedan od R<3c>je F, -OMe ili OEt; a ostali su H. U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan R<3d>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, svaki R<2c>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan R<3d>je halogen (npr., fluoro, hloro, bromo, jodo). U određenim primerima izvođenja, svaki R<3d>je halogen (npr., fluoro, hloro, bromo, jodo). U određenim primerima izvođenja, svaki od R<3d>je alkil, npr., svaki od R<2c>je Me. U određenim primerima izvođenja, jedan od R<3d>je alkil; a drugi je vodonik, npr., jedan od R<3d>je Me; a drugi je vodonik. U određenim primerima izvođenja, jedan od R<3d>je supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, npr., ciklopropil ili ciklobutil, a drugi je vodonik. U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan R<3d>je vodonik, -F, -Br, -Cl, -I, -CH3, -CF3, ciklopropil ili ciklobutil. U određenim primerima izvođenja, svaka instanca R<3d>je H. U određenim primerima izvođenja, svaka instanca R<3d>je halogen (npr., fluoro, hloro, bromo, jodo). U određenim primerima izvođenja, svaka instanca R<3d>je alkil, npr., -CH3, -CF3, -CH2CH2Cl. U određenim primerima izvođenja, svaka instanca R<3d>je supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, npr., ciklopropil ili ciklobutil. U određenim primerima izvođenja, R<3d>je supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil. U određenim primerima izvođenja, svaka instanca R<3d>je vodonik, -F, -Br, -Cl, -I, -CH3, -CF3, -CH2CH2Cl, ciklopropil ili ciklobutil. U određenim primerima izvođenja, R<3d>je Me ili Cl. U određenim primerima izvođenja, R<3d>je supstituisani ili nesupstituisani heterociklil.
Različiti primeri izvođenja Z
[0129] Z je grupa formule (iv), ili (v):
[0130] U određenim primerima izvođenja, L<3>je supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkilen, npr., supstituisani ili nesupstituisani C1-2alkilen, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkilen, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkilen, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkilen, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkilen. U određenim primerima izvođenja, L<3>je alkilen nesupstituisan ili supstituisan sa halo (npr., fluoro), supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, i/ili -OR<Z5>.
[0131] Pored toga, u određenim primerima izvođenja, L<3>je supstituisani ili nesupstituisani heteroC1-6alkilen, npr., supstituisani ili nesupstituisani heteroC1-2alkilen, supstituisani ili nesupstituisani heteroC2-3alkilen, supstituisani ili nesupstituisani heteroC3-4alkilen, supstituisani ili nesupstituisani heteroC4-5alkilen, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroC5-
6alkilen. U određenim primerima izvođenja, L<3>je heteroalkilen nesupstituisan ili supstituisan sa halo (npr., fluoro), supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, i/ili -OR<Z5>.
[0132] U bilo kom od gornjih ili niže navedenih slučajeva, u određenim primerima izvođenja, najmanje jedan R<Z5>je vodonik.
U bilo kom od gornjih ili niže navedenih slučajeva, u određenim primerima izvođenja, najmanje jedna instanca R<Z5>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-2alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkil,
4
supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkil. Ilustrativne R<Z5>C1-6alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, supstituisani ili nesupstituisani metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5), n-heksil (C6), C1-6alkil supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili više fluoro grupa (npr., -CF3, -CH2F, -CHF2, difluoroetil i 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil), C1-6alkil supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili više hloro grupa (npr., -CH2Cl, -CHCl2), i C1-6alkil supstituisan sa alkoksi grupama (npr., -CH2OCH3i -CH2OCH2CH3).
[0133] Štaviše, u bilo kom od gornjih ili donjih slučajeva, u određenim primerima izvođenja, svaka instanca R<Z6>je nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili dve R<Z6>grupe su spojene da formiraju C3-6karbociklični prsten.
[0134] U određenim primerima izvođenja, najmanje jedna instanca R<Z6>je vodonik.
[0135] U određenim primerima izvođenja, najmanje jedna instanca R<Z6>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-2alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkil. Ilustrativne R<Z4>C1-6alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, supstituisani ili nesupstituisani metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5), n-heksil (C6), C1-6alkil supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili više fluoro grupa (npr., -CF3, -CH2F, -CHF2, difluoroetil i 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil), C1-6alkil supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili više hloro grupa (npr., -CH2Cl, -CHCl2), i C1-6alkil supstituisan sa alkoksi grupama (npr., -CH2OCH3i -CH2OCH2CH3).
[0136] U određenim primerima izvođenja, dve R<Z6>grupe su spojene da formiraju C3-6karbociklični prsten, npr., na primer, supstituisani ili nesupstituisani ciklopropil, supstituisani ili nesupstituisani ciklobutil, supstituisani ili nesupstituisani ciklopentil, ili supstituisani ili nesupstituisani cikloheksil prsten.
[0137] Specifične L<3>alkilenske grupe su ovde razmatrane. Na primer, u određenim primerima izvođenja, L<3>je alkilenska grupa formule:
4
pri čemu p je 1, 2 ili 3; i svaka instanca R<Z7>i R<Z8>je, nezavisno, vodonik, halo, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, ili -OR<Z5>. U određenim primerima izvođenja, p je 1. U određenim primerima izvođenja, p je 2. U određenim primerima izvođenja, p je 3.
[0138] Ilustrativne L<3>alkilenske grupe uključuju, ali nisu ograničene na:
[0139] U određenim primerima izvođenja, grupa
pri čemu Y je -O- i L<3>je alkilenska ili heteroalkilenska grupa, formule:
4
[0140] U određenim primerima izvođenja, grupa
pri čemu Y je -O- i L<3>je alkilenska ili heteroalkilenska grupa, formule:
ili
Različiti primeri izvođenja R<2>, R<11a>, i R<11b>
[0141] Kao što je generalno definisano gore, svaka instanca R<2>, R<11a>, i R<11b>je nezavisno H ili -OR<B1>, pri čemu R<B1>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili R<11a>i R<11b>su spojeni da formiraju okso (=O) grupu.
[0142] U određenim primerima izvođenja, R<2>je H. U određenim primerima izvođenja, R<2>je -OR<B1>. U određenim primerima izvođenja, R<2>je nevodonička grupa u alfa položaju. U određenim primerima izvođenja, R<2>je nevodonička grupa u beta položaju.
[0143] U određenim primerima izvođenja, svaka instanca R<11a>i R<11b>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, jedan od R<11a>i R<11b>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, jedan od R<11a>i R<11b>je vodonik; a drugi je -OR<B1>. U određenim primerima izvođenja, jedan od R<11a>i R<11b>je H; a drugi je -OH ili -OMe. U određenim primerima izvođenja, R<11b>je ne-vodonična grupa, a R<11a>je vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<11a>je ne-vodonična grupa, a R<11b>je vodonik.
[0144] U određenim primerima izvođenja, R<11a>i R<11b>zajedno formiraju okso grupu.
Različiti primeri izvođenja R<6a>
[0145] Kao što je generalno definisano gore, R<6a>je vodonik, halo ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil.
4
[0146] U određenim primerima izvođenja jedinjenje je bilo koje od sledećih jedinjenja:
4
ili
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0147] U određenim primerima izvođenja jedinjenje je bilo koje od sledećih jedinjenja
�
ili
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0148] U određenim primerima izvođenja jedinjenje je bilo koje od sledećih jedinjenja:
, ili
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0149] U određenim primerima izvođenja jedinjenje je bilo koje od sledećih jedinjenja:
2
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0150] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje iz ovog pronalaska je farmaceutski prihvatljiva so.
Farmaceutske kompozicije
[0151] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i efikasnu količinu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0152] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, ovde data jedinjenja se tipično primenjuju u obliku farmaceutske kompozicije. Takve kompozicije mogu biti pripremljene na način dobro poznat u farmaceutskoj struci i sadrže najmanje jedno aktivno jedinjenje.
[0153] U jednom primeru izvođenja, s obzirom na farmaceutsku kompoziciju, nosač je parenteralni nosač, oralni ili topikalni nosač.
[0154] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu kao farmaceutik ili lek.
[0155] Generalno, ovde data jedinjenja se primenjuju u terapeutski efikasnoj količini. Količinu stvarno primenjenog jedinjenja će obično odrediti lekar, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno primenjeno jedinjenje, starost, težinu i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnosti simptoma pacijenta i slično.
[0156] Farmaceutske kompozicije date ovde mogu se primenjivati na različite načine uključujući oralni, rektalni, transdermalni, subkutani, intravenski, intramuskularni i intranazalni. U zavisnosti od nameravanog puta isporuke, jedinjenja koja su ovde data su poželjno formulisana ili kao injekcione ili oralne kompozicije ili kao melemi, kao losioni ili kao flasteri za transdermalnu primenu.
[0157] Kompozicije za oralnu primenu mogu biti u obliku rinfuznih tečnih rastvora ili suspenzija, ili pudera u rinfuznom stanju. Češće, međutim, kompozicije su predstavljene u jediničnim doznim oblicima da bi se olakšalo tačno doziranje. Termin "oblici jedinične doze" se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinstvene doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom. Tipični oblici jedinične doze uključuju prethodno napunjene, prethodno izmerene ampule ili špriceve tečnih kompozicija ili pilula, tableta, kapsula ili slično u slučaju čvrstih kompozicija.
U takvim kompozicijama, jedinjenje je obično manja komponenta (od oko 0.1 do oko 50% po težini ili poželjno od oko 1 do oko 40% po težini), a ostatak su različita sredstva ili nosači i pomoćna sredstva za obradu koja pomažu u formiranju željenog oblika doze.
[0158] Tečni oblici pogodni za oralnu primenu mogu da obuhvataju odgovarajući vodeni ili nevodeni nosač sa puferima, sredstva za suspendovanje i doziranje, boje, arome i slično. Čvrsti oblici mogu uključivati, na primer, bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezujuće sredstvo kao što je mikrokristalna celuloza, tragakant gume ili želatin; ekscipijens kao što je skrob ili laktoza, sredstvo za raspadanje kao što je alginska kiselina, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat; klizajuće sredstvo kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili arome kao što je pepermint, metil salicilat ili aroma pomorandže.
[0159] Kompozicije za injektiranje se tipično zasnivaju na sterilnom fiziološkom rastvoru za injektiranje ili fiziološkom rastvoru puferovanom fosfatom ili drugim nosačima za injektiranje poznatim u tehnici. Kao i ranije, aktivno jedinjenje u takvim kompozicijama je tipično manja komponenta, često od oko 0.05 do 10% po težini, a ostatak je injekcioni nosač i slično.
[0160] Transdermalne kompozicije se tipično formulišu kao topikalna mast ili krema koja sadrži aktivni sastojak(e), generalno u količini koja se kreće od oko 0.01 do oko 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do oko 20 težinskih %, poželjno od oko 0.1 do oko 10 težinskih %, a poželjnije od oko 0.5 do oko 15 težinskih %. Kada su formulisani kao mast, aktivni sastojci će obično biti kombinovani ili sa parafinskom ili sa bazom masti koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani u kremu sa, na primer, krem bazom ulja u vodi. Takve transdermalne formulacije su dobro poznate u tehnici i generalno uključuju dodatne sastojke za poboljšanje dermalne penetracije stabilnosti aktivnih sastojaka ili formulacije. Sve takve poznate transdermalne formulacije i sastojci su uključeni u ovde navedeni obim.
[0161] Ovde data jedinjenja se takođe mogu davati transdermalnim uređajem. Shodno tome, transdermalna primena se može postići korišćenjem flastera bilo tipa rezervoara ili porozne membrane, ili tipa čvrstog matriksa.
[0162] Gore opisane komponente za kompozicije koje se mogu oralno primenjivati, injektirati ili topikalno primenjivati su samo reprezentativne. Drugi materijali, kao i tehnike obrade i slično su navedeni u Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
[0163] Gore opisane komponente za kompozicije koje se mogu oralno primenjivati, injektirati ili topikalno primenjivati su samo reprezentativne. Drugi materijali, kao i tehnike obrade i slično su navedeni u Part 8 of Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition,
4
2005, Publisher: Lippincott Williams & Wilkins.
[0164] Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu primenjivati u oblicima sa produženim oslobađanjem ili iz sistema za davanje leka sa produženim oslobađanjem. Opis reprezentativnih materijala sa produženim oslobađanjem može se naći u Remington's Pharmaceutical Sciences.
[0165] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive formulacije jedinjenja iz ovog pronalaska. U jednom primeru izvođenja, formulacija sadrži vodu. U sledećem primeru izvođenja, formulacija sadrži derivat ciklodekstrina. Najčešći ciklodekstrini su α-, β- i γciklodekstrini koji se sastoje od 6, 7 i 8 α-l,4-vezanih jedinica glukoze, respektivno, izborno koji sadrže jedan ili više supstituenata na povezanim delovima šećera, koji uključuju, ali nisu ograničeni, metilovanu, hidroksialkilovanu, acilovanu i sulfoalkiletarsku supstituciju. U određenim primerima izvođenja, ciklodekstrin je sulfoalkil etar β-ciklodekstrin, npr., na primer, sulfobutil etar β-ciklodekstrin, takođe poznat kao Captisol<®>. Videti, npr., U.S. 5,376,645. U određenim primerima izvođenja, formulacija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin. U konkretnijoj varijanti, formulacija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin (10-50% u vodi).
[0166] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so jedinjenja iz ovog pronalaska. Kiselina koja se može koristiti za pripremu farmaceutski prihvatljive soli je ona koja formira netoksičnu kiselinsku adicionu so, tj. so koja sadrži farmakološki prihvatljive anjone kao što su hidrohlorid, hidrojodid, hidrobromid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, laktat, citrat, tartarat, sukcinat, maleat, fumarat, benzoat, paratoluensulfonat i slično.
[0167] Sledeći primeri formulacija ilustruju reprezentativne farmaceutske kompozicije koje se mogu pripremiti u skladu sa ovim pronalaskom. Ovaj pronalazak, međutim, nije ograničen na sledeće farmaceutske kompozicije.
[0168] Primer formulacije 1 - Tablete: Jedinjenje iz ovog pronalaska može se mešati kao suvi prah sa suvim želatinskim vezivom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata se dodaje kao lubrikant. Smeša se formira u tablete od 240-270 mg (80-90 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za teblete.
[0169] Primer formulacije 2 - Kapsule: Jedinjenje iz ovog pronalaska može se mešati kao suvi prah sa skrobnim razblaživačem u približnom težinskom odnosu 1:1. Smeša se puni u kapsule od 250 mg (125 mg aktivnog jedinjenja po kapsuli).
[0170] Primer formulacije 3 - Tečnost: Jedinjenje iz ovog pronalaska (125 mg) se može pomešati sa saharozom (1.75 g) i ksantan gumom (4 mg) i dobijena smeša se može mešati, proći kroz U.S: sito br. 10, a zatim pomešati sa prethodno napravljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), aroma i boja se razblaže vodom i dodaju uz mešanje. Zatim se može dodati dovoljno vode da se dobije ukupna zapremina od 5 mL.
[0171] Primer formulacije 4 - Tablete: Jedinjenje iz ovog pronalaska može se mešati kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata se dodaje kao lubrikant. Smeša se formira u tablete od 450-900 mg (150-300 mg aktivnog jedinjenja) u presi za tablete.
[0172] Primer formulacije 5 - Injekcija: Jedinjenje ovog pronalaska može biti rastvoreno ili suspendovano u puferovanom sterilnom fiziološkom rastvoru za injekcije do koncentracije od približno 5 mg/mL.
[0173] Primer formulacije 6 - Tablete: Jedinjenje iz ovog pronalaska može se mešati kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata se dodaje kao lubrikant. Smeša se formira u tablete od 90-150 mg (30-50 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tablete.
[0174] Primer formulacije 7 - Tablete: Jedinjenje iz ovog pronalaska može se mešati kao suvi prah sa suvim želatinskim vezivom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata se dodaje kao lubrikant. Smeša se formira u tablete od 30-90 mg (10-30 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tablete.
[0175] Primer formulacije 8 - Tablete: Jedinjenje iz ovog pronalaska može se mešati kao suvi prah sa suvim želatinskim vezivom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata se dodaje kao lubrikant. Smeša se formira u tablete od 0.3-30 mg (0.1-10 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tablete.
[0176] Primer formulacije 9 - Tablete: Jedinjenje iz ovog pronalaska može se mešati kao suvi prah sa suvim želatinskim vezujućim sredstvom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata se dodaje kao lubrikant. Smeša se formira u tablete od 150-240 mg (50-80 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tablete.
[0177] Primer formulacije 10 - Tablete: Jedinjenje iz ovog pronalaska može se mešati kao suvi prah sa suvim želatinskim vezivom u približnom težinskom odnosu 1:2. Manja količina magnezijum stearata se dodaje kao lubrikant. Smeša se formira u tablete od 270-450 mg (90-150 mg aktivnog jedinjenja po tableti) u presi za tablete.
[0178] Nivoi doze za injekciju kreću se od oko 0.1 mg/kg/sat do najmanje 10 mg/kg/sat, sve u trajanju od oko 1 do oko 120 sati, a posebno 24 do 96 sati. Bolus za prethodno punjenje od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili više se takođe može primeniti da bi se postigli adekvatni nivoi stabilnog stanja. Ne očekuje se da će maksimalna ukupna doza premašiti oko 2 g/dan za pacijenta od 40 do 80 kg.
[0179] Za prevenciju i/ili lečenje dugotrajnih stanja, režim lečenja obično se proteže na mnogo meseci ili godina, tako da je oralno doziranje poželjnije zbog pogodnosti i tolerancije pacijenta. Kod oralnog doziranja, jedna do pet, a posebno dve do četiri i tipično tri oralne doze dnevno su reprezentativni režimi. Korišćenjem ovih obrazaca doziranja, svaka doza obezbeđuje od oko 0,.1 do oko 20 mg/kg jedinjenja koje je ovde dato, sa poželjnim dozama od kojih svaka obezbeđuje od oko 0.1 do oko 10 mg/kg, a posebno oko 1 do oko 5 mg/kg.
[0180] Transdermalne doze se generalno biraju tako da obezbede slične ili niže nivoe u krvi nego što se postižu primenom injekcijskih doza.
[0181] Kada se koriste za prevenciju pojave CNS-poremećaja, ovde data jedinjenja će se primenjivati subjektu koji ima rizik od razvoja ovog stanja, tipično po savetu i pod nadzorom lekara, u nivoima doziranja koji su gore opisani. Subjekti u riziku za razvoj određenog stanja uglavnom uključuju one koji imaju porodičnu istoriju bolesti ili one za koje je genetskim testiranjem ili skriningom utvrđeno da su posebno podložni razvoju stanja.
Jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja
[0182] Ranije studije (videti, npr., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)) pokazale su da su određeni 3α-hidroksilovani steroidi za redove veličine moćniji kao modulatori GRC nego što su drugi prijavili (videti, npr., Majewska et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison et al., JPharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)). Majewska et al. i Harrison et al. su učili da su 3α-hidroksilovani-5-redukovani steroidi sposobni samo za mnogo niže nivoe efikasnosti. In vitro i in vivo eksperimentalni podaci su sada pokazali da visoka moć ovih steroida omogućava im da budu terapeutski korisni u modulaciji ekscitabilnosti mozga preko GRC (videti, npr., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(l):65-71 (1995)).
[0183] Različiti sintetički steroidi su takođe pripremljeni kao neuroaktivni steroidi. Videti, na primer, U.S. Patent br. 5,232,917, koji otkriva neuroaktivna steroidna jedinjenja korisna u lečenju stresa, anksioznosti, nesanice, poremećaja sa konvulzijama i poremećaja raspoloženja, koja su podložna GRC aktivnim sredstvima, kao što je depresija, na terapeutski koristan način. Pored toga, ranije je pokazano da ovi steroidi interaguju na jedinstvenom mestu na GRC koje se razlikuje od drugih poznatih mesta interakcije (npr., barbiturati, benzodiazepini i GABA) gde su prethodno otkriveni terapeutski korisni efekti na stres, anksioznost, spavanje, poremećaje raspoloženja i konvulzije (videti, npr., Gee, K.W. and Yamamura, H.I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders," in Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. and Morselli, P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs," in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp.183-195; i Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987). Ova jedinjenja su poželjna zbog njihovog trajanja, snage i oralne aktivnosti (zajedno sa drugim oblicima primene).
[0184] Shodno tome, jedinjenja i farmaceutske kompozicije date ovde nalaze primenu kao terapeutici za prevenciju i/ili lečenje stanja CNS kod sisara uključujući ljude i sisare koji nisu ljudi. Prema tome, i kako je definisano zahtevima, ovaj pronalazak obuhvata u okviru svog obima i proteže se na upotrebu jedinjenja u navedenim postupcima lečenja. Smatra se da novi 3α- i 3β-hidroksi steroidi pronalaska mogu delovati kao negativni alosterični modulatori (NAM) NMDA receptora i stoga mogu biti korisni za prevenciju i/ili lečenje širokog spektra stanja CNS.
[0185] U jednom aspektu, jedinjenja ovog pronalaska su razmatrana kao terapeutska sredstva, npr., za upotrebu u lečenju CNS stanja kod sisara, kao što je upotreba u lečenju šizofrenije, depresije, bipolarnog poremećaja (npr., I i/ili II), šizoafektivnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, anksioznih poremećaja, poremećaji ličnosti, psihoze, kompulzivnih poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSP), poremećaja autističnog spektra (ASD), distimije (blaga depresija), poremećaja socijalne anksioznosti, opsesivno kompulzivnog poremećaja (OCD), bola (npr., bolni sindrom ili poremećaj), poremećaja spavanja, poremećaja pamćenja, demencije, Alchajmerove bolesti, poremećaja sa konvulzijama (npr., epilepsija), traumatske povrede mozga (TBI), moždanog udara, poremećaja zavisnosti (npr., zavisnosti od opijata, kokaina i/ili alkohola), autizma, Hantingtonove bolesti, nesanice, Parkinsonove bolesti, apstinencijalnih sindroma ili tinitusa. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u lečenju depresije, anksioznosti, poremećaja raspoloženja, poremećaja spavanja, poremećaja pamćenja, traumatske povrede mozga, moždanog udara, epilepsije i šizofrenije.
[0186] U još jednom aspektu, obezbeđena je upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska kao farmaceutika, npr., posebno u lečenju ili prevenciji gore navedenih stanja i bolesti.
[0187] U još jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju jedinjenja iz ovog pronalaska i drugog farmakološki aktivnog sredstva.
[0188] Jedinjenja koja su ovde data mogu se primenjivati kao jedino aktivno sredstvo ili se mogu primeniti u kombinaciji sa drugim sredstvima. Kombinovana primena može da se odvija bilo kojom tehnikom koja je očigledna stručnjacima u ovoj oblasti, uključujući, na primer, odvojenu, sekvencijalnu, istovremenu i naizmeničnu primenu.
PRIMERI
[0189] Da bi se pronalazak opisan ovde mogao potpunije razumeti, navedeni su sledeći primeri. Sintetički i biološki primeri opisani u ovoj prijavi su ponuđeni da ilustruju jedinjenja, farmaceutske kompozicije i postupke date ovde i ne treba ih tumačiti ni na koji način kao ograničavajući njihov obim.
Materijali i metode
[0190] Jedinjenja koja su ovde data mogu se dobiti od lako dostupnih početnih materijala korišćenjem sledećih opštih metoda i postupaka. Biće jasno da tamo gde su tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcione temperature, vremena, molski odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), mogu se koristiti i drugi uslovi postupka osim ako nije drugačije navedeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju u zavisnosti od određenih reaktanata ili rastvarača koji se koriste, ali takve uslove može odrediti stručnjak u ovoj oblasti rutinskom optimizacijom.
[0191] Dodatno, kao što će biti očigledno stručnjacima u ovoj oblasti, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne da bi se sprečile da određene funkcionalne grupe prođu kroz neželjene reakcije. Izbor odgovarajuće zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu, kao i pogodni uslovi za zaštitu i uklanjanje zaštite su dobro poznati u tehnici. Na primer, brojne zaštitne grupe, i njihovo uvođenje i uklanjanje, opisane su u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, i reference koje su tu citirane.
[0192] Jedinjenja koja su ovde data mogu se izolovati i prečistiti poznatim standardnim postupcima. Takvi postupci uključuju (ali nisu ograničeni na) rekristalizaciju, hromatografiju na koloni ili HPLC. Sledeće šeme su predstavljene sa detaljima u vezi sa pripremanjem reprezentativnih supstituisanih biarilamida koji su ovde navedeni. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti pripremljena od poznatih ili komercijalno dostupnih početnih materijala i reagenasa od strane stručnjaka u oblasti organske sinteze.
[0193] Enantiomerno čista jedinjenja koja su ovde data mogu biti pripremljena prema bilo kojoj tehnici koja je poznata stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, oni mogu biti pripremljeni hiralnom ili asimetričnom sintezom iz odgovarajućeg optički čistog prekursora ili dobijeni iz racemata bilo kojom konvencionalnom tehnikom, na primer, hromatografskim razdvajanjem koristeći hiralnu kolonu, TLC ili pripremanjem dijastereoizomera, njihovim razdvajanjem i regeneracijom željenog enantiomera. Videti, npr., "Enantiomers, Racemates and Resolutions," by J. Jacques, A. Collet, and S.H. Wilen, (Wiley-Interscience, New York, 1981); S.H. Wilen, A. Collet, and J. Jacques, Tetrahedron, 2725 (1977); E.L. Eliel Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i S.H. Wilen Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268 (E.L. Eliel ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972, Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Manda (1994 John Wiley & Sons, Inc.), i Stereoselective Synthesis A Practical Approach, Mihály Nógrádi (1995 VCH Publishers, Inc., NY, NY).
[0194] U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto jedinjenje ovog pronalaska može se dobiti reakcijom racemata sa odgovarajućom optički aktivnom kiselinom ili bazom. Pogodne kiseline ili baze uključuju one opisane u Bighley et al., 1995, Salt Forms of Drugs and Adsorption, in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.13, Swarbrick & Boylan, eds., Marcel Dekker, New York; ten Hoeve & H. Wynberg, 1985, Journal of Organic Chemistry 50:4508-4514; Dale & Mosher, 1973, J. Am. Chem. Soc.95:512; i CRC Handbook of Optical Resolution via Diastereomeric Salt Formation, čiji je sadržaj ovim inkorporiran kao referenca u svojoj celini.
[0195] Enantiomerno čista jedinjenja se takođe mogu dobiti ili iz kristalizovanog dijastereomera ili iz matične tečnosti, u zavisnosti od svojstava rastvorljivosti određenog upotrebljenog sredstva za razdvajanje kiseline i određenog kiselog enantiomera koji se koristi. Identitet i optička čistoća određenog jedinjenja tako dobijenog može se odrediti polarimetrijom ili drugim analitičkim metodama poznatim u tehnici. Dijasteroizomeri se zatim mogu razdvojiti, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom, a željeni enantiomer se regeneriše tretmanom sa odgovarajućom bazom ili kiselinom. Drugi enantiomer se može dobiti iz racemata na sličan način ili preraditi iz tečnosti prvog odvajanja.
U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto jedinjenje se može odvojiti od racemskog jedinjenja hiralnom hromatografijom. Dostupne su različite hiralne kolone i eluenti za upotrebu u razdvajanju enantiomera i pogodni uslovi za razdvajanje mogu se empirijski odrediti metodama poznatim stručnjacima. Primeri hiralnih kolona dostupnih za upotrebu u razdvajanju enantiomera datih ovde uključuju, ali nisu ograničeni na, CHIRALCEL<®>OB, CHIRALCEL<®>OB-H, CHIRALCEL<®>OD, CHIRALCEL<®>OD-H, CHIRALCEL<®>OF, CHIRALCEL<®>OG, CHIRALCEL<®>OJ i CHIRALCEL<®>OK.
Sintetički postupci
[0196] Opšti postupci za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska su dati kao dodatni primeri izvođenja pronalaska i ilustrovani su u generalizovanim šemama 1-13 i Primerima 1-36. Tamo gde je naznačeno (*), primeri se ne traže i prisutni su samo u svrhu ilustracije.
[0197] Za potrebe šeme 1-13, ako nije definisano:
R' je alkil;
R<23>je R<23a>ili R<23b>pri čemu svaka instanca R<23a>i R<23b>je nezavisno vodonik, halogen, ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili R<23a>i R<23b>su spojeni zajedno da formiraju supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil;
X<1>je -O-, -S- ili -NH-;
L<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: veza, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkilen, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6alkenilen, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6alkinilen, supstituisani ili nesupstituisani hetero C1-C6alkilen, supstituisani ili nesupstituisani hetero C2-C6alkenilen, i supstituisani ili nesupstituisani hetero C2-C6alkinilen;
R<1>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil; i
R<3a>, i R<3b>, su kao što je ovde opisano.
Šema 1. Sinteza 3α-supstituisanih-3β-hidroksi steroida
Šema 2. Sinteza 3α-supstituisanih-3β-hidroksi steroida
1
Šema 3. Sinteza 3α-amino- i 3β-alkilamino steroida
Šema 4. Sinteza steroid sulfata
2
Šema 5. Sinteza steroid 3β-estra i amida
Šema 6. Sinteza 3-okso steroida
Šema 7. Sinteza 21-heteroaril-3β-hidroksi steroida
Šema 8. Sinteza 3α-supstituisanih-3β-hidroksi steroida
Šema 9. Sinteza 3α-supstituisanih-3β-hidroksi steroida
4
Šema 10. Sinteza 3α-supstituisanih-3β-hidroksi steroida
Šema 11. Sinteza 3α-supstituisanih-3β-hidroksi steroida
Šema 12. Sinteza 3α-supstituisanih-3β-hidroksi steroida
Šema 13. Sinteza 3α-supstituisanih-3β-hidroksi steroida
Primer 1. Priprema jedinjenja ST-200-A-001
[0198]
[0199] Priprema jedinjenja 2: U rastvor ketona 1 (50.0 g, 0.17 mol, 1.0 ekv.) i etilen glikola (62 mL) u toluenu (600 mL) je dodata p-toluensulfonska kiselina (1.4 g, 7.28 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu preko noći sa Dean-Stark zamkom. LCMS je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (500 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (300 mL × 2) i fiziološkim rastvorom (300 mL × 2). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod 2 (64.0 g, 100%) koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.97-3.82 (m, 4H), 3.59-3.47 (m, 1H), 2.34-2.21(m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.63-1.33 (m, 10H), 1.32-1.19 (m, 1H), 1.14-1.03 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.99-0.93 (m, 1H), 0.86 (s, 3H).
[0200] Priprema jedinjenja 3: U rastvor jedinjenja 2 (32 g, 96 mmol, 1.0 ekv.) u suvom CH2Cl2(1200 mL) je dodat Dess-Martin (81 g, 192 mmol, 2.0 ekv.) u porcijama na 0°C. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 h. TLC (PE:EA = 3:1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3/Na2S2O3= 1:3 (1 L). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (500 mL) i osušena preko Na2SO4, a rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod 3 (33.0 g, 100%), koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.77-4.00 (m, 4H), 3.19-3.39 (m, 1H), 2.83 (dd, J=16.44, 2.13 Hz, 1H), 2.38-2.59 (m, 1H), 2.21-2.37 (m, 1H), 1.95-2.09 (m, 3H), 1.54-1.73 (m, 4H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.37-1.51 (m, 3H), 1.21-1.34 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.98-1.12 (m, 1H), 0.83-0.93 (m, 3H).
[0201] Priprema MAD: U rastvor jedinjenja 5 (96 g, 436 mmol, 1.0 ekv.) u toluenu (300 mL) dodat je rastvor AlMe3(109 mL, 218 mmol, 0.5 ekv., 2 M u heksanu) na sobnoj temperaturi, kada se gas metan odmah oslobodio. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h i korišćena kao rastvor MAD u toluenu u sledećem koraku bez ikakvog prečišćavanja.
[0202] Priprema jedinjenja 4: U rastvor MAD (218 mmol, 2.3 ekv., sveže pripremljen) u toluenu (300 mL) dodat je ukapavanjem rastvor jedinjenja 4 (33 g, 96 mmol, 1.0 ekv.) u toluenu (100 mL) na -78°C tokom perioda od 1 h pod azotom. Zatim je reakciona smeša mešana 30 min, a rastvor MeMgBr (205 mL, 288 mmol, 3.0 ekv., 1.4 M u toluenu) je dodat ukapavanjem na -78°C. Reakciona smeša je zagrejana do -40°C i mešana na ovoj temperaturi 3 h. TLC (PE:EA = 3:1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (200 mL) i ekstrahovan sa EA (150 mL x 2). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiran sa PE:EA (15:1) da bi se dobio proizvod (7.64 g, 22%) kao beli prah.
<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.75-4.04 (m, 4H), 2.42 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.88-2.12 (m, 3H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 4H), 1.35-1.51 (m, 4H), 1.19-1.32 (m, 1H), 1.12-1.18 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.99-1.03 (m, 3H), 0.92-0.98 (m, 1H), 0.86 (s, 3H).
[0203] Jedinjenje INT A: U rastvor jedinjenja 4 (6.0 g, 17.3 mmol, 1.0 ekv.) u THF (200 mL) dodat je vodeni rastvor HCl (35 mL, 1 M) i aceton (35 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. TLC (PE:EA = 3:1) pokazuje da je reakcija završena. Zatim je reakciona smeša razblažena sa EA (200 mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(200 mL), osušena preko Na2SO4i isparavana pod sniženim pritiskom da se dobije proizvod (5.2 g, 99.2%).<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.09-1.84 (m, 4 H), 1.82-1.57 (m, 6H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.26-1.08 (m, 4H), 1.05 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H).
[0204] Jedinjenje A_001_1: U rastvor PPh3CH3Br (28.3 g, 79.35 mmol) u THF (50 mL) je dodat rastvor t-BuOK (8.96 g, 79.35 mmol) u THF (20 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 1 h, INT A (4.0 g, 13.22 mmol) rastvoren u THF (10 mL) je dodat ukapavanjem.
Reakciona smeša je refluksovana 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena zasićenim NH4Cl, ekstrahovana sa EA. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE/EA=15/1) da bi se dobilo jedinjenje A_001_1 (3.2 g, Y=80%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.65-4.64 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1.68-1.49 (m, 7H), 1.40-1.15 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.80 (s, 3H).
[0205] Priprema jedinjenja A_001_2: U rastvor jedinjenja A_001_1 (300 mg, 1.0 mmol, 1.0 ekv.) i metil propiolata (250 mg, 3.0 mmol, 3.0 ekv.) u CH2Cl2(5 mL) je ukapavanjem dodat Et2AlCl (4 mL, 4,0 mmol, 4.0 ekv., 1 M u toluenu) uz mešanje na 25°C, zatim je reakciona smeša mešana preko noći. TLC (PE/EA = 3/1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(5 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiran sa PE:EA (15:1) da bi se dobio željeni proizvod (200 mg, 52%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.03-6.97 (m, 1H), 5.86 (dd, J1=1.2Hz, J2=15.6Hz, 1H), 5.35 (d, J=1.2Hz, 1H), 5.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.87 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.42 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.13-1.95 (m, 3H), 2.00-1.40 (m, 11H), 1.40-1.20 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.90-0.82 (m, 3H), 0.78 (s, 3H).
[0206] Priprema jedinjenja A_001_3: U rastvor jedinjenja A_001_2 (192 mg, 0.5 mmol, 1,0 ekv.) u EA (5 mL) dodat je Pd/C (5%, 40 mg) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena sa H2nekoliko puta. Zatim je smeša mešana pod H2balonom na 30°C 1 h. TLC (PE:EA = 3:1) je pokazala da je reakcija završena. Suspenzija je filtrirana kroz jastučić od celita i jastučić je ispran sa EA (5 mL × 2). Kombinovani filtrati su koncentrovani do sušenja da bi se dobio proizvod (185 mg, 95%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (d, J=4.4Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.42 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.55-1.30 (m, 6H), 1.30-1.13 (m, 5H), 1.12 (s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.00-0.75 (m, 4H), 0.58 (s, 3H).
[0207] Priprema jedinjenja ST-200-A-001: U rastvor jedinjenja A_001_3 (150 mg, 0.386 mmol, 1.0 ekv.) u THF (5 mL) ukapavanjem je dodat MeLi (2 mL, 3.200 mmol, 8.3 ekv., 1.6 M u THF) na -78°C pod azotom. Posle dodavanja reakciona smeša je zagrejana na -40°C i mešana 1 h. TLC (PE:EA = 3:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL), ekstrahovan sa EA (10 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiran sa PE:EA (10:1) da bi se dobio proizvod (91 mg, 60%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (d, J=5.6Hz, 1H), 2.43 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.21 (s, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.11-1.04 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.01-0.92 (m, 2H), 0.58 (s, 3H).
Primer 2. Priprema jedinjenja ST-200-A-003
[0208]
[0209] Priprema jedinjenja A_003_1 : U rastvor Ph3PEtBr (12.25 g, 33.00 mmol, 10.0 ekv.) u suvom THF (15 mL) je ukapavanjem dodat rastvor t-BuOK (3.70 g, 33.00 mmol, 10.0 ekv.) u suvom THF (10 mL) pod N2na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h. Zatim je ukapavanjem dodat rastvor INT A (1.00 g, 3.31 mmol, 1.0 ekv.) u THF (10 mL) i dobijena smeša je mešana na 70°C tokom 4 h. TLC (PE:EA = 3:1) pokazuje da je početni materijal u potpunosti potrošen. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana sa EA (30 mL × 2). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (eluent: PE:EA = 12:1) da bi se dobio proizvod (900 mg, 90.9%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.15-5.12 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 3H), 2.29-2.21 (m,
1
1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.81-1.45 (m, 14H), 1.30-1.15 (m, 3 H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.95-1.01 (m, 1H), 0.90 (s, 3H).
[0210] Priprema jedinjenja A_003_2 : U rastvor jedinjenja A_003_1 (1.00 g, 3.20 mmol, 1.0 ekv.) i metil propiolata (0.67 g, 8.00 mmol, 2.5 ekv.) u suvom DCM (15 mL) dodat je ukapavanjem rastvor Et2AlCl (12.8 mL, 12.8 mmol, 4.0 ekv., 1 M u toluenu) uz mešanje na 0°C. Zatim je reakcija zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. TLC (PE:EA = 5:1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(30 mL) i ekstrahovana sa DCM (30 mL × 2). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (eluent: PE:EA = 10:1) da bi se dobio proizvod (1.00 g, 78.7%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 6.97-6.91 (m, 1 H) 5.82 (d, J=16 Hz, 1 H), 5.42-5.41 (m, 1H), 5.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.73 (s, 3 H), 3.04-3.00 (m, 1 H), 2.43 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.11-1.97 (m, 3H), 1.88-1.50 (m, 12H), 1.40-1.20 (m, 3 H), 1.21-1.26 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.78 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
[0211] Priprema jedinjenja A_003_3: U rastvor jedinjenja A_003_2 (160 mg, 0.40 mmol) u EA (15 mL) dodat je Pd/C (30 mg, 5%). Zatim je reakcija mešana pod 15 psi H2pritiska na sobnoj temperaturi 2 h. TLC (PE/EA = 3/1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Zatim je reakciona smeša filtrirana i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod (150 mg, 92.8%).<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.67 (s, 3 H), 2.48-1.96 (m, 7H), 1.90-1.62 (m, 5H), 1.60 -1.55 (m, 7H), 1.11 (s, 3H), 1.03-0.99 (m, 3 H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.70-0.66 (m, 2 H).
[0212] Priprema jedinjenja ST-200-A-003: U rastvor jedinjenja A_003_2 (100 mg, 0.25 mmol, 1.0 ekv.) u suvom THF (1 mL) pod N2zaštitom je dodat ukapavanjem MeLi (1.56 mL, 2.50 mmol, 1.6 M u THF) na -78 °C i smeša je mešana na ovoj temperaturi 30 min. TLC (PE:EA = 3:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (5 mL) i ekstrahovana sa EA (5 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiran sa PE:EA (10:1) da bi se dobio proizvod (45 mg, 45%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.42 (d, J=12 Hz, 1 H), 2.02-1.98 (m, 3 H), 1.92-1.66 (m, 3 H), 1.61-1.56 (m, 2 H), 1.55-1.54 (m, 2H), 1.53-1.23 (m, 11 H), 1.20 (s, 6H), 1.10 (s, 3 H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3 H), 0.95-0.90 (m, 3 H), 0.68 (s, 3 H).
Primer 3. Priprema jedinjenja ST-200-A-007
2
[0214] Priprema jedinjenja INT E: U rastvor 9-BBN (0.5 M u THF, 133 mL, 66.6 mmol, 10.0 ekv.) u ledenom kupatilu, ukapavanjem je dodat rastvor A_001_1 (2.0 g, 6.66 mmol, 1.0 ekv.) u THF (10 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 60 °C i mešana 20 h. Smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je 10% vodeni rastvor NaOH (20 mL), a zatim 30% vodeni rastvor H2O2(30%, 10 mL). Smeša je mešana 2 h na 0 °C i zatim ekstrahovana sa EA (30 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni eluiran sa PE/EA (10/1) da bi se dobio INT E (1,0 g, 47%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.75-3.71 (dd, J1=10.4Hz, J2=6.8Hz, 1H), 3.58-3.53 (dd, J1=10.4Hz, J2=7.6Hz, 1H), 2.43-2.41 (d, J=10.4Hz, 1H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.91 -1.75 (m, 3H), 1.72-1.44 (m, 10H), 1.33-1.20 (m, 5H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.04-0.99 (m, 1H), 0.67 (s, 3H).
[0215] Priprema jedinjenja INT B: U rastvor INT E (100 mg, 0.314 mmol, 1.0 ekv.) u DCM (10 mL) pod ledenim kupatilom, dodat je Dess-Martin reagens (265 mg, 0.628 mmol, 2.0 ekv.). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 2 h. Smeša je sipana u rastvor NaS2O3(4.5 g) i NaHCO3(1.5 g) u vodi (20 mL), ekstrahovana sa EA (20 mL × 3).
Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod (100 mg, 100%) koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0216] Priprema jedinjenja A_007_1: Smeša INT B (100 mg, 0.316 mmol, 1.0 ekv.) i Ph3P=CHCOOCH3(634 mg, 1.89 mmol, 6.0 ekv.) u toluenu (10 mL) je mešana 3 h na 80 °C i zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni eluiran sa PE/EA (12/1) da bi se dobio proizvod A_007_1 (65 mg, 55.2%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 6.99-6.93 (dd, J1=16 Hz, J2=8.4Hz, 1H), 5.82-5.77 (dd, J1=15.6 Hz, J2=1.2Hz, 1H), 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.42 (d, J=12.4Hz, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.98-1.41 (m, 15H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.12-1.14 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.66 (s, 3H).
[0217] Priprema jedinjenja A_007_2: Smeša jedinjenja A_007_1 (65 mg, 0.174 mmol, 1.0 ekv.) i Pd/C (5%, 20 mg) u EA (5 mL) je mešana 2 h na sobnoj temperaturi pod H2(1 atm). Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio proizvod A_007_2 (65 mg, 100%) koji je direktno upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0218] Priprema jedinjenja ST-200-A-007: U rastvor A 007 2 (65 mg, 0.17 mmol, 1.0 ekv.) u THF (2 mL) na -78°C, CH3Li (1.6 M u THF, 1 mL, 1.7 mmol, 10.0 ekv.) je dodat ukapavanjem pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 1 h. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL), a zatim ekstrahovan sa EA (5 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (5 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent: PE/EA= 8/1) da bi se dobio ST-200-A-007 (27 mg, 41%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.42 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.86 -1.38 (m, 14H), 1.25-1.14 (m, 4H), 1.21 (s, 6H), 1.11 (s, 3H), 1.09-1.05 (m, 2H) 1.02 (s, 3H), 1.01-0.94 (m, 3H), 0.61 (s, 3H).
Primer 4. Priprema jedinjenja ST-200-A-011
[0219]
4
[0220] Priprema jedinjenja INT D: U rastvor INT A (2.00 g, 6.58 mmol, 1.0 ekv.) u MeOH (30 mL) i THF (15 mL) dodat je CeCl3.7H2O (2.45 g, 6.58 mmol, 1.0 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Zatim je polako dodat NaBH4(0.50 g, 13.16 mmol, 2.0 ekv.) i dobijena smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. TLC (PE/EA = 3/1) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana sa EA (50 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i isparavani do sušenja da bi se dobio željeni proizvod (1.84 g, 91%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.43 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.09-1.97 (m, 3H), 1.97-1.68 (m, 3H), 1.64-1.38 (m, 5H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.11-1.04 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.01-0.93 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 1H), 0.76 (s, 3H).
[0221] Priprema jedinjenja A_011_1: U rastvor INT D (500 mg, 1.63 mmol, 1.0 ekv.) u DCM (10 mL) dodat je metil propiolat (325 mg, 3.30 mmol, 2.0 ekv.) i NMM (287 mg, 3.30 mmol, 2.0 ekv.) zauzvrat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dva dana. TLC (PE/EA = 3/1) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena preko Na2SO4i isparavana do sušenj da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiran sa PE:EA (15:1) da bi se dobio željeni proizvod (274 mg, 43%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J=12.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.42 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 5H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 1H), 1.19-1.10 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.79 (s, 3H).
[0222] Priprema jedinjenja A_011_2: U rastvor jedinjenja A_011_1 (50 mg, 0.128 mmol) u EA (5 mL) je dodat 5% Pd/C (50%, 25 mg) pod argonom. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena sa H2nekoliko puta. Smeša je mešana pod H2balonom na sobnoj temperaturi 4 h. TLC (PE/EA = 3/1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Zatim je suspenzija filtrirana kroz jastučić od celita i jastučić je ispran sa EA (5 mL × 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani do sušenja da bi se dobio proizvod (48 mg, 96%) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.32 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.56 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.42 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.00-1.89 (m, 4H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 6H), 1.43-1.32 (m, 1H), 1.30-1.13 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.74 (s, 3H).
[0223] Priprema jedinjenja ST-200-A-011: U rastvor jedinjenja A_011_2 (60 mg, 0.16 mmol, 1.0 ekv.) u anhidrovanom THF (5 mL) dodat je ukapavanjem MeLi (1 mL, 1.60 mmol, 10.0 ekv, 1.6 M u Et2O) na -78 °C pod N2. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min, a zatim zagrevana do sobne temperature još 30 min. TLC (PE/EA = 3/1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (5 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EA (5 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL) i osušeni preko Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiran sa PE:EA (10:1) da bi se dobio ciljni proizvod (25 mg, 42%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.29 (d, J=4.8Hz, 1H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.27 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.39 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.05-1.86 (m, 4H), 1.76-1.64 (m, 3H), 1.59-1.37 (m, 8H), 1.27-1.20 (m, 1H), 1.19 (s, 6H), 1.12-1.08 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).
Primer 5. Priprema jedinjenja ST-200-A-013
[0224]
[0225] U rastvor INT E (150 mg, 0.471 mmol, 1.0 ekv.) u DMSO (1 mL) dodat je KOH (53 mg, 0.942 mmol, 2.0 ekv.) i 2,2-dimetiloksiran (340 mg, 4.710 mmol, 10.0 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 16 h. TLC (PE/EA =3/1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (20 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL × 2) i vodom (10 mL × 2). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni praćeno prep-HPLC prečišćavanjem da bi se dobio čist proizvod ST-200-A-013 (14 mg, 8%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.76 (m, 4H), 1.55-1.43 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.28-1.25 (m, 6H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.06-0.96 (m, 5H), 0.92-0.79 (m, 2H), 0.65 (s, 3H).
Primer 6. Priprema jedinjenja ST-200-A-017
[0226]
[0227] U rastvor jedinjenja INT D (150 mg, 0.49 mmol, 1.0 ekv.) i 2,2-dimetiloksirana (1.5 g, 20.8 mol, 42.0 ekv.) u DMSO (3 mL) dodat je KOH (56 mg, 1.0 mmol, 2.0 ekv.), zatim je reakciona smeša mešana na 60 °C tokom 5 h. TLC (PE:EA = 3:1) pokazuje da je reakcija završena. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, razblažen vodom (10 mL), ekstrahovan sa EA (5 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću pre-HPLC da bi se dobio proizvod (6.6 mg, 3.5%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.33 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.60-1.35 (m, 9H), 1.34- 1.22 (m, 1H), 1.20-1.15 (m, 6H), 1.14-1.11 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.90-1.00 (m, 2H), 0.79 (s, 3H).
*Primer 7. Priprema jedinjenja ST-200-A-021
[0228]
[0229] U rastvor jedinjenja A_001_3 (150 mg, 0.39 mmol, 1.0 ekv.) u THF/H2O (4 mL, 1/1), dodat je LiOH (90 mg, 2.20 mmol, 5.6 ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. TLC (PE/EA = 3/1) je pokazala da je jedinjenje A_001_3 u potpunosti potrošeno. Smeša je razblažena vodom (3 mL), isprana sa MTBE (5 mL × 2) i zatim zakišeljena do pH = 4 sa 1 M vodenim rastvorom HCl. Talog je sakupljen filtracijom i osušen u vakuumu da bi se dobio proizvod (54 mg, 37.3%).<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 6H), 1.61-1.50 (m, 6H), 1.50-1.37 (m, 3H), 1.34-1.13 (m, 4 H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93-1.01 (m, 3H), 0.61 (s, 3H).
*Primer 8. Priprema jedinjenja ST-200-A-022 i ST-200-A-023
[0230]
[0231] Priprema jedinjenja 7: U rastvor ketona 6 (16.7 g, 52.71 mmol, 1.0 ekv.) i etilen glikola (20 mL) u toluenu (450 mL) dodata je p-toluensulfonska kiselina (418 mg, 2.20 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu preko noći sa Dean-Stark zamkom. LCMS je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (400 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 mL × 2) i fiziološkim rastvorom (200 mL × 2). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod 7 (19.0 g, 100%) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.53-3.51 (m, 1H), 2.28-2.22(m, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 5H), 1.71-1.44 (m, 8H), 1.29 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.06-0.92 (m, 1H), 0.77 (s, 3H).
[0232] Priprema jedinjenja 8: U rastvor jedinjenja 7 (19.0 g, 52.71 mmol, 1.0 ekv.) u suvom CH2Cl2(700 mL) je dodat Dess-Martin (45.0 g, 105.42 mmol, 2.0 ekv.) u porcijama na 0 °C.
Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 h. TLC (PE/EA = 3/1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHC3/Na2S2O3(1 L, 1/3). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (500 mL) i osušena preko Na2SO4, a rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod 8 (19.0 g, 100%), koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.33 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.01-3.85 (m, 4H), 3.34-3.21 (m, 1H), 2.82 (dd, J=16.31, 2.01 Hz, 1H), 2.59-2.40 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 5H), 1.87-1.41 (m, 13H), 1.30 (s, 3H), 1.21-1.15 (m, 5H), 0.81 (s, 3H).
[0233] Priprema jedinjenja 9: U rastvor MAD-a (158 mL, 158 mmol, 3.0 ekv., 1 M u toluenu, pripremljen postupkom kako je opisano u sintezi ST-200-A-001) dodat je rastvor jedinjenja 8 (19.0 g, 52.71 mmol, 1.0 ekv.) u toluenu na -78 °C pod azotom. Zatim je reakciona smeša mešana na ovoj temperaturi 30 min. Rastvor MeMgBr (53 mL, 159 mmol, 3.0 ekv., 3 M u Et2O) je dodavan ukapavanjem na -78 °C. Reakciona smeša je zagrejana do -40 °C i mešana na ovoj temperaturi 3 h. TLC (PE:EA = 3:1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (300 mL) i ekstrahovana sa EA (150 mL × 2). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiran sa PE:EA (15:1) da bi se dobio proizvod (7.70 g, 39%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.01-3.85 (m, 4H), 2.42 (d, J=12 Hz, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.96-1.95 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 5H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.61 -1.36 (m, 7H), 1.33 (s, 3H), 1.26-1.13 (m, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3 H), 0.91-1.00 (m, 2 H), 0.80 (s, 3 H).
[0234] Priprema jedinjenja INT C: U rastvor jedinjenja 9 (2.7 g, 7.21 mmol, 1.0 ek) u THF (20 mL) dodat je vodeni rastvor HCl (10 mL, 1 M) i aceton (10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. TLC (PE:EA=3:1) pokazuje da je reakcija završena. Zatim je reakciona smeša razblažena sa EA (50 mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(50 mL × 2), osušena preko Na2SO4i isparavana pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod (2.10 g, 88.2%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.40 (d, J=12Hz, 1H), 2.20 -2.19 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 3H), 2.08-1.94 (m, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.74 -1.65 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.61-1.39 (m, 7H), 1.30-1.13 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.61-0.65 (m, 3H).
[0235] Priprema jedinjenja A_022_1: U rastvor INT C (700 mg, 2.1 mmol, 1.0 ek) u MeOH (10 mL) i THF (5 mL) je dodat NaBH4(160 mg, 4.2 mmol, 2.0 fek) je dodato u pet porcija. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. TLC (PE/EA= 3/1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL) i ekstrahovan sa EA (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod A_022_1 (600 mg, 86%).
[0236] Priprema jedinjenja ST-200-A-022 i ST-200-A-023: U rastvor A_022_1 (570 mmol, 1.717 mmol, 1.0 ekv.) u DCM (15 mL) dodat je TEA (867 mg, 8.585 mmol, 5.0 ekv.) i DMAP (63 mg, 0.515 mmol, 0.3 ekv.). Zatim je u kapima dodat BzCl (961 mg, 6.867 mmol, 4.0 ekv.). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, a zatim neutralizovana dodavanjem 1 M vodenog rastvora HCl. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa DCM (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiran sa PE:EA (15:1) da bi se dobio proizvod (360 mg, 46,6%) kao čvrsta supstanca koja je primenjena na SFC odvajanje da bi se dobio ciljni ST-200-A-022 (100 mg) i ST-200-A-023 (70 mg).<1>H NMR(ST-200-A-022): (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.61-7.50 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 5.30 (d, J=5.2 Hz, 2H), 5.19-5.08 (m, 1H), 2.40 (d, J=12Hz, 1H), 2.03-1.86 (m, 3H), 1.85-1.64 (m, 5H), 1.58-1.30 (m, 7H), 1.27 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.23-1.06 (m, 6H), 1.01-0.83 (m, 5H), 0.68 (s, 3H).<1>H NMR(ST-200-A-023): (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 5.31 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.24-5.14 (m, 1H), 2.43 (d, J=13.2Hz, 1H), 2.05-1.87 (m, 4H), 1.82-1.61 (m, 5H), 1.55-1.38 (m, 4H), 1.36 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.29-1.14 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.04-0.95 (m, 4H), 0.74 (s, 3H)
Primer 9. Priprema jedinjenja ST-200-C-001
[0237]
[0238] U rastvor jedinjenja ST-200-A-001 (65 mg, 0.167 mmol, 1.0 ekv.) u etanolu (10 mL) dodat je Pd/C (10%, 15 mg) pod N2. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena sa H2nekoliko puta. Zatim je smeša mešana pod pritiskom vodonika od 50 psi na 60 °C tokom 24 h. TLC (PE:EA = 3:1) je pokazala da je reakcija završena. Suspenzija je filtrirana kroz jastučić od celita i jastučić je ispran etanolom (5 mL × 2). Kombinovani filtrati su koncentrovani do
1
sušenja da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiran sa PE:EA (10:1) da bi se dobio proizvod (28 mg, 43%) kao beli prah.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 1.90-1.87 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.55-1.30 (m, 12H), 1.27-1.23 (m, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.18-0.95 (m, 8H), 0.82 (s, 3H), 0.72 -0.65 (m, 1H), 0.55 (s, 3H).
Primer 10. Priprema jedinjenja ST-200-C-003 i ST-200-C-003A
[0239]
[0240] U rastvor jedinjenja ST-200-A-003 (40.0 mg, 0.10 mmol, 1.0 ekv.) u EtOH (30 mL) dodat je Pd/C (10 mg). Smeša je mešana na 60 °C preko noći pod pritiskom vodonika od 50 psi.<1>H NMR je pokazala da je reakcija završena. Zatim je smeša filtrirana kroz sloj celita i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (eluent: PE:EA = 2:1) da bi se dobio čist proizvod ST-200-C-003 (12.0 mg, 29.8%) i ST-200-C-003A (0.8 mg, 2.3 %) kao beli prah.<1>H NMR (ST-200-C-003): (400 MHz, CDCl3) δ 1.97-1.83 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 7H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.41-1.2841 (m, 6H), 1.27-1.21 (m, 5H), 1.20 (s, 6H), 1.16-0.95 (m, 7H), 0.92 (d, J=6.27 Hz, 3 H), 0.81 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H).<1>H NMR (ST-200-C-003A): (400 MHz, CDCl3) δ 1.98-1.79 (m, 4H), 1.64-1.53 (m, 6H), 1.52 -1.29 (m, 7H), 1.25-1.22 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (d, J=6.53 Hz, 3H), 0.86-0.80 (m, 2H), 0.65 (s, 3H).
Primer 11. Priprema jedinjenja ST-200-C-007
[0241]
2
[0242] Priprema jedinjenja 10: Smeša jedinjenja 1 (28.0 g, 0.097 mol, 1.0 ekv.) i Pd/C (3.5 g) u etanolu (400 mL) je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi preko noći pod pritiskom vodonika od 40 psi. Suspenzija je filtrirana kroz jastučić od celita i jastučić je ispran etanolom (20 mL × 3). Kombinovani filtrati su koncentrovani do sušenja da bi se dobio proizvod (28.0 g, 0.097 mol, 100%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63-3.53 (m, 1H), 2.42 (dd, J=19.2, 8.4 Hz, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 19.6-1.87 (m, 1H), 1.83-1.09 (m, 18H), 1.04-0.91 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
[0243] Priprema jedinjenja 11: U rastvor jedinjenja 10 (28.0 g, 0.097 mol, 1.0 ekv.) i etilen glikola (30 mL) u toluenu (300 mL) dodata je p-toluensulfonska kiselina (0.7 g, 3.64 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu preko noći sa Dean-Stark zamkom. LCMS je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (250 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL × 2) i fiziološkim rastvorom (100 mL × 2). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod 11 (30.0 g, 0.090 mol, 93%) koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ4.02-3.78 (m, 4H), 3.68-3.48 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.80-1.54 (m, 8H), 1.46 -1.32 (m, 5H), 1.31-1.19(m, 5H), 1.14-1.05 (m, 1H), 1.02-0.86 (m, 2H), 0.83 (s, 3 H), 0.80 (s, 3 H), 0.72-0.61 (m, 1 H).
[0244] Priprema jedinjenja 12: U rastvor jedinjenja 11 (30.0 g, 0.090 mol, 1.0 ekv.) u suvom DCM (300 mL) dodat je Dess-Martin oksidant (76.0 g, 0.180 mol, 2.0 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min, a zatim na sobnoj temperaturi tokom 2 h. LCMS je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Smeša je ugašena mešanim vodenim rastvorom zasićenog NaHCO3/Na2SO3(200 mL, 1/3) i zatim razblažena sa DCM (250 mL). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL × 2) i fiziološkim rastvorom (100 mL × 2), osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod 12 (24.0 g, 0.072 mol, 80%) koji je bio direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0245] Priprema jedinjenja 13: U rastvor MAD (2.16 mol, 3.0 ekv., pripremljen postupkom kako je opisano u sintezi ST-200-A-001) u suvom toluenu (300 mL) dodato je ukapavanjem jedinjenja 12 (24.0 g, 0.072 mol, 1.0 ekv. ) na -78 °C i smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min pod azotom. Zatim je ukapavanjem dodat MeMgBr (72 mL, 2.16 mol, 3.0 ekv., 3 M u etru) na -78 °C i dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi 2 h. LCMS je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl4(400 mL) i ekstrahovan sa EA (300 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (200 mL × 2), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiran sa PE:EA (15:1) da bi se dobio proizvod 13 (16.0 g, 0.046 mol, 72%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.88 (m, 2 H), 3.87-3.82 (m, 2 H), 2.02-1.92 (m, 1 H), 1.84-1.73 (m, 1 H), 1.71-1.50 (m, 9 H), 1.50-1.43 (m, 1 H) ,1.42-1.33 (m, 4 H), 1.33-1.28 (m 1 H), 1.27-1.19 (m, 7 H) ,1.08-0.88 (m, 2 H), 0.83 (s, 3 H) ,0.81 (s, 3 H).
[0246] Priprema jedinjenja INT G: Smeša jedinjenja 13 (16.0 g, 46.0 mmol, 1.0 ekv.) u 1 M
4
vodenom rastvoru HCl (60 mL), acetona (60 mL) i THF (350 mmL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim razblažena vodom (200 mL) i neutralisana čvrstim NaHCO3sve dok se nije oslobodio CO2. Smeša je ekstrahovana sa EA (300 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (200 mL × 2), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio proizvod INT G (14.0 g, 46.0 mmol, 100%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (dd, J=19.20, 8.41 Hz, 1 H), 2.13-2.01 (m, 1 H) ,1.98-1.89 (m, 1 H), 1.85-1.76 (m, 2 H), 1.69-1.60 (m, 3 H), 1.59-1.42 (m, 5 H) ,1.33-1.13 (m, 10 H), 1.08-0.94 (m, 2 H), 0.86 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H), 0.68-0.77 (m, 1 H).
[0247] Priprema jedinjenja 14: Na rastvor PPh3CH3Br (1.4 g, 3.94 mmol, 5.0 ekv.) u THF (10 mL) je dodat rastvor t-BuOK (442 mg, 3.94 mmol, 5.0 ekv.) u THF (5 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 1 h, u kapima je dodat rastvor INT G (0.2 g, 0.657 mmol, 1.0 ekv.) u THF (5 mL). Reakciona smeša je refluksovana 3 h, zatim ohlađena na sobnoj temperaturi i ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL), ekstrahovana sa EA (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent: PE/EA= 15/1) da bi se dobilo jedinjenje 14 (180 mg, 90%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.62 (d, J=6.4Hz, 2H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.75-1.30 (m, 9H), 1.29-1.11 (m, 11H), 1.03-0.95 (m, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.72-0.68 (m, 1H).
[0248] Priprema jedinjenja INT I: U rastvor 9-BBN (0,5 M u THF, 50 mL, 25.00 mmol, 8.0 ekv.) u ledenom kupatilu, ukapavanjem je dodat rastvor jedinjenja 14 (0.95 g, 3.14 mmol, 1.0 ekv.) u THF (10 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 60 °C i mešana 20 h. Smeša je ohlađena na 0 °C i 10% vodeni rastvor NaOH (20 mL), a zatim je dodat 30% vodeni rastvor H2O2(10 mL). Dobijena smeša je mešana 2 h na 0°C, a zatim ekstrahovana sa EA (10 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent: PE/EA= 10/1) da bi se dobilo INT I (0.63 g, 63%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.74-3.69 (dd, J1=10.4Hz, J2=6.8Hz, 1H), 3.56-3.52 (dd, J1=10.4Hz, J2=7.6Hz, 1H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.69-1.44 (m, 11H), 1.41-1.26 (m, 4H), 1.25-1.21 (m, 5H), 1.19-0.99 (m, 5H), 0.93-0.91 (m, 5H), 0.81 (s, 3H), 0.74-0.68 (m, 1H), 0.64 (s, 3H).
[0249] Priprema jedinjenja INT J: U rastvor INT I (500 mg, 1.56 mmol, 1.0 ekv.) u DCM (20 mL) u ledenom kupatilu, dodat je Dess-Martin reagens (1.3 g, 3.12 mmol, 2.0 ekv.).
Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 2 h. Smeša je sipana u rastvor NaS2O3(5 g) i NaHCO3(1.5 g) u vodi (20 mL), ekstrahovana sa EA (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod (500 mg, 100%), koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0250] Priprema jedinjenja C_007_1: Smeša INT J (500 mg, 1.57 mmol, 1.0 ekv.) i Ph3P=CHCOOCH3(3.1 g, 8.27 mmol, 6.0 ekv.) u toluenu (30 mL) je mešana 3 h na 80 °C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent: PE/EA=12/1) da bi se dobio proizvod C_007_1 (188 mg, 32%) kao bela čvrsta supstanca.
[0251] Priprema jedinjenja C_007_2: Smeša jedinjenja C_007_1 (188 mg, 0.5 mmol, 1.0 ekv.) i Pd/C (5%, 60 mg) u EA (10 mL) je mešana 2 h na sobnoj temperaturi pod H2(1 atm). Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio proizvod C_007_2 (189 mg, 100%), koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0252] Priprema jedinjenja ST-200-C-007: U rastvor jedinjenja C_007_2 (100 mg, 0.26 mmol, 1.0 ekv.) u THF (2 mL) na -78 °C, CH3Li (1.6 M u THF, 1.6 mL, 2.6 mmol, 10.0 ekv.) je dodat ukapavanjem pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 1 h. Zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (10 mL) je dodat da se ugasi reakcija i smeša je ekstrahovana sa EA (10 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent: PE/EA= 8/1) da bi se dobio ciljni ST-200-C-007 (32.7 mg, 32.7%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 1.82-1.81 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 7H), 1.56-1.26 (m, 10H), 1.24 (s, 3H), 1.20 (s, 6H), 1.18-0.83 (m, 10H), 0.81 (s, 3H), 0.71-0.66 (m, 1H), 0.58 (s, 3H).
Primer 12. Priprema jedinjenja ST-200-C-011
[0253]
[0254] Priprema jedinjenja INT H: U rastvor INT G (1.00 g, 3.28 mmol, 1.0 ekv.) u MeOH (20 mL) i THF (8 mL) dodat je CeCl3.7H2O (1.22 g, 3.28 mmol, 1.0 ekv.). Zatim NaBH4(0.25 g, 6.56 mmol, 2.0 ekv.) je dodat u pet porcija i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona suspenzija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana sa EA (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod (0.97 g, 97%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 3.62 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 1H), 1.70-1.35 (m, 13H), 1.31-1.15 (m, 11H), 1.14-0.84 (m, 5H), 0.81 (s, 3H), 0.72 (s, 3H), 0.70-0.61 (m, 1H)
[0255] Priprema jedinjenja C_011_1: U rastvor INT H (500 mg, 1.63 mmol, 1.0 ekv.) u DCM (20 mL), dodati su NMM (830 mg, 8.21 mmol, 5.0 ekv.) i metil propiolat (690 mg, 8.21 mmol, 5.0 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, zatim isprana vodom (30 mL) i fiziološkim rastvorom (30 mL), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiran sa PE:EA (15:1) da bi se dobio proizvod (500 mg, 78.6%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400MHz, CDCl3) δ= 7.53 (d, J=12.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.86 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.70-0.85 (m, 30H), 0.81 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.72-0.64 (m, 1H).
[0256] Priprema jedinjenja C_011_2: U rastvor C_011_1 (500 mg, 1.289 mmol, 1.0 ekv.) u EA (20 mL) dodat je Pd/C (10%, 50 mg). Suspenzija je degazirana pod vakuumom i pročišćena sa H2nekoliko puta. Smeša je mešana na 30 °C tokom 16 h pod pritiskom vodonika od 30 psi.
TLC (PE/EA = 3/1) je pokazala da je reakcija završena. Suspenzija je filtrirana kroz jastučić od celita i jastučić je ispran sa EA (20 mL × 5). Kombinovani filtrati su koncentrovani u vakuumu da bi se dobio proizvod (430 mg, 85.5%) kao bela čvrsta supstanca.
[0257] Priprema jedinjenja ST-200-C-011: U rastvor C 0112 (100 mg, 0.256 mmol, 1.0 ekv.) u suvom THF (1 mL), MeLi (1.3 mL, 2.048 mmol, 8.0 ekv.) je dodat ukapavanjem na -78 °C pod N2. Dobijena smeša je mešana na ovoj temperaturi 0.5 h, a zatim je ostavljena da se temperatura zagreje na sobnu temperaturu i mešana na ovoj temperaturi još 1 h. TLC (PE/EA = 3/1) je pokazala da je reakcija završena. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovan sa EA (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiran sa PE:EA (10:1) da bi se dobio proizvod (30 mg, 30%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ3.86 (s, 1H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.29 (t, J=8.3 Hz, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.74 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.69-1.61 (m, 3H), 1.55-1.28 (m, 9H), 1.24-1.22 (m, 9H), 1.22-0.83 (m, 8H), 0.81 (s, 3H), 0.74 (s, 3H), 0.69-0.62 (m, 1H).
Primer 13. Priprema jedinjenja ST-200-C-013
[0258]
[0259] U rastvor INT I (150 mg, 0.469 mmol, 1.0 ekv.) u DMSO (1 mL) dodat je KOH (53 mg, 0.937 mmol, 2.0 ekv.) i 2,2-dimetiloksiran (337 mg, 4.680 mmol, 10.0 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 16 h. TLC (PE/EA= 10/1) je pokazala da je početni materijal u potpunosti potrošen. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (20 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL × 2) i voda (10 mL × 2). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni, a zatim pomoću prep-HPLC da bi se dobio čist proizvod. ST-200-C-013 (26 mg, 15,8%).<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (dd, J=7.3, 9.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J=6.8, 9.3 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.34 (s, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.79-1.63 (m, 5H), 1.54-1.27 (m, 8H), 1.25 (s, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.18-0.83 (m, 7H), 0.81 (s, 3H), 0.74-0.65 (m, 1H), 0.63 (s, 3H)
Primer 14. Priprema jedinjenja ST-200-C-017 i ST-200-C-017A
[0260]
[0261] Rastvor ST-200-A-017 (60 mg, 0.159 mmol, 1.0 ekv.) i Pd/C (10 mg) u EtOH (10 mL) je mešan na 50 °C pod pritiskom vodonika od 50 psi tokom 16 h. Reakcioni rastvor je filtriran kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiran sa PE:EA (20:1) da bi se dobili ST-200-C-017 (21 mg) i ST-200-C-017A (4.6 mg) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (ST-200-C-017): (400 MHz, CDCl3) δ 3.73-3.71 (m, 1H), 3.31 (t, J=8.4Hz, 1H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.51-1.49 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 7H), 1.20-1.83 (m, 6H), 1.15-1.10 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.81 (s, 3H), 0.65 (s,3H), 0.70-0.61 (m, 1H).<1>H NMR (ST-200-C-017a): (400 MHz, CDCl3) δ 3.33 (t, J=8.4Hz, 1H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.10-1.91 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 3H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.29-1.24 (m, 5H), 1.20 (s, 3H), 1.29-1.10 (m, 8H), 1.09-1.01 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
Primer 15. Priprema jedinjenja 3-alfa-A2 i 3-beta-A2
[0262]
[0263] Priprema jedinjenja BB-2: Pod azotom rastvor BB-1 (1.75 g, 4.06 mmol) u THF (35 mL), pripremljen kako je opisano u Steroids (2006) 71:18, je ohlađen na 0°C. Ukapavanjem je dodat metilmagnezijum hlorid (22% (tež./tež.) u THF, 19.5 mL, 58.1 mmol). Mešanje na 0°C je nastavljeno 15 minuta i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešanje je nastavljeno tokom dva sata. Polako je dodavan zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (5 mL). Nastao je talog i rastvoren je dodavanjem vode (10 mL). Dodati su EtOAc (50 mL) i fiziološki rastvor (20 mL). Slojevi su bili razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni sa Na2SO4, a rastvarači su uklonjeni in vacuo. Ostatak je isparavan sa dihlorometanom (50 mL). BB-2 (1.54 g, 3.95 mmol, 97%) je dobijen kao sivobela čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.32 - 5.43 (1H, m), 3.46 - 3.61 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.68 (3H, s).
[0264] Priprema jedinjenja BB-3: Pod azotom u posudi osušenoj u pećnici rastvor oksalil hlorida (0.622 mL, 7.26 mmol) u dihlorometanu (19 mL) je ohlađen na -78°C. Polako je dodat dimetil sulfoksid (0.60 mL, 8.47 mmol). Posle 25 minuta rastvor BB-2 (0.470 g, 1.209 mmol) u CHCl3(38 mL) je dodavan ukapavanjem tokom 25 minuta. Rastvor je mešan na -78°C tokom 2.5 sata. Trietilamin (3.36 ml, 24.19 mmol) je dodat ukapavanjem na -78°C. Mešanje je nastavljeno 15 minuta. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i mešanje je nastavljeno 10 min. Dodat je vodeni zasićeni rastvor NH4Cl (10 mL) i reakciona smeša je mešana 5 minuta. Dodati su dihlorometan (50 mL) i voda (20 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran vodom (20 mL). Kombinovani vodeni slojevi su razblaženi fiziološkim rastvorom (20 mL) i ekstrahovani sa EtOAc (2 × 75 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni sa Na2SO4, a rastvarači su uklonjeni in vacuo. Fleš hromatografija (heptan, 5% - 30% EtOAc) je dala BB-3 (238 mg, 0616 mmol, 51%) kao belu čvrstu supstancu.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.31 - 5.38 (1H, m), 3.22 - 3.34 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J = 16.4 Hz, 2.1 Hz), 2.41 - 2.54 (1H, m), 2.25 - 2.34 (1H, m), 1.95 - 2.08 (3H, m), 1.82 -1.93 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.19 (3H, s), 0.94 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.71 (3H, s).
[0265] Priprema jedinjenja 3-α-OH A2 i 3-β-OH A2: U pretincu za rukavice u plamenom sušenom balonu, THF (degazirani, 3 mL) je dodat u anhidrovani cerijum(III) hlorid (0.319 g, 1.29 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Bela, fina suspenzija je izvađena iz pretinca za rukavice. THF (suv, 1 mL) je dodat i ova smeša je mešana pod argonom 15 minuta na sobnoj temperaturi. Pod argonom bela, fina suspenzija je ohlađena na -78°C. Na ovoj temperaturi je u kapima dodat metil litijum, 1.6 M u Et2O (0.79 mL, 1.27 mmol). Nastala je žuta suspenzija i mešana je na -78°C tokom 1.5 h. Ukapavanjem je dodat rastvor BB-3 (0.100 g, 0.259 mmol) u THF (suv, 2 mL) tokom 5 minuta. Boja reakcione smeše se promenila od žute do braon. Reakciona smeša je mešana na -78°C 45 min. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 10 min. Dodat je 5% vodeni rastvor AcOH (2 mL). Reakciona smeša se pretvorila u bezbojni, bistar rastvor. Dodat je EtOAc (10 mL). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x10 mL). Kombinovana org. slojevi su osušeni natrijum sulfatom i rastvarači su uklonjeni in vacuum. Fleš hromatografija (H, 5%-20% EtOAc) dala je jedinjenje A2 (3α-OH) (33 mg, 0.082 mmol; 63.5%) i jedinjenje A2 (3β-OH) (13 mg, 0.032 mmol; 25.0%). (3α-OH):<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.43 - 5.38 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 4H), 1.73 -1.23 (m, 15H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 - 0.99 (m, 9H), 0.98 (s, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H). (3β-OH):<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.34 - 5.28 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.66 (m, 3H), 1.63 - 1.24 (m, 13H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 - 1.12 (m, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 1.00-0.94 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.68 (s, 3H).
Primer 16. Priprema jedinjenja 3-alfa-A28 i 3-beta-A28
[0266]
1
[0267] U pretincu za rukavice u plamenom osušenoj posudi THF (degaziran, 1,5 mL) je dodat u anhidrovani cerijum(III) hlorid (0.207 g, 0.841 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Bela, fina suspenzija je izvađena iz pretinca za rukavice i mešana pod argonom 15 min. Pod argonom bela, fina suspenzija je ohlađena na -78°C. Na ovoj temperaturi dodat je u kapima etil litijum, 0.5 M u benzen/cikloheksanu (1.68 mL, 0.841 mmol). Nastala je žuta suspenzija i mešana je na -78°C 30 min. Rastvor BB-3 (0.065 g, 0.168 mmol) u THF (suv, 1.5 mL) je dodat u kapima tokom 3 min. Boja reakcione smeše se promenila od žute do braon. Reakciona smeša je mešana na -78°C 45 min. Dobijena je smeđa, mlečna suspenzija, TLC (H/E; 2:1) je pokazala potpunu konverziju početnog materijala i formiranje polarnije tačke. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 10 min. Dodat je 5% vodeni rastvor AcOH (2 mL). Posle dodavanja fiziološkog rastvora (2 mL), reakciona smeša se pretvorila u bezbojni, bistar rastvor. Dodat je EtOAc (5 mL). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x5mL). Kombinovani org. slojevi su osušeni sa natrijum sulfatom i rastvarači su uklonjeni in vacuo. Dobijeno je 60 mg bele čvrste supstance. Odvajanje na silikagelu impregniranom sa AgNOs (H, 5%-20% EtOAc) dalo je jedinjenje A28 (3α-OH) (6 mg, 0.014 mmol; 8.56%) i jedinjenje A28 (3β-OH) (4 mg, 0.0096 mmol; 5.71%). (3α-OH):<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.45 - 5.38 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.05 -1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.23 (m, 15H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 - 0.98 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 0.96 - 0.90 (m, 6H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.68 (s, 3H). (3β-OH):<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.33 - 5.25 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.23 (m, 20H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 - 1.05 (m, 5H), 1.03 (s, 3H), 1.01 - 0.95 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H).
2
*Primer 17. Priprema jedinjenja B6
[0268]
[0269] Priprema jedinjenja B6a. Anhidrid sirćetne kiseline (15.36 ml, 164 mmol) je dodat u suspenziju Stigmasterola (22.5 g, 54.5 mmol) u piridinu (90 ml) u atmosferi azota, i smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 42 sata. TLC [heptan(2):etil acetat(1)] je pokazala potpunu konverziju u proizvod sa većim eluiranjem nakon bojenja p-anisaldehidom. Voda (300 ml) je dodata u reakcionu smešu da se ugasi višak anhidrida sirćetne kiseline. Posle mešanja tokom 1 h, bela čvrsta supstanca je filtrirana i dobro isprana vodom (9 x 250 ml). Bela čvrsta supstanca je osušena u vakuum pećnici na 40°C u prisustvu čaše natrijum hidroksida tokom vikenda da bi se dobio proizvod B6a (24.63 g, 54.2 mmol, prinos=99%) u vidu belog praha. B6a je korišćen kao takav u sledećim eksperimentima.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.38-5.37 (1H, m), 5.15 (1H, dd, J=15.1, 8.6 Hz), 5.01 (1H, dd, J=15.1, 8.6 Hz), 4.64-4.56 (1H, m), 2.33-2.31 (2H, m), 2.03 (3H, s), 1.90-1.82 (2H, m), 1.75-1.65 (1H, m), 1.02 (6H, t, J=3.2 Hz), 0.86-0.78 (9H, m), 0.68 (3H, s).
[0270] Priprema jedinjenja B6b. Brom (1.754 ml, 34.1 mmol) je dodat u rastvor jodobenzena (3.66 ml, 32.7 mmol) u n-heptanu (100 ml) i rastvor je ohlađen na -5°C u atmosferi azota. Rastvor Stigmasteril acetata B6a (13.5 g, 29.7 mmol) u n-heptanu (700 ml) je takođe ohlađen na -5°C pod atmosferom azota, snažno mešan, a rastvor pripremljen iznad je dodat ukapavanjem tokom perioda od 2.5 h u atmosferi azota da bi se rastvor održao bledo žute boje. Dobijeni rastvor je mešan preko noći i zatim filtriran. TLC [heptan(9):etil acetat(1)] je pokazala potpunu konverziju u nešto niži eluirani proizvod nakon bojenja vanilinom. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (900 g) [heptan (95): diizopropil etar (5)]. Frakcije koje sadrže čisti proizvod su sakupljene i isparavane pod sniženim pritiskom da bi se dobio B6b (9.06 g,<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.48 (1H, sep, J=5.4 Hz), 5.15 (1H, dd, J=15.1, 8.6 Hz), 5.02 (1H, dd, J=15.1, 8.6 Hz), 4.84 (1H, brd), 2.05 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.90-0.79 (15H, m), 0.72 (3H, s).
[0271] Priprema jedinjenja B6c. Rastvor 5α,6β-Dibromostigmastan-3β-il acetata B6b (8.11 g, 13.20 mmol) u molekularnim sitima osušenim dihlorometanom (240 ml) i piridinom (3.05 ml, 37.7 mmol) je hlađen u kupatilu tečnog azota/etil acetata. Struja kiseonika bogatog ozonom je puštena u rastvor kroz sinterovanu staklenu prskalicu tokom jednog sata. Boja reakcione smeše je postala blago plava. TLC [heptan(9):etil acetat(1)] je pokazala potpunu konverziju početnog materijala pod UV254. Reakcija ozonolize je zaustavljena. Reakciona smeša je odmah sipana u smešu glacijalne sirćetne kiseline (33.2 ml, 581 mmol) i cinka, praha (21.57 g, 330 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je filtriran, ispran uzastopno sa vodom (200 ml), 10% vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (200 ml), 5% vodenim rastvorom natrijum hidroksida (200 ml) i fiziološkim rastvorom (200 ml), a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Isparavanje rastvarača je dalo sirovi holest-5-en-3β-ol-22-al B6c koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (300 g) [heptan(100=>90):etil acetat(0=>10)]. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i isparavane pod sniženim pritiskom da bi se dobio holest-5-en-3β-ol-22-al B6c (2.58 g, 6.93 mmol, prinos=53%) kao beli prah. B6c je korišćen kao takav u sledećim eksperimentima.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3)
4
δ(ppm): 9.57 (1H, d, J=3.3 Hz), 5.38 (1H, brd), 4.65-4.56 (1H, m), 2.41-2.28 (3H, m), 2.04 (3H, s), 2.03-1.92 (2H, m), 1.91-1.81 (3H, m), 1.13 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.03 (3H, s), 0.73 (3H, s).
[0272] Priprema jedinjenja B6d. U rastvor (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorida (0.789 g, 2.30 mmol) u suvom THF (6.4 mL) na -10°C u atmosferi argona dodat je n-BuLi 1.6M u heksanu (1.342 mL, 2.15 mmol). Rastvor je mešan 5 min na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat B6c (0.2 g, 0.54 mmol) u suvom THF (1.3 mL). Smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (75 mL) i ekstrahovan dva puta sa CH2Cl2(50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom i osušeni na Na2SO4i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/etilacetat, 1:0 -> 88:12) da bi se dobio B6d (103 mg, 0.29 mmol, prinos = 54%). B6d je dobijen kao 1:1 E/Z-smeša prema NMR.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.24 (0.5H, d, J=12.6 Hz), 5.74 (0.5H, d, J=6.2 Hz), 5.34 (1H, brd), 4.59 (0.5H, dd, J=12.5, 9.3 Hz), 4.17 (0.5H, dd, J=9.8, 6.3 Hz), 3.58-3.46 (1H, m), 3.55 (1.5H, s), 3.47 (1.5H, s), 2.67-2.54 (0.5H, m), 2.33-2.18 (2H, m), 2.04-1.78 (6H, m), 1.77-1.65 (1H, m), 1.04 (1.5H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, s), 0.98 (1.5H, d, J=6.7 Hz), 0.72 (1.5H, s), 0.69 (1.5H, s).
[0273] Priprema jedinjenja B6e. Anhidrid sirćetne kiseline (0.079 mL, 0.84 mmol) je dodat u suspenziju B6d (0.1 g, 0.279 mmol) u piridinu (3 mL) u atmosferi azota, i smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 42 h. Voda (60 mL) je dodata u reakcionu smešu da se ugasi višak anhidrida sirćetne kiseline. Posle mešanja tokom 1 h, bela čvrsta supstanca je filtrirana i dobro isprana vodom (9 x 250 mL). Bela čvrsta supstanca je osušena u vakuum pećnici na 40°C preko noći da bi se dobio proizvod B6e (111 mg, 0.28 mmol, prinos=99%).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.24 (0.5H, d, J=12.6 Hz), 5.73 (0.5H, d, J=6.2 Hz), 5.37 (1H, brd), 4.66-4.55 (1H, m), 4.59 (0.5H, dd, J=12.5, 9.3 Hz), 4.17 (0.5H, dd, J=9.8, 6.3 Hz), 3.55 (1.5H, s), 3.47 (1.5H, s), 2.66-2.54 (0.5H, m), 2.35-2.28 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.02-1.91 (3H, m), 1.90-1.81 (2H, m), 1.77-1.66 (1H, m), 1.04 (1.5H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, s), 0.99 (1.5H, d, J=6.6 Hz), 0.72 (1.5H, s), 0.69 (1.5H, s).
[0274] Priprema jedinjenja B6f. U rastvor B6e (0.111 g, 0.28 mmol) u acetonu (9 mL) je dodat 0.1 M vodeni rastvor HCl (1 mL, 0.10 mmol). Dobijena bela suspenzija je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim 1 h na 70°C i na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je zagrevana na 70°C tokom 2 h, ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa H2O (50 mL). Reakciona smeša je isparavana do sušenja, isparavana sa MeOH (50 mL) i CH2Cl2(10 mL). Čini se da je ovo mešavina željenog proizvoda i dimetil acetala. U rastvor ove smeše (0.12 g, 0.28 mmol) u acetonu (10 mL) je dodat 0.1 M vodeni rastvor HCl (1 mL, 0.10 mmol). Dobijena bela suspenzija je mešana 2 h na 70°C. Dodan je 1,4-dioksan (5 mL), što je dovelo do rastvaranja nerastvorljive supstance. Reakciona smeša je zagrevana na 70°C još 2 h, ostavljena da se ohladi do sobne temperature i mešana tokom vikenda. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (50 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(3x50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni na Na2SO4i rastvarači su isparavani. Sirovi proizvod je isparavan sa CH2Cl2(10 mL) da bi se dobio B6f (119 mg, 0.31 mmol, prinos = 111%).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.75 (1H, m), 5.37, (1H, brd), 4.66-.454 (1H, m), 2.47 (1H, dd, J=15.8, 2.4 Hz), 2.36-2.28 (2H, m), 2.17 (1H, ddd, J=15.8, 9.3, 3.3 Hz), 2.03 (3H, s), 1.02 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.02 (3H, s), 0.70 (3H, s).
[0275] Priprema jedinjenja B6g. Jedinjenje B6f (0.11 g, 0.285 mmol) je rastvoreno u tbutanolu (5 mL), suvom THF (1 mL) i 2-metil-2-butenu (0.512 mL, 4.84 mmol). Rastvor je mešan i ohlađen u ledenom kupatilu. Rastvor NaClO2(0.028 g, 0.313 mmol) i K2HPO4(0.043 g, 0.313 mmol) u demineralizovanoj vodi (3 ml) je polako dodato u rastvor tokom perioda od 5 minuta i smeša je mešana 2 h na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodatni NaClO2(0.028 g, 0.313 mmol) i K2HPO4(0.043 g, 0.313 mmol) rastvoreno u H2O (3 mL) je polako dodat u reakcionu smešu i mešanje je nastavljeno tokom 2 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (250 mL) i ekstrahovan tri puta sa CH2Cl2(75 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i isparavani pod sniženim pritiskom. Beli čvrsti ostatak (2.26 g, 163%) je razmućen u petrol etru 40-60 (10 mL). Bela čvrsta supstanca je filtrirana, isprana dva puta petrolej etrom 40-60 (5 mL) i sušena na vazduhu 0.5 h da bi se dobio B6f (0.089 g, 0.22 mmol, prinos=78%).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 10.0 (1H, bs), 5.37 (1H, brd), 4.66-4.55 (1H, m), 2.53-2.44 (1H, m), 2.36-2.26 (2H, m), 2.04 (3H, s), 1.04 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.02 (3H, s), 0.72 (3H, s).
[0276] Priprema jedinjenja B6h. U rastvor B6g (0.09 g, 0.224 mmol) u CH2Cl2(10 mL) su dodati oksalil hlorid (0.048 mL, 0.56 mmol) i DMF (kat.). Rastvor je mešan 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa suvim MeOH (150 mL, 3703 mmol) i mešana na 40°C dok se sve čvrste supstance ne rastvore. Reakciona smeša je uparena do sušenja, a sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/etilacetat, 1:0 -> 95:5) i koevaporisan sa THF dva puta da bi se dobio B6h (85 mg, 0,20 mmol, prinos = 91%).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.37 (1H, brd), 4.66-4.55 (1H, m), 3.66 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J=14.1, 2.9 Hz), 2.38-2.25 (2H, m), 2.04 (3H, s), 1.02 (3H, s), 0.99 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.72 (3H, s).
[0277] Priprema jedinjenja B6. Rastvor B6h (0.085 g, 0.20 mmol) u suvom THF (3 mL) je ohlađen na 0°C u atmosferi argona. 3.0 M MeMgCl u THF (0.68 mL, 2.04 mmol) je dodat ukapavanjem pomoću šprica. Reakciona smeša je mešana 1 h na 0°C, a zatim 2 h na sobnoj temperaturi. Ponovo je dodat 3.0M MeMgCl u THF (0.68 mL, 2.04 mmol) na sobnoj temperaturi i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (75 mL) i ekstrahovana tri puta sa CH2Cl2(3x50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom i osušeni na Na2SO4i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/etilacetat, 1:0 -> 4:1) da bi se dobio B6 (45 mg, 0.12 mmol, prinos = 59%) kao bela pahuljasta čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.35 (1H, brd), 3.53 (1H, sep, J=5.1 Hz), 2.34-2.17 (2H, m), 2.03 (1H, dt, J=12.6, 3.3 Hz), 2.01-1.94 (1H, m), 1.93-1.79 (3H, m), 1.23 (6H, s), 1.06 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.01 (3H, s), 0.72 (3H, s).
*Primer 18. Priprema jedinjenja B7
[0278]
[0279] Priprema jedinjenja B7d: Holest-5-en-3β-ol-22-al B7c (1.33 g, 3.57 mmol) je rastvoren u t-butanolu (75 ml), tetrahidrofuranu (suv) (15 ml) i 2-metil-2-butenu (13.22 ml, 125 mmol). Rastvor je mešan i ohlađen u ledenom kupatilu. Sveže pripremljen rastvor natrijum hlorita (0.355 g, 3.93 mmol) i kalijum fosfata, monobazni, p.a. (0.534 g, 3.93 mmol) u demineralizovanoj vodi (45 ml) je polako dodat u rastvor tokom perioda od 30 minuta i smeša je mešana 2 sata na 0°C. Ledeno kupatilo je uklonjeno, temperatura smeše je podignuta na sobnu temperaturu i mešana preko noći. TLC [heptan(2):etil acetat(1)] je pokazala delimičnu konverziju u proizvod sa nižim eluiranjem nakon bojenja vanilinom. Ekstra natrijum hlorit (0.355 g, 3.93 mmol) i kalijum fosfat, monobazni, p.a. (0.534 g, 3.93 mmol) rastvoren u vodi (45 ml) je polako dodat u reakcionu smešu i mešanje je nastavljeno tokom 2 h. TLC [heptan(2):etil acetat(1)] je pokazala potpunu konverziju u proizvod sa nižim eluiranjem nakon bojenja vanilinom. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (250 ml) i ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom (100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je dva puta uklonjen sa toluenom (50 ml), a zatim sa dihlorometanom (50 ml). Beli čvrsti ostatak (2.26 g, 163%) je triturisan u petrol etru 40-60 (10 ml) tokom 0.5 h. Bela čvrsta supstanca je filtrirana, isprana dva puta petrol etrom 40-60 (10 ml) i sušena na vazduhu (ostavljajući vakuum pumpu uključenom) 0.5 h da bi se dobio B7d (1.27 g, 3.26 mmol, prinos=91%) kao beli prah. B7d je korišćen kao takav u sledećim eksperimentima.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 10.31 (1H, bs), 5.37 (1H, brd), 4.65-4.56 (1H, m), 2.47-2.39 (1H, m), 2.36-2.26 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.01-1.92 (2H, m), 1.90-1.76 (3H, m), 1.24 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.02 (3H, s), 0.71 (3H, s).
[0280] Priprema jedinjenja B7e. Karboksilna kiselina B7d (0.1 g, 0.257 mmol) je rastvorena u dihlorometanu (10 ml). Dodati su oksalil hlorid (0.044 mL, 0.515 mmol) i N,N-dimetilformamid (jedna kap) i reakciona smeša je mešana 1 h. Uzorak reakcije je sipan u metanol, uparen do sušenja i analiziran na TLC [heptan(3):etil acetat(1)] koji je pokazala potpunu konverziju u metil estar nakon bojenja vanilinom. Reakciona smeša je razblažena metanolom (50 mL, 1234 mmol) (osušena na mol. situ), uparena pod sniženim pritiskom, očišćena sa anhidrovanim toluenom i dihlorometanom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (4 g) [heptan(99=>80):etil acetat(1=>20)]. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i uparene pod sniženim pritiskom da bi se dobio B7e (0.104 g, 0.257 mmol, prinos=100%). B7e je uklonjen sa toluenom (2x 5 ml), dihlorometanom (2x 5 ml) i anhidrovanim tetrahidrofuranom (2x 5 ml) i korišćen kao takav u sledećem reakcionom koraku.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.37 (1H, brd), 4.65-4.56 (1H, m), 3.65 (3H, s), 2.47-2.38 (1H, m), 2.36-2.26 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.01-1.92 (2H, m), 1.90-1.82 (2H, m), 1.19 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.02 (3H, s), 0.69 (3H, s).
[0281] Priprema jedinjenja B7. Metil estar B7e (0.104 g, 0.258 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (suv) (2.6 ml) i ohlađen u ledenom kupatilu pod argonom. Posle 20 minuta, metilmagnezijum hlorid 3.0 M u THF (0.861 ml, 2.58 mmol) je dodat ukapavanjem preko šprica. Primećeno je izvesno razvijanje gasa. Posle mešanja reakcione smeše tokom 0.5 h, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i mešanje je nastavljeno 2 h. TLC [heptan(3): etil acetat(1)] je pokazala potpunu konverziju početnog materijala u dva niža eluirajuća proizvoda nakon bojenja vanilinom. Mešanje je nastavljeno 1 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (75 ml) uz mešanje i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 50 ml). Ekstrakti su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata i isparavani. Ostatak je triturisan u metanolu (2 ml) tokom 0.5 h, bela čvrsta supstanca je filtrirana, a filterski ostatak je ispran metanolom (2 ml). Na filteru nije bilo gotovo nikakvog materijala, većina ga je bila prisutna u filtratu. Filtrat i filterski ostatak su kombinovani i prečišćeni fleš hromatografijom na koloni [heptan (99=>70): etil acetat (1=>30)]. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i isparavane pod sniženim pritiskom. Ostatak je sušen na 40°C u vakuumskoj peći preko noći da bi se dobio B7 (0.044 g, 0.122 mmol, prinos=47%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.35 (1H, m), 3.53 (1H, sep, J=5.2 Hz), 2.34-2.19 (2H, m), 2.10 (1H, dt, J=12.6, 3.4 Hz), 2.03-1.88 (2H, m), 1.88-1.79 (2H, m), 1.20 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.98 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.73 (3H, s).
*Primer 19. Priprema jedinjenja B8
[0282]
[0283] Priprema jedinjenja B8b. U plamenom osušenoj posudi sa okruglim dnom, rastvor NaHMDS (0.070 ml, 0.349 mmol) u tetrahidrofuranu (suv) (1 ml) dodat je u rastvor sililoksifosfonatnog estra B8a (0.143 g, 0.403 mmol) u tetrahidrofuranu (suv) (1 ml) na -78°C. Rastvor je mešan 15 minuta na -78°C u atmosferi argona. Zatim je rastvor holest-5-en-3β-ol-22-ala B7c (0.1 g, 0.268 mmol) u tetrahidrofuranu (suv) (1 ml) polako dodat putem šprica. Reakciona smeša je polako zagrejana do sobne temperature i mešana 20 h. TLC [heptan(3):etil acetat(1)] je pokazala delimičnu konverziju u proizvod sa većim eluiranjem nakon bojenja vanilinom. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (50 ml) i ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 ml), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (4 g) [heptan (100=>90): diizopropil etar (0=>10)]. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i isparavane pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod B8b (0.117 g, 0.187 mmol, prinos=70%) kao beli prah. Prema NMR, dobijena je mešavina E- i Z-izomera 7:3.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.70 (1H, d, J=10.4 Hz), 5.23 (1H, brd), 5.17-5.13 (1H, m), 4.51-4.40 (1H, m), 4.11-4.00 (2H, m), 3.16-3.07 (0.3H[Z-isomer], m), 2.68-2.57 (0.7H[E-isomer], m), 2.20-2.10 (2H, m), 1.89 (3H, s), 1.89-1.77 (2H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 0.89-0.85 (6H, m), 0.84-0.77 (10H, m), 0.59 (0.9H[Z-isomer], s), 0.57 (2.1H[E-isomer], s), 0.05-0.00 (6H, m).
[0284] Priprema jedinjenja B8c. Ledena sirćetna kiselina (0.060 ml, 1.047 mmol) i cezijum fluorid (0.080 g, 0.524 mmol) su dodati u suspenziju B8b (0.1 g, 0.175 mmol) u acetonitrilu (anhidrovanom) (4 ml) u atmosferi azota na 0°C. Dobijena smeša je mešana na 0°C 30 min i na sobnoj temperaturi 2 h. LCMS-NQAD (kiselina) je pokazala malu konverziju početnog materijala u proizvod sa nejasnom masom proizvoda. U reakcionu smešu je dodat dihlorometan (2 ml) i reakciona smeša se odmah pretvorila u žuti bistar rastvor. Reakciona smeša je mešana preko noći. Dodatni cezijum fluorid (0.080 g, 0.524 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešanje je nastavljeno tokom 24 h. Dodatni cezijum fluorid (0.080 g, 0.524 mmol) je ponovo dodat u reakcionu smešu i mešanje je nastavljeno tokom 4 h. Iako je TLC [heptan(3):etil acetat(1)] pokazao još uvek malo početnog materijala prisutnog u reakcionoj smeši, reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (75 ml) i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (50 m ). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g) [heptan(100=>90):etil acetat(0=>10)] da bi se uklonio preostali početni materijal (vidljivo samo na TLC). Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i isparavane pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod B8c (0.051 g, 0.111 mmol, prinos=64%).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.37 (1H, brd), 4.65-4.55 (1H, m), 4.31, (2H, q, J=7.1 Hz), 2.89 (1H, dd, J=16.8, 3.0 Hz), 2.57 (1H, dd, J=16.8, 9.9 Hz), 2.37-2.25 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.09-1.91 (2H, m), 1.90-1.77 (3H, m), 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.02 (3H, s), 0.97 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.72 (3H, s).
[0285] Priprema jedinjenja B8d. Rastvor B8c (0.051 g, 0.111 mmol) u dihlorometanu (1 ml) je hlađen u ledenom kupatilu u atmosferi azota tokom 0.5 h. Dodan je dietilaminosumpor trifluorid (DAST) (0.027 ml, 0.222 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana preko noći. Dodat je ekstra dietilaminosumpor trifluorid (DAST) (0.027 ml, 0.222 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 20 h. TLC [heptan(3):etil acetat(1)] još uvek nije pokazala potpunu potrošnju početnog materijala nakon bojenja vanilinom. LCMS-
1
ELSD (baza): 47% proizvoda na rt= 3.43 sa m/z(+)= 421, odgovara željenom proizvodu gde je acetatna grupa eliminisana [M-CH3COOH+H]<+>. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (50 ml) i isprana zasićenim natrijum hidrogen karbonatom (50 ml). Vodeni sloj je odvojen i dva puta ekstrahovan dihlorometanom (50 ml). Ekstrakti su kombinovani sa prethodnim organskim slojem, osušeni preko natrijum sulfata i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni [heptan(100=>90):etil acetat(0=>90)]. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene, uparene pod sniženim pritiskom i očišćene sa dihlorometanom (5 ml) da bi se dobio proizvod B8d (0.027 g, 0.056 mmol, prinos=51%).
<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.37 (1H, brd), 4.65-4.55 (1H, m), 4.32, (2H, q, J=7.1 Hz), 2.37-2.28 (2H, m), 2.27-2.09 (1H, m), 2.03 (3H, s), 2.04-1.92 (2H, m), 1.90-1.81 (3H, m), 1.35 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.06 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.02 (3H, s), 0.88 (6H, t, J=6.8 Hz), 0.70 (3H, s).
[0286] Priprema jedinjenja B8. Jedinjenje B8d (0.027 g, 0.056 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (suv) (1 ml) u atmosferi argona. Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu 15 minuta i postepeno je dodavan litijum aluminijum hidrid, 2.4 M u THF (0.047 ml, 0.112 mmol). Primećeno je izvesno razvijanje gasa. Reakciona smeša je ohlađena i mešana 1 h. TLC [heptan(3):etil acetat(1)] je pokazala potpunu konverziju u uglavnom jedan proizvod sa nižim eluiranjem nakon bojenja vanilinom. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (50 ml) i ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom (50 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (4 g silicijum dioksida) [heptan(100=>85):etil acetat(0=>15)]. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i isparavane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prebačen u bočicu (4 ml) sa metanolom i metanol je isparavan na 37°C pod strujom azota. Ostatak je osušen na 40°C u vakuumskoj peći preko noći da bi se dobio proizvod B8 (0.011 g, 0.028 mmol, prinos=49%).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.35 (1H, m), 3.71 (2H, t, J=12.8 Hz), 3.58-3.48 (1H, m), 2.35-2.18 (2H, m), 2.15-1.93 (3H, m), 1.92-1.73 (5H, m), 1.70-1.40 (9H, m), 1.08 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.01 (3H, s), 0.72 (3H, s).
*Primer 20. Priprema jedinjenja B10
[0287]
1 1
[0288] U plamenom sušenoj posudi pod argonom, rastvor BB-1 (100 mg, 0.23 mmol) i titanijum (IV) izopropoksida (0.07 mL, 0.23 mmol) u THF (suv, 2 mL) je ohlađen na 0°C. U kapima je dodat etilmagnezijum bromid (1.0 M u THF, 1.16 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C 15 minuta, TLC (H/E; 2:1) je pokazala početni materijal i dve nove tačke. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešanje je nastavljeno tokom 1 h, Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C i dodat je etilmagnezijum bromid (1.0 M u THF, 1.16 mL) u kapima. Reakciona smeša je mešana na 0°C 15 minuta, TLC (H/E; 2:1) je pokazala potpunu konverziju i jednu novu tačku. Reakciona smeša je razblažena sa Et2O (2mL). Vodeni zasićeni rastvor NH4Cl (2 mL) i H2O (2 mL) je dodat na 0°C. Čvrste materije su filtrirane preko pamuka i filterski kolač je ispran sa Et2O (10 mL). Bezbojni slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa Et2O (20 mL) i smeša Et2O i EtOAc (20 mL; 1:1). Org. slojevi su osušeni sa Na2SO4 i rastvarači su uklonjeni in vacuo. Dobijeno je 125 mg bele čvrste supstance. Fleš hromatografija (heptan, 5%-30% EtOAc) je dala jedinjenje B10 (37 mg, 0.096 mmol; 41.2%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.36-5.35 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 3H) 1.77 (s, 1H), 1.69 - 1.37 (m, 10H), 1.34 - 0.82 (m, 9H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.75 - 0.71 (m, 2H), 0.69 (s, 3H), 0.46 - 0.39 (m, 2H).
*Primer 21. Priprema jedinjenja B13a-B14
[0289]
[0290] Priprema jedinjenja B13a. U rastvor BB-2 (762 mg, 1.961 mmol) u piridinu (15 ml) na 0°C dodat je anhidrid sirćetne kiseline (0.185 ml, 1.961 mmol) i DMAP (23.95 mg, 0.196 mmol) (blago žućkasta suspenzija koja polako se rastvara). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. TLC (heptan/EtOAc 2:1) je pokazala punu konverziju. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 ml) i vodom (100 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj
1 2
je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom (3x) i fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4 i koncentrovani. Dobijena čvrsta supstanca je koevaporisana tri puta sa toluenom, EtOH i DCM. Materijal je prečišćen fleš hromatografijom (40 gr silicijum dioksida, 4-40% EtOAc u heptanu, napunjen sa DCM). Jedinjenje B13a (687 mg, 1.595 mmol; 81%) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.37 (1H, d, 5.1 Hz), 4.60 (1H, m), 1.99 (3H, s), 1.20 (6H, s), 1.01 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.68 (3H, s).
[0291] Priprema jedinjenja B13b. U rastvor jedinjenja B13a (687 mg, 1.595 mmol) u dihlorometanu (8.5 ml) pod azotom, dodat je TMS-N3(0.233 ml, 1.755 mmol), a zatim BF3. OEt2(0.842 ml, 3.19 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. TLC je pokazala skoro potpunu konverziju u mesto sa većim eluiranjem. Prisutne nečistoće. Mešano je još 30 minuta nakon čega je reakciona smeša razblažena sa 2M NaOH (25 ml) i DCM (25 ml). Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2x). Organski slojevi su kombinovani i isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani i prečišćeni fleš hromatografijom (40 g silicijum dioksida, 4-40% EtOAc u heptanu, napunjen sa DCM da bi se dobilo jedinjenje B13b (660 mg, 1.376 mmol; 86%)).<1>HNMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.37 (1H, d, 4.8 Hz), 4.60 (1H, m), 2.03 (3H, s), 1.20 (6H, s), 1.01 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.68 (3H, s).
[0292] Priprema jedinjenja B13. U rastvor jedinjenja B13b (660 mg, 1.448 mmol) u dietil etru (suv) (15 ml) na 0°C pod argonom, dodat je LiAlH4u Et2O (0.797 ml, 3.19 mmol) (formirana je bela suspenzija). Smeša je mešana 30 minuta na 0°C i 1 sat na sobnoj temperaturi, nakon čega je TLC pokazala potpunu konverziju početnog materijala u tačku sa niskim eluiranjem (amin). Smeša je ponovo ohlađena na 0°C i dodata je VODA (0.057 ml, 3.19 mmol) i NaOH, 4M rastvor u vodi (0.797 ml, 3.19 mmol). Mešano 30 minuta na sobnoj temperaturi i filtrirano preko celita sa dietil etrom i THF. Organski sloj je osušen sa Na2SO4 i rastvarač je isparavan. Sirovi proizvod je prečišćen gravitacionom kolonskom hromatografijom (100 g silicijum dioksida, napunjen sa DCM). Prvo, kolona je eluirana sa DCM:MeOH (95:5), da bi se isprale sve nečistoće. Zatim je kolona eluirana sa DCM:7M NH3 u MeOH (95:5), da bi se dobilo jedinjenje B13 (400 mg, 1.032 mmol; 71.2%).<1>HNMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.35 (1H, d, 5.1 Hz), 3.51 (1H, m), 1.07 (6H, s), 1.01 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.68 (3H, s).
[0293] Priprema jedinjenja B14. Jedinjenje B13 (50 mg, 0.129 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (suv) (2 ml) blagim zagrevanjem, zatim Mel (8.07 µl, 0.129 mmol) (1 mL iz osnovnog rastvora od 81 mikrolitar MeI u 10 mL THF) i K2CO3 (21.39 mg, 0.155 mmol) su dodati. Mešanje preko noći na st. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena. Smeša
1
je prečišćena na 12g prethodno upakovanoj fleš koloni (GraceResolve<™>) pokrenuti u DCM/7N NH3u MeOH 97.5/2.515 ml/min, 1 min. frakcije. Tako je dobijeno jedinjenje B14 (18 mg, 0.045 mmol, 34.7%).<1>HNMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.35 (1H, d, 4.8 Hz), 3.53 (1H, m), 2.30 (3H, s), 1.02 (9H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.68 (3H, s).
*Primer 22. Priprema jedinjenja B17
[0294]
[0295] Priprema jedinjenja B17a. 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI) (0.282 g, 1.468 mmol) i 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt) (0.018 g, 0.133 mmol) su dodati na 0°C u rastvor 3β-hidroksi holenske kiseline (0.5 g, 1.335 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (0.143 g, 1.468 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.256 ml, 1.468 mmol) u dihlorometanu u atmosferi 15 ml nitrometana . Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu tokom vikenda. Dodati su dodatni 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI) (0.282 g, 1.468 mmol) i 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt) (0.018 g, 0.133 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 2 sata. Reakcija je razblažena dihlorometanom (100 ml), isprana sa 0.5N vodenim rastvorom kalijum hidrogen sulfata (75 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (75 ml), osušena preko natrijum sulfata i isparavana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (4 g silicijum dioksida) [heptan (80=>66):etil acetat (20=>33)]. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i isparavane pod sniženim pritiskom. Ostatak je očišćen metanolom i osušen na 40°C preko noći da bi se dobio B17a (0.495 g, 1.185 mmol, prinos=89%) kao beli prah.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.36-5.35 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.58-3.48 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.49-2.41 (1H, m), 2.37-2.20 (3H, m), 2.03-1.96 (2H, m), 1.96-1.75 (4H, m), 1.01 (3H, s), 0.95 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.69 (3H, s).
1 4
[0296] Priprema jedinjenja B17b. U atmosferi argona, B17a (0.2 g, 0.479 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (suv) (5 ml) i ohlađen na -75°C. U kapima je dodat metilmagnezijum bromid 3.0M u dietiletru (0.798 ml, 2.394 mmol) (egzotermno, temperatura podignuta na -40°C). Posle dodavanja, reakciona smeša je pala na -75°C. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom perioda od 20 minuta, i mešana 5 h. TLC [heptan(2):etil acetat(1)] je pokazala potpunu konverziju u proizvod sa većim eluiranjem nakon bojenja vanilinom. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (75 ml) i ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 75 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i isparavani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na fleš koloni (4 g) [heptan (80=>66):etil acetat (20=>33)]. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i isparavane pod sniženim pritiskom. Ostatak je očišćen metanolom i osušen na 40°C preko noći da bi se dobio B17b (0.117 g, 0.314 mmol, prinos=66%) kao bela čvrsta supstanca. Proizvod je korišćen kao takav u sledećem koraku.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.36-5.34 (1H, m), 3.56-3.48 (1H, m), 2.50-2.30 (2H, m) 2.30-2.19 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.02-1.94 (2H, m), 1.90-1.81 (3H, m), 1.01 (3H, s), 0.91 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.67 (3H, s).
[0297] Priprema jedinjenja B17. Jedinjenje B17b (0.117 g, 0.314 mmol) je rastvoreno u etanolu (Abs) (5 ml) u atmosferi azota i ohlađeno na 0°C. Natrijum borohidrid (0.018 g, 0.471 mmol) je dodat u jednoj porciji (pazite na stvaranje pene) i reakciona smeša je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature. Posle mešanja tokom 3 h, TLC [heptan(2):etil acetat(1)] je pokazala potpunu potrošnju početnog materijala nakon bojenja vanilinom. Višak natrijum borhidrida je razložen zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (50 ml). Reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom (3 x 50 ml). Ekstrakti su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata i isparavani pod sniženim pritiskom. Ostatak je osušen na 40°C u vakuumskoj peći preko noći da bi se dobio B17 (0.105 g, 0.280 mmol, prinos=89%) kao bela čvrsta supstanca. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.36-5.34 (1H, m), 3.75 (1H, q, J=5.8 Hz), 3.53 (1H, sep, J=5.5 Hz), 2.32-2.20 (2H, m), 2.02-1.95 (2H, m), 1.90-1.79 (3H, m), 1.19 (3H, dd, J=6.1, 2.1 Hz), 1.01 (3H, s), 0.93 (3H, d, J=5.5 Hz), 0.68 (3H, s).
*Primer 23. Priprema jedinjenja B18
[0298]
1
[0299] 3β-hidroksi holenska kiselina (0.1 g, 0.267 mmol) je suspendovana u tetrahidrofuranu (suv) (5 ml) u atmosferi argona. Postepeno je dodat litijum aluminijum hidrid, 2.4 M u THF (0.222 ml, 0.534 mmol). Primećeno je izvesno razvijanje gasa. Reakciona smeša je zagrejana do 60°C i mešana preko noći. TLC [heptan(2):etil acetat(1)] je pokazala potpunu konverziju u proizvod sa većim eluiranjem nakon bojenja molibdenom. Pažljivo su dodati etil acetat (50 ml) i voda (50 ml) da bi se uništio višak reagensa. Nerastvorni deo je filtriran i ispran etil acetatom (3 x 5 ml). Ispiranje je kombinovano sa filtratom i organska faza je odvojena. Vodena faza je još dva puta ekstrahovana etil acetatom (25 ml), a kombinovani ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (75 ml), osušeni iznad natrijum sulfata i isparavani pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod B18 (0.032 g, 0.089 mmol, prinos= 33%) kao beli prah.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.36-5.35 (1H, m), 3.65-3.58 (2H, bs), 3.57-3.48 (1H, m), 2.32-2.20 (2H, m), 2.03-1.93 (2H, m), 1.89-1.79 (3H, m), 1.01 (3H, s), 0.94 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.68 (3H, s).
*Primer 24. Priprema C12, C32 i C33
[0300]
1
[0301] Priprema jedinjenja C12. Jedinjenje C12e (300 mg, 0.720 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (suvo) (7 ml) i ohlađeno na 4°C pod argonom. Zatim je metilmagnezijum hlorid, 3M u THF (2.400 ml, 7.20 mmol) dodat putem šprica takvom brzinom da temperatura ne prelazi 7°C. Mešanje na 4°C tokom 20 min, a zatim na sobnoj temperaturi. Posle 2 h, TLC je otkrila potpunu reakciju. Rx je ispušten u mešani zasićeni rastvor NH4Cl i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Dodato je nešto MeOH da bi se osiguralo da se sav proizvod rastvori u organskom sloju. Ekstrakt je osušen (fiziološki rastvor, Na2SO4) i isparavan. Ostatak se meša u malo MeOH (~5 ml) i bela čvrsta supstanca se odfiltrira i osuši: Jedinjenje C12 (168 mg, 0.448 mmol; 62.3%).<1>HNMR (400MHz, DMSO-D6): δ(ppm): 5.36 (1H, d, 4.6 Hz), 4.61 (1H, d, J=4.3 Hz), 4.03 (1H, s), 3.26 (1H, m), 2.32 (1H, m), 1.03 (6H, s), 0.87 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.65 (3H, s).
[0302] Priprema jedinjenja C32a. Jedinjenje C12e (74 mg, 0.178 mmol) je rastvoreno u etanolu (Abs) (10 ml) i dodat je paladijum, 10% na ugljenu (18.90 mg, 0.018 mmol). Rx je ispran azotom i uzastopno vodonikom. Snažno je mešana na sobnoj temperaturi. LCMS nakon 2 h je pokazala potpunu konverziju dok TLC nije pokazala nikakvu promenu. Rx je ponovo ispran azotom i Pd/C je filtriran kroz cev sa fritom (3 frite). Još uvek Pd/C u filtratu. EtOH je isparavan, a ostatak je rastvoren u DCM i filtriran kroz mali pamučni čep. Ovo je dalo bistar rastvor. DCM je isparavan da bi se dobilo jedinjenje C32a (68 mg, 0.162 mmol; 91% prinos). Kao takav se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>HNMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm): 4.68 (1H, m), 3.66 (3H, s), 2.02 (3H, s), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.66 (3H, s).
[0303] Priprema jedinjenja C32. Jedinjenje C32a (68 mg, 0.162 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (suvo) (1.5 ml) i ohlađeno na 0°C pod argonom. Zatim je dodat metilmagnezijum hlorid (0.541 mL, 1.624 mmol). Uočeno je snažno razvijanje gasa. Mešanje na 0°C i posle 3 min. Na sobnoj temperaturi. Još malo metilmagnezijum hlorida (0.1 mL, 0.300 mmol) je dodato posle 2 sata. Mešanje preko noći na sobnoj temperaturi. Sledećeg dana, rx je sipan u 50 ml zasićenog vodenog rastvora NH4Cl i ekstrahovan 3x sa EtOAc. EtOAc je osušen (fiziološki rastvor, sulfat) i isparavan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni: Sirova smeša je rastvorena u DCM sa nekoliko kapi MeOH da bi se olakšalo rastvaranje i naneta na prethodno upakovanu fleš kolonu silicijum dioksida. Eluirano je 30 ml/min frakcijama od 30 sek. sa: 5 min 100% heptan; 20 min 0 => 20% EtOAc/heptan i 20 min 20% EtOAc/heptan izokratski. Frakcije proizvoda su kombinovane, rastvarač je isparavan i beli čvrsti ostatak je triturisan u Et2O, filtriran i osušen da bi se dobilo jedinjenje C32 (25 mg, 0.063 mg; 38.8% prinos).<1>HNMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm): 3.58 (1H, m), 1.19 (6H, s), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.66 (3H, s).
1
[0304] Priprema jedinjenja C33a. Jedinjenje C12 (110 mg, 0.294 mmol) je suspendovano u toluenu (suvo) (7 ml) i dodati su 1-metil-4-piperidon (1.666 mg, 0.015 mmol) i aluminijum izopropoksid (93 mg, 1.028 mmol). Mešanje na temp. tokom 4h. TLC: i dalje je prisutan početni materijal. Dodato je još aluminijum izopropoksida (100 mg, 0.884 mmol). Nastaviti sa refluksom. Posle 2 h, dodato je još aluminijum-izopropoksida (100 mg, 0.884 mmol). Nastaviti sa refluksom 3 h. Zatim je dodata poslednja količina aluminijum izopropoksida (100 mg, 0.884 mmol). Refluksujte još 2 sata. Zatim je rx ostavljen da se ohladi do sobne temperature, razblažen sa EtOAc i ekstrahovan sa 1N HCl da bi se uklonio 3. Žuto obojeni vodeni sloj je ekstrahovan 2x sa EtOAc. Kombinovane EtOAc frakcije su isprane sa 1N HCl (3x), osušene (fiziološki rastvor, sulfat) i isparavane. Ostatak je skinut sa DIPE da bi se ostavio beli prah. Ova sirova smeša je prečišćena na 40 g prethodno upakovanoj fleš koloni (GraceResolve<™>) primenjen u CHCl3 sa malo MeOH; izvoditi na gradijentu 30 ml/min: 2 min 100% heptan; 38 min 0 => 20% heptan/EtOAc; 10 min 20% heptan/EtOAc; veličina frakcije 30 sek. Tako je dobijen proizvod C33a (84 mg, 0.225 mmol; 77%).<1>HNMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.82 (1H, s), 1.20 (6H, s), 0.93 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.73 (3H, s).
[0305] Priprema jedinjenja C33b. Jedinjenje C33a (84 mg, 0.225 mmol) je rastvoreno u etanolu (25 ml) i isprano azotom. Zatim je dodat paladijum na kalcijum karbonatu (-10% kao Pd; 23.99 mg, 0.023 mmol, 10 %) i rx je ponovo ispran azotom. Zatim je rx ispran vodonikom i snažno mešan pod vodonikom. Posle 3 h, TLC je pokazala završetak reakcije. Ponovo je isprano azotom i katalizator je filtriran preko hiflo, a EtOH je isparavan. Smeša je prečišćena na 12g prethodno upakovanoj fleš koloni (GraceResolve<™>) izvoditi izokratski u Heptan/EtOAc 9/1; uzorak primenjen u DCM; 15 ml/min 1 min veličina frakcije; Tako je dobijen proizvod C33b (40 mg, 0.107 mmol; 47.4%).<1>HNMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm): 2.60 (1H, t, J=14.4 Hz), 1.20 (6H, s), 0.93 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.70 (3H, s).
[0306] Priprema jedinjenja C33. Jedinjenje C33b (5 mg, 0.013 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (suv) (1 ml) i ohlađeno na -78°C. Zatim je dodat K-selektrid (0.020 mmol, 0.020 ml) i reakciona smeša je mešana 6 sati pod azotom. Reakcija je zaustavljena dodatkom 10% rastvora NaOH (0,1 mL), a zatim dodatkom 30% rastvora vodonik peroksida (0.2 mL). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešanje je nastavljeno 30 minuta. Smeša je ekstrahovana etil acetatom, kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i isparavani. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 2:1 Heptan/EtOAc. Tako je dobijeno jedinjenje C33 (2.2 mg, 0.00502 mmol; 37.6%). LCMS: 83% čistoće, sadrži 17% 3α-OH izomera.<1>HNMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm): 4.12 (1H, t, J=2.7 Hz), 1.20 (6H, s), 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.67 (3H, s).
1
Primer 25. Priprema D15
[0307]
[0308] Jedinjenje C33b (40 mg, 0.107 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (suvo) (1 ml) pod argonom i ohlađeno na -78°C. Zatim je dodat metillitijum 1.6M (0.320 mmol, 0.200 ml). Mešanje na -78°C. TLC posle 2h: priutno je još mnogo početnog materijala. Dozvoljeno je da Rx polako dođe do sobne temperature. TLC posle 1h: priutno još mnogo početnog materijala i prisutan gusti talog. Dodato je još tetrahidrofurana (suvog) (1 mL) da bi se olakšalo rastvaranje. Nakon 30 min; rx je bio skoro potpuno rastvoren. Nastaviti da mešate 1 h. TLC: početni materijal još uvek prisutan, ali 90+% konverzije. Rx je mešan 30 min. duže i zatim ugašen. Dodat je zasičeni vodeni rastvor NH4Cl i proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x). Prinos od 32 mg (sirov). Vodeni sloj je zasićen sa NaCl i ponovo ekstrahovan sa EtOAc (3x). Sada 36 mg sirovog proizvoda. Smeša je prečišćena na 12g prethodno upakovanoj fleš koloni (GraceResolve<™>) izvoditi na gradijentu 15 ml/min: 2 min 100% heptan; 28 min 0 => 15% Heptan/EtOAc; 20 min 15% heptan/EtOAc; veličina frakcije 60 sek. Tako je dobijen proizvod D15 (11 mg, 0.027 mmol; 25.05%).<1>HNMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm): 1.21 (3H, s), 1.20 (6H, s), 0.92 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.67 (3H, s).
Primer 26. Priprema D10 i D16
[0309]
1
[0310] Priprema jedinjenja 3-alfa-D16. Jedinjenje D10a (68 mg, 0.182 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (suvo) (2 ml) pod argonom i ohlađeno na 0°C. Zatim je dodat metilmagnezijum hlorid (0.605 ml, 1.815 mmol). Posle 10 min, rx je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. rx je zatim dodat u 100 mL zasićenog vodenog rastvora NH4CI, rx posuda je isprana sa THF i DCM, i mešana 0.5 h sa DCM. Proizvod je ekstrahovan još dva puta sa DCM. DCM je osušen (fiziološki rastvor, sulfat) i isparavan, a prečišćavanje na koloni silicijum dioksida se odvija u frakcijama od 30 ml/min 30 sek. Gradijent: 5 min 100% heptan; 25 min 100/0 H/EtOAc => 80/20 heptan/EtOAc; 20 min 80/20 heptan/EtOAc. Tako je dobijeno jedinjenje D16 (3α-OH) (21 mg, 0.054 mmol; 29.6%).<1>HNMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm): 1.19 (9H, s), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.66 (3H, s).
[0311] Priprema jedinjenja 3-beta-D16. Jedinjenje D10a (57 mg, 0.152 mmol) je rastvoreno u toluenu (suv) (1 ml) pod argonom i ohlađeno na -78°C. Zatim je dodat MAD, 0.4 M rastvor u toluenu (1.141 ml, 0.456 mmol). Posle 10 min. mešanje na -78°C, dodat je metillitijum, 1.6 M rastvor u dietil etru (0.285 ml, 0.456 mmol). Mešanje 2h na -78°C pod argonom. Posle 2 h na toj temperaturi, reakcija je ostavljena da se meša i zagreje do sobne temperature. Posle 2 dodatna sata, ugašen je dodavanjem u zasićeni NH4Cl. Rx posuda je isprana sa EtOAc. Proizvod ekstrahovan sa EtOAc (2x). EtOAc je osušen (fiziološki rastvor, Na2SO4) i isparavan. Smeša je prečišćena na 12g prethodno upakovanoj fleš koloni (GraceResolve<™>) nanetoj u DCM i pokrenuti u gradijentu 30 ml/min: 5 min 100% heptan; 25 min 0 => 15% heptan/EtOAc; 20 min 15% heptan/EtOAc; veličina frakcije 30 sek. Tako je dobijen proizvod D16 (3β-OH) (35 mg, 0.090 mmol; 58.8%).<1>HNMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm): 1.23 (3H, s), 1.20 (6H, s), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.66 (3H, s).
11
[0312] Priprema jedinjenja D10a. Jedinjenje C32 (222 mg, 0.589 mmol) je rastvoreno u hloroformu (suv) (15 ml) blagim zagrevanjem. Zatim je rastvor ohlađen u vodenom kupatilu (nije kristalizovao nakon hlađenja) i dodat je PCC (191 mg, 0.884 mmol). Mešanje dok je još u vodenom kupatilu. TLC posle 1h: -60-70% konverzije. Mešanje preko noći. Rastvor je zatim prebačen u levak za odvajanje i talog je intenzivno ispran sa DCM i dodat u levak za odvajanje. Ispiranje sa 0.5N KHSO4. Vodena faza je isprana sa DCM, org. faza spojena i osušena preko Na2SO4(bez fiziološkog rastvora) i isparavana. Smeša je prečišćena na 12g prethodno upakovanoj fleš koloni (GraceResolve<™>) izvršena u gradijentu 30 ml/min: 5 min 100% H; 25 min 0 => 15% H/EA; 20 min 15% H/EA; veličina frakcije 30 sek. 100 epruveta. Tako je dobijeno jedinjenje D10a (132 mg, 0.352 mmol; 59.8%).<1>HNMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm): 1.20 (6H, s), 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.69 (3H, s).
[0313] Priprema jedinjenja D10. Jedinjenje D10a (73 mg, 0.195 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (suvo) (2 ml) pod argonom i dodati su trifluorometiltrimetilsilan (0.086 ml, 0.585 mmol) i cezijum fluorid (2.96 mg, 0.019 mmol). Mešanje na sobnoj temperaturi. Rastvor je polako postajao blago žut. TLC posle 3h: puna konverzija. Rx je razblažen sa DCM i ekstrahovan vodom. Nema razdvajanja faza. Dodan je fiziološki rastvor (jednake zapremine). Dobro odvajanje. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa DCM; DCM se kombinuje i osuši (Na2SO4) i isparava. 103 mg sirovog proizvoda (102%). Flash kolona na 12g prethodno upakovanoj koloni se izvodi tokom 30 min. gradijenta od 0 => 2.5% DIPE u heptanu. Nečisti TMS-intermedijer je tako dobijen kao nečista smeša 3α- i 3β-OH proizvoda i korišćeni su kao takvi: Intermedijer je rastvoren u 1,4-dioksanu (4 ml) i dodat je 1N HCl (1 mL, 1.000 mmol). Mešanje na sobnoj temperaturi. TLC posle 1h: početni materijal je potrošen. Dodata je voda i proizvod je ekstrahovan sa DCM 3x i osušen preko Na2SO4 i uparen. Sirovi proizvod je prečišćen na C18 koloni u gradijentu MeCN/voda 95/5 => 0/100 12 min, zatim 12 min izokratska 100% voda. Tako je dobijeno jedinjenje D10 (14 mg, 0.030 mmol; 22.9%).<1>HNMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm): 1.19 (6H, s), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.67 (3H, s).
*Primer 27. Priprema jedinjenja D1
[0314]
[0315] U epruveti osušenoj plamenom, bezbojni bistri rastvor jedinjenja D13a (97 mg, 0.250 mmol) i trifluorometiltrimetilsilana (0.119 ml, 0.749 mmol) u THF (suv, 1 mL) je ohlađen na 0°C pod argonom. Doda se cezijum fluorid (20 mg, 0.132 mmol). Reakciona smeša je ostala bezbojna i mešana je na 0°C 5 min. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Reakciona smeša je postala smeđe-žuta, TLC (heptan/EtOAc, 1:1) potpuna konverzija. Reakciona smeša je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Dodati su H2O (1 mL) i EtOAc (5 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x5mL). Kombinovana org. slojevi su osušeni sa Na2SO4 i rastvarači su uklonjeni in vacuo. Fleš hromatografija (heptan, 5%-20% EtOAc) daje nečisti 3-OTMS intermedijer. Ovo je korišćeno kao takvo: Vodeni rastvor HCl (1N, 1 mL) je dodat u rastvor 3-OTMS intermedijera u THF (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, TLC (H/E; 1:1) potpuna konverzija. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu. Dobijena je žuta čvrsta supstanca. Prečišćavanje fleš hromatografijom (heptan; 15%-35% EtOAc) je dalo jedinjenje D1 (36 mg, 0.078 mmol; 31.4%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 1.20 (6H, s), 0.96 (3H, s), 0.89 (3H, d, J=10.6 Hz), 0.65 (3H, s).
Primer 28. Priprema jedinjenja D2a-D2
[0316]
[0317] Priprema jedinjenja D2a. U atmosferi argona, jedinjenje BB-1a (1 g, 2.57 mmol) je rastvoreno u metanolu (25 ml) i dodat je paladijum, 10% na aktivnom uglju (0.137 g, 0.129 mmol). Atmosfera argona je zamenjena vodonikom (balon) i reakciona smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana preko hiflo i filterski ostatak je ispran metanolom (50 ml) i dihlorometanom (2 x 50 ml). Filtrat i ispiranje su kombinovani i isparavani pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod D2a (1.01 g, 2.57 mmol, prinos=100%) kao beli prah.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.66 (3H, s), 3.59 (1H, oct, J=5.1 Hz), 2.35 (1H, ddd, J=15.4, 10.3, 5.1 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=15.8, 9.5, 6.3 Hz), 1.94 (1H, dt, J=12.4, 3.3 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.65 (3H, s), 0.62 (1H, ddd, J=14.8, 8.1, 4.1 Hz).
[0318] Priprema jedinjenja D2b. Suspenzija piridinijum hlorohromata (PCC) (0.969 g, 4.49 mmol) u dihlorometanu (10 ml) (osušena preko molekularnih sita) je ohlađena do 0°C u atmosferi azota. Postepeno je dodat rastvor D2a (0.585 g, 1.498 mmol) u dihlorometanu (5 ml) (osušen preko molekularnih sita). Posle mešanja tokom 1 h, primećena je promena boje od narandžaste do tamno braon. Ledeno kupatilo je uklonjeno i mešanje je nastavljeno 3.5 h. TLC [heptan(2):etil acetat(1)] je pokazala potpunu čistu konverziju u proizvod sa većim eluiranjem nakon bojenja vanilinom. Reakciona smeša je razblažena sa 2:1 smešom heptan/etil acetat (15 ml), eluirana preko kratkog sloja silicijum dioksida (30 g) i jastučić je dva puta ispran sa heptan/etil acetat/dihlorometanom 2:1:1 (60 ml). Elut je ispran sa 0.5N vodenim rastvorom kalijum hidrogen sulfata (90 ml). Ispiranje je ponovo ekstrahovano dihlorometanom (90 ml) i ovaj ekstrakt je kombinovan sa prethodnim organskim slojem, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je uklonjen dva puta sa dihlorometanom da bi se dobio D2b (0.555 g, 1.428 mmol, prinos=95%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.66 (3H, s), 2.04-1.94 (2H, m), 1.91-1.74 (2H, m), 1.73-1.66 (1H, m), 1.01 (3H, s), 0.92 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.64 (3H, s).
[0319] Priprema jedinjenja D2c. U atmosferi argona, dibromometan (1.268 ml, 18.01 mmol) je dodat mešanoj suspenziji cinka (3.99 ml, 57.9 mmol) u tetrahidrofuranu (suv) (30 ml) (malo egzotermno). Smeša je ohlađena na -40°C u kupatilu sa suvim ledom / acetonitrilom i mešana 10 minuta. Titanijum(IV) hlorid (1.533 ml, 13.90 mmol) se postepeno dodaje takvom brzinom da temperatura ne prelazi -30°C (veoma egzotermno). Kupatilo sa suvim ledom/acetonitrilom je uklonjeno i smeša je mešana u ledenom kupatilu tokom 4h na unutrašnjoj temperaturi između 0-5°C. Deo crne suspenzije (~3 ml) je dodat na sobnoj temperaturi u rastvor D2b (0.1 g, 0.257 mmol) u tetrahidrofuranu (suv) (10 ml). Smeša je mešana 10 minuta. TLC [heptan (2) : etil acetat (1)] je pokazala uglavnom početni materijal prisutan u reakcionoj smeši nakon bojenja molibdenom. Dodat je drugi deo suspenzije (~3 ml) i mešanje je nastavljeno 5 minuta. TLC
11
[heptan(2):etil acetat(1)] je pokazala još uvek uglavnom početni materijal prisutan u reakcionoj smeši nakon bojenja molibdenom. Ostatak suspenzije je dodat i nakon mešanja tokom 5 minuta, TLC [heptan(2):etil acetat(1)] je pokazala potpunu konverziju početnog materijala u uglavnom jedan veoma apolarni proizvod nakon bojenja molibdenom. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata (100 ml) (pazite da se peni) i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom (100 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (150 ml), osušeni preko natrijum sulfata i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je hromatografisan na silika gelu (12 g fleš kolona) korišćenjem eluenta sa gradijentom od 0-5% diizopropil etra u heptanu da bi se dobio D2c (0.058 g, 0.150 mmol, prinos=58%) kao beli čvrsti proizvod.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.55 (2H, brd), 3.66 (3H, s), 2.35 (1H, ddd, J=15.4, 10.3, 5.1 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=15.8, 9.7, 6.4 Hz), 2.19-2.09 (2H, m), 2.06-1.71 (6H, m), 1.69-1.61 (1H, m), 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.85 (3H, s), 0.69-0.60 (1H, m), 0.65 (3H, s).
[0320] Priprema jedinjenja D2d. U rastvor D2c (0.058 g, 0.150 mmol) u suvom dihlorometanu (2 ml) (osušen na mol rešetku) dodat je kalijum karbonat (anhidrovani) (0.027 g, 0.195 mmol) u atmosferi azota. Dobijena smeša je ohlađena u kupatilu led/voda i dodata je čvrsta 3-hlorperoksibenzojeva kiselina (70-75%) (mCPBA) (0.039 g, 0.158 mmol) u jednom delu. Reakciona smeša je mešana preko noći. TLC [heptan(9):etil acetat(1)] je pokazala delimičnu čistu konverziju posle bojenja vanilinom. Ekstra kalijum karbonat (bezvodni) (0.027 g, 0.195 mmol) i 3-hlorperoksibenzojeva kiselina (70-75%) (m-CPBA) (0.039 g, 0.158 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno tokom 2 h. TLC [heptan(9):etil acetat(1)] je pokazala potpunu konverziju nakon bojenja vanilinom. Reakciona smeša je filtrirana i istaložena benzoatna so je isprana dihlorometanom (2x 5ml). Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio D2d (0.060 g, 0.149 mmol, prinos=99%) kao beli čvrsti ostatak. Prema NMR dobijena je 2:1 smeša α-O- i β-O-dijastereoizomera.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.66 (3H, s), 2.62 (0.33H[αdiastereoizomer], d, J=4.8 Hz), 2.61 (0.33H[α-diastereoizomer], d, J=4.9 Hz), 2.57 (0.33H[βdiastereoizomer], bs), 2.35 (1H, ddd, J=15.4, 10.3, 5.1 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=15.7, 9.4, 6.3 Hz), 2.10-1.99 (1H, m), 1.99-1.92 (1H, m), 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.86 (1H[β-diastereoizomer], s,), 0.84 (2H[α-diastereoisomer], s), 0.66 (3H, s).
[0321] Priprema jedinjenja D2e (α-OH i β-OH). Smeša D2d (0.055 g, 0.137 mmol) u metanolu (ekstra suv) (5.5 ml) je zagrevana dok se ne dobije bistar bezbojni rastvor. Rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature u atmosferi azota i dodat je natrijum metoksid, 5.4M (30 tež.%) rastvor u metanolu (0.239 mmol, 0.080 ml). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa i mešana preko noći. TLC [heptan(4):etil acetat(1)] je pokazala potpunu konverziju nakon bojenja vanilinom, proizvod nije vidljiv. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (50 ml) i tri puta ekstrahovana sa dihlorometanom (50 ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata i upareni. Prema TLC, formiran je veoma polarni proizvod. Metil estarski deo je hidrolizovan u karboksilnu kiselinu zbog prisustva vode u reakcionoj smeši. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 ml). Dodati su oksalil hlorid (0.078 g, 0.612 mmol, 0.053 ml) i N,N-dimetilformamid (kat.) i reakciona smeša je mešana 2 h. Uzorak je sipan u metanol, uparen do sušenja i analiziran na TLC [dihlorometan(98):metanol(2)] koja je pokazala potpunu konverziju u metil estar nakon bojenja molibdenom. Reakciona smeša je razblažena metanolom (150 ml) (osušena na mol. situ) i uparena pod sniženim pritiskom na 40°C. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (12 g) [heptan (100=>80) : etil acetat (0=>20)]. Dobijene su dve frakcije proizvoda, koje su odvojeno sakupljene i isparavane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo D2e (α-OH) (0.035 g, 0.081 mmol, prinos=33%) i D2e (β-OH) (0.032 g, 0.074 mmol, prinos =30%) kao bele čvrste supstance. D2e (α-OH) i D2e (β-OH) su korišćeni kao takvi u sledećem eksperimentu. D2e (α-OH):<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.66 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.18 (2H, s), 2.35 (1H, ddd, J=15.4, 10.3, 5.1 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=15.7, 9.4, 6.3 Hz), 2.02 (1H, bs), 1.94 (1H, dt, J=12.3, 3.0 Hz), 1.90-1.73 (2H, m), 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.74 (3H, s), 0.65 (3H, s).D2e (β-OH):<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.66 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.37 (2H, d, J=4.3 Hz), 2.54 (1H, bs), 2.35 (1H, ddd, J=15.4, 10.3, 5.1 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=15.8, 9.5, 6.3 Hz), 1.95 (1H, dt, J=12.5, 3.0 Hz), 1.90-1.73 (2H, m), 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.83 (3H, s), 0.65 (3H, s).
[0322] Priprema jedinjenja D2 (α-OH). U plamenom sušenoj posudi sa okruglim dnom (100 ml), D2e (α-OH) (0.035 g, 0.081 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (suv) (1 ml) i hlađen u ledenom kupatilu pod argonom 0.5 h. Preko šprica je dodat metilmagnezijum hlorid 3.0 M u THF (0.805 mmol, 0.268 ml). Primećeno je izvesno razvijanje gasa. Posle mešanja reakcione smeše tokom 2 h, TLC [heptan(1):etil acetat(1)] je pokazala potpunu konverziju početnog materijala u niži eluirani proizvod nakon bojenja molibdenom. Reakciona smeša je podeljena između zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (20 ml) i dihlorometana (20 ml) i ostavljena dva dana. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je još dva puta ekstrahovan dihlorometanom (20 ml). Ekstrakti su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (12 g) [heptan(100=>80):etil acetat(0=>20)]. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i isparavane pod sniženim pritiskom na 40°C. Ostatak je prebačen u bočicu kao rastvor u dihlorometanu/metanolu i isparavan na 37°C pod strujom azota. Beli čvrsti ostatak je osušen na 45°C u vakuumskoj peći preko noći da bi se dobio D2 (α-OH) (0.025 g, 0.055 mmol, prinos=68%) kao beli prah.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.38 (3H, s), 3.18 (2H, s), 1.98 (1H, bs), 1.95 (1H, dt, J=12.5, 3.2
11
Hz), 1.88-1.79 (1H, m), 1.68-1.61 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.19 (3H, s), 0.91, (3H, d, J=6.5 Hz), 0.74 (3H, s), 0.65 (3H, s).
[0323] Priprema jedinjenja D2 (β-OH). U plamenom sušenoj posudi sa okruglim dnom (100 ml), D2e (β-OH) (0.035 g, 0.081 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (suv) (1 ml) i hlađen u ledenom kupatilu pod argonom 0.5 h. Preko šprica je dodat metilmagnezijum hlorid 3.0 M u THF (0.805 mmol, 0.268 ml). Primećeno je izvesno razvijanje gasa. Posle mešanja reakcione smeše tokom 2 h, TLC [heptan(1):etil acetat(1)] je pokazala potpunu konverziju početnog materijala u niži eluirani proizvod nakon bojenja molibdenom. Reakciona smeša je podeljena između zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (20 ml) i dihlorometana (20 ml) i ostavljena dva dana. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je još dva puta ekstrahovan dihlorometanom (20 ml). Ekstrakti su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (12 g) [heptan (100=>80): etil acetat (0=>20)]. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i uparene pod sniženim pritiskom na 40°C. Ostatak je prebačen u bočicu kao rastvor u dihlorometanu/metanolu i uparen na 37°C pod strujom azota. Beli čvrsti ostatak je osušen na 45°C u vakuumskoj peći preko noći da bi se dobio D2 (β-OH) (0.018 g, 0.039 mmol, prinos=53%) kao beli prah.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.40 (3H, s), 3.39 (1H, d, J=9.2 Hz), 3.36 (1H, d, J=9.2 Hz), 2.51 (1H, bs), 1.96 (1H, dt, J=12.4, 3.1 Hz), 1.89-1.77 (1H, m), 1.20 (6H, s), 0.91, (3H, d, J=6.5 Hz), 0.83 (3H, s), 0.65 (3H, s).
Primer 29. Priprema 3-alfa-D3 i 3-beta-D6
[0324]
[0325] Priprema jedinjenja D6a. U rastvor 18-kraun-6 (0.315 g, 1.192 mmol) i KHF2(0.233 g, 2.98 mmol) u suvom DMF (7,5 mL) u atmosferi argona je dodat D5c (0.3 g, 0.745 mmol) Reakciona smeša je zagrevana do 150°C preko noći. Dodato je još KHF2(0.233 g, 2.98 mmol)
11
i zagrevanje je nastavljeno tokom 8 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u H2O (150 mL) i mešana sa EtOAc (100 mL) 30 min. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc (200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2x) i osušeni preko Na2SO4, filtrirani i isparavni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/etilacetat, 1:0 -> 85:15) da bi se dobio proizvod D6a (71 mg, 0.17 mmol, prinos=23%). Prema NMR D6a je dobijen kao 3:1 cis/trans smeša.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.18 (1.5H [cis-izomer (β-OH)], d, J= 47.8 Hz), 4.15 (0.5H [trans-izomer (α-OH)], d, J= 48 Hz), 3.66 (3H, s), 2.35 (1H, ddd, J=15.4 ,10.3, 5.2 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=15.8, 9.5, 6.3 Hz), 0.98 (3H, s), 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.65 (3H, s).
[0326] Priprema jedinjenja D6 (β-OH) i D3 (α-OH). Jedinjenje D6a (0.071 g, 0.168 mmol) je isparavano sa toluenom (50 mL) i rastvoreno u suvom THF (2 mL) u atmosferi argona i ohlađeno na 0°C. 3.0 M MeMgCl u THF (0.560 mL, 1.680 mmol) je dodat pomoću šprica. Reakciona smeša je mešana 2 h na 0°C. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana tri puta sa CH2Cl2(100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom i osušeni na Na2SO4i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/etilacetat, 1:0 -> 85:15) da bi se dobio D6 (β-OH) (23 mg, 0.05 mmol, prinos = 32%) i D3 (α -OH) (8 mg, 0.007 mmol, prinos = 4%). D6 (β-OH):<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.19 (2H, d, J= 47.8 Hz), 2.00-1.94 (1H, m), 1.76-1.69 (1H, m), 1.20 (6H, s), 0.98 (3H, s), 0.91 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.65 (3H, s). D3 (α-OH):<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.15 (2H, d, J= 47.8 Hz), 1.96 (1H, dt, J=12.4, 3.2 Hz), 1.89-1.78 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.19 (3H, s), 0.92 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.76 (3H, s), 0.65 (3H, s).
Primer 30. Priprema jedinjenja D4
[0327]
11
[0328] Priprema jedinjenja D4a. BB-3 (0.448 g, 1.153 mmol) je suspendovan u EtOH (aps.) (12 mL) i MeOH (6 mL) u atmosferi argona i paladijuma, dodat je 10% na aktivnom uglju (0.012 g, 0.012 mmol). Atmosfera argona je zamenjena vodonikom (atmosferskim) i reakciona smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Mešanje je nastavljeno 3 dana. Reakciona smeša je filtrirana preko Hiflo i uparena do suva. Ostatak je suspendovan u sirćetnoj kiselini (5 mL), EtOAc (5 mL) i 1,4-dioksanu (5 mL) i zagrevan dok se ne dobije bistar rastvor. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je paladijum, 10% na aktivnom uglju (0.012 g, 0.012 mmol) u atmosferi argona. Atmosfera argona je zamenjena vodonikom (atmosferskim) i reakciona smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana preko hiflo i isprana sa MeOH (2x50 mL) i CH2Cl2(50 mL). Rastvarači su isparavani, a ostatak usitnjen sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, filtriran i sušen u vakuumskoj peći na 40°C preko noći da bi se dobio D4a (385 mg, 0.99 mmol, prinos = 85%) u vidu bele čvrste supstance.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.59 (1H, sep, J=5.3 Hz), 1.96 (1H, dt, J=9.3, 3.1 Hz), 1.98-1.75 (2H, m), 1.71 (1H, dt, J=13.2, 3.4 Hz), 1.65 (1H, dq, J=13.0, 3.4 Hz), 1.19 (6H, s), 0.91, (3H, d, J=6.5 Hz), 0.80 (3H, s), 0.65 (3H, s).
[0329] Priprema jedinjenja D4b. U ledom hlađen rastvor piridinijum hlorohromata (PCC) (0.248 g, 1.152 mmol) u suvom CH2Cl2(4 mL) u atmosferi azota dodata je suspenzija D4a (0.3 g, 0.768 mmol) u suvom CH2Cl2(4 mL). Čvrsti materijal je dodat u kapima ponovo rastvoren kao rastvor u suvom CHCl3(4 mL). Reakciona smeša je mešana 30 min na 0°C, a zatim 2 h na sobnoj temperaturi. Ponovo je dodat piridinijum hlorohromat (PCC) (0.248 g, 1.152 mmol) u jednom delu na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je eluirana preko kratkog sloja peska, silicijum dioksida (5 g) i hiflo, a jastučić je ispran sa
11
CH2Cl2(100 mL). Eluat je dva puta ispran sa 0.5N vodenim rastvorom KHSO4(100 ml). Kombinovana ispiranja su jednom ekstrahovana sa CH2Cl2(100 mL), a kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i isparavani pod sniženim pritiskom da bi se dobio D4b (306 mg, 0.79 mmol, prinos = 103%) narandžasto/braon čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.38 (1H, td, J=14.5, 6.4 Hz), 2.32-2.21 (2H, m), 2.15-1.93 (3H, m), 1.90-1.79 (1H, m), 1.75-1.65 (1H, m), 1.20 (6H, s), 1.01 (3H, s), 0.92 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.78-0.64 (1H, m), 0.68 (3H, s).
[0330] Priprema jedinjenja D4c. U plamenom osušenoj reakcionoj epruveti, rastvor D4b (0.1 g, 0.257 mmol) i (trifluorometil)trimetilsilana (0.053 mL, 0.34 mmol) u suvom THF (2.5 mL) je ohlađen na 0°C pod argonom. Dodat je CsF (vrh lopatice) i reakciona smeša je mešana na 0°C 5 minuta. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Dodatni (trifluorometil)trimetilsilan (0.053 ml, 0.34 mmol) i CsF (vrh lopatice) su dodati u reakcionu smešu i mešanje u atmosferi argona je nastavljeno tokom 3 h. Dodati su H2O (50 mL) i EtOAc (50 mL). Slojevi su razdvojeni nakon mešanja tokom 30 minuta. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc (50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa Na2SO4i rastvarači su uklonjeni in vacuo. D4c (163 mg, 0.31 mmol, prinos = 119%) je dobijen kao svetlo žuto ulje.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.04-1.92 (1H, m), 1.90-1.68 (2H, m), 1.09 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.80 (3H, s), 0.73 (3H, s), 0.55 (3H, s), 0.03 (12H, m).
[0331] Priprema jedinjenja D4. U rastvor D4c (0.137 g, 0.258 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) dodat je 1 M vodeni rastvor HCl (2 mL, 2.0 mmol). Žuti rastvor je mešan 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (50 mL) i ekstrahovan sa CH2Cl2(3x50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, fiziološkim rastvorom, osušen na Na2SO4i rastvarači su isparavani. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/EtOAc, 1:0 -> 4:1) i kristalizovan iz CH2Cl2da bi se dobio D4 (44 mg, 0.10 mmol, prinos = 37%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.09-2.02 (1H, m), 1.98 (1H, s), 1.96 (1H, dt, J=12.8, 3.4 Hz), 1.88-1.77 (2H, m), 1.72-1.61 (3H, m), 1.20 (3H, s), 1.19 (3H, s), 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.85(3H, s), 0.65 (3H, s).
Primer 31. Priprema jedinjenja D5
[0332]
11
[0333] Priprema jedinjenja D5a. U rastvor BB-1 (2 g, 5.15 mmol) i Al(iPrO)3(3.68 g, 18.01 mmol) u suvom toluenu (80 mL) dodat je 1-metil-4-piperidon (29.1 g, 257 mmol, 29.7 mL). Rastvor je mešan na refluksu 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa 0.5 M HCl (80 mL), fiziološkim rastvorom (80 mL) i Et2O (120 mL). Organski sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa Na2SO4, filtrirani i rastvarači su uklonjeni in vacuo. Ostatak je razblažen sa 1 M HCl u vodi (250 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2x250 mL). Organski rastvarači su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni sa Na2SO4i isparavani do sušenja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/etilacetat, 1:0 -> 9:1) i koevaporisan sa CH2Cl2da se dobije D5a (1.27 g, 3.27 mmol, prinos = 64%).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.72 (1H, s), 3.67 (3H, s), 2.48-2.17 (6H, m), 2.02 (1H, dt, J=9.6, 3.8 Hz), 1.94-1.75 (3H, m), 1.69 (1H, td, J=14.0, 4.7 Hz), 1.18 (3H, s), 0.92 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.71 (3H, s).
[0334] Priprema jedinjenja D5b. Suspenzija D5a (1.26 g, 3.26 mmol) u apsolutnom EtOH (150 mL) je zagrevana dok se početni materijal ne rastvori. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i napravljen u atmosferi argona. Paladijum na kalcijum karbonatu, 10% (tež./tež.) (kat.) je dodat, i vodonik (atmosferski) je ispran kroz reakcionu smešu 15 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika preko noći. Reakciona smeša je isprana argonom, čvrste materije su filtrirane preko celita/silika gela, a filter je ispran sa EtOH (75 ml). Rastvarači su uklonjeni in vacuo i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/etilacetat, 1:0 -> 9:1) da bi se dobio proizvod D5b (1.12 g, 2.16 mmol, prinos=75%). Prema NMR, D5b je dobijen kao 3:1 cis/trans smeša.<1>HNMR (400
12
MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.67 (3H, s), 2.70 (1H, t, J=14.2 Hz), 1.02 (2H[cis-izomer], s), 1.00 (1H[trans-izomer], s), 0.92 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.68 (3H, s).
[0335] Priprema jedinjenja D5c. U rastvor trimetilsulfoksonijum jodida (0.747 g, 3.39 mmol) u suvom DMSO (10 mL) u atmosferi azota dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju) (0.075 g, 3.13 mmol) u 1 porciji. Reakciona smeša je mešana 30 min i dodat je rastvor D5b (1.014 g, 2.61 mmol) u suvom THF (10 mL). Reakciona smeša je mešana 1 h, a zatim je dodat ekstra trimetilsulfoksonijum jodid (0.747 g, 3.39 mmol) i NaH (60% disperzija u mineralnom ulju) (0.075 g, 3.13 mmol). Smeša je mešana 2 h. Reakciona smeša je podeljena između zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (150 mL) i CH2Cl2(150 mL). Vodeni sloj ekstrahovan sa CH2Cl2(100 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni na Na2SO4i isparavani do suva. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/etilacetat, 1:0 -> 88:12) da bi se dobio proizvod D5c (1 g, 2.48 mmol, prinos=75%). Prema NMR D5c je dobijen kao cis/trans smeša.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.67 (3H, s), 2.64-2.60 (2H, m), 2.42-2.30 (2H, m), 2.27-2.16 (1H, m), 0.99 (3H, s), 0.92 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.66 (3H, s).
[0336] Priprema jedinjenja D5d. U suspenziju D5c (0.1 g, 0.248 mmol) u MeOH (2.5 mL) u atmosferi azota dodat je KOtBu (0.056 g, 0.497 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 3 sata i ohlađena na sobnu temperaturu preko noći. Smeša je razblažena sa CH2Cl2(5 mL) i sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (25 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(3x 25 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtriran i isparavan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/etilacetat, 1:0 -> 9:1) i koevaporisan sa CH2Cl2(5 mL) da bi se dobio proizvod D5d (0.08 g, 0.18 mmol, prinos=74%). Prema NMR, D5d je dobijen kao ~2:1 cis/trans smeša.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.66 (3H, s), 3.39 (2H [cis-izomer (β-OH)], s), 3.38 (1H [trans-izomer (α-OH)], s), 3.24-3.12 (2H [cis-izomer (β-OH) / trans-izomer (α-OH)], m), 2.35 (1H, ddd, J=15.4, 10.3, 5.1 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=15.8, 9.5, 6.3 Hz), 2.04 (1H, bs), 1.98-1.92 (1H, m), 1.92-1.75 (3H, m), 0.96 (3H, s), 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.64 (3H, s).
[0337] Priprema jedinjenja D5. U plamenom sušenoj tikvici sa okruglim dnom (100 mL) D5d (0.080 g, 0.184 mmol) je rastvoren u suvom THF (3 mL) u atmosferi azota i ohlađen na 0°C.
3.0M MeMgCl u THF (0.614 mL, 1.841 mmol) je dodat pomoću šprica. Reakciona smeša je mešana 1.5 h na 0°C. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (20 mL) i ekstrahovan tri puta sa CH2Cl2(3x20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom i osušeni na Na2SO4i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/etilacetat, 1:0 -> 85:15) da bi se dobio D5 (36 mg, 0.08 mmol, prinos = 45%).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.39 (3H, s), 3.22 (1H, d, J=9.0 Hz), 3.20 (1H, d, 9.0 Hz), 1.206H, s), 0.97 (3H, s), 0.91 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.65 (3H, s).
Primer 32. Priprema jedinjenja C3-alfa-D13 i C3-beta-D13
[0338]
[0339] U rastvoru D13a (0.080 g, 0.206 mmol) u THF (suv, 1 mL) pod argonom na 0°C metillitijum, 1.6M u dietil etru (0.26 mL, 0.412 mmol) je dodat ukapavanjem. Nakon dodavanja nastao je beli talog. THF (suv, 5 mL) je dodat. Mešanje na 0°C je nastavljeno tokom 10 min. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešanje je nastavljeno tokom 1 h, TLC (H/E, 1:1) je pokazala početni materijal i još dve polarne tačke. Metil litijum, 1.6M u dietil etru (0.39 mL, 0.618 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi pod argonom. Mešanje je nastavljeno preko noći. Reakciona smeša se pretvorila u žuti rastvor. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. THF (suv, 1 mL) je dodat pod argonom na sobnoj temperaturi. Ukapavanjem je dodat metillitijum, 1.6M u dietil etru (0.26 mL, 0.412 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Vodeni zasićeni rastvor amonijum hlorida (10 mL), dodati su H2O (5 mL) i dietil etar (20 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dietil etrom (2x25mL). Kombinovana org. slojevi su osušeni natrijum sulfatom i rastvarači su uklonjeni in vacuo. Fleš hromatografija (H, 5%-25% EtOAc) je dala 13 mg 3beta-hidroksi dijastereoizomera i 12 mg 3 alfa-hidroksi dijastereoizomera. Jedinjenje D13 (3α-OH) (12 mg, 0.030 mmol; 14.4%) i jedinjenje D13 (3β-OH) (13 mg, 0.032 mmol; 15,6%). (3α-OH):<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.63 - 0.99 (m, 25H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H). (3β-OH):<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 2.00 - 1.78 (m, 4H), 1.67 - 0.99 (m, 25H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, br, 6H), 0.96 (s, 3H), 0.94 - 0.86 (m, 4H), 0.65 (s, 3H).
Primer 33. Priprema jedinjenja C3-alfa i C3-beta D14
[0340]
[0341] U plamenom osušenoj reakcionoj epruveti (20 mL) D4b (0.1 g, 0.257 mmol) je rastvoren u suvom THF (3 mL) u atmosferi argona i ohlađen na -10°C.3.0 M MeMgCl u THF (0.86 mL, 2.57 mmol) je dodat u kapima koristeći špric MeMgCl 3,0 M u THF (0.68 mL, 2.04 mmol). Reakciona smeša je dolazila do sobne temperature tokom 1.5 h i mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u mešani rastvor zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (100 mL) i ekstrahovan tri puta sa CH2Cl2(3x75 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom i osušeni na Na2SO4i sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, heptan/etilacetat, 1:0 -> 4:1) da bi se dobio D14 (α-OH) (28 mg, 0.07 mmol, prinos = 27%) i D14 (β -OH) (21 mg, 0.05 mmol, prinos = 20%) oba kao bela čvrsta supstanca. D14 (α-OH):<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.95 (1H, dt, J=12.3, 3.1 Hz), 1.89-1.77 (1H, m), 1.65 (1H, dq, J=12.7, 3.3 Hz), 1.20 (9H, s), 0.92 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.75 (3H, s), 0.78-0.69 (1H, m), 0.65 (3H, s). D14 (β-OH):<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.96 (1H, dt, J=12.5, 3.3 Hz), 1.89-1.77 (1H, m), 1.25 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.19 (3H, s), 0.92 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.81(3H, s), 0.65 (3H, s), 0.70-0.61 (1H, m).
Primer 34. Sinteza 6-difluoro analoga
[0342]
12
(a) H2SO4, MeOH, refluksovanje preko noći, 97%; (b) Džonsov reagens, aceton, 0°C 30 min, 60%; (c) HCl, MeOH, sobna temperatura preko noći, 44%; (d) Ac2O, piridin, 70°C, preko noći, 92%; (e) DAST (čist), 40°C, 4 dana, 42%; (f) HCl, MeOH, THF, sobna temperatura preko noći; (g) Dess-Martin perjodinan, CH2Cl2, sobna temperatura preko noći; (h) MeMgBr, THF, 0°C.
Primer 35. Sinteza 5,6-alkenil-6-monofluoro analoga
(Ah2SO4, MeOH, refluksovanje preko noći, 97%; (b) Džonsov reagens, aceton, 0°C 30 min, 60%; (c) HCl, MeOH, sobna temperatura preko noći, 44%; (d) Ac2O, piridin, 70°C, preko noći, 92%; (e) DAST (čist), kat. pušljiva H2SO4; (f) HCl, MeOH, THF, sobna temperatura preko noći; (g) Dess-Martin perjodinan, CH2Cl2, sobna temperatura preko noći; (h) MeMgBr, THF, 0°C.
Primer 36. Sinteza 6-beta-metil analoga
[0344]
(a) Etan-1,2-diol, kat. TsOH, toluen, refluks preko noći; (b) Ac2O, piridin, sobna tenperatura preko noći; (c) BiH3, THF, NaOH/H2O2, 0°C, zatim sobna temperatura; (d) Dess-Martin perjodinane, CH2Cl2, sobna temperatura preko noći; (e) metiltrifenilfosfonijum bromid, kalijum
12
terc-butoksid, THF, sobna temperatura; (f) TCDI, DMAP, CH2C12, 40 °C; (g) Ph3SnH, AIBN, toluen, 110 °C; (h) kalijum karbonat, MeOH, sobna temperatura preko noći; (i) MeMgBr, THF, 0 °C.
(a) 3M HCl, aceton; (b)(etil)-trifenilfosfonijum bromid, t-BuOK, THF, 65°C; (e) metilakrilat, EtAlCl2, DCM, sobna temperatura; (f) 10% Pd/C, H2, EtOAc; (g) MeMgBr, THF, 0 °C.
Postupci analize
[0345] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se proceniti korišćenjem različitih in vitro i in vivo testova opisanih u literaturi; primeri koji su opisani u nastavku.
[0346] Sledeći primeri su ponuđeni da ilustruju biološku aktivnost jedinjenja, farmaceutskih kompozicija i postupaka koji su ovde dati i ne treba ih tumačiti ni na koji način kao ograničavajući njihov obim.
Test aktivnosti modulacije NMDA
[0347] Jedinjenja pronalaska su ili mogu biti testirana na njihovu aktivnost modulacije NMDA korišćenjem testa opisanog u Paul et al., u J. Pharm. i Exp. Ther.1994, 271, 677-682. Protokol testa je reprodukovan u nastavku.
(1) Ćelijska kultura
12
[0348] Hipokampalni neuroni iz embriona pacova Sprague-Dawley starih 19 dana održavaju se u primarnoj kulturi, kao što je prethodno opisano (Segal, J. NeurophysioL 501249-1264, 1983). Ukratko, hipokampalno tkivo je secirano i mehanički poremećeno, a ćelijska suspenzija je postavljena na poli-L-lizin (Sigma, St. Louis, MO) obložene staklenim dnom, 35 mm posude za kulturu koje su sadržavale modifikovani Eagleov medijum sa Earleovim solima. dopunjen sa 10% fetalnog goveđeg seruma, 10% konjskog seruma i 2 mM glutamina (Sigma). N3dodatak serumu (modifikovan od Guthrie et al., Brain Res.420 313-323, 1987) sastojao se od: goveđeg serumskog albumina, 0.001%; transferina, 20 mg/litri; insulina, 10 mg / litri; selena, 60 nM; kortikosterona, 40 µg/litri; trijodotironina, 20 µg/litri; progesterona, 40 nM; i putrescina, 200 µM, koji se dodaje medijumima. Ćelije se inkubiraju u vlažnoj atmosferi koja je sadržala 10% CO2i 90% vazduha. Podloga za kulturu kojoj je nedostajao fetalni goveđi serum se dodaje svakih 7 dana nakon postavljanja. Ćelije se koriste nakon 7 do 14 dana u kulturi.
(2) Merenje intracelularnog Ca<++>
[0349] Kulture su tri puta isprane puferom koji je sadržao (u milimolarnim količinama) sledeće: NaCl, 145; KCl, 2.5; HEPES, 10; CaCl2, 1; i glukoza, 10 (podešen na pH 7.4 sa NaOH i na osmolalnost od 315-325 mOsm sa saharozom). Kulture su zatim inkubirane sa fura-2 acetoksimetil estrom 2 do 5 µM tokom 30 do 45 minuta u mraku na 37°C. Posle perioda inkubacije, kulture su ponovo tri puta isprane puferom i ostavljene da stoje ≥ 15 mm da bi se omogućila potpuna hidroliza estra. Neuron od interesa je perfuziran puferom brzinom od približno 250 µl/min (37 °C). Perfuzioni uređaj se sastojao od niza od 10 epruveta sa vodenim omotačem koji su se praznili u zajednički vrh koji se nalazio približno 500 µm od ćelije. Svi rastvori su sadržali 0.5 µM tetrodotoksin da bi se eliminisale napon-osetljive Na<+>struje i 2 do 5 µM glicina za zasićenje glicinskog mesta neosetljivog na strihnin na NMDA receptorima.
[0350] [Ca<++>] se meri mikrospektrofluorimetrijom sa Ca<++>osetljivim indikatorom fura-2 (Groden et al., Cell Calcium 12: 279-287, 1991). Neuroni su osvetljeni na Nikon invertovanom mikroskopu sa sistemom za osvetljavanje-fotometriju sa dve talasne dužine (SPEX-DM3000 AR-CM, SPEX Industries, Edison, NJ).
[0351] Ekscitacija fura-2 se desila na 340 i 380 nm sa emitovanom svetlošću praćenom na 510 nm. Neuroni se vizuelizuju fazno-kontrastnom mikroskopijom i lako se identifikuju po njihovoj karakterističnoj morfologiji. Svetlost koja dopire do fotomultiplikatora je ograničena na onu koju emituje ćelija od interesa putem rupice. Broj fotona se čuva u digitalnom obliku za naknadnu analizu. Kalibracija se vrši kako je opisano od Grynkiewicz et at. (J. Biol. Chem.
12
280, 34440-3450, 1985). Odnos fluorescencije pri zasićenju Ca<++>(Rmax) se utvrđuje in situ kupanjem ćelija u puferu koji je sadržao (u milimolarnim količinama) sledeće: KC1, 130; NaCl, 17; HEPES, 10; glukozu, 10; CaCl2, 2; i jonomicin, 0.015 (pH 7.2, 37°C. Neki puferi za kalibraciju sadržavali su 10 µM karbonil cijanid-m-hlorofenil-hidrazon da razdvoji mitohondrijalnu oksidativnu fosforilaciju. Za određivanje odnosa fluorescencije Ca<++>(Rmin), pufer je modifikovan tako da 3 mM EGTA i 80 µM EGTA acetoksimetil estar je zamenjen za CaCl2. Vidljivi Kdod 285 nM (Groden et at., 1991) se koristi za izračunavanja [Ca<++>]i.
Elektrofiziološki test
[0352] Jedinjenja pronalaska su ili mogu biti testirana u elektrofiziološkom testu kako je opisano u Petrović et al., u J. Neuroscience 160 (2009) 616-628. Protokol testa je reprodukovan u nastavku.
(1) Hipokampalne kulture
[0353] Primarne disocirane hipokampalne kulture pripremaju se od postnatalnih pacova starih 1 do 2 dana. Životinje su obezglavljene, a hipokampusi disekovani. Digestija tripsina, praćena mehaničkom disocijacijom, koristi se za pripremu ćelijske suspenzije. Pojedinačne ćelije su postavljene na gustinu od 500000 ćelija/cm<2>na staklenim pokrovima od 31 ili 12 mm presvučenim polilizinom. Neuronske kulture se održavaju u NeurobasalTM-A (Invitrogen, Carlsbad, Kalifornija, SAD) medijumu dopunjenom glutaminom (0.5 mM) i dodatkom B27 bez seruma (Invitrogen).
(2) Transfekcija i održavanje ćelija HEK293
[0354] HEK293 ćelije (American Type Culture Collection, ATTC br. CRL1573, Rockville, MD, USA) su kultivisane u Opti-MEM<®>I (Invitrogen) sa 5% fetalnog goveđeg seruma na 37 °C i transfektovane sa NR1-1a/NR2B/zelenim fluorescentnim proteinom (GFP) plazmidima kao što je prethodno opisano (Cais et al., Neuroscience 151: 428-438, 2008). Ukratko, jednake količine (0.3 µg) cDNK koje kodiraju za NR1, NR2 i GFP (pKBI 25, Takara, Otsu, Shiga, Japan) se pomešaju sa 0.9 µl Matra-A reagensa (IBA, Getingen, Nemačka) i dodaju konfluentnom HEK293 ćelije na ploči sa 24 bunarčića. Posle tripsinizacije, ćelije se resuspenduju u Opti-MEM<®>I koji sadrži 1% fetalnog goveđeg seruma sa dodatkom 20 mM
12
MgCl2, 1 mM D, L-2-amino-5-fosfonopentanske kiseline i 3 mM kinurenske kiseline i stavljen na staklene poklopce prekrivene polilizinom od 30 mm. Koriste se sledeći geni koji kodiraju NMDAR podjedinice: NR1-1a (GenBank pristupni broj U08261) (Hollmann et al., Neuron 10:943-954 1993) i NR2B (GenBank pristupni broj M91562) (Monyer et al., Science, 256: 1217-1221, 1992).
(3) Snimanje iz kultivisanih ćelija i primena leka
[0355] Eksperimenti se izvode 24-48 h nakon završetka transfekcije HEK293; koriste se neuroni koji se održavaju u kulturi 5-8 dana. Snimci naponske kleme u celoj ćeliji se prave sa patch-clamp pojačalom nakon kompenzacije kapacitivnosti i serijske otpornosti (<10 MΩ) od 80%-90%. Odgovori izazvani agonistima su niskopropusni filtrirani na 1 kHz sa osmopolnim Beselovim filterom (Frequency Devices, Haverhill, MA, USA), digitalno uzorkovani na 5 kHz i analizirani korišćenjem softvera pCLAMP verzije 9 (Axon Instruments). Patch pipete (3-4 MΩ) izvučene iz borosilikatnog stakla su napunjene Cs<+>na bazi intracelularnog rastvora (Cs-ICS) koji sadrži (u mM) 125 glukonske kiseline, 15 CsCl, 5 EGTA, 10 Hepes, 3 MgCl2, 0.5 CaCl2 i 2 ATP-Mg soli (pH-prilagođen na 7.2 sa CsOH). Ekstracelularni rastvor (ECS) je sadržao (u mM) 160 NaCl, 2.5 KCl, 10 Hepes, 10 glukoze, 0.2 EDTA i 0.7 CaCl2 (pH-podešen na 7.3 sa NaOH). U nekim eksperimentima, koncentracija CaCl2 je smanjena na 0.2 mM (bez EDTA) ili povećana na 2 mM kako je naznačeno. Glicin (10 µM), NMDAR koagonist, prisutan je u kontrolnim i test rastvorima. Tetrodotoksin (0.5 µM) i bikukulin metohlorid (10 µM) se koriste u eksperimentima na kultivisanim neuronima hipokampusa. Rastvori jedinjenja pronalaska su napravljeni od sveže pripremljene 20 mM sirovine u dimetil sulfoksidu (DMSO). Ista koncentracija DMSO se održava u svim ECS. Mikroprocesorski kontrolisan sistem brze perfuzije sa više cevi, sa vremenskom konstantom razmene rastvora oko ćelija od ~10 ms, koristi se za primenu testnih i kontrolnih rastvora (Vyklicky et al., J Physiol Lond 470:575-600 1990.).
[0356] Jedinjenja pronalaska su pripremljena prema sintetičkim postupcima opisanim ovde i njihova čistoća je testirana korišćenjem konvencionalnih postupaka poznatih stručnjaku.
Vezivanje NMDA in vitro
[0357] Jedinjenja se mogu pregledati da bi se odredio njihov potencijal kao modulatora NMDA vezivanja in vitro. Ovi testovi su ili mogu biti izvedeni u skladu sa gore navedenim postupcima.
12
In vivo farmakologija.
[0358] Mužjaci NSA miševa težine između 15-20 g su dobijeni od Harlan Sprague-Dawley (San Dijego, Kalifornija). Po dolasku su smešteni u standardne polikarbonatne kaveze (4 po kavezu) sa sterilizovanim materijalom za posteljinu u prostoriji konstantne temperature (23.0° ± 2.5 °C) sa ciklusom svetlosti/mraka od 12 h (07.00-19.00 svetlo). Hrana (Teklad LM 485) i voda su besplatno dostupni. Miševi su aklimatizovani najmanje 4 dana pre eksperimentisanja.
Test viseće žice
[0359] Test viseće žice koristio je aparat po meri koji se sastojao od metalne žice (2 mm prečnika) obešene horizontalno iznad podstavljene površine (25 cm). Miševi se drže za podnožje repa, njihove prednje šape su postavljene u kontakt sa žicom, a zatim puštene. Od životinja se traži da dovedu obe zadnje šape u kontakt sa žicom u roku od 5 sekundi da bi bile ocenjene kao prolaz. Rezultati se tretiraju kvantitativno.
Metabolizam i farmakokinetika lekova: HERG test
[0360] Za elektrofiziološke studije koriste se ćelije HEK 293 koje stabilno eksprimiraju HERG kalijumski kanal. Metodologija za stabilnu transfekciju ovog kanala u HEK ćelijama može se naći na drugom mestu (Zhou et al., Biophys. J.74:230-41, 1998). Pre dana eksperimentisanja, ćelije su sakupljene iz posuda za kulturu i postavljene na staklene pokrove u standardnom medijumu sa minimalnim esencijalnim medijumom (MEM) sa 10% fetalnog telećeg seruma (FCS). Postavljene ćelije se čuvaju u inkubatoru na 37 °C u atmosferi od 95% O2/5%CO2. Ćelije se proučavaju između 15-28 sati nakon sakupljanja.
[0361] HERG struje se proučavaju korišćenjem standardnih tehnika „patch clamp“ u režimu cele ćelije. Tokom eksperimenta ćelije su superfuzionisane sa standardnim spoljašnjim rastvorom sledećeg sastava (mM); NaCl, 130; KCl, 4; CaCl2, 2; MgClz, 1; Glukoza, 10; HEPES, 5; pH 7.4 sa NaOH. Snimanje cele ćelije se vrši korišćenjem „patch clamp“ pojačala i „patch“ pipeta koje imaju otpor od 1-3 MOhm kada su napunjene standardnim unutrašnjim rastvorom sledećeg sastava (mM); KCl, 130; MgATP, 5; MgCl2, 1.0; HEPES, 10; EGTA 5, pH 7.2 sa KOH. Samo one ćelije sa otporom pristupa ispod 15 MOhm i otporom zaptivke >1GOhm su prihvaćene za dalje eksperimentisanje. Kompenzacija serijskog otpora je primenjena do
1
maksimalno 80%. Ne vrši se oduzimanje curenja. Međutim, prihvatljivi otpor pristupa zavisi je od veličine snimljenih struja i nivoa serijske kompenzacije otpora koji se može bezbedno koristiti.
[0362] Nakon postizanja konfiguracije cele ćelije i dovoljno vremena za ćelijsku dijalizu sa rastvorom pipete (>5 min), na ćeliju se primenjuje standardni protokol napona da bi se izazvale membranske struje. Protokol napona je sledeći. Membrana je depolarizovana sa potencijala zadržavanja od -80 mV do 40 mV tokom 1000 ms. Ovo je praćeno opadajućom rampom napona (brzina 0.5 mV msek-1) nazad na potencijal zadržavanja. Protokol napona se primenjuje na ćeliju neprekidno tokom eksperimenta svake 4 sekunde (0.25 Hz). Meri se amplituda vršne struje izazvane oko -40mV tokom rampe. Kada se dobiju stabilni odgovori izazvane struje u eksternom rastvoru, vehikulum (0.5% DMSO u standardnom eksternom rastvoru) se primenjuje na 10-20 minuta pomoću peristalne pumpe. Pod uslovom da je došlo do minimalnih promena u amplitudi izazvane strujne reakcije u kontrolnom stanju nosača, test jedinjenje od 0.3, 1, 3 ili 10 mM se primenjuje tokom perioda od 10 minuta. Period od 10 minuta uključivao je vreme koje je dovodni rastvor prolazio kroz epruvetu od rezervoara rastvora do komore za snimanje preko pumpe. Vreme izlaganja ćelija rastvoru jedinjenja bilo je više od 5 minuta nakon što je koncentracija leka u komori dostigla koncentraciju za pokušaj. Sledi period pranja od 10-20 minuta da bi se procenila reverzibilnost. Na kraju, ćelije su izložene visokoj dozi dofetilida (5 mM), specifičnog blokatora IKr, da bi se procenila neosetljiva endogena struja.
[0363] Svi eksperimenti se izvode na sobnoj temperaturi (23 ± 1°C). Evocirane membranske struje su snimljene „on-line“ na računaru, filtrirane na 500-1 KHz (Bessel -3dB) i uzorkovane na 1-2 KHz pomoću pojačavača sa „patch clamp“-om i specifičnog softvera za analizu podataka. Amplituda vršne struje, koja se dogodila na oko -40 mV, meri se van mreže na računaru.
[0364] Aritmetička sredina deset vrednosti amplitude se izračunava u uslovima kontrole nosača i u prisustvu leka. Procentualno smanjenje IN u svakom eksperimentu dobijeno je normalizovanom vrednošću struje korišćenjem sledeće formule: IN = (1- ID/IC )x100, gde je ID srednja trenutna vrednost u prisustvu leka, a IC srednja trenutna vrednost pod uslovima kontrole. Odvojeni eksperimenti se izvode za svaku koncentraciju leka ili vremensko usklađenu kontrolu, a aritmetička sredina u svakom eksperimentu se definiše kao rezultat studije.
Metabolizam lekova i farmakokinetika: Poluživot u mikrozomima ljudske jetre (HLM)
[0365] Test jedinjenja (1 µM) su inkubirana sa 3.3 mM MgCl2i 0.78 mg/mL HLM (HL101) u
1 1
100 mM kalijum fosfatnog pufera (pH 7.4) na 37 °C na ploči sa 96 dubokih bunarčića. Reakciona smeša je podeljena u dve grupe, ne-P450 i P450 grupu. NADPH se dodaje samo u reakcionu smešu grupe P450. Alikvot uzoraka grupe P450 je sakupljen u vremenskoj tački 0, 10, 30 i 60 minuta, gde je vremenska tačka 0 min označavala vreme kada je NADPH dodat u reakcionu smešu grupe P450. Alikvot uzoraka ne-P450 grupe je sakupljen u vremenskoj tački -10 i 65 minuta. Sakupljeni alikvoti se ekstrahuju rastvorom acetonitrila koji sadrži interni standard. Precipitirani protein je centrifugiran (2000 rpm, 15 min). Koncentracija jedinjenja u supernatantu se meri pomoću LC/MS/MS sistema. Vrednost poluraspada se dobija crtanjem prirodnog logaritma odnosa površine pika jedinjenja/internog standarda u odnosu na vreme. Nagib linije najboljeg uklapanja kroz tačke daje stopu metabolizma (k) i konvertuje se u vrednost poluraspada korišćenjem sledeće jednačine: Poluživot = ln 2 / k.
Primer 37. Podaci o NMDA potencijaciji
[0366] Za ispitivanje efekata jedinjenja (0.1 mM i 1.0 mM) na NMDA receptor (GRIN1 / GRIN2A podjedinice) eksprimiranih u HEK ćelijama korišćena je tehnika „patch-clamp“-a cele ćelije. NMDA/glicin pik i stabilne struje su zabeležene iz stabilno transfektovanih ćelija koje eksprimiraju NMDA receptor i ispitivani su modulatorni efekti test jedinica na ove struje.
[0367] Ćelije su stabilno transfektovane (Lipofectamine<™>) sa ljudskim GRIN1 (varijanta NR1-3). Ove ćelije su prolazno transfektovane sa GRIN2A cDNK i CD8 (pLeu) antigenskom cDNK. Otprilike 24-72 sata nakon transfekcije dodat je 1 µl Dynabeads M-45 CD8 da bi se identifikovale uspešno transfektovane ćelije (Jurman et al., Biotechniques (1994) 17:876-881). Ćelije su pasovane do konfluence od 50-80%. Celoćelijske struje su merene sa HEKA EPC-10 pojačavačima korišćenjem PatchMaster softvera. Posude za ćelijske kulture za snimanje su stavljene na držač mikroskopa i kontinuirano perfuzirane (1 ml/min) rastvorom za kupanje. Svi rastvori primenjeni na ćelije uključujući rastvor pipete su održavani na sobnoj temperaturi (19°C - 30°C). Nakon formiranja Gigaohm zaptivke između elektroda za spajanje i transfektovanih pojedinačnih HEK 293 ćelija (opseg otpornosti pipete: 2.5 MV – 6.0 MV; opseg otpornosti zaptivača:>1 GV) ćelijska membrana preko vrha pipete je pukla da bi se obezbedio električni pristup do unutrašnjost ćelije (konfiguracija „patch“-a cele ćelije). Kada je stabilno zaptivanje moglo da se uspostavi, merene su unutrašnje struje NMDA nakon primene 30 µM NMDA (i 5.0 µM glicina) na ćelije koje su pričvršćene zakrpom (2 primene) tokom 5 s. Ćelije su naponski stegnute na potencijalu zadržavanja od -80 mV.
1 2
�
��
�
�
�
�

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I-a1):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde: Z je grupa formule (iv), ili (v):
    Y je -O-; L<3>je supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkilen, ili supstituisani ili nesupstituisani hetero C1-C6alkilen; R<3b>je vodonik; R<3a>je supstituisana ili nesupstituisana C1-C6alkil; svaka instanca R<2>, R<11a>, i R<11b>je nezavisno vodonik ili -ORB1, pri čemu R<B1>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili R<11a>i R<11b>su spojeni da formiraju okso (=O) grupu; R<6a>je vodonik, halo ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil; svaka instanca R<Z5>je nezavisno vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil; i svaka instanca R<Z6>je nezavisno vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili dve R<Z6>grupe su spojene da formiraju C3-6karbociklični prsten.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što je Z grupa formule:
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što L<3>je grupa formule:
  4. pri čemu p je 1, 2 ili 3; i svaka instanca R<Z7>i R<Z8>je, nezavisno, vodonik, halo, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, ili -OR<Z5>. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što L<3>je grupa formule:
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što Y je -O- i L<3>je C1-C6alkilen ili C1-C6heteroalkilenska grupa.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što grupa
    je formule:
    14
    ili
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je Z grupa formule:
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što Y je -O- i L<3>je C1-C6alkilen ili C1-C6heteroalkilen grupa.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što grupa
    je formule:
    ili
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<11b>je vodonik ili -OR<B1>, i R<11a>je vodonik.
  11. 11. Jedinjenje formule (I-e):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde: L<3>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkilen, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6alkenilen, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6alkinilen, supstituisani ili nesupstituisani hetero C1-C6alkilen, supstituisani ili nesupstituisani hetero C2-C6alkenilen, ili supstituisani ili nesupstituisani hetero C2-C6alkinilen; R<3a>je supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil; svaka instanca R<2>, R<11a>, i R<11b>je nezavisno vodonik ili -OR<B1>, pri čemu pri čemu R<B1>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili R<11a>i R<11b>su spojeni da formiraju okso (=O) grupu; svaki od R<6a>i R<6b>je nezavisno vodonik, halo, ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkil, i -- - - - - predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, pod uslovom da je prisutna dvostruka veza, onda jedan od R<6a>ili R<6b>je odsutan, a pod uslovom da je prisutna jednostruka veza, onda je vodonik na C5 u alfa ili beta položaju; R<19>je vodonik ili -CH3; i svaka instanca R<Z6>je nezavisno vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, ili dve R<Z6>grupe se udružuju da formiraju C3-6karbociklični prsten.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što L<3>je C1-C6alkilen ili heteroalkilen grupa.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što - - - - - - predstavlja dvostruku vezu.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što R<19>je -CH3.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
    ��
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje, naznačeno time što je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje, naznačeno time što je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
    14
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  18. 18. Jedinjenje, naznačeno time što je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i efikasnu količinu jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva.
  20. 20. Profilaktički ili terapeutski efikasna količina jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u postupku za prevenciju, lečenje, poboljšanje ili kontrolu bolesti ili stanja.
  21. 21. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, naznačena time što je bolest ili stanje šizofrenija, depresija, bipolarni poremećaj (I i II), šizoafektivni poremećaj, poremećaji raspoloženja, poremećaji anksioznosti, poremećaji ličnosti, psihoza, kompulzivni poremećaji, posttraumatski stresni poremećaj (PTSP), poremećaj autističnog spektra (ASD), distimija (blaga depresija), socijalni anksiozni poremećaj, opsesivno kompulsivni poremećaj (OCD), svi sindromi i poremećaji bola, poremećaji spavanja, poremećaji pamćenja i demencija uključujući Alchajmerovu bolest, epilepsiju i bilo kakve poremećaje sa konvulzijama, traumatsku povredu 14 mozga (TBI), moždani udar, poremećaje zavisnosti uključujući opijate i kokain i alkohol, autizam, Hantingtonovu bolest, nesanicu, Parkinsonovu bolest, apstinencijalne sindrome ili tinitus.
  22. 22. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 21, naznačeno time što bolest ili stanje je šizofrenija, pri čemu bolest ili stanje je traumatska povreda mozga (TBI), ili pri čemu bolest ili stanje je moždani udar. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 14
RS20230525A 2011-09-08 2012-09-07 Neuroaktivni steroidi, kompozicije i njihova upotreba RS64332B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161532427P 2011-09-08 2011-09-08
EP12766766.5A EP2753632B1 (en) 2011-09-08 2012-09-07 Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
PCT/US2012/054261 WO2013036835A1 (en) 2011-09-08 2012-09-07 Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64332B1 true RS64332B1 (sr) 2023-08-31

Family

ID=46964032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230525A RS64332B1 (sr) 2011-09-08 2012-09-07 Neuroaktivni steroidi, kompozicije i njihova upotreba

Country Status (20)

Country Link
US (5) US20150158903A1 (sr)
EP (2) EP2753632B1 (sr)
JP (6) JP6205362B2 (sr)
CN (4) CN103958540B (sr)
AU (6) AU2012304412A1 (sr)
BR (1) BR112014005373B1 (sr)
CA (1) CA2848212C (sr)
DK (1) DK2753632T3 (sr)
ES (1) ES2951664T3 (sr)
FI (1) FI2753632T3 (sr)
HR (1) HRP20230747T1 (sr)
HU (1) HUE062616T2 (sr)
LT (1) LT2753632T (sr)
PL (1) PL2753632T3 (sr)
PT (1) PT2753632T (sr)
RS (1) RS64332B1 (sr)
RU (1) RU2665571C2 (sr)
SI (1) SI2753632T1 (sr)
SM (1) SMT202300232T1 (sr)
WO (1) WO2013036835A1 (sr)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006047022A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis
MX336930B (es) 2005-11-28 2016-02-05 Marinus Pharmaceuticals Formulaciones de ganaxolona y metodos para la manufactura y el uso de las mismas.
US9034859B2 (en) 2011-04-06 2015-05-19 Virginia Commonwealth University Sulfated oxysterol and oxysterol sulfation by hydroxysterol sulfotransferase promote lipid homeostasis and liver proliferation
RS64332B1 (sr) 2011-09-08 2023-08-31 Sage Therapeutics Inc Neuroaktivni steroidi, kompozicije i njihova upotreba
WO2013043985A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 The Regents Of The University Of California Edible oils to enhance delivery of orally administered steroids
CN113234114A (zh) 2011-10-14 2021-08-10 萨奇治疗股份有限公司 3,3-二取代的19-去甲孕甾烷化合物、组合物、及其用途
CA2862076C (en) 2012-01-23 2020-04-21 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid formulations and methods of treating cns disorders
US20140050789A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 The Regents Of The University Of California Mitigation of epileptic seizures by combination therapy using benzodiazepines and neurosteroids
WO2014031792A2 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sage Therapeutics Methods of treating epilepsy or tatus epilepticus
DK2925327T3 (da) 2012-11-30 2024-03-25 Univ California Allopregnanolon til behandling, reduktion eller lindring af symptomer på fødselsdepression
WO2014160441A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
DK3461834T3 (da) 2013-03-13 2021-08-23 Sage Therapeutics Inc Neuroaktive steroider
HRP20190232T1 (hr) 2013-04-17 2019-03-22 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disupstituirani c21-n-pirazolil steroidi i postupci za njihovu upotrebu
WO2014169831A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
WO2014169836A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
ES2807264T3 (es) 2013-04-17 2021-02-22 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos 19-nor para métodos de tratamiento
CN103333216A (zh) * 2013-06-04 2013-10-02 苏州大学 5α-6-酮-胆甾烷类似物及其应用
EP3868382A1 (en) 2013-07-19 2021-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
SI3488852T1 (sl) 2013-08-23 2021-07-30 Sage Therapeutics, Inc. Nevroaktivni steroidi, sestavki in uporabe le-teh
WO2015100312A1 (en) 2013-12-24 2015-07-02 Virginia Commonwealth University Uses of oxygenated cholesterol sulfates (ocs)
WO2015195967A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10246482B2 (en) 2014-06-18 2019-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
KR20170065637A (ko) * 2014-10-07 2017-06-13 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 화합물 및 그의 사용 방법
PT3206493T (pt) 2014-10-16 2020-08-03 Sage Therapeutics Inc Composições e métodos para tratamento de transtornos do snc
SG11201703073UA (en) 2014-10-16 2017-05-30 Sage Therapeutics Inc Compositions and methods for treating cns disorders
US10774108B2 (en) 2014-11-27 2020-09-15 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
ES2857082T3 (es) 2015-01-26 2021-09-28 Sage Therapeutics Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos del SNC
JP6875996B2 (ja) 2015-02-20 2021-05-26 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用
MD3319612T2 (ro) * 2015-07-06 2021-10-31 Sage Therapeutics Inc Oxisteroli și metode de utilizare a acestora
JP6882996B2 (ja) * 2015-07-06 2021-06-02 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびそれらの使用の方法
KR102703602B1 (ko) 2015-07-06 2024-09-06 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
MA43066A (fr) * 2015-07-30 2018-06-06 Intercept Pharmaceuticals Inc Procédés de préparation d'acides biliaires et de leurs dérivés
ES2910425T3 (es) 2015-09-17 2022-05-12 Modernatx Inc Compuestos y composiciones para la administración intracelular de agentes terapéuticos
CN108135838A (zh) 2015-10-16 2018-06-08 马瑞纳斯制药公司 包含纳米粒的可注射神经类固醇制剂
US9637514B1 (en) 2015-10-26 2017-05-02 MAX BioPharma, Inc. Oxysterols and hedgehog signaling
CA3007297A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
EP3423465A1 (en) * 2016-03-02 2019-01-09 Patheon Austria GmbH & Co KG Process and intermediates for the production of 17(20)-ene b-seco steroids
HK1258616A1 (zh) 2016-03-08 2019-11-15 Sage Therapeutics, Inc. 神经活性类固醇、组合物、及其用途
HRP20220716T1 (hr) * 2016-04-01 2022-09-02 Sage Therapeutics, Inc. Oksisteroli i postupci za njihovu uporabu
WO2017193046A1 (en) * 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
RS62222B1 (sr) 2016-07-07 2021-09-30 Sage Therapeutics Inc 24-hidroksisteroli supstituisani na poziciji 11 za upotrebu u lečenju stanja povezanih sa nmda
IL264129B2 (en) 2016-07-11 2024-05-01 Sage Therapeutics Inc C17, c20, and c21 substituted neuroactive steroids and their methods of use
EP3481844B1 (en) 2016-07-11 2024-04-17 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
EA201990438A1 (ru) 2016-08-02 2019-08-30 Вирджиния Коммонвелт Юниверсити Композиции, содержащие 5-холестен-3,25-диол, 3-сульфат (25hc3s) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один циклический олигосахарид, и способы их применения
EP4233861A3 (en) 2016-08-11 2023-10-11 Ovid Therapeutics, Inc. Compositions for treatment of essential tremor
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
PT3519422T (pt) 2016-09-30 2022-12-05 Sage Therapeutics Inc Oxisteróis substituídos em c7 e métodos como moduladores nmda
KR102583278B1 (ko) * 2016-10-18 2023-09-27 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
KR20250054838A (ko) * 2016-10-18 2025-04-23 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
EP3538067A1 (en) 2016-11-08 2019-09-18 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
JP7332478B2 (ja) 2017-03-15 2023-08-23 モデルナティエックス インコーポレイテッド 脂質ナノ粒子製剤
EP3596042B1 (en) 2017-03-15 2022-01-12 Modernatx, Inc. Crystal forms of amino lipids
RS63953B1 (sr) 2017-03-15 2023-02-28 Modernatx Inc Jedinjenje i kompozicije za intracelularnu isporuku terapeutskih sredstava
US12077501B2 (en) 2017-06-14 2024-09-03 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
CN109280069B (zh) * 2017-07-19 2020-09-04 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类衍生物及其药物用途
WO2019025250A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Basf Se SUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYLOXADIAZOLES FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC FUNGI
IT201700100483A1 (it) * 2017-09-07 2019-03-07 Dipharma Francis Srl Ossidazione selettiva dell’acido iodesossicolico
AU2019314405A1 (en) * 2018-07-31 2021-03-18 Chisholm, John D. Methods of activating microglial cells
EP3852764A4 (en) * 2018-09-19 2022-06-15 ModernaTX, Inc. STEROL ANALOGUES AND USES THEREOF
JP7410135B2 (ja) 2018-09-19 2024-01-09 モデルナティエックス インコーポレイテッド 治療薬の細胞内送達のための化合物及び組成物
WO2020118142A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of pospartum depression
CN111410678B (zh) 2019-01-08 2023-02-28 成都康弘药业集团股份有限公司 甾体类化合物、用途及其制备方法
AR119047A1 (es) 2019-05-31 2021-11-17 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos como moduladores de gabaa y su uso en el tratamiento de trastornos del snc
KR20220038680A (ko) 2019-06-27 2022-03-29 세이지 테라퓨틱스, 인크. Cns 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법
EP4009982A4 (en) 2019-08-05 2023-08-09 Marinus Pharmaceuticals, Inc. GANAXOLONE FOR USE IN TREATMENT OF STATUS EPILEPTICUS
CA3154618A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Modernatx, Inc. Branched tail lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
JP7780431B2 (ja) 2019-12-06 2025-12-04 マリナス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 結節性硬化症の治療での使用のためのガナキソロン
CN113387991B (zh) * 2020-03-13 2024-06-18 苏州朗科生物技术股份有限公司 一种合成地屈孕酮的方法及化合物
AU2021238346A1 (en) * 2020-03-18 2022-09-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and their methods of use
CZ309819B6 (cs) * 2020-10-23 2023-11-08 Univerzita Palackého v Olomouci Sterolové deriváty, přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití
CN112679571A (zh) * 2020-12-24 2021-04-20 广西壮族自治区中国科学院广西植物研究所 一种罗汉果醇衍生物单体、其制备方法及应用
EP4351588A1 (en) 2021-06-11 2024-04-17 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid for the treatment of alzheimer's disease
US20240417423A1 (en) 2021-09-22 2024-12-19 Sage Therapeutics, Inc. Deuterated positive nmda-modulating compounds and methods of use thereof
KR102749670B1 (ko) * 2021-09-28 2025-01-03 경희대학교 산학협력단 신규한 콜린산 유도체 및 이의 용도
EP4447953A1 (en) 2021-12-13 2024-10-23 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators
CN115624555A (zh) * 2022-02-24 2023-01-20 中国药科大学 猪去氧胆酸在制备抗抑郁药物中的应用
WO2023205801A2 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Asteroid Therapeutics Steroidal compositions and methods of treating lipogenic cancers
CN120882732A (zh) * 2022-11-21 2025-10-31 萨奇治疗股份有限公司 负nmda调节化合物和其使用方法

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2259698A (en) 1938-05-07 1941-10-21 Rare Chemicals Inc Physiologically effective substance and process of preparing same
US2594323A (en) * 1948-07-22 1952-04-29 Upjohn Co 24-substituted delta 5-cholene-3, 24-diols
US2673206A (en) 1950-06-07 1954-03-23 Schering Corp 25-ethinyl steroids
US3079385A (en) * 1961-01-24 1963-02-26 Roussel Uclaf Novel process of preparation of polyhydroxylated pregnanes
US3206459A (en) 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
GB1120870A (en) 1966-07-11 1968-07-24 Ici Ltd Quinoline derivatives
JPS5324071B2 (sr) 1974-04-30 1978-07-18
US4071625A (en) 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
CH628907A5 (en) 1975-10-10 1982-03-31 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 24,25-dihydroxycholesterol derivatives
JPS5840960B2 (ja) 1976-12-28 1983-09-08 帝人株式会社 ヒドロキシコレステロ−ル立体異性体間の相互変換法
US4183852A (en) 1977-07-18 1980-01-15 Kaiser Emil T Process for preparing 25-hydroxycholesterol
JPS54163565A (en) 1978-06-09 1979-12-26 Teijin Ltd 24*255epoxyy3beta * 266 dihydroxyychlestoo55ene or protected derivative of hydroxyl group thereof and production
US4174345A (en) 1978-08-01 1979-11-13 Kaiser Emil T Synthesis of steroids
US4269777A (en) 1979-05-21 1981-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Isotopically labeled vitamin D derivatives and processes for preparing same
JPS5735597A (en) 1980-08-13 1982-02-26 Teijin Ltd 25,26-epoxy-3beta,24-dihydroxycholest-5-ene or its hydroxyl- protected derivative and their preparation
US4358406A (en) * 1981-07-27 1982-11-09 Wisconsin Alumni Research Foundation 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same
JPS61254599A (ja) 1985-05-07 1986-11-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd コレステロ−ルのフツ素誘導体
JPS6253960A (ja) 1985-05-30 1987-03-09 Taisho Pharmaceut Co Ltd ビタミンｄ↓３の誘導体
JPS62187485A (ja) 1986-02-13 1987-08-15 Teijin Ltd ２４，２５−エポキシコレステロ−ル類の製造法
EP0382790A4 (en) 1987-08-25 1991-03-27 Kelvin W. Gee Compositions and methods for alleviating stress, anxiety and seizure activity
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
AU698834B2 (en) 1993-05-24 1998-11-12 Purdue Pharma Ltd. Methods and compositions for inducing sleep
IL110309A0 (en) * 1993-07-15 1994-10-21 Univ Kentucky Res Found A method of protecting against neuron loss
DE4338316A1 (de) 1993-11-10 1995-05-11 Jenapharm Gmbh Neue Steroide mit radikophilen Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2183231A1 (en) 1994-02-14 1995-08-17 Purdue Pharma Ltd. Androstanes and pregnanes for allosteric modulation of gaba receptor
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5595996A (en) 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
CN1171114A (zh) * 1994-11-23 1998-01-21 科斯赛斯公司 用于γ-氨基丁酸受体的变构调节的雄甾烷和孕甾烷组系
JPH08268917A (ja) * 1995-03-31 1996-10-15 D D S Kenkyusho:Kk 癌組織への移行性の高い制癌剤
ATE284895T1 (de) 1995-06-06 2005-01-15 Euro Celtique Sa Neuroaktive steroide der androstan- und pregnanreihe
US5792635A (en) 1995-06-07 1998-08-11 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine
US6645953B2 (en) 1995-06-23 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
ATE254628T1 (de) 1995-06-23 2003-12-15 Novo Nordisk As Meiose regulierende verbindungen.
WO1997003677A1 (en) * 1995-07-24 1997-02-06 Trustees Of Boston University Inhibition of nmda receptor activity by pregnenolone sulfate derivatives
US5888996A (en) 1995-07-26 1999-03-30 Trustees Of Boston University Inhibition of NMDA receptor activity and modulation of glutamate-mediated synaptic activity
AU3068497A (en) 1996-05-06 1997-11-26 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing 27-hydroxy cholesterol and related derivatives
JPH09328498A (ja) 1996-06-10 1997-12-22 Teijin Ltd ２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法およびその合成中間体
AU3967297A (en) * 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
DE19635525A1 (de) 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US6122371A (en) 1997-07-22 2000-09-19 Atwell; Ronald C. Apparatus for protecting coin-operated telephones from vandalism and larceny
CA2331299A1 (en) 1998-05-11 1999-11-18 Novo Nordisk A/S Substituted guanidines and diaminonitroethenes, their preparation and use
IL139241A0 (en) 1998-05-13 2001-11-25 Novo Nordisk As Meiosis regulating compounds
US8541600B2 (en) 1998-11-24 2013-09-24 Harbor Therapeutics, Inc. 11-aza, 11-thia and 11-oxa sterol compounds and compositions
DE19917930A1 (de) 1999-04-15 2000-10-19 Schering Ag Ent-Steroide als selektiv wirksame Estrogene
YU77701A (sh) 1999-04-29 2005-07-19 Euro-Celtique S.A. 3-α-HIDROKSI-3Гџ-METOKSIMETIL-21-HETEROCIKLIČNO SUPSTITUISANI STEROIDI SA ANESTETIČKIM DEJSTVOM
GB9910934D0 (en) 1999-05-11 1999-07-14 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
CN1111167C (zh) 1999-10-22 2003-06-11 中国科学院上海有机化学研究所 3β－羟基－5－胆烯酸酯类衍生物、合成方法及其用途
CN1098273C (zh) 1999-11-12 2003-01-08 中国科学院上海有机化学研究所 高立体选择性的合成24r,25－和24s,25－二羟基甾体化合物
GB0000228D0 (en) 2000-01-06 2000-03-01 Phytopharm Plc Fluoro substituted sapogenins and their use
GB0019290D0 (en) 2000-08-04 2000-09-27 Symphar Sa Methods for inducing apolipoprotein E secretion
GR1003861B (el) 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
GB0107822D0 (en) 2001-03-28 2001-05-23 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use
DE60223020T2 (de) 2001-05-03 2008-07-24 The University Of Chicago, Chicago Leber x rezeptoragonisten
US20070197484A1 (en) 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
CA2466033A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 The University Of Chicago Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
JP2005511713A (ja) 2001-12-07 2005-04-28 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニア 加齢性黄斑変性についての処置
NZ547897A (en) 2002-03-27 2008-02-29 Phytopharm Plc Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives
KR101130212B1 (ko) 2002-03-27 2012-04-13 파이토팜 피엘씨 사포게닌 및 그 유도체의 치료 방법 및 사용법
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
AU2003288231A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Bayer Healthcare Ag Cholesterol 24-hydroxylase (cyp46) as therapeutic target for the treatment of alzheimer's disease
FR2850023B1 (fr) * 2003-01-17 2007-04-06 Mapreg Medicaments pour le systeme nerveux
GB0403889D0 (en) 2004-02-21 2004-03-24 Univ Edinburgh Uses of er-beta modulators
WO2006037016A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 The Regents Of The University Of California Novel therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
US20070032464A1 (en) 2004-10-08 2007-02-08 Shutsung Liao Methods of treating cancers
DE602005025391D1 (de) 2004-11-01 2011-01-27 Seo Hong Yoo Verfahren und zusammensetzungen zur verringerung der neurodegeneration bei amyotrophischer lateralsklerose
AU2007217366A1 (en) 2006-02-27 2007-08-30 The Regents Of The University Of California Oxysterol compounds and the hedgehog pathway
ES2710288T3 (es) * 2006-04-22 2019-04-24 Neurmedix Inc Medicamentos y usos
CN101164540A (zh) 2006-08-03 2008-04-23 中山大学 海洋甾体化合物在制备治疗神经元损伤药物中的应用
GB0619860D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Birkeland Innovasjon As Treatment of insulin resistance and disorders associated therewith
US8273747B2 (en) 2006-11-02 2012-09-25 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
IN2014DN02014A (sr) 2006-11-21 2015-07-10 Umecrine Ab
NZ599643A (en) 2007-06-20 2013-11-29 Auspex Pharmaceuticals Inc Substituted N-aryl pyridinones as fibrotic inhibitors
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
WO2009059239A2 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research REDUCING Aβ42 LEVELS AND Aβ AGGREGATION
JP2011502974A (ja) 2007-11-06 2011-01-27 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン ヒトにおけるホルモン抑制の方法
CA2707663C (en) 2007-12-03 2017-05-30 The Regents Of The University Of California Oxysterols for activation of hedgehog signaling, osteoinduction, antiadipogenesis, and wnt signaling
WO2009090063A1 (en) 2008-01-16 2009-07-23 Jado Technologies Gmbh Steroid sapogenin, androstane and triterpenoid sapogenin derivatives for the treatment and prevention of infectious diseases
WO2009094279A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Merck & Co., Inc. Quinolizidinone m1 receptor positive allosteric modulators
MX2010012186A (es) 2008-05-09 2011-02-22 Univ Emory Antagonistas del receptor nmda para el tratamiento de transtornos neuropsiquitricos.
WO2010065709A2 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Amin Khan Hydroxamic acid derivatives, preparation and therapeutic uses thereof
WO2010075282A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 University Of Washington Molecular inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
US20110319416A1 (en) 2009-01-28 2011-12-29 Emory University Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions
US8829213B2 (en) 2009-07-29 2014-09-09 The University Of Chicago Liver X receptor agonists
WO2011028794A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Lazarus Therapeutics, Inc. Treatment of huntington's disease with cycloserine and an nmda receptor antagonist
FR2953138B1 (fr) 2009-12-02 2015-10-16 Assist Publ Hopitaux Marseille Composes aminosteroidiens pour une application topique locale pour la decolonisation cutaneo-muqueuse de staphylococcus aureus
WO2011092127A1 (en) 2010-01-26 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 14,17-bridged estratriene derivatives comprising heterocyclic bioisosteres for the phenolic a-ring
KR101692275B1 (ko) 2010-02-11 2017-01-04 노오쓰웨스턴 유니버시티 ２차 구조 안정화된 ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US20120035156A1 (en) 2010-08-09 2012-02-09 Daniela Alberati Combination of glyt1 compound with antipsychotics
US8969525B2 (en) 2010-11-09 2015-03-03 Enzo Life Sciences, Inc. Hydroxycholesterol immunoassay
US20150031655A1 (en) 2011-04-15 2015-01-29 University Of North Dakota Combination of liver x receptor modulator and estrogen receptor modulator for the treatment of age-related diseases
AU2012262520A1 (en) 2011-05-27 2014-01-23 Cytocure Llc Methods, compositions, and kits for the treatment of cancer
JP2014521662A (ja) 2011-07-29 2014-08-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーターとしての新規な１７β−ヘテロアリール置換ステロイド
RS64332B1 (sr) * 2011-09-08 2023-08-31 Sage Therapeutics Inc Neuroaktivni steroidi, kompozicije i njihova upotreba
CN113234114A (zh) 2011-10-14 2021-08-10 萨奇治疗股份有限公司 3,3-二取代的19-去甲孕甾烷化合物、组合物、及其用途
EP2841067A4 (en) 2012-04-25 2016-04-13 Univ California MEDICINAL SCREENING PLATFORM FOR THE RETT SYNDROME
US9737522B2 (en) 2012-08-09 2017-08-22 Emory University NMDA receptor modulators and uses related thereto
US20140149272A1 (en) 2012-08-17 2014-05-29 Trueex Group Llc Interoffice bank offered rate financial product and implementation
KR102265408B1 (ko) 2012-12-18 2021-06-16 워싱톤 유니버시티 신경활성 19-알콕시-17-치환된 스테로이드, 그의 전구약물, 및 그를 사용한 치료 방법
WO2014115167A2 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Novel compounds of 11beta-hydroxy-steroids for use in mitochondria biogenesis and diseases associated with mitochondrial dysfunction or depletion
CA2898863A1 (en) 2013-01-29 2014-08-07 Naurex, Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
WO2014160441A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
DK3461834T3 (da) 2013-03-13 2021-08-23 Sage Therapeutics Inc Neuroaktive steroider
AU2015213741B2 (en) 2014-02-08 2020-10-08 Genentech, Inc. Methods of treating Alzheimer's Disease
WO2015195967A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
EP3166613A4 (en) 2014-07-09 2018-02-21 Duke University Compositions and methods for the repair of myelin
KR20170065637A (ko) 2014-10-07 2017-06-13 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 화합물 및 그의 사용 방법
JP6882996B2 (ja) 2015-07-06 2021-06-02 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびそれらの使用の方法
MD3319612T2 (ro) 2015-07-06 2021-10-31 Sage Therapeutics Inc Oxisteroli și metode de utilizare a acestora
KR102703602B1 (ko) 2015-07-06 2024-09-06 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
GB2557875A (en) 2015-09-02 2018-07-04 Univ Swansea Diagnostic methods and kits
HRP20220716T1 (hr) 2016-04-01 2022-09-02 Sage Therapeutics, Inc. Oksisteroli i postupci za njihovu uporabu
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
RS62222B1 (sr) 2016-07-07 2021-09-30 Sage Therapeutics Inc 24-hidroksisteroli supstituisani na poziciji 11 za upotrebu u lečenju stanja povezanih sa nmda
EP3481844B1 (en) 2016-07-11 2024-04-17 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
PT3519422T (pt) 2016-09-30 2022-12-05 Sage Therapeutics Inc Oxisteróis substituídos em c7 e métodos como moduladores nmda
KR20250054838A (ko) 2016-10-18 2025-04-23 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
KR102583278B1 (ko) 2016-10-18 2023-09-27 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
JP7332478B2 (ja) 2017-03-15 2023-08-23 モデルナティエックス インコーポレイテッド 脂質ナノ粒子製剤
KR102831293B1 (ko) 2017-06-23 2025-07-08 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. 담즙산 유도체 제조를 위한 방법 및 중간체
MY204493A (en) 2017-11-10 2024-08-30 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disorders
TWI855081B (zh) 2019-05-24 2024-09-11 美商賽吉醫療公司 化合物、組合物及使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
SMT202300232T1 (it) 2023-09-06
RU2014113548A (ru) 2015-10-20
CN119192267A (zh) 2024-12-27
BR112014005373B1 (pt) 2022-04-19
PT2753632T (pt) 2023-08-17
CN103958540A (zh) 2014-07-30
US20250257092A1 (en) 2025-08-14
HUE062616T2 (hu) 2023-11-28
DK2753632T3 (da) 2023-07-10
RU2018129752A3 (sr) 2022-03-18
JP2025108535A (ja) 2025-07-23
US20180362573A1 (en) 2018-12-20
EP4245369A2 (en) 2023-09-20
HRP20230747T1 (hr) 2024-01-05
US12129275B2 (en) 2024-10-29
FI2753632T3 (fi) 2023-08-02
PL2753632T3 (pl) 2023-09-11
AU2021204183B2 (en) 2023-02-23
JP2019077717A (ja) 2019-05-23
RU2665571C2 (ru) 2018-08-31
CA2848212A1 (en) 2013-03-14
US10759828B2 (en) 2020-09-01
JP7786665B2 (ja) 2025-12-16
US20150158903A1 (en) 2015-06-11
JP6777773B2 (ja) 2020-10-28
AU2019227507A1 (en) 2019-09-26
JP2018021059A (ja) 2018-02-08
BR112014005373A2 (pt) 2017-06-13
WO2013036835A1 (en) 2013-03-14
AU2019227507B2 (en) 2021-04-01
CN113956315B (zh) 2024-08-09
LT2753632T (lt) 2023-07-10
EP2753632A1 (en) 2014-07-16
ES2951664T3 (es) 2023-10-24
JP2021008504A (ja) 2021-01-28
EP4245369A3 (en) 2023-11-22
AU2012304412A1 (en) 2014-03-27
AU2017204452A1 (en) 2017-07-20
JP6205362B2 (ja) 2017-09-27
CN113956315A (zh) 2022-01-21
HK1200173A1 (en) 2015-07-31
CN107936076A (zh) 2018-04-20
CN107936076B (zh) 2021-10-15
EP2753632B1 (en) 2023-05-10
CN103958540B (zh) 2017-12-05
AU2017204452B2 (en) 2019-06-20
AU2025203873A1 (en) 2025-06-19
AU2023203028A1 (en) 2023-06-01
US20210147470A1 (en) 2021-05-20
AU2023203028B2 (en) 2025-02-27
JP2014526469A (ja) 2014-10-06
JP2023040180A (ja) 2023-03-22
AU2021204183A1 (en) 2021-07-15
US20230192756A1 (en) 2023-06-22
SI2753632T1 (sl) 2023-08-31
CA2848212C (en) 2022-03-29
RU2018129752A (ru) 2019-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7786665B2 (ja) 神経刺激性のステロイド、組成物、およびそれらの使用
JP7579639B2 (ja) 神経刺激性ステロイド、組成物およびそれらの使用
HK40103457A (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
HK40057477A (en) Neuroactive steroids for use in therapy
RU2808165C2 (ru) Нейроактивные стероиды, композиции и их применения
HK1200173B (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof