ES2984389T3

ES2984389T3 - Heterociclos de biarilmetilo

Info

Publication number: ES2984389T3
Application number: ES17737187T
Authority: ES
Inventors: Eldon Priestley; Samuel Reznik; Edward Ruediger; James Gillard; Oz Halpern; Wen Jiang; Jeremy Richter; Rejean Ruel; Sasmita Tripathy; Wu Yang; Xiaojun Zhang
Original assignee: Universite de Montreal; Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Universite de Montreal; Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2016-06-29
Filing date: 2017-06-28
Publication date: 2024-10-29
Anticipated expiration: 2037-06-28
Also published as: IL263499B; JP2019519586A; BR112018077075A2; US12037324B2; AU2017289974A1; US11407733B2; US20190202808A1; CA3029630A1; EA201990159A1; WO2018005591A1; US20230045357A1; EA039493B1; EP3478672A1; IL263499A; KR102538999B1; MX2018015247A; JP7231414B2; TW201811759A; KR20190025639A; EP3478672B1

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I): en donde todas las variables son como se definen en la especificación, y composiciones que comprenden cualquiera de dichos compuestos novedosos. Estos compuestos son agonistas sesgados, o agonistas de β-arrestina del receptor de angiotensina II, que pueden usarse como medicamentos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Heterociclos de biarilmetilo

Campo de la invención

La presente invención proporciona compuestos de biarilo sustituido y sus análogos, que actúan como agonistas sesgados en el receptor de angiotensina II, las composiciones que los contienen y compuestos de la invención para su uso en los métodos de tratamiento o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, tales como insuficiencia cardíaca crónica o afecciones hipertensas crónicas.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades cardiovasculares continúan representando la causa principal de muerte en los países desarrollados pese a los avances significativos en la comprensión de la progresión de la enfermedad y la disponibilidad de nuevos tratamientos. En este contexto, la insuficiencia cardíaca sigue siendo un problema creciente de la asistencia médica debido a que, cada año, surgen millones de nuevos casos en el mundo. La morbilidad y la mortalidad de los pacientes que se presentan en el hospital por una descompensación son altas, donde aproximadamente 35 % de estos pacientes muere o necesita volver a ser hospitalizado dentro de los 3 meses del alta hospitalaria (Bhatia, Tu et al. 2006, Fonarow, Stough et al. 2007, Gheorghiade, Vaduganathan et al. 2013); 50 % de los pacientes con insuficiencia cardíaca muere dentro de los 5 años desde el diagnóstico (Go, Mozaffarian et al. 2013, Mozaffarian, Benjamin et al. 2015). Como resultado, la insuficiencia cardíaca representa una carga significativa para la salud humana y la administración eficaz de los servicios médicos (Desai y Stevenson 2012, Go, Mozaffarian et al. 2013, Mozaffarian, Benjamin et al. 2015).

En la actualidad, existen dos formas de insuficiencia cardíaca reconocidas y clasificadas en función de su etiología y patogénesis (Satomura, Wada et al.). En general, la insuficiencia cardíaca con disminución de la fracción de expulsión (HFrEF, insuficiencia cardíaca sistólica) surge después de una lesión isquémica, tal como infarto de miocardio, arteriopatía coronaria o miocardiopatías subyacentes, y se caracteriza por cicatrización significativa del músculo cardíaco, fibrosis, reducción de la pared ventricular izquierda, dilatación ventricular izquierda y disminución concomitante de la fracción de expulsión ventricular izquierda. En general, la insuficiencia cardíaca con conservación de la fracción de expulsión (HFpEF, insuficiencia cardíaca diastólica) surge como resultado del aumento de la carga cardíaca crónica asociada a la hipertensión crónica, que produce reestructuración cardíaca, engrosamiento de la pared ventricular izquierda, fibrosis y reducción del volumen ventricular izquierdo. En los estadios tempranos de HFpEF, la reestructuración tisular y el engrosamiento de la pared ventricular pueden compensar el aumento de la carga y mantener la fracción de expulsión. Sin embargo, a medida que la enfermedad avanza, la reestructuración inadecuada continua produce la insuficiencia de la función ventricular. El impacto de la insuficiencia cardíaca en la salud del paciente se puede evaluar mediante la gran cantidad de síntomas asociados a la enfermedad, que incluyen disnea, intolerancia al ejercicio, edema pulmonar y periférico y fatiga crónica. Actualmente, existen tratamientos eficaces para tratar HFrEF, pero no HFpEF.

Entre los tratamientos de referencia aceptados clínicamente para tratar HFrEF se encuentran los diuréticos que reducen la sobrecarga de volumen y la disnea asociada a la reducción de la perfusión, así como los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE) (ACEi) y los bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB) (Yancy, Jessup et al. 2013). Los fármacos tales como ACEi y ARB se dirigen al sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). El sistema RAAS es una vía endocrina/paracrina fisiológicamente importante debido a sus acciones para mantener la homeostasis de la presión sanguínea y el gasto cardíaco. Generalmente, la vía de RAAS se activa durante afecciones tales como disfunción renal e insuficiencia cardíaca, debido a la reducción de la función renal que induce la liberación de renina por parte de los riñones. La renina es una enzima circulante que convierte el angiotensinógeno en angiotensina I. A su vez, la angiotensina I se convierte en la hormona vasoactiva angiotensina II (AII) mediante la enzima conversora de angiotensina (ACE) en el pulmón y otros tejidos. AII ejerce sus efectos en los tejidos diana mediante la fijación a receptores específicos en estas células, los receptores AT1R y AT2R.

Se considera que AT1R es el receptor de AII predominante en función del nivel de expresión. AT1R funciona principalmente mediante la activación de la vía de señalización de Gq dentro de las células. Sin embargo, también se demostró que AT1R activa otras vías de señalización que incluyen vías no mediadas por proteínas G, tales como parrestina (Wei, Ahn et al. 2003, Aplin, Christensen et al. 2007).

Terapéuticamente, los ACEi bloquean la producción de AII mediante la inhibición de la conversión de angiotensina I en AII (Brown and Vaughan 1998), mientras que los ARB bloquean específicamente la acción de AII mediante el antagonismo competitivo del receptor de AII,<a>T1R (Gring and Francis 2004). El bloqueo resultante de la actividad de AII produce la disminución de la presión sanguínea y la carga cardíaca. Los ARB tienen el beneficio adicional de mejorar la función renal mediante el mantenimiento de la filtración glomerular y, por lo tanto, mejoran la diuresis y natriuresis. Recientemente, el tratamiento conjunto que contiene un ARB un inhibidor de neprilisina mostró mejoras en pacientes con HFrEF tolerantes con respecto al tratamiento únicamente con ARB (McMurray, Packer et al. 2014). Asimismo, los péptidos agonistas sesgados de AT1R también demostraron la capacidad para mejorar la función renal en modelos preclínicos de insuficiencia cardíaca (Boerrigter, Soergel et al. 2012) y en seres humanos (Soergel, Subach et al. 2013, Felker, Butler et al. 2015).

A pesar de las diferencias en su mecanismo, los ACEi y ARB siguen siendo los pilares de la intervención terapéutica en pacientes con insuficiencia cardíaca (Yancy, Jessup et al. 2013). Sin embargo, ahora es evidente que, además de los efectos adversos de la acción de AII en el sistema cardiorrenal, AII también puede tener algunos efectos beneficiosos mediante la activación de vías de señalización no Gq, en particular, p-arrestina. De hecho, se descubrió que los análogos peptidérgicos de AII (por ejemplo, SII) son agonistas sesgados de AT1R. Por ejemplo, se descubrió que el péptido SII se fija a AT1R y activa la señalización de p-arrestina, pero no la señalización de Gq (Rajagopal, Whalen et al. 2006, Kendall, Strungs et al. 2011). Se demostró que este péptido estimula la contractilidad de cardiomiocitos y previene la apoptosis (Rajagopal, Whalen et al. 2006). También se demostró que los péptidos agonistas sesgados de AT1R disminuyen la presión sanguínea y mejoran la función cardíaca en modelos de animales de insuficiencia cardíaca (Violin, DeWire et al. 2010, Kim, Abraham et al. 2012) y en ensayos clínicos humanos (Soergel, Subach et al. 2013, Felker, Butler et al. 2015).

Además de reconocerse como tratamientos clave de HFrEF, el bloqueo de la señalización de AT1R se ha utilizado ampliamente en clínica para tratar la hipertensión. La hipertensión es un factor de riesgo reconocido para enfermedades microvasculares y macrovasculares, y existe bibliografía significativa para respaldar los efectos beneficiosos de la reducción de la presión sanguínea en la mejora de estos riesgos (Staessen, Li et al. 2005, Farsang 2011). El bloqueo de AII es un tratamiento de primera línea para la hipertensión clínica (James, Oparil et al. 2014), y se demostró que disminuye el riesgo relativo de insuficiencia cardíaca (Ong, Ong et al. 2013) y apoplejía (Ravenni, Jabre et al. 2011) en pacientes propensos. Además, la hipertensión crónica es un determinante clave de HFpEF (Kitzman, Little et al. 2002, Owan and Redfield 2005). Además de aumentar la presión sanguínea mediante la activación de las vías de señalización de Gq en células de músculo liso, AII también es un estímulo proinflamatorio para el endotelio vascular mediante su regulación de genes antiinflamatorios clave (Luft 2002, Dandona, Dhindsa et al. 2006). Se demostró que los ARB inhiben al menos parcialmente los efectos proinflamatorios de AII en células endoteliales mediante el bloqueo de la regulación negativa dependiente de Gq de la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) (Main 2005, Mason, Jacob et al. 2012). Curiosamente, el impacto de la activación de AT1R en la función endotelial no requiere AII, pero también puede verse afectado por fuerzas mecánicas impuestas en la célula (Mederos y Schnitzler, Storch et al. 2011, Tang, Strachan et al. 2014). En un caso, se demostró que el impacto de la fuerza mecánica en AT1R promueve alostéricamente la señalización de p-arrestina mediante un agonista sesgado de AT1R (Tang, Strachan et al. 2014). La activación de AT1R mediante tensión mecánica también se notó en cardiomiocitos (Mederos y Schnitzler, Storch et al. 2011).

Estos datos sugieren que el agonismo sesgado (activación preferencial de algunas vías de señalización (que incluyen p-arrestina) con respecto a la vía de señalización de Gq) de AT1R podría tener un beneficio a largo plazo en pacientes con insuficiencia cardíaca debido a la alteración de la señalización de AII mediante AT1R en diversos tipos celulares. El sesgo de la señalización de AT1R podría demostrar una mejora significativa en los ARB que bloquean todas las salidas de señalización de AT1R. Desafortunadamente, los tratamientos a base de péptidos tienen limitaciones en la dosificación que restringen su capacidad para ser usados como un tratamiento crónico y en insuficiencia cardíaca menos avanzada. Por lo tanto, el desarrollo de agonistas o moduladores sesgados de AT1R sintéticos seguros y eficaces podría mejorar considerablemente el tratamiento de pacientes con HFrEF y HFpEF, no solo mediante la descarga del corazón, sino también mediante la activación de vías de señalización beneficiosas directamente en cardiomiocitos. De manera similar, las actividades antifibróticas combinadas con los efectos antihipertensivos asociados al agonismo sesgado de AT1R también sugieren potencial para este mecanismo en el tratamiento de HFpEF.

Recientemente, se describió una serie de compuestos peptídicos en WO10077339 que demuestran los posibles efectos terapéuticos de agonizar, preferentemente, el reclutamiento de p-arrestina y, a su vez, minimizar la señalización de Gq en el receptor<a>T1. Estos péptidos exhibieron el potencial de beneficios cardiovasculares en un entorno clínico agudo después de la administración intravenosa (Soergel, Subach et al.2013, Felker, Butler et al. 2015, Pang, Butler et al. 2017). Sin embargo, el estudio de un péptido agonista sesgado de AT1R en pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada usando una infusión de 48-96 h no cumplió con su criterio de valoración primario compuesto (Pang, Butler et al. 2017). Curiosamente, el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, con una infusión de este péptido agonista sesgado, sí mostró una mejora significativa en la presión de llenado del ventrículo izquierdo y la presión arterial, en especial, aquellos con RAAS elevado (Soergel, R. A. Subach et al. 2013). Asimismo, los datos preclínicos en modelos de ratón de insuficiencia cardíaca usando este péptido o análogos próximos mostraron que tienen efectos cardíacos directos para mejorar la función cardíaca no vistos con los ARB (Abraham, Davis et al. 2016). En conjunto, estos datos sugieren que es posible que este mecanismo no se preste al tratamiento de enfermedades agudas/subagudas, pero puede ser más adecuado como tratamiento crónico solo o en combinación con otros medicamentos contra la insuficiencia cardíaca, tales como ACEi. En vista de este potencial, el descubrimiento de un modulador sesgado biodisponible por vía oral del receptor AT1 continúa siendo un objetivo de investigación importante.

El documento US 5.412.097 divulga compuestos heterocíclicos que llevan grupos funcionales ácidos como antagonistas de la angiotensina II. Los documentos EP-A 0 513 979 y EP-A 0 512 675 divulgan antagonistas de angiotensina II que incorporan un tiofeno o furano sustituido.

En la presente solicitud, se describe la invención de una serie de moduladores sesgados no peptídicos de p-arrestina del receptor ATI previstos para el tratamiento crónico de enfermedades cardiovasculares. Si bien los agonistas no peptídicos del receptor ATI se describieron anteriormente en la patente estadounidense N.° 5.444.067 y en varias publicaciones académicas (Perlman, Schambye et al. 1995, Perlman, Costa-Neto et al. 1997, Miura, Kiya et al. 2012), la actividad agonista observada en estos documentos se correlacionó con un mayor estímulo en la hidrólisis de fosfoinosítidos, que es un biomarcador conocido del aumento de la señalización de Gq. Por ende, cuando un agonista representativo de estas publicaciones se examinóin vivo,se descubrió que causaba mayor resistencia vascular de manera análoga al ligando de AII nativo (De Witt, Garrison et al. 2000). El deseo o la identificación de un agonista sesgado no peptídico que, preferentemente, agoniza la vía de señalización de p-arrestina mediante AT1R no están contemplados en ninguno de estos documentos. La presente invención describe la identificación de agonistas sesgados de AT1R no peptídicos de moléculas pequeñas que agonizan selectivamente la señalización de p-arrestina con preferencia con respecto a la señalización de Gq.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos de biarilo sustituidos, y análogos de estos, como se define en las reivindicaciones, que son útiles como agonistas sesgados de angiotensina II, o agonistas de p-arrestina del receptor de angiotensina II, que incluyen estereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico o solvatos de aquellos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico o solvatos de aquellos.

Los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos asociados al agonismo sesgado del receptor de angiotensina II (definido como la activación preferencial de algunas vías de señalización dependientes de AT1R (que incluyen -arrestina) con respecto a la señalización de Gq dependiente de AT1R), tales como insuficiencia cardíaca con conservación de la fracción de expulsión (HFpEF), insuficiencia cardíaca con reducción de la fracción de expulsión (HFrEF) y enfermedad renal.

Además de los efectos como agonistas sesgados de AT1R, como ligandos selectivos a AT1R, los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados a AT1R, tales como insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, miocardiopatía, fibrosis, fibrilación auricular, diabetes y afecciones relacionadas, que incluyen, entre otras, síndrome coronario agudo, isquemia miocárdica, hipertensión, ateroesclerosis, hipertensión pulmonar, arteriopatía periférica, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/revascularización, angina, enfermedad renal, obesidad, síndrome metabólico y resistencia a la insulina.

Los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados al reclutamiento de p-arrestina mediado por AT1R y/u otro tipo de señalización no mediada por Gq, tal como HFpEF, HFrEF y enfermedad renal.

Los compuestos de la invención se pueden usar en tratamientos.

Los compuestos de la invención se pueden usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados al reclutamiento de p-arrestina mediado por AT1R y/u otro tipo de señalización no mediada por Gq.

Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con los otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más de otros agentes.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes luego de analizar la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.

Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto, la presente descripción proporciona, entre otros, un compuesto de la Fórmula (X):

o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de aquel, en donde:

el anillo A es

W es N o CR16;

W', en cada caso, se selecciona independientemente de N, O, S y CR16, en donde al menos un W' no es CR16 y, como máximo, solo un W se selecciona como O o S;

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, C<1>-C<6>alquilo, C<1>-C<6>haloalquilo, C<1>-C<6>hidroxialquilo, C<1>-C<6>alcoxialquilo y C<3>-C<6>cicloalquilo;

de manera alternativa, R1 y R2, junto con el átomo al que están unidos, se unen para formar un C<3>-C<6>cicloalquilo o un heterociclo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos, el cicloalquilo o heterociclo se sustituye con 0-4 F y 0-1 OH;

R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, CN, OH, N(Ra)<2>, C<1>-C<3>-alquilo, C<1>-C<3>-haloalquilo, C<1>-C<3>-alcoxi, C<1>-C<4>-hidroxialquilo, C<1>-C<3>-haloalcoxi, C<3>-C<6>-cicloalquilo y C<3>-C<6>-halocicloalquilo Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C<1>-C<4>-alquilo, C<1>-C<4>-haloalquilo, C<1>-C<4>-hidroxialquilo y C<3>-C<6>-cicloalquilo;

o dos Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S;

Y es 5-tetrazolilo, SO<3>H, PO<2>H , PO<3>H<2>, COOR,

R, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C<1>-C<6>alquilo, C<1>-C<6>-haloalquilo, C<1>-C<6>-hidroxialquilo, C<3>-C<7>cicloalquilo, C<6-10>-aril-C<1>-C<6>alquilo, heterociclo-C<1>-C<6>alquilo, en donde el heterociclo es un grupo de 4-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde el arilo y heterociclo se sustituyen, cada uno, con 0-3 grupos elegidos de C<1>-C<3>alquilo, halo, OH o C<1>-C<3>fluoroalquilo;

Rs, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C<1>-C<6>alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-hidroxialquilo, C<3>-C<7>cicloalquilo, C<3>-C<7>cicloalquil C<1>-C<3>alquilo, C<6-10>arilo, C<6-10>-aril-C<1>-C<6>-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C<1>-C<6>-alquilo, heterociclilo, heterociclo-C<1>-C<6>-alquilo, en donde el heteroarilo es un grupo de 5-10 miembros, y el heterociclo es de 4-10 miembros, en donde cada uno tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S;

Z, en cada caso, se selecciona independientemente de un enlace o N(Rb), en donde Rb es H, C<1>-C<4>-alquilo o C<1>-C<2>-haloalquilo;

Rz, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C<1>-C<4>-alquilo, C<1>-C<6>-hidroxialquilo, C<1>-C<6>-alcoxialquilo, C<1>-C<4>-haloalquilo, C<3>-C<10>-cicloalquilo, heterociclo-C<1>-C<6>-alquilo de 5-10 miembros, heterociclo de 5-10 miembros, C<3>-C<10>- cicloalquil-C<1>-C<6>-alquilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, o, de manera alternativa, dos grupos Rz, ya sea en el mismo átomo o en átomos adyacentes, se pueden unir para formar un C<3>-C<6>-cicloalquilo o un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

G se selecciona de un heterociclo de 4 a 11 miembros que tiene 1-4 átomos seleccionados de N, O y S, un C<3>-C<8>-cicloalquilo, C<6>-C<10>-arilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1-4 átomos seleccionados de N, O y S; en donde el heterociclo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en =O, F, Cl, Br, I, C<1>-C<6>-alquilo, C<1>-C<6>-alcoxi, C<1>-C<6>-haloalquilo, C<1>-C6-hidroxialquilo, C<3>-C<8>cicloalquilo, C<3>-C<8>cicloalquenilo, CH<2>-fenilo,<o>H, ORx, SRx, N(Rx)<2>, CO(Rx), CON(Rx)<2>, CO<2>Rx, N(Rx)CO<2>(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)<2>, S(O)<2>(Rx), S(O)<2>N(Rx)<2>o N(Rx)S(O)<2>(Rx);

Rx es H, C<1-6>alquilo, C<1-4>haloalquilo, C<1-4>hidroxialquilo, fenilo, CH<2>-fenilo;

el anillo B es

R3 es C<1.4>hidroxialquilo, C<1-4>haloalquilo, C<1-6>-hidroxicicloalquilo, C<1-6>-halocicloalquilo, COOR, CON(Rz)<2>, heteroarilo de 5-6 miembros o

R4 es H, F, Cl, Br, CF<3>, CN, N(Rz)<2>, CON(Rz)<2>,C<1-4>alquilo, C<1.4>haloalquil C<1-4>alcoxialquilo, C<1.4>hidroxialquilo, C<3-6>-cicloalquilo, C<3-6>-halocicloalquilo, C<3-6>-alcoxicicloalquilo, C<3>-C<6>-cicloalquil-C<1>-C<6>-alquilo o C<3-6>-hidroxicicloalquilo; R5 es C<1.6>alquilo, C<1-6>haloalquilo; C<1.6>alcoxialquilo, C<3-6>-cicloalquil-Cü<.4>-alquilo que se puede sustituir con 1-3 halógenos o un grupo C<1-3>-alcoxi;

R6 es H, F, Cl, Br, CF<3>, CN, N(Rz)<2>, CON(Rz)<2>, C<1-4>-alquilo, C<1-4>-haloalquilo, C<1-4>-alcoxialquilo, C<1.4>hidroxialquilo, C<3-6>-cicloalquilo, C<3-6>-halocicloalquilo, C1-6-alcoxi-C3-C6-cicloalquilo o C<3-6>-hidroxicicloalquilo; y

R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, C<1>-C<4>-alquilo, C<1>-C<4>-hidroxialquilo, C<1>-C<4>-haloalquilo, C<3>-C<6>-cicloalquilo o, de manera alternativa, R7 y R8, junto con el átomo al que están unidos, se pueden unir para formar un C<3>-Cg-cicloalquilo, un C<3>-Cg-halocicloalquilo, un C<3>-Cg-hidroxicicloalquilo o un heterociclo de 4 a 7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde cada uno de dicho cicloalquilo y heterociclo se sustituye opcionalmente con 1-4 F, OH, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquil C<1-4>alcoxialquilo o C<1-4>hidroxialquilo, y se puede fusionar con un anillo de arilo de 6 miembros o de heteroarilo de 5-6 miembros,

En otro aspecto, la presente descripción proporciona, entre otros, un compuesto de la Fórmula (I):

el anillo A es

W es N o CR16;

R<1>y R<2>son H;

R<16>, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, CN, OH, N(R<a>)<2>, C1-C3-alquilo, C<1>-C<3>-haloalquilo, C1-C3-alcoxi, C1-C4-hidroxialquilo, C1-C3-haloalcoxi, C3-C6-cicloalquilo y C3-C6-halocicloalquilo; R<a>se selecciona, en cada caso, independientemente de H, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-hidroxialquilo y C3-C6-cicloalquilo;

o dos R<a>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S;

Y es 5-tetrazolilo, SO<3>H, PO<2>H, PO<3>H<2>, COOR,

R, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C<1>-C<6>alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-hidroxialquilo, C<3>-C<7>-cicloalquilo, Ca<.10>-aril-C<1>-C<6>alquilo, heterocicilo-C<1>-C<6>alquilo, en donde dicho heterociclo es un grupo de 4 10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, cada uno de dicho arilo y heteroarilo sustituido con 0-3 grupos elegidos de C<1>-C<3>-alquilo, halo, OH o C<1>-C<3>fluoroalquilo;

RS en cada caso, se selecciona independientemente de H, C<1>-C<6>alquilo, C<1>-C<6>-haloalquilo, C<1>-C<6>-hidroxialquilo, C<3>-C<7>cicloalquilo, C<3>-C<7>cicloalquil-C<1>-C<3>alquilo, C<6-10>arilo, C<6-10>-aril-C<1>-C<6>-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C<1>-C<6>-alquilo, heterociclilo, heterocicilo-C<1>-C<6>-alquilo, en donde el heteroarilo es un grupo de 5-10 miembros y el heterociclo es un grupo de 4-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S;

Z, en cada caso, se selecciona independientemente de un enlace o N(Rb), donde Rb es H, C<1>-C<4>alquilo o C<1>-C<2>haloalquilo;

G se selecciona de un heterociclo de 4 a 11 miembros que tiene 1-4 átomos seleccionados de N, O y S, un C<3>-C<8>-cicloalquilo, C<6>-C<10>-arilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1-4 átomos seleccionados de N, O y S; en donde el heterociclo, cicloalquilo, arilo y heteroaro están sustituidos con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en =O, F, Cl, Br, I, C<1>-C<6>-alquilo, C<1>-C<6>-alcoxi, C<1>-C<6>-haloalquilo, C<1>-C6-hidroxialquilo, OH, ORx, SRx, N(Rx)<2>, CO(Rx), CON(Rx)<2>, CO<2>Rx, N(Rx)CO<2>(Rx), N(Rx)CO(Rx),N(Rx)CON(Rx)<2>, S(O)<2>(Rx), S(O)<2>N(Rx)<2>o N(Rx)S(O)<2>(Rx);

Rx es H, C<1-6>alquilo, C<1.4>haloalquilo, C<1.4>hidroxialquilo, fenilo, CH<2>-fenilo;

ring B es

R4 es C<1.3>alquilo, C<1-3>haloalquilo o C<1.3>hidroxialquilo;

R5 es etilo, n-propilo o n-butilo; y

R7 es H, C<1>-C<4>-alquilo, C<1>-C<4>-hidroxialquilo, C<1>-C<4>-haloalquilo o C<3>-C<6>-cicloalquilo.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona, entre otros, un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo:

en donde

el anillo A es

W es No CR16,

W', en cada caso, se selecciona independientemente de N, O, S y CR16 donde al menos un W no es CR16, y al como máximo sólo unWse selecciona de O o S;

Y es 5-tetrazolilo, SO<3>H, PO<2>H , PO<3>H<2>, COOR,

R, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C<1>-C<6>alquilo, C<1>-C<6>-haloalquilo, C<1>-C<6>-hidroxialquilo, C<3>-C<7>cicloalquilo, C<6-10>-aril-C<1>-C<6>alquilo y heterociclo-C<1>-C<6>alquilo, en donde el heterociclo es un grupo de 4-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde el arilo y heterociclo se sustituyen, cada uno, con 0-3 grupos elegidos de C<1>-C<3>alquilo, halo, OH o C<1>-C<3>fluoroalquilo;

Rs, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C<1>-C<6>alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-hidroxialquilo, C<3>-C<7>cicloalquilo, C<3>-C<7>cicloalquil C<1>-C<3>alquilo, C<6-10>arilo, C<6-10>-aril-C<1>-C<6>-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C<1>-C<6>-alquilo, heterociclilo y heterociclo-C<1>-C<6>-alquilo, en donde cada uno del heteroarilo y el heterociclo es un grupo de 4-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S;

Z, en cada caso, se selecciona independientemente de un enlace o N(Rb), donde Rb es H, C<1>-C<4>-alquilo o C<1>-C<2>-haloalquilo;

Rz, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C<1>-C<4>-alquilo, C<1>-C<4>-hidroxialquilo, C<1>-C<4>-haloalquilo, C<3>-C<6>-cicloalquilo o, de manera alternativa, dos grupos Rz, en el mismo átomo o en átomos adyacentes, se pueden unir para formar un C<3>-C<6>-cicloalquilo o un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

G se selecciona de un heterociclo de 4 a 11 miembros que tiene 1-4 átomos seleccionados de N, O y S, un C<3>-C<8>-cicloalquilo, C<6>-C<10>-arilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1-4 átomos seleccionados de N, O y S; en donde el heterociclo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en =O, F, Cl, Br, I, C<1>-C<6>-alquilo, C<1>-C<6>-alcoxi, C<1>-C<6>-haloalquilo, C<1>-Ca-hidroxialquilo, OH, ORx, SRx, N(Rx)<2>, CO(Rx), CON(Rx)<2>, CO<2>Rx, N(Rx)CO<2>(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)<2>, S(O)<2>(Rx), S(O)<2>N(Rx)<2>o N(Rx)S(O)<2>(Rx);

Rx es H, C<1-6>alquilo, C<1-4>haloalquilo, C<1.4>hidroxialquilo, fenilo o CH<2>-fenilo;

el anillo B es

el grupo C es

R5 es C<1.6>alquilo, C<1.6>haloalquilo; C<1-6>alcoxialquilo, C<1-6>—cicloalquil-C<0-4>—alquilo que se puede sustituir con 1-3 halógenos o un grupo C<1-3>-alcoxi;

R6 es H, F, Cl, Br, CF<3>, CN, N(Rz)<2>, CON(Rz)<2>, C<1-4>-alquilo, C<1-4>-haloalquilo, C<1-4>-alcoxialquilo, C<1.4>hidroxialquilo, C<1-6>-cicloalquilo, C<1-6>-halocicloalquilo, C<1-6>-alcoxicicloalquilo o C<1-6>-hidroxicicloalquilo; y

R9 es COOR o CON(Rz^ ; y

r es de 0 a 3.

En los diversos aspectos descritos más adelante, las diversas formas de realización aplican igualmente a la Fórmula (I) o la Fórmula (X), incluso si solo indican una de la Fórmula (I) y la Fórmula (X).

En otro aspecto, se describen compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos o solvatos de aquellos, en donde: el grupo C es

En otro aspecto, se describen compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos o solvatos de aquellos, en donde:

R1 y R2 son H;

R3 es H, C<1-2>hidroxialquilo, CO<2>H, CO<2>-C<1-6>-alquilo, CONH<2>, CONH(C<1-6>-alquilo), CON(C<1_6>-alquilo)<2>o

R4 es H, F, Cl, Br, CF<3>, CN, C<1-3>alquilo, C<1-3>haloalquilo o C<1-2>hidroxialquilo;-R5 es C<1-6>alquilo, C<3-6>cicloalquilo u O(C<1-6>alquilo);

R6 es hidrógeno o C<1-4>alquilo;

R7 y R8 son H, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo o C<1-3>hidroxialquilo

de manera alternativa, R7 y R8, junto con el átomo al que están unidos, se unen para formar un C<3>-C<6>-cicloalquilo o un C<4>-C<7>-heterociclo; y

R es H, C<1-6>alquilo, C<1-6>hidroxialquilo o;

el grupo C es

R1 y R2 son H;

R3 es hidroxialquilo, CO<2>H o

R4 es C<1-3>alquilo, C<1-3>haloalquilo o C<1-3>hidroxialquilo; y

R5 es etilo, n-propilo o n-butilo.

G se selecciona de un heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene 1-3 átomos seleccionados de N, O y S, fenilo o un C<6>-C<10>-heteroarilo que tiene 1-3 átomos seleccionados de N, O y S; en donde el heterociclo, fenilo y heteroarilo se sustituyen con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en =O, Cl, Br, I, F, C<1>-C<6>-alquilo, C<1>-C<6>-alcoxi, C<1>-C<6>-haloalquilo, C<1>-C<6>-alquiltio, C<1>-C<6>-hidroxialquilo, OH, ORx, N(Rx)<2>, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2 Rx , S(O)2N(Rx)2, N(Rx)S(O)2(Rx) o N(Rx)S(O)<2>Rx;

Rx es H, C<1-6>alquilo, CF<3>, fenilo, CH<2>-fenilo.

el anillo B es

cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con 0-2 F, e

Y es COOH, COOMe, COOEt, 5-tetrazolilo, SO<3>H,

en donde Y es COOH, 5-tetrazolilo, SO<3>H,

y

Rs es C<1-6>alquilo, C<6>-<10>-aril-C<1>-C<6>-alquilo o (CH<2>Ph).

el anillo A es

y

Ra es H o F.

G se selecciona de un fenilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, isoindolinilo, pirrolidinilo; cualquiera de los cuales se sustituye con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en =O, Cl, Br, I, F, C<1>-C<6>-alquilo, C<1>-C<6>-haloalquilo, C<1>-C<6>-hidroxialquilo, OH, ORx, N(Rx)<2>, CO(Rx), CON(Rx)<2>, CO<2>Rx, N(Rx)CO<2>(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)<2>, S(O)<2>(Rx), S(O)<2>N(Rx)<2>o N(Rx)S(O)<2>Rx; y

Rx es H, C<1-3>alquilo, CF<3>, fenilo, CH<2>-fenilo.

Y es COOH, 5-tetrazolilo,

y

Rs es C<1-6>alquilo.

el anillo B es

cualquiera de los cuales se sustituye con 0-2 F.

el anillo B es

cualquiera de los cuales se sustituye con 0-2 F;

el anillo A es

Z es un enlace o NRa;

G es isoindolinil-1,3-diona, pirrolidin-2,5-diona, fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir con 0-3 sustituyentes seleccionados de =O, C<1-4>alquilo, -O-Rx, C<1.4>haloalquilo, -C(O)NRx, -N(Rx)<2>y F;

R5 es C<3-4>alquilo;

R6 es C<3-4>alquilo;

Ra es hidrógeno, C<1-4>-alquilo y C<1-2>-haloalquilo; y

Y es 5-tetrazolilo, COOH, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona o -SO<2>NHCOO-nbutilo.

G se selecciona de un heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene 1-3 átomos seleccionados de N, O y S, fenilo o un C<6>-C<10>-heteroarilo que tiene 1-3 átomos seleccionados de N, O y S; en donde el heterociclo, fenilo y heteroarilo se sustituyen con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en =O, Cl, Br, I, F, C-i-C6-alquilo, C-i-C6-alcoxi, C-i-C6-haloalquilo, C<1>-C<6>-alquiltio, C<1>-C<6>-hidroxialquilo, OH, ORx, N(Rx)<2>, CO(Rx), CON(Rx)<2>, CO<2>Rx, N(Rx)CO<2>(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)<2>, S(O)<2>(Rx), S(O)<2>N(Rx)<2>o N(Rx)S(O)<2>Rx;

Rx es H, C<1-6>alquilo, CF<3>, fenilo, CH<2>-fenilo.

el anillo B es

cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con 0-2 F,

En otro aspecto, se describen compuestos de la Fórmula (IF) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos o solvatos de aquellos, en donde R9 es CO<2>H o CO<2>-C<1>-<6>-alquilo.

En otro aspecto, se describen compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos o solvatos de aquellos, en donde: el anillo B es

cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con 0-2 F,

Y es COOH, COOMe, COOEt,

5-tetrazolilo, SO<3>H,

En otro aspecto, se describen compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos o solvatos de aquellos, en donde: en donde Y es COOH, 5-tetrazolilo, SO<3>H

y

RS es C<1-6>alquilo, C<6>-<10>-aril-C<1>-C<6>-alquilo o CH<2>Ph.

En otro aspecto, se describen compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos o solvatos de aquellos, en donde: el anillo A es

Ra es H o F.

G se selecciona de un fenilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, isoindolinilo, pirrolidinilo; cualquiera de los cuales se sustituye con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en =O, Cl, Br, I, F, CrC6-alquilo, C-i-C6-haloalquilo, CrC6-hidroxialquilo, OH, ORx, N(Rx)<2>, CO(Rx), CON(Rx)<2>, CO<2>Rx, N(Rx)CO<2>(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)<2>, S(O)<2>(Rx), S(O)<2>N(Rx)<2>o N(Rx)S(O)<2>Rx; Rx es H, C<1-3>alquilo, CF<3>, fenilo, CH<2>fenilo.

Y es carboxilo, 5-tetrazolilo,

RS es C<1-6>alquilo.

el anillo B es

cualquiera de los cuales se sustituye con 0-2 F.

el anillo B es

el anillo A es

Z es un enlace o NRa;

G es isoindolinil-1,3-diona, pirrolidin-2,5-diona, fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir con 0-3 sustituyentes seleccionados de =O, C<1-4>alquilo, -O-Rx, C<1-4>haloalquilo, -N(R<x )2>y F;

R5 es C<3.4>alquilo;

R6 es C<3-4>alquilo;

Ra es hidrógeno, C^alquilo o C<1-2>haloalquilo; y

Y es 5-tetrazolilo, COOH o 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona.

Ra es H o F,

o Ra es H.

En otro aspecto, se describen compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos o solvatos de aquellos, en donde: Y es COOH, COOMe, COOEt,

5-tetrazolilo, SO<3>H,

o Y es 5-tetrazolilo, COOH, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona o -SO<2>NHCOO-nbutilo;

o Y es carboxilo, 5-tetrazolilo,

c C c

X^XN

o Y es 5-tetrazolilo, COOH, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona o -SO<2>NHCOO-nbutilo.

Z es un enlace.

G se selecciona de un fenilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, isoindolinilo o pirrolidinilo; cualquiera de los cuales se sustituye con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en =O, Cl, Br, I, F, CrC6-alquilo, C-i-C6-haloalquilo, CrC6-hidroxialquilo, OH, ORx, N(Rx)<2>, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2 Rx , S(O)2N(Rx)2, N(Rx)S(O)<2>(Rx) o N(Rx)S(O)<2>Rx;

o G es isoindolinil-1,3-diona, pirrolidin-2,5-diona, fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir con 0-3 sustituyentes seleccionados de =O, C<1-4>alquilo, -O-Rx, C<1-4>haloalquilo, -N(Rx)<2>y F.

en donde Y es COOH, 5-tetrazolilo, SO<3>H,

y

Rs es C<1-6>alquilo o (CH<2>Ph).

el anillo B es

o el anillo B es

o el grupo C es

o el grupo C es o

o el grupo C es

R1 y R2 son H.

Rx es H, C<1-6>alquilo, CH<2>-fenilo; y

Rs es C<1-6>alquilo.

En otro aspecto, se describen compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos o solvatos de aquellos, en donde la porción:

se selecciona de las siguientes:

en donde

R<5>es C<1-4>alquilo, metoximetilo, etoximetilo o ciclopropilo.

se selecciona de las siguientes:

en donde R<4>es H, F, Cl, metilo o etilo, y R<5>es C<1-4>alquilo, metoximetilo, etoximetilo o ciclopropilo.

En otro aspecto, se describen compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos o solvatos de aquellos, en donde la porción es:

es:

en donde

R<5>es C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo o ciclopropilo

R<7>y R<8>son independientemente H, C<1-3>alquilo o se unen para formar ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o tetrahidropiranilo.

se selecciona de:

en donde R<6>es independientemente H o Me; y

R<5>es C<1-2>alquilo, C<1-2>haloalquilo, metoximetilo o ciclopropilo.

se selecciona de:

es:

En otro aspecto, se describen compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos o solvatos de aquellos, en donde la porción

se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, y el anillo

es fenilo o tiofenilo, y R16 es como se definió anteriormente.

se selecciona de las siguientes:

en donde los anillos B y A se pueden sustituir con 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CN, metilo, etilo, metoxi o OCHF<2>; y “C” indica:

se selecciona de las siguientes:

en donde los anillos B y A se sustituyen con 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CN, metilo, etilo, metoxi o OCHF<2>;

y “C” indica:

En otro aspecto, se describen compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos o solvatos de aquellos, en donde la porción Y se selecciona de las siguientes:

En otro aspecto, se describen compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos o solvatos de aquellos, en donde Z es un enlace, y la porción Z-G se selecciona de las siguientes: fenilo, piridilo, pirazolilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolilo, isotiazolilo e imidazolilo.

En otro aspecto, se describen compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos o solvatos de aquellos, en donde Z es un enlace, y la porción Z-G se selecciona de las siguientes: fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-1 -ilo, indazol-1-ilo, indazol-2-ilo, benzotriazol-1-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, morfolin-2-ilo, tiazol-2-ilo e isotiazol-3-ilo, en donde cada porción se sustituye con 0-3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, OH, CN, C<1-3>alquilo, C<1-3>alcoxi, C<1-3>fluoroalquilo, metoxiC^alquilo, hidroxiC^alquilo y N(C<1>.<2>alquilo)<2>.

En otro aspecto, se describen compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos o solvatos de aquellos, en donde Z es un enlace, y la porción Z-G se selecciona de las siguientes:

en donde

R11 es H, Cl, F, metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, CHF<2>, CF<3>, CF<2>CH<3>, OCHF<2>, N(CH<3>)<2>o metoximetilo;

R12 es H, Cl, F, metilo, metoxi, hidroximetilo, CHF<2>o CF<3>;

R13 es H, F, Cl, CH<3>, CHF<2>, CF<3>o metoxi;

R14 es metilo, etilo, i-propilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, n-butilo, i-butilo, CH<2>CH<2>F, CH<2>CHF<2>o hidroxietilo; R<15>es H, metilo, CF<3>, CHF<2>, hidroximetilo o hidroxietilo;

R<16>es H, metilo, CF<3>o CHF; y

R<17>es metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, i-propilo o t-butilo.

En otro aspecto, se describen compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, hidratos o solvatos de aquellos, en donde: el compuesto se selecciona de los Ejemplos 1-462.

En otro aspecto, se describe una composición farmacéutica, que comprende un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico y uno o más compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, o una sal de aquellos aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

En otro aspecto, se describe un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento o la profilaxis de uno o más trastornos o enfermedades que se pueden modular mediante el agonismo sesgado del receptor de angiotensina II, comprendiendo el método administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, en donde la enfermedad o el trastorno es insuficiencia cardíaca con conservación de la fracción de expulsión, insuficiencia cardíaca con disminución de la fracción de expulsión y/o enfermedad renal.

En otro aspecto, se describe un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento o la profilaxis de uno o más trastornos o enfermedades que se pueden modular mediante el agonismo sesgado del receptor de angiotensina II, en donde el compuesto de cualquiera de las formas de realización se administra en combinación con al menos un tipo diferente de agente terapéutico.

En otro aspecto, se describe un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos, comprendiendo el método administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la Fórmula (I), o compuestos de la Fórmula (I) como se describen en cualquiera de los otros aspectos o formas de realización, en donde la enfermedad o el trastorno es insuficiencia cardíaca con conservación de la fracción de expulsión, insuficiencia cardíaca con disminución de la fracción de expulsión y/o enfermedad renal.

En otro aspecto, se describe un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o trastornos, en donde el compuesto de cualquiera de las formas de realización se administra en combinación con al menos un tipo diferente de agente terapéutico. En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto seleccionado de los ejemplos o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de aquel.

En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen valores EC50 < 10 pM, para estimular el reclutamiento de p-arrestina usando los ensayos descritos en la presente, preferentemente, valores EC50 < 5 pM, con mayor preferencia, valores EC50 < 1 pM, aun con mayor preferencia, valores EC50 < 0,5 pM. Además, los compuestos de la presente invención muestran eficacia para estimular el reclutamiento de p-arrestina con respecto a AII de >30 % de Ymax, con mayor preferencia, > 50 % de Ymax y, aun con mayor preferencia, >70 % de Ymax. Asimismo, los compuestos de la presente invención muestran actividad en al menos uno de los tres ensayos de p-arrestina descritos en la presente. Los compuestos preferidos de la invención muestran actividad en el ensayo BRET de p-arrestina, y los compuestos de mayor preferencia de la invención muestran actividad en el ensayo BRET de baja expresión de AT1R de p-arrestina. Asimismo, los compuestos pueden estimular la actividad de Gq con eficacia (Ymax o Emax) de menos de 50 % de aquella de angiotensina II usando los ensayos descritos en la presente, preferentemente, Ymax < 30 %, con mayor preferencia, Ymax <_20 %, aun con mayor preferencia, Ymax <10 %. Además, los compuestos preferidos de la invención pueden mostrar menor potencia (mayor EC<50>) en los ensayos de señalización de Gq con respecto a los ensayos de p-arrestina. Estos compuestos también pueden tener la capacidad para activar otra señalización de proteína G dependiente de AT1R que incluye: isoformas Gs, isoformas Gi, isoformas Go, isoformas G11, isoformas G12, isoformas G13 e isoformas Gz.

II. OTRAS FORMAS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN

En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de aquel.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de aquel.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de aquel.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que también comprende agentes terapéuticos adicionales. En una forma de realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde el agente terapéutico adicional es, por ejemplo, un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ACE), un bloqueador del receptor adrenérgico p, un inhibidor de neprilisina, un diurético, un antagonista de aldosterona, un bloqueador del canal de Ca2+, nitratos y/o un compuesto digitálico.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos para su uso en un método para el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados a la actividad de agonismo sesgado de angiotensina II o el agonismo de p-arrestina del receptor de angiotensina II, comprendiendo el método administrar a un paciente que necesita el tratamiento y/o la profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.

Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados a la actividad de AT1R y AII, o los agonistas de p-arrestina del receptor de angiotensina II, que se pueden prevenir, modular o tratar de acuerdo con la presente invención incluyen, entre otros, insuficiencia cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca descompensada aguda (ADHF), insuficiencia cardíaca crónica, fibrosis, fibrilación auricular, arteriopatía coronaria, enfermedad vascular periférica, ateroesclerosis, enfermedad renal, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, hipertensión, hipertensión pulmonar, trastornos cerebrovasculares y sus secuelas, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, apoplejía, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por revascularización, reestenosis por angioplastia, complicaciones vasculares de la diabetes y obesidad.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos para su uso un método para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, miocardiopatía, fibrilación auricular y afecciones relacionadas, que incluyen, entre otras, síndrome coronario agudo, isquemia miocárdica, hipertensión, ateroesclerosis, hipertensión pulmonar, enfermedad arterial periférica, lesión por isquemia/revascularización, angina, enfermedad renal.

Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados a la actividad del agonismo sesgado, o el agonismo de parrestina del receptor de angiotensina II, que se pueden prevenir, modular o tratar y/o la profilaxis de acuerdo con la presente invención incluyen, entre otros, HFpEF, HFrEF y enfermedad renal.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos para su uso en un método para el tratamiento y/o la profilaxis de la insuficiencia cardíaca con conservación de la fracción de expulsión, insuficiencia cardíaca con disminución de la fracción de expulsión y enfermedad renal, comprendiendo el método administrar a un paciente que necesita el tratamiento y/o la profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos para su uso en un método para el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad renal, comprendiendo el método administrar a un paciente que necesita el tratamiento y/o la profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos para su uso en un método para el tratamiento y/o la profilaxis de la insuficiencia cardíaca con conservación de la fracción de expulsión, comprendiendo el método administrar a un paciente que necesita el tratamiento y/o la profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos para su uso en un método para el tratamiento y/o la profilaxis de la insuficiencia cardíaca con disminución de la fracción de expulsión, comprendiendo el método administrar a un paciente que necesita el tratamiento y/o la profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para usar en el tratamiento.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para usar en la terapia para el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados al agonismo sesgado o al agonismo de p-arrestina del receptor de angiotensina II.

En otra forma de realización, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados al agonismo sesgado o al agonismo de p-arrestina del receptor de angiotensina II.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos para su uso en un método para el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados al agonismo sesgado o al agonismo de p-arrestina del receptor de angiotensina II, comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer y un segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención. Preferentemente, el segundo agente terapéutico, por ejemplo, ACEi (por ejemplo, enalapril) o un cardiotónico seleccionado, tal como un agonista adrenérgico p (por ejemplo, dobutamina), u otro agente terapéuticamente relevante que eleve los niveles de péptidos natriuréticos, tal como un inhibidor de neprilisina (por ejemplo, sacubitril).

Un compuesto de la presente invención puede combinarse con agentes terapéuticos adicionales para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento.

Un compuesto de la presente invención puede combinarse con agentes terapéuticos adicionales para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados a AT1R y angiotensina II.

Los compuestos dentro de la presente invención se pueden utilizar solos o en combinación con agentes terapéuticos adicionales descritos en la presente para el tratamiento de diversas afecciones asociadas a la insuficiencia cardíaca: insuficiencia cardíaca con reducción de la fracción de expulsión, insuficiencia cardíaca con conservación de la fracción de expulsión, insuficiencia cardíaca descompensada aguda, enfermedad fibrótica. Además, los compuestos presentados dentro de la presente invención se pueden usar solos o en combinación con agentes terapéuticos adicionales descritos en la presente como tratamiento de enfermedades agudas, subagudas o crónicas.

Si se desea, el compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con uno o más de otros tipos de agentes cardiovasculares y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos que se pueden administrar por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral diferente o mediante inyección. El otro tipo de agentes cardiovasculares que se puede usar opcionalmente en combinación con el agonista sesgado del receptor de angiotensina II de la presente invención puede ser 1, 2, 3 o más agentes cardiovasculares que se administran por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral diferente o mediante inyección para producir un beneficio farmacológico adicional.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros agentes terapéuticos seleccionados de uno o más, preferentemente, de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos: agentes antihipertensivos, inhibidores de ACE, antagonistas del receptor mineralocorticoide, bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores del receptor adrenérgico p, diuréticos, agentes vasorrelajantes, tales como nitratos, cardiotónicos, compuestos digitálicos, agentes antiateroescleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, agentes contra la obesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes contra la reestenosis, agentes antipancreáticos, hipolipemiantes, anorexígenos, agentes que mejoran la memoria, agentes contra la demencia, agentes promotores del desarrollo cognitivo, supresores del apetito, agentes para tratar la insuficiencia cardíaca, agentes para tratar la arteriopatía periférica, agentes para tratar tumores malignos y agentes antiinflamatorios.

Los agentes terapéuticos adicionales que se usan en composiciones farmacéuticas combinadas, métodos combinados o usos combinados se seleccionan de uno o más, preferentemente, de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Inhibidores de ACE, bloqueadores p, diuréticos, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de renina, bloqueadores del canal de calcio, nitratos, compuestos digitálicos, cardiotónicos, agonistas del receptor de APJ, agonistas del receptor de relaxina, agonistas/agonistas sesgados del receptor del péptido formilo 2, donantes de nitroxilo e inhibidores de neprilisina.

III. QUÍMICA

En toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, un nombre o una fórmula química determinada abarca todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y racematos de estos, en caso de que existan dichos isómeros. A menos que se indique los contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas se encuentran dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de enlaces dobles C=C, enlaces dobles C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos esos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans (o Z y E) de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas se pueden preparar mediante la resolución de formas racémicas o mediante síntesis de materiales de inicio ópticamente activos. Todos los procesos que se usan para preparar los compuestos de la presente invención y los intermediarios allí elaborados se consideran parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, se pueden separar mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. En función de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutral) o salina. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales se encuentran dentro del alcance de la invención. Si se desea, una forma de un compuesto puede convertirse en otra forma. Un ácido o una base libre se puede convertir en una sal; una sal se puede convertir en el compuesto libre o en otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención se puede separar en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, las formas libres y sus sales pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en donde los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas, y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se redisponen en consecuencia. Cabe destacar que todas las formas tautoméricas, en caso de que existan, están incluidas en la invención.

Como se usan en la presente, los términos "alquilo" o "alquileno" incluyen grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono. Por ejemplo, "C1 a C12 alquilo" o "C1-12 alquilo" (o alquileno) incluyen grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12 alquilo; "C4 a C18 alquilo" o "C4-18 alquilo" (o alquileno) incluyen grupos C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 y C18 alquilo. Además, por ejemplo, "C1 a C6 alquilo" o "C1-6 alquilo" indican que el alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido con al menos un hidrógeno que se reemplaza por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, f-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usan "C0 alquilo" o "C0 alquileno", se indica un enlace directo.

Los términos "alquenilo" o "alquenileno" incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono y uno o más, preferentemente, uno o dos, enlaces dobles de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, "C2 a C6 alquenilo" o "C2-6 alquenilo" (o alquenileno) incluyen grupos c 2, C3, C4, C5 y C6 alquenilo. Los ejemplos de alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.

Los términos "alquinilo" o "alquinileno" incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más, preferentemente, de uno a tres, enlaces triples de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, "C2 a C6 alquinilo" o "C2-6 alquinilo" (o alquinileno) incluyen grupos C2, C3, C4, C5 y C6 alquinilo; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

Cuando se usa la expresión “cadena de hidrocarburos”, esta incluye “alquilo”, “alquenilo” y “alquinilo”, a menos que se especifique de otro modo.

Los términos "alcoxi" o "alquiloxi" se refieren a un grupo -O-alquilo. Por ejemplo, "C1 a C6 alcoxi" o "C1-6 alcoxi" (o alquiloxi) incluyen grupos C1, C2, C3, C4, C5 y C6 alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y f-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representan un grupo alquilo como se definió anteriormente con la cantidad de átomos de carbono unidos mediante un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.

“Halo” o "halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. El término "haloalquilo" incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, entre otros, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo", que incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.

Los términos "haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representan un grupo haloalquilo, como se definió anteriormente, con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, “C1-6 haloalcoxi” incluye grupos C1, C2, C3, C4, C5 y C6 haloalcoxi. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, entre otros, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluorotoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representan un grupo haloalquilo, como se definió anteriormente, con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclizados, que incluyen sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. Por ejemplo, "C3 a C6 cicloalquilo" o "C3-6 cicloalquilo" incluye grupos C3, C4, C5 y C6 cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Los grupos cicloalquilo ramificados, tales como 1 -metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo, se incluyen en la definición de “cicloalquilo”. El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo ciclizados. C4-6 cicloalquenilo incluye grupos C4, C5 y C6 cicloalquenilo. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, entre otros, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.

Como se usan en la presente, "carbociclo", "carbociclilo" o "residuo carbocíclico" incluyen cualquier anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, o cualquier anillo de hidrocarburo bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros; y cualquiera de ellos puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de carbociclos incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalin), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralin). Como se indicó anteriormente, los anillos en puente también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). A menos que se especifique lo contrario, los carbociclos preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, indanilo y tetrahidronaftilo. Cuando se usa el término "carbociclo", este incluye "arilo". Un anillo con puente se produce cuando uno o más, preferentemente de 1 a 3, átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Como se usan en la presente, las expresiones "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" significan un sistema de anillos carbocíclicos estables de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono.-- De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo de benzo fusionado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros, que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado.-- El grupo carbocíclico bicíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que genere una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en la presente puede sustituirse con cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de grupo carbocíclico bicíclico son, entre otros, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.

Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos monocíclicos o bicíclicos aromáticos que incluyen, por ejemplo, fenilo y naftilo. Las porciones arilo se conocen y se describen, por ejemplo, en Lewis, R.J., ed.,Hawley's Condensed Chemical Dictionary,15.a edición, J. Wiley & Sons, Inc., Nueva York (2007). “C6-10 arilo” se refiere a fenilo y naftilo.

Como se usa en la presente, el término "bencilo" se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo.

Como se usan en la presente, las expresiones "heterociclo", "heterociclilo" o “grupo heterocíclico” significan un anillo estable heterocíclico monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 7, 8, 9,10, 11, 12, 13 o 14 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos mencionados anteriormente se fusiona con un anillo de benceno.------------- Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede ser sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que genere una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente se pueden sustituir en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Opcionalmente, se puede cuaternizar un nitrógeno en el heterociclo. Se prefiere que cuando la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo exceda 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término “heterociclo”, se pretende incluir heteroarilo.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, entre otros, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 1,3-dioxol-2-ona, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-£)]tetrah¡drofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1.3.4- tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen compuestos espiro y de anillos fusionados que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, entre otros, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, isatinoilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, entre otros, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.-- También se incluyen compuestos espiro y de anillos fusionados que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Como se usan en la presente, las expresiones “heterociclo bicíclico” o “grupo heterocíclico bicíclico” significan un sistema de anillos heterocíclicos estable de 9 o 10 miembros, que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo de heteroarilo de 5 miembros, un anillo de heteroarilo de 6 miembros o un anillo de benzo, cada uno fusionado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros; un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (siempre que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).

El grupo heterocíclico bicíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que genere una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en la presente se puede sustituir en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo exceda 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.

Los ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico son, entre otros, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1.2.3.4- tetrahidro-quinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.

Como se usan en la presente, las expresiones "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" significan hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro del anillo heteroátomo, tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, entre otros, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo son sustituidos o no sustituidos. El átomo de nitrógeno es sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).

Los ejemplos de heteroarilos de 5 a 6 miembros incluyen, entre otros, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.

Los anillos en puente también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo con puente se produce cuando uno o más, preferentemente de 1 a 3, átomos (es decir, C, O, N o S) se unen a dos átomos de carbono o de nitrógeno no adyacentes. - Los ejemplos de anillos en puente incluyen, entre otros, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

El término "contraión" se usa para representar una especie con carga negativa, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato, o una especie con carga positiva, tal como sodio (Na+), potasio (K+), amonio (RnNHm+ en donde n=0-4 y m=0-4) y similares.

Cuando un anillo punteado se usa en una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede ser saturada, parcialmente saturada o insaturada.

Como se usa en la presente, la expresión "grupo protector de amina" significa cualquier grupo conocido en el ámbito de la síntesis orgánica para la protección de grupos amina, que es estable para un agente reductor de ésteres, una hidrazina disustituida, R4-M y R7-M, un nucleófilo, un agente reductor de hidrazinas, un activador, una base fuerte, una base de amina impedida y un agente de ciclización. Los grupos protectores de amina que reúnen estos criterios incluyen los que se enumeran en Wuts, P.G.M. et al.,Protecting Groups in Organic Synthesis,4.a Edición, Wiley (2007) yThe Peptides: Analysis, Synthesis, Biology,Vol. 3, Academic Press, Nueva York (1981). Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, entre otros, los siguientes: (1) tipos de acilo, tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y p-toluensulfonilo; (2) tipos de carbamatos aromáticos, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); (3) tipos de carbamatos alifáticos, tales como ter-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y aliloxicarbonilo; (4) tipos de carbamatos de alquilo cíclicos, tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; (5) tipos de alquilo, tales como trifenilmetilo y bencilo; (6) trialquilsilano, tal como trimetilsilano; (7) tipos que contienen tiol, tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoílo; y (8) tipos de alquilo, tales como trifenilmetilo, metilo y bencilo; y tipos de alquilo sustituido, tales como 2,2,2-tricloroetilo, 2-feniletilo y t-butilo; y tipos de trialquilsilano, tales como trimetilsilano.

Como se indica en la presente, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo que no es de hidrógeno, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable.- Los enlaces dobles del anillo, como se usan en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

Cuando existen átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para obtener otros compuestos de la presente invención. Por ello, se considera que los átomos de nitrógeno indicados y reivindicados incluyen el nitrógeno indicado y su derivado de N-óxido (N^O ).

Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada uno de los otros casos. Por ello, por ejemplo, si un grupo se muestra sustituido con 0-3 R, entonces, dicho grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta 3 grupos R y, en cada caso, R se selecciona independientemente de la definición de R.

Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el cual el sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula determinada, dicho sustituyente se puede unir a través de cualquier átomo en ese sustituyente.

Las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado en compuestos estables.

La expresión "aceptable desde el punto de vista farmacéutico" se emplea en la presente para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica ni otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable.

Los compuestos de la Fórmula (I) y/o los Ejemplos en la presente pueden formar, en algunos casos, sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. La referencia a un compuesto de la Fórmula (I) y/o los Ejemplos en la presente pretende incluir la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sales", como se usa en la presente, indica sales ácidas y/o básicas formadas con bases y ácidos orgánicos y/o inorgánicos. Los zwitteriones (sales internas) se incluyen dentro del término "sales" como se usa en la presente (y se pueden formar, por ejemplo, donde los sustituyentes de R comprenden una porción ácida, tal como un grupo carboxilo). En la presente, también se incluyen sales de amonio cuaternario, tales como sales de alquilamonio. Se prefieren las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien otras sales son útiles, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que se pueden utilizar durante la preparación. Las sales de los compuestos de la Fórmula (I) se pueden formar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso, y la posterior liofilización. Como se usa en la presente, la expresión "sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a derivados de los compuestos en donde el compuesto de origen es modificado mediante la preparación de sales ácidas o básicas de aquel. Los ejemplos de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen, entre otras, sales de ácidos orgánicos o minerales de grupos básicos, tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos, tales como ácidos carboxílicos. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen las que derivan de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isotónico y similares.

Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de la presente invención se pueden sintetizar del compuesto de origen que contiene una porción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, las sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas básicas o ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido adecuados en agua, en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos, como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden hallar listas de sales adecuadas en Allen, Jr., L.V., ed.,Remington: The Science and Practice of Pharmacy,22.a edición, Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido (2012).

“Sal de adición ácida” se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia y las propiedades biológicas de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo convenientes. Estas sales se preparan de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, entre otras, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. En un aspecto, las sales inorgánicas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, entre otras, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básico, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina y similares. En otro aspecto, las bases orgánicas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.

Las “sales de adición ácida” y “sales de adición básica” que no son aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden ser útiles en la preparación y/o purificación de los compuestos.

La presente invención pretende abarcar los compuestos en su estado neutro, las sales de esos compuestos o las mezclas de los compuestos en su estado neutro con una o más formas de sales, o mezclas de formas de sales.

Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que ocurren en estos compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A fin de brindar ejemplos generales y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y tiene el doble de masa del hidrógeno común. El deuterio puede representarse mediante símbolos, tales como "2H" o "D". El término “deuterado” en la presente, por sí mismo o utilizado para modificar un compuesto o grupo, se refiere a un reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, que se unen al carbono con un átomo de deuterio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.

Por lo general, los compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por las personas del oficio de nivel medio o mediante procesos análogos a los que se describen en la presente, usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotópica en lugar de un reactivo no etiquetado. Dichos compuestos tienen una variedad de usos posibles, por ejemplo, como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un posible compuesto farmacéutico de fijarse a proteínas o receptores diana, o para compuestos de imagen de esta invención fijados a receptores biológicosin vivooin vitro.

Un “compuesto estable” y una “estructura estable” indican un compuesto que es suficientemente potente para sobrevivir al aislamiento en una mezcla de reacción en grado útil de pureza y la formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)<2>H ni S(O)H.

El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye la fijación al hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de solvente en el solvato pueden estar presentes con una distribución regular y/o desordenada. El solvato puede comprender ya sea una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de solvente. El "solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos que se pueden aislar. Los solvatos de ejemplo incluyen, entre otros, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos.

OTRAS DEFINICIONES

Las abreviaturas que se usan en la presente se definen de la siguiente manera: “1 x” para una vez, “2 x” para dos veces, “3 x” para tres veces, "°C" para grados Celsius, “eq.” para equivalente o equivalentes, “g” para gramo o gramos, “mg” para miligramo o miligramos, “ l” para litro o litros, “ml” para mililitro o mililitros, “ |jl” para microlitro o microlitros, “N” para normal, “M” para molar, “mmol” para milimol o milimoles, “min” para minuto o minutos, “h” para hora u horas, “rt” para temperatura ambiente, “RT” para tiempo de retención, “atm” para atmósfera, “psi” para libras por pulgada cuadrada, “conc.” para concentrado, "ac." para acuoso, “sat.” para saturado, “MW” para peso molecular, “mp” para punto de fusión, “MS” o "Esp. de masa" para espectroscopía de masa, “ESI” para espectrometría de masa por ionización de electrospray, “HR” para alta resolución, “HRMS” para espectrometría de masa de alta resolución, “LCM<s>” para cromatografía de líquidos/espectrometría de masa, “HPLC” para cromatografía de líquidos de alta presión, “RP HPLC” para HPLC de fase inversa, “TLC” o “tlc” para cromatografía de capa delgada, “NMR” para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía de efecto nuclear Overhauser, “1H” para protón, “8” para delta, “s” para singulete, “d” para doblete, “t” para triplete, “q” para cuarteto, “m” para multiplete, “br” para amplio, “Hz” para hertz, y “a”, “p”, “R”, “S”, “E” y “Z” son designaciones estereoquímicas conocidas por las personas del oficio de nivel medio.

SÍNTESIS

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias maneras conocidas por las personas del oficio de nivel medio en el campo de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar con los métodos descritos a continuación, junto con los métodos de síntesis conocidos en el campo de la química orgánica sintética o sus variaciones consideradas por las personas del oficio de nivel medio. Los métodos preferidos incluyen, entre otros, los que se describen a continuación. Las reacciones se realizan en un solvente o en una mezcla de solventes adecuados para los reactivos y materiales usados, y son adecuadas para las transformaciones que se llevan a cabo. La persona del oficio de nivel medio en el área de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en la molécula debe ser compatible con las transformaciones que se proponen. En ocasiones, esto requerirá cierto criterio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un cronograma particular del proceso en lugar de otro, a fin de obtener el compuesto deseado de la invención.

Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar mediante los procesos ilustrativos descritos en los siguientes esquemas y ejemplos de trabajo, así como mediante los procedimientos pertinentes de la literatura publicada que usan las personas del oficio de nivel medio. Los reactivos y procedimientos ilustrativos para estas reacciones se indican a continuación y en los ejemplos de trabajo. La protección y desprotección en los siguientes procesos se pueden llevar a cabo mediante procedimientos generalmente conocidos en el estado de la técnica (véase, por ejemplo, Wuts, P.G.M. et al.,Protecting Groups in Organic Synthesis,4.a edición, Wiley (2007)). Los métodos generales de síntesis orgánicas y las transformaciones de grupos funcionales se pueden hallar en: Trost, B.M. et al., eds.,Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Effíciency in Modern Organic Chemistry,Pergamon Press, Nueva York, NY (1991); Smith, M.B. et al.,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, y Structure.6.a Edición, Wiley & Sons, Nueva York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al., eds.,Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II,2.a edición, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers, Inc., Nueva York, NY (1999), y las referencias allí citadas.

Los compuestos de bifenil imidazolona con la estructura general IX se pueden preparar de acuerdo con el esquema de síntesis que se muestra a continuación. Por ende, una imidazolona funcionalizada se alquila con bromuro de bencilo VI usando una base, tal como K<2>CO<3>, para formar un boronato con la estructura general VII. Luego, el boronato VII se hace reaccionar con un fenilbromuro con la estructura general VIII en una reacción de Suzuki usando condiciones tales como K<3>PO<4 2>M, dioxano, PdCh(dppf)<2>a 100 °C, para formar compuestos de bifenil imidazolona con la estructura general IX.

Los compuestos de bifenil imidazol con las estructuras generales XII, XIII y XIV se pueden preparar con el siguiente esquema. Por ende, un imidazol funcionalizado se alquila con bromuro de bencilo VI usando una base, tal como K<2>CO<3>, para formar un boronato con la estructura general XI. Luego, el boronato XI se hace reaccionar con fenilbromuro con la estructura general VIII en una reacción de Suzuki usando condiciones tales como K<3>PO<4>2 M, dioxano, PdCh(dppf)<2>a 100 °C, para formar compuestos de bifenilo con la estructura general XII. Cuando R<3>es un éster, el éster se puede hidrolizar usando NaOH en MeOH a 60 °C para formar el ácido libre XIII. El ácido libre XIII luego se puede convertir en una amida usando T3P, base de Hunig, NHR<2>en DMF para formar amidas secundarias y terciarias o CDI y NH<4>OH para formar la amida primaria.

El ácido bifenil alfa-amido carboxílico con la estructura general XVIII se puede preparar con el siguiente esquema. Por ende, un éster de alfa-amido funcionalizado con la estructura general XV se puede alquilar con bromuro de bencilo VI usando una base, tal como K<2>CO<3>, para formar un boronato con la estructura general XVI. Luego, el éster de alfaamido alquilado XVI se puede hacer reaccionar con un fenilbromuro con la estructura general VIII en una reacción de Suzuki usando condiciones tales como K<3>PO<4>2 M, dioxano, PdCh(dppf)<2>a 100 °C, para formar compuestos con la estructura general XVII. El éster se puede hidrolizar usando NaOH en MeOH a 60 °C para formar el ácido libre con la estructura general XVIII.

Los bifenil tetrazoles con la estructura general XXII y las bifenil oxadiazolonas con la estructura general XXIII se pueden preparar con el siguiente esquema. Por lo tanto, los boronatos con la estructura general XIX se pueden hacer reaccionar con un bromofenil nitrilo con la estructura general XX en una reacción de Suzuki usando condiciones tales como K<3>PO<4>2 M, dioxano, PdCh(dppf)<2>a 100 °C, para formar bifenil nitrilo con la estructura general XXI. Luego, el bifenil nitrilo se puede hacer reaccionar con TMS-azida, óxido de dibutilestaño en tolueno a 100 °C, para formar bifenil tetrazol con la estructura general XXII. El bifenil nitrilo también se puede hacer reaccionar con KOf-Bu, hidroxilamina clorhidrato en THF y luego CDI, para formar bifenil oxadiazolona con la estructura general XXIII.

Los ácidos de bifenilo con la estructura general XXVII se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema. Por lo tanto, los boronatos con la estructura general XIX se pueden hacer reaccionar con un bromofeniléster con la estructura general XXIV en una reacción de Suzuki usando condiciones tales como K<3>PO<4>2 M, dioxano, PdCh(dppf)<2>a 100 °C, para formar bifeniléster con la estructura general XXV. Luego, el bifeniléster se puede hidrolizar con NaOH en MeOH a 100 °C para formar ácido de bifenilo con la estructura general XXVI.

Las imidazopiridinas se pueden preparar de acuerdo con el esquema de síntesis que se muestra a continuación. Por ende, una amidina funcionalizada XXVII se condensa con dicetona XXVIII para obtener la piridina deseada XXIX. Este núcleo luego se somete a una ciclización oxidativa y posterior condensación con un derivado ácido para obtener la imidazopiridina XXXI. Esta imidazopiridina luego se alquila con un intermediario de éster borónico VI para obtener el éster borónico XXXII. El posterior acoplamiento cruzado de Suzuki con areno VIII sustituido proporciona biarilo XXXIII.

Vía de síntesis general para acceder a los análogos de imidazopiridina biarilacido: El cabezal de imidazopiridina sintetizado anteriormente también se puede alquilar con un bromuro de alquilo que permite el acoplamiento cruzado de Suzuki con diversos ácidos borónicos sustituidos que contienen una porción t-butil-sulfonamida protegida. Posteriormente, el grupo t-butilo se puede eliminar para la funcionalización adicional de la sulfonamida, y así proporcionar los ejemplos que se muestran a continuación.

C BB, C

Los compuestos en donde el grupo Z-G es un 1,2,3-triazol ligado a N se pueden sintetizar usando la vía que se muestra en el siguiente esquema:

Los compuestos en donde el grupo Z-G es un 1,2,3-triazol ligado a C se pueden sintetizar usando la vía que se muestra en el siguiente esquema:

Los compuestos de bencimidazol con las estructuras generales XL y XLI se pueden preparar con el siguiente esquema. Por ende, un bencimidazol XXXIV se alquila con bromuro de bencilo XXXV usando una base, tal como K<2>CO<3>, para formar un boronato XXXVI. Luego, el boronato XXXVI se hace reaccionar con iodobenzonitrilo en una reacción de Suzuki usando condiciones tales como K<3>PO<4>2 M, dioxano, PdCh(dppf)<2>a 100 °C, para formar el compuesto de bifenilo XXXVIII.

Para los análogos en donde Z-G es un grupo 2-piridilo sustituido, XXXVIII se hace reaccionar con BisPIN Pd<2>(dba)<3>y Xphos en dioxano a 100 °C para formar un boronato que luego se hace reaccionar con un bromuro de 2-piridilo sustituido Z-G-Br usando condiciones tales como PdCh(dppf)<2>y K<3>PO<4>2 M en dioxano, a 100 °C para formar nitrilo XXXIX.

Para los análogos en donde Z-G no es un grupo 2-piridilo sustituido, XXXVIII se hace reaccionar con un boronato o ácido borónico Z-G-B(OR)<2>usando condiciones tales como PdCh(dppf)<2>y K<3>PO<4>2 M en dioxano, a 100 °C para formar nitrilo XXXIX.

El nitrilo XXXIX luego se puede hacer reaccionar con Bu<3>SnCl, NaN<3>en xilenos a 140 °C, y luego con NaOH en MeOH/THF a 65 °C para formar compuestos con la estructura general XL. De manera alternativa, XXXIX se puede hacer reaccionar con BMIM[OAc], hidroxilamina HCl a 50 °C, y luego NaOH en MeOH/THF a 65 °C para formar compuestos con la estructura general XLI.

Ejemplos

Los siguientes compuestos de la invención se prepararon, se aislaron y se caracterizaron con los métodos descritos en la presente. Muestran un alcance parcial de la invención y no pretenden limitar el alcance de esta. En los procesos experimentales, las relaciones de la solución expresan una relación en volumen, a menos que se indique lo contrario. Los desplazamientos químicos de NMR (8) se indican en partes por millón (ppm). Los productos se purificaron mediante HPLC preparativa de fase inversa y se analizaron mediante LC-MS y HPLC analíticas de fase inversa usando los siguientes métodos:

Método A 1<: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95>ACN:H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN:H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B durante 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,0 ml/min; detección: MS y UV a 220 nm.

Método A2<: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: H2O con 0,05 % de>TFA; fase móvil B: ACN con 0,05% de TFA; gradiente: 2-98 % de B durante 1 minuto, luego un mantenimiento de 0,5 minutos a 98 % de B; flujo: 0,8 ml/min; detección: MS y UV a 220 nm.

Método A3<: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 |jm; fase móvil A: 5:95 ACN:H2O>con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN:H<2>O con 10 mM de NH<4>OAC; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B durante 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).

Método A4<: columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; fase móvil A: 5:95 ACN:H2O>con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN:H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B durante 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min a 100 % de B; flujo: 1 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).

Método A5<: Columna: Phenomenex Luna C18 4,6 x 50 mm: Fase móvil A: 10:90 MeOH:H2O con 0,1 % de ácido>trifluoroacético; fase móvil B: 90:10 MeOH:H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 0 % de B a 100 % de B durante 2 min, luego un mantenimiento de 1 min a 100 % de B; flujo: 4 ml/min; detección: MS y UV (220 nm).

Método B:<Columna Zorbax XDB-C18, 4,6 x 30 mm, 3,5 micrómetros; fase móvil A: 5/95/0,05 MeOH/H2O/TFA;>fase móvil B: 95/5/0,05 MeOH/H<2>O/TFA, gradiente: 100 % de A a 100 % de B en 2 min, luego mantenimiento a 100 % de B durante 2 min, velocidad de flujo 3 ml/min, absorbancia de monitoreo a 220 nm y 254 nm.

Método C:<Columna: Kinetex C18, 21,2 x 100 mm, 5 micrómetros; fase móvil A: 5/95/0,05 MeOH/H2O/TFA; fase>móvil B: 95/5/0,05 MeOH/H<2>O/TFA. Gradiente: 3 minutos a 30 % de B, luego 30-100 % de B durante 7 minutos y un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min; tiempo de detención a 15 minutos, absorbancia de monitoreo a 220 nm y 254 nm.

Método D:<Kinetex C18, 21 x 100 mm, 5 micrómetros; fase móvil A: 5/95/0,1 MeOH/H2O/HCO2H; fase móvil B:>95/5/0,1 MeOH/H<2>O/HCO<2>H. Gradiente: 3 minutos a 30 % de B, luego 30-100 % de B durante 7 minutos y un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min; tiempo de detención a 15 minutos, absorbancia de monitoreo a 220 nm y 254 nm.

Método E:<Columna C18 Phenomenex Luna AXIA 30 x 100 mm, 5 micrómetros; fase móvil A: 10 % de MeOH- 90>% de H<2>O - 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90 % de MeOH-10 % de H<2>O - 0,1 % de TFA. Gradiente: 20-100 % de B en 10 min; luego 100 % de B en 2 min con una velocidad de flujo de 40 ml/min; tiempo de detención 12 minutos, absorbancia de monitoreo a 220 nm y 254 nm.

Método F:<Columna: Kinetex C18, 21,2 x 100 mm, 5 micrómetros; fase móvil A: 5/95/0,05 MeOH/H2O/TFA o>5/95/0,1 MeOH/H<2>O/ HCO<2>H; fase móvil B: 95/5/0,05 MeOH/H<2>O/TFAo95/5/0,1 MeOH/H<2>O/ HCO<2>H. Gradiente: 0,5 minutos a 50 % de B, luego 50-100 % de B durante<8>minutos y un mantenimiento de 2,5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min; tiempo de detención a 11 minutos, absorbancia de monitoreo a 220 nm y 254 nm.

Método G:<Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 micrómetros; fase móvil A: 5:95 ACN: H2O con 0,1 % de ácido>trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1% de ácido trifluoroacético; gradiente: 10-50% de B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min., absorbancia de monitoreo a 220 nm y 254 nm.

Método H:<Columna Kinetex C18, 3,0 x 30 mm, 2,6 micrómetros; fase móvil A: 5/95/0,1 MeOH/H2O/AcOH; fase>móvil B: 95/5/0,1 MeOH/H<2>O/AcOH. Gradiente: 100 % de A a 100 % de B durante 0,5 min, luego mantenimiento a 100 % de B durante 1,5 min; flujo: 1,5 ml/min; tiempo de detención a 2 minutos, absorbancia de monitoreo a 220 nm y 254 nm.

Método I:<Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 ACN: H2O con 10 mM de>NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 11-51% de B durante 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.

Método J<: Columna: Kinetex-C18, 3,0 x 30 mm, partículas de 2,6 m; fase móvil A: 5:95 MeOH:H2O con 0,1 % de>AcOH; fase móvil B: 95:5 MeOH:H<2>O con 0,1 % de AcOH; gradiente: 0-100 % de B durante 2 minutos, flujo 1,5 ml/min; longitud de onda del detector= 220 nm y 254 nm

Intermediario común I-001: 5-bromo-4'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

A una solución de ácido (4-(hidroximetil)fenil)borónico (400 mg, 2,6 mmol), 4-bromo-2-iodobenzonitrilo (800 mg, 2,6 mmol) y Pd(PPh<3)4>(66 mg, 0,057 mmol) en THF/MeOH (3 : 1, 12 ml) se agregó Na<2>CO<3>1,5 N (2,6 ml, 3,9 mmol). La mezcla de reacción se selló, se colocó en un rector de microondas y se calentó a 120 °C durante 60 min. LC-MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/H<2>O. La capa orgánica se recolectó, se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (2 % a 60 % de EtOAc en hexano durante 18 min usando un cartucho de gel de sílice de 40 g). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para obtener I-001 (446 mg, 1,5 mmol, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco.

1H NMR (500 MHz, CDCh) 87.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 4.81 (d,J = 5.5Hz, 2H), 1.80 (br t, J=5.8 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOH-cfc) 8148.4, 144.1, 137.1, 136.2, 134.5, 132.3, 130.0, 129.3, 128.5, 119.3, 65.1. LC-MS: Waters Aquity BEH C18 2,1 x 50 mm, 1,7 m; A: 90 % de H<2>O 0,05 % de TFA; B: 90 % de ACN 0,05 % de TFA; longitud de onda 220 nm; velocidad de flujo 0,8 ml/min; tiempo de gradiente 1,0 min; 2 a 98 % de B. RT = 0,86 min, MS (ESI) m/z: 270.0 y 272.0 (M-18)+.

Intermediario común I-002: 5-bromo-4'-(bromometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

(I-002)

A una suspensión de I-001 (522 mg, 1,8 mmol) en CH<2>Ch (10 ml) a 0 °C se agregó PBr<3>(0,19 ml, 2,0 mmol) en CH<2>Ch (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con CH<2>Ch y se vertió en una solución saturada y helada de NaHCO<3>agitada. La capa orgánica se recolectó, se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>y se concentró para obtener I-002 (574 mg, 1,6 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.69 (dd, J=1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (s, 4H), 4.54 (s, 2H).

Intermediario común I-003: (6'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metanol

(I-003)

Intermediario I-003A: 3-bromo-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo

(I-003 A )

A una solución de 3-amino-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (22 g, 113 mmol) en ACN (250 ml) se agregaron por goteo bromuro de cobre(II) (0,253 g, 1,133 mmol), CSA (31,6 g, 136 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (73,0 g, 227 mmol) y nitrito de fer-butilo (17,96 ml, 136 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 60 oC durante la noche. El día siguiente, la mezcla de reacción se filtró en Celite, se lavó con EtOAc (100 ml), y el filtrado se concentró. Se agregó H<2>O (500 ml) al residuo crudo, y luego se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (400 ml), salmuera (300 ml), se secaron en sulfato de sodio y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice y se eluyó con 30 % de EtOAc en éter de petróleo. Las fracciones deseadas se<concentraron para obtener el producto deseado>I-003A<(20,5 g, 74,7 mmol, 65,9 % de rendimiento) como un sólido>blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-cfe) 8.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.027 (d,J= 8 Hz, 1H), 7.92 -7.89 (m, 1H), 7.81 -7.79 (m, 2H), 7.55 -7.48 (m, 3H).

Intermediario I-003B: metil 6'-ciano-[1,1':3',1"-terfenil]-4-carboxilato

(I-003B)

<En un matraz cargado con una barra agitadora, una solución de>I-003A<(19 g, 73,6 mmol), ácido (4->(metoxicarbonil)fenil)borónico (15,90 g, 88 mmol) y fosfato de potasio tribásico (73,6 ml, 147 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml) se purgó con N<2>durante 10 min. Luego, se agregó cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) (5,17 g, 7,36 mmol), y la mezcla se volvió a purgar con N<2>durante 5 min. La mezcla se calentó a 100 oC durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró en una almohadilla de Celite, se lavó con EtOAc (100 ml) y se concentró para obtener el residuo crudo, al cual se agregó H<2>O (500 ml), se agitó durante 15 min, se filtró y se secó para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con MTBE (100 ml), y el sólido obtenido se agitó durante 15 min, se filtró y se secó para obtener el producto que era de color levemente negro. El producto se disolvió en THF y se trató<con carbón a 60 oC, se filtró y se concentró para obtener el>I-003B<deseado (18 g, 57,4 mmol, 78 % de rendimiento)>como un sólido amarillo. 1H NMR (500MHz, CDCla) 8.27 - 8.15 (m, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 4H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.43 (m, 3H), 3.99 (s, 3H).

Intermediario I-003C: metil 6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-carboxilato

<Una solución de>I-003B<(7,5 g, 23,93 mmol), TMS-N3 (15,88 ml, 120 mmol) y óxido de dibutilestaño (5,96 g, 23,93>mmol) en tolueno (175 ml) se calentó en un tubo sellado a 100 oC durante la noche. Primero se agregó metanol (20 ml) a la reacción, y la solución resultante se diluyó con EtOAc. A esta fase orgánica se agregó por goteo nitrato de amonio cérico (75 g disueltos en 1 l de H<2>O), y se agitó hasta que el burbujeo se detuvo (evolución de gas de N<2>). A la mezcla se agregó una solución saturada de NH<4>O (250 ml), y luego se extrajo con EtOAc (150 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H<2>O (500 ml), salmuera (400 ml), se secaron en sulfato de sodio y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con MTBE (150 ml), y el sólido obtenido se<agitó durante 30 min, se filtró, se lavó con MTBE (50 ml) y se secó para obtener>I-003C<(7,25 g, 18,43 mmol, 77 % de>rendimiento) como el producto. 1H NMR (500MHz, MeOH-d4) 88.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.92 -7.87 (m, 1H), 7.86 -7.81 (m, 2H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H); ); LC-MS: Método A2, Rt = 0,89 min, MS (ESI)m/z:357.10 (M+H)+.

Intermediario I-003D: metil 6'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1''-terfenil]-4-carboxilato

(I-003D)

<A una solución de>I-003C<(14,5 g, 40,7 mmol) y TEA (11,34 ml, 81 mmol) en DCM (200 ml) se agregó tritil-Cl (17,01 g,>61,0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó H<2>O (300 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H<2>O (300 ml), salmuera (200 ml), se secaron en sulfato de sodio y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se trituró con MeOH (300 ml), y el sólido obtenido se agitó durante 30 min, se filtró, se lavó con MeOH (100 ml)<y se secó para obtener>I-003D<(22 g, 34,5 mmol, 85 % de rendimiento) como el producto. 1H NMR (500MHz, CDCI3)>8D8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.76 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.52 -7.46 (m, 2H), 7.44 -7.40 (m, 1H), 7.38 -7.16 (m, 11H), 6.93 (d, J=7.7 Hz, 7H), 3.96 (s, 3H).

Intermediario común I-003:

I-003D<(1 g, 1,670 mmol) se disolvió en THF (20 ml). Se agregó metanol (0,135 ml, 3,34 mmol) a 0 °C, y luego>borohidruro de litio 2 M en THF (1,670 ml, 3,34 mmol). La reacción se agitó a 40 °C durante la noche. La reacción se inactivó con ~10 ml de H<2>O a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción luego se extrajo con EtOAc (3x), y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en un cartucho de gel de sílice de 80 g en ISCO, que se eluyó con un gradiente<de 30 min de 0-100 % de EtOAc en hexano. La fracción deseada se evaporó para obtener el>Intermediario común I-003<(0,736 g, 1,290 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, CDCI3) 88.05 (s, 1H), 7.73>- 7.68 (m, 1H), 7.64 (d, J=6.2 Hz, 3H), 7.46 (s, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 10H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 6.94 - 6.81 (m, 6H), 4.59 (d,J=5.9 Hz, 2H).

Intermediario común I-004: 5-(4"-(bromometil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)-2-tritil-2H-tetrazol

(I-004)

A una mezcla helada de (6'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metanol

<(>Intermediario I-003<, 0,750 g, 1,31 mmol) en DCM (15 ml) se agregaron trifenilfosfino (0,479 g, 1,45 mmol) y 2,6->dimetilpiridina (0,169 g, 1,58 mmol). A esta mezcla se agregó tetrabromuro de cloro (0,470 g, 1,45 mmol) en una porción, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Los volátiles luego se evaporaron mientras que se mantuvo una temperatura de recipiente de 0 oC. El residuo oleoso se disolvió en DCM (5 ml), se agregó un volumen mínimo de hexano, y la mezcla levemente turbia resultante se aplicó a una columna de gel de sílice tipo ISCO de 40 gramos. La cromatografía flash (gradiente de 0 a 30 % EtOAc / hexano) luego produjo el compuesto del título (0,760 g, 1,20 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (<c>D<c>I<3>) 8 ppm 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 3H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 4H), 7.23 - 7.31 (m, 6H), 7.11 - 7.18 (m, 4H), 6.88 -6.95 (m, 6H), 4.40 (s, 2H).

Intermediario común I-005: metil 2-etoxi-1-(4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)bencM)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato

A una solución de metil 2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato (1,00 g, 4,54 mmol) en 2-propanol (15 ml), se agregó carbonato de potasio (1,26 g, 9,08 mmol), y se agitó a 30 oC durante 5 minutos. A esta mezcla se agregaron 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,44 g, 4,77 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,084 g, 0,227 mmol), y la temperatura aumentó hasta 45 oC. Después de agitar durante 2,5 horas, se agregó otra porción de 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,250 g, 0,842 mmol), y la reacción se agitó durante 18 horas más. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 ml), y se agregó H<2>O (50 ml). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), luego se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se inyectó en una columna de gel de sílice tipo ISCO de 40 gramos preequilibrada con hexano, y el compuesto del título se purificó mediante elución usando un gradiente de 0 a 60 % EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. (1,44 g, 3,31 mmol, 72% de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,42 min, [M H]+= 437.2; 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7.73 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H) 7.67 (m, J=8.2 Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.96 (m, J=8.2 Hz, 2 H) 5.63 (s, 2 H) 4.65 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 1.46 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.31 (s, 12 H).

Ejemplo 001: 3-((6'-(2H-tetrazol-5-M)-2"-(trmuorometox¡H1,1':3',1"-terfenMH-N)metM)-2-etN-5,7-d¡metN-3H-¡m¡dazo[4,5-6]piridma

Intermediario 001a: 2-am¡no-4,6-d¡met¡ln¡cot¡nam¡da

El compuesto del título se preparó de 3-amino-3-iminopropanamida clorhidrato (1,376 g, 10 mmol) y pentan-2,4-diona<(1,073 ml, 10,50 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem.>2007<, 50, 828. El crudo se purificó>mediante ISCO (DCM/MeOH, 0-20 %) para obtener 001a (1,54 g, 9,32 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método A2): 0,32 min, [M H]+= 166.0; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8 ppm 6.43 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

Intermed¡ar¡o 001b: 5,7-d¡metN-1H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2(3H)-ona

Una solución de 2-amino-4,6-dimetilnicotinamida (001a, 0,470 g, 2,85 mmol) en MeOH (14,2 ml) se trató con hidróxido de potasio (0,559 g, 9,96 mmol) y diacetato de iodobenceno (1,375 g, 4,27 mmol) como se describe enJ. Med. Chem.

20 11<, 54, 4219. El crudo se purificó mediante ISCO (DCM/MeOH, 0-20 %) para obtener el compuesto del título como>un sólido blancuzco (0,235 g, 1,440 mmol, 50,6 % de rendimiento). LC-<m>S (Método A2): 0,42 min, [M H]+= 164.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.03 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).

Intermed¡ar¡o 001c: 2-etN-5,7-d¡metN-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡dma

(<0 0 1>c)

<El>Intermediario 001b<(0,224 g, 1,373 mmol) se trató con ácido propiónico (1,95 ml, 26,1 mmol), anhídrido propiónico (1,94 ml, 15,10 mmol) y cloruro de magnesio (0,196 g, 2,059 mmol) como se describe en J. Med. Chem.>2007<, 50,>828. El crudo se purificó mediante ISCO (DCM/MeOH, 0-20 %) para obtener el compuesto del título como un aceite marrón (0,220 g, 1,130 mmol, 82 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 0,42 min, [M H]+= 176.7; 1H NMR (400 MHz, MeOD)<8>ppm 7.05 (s, 1H), 2.98 (q,J= 7.6 Hz, 2H), 2.59 (s,<6>H), 1.43 (t,J= 7.7 Hz, 3H).

Intermediario 001d: 2-etN-5,7-dimetN-3-(4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)bencM)-3H-imidazo[4,5-8]piridina

<A una solución de>Intermediario 001c<(1,2 g, 6,85 mmol) en DMF (41,5 ml), se agregó hidruro de sodio (0,498 g,>12,45 mmol) a temperatura ambiente, y la reacción se agitó vigorosamente durante 30 min. Luego, se agregó una solución de 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,849 g, 6,23 mmol) en DMF (20,75 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante<2>h antes de inactivarla con una solución acuosa saturada de NH<4>CL La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo. La fase orgánica se secó en MgSO<4>, se filtró y se concentró antes de purificarla mediante ISCO (hexano/EtOAc, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (1,35 g, 3,45 mmol, 55,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC-MS (Método A2): 0,81 min, [M H]+= 392.4; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>ppm 7.71 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d,J= 8.0 Hz, 2H),<6 . 8 8>(s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.74 (q,J= 7.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.31 (s, 12H), 1.27 (t,J= 7.6 Hz, 3H).

Intermediario 001e: 2-bromo-4-nitrobenzonitrilo

Una solución de 4-nitrobenzonitrilo (1,0 g, 6,75 mmol) en DCE (27,0 ml) se trató con NBS (1,322 g, 7,43 mmol), CSA<(0,784 g, 3,38 mmol) y diacetoxipaladio (0,152 g, 0,675 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en JOC,>2013<,>78,2786. Después de 16 h a 70 °C, el análisis de LC-MS solo mostró alrededor de 60 % de conversión. Se agregó otra porción de diacetoxipaladio (0,152 g, 0,675 mmol) junto con NBS (0,5 eq., 0,600 g), y la mezcla de reacción se volvió a calentar a 70 °C durante 7,5 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM, se lavó con K<2>HPO<4>acuoso 1,5 M, y luego con NH<4>O acuoso saturado. La fase orgánica se secó en MgSO<4>, se filtró, se concentró y se purificó<mediante ISCO (hexanos/EtOAc, 0-100 %) para obtener el compuesto del título>Intermediario 001e<(1,01 g, 4,45>mmol, 65,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método A2): 0,82 min, [M+H] no se observaron iones; 1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>ppm 8.56 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 8.29 (dd,J=<8>.<6>, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d,J=<8 . 6>Hz, 1H).

Intermediario 001f: 4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-6]piridm-3-N)metM)-5-mtro-[1,1'-bifenM]-2-carbomtrMo

<Una mezcla de>Intermediario 001d<(0,670 g, 1,712 mmol) e>Intermediario 001e<(0,466 g, 2,055 mmol) en dioxano>(11,4 ml) se trató con K<3>PO<4>(2 M acuoso, 2,14 ml, 4,28 mmol) y luego con PdCh(dppf) (0,125 g, 0,171 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara y se calentara a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se concentró hasta secarse, y el residuo se purificó<mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 001f,<0,540 g, 1,312>mmol, 77 % de rendimiento) como un aceite ámbar. LC-MS (Método A2): 0,79 min, [M H]+= 412.2; 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 ppm 8.33 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 8.27 (dd,J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.83 (q,J= 7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.35 (t,J= 7.6 Hz, 3H).

Intermediario 001g: 2-etN-5,7-dimetN-3-((5'-mtro-2'-(2H-tetrazol-5-M)-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-3H-imidazo[4,5-6]piridma

<A una solución de>Intermediario 001f<(0,250 g, 0,608 mmol) en tolueno (6,1 ml), se agregaron óxido de dibutilestaño>(0,151 g, 0,608 mmol) y TMS-N<3>(0,403 ml, 3,04 mmol). Luego el recipiente de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 110 °C durante la noche detrás de un escudo protector (de acuerdo con el procedimiento descrito enJ. Org. Chem,1993<, 58, 4139). Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH y EtOAc, y se inactivó mediante>la adición en porciones de una solución acuosa al 10 % de CAN (16,700 g, 3,05 mmol) hasta que el burbujeo se detuvo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se dividió en NH<4>Cl acuoso saturado y EtOAc. La fase orgánica se secó en MgSO<4>, se filtró y se concentró para obtener una espuma amarilla que se purificó mediante ISCO (DCM/MeOH, 0-20 %) para obtener el compuesto del título como una espuma de color amarillo claro (0,250 g, 0,550 mmol, 91 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 0,71 min, [M H]+= 455.3; 1H NMR (400 MHz, CDCla) 6 ppm 8.37 - 8.19 (m, 2H), 8.08 (br. s., 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.77 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.05 (t,J= 7.4 Hz, 3H).

Intermediario 001h: 2-etN-5,7-dimetN-3-((5'-mtro-2'-(2-tritN-2H-tetrazol-5-M)-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-3H-imidazo[4,5-6]piridma

<A una solución de>Intermediario 001g<(1,6 g, 3,52 mmol) en DCM (17,6 ml) a temperatura ambiente, se agregó>trietilamina (0,638 ml, 4,58 mmol), y luego cloruro de tritilo (1,030 g, 3,70 mmol). Después de 20 min, la mezcla de reacción se inactivó con unas gotas de MeOH, se diluyó con DCM y se lavó con K<2>HPO<4>acuoso 1 M. La fase orgánica se secó en MgSO<4>, se filtró y se concentró. Se asumió un rendimiento cuantitativo, y el producto se usó en la siguiente etapa de reducción sin purificación adicional. LC-MS (Método A2): 1,06 min, [M H]+= 697.1.

Intermediario 001i: 4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)-6-(2-tritN-2H-tetrazol-5-M)-[1,1'-bifenil]-3-amina

<El>Intermediario 001h<(2,15 g, 3,09 mmol) se diluyó en THF (61,7 ml) y se trató con Pd-C (Degussa) (0,328 g, 0,309>mmol). La suspensión resultante se purgó con H<2>(3x volumen del matraz, aproximadamente 1,5 l) y se agitó en una atmósfera de H<2>en globo durante la noche. La mezcla de reacción luego se diluyó con EtOAc, se filtró en Celite y se concentró. El residuo crudo se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método A2): 0,98 min, [M H]+= 667.1; 1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>ppm 7.75 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.25 -7.17 (m,<6>H), 7.03 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 6.90 (dd,J= 7.4, 1.7 Hz, 5H), 6.83 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 6.72 (dd,J=<8>.<6>, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 5H), 2.58 (s, 3H), 1.26 - 1.21 (m, 3H).

Intermediario 001j: 3-((5'-bromo-2'-(2-tritM-2H-tetrazol-5-M)-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-8]piridma

<A una suspensión de>Intermediario 001i<(1,15 g, 1,725 mmol) en ACN (17,3 ml) se agregó bromuro de cobre(II) (0,501>g, 2,242 mmol), y luego nitrito de t-butilo (0,456 ml, 3,45 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y luego se diluyó con EtOAc (100 ml). La fase orgánica luego se lavó con HCl acuoso 1 M, e inmediatamente después con K2HPO4 acuoso 1 M para volver a basificar la fase orgánica. La fase orgánica luego se secó en MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante ISCO (hexanos/EtOAc, 0-100 %). El compuesto del título se aisló como<un aceite viscoso amarillo pálido (>Intermediario 001j,<0,560 g, 0,766 mmol, 44,4 % de rendimiento en la secuencia de tres etapas). LC-MS (Método A2): 1,10 min, [M H]>+<= 732.3;>1<H NMR (400 MHz, CDC>h<) 8 ppm 7.81 (d, J = 8.1 Hz,>1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.49 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 5H), 7.02 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 6.96 - 6.82 (m, 9H), 5.35 (s, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 1.25 (t,J= 7.6 Hz, 3H).

Ejemplo 001: 3-((6'-(2H-tetrazol-5-M)-2"-(trifluorometoxiH1,1':3',1"-terfenMH-N)metM)-2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-d]piridma

<A una solución de>Intermediario 001j<(0,020 g, 0,027 mmol) y ácido (2-(trifluorometoxi) fenil)borónico (0,028 g, 0,137 mmol) en dioxano (2 ml) se agregó K3PO4 acuoso 2 M (0,068 ml, 0,137 mmol), y luego PdC>h<(dppf) (0,002 g, 2,74>|jmol). La mezcla resultante se roció con N2 durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara y se calentara a 120 °C durante 30 min en irradiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró en una almohadilla de Celite/MgSO4. El filtrado se concentró hasta obtener un residuo marrón que se disolvió en DCM (2 ml) y se trató con trietilsilano (0,022 ml, 0,137 mmol), y luego TFA (0,105 ml, 1,369 mmol) durante 10 min. La mezcla de reacción luego se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró, luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H2O con 10 mM de N ^O Ac; fase móvil B: 95:5 ACN: H2O con 10 mM de NH4OAc; gradiente: 20-60% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener 0,0065 g<(0,011 mmol, 40 % de rendimiento) del compuesto del título>Ejemplo 001<. LC-Ms (Método A2): 0,86 min, [M H]>+<= 570.1;>1<H NMR (500 MHz, DMSO-d>e<) 8 ppm 7.76 -7.52 (m, 5H), 7.51 (br s, 2H), 7.13 -6.99 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 5.44>(s, 2H), 2.75 (q,J= 7.4 Hz, 2H), 2.50 - 2.47 (m, 6H), 1.19 (t,J= 7.4 Hz, 3H).

<Los siguientes ejemplos se preparon de manera similar del>Intermediario 001j<como se describió anteriormente para la síntesis del>Ejemplo 001<. Se usaron dos inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final. Se informó>el tiempo de retención de una de ellas para cada compuesto y se denominó Método A1 o Método A2.

continuación

Ejemplo 024: 2-etN-3-((5'-(2-metoxipmdm-3-M)-2'-(2H-tetrazol-5-M)-[1,1'-bifeml]-4-N)metM)-5,7-dimetN-3H-¡m¡dazo[4,5-6]piridma

<Una solución de>Intermediario 001j<(0,030 g, 0,041 mmol) y 2-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2->il)piridina (0,029 g, 0,123 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con K<3>PO<4>acuoso 2 M (0,103 ml, 0,205 mmol) y PdCh(dppf)<(0,003 g, 4,11 |jmol), y se hizo reaccionar como se describe en el>Ejemplo 001<. El residuo crudo se purificó mediante>HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 15-55 % de B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener (0,0099 g, 0,019 mmol, 47 %) del<compuesto del título>Ejemplo 024<. LC-MS (Método A2): 0,77 min, [M H]+= 517.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8>ppm 8.20 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 7.02 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.77 (q,J= 7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.23 (t,J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 025: 3-((5'-(1H-pirazoM-M)-2'-(2H-tetrazol-5-ilH1,1'-bifenilM-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-d]piridina

<A un vial cargado con>Intermediario 001j<(0,030 g, 0,041 mmol), 1H-pirazol (0,0084 g, 0,123 mmol), yoduro de cobre(I)>(0,0039 g, 0,021 mmol), carbonato de potasio (0,028 g, 0,205 mmol) y L-prolina (0,0047 g, 0,041 mmol) se agregó DMSO (0,821 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 24 h y a 150 °C durante 24 h más. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un microfiltro. El residuo se enjuagó con DMSO, y el filtrado se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 10-50% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto<del título (>Ejemplo 025<, 0,0051 g, 0,011 mmol, 27 %). LC-MS (Método A2): 0,69 min, [M H]+= 476.1; 1H NMR (500>MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.58 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd,J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.82 -7.73 (m, 2H), 7.69 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.01 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.79 (q,J= 7.3 Hz, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.25 (t,J= 7.5 Hz, 3H).

Ejemplo 026: 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)-N-(4-fluorofenil)-6-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina

Intermediario 026a: 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piNdm-3-il)metil)-N-(4-fluorofeml)-6-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina

<A una solución de>Intermediario 001i<(0,040 g, 0,060 mmol) en DCE (2 ml) que contenía tamices moleculares 4A>(calentados previamente a 110 °C al vacío durante 1 h antes de usarlos), se agregaron trietilamina (0,017 ml, 0,120 mmol), piridina (0,0097 ml, 0,120 mmol) y ácido (4-fluorofenil)borónico (0,025 g, 0,180 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, luego se agregó acetato de cobre (II) (0,011 mg, 0,060 mmol). El vial de reacción se selló en una atmósfera de aire y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 16 h, la mezcla de reacción<se filtró en Celite, se lavó con DCM y se concentró para obtener un residuo verde (>Intermediario 026a<) que se usó en>el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método A2): 1,07 min, [M H]+= 761.5.

Ejemplo 026: 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]pmdm-3-il)metil)-N-(4-fluorofeml)-6-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina

<Una solución de>Intermediario 026a<(0,040 g, 0,053 mmol) en DCM (2 ml) se trató con trietilsilano (0,084 ml, 0,526>mmol) y luego con TFA (0,203 ml, 2,63 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, luego se concentró hasta secarse. El residuo se absorbió en DMF, la mezcla se neutralizó con unas gotas de trietilamina, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>oAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 20-60% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min). Se llevó a cabo una purificación adicional mediante LC-MS preparativa en la muestra resultante (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1% de TFA; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de TFA; gradiente: 20-60% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min)<para obtener el compuesto del título (>Ejemplo 026<, 0,0021 g, 0,004 mmol, 8 %). LC-MS (Método A2): 0,78 min, [M>H]+= 519.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 ppm 7.94 (s, 1H), 7.47 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.23 -7.00 (m, 9H), 6.95 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 2.51 (br s, 6H), 1.21 (t,J= 7.5 Hz, 3H).

Ejemplo 027: 2-(4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piNdm-3-il)metil)-6-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifeml]-3-il)isoindolm-1,3-diona

(Ej. 027)

Intermediario 027a 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piNdm -3-il)metil)-6-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifem l]-3-amina

<A una solución de>Intermediario 001g<(0,270 g, 0,594 mmol) en MeOH (30 ml) se agregó zinc en polvo (0,777 g,>11,88 mmol), y luego cloruro de amonio (0,953 g, 17,82 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo a 70 °C durante la noche. Luego, la mezcla de reacción se concentró parcialmente a presión reducida, y el residuo se dividió en EtOAc (30 ml) y NH<4>Cl acuoso saturado (30 ml). La mezcla correspondiente se agitó vigorosamente durante 2 h y se filtró. El filtrado se diluyó adicionalmente con EtOAc, y la fase acuosa se separó y se volvió a extraer con EtOAc (2x). La fase<orgánica combinada se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (>Intermediario 027a<, 0,148 g, 0,349 mmol, 59 %). LC-MS (Método A2): 0,59 min, [M H]+= 425.3; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6>ppm 7.26 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.03 -6.92 (m, 5H), 6.66 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.74 (q,J= 7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.18 (t,J= 7.5 Hz, 3H).

<Una solución de>Intermediario 027a<(0,010 g, 0,024 mmol) en AcOH (0,5 ml) se trató con anhídrido ftálico (0,035 g,>0,236 mmol). El vial de reacción se selló y se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se concentró, se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 Ac N: H<2>O con 0,1% de TFA; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de TFA; gradiente: 15-55 % de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto<del título (>Ejemplo 027<, 0,0081 g, 0,015 mmol, 62%). LC-MS (Método A2): 0,74 min, [M H]+= 555.4; 1H NMR (500>MHz, DMSO-de) 6 ppm 7.98 (br. s., 2H), 7.94 (br s, 2H), 7.82 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 5H), 5.55 (s, 2H), 2.90 (q,J= 7.4 Hz, 2H), 2.54 (br s, 6H), 1.21 (t,J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 028: 1-(4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)-6-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirrolidin-2-ona

(Ej 028)

<Una suspensión de>Intermediario 027a<(0,009 g, 0,021 mmol) en DMF (1 ml) se trató con cloruro de 4-clorobutanoílo>(7,13 |jl, 0,064 mmol) y NaH (0,0025 g, 0,064 mmol). La mezcla de reacción correspondiente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con unas gotas de H<2>O, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 10-50% de B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min). El material se purificó adicionalmente mediante una segunda LC-MS preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de N ^O Ac; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 10-50% de B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título<(>Ejemplo 028<, 0,008 g, 0,020 mmol, 95%). LC-MS (Método A2): 0,66 min, [M H]+= 493.3; 1H NMR (500 MHz, DMSO->de) 8 ppm 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.07 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d,J= 9.2 Hz, 3H), 5.42 (s, 2H), 3.88 (t,J= 6.9 Hz, 2H), 2.79 (q,J= 7.5 Hz, 2H), 2.52 -2.48 (m, 8H), 2.12 -2.00 (m, 2H), 1.26 (t,J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 029: 2-etN-3-((5'-(6-metoxipiridm-2-M)-2'-(2H-tetrazol-5-M)-[1,1'-bifeml]-4-N)metM)-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-8]piridma

(Ej. 029)

<A un vial que contenía (>Intermediario 001j<(0,030 g, 0,041 mmol), Pd(Ph3P)4 (4,74 mg, 4,11 jm ol) y 2-metoxi-6->(tributilestannil)piridina (0,033 g, 0,082 mmol) se agregó tolueno (1 ml). La mezcla se roció con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara y se calentara a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo crudo se absorbió en DCM (1 ml) y se trató con trietilsilano (0,033 ml, 0,205 mmol), y luego con TFA (0,127 ml, 1,642 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 min antes de concentrarla, se absorbió en DMF y se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 Ac N: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 15-57% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se<secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título (>Ejemplo 029,<0,008 g, 0,015 mmol, 36>%). LC-MS (Método A2): 0,83 min, [M H]+= 517.0; 1H NMR (600MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.13 (dd,J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 7.78 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.01 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.80 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.79 (q,J= 7.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 9H), 1.25 (t,J= 7.5 Hz, 3H).

Ejemplo 030: 2-etN-5,7-dimetN-3-((5'-(piridm-2-M)-2'-(2H-tetrazol-5-M)-[1,1'-bifeml]-4-N)metM)-3H-imidazo[4,5-ó]piridina

<Una mezcla de>Intermediario 001j<(0,030 g, 0,041 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,005 mg, 4,11 |jmol), 2-(tributilestannil)piridina (0,030 g, 0,082 mmol) y tolueno (1 ml) se trató como se describe en el>Ejemplo 29<. Después de enfriarla a temperatura>ambiente, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a absorber en DCM (1 ml) y se trató con trietilsilano (0,033 ml, 0,205 mmol), y luego con TFA (0,127 ml, 1,642 mmol) durante 20 min. Luego, la mezcla de reacción se concentró, el crudo se absorbió en DMF y se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 10-52% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron<mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título>Ejemplo 030<(0,014 g, 0,027 mmol, 67 %). LC->MS (Método A2): 0,64 min, [M H]+= 487.0; 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.68 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 8.17 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.13 -8.03 (m, 2H), 7.90 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.40 (dd,J= 7.2, 4.9 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 2H), 7.03 (d,J= 6.3 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.77 (q,J= 7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.23 (t,J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 031: Ácido 4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridm-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfeml]-4'-carboxflico

<Una solución de>Intermediario 001d<(0,035 g, 0,089 mmol) y ácido 3-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (0,031 g, 0,134>mmol) en dioxano (2,5 ml) se trató con K<3>PO<4>acuoso 2 M (0,224 ml, 0,447 mmol), y luego con PdCh(dppf) (0,0065 g,<8,94 jm ol) como se describe en el>Ejemplo 001<. LC-MS solo mostró rastros del compuesto deseado. Se agregó más>PdCh(dppf) (0,0065 g, 8,94 jmol), y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró en una almohadilla de Celite/MgSO<4>y se concentró. El residuo resultante se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 15-55 % de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se<secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título>Ejemplo 031<(0,005 g, 0,011 mmol,>12%). LC-MS (Método A2): 0,87 min, [M H]+= 462.0. 1H NMR (400MHz, DMSO-de) 87.81 - 7.66 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.16 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.83 (q,J= 7.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 1.27 (t,J= 7.5 Hz, 3H).

Ejemplo 032: 3-(4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Intermediario 032a: 3-bromo-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo

A un vial cargado con [1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (500 mg, 2,79 mmol), NBS (447 mg, 2,51 mmol) (recristalizado), CSA (324 mg, 1,395 mmol) y diacetoxipaladio (62,6 mg, 0,279 mmol), se agregó DCE (11,2 ml). La mezcla de reacción se<selló y se calentó a 80 °C durante 15 h (J. Org. Chem,>2013<, 78, 2786). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y>se concentró directamente en Celite® para la purificación por ISCO (0-50 % de EtOAc/Hex) para obtener el compuesto<del título>Intermediario 032a<(400 mg, 1,550 mmol, 55,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método>A2): 1,07 min, [M+H] no se observaron iones; 1H NMR (400MHz, DMSO-cfe) 8.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.027 (d,J=<8>Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 3H).

Intermediario 032b: 4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo

<A una solución de>Intermediario 001d<(150 mg, 0,383 mmol) y>I-003A<(189 mg, 0,498 mmol) en dioxano (3 ml) se>agregó K<3>PO<4 ( 2>M, acuoso) (0,575 ml, 1,150 mmol), y luego PdCl<2>(dppf) (28,0 mg, 0,038 mmol). La mezcla resultante se roció con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente se sellara y se calentara a 120 °C durante 45 min en el microondas. La reacción cruda se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró, y el residuo se disolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno y se cargó a un cartucho de gel de sílice de 40 g que se<eluyó con un gradiente de 30 min de 0-100 % de EtOAc en hexano para obtener el compuesto del título (>Intermediario 032b<, 133 mg, 0,301 mmol, 78 % de rendimiento), como un sólido blanco. LC-MS (Método A2): 0,92 min, [M H]+ =>443.1; 1H NMR (500MHz, CDCla)<8>7.83 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.37 (t,J= 7.6 Hz, 3H).

Se disolvió hidroxilamina clorhidrato (70,7 mg, 1,017 mmol) en DMSO (1 ml). Se agregó TEA (0,142 ml, 1,017 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Luego, la mezcla se diluyó con THF (1 ml) y se filtró. El THF luego se concentró del filtrado a presión reducida, y la solución de DMSO resultante se agregó a una solución<de>Intermediario 032b<(15 mg, 0,034 mmol) en 0,5 ml de DMSO. La mezcla se calentó a 80 °C durante 15 horas. La>reacción se diluyó con 4 ml de H<2>O, y el precipitado se filtró. Este precipitado se volvió a disolver en DMF (2 ml), y se agregó DBU (0,026 ml, 0,169 mmol). Luego, se agregó CDI (55,0 mg, 0,339 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se filtrara y se purificara mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 20-60% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado<se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título (>Ejemplo 032,<1,9>mg, 0,004 mmol, 11 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 0,84 min, [M H]+ = 502.1; 1H NMR (500MHz, CDCh) 6 7.80 -7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.51 -7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.80 (q,J= 7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.23 (t,J= 7.5 Hz, 3H).

Ejemplo 033: 3-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfeml]-4-il)metil)-2-butiM,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 033a: 2-butil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1,3-diazaspiro[4.4] non-1-en-4-ona

Una suspensión de 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona, HCl (0,150 g, 0,650 mmol) y 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,232 g, 0,780 mmol) en DMF (3,25 ml) se trató con carbonato de potasio<(0,270 g, 1,950 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en Synth. Commun.,>2005<, 35, 1979. Después de 20>h de agitación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró en Celite®. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó en MgSO<4>, se volvió a filtrar en Celite®, se concentró y se purificó mediante ISCO (EtOAc/hexanos, 0-100 %)<para obtener el compuesto del título (>Intermediario 033a<, 0,200 g, 0,487 mmol, 75,0 % de rendimiento) como un>aceite viscoso. LC-MS (Método A2): 0,89 min, [M H]+= 411.2; 1H NMR (400 MHz, CDCla) 6 ppm 7.77 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.29 -2.21 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 6H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.38 -1.21 (m, 14H), 0.85 (t,J= 7.4 Hz, 3H).

Intermediario 033b: 4"-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo

<A una solución de>Intermediario 033a<(0,050 g, 0,122 mmol) e>Intermediario 032a (<0,047 g, 0,183 mmol) en dioxano>(3 ml), se agregó K<3>PO<4>(2 M, acuoso, 0,183 ml, 0,366 mmol), y luego PdCh(dppf) (0,009 g, 0,012 mmol). La mezcla resultante se roció con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente se sellara y se calentara a 120 °C durante 45 min en irradiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró en una almohadilla de Celite®/MgSO<4>. El filtrado se concentró hasta obtener un residuo marrón que se purificó<mediante ISCO (EtOAc/hexanos, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 033b,<0,053 g, 0,115>mmol, 94 % de rendimiento) como un aceite viscoso. LC-MS (Método A2): 0,96 min, [M H]+= 462.2; 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7.83 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.39 -2.33 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.61 (dt,J= 15.5, 7.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 0.88 (t,J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 033: 3-((6'-(2H-tetrazol-5-M)-[1,1':3',1"-terfenM]-4-N)metM)-2-butiM,3-diazaspiro[4.4] non-1-en-4-ona

<Un vial que contenía>Intermediario 033b<(0,053 g, 0,115 mmol) y óxido de dibutilestaño (0,057 g, 0,230 mmol) en>tolueno (1,15 ml) se trató con TMS-N<3>(0,152 ml, 1,148 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito para elIntermediario 001g<. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH y EtOAc, y se inactivó>mediante la adición en porciones de una solución acuosa al 10 % de CAN (6,30 g, 1,148 mmol) hasta que el burbujeo se detuvo. Luego, la fase orgánica se lavó con NH<4>O acuoso saturado y salmuera, se secó en MgSO<4>, se filtró en Celite® y se concentró. El residuo crudo se absorbió en DMF, se filtró y se purificó mediante LC-MS preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 a Cn : H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 10-100% de B durante 25 minutos, luego un mantenimiento de 10 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener 0,0055 g (0,011 mmol, 10 %) del compuesto del títuloEjemplo 033<. LC-MS (Método A2): 0,85 min, [M H]+= 505.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7.88 - 7.78 (m,>3H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.19 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 7.09 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.31 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 6H), 1.67 (d,J= 6.6 Hz, 2H), 1.48 (quint,J= 7.4 Hz, 2H), 1.27 (sext,J= 7.4 Hz, 2H), 0.81 (t,J= 7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 034: Ácido (S)-2-(N-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil) pentanamido)-3-metilbutanoico

Intermediario 034a: (S)-metil 3-metil-2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil) amino)butanoato

A una suspensión que contenía (S)-metil 2-amino-3-metilbutanoato, HCl (0,169 g, 1,010 mmol) y 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,250 g, 0,842 mmol) en Ac N (2,81 ml), se agregó carbonato de potasio (0,465 g, 3,37 mmol). El recipiente de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 70 °C durante 5 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOAc y se filtró en Celite®. La mezcla resultante se concentró para obtener el producto crudo, que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método A2): 0,75 min, [M H]+= 348.1.

Intermediario 034b: (S)-metil 3-metil-2-(N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil) pentanamido)butanoato

<A una solución de>Intermediario 034a<crudo (0,250 g, 0,720 mmol) en DCM (7,2 ml) se agregó base de Hünig (0,63>ml, 3,60 mmol), y luego cloruro de valerilo (0,17 ml, 1,440 mmol). Después de 15 min de agitación, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante ISCO (EtOAc/hexanos, 0-50 %) para obtener el compuesto del título<(>Intermediario 034b,<0,250 g, 0,406 mmol, 56,4 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS (Método A2): 1,18>min, [M H]+= 432.2; 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7.75 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 4.98 (d,J= 10.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 12H), 1.29 -1.15 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 3H), 0.88 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 0.86 - 0.77 (m, 3H).

Intermediario 034c: (S)-metil 2-(N-((6'-ciano-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato

<A una solución de>Intermediario 034b<(0,060 g, 0,139 mmol) e>Intermediario 032a<(0,054 g, 0,209 mmol) en dioxano>(3 ml), se agregó K<3>PO<4>(2 M acuoso, 0,209 ml, 0,417 mmol), y luego PdCh(dppf) (0,011 g, 0,014 mmol), y la mezcla<resultante se hizo reaccionar como se describe en el>Ejemplo 033b<. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con>EtOAc y se filtró en una almohadilla de Celite®/MgSO<4>. El filtrado se concentró hasta obtener un residuo marrón que<se purificó mediante ISCO (EtOAc/hexanos, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 034c,<0,064>g, 0,080 mmol, 57,2 %) como un aceite amarillo. LC-MS (Método A2): 1,21 min, [M H]+= 483.1; 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 4H), 7.54 - 7.39 (m, 4H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.97 (d,J= 10.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.53 -2.34 (m, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 1.00 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 0.93 - 0.89 (m, 3H).

Intermediario 034d: (S)-metil 2-(N-((6'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil) pentanamido)-3-metilbutanoato

<A un vial que contenía>Intermediario 034c<(0,060 g, 0,124 mmol) se agregaron óxido de dibutilestaño (0,031 g, 0,124>mmol) y tolueno (2 ml), y luego TMS-N<3>(0,083 ml, 0,622 mmol). El vial de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche. Después de 14 h de calentamiento, la LC-MS mostró 70 % de conversión en el tetrazol deseado. Se agregó otra alícuota de TMS-N<3>(0,083 ml, 0,622 mmol), y el calentamiento continuó durante 6 h más. La mezcla de reacción enfriada luego se diluyó con EtOAc, y se agregó una pequeña cantidad de MeOH para solubilizar completamente el producto de tetrazol. A esta fase orgánica se agregó c A n (10 % acuoso) (6,82 g, 1,244 mmol), y el residuo se agitó vigorosamente hasta que el burbujeo se detuvo. La fase orgánica se separó, se concentró y se usó<en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa (se asumió el rendimiento cuantitativo del>Intermediario 034d<). LC-MS (Método A2): 1,07 min, [M H]+= 526.1.>

Ejemplo 034: Ácido (S)-2-(N-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil) pentanamido)-3-metilbutanoico<A una solución de>Intermediario 034d<crudo (0,050 g, 0,095 mmol) en THF (1 ml), se agregó H2O (1 ml), y luego LiOH>monohidrato (0,040 g, 0,951 mmol). La emulsión resultante se sometió a ultrasonido y se agitó vigorosamente durante 20 min antes de calentarla a 65°C durante la noche. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 M. La fase orgánica turbia se concentró hasta obtener un aceite amarillo crudo, que se absorbió en DMF, se filtró y se purificó mediante LC-MS preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 a Cn : H<2>O con 10 mM de N ^O Ac; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 15-55 % de B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20<ml/min) para obtener 0,012 g (0,024 mmol, 25%) del compuesto del título>Ejemplo 034<. LC-MS (Método A2): 1,01 min,>[M H]+= 512.1;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de at 100 °C) 8 ppm 7.79 - 7.67 (m, 4H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.49 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m,J= 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 4H), 4.70 -4.47 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 2.40 -2.15 (m, 3H), 1.61 -1.43 (m, 2H), 1.36 -1.21 (m, 2H), 0.98 (d,J= 6.3 Hz, 3H), 0.81 (d,J= 6.9 Hz, 6H). [Nota: Se usó RMN a temperatura variable para fusionar los picos de rotámero].

Ejemplo 035: (1-((6'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil)-2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-il)metanol

Intermediario 035a: 2-butN-4-cloro-1-(4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)bencM)-1H-imidazol-5-carbaldehído

Una solución de 2-butil-4-doro-1H-imidazol-5-carbaldehído (300 mg, 1,607 mmol) y pinacoléster del ácido 4-(bromometil)bencenborónico (501 mg, 1,688 mmol) en N,N-dimetilacetamida (5358 pl) se enfrió hasta -10 °C. A esta solución enfriada se agregó carbonato de potasio (244 mg, 1,768 mmol) (9:15 am), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h antes de calentarla hasta temperatura ambiente y agitarla durante 3 h más. La mezcla de reacción cruda<se filtró en Celite® y se enjuagó con 3 ml de DMA. Esta solución que contenía el compuesto del título (>Intermediario 035a<) se usó directamente en la reducción de borohidruro de sodio posterior sin purificación adicional. LC-MS (Método>A2): 1,19 min, [M H]+= 403.1, 405.1.

Intermediario 035b: (2-butN-4-cloro-1-(4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)bencM)-1H-imidazol-5-il)metanol

<A la solución cruda de>Intermediario 035a (<483 mg, 1,200 mmol) en DMA (9 ml) se agregó MeOH (9 ml), y luego>borohidruro de sodio (113 mg, 3,00 mmol). Después de 2 h de agitación, se agregaron 2 ml de AcOH para inactivar la reacción, y la mezcla de reacción resultante se concentró hasta obtener un residuo crudo. Este residuo se purificó<mediante ISCO (0-100 % de EtOAc/Hex) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 035b,<380 mg, 0,939>mmol, 78 % de rendimiento en el proceso de dos etapas) como un sólido blanco amorfo. LC-MS (Método A2): 0,91 min, [M H]+= 405.1, 407.1. 1H NMR (400MHz, CDCla) 87.76 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 6.98 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.57 -2.50 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 14H), 0.86 (t,J= 7.4 Hz, 3H).

Intermediario 035c: 4"-((2-butil-4-cloro-5-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo

<A una solución de>Intermediario 035b<(90 mg, 0,222 mmol) e>Intermediario 032a (<86 mg, 0,334 mmol) en dioxano>(3 ml), se agregó K<3>PO<4>(2 M, acuoso, 0,222 ml, 0,445 mmol), y luego PdCh(dppf) (16,27 mg, 0,022 mmol). La mezcla resultante se roció con N<2>durante 2 min antes de que se sellara y se calentara a 120 °C durante 45 min en el microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró en una almohadilla de Celite®/MgSO4. El filtrado se concentró hasta obtener un residuo marrón que se purificó mediante<ISCO (0-100 % de EtOAc/Hex) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 035c<, 65 mg, 0,143 mmol, 64,1 %>de rendimiento) como un aceite marrón claro. LC-MS (Método A2): 0,97 min, [M H]+= 456.0, 458.0. 1H NMR (400MHz, CDCh) 87.85 - 7.80 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 4H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.14 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.54 (d,J= 5.3 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.43 -1.31 (m, 2H), 0.89 (t,J= 7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 035: (1-((6'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-il)metanol

<A un vial que contenía>Intermediario 035c<(65 mg, 0,143 mmol) se agregaron óxido de dibutilestaño (35,5 mg, 0,143>mmol) y tolueno (1,5 ml), y luego TMS-N<3>(0,095 ml, 0,713 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100 °C detrás de un escudo protector. Después de 16 h de calentamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se agregó una pequeña cantidad de MeOH para solubilizar completamente el producto de tetrazol. A esta fase orgánica se agregó CAN (10 % acuoso), y el residuo se agitó vigorosamente hasta que el burbujeo se detuvo. La fase orgánica se separó, se concentró, se volvió a absorber en DMF, se filtró y se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge Phenyl, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 20-60% de B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado<se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título (>Ejemplo 035,0,001 g, 0,001 mmol, 1%). LC-MS (Método A2): 0,87 min, [M H]+= 499.0; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.74 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 7.41 -7.34 (m, 1H), 7.19 (br. s., 2H), 6.94 (d,J= 7.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.32 (s., 2H), 2.51 -2.45 (m, 2H), 1.49 (quin,J= 7.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 0.82 (t,J= 7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 039: Butil (3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il) metil) piridin-2-il)-5-(o-tolil)tiofen-2-il)sulfonilcarbamato

<A una solución de>Intermediario 001c<(0,491 g, 2,800 mmol) en NMP (15 ml), se agregó NaOH recién pulverizado>(0,230 g, 5,74 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en N<2>durante 1 h, y luego se enfrió a 0 °C, y se agregó una solución de 2-bromo-5-(bromometil)piridina (0,738 g, 2,94 mmol) en NMP (3 ml) durante 5 min. El baño de enfriamiento se retiró posteriormente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla resultante se enfrió a 0 °C, y se agregó por goteo H<2>O (40 ml) durante aproximadamente 15 min. Luego el baño de enfriamiento se retiró, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. La mezcla homogénea resultante se extrajo con EtOAc (x2), y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para obtener un sólido de color ámbar que se purificó mediante ISCO (0-100 %, EtOAc-DCM)<para obtener el producto puro como un sólido blanco (>Intermediario 039a,<0,757 g, 78 %). LC (Método B): 1,586 min;>HRMS (ESI): Calculado para C^H-iaBrN [M H]+m/z345.0719; encontrado 345.0715; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.33 (d,J= 2.35 Hz, 1H), 7.57 (d,J= 8.22 Hz, 1H), 7.44 (dd,J= 8.22, 2.35 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.81 (q,J= 7.43 Hz, 2H), 2.50 (s,<6>Hen DMSO),1.22 (t,J= 7.43 Hz, 3H).

Intermediario 039b: N-(ter-butil)-5-(o-tolil)tiofen-2-sulfonamida

Una mezcla de 5-bromo-N-(ter-butil)tiofen-2-sulfonamida (0,596 g, 2,000 mmol) y ácido o-tolilborónico (0,408 g, 3,00 mmol) en tolueno-etanol (9:1, 10 ml) se purgó con un flujo de N<2>durante 20 min en un vial sellable. A esta mezcla se agregaron Pd(Ph<3>P<)4>(0,231 g, 0,200 mmol) y Na<2>CO<3>acuoso 2 M (3,00 ml, 6,00 mmol), el vial se selló, y la mezcla se agitó a 95 °C durante la noche. La mezcla enfriada se filtró, y el residuo se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó (NaHCO<3>acuoso saturado), se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para obtener una goma de color marrón oscuro. Este<material se purificó mediante ISCO (0-50 %, EtoAc-hexano) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 039b,0,490 g, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC (Método B): 2,124 min; HRMS (ESI): Calculado para C<15>H<20>NO<2>S<2>[M H]+m/z310.0935; encontrado: 310.0923; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.76 (s, 1H), 7.56 (d,J= 3.91 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 7.83 Hz, 1H), 7.32 -7.36 (m, 2H), 7.28 (d,J= 7.43 Hz, 1H), 7.18 (d,J= 3.91 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).

Intermediario 039c: Ácido (2-(N-(ter-butil)sulfamoil)-5-(o-tolil)tiofen-3-il)borónico

<Una solución de>Intermediario 039b<(0,409 g, 1,322 mmol) en THF seco (15 ml) se enfrió a -78 °C en N2, y se agregó>por goteo una solución de n-BuLi 1,6 M en hexanos (2,065 ml, 3,30 mmol) durante 5 min. La mezcla se agitó durante 30 min, y luego la temperatura se elevó hasta alrededor de -20 °C (-10 °C a -18 °C usando hielo-MeOH), y la agitación continuó a esa temperatura durante 3 h. La solución resultante de color amarillo claro se volvió a enfriar a -78 °C, y se agregó por goteo borato de triisopropilo (0,460 ml, 1,983 mmol). La agitación continuó mientras el baño de enfriamiento se vertía durante la noche. La mezcla turbia resultante se inactivó con HCl 2 M (9,91 ml, 19,83 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min. Esta mezcla luego se dividió en EtOAc-H<2>O, y la fase orgánica se separó, se lavó (H<2>O, salmuera), se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para obtener una goma. Esta goma se purificó mediante cromatografía<flash (ISCO 0-100 %, EtOAc-hex) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 039c,<0,192 g, 41 %). LC-MS>(APCI): Calculado para C<15>H<19>BNO<4>S<2>[M-H]-m/z352.0849; encontrado: 352.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.60 (s, 1H), 7.39 (d,J= 7.83 Hz, 1H), 7.23 -7.33 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).

Intermediario 039d: N-(ter-butM)-3-(5-((2-etil-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metN) piridin-2-il)-5-(otolil)tiofen-2-sulfonamida

<Una mezcla de>Intermediario 039a<(0,086 g, 0,250 mmol),>Intermediario 039c<(0,132 g, 0,375 mmol), Na2CO3 acuoso>2 M (0,50 ml, 1,00 mmol) y Pd(Ph<3>P<)4>(0,029 g, 0,025 mmol) en tolueno-etanol (9:1, 10 ml) se trató como se describe<en el>Ejemplo 039b<. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc, y la fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se>evaporó para obtener una goma de color ámbar. Este material se absorbió en DMF y se purificó mediante LC<preparativa (Método C) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 039d,<0,163 g, 81 % de rendimiento) como>una goma incolora que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC (Método B): 2,169 min; HRMS (ESI): Calculado para C<31>H<36>N<5>O<2>S<2>[M H]+m/z574.2310; encontrado: 574.2332; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.71 (s, 1H), 7.84 - 7.93 (m, 2H), 7.68 (d,J= 7.83 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d,J= 7.43 Hz, 1H), 7.34 (dd,J= 3.72, 2.15 Hz, 2H), 7.24 -7.32 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 5.62 (br s, 2H), 2.97 (d,J= 7.04 Hz, 2H), 2.53 (d,J= 2.74 Hz,<6>H), 2.40 (s, 3H), 1.28 (t,J= 7.43 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H).

Intermediario 039e: 3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridm-3-il)metil)piridm-2-il)-5-(o-tolil)tiofen-2-sulfonamida

<A una mezcla de>Intermediario 039d<(0,144 g, 0,180 mmol) en DCM (3 ml) y anisol (0,196 ml, 1,796 mmol) se agregó>TFA (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en un matraz sellado durante la noche. Los volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo se evaporó de una solución de ACN (x2) para obtener una goma incolora. Se<asumió el rendimiento cuantitativo del>Intermediario 039e<, y este material se usó en el estado en que se encontraba>en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (APCI): Calculado para C<27>H<28>N<5>O<2>S<2>[M H]+m/z518.1684; encontrado: 518,1.

Ejemplo 039: Butil (3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il) metil)piridin-2-il)-5-(o-tolil)tiofen-2-il)sulfonilcarbamato

<Una solución de>Intermediario 039e<(0,045 g, 0,060 mmol) en piridina (1 ml) se trató con trietilamina (0,063 ml, 0,450>mmol), 4-(pirrolidin-1-il)piridina (0,027 g, 0,180 mmol) y butil carbonocloridato (0,024 ml, 0,180 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se evaporó hasta secarse para obtener un residuo sólido. El residuo se absorbió en DMF, la mezcla se acidificó con AcOH, y la solución<se sometió a purificación mediante LC preparativa (Método D) para obtener el compuesto del título (>Ejemplo 039,0,023 g, 0,037 mmol, 62 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC (Método B): 2,125 min; HRMS (ESI): Calculado para C<32>H<36>N<5>O<4>S<2>[M H]+m/z618.2209; encontrado 618.2224; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.52 - 8.56 (m, 1H), 7.83 (d,J= 7.83 Hz, 1H), 7.65 (dd,J= 8.41,2.15 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d,J= 7.43 Hz, 1H), 7.34 -7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.96 (t,J= 6.46 Hz, 2H), 2.85 (q,J= 7.43 Hz, 2H), 2.51 - 2.52 (m,<6>H), 2.39 - 2.44, (m, 3H), 1.36 - 1.45 (m, 2H), 1.26 (t,J= 7.43 Hz, 3H), 1.15 - 1.20 (m, 3H), 0.76 (t,J= 7.43 Hz, 3H).

Ejemplo 040: Butil (3-(4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil) fenil)-5-(o-tolil) tiofen-2-il)sulfonilcarbamato

<Una solución de>Intermediario 001c<(0,491 g, 2,800 mmol) en NMP (10 ml) se trató con una solución de NaOH (0,230>g, 5,74 mmol) en NMP (2 ml), y luego con una solución de 1-bromo-4-(bromometil)benceno (0,735 g, 2,94 mmol) en<NMP (2 ml) como se describe en el>Ejemplo 039a<. Luego, el baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla de reacción>se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a 0 °C, y se agregó por goteo H<2>O (40 ml) durante aproximadamente 15 min. A continuación, el baño de enfriamiento se retiró, y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla luego se filtró, y la torta de filtro se lavó con NMP-H<2>O (1:3, 10 ml), y luego H<2>O (2 x 20 ml). El sólido resultante se secó al vacío en un desecador para obtener el compuesto del título<(>Intermediario 040a,<0,637 g, 66,1 % de rendimiento) como un sólido beige. Este material se usó como tal en la>siguiente etapa. LC (Método B): 1,815 min; HRMS (ESI): Calculado para C -i/H ^B r^ [M H]+m/z344.0762; encontrado 344.0756; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.47 -7.53 (m, 2H), 7.02 -7.08 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.74 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s,<6>H,en DMSO),1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Intermediario 040b: N-(ter-butM)-3-(4-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metN) fenil)-5-(otolil)tiofen-2-sulfonamida

0,254 mmol), Na<2>CO<3>acuoso 2 M (0,434 ml, 0,869 mmol) y Pd(Ph<3>P<)4>(0,023 g, 0,020 mmol) en tolueno-etanol (9:1, 5 ml) se trató como se<describe en el>Ejemplo 039b<. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Na2SO4 y se evaporó para>obtener una goma de color ámbar. Este material se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc-DCM) para obtener el producto (117 mg) como una goma. Este material se absorbió en DMF y se volvió a purificar mediante LC preparativa<(Método C) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 040b,<0,082 g, 58,7 % de rendimiento) como una>goma incolora que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC (Método B): 2,211 min; HRMS (ESI): Calculado para C<32>H<37>N<4>O<2>S<2>[M H]+m/z573.2358; encontrado: 573.2377; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 - 7.36 (m,<6>H), 7.08 (br. s., 1H), 5.57 (br. s., 2H), 2.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (s,<6>H), 2.41 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H).

Intermediario 040c: 3-(4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)fenil)-5-(o-tolil) tiofen-2-sulfonamida

<A una solución de>Intermediario 040b<(0,074 g, 0,108 mmol) en DCM (3 ml), se agregó anisol (0,118 ml, 1,077 mmol),>y luego TFA (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en un matraz sellado durante dos días, y luego los volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo se evaporó de una solución de ACN (x2) para obtener una goma<prácticamente incolora. Se asumió el rendimiento cuantitativo, y este material>Intermediario 040c<se usó en el estado>en que se encontraba sin purificación adicional. LC-MS (APCI): Calculado para C<28>H<29>N<4>O<2>S<2>[M H]+m/z517.1732; encontrado: 517,2.

Ejemplo 040: Butil (3-(4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridm-3-il)metil) fenil)-5-(o-tolil) tiofen-2-il)sulfonilcarbamato

<Una solución de>Intermediario 040c<(0,034 g, 0,054 mmol) en piridina (1 ml) se trató con trietilamina (0,056 ml, 0,405>mmol), 4-(pirrolidin-1-il)piridina (0,024 g, 0,162 mmol) y butil carbonocloridato (0,021 ml, 0,162 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se evaporó hasta secarse para obtener un residuo sólido. El residuo se absorbió en DMF, la mezcla se acidificó con AcOH, y la solución<se sometió a purificación mediante LC preparativa (Método C) para obtener el compuesto del título (>Ejemplo 040,0,034 g,<86>% de rendimiento) como un sólido blanco. LC (Método B): 2,202 min; HRMS (ESI): Calculado para C<33>H<37>N<4>O<4>S<2>[M H]+m/z617.2256; encontrado 617.2274;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.75 -7.62 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 4H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.07 (br s, 1H), 5.57 (br s, 2H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.53 (s,<6>H), 2.42 (s, 3H), 1.36 - 1.42 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Ejemplo 045: Butil (3-(4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridm-3-il)metil) fenil)-5-(2-(trifluorometil)fenil)tiofen-2-il)sulfonilcarbamato

Intermediario 045a: N-(ter-butil)-5-(2-(trifluorometil)fenil)tiofen-2-sulfonamida

Un vial cargado con 5-bromo-N-(ter-butil)tiofen-2-sulfonamida (1,00 g, 3,35 mmol), ácido (2-(trifluorometil)fenil)borónico (0,955 g, 5,03 mmol), Na<2>CO<3>acuoso 2 M (4,50 ml, 10,06 mmol) y Pd(Ph<3>P)<4>(0,194 g, 0,168 mmol) en una mezcla de tolueno-etanol (9:1,20 ml) se hizo reaccionar como se describe en el Ejemplo 039b. El material crudo se adsorbió previamente en 10 g de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía flash (ISCO<10-40 %, EtOAc-hexano) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 045a,<1,141 g, 3,14 mmol, 94 %) como>un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,300 min, Calculado para C<15>H<15>F<3>NO<2>S<2>[M-H]-m/z362.1; encontrado 362.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H).

Intermediario 045b: Ácido (2-(N-(ter-butil)sulfamoil)-5-(2-(trifluorometil)fenil)tiofen-3-il)borónico

<Una solución de>Intermediario 045a<(1,12 g, 3,08 mmol) en THF seco (25 ml) se trató con una solución de n-BuLi 1,2 M en hexanos (6,42 ml, 7,70 mmol) y borato de triisopropilo (2,13 ml, 9,25 mmol) como se describe en el>Ejemplo 039c<. La mezcla turbia resultante se inactivó con HCl acuoso 2 M (9,91 ml, 19,83 mmol), luego se dividió en EtOAc->H<2>O, y la fase orgánica se separó, se lavó con H<2>O y salmuera, se secó en Na<2>SO<4>y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante ISCO (10-40 %, EtOAc/hexano) para obtener el compuesto deseado como una espuma de color<amarillo pálido (>Intermediario 045b,<0,717 g, 1,761 mmol, 57 %). LC-Ms (Método H): 1,296 min, Calculado para>C<15>H<17>BF<3>NO<4>S<2>[M-H]-m/z406.1; encontrado 406.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.65 (s, 2H), 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 1.19 (s, 9H).

Intermediario 045c: N-(ter-butM)-3-(4-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-N)metN) fenil)-5-(2-(trifluorometil)fenil)tiofen-2-sulfonamida

<Una mezcla de>Intermediario 045b<(0,059 g, 0,145 mmol) e>Intermediario 040a<(0,050 g, 0,145 mmol) en toluenoetanol (9:1, 5 ml) se trató como se describe en el>Ejemplo 039b<. Los volátiles luego se evaporaron, y el residuo se>disolvió en DMSO (4,5 ml), luego se agregó H<2>O (0,5 ml), y la mezcla se acidificó con ácido fórmico (0,10 ml). Esta solución se filtró a través de un filtro de disco de 0,45 micrómetros y se purificó mediante LC preparativa (Método F,<con 0,1 % de HCO2H como modificador) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 045c,<0,052 g, 0,083>mmol, 57 %) como un sólido amarillo pálido. HRMS (ESI): Calculado para C<32>H<34>F<3>N<4>O<2>S<2>[M H]+m/z627.2070; encontrado: 627,2090.

Intermediario 045d: 3-(4-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-il)metM)feml)-5-(2-(trifluorometil)fenil)tiofen-2-sulfonamida

<Una solución de>Intermediario 045c<(0,052 g, 0,083 mmol) en DCM (3 ml) se trató con anisol (0,091 ml, 0,830 mmol) y TFA (5 ml) como se describe en el>Ejemplo 040c<para obtener el compuesto del título>Intermediario 045dcuantitativamente como una sal de TFA.<l>C-<m>S (Método H): 1,340 min, Calculado para C<28>H<26>F<3>N<4>O<2>S<2>[M H]+m/z571.1 ; encontrado 571.1.

Ejemplo 045: Butil (3-(4-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-N)metil) fenil)-5-(2-(trifluorometil)fenil)tiofen-2-il)sulfonilcarbamato

mmol), 4-(pirrolidin-1-il)piridina (0,0195 g, 0,131 mmol) y butil carbonocloridato (0,017 ml, 0,131 mmol) como se<describe en el>Ejemplo 040<. Luego, la mezcla de reacción se evaporó hasta secarse para obtener un residuo sólido>que se absorbió en DMSO (1,6 ml), se acidificó con ácido fórmico (0,10 ml) y se purificó mediante LC preparativa<(Método F, con 0,1 % de HCO2H como modificador) para obtener el compuesto del título (>Ejemplo 045,<0,021 g, 0,031>mmol, 72 %) como un sólido blanco. LC (Método B): 1,989 min; HRMS (ESI): Calculado para C<33>H<34>F<3>N<4>O<4>S<2>[M H]+m/z671.1968; encontrado 671.1907; 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.80 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.34 - 1.43 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.16 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 046: Butil (3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-il)metil) piridin-2-il)-5-(2-(trifluorometil)fenil)tiofen-2-il)sulfonilcarbamato

Intermediario 046a

(trifluorometil)fenil)tiofen-2-sulfonamida

<Una mezcla de>Intermediario 045b<(0,059 g, 0,145 mmol),>Intermediario 039a<(0,050 g, 0,145 mmol), Na2CO3 acuoso>2 M (0,22 ml, 0,434 mmol) y Pd(Ph<3>P)<4>(0,017 g, 0,014 mmol) en tolueno-etanol (9:1, 5 ml) se trató como se describe en el Ejemplo 039b. Los volátiles luego se evaporaron, y el residuo se disolvió en DMSO (4,5 ml), luego se agregó H<2>O (0,5 ml), y la mezcla se acidificó con ácido fórmico (0,10 ml). Esta solución se filtró a través de un filtro de disco de 0,45 micrómetros y se purificó mediante LC preparativa (Método F con 0,1 % de HCO<2>H como modificador) para<obtener el compuesto del título (>Intermediario 046a,<0,076 g, 0,121 mmol, 84 %) como un sólido amarillo pálido.>HRMS (ESI): Calculado para C<31>H<33>F<3>N<5>O<2>S<2>[M H]+m/z628.2022; encontrado: 628,2066.

Intermediario 046b: 3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-il)metil)piridm-2-il)-5-(2-(trifluorometil)fenil)tiofen-2-sulfonamida

<Una solución de>Intermediario 046a<(0,076 g, 0,121 mmol) en DCM (3 ml) se trató con anisol (0,132 ml, 1,211 mmol) y TFA (5 ml) como se describe en el Ejemplo 40c para obtener el compuesto del título>Intermediario 046bcuantitativamente como una sal de TFA. LC-MS (Método H): 1,300 min, Calculado para C<27>H<25>F<3>N<5>O<2>S<2>[M H]+m/z572.14; encontrado 572.1.

Ejemplo 046: Butil (3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridm-3-il)metil) piridin-2-il)-5-(2-(trifluorometil)fenil)tiofen-2-il)sulfonilcarbamato

<Una solución de>Intermediario 046b<(0,030 g, 0,044 mmol) en piridina (1 ml) se trató con trietilamina (0,046 ml,>0,329 mmol), 4-(pirrolidin-1-il)piridina (0,0195 g, 0,131 mmol) y butil carbonocloridato (0,017 ml, 0,131 mmol) como se<describe en el>Ejemplo 040<. Luego, la mezcla de reacción se evaporó hasta secarse para obtener un residuo sólido>que se absorbió en DMSO (1,6 ml), se acidificó con ácido fórmico (0,10 ml) y se purificó mediante LC preparativa<(Método F con 0,1 % de HCO2H como modificador) para obtener el compuesto del título (>Ejemplo 046,<0,021 g, 0,031>mmol, 71%) como un sólido blanco. LC (Método B): 1,949 min; HRMS (Es I): Calculado para C<32>H<33>F<3>N<5>O<4>S<2>[M H]+m/z672.1921; encontrado 672.1870; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.75 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 -2.54 (m,<6>H), 1.36 - 1.45 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.13 - 1.22 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 047: Butil (3-(4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridm-3-il)metil) fenil)-5-(2-metoxipiridin-3-il)tiofen-2-il)sulfonilcarbamato

Intermediario 047a: N-(ter-butil)-5-(2-metoxipiridin-3-il)tiofen-2-sulfonamida

Un vial cargado con 5-bromo-N-(ter-butil)tiofen-2-sulfonamida (1,00 g, 3,35 mmol), ácido (2-metoxipiridin-3-il)borónico (0,769 g, 5,03 mmol), Na<2>CO<3>acuoso 2 M (5,03 ml, 10,06 mmol) y Pd(Ph<3>P<)4>(0,194 g, 0,168 mmol) en una mezcla de tolueno-etanol (9:1, 20 ml) se trató como se describe en el Ejemplo 039b. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y H<2>O (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado y salmuera, luego se secó en Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó para obtener una goma de color marrón oscuro. Este material se adsorbió previamente en 10 g de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía flash (ISCO 10-50 %,<EtOAc-hexano) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 047a,<1,050 g, 3,22 mmol, 96 %) como un sólido>blanco. LC-MS (Método H): 1,250 min, Calculado para C<14>H<17>N<2>O<3>S<2>[M-H]-m/z325.07; encontrado 325.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.29 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 7.57 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.11 -7.17 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).

Intermediario 047b: Ácido (2-(N-(ter-butil)sulfamoil)-5-(2-metoxipiridin-3-il)tiofen-3-il)borónico

<Una solución de>Intermediario 047a<(1,03 g, 3,16 mmol) en THF seco (25 ml) se trató con una solución de n-BuLi 1,2 M en hexanos (6,57 ml, 7,89 mmol) y borato de triisopropilo (2,18 ml, 9,47 mmol) como se describe en el>Ejemplo 039c<. La mezcla turbia resultante se inactivó con HCl acuoso 2 M (9,91 ml, 19,83 mmol), luego se dividió en EtOAc->H<2>O, y la fase orgánica se separó, se lavó con H<2>O y salmuera, se secó en Na<2>SO<4>y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante ISCO (20-70 %, EtOAc/hexano) para obtener el compuesto deseado como un sólido rojo oscuro<(>Intermediario 047b,<0,275 g, 0,743 mmol, 24 %). LC-MS (Método H): 1,248 min, Calculado para C14H18BN2O5S2 [M->H]-m/z369.1; encontrado 369.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe)<8>ppm 8.62 (s, 2H), 8.25 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.18 (s, 9H).

Intermediario 047c: N-(ter-butM)-3-(4-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-N)metN) fenil)-5-(2-metoxipiridin-3-il)tiofen-2-sulfonamida

<Una mezcla de>Intermediario 047b<(0,054 g, 0,145 mmol),>Intermediario 040a<(0,050 g, 0,145 mmol), Na2CO3 acuoso>2 M (0,22 ml, 0,436 mmol) y Pd(Ph<3>P<)4>(0,017 g, 0,015 mmol) en tolueno-etanol (9:1, 5 ml) se trató como se describe<en el>Ejemplo 039b<. Los volátiles luego se evaporaron, y el residuo se disolvió en DMSO (4,5 ml), luego se agregó>H<2>O (0,5 ml), y la mezcla se acidificó con ácido fórmico (0,10 ml). Esta solución se filtró a través de un filtro de disco de 0,45 micrómetros y se purificó mediante LC preparativa (Método F, con 0,1 % de HCO<2>H como modificador) para obtener el compuesto del título (0,054 g, 0,092 mmol, 63 %) como un sólido amarillo pálido. HRMS (ESI): Calculado para C<31>H<36>N<5>O<3>S<2>[M H]+m/z590.2254; encontrado: 590,2281.

Intermediario 047d: 3-(4-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-N)metN)fenM)-5-(2-metoxipiridm-3-il)tiofen-2-sulfonamida

<Una solución de>Intermediario 047c<(0,054 g, 0,092 mmol) en DCM (3 ml) se trató con anisol (0,100 ml, 0,916 mmol) y TFA (5 ml) como se describe en el>Ejemplo 040c<para obtener el compuesto del título>Intermediario 047dcuantitativamente como una sal de TFA. LC-MS (Método H): 1,290 min, Calculado para C<27>H<28>N<5>O<3>S<2>[M H]+m/z534.2; encontrado 534.1.

Ejemplo 047: Butil (3-(4-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-N)metN) fenil)-5-(2-metoxipiridin-3-il)tiofen-2-il)sulfonilcarbamato

<Una solución de>Intermediario 047d<(0,030 g, 0,046 mmol) en piridina (1 ml) se trató con trietilamina (0,048 ml, 0,347>mmol), 4-(pirrolidin-1-il)piridina (0,021 g, 0,139 mmol) y butil carbonocloridato (0,018 ml, 0,139 mmol) como se describe en el Ejemplo 040. Luego, la mezcla de reacción se evaporó hasta secarse para obtener un residuo sólido que se absorbió en DMSO (1,6 ml), se acidificó con ácido fórmico (0,10 ml) y se purificó mediante LC preparativa (Método F<con 0,1 % de HCO2H como modificador) para obtener el compuesto del título (>Ejemplo 047,<0,018 g, 0,028 mmol,>61%) como un sólido blanco. LC (Método B): 1,927 min; Hr Ms (ESI): Calculado para C<32>H<36>N<5>O<5>S<2>[M H]+m/z634.2152; encontrado 634.2088; 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe)<8>ppm 8.37 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 -7.54 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 -7.21 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s,<6>H), 1.32 - 1.40 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08 -1.17 (m, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 048: Butil (3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-il)metil) piridm-2-il)-5-(2-metoxipiridm-3-il)tiofen-2-il)sulfonilcarbamato

Intermediario 048a: N-(ter-butil)-3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-il)metil) piridin-2-il)-5-(2-metoxipiridin-3-il)tiofen-2-sulfonamida

<Una mezcla de>Intermediario 047b<(0,054 g, 0,145 mmol),>Intermediario 039a<(0,050 g, 0,145 mmol), Na2CO3 acuoso>2 M (0,22 ml, 0,434 mmol) y Pd(Ph<3>P<)4>(0,017 g, 0,015 mmol) en tolueno-etanol (9:1, 5 ml) se trató como se describe<en el>Ejemplo 039c<. Los volátiles luego se evaporaron, y el residuo se disolvió en DMSO (4,5 ml), luego se agregó>H<2>O (0,5 ml), y la mezcla se acidificó con ácido fórmico (0,10 ml). Esta solución se filtró a través de un filtro de disco de 0,45 micrómetros y se purificó mediante LC preparativa (Método F con 0,1 % de HCO<2>H como modificador) para<obtener el compuesto del título (>Intermediario 048a,<0,060 g, 0,102 mmol, 70%) como un sólido amarillo pálido. HRMS>(ESI): Calculado para C<30>H<35>N<6>O<3>S<2>[M H]+m/z591.2207; encontrado: 591,2230.

Intermediario 048b: 3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)piridin-2-il)-5-(2-metoxipiridin-3-il)tiofen-2-sulfonamida

<Una solución de>Intermediario 048a<(0,060 g, 0,102 mmol) en DCM (3 ml) se trató con anisol (0,111 ml, 1,016 mmol) y TFA (5 ml) como se describe en el Ejemplo 040c para obtener el compuesto del título>Intermediario 048bcuantitativamente como una sal de TFA. LC-MS (Método H): 1,258 min, Calculado para C<26>H<27>N<6>O<3>S<2>[M H]+m/z535.16; encontrado 535.1.

Ejemplo 048: Butil (3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridm-3-il)metil) piridm-2-il)-5-(2-metoxipiridm-3-il)tiofen-2-il)sulfonilcarbamato

<Una solución de>Intermediario 048b<(0,030 g, 0,046 mmol) en piridina (1 ml) se trató con trietilamina (0,048 ml, 0,347>mmol), 4-(pirrolidin-1-il)piridina (0,021 g, 0,139 mmol) y butil carbonocloridato (0,018 ml, 0,139 mmol) como se describe en el Ejemplo 040. Luego, la mezcla de reacción se evaporó hasta secarse para obtener un residuo sólido que se absorbió en DMSO (1,6 ml), se acidificó con ácido fórmico (0,10 ml) y se purificó mediante LC preparativa (Método F<con 0,1 % de HCO2H como modificador) para obtener el compuesto del título (>Ejemplo 048,<0,017 g, 0,027 mmol,>58%) como un sólido blanco. LC (Método B): 1,907 min; Hr Ms (ESI): Calculado para C<31>H<35>N<6>O<5>S<2>[M H]+m/z635.2105; encontrado 635.2051; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 2.0 Hz,<6>H), 1.34 - 1.42 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.09 - 1.20 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 049: Butil (3-(4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridm-3-il)metil) fenil)-5-feniltiofen-2-il)sulfonilcarbamato

Intermediario 049a N-(ter-butil)-5-feniltiofen-2-sulfonamida

Un vial cargado con 5-bromo-N-(ter-butil)tiofen-2-sulfonamida (1,00 g, 3,35 mmol), ácido fenilborónico (0,825 g, 5,03 mmol), Na<2>CO<3>acuoso 2 M (5,03 ml, 10,06 mmol) y Pd(Ph<3>P)<4>(0,194 g, 0,168 mmol) en una mezcla de tolueno-etanol<(9:1, 20 ml) se trató como se describe en el>Ejemplo 39b<. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó>con EtOAc (100 ml) y H<2>O (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado y salmuera, luego se secó en Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó para obtener una goma de color marrón oscuro. Este material se adsorbió previamente en 10 g de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía flash (ISCO 10-40%, EtOAc-<hexano) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 049a,<0,977 g, 3,31 mmol, 99%) como un sólido blanco.>LC-MS (Método H): 1,280 min, Calculado para C<14>H<16>NO<2>S<2>[M-H]-m/z294.06; encontrado 294.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.80 (s, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 7.54 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.37 -7.43 (m, 1H), 1.19 (s, 9H).

Intermediario 049b: Ácido (2-(N-(ter-butil)sulfamoil)-5-feniltiofen-3-il)borónico

<Una solución de>Intermediario 049a<(0,950 g, 3,22 mmol) en THF seco (25 ml) se trató con una solución de n-BuLi 1,2 M en hexanos (6,70 ml, 8,04 mmol) y borato de triisopropilo (2,23 ml, 9,65 mmol) como se describe en el>Ejemplo 039c<. La mezcla turbia resultante se inactivó con HCl acuoso 2 M (9,91 ml, 19,83 mmol), luego se dividió en EtOAc->H<2>O, y la fase orgánica se separó, se lavó con H<2>O y salmuera, se secó en Na<2>SO<4>y se evaporó. El residuo se purificó mediante ISCO (20-60 %, EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido<(>Intermediario 049b,<0,681 g, 2,007 mmol, 62 %). LC-MS (Método H): 1,281 min, Calculado para C14H17BNO4S2 [M->H]-m/z338.07; encontrado 338.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<6>ppm 8.62 (s, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.33 - 7.42 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 1.20 (s, 9H).

Intermediario 049c: N-(ter-butil)-3-(4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il) metil)fenil)-5-feniltiofen-2-sulfonamida

<Una mezcla de>Intermediario 049b<(0,049 g, 0,145 mmol),>Intermediario 040a<(0,050 g, 0,145 mmol), Na2CO3 acuoso>2 M (0,22 ml, 0,436 mmol) y Pd(Ph<3>P<)4>(0,017 g, 0,015 mmol) en tolueno-etanol (9:1, 5 ml) se trató como se describe<en el>Ejemplo 039b<. Los volátiles luego se evaporaron, y el residuo se disolvió en DMSO (4,5 ml), luego se agregó>H<2>O (0,5 ml), y la mezcla se acidificó con ácido fórmico (0,10 ml). Esta solución se filtró a través de un filtro de disco de 0,45 micrómetros y se purificó mediante LC preparativa (Método F con 0,1 % de HCO<2>H como modificador) para<obtener el compuesto del título (>Intermediario 049c,<0,059 g, 0,106 mmol, 73 %) como un sólido amarillo pálido.>HRMS (ESI): Calculado para C<31>H<35>N<4>O<2>S<2>[M H]+m/z559.2196; encontrado: 559,2227.

Intermediario 049d: 3-(4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)fenil)-5-feniltiofen-2-sulfonamida

<Una solución de>Intermediario 049c<(0,059 g, 0,106 mmol) en DCM (3 ml) se trató con anisol (0,115 ml, 1,056 mmol) y TFA (5 ml) como se describe en el>Ejemplo 040c<para obtener el compuesto del título>Intermediario 049dcuantitativamente como una sal de TFA. LC-MS (Método H): 1,323 min, Calculado para C<27>H<27>N<4>O<2>S<2>[M H]+m/z503.16; encontrado 503.1.

Ejemplo 049: Butil (3-(4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil) fenil)-5-feniltiofen-2-il)sulfonilcarbamato

<Una solución de>Intermediario 049d<(0,030 g, 0,049 mmol) en piridina (1 ml) se trató con trietilamina (0,051 ml, 0,365>mmol), 4-(pirrolidin-1-il)piridina (0,022 g, 0,146 mmol) y butil carbonocloridato (0,019 ml, 0,146 mmol) como se describe<en el>Ejemplo 040<. Luego, la mezcla de reacción se evaporó hasta secarse para obtener un residuo sólido que se>absorbió en DMSO (1,6 ml), se acidificó con ácido fórmico (0,10 ml) y se purificó mediante LC preparativa (Método F,<con 0,1 % de HCO2H como modificador) para obtener el compuesto del título (>Ejemplo 049,<0,023 g, 0,038 mmol,>78%) como un sólido blanco. LC (Método B): 1,967 min; Hr Ms (ESI): Calculado para C<32>H<35>N<4>O<4>S<2>[M H]+m/z603.2094; encontrado 603.2052; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<6>ppm 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.38 -7.49 (m, 4H), 7.15 -7.21 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s,<6>H), 1.32 -1.41 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.09 - 1.16 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Ejemplo 050: Butil (3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil) piridin-2-il)-5-feniltiofen-2-il)sulfonilcarbamato

Intermediario 050a piridin-2-il)-5-feniltiofen-2-sulfonamida

<Una mezcla de>Intermediario 049b<(0,049 g, 0,145 mmol),>Intermediario 039a<(0,050 g, 0,145 mmol), Na2CO3 acuoso>2 M (0,22 ml, 0,434 mmol) y Pd(Ph<3>P<)4>(0,017 g, 0,014 mmol) en tolueno-etanol (9:1, 5 ml) se trató como se describe<en el>Ejemplo 039b<. Los volátiles luego se evaporaron, y el residuo se disolvió en DMSO (4,5 ml), luego se agregó>H<2>O (0,5 ml), y la mezcla se acidificó con ácido fórmico (0,10 ml). Esta solución se filtró a través de un filtro de disco de 0,45 micrómetros y se purificó mediante LC preparativa (Método F con 0,1 % de HCO<2>H como modificador) para<obtener el compuesto del título (>Ejemplo 050a,<0,072 g, 0,129 mmol, 89%) como un sólido amarillo pálido. HRMS>(ESI): Calculado para C<30>H<34>N<5>O<2>S<2>[M H]+m/z560.2148; encontrado: 560,2168.

Intermediario 050b: 3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-il)metil)piridm-2-il)-5-femltiofen-2-sulfonamida

<Una solución de>Intermediario 050a<(0,072 g, 0,129 mmol) en DCM (3 ml) se trató con anisol (0,141 ml, 1,286 mmol) y TFA (5 ml) como se describe en el>Ejemplo 040c<para obtener el compuesto del título>Ejemplo 050bcuantitativamente como una sal de 2.TFA. LC-MS (Método H): 1,288 min, Calculado para C<26>H<26>N<5>O<2>S<2>[M H]+m/z504.15; encontrado 504.0.

Ejemplo 050: butil (3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-il)metil) piridin-2-il)-5-feniltiofen-2-il)sulfonilcarbamato

<Una solución de>Intermediario 050b<(0,030 g, 0,049 mmol) en piridina (1 ml) se trató con trietilamina (0,051 ml, 0,364>mmol), 4-(pirrolidin-1-il)piridina (0,022 g, 0,146 mmol) y butil carbonocloridato (0,019 ml, 0,146 mmol) como se describe<en el>Ejemplo 040<. Luego, la mezcla de reacción se evaporó hasta secarse para obtener un residuo sólido que se>absorbió en DMSO (1,6 ml), se acidificó con ácido fórmico (0,10 ml) y se purificó mediante LC preparativa (Método F<con 0,1 % de HCO2H como modificador) para obtener el compuesto del título (>Ejemplo 050,<0,022 g, 0,036 mmol,>75%) como un sólido blanco. LC (Método B): 1,930 min; H<r>M<s>(ESI): Calculado para C<31>H<34>N<5>O<4>S<2>[M H]+m/z604.2047; encontrado 604.2082; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 7.73 - 7.80 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.51 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (2s, 6H), 1.34 - 1.42 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 051: 3-((5'-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<A un vial cargado con precatalizador RuPhos de 2.a generación (4,78 mg, 6,16 |jmol), se agregaron>Intermediario 001j (<30 mg, 0,041 mmol) y ter-butóxido de sodio (15,78 mg, 0,164 mmol). A continuación, se agregó THF (1 ml), y>luego 3,3-difluoropirrolidina, HCl (17,68 mg, 0,123 mmol). El vial de reacción se selló y se calentó a 65 °C durante 1,5 h. Luego la mezcla de reacción cruda se diluyó con EtOAc, se filtró en Celite® y se concentró hasta obtener un residuo marrón. Este intermediario crudo se volvió a absorber en DCM (2 ml) y se sometió a trietilsilano (0,032 ml, 0,198 mmol), y luego TFA (0,092 ml, 1,189 mmol). Después de 10 min de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a absorber en DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 a Cn : H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 15-55 % de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener 7,2 mg (0,013 mmol, 34% de rendimiento) del compuesto del<título>Ejemplo 051<. LC-MS (Método A2): 0,76 min, [M H]+= 515.0; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7.43 (d, J =>8.2 Hz, 1H), 7.08 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 6.98 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.68 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.75 (t,J= 13.3 Hz, 2H), 3.53 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 2.79 (q,J= 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.26 (t,J= 7.3 Hz, 3H).

Los compuestos enumerados en la siguiente tabla se sintetizaron usando los mismos métodos que se usaron para preparar el Ejemplo 001.

continuación

Ejemplo 055: 2-butil-3-((4"-metil-6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 055a: 4'-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se disolvieron>Intermediario 001d<(1 g, 2,56 mmol), 4-bromo-2-iodobenzonitrilo (0,944 g, 3,07 mmol) y aducto de>PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(0,209 g, 0,256 mmol) en tolueno (20,4 ml), etanol (5,11 ml) y fosfato de tripotasio (2 M acuoso, 2,56 ml, 5,11 mmol), y la reacción se desgasificó durante 15 minutos mediante burbujeo con N<2>. La reacción se selló y se calentó a 100 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO<3>saturado, luego salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de 80 g de gel de sílice, 29<minutos de gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el>Intermediario 055a<(0,649 g, 1,49 mmol,>57 %) como un sólido de color tostado. LC-MS (Método A2) RT = 0,85 min, MS (ESI)m/z:445 (M+H)+ . 1H NMR (500MHz, CDCh) 87.66 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.84 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H)

Intermediario 055b: 4'-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<El>Intermediario 055a<(0,649 g, 1,46 mmol) se disolvió en tolueno (14,6 ml). Se agregaron óxido de dibutilestaño>(0,363 g, 1,46 mmol) y TMS-N<3>(1,94 ml, 14,6 mmol), y la reacción se selló en un vial de presión y se calentó a 100 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc en un Erlenmeyer. Una solución acuosa al 10 % de CAN (9,60 g, 17,5 mmol) se agregó lentamente al burbujeo leve. Una alícuota de la reacción se agregó a una solución acuosa de FeCh 0,02 M para confirmar que la azida se había consumido por completo (no se observó color rojo). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó adicionalmente dos veces con NH<4>Cl saturado, luego salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de 40 g de gel de sílice, 19 minutos de gradiente de 0 a 20 % de<MeOH en DCM) para obtener el>Intermediario 055b<(0,580 g, 1,19 mmol, 81 %) como un sólido de color tostado. LC->MS (Método A2) RT = 0,76 min, MS (ESI)m/z:486 (M+H)+ .1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.11 -7.04 (m, 2H), 7.03 -6.97 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.71 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.5 Hz, 3H)

Intermediario 055c: 4'-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se disolvieron>Intermediario 055b<(580 mg, 1,19 mmol), TEA (215 pl, 1,54 mmol) y cloruro de tritilo (381 mg, 1,37>mmol) en DCM (5,94 ml). Después de 1 hora, la reacción se diluyó con DCM y se lavó con K<2>HPO<4>1 M, luego salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de 80 g de gel de sílice, 29 minutos de gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para obtener<el>Intermediario 055c<(707 mg, 0,97 mmol, 81 %) como un aceite transparente. LC-MS (Método A2 ) RT = 1,07 min,>MS (ESI)m/z:731 (M+H)+ .1H NMR (500MHz, CDCh)<8>7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.25 (m, 5H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 9H), 5.38 (s, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 1.31 -1.25 (m, 3H)

Intermediario 055d: 4'-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se disolvieron>Intermediario 055c<(1,46 g, 2,00 mmol), bispinacolatodiboro (760 mg, 2,99 mmol) y KOAc (492 mg,>4,99 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y se desgasificaron durante 5 minutos mediante burbujeo con Ar. Se agregó aducto de PdCh(dppf)-CH<2>Cl<2>(130 mg, 0,159 mmol), y la reacción se desgasificó durante 10 minutos más. La reacción se calentó a 130 °C en el microondas durante 60 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H<2>O, luego salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de 80 g de gel de sílice, 29 minutos de gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para<obtener el>Intermediario 055d<(1,03 g, 1,32 mmol, 66 %) como un sólido blanco. LC-MS (Método A2) RT = 1,11 min,>MS (ESI)m/z: 778.7 (M+H)+ .1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>7.97 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.93 (br d, J=7.4 Hz,<8>H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 2.74 -2.65 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 15H)

Ejemplo 055

<El>Intermediario 055d<se hizo reaccionar con 3-bromotiofeno en un método análogo al>Ejemplo 122<para obtener el>Ejemplo 055<. LC-MS (Método A1) RT = 1,41 min, MS (ESI) m/z: 492.2 (M+H)+ . 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 8 7.99>(s, 1H), 7.78 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 -7.59 (m, 3H), 7.12 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.02 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.79 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.53 (d, J=18.6 Hz,<6>H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Los compuestos enumerados en la siguiente tabla se sintetizaron usando los mismos métodos que se usaron para preparar el Ejemplo 055.

Ejemplo062 :2-etil-3-((5'-(4-metoxipiridin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 062a: 4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se disolvieron>Intermediario 055a<(2,18 g, 4,90 mmol), bispinacolatodiboro (2,49 g, 9,80 mmol), X-PHOS (0,234 g,>0,490 mmol), Pd<2>(dba<)3>(0,449 g, 0,490 mmol) y KOAc (2,40 g, 24,5 mmol) en 1,4-dioxano (49,0 ml). La reacción se calentó a 105 °C. Después de 1 hora, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de 80 g de gel de sílice, 19 minutos de gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para obtener elIntermediario 062a<(1,49 g, 2,41 mmol, 62 %) como un sólido amarillo. LC-MS (Método A2) RT = 0,96 min, MS (ESI)>m/z:493.2 (M+H)+ .1H NMR (500 MHz, CDCla) 87.90 (s, 1H), 7.85 (d,J=7.7Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.85 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.39 - 1.33 (m, 15H).

Intermediario 062b: 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(4-metoxipiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se disolvieron>Intermediario 062a<(50 mg, 0,102 mmol), 2-bromo-4-metoxipiridina (57,3 mg, 0,305 mmol) y>precatalizador XPhos de 2.a generación (7,99 mg, 10,2 |jmol) en tolueno (1,62 ml), etanol (406 |jl) y fosfato de tripotasio (2 M acuoso, 102 jl, 0,203 mmol). La reacción se calentó a 100 °C. Después de 2 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de 24 g de gel de sílice, 19 minutos de gradiente de 0 a<100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el>Intermediario 062b<(17,7 mg, 0,037 mmol, 37 %) como un aceite>amarillo. LC-MS (Método A2) RT = 0,68 min, MS (ESI)m/z:474.1 (M+H)+.

Ejemplo 062

<Se disolvieron>Intermediario 062b<(17,7 mg, 0,038 mmol), óxido de dibutilestaño (18,9 mg, 0,076 mmol) y TMS-N3>(25,2 jl, 0,190 mmol) en tolueno (760 j l ) y se calentaron a 100 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se diluyó con MeOH y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 a Cn : H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 10-50% de<B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el>Ejemplo 062<(6,4 mg, 32 %). LC-MS (Método A2) RT = 0,62 min, MS (ESI) m/z: 517.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de)>6 8.49 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.18 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.97 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.79 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.59 -2.48 (m, 6H), 1.26 (t, J=7.4 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado)

Los compuestos enumerados en la siguiente tabla se sintetizaron usando los mismos métodos que se usaron para preparar el Ejemplo 62.

continuación

Ejemplo069 :Ácido 2-((4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-il)metilH1,1':3',1"-terfeml]-4'-il)oxi)acético

Intermediario 069a: Metil 2-((3-bromo-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)acetato

A una solución de 3-bromo[1,1'-bifenil]-4-ol (100 mg, 0,401 mmol) en DMF (2,01 ml), se agregó carbonato de potasio (166 mg, 1,20 mmol), y luego bromoacetato de metilo (41,8 pl, 0,442 mmol). La reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró en Celite y se lavó con 10 % de LiCl (acuoso). La fase orgánica se secó en MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para obtener elIntermediario 069a<(117 mg, 0,364 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco amorfo. 1H NMR (400MHz,>CDCla) 87.81 (d,J=2.2Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).

Ejemplo 069:

<A una solución de>Intermediario 001d<(40 mg, 0,102 mmol) e>Intermediario 069a<(36,1 mg, 0,112 mmol) en dioxano>(2 ml), se agregó fosfato de tripotasio (2 M acuoso, 102 pl, 0,204 mmol), y luego PdCh(dppf) (7,48 mg, 10,2 pmol). La mezcla resultante se roció con N<2>durante 2 min antes de que se sellara y se calentara a 120 °C durante 45 min en el microondas. La fase orgánica se diluyó con EtOAc y se filtró en una mezcla de MgSO^Celite. El filtrado se concentró, se disolvió en una mezcla 2:1 de THF (2 ml) y LiOH (1 M acuoso, 1,02 ml, 1,02 mmol), y se calentó a 65 °C. Después de 30 min, la mezcla de reacción se inactivó con NH<4>Cl saturado y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se concentró al vacío y se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10,1 % de TFA; gradiente: 30-70% de B durante 27 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. El material se volvió a purificar mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 25-50% de B durante 25 minutos, luego un mantenimiento de 2 minutos a 100 % de B;<flujo: 20 ml/min para obtener el>Ejemplo 69<(11 mg, 0,021 mmol, 21 %). LC-MS (Método A2) RT = 0,86 min, MS (ESI)>m/z:492.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.64 (t, J=9.0 Hz, 4H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.68 (br. s., 2H), 2.85 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.52 (br. s., 3H), 2.51 (br. s., 3H), 1.29 (t, J=7.3 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 070: 3-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-2",3",4",5"-tetrahidro-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

A un vial para microondas que contenía PdCh(dppf) (2,00 mg, 2,74 jm ol) y ácido ciclohex-1-en-1-ilborónico (6,90 mg,<0,055 mmol), se agregó una solución de>Intermediario 055c<(20 mg, 0,027 mmol) en tolueno (1 ml), y luego etanol>(250 |jl) y fosfato de tripotasio (2 M acuoso, 34,2 jl, 0,068 mmol). N<2>se roció a través de la mezcla de reacción durante 5 min antes de que el vial se sellara y se calentara a 120 °C en el microondas durante 30 min. La solución luego se filtró en una almohadilla de Celite/MgSO<4>y luego se concentró al vacío. El residuo crudo se disolvió en DCM (2 ml), y se agregó trietilsilano (21,9 jl, 0,137 mmol), y luego TFA (63,3 j l , 0,821 mmol). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 20-60% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4<minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el>Ejemplo 070<(4,9 mg, 0,010 mmol, 37 %). LC-MS (Método A2)>RT = 0,93 min, MS (ESI)m/z:490.4 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.61 -7.49 (m, 2H), 7.42 (br. s., 1H), 7.10 - 6.99 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.33 (br. s., 1H), 5.45 (br. s., 2H), 2.77 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.41 (br. s., 2H), 2.19 (br. s., 2H), 1.73 (br. s., 2H), 1.61 (br. s., 2H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H.

Ejemplo 071: 3-((5'-cidohexil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 71a: 2-etil-5,7-dimetil-3-((6'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-2",3",4",5"-tetrahidro-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

A un vial para microondas que contenía PdCh(dppf) (3,00 mg, 4,11 |jmol) y ácido ciclohex-l-en-l-ilborónico (10,34<mg, 0,082 mmol), se agregó una solución de>Intermediario 55c<(30 mg, 0,041 mmol) en tolueno (1 ml), y luego etanol>(250 j l) y fosfato de tripotasio (2 M acuoso, 51,3 jl, 0,103 mmol). N<2>se roció a través de la mezcla de reacción durante 5 min antes de que el vial se sellara y se calentara a 120 °C en el microondas durante 30 min. La solución luego se filtró en una almohadilla de Celite/MgSO<4>antes de que se concentrara al vacío. Este residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, 12 g de columna de gel de sílice, gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en hexanos)<para obtener el>Intermediario 71a<(25 mg, 0,034 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LC-MS>(Método A2) RT = 1,22 min, MS (ESI)m/z:732.3 (M+H)+.

Ejemplo 71:

<A un matraz que contenía el>Intermediario 71a<(25 mg, 0,034 mmol), se agregó THF (2 ml). Se agregó paladio sobre>carbón (Degussa, 3,63 mg, 3,42 jmol), y la suspensión resultante se roció con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno en globo. Después de 6 h, se agregó etanol (1 ml). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró en Celite. La solución resultante se concentró al vacío y luego se disolvió en DCM (2 ml). Se agregó trietilsilano (0,027 ml, 0,171 mmol), y luego TFA (0,079 ml, 1,02 mmol). Después de 5 min, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 10-80% de B durante 20 minutos,<luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el>Ejemplo 71<(5,7 mg, 0,012 mmol,>34%). LC-MS (Método A2) RT = 0,96 min, MS (ESI)m/z:492.4 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (s, 4H), 6.95 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.76 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 6H), 1.81 (t, J=14.9 Hz, 4H), 1.70 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.37 (q, J=12.4 Hz, 2H), 1.24 (m, 4H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 72: 3-(4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-tiona

Intermediario 72a: 4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo

<A una solución de>Intermediario 001d<(120 mg, 0,307 mmol) y 3-bromo-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (103 mg, 0,399>mmol) en 1,4-dioxano (3 ml), se agregó fosfato de tripotasio (2 M acuoso, 0,460 ml, 0,920 mmol), y luego PdCh(dppf) (22,4 mg, 0,031 mmol). La mezcla resultante se roció con N<2>durante 2 min antes de que se sellara y se calentara a 120 °C durante 45 min en el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de 24<g de gel de sílice, 30 minutos de gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el>Intermediario 72a(130 mg, 0,294 mmol, 96 %). LC-MS (Método A2) RT = 0,93 min, MS (ESI)m/z:443.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCla) 87.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.84 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.37 - 1.31 (m, 3H).

Intermediario 72b: (Z)-4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-N'-hidroxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carboximidamida

A un vial que contenía hidroxilamina clorhidrato (56,5 mg, 0,813 mmol) e hidróxido de potasio (38,0 mg, 0,678 mmol), se agregó etanol (678 jl). La mezcla se agitó vigorosamente durante 15 min, luego la suspensión se agregó<directamente a un vial que contenía el>Intermediario 72a<(30 mg, 0,068 mmol) en su propia solución de etanol (678>jl). El vial se selló y se calentó a 85 °C. Después de 16 h de calentamiento, se agregaron otros 5 equivalentes de hidroxilamina (24 mg), y se volvió a calentar durante 4 h más. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH<4>Cl saturado. La fase orgánica se secó en MgSO<4>y se filtró en Celite con un enjuague de EtOAc. La fase<orgánica se concentró al vacío y se usó directamente en la siguiente reacción como el>Intermediario 72b<(15 mg,>0,032 mmol). LC-MS (Método A2) RT = 0,72 min, MS (ESI)m/z:476.1 (M+H)+.

Ejemplo 72:

<A una solución de>Intermediario 72b<(15 mg, 0,032 mmol) en DMF (2 ml), se agregó DBU (0,024 ml, 0,158 mmol), y>luego 1,1'-tiocarbonildiimidazol (28,1 mg, 0,158 mmol). Después de 5 min, la mezcla de reacción se inactivó con unas gotas de H<2>O, se filtró y se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95<a>C<n>: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 20-60% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 %<de B; flujo: 20 ml/min para obtener el>Ejemplo 72<(7,8 mg, 0,015 mmol, 46%). LC-MS (Método A2) RT = 0,95 min, MS>(ESI)m/z:518.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.80 - 7.58 (m, 4H), 7.55 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 6.92 (m, 6H), 5.50 (br. s., 2H), 2.82 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 73: 2-etil-5,7-dimetil-3-((5'-(tetrahidrofuran-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 73a: 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(tetrahidrofuran-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se disolvieron>Intermediario 55a<(100 mg, 0,225 mmol), ácido tetrahidrofuran-2-carboxílico (78 mg, 0,674 mmol),>[IR(DFCF<3>PPY)<2>(BPY)]PF<6>(2,27 mg, 2,24 |jmol), complejo cloruro de níquel(N)-dimetiléter de etilenglicol (9,87 mg, 0,045 mmol), 4,4'-di-ter-butil-2,2'-dipiridilo (18,1 mg, 0,067 mmol) y carbonato de cesio (219 mg, 0,674 mmol) en DMF (4,49 ml). La reacción se desgasificó mediante burbujeo con N<2>durante 20 minutos, luego se irradió con una lámpara LED azul de 34 W. Despúes de 18 horas, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO<3>saturado, H<2>O, luego salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de 40 g de gel de sílice, 19 minutos de gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en DCM) para<obtener el>Intermediario 73a<(42,3 mg, 0,097 mmol, 43 %). LC-MS (Método A2) RT = 0,82 min, MS (ESI) m/z: 437.7>(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 87.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.26 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.97 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.05 (m, J=19.5, 7.7 Hz, 1H), 4.05 -3.95 (m, 1H), 2.90 -2.79 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.65 -2.61 (m, 3H), 2.45 -2.38 (m, 1H), 2.12 -1.99 (m, 2H), 1.79 (br dd, J=12.2, 7.8 Hz, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 3H).

Intermediario 73b e Intermediario 73c: 4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)-5-(tetrahidrofuran-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<El>Intermediario 73a<(42,3 mg, 0,097 mmol) se separó mediante SFC quiral (Regis Whelk-01,21 x 250 mm, columna>de 5 micrómetros; fase móvil 20 % de MeOH / 80 % de CO<2>; 45 ml/min, 150 bar, 40 oC) para obtener dos picos, en<donde el primero que se eluyó era el>Intermediario 73b<(9,2 mg, 0,021 mmol, 22 %) como un sólido vidrioso transparente. El isómero que se eluyó en segundo lugar era el>Intermediario 73c<(11,6 mg, 0,027 mmol, 27 %) como>un sólido vidrioso transparente.

Ejemplo 73:

<El>Intermediario 73b<(9 mg, 0,021 mmol) se hizo reaccionar con óxido de dibutilestaño (5,1 mg, 0,021 mmol) y TMS-N3 (27,4 |jl, 0,206 mmol) de manera análoga al>Ejemplo 62<para obtener el>Ejemplo 73<(1,7 mg, 0,0034 mmol, 17 %).>LC-MS (Método A2) RT = 0,73 min, MS (ESI)m/z:480.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>7.56 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (s, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.90 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.75 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.55 (s,<6>H), 2.35 (br dd, J=12.2, 6.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.79 -1.62 (m, 1H), 1.28 -1.13 (m, 3h ), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 1H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 74: 2-etil-5,7-dimetil-3-((5'-(tetrahidrofuran-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<El>Intermediario 73c<(9 mg, 0,021 mmol) se hizo reaccionar con óxido de dibutilestaño (6,3 mg, 0,025 mmol) y TMS-N3 (33,4 jl, 0,252 mmol) de manera análoga al>Ejemplo 62<para obtener el>Ejemplo 74<(5,9 mg, 0,012 mmol, 47 %).>LC-MS (Método A2) RT = 0,73 min, MS (ESI)m/z:480.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>7.56 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (s, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.90 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.75 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.55 (s,<6>H), 2.35 (br dd, J=12.2, 6.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.79 -1.62 (m, 1H), 1.28 -1.13 (m, 3h ), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 1H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 75: 2-etil-5,7-dimetil-3-((5'-(piperidin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 75a: ter-butil 2-(6-ciano-4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metN)-[1,1'-bifenM]-3-il)piperidin-1-carboxilato

<El>Intermediario 55a<(150 mg, 0,337 mmol) se hizo reaccionar con ácido Boc-L-pipecólico (232 mg, 1,01 mmol) de manera análoga al>Intermediario 73a<para obtener el>Intermediario 75a<(195,2 mg, 0,355 mmol). LC-MS (Método>A2) RT = 0,94 min, MS (ESI)m/z:550.8 (M+H)+.

Intermediario 75b e Intermediario 75c: ter-butil 2-(6-ciano-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperidin-1-carboxilato

<El>Intermediario 75a<(317,4 mg, 0,577 mmol) se separó mediante SFC quiral (Regis Whelk-01, 30 x 250 mm, columna>de 5 micrómetros; fase móvil 30% de MeOH / 70% de CO<2>; 85 ml/min, 150 bar, 40 oC) para obtener dos picos, en<donde el primero que se eluyó era el>Intermediario 75b<(72,4 mg, 0,132 mmol, 23%) como un sólido vidrioso transparente. El isómero que se eluyó en segundo lugar era el>Intermediario 75c<(80,2 mg, 0,146 mmol, 25%) como>un sólido vidrioso transparente. Datos analíticos para ambos enantiómeros: LC-MS (Método A2) RT = 0,94 min, MS (ESI)m/z:550.8 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 87.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.45 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 4.08 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 2.86 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.77 (td, J=12.9, 3.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 2.02 -1.91 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (t, J=1.4 Hz, 3H).

Intermediario 75d: 4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)-5-(piperidm-2-M)-[1,1'-bifenM]-2-carbonitrilo, 2 TFA

<El>Intermediario 75b<(70 mg, 0,127 mmol) se disolvió en DCM (1,27 ml) y TFA (98 pl, 1,27 mmol). Después de 18 horas, la reacción se concentró al vacío para obtener el>Intermediario 75d<. LC-MS (Método A2) RT = 0,61 min, MS>(ESI)m/z:450.4 (M+H)+.

Ejemplo 75:

<El>Intermediario 75d<(10 mg, 0,022 mmol) se hizo reaccionar con óxido de dibutilestaño (5,5 mg, 0,022 mmol) y TMS-N3 (29,5 |jl, 0,222 mmol) de manera análoga al>Ejemplo 62<para obtener el>Ejemplo 75<(3,6 mg, 0,007 mmol, 32%).>LC-MS (Método A2) RT = 0,57 min, MS (ESI)m/z:493.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>7.95 (s, 1H), 7.56 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.06 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.00 -6.91 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 4.18 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.55 (s,<6>H), 1.97 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.70 -1.55 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3h ) (2 protones intercambiables no observados).

Ejemplo 76: 2-etil-5,7-dimetil-3-((5'-(piperidin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 76a: 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(piperidin-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo, 2 TFA

<El>Intermediario 75c<(80 mg, 0,146 mmol) se hizo reaccionar de manera análoga al>Intermediario 75d<para obtener el>Intermediario 76a<. LC-MS (Método A2) RT = 0,61 min, MS (ESI) m/z: 450.4 (M+H)+.>

Ejemplo 76:

<El>Intermediario 76a<(10 mg, 0,022 mmol) se hizo reaccionar con óxido de dibutilestaño (5,5 mg, 0,022 mmol) y TMS-N3 (29,5 |jl, 0,222 mmol) de manera análoga al>Ejemplo 62<para obtener el>Ejemplo 76<(3,6 mg, 0,007 mmol, 32%).>LC-MS (Método A2) RT = 0,57 min, MS (ESI)m/z:493.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>7.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 -7.36 (m, 2H), 7.07 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 6.99 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.58 -3.27 (m, 3H), 2.77 (q, J=7.5 Hz, 3H), 2.55 (s,<6>H), 2.09 - 1.60 (m,<6>H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 77: 3-((5'-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 77a: ter-butil 2-(6-ciano-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirrolidin-1-carboxilato

El Intermediario 55a (150 mg, 0,337 mmol) se hizo reaccionar con ácido 1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (217 mg, 1,01 mmol) de manera análoga al Intermediario 73a para obtener el Intermediario 77a (66,3 mg, 0,124 mmol). LC-MS (Método A2) RT = 0,88 min, MS (ESI)m /z :536.8 (M+H)+.

Intermediario 77b: ter-butil 2-(6-ciano-4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-N)metM)-[1,1'-bifenM]-3-il)pirrolidin-1-carboxilato

El IntermediarioH a(289,3 mg, 0,541 mmol) se separó mediante SFC quiral (Regis Whelk-01, 30 x 250 mm, columna de 5 micrómetros; fase móvil 30% de MeOH / 70% de CO<2>; 85 ml/min, 150 bar, 40 oC) para obtener dos picos, en donde el primero que se eluyó era el Intermediario 77b (122,1 mg, 0,228 mmol, 42%) como un sólido vidrioso transparente. LC-MS (Método A2) RT = 0,89 min, MS (ESI)m /z :536.5 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCh)<8>7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.03 - 4.77 (m, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Intermediario 77c: 4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-N)metM)-5-(pirroNdin-2-M)-[1,1'-bifenM]-2-carbonitrilo, 2 TFA

El Intermediario 77b (110 mg, 0,205 mmol) se hizo reaccionar de manera análoga al Intermediario 75d para obtener el Intermediario 77c. LC-MS (Método A2) RT = 0,59 min, MS (ESI)m /z :436.3 (M+H)+.

Ejemplo 77:

El Intermediario 77b (13 mg, 0,030 mmol) se hizo reaccionar con óxido de dibutilestaño (7,4 mg, 0,030 mmol) y TMS-N<3>(39,6 |jl, 0,298 mmol) de manera análoga al Ejemplo 62 con oxidación parcial concomitante para obtener el Ejemplo 77 (3,7 mg, 0,008 mmol, 26 %). LC-MS (Método A1) RT = 1,20 min, MS (ESI)m /z :477.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>7.93 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 -6.99 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 2.98 (br t, J=7.8 Hz, 2H), 2.77 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s,<6>H), 2.03 - 1.93 (m, 2h ), 1.23 (br t, J=7.3 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 78: 2-etil-5,7-dimetil-3-((5'-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 78a: 5-(3,4-dihidro-2H-piran-6-M)-4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metMH1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se disolvieron>Intermediario 055a<(215 mg, 0,536 mmol), 2-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2->dioxaborolano (338 mg, 1,61 mmol) y precatalizador XPHOS de 2.a generación (42,2 mg, 0,054 mmol) en tolueno (4,29 ml), etanol (1.07 ml) y fosfato de tripotasio (536 pl, 1,07 mmol). La reacción se desgasificó con N<2>durante 10 minutos y se calentó a 100 °C. Después de 3 horas, la reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite/Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de 40 g de gel<de sílice, 19 minutos de gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el>Intermediario 78a<(182,8 mg,>0,408 mmol, 76%). LC-MS (Método A2) RT = 0,91 min, MS (ESI)m/z:449.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 87.75 - 7.57 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 3H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 2.86 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3H).Intermediario 78b: 4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)-5-(tetrahidro-2H-piran-2-N)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se disolvieron>Intermediario 78a<(180 mg, 0,401 mmol) y paladio sobre carbón (42,7 mg, 0,040 mmol) en MeOH (8,03>pl). La reacción se purgó con hidrógeno (0,809 mg, 0,401 mmol). Después de 1 hora, la reacción se filtró a través de<Celite y se concentró al vacío para obtener el>Intermediario 78b<(180,3 mg, 0,400 mmol, 100 %). LC-MS (Método A2)>RT = 0,89 min, MS (ESI)m/z:451.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 87.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 -7.46 (m, 3H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 2.94 -2.84 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.98 (br dd, J=4.1, 2.2 Hz, 1H), 1.89 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 4H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Intermediario 78c: 4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)-5-(tetrahidro-2H-piran-2-N)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<El>Intermediario 78b<(180 mg, 0,399 mmol) se separó mediante SFC quiral (Chiralcel OJ-H, 21 x 250 mm, columna>de 5 micrómetros; fase móvil 20 % de MeOH / 80 % de CO<2>; 45 ml/min, 120 bar, 40 oC) para obtener dos picos, en<donde el primero que se eluyó era el>Intermediario 78c<(65,9 mg, 0,146 mmol, 37 %).>

Ejemplo 78:

<El>Intermediario 78c<(65,9 mg, 0,146 mmol) se hizo reaccionar con óxido de dibutilestaño (72,8 mg, 0,293 mmol) y TMS-N3 (97 pl, 0,731 mmol) de manera análoga al>Ejemplo 62<para obtener el>Ejemplo<78 (63,7 mg, 0,129 mmol,>85%). LC-MS (Método A2) RT = 0,81 min, MS (ESI)m/z:494.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 87.59 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.04 (s, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.45 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 4.04 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 3.17 (br d, J=3.3 Hz, 1H), 2.78 -2.73 (m, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.56 (br s, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.21 (br t, J=7.4 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 79: 2-etil-5,7-dimetil-3-((5'-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<El>Ejemplo 79<se preparó de manera análoga al>Ejemplo 78<. LC-MS (Método A2) RT = 0,75 min, MS (ESI) m/z: 494.2>(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 87.52 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 -7.04 (m, 2H), 7.03 -6.98 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.92 -3.83 (m, 2H), 3.42 (br t, J=10.7 Hz, 1H), 2.87 (br t, J=10.9 Hz, 1H), 2.78 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.58 -2.49 (m, 6H), 1.99 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.67 (br d, J=3.4 Hz, 2<h>), 1.26 (t, J=7.4 Hz, 4H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 80: 3-((5'-ciclopentil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 80a: 5-ciclopentN-4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metMH1,1'-bifenM]-2-carbonitrilo

<Se disolvieron>Intermediario 55a<(50 mg, 0,112 mmol), bromociclopentano (18,8 pl, 0,168 mmol),>[IR(DFCFaPPY)2(BPY)]PFa(1,13 mg, 1,12 pmol), Tris(trimetilsilil)silano (34,6 pl, 0,112 mmol), Na2COa(23,8 mg, 0,225 mmol), aducto de cloruro de níquel-dimetoxietano (2,47 mg, 0,011 mmol) y 4,4'-di-ter-butil-2,2'-dipiridilo (3,01 mg, 0,011 mmol) en DME (2,24 ml). La solución se desgasificó con N<2>durante 10 min. La mezcla luego se selló y se irradió con una lámpara LED azul de 34 W. Después de 18 horas, la reacción se diluyó con EtOAc, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de gel de sílice de 12 g, 17<minutos de gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en DCM) para obtener el>Intermediario 80a<(58,6 mg, 0,135 mmol), que>se contaminó con producto desbromo y se usó directamente en la siguiente reacción. LC-MS (Método A2) RT = 0,99 min, MS (ESI)m/z:435.2 (M+H)+.

Ejemplo 80:

<El>Intermediario 80a<(58,6 mg, 0,135 mmol) se hizo reaccionar con óxido de dibutilestaño (67,1 mg, 0,270 mmol) y TMS-N3 (89 |jl, 0,674 mmol) de manera análoga al>Ejemplo 62<para obtener el>Ejemplo 80<(8,8 mg, 0,018 mmol,>13%). LC-MS (Método A2) RT = 0,88 min, MS (ESI)m/z:478.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.62 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.05 (br s, 4H), 6.97 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.09 (br t, J=8.2 Hz, 1H), 2.76 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 6H), 2.06 (br s, 2H), 1.78 (br s, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 4H), 1.22 (br s, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 81: 3-((5'-cicloheptil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<El>Ejemplo 81<se preparó de manera análoga al>Ejemplo 80<. LC-MS (Método A2) RT = 0,96 min, MS (ESI) m/z: 506.2>(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>7.53 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (s, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.77 (q, J=7.4 Hz, 3H), 2.56 (s,<6>H), 1.86 (br s, 2H), 1.81 -1.63 (m,<6>H), 1.62 -1.49 (m, 4H), 1.23 (br t, J=7.5 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 82: 3-((5'-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 82a: 5-cloro-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<A un vial para microondas que contenía PdCh(dppf) (0,224 g, 0,307 mmol),>Intermediario 001d<(1,200 g, 3,07 mmol)>y 4-cloro-2-iodobenzonitrilo (1,050 g, 3,99 mmol) se agregó tolueno (12,27 ml), y luego etanol (3,07 ml) y K<3>PO<4>(2 M, acuoso) (3,07 ml, 6,13 mmol). N<2>se roció a través de la mezcla de reacción durante 5 min antes de que el vial se sellara y se calentara a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtoAc/hex) para obtener elIntermediario 82a<(0,852 g, 2,125 mmol, 69,3 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS (Método A2) RT =>0,83 min, MS (ESI)m/z:401.4 (M+H)+ .1H NMR (400MHz, CDCI<3>) 57.70(d,J=8.4 Hz,1H), 7.52 - 7.42 (m, 4H), 7.26 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.84 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Intermediario 82b: 5-(4,4-difluoropiperidm-1-M)-4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metMH1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<A un vial que contenía>Intermediario 82a<(0,050 g, 0,125 mmol), se agregó precatalizador RuPhos de 2.a generación>(9,69 mg, 0,012 mmol), y luego f-butóxido de sodio (0,072 g, 0,748 mmol). A continuación, se agregó THF (3 ml) y luego 4,4-difluoropiperidina (0,015 g, 0,125 mmol). El vial de reacción se selló y se calentó a 65 °C durante la noche. La reacción se concentró y se purificó en ISCO usando una columna de 24 g que se eluyó con 0-100 % de EtOAc en<hexanos para obtener el>Intermediario 82b<(0,061 g, 0,126 mmol, 100 % de rendimiento). LC-MS (Método A2) RT =>0,85 min, MS (ESI)m/z:486.7 (M+H)+ . 1H NMR (400 MHz, CDCla) 57.61 (d, J=<8 . 8>Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.91 -6.87 (m, 1H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 4H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.15 -2.07 (m, 4H), 1.37 (t, J=7.5 Hz, 3H).

<A un vial que contenía>Intermediario 82b<(0,061 g, 0,126 mmol) se agregaron óxido de dibutilestaño (0,063 g, 0,251>mmol) y tolueno (3 ml), y luego TMS-N<3>(0,083 ml, 0,628 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100 °C detrás de un escudo protector durante 18 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, y se agregó solución de CAN (10 % acuoso) (0,689 g, 1,256 mmol) para inactivar el TMSN<3>restante hasta que el burbujeo se detuvo. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró. Se purificó en HPLC preparativa usando el solvente A: 10 % de MeOH / 90 % de H<2>O / 0,1 % de TFA y solvente B 90 % de MeOH / 10 % de H<2>O / 0,1 % de TFA en Phenomenex AXIA C18 30 X 100 mm con un gradiente de 10 min y 5 min de tiempo de<detención con una velocidad de flujo de 40 ml/min para obtener el>Ejemplo 82<(13,37 mg, 0,024 mmol, 19,29 % de>rendimiento). LC-MS (Método A2) RT = 0,86 min, MS (ESI)m/z:529.4 (M+H)+.1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 57.49 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 4H), 6.99 (br s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.77 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.51 - 2.49 (m,<6>H), 2.09 - 1.98 (m, 4H), 1.23 (br t, J=7.3 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Los compuestos enumerados en la siguiente tabla se sintetizaron usando los mismos métodos que se usaron para<preparar el>Ejemplo 82<.>

continuación

Ejemplo 93: 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-N-fenil-6-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina

Se cargaron anilina (0,012 g, 0,123 mmol), precatalizador BrettPhos de 3.a generación (7,44 mg, 8,21 |jmol) y t-<butóxido de sodio (15,78 mg, 0,164 mmol) a un matraz de reacción. El>Intermediario 001j<(0,030 g, 0,041 mmol) se>disolvió en THF (0,8 ml) y se agregó a la reacción. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con N<2>, y se agitó a 65 °C durante 1 h. La reacción cruda se hizo pasar a través de filtros de jeringa de 0,45 pm y se concentró. El residuo crudo se disolvió en CH<2>Ch (1,0 ml). Se agregaron trietilsilano (0,030 ml, 0,185 mmol) y TFA (0,089 ml, 1,150 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La solución se concentró y se disolvió en 1,8 ml de DMF. El material crudo se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 Ac N: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 20-100% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 2 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min<para obtener el>Ejemplo 93<(0,007 g, 0,014 mmol, 34%). LC-MS (Método A1) RT = 1,54 min, MS (ESI) m/z: 501.0>(M+H)+ .1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.58 (s, 1H), 7.47 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 7.09 - 7.00 (m, 5H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.47 (br s, 1H), 2.76 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.51 (br s, 6H), 1.21 (br t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 94: 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-N-metil-N-fenil-6-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 93<usando>Intermediario 001j<(0,030 g, 0,041 mmol) y N-metilanilina (0,013 g, 0,123 mmol) para obtener el>Ejemplo 94<(0,0023 g, 0,0045 mmol, 11 %): LC-MS (Método A1) RT = 1,77 min,>MS (ESI)m/z:515.0 (M+H)+ .1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.46 - 7.36 (m, 3H), 7.23 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.15 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 6.97 (br d, J=17.4 Hz, 5H), 6.90 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 5.41 (br s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.73 (br d, J=7.0 Hz,<2>H), 2.49 (br d, J=4.9 Hz, 6H), 1.18 (br t, J=7.2 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 95: 3-((5'-(azepan-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 93<usando>Intermediario 001j<(0,030 g, 0,041 mmol) y azepano (0,012 g, 0,123 mmol) para obtener el>Ejemplo 95<(0,0015 g, 0,0030 mmol, 5,9%): LC-MS (Método A1) RT = 1,74 min, Ms (ESI)>m/z:507.0 (M+H)+ .1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.81 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 4H), 2.78 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.50 -2.49 (m, 6H), 1.72 (br s, 4H), 1.47 (br s, 4H), 1.23 (br t, J=7.5 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 96: 2-etil-3-((5'-(indolin-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 93<usando>Intermediario 001j<(0,025 g, 0,034 mmol), indolina (0,012 g, 0,103 mmol) y precatalizador XPhos de 2.a generación (0,0027 g, 0,0003 mmol) para obtener el>Ejemplo 96<(0,009 g,>0,017 mmol, 50 %): LC-MS (Método A2) RT = 0,90 min, MS (ESI)m/z:527.1 (M+H)+ .1H NMR (500MHz, DMSO-de) 6 7.62 (d,J=8.5Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 4H), 7.18 - 7.08 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.81 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.04 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.90 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 97: 2-etil-5,7-dimetil-3-((5'-(4-metilpiperidin-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 93<usando>Intermediario 001j<(0,030 g, 0,041 mmol), 4-metilpiperidina (0,012 g, 0,123 mmol) y precatalizador fBuXPhos de 3.a generación (0,0036 g, 0,0004 mmol) para obtener el>Ejemplo 97<(0,013 g, 0,026 mmol, 64 %): LC-MS (Método A2) RT = 0,88 min, MS (ESI) m/z: 507.4 (M+H)+ . 1H NMR (500MHz,>DMSO-de) 67.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 -6.99 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 5.44 (s, 2H), 3.85 (d, J=12.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 4H), 2.55 - 2.54 (m, 6H), 1.67 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.55 (br. s., 1H), 1.27 - 1.11 (m, 5H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 98: 3-((5'-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

3-((5’-(3,3-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)-2’-(2H-tetrazol-5-¡l)-[1,1’-b¡fen¡l]-4-¡l)met¡l)-2-et¡l-5,7-d¡met¡l-3H-¡m¡dazol[4,5-£)]p¡r¡d¡na

<Se s¡ntet¡zó de manera análoga al>Ejemplo 93<usando>Intermediario 001j<(0,030 g, 0,041 mmol), 3,3-d¡met¡lp¡per¡d¡na (0,009 g, 0,082 mmol) y precatal¡zador fBuXPhos de 3.a generac¡ón (0,0036 g, 0,0004 mmol) para obtener el>Ejemplo 98<(0,006 g, 0,001 mmol, 25%): LC-MS (Método A2) RT = 0,94 m¡n, MS (ESI) m/z: 521.4 (M+H)+ . 1H NMR (500 MHz,>DMSO-de) 87.43 (br d,J=8.5Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 3H), 6.85 (br s, 1H), 5.55 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.94 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 2.57 -2.55 (m, 6H), 1.63 (br s, 2H), 1.37 (br s, 2H), 1.25 (br t, J=7.2 Hz, 3H), 0.94 (s, 6H) (1 protón ¡ntercamb¡able no observado).

Ejemplo 99: 2-butil-3-((5'-(fenilamino)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 99a: 4'-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<A un vial para m¡croondas que contenía PdCh(dppf) (0,196 g, 0,268 mmol),>Intermediario 033a<(1,1 g, 2,68 mmol) y>4-cloro-2-¡odobenzon¡tr¡lo (0,918 g, 3,48 mmol) se agregó tolueno (10,72 ml), y luego etanol (2,68 ml) y K<3>PO<4>(2 M, acuoso) (2,68 ml, 5,36 mmol). N<2>se roc¡ó a través de la mezcla de reacc¡ón durante 5 m¡n antes de que el vial se sellara y se calentara a 120 °C en el m¡croondas durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante ISCO (0-100%de EtOAc en<hexanos) para obtener el>Intermediario 99a<(0,789 g, 1,879 mmol, 70,1 % de rendimiento) como un sólido blanco.>LC-MS (Método A2) RT = 0,95 min, MS (ESI)m/z:420.3 (M+H)+ .1H NMR (400MHz, CDCI<3>)<8>7.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.46 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m,<6>H), 1.86 (dd, J=7.0, 4.6 Hz, 2H), 1.61 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.43 -1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 99b: 4'-((2-butN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-5-(fenNammo)-[1,1'-bifenM]-2-carbonitrilo

<A un vial que contenía>Intermediario 99a<(100 mg, 0,238 mmol), se agregó precatalizador RuPhos de 2.a generación>(18,50 mg, 0,024 mmol), y luego f-butóxido de sodio (137 mg, 1,429 mmol). A continuación, se agregó THF (3 ml) y luego anilina (66,5 mg, 0,714 mmol). El vial de reacción se desgasificó con N<2>durante 5 minutos, se selló y se calentó a 65 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró en Celite, se concentró en Celite para<carga seca y se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el>Intermediario 99b<(95 mg,>0,199 mmol, 84 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS (Método A2) RT = 1,07 min, MS (ESI)m/z:477,4.

1H NMR (400MHz, CDCla)<8>7.62 -7.57 (m, 1H), 7.56 -7.50 (m, 2H), 7.43 -7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.21 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m,<6>H), 1.89 -1.81 (m, 2H), 1.62 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.37 (dd, J=15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).

<A un vial que contenía>Intermediario 99b<(95 mg, 0,199 mmol) se agregaron óxido de dibutilestaño (99 mg, 0,399>mmol) y tolueno (3 ml), y luego TMS-N<5>(0,265 ml, 1,993 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110 °C detrás de un escudo protector. Después de 16 h de calentamiento, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregó MeOH para solubilizar la solución. La reacción se diluyó con EtOAc, y se agregó solución de CAN (10 % acuoso) (1093 mg, 1,993 mmol) para inactivar el TMSN<3>restante hasta que el burbujeo se detuvo. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en DMF, y el material crudo se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60% de B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para<obtener el>Ejemplo 99<(5,4 mg, 10,29 pmol, 5,16 % de rendimiento). LC-MS (Método A2) RT = 0,98 min, MS (ESI)>m/z:520,4. 1H NMR (500MHz, DMSO-de)<8 8 . 6 8>(br. s., 1H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 7.10 - 7.03 (m, 5H), 6.95 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.28 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m,<6>H), 1.66 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.43 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 2H), 0.77 (t, J=7.3 Hz, 3H) Un protón intercambiable no observado.

Los compuestos enumerados en la siguiente tabla se sintetizaron usando los mismos métodos que se usaron para<preparar el>Ejemplo 99<.>

continuación

Ejemplo 109: 2-butil-3-((5'-(6-fluoro-1H-indol-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 109a: 5-bromo-4'-((2-butN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metMH1,1'-bifenM]-2-carbonitrilo

<A un vial para microondas que contenía PdCh(dppf) (0,196 g, 0,268 mmol),>Intermediario 033a<(1,00 g, 2,44 mmol) y>4-bromo-2-iodobenzonitrilo (0,975 g, 3,17 mmol) se agregó tolueno (9,75 ml), y luego etanol (2,44 ml) y K<3>PO<4>(2 M, acuoso) (2,44 ml, 4,87 mmol). N<2>se roció a través de la mezcla de reacción durante 5 min antes de que el vial se sellara y se calentara a 120 °C en el microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc en<hexanos) para obtener el>Intermediario 109a<(0,906 g, 1,95 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC->MS (Método A2) RT = 0,87 min, MS (ESI)m/z:464.6 (M+H)+ .1H NMR (400 MHz, CDCla) 87.70 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.02 (br d, J=4.6 Hz, 6H), 1.86 (br s, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.44 -1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 109b: 4'-((2-butN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-5-(6-fluoro-1H-mdoM-N)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<A un vial cargado con>Intermediario 109a<(0,050 g, 0,108 mmol), 6-fluoro-1H-indol (0,044 g, 0,323 mmol), yoduro de>cobre(I) (10,25 mg, 0,054 mmol), carbonato de potasio (0,074 g, 0,538 mmol) y L-prolina (0,012 g, 0,108 mmol) se agregó DMSO (2,153 ml). La mezcla se calentó a 120 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con H<2>O x3, se lavó con salmuera y se secó en sulfato de sodio. La reacción se purificó en ISCO suando una columna de 24 g que se eluyó con 0-100 % de EtOAc en hexanos para obtener elIntermediario 109b<(0,031 g, 0,060 mmol, 55,5 % de rendimiento). LC-MS (Método A2) RT = 0,96 min, MS (ESI) m/z:>519.8 (M+H)+ .1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.94 (s, 1H), 7.68 -7.50 (m, 5H), 7.40 -7.29 (m, 4H), 7.06 -6.96 (m, 1H), 6.76 (dd, J=3.4, 0.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 6H), 1.87 (td, J=4.3, 1.3 Hz, 2H), 1.71 -1.59 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 3H).

Ejemplo 109: 2-butil-3-((5'-(fenilamino)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 99<usando el>Intermediario 109b<(0,031 g, 0,060 mmol). Se purificó>usando LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 30-70% de B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo:<20 ml/min para obtener el>Ejemplo 109<(13,1 mg, 0,023 mmol, 39,0 % de rendimiento). LC-MS (Método A2) RT = 0,87>min, MS (ESI)m/z:562.8 (M+H)+ .1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.82 (br d, J=9.7 Hz, 3H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.47 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.09 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.04 (br t, J=9.0 Hz, 1H), 6.78 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.29 (br t, J=7.4 Hz, 2H), 1.82 (br d, J=10.0 Hz, 6H), 1.67 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.52 (br d, J=6.9 Hz, 2<h>), 1.24 -1.18 (m, 2H), 0.75 (br t, J=7.2 Hz, 3<h>) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 110: 3-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-metil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 110a: 1-acetamidociclopentan-1-carboxamida

A una solución de 1-aminociclopentan-1-carboxamida (1,15 g, 8,97 mmol) y DCM (32 ml), se agregó anhídrido acético (1,191 g, 11,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se<concentró y se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.>Intermediario 110a<(1,53 g, 8,99 mmol, 100 % de>rendimiento). LC-MS (Método A2) RT = 0,43 min, MS (ESI)m/z:171.1 (M+H)+ . 1H NMR (400 MHz, CDCla) 87.09 -6.89 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.38 -5.19 (m, 1H), 2.40 -2.30 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 5H), 1.86 - 1.75 (m, 4H)

Intermediario 110b: 2-metil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<A una solución de>Intermediario 110a<(1,53 g, 8,99 mmol) en MeOH (20 ml), se agregó NaOH 3,0 N (23,97 ml, 71,9>mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y la mezcla se acidificó con HCl 1,0 N a pH 6-7 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio y<se concentró para obtener el>Intermediario 110b<crudo (0,162 g, 1,064 mmol, 11,84 % de rendimiento). Se usó en la>siguiente etapa sin purificación. LC-MS (Método A2) RT = 0,44 min, MS (ESI)m/z:153.0 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCla) 82.25 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 6H), 1.86 - 1.80 (m, 2H).

Intermediario 110c: 5-bromo-4'-((2-metN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-[1,1'-bifenM]-2-carbonitrilo

<El>Intermediario 110b<(0,162 g, 1,064 mmol) se disolvió en DMF (2,129 ml). Se agregó NaH (0,106 g, 2,66 mmol) y se agitó durante 15 min. Se agregó>Intermediario I-002<(0,448 g, 1,277 mmol). La reacción se agitó durante 30 min y>se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NH<4>Cl saturado, se lavó con salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. El material se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de 80 g de gel de<sílice, 36 minutos de gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el>Intermediario 110c<(0,310 g,>0,734 mmol, 69,0 % de rendimiento). LC-MS (Método A2) RT =0,84 min, MS (ESI)m/z:422.0 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCla) 87.61 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (dd, J=2.8, 1.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 6H), 1.76 (br dd, J=7.3, 5.3 Hz, 2H).

Intermediario 110d: 4'-((2-metN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se disolvieron>Intermediario 110c<(0,315 g, 0,834 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,423 g, 1,667 mmol), XPhos (0,040>g, 0,083 mmol), Pd<2>(dba<)3>(0,076 g, 0,083 mmol) y KOAc (0,409 g, 4,17 mmol) en dioxano (8,34 ml). La reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de 24 g de gel de sílice, 19 minutos de gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en DCM) para obtener elIntermediario 110d<(0,300 g, 0,639 mmol, 77%). LC-MS (Método A2) RT = 0,68 min, MS (ESI) m/z: 388.1 (M+H)+>para ácido borónico. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.93 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 6H), 1.84 (br d, J=4.0 Hz, 2H), 1.29 (s, 12H).

Intermediario 110e: 4"-((2-metil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo

<Se disolvieron>Intermediario 110d<(40 mg, 0,085 mmol), bromobenceno (40,1 mg, 0,256 mmol) y precatalizador>XPhos de 2.a generación (6,70 mg, 8,52 |jmol) en tolueno (1363 |jl), EtOH (341 jl), y se agregó fosfato de tripotasio 2 M (85 jl, 0,170 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 1 hora. La reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El material crudo se usó en el estado en que se encontraba sin purificación<adicional para la siguiente reacción.>Intermediario 110e<(36 mg, 0,086 mmol, 101 % de rendimiento): LC-Ms (Método>A2) RT = 0,92 min, MS (ESI)m/z:420.1 (M+H)+ .

Ejemplo 110: 3-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-metil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 99<usando el>Intermediario 110e<(0,040 g, 0,095 mmol). Se purificó>usando LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 A<c>N: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente:<12-56% de B durante 23 minutos, luego un mantenimiento de 6 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.>Ejemplo 110(1,2 mg, 2,491 jmol, 2,61 % de rendimiento): LC-MS (Método A2) RT = 0,83 min, MS (ESI)m/z:463.2 (M+H)+ . 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 87.78 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.42 -7.38 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.06 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 6H), 1.69 (br d, J=7.3 Hz, 2H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 111 : 2-metM-3-((5'-(4-metNpiridm-2-N)-2'-(2H-tetrazol-5-MH1,1'-bifenM]-4-N)metM)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

(Ej. 111)

Intermediario 111a : 4'-((2-metN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-5-(4-metMpiridm-2-M)-[1,1'-bifenM]-2-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110e<usando>Intermediario 110d<(0,040 g, 0,085 mmol) y 2-bromo-4-metilpiridina (0,044 g, 0,256 mmol) para obtener el>Intermediario 111a<(0,037 g, 0,085 mmol, 100 %). LC-MS (Método>A2) RT = 0,72 min, MS (ESI)m/z:435.2 (M+H)+ .

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 99<usando el>Intermediario 111a<(0,040 g, 0,092 mmol). Se purificó>usando LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 2-42% de B durante 23 minutos, luego un mantenimiento de 6 minutos a 100 % de B; flujo:<20 ml/min.>Ejemplo 111 :<LC-MS (Método A2) RT = 0,61 min, MS (ESI) m/z: 478.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO->de) 88.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.19 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.10 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90 -1.81 (m, 6H), 1.68 (br s, 2H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 112: 3-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-etil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 112a: 1-propionamidociclopentan-1-carboxamida

A una solución de 1-aminociclopentan-1-carboxamida (1,00 g, 7,80 mmol) en DCM (16 ml), se agregó TEA (2,72 ml, 19,50 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 oC con un baño de hielo. Se agregó por goteo cloruro de propionilo (1,011 g, 10,92 mmol) en DCM (4 ml) a la solución agitada, y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con H<2>O y DCM. La fase orgánica se recolectó. La fase acuosa se extrajo (2X) con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio y se concentró para obtener<el>Intermediario 112a<(0,586 g, 3,18 mmol, 40,8 % de rendimiento) como un sólido. LC-MS (Método A2) RT =0,46>min, MS (ESI)m/z:185.1 (M+H)+ .1H NMR (400 MHz, CDCI<3>)<8>9.37 -9.15 (m, 2H), 8.71 (br d, J=0.9 Hz, 1H), 2.42 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.39 -2.29 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.14 -1.10 (m, 3H).

Intermediario 112b: 2-etil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

(<1 1 2>b)

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110b<usando>Intermediario 112a<(0,586 g, 3,18 mmol) para obtener el>Intermediario 112b<(0,445 g, 2,68 mmol, 84 %). LC-MS (Método A2) RT = 0,46 min, MS (ESI) m/z: 167.1 (M+H)+. 1H>NMR (400 MHz, CDCh)<8>5.53 (br s, 1H), 2.42 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.82 (br d, J=3.7 Hz, 2H), 1.77 - 1.70 (m,<6>H), 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Intermediario 112c: 5-bromo-4'-((2-etil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110c<usando>Intermediario 112b<(0,176 g, 1,059 mmol) e>Intermediario I-002<(0,446 g, 1,271 mmol) para obtener el>Intermediario 112c<(0,232 g, 0,532 mmol, 50 %).>LC-mS<(Método A2) RT>= 0,87 min, MS (ESI)m/z:436.0 [M H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J=<8 .6>Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m,<6>H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Intermediario 112d: 4'-((2-etil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

(<1 1 2>d)

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110d<usando>Intermediario 112c<(0,232 g, 0,532 mmol) para obtener el>Intermediario 112d<(0,257 g, 0,455 mmol, 8 6 %). LC-MS (Método A2) RT = 0,67 min, MS (ESI) m/z: 402.1 (M+H)+>para ácido borónico. 1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>7.90 (s, 1H), 7.85 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m,<6>H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 12H), 1.19 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 112e: 4"-((2-etil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110e<usando>Intermediario 112d<(0,030 g, 0,069 mmol) y bromobenceno (0,029 g, 0,186 mmol) para obtener el>Intermediario 112e<(0,030 g, 0,062 mmol, 100%). LC-MS (Método A2) RT =>0,90 min, MS (ESI)m/z:434.1 (M+H)+.

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 99<usando el>Intermediario 112e<(0,030 g, 0,062 mmol). Se purificó>usando LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 Ac N: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente:<15-60% de B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.>Ejemplo 112<(0,0015 g, 0,00308 mmol, 3,11 %)>:<LC-MS (Método A2) RT = 0,81 min, MS (ESI) m/z: 477.2 (M+H)+ . 1H NMR (500>MHz, DMSO-de) 87.90 -7.87 (m, 1H), 7.83 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.80 -7.76 (m, 2H), 7.52 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 7.46 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.12 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.34 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 2.06 -1.74 (m, 6H), 1.70 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 1.05 (t, J=7.3 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 113: 2-etil-3-((5'-(4-metilpiridin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

(Ej. 113)

Intermediario 113a: 5-(4-metipiridin-2-il)-4'-((4-oxo-2-etil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110e<usando>Intermediario 112d<(0,030 g, 0,069 mmol) y 2-bromo-4-metilpiridina (0,032 g, 0,186 mmol) para obtener el>Intermediario 113a<(0,030 g, 0,067 mmol, 100 %). LC-MS (Método>A2) RT = 0,75 min, MS (ESI)m/z:449.0 (M+H)+ .

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 99<usando el>Intermediario 113a<(0,030 g, 0,067 mmol). Se purificó>usando LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 A<c>N: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente:<13-53% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.>Ejemplo 113<(0,0041 g, 0,00782 mmol, 8,3%)>:<LC-MS (Método A2) RT = 0,65 min, MS (ESI) m/z: 492.2 (M+H)+ . 1H NMR (500 MHz,>DMSO-de) 88.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.27 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 5H), 1.89 (br d, J=7.3 Hz, 6<h>), 1.81 -1.69 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.4 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 114: (R)-3-((5'-(3-metilpiperidin-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-propil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 114a: 1-butiramidociclopentan-1-carboxamida

A una solución de 1-aminociclopentan-1-carboxamida (0,500 g, 3,90 mmol) en DCM (16 ml), se agregó TEA (1,359 ml, 9,75 mmol). La mezcla se enfrió con un baño de hielo. Se agregó por goteo cloruro de butirilo (0,572 ml, 5,46 mmol) en DCM (4 ml) a la solución agitada, y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con H<2>O y DCM. La fase orgánica se recolectó. La fase acuosa se extrajo (2X) con DCM.

La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio y se concentró para obtener elIntermediario 114a<(0,300 g, 1,513 mmol, 38,8 % de rendimiento) como un sólido. LC-MS (Método A2) RT =0,54 min,>MS (ESI)m/z:199.1 (M+H)+ . 1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.15 - 6.86 (m, 2H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.14 -2.07 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 4H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 0.90 -0.87 (m, 3H).

Intermediario 114b: 2-propil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110b<usando>Intermediario 114a<(0,307 g, 1,548 mmol) para obtener el>Intermediario 114b<(0,110 g, 0,610 mmol, 39%). LC-MS (Método A2) RT = 0,48 min, MS (ESI) m/z: 181.0 (M+H)+.>

1H NMR (400 MHz, CDCh) 85.64 - 5.45 (m, 1H), 2.36 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.20 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.02 - 0.98 (m, 3H)

Intermediario 114c: 5-bromo-4'-((4-oxo-2-propil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110c<usando>Intermediario 114b<(0,555 g, 3,08 mmol) e>Intermediario I-002<(1,297 g, 3,69 mmol) para obtener el>Intermediario 114c<(0,668 g, 1,483 mmol, 48%). LC-m S (Método A2) RT>= 0,87 min, MS (ESI)m/z:436.0 [M H]+

Intermediario 114d: 4'-((4-oxo-2-propil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110d<usando>Intermediario 114c<(0,450 g, 0,999 mmol) para obtener el>Intermediario 114d<(0,442 g, 0,889 mmol, 89%). LC-MS (Método A2) RT = 0,96 min, MS (ESI) m/z: 498.3 (M+H)+.>

1H NMR (400 MHz, CDCla) 87.91 (s, 1H), 7.84 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 6H), 1.84 (td, J=4.8, 2.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 114e: 4"-((4-oxo-2-propiM,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-[1,1':3',1"-terfenM]-4'-carbomtrMo

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110e<usando>Intermediario 114d<(0,030 g, 0,060 mmol) y bromobenceno (0,028 g, 0,181 mmol) para obtener el>Intermediario 114e<(0,030 g, 0,067 mmol, 100%). LC-MS (Método A2) RT =>0,93 min, MS (ESI)m/z:448.2 (M+H)+ .

Ejemplo 114: 3-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-propil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 99<usando el>Intermediario 114e<(0,030 g, 0,060 mmol). Se purificó>usando LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 Ac N: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente:<17-57% de B durante 25 minutos, luego un mantenimiento de 6 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.>Ejemplo 114<(0,0112 g, 0,022 mmol, 23%)>:<LC-MS (Método A2) RT = 0,83 min, MS (ESI) m/z: 491.2 (M+H)+ . 1H NMR (500 MHz,>DMSO-de) 87.81 - 7.76 (m, 3H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.19 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.06 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.30 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 6H), 1.68 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H). (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 115: 3-((5'-(4-metoxipiridin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-propil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 115a: 5-(4-metoxipiridin-2-il)-4'-((4-oxo-2-propil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110e<usando>Intermediario 114d<(0,030 g, 0,060 mmol) y 2-bromo-4-metoxilpiridina (0,034 g, 0,181 mmol) para obtener el>Intermediario 115a<(0,030 g, 0,060 mmol, 100 %). LC-MS>(Método A2) RT = 0,67 min, MS (ESI)m/z:479.2 (M+H)+ .

Ejemplo 115: 3-((5'-(4-metoxipiridm-2-M)-2'-(2H-tetrazol-5-MH1,1'-bifenM]-4-N)metM)-2-propiM,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 99<usando el>Intermediario 115a<(0,030 g, 0,060 mmol). Se purificó>usando LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 A<c>N: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente:<8-48% de B durante 25 minutos, luego un mantenimiento de 6 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.>Ejemplo 115<(0,0083 g, 0,016 mmol, 17,4%)>:<LC-MS (Método A2) RT = 0,59 min, MS (ESI) m/z: 522.2 (M+H)+ . 1H NMR (500 MHz,>DMSO-de) 88.49 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.96 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.32 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 6H), 1.70 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 116: 3-((5'-(4-metilpiridin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-propil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

(Ej. 116)

Intermediario 116a: 5-(4-metilpiridin-2-il)-4'-((4-oxo-2-propil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110e<usando>Intermediario 114d<(0,030 g, 0,060 mmol) y 2-bromo-4-metilpiridina (0,031 g, 0,181 mmol) para obtener el>Intermediario 116a<(0,030 g, 0,060 mmol, 100 %). LC-MS (Método>A2) RT = 0,75 min, MS (ESI)m/z:463.2 (M+H)+ .

Ejemplo 116: 3-((5'-(4-metMpiridm-2-M)-2'-(2H-tetrazol-5-MH1,1'-bifenM]-4-N)metM)-2-propiM,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 99<usando el>Intermediario 116a<(0,030 g, 0,060 mmol). Se purificó>usando LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 A<c>N: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente:<12-52% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.>Ejemplo 116<(0,018 g, 0,035 mmol, 38%)>:<LC-MS (Método A2) RT = 1,21 min, MS (ESI) m/z: 506.3 (M+H)+ . 1H NMR (500 MHz,>DMSO-de) 88.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.13 -8.08 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 -7.17 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 6H), 1.70 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 1.59 (sxt, J=7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H)<(1>protón intercambiable no observado).

Ejemplo 117: (R)-3-((5'-(3-metilpiperidin-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-propil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

(Ej. 117)

Intermediario 117a: 2-propil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110c<usando>Intermediario 114b<(0,555 g, 3,08 mmol) y 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,463 g, 1,558 mmol) para obtener el>Intermediario 117a(0,214 g, 0,540 mmol, 42 %). LC-MS (Método A2) RT = 0,85 min, MS (ESI)m/z:397.2 (M+H)+ . 1H NMR (400 MHz, CDCla) 87.79 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 6H), 1.87 -1.79 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.36 (s, 12H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 117b: 5-cloro-4'-((4-oxo-2-propil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<A un vial para microondas que contenía PdCh(dppf) (0,036 g, 0,049 mmol),>Intermediario 117a<(0,194 g, 0,489 mmol)>y 4-cloro-2-iodobenzonitrilo (0,168 g, 0,636 mmol) se agregó tolueno (1,958 ml), y luego etanol (0,489 ml) y K<3>PO<4>(2 M, acuoso) (0,489 ml, 0,979 mmol). N<2>se roció a través de la mezcla de reacción durante 5 min antes de que el vial se sellara y se calentara a 110 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO<3>saturado. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener elIntermediario 117b<(0,181 g, 0,446 mmol, 91 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS (Método A2) RT =>0,80 min, MS (ESI)m/z:406.1 (M+H)+ . 1H NMR (400 MHz, CDCla) 87.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 2H), 2.10 -1.97 (m, 6H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Intermediario 117c: (R)-5-(3-metilpiperidin-1-il)-4'-((4-oxo-2-propil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Intermediario 99b<usando>Intermediario 117b<(0,040 g, 0,099 mmol) y (R)-3-metilpiperidina (0,0097 g, 0,099 mmol) para obtener el>Intermediario 117c<(0,032 g, 0,069 mmol, 70 %). LC-MS>(Método A2) RT = 1,01 min, MS (ESI)m/z:469.3 (M+H)+ .1H NMR (400 MHz, CDCla) 87.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 2.87 (td, J=12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=12.7, 10.7 Hz, 1H), 2.36 (dd, J=8.3, 7.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 7H), 1.89 - 1.81 (m, 3H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.23 -1.11 (m, 1H), 1.03 -0.91 (m, 6H).

Ejemplo 117: (R)-3-((5'-(3-metMpiperidm-1-M)-2'-(2H-tetrazol-5-MH1,1'-bifenM]-4-N)metM)-2-propiM,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 99<usando el>Intermediario 117c<(0,032 g, 0,069 mmol). Se purificó>usando LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 A<c>N: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente:<33-58% de B durante 25 minutos, luego un mantenimiento de 2 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.>Ejemplo 117<(0,0049 g, 0,0093 mmol, 13%)>:<LC-MS (Método A2) RT = 0,81 min, MS (ESI) m/z: 512.3 (M+H)+ . 1H NMR (500 MHz,>DMSO-de) 87.43 (br s, 1H), 7.10 (br s, 2H), 7.02 (br d, J=6.9 Hz, 3H), 6.85 (br s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.72 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 2.29 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 10H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.56 (dt, J=14.6, 7.3 Hz, 2H), 1.09 (br dd, J=11.5, 2.9 Hz, 1H), 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 118: 2-isopropN-3-((5'-(4-metNpiridm-2-N)-2'-(2H-tetrazol-5-MH1,1'-bifenM]-4-N)metM)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

(Ej. 118)

Intermediario 118a: 1-isobutiramidociclopentan-1-carboxamida

A una solución de 1-aminociclopentan-1-carboxamida (1,00 g, 7,80 mmol) en DCM (16 ml), se agregó TEA (2,72 ml, 19,50 mmol). La mezcla se enfrió con un baño de hielo. Se agregó por goteo cloruro de isobutirilo (1,164 g, 10,92 mmol) en DCM (4 ml) a la solución agitada, y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con H<2>O y DCM. La fase orgánica se recolectó. La fase acuosa se extrajo (2X) con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio y se concentró para obtener elIntermediario 118a<(998 mg, 5,03 mmol, 64,5 % de rendimiento) como un sólido. RT =0,52 min, MS (ESI) m/z: 199.1>(M+H)+ . 1H NMR (400 MHz, CDCla) 85.64 (br s, 1H), 5.55 (br s, 2H), 2.47 -2.29 (m, 4H), 2.08 -2.00 (m, 2H), 1.92 -1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.75 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6H).

Intermediario 118b: 2-isopropil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110b<usando>Intermediario 118a<(0,548 g, 2,76 mmol) para obtener el>Intermediario 118b<(0,448 g, 2,485 mmol, 90%). LC-MS (Método A2) RT = 0,44 min, MS (ESI) m/z: 181.0 (M+H)+.>

1H NMR (400 MHz, CDCh) 82.76 (dt, J=14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.01 -1.88 (m, 6H), 1.83 (br d, J=2.4 Hz, 2H), 1.25 (d, J=7 Hz, 6H).

Intermediario 118c: 5-bromo-4'-((2-isopropil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110c<usando>Intermediario 118b<(0,536 g, 2,97 mmol) e>Intermediario I-002<(1,253 g, 3,57 mmol) para obtener el>Intermediario 118c<(0,899 g, 1,996 mmol, 67%).>LC-mS<(Método A2) RT>= 0,85 min, MS (ESI)m/z:450.1 (M+H)+ . 1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.67 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.59 (dt, J=13.6, 6.7 Hz, 1H), 2.04 -1.92 (m, 6H), 1.89 -1.81 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6H).

Intermediario 118d 4'-((2-isopropN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110d<usando>Intermediario 118c<(0,400 g, 1,776 mmol) para obtener el>Intermediario 118d<(0,398 g, 0,800 mmol, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 7.90 (s, 1H), 7.84 (dd, J=7.7, 1.1 Hz,>1H), 7.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.65 -2.55 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 6H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.26 - 1.24 (m, 12H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6H).

Intermediario 118e: 4'-((2-isopropil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-5-(4-metilpiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110e<usando>Intermediario 118d<(0,050 g, 0,101 mmol) y 2-bromo-4-metilpiridina (0,052 g, 0,302 mmol) para obtener el>Intermediario 118e<(0,040 g, 0,086 mmol, 86%). LC-MS (Método>A2) RT = 0,75 min, MS (ESI)m/z:463.1 (M+H)+ .

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 99<usando el>Intermediario 118e<(0,040 g, 0,086 mmol). Se purificó>usando LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 A<c>N: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente:<12-52% de B durante 22 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.>Ejemplo 118<(0,0078 g, 0,015 mmol, 16%)>:<LC-MS (Método A2) RT = 0,68 min, MS (ESI) m/z: 506.2 (M+H)+ . 1H NMR (500 MHz,>DMSO-de) 88.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.17 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.31 -7.16 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.67 (dt, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 6H), 1.69 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.06 (d, J=6.7 Hz, 6H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 119: 2-ciclopropN-3-((5'-(4-metoxipiridm-2-N)-2'-(2H-tetrazol-5-MH1,1'-bifenM]-4-N)metM)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 119a: 1-(cidopropancarboxamido)ciclopentan-1-carboxamida

A una solución de 1-aminociclopentan-1-carboxamida (1,00 g, 7,80 mmol) en DCM (16 ml), se agregó TEA (2,72 ml, 19,50 mmol). La mezcla se enfrió con un baño de hielo. Se agregó por goteo cloruro de ciclopropancarbonilo (1,142 g, 10,92 mmol) en DCM (4 ml) a la solución agitada, y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con H<2>O y DCM. La fase orgánica se recolectó. La fase acuosa se extrajo (2X) con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio y se concentró para obtener<el>Intermediario 119a<(0,889g, 4,53 mmol, 58,1 % de rendimiento) como un sólido. RT =0,49 min, MS (ESI) m/z: 197.1>(M+H)+ .1H NMR (400 MHz, CDCh) 85.91 (br s, 2H), 5.76 -5.57 (m, 1H), 2.49 -2.25 (m, 1H), 2.07 (br d, J=16.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.28 (m, 2H), 1.28 -1.19 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 1H).

Intermediario 119b: 2-ciclopropil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110b<usando>Intermediario 119a<(0,599 g, 3,06 mmol) para obtener el>Intermediario 119b<(0,258 g, 0.1.448 [sic] mmol, 47 %). LC-MS (Método A2) RT = 0,43 min, MS (ESI) m/z: 178.0>(M+H)+ .1H NMR (400 MHz, CDCla) 82.00 - 1.86 (m, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.08 -1.01 (m, 3H), 0.97 -0.89 (m, 1H).

Intermediario 119c: 5-bromo-4'-((2-ciclopropil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110c<usando>Intermediario 119b<(0,473 g, 2,65 mmol) e>Intermediario I-002<(1,12 g, 3,19 mmol) para obtener el>Intermediario 119c<(0,510 g, 1,14 mmol, 43%). LC-MS (Método A2) RT =>0,84 min, MS (ESI)m/z:449.1 (M+H)+ .1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.67 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.01 -1.89 (m, 6H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.49 (tt, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H).

Intermediario 119d: 4'-((2-ciclopropN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110d<usando>Intermediario 119c<(0,510 g, 1,137 mmol) para obtener el>Intermediario 119d<(0,448 g, 0,904 mmol, 79%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.91 (s, 1H), 7.85 (dd, J=7.7, 1.1 Hz,>1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.02 - 1.91 (m,<6>H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.26 (d, J=3.3 Hz, 12H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H).

Intermediario 119e: 4'-((2-ciclopropN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-5-(4-metoxipiridm-2-MH1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110e<usando>Intermediario 119d<(0,051 g, 0,272 mmol) y 2-bromo-4-metoxi-piridina (0,052 g, 0,272 mmol) para obtener el>Intermediario 119e<(0,040 g, 0,084 mmol, 92%). LC-MS (Método>A2) RT = 0,66 min, MS (ESI)m/z:477.1 (M+H)+ .

Ejemplo 119: 2-ciclopropil-3-((5'-(4-metoxipiridin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 99<usando el>Intermediario 119e<(0,040 g, 0,084 mmol). Se purificó>usando LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 0-40% de B durante 22 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo:<20 ml/min.>Ejemplo 119<(0,0025 g, 0,0048 mmol, 5%)>:<LC-MS (Método A2) RT = 0,58 min, MS (ESI) m/z: 520.1 (M+H)+>. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 58.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.20 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.22 -7.17 (m, 2H), 7.16 -7.11 (m, 2H), 6.99 (dd, J=5.5, 2.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.86 -1.78 (m,<6>H), 1.72 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 1.62 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 4H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 120: 2-ciclopropil-3-((5'-(4-metilpiridin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

(Ej. 120)

Intermediario 120a: 4'-((2-ciclopropil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-5-(4-metilpiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 110e<usando>Intermediario 119d<(0,045 g, 0,091 mmol) y 2-bromo-4-metilpiridina (0,047 g, 0,272 mmol) para obtener el>Intermediario 120a<(0,040 g, 0,087 mmol, 96%). LC-MS (Método>A2) RT = 0,74 min, MS (ESI)m/z:461.1 (M+H)+ .

Ejemplo 120: 2-cidopropN-3-((5'-(4-metNpiridm-2-N)-2'-(2H-tetrazol-5-M)-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<Se sintetizó de manera análoga al>Ejemplo 99<usando el>Intermediario 120a<(0,040 g, 0,087 mmol). Se purificó>usando LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 A<c>N: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente:<10-50% de B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.>Ejemplo 120<(0,0022 g, 0,00384 mmol, 3,9%)>:<LC-MS (Método A2) RT = 0,62 min, MS (ESI) m/z: 504.1 (M+H)+ . 1H NMR (500 MHz,>DMSO-de) 88.54 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.23 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 7.17 (br s, 2H), 7.13 (br s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.61 (br s, 2H), 0.84 - 0.79 (m, 3H). (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 121: 3-(4'-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-5-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Intermediario 121a: 4'-((2-butN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-5-(3,3-difluoropiperidm-1-M)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Intermediario 99b<usando>Intermediario 99a<(0,135 g, 0,321 mmol) y 3,3-difluoropiperidina clorhidrato (0,025 g, 0,032 mmol) para obtener el>Intermediario 121a<(0,100 g, 0,198 mmol, 62 %).>LC-MS (Método A2) RT = 0,94 min, MS (ESI)m/z:505.1 (M+H)+ .1H NMR (400MHz, CDCla) 67.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.59 (t, J=11.4 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.16 - 1.80 (m, 12H), 1.61 (dt, J=15.5, 7.6 Hz, 2H), 1.35 (dq, J=15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Intermediario 121b: (Z)-4'-((2-butN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-5-(3,3-difluoropiperidm-1-M)-N'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-carboximidamida

A un vial que contenía hidroxilamina clorhidrato (174 mg, 2,497 mmol) y f-butóxido de potasio (233 mg, 2,081 mmol), se agregó etanol (2081 jl). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 min antes de que se<colocara con una pipeta en un vial que contenía>Intermediario 121a<(105 mg, 0,208 mmol). La reacción se calentó a>85 oC durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con H<2>O. La fase orgánica se concentró<y se azeotropó con tolueno para obtener el>Intermediario 121b<(0,015 g, 0,028 mmol, 13 %) que se usó sin purificación>adicional en la siguiente etapa. LC-MS (Método A2) RT = 0,79 min, MS (ESI)m/z:538.1 (M+H)+.

<A un vial cargado con>Intermediario 121b<(15 mg, 0,028 mmol), se agregó DMF (2 ml), y luego DBU (0,021 ml, 0,139>mmol) y CDI (22,62 mg, 0,139 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se filtró y se concentró. La mezcla de reacción cruda se disolvió en 2 ml de DMF. El material crudo se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-65% de B durante 30 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para<obtener el>Ejemplo 121<(0,005 g, 0,0085 mmol, 31%). LC-MS (Método A2) RT = 0,92 min, MS (ESI) m/z: 564.1 (M+H)+>. 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 67.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 4.72 (s, 2H), 3.69 (t, J=11.6 Hz, 2H), 3.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 2.33 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.07 (br. s., 2H), 1.90 - 1.81 (m, 6H), 1.77 (br. s., 2H), 1.68 (br. s., 2H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H) (un protón intercambiable no observado).

Ejemplo 122: 2-butil-3-((4"-metil-6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 122a: 4'-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se disolvieron>Intermediario 033a<(1,21 g, 2,95 mmol), 4-cloro-2-iodobenzonitrilo (0,932 g, 3,54 mmol) y aducto de>PdCl<2>(dppf)-CH<2>Cl<2>(0,241 g, 0,295 mmol) en tolueno (23,6 ml), etanol (5,90 ml) y fosfato de tripotasio (2 M acuoso, 2,95 ml, 5,90 mmol), y la reacción se desgasificó durante 15 minutos mediante burbujeo con Ar. La reacción se selló y se calentó a 100 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO<3>saturado, luego salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de 80 g de gel de sílice, 29<minutos de gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el>Intermediario 122a<(1,03 g, 2,45 mmol,>83%). LC-MS (Método A2) RT = 1,00 min, MS (ESI)m/z:420.3 (M+H)+ . 1H NMR (500MHz, CDCla) 87.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 6H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 122b: 2-butil-3-((5'-cloro-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<El>Intermediario 122a<(1,03 g, 2,45 mmol) se disolvió en tolueno (24,5 ml). Se agregaron óxido de dibutilestaño (0,611>g, 2,45 mmol) y TMS-N<3>(1,63 ml, 12,3 mmol). La reacción se selló en un vial de presión y se calentó a 100 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc en un Erlenmeyer grande. Una solución acuosa al 10 % de nitrato de amonio cérico (6,72 g, 12,3 mmol) se agregó lentamente al burbujeo leve. Una alícuota de la reacción se agregó a una solución acuosa de tricloruro de hierro 0,02 M para confirmar que la azida se había consumido por completo (no se observó color rojo). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó adicionalmente dos veces con NH<4>Cl saturado, luego salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de 40 g de gel de sílice, 19 minutos de<gradiente de 0 a 20 % de MeOH en DCM) para obtener el>Intermediario 122b<(0,946 g, 2,04 mmol, 83%) como un>sólido de color tostado. LC-MS (Método A2) RT = 0,93 min, MS (ESI)m/z:463.3 (M+H)+.1H NMR (500MHz, CDCh) 8 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 2.33 -2.27 (m, 2H), 2.06 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 4H), 1.80 (dd, J=11.6, 5.0 Hz, 3H), 1.58 (dt, J=15.3, 7.6 Hz, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H)

Intermediario 122c: 2-butN-3-((5'-doro-2'-(2-tritM-2H-tetrazol-5-N)-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<Se disolvieron>Intermediario 122b<(0,900 g, 1,94 mmol), TEA (0,352 ml, 2,53 mmol) y cloruro de tritilo (0,623 g, 2,24>mmol) en DCM (9,72 ml). Después de agitar durante 3 horas, la reacción se diluyó con DCM y se lavó con K<2>HPO<4>1 M, luego salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de 80 g de gel de sílice, 29 minutos de gradiente de 0 a 100 % de EtOAc<en hexanos) para obtener el>Intermediario 122c<(0,879 g, 1,25 mmol, 63%) como un sólido blanco. LC-MS (Método>A2) RT = 1,26 min, MS (ESI)m/z:705.5 (M+H)+ .1H NMR (500MHz, CDCla) 87.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.41 -7.35 (m, 4H), 7.32 -7.27 (m, 6H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.97 -6.90 (m, 8H), 2.25 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 6H), 1.84 (br. s., 2H), 1.61 -1.52 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 122: 2-butil-3-((4"-metil-6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<Se disolvieron>Intermediario 122c<(20 mg, 0,028 mmol), ácido p-tolilborónico (11,6 mg, 0,085 mmol) y precatalizador>XPHOS de 2.a generación (2,23 mg, 2,84 pmol) en tolueno (1,13 ml), EtOH (284 pl) y fosfato de tripotasio (2 M acuoso, 28,4 pl, 0,057 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite/Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (1,42 ml). Se agregaron trietilsilano (22,6 pl, 0,142 mmol) y TFA (109 pl, 1,42 mmol). Después de 30 minutos, la reacción se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 40-80% de B durante<19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el>Ejemplo 122<(3,9>mg, 7,14 pmol, 25 %). LC-MS (Método A2) RT = 1,14 min, MS (ESI)m/z:519.5 (M+H)+ .1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.81 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.74 -7.64 (m, 4H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 6H), 1.67 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.45 (quin, J=7.4 Hz, 2H), 1.24 (dq, J=14.6, 7.1 Hz, 2H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Ejemplo 123: 2-butil-3-((5'-(isotiazol-3-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 123a: 5-bromo-4'-((2-butN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metN)-[1,1'-bifenN]-2-carbonitrilo

<El>Intermediario 033a<se hizo reaccionar con 4-bromo-2-iodobenzonitrilo en un método análogo al>Intermediario 122a<para obtener el>Intermediario 123a<. LC-MS (Método A2) RT = 0,89 min, MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+. 1H NMR>(500 MHz, CDCla) 67.69 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.40 -2.33 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 5H), 1.91 -1.82 (m, 2H), 1.63 (dt, J=15.4, 7.7 Hz, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 123b: 3-((5'-bromo-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<El>Intermediario 123a<se hizo reaccionar en un método análogo al>Intermediario 122b<para obtener el>Intermediario 123b<. LC-MS (Método A2) RT = 0,79 min, MS (ESI) m/z: 507 (M+H)+ . 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 6 7.93 (d, J=8.3 Hz,>1H), 7.71 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.34 -2.26 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 6H), 1.85 - 1.74 (m, 3H), 1.58 (dt, J=15.3, 7.6 Hz, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 123c: 3-((5'-bromo-2'-(2-tritM-2H-tetrazol-5-M)-[1,1'-bifenN]-4-N)metM)-2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<El>Intermediario 123b<se hizo reaccionar en un método análogo al>Intermediario 122c<para obtener el>Intermediario 123c<. LC-MS (Método A2) RT = 1,09 min, MS (ESI) m/z: 750 (M+H)+ . 1H NMR (500MHz, CDCla) 8 7.85 (d, J=8.3 Hz,>1H), 7.62 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 7H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 7H), 4.59 (s, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 6H), 1.84 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Intermediario 123d: 2-butN-3-((5'-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-M)-2'-(2-tritM-2H-tetrazol-5-MH1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<Se disolvieron>Intermediario 123c<(540 mg, 0,720 mmol), bispinacolatodiboro (274 mg, 1,08 mmol) y KOAc (177 mg,>1,80 mmol) en 1,4-dioxano (7,20 ml) y se desgasificaron durante 5 minutos mediante burbujeo con Ar. Se agregó aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch(47,1 mg, 0,058 mmol), y la reacción se desgasificó durante 10 minutos más. La reacción se calentó a 130 °C en el microondas durante 60 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H<2>O, luego salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de 40 g de gel de sílice, 19 minutos de gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para<obtener el>Intermediario 123d<(350 mg, 0,439 mmol, 61%) como un sólido blanco. LC-MS (Método A2) RT = 1,12>min, MS (ESI)m/z:798 (M+H)+ .1H NMR (500 MHz, CDCla) 87.99 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 -7.34 (m, 5H), 7.31 -7.26 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.97 -6.90 (m, 10H), 4.59 (s, 2H), 2.28 -2.21 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 6H), 1.88 -1.81 (m, 2H), 1.37 (s, 12H), 1.35 - 1.30 (m, 4H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H).

<El>Intermediario 123d<se hizo reaccionar con 3-bromoisotiazol en un método análogo al>Ejemplo 122<para obtener el>Ejemplo 123<(5,9 mg, 11,5 pmol, 46 %). LC-MS (Método A1) RT = 1,39 min, MS (ESI) m/z: 512.4 (M+H)+. 1H NMR>(500 MHz, DMSO-de) 89.18 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.12 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.09 -8.01 (m, 2H), 7.75 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.07 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.32 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 6H), 1.67 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 1.49 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.27 (dq, J=14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H) (1 protón intercambiable no observado).

Los compuestos enumerados en la siguiente tabla se sintetizaron usando los mismos métodos que se usaron para preparar el Ejemplo 122 y el Ejemplo 123.

continuación

Ejemplo 143: 3-(4"-((2-butN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-[1,1':3',1"-terfenM]-4'-N)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

(Ej. 143)

Intermediario 143a: 4"-((2-butN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-[1,1':3',1"-terfenM]-4'-carbomtrMo

<A una solución de>Intermediario 033a<(160 mg, 0,390 mmol) e>Intermediario 032a<(131 mg, 0,507 mmol) en dioxano>(3 ml), se agregó K<3>PO<4>(2 M, acuoso) (0,585 ml, 1,170 mmol), y luego PdCh(dppf)<2>(28,5 mg, 0,039 mmol). La mezcla resultante se roció con N<2>durante 2 minutos antes de que se sellara y se calentara a 120 °C durante 45 min en el microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con K<2>HPO<4>1 M, se secó en MgSO<4>, se filtró en Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante ISCO (40 g, 0-100 % de<EtOAc/hex) para obtener el>Intermediario 143a<(149 mg, 0,323 mmol, 83 % de rendimiento) como un aceite amarillo.>LC-MS (Método A2) RT = 0,95 min, MS (ESI)m/z:462.0 (M+H)+ .1H NMR (400MHz, CDCla) 87.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.61 (dt, J=15.5, 7.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H).Intermediario 143b: (Z)-4"-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-N'-hidroxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carboximidamida

<A una suspensión de>Intermediario 143a<(145 mg, 0,314 mmol) e hidroxilamina clorhidrato (109 mg, 1,571 mmol) en>DMSO (2 ml), se agregó NaHCO<3>(132 mg, 1,571 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 120 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregó H<2>O. El sólido formado se filtró y se lavó con H<2>O. El residuo sólido se solvató en DCM y se lavó con 10 % de LiCl (acuoso). La fase orgánica se secó en MgSO<4>y se concentró. El residuo se disolvió en<d>M<f>y se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 10-100% de B durante 20<minutos, luego un mantenimiento de 2 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el>Intermediario 143b<(9,7>mg, 0,020 mmol. 31 %). LC-MS (Método A2) RT = 0,69 min, MS (ESI)m/z:495.1 (M+H)+ .1H NMR (500MHz, DMSO-de)<8>8.03 - 7.83 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 3H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m,<6>H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.39 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.87 (d, J=5.8 Hz,<6>H), 1.72 (br. s., 2H), 1.52 (quin, J=7.4 Hz, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 143: 3-(4"-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

<A una solución de>Intermediario 143b<(35 mg, 0,071 mmol) en DMF (2 ml), se agregó DBU (0,053 ml, 0,354 mmol),>y luego CDI (57,4 mg, 0,354 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con unas gotas de metanol, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 30-85% de B durante 30 minutos, luego un<mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el>Ejemplo 143<(26,2 mg. 0,047 mmol, 67>%). LC-MS (Método A2) RT = 0,87 min, MS (ESI)m/z:521.1 (M+H)+ .1H NMR (500MHz, DMSO-de)<8>7.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.33 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.79 (m,<6>H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.49 (quin, J=7.4 Hz, 2H), 1.27 (sxt, J=7.4 Hz, 2H),<0 . 81>(t, J=7.3 Hz, 3H) Un protón intercambiable no observado.

Ejemplo 144: 3-(4"-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-2,3-difluoro-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

(Ej. 144)

Intermediario 144a: 4"-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-2,3-difluoro-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo

<Se sintetizó de manera análoga al>Intermediario 143a<usando>Intermediario 99a<(0,135 g, 0,231 mmol) y ácido (2,3-difluorofenil)borónico (0,102 g, 0,643 mmol) para obtener el>Intermediario 144a<(0,115 g, 0,231 mmol, 71,9 % de>rendimiento): LC-MS (Método A2) RT = 1,03 min, MS (ESI)m/z:498.0 (M+H)+.1H NMR (400MHz, CDCh) 87.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.79 -7.39 (m, 5H), 7.34 -7.26 (m, 2H), 7.25 -7.15 (m, 2H), 4.75 (d,J=3.3Hz, 2H), 2.40 -2.31 (m, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 6H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 144b: (Z)-4"-((2-butN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-2,3-difluoro-N'-hidroxi-[1,1':3',1''-terfenil]-4'-carboximidamida

<Se sintetizó de manera análoga al>Intermediario 143b<usando>Intermediario 144a<(0,110 g, 0,221 mmol) y ter-butóxido de potasio (0,184 g, 2,65 mmol) para obtener el>Intermediario 144b<(0,035g, 0,066 mmol, 30 % de>rendimiento): LC-MS (Método A2) RT = 0,82 min, MS (ESI)m/z:531.1 (M+H)+. Se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

<Se sintetizó de manera análoga al>Intermediario 143<usando el>Intermediario 144b<(0,030 g, 0,057 mmol). Se purificó>mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 Ac N: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 25-65% de B durante 27 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo:<20 ml/min para obtener el>Ejemplo 144<(0,005 g, 0,009 mmol, 16 % de rendimiento): LC-MS (Método A2) RT = 0,98>min, MS (ESI)m/z:557.0 (M+H)+ . 1H NMR (500MHz, DMSO-cfe) 87.81 - 7.69 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.41 -7.27 (m, 3H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.32 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 6H), 1.67 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.52 -1.41 (m, 2H), 1.30 -1.19 (m,<2>H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 3H). Un protón intercambiable no observado.

Ejemplo 145: ácido 4"-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carboxílico

Intermediario 145a: metil 4'-((2-butN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-5-doro-[1,1'-bifenM]-2-carboxilato

<Se sintetizó de manera análoga al>Intermediario 143a<usando>Intermediario 033a<(0,080 g, 0,195 mmol) y metil 4-cloro-2-iodobenzoato (0,0694 g, 0,234 mmol) para obtener el>Intermediario 145a<(0,050 g, 0,110 mmol, 57 % de>rendimiento): LC-MS (Método A2) RT = 0,93 min, MS (ESI)m/z:453.1 (M+H)+.1H NMR (400MHz, CDCh) 87.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 6H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.34 (dq, J=14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 145b: metil 4"-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carboxilato

<Se sintetizó de manera análoga al>Intermediario 143a<usando>Intermediario 145a<(0,050 g, 0,110 mmol) y ácido fenilborónico (0,020 g, 0,166 mmol) para obtener el>Intermediario 145b<(0,050 g, 0,076 mmol, 69 % de rendimiento):>LC-MS (Método A2) RT = 0,99 min, MS (ESI)m/z:495.1 (M+H)+ .1H NMR (500MHz, CDCla) 87.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.93 - 0.88 (m, 3H).

Ejemplo 145: ácido 4"-((2-butN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-[1,1':3',1"-terfenM]-4'-carboxflico

<A un vial que contenía>Intermediario 145b<(0,040 g, 0,081 mmol), se agregó dioxano (647 |jl), y luego MeOH (162 |jl).>Se agregó NaOH (1 M acuoso) (323 jl, 0,323 mmol), y el vial se selló y se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en 2 ml de DMF y se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95<a>C<n>: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 20-60% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener<el>Ejemplo 145<(0,015 g, 0,030 mmol, 38%). LC-MS (Método A2) RT = 0,91 min, MS (ESI) m/z: 481.1 (M+H)+ . 1H>NMR (500MHz, DMSO-cfe)<8>7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 3H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m,<6>H), 1.68 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.48 (quin, J=7.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3H). Un protón intercambiable no observado.

Ejemplo 146: 3-((6'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-butil-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 146a: metil 3-pentanamidotetrahidrofuran-3-carboxilato

A una solución de metil 3-aminotetrahidrofuran-3-carboxilato clorhidrato (1,0 g, 5,5 mmol) en CH<2>Ch (18 ml), se agregó 25 % de K<2>CO<3>(18 ml, 36 mmol). La mezcla se enfrió con un baño de hielo. Se agregó por goteo cloruro de pentanoílo (0,91 ml, 7,7 mmol) en CH<2>Ch (4 ml) a la solución agitada. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, y a temperatura ambiente durante 3 h. La fase orgánica se recolectó. La fase acuosa se extrajo (2X) con CH<2>Ch. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (0 % a 100 % de EtOAc en hexano durante 15 min usando un cartucho de gel de sílice de 40 g)<para obtener el>Intermediario 146a<(1,1 g, 4,8 mmol, 87 % de rendimiento) como un aceite. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 8>6.05 (br s, 1H), 4.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.06 -3.98 (m, 2H), 3.95 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.59 (dt, J=13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.28 -2.19 (m, 3H), 1.68 - 1.60 (m, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H). LC-MS (Método A2): RT = 0,62 min, MS (ESI) m/z: 230.1 (M+H)+.

Intermediario 146b: 3-pentanamidotetrahidrofuran-3-carboxamida

2

(146b)

<Una mezcla de>Intermediario 146a<(1,0 g, 4,4 mmol), NaCN (0,032 g, 0,65 mmol) en amoníaco 7,0 N en MeOH (16>ml, 110 mmol) se selló en un matraz de presión y se calentó a 60 °C durante el fin de semana. La LC-MS indicó que<la reacción se había completado. Sin retirar el solvente, el producto crudo>Intermediario 146b<se usó en la siguiente>etapa. LC-MS (Método A2): RT = 0,50 min, MS (ESI) m/z: 215.1 (M+H)+.

Intermediario 146c: 2-butil-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

<A una solución de>Intermediario 146b<(0,9 g, 4,20 mmol) en MeOH (15 ml), se agregó NaOH 2,0 N (11 ml, 21 mmol).>La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante la noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 3,0 N a pH 6-7, se extrajo con THF/EtOAc (2 : 1, 3 x 80 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>y se concentró para<obtener el>Intermediario 146c<(0,57 g, 2,9 mmol, 69 % de rendimiento) como un aceite. Se usó en la siguiente etapa>sin purificación. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 84.20 - 4.09 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 2.51 (t,J=7.7Hz, 2H), 2.35 (dtd, J=12.4, 7.9, 1.4 Hz, 1H), 2.16 (dt, J=12.2, 6.0 Hz, 1H), 1.69 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 0.98 (td, J=7.3, 0.8 Hz, 3H). LC-MS (Método A2): RT = 0,45 min, MS (ESI) m/z: 197.1 (M+H)+.

Intermediario 146d-racemato: 5-bromo-4'-((2-butN-4-oxo-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<El>Intermediario 146c<(570 mg, 2,9 mmol) se disolvió en DMF (12 ml). Se agregó NaH (128 mg, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se agregó>I-002<(1,1 g, 3,1 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se>agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NH<4>Cl saturado, salmuera, se secó en Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (5 % a 100 % de EtOAc en hexano durante 18 min<usando un cartucho de gel de sílice de 40 g) para obtener el>Intermediario 146d<-racemato (920 mg, 2,0 mmol, 68 %>de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 87.68 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.84 -4.71 (m, 2H), 4.25 -4.14 (m, 2H), 4.03 -3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 2.44 -2.35 (m, 3H), 2.17 (ddd, J=12.2, 6.7, 5.2 Hz, 1H), 1.66 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.37 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCh) 8183.7, 163.3, 146.2, 137.4, 136.6, 134.9, 133.2, 131.2, 129.4, 128.0, 127.4, 117.9, 110.1, 76.2, 75.8, 69.1, 43.5, 38.0, 28.8, 27.4, 22.3, 13.7. LC-MS (Método A2): RT = 0,91 min, MS (ESI) m/z: 466.4 y 468.4 (M+H)+.

Intermediario 146e-enantiómero 1: 5-bromo-4'-((2-butN-4-oxo-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<El>Intermediario 146d<-racemato (920 mg, 2,0 mmol) se resolvió en dos picos mediante HPLC quiral usando un>instrumento Berger MG II en las siguientes condiciones cromatográficas preparativas: Columna: Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 15 % de IPA/ 85 % de CO<2>; condiciones de flujo: 70 ml/min, 120 bar, 40 °C; longitud de onda del detector: 220 nm; detalles de inyección: 0,5 ml de ~26 mg/ml en IPA:MeOH (1:1). La pureza de cada fracción se determinó usando la siguiente condición cromatográfica analítica: Instrumento: SFC analítica Aurora; columna: Chiralpak IC, 4,6 x 100 mm, 3 micrómetros; fase móvil: 15 % de IPA / 85 % de CO<2>; condiciones de flujo: 1,0 ml/min, 150 bar, 40 °C; longitud de onda del detector: 220 nm; detalles de inyección: 5 pl de ~1 mg/ml en IPA. El pico<1 se recolectó y se concentró para obtener el>Intermediario 146e<-enantiómero 1 (400 mg, 0,86 mmol, 44 % de>rendimiento): exceso enantiomérico > 99 %. Analítico quiral, RT = 9,4 min. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.68 - 7.66 (m, 1H), 7.65 -7.59 (m, 2H), 7.57 -7.51 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.81 -4.71 (m, 2H), 4.23 -4.13 (m, 2H), 3.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 3H), 2.15 (ddd, J=12.3, 7.0, 5.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H). LC-MS (Método A2): RT = 0,92 min, MS (ESI) m/z: 466.1 y 468.1 (M+H)+.

Intermediario 146f-enantiómero 2: 5-bromo-4'-((2-butil-4-oxo-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<El pico 2 se recolectó de la separación quiral del>Intermediario 146d<-racemato y se concentró para obtener el>Intermediario 146f<-enantiómero 2 (206 mg, 0,44 mmol, 22 % de rendimiento): exceso enantiomérico 91 %. Analítico>quiral, RT= 11,8 min. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 87.70 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.67 -7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.84 - 4.74 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 3H), 2.18 (ddd, J=12.3, 6.9, 5.2 Hz, 1H), 1.67 (dt, J=15.4, 7.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H). LC-MS (Método A2): RT = 0,93 min, MS (ESI) m/z: 466.1 y 468.1 (M+H)+.

Intermediario 146g: 4"-((2-butil-4-oxo-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo

<Una solución de>Intermediario 146e<-enantiómero 1 (30 mg, 0,064 mmol), ácido fenilborónico (17 mg, 0,14 mmol) y>Pd-XPhos G3 (2,2 mg, 2,6 |jmol) en THF (1,5 ml) y K<3>PO<4>(1,0 M, 0,13 ml, 0,13 mmol) se desgasificó con Ar durante 1 min. La mezcla de reacción se selló en un vial de presión y se calentó a 120 °C en un reactor de microondas durante 45 min. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (10 % a 100 % de EtOAc en hexano durante 10 min usando un cartucho de gel de sílice<de 4 g) para obtener el>Intermediario 146g<(30 mg, 0,065 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H>NMR (500 MHz, CDCh) 87.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (br dd, J=7.4, 4.4 Hz, 4H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.96 -3.91 (m, 1H), 2.45 -2.37 (m, 3H), 2.22 -2.14 (m, 1H), 1.67 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.39 (dq, J=15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H). LC-MS (Método A2): RT = 0,96 min, MS (ESI) m/z: 464.2 (M+H)+.

Ejemplo 146

<El>Intermediario 146g<(30 mg, 0,065 mmol) se disolvió en tolueno (1294 jl). Se agregaron Bu2SnO (35 mg, 0,14>mmol) y TMS-N<3>(103 jl, 0,78 mmol), y la reacción se selló en un vial de presión y se calentó a 100 °C durante la noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. El tolueno se retiró soplando un flujo lento de N<2>. La<mezcla se purificó usando una HPLC preparativa (Método E) para obtener el>Ejemplo 146<(22 mg, 0,042 mmol, 65 %>de rendimiento) 1H NMR (500 MHz, CDCla) 88.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 3H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 4.08 -4.01 (m, 2H), 2.68 -2.62 (m, 2H), 2.52 -2.44 (m, 1H), 2.41 -2.34 (m, 1H), 1.72 (quin, J=7.7 Hz, 2H), 1.43 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H). LC-MS (Método A2): RT = 0,84 min, MS (ESI)m/z:507.0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (Método A2): 98 %

Ejemplo 147: 3-((6'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-butil-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 147a: 4"-((2-butil-4-oxo-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo

<En un procedimiento similar al de 146g, usando>Intermediario 146f<-enantiómero 2 (30 mg, 0,064 mmol), ácido>fenilborónico (17 mg, 0,14 mmol), Pd-XPhos G3 (2,2 mg, 2,6 |jmol) y sal de K<3>PO<4>(1,0 M, 0,13 ml, 0,123 mmol), elIntermediario 147a<(30 mg, 0,065 mmol, 100 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz,>CDCh) 87.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (br dd, J=7.4, 4.4 Hz, 4H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.85 -4.73 (m, 2H), 4.26 -4.16 (m, 2H), 4.04 -3.98 (m, 1H), 3.96 -3.91 (m, 1H), 2.45 -2.37 (m, 3H), 2.22 -2.14 (m, 1H), 1.67 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.39 (dq, J=15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H). LC-MS (Método A2): RT = 0,96 min, MS (ESI) m/z: 464.2 (M+H)+.

Ejemplo 147:

<En un procedimiento similar al del>Ejemplo 146<, usando>Intermediario 147a<(30 mg, 0,065 mmol), Bu2SnO (35 mg, 0,14 mmol) y TMS-N3 (103 jl, 0,78 mmol), el>Ejemplo 147<(19 mg, 0,037 mmol, 56,8 % de rendimiento) se obtuvo>como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 88.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 3H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.72 (quin, J=7.7 Hz, 2H), 1.43 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H). LC-MS (Método A2): RT = 0,84 min, MS (ESI)m/z:507.0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (Método A2): 100 %.

<Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar del>Intermediario 146e<-enantiómero 1 y el>Intermediario 146f<-enantiómero 2 con ácidos borónicos seleccionados como se describió anteriormente para el>Ejemplo 146<. Se>usaron dos inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final. Se informó el tiempo de retención de una de ellas para cada compuesto y se denominó Método A1 o Método A2.

continuación

Ejemplo 154: 2-butN-3-((5'-(4-metMpiridm-2-M)-2'-(1H-tetrazol-5-M)-[1,1'-bifeml]-4-N)metM)-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 154a: 4'-((2-butN-4-oxo-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-5-(4,4,5,5-tetrametN-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

dioxaborolano) (99 mg, 0,39 mmol), KOAc (74 mg, 0,75 mmol) en dioxano (2 ml) mediante burbujeo con Ar durante 1 min, luego se agregó complejo de Pd(dppf)Ch con CH<2>Ch (1 : 1) (12 mg, 0,015 mmol). La mezcla se selló en un vial de presión y se calentó en un baño de aceite a 125 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se cargó directamente en un cartucho de gel de sílice, se purificó mediante cromatografía flash (0 % a 15 % de MeOH en CH<2>Ch durante 12 min usando un cartucho de gel de sílice de 12 g). Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron y se liofilizaron<para obtener el>Intermediario 154a<(123 mg, 0,24 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido. 1H NMR (500 MHz,>CDCla) 87.93 (s, 1H), 7.88 (d,J=7.7Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.83 - 4.74 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 3H), 2.23 -2.16 (m, 1H), 1.67 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 12H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H). LC-MS (Método A2): RT = 0,70 min, MS (ESI)m/z:432.1 (M+H)+.

Intermediario 154b: 4'-((2-butN-4-oxo-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metM)-5-(4-metMpiridm-2-M)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Una solución de>Intermediario 154a<(37 mg, 0,073 mmol), 2-bromo-4-metilpiridina (25 mg, 0,15 mmol) y Pd-XPhos>G3 (2,5 mg, 2,9 pmol) en THF (1,5 ml) y K<3>PO<4>(1,0 M, 0,15 ml, 0,15 mmol) se desgasificó con Ar durante 1 min. La mezcla de reacción se selló en un vial de presión y se calentó a 120 °C en un reactor para microondas durante 45 min. La LC-MS indicó que la reacción se había completado.. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (0 % a 15 % de MeOH en CH<2>Ch durante 10 min usando un cartucho de gel de sílice de 4 g). Las fracciones deseadas se combinaron y se purificaron adicionalmente mediante HPLC preparativa (Método E)<para obtener el>Intermediario 154b<(20 mg, 0,042 mmol, 58 % de rendimiento) como un liofilizado blanco. LC-MS>(Método A2): RT = 0,75 min, MS (ESI) m/z: 479.0 (M+H)+.

Ejemplo 154

<El>Intermediario 154b<(20 mg, 0,042 mmol) se disolvió en tolueno (836 pl). Se agregaron Bu2SnO (26 mg, 0,10 mmol)>y TMS-N<3>(83 pl, 0,63 mmol), y la reacción se selló en un vial de presión y se calentó a 105 °C durante la noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. El tolueno se retiró soplando un flujo lento de N<2>. La mezcla se<purificó mediante HPLC preparativa (Método G) para obtener el>Ejemplo 154<(7,3 mg, 0,011 mmol, 26,7 % de>rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 -7.16 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.01 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 2.21 (dt, J=12.6, 7.7 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.53 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.30 (dq, J=14.9, 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H). LC-MS (Método A2): RT = 1,0 min, MS (ESI)m/z:522.0 (M+H)+. Pureza de HPLC analítica (Método A2): 97%.

Ejemplo 155: 2-butil-3-((3"-metil-6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-8-oxa-1,3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona

Intermediario 155a: 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo clorhidrato

A una solución de tetrahidro-4H-piran-4-ona (1,3 g, 13 mmol) en MeOH (4 ml), se agregó amoníaco 7 N/MeOH (3,71 ml, 26,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con un baño de hielo, y se agregó por goteo AcOH (0,82 ml, 14,28 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, luego se agregó NaCN (0,636 g, 12,98 mmol) en una porción. La mezcla se calentó hasta 50 °C en un baño de aceite durante 2 h y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, se agregó EtOAc a la mezcla concentrada y se agitó durante 15 min. La suspensión se retiró mediante filtración, y la torta húmeda se lavó con EtOAc dos veces. Los filtrados combinados se concentraron, y la muestra cruda se resolvió en DCM (20 ml) y se trató con HCl 4 N en dioxano (4,87 ml, 19,48 mmol) a temperatura ambiente durante 15 min. Se formó la precipitación, y la mezcla se concentró. El residual se trituró en<éter. El compuesto del título (>Intermediario 155a<, 2,1 g, 12,91 mmol, 99 % de rendimiento) se obtuvo mediante>filtración como un sólido blancuzco. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) 84.13 (dd, J=12.7, 4.7 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 2.24 (dd, J=12.9, 1.4 Hz, 2H), 2.08 -1.91 (m, 2H).

Intermediario 155b: N-(4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)pentanamida

<A una solución de 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo clorhidrato (>155a,<230 mg, 1,414 mmol) en DCM (4 ml),>se agregó carbonato de potasio (1016 mg, 7,35 mmol) en H<2>O (4 ml). La mezcla se enfrió con un baño de hielo. Se agregó por goteo cloruro de pentanoílo (0,235 ml, 1,980 mmol) en DCM (4 ml) a la solución agitada. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, y a temperatura ambiente durante 3 h. La fase orgánica se recolectó. La fase acuosa se extrajo (2X) con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título<(>Intermediario 155b<, 240 mg, 1,141 mmol, 81 % de rendimiento) como un aceite. LC-MS (Método A5): 1,63 min, [M>+ H]+= 221.1; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) 58.43 (br s, 1H), 3.91 (dt, J=12.6, 4.0 Hz, 2H), 3.72 (ddd, J=12.4, 10.1, 2.5 Hz, 2H), 2.33 (dt, J=13.5, 1.9 Hz, 2H), 2.26 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.93 (ddd, J=13.8, 10.0, 4.0 Hz, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 1.46 - 1.29 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 155c: 2-butil-8-oxa-1,3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona clorhidrato

<A una solución de N-(4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)pentanamida (>Intermediario 155b<, 160 mg, 0,761 mmol) en n->propanol (2 ml), se agregó por goteo HCl 4 N en dioxano (1,902 ml, 7,61 mmol). La mezcla se calentó hasta 50 °C en un baño de aceite durante la noche. La mezcla se concentró y se secó al vacío para obtener el compuesto del título<(>Intermediario 155c<, 188 mg, 0,761 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 0,91>min, [M H]+= 221.1; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) 54.16 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 2.99 - 2.70 (m, 2H), 2.18 -2.03 (m, 2H), 1.90 (br dd, J=7.6, 4.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 155d: 5-bromo-4'-((2-butil-4-oxo-8-oxa-1,3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-3-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo

<2-butil-8-oxa-1, 3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona, HCl (>Intermediario 155c<, 260 mg, 1,054 mmol) se disolvió en DMF>(5 ml). Se agregó NaH (105 mg, 2,63 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se agregó<5-bromo-4'-(bromometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (>I-002<, 388 mg, 1,106 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó>a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NH<4>Cl saturado, salmuera, se secó en Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt,<0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 155d<, 383 mg, 0,797 mmol, 76 % de rendimiento) como>un sólido blancuzco. LC-MS (Método A5): 2,44 min, [M H]+= 480.1 y 482.1; 1H NMR (500 MHz, CDCh) 57.68 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 2.45 -2.35 (m, 2H), 2.11 -1.99 (m, 2H), 1.64 (dt, J=15.1, 7.6 Hz, 2H), 1.50 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Intermediario 155e: 4"-((2-butil-4-oxo-8-oxa-1,3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-3-il)metil)-3-metil-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo

Una mezcla de 5-bromo-4'-((2-butil-4-oxo-8-oxa-1,3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo<(>Intermediario 155d<, 25 mg, 0,052 mmol) y ácido m-tolilborónico (21,23 mg, 0,156 mmol) en THF (1 ml) se trató con>Na<2>CO<3>1,5 M (0,104 ml, 0,156 mmol), y luego PdCh(dppf) (4,25 mg, 5,20 |jmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante<2>min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a<120>°C durante 30 min. La mezcla de reacción enfriada se concentró hasta secarse, y el residuo se purificó mediante ISCO<(hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 155e<, 25 mg, 0,051 mmol, 98 % de>rendimiento) como un aceite ámbar. LC-MS (Método A5): 2,57 min, [M H]+= 492.2; 1H NMR (500 MHz, CDCh)<8>7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.42 -7.37 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 -2.39 (m, 2H), 2.11 -2.02 (m, 2H), 1.71 -1.59 (m, 2H), 1.52 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.40 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).

A una solución de 4"-((4-oxo-2-propil-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo<(>Intermediario 155e<,24 mg, 0,051 mmol) en tolueno (1,5 ml), se agregaron óxido de dibutilestaño (25,3 mg, 0,102>mmol) y TMS-N<3>(0,067 ml, 0,509 mmol). Luego el recipiente de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche detrás de un escudo protector (de acuerdo con el procedimiento descrito enJ. Org. Chem,1993,58,4139). Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró, luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 24-64% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener 14,1 mg (0,026 mmol,<51,9 % de rendimiento) del compuesto del título>Ejemplo 155<. LC-MS (Método A3): 1,41 min, [M H]+= 535.25; 1H>NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.08 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.52 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 4H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H).

<Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar del>Intermediario 155d<como se describió anteriormente para el>Ejemplo 155<. Se usaron dos inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final. Se informó el>tiempo de retención de una de ellas para cada compuesto y se denominó Método A3, Método A4 o Método A5.

Ejemplo 158-enantiómero 1: 3-((6'-(2H-tetrazol-5-MH1,1':3',1"-terfenM]-4-N)metM)-2-propN-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona:

Intermediario 158a: 3-aminotetrahidrofuran-3-carbonitrilo clorhidrato

A una solución de dihidrofuran-3(2H)-ona (0,8 g, 9,29 mmol) en MeOH (4 ml), se agregó amoníaco 7 N/MeOH (2,66 ml, 18,59 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con un baño de hielo, y se agregó por goteo AcOH (0,585 ml, 10,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, luego se agregó NaCN (0,455 g, 9,29 mmol) en una porción. La mezcla se calentó hasta 50 °C en un baño de aceite durante 2 h y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, se agregó EtOAc a la mezcla concentrada y se agitó durante 15 min. La suspensión se retiró mediante filtración, y la torta húmeda se lavó con EtOAc dos veces. Los filtrados combinados se concentraron, y la muestra cruda se resolvió en DCM (20 ml) y se trató con HCl 4 N en dioxano (3,48 ml, 13,94 mmol) a temperatura ambiente durante 15 min. Se formó la precipitación, y la mezcla se concentró. El<residual se trituró en éter. El compuesto del título (>Intermediario 158a<, 1,30 g, 8,92 mmol, 96 % de rendimiento) se>obtuvo mediante filtración como un sólido blancuzco. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) 84.22 - 4.14 (m, 2H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.02 (td, J=8.9, 6.6 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J=14.2, 8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.46 (dt, J=14.4, 7.3 Hz, 1H).

Intermediario 158b: N-(3-cianotetrahidrofuran-3-il)butiramida

<A una solución de 3-aminotetrahidrofuran-3-carbonitrilo, HCl (>Intermediario 158a<, 400 mg, 2,69 mmol) en DCM (8 ml),>se agregó carbonato de potasio (1935 mg, 14,00 mmol) en H<2>O (8 ml). La mezcla se enfrió con un baño de hielo, se agregó por goteo cloruro de butirilo (0,394 ml, 3,77 mmol) en DCM (4 ml) a la solución agitada. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, y a temperatura ambiente durante 3 h. La fase orgánica se recolectó. La fase acuosa se extrajo (2X) con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>y se concentró. El<residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 158b<, 410 mg, 2,250 mmol, 84 % de rendimiento) como un aceite. LC-MS (Método a 5): 0,92 min, [M H]+= 183.1; 1H>NMR (500 MHz, MeOH-d4) 84.24 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.50 -2.36 (m, 1H), 2.28 -2.12 (m, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 2H), 1.04 -0.85 (m, 3H).

Intermediario 158c: 2-propil-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona clorhidrato

<A una solución de N-(3-cianotetrahidrofuran-3-il)butiramida (>Intermediario 158b<, 410 mg, 2,250 mmol) en n-propanol>(6 ml), se agregó por goteo HCl 4 N en dioxano (5,62 ml, 22,50 mmol). La mezcla se calentó hasta 50 °C en un baño de aceite durante la noche. La mezcla se concentró y se secó al vacío para obtener el compuesto del título<(>Intermediario 158c<, 492 mg, 2,250 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 0,40>min, [M H]+= 221.1; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) 84.23 -4.12 (m, 2H), 4.11 -4.00 (m, 1H), 3.93 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.85 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.62 -2.49 (m, 1H), 2.41 (dt, J=13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.74 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 158d: 5-bromo-4'-((4-oxo-2-propil-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo

<2-propil-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona, HCl (>Intermediario 158c<, 492 mg, 2,25 mmol) se disolvió en DMF>(10 ml). Se agregó NaH (225 mg, 5,63 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se agregó<5-bromo-4'-(bromometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (>I-002<, 829 mg, 2,363 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó>a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NH<4>Cl saturado, salmuera, se secó en Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt,<0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 158d<, 620 mg, 1,371 mmol, 60,9 % de rendimiento)>como un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 2,30 min, [M H]+= 452.1 y 454.1; 1H NMR (500 MHz, CDCh) 87.70 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.78 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 3H), 2.18 (ddd, J=12.3, 6.8, 5.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 158e-enantiómero 1: 5-bromo-4'-((4-oxo-2-propil-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo

<El>Intermediario 158d<-racemato (620 mg, 1,371 mmol) se resolvió en dos picos en instrumento SFC preparativa de>solución de PIC-200 en las siguientes condiciones cromatográficas preparativas: Columna: Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 20% de IPA/ 80% de CO<2>; condiciones de flujo: 85 ml/min, 120 bar, 40 °C; longitud de onda del detector: 220 nm; detalles de inyección: 0,5 ml de ~155 mg/ml en IPA/ACN. La pureza de cada fracción se determinó usando la siguiente condición cromatográfica analítica: Instrumento: SFC analítica Aurora; columna: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 20% de IPA / 80% de CO2; condiciones de flujo: 2,0 ml/min, 150 bar, 40 °C; longitud de onda del detector: 220 nm; detalles de inyección: 10 pl de ~0,2 mg/ml en MeOH.

<El pico 1 se recolectó y se concentró para obtener el>Intermediario 158e-enantiómero 1<(200 mg, 0,44 mmol, 32 %>de rendimiento): exceso enantiomérico > 99 %. Analítico quiral, RT = 7,75 min. LC-MS (Método A5): 2,30 min, [M H]+= 452.1 y 454.1; 1H NMR (500 MHz, CDCla) 87.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.78 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 2.52 - 2.28 (m, 3H), 2.18 (ddd, J=12.3, 6.9, 5.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Intermediario 158f-enantiómero 2: 5-bromo-4'-((4-oxo-2-propil-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo

<El pico 2 se recolectó y se concentró para obtener el>Intermediario 158f-enantiómero 2<(200 mg, 0,44 mmol, 32 %>de rendimiento): exceso enantiomérico: 94%. Analítico quiral, RT = 10,01 min. LC-MS (Método A5): 2,30 min, [M H]+= 452.1 y 454.1; 1H NMR (500 MHz, CDCla) 87.68 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.26 -4.11 (m, 2H), 3.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 2.49 -2.31 (m, 3H), 2.16 (ddd, J=12.3, 6.7, 5.5 Hz, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 158g: 4"-((4-oxo-2-propN-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metMH1,1':3',1"-terfenM]-4'-carbonitrilo

Una mezcla de 5-bromo-4'-((4-oxo-2-propil-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo<(>Intermediario 158e<, 25 mg, 0,055 mmol) y ácido fenilborónico (10,11 mg, 0,083 mmol) en THF (1 ml) se trató con>Na<2>CO<3>1,5 M (0,111 ml, 0,166 mmol), y luego PdCh(dppf) (4,51 mg, 5,53 pmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción enfriada se concentró hasta secarse, y el residuo se purificó mediante ISCO<(hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 158g,<24 mg, 0,055 mmol, 100 % de>rendimiento) como un aceite ámbar. LC-MS (Método A5): 2,46 min, [M H]+=450.2; 1H NMR (500 MHz, CDCla) 87.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.42 -7.37 (m, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 -2.39 (m, 2H), 2.11 -2.02 (m, 2H), 1.71 -1.59 (m, 2H), 1.52 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.40 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 158-enantiómero 1: 3-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-propil-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

A una solución de 4"-((4-oxo-2-propil-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo<(>Intermediario 158g<,24 mg, 0,055 mmol) en tolueno (1,5 ml), se agregaron óxido de dibutilestaño (27,7 mg, 0,111>mmol) y TMS-N<3>(0,074 ml, 0,556 mmol). Luego el recipiente de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche detrás de un escudo protector (de acuerdo con el procedimiento descrito enJ. Org. Chem,1993,58,4139). Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró, luego se purificó mediante HPLC preparativa dos veces (en primer lugar: columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 A<c>N: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 6-52% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min; en segundo lugar: columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 11-51% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100%de B; flujo: 20 ml/min) para obtener 8,0 mg (0,016 mmol, 29,2%de rendimiento)<del compuesto del título>Ejemplo 158-enantiómero 1<. LC-MS (Método A3): 1,38 min, [M H]+= 493.18; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d>e<) 8 7.78 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (br t, J=7.7 Hz, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 1H),>7.23 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.08 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.01 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 2.36 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.19 (dt, J=12.3, 7.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H).

<Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar del>Intermediario 158e-enantiómero 1<como se describió anteriormente para el>Ejemplo 158-enantiómero 1<. Se usaron dos inyecciones de LC-MS analítica para determinar>la pureza final. Se informó el tiempo de retención de una de ellas para cada compuesto y se denominó Método A3, Método A4 o Método A5.

<Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar del>Intermediario 158f-enantiómero 2<como se describió anteriormente para el>Ejemplo 158<. Se usaron dos inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final.>Se informó el tiempo de retención de una de ellas para cada compuesto y se denominó Método A3, Método A4 o Método A5.

Ejemplo 165: 4"-((2-etil-4-oxo-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo

165, enantiómero 1)

Intermediario 165a: N-(3-cianotetrahidrofuran-3-il)propionamida

<A una solución de>Intermediario 158a<(600 mg, 4,04 mmol) en DCM (10 ml), se agregó carbonato de potasio (2902>mg, 21,00 mmol) en H<2>O (10 ml). La mezcla se enfrió con un baño de hielo, se agregó por goteo cloruro de propionilo (523 mg, 5,65 mmol) en DCM (4 ml) a la solución agitada. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, y a temperatura ambiente durante 3 h. La fase orgánica se recolectó. La fase acuosa se extrajo (2X) con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo se purificó mediante ISCO<(hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 165a<, 500 mg, 2,97 mmol, 73,6 % de>rendimiento) como un aceite. LC-MS (Método A5): 0,39 min, [M H]+=169.1; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4)<8>9.37 (br s, 1H), 4.80 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.61 -4.43 (m, 3H), 3.18 (ddd, J=13.3, 7.6, 6.9 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J=13.3, 7.5, 5.9 Hz, 1H), 2.82 (q,J=7.7Hz, 2H), 1.63 (t, J=7.6 Hz, 3H)

Intermediario 165b: 2-etil-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona clorhidrato

<A una solución de>Intermediario 165a<(500 mg, 2,97 mmol) en n-propanol (7,5 ml), se agregó por goteo HCl 4 N en>dioxano (7,43 ml, 29,7 mmol). La mezcla se calentó hasta 50 °C en un baño de aceite durante la noche. La mezcla se<concentró y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (>Intermediario 165b<, 600 mg, 2,93 mmol, 99 % de>rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 0,28 min, [M H]+=169.1; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4)<8>4.77 -4.72 (m, 2H), 4.65 -4.61 (m, 1H), 4.53 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.57 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.94 (dt, J=13.4, 8.0 Hz, 1H), 1.98 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Intermediario 165c: 5-bromo-4'-((2-etil-4-oxo-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo

<El>Intermediario 165b<(400 mg, 1,954 mmol) se disolvió en DMF (10 ml). Se agregó NaH (176 mg, 4,40 mmol). La>mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se agregó 5-bromo-4'-(bromometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo<(>I-002<, 720 mg, 2,052 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla>de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NH<4>Cl saturado, salmuera, se secó en Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante ISCO (DCM/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título<(>Intermediario 165c<, 450 mg, 1,027 mmol, 52,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 2,29>min, [M H]+= 438.1 y 440.1; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4)<8>7.76 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.85 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.23 -4.12 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.92 -3.80 (m, 1H), 2.51 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.37 (dt, J=12.7, 7.7 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J=12.4, 6.9, 5.4 Hz, 1H), 1.20 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 165d-enantiómero 1: 5-bromo-4'-((2-etil-4-oxo-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo

<El>Intermediario 165c-racemato<(450 mg, 1,027 mmol) se resolvió en dos picos en instrumento SFC preparativa de>solución de PIC-200 en las siguientes condiciones cromatográficas preparativas: Columna: Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 20% de IPA/ 80% de CO<2>; condiciones de flujo: 85 ml/min, 120 bar, 40 °C; longitud de onda del detector: 220 nm; detalles de inyección: 0,5 ml de ~155 mg/ml en ipA/MeOH. La pureza de cada fracción se determinó usando la siguiente condición cromatográfica analítica: Instrumento: SFC analítica Aurora; columna: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 20% de IPA / 80% de CO2; condiciones de flujo: 2,0 ml/min, 150 bar, 40 °C; longitud de onda del detector: 220 nm; detalles de inyección: 10 pl de ~0,2 mg/ml en MeOH.

<El pico 1 se recolectó y se concentró para obtener el>Intermediario 165d-enantiómero 1<(100 mg, 0,23mmol, 22 %>de rendimiento): exceso enantiomérico > 99 %. Analítico quiral, RT = 8,72 min. LC-MS (Método A5): 2,29 min, [M H]+= 438.1 y 440.1; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>7.69 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.78 (d, J=<6 . 6>Hz, 2H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 2.55 - 2.28 (m, 3H), 2.19 (ddd, J=12.4, 6.9, 5.5 Hz, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 3H).

Intermediario 165e-enantiómero 2: 5-bromo-4'-((2-etil-4-oxo-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo

<El pico 2 se recolectó y se concentró para obtener el>Intermediario 165e-enantiómero 2<(100 mg, 0,23 mmol, 22 %>de rendimiento): exceso enantiomérico 95,4 %. Analítico quiral, RT = 11,52 min. LC-MS (Método A5): 2,29 min, [M H]+= 438.1 y 440.1; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.78 (d, J=<6 . 6>Hz, 2H), 4.28 -4.11 (m, 2H), 4.02 -3.98 (m, 1H), 3.97 -3.87 (m, 1H), 2.49 -2.31 (m, 3H), 2.25 -2.10 (m, 1H), 1.25 - 1.22 (m, 3H).

Intermediario 165f: 4"-((2-etN-4-oxo-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metMH1,1':3',1"-terfenM]-4'-carbonitrilo

<Una mezcla de>Intermediario 165d-enantiómero 1<, 25 mg, 0,057 mmol) y ácido fenilborónico (10,43 mg, 0,086 mmol)>en THF (1 ml) se trató con Na<2>CO<3>1,5 M (0,114 ml, 0,171 mmol), y luego PdCh(dppf) (4,66 mg, 5,70 pmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante<2>min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción enfriada se concentró hasta secarse, y el<residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 165f<, 24 mg, 0,057 mmol, 100% de rendimiento) como un aceite ámbar. LC-MS (Método A5): 2,48 min, [M H]+=436.2; 1>H NMR (500 MHz, CDCla)<8>7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.6 Hz, 4H), 7.55 -7.49 (m, 2H), 7.49 -7.43 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.29 -4.16 (m, 2H), 4.11 -3.98 (m, 1H), 3.97 -3.86 (m, 1H), 2.68 -2.35 (m, 3H), 2.20 (dt, J=12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 3H).

Ejemplo 165-enantiómero 1: 4"-((2-etil-4-oxo-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo

<A una solución de>Intermediario 165f<, 25 mg, 0,057 mmol) en tolueno (1,5 ml), se agregaron óxido de dibutilestaño>(28,4 mg, 0,114 mmol) y TMS-N<3>(0,076 ml, 0,570 mmol). Luego el recipiente de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche detrás de un escudo protector (de acuerdo con el procedimiento descrito enJ. Org. Chem,1993,58,4139). Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró, luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 11-51% de B durante 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener 22,7<mg (0,047 mmol, 83 % de rendimiento) del compuesto del título>Ejemplo 165-enantiómero 1<. LC-MS (Método A3):>1,29 min, [M H]+= 479.04;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>7.87 - 7.79 (m, 3H), 7.75 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 7.57 -7.49 (m, 2H), 7.47 -7.40 (m, 1H), 7.39 -7.38 (m, 1H), 7.20 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.12 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.00 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 2.39 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.18 (dt, J=12.4, 7.7 Hz, 1H), 2.02 (dt, J=12.2, 5.8 Hz, 1H), 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H).

<Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar del>Intermediario 165d-enantiómero 1<como se describió anteriormente para el>Ejemplo 165-enantiómero 1<. Se usaron dos inyecciones de LC-MS analítica para determinar>la pureza final. Se informó el tiempo de retención de una de ellas para cada compuesto y se denominó Método A3, Método A4 o Método A5.

<Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar de>5-bromo-4'-((2-etil-4-oxo-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo (165e-enantiómero 2<como se describió anteriormente para el>Ejemplo 165-enantiómero 1<. Se usaron dos inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final.>Se informó el tiempo de retención de una de ellas para cada compuesto y se denominó Método A3, Método A4 o Método A5.

continuación

Ejemplo 171: 2-butil-3-((5'-(4-metilpiridin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-8-oxa-1, 3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona

Intermediario 171a: 4'-((2-butN-4-oxo-8-oxa-1,3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-3-N)metM)-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<Se desgasificaron>Intermediario 155d<(240 mg, 0,500 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano)>(190 mg, 0,749 mmol), KOAc (123 mg, 1,249 mmol) en dioxano (4 ml) mediante burbujeo con Ar durante 1 min, luego se agregó Pd(dppf)Ch (20,40 mg, 0,025 mmol). La mezcla se selló en un vial de presión y se calentó en un baño de aceite a 125 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se cargó directamente en un cartucho de gel de sílice, se purificó<mediante ISCO (DCM/MeOH, 0-20 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 171a,<240 mg, 0,455 mmol,>91 % de rendimiento). LC-MS (Método A5): 2,22 min, [M H]+=446.1; 1H NMR (500 MHz, CDCh)<8>7.92 (s, 1H), 7.87 (dd, J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.06 (ddd, J=13.5, 9.6, 4.4 Hz, 2H), 1.65 (br t, J=7.7 Hz, 2H), 1.52 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 1.42 - 1.38 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Intermediario 171b: 4'-((2-butN-4-oxo-8-oxa-1,3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-3-N)metM)-5-(4-metMpiridm-2-M)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

<A una solución de>Intermediario 171a<(30 mg, 0,057 mmol), 2-bromo-4-metilpiridina (24,46 mg, 0,142 mmol) y Pd->XPhos G3 (1,926 mg, 2,275 pmol) en THF (1,5 ml), se agregó K<3>PO<4>(1,0 M, 0,114 ml, 0,114 mmol). La mezcla se desgasificó con Ar durante 1 min, luego se selló en un vial de presión y se calentó a 120 °C en un reactor para microondas durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante ISCO (DCM/MeOH, 0-20 %)<para obtener el compuesto del título (>Intermediario 171b,<28 mg, 0,057 mmol, 100 % de rendimiento). LC-MS (Método>A5): 2,18 min, [M H]+= 393.3;<1>H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.62 - 8.51 (m, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 1H), 8.09 - 7.80 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.3, 5.2 Hz, 1H), 6.95 -6.84 (m, 1H), 4.77 (d, J=12.7 Hz, 2H), 4.11 -4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 2.47 (d, J=8.0 Hz, 3H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.53 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.38 (br dd, J=14.6, 7.4 Hz, 2H), 0.93 -0.83 (m, 3H).

Ejemplo 171: 2-butil-3-((5'-(4-metilpiridin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-8-oxa-1,3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona

A una solución de 4'-((2-butil-4-oxo-8-oxa-1,3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-3-il)metil)-5-(4-metilpiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-<carbonitrilo (>Intermediario 171b<, 28,1 mg, 0,057 mmol) en tolueno (1,5 ml), se agregaron óxido de dibutilestaño (28,4>mg, 0,114 mmol) y TMS-N<3>(0,076 ml, 0,570 mmol). Luego el recipiente de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche detrás de un escudo protector (de acuerdo con el procedimiento descrito enJ. Org. Chem,1993,58,4139). Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró, luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de N ^O Ac; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 12-52% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener 5,4 mg (9,68<|jmol, 16,98 % de rendimiento) del compuesto del título>Ejemplo 171<. LC-MS (Método A3): 1,36 min, [M H]+= 536.09;>1H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>8.55 (br s, 2H), 8.35 - 7.71 (m, 4H), 7.33 - 6.91 (m, 4H), 4.68 (br s, 2H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 2.40 (br s, 3H), 2.34 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 1.94 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.37 -1.23 (m, 4H), 0.91 -0.77 (m, 3H).

Ejemplo 172: 3-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-metil-8-oxa-1,3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona

Intermediario 172a: N-(4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida

<A una solución de>Intermediario 155a (<500mg, 3,07 mmol) en DCM ( 6 ml), se agregó carbonato de potasio (2,2 g, 16>mmol) en H<2>O<( 8>ml). La mezcla se enfrió con un baño de hielo. Se agregó por goteo cloruro de acetilo (0,306 ml, 4,30 mmol) en DCM (4 ml) a la solución agitada. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, y a temperatura ambiente durante 3 h. La fase orgánica se recolectó. La fase acuosa se extrajo (2X) con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo se purificó mediante ISCO<(DCM/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 172a<, 100 mg, 0,595 mmol, 19,34 % de>rendimiento) como un aceite. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4)<8>3.92 (dt, J=12.4, 4.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 2.33 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.93 (ddd, J=13.8, 10.0, 4.0 Hz, 2H).

Intermediario 172b: 2-metil-8-oxa-1,3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona clorhidrato

<A una solución de>Intermediario 172a<(100 mg, 0,595 mmol) en n-propanol (1,5 ml), se agregó por goteo HCl 4 N en>dioxano (1,486 ml, 5,95 mmol). La mezcla se calentó hasta 50 °C en un baño de aceite durante la noche. La mezcla<se concentró y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (>Intermediario 172b<, 120 mg, 0,586 mmol, 99 %>de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4)<8>4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.76 (ddd, J=12.3, 9.4, 3.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.11 (ddd, J=14.0, 9.6, 4.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H).

Intermediario 172c: (6'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil metansulfonato

<Una solución de>I-003<(3 g, 5,26 mmol) y TEA (1,832 ml, 13,14 mmol) en THF (10 ml) se enfrió hasta 0 °C y se trató>por goteo con cloruro de metansulfonilo (0,498 ml, 6,31 mmol). La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con DCM, se inactivó con NH<4>Cl saturado y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>y se concentró<para obtener el compuesto del título (>Intermediario 172c<, 3,4 g, 5,24 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido>blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.30 (m, 4H), 7.29 (s, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 5H), 5.17 (s, 2H), 2.87 (s, 3H).

<El>Intermediario 172b<(23 mg, 0,112 mmol) se disolvió en DMF (1 ml). Se agregó NaH (10,11 mg, 0,253 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se agregó>Intermediario 172c<(72,9 mg, 0,112 mmol) a 0>°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NH<4>Cl saturado, salmuera, se secó en Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100%) y se concentró. La muestra se volvió a disolver en DCM (1 ml) y se trató con 0,1 ml de HCl 4 N en dioxano durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró, luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente:<8>-48% de B durante 23 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener 22,4<mg (0,047 mmol, 41,6 % de rendimiento) del compuesto del título>Ejemplo 172<. LC-MS (Método A3): Tiempo de>retención: 1,26 min, [M H]+= 479.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe)<8>7.79 (br d, J=7.8 Hz, 3H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.87 (dt, J=11.3, 3.8 Hz, 2H), 3.80 -3.67 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.34 (br d, J=13.5 Hz, 2H).

Ejemplo 173: 2-metN-3-((5'-(4-metMpiridm-2-M)-2'-(2H-tetrazol-5-M)-[1,1'-bifenN]-4-N)metM)-8-oxa-1,3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona

Intermediario 173a: 5-bromo-4'-((2-metil-4-oxo-8-oxa-1,3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-3-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo

<El>Intermediario 172b<(100 mg, 0,489 mmol) se disolvió en DMF (3 ml). Se agregó NaH (44,0 mg, 1,099 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se agregó>I-002<(172 mg, 0,489 mmol) a 0 °C. La mezcla de>reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NH<4>Cl saturado, salmuera, se secó en Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante ISCO<(hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 173a<, 120 mg, 0,274 mmol, 56,0 % de>rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 2,30 min, [M H]+= 438.1 y 440.1; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>7.67 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.99 -3.88 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (ddd, J=13.8, 9.9, 4.4 Hz, 2H), 1.48 (br d, J=13.5 Hz, 2H).

Ejemplo 173: 2-metN-3-((5'-(4-metMpiridm-2-M)-2'-(2H-tetrazol-5-M)-[1,1'-bifenN]-4-N)metN)-8-oxa-1,3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-4-ona<se preparó de manera similar de>5-bromo-4'-((2-metil-4-oxo-8-oxa-1,3-diazaspiro[4.5]dec-1-en-3-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo (Intermediario 173a)<como se describió anteriormente para el>Ejemplo 171<. LC-MS (Método A5): 1,06 min, [M H]+= 494.23; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8 8.55 (d, J=4.9 Hz,>1H), 8.22 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 7.22 -7.16 (m, 2H), 7.12 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.95 -3.83 (m, 2H), 3.80 -3.69 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.87 -1.76 (m, 2H), 1.33 (br d, J=13.1 Hz, 2H).

Ejemplo 174-enantiómero 1: 3-((6'-(2H-tetrazol-5-N)-[1,1':3',1"-terfenM]-4-N)metM)-2-metN-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 174a: N-(3-cianotetrahidrofuran-3-il)acetamida

<A una solución de>Intermediario 158a<(500 mg, 2,7 mmol) en DCM (10 ml), se agregó trietilamina (1,876 ml, 13,46>mmol). La mezcla se enfrió con un baño de hielo, se agregó por goteo cloruro de acetilo (0,335 ml, 4,71 mmol) en DCM (2 ml) a la solución agitada. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó directamente mediante<ISCO (DcM/MeOH, 0-20 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 174a<, 300 mg, 1,946 mmol, 72,0 %>de rendimiento) como un aceite. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4)<8>4.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.05 -3.91 (m, 3H), 2.61 (ddd,J=13.3,7.8, 6.9 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J=13.4, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H).

Intermediario 174b: 2-metil-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona clorhidrato

<A una solución de>Intermediario 174a<(300 mg, 1,946 mmol) en n-propanol (3 ml), se agregó por goteo HCl 4 N en>dioxano (4,86 ml, 19,46 mmol). La mezcla se calentó hasta 50 °C en un baño de aceite durante la noche. La mezcla<se concentró y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (>Intermediario 74b<, 492 mg, 2,250 mmol, 100 %>de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 0,34 min, [M H]+=155.1; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d<4>)<6>4.20 -4.11 (m, 2H), 4.07 -4.02 (m, 1H), 3.91 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.57 -2.49 (m, 1H), 2.40 (dt, J=13.7,<6 . 8>Hz, 1H).

Intermediario 174c: 5-bromo-4'-((2-metil-4-oxo-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo

<El>Intermediario 174b<(371 mg, 1,946 mmol) se disolvió en DMF ( 8 ml). Se agregó NaH (175 mg, 4,38 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se agregó>I-002<(683 mg, 1,946 mmol) a 0 °C. La mezcla de>reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NH<4>Cl saturado, salmuera, se secó en Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante ISCO<(DCM/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 174c<, 560 mg, 1,320 mmol, 67,8 % de>rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 2,24 min, [M H]+= 424.1 y 426.1; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<6>7.69 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.78 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.31 -4.12 (m, 2H), 4.01 (d, J=<8 . 8>Hz, 1H), 3.95 -3.82 (m, 1H), 2.41 (dt, J=12.4, 8.0 Hz, 1H), 2.27 -2.10 (m, 4H).

Intermediario 174d-enantiómero 1: 5-bromo-4'-((2-metil-4-oxo-7-oxa-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo

<El>Intermediario 174c-racemato<(1,2 g, 2,83 mmol) se resolvió en dos picos en instrumento SFC preparativa de>solución de PIC-200 en las siguientes condiciones cromatográficas preparativas: Columna: Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 25% de IPA/ 75% de CO<2>; condiciones de flujo: 85 ml/min, 120 bar, 40 °C; longitud de onda del detector: 238 nm; detalles de inyección: 1 ml de ~30 mg/ml en MeOH/ACN. La pureza de cada fracción se determinó usando la siguiente condición cromatográfica analítica: Instrumento: SFC analítica Aurora; columna: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 25% de IPA / 75% de CO2; condiciones de flujo: 2,0 ml/min, 150 bar, 40 °C; longitud de onda del detector: 220 nm; detalles de inyección: 10 j l de 0,2 mg/ml en MeOH. El pico 1<se recolectó y se concentró para obtener el>Intermediario 174d-enantiómero 1<(300 mg, 0,707 mmol, 25 % de>rendimiento): exceso enantiomérico > 99,0 %. Analítico quiral, RT = 8,14 min. LC-MS (Método A5): 2,24 min, [M H]+= 424.1 y 426.1; 1H NMR (500 MHz, CDCh)<8>7.70 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.29 (m, 1H), 2.25 -2.11 (m, 4H)

<El>Ejemplo 174-enantiómero 1<se preparó del>Intermediario 174d-enantiómero 1<como se describió anteriormente para el>Ejemplo 165.<LC-MS (Método A3): 1,3 min, [M H]+= 465.25; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8 7.80 (br d,>J=7.9 Hz, 3H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.12 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.75 (q, J=8.9 Hz, 2H), 2.17 (dt, J=12.3, 7.9 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (dt, J=11.7, 6.0 Hz, 1H).

Ejemplo 175: 2-etil-5, 7-dimetN-3-((6-(3'-metN-4-(1H-tetrazol-5-N)bifenN-3-N)piridm-3-N)metM)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 175a: 4-cloro-2-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)piridin-2-il)benzonitrilo

<Una mezcla de>Intermediario 039a<(100 mg, 0,290 mmol) y ácido (5-cloro-2-cianofenil)borónico (68,3 mg, 0,377 mmol)>en THF (3 ml) se trató con Na<2>CO<3>1,5 M (0,579 ml, 0,869 mmol), y luego PdCh(dppf) (11,83 mg, 0,014 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante<2>min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 125 °C durante 70 min. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM y se extrajo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en MgSO<4>y se concentró. La muestra cruda en 2 ml de DCM se trató con TEA (0,202 ml, 1,448 mmol), y luego TFAA (0,061 ml, 0,434 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentró hasta secarse, y el residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt,<0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 175a,<65 mg, 0,162 mmol, 55,8 % de rendimiento) como>un aceite ámbar. LC-MS (Método A5): 2,18 min, [M H]+ = 402.1; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=9.9, 8.5 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.88 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Intermediario 175b: 3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)piridin-2-il)-3'-metilbifenil-4-carbonitrilo

<Una mezcla de>Intermediario 175a (<32 mg, 0,080 mmol) y ácido m-tolilborónico (32,5 mg, 0,239 mmol) en THF (1 ml)>se trató con ácido fosfórico 1,0 M, sal de potasio (0,143 ml, 0,143 mmol), y luego Pd-XPhos G3 (6,74 mg, 7,96 |jmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 140 °C durante 45 min. La mezcla de reacción enfriada se concentró hasta secarse,<y el residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 175b,<36 mg, 0,079 mmol, 99 % de rendimiento) como un aceite ámbar. LC-MS (Método A5): 2,44 min, [M H]+=458.2; 1>H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.75 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.90 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Ejemplo 175: 3-((6'-(2H-tetrazol-5-M)-2"-(trifluorometoxiH1,1':3',1"-terfenMH-N)metM)-2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-d]piridma

A una solución de 3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)piridin-2-il)-3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-<carbonitrilo (>Intermediario 175b<, 36 mg, 0,079 mmol) en tolueno (1,5 ml), se agregaron óxido de dibutilestaño (39,2>mg, 0,157 mmol) y TMS-N<3>(0,104 ml, 0,787 mmol). Luego el recipiente de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche detrás de un escudo protector (de acuerdo con el procedimiento descrito enJ. Org. Chem,1993,58,4139). Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró, luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 15-55 % de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. para obtener 29,6 mg<(0,057 mmol, 72 % de rendimiento) del compuesto del título>Ejemplo 175<. LC-MS (Método A3): 1,47 min, [M>H]+=501.23;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.53 -7.48 (m, 1H), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.56 (s,<6>H), 2.40 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Ejemplo 176: 3-((6-(4-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridin-3-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<El>Ejemplo 176<se preparó de manera similar del>Intermediario 175a<como se describió anteriormente para el>Ejemplo 001<. LC-MS (Método A3): 1,37 min, [M H]+=487.22; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8 8.36 (s, 1H), 7.94 (s,>1H), 7.90 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.51 (br t, J=7.4 Hz, 3H), 7.44 (br d, J=4.7 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.84 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.55 (s,<6>H), 1.26 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 177: 2-etil-5,7-dimetil-3-((5-(3'-metil-4-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)piridin-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 177a: (5-bromopiridin-2-il)metil metansulfonato

Una solución de (5-bromopiridin-2-il)metanol (500 mg, 2,66 mmol) en THF (10 ml) se enfrió hasta 0 °C y se trató con TEA (0,482 ml, 3,46 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0,252 ml, 3,19 mmol). La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1hora. La reacción se diluyó con DCM, se inactivó una solución acuosa saturada de NH<4>Cl y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en<MgSÜ4 , y se concentró para obtener (5-bromopiridin-2-il)metil metanesulfonato (>Intermediario 177 a<, 700 mg, 2,63>mmol, 99 % de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS (Método A5): 1,72 min, [M H]+=265.9 y 267.9; 1H NMR (500 MHz, CDCh)<8 8 . 6 8>(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).

Intermediario 177b: 3-((5-bromopiridin-2-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<A una solución de>Intermediario 001c<(200mg, 1,141 mmol) en DMF (4.1 ml) se agregó hidruro de sodio (59,3 mg,>1,484 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó vigorosamente durante 30 min. Luego, se agregó una<solución de>Intermediario 177a<(349 mg, 1,313 mmol) en DMF (1,6 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó>durante 2 h, después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH<4>CL La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo. La fase orgánica se secó en MgSO<4>, se filtró y se concentró, luego se purificó mediante ISCO (Hex/EtOAc, 0<100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 177b,<320 mg, 0,927 mmol, 81 % de rendimiento) como>un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 2,02 min, [M H]+=345.1 y 347.1; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.69 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.87 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Intermediario 177c: Ácido 6-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)piridin-3-ilborónico

<Una solución de>Intermediario 177b (<320 mg, 0,927 mmol), KOAc (182 mg, 1,854 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil->2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (259 mg, 1,020 mmol) y PdCh(dppf) (37,8 mg, 0,046 mmol) en dioxano (5ml) se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se selle y caliente a 100°C durante la noche. La mezcla se enfrió y se filtró a través de Celite y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex AXIA Luna 100 x 30mm 5u s; fase móvil A: 10:90 Ac N: H<2>O con 10 mM de TFA; fase móvil B: 90:10 ACN: H<2>O con 10 mM de TFA; gradiente: 0-100% de B durante 10 minutos, luego un mantenimiento de 2 minutos a 100 % de B; flujo: 40<ml/min.) para obtener 400 mg (0,92 mmol, 98 % de rendimiento) del compuesto del título (>Intermediario 177c)<como>una sal de TFA. LC-MS (Método A5): 1,58 min, [M H]+=311.2; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4)<8>8.64 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 8.24 -8.03 (m, 1H), 7.58 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.89 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.92 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.46 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Intermediario 177d: 4-cloro-2-(6-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)piridin-3-il)benzonitrilo

<Una mezcla de>Intermediario 177c<(177 mg, 0,418 mmol) y 4-cloro-2-iodobenzonitrilo (100 mg, 0,380 mmol) en THF>(5 ml) se trató con Na<2>CO<3>1,5 M (1,012 ml, 1,518 mmol) y luego PdCh(dppf) (15,50 mg, 0,019 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante<2>min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 100 °C durante 30 min. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM y se extrajo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en MgSO<4>, y se concentró hasta secarse y el residuo se<purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100%) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 177d,<120 mg,>0,299 mmol, 79 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS (Método A5): 2,17 min, [M H]+ = 402.1; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=<8 . 8>Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.92 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Intermediario 177e: 3-(6-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)piridin-3-il)-3'-metilbifenil-4-carbonitrilo

<Una mezcla de>Intermediario 177d<(33 mg, 0,082 mmol) y ácido m-tolilborónico (33,5 mg, 0,246 mmol) en THF (1 ml)>se trató con ácido fosfórico 1,0 M, sal de potasio (0,148 ml, 0,148 mmol) y luego Pd-XPhos G3 (6,95 mg, 8,21 |jmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 140 °C durante 45 min. La mezcla de reacción enfriada se concentró hasta secarse,<y el residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 177e,<26 mg, 0,057 mmol, 69,2 % de rendimiento) como un aceite ámbar. LC-MS (Método A5): 2,44 min, [M>H]+=458.2;<1>H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.72 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 4H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.95 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.6 Hz, 3H).

<A una solución de>Intermediario 177e<(26 mg, 0,057 mmol) en tolueno (1,5 ml), se agregaron óxido de dibutilestaño>(28,3 mg, 0,114 mmol) y TMS-N<3>(0,075 ml, 0,568 mmol). Luego el recipiente de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche detrás de un escudo protector (de acuerdo con el procedimiento descrito enJ. Org. Chem,1993,58,4139). Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró, luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 19-59% de B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener 12,5<mg (0,025 mmol, 43,6 % de rendimiento) del compuesto del título>Ejemplo 177<. LC-Ms (Método A3): 1,54 min, [M>H]+=501.07;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>8.32 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (br d, J=15.9 Hz, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.85 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H).

<Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar del>Intermediario 177d<como se describió anteriormente para el>Ejemplo 177<. Se usaron dos inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final. Se informó el>tiempo de retención de una de ellas para cada compuesto y se denominó Método A3, Método A4 o Método A5.

Ejemplo 181: Ácido 4"-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)-3,5-dimetN-[1,1':3',1"-terfenM]-4'-carboxílico

Intermediario 181a: metil 5-cloro-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)bifenil-2-carboxilato

<Una mezcla de>Intermediario 001d<(100 mg, 0,256 mmol), y metil 4-cloro-2-iodobenzoato (68,9 mg, 0,232 mmol) en>THF (5 ml) se trató con Na<2>CÜ<3>1,5 M (0,465 ml, 0,697 mmol) y luego PdCh(dppf) (9,49 mg, 0,012 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante<2>min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 100 °C durante 30 min. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM y se extrajo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en MgSÜ<4>, y se concentró hasta secarse y el residuo se<purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100%) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 181a,<100 mg,>0,230 mmol, 99 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS (Método A5): 2,30 min, [M H]+ = 434.1; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.84 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.35 (t,J=7.6 Hz, 3H).

Ejemplo 181: Ácido 4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-3,5-dimetil-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carboxílico

<Una mezcla de>Intermediario 181a<(20 mg, 0,046 mmol) y ácido(3,5-dimetilfenil) borónico (20,74 mg, 0,138 mmol) en>THF (1 ml) se trató con ácido fosfórico 1,0 M, sal de potasio (<0 , 08 3>ml, 0,083 mmol) y luego Pd-XPhos G3 (1,951 mg, 2,304 |jmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 140 °C durante 45 min. La mezcla de reacción enfriada se trató con MeOH (0,5 ml) y NaOH 2,0 M (0,138 ml, 0,277 mmol). La mezcla se volvió a calentar en un reactor para microondas a 100 °C durante 15 min. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró, luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 28-<6 8>% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.) para obtener 8,5<mg ( 0,017 mmol, 37,7 % de rendimiento) del compuesto del título>Ejemplo 181<. LC-Ms (Método A3): 1,81 min, [M>H]+= 490.34;. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>7.80 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.34 -7.31 (m, 1H), 7.19 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.83 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.54 (s,<6>H), 2.33 (s,<6>H), 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3H).

<Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar del>Intermediario 181a<como se describió anteriormente><para el>Ejemplo 181<. Se usaron dos inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final. Se informó el>tiempo de retención de una de ellas para cada compuesto y se denominó Método A3, Método A4 o Método A5.

continuación

Ejemplo 186: 2-etil-5,7-dimetil-3-((5-(3'-metil-4-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)pirazin-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 186a: 2-bromo-5-(bromometil)pirazina

Se disolvió 2-bromo-5-metilpirazina (300 mg, 1,734 mmol) en tetracloruro de carbono<( 8>ml), se agregaron NBS (370 mg, 2,081 mmol) y peróxido de benzoílo (21,00 mg, 0,087 mmol), y la mezcla resultante se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión<reducida y se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 186a,<140 mg, 0,556 mmol, 32,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 1,77 min, [M H]+=>250.9 y 251.9; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.80 (s, 2H), 4.58 (s, 2H).

Intermediario 186b: 3-((5-bromopirazin-2-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<A una solución de>Intermediario 001c<(108 mg, 0,618 mmol) en DMF (2,0 ml), se agregó hidruro de sodio (29,6 mg,>0,741 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó vigorosamente durante 30 min. Luego, se agregó una<solución de>Intermediario 186a<(140 mg, 0,648 mmol) en DMF (0,8 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó>durante 2 h antes de inactivarla con una solución acuosa saturada de NH<4>CL La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo. La fase orgánica se secó en MgSO<4>, se filtró y se concentró, luego se purificó mediante ISCO (Hex/EtOAc, 0<100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 186b,<140 mg, 0,404 mmol, 65,5 % de rendimiento) como>un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 1,90 min, [M H]+=346.0 y 348.0; 1H NMR (500 MHz, CDCh)<8>8.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.96 (q,J=7.7Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Intermediario 186c: 4-cloro-2-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)pirazin-2-il)benzonitrilo

<Una mezcla de>Intermediario 186b<(100 mg, 0,289 mmol) y ácido (5-cloro-2-cianofenil)borónico (68,1 mg, 0,375 mmol)>en THF (3 ml) se trató con Na<2>CO<3>1,5 M (0,578 ml, 0,866 mmol) y luego PdCh(dppf) (11,79 mg, 0,014 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante<2>min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 125°C durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM y se extrajo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en MgSO<4>y se concentró. La muestra cruda en 2 ml de DCM se trató con TEA (0,201 ml, 1,444 mmol) y luego TFAA (0,061 ml, 0,433 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentró hasta secarse, y el residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt,<0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 186c,<80 mg, 0,199 mmol, 6 8 , 8 % de rendimiento) como>un aceite ámbar. LC-MS (Método A5): 2,16 min, [M H]+ = 403.1; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>9.00 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.00 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Intermediario 186d: 3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)pirazin-2-il)-3'-metilbifenil-4-carbonitrilo

<Una mezcla de>Intermediario 186c<(40 mg, 0,099 mmol) y ácido tolilborónico (40,5 mg, 0,298 mmol) en THF (1 ml)>se trató con ácido fosfórico 1,0 M, sal de potasio (0,179 ml, 0,179 mmol) y luego Pd-XPhos G3 (8,40 mg, 9,93 |jmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 140 °C durante 60 min. La mezcla de reacción enfriada se concentró hasta secarse,<y el residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 186d,<45 mg, 0,098 mmol, 99 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS (Método A5): 2,37 min, [M>H]+=459.2;<1>H NMR (500 MHz, CDCla)<8>9.02 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.01 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.6 Hz, 3H)

<A una solución de>Intermediario 186d<(35 mg, 0,076 mmol) en tolueno (1,5 ml), se agregaron óxido de dibutilestaño>(38,0 mg, 0,153 mmol) y TMS-N<3>(0,101 ml, 0,763 mmol). Luego el recipiente de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche detrás de un escudo protector (de acuerdo con el procedimiento descrito enJ. Org. Chem,1993,58,4139). Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró, luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60% de B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo:<2 0 ml/min) para obtener 23,1 mg (0,046 mmol, 60,3 % de rendimiento) del compuesto del título>Ejemplo 186<. LC-Ms>(Método A3): 1,49 min, [M H]+=502.25;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>8.59 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.92 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.56 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.95 -2.90 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (br s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.31 (br t,J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 187: 3-((5-(4-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirazin-2-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<El>Ejemplo 187<se preparó de manera similar del>Intermediario 186c<como se describió anteriormente para el>Ejemplo 186<. LC-MS (Método A3): 1,32 min, [M H]+=488.22; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8 8.78 (s, 1H), 8.65 (s,>1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.56 (s,<6>H), 1.40 - 1.32 (m, 3H).

Ejemplo 188: 2-etil-5,7-dimetil-3-((5-(3'-metil-4-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)pirimidin-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 188a: 5-bromo-2-(bromometil)pirimidina

Se disolvió 5-bromo-2-metilpirimidina (1,0 g, 5,78 mmol) en tetracloruro de carbono (15 ml), se agregaron NBS (1,234 g, 6,94 mmol) y peróxido de benzoílo (0,070 g, 0,289 mmol), y la mezcla resultante se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se<purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 188a,<370 mg,>1,469 mmol, 25,4 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 1,77 min, [M H]+= 252.8; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.82 (s, 2H), 4.60 (s, 2H).

Intermediario 188b: 3-((5-bromopirimidin-2-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<A una solución de>Intermediario 001c<(370 mg, 2,111 mmol) en DMF (7,5 ml), se agregó hidruro de sodio (110 mg,>2,74 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó vigorosamente durante 30 min. Luego, se agregó una<solución de>Intermediario 188a<(558 mg, 2,217 mmol ) en DMF (3,0 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó>durante 2 h antes de inactivarla con una solución acuosa saturada de NH<4>CL La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo. La fase orgánica se secó en MgSO<4>, se filtró y se concentró, luego se purificó mediante ISCO (Hex/EtOAc, 0<100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 188b,<320 mg, 0,924 mmol, 43,8 % de rendimiento) como>un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 1,80 min, [M H]+=346.1 y 348.1; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.72 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.83 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Intermediario 188c: Ácido 2-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)pirimidin-5-ilborónico

Intermediario 188b<(320 mg, 0,924 mmol), KOAc (181 mg, 1,848 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2->dioxaborolano) (258 mg, 1,017 mmol) y PdCh(dppf) (37,7 mg, 0,046 mmol) en dioxano (5,0 ml) se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se selle y caliente a 100°C durante la noche. La mezcla se enfrió y se filtró a través de Celite y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex AXIA Luna 100 x 30mm 5u s; fase móvil A: 10:90 ACN: H<2>O con 10 mM de TFA; fase móvil B: 90:10 ACN: H<2>O con 10 mM de TFA; gradiente: 0-100% de B durante 10 minutos, luego un mantenimiento de 2 minutos a 100 % de B; flujo: 40 ml/min.) para obtener<390 mg (0,917 mmol, 99 % de rendimiento) del compuesto del título (>Intermediario 188c)<como una sal de TFA. LC->MS (Método A5): 1,60 min, [M H]+=312.2; 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>8.94 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.17 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 3H).

Intermediario 188d: 4-cloro-2-(2-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)pirimidin-5-il)benzonitrilo

<Una mezcla de>Intermediario 188c<(200 mg, 0,470 mmol) y 4-cloro-2-iodobenzonitrilo 124 mg, 0,470 mmol) en THF ( 8>ml) se trató con 1,5 M Na<2>CO<3>(1,254 ml, 1,882 mmol) y luego PdCh(dppf) (19,21 mg, 0,024 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 100 °C durante 30 min. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM y se extrajo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en MgSO<4>, y se concentró hasta secarse y el residuo se<purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 188d,<100 mg,>0,248 mmol, 52,8 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LC-<m>S (Método A5): 2,09 min, [M H]+ = 403.1;<1>H NMR (500 MHz, CDCla)<8 8 . 86>(s, 2H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 2.88 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Intermediario 188e: 3-(2-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)pirimidin-5-il)-3'-metilbifenil-4-carbonitrilo

<Una mezcla de>Intermediario 188d (<25 mg, 0,062 mmol) y ), ácido m-tolilborónico (25,3 mg, 0,186 mmol) en THF (1>ml) se trató con ácido fosfórico<1 , 0>M, sal de potasio (0,112 ml,<0 , 1 12>mmol) y luego Pd-XPhos G3 (5,25 mg,<6 , 21>|jmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>por 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 140 °C durante 45 min. La mezcla de reacción enfriada se concentró hasta secarse,<y el residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 188e,<28 mg, 0,061 mmol, 98 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS (Método A5): 2,41 min, [M>H]+=459.2;<1>H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.93 (s, 2H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 2.91 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.6 Hz, 3H)

<A una solución de>Intermediario 188e<(28,4 mg, 0,062 mmol) en tolueno (1,5 ml), se agregaron óxido de dibutilestaño>(30,9 mg, 0,124 mmol) y TMS-N<3>(0,082 ml, 0,620 mmol). Luego el recipiente de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche detrás de un escudo protector (de acuerdo con el procedimiento descrito enJ. Org. Chem,1993,58,4139). Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró, luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60% de B durante 23 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo:<2 0 ml/min) para obtener 19,5 mg (0,038 mmol, 61,4 % de rendimiento) del compuesto del título>Ejemplo 188<. LC-Ms>(Método A3): 1,5 min, [M H]+= 502.21;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>8.63 (s, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.05 -2.67 (m, 2H), 2.53 (br s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 0.88 (br t, J=7.2 Hz, 3H).

<Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar del>Intermediario 188d<como se describió anteriormente para el>Ejemplo 188<. Se usaron dos inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final. Se informó el>tiempo de retención de una de ellas para cada compuesto y se denominó Método A3, Método A4 o Método A5.

continuación

Ejemplo 191: 2-etil-5,7-dimetil-3-((6-(3'-metil-4-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)piridazin-3-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 191a: 3-((6-bromopiridazin-3-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<A una solución de>Intermediario 001c<(200 mg, 1,141 mmol) en DMF (4,0 ml), se agregó hidruro de sodio (100 mg,>2,51 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó vigorosamente durante 30 min. Luego, se agregó una solución de 3-bromo-6-(bromometil)piridazina, bromhidrato (399 mg, 1,198 mmol) en DMF (1,6 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h antes de inactivarla con una solución acuosa saturada de NH<4>CL La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo. La fase orgánica se secó en MgSO<4>, se filtró y se concentró, luego se purificó<mediante ISCO (Hex/EtOAc, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 191a,<270 mg, 0,780 mmol,>68,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 1,70 min, [M H]+=346.0 y 348.0; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>7.57 (d,J=8.8Hz, 1H), 7.34 (d, J=<8 . 8>Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.95 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Intermediario 191b: 4-cloro-2-(6-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)piridazin-3-il)benzonitrilo

<Una mezcla de>Intermediario 191a<(100 mg, 0,289 mmol) y 4-doro-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)benzonitrilo>(94 mg, 0,375 mmol) en THF (3 ml) se trató con Na<2>CO<3>1,5 M (0,578 ml, 0,866 mmol) y luego PdCh(dppf) (11,79 mg, 0,014 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 125°C durante 75 min. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM y se extrajo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en MgSO<4>y se concentró. La muestra cruda en 2 ml de DCM se trató con TEA (0,201 ml, 1,444 mmol) y luego TFAA (0,061 ml, 0,433 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante<1>hora, luego se concentró hasta secarse, y el residuo se purificó<mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 191b,<40mg, 0,099>mmol, 34,4 % de rendimiento) como un aceite ámbar. LC-MS (Método A5): 2,04 min, [M H]+ = 403.0; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.06 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.95 (d,J=8.8Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.01 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3H)

Intermediario 191c: 3-(6-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)piridazm-3-M)-3'-metNbifenN-4-carbonitrilo

<Una mezcla de>Intermediario 191b (<40 mg, 0,099 mmol) y ácido m-tolilborónico (40,5 mg, 0,298 mmol) en THF (1 ml)>se trató con ácido fosfórico 1,0 M, sal de potasio (0,179 ml, 0,179 mmol) y luego Pd-XPhos G3 (8,40 mg, 9,93 pmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 140 °C durante 60 min. La mezcla de reacción enfriada se concentró hasta secarse,<y el residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 191c,<35 mg, 0,076 mmol, 77 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS (Método A5): 2,35 min, [M>H]+=459.1;<1>H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.26 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=<8 . 8>Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=<8 . 8>Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.04 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.6 Hz, 3H).

<A una solución de>Intermediario 191c<(35 mg, 0,076 mmol) en tolueno (1,5 ml), se agregaron óxido de dibutilestaño>(38,0 mg, 0,153 mmol) y TMS-N<3>(0,101 ml, 0,763 mmol). Luego el recipiente de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche detrás de un escudo protector (de acuerdo con el procedimiento descrito enJ. Org. Chem,1993,58,4139). Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró, luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 1555%de B durante 22 minutos, luego un mantenimiento de<6>minutos a 100%de B; flujo: 20 ml/min) para obtener<18,2 mg (0,036 mmol, 46,7 % de rendimiento) del compuesto del título>Ejemplo 191<. LC-MS (Método A3): 1,38 min,>[M H]+= 502.26; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.98 -2.78 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.51 (br s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Ejemplo 192: Ácido 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(piridin-2-il)bifenil-2-carboxílico

Intermediario 192a: Ácido 4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)-6-(metoxicarbonN)bifenN-3-ilborónico

<A un vial de presión que contenía>Intermediario 181a<(100 mg, 0,230 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'->bifenil]-2-il)fosfano (10,99 mg, 0,023 mmol), Pd<2>(dba<)3>(21,10 mg, 0,023 mmol) y bis(pinacolato)diboro (117 mg, 0,461 mmol) se agregó dioxano (2 ml) y luego KOAc (113 mg, 1,152 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara y calentara a 105°C durante 60 min. La mezcla se enfrió y se filtró a través de Celite y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex AXIA Luna 100 x 30mm 5u s; fase móvil A: 10:90 ACN: H<2>O con 10 mM de TFA; fase móvil B: 90:10 ACN: H<2>O con 10 mM de TFA; gradiente: 0-100% de B durante 10 minutos, luego un mantenimiento de 2 minutos a 100 % de B; flujo: 40 ml/min.)<para obtener el compuesto del título (>Intermediario 192a,<88 mg, 0,199 mmol, 86 % de rendimiento>).<LC-MS (Método>A5): 2,16 min, [M H]+=444.1; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4)<8>7.91-7.52 (m, 3H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.79 (s, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 3H), 3.23 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.6 Hz, 3H).

<Una mezcla de>Intermediario 192a<(22 mg, 0,050 mmol) y 2-bromopiridina (23,52 mg, 0,149 mmol) en THF (1 ml) se>trató con ácido fosfórico 1,0 M, sal de potasio (0,089 ml, 0,089 mmol) y luego Pd-XPhos G3 (4,20 mg, 4,96 pmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante<2>min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 130 °C durante 30 min. La mezcla de reacción enfriada se trató con MeOH (0,5 ml) y NaOH 2,0 M ((0,248 ml, 0,496 mmol). La mezcla se volvió a calentar en un reactor para microondas a 100 °C durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró, luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 40-80% de B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener 2,3 mg (0,005 mmol,<9,6 % de rendimiento) del compuesto del título>Ejemplo 192<. LC-MS (Método A3): 1,14 min, [M H]+= 463.16;. 1H>NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>8.67 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 8.07 (br dd, J=17.5, 8.1 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=7.6 Hz, 3H), 7.16 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.83 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.54 (s,<6>H), 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H).

<Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar del>Intermediario 192a<como se describió anteriormente para el>Ejemplo 192<. Se usaron dos inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final. Se informó el>tiempo de retención de una de ellas para cada compuesto y se denominó Método A3, Método A4 o Método A5.

Ejemplo 195: Ácido 3-(6-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]pmdm-3-N)metM)pmdm-3-M)-3'-metNbifeml-4-carboxílico

Intermediario 195a: Ácido 4-bromo-2-(6-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)piridm-3-il)benzoico

<Una mezcla de>Intermediario 177c<(éster borónico crudo, 60 mg, 0,107 mmol) y el ácido 4-bromo-2-iodobenzoico>(35,0 mg, 0,107 mmol) en NMP/H<2>O (1:1, 1 ml) se trataron con K2CO3 (32,6 mg, 0,236 mmol) y luego Pd<2>(dba)<3>(9,80 mg, 10,71 |jmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 120 °C durante 15 min. La mezcla se enfrió y se filtró a través de Celite y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex AXIA Luna 100 x 30mm 5u s; fase móvil A: 10:90 ACN: H<2>O con 10 mM de TFA; fase móvil B: 90:10 ACN: H<2>O con 10 mM de TFA; gradiente: 0-100% de B durante 10 minutos, luego un mantenimiento de 2 minutos a 100 % de B; flujo: 40 ml/min.) para obtener el compuesto<del título (>Intermediario 195a,<17 mg, 0,037 mmol, 34,5 % de rendimiento). LC-MS (Método A5): 2,27 min, [M>H]+=465.1 y 467.1.<1>H NMR (500 MHz, CDCla)<8>7.91 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.65 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.44 (br s, 2H), 5.84 (br s, 2H), 3.26 (br s, 2H), 2.72 - 2.54 (m,<6>H), 1.38 (br s, 3H).

Ejemplo 195: Ácido 3-(6-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)piridm-3-M)-3'-metNbifeml-4-carboxílico

<Una mezcla de>Intermediario 195a<(17 mg, 0,037 mmol) y ácido m-tolilborónico (14,90 mg, 0,110 mmol) en THF (1>ml) se trató con Na<2>CO<3>1,5 M (0,073 ml, 0,110 mmol) y luego PdCh(dppf) (2,98 mg, 3,65 jmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante<2>min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 135 °C durante 30 min. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró y luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 17-57% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20<ml/min.) para obtener 7,8 mg ( 0,016 mmol, 44,8 % de rendimiento) del compuesto del título>Ejemplo 195<. LC-MS>(Método A3): 1,44 min, [M H]+= 477.11;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>8.50 (s, 1H), 7.87 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.81 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.54 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.21 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.87 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.52 (br s, 3H), 2.50 (br s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Ejemplo 196: Ácido 3-(6-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico

<El>Ejemplo 196<se preparó de manera similar del>Intermediario 195a<como se describió anteriormente para el>Ejemplo 195<. LC-MS (Método A3): 1,42 min, [M H]+=463.32; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 8.49 (s, 1H), 7.95 (d,>J=7.9Hz, 1H), 7.81 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.77 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.20 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.87 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.52 (br s, 3H), 2.50 (br s, 3H), 1.29 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 197: 2-etil-5,7-dimetil-3-((2-(3'-metil-4-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)pirimidin-5-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 197a: 2-bromo-5-(bromometil)pirimidina

A una suspensión de (2-doropirimidin-5-il)metanol (330 mg, 2,283 mmol) en DCM (6,0 ml), se agregó una solución de PBr<3>(0,323 ml, 3,42 mmol) en DCM (0,3 ml) por goteo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100%) para<obtener el compuesto del título (>Intermediario 197a,<110 mg, 0,437 mmol, 19,13 % de rendimiento) como un sólido>blanco. LC-MS (Método A5): 1,72 min, [M H]+= 252.8; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) 58.67 (s, 2H), 4.68 (s, 2H).

Intermediario 197b: 3-((2-bromopirimidin-5-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

<A una solución de>Intermediario 001c<(69,6 mg, 0,397 mmol) en DMF (2,0 ml) se agregó hidruro de sodio (20,64 mg,>0,516 mmol)) a temperatura ambiente y la reacción se agitó vigorosamente durante 30 min. Luego, se agregó una<solución de>Intermediario 197a<(100 mg, 0,397 mmol) en DMF (0,8 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó>durante 2 h antes de inactivarla con una solución acuosa saturada de NH<4>CL La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo. La fase orgánica se secó en MgSO<4>, se filtró y se concentró, luego se purificó mediante ISCO (Hex/EtOAc, 0<100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 197b,<71 mg, 0,205 mmol, 51,7 % de rendimiento) como>un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 1,80 min, [M H]+=346.0 y 348.0; 1H NMR (500 MHz, CDCla) 58.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.42 (d, J=12.9 Hz, 2H), 2.89 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Intermediario 197c: 4-cloro-2-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)pirimidin-2-il)benzonitrilo

<Una mezcla de>Intermediario 197b<(70 mg, 0,202 mmol) y el ácido (5-cloro-2-cianofenil)borónico (47,7 mg, 0,263>mmol) en THF (3 ml) se trató con Na<2>CO<3>1,5 M (0,404 ml, 0,607 mmol) y luego PdCh(dppf) (16,51 mg, 0,020 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 130°C durante 75 min. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM y se extrajo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en MgSO<4>y se concentró. La muestra cruda en 2 ml de DCM se trató con TEA (0,141 ml, 1,011 mmol) y luego TFAA (0,043 ml, 0,303 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentró hasta secarse, y el residuo se purificó mediante ISCO<(hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (>Intermediario 197c,<40 mg, 0,099 mmol, 49,1 % de>rendimiento) como un aceite ámbar. LC-MS (Método A5): 2,27 min, [M H]+ = 403.1.

Intermediario 197d: 3-(5-((2-etM-5,7-dimetM-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-M)metM)pirimidm-2-M)-3'-metMbifenM-4-carbonitrilo

<Una mezcla de>Intermediario 197c<(20 mg, 0,050 mmol) y el ácido m-tolilborónico (6,75 mg, 0,050 mmol) en THF (1>ml) se trataron con ácido fosfórico 1,0 M, sal de potasio (0,089 ml, 0,089 mmol) y luego Pd-XPhos G3 (4,20 mg, 4,96 |jmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 140 °C durante 60 min. La mezcla de reacción enfriada se concentró hasta secarse y el residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100%) para obtener el compuesto del título<(>Intermediario 197d,<20 mg, 0,044 mmol, 88 %) como un aceite incoloro. Lc -MS (Método A5): 2,49 min, [M>H]+=459.0;<1>H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.87 (s, 2H), 8.61 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.93 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.6 Hz, 3H)

<A una solución de>Intermediario 197d<(20 mg, 0,044 mmol) en tolueno (1,5 ml), se agregaron óxido de dibutilestaño>(21,71 mg, 0,087 mmol) y TMS-N<3>(0,058 ml, 0,436 mmol). Luego el recipiente de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche detrás de un escudo protector (de acuerdo con el procedimiento descrito enJ. Org. Chem,1993,58,4139). Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró, luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 15 55 % de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener<17.8 mg (0,035 mmol, 81 % de rendimiento) del compuesto del título>Ejemplo 197<. LC-m S (Método A3): 1,44 min, [M>+ H]+=502.04; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 58.67 (s,2H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (br d,J=7.9Hz, 1H), 7.84 (d,J=7.9Hz, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.92 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Ejemplo 198: Ácido 3-(2-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)pirimidm-5-M)-3'-metNbifeml-4-carboxílico

Intermediario 198a: metil 4-doro-2-(2-((2-etil-5,7-dimetM-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-M)metM)pirimidm-5-il)benzoato

Una mezcla de ácido (2-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)pirimidin-5-il)borónico (Intermediario 188c, 45 mg, 0,145 mmol) y metil 4-cloro-2-iodobenzoato (40 mg, 0,135 mmol ) en THF (1.5 ml) se trataron con Na<2>CO<3>1,5 M (0,270 ml, 0,405 mmol) y luego PdCh(dppf) (5,51 mg, 6,75 |jmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 100 °C durante 30 min. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM y se extrajo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en MgSO<4>, y se concentró hasta secarse, y el residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100%) para obtener el compuesto del título (Intermediario 198a, 36 mg, 0,083 mmol, 61,2 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS (Método A5): 2,20 min, [M H]+ = 436.1; 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5 8.59 (s, 1H), 8.67 - 8.44 (m, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.87 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.6 Hz, 3H)

Ejemplo 198: Ácido 3-(2-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)pirim idin-5-il)-3'-metilbifenil-4-carboxílico

Una mezcla de metil 4-cloro-2-(2-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)pirimidin-5-il)benzoato (Intermediario 198a,18mg, 0,041 mmol) y ácido m-tolilborónico (16,84 mg, 0,124 mmol) en THF (1 ml) se trató con ácido fosfórico 1,0 M, sal de potasio (0,074 ml, 0,074 mmol) y luego Pd-XPhos G3 (1,748 mg, 2,065 jmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante<2>min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 140 °C durante 45 min. La mezcla de reacción enfriada se trató con MeOH (0,5 ml) y NaOH 2,0 M (0,124 ml, 0,248 mmol). La mezcla se volvió a calentar en un reactor para microondas a 100 °C durante 30 min. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró y luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 30-70% de B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.) para obtener 10,6 mg ( 0,022 mmol, 53,8 % de rendimiento) del compuesto del título Ejemplo 198. LC-MS (Método A3): 1,42 min, [M H]+= 478.35; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 58.76 (s, 2H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 2.84 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 199: Ácido 3-(5-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)pirazm-2-M)-3'-metNbifeml-4-carboxílico

Intermediario 199a: etil 4-doro-2-(5-((2-etM-5,7-dimetM-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-M)metM)pirazm-2-M)benzoato

Una mezcla de Intermediario 186b (40mg, 0,116 mmol) y ácido (5-cloro-2-(etoxicarbonil)fenil)borónico (31,7 mg, 0,139 mmol) en THF (1,5 ml) se trató con Na<2>CO<3>1,5 M (0,231 ml, 0,347 mmol) y luego PdCh(dppf) (9,43 mg, 0,012 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 125°C durante 45 min. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM y se extrajo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en MgSO<4>, y se concentró hasta secarse y el residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100%) para obtener el compuesto del título (Intermediario 199a, 44 mg, 0,098 mmol, 85 % de rendimiento) como un aceite ámbar. LC-MS (Método A5): 2,23 min, [M H]+ = 450.1;<1>H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J=<8 . 8>Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.02 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.6 Hz, 3H)

Ejemplo 199: Ácido 3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)pirazin-2-il)-3'-metilbifenil-4-carboxílico

Una mezcla de etil 4-cloro-2-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)pirazin-2-il)benzoato (Intermediario 199a, 44 mg, 0,098 mmol) y ácido m-tolilborónico (39,9 mg, 0,293 mmol) en THF (1 ml) se trataron con ácido fosfórico 1,0 M, sal de potasio (0,176 ml, 0,176 mmol) y luego Pd-XPhos G3 (8,28 mg, 9,78 pmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 140 °C durante 45 min. La mezcla de reacción enfriada se trató con MeOH (0,5 ml) y NaOH 2,0 M (0,293 ml, 0,587 mmol). La mezcla se volvió a calentar en un reactor para microondas a 100 °C durante 30 min. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró y luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de N ^O Ac; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 10-50% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.) para obtener 13,3 mg ( 0,027 mmol, 27,3 % de rendimiento) del compuesto del título Ejemplo 199. Lc -MS (Método A3): 1,4 min, [M H]+= 478.22;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-cfe)<8>8.79 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 2.93 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Ejemplo 200: Ácido 3-(6-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)piridazin-3-il)-3'-metilbifenil-4carboxílico

Intermediario 200a: etil 4-doro-2-(6-((2-etil-5,7-dimetM-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-M)metM)piridazm-3-il)benzoato

Una mezcla de Intermediario 191a (50 mg, 0,144 mmol) y ácido (5-doro-2-(etoxicarbonil)fenil)borónico (39,6 mg, 0,173 mmol) en THF (1,5 ml) se trató con Na<2>CO<3>1,5 M (0,289 ml, 0,433 mmol)) y luego PdCh(dppf) (11,79 mg, 0,014 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 125°C durante 45 min. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM y se extrajo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en MgSO<4>, y se concentró hasta secarse y el residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100%) para obtener el compuesto del título (Intermediario 200a, 40 mg, 0,089 mmol, 61,6 % de rendimiento) como un aceite ámbar. LC-MS (Método A5): 2,19 min, [M H]+ = 450.1; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.54 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=0.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.01 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H)

Ejemplo 200: Ácido 3-(6-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)piridazin-3-il)-3'-metilbifenil-4-carboxílico

Una mezcla de Intermediario 200a (20mg, 0,044 mmol) y ácido m-tolilborónico (18,13 mg, 0,133 mmol) en THF (1 ml) se trató con ácido fosfórico<1 , 0>M, sal de potasio (0,080 ml, 0,080 mmol) y luego Pd-XPhos G3 (3,76 mg, 4,45 |jmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 140 °C durante 45 min. La mezcla de reacción enfriada se trató con MeOH (0,5 ml) y NaOH 2,0 M (0,133 ml, 0,267 mmol). La mezcla se volvió a calentar en un reactor para microondas a 100 °C durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró, luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 A<c>N: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 19-59% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo:<2 0>ml/min.) para obtener 14,5 mg ( 0,032 mmol, 71,8 % de rendimiento) del compuesto del título Ejemplo<2 0 0>. LC-Ms (Método A3): 1,35 min, [M H]+= 478.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>8.01 -7.92 (m, 2H), 7.92 -7.87 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.92 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.4 Hz, 3H)

Ejemplo 201: Ácido 3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)piridin-2-il)bifenil-4-carboxílico

(Ej.<2 0 1>)

Intermediario 201a: neopentil 4-bromo-2-(5-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)piridm-2-il)benzoato

Una mezcla de Intermediario 039a (50 mg, 0,145 mmol) y ácido (5-bromo-2-((neopentiloxi)carbonil)fenil)borónico (59,3 mg, 0,188 mmol) en THF (1,5 ml) se trató con Na<2>CO<3>1,5 M (0,290 ml, 0,434 mmol) y luego PdCÍ<2>(dppf) (11,83 mg, 0,014 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 130°C durante 30 min. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM y se extrajo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en MgSO<4>, y se concentró hasta secarse y el residuo se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100%) para obtener el compuesto del título (Intermediario 201a, 20 mg, 0,037 mmol, 25,8 % de rendimiento) como un aceite ámbar. LC-MS (Método A5): 2,51 min, [M H]+ = 535.2 y 537.2;<1>H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.63 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.89 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.71 (s, 9H).

Una mezcla de Intermediario 201a (20 mg, 0,037 mmol) y fenilácido borónico (13,66 mg, 0,112 mmol) en THF (1,5 ml) se trató con Na<2>CO<3>1,5 M (0,075 ml, 0,112 mmol) y luego PdCh(dppf) (3,05 mg, 3,73 pmol).La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante<2>min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 130 °C durante 30 min. La mezcla de reacción enfriada se trató con MeOH (0,5 ml) y NaOH 2,0 M (0,131 ml, 0,261 mmol). La mezcla se volvió a calentar en un reactor para microondas a 100 °C durante 15 min. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró y luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 A<c>N: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 15-55 % de B durante 19 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.) para obtener 7,6 mg ( 0,016 mmol, 41,3 % de rendimiento) del compuesto del título Ejemplo 201. LC-<m>S (Método A3): 1,37 min, [M H]+= 463.31;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>8.52 (s, 1H), 7.83 -7.79 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.89 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 202: Ácido 3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)pirim idin-2-il)-3'-metilbifenil-4-carboxílico

Intermediario 202a: 5-(bromometil)-2-cloropirim idina

Se disolvió 2-doro-5-metilpirimidina (200mg, 1,556 mmol) en tetracloruro de carbono (5 ml), se agregaron NBS (332 mg, 1,867 mmol) y peróxido de benzoílo (18,84 mg, 0,078 mmol), y la mezcla resultante se calentó y se sometió a reflujo durante la noche. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (Intermediario 202a,<116>mg, 0,559 mmol, 35,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 1,62 min, [M H]+= 206.9 y 208.9; 1H NMR (500 MHz, CDCh)<8>8.69 (s, 2H), 4.44 (s, 2H).

Intermediario 202b: 3-((2-cloropirimidin-5-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

A una solución de Intermediario 001c (90 mg, 0,514 mmol) en DMF (2,0 ml), se agregó hidruro de sodio (26,7 mg, 0,668 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó vigorosamente durante 30 min. Luego, se agregó una solución de Intermediario 202a (112 mg, 0,539 mmol) en DMF (0,8 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h antes de inactivarla con una solución acuosa saturada de NH<4>CL La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo. La fase orgánica se secó en MgSO<4>, se filtró y se concentró antes de purificarla mediante ISCO (Hex/EtOAc, 0-100 %) para obtener el compuesto del título (Intermediario 202b, 87 mg, 0,288 mmol, 56,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método A5): 1,79 min, [M H]+=302.2; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.60 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.88 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Intermediario 202c: 2-etil-3-((2-iodopirimidin-5-il)metil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Se agregó HI (306 pl, 2,320 mmol) enfriado previamente hasta 0 °C para obtener 3-((2-cloropirimidin-5-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (70 mg, 0,232 mmol) en un vial pequeño. La mezcla se conservó y se agitó vigorosamente a 0 °C durante 50 min. La suspensión verde claro amarronado se neutralizó rápidamente a 0 °C con una solución acuosa saturada de carbonato de potasio y se decoloró con disulfato de potasio a 0 °C. La solución acuosa se extrajo con dietiléter, se secó en MgSO<4>deshidratado, se filtró y se evaporó a presión reducida. La muestra cruda se purificó mediante ISCO (hexanos/AcOEt, 0-100%) para obtener el compuesto del título (Intermediario 202c, 30mg, 0,076 mmol, 32,9 % de rendimiento). LC-MS (Método A5): 1,89 min, [M H]+=394.0; 1H NMR (500 MHz, CDCh)<8>8.45 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.88 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.6 Hz, 3H)

Intermediario 202d:

Una mezcla de Intermediario 202c (30mg, 0,076 mmol) y ácido (5-cloro-2-(etoxicarbonil)fenil)borónico (20,91 mg, 0,092 mmol) en THF (1,5 ml) se trataron con Na<2>CO<3>1,5 M (0,153 ml, 0,229 mmol) y luego PdCh(dppf) (6,23 mg, 7,63 pmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 125°C durante 30 min. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM y se extrajo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en MgSO<4>y se concentró hasta secarse, y el residuo se purificó mediante ISCO (DCM/MeOH, 0-20 %) para obtener el compuesto del título (Intermediario 202d, 22 mg, 0,049 mmol, 64,1 % de rendimiento) como un aceite ámbar. LC-MS (Método A5): 2,29 min, [M H]+ = 450.1; 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>8.76 (s, 2H), 7.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.93 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3H)

Ejemplo 202: Ácido 3-(5-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)pirimidm-2-M)-3'-metNbifenN-4-carboxílico

Una mezcla de Intermediario 202d (20mg, 0,044 mmol) y ácido m-tolilborónico (18,13 mg, 0,133 mmol) en THF (1 ml) se trataron con ácido fosfórico 1,0 M, sal de potasio (0,080 ml, 0,080 mmol) y luego Pd-XPhos G3 (3,76 mg, 4,45 pmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 2 min antes de que el recipiente de reacción se sellara e irradiara en un reactor para microondas a 140 °C durante 45 min. La mezcla de reacción enfriada se trató con MeOH (0,5 ml) y NaOH 2,0 M (0,133 ml, 0,267 mmol). La mezcla se volvió a calentar en un reactor para microondas a 100 °C durante 30 min. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, se volvió a solvatar en DMF, se filtró y luego se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de N ^ O ac ; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 15 55 % de B durante 25 minutos, luego un mantenimiento de<6>minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min.) para obtener 8,5 mg ( 0,018 mmol, 39,5 % de rendimiento) del compuesto del título Ejemplo 202. LC-MS (Método A3): 1,4 min, [M H]+= 478.06; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>8.82 (s, 2H), 8.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.79 -7.71 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.98 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.56 (br s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 203: Ácido 3-(5-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)piridin-2-il)-3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico

El Ejemplo 203 se preparó de manera similar del Intermediario 201a como se describió anteriormente para el Ejemplo 201. LC-MS (Método A3): 1,63 min, [M H]+= 477.16; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>7.89 -7.64 (m, 4H), 7.60 (br s, 1H), 7.56 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.38 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.30 -7.18 (m, 2H), 7.12 -6.94 (m, 2H), 5.66 (br s, 2H), 2.96 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 2.52 (br s,<6>H), 2.38 (s, 3H), 1.30 (br s, 3H).

Ejemplo 204: 2-etil-5, 7-dimetil-3-((5'-fenoxi-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1, 1'-bifeml]-4-N)metM)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 204a: 2-bromo-4-fenoxibenzonitrilo

A una solución de 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (0,400 g, 2,000 mmol) y fenol (0,207 g, 2,200 mmol) en DMF (10 ml), se agregó carbonato de potasio (0,332 g, 2,400 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 50°C en un vial sellado durante la noche. Luego de 16 h, LC-MS mostró que la reacción se completó esencialmente (inyección conjunta con material de inicio), con un pico mayor único (no se observó masa diana). La mezcla se filtró para remover las sales de potasio, la torta de filtro se lavó con DMF (2 ml) y el filtrado se evaporó. El residuo obtenido se dividió en NH<4>Cl acuoso saturado con EtOAc y la fase orgánica se separó, se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó. Esto produjo el producto esencialmente puro (0,466 g, 85 % de rendimiento) que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método J): 1,330 min, [M H]+ =no se observaron iones;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 2.3,<8 . 6>Hz, 1H).

Intermediario 204b: 4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)-5-fenoxi-[1,1'-bifenM]-2-carbonitrilo

Una mezcla de Intermediario 001d (0,060 g, 0,153 mmol), Intermediario 204a (0,053 g, 0,192 mmol) y Na<2>CO<3>2 M (0,192 ml, 0,383 mmol) en tolueno-etanol (9:1, 5 ml) se purgó con un flujo de N<2>durante 5 min en un vial sellable. A esta mezcla se agregó Pd(Ph<3>P)<4>(0,018 g, 0,015 mmol), el vial se selló y la mezcla se agitó a 95°C (temperatura de bloque) durante 3 h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se separó, se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para obtener una goma amarilla dorada. Este material se purificó mediante cromatografía flash (ISCO/ 0-100 % de EtOAc-DCM) para obtener 4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fenoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,041 g, 58,3% de rendimiento) como una goma incolora. Esta goma se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener un sólido blanco que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método J): 1,479 min, [M H]+ = 459.1;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.90 (d, J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.08 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 2.7,<8 . 6>Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.78 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.48(enmascarado,3H), 1.23 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 204: 2-etil-5, 7-dimetil-3-((5'-fenoxi-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1, 1'-bifenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

A una mezcla de 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fenoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,012 g, 0,026 mmol), TMS-N<3>(0,037 ml, 0,262 mmol) y óxido de dibutilestaño (0,013 g, 0,052 mmol), se agregó tolueno (2 ml). El vial se purgó brevemente con N<2>y luego se selló, y la mezcla se agitó a 120 °C (temperatura de bloque) durante 16 h. La mezcla enfriada se evaporó, y la goma residual se absorbió en DMF (acidificada con 10 gotas de AcOH) y se filtró usando un filtro de jeringa de 0,45 pm. El filtrado se sometió a LC preparativa (Método D) y las fracciones que contenían el producto se combinaron y evaporaron para obtener un sólido blanco. Este material se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener 2-etil-5,7-dimetil-3-((5'-fenoxi-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,005 g, 38,1 % de rendimiento) como un sólido blanco.

LC-MS (Método J): 1,547 min, [M H]+ = 502.1;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.63 (d, J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.43 (t, J=<8 . 6>Hz, 2H), 7.20 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.09 (dd, J= 2.3,<8 . 6>Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 4H), 6.92 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.72 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48(enmascarado,<6>H), 1.19 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 205: 2-etil-3-((5'-(2-fluorofenoxi)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 205a: 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

Una mezcla de 2-etil-5,7-dimetil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (001d, 0,262 g, 0,670 mmol), 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (0,147 g, 0,736 mmol) y Na<2>CO<3>2 M (0,837 ml, 1,674 mmol) en tolueno-etanol (9:1, 10 ml) se purgó con un flujo de N<2>durante 5 min en un vial sellable. A esta mezcla, se agregó Pd(Ph<3>P<)4>(0,077 g, 0,067 mmol), el vial se selló y la mezcla se agitó a 95°C (temperatura de bloque) durante 2 h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se separó, se secó (Na<2>SO<4>) y evaporó para obtener una goma de color amarillo pálido. Este material se purificó mediante cromatografía flash (ISC<o>/ 0-100 % de EtOAc-DCM) para obtener 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,174 g, 67,6 % de rendimiento) como una goma incolora que se solidificó en reposo al vacío para obtener un sólido ceroso. Este material se usó como tal en la siguiente etapa. LC-MS (Método J): 1,331 min, [M H]+ = 385.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.03 (dd, J= 5.5,<8 . 6>Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J= 2.7, 9.8 Hz, 1H), 7.43 (dt, J= 2.7,<8 .6>Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.80 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Intermediario 205b: 4'-((2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-3-il)metil)-5-(2-fluorofenoxi)-[1, 1'-bifenil]-2-carbonitrilo

A una solución de 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,025 g, 0,065 mmol) y 2-fluorofenol (8,02 mg, 0,072 mmol) en<d>M<f>(1 ml), se agregó carbonato de potasio (10,78 mg, 0,078 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 90°C (temperatura de bloque) en un vial sellado durante 16 h. La mezcla enfriada se filtró mediante un pequeño tapón de algodón para remover las sales de potasio, y el residuo se lavó con un poco de DMF. El filtrado se evaporó para obtener una goma de color púrpura pálido que se purificó mediante cromatografía flash (ISCO/ 0-100% EtOAc-DCM) para obtener una goma incolora. Este material se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(2-fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,026 g, 84 % de rendimiento) como un sólido blanco que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método J): 1,439 min, [M H]+ = 477.1;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.91 (d, J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45-7.26 (m, 4H), 7.22 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 2.3,<8 . 6>Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.79 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.48(enmascarado,3H), 1.23 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 205: 2-etil-3-((5'-(2-fluorofenoxi)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid ina

A un vial sellable que contenía 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(2-fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,012 g, 0,025 mmol) y óxido de dibutilestaño (0,013 g, 0,050 mmol) en tolueno (2 ml) se agregó TMS-N<3>(0,033 ml, 0,252 mmol). Luego, el vial se selló y la mezcla se agitó a 100 °C (temperatura de bloque) durante 18 h. Se agregó otra porción de óxido de dibutilestaño (0,013 g, 0,050 mmol) y TMS-N<3>(0,033 ml, 0,252 mmol) y la mezcla se calentó a 120°C durante 18 h adicionales. La mezcla enfriada se evaporó, y el residuo se absorbió en DMF (1,8 ml, acidificada con 10 gotas de AcOH) y se sometió a purificación mediante LC preparativa (Método D). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y evaporaron para proporcionar un vidrio marrón amarillento pálido. Este material se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener 2-etil-3-((5'-(2-fluorofenoxi)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-5.7- dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,013 g, 99 % de rendimiento) como un sólidobeige.l C-MS (Método J): 1,341 min, [M H]+ = 520.1;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.62 (d, J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.07- 7.02 (m, 2H), 7.01 (s, 4H), 6.92 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.72 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48(enmascarado,<6>H) 1.19 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar de 4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (Intermediario 205a) como se describió anteriormente para el Ejemplo 205. Se usaron dos inyecciones de LC analítica para determinar la pureza final. Se informó el tiempo de retención de una de ellas para cada compuesto y se denominó Método J.

Ejemplo 209: 3-((5'-(cidohexiloxi)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

209 )

Intermediario 209a: 2-bromo-4-(ciclohexiloxi)benzonitrilo

Una mezcla de 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (0,400 g, 2,000 mmol), ciclohexanol (0,458 ml, 4,400 mmol) y carbonato de potasio (0,664 g, 4,800 mmol) en DMF (10 ml), se hizo reaccionar de acuerdo con el método descrito para la preparación de Intermediario 204a. Esto produjo 2-bromo-4-(cidohexiloxi)benzonitrilo (0,042 g, 8,0 % de rendimiento)) como un sólido blanco que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método J): 1,396 min, [M H]+ =no se observaron iones; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.80 (d,J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.43 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 7.11 (dd,J= 2.3,<8 .6>Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.46-1.33 (m, 4H), 1.25 (m, 1H).

Intermediario 209b: 5-(ciclohexiloxi)-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

(001d, 0,056 g, 0,143 mmol), 2-bromo-4-(ciclohexiloxi)-benzonitrilo (0,040 g, 0,143 mmol) se hizo reaccionar de acuerdo con el método descrito para la preparación del Intermediario 204b. Esto produjo 5-(ciclohexiloxi)-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,044 g, 66,2 % de rendimiento) como una goma incolora. Esta goma se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener un sólido blanco que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método J): 1,577 min, [M H]+ = 465.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.78 (d,J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.51 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.08 (dd,J= 2.3,<8 . 6>Hz, 1H), 7.03 (d,J= 2.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 2.81 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.48(enmascarado,3H), 1.92 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 4H), 1.24 (t, J= 7.4 Hz, 1H).

Ejemplo 209: 3-((5'-(ciclohexiloxi)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid ina

El compuesto del título se preparó de 5-(ciclohexiloxi)-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,014 g, 0,030 mmol), de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 204, para obtener 3-((5'-(ciclohexiloxi)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,009 g, 58,8 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LC-MS (Método J): 1,426 min, [M H]+ = 508.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.50 (d,J=<8 .6>Hz, 1H), 7.08 (dd,J= 2.3,<8 . 6>Hz, 1H), 7.02 (m, 4H), 6.94 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 2.74 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48(enmascarado,<6>H), 1.92 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.53-1.32 (m,<6>H), 1.21 (t, J= 7.4 Hz, 1H).

Ejemplo 210: (4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-6-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)(fenil)metanona

Intermediario 210a: 4-benzoil-2-bromobenzonitrilo

A un vial que contenía 4-benzoilbenzonitrilo (0,181 g, 0,873 mmol; preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en L.J. Goopen y K. Ghosh,Angew. Chem. ed. int.2001,40,3458), NBS (0,171 g, 0,961 mmol), ácido p-toluensulfónico monohidrato (0,083 g, 0,437 mmol) y acetato de paladio (II) (0,020 g, 0,087 mmol), se agregó DCE (10 ml). El vial se purgó brevemente con N<2>, luego se selló y la mezcla se agitó a 80°C ( temperatura de bloque) durante la noche. La mezcla enfriada se evaporó, y el residuo se absorbió en un volumen mínimo de DCM y luego se adsorbió en una pre columna de gel de sílice. La cromatografía flash (ISCO/ 0-50 % EtOAc-hexano) proporcionó 4-benzoil-2-bromobenzonitrilo (0,138 g, 55,2 % de rendimiento) como un sólido cristalino blanco. LC-MS (Método J): 1,272 min, [M H]+ =no se observaron iones;1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.11 (d,J=7.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J=1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.72 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 2H).

Intermediario 210b: 5-benzoil-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-il)metil)-[1,1'-bifeml]-2-carbonitrilo

Una mezcla de

(0,079 g, 0,202 mmol) y 4-benzoil-2-bromobenzonitrilo (0,072 g, 0,253 mmol) se hizo reaccionar de acuerdo con el método descrito para la preparación del Intermediario 204b. Esto proporcionó 5-benzoil-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,077 g, 81 % de rendimiento) como una espuma que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método J): 1,409 min, [M H]+ = 471.1; 1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>ppm 7.85-7.90 (m, 2H), 7.78-7.83 (m, 3H), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.45-7.57 (m,<6>H), 6.91 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), ) 2.59-2.62 (m, 3H), 1.35 (t, J= 7.6 Hz, 3H).

El compuesto del título se preparó de 5-benzoil-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,031 g, 0,065 mmol), de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 204, para obtener (4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-6-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)(fenil)-metanona (0,022 g, 62 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método J): 1,366 min, [M H]+ = 514.2; 1H NMR (400 MHz, CDCI<3>)<8>ppm 8.19 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (dd,J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 3H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.18 (m, J= 8.2 Hz, 2H), 7.08 (m, J= 8.2 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.70 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H).

Ejemplo 211: 2-etil-5,7-dimetil-3-((3'-metil-5'-fenoxi-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 211a: 4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)-5-fluoro-3-metN-[1,1'-bifenM]-2-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó de 2-etil-5,7-dimetil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,300 g, 0,767 mmol) y 2-bromo-4-fluoro-6-metilbenzonitrilo (0,180 g, 0,843 mmol), de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 205a, para obtener 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,220 g, 72,0 % de rendimiento) como una goma incolora. Este material se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener un sólido blanco que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método J): 1,435 min, [M H]+ = 399.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.52 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 2.3, 9.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.3, 9.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.79 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Intermediario 211b: 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-3-metil-5-fenoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó de 4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,030 g, 0,075 mmol) y fenol (7,79 mg, 0,083 mmol), de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 205b, para obtener 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-3-metil-5-fenoxi-[<1>,<1>'-bifenil]-<2>-carbonitrilo (0,031 g, 87 % de rendimiento) como una goma incolora. Este material se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener un sólido blanco que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa.

LC-MS (Método J): 1,571 min, [M H]+ = 473.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.25 (d,J= 7.4 Hz,1H), 7.20 (d,J=8.2 Hz, 2H), 7.14 (dd,J=1.2,<8 . 6>Hz, 2H), 6.99 (d,J= 2.0 Hz,1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.78 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48(enmascarado,9H), 1.22 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

El compuesto del título se preparó de 4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-3-metil-5-fenoxi-[1,1-bifenil]-2-carbonitrilo (0,016 g, 0,034 mmol), de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 204, para obtener 2-etil-5,7-dimetil-3-((3'-metil-5'-fenoxi-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,012 g, 68,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método J): 1,398 min, [M H]+ = 516.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.42 (dd, J= 7.8,<8 . 6>Hz, 2H), 7.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.67 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48(enmascarado,3H), 2.47 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.14 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 212: 3-((5'-(benciloxi)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 212a: 4-(benciloxi)-2-bromobenzonitrilo

A una solución de alcohol de bencilo (0,228 ml, 2,200 mmol) en DMF seca (10 ml), se agregó 60 % de hidruro de sodio (0,096 g, 2,400 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en N<2>durante 30 min. A la solución transparente resultante, se agregó 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (0,400 g, 2,000 mmol) de una sola vez, y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción luego se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado (2 ml), luego se vertió en hielo-NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (x2). La fase orgánica combinada se lavó (H<2>O, salmuera), se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para obtener el producto crudo como un aceite que se solidificó en reposo al vacío. Este material se purificó mediante cromatografía flash (ISCO/ 0-50 % de EtOAc-hexano) para obtener 4-(benciloxi)-2-bromobenzonitrilo (0,394 g, 68,4 % de rendimiento) como un sólido blancuzco cristalino que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método J): 1,349 min, [M H]+ =no se observaron iones;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.85 (d, J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 7.19 (dd, J= 2.3,<8 . 6>Hz, 1H), 5.22 (s, 2H).

Intermediario 212b: 5-(benciloxi)-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

Una mezcla de

(0,056 g, 0,143 mmol) y 4-(benciloxi)-2-bromobenzonitrilo (0,049 g, 0,172 mmol) se hizo reaccionar de acuerdo con el método descrito para la preparación del Intermediario 204b. Esto produjo 5-(benciloxi)-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,031 g, 45,8 % de rendimiento) como una goma incolora que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método J): 1,502 min, [M H]+ = 473.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.83 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J=<8 . 6>Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.80 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.48(enmascarado,3H), 1.24 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

El compuesto del título se preparó de 5-(benciloxi)-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metilH1,1-bifenil]-2-carbonitrilo (0,013 g, 0,028 mmol), de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 204, para obtener 3-((5'-(benciloxi)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,014 g, 99 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método J): 1,365 min, [M H]+ = 516.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.54 (d, J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (dd, J= 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 4H), 6.93 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.74 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48(enmascarado,<6>H), 1.20 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 213: Ácido 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fenoxi-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico

Intermediario 213a: Metil 2-bromo-4-fenoxibenzoato

A una solución de fenol (0,207 g, 2,200 mmol) en DMF seca (10 ml), se agregó 60 % de hidruro de sodio (0,096 g, 2,400 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en N<2>durante 30 min. A la solución transparente resultante, se agregó metil 2-bromo-4-fluorobenzoato (0,476 g, 2,000 mmol) de una vez, y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado (2 ml), luego se vertió en H<2>O con hielo y se extrajo con EtOAc (x2). La fase orgánica combinada se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para obtener un aceite incoloro. Este aceite se purificó mediante cromatografía flash (ISCO/ 0-30 % de EtOAc-hexano) para obtener metil 2-bromo-4-fenoxibenzoato (0,358 g, 58,3 % de rendimiento) como un aceite incoloro que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método J): 1,391 min, [M H]+ = 307.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.83 (d, J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 7.4,<8 . 6>Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (dd, J= 1.2, 9.0 Hz, 2H), 7.02 (dd, J= 2.3,<8 . 6>Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).

Intermediario 213b: Metil 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fenoxi-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato

Una mezcla de 2-etil-5,7-dimetil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (001d, 0,060 g, 0,153 mmol), metil 2-bromo-4-fenoxibenzoato (0,059 g, 0,192 mmol) y Na<2>CO<3>2 M (0,230 ml, 0,460 mmol) en tolueno-metanol (9:1, 5 ml) se purgó con un flujo de N<2>durante 5 min en un vial sellable. A esta mezcla se agregó Pd(Ph<3>P)<4>(0,018 g, 0,015 mmol), el vial se selló, y la mezcla se agitó a 95 °C (temperatura de bloque) durante 16 h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc, y la fase orgánica se separó, se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para obtener una goma. Este material se purificó mediante cromatografía flash (ISCO/ 0-100 % EtOAc-DCM) para obtener el producto impuro como una goma incolora.

Esta goma se volvió a purificar mediante LC preparativa (Método D) para obtener metil 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fenoxi-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato (0,020 g, 26,5 % de rendimiento) como una goma. Esta goma se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener un sólido blanco que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método J): 1,563 min, [M H]+ = 492.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.77 (d, J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 7.4, 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.11 (t, J= 8.2 Hz, 4H), 6.98 (dd, J= 2.7,<8 . 6>Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.76 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48(enmascarado,<6>H), 1.21 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

A una solución de metil 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fenoxi-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato (0,010 g, 0,020 mmol) en THF<( 2>ml), se agregó una solución de LiOH monohidrato (1,742 mg, 0,041 mmol) en H<2>O (1 ml), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y luego se calentó a 80 °C en un vial sellado durante 2 días. Los volátiles luego se retiraron al vacío, el residuo se absorbió en DMF (1,8 ml, acidificada con 10 gotas de AcOH), y la mezcla se sometió a purificación mediante LC preparativa (Método D). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para obtener ácido 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fenoxi-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,005 g, 51,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método J): 1,408 min, [M H]+ = 478.1;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 12.56 (br s, 1H), 7.76 (d, J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 7.4,<8 . 6>Hz, 2H), 7.22 (d, J=<8 . 6>Hz, 2H), 7.18 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.10 (t, J= 8.2 Hz, 4H), 6.95 (dd, J= 2.3,<8 . 6>Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.76 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48(enmascarado,<6>H), 1.22 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 214: 3-(4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(2-fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Intermediario 214a: (Z)-4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)-5-(2-fluorofenoxi)-N'-hidroxi-[<1>,<1>'-b ifenil]-<2>-carboximidamida

A un vial sellable se agregaron 4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(2-fluorofenoxiH1,1-bifenil]-2-carbonitrilo (205b, 0,042 g, 0,088 mmol), acetato de 1 -butil-3-metilimidazolio (1,00 g, 5,04 mmol) e hidroxilamina clorhidrato (0,153 g, 2,203 mmol). El vial se selló, y la mezcla se agitó a 50 °C (temperatura de bloque) durante

16 h. La mezcla enfriada se diluyó con DMF (1 ml), y luego se agregó H<2>O (0,5 ml). La solución se acidificó mediante la adición por goteo de TFA (0,5 ml), y el volumen se ajustó con DMF para obtener muestras de 2 x 1,8 ml que se sometieron a purificación mediante Lc preparativa (Método D). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para obtener (Z)-4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(2-fluorofenoxi)-N'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-carboximidamida (0,032 g, 71,3 % de rendimiento) como una goma. Este material se usó como tal en la siguiente etapa. LC-MS (Método J): 1,227 min, [M H]+ = 510.2.

A un vial sellable se agregaron (Z)-4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(2-fluorofenoxi)-N-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-carboximidamida (0,032 g, 0,063 mmol), N,N'-carbonildiimidazol (0,072 g, 0,445 mmol), D<b>U (0,067 ml, 0,445 mmol) y THF seco (3 ml). El vial luego se selló, y la mezcla se agitó a 50 °C (temperatura de bloque) durante 2 h. La mezcla enfriada se evaporó, y el residuo se absorbió en DMF (2 x 1,8 ml, acidificada con 20 gotas de AcOH) y se sometió a purificación mediante L<c>preparativa (Método D). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para obtener 3-(4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(2-fluorofenoxi)-[1,1'-bifenil]-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (0,023 g, 48,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método J): 1,391 min, [M H]+ = 536.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 12.29 (br s, 1H), 7.62 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.27 (dd,J= 2.0, 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.03 (dd, J= 2.7, 8.2 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.75 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48(enmascarado,<6>H), 1.19 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 215: 3-((5'-(1H-indazol-1-il)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 215a y 215b: 2-bromo-4-(1H-indazol-1-il)benzonitrilo y 2-bromo-4-(2H-indazol-2-il)benzonitrilo

Una mezcla de 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (0,200 g, 1,000 mmol), IH-indazol (0,130 g, 1,100 mmol) y carbonato de potasio (0,276 g, 2,000 mmol) en DMF seca (5 ml) se agitó a 120 °C (temperatura de bloque) en un vial sellado durante 16 h. La mezcla enfriada se filtró a través de un tapón pequeño de algodón para retirar las sales de potasio, y el residuo se lavó con un poco de DMF. El filtrado se evaporó para obtener una goma turbia de color naranja que se purificó mediante cromatografía flash (ISCO/ 50-100 % de DCM-hexano) para obtener 2-bromo-4-(1H-indazol-1-il)benzonitrilo (Intermediario 215a, 0,179 g, 60,0 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método J): 1,402 min, [M H]+ = 297.9, 299.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.53 (s, 1H), 8.28 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d,J=<8 . 6>Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 2.0,<8 . 6>Hz, 1H), 8.03 (d, J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 7.4, 8.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.4 Hz, 1H). La elución adicional produjo 2-bromo-4-(2H-indazol-2-il)benzonitrilo (Intermediario 215b, 0,078 g, 26,2 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método J): 1,385 min, [M H]+ = 298.0, 300.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 9.32 (s, 1H), 8.64 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd,J= 2.0,<8 . 6>Hz, 1H), 8.16 (d, J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.76 (d, J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.70 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 6.7, 7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 6.7, 8.2 Hz, 2H).

Intermediario 215c: 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(1H-indazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

Una mezcla de 2-etil-5,7-dimetil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (<0 0 1>d,<0 , 1 00>g, 0,256 mmol), 2-bromo-4-(1H-indazol-1-il)benzonitrilo (215a, 0,084 g, 0,281 mmol) y Na<2>CO<3 2>M (0,319 ml, 0,639 mmol) en tolueno-etanol (9:1, 5 ml) se purgó con un flujo de N<2>durante 5 min en un vial sellable. A esta mezcla, se agregó Pd(Ph<3>P<)4>(0,030 g, 0,026 mmol), el vial se selló y la mezcla se agitó a 95°C (temperatura de bloque) durante 16 h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se separó, se secó (Na<2>SO<4>) y evaporó para obtener una goma de color amarillo pálido. Este material se purificó mediante cromatografía flash (ISCO/ 0-100 % de EtOAc-DCM) para obtener 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(1H-indazol-1-il)-[<1>,<1>'-bifenil]-<2>-carbonitrilo (0,106 g,<86>% de rendimiento) como una goma incolora que se solidificó en reposo al vacío para obtener un sólido ceroso. Este material se usó como tal en la siguiente etapa. LC-MS (Método J): 1,396 min, [M H]+ = 483.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.49 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.60 (dd, J= 6.7, 11.7 Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.32 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.82 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.25 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 215: 3-((5'-(1H-indazol-1-il)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid ina

A un vial sellable que contenía 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(1H-indazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,025 g, 0,052 mmol) y óxido de dibutilestaño (0,026 g, 0,104 mmol) en tolueno (2 ml), se agregó TMS-N<3>(0,138 ml, 1,036 mmol). El vial se selló, y la mezcla se agitó a 120 °C (temperatura de bloque) durante 16 h. La mezcla enfriada se evaporó, y el residuo se absorbió en DMF (1,8 ml, acidificada con 15 gotas de AcOH) y se sometió a purificación mediante LC preparativa (Método D). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para obtener 3-((5'-(1H-indazol-1-il)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,020 g, 73,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método J): 1,342 min, [M H]+ = 526.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.44 (s, 1H), 7.98 (d, J=<8 . 6>Hz, 2H), 7.91 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.53 (dd, J= 7.4, 8.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.0, 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.75 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48(enmascarado,<6>H), 1.21 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 216: 3-((5'-(2H-indazol-2-il)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pirid ina

Intermediario 216a: 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(2H-indazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

El compuesto del título

imidazo[4,5-b]piridina (001d, 0,080 g, 0,204 mmol) y 2-bromo-4-(2H-indazol-2-il)benzonitrilo (215b, 0,067 g, 0,225 mmol), de acuerdo con el método descrito para la preparación del Intermediario 215c para obtener 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(2H-indazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,066 g, 66,9 % de rendimiento) como una goma incolora que se solidificó en reposo al vacío para obtener un sólido ceroso. Este material se usó como tal en la siguiente etapa. LC-MS (Método J): 1,375 min, [M H]+ = 483.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe)<8>ppm 9.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (dd,J= 2.0, 6.7 Hz, 1H), 8.15 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J=<8 . 8>Hz, 2H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.33 (dd, J= 6.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.11 (dd, J= 7.0,<8 . 6>Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.83 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.26 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

El compuesto del título se preparó de 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(2H-indazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,025 g, 0,052 mmol), de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 215 para obtener 3-((5'-(2H-indazol-2-il)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,019 g, 69,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. lC-MS (Método J): 1,318 min, [M H]+ = 526.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 9.28 (s, 1H), 8.24 (dd,J= 2.0, 8.2 Hz, 1H), 8.17 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.75 (d, J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.69 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 6.7, 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.77 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48(enmascarado,<6>H), 1.23 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 217: 2-etil-5,7-dimetil-3-((5'-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 217a: 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-b ifenil]-<2>-carbonitrilo

A una solución de 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (205a, 0,088 g, 0,229 mmol) y 4-metil-1H-pirazol (0,028 g, 0,343 mmol) en DMF (3 ml), se agregó carbonato de potasio (0,095 g, 0,687 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 120 °C (temperatura de bloque) en un vial sellado durante 18 h. La mezcla enfriada se filtró (filtro de jeringa de 0,45 |jm) para eliminar las sales de potasio, y el residuo se lavó con un poco de DMF. El filtrado combinado se evaporó para obtener una goma que se purificó mediante cromatografía flash (ISCO/ 0-100 % de EtOAc-DCM) para obtener 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(4-metil-1H-pirazol-<1>-il)-[<1>,<1>'-bifenil]-<2>-carbonitrilo (<0 , 1 02>g,<100>% de rendimiento) como una goma incolora que se solidificó en reposo al vacío para obtener un sólido blanco. Este material se usó como tal en la siguiente etapa. LC-MS (Método J): 1,340 min, [M H]+ = 447.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.50 (s, 1H), 8.01 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.81 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.25 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

A un vial sellable que contenía 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,100 g, 0,224 mmol) y óxido de dibutilestaño (0,084 g, 0,336 mmol) en tolueno (4 ml), se agregó TMS-N<3>(0,297 ml, 2,239 mmol). El vial se selló, y la mezcla se agitó a<1 2 0>°C (temperatura de bloque) durante 16 h. La mezcla enfriada se evaporó, y el residuo se absorbió en DMF (4 x 1,8 ml, acidificada con 20 gotas de AcOH) y se sometió a purificación mediante LC preparativa (Método D). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para obtener una goma que se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener 2-etil-5,7-dimetil-3-((5'-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,062 g, 56,6 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método J): 1,515 min, [M H]+ = 490.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.41 (s, 1H), 7.87 (d,J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.76 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48(enmascarado,<6>H), 2.08 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar de 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (Intermediario 205a) como se describió anteriormente para el Ejemplo 217. Se usaron dos inyecciones de LC analítica para determinar la pureza final; se informó el tiempo de retención de una de ellas para cada compuesto y se denominó Método J.

continuación

Ejemplo 225: 3-((5'-(4-cidopropiMH-1,2,3-triazoM-N)-2'-(5H-tetrazol-5-MH1,1'-bifenMH-N)metM)-2-etN-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 225a: 5-ammo-4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metMH1,1'-bifenM]-2-carbonitrilo

A una mezcla

dioxaborolan-2-il)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (001d, 1,773 g, 4,53 mmol) y K<2>CO<3>(2,505 g, 18,13 mmol), se agregaron 1,4-dioxano y H<2>O (2:1, 30 ml). La mezcla de reacción luego se purgó con un flujo de N<2>durante 5 min en un vial sellable antes de agregar Pd(Ph<3>P<)4>(0,262 g, 0,227 mmol). El vial de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada luego se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con H<2>O y salmuera, se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía flash (ISCO, 0-100 % de EtOAc-DCM) para obtener el compuesto del título (1,46 g, 4,53 mmol, 85 %) como un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,220 min, [M H]+= 382.5; 1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>ppm 7.37 -7.55 (m, 3H), 7.19 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.51 -<6 . 6 8>(m, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.17 (br s, 2H), 2.81 (d,J= 7.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.33 (t,J= 7.4 Hz, 3H).

Intermediario 225b: 5-azido-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

A una solución de 5-amino-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,500 g, 1,311 mmol) en ACN (40 ml), se agregó TFA (0,202 ml, 2,622 mmol), y la mezcla se enfrió a -5 °C. A esta mezcla fría se agregó ter-butil nitrito (0,624 ml, 5,240 mmol) y, después de 10 min, TMS-N<3>(0,522 ml, 3,930 mmol). La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después de lo cual se evaporó hasta secarse. El residuo crudo obtenido se purificó mediante cromatografía flash (ISCO, 0-100 % de EtOAc-DCM) para proporcionar 5-azido-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,467 g, 1,088 mmol, 83 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,335 min, [M H]+= 408.5;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe)<8>ppm 7.88 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.26 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.93 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 2.49 (s,<6>H), 1.21 (t,J= 7.4 Hz, 3H).

Intermediario 225c: 5-(4-ciclopropiMH-1,2,3-triazoM-M)-4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-il)m etil)-[<1>,<1>'-b ifenil]-<2>-carbonitrilo

A una mezcla de 5-azido-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,030 g, 0,074 mmol) y etinilciclopropano (0,049 g, 0,736 mmol) en una mezcla de t-BuOH:H<2>O (3:1, 4 ml), se agregaron CUSO<4>.<5>H<2>O (0,002 g, 0,008 mmol) y ascorbato de sodio (0,007 g, 0,040 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con NH<4>Cl acuoso saturado y H<2>O. La capa orgánica se separó, se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó hasta secarse. El producto crudo así obtenido se lavó con hexano (5 ml) para eliminar el exceso de alquino y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (0,025 g, 0,074 mmol, 64,8 %) que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (Método H): 1,313 min, [M H]+= 474.2.

Ejemplo 225: 3-((5'-(4-cidopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2'-(5H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

A una mezcla de 5-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,025 g, 0,053 mmol), TMS-N<3>(0,148 ml, 1,056 mmol) y óxido de dibutilestaño (0,027 g, 0,106 mmol), se agregó tolueno (2 ml), el vial se purgó brevemente con N<2>y luego se selló. La mezcla se agitó a 120 °C durante 16 h, y luego la mezcla enfriada se filtró a través de un tapón pequeño de algodón, y el filtrado se evaporó para obtener una goma. Esta goma se purificó mediante LC preparativa (Método F) para obtener 3-((5'-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2'-(5H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,015 g, 0,053 mmol, 52,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método H) a 1,259 min, [M H]+= 517.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.70 (s, 1H), 8.03 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.19 (m,J= 7.8 Hz, 2H), 7.01 - 7.11 (m,J= 8.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.78 (q,J= 7.4 Hz, 3H), 2.48(oculto,6H), 1.96 -2.08 (m, 1H), 1.18 -1.31 (m, 3H), 0.91 -1.02 (m, 2H), 0.71 -0.82 (m, 2H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar de 5-azido-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (Intermediario 225b) como se describió anteriormente para la síntesis del Ejemplo 225. Se usaron dos inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final. Se informó el tiempo de retención de una de ellas para cada compuesto y se denominó Método H.

continuación

Ejemplo 233: 1-(4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-6-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol

Intermediario 233a: 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazoM-M)-4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]pmdm-3-N)metM)-[<1>,<1>'-b ifenil]-<2>-carbonitrilo

A una mezcla de 5-azido-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (Intermediario 225b, 0,030 g, 0,074 mmol) y trimetilsilil)fenil trifluorometansulfonato (0,088 g, 0,294 mmol) en ACN (4 ml), se agregó CsF (0,0122 g, 0,074 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla luego se diluyó con EtOAc (25 ml), y la capa orgánica se lavó (NaHCO<3>acuoso saturado), se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó hasta secarse. Esto proporcionó 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo crudo (0,025 g, 0,052 mmol, 70,2 % de rendimiento) que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método H): 1,366 min, [M H]+= 484.2.

A una mezcla de 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,025 g, 0,052 mmol), TMS-N<3>(0,144 ml, 1,034 mmol) y óxido de dibutilestaño (0,0263 g, 0,103 mmol), se agregó tolueno (3 ml). El vial se purgó brevemente con N<2>y luego se selló, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 16 h. La mezcla enfriada se evaporó para obtener una goma que se purificó mediante LC preparativa (Método F) para proporcionar 1 -(4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-6-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (0,010 g, 36,7 % de rendimiento) como un sólido blanco.<h>R<m>S (ESI): Calculado para C<30>H<28>N<7>O [M+H]m/z527.2415; encontrado 527.2418; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)<8>ppm 8.14 (d,J=<8 . 6>Hz, 1H), 7.83 -8.03 (m, 4H), 7.70 (t,J= 7.43 Hz, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 1H), 7.18 - 7.26 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 7.05 - 7.14 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.87 (q,J= 7.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.28 (t,J= 7.43 Hz, 3H).

Ejemplo 234: 2-etil-3-((5'-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 234a: 4-bromo-2-iodobenzonitrilo

A una mezcla de 2-amino-4-bromobenzonitrilo (1,00 g, 5,08 mmol) en HCl acuoso 4 M (7,5 ml) enfriada a 0 °C, se agregó una solución de nitrito de sodio (0,490 g, 7,11 mmol) en H<2>O (3 ml) y, después de 10 min, se agregó por goteo una solución de yoduro de potasio (2,106 g, 12,69 mmol) en H<2>O (3 ml). Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y luego se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó (10 % de Na<2>S<2>O<5>acuoso, salmuera), se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía flash (ISCO, 0 a 100 % de EtOAc-hexano) para proporcionar 4-bromo-2-iodobenzonitrilo (1,17 g, 3,81 mmol, 75 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,239 min, [M H]+=no se observaron iones.1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>ppm 7.46 (d, J= 8.22 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.22 Hz, 1.76 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.96 Hz, 1H).

Intermediario 234b: 5-bromo-4'-(bromometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

Método A: Una mezcla de 4-bromo-2-iodobenzonitrilo (0,300 g, 0,974 mmol), 2-etil-5,7-dimetil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (001d, 0,419 g, 1,072 mmol) y K<2>CO<3>(0,539 g, 3,900 mmol) en 1,4-dioxano y H<2>O (2:1, 15 ml) se purgó con un flujo de N<2>durante 10 min, y luego se agregó Pd(Ph<3>P)<4>(0,113 g, 0,097 mmol). El vial de reacción luego se selló, y la mezcla se agitó a 95 °C durante 3 h. La mezcla de reacción enfriada luego se diluyó con EtOAc (50 ml), y la capa orgánica se lavó (H<2>O, salmuera), se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó hasta secarse. El residuo crudo obtenido se purificó mediante cromatografía flash (ISCO/ 0 a 100 % de EtOAc-hexano) para obtener el compuesto del título (0,270 g, 0,650 mmol, 89 % de rendimiento) como una espuma blanca. LC-MS (Método H): 1,354 min, (M+H)= 445.5;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 7.71 - 7.94 (m, 3 H), 7.54 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 5.53 (s, 2 H) 2.80 (q, J=7.43 Hz, 2 H), 2.50(enmascarado,<6>H), 1.23 (t,J=7.43 Hz, 3 H).

Método B: A una solución helada de 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (001c, 2,00 g, 11,41 mmol) en DMF seca (40 ml), se agregó NaH (60 % en aceite, 0,593 g, 14,84 mmol). La mezcla marrón resultante se agitó durante 5 min, y luego el baño de enfriamiento se retiró, y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución marrón resultante se volvió a enfriar a 0 °C, y se agregó por goteo una solución de 5-bromo-4'-(bromometilH1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (I-001, 4,41 g, 12,55 mmol) en DMF seca (30 ml). La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se vertió en H<2>O y hielo (100 ml) que contenía NH<4>Cl acuoso saturado (50 ml) y se agitó vigorosamente. Esta suspensión luego se extrajo con DCM (100 ml), y la fase orgánica se lavó (50 % de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para obtener una goma de color ámbar pálido. Esta goma se purificó mediante cromatografía flash (ISCO/ 0-100 % de EtOAc-hexano) para obtener 5-bromo-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (3,01 g, 59 % de rendimiento) como un sólido blanco. Este material era idéntico (LC-MS, 1H NMR) al material preparado anteriormente mediante el Método A.

Intermediario 234c: 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-((trimetilsilil)etinil)-[1,1'-bifenil]-<2>-carbonitrilo

En un vial de 50 ml, se agregó 5-bromo-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metilH1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (1,00 g, 2,245 mmol) en THF (10 ml) y TEA (20 ml) para obtener una solución incolora. Esta mezcla se desgasificó con un flujo de N<2>durante 5 min, y luego se agregaron [Pd(PPh<3)2>Ch] (0,079 g, 0,112 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,043 g, 0,225 mmol). A esta mezcla se agregó por goteo etiniltrimetilsilano (1,598 ml, 11,230 mmol) y luego se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se absorbió en EtOAc (50 ml), y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®, que luego se lavó con EtOAc adicional (50 ml). El filtrado se evaporó hasta secarse, y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (ISCO, 0 a 100 % de EtOAc-hexano) para obtener 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-((trimetilsilil)etinil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,600 g, 1,297 mmol, 57,8 % de rendimiento) como un aceite marrón claro. LC-MS (Método H): 1,553 min, (M+H)= 463.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe)<8>ppm 7.91 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.62 (m, 4H), 7.23 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.80 (qJ= 7.4 Hz, 2H), 2.51(enmascarado,<6>H), 1.23 (t,J= 7.4 Hz, 3H), 0.22 (s, 9H).

Intermediario 234d: 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-etinil-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

A una solución de 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-((trimetilsilil)etinil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,600 g, 1,297 mmol) en THF (15 ml) y MeOH (15 ml), se agregó K<2>CO<3>(0,538 g, 3,890 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite®, que posteriormente se lavó con EtOAc (100 ml). El filtrado se evaporó hasta secarse para proporcionar 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-etinil-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,535 g, 1,232 mmol, 95 % de rendimiento) como una espuma marrón que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método H): 1,310 min, [M H]+= 391.1; 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>7.71 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.25 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.83 (q,J= 7.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.34 (t,J = 7.4 Hz,3H).

Intermediario 234e: 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-b ifenil]-<2>-carbonitrilo

A una mezcla de 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-etinil-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,030 g, 0,077 mmol) y el exceso de azidoetano [preparada mediante reacción de una solución de bromoetano (0,250 g, 2,294 mmol) y azida de sodio (0,373 g, 5,740 mmol) en 5 ml de DMSO durante 4 h a temperatura ambiente; la mezcla se filtró, y la solución de DMSO del alquino se usó en el estado en que se encontraba] en DMSO (4 ml) y H<2>O (2 ml), se agregaron ascorbato de sodio (0,0034 g, 0,015 mmol) y CuSO<4>.<5>H<2>O (0,0013 g, 0,004 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se vertió en una mezcla de NH<4>Cl acuoso saturado (10 ml) y EtOAc (25 ml). La capa acuosa se separó y se volvió a extraer con EtOAc (30 ml), y luego el extracto orgánico combinado se lavó (H<2>O y salmuera), se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para proporcionar 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,025 g, 0,054 mmol, 70,5 % de rendimiento) como un aceite que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente reacción. LC-MS (Método H): 1,272 min, (M+H)= 462.2.

A una mezcla de 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,025 g, 0,054 mmol), TMS-N<3>(0,151 ml, 1,083 mmol) y óxido de dibutilestaño (0,0275 g, 0,108 mmol), se agregó tolueno (2 ml), el vial se purgó brevemente con N<2>y luego se selló y se calentó a 120 °C durante 16 h. La mezcla enfriada se evaporó para obtener una goma que se purificó mediante LC preparativa (Método F) para obtener el compuesto del título (0,007 g, 25,6 % de rendimiento) como un sólido blanco. HRMS (ESI): Calculado para C<30>H<28>N<7>O [M H]+m/z505.2571; encontrado 505.2584.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.74 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.08 -7.15 (m, 1H), 7.04 (br s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.43 (q,J= 7.4 Hz, 2H), 2.78 (q,J= 7.7 Hz, 3H), 2.54(enmascarado,<6>H), 1.55 (t,J= 7.4 Hz, 4H), 1.25 (t,J= 7.7 Hz, 3H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar de 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-etinil-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (Intermediario 234d) como se describió anteriormente para la síntesis del Ejemplo 234. Se usaron dos inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final. Se informó el tiempo de retención de una de ellas para cada compuesto y se denominó Método H.

continuación

Ejemplo 243: 2-etil-5,7-dimetil-3-((5'-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 243a: 4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metM)-5-(1-((trimetNsilM)metM)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

A una mezcla de 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-etinil-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (Intermediario 234d, 0,030 g, 0,077 mmol) y (azidometil)trimetilsilano (0,0198 g, 0,154 mmol) en t-BuOH-H<2>O (3:1), se agregaron ascorbato de sodio (0,006 g, 0,031 mmol) y CuSO<4>.<5>H<2>O (0,0014 g, 0,008 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se vertió en NH<4>Cl acuoso saturado (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (25 ml), y la fase orgánica se lavó (H<2>O, salmuera), se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó hasta secarse para obtener 4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-ilH1,1-bifenil]-2-carbonitrilo (0,030 g, 0,077 mmol, 75 % de rendimiento). LC-m S (Método H): 1,339 min, [M H]+= 520.2. Este material se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente reacción.

Intermediario 243b: 4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-3-N)metN)-5-(1-metiMH-1,2,3-triazol-4-M)-[<1>,<1>'-b ifenil]-<2>-carbonitrilo

A una solución helada de 4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,030 g, 0,058 mmol) en THF (4 ml), se agregó TbAf (1 M en THF, 0,231 ml, 0,231 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado (5 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (25 ml), y el extracto orgánico se separó, se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó hasta secarse. La goma residual cruda obtenida se purificó mediante LC preparativa (Método F) para proporcionar 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,015 g, 0,034 mmol, 58 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,262 min, [M H]+= 448.2.

A una mezcla de 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,015 g, 0,034 mmol), TMS-N<3>(0,094 ml, 0,670 mmol) y óxido de dibutilestaño (0,017 g, 0,067 mmol), se agregó tolueno (2 ml), el vial se purgó brevemente con N<2>y luego se selló, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 16 h. La mezcla enfriada se evaporó para obtener una goma que se purificó mediante LC preparativa (Método F) para obtener el compuesto del título (0,006 g, 36,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. HRMS (ESI): Calculado para C<27>H<27>N<10>[M H]+m/z491.2420; encontrado 491.2498. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8 ppm 8.45 (s, 1H), 7.94 - 8.05 (m, 2H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1 H), 7.15 - 7.34 (m, 4H), 5.72 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.11 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.32 (t, J= 7.4, 3H).

Ejemplo 244: 4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-N-(metilsulfonil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carboxamida

Una solución de ácido 4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carboxílico (Ej.

031, 0,030 g, 0,065 mmol) en DMF (1 ml) se trató con HATU (0,023 g, 0,078 mmol), luego con metansulfonamida (0,007 g, 0,078 mmol) y base de Hünig (0,023 ml, 0,130 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la solución se vertió en H<2>O (3 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa de EtOAc se lavó con H<2>O y salmuera, se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró. La goma residual cruda se purificó mediante LC preparativa (Método F) para obtener el compuesto del título (0,008 g, 0,015 mmol, 22,3 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,324 min, (M+H)= 539.2; 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.44 -7.50 (m, 2H), 7.37 -7.44 (m, 3H), 7.23 -7.29 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.84 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 245: 3-(4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-ona

Intermediario: 245a: (Z)-4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-N'-hidroxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carboximidamida

Se agregó hidroxilamina clorhidrato (0,785 g, 11,30 mmol) a un vial que contenía 4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo (032b, 0,200 g, 0,452 mmol) y acetato de 1 -butil-3-metilimidazolio (3,00 g, 15,13 mmol). Esta mezcla se calentó a 50 °C durante 18 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó DMSO (1 ml), luego H<2>O (0,5 ml) y ácido fórmico (0,06 ml, 15,13 mmol) para acidificar a pH de alrededor de 4. La solución se sometió a purificación mediante LC preparativa (Método F) para proporcionar (Z)-4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-N'-hidroxi-[1,1':3',1''-terfenil]-4'-carboximidamida (0,120 g, 0,252 mmol, 55,8 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,229 min, (M+H)= 476.2; 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7.53 - 7.68 (m, 5H), 7.41 - 7.49 (m, 4H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 1 H), 5.51 (s, 2H), 4.48 (br s, 2H), 4.48 (br s, 2H), 2.83 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3 H), 2.61 (s, 3H),1.32 (t, J=7.4 Hz, 3H).

A una solución de (Z)-4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-N'-hidroxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carboximidamida (0,100 g, 0,210 mmol) en THF anhidro (2 ml), a temperatura ambiente en N<2>, se agregó di(1H-imidazol-1-il)metantiona (0,056 g, 0,315 mmol), y la solución se agitó a 35 °C durante 1 h. La reacción luego se inactivó con H<2>O y se extrajo con EtOAc (25 ml). El extracto orgánico se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se evaporó hasta secarse. El residuo crudo obtenido se disolvió en THF anhidro (2 ml), luego se agregó por goteo BF<3>.oEt<2>(0,167 ml, 0,631 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con H<2>O y se extrajo con CH<2>Ch (25 ml). El extracto orgánico se lavó (HCl 1 M), se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó a presión reducida. La goma residual obtenida se absorbió en DMF (1,8 ml) y se purificó mediante LC preparativa (Método F) para obtener el compuesto del título (0,013 g, 0,027 mmol, 13 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,374 min, (M+H)= 518.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.83 - 7.87 (m, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 3H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.51 (m, 3H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 2H) 6.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.86 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.25 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 246: 5-(4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona

Intermediario 246a: 4"-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]pmdm-3-N)metM)-[1,1':3',1"-terfenM]-4'-carbohidrazida

A una mezcla de ácido 4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carboxílico (Ej.

031, 0,100 g, 0,217 mmol), HATU (0,099 g, 0,260 mmol) e hidrazina (1,0 M en THF, 0,260 ml, 0,260 mmol) en DMF (1,30 ml), se agregó base de Hünig (0,076 ml, 0,433 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla resultante se vertió en H<2>O (3 ml) y se extrajo con EtOAc (25 ml). El extracto orgánico se lavó (H<2>O, salmuera), se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó hasta secarse. El residuo obtenido se purificó mediante LC preparativa (Método F) para obtener 4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbohidrazida (0,081 g, 0,170 mmol, 79 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,344 min, (M+H)= 476.2; 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 ppm 8.03 (s, 1H), 7.70 - 7.77 (m, 1 H), 7.65 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.36 - 7.43 (m, 3H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H) , 5.53 (s, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.90 (s, 1 H), 2.78 - 2.89 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.34 (t, J=7.4 Hz, 3H).

A una solución de 4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbohidrazida (0,015 g, 0,032 mmol) en etanol (0,2 ml), se agregaron CS<2>(0,002 ml, 0,033 mmol) y KOH (0,002 g, 0,032 mmol) a 0 °C. La solución resultante se calentó a reflujo durante 12 h, y luego los volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo se disolvió en H<2>O, y la solución se acidificó con HCl acuoso diluido. Esta mezcla se evaporó, y la goma residual se sometió a LC preparativa (Método F) para obtener el compuesto del título (0,0073 g, 0,014 mmol, 44,7 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,495 min, (M+H)= 518.1, 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.59 -7.68 (m, 3H), 7.38 -7.52 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J=7.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.52 (br s, 2H), 2.77 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 247: 2-etil-5,7-dimetil-3-((5'-(piridin-2-iloxi)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 247a: 4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]pmdm-3-N)metM)-5-hidroxi-[1,1'-bifenM]-2-carbonitrilo

En un vial de 75 ml, se hizo pasar un flujo de Ar a través de una mezcla de Intermediario 001d (0,35 g, 0,89 mmol), 2-bromo-4-hidroxibenzonitrilo (0,21 g, 1,07 mmol) y Na<2>CO<3>2M (1,3 ml, 2,7 mmol) en tolueno (6 ml) y etanol (0,6 ml).

Después de 5 minutos, se agregó Pd(PPh<3)4>(0,052 g, 0,045 mmol), se hizo burbujear Ar a través de la mezcla durante 5 min más, y el vial sellado se calentó a 95 oC durante 16 h. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml) y EtOAc (20 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO<4>anhidro), se filtraron y se evaporaron. El residuo se trituró en DCM, y el precipitado se filtró para obtener el compuesto del título (0,091 g). El licor madre se evaporó, y el residuo se purificó usando una columna RediSep de 24g (ISCO/ 0-100 % de EtOAc-DCM) para obtener 0,069 g más del compuesto del título que se combinó con el material obtenido de la trituración para obtener 0,160 g (47 % de rendimiento) del producto deseado. LC-MS (Método H): 1,29 min, [M H]+=383.1. 1H NMR (400MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.75 (br s, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.80 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.24 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 247b: 4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]pmdm-3-N)metM)-5-(pmdm-2-NoxiH1,1'-bifenM]-2-carbonitrilo

imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,044 g, 0,11 mmol), 2-cloropiridina (0,032 ml, 0,34 mmol) y carbonato de cesio (0,110 g, 0,34 mmol) en tolueno (0,4 ml). Después de 5 min, se agregó precatalizador de paladaciclo J009 PreCat (2,0 mg, 2,2 pmol), y se hizo burbujear Ar a través de la mezcla durante 5 min más. El vial sellado luego se calentó a 100 oC durante 24 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregaron cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) y EtOAc (10 ml), y la capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO<4>anhidro), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó usando una columna RediSep de 24 g ( ISCO/ 0-100 % de EtoAc-DCM) para obtener 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(piridin-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,026 g, 50 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,37 min, [M H]+=460.2. 1H NMR (400MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.18 (dd, J=5.1,2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.50 -7.56 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.89 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Ejemplo 247: 2-etil-5,7-dimetil-3-((5'-(piridin-2-iloxi)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]pirid ina

En un vial cónico de 2 ml, se agregaron 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-(piridin-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,020 g, 0,044 mmol), óxido de dibutilestaño (0,012 g, 0,048 mmol) y TMS-N<3>(0,046 ml, 0,35 mmol) en tolueno (0,250 ml), y el vial sellado se calentó a 100 oC durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y los volátiles luego se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO y se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,46 pm y se purificó mediante HPLC preparativa (Método D) para obtener el compuesto del título. (0,0133 g, 61% de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,30 min, [M H]+=503.2 ;<1>H NMR (400MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.22 (m, 1 H), 7.90 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28 -7.34 (m, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 5.44 (s, 2 H), 2.74 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.51 (s, 6H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar del Intermediario 247a como se describió anteriormente para el Ejemplo 247.

En el Ejemplo 249, se hizo reaccionar 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo, como se describió anteriormente, con ter-butil (2-cloropiridin-4-il)carbamato en lugar de 2-cloropiridina. Se obtuvo el Intermediario 007b resultante. En la siguiente etapa, la desprotección de Boc coincidió con la formación de tetrazol para obtener el Ej. 249.

continuación

Los siguientes ejemplos se prepararon de 4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-[1,1-bifenil]-2-carbonitrilo (Intermediario 205a) y la 3-hidroxipiridina o 3-hidroxipirimidina adecuada, usando un método similar al que se describe para la síntesis del Intermediario 205b y el Ejemplo 205. El Ejemplo 259 se preparó de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 214.

continuación

Ejemplo 264: 2-etil-3-((3-fluoro-6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina

Intermediario 264a: ácido (4-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-3-fluorofenil) borónico, sal de TFA

El Intermediario 264a se preparó de manera similar al Intermediario 001d, reemplazando 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. El Intermediario 264a se purificó mediante HPLC preparativa (Método E). LC-MS (Método A5): 0,62 min, [M H]+ = 328.0; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 87.54 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.26 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 6H), 1.41 (t, J=7.6 Hz, 3H).

Intermediario 264b: 5-doro-4'-((2-etN-5,7-dimetN-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-N)metM)-3'-fluoro-[1,1'-bifenM]-2-carbonitrilo

El Intermediario 264a se hizo reaccionar con 4-cloro-2-iodobenzonitrilo de manera análoga al Intermediario 177d para obtener el Intermediario 264b. LC-MS (Método A5): 0,85 min, [M H]+ = 419.0. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 2.87 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Intermediario 264c: 4"-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-3"-fluoro-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo

El Intermediario 264b se hizo reaccionar con ácido fenilborónico de manera análoga al Intermediario 177e para obtener el Intermediario 264c. LC-MS (Método A5): 0,93 min, [M H]+ = 461.1; 1H NMR (500 MHz, CDCla) 87.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.61 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.39 (dd, J=10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.29 -7.24 (m, 1H), 7.02 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.89 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 264: 2-etil-3-((3-fluoro-6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5b]piridina

El Intermediario 264c se hizo reaccionar con óxido de dibutilestaño y TMS-N<3>de manera análoga al Ejemplo 177 para obtener el Ejemplo 264. LC-MS (Método A4): 1,70 min, [M H]+ = 504.22;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.82 - 7.77 (m, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.10 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 6.99 -6.94 (m, 2H), 6.69 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.40 (br s, 3H), 2.83 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Los Ejemplos 265-267 se prepararon usando los métodos descritos para el Ejemplo 264:

Ejemplo 268: Ácido 2-(N-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)pentanamido)-2-metilpropanoico

Intermediario 268a: Metil 2-((4-bromobencil)amino)-2-metilpropanoato

A una mezcla de metil 2-amino-2-metilpropanoato clorhidrato (0,538 g, 3,50 mmol) en ACN (10 ml), se agregaron 1 bromo-4-(bromometil)benceno (0,875 g, 3,5 mmol) y DIEA (1,22 ml, 7,00 mmol), y la mezcla se calentó a 80 oC durante 3 h. Los volátiles luego se evaporaron a presión reducida, y se agregaron ter-butilmetiléter (15 ml) e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml) al residuo. La fase acuosa se separó y se volvió a extraer con ter-butilmetiléter (10 ml), y el extracto combinado se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (columna de gel de sílice tipo ISCO de 12 g, gradiente de 0 a 10 % de EtOAc / hexano) para obtener el compuesto del título (0,716 g, 2,50 mmol, 71 % de rendimiento) como un aceite transparente e incoloro. LC-MS (Método H): 0,96 min, [M H]+= 286.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 7.43 -7.52 (m, 2 H), 7.24 -7.33 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.54 (d, J=4.7 Hz, 2 H), 2.47 (br s, 1 H), 1.19 -1.30 (m, 6 H).

Intermediario 268b: Metil 2-(N-(4-bromobencil)pentanamido)-2-metilpropanoato

A una solución de Intermediario 268a (0,350 g, 1,22 mmol) en EtOAc (3,5 ml), se agregó DIEA (0,85 ml, 4,84 mmol), y luego cloruro de pentanoílo (0,22 ml, 1,84 mmol), y esta mezcla se calentó a 65 oC durante 18 h. La mezcla enfriada se diluyó con ter-butilmetiléter (25 ml), se lavó (5 ml de 10 % de ácido cítrico acuoso, luego 5 ml de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado), se secó (sulfato de sodio anhidro), se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (columna tipo ISCO de 12 gramos usando un gradiente de 0 a 25 % de acetona / hexano) para obtener el compuesto del título (0,716 g, 2,50 mmol, 71 % de rendimiento) como un sólido naranja cristalino. LC-MS (Método H): 1,34 min, [M H]+= 370.0; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 7.54 - 7.62 (m, 2H), 7.33 - 7.42 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.11 -2.23 (m, 2H), 1.35 - 1.49 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.18 (dq, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Intermediario 268c: 3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó de [1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo de acuerdo con un procedimiento de la literatura(cf.J. L. Kristensen,et al. Journal of Organic Chemistry,2006,71,2518) para obtener un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de)8 ppm 8.04 - 8.08 (m, 1H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 7.67 - 7.74 (m, 2H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 3.82 (s, 4H), 0.99 (s, 6H).

Intermediario 268d: Metil 2-(N-((6'-ciano-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)pentanamido)-2-metilpropanoato

El Intermediario 268d se preparó mediante la reacción del Intermediario 268b (0,075 g, 0,258 mmol) con el Intermediario 268c (0,114 g, 0,309 mmol), de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 330b. El compuesto del título (0,100 g, 0,213 mmol, 83 % de rendimiento) se aisló como un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,45 min, [M-CsHgO+H]= 385.1; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.93 (m, 4H), 7.68 -7.77 (m, 2H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 7.43 - 7.55 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 - 1.55 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.10 - 1.29 (m, 2H), 0.73 - 0.89 (m, 3H).

Ejemplo 268: Ácido 2-(N-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil)pentanamido)-2-metilpropanoico

A un vial de presión que contenía Intermediario 268d (0,045 g, 0,096 mmol), se agregaron tolueno (6 ml), óxido de dibutilestaño (0,024 g, 0,096 mmol) y azidotrimetilsilano (0,064 ml, 0,48 mmol). El recipiente de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 110 °C durante 18 h. La mezcla enfriada luego se evaporó, y el residuo se absorbió en DMSO (2,5 ml). A esta mezcla se agregó NaOH 2,5M (0,66 ml, 0,96 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 60 oC durante 3 días. A la mezcla enfriada luego se agregó ácido fórmico (0,072 ml, 1,92 mmol), la mezcla se filtró, y el filtrado se sometió a LC preparativa (Método F, TFA como modificador). Esto produjo el compuesto del título (0,031 g, 0,062 mmol, 64 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,34 min, [M-H]= 496.1; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 11.95 (br s, 2H), 7.79 - 7.91 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.36 -7.41 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (dt, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.19 (dq, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar del aminoéster o de la sal de clorhidrato del aminoéster correspondientes como se describió anteriormente para la síntesis del Ejemplo 268. Se usaron inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final, y se informa el tiempo de retención para cada compuesto y se denomina Método A1, Método A2 o Método H.

continuación

Ejemplo 275: Ácido 1-(N-((6'-(2H-tetrazol-5-MH1,1':3',1"-terfenM]-4-N)metM)pentan-amido)-4,4-dim etilciclohexancarboxílico

Intermediario 275a: Metil 4,4-dimetil-1-(((6'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)am ino)ciclohexancarboxilato

A una solución de Intermediario I-004, 0,110 g, 0,174 mmol) en ACN (2,5 ml), se agregó DIEA (0,121 ml, 0,694 mmol), luego metil 1-amino-4,4-dimetilciclohexanocarboxilato clorhidrato (0,058 g, 0,260 mmol) y yoduro de sodio (0,130 g, 0,868 mmol), y la mezcla se calentó a 65 oC durante 5 h. A la mezcla enfriada se agregaron H<2>O (5 ml) y EtOAc (20 ml), y la capa orgánica se separó, se lavó (H<2>O, salmuera), se secó (sulfato de sodio anhidro), se filtró y se evaporó. Esto produjo el compuesto del título como una espuma de color amarillo pálido (0,130 g) que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa sin purificación ni caracterización adicionales.

Ejemplo 275: Ácido 1-(N-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)pentan-amido)-4,4-dim etilciclohexancarboxílico

A una solución de Intermediario 275a (0,128 g, 0,174 mmol) en THF anhidro (5 ml), se agregó hidruro de sodio (60 % p/p en aceite, 0,035 g, 0,870 mmol) en una porción, y la mezcla se agitó durante 5 min. Luego se agregó cloruro de pentanoílo (0,103 ml, 0,870 mmol), y la mezcla se agitó a 50 oC durante 6 h, y luego a temperatura ambiente durante 18 h más. La mezcla resultante se inactivó con AcOH (0,100 ml, 1,75 mmol), y luego los volátiles se evaporaron, y el residuo se absorbió en ácido trifluoroacético (1 ml) para obtener una solución amarilla transparente. Luego se agregó triisopropilsilano en porciones de 10 pl hasta que el color se atenuó para obtener una solución de color amarillo pálido (se necesitaron aproximadamente 40 pl). Los volátiles se volvieron a retirar a presión reducida, y el residuo se absorbió en DMSO (3 ml) y se sometió a purificación mediante LC preparativa (Método F, TFA como modificador). Esto produjo el compuesto del título (0,005 g, 0,0083 mmol, 5% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,34 min, [M H]+= 566.1; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 7.80 - 7.89 (m, 4H), 7.77 - 7.80 (m, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.43 -7.48 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.37 - 1.66 (m, 6H), 1.09 - 1.34 (m, 4H), 0.71 - 0.85 (m, 9H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar del aminoéster o de la sal de clorhidrato del aminoéster correspondientes como se describió anteriormente para la síntesis del Ejemplo 275. Se usaron inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final, y se informa el tiempo de retención para cada compuesto y se denomina Método A1, Método A2 o Método H.

continuación

Ejemplo 280: Metil 1-(N-((6'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)pentanamido)ciclohexancarboxilato

Intermediario 280a:

il)metil)pentanamido)ciclohexancarboxilato

metil 1-amino-4-ciclohexancarboxilato de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 268d) (0,100 g, 0,197 mmol) en etanol (2 ml), se agregaron hidroxilamina clorhidrato (0,137 g, 1,97 mmol) y DIEA (0,342 ml, I , 97 mmol). El recipiente se selló, y la mezcla se calentó a 85 oC durante 20 h. La mezcla enfriada se evaporó, y el residuo se disolvió en dimetilsulfóxido (2,5 ml) y se filtró. El filtrado se sometió a purificación mediante LC preparativa (Método F, TFA como modificador) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0,074 g, 0,113 mmol, 57 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,37 min, [M H]+= 542.2; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 12.60 (br s, 1H), I I . 15 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 8.98 (br s, 2H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.78 -7.85 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 7H), 4.75 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.95 - 2.11 (m, 2H), 1.32 - 1.62 (m, 9H), 1.05 - 1.28 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

y N,N'-carbonildiimidazol (0,089 g, 0,549 mmol), y la mezcla se agitó a 50 oC durante 2 h. La mezcla enfriada se evaporó, y el residuo se absorbió en DMSO (2,5 ml), y se agregó ácido trifluoroacético (0,100 ml). La solución se sometió a LC preparativa (Método F, TFA como modificador) para obtener el compuesto del título (0,074 g, 0,113 mmol, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,46 min, [M H]+= 568.2; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 12.41 (br s. 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.56 (m, 7H), 4.73 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.33 -1.63 (m, 9H), 1.03 - 1.29 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 281: Ácido 1-(N-((6'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)pentanamido)ciclohexancarboxílico

y la mezcla se agitó a 75 oC durante 18 h. A la mezcla enfriada se agregó ácido trifluoroacético (0,100 ml), y la solución se purificó mediante LC preparativa (Método F, TFA como modificador) para obtener el compuesto del título (0,009 g, 0,016 mmol, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,39 min, [M H]+= 554.2; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 12.41 (s, 1H), 7.72 - 7.89 (m, 5H), 7.47 - 7.55 (m, 4H), 7.39 - 7.47 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 2.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.96 - 2.14 (m, 2H), 1.32 -1.71 (m, 9H), 1.00 - 1.28 (m, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Intermediario 282a: Metil 1-(N-(4-bromobencil)pentanamido)-4-oxociclohexan-carboxilato

El compuesto del título se preparó como un sólido naranja cristalino de metil 1-amino-4-oxociclohexancarboxilato, de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 268b. LC-MS (Método H): 1,31 min, [M H]+= 424.0; 1H NMR (CDCla) 8 ppm 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 16.0, 12.9, 6.3 Hz, 2H), 2.48 -2.62 (m, 2H), 2.22 -2.33 (m, 4H), 1.87 (td, J = 13.1, 5.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.68 (m, 2H), 1.22 - 1.36 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Intermediario 282b: (1R,4R)-metil 1-(N-(4-bromobencil)pentanamido)-4-hidroxiciclohexancarboxilato

A una mezcla helada de Intermediario 282a (0,300 g, 0,707 mmol) en etanol (10 ml), se agregó borohidruro de sodio (0,080 g, 2,12 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción luego se inactivó con H<2>O (2 ml) y HCl 2M (2 ml), y la agitación continuó durante 5 min. La mezcla resultante se dividió en H<2>O (50 ml) y terbutilmetiléter (50 ml), y la capa acuosa se separó y se volvió a extraer con ter-butilmetiléter (25 ml). El extracto orgánico combinado se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (columna tipo ISCO de 25 g, que se eluyó con 0 a 35 % de acetona/hexano) para obtener el compuesto del título (0,280 g, 0,657 mmol, 93 % de rendimiento) como una goma transparente e incolora. LC-MS (Método H): 1,30 min, [M H]+= 426.0; 1H NMR (CDCla) 8 ppm 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.46 - 3.57 (m, 1H), 2.30 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.77 (m, 2H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.46 (dt, J = 13.3, 3.9 Hz, 3H), 1.19 - 1.33 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Intermediario 282c: (1R,4R)-metil 1-(N-((6'-ciano-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil)pentanamido)-4-hidroxiciclohexancarboxilato

El Intermediario 282c se preparó del Intermediario 282b como un sólido blancuzco, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Intermediario 268d. LC-MS (Método H): 1,39 min, [M H]+= 525.2; 1H NMR (DMSO-cfó) 8 ppm 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.92 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.67 (m, 6H), 4.76 (s, 2H), 4.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.34 - 3.47 (m, 1H), 2.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.54 - 1.67 (m, 3H), 1.39 - 1.54 (m, 3H), 1.09 - 1.36 (m, 4H), 0.77 - 0.82 (m, 2H).

Ejemplo 283: Acido (1R,4R)-1-(N-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-pentanamido)-4-hidroxiciclohexancarboxílico

hidroxiciclohexancarboxilato

(0,161 ml, 1,22 mmol) y óxido de dibutilestaño (0,038 g, 0,152 mmol). El recipiente de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 110 °C durante 18 h. La mezcla enfriada se evaporó, y el residuo se absorbió en una mezcla de DMSO (2,5 ml) y ácido trifluoroacético (0,100 ml). La purificación mediante LC preparativa (Método F, TFA como modificador) produjo el compuesto del título (0,050 g, 0,088 mmol, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,31 min, [M-H]= 566.2.

Ejemplo 283: Ácido (1R,4R)-1-(N-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)pentan-amido)-4-hidroxiciclohexancarboxílico

A una solución de Intermediario 283a (0,030 g, 0,053 mmol) en THF (3 ml), se agregó trimetilsilanolato de potasio (0,068 g, 0,528 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego se agregó ácido fórmico (0,100 ml), los volátiles se evaporaron, y el residuo se disolvió en DMSO (3 ml). La purificación mediante LC preparativa (Método F, TFA como modificador) produjo el compuesto del título (0,008 g, 0,014 mmol, 27% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,30 min, [M-H]= 554.2; 1H NMR (15% v/v a c e to n a ^ / CDCh) 8 ppm 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.64 (m, 3H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.32 -3.46 (m, 1H), 2.07 -2.28 (m, 3H), 1.98 (d quint, J = 4.3, 2.2 Hz, 4H), 1.66 (m, 3H), 1.28 - 1.52 (m, 3H), 1.06 - 1.20 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 284: Ácido (1S,4S)-1-(N-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)pentanamido)-4-hidroxiciclohexancarboxílico

Intermediario 284a: Ácido 1-(N-(4-bromobencil)pentanamido)-4-oxociclohexancarboxílico

Una solución de Intermediario 282a (0,300 g, 0,707 mmol) en DCM (10 ml) se enfrió a 0 oC, y se agregó iodotrimetilsilano (0,300 ml, 2,12 ml) en una porción. La mezcla luego se calentó hasta temperatura ambiente con agitación durante 2 h. Esta mezcla luego se agregó a una mezcla agitada de ACN (10 ml) y HCl 1 M, y la agitación continuó durante 30 min. Los volátiles luego se evaporaron, y el residuo se absorbió en DMSO (10 ml), y se agregó ácido fórmico (0,200 ml). La purificación mediante LC preparativa (Método F, ácido fórmico como modificador) produjo el compuesto del título (0,251 g, 0,621 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,29 min, [M-H]= 410.1.

Intermediario 284b: Ácido 1-(N-((6'-ciano-[1,1':3',1"-terfenM]-4-N)metN)pentanamido)-4-oxociclohexancarboxílico

Intermediario 268d, y se aisló como un sólido blancuzco. LC-MS (Método H): 1,39 min, [M H]+= 509.2; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 12.49 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.92 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 -7.56 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 2.43 -2.57 (m, 2H), 2.15 -2.36 (m, 6H), 1.96 -2.15 (m, 2H), 1.48 (quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.23 (dq, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Intermediario 284c: Ácido 1-(N-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil)pentanamido)-4-oxociclohexancarboxílico

Intermediario 283a, y se aisló como un sólido blancuzco. LC-MS (Método H): 1,32 min, [M H]+= 552.2; 1H NMR (CDCla) 8 ppm 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.64 (m, 3H), 7.36 - 7.47 (m, 3H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.00 - 7.10 (m, 2H), 4.65 (br s, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.22 - 2.44 (m, 4H), 1.96 (dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 2H), 1.62 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 1.20 - 1.37 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Una solución de Intermediario 284c (0,030 g, 0,054 mmol) en THF seco (6 ml) se enfrió a -78 oC en N<2>. A esta mezcla se agregó una solución de L-Selectride (1M en THF, 0,272 ml, 0,272 mmol), y la agitación continuó a la misma temperatura durante 30 min. La reacción se inactivó mediante la adición de AcOH (0,100 ml), y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Los volátiles luego se retiraron a presión reducida, y el residuo se absorbió en DMSO (2 ml). Esta solución se sometió a purificación mediante LC preparativa (Método F, ácido fórmico como modificador) para obtener el compuesto del título (0,021 g, 0,038 mmol, 69 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,29 min, [M-H]= 554.1. 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 11.97 (br s, 2H), 7.76 -7.86 (m, 3H), 7.67 -7.76 (m, 2H), 7.46 - 7.55 (m, 2H), 7.30 - 7.46 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.49 (br s, 0.5H), 3.73 (br s, 0.5H), 2.11 -2.25 (m, 2H), 1.95 -2.11 (m, 1H), 1.67 - 1.90 (m, 2H), 1.38 - 1.67 (m, 7H), 1.08 - 1.32 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 285: Ácido 1-(N-((5'-fenoxi-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentanamido)ciclohexancarboxílico

Intermediario 285a: Metil 1-(N-(4-bromobencil)pentanamido)ciclohexancarboxilato

El compuesto del título se preparó de metil 1-amino-ciclohexancarboxilato de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 268b y se asiló como un sólido naranja cristalino. LC-MS (Método H): 1,43 min, [M H]+= 410.0; 1H NMR (DMSO-de)<8>ppm 7.50 - 7.64 (m, 2H), 7.27 - 7.42 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.32 -1.61 (m,<8>H), 1.17 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 4H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Intermediario 285b: Metil 1-(N-((2'-ciano-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentanamido)ciclohexancarboxilato

El compuesto del título se preparó mediante la reacción del Intermediario 285a (0,500 g, 1,22 mmol) con 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,602 g, 2,44 mmol), de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 330b, para obtener un sólido blanco (0,472 g, 1,05 mmol,<86>% de rendimiento). HRMS (ESI): Calculado para C<27>H<32>FN<2>O<3>[M H]+m/z451.2391; encontrado 451.2416. 1H NMR (CDCh)<8>ppm 7.79 (dd, J =<8>.<6>, 5.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 4H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.17 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.18 -2.35 (m, 4H), 1.51 -1.80 (m,<8>H), 1.43 (td, J = 12.8, 4.1 Hz, 2H), 1.29 (dq, J = 15.2, 7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Intermediario 285c: Ácido 1-(N-((2'-ciano-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentan-amido)ciclohexancarboxílico

El compuesto del título se preparó del Intermediario 285b de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 284a y se aisló como un sólido blancuzco. LC-MS (Método H): 1,37 min, [M-H]= 435.1; 1H NMR (DMSO-de)<8>ppm 12.01 (br s, 1H), 8.06 (dd, J =<8>.<6>, 5.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.68 (m, 5H), 7.46 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.35 -1.61 (m, 8H), 1.02 - 1.27 (m, 4H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Intermediario 285d: Ácido 1-(N-((2'-ciano-5'-fenoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentan-amido)ciclohexancarboxílico

Intermediario 330c, y se aisló como un sólido blancuzco. LC-MS (Método H): 1,37 min, [M-H]= 509.1; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 11.98 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 -7.62 (m, 4H), 7.44 -7.52 (m, 2H), 7.24 -7.32 (m, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.34 - 1.60 (m, 9H), 1.01 -1.27 (m, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

El compuesto del título se preparó del Intermediario 285d, de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 283a, y se aisló como un sólido blancuzco. LC-MS (Método H): 1,60 min, [M-H]= 552.1; 1H NMR (DMSO-de)8 ppm 11.91 (br s, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 2H), 7.28 -7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 7.04 - 7.09 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.34 - 1.64 (m, 9H), 0.98 - 1.24 (m, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar del fenol o de la hidroxipiridina adecuados, como se describió anteriormente para la síntesis del Ejemplo 285. Se usaron inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final, y se informa el tiempo de retención para cada compuesto, y el método utilizado se denomina Método A1, Método A2 o Método H.

Ejemplo 288: Ácido 1-(N-((5'-(1-Metil-1H-pyrazol-4-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4il)metil)pentanamido)ciclohexancarboxílico

Intermediario 288a: Metil 1-(N-((5'-doro-2'-dano-[1,1'-bifenM]-4-M)metM)pentanamido)ddohexancarboxMato

El compuesto del título se preparó mediante la reacción del Intermediario 285a 0,800 g, 1,95 mmol) con 4-cloro-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)benzonitrilo (0,973 g, 3,90 mmol), de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 330b y se aisló como un sólido blanco (0,440 g, 0,942 mmol, 48 % de rendimiento). HRMS (ESI): Calculado para C<2>/H<32>ClN<2>O<3>[M H]+m/z467.2096; encontrado 467.2110. 1H NMR (CDCla) 8 ppm 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.21 -2.33 (m, 4H), 1.51 -1.77 (m, 8H), 1.43 (td, J = 12.7, 4.3 Hz, 2H), 1.23 - 1.36 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Intermediario 288b: Ácido 1-(N-((5'-doro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentan-amido)cidohexancarboxílico

El compuesto del título se preparó del Intermediario 288a de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 284a y se aisló como un sólido blancuzco. LC-MS (Método H): 1,37 min, [M-H]= 451.0; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 11.99 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.71 (m, 5H), 4.76 (s, 2H), 2.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.30 -1.61 (m, 9H), 1.01 -1.30 (m, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Intermediario 288c: Ácido 1-(N-((2'-ciano-5'-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentanamido)ciclohexancarboxílico

A una solución de Intermediario 288b (0,044 g, 0,088 mmol) en 10 % v/v de etanol/tolueno (3 ml), se agregaron 1metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,055 g, 0,265 mmol) y fosfato de potasio 2 M (0,066 ml, 0,132 mmol). Esta mezcla agitada se purgó con un flujo de N<2>durante 15 min. Luego se agregó cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (0,006 g, 0,0088 mmol), y la mezcla se agitó a 100 oC durante 3 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó, el residuo se absorbió en DMSO (3,5 ml), y la mezcla se filtró, y el filtrado se purificó mediante LC preparativa (Método F, ácido fórmico como modificador) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0,037 g, 0,074 mmol, 84% de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,29 min, [M-H]= 497.1; HRMS (ESI): Calculado para C<30>H<35>N<4>O<3>[M H]+m/z499.2704; encontrado 499.2707.

Ejemplo288 :Ácido 1-(N-((5'-(1-MetM-1H-pyrazol-4-M)-2'-(2H-tetrazol-5-M)-[1,1'-bifenM]-4-il)metil)pentanamido)ciclohexancarboxílico

<El compuesto del título se preparó del>Intermediario 288c<de acuerdo con el método descrito para la síntesis del>Intermediario 283a<y se aisló como un sólido blancuzco. LC-MS (Método H): 1,26 min, [M-H]= 540.1; 1H NMR (DMSO->de) 8 ppm 11.48 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 - 7.79 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 7.08 - 7.19 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.34 - 1.75 (m, 9H), 1.12 -1.27 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar de los ácidos borónicos o ésteres de boronato adecuados,<como se describió anteriormente para la síntesis del>Ejemplo 288<. Se usaron inyecciones de LC-MS analítica para>determinar la pureza final, se informa el tiempo de retención para cada compuesto, y el método utilizado se denomina Método A1, Método A2 o Método H.

continuación

Ejemplo 293: Acido 1-(N-((5'-(piridm-2-il)-2 '-(2H-tetrazol-5-ilH1,r-bifem lH-il)metil)pentanamido)ciclohexancarboxílico

Intermediario 293a: Metil 1-(N-((2'-ciano-5'-(5,5-dimetiM,3,2-dioxaborman-2-il)-[1,1'-bifeml]-4-il)metil)pentanamido)ciclohexancarboxilato

En un vial de presión de 20 ml que contenía el Intermediario 288a (0,700 g, 1,50 mmol) y 5,5,5',5'-tetrametN-2,2'bi(1,3,2-dioxaborinano (1,016 g, 4,50 mmol), se agregaron 1,4-dioxano (15 ml), KOAc (0,446 g, 4,50 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (0,236 g, 0,300 mmol). La mezcla agitada se purgó con un flujo de N<2>durante 15 min y luego se calentó a 85 oC durante 1,5 h. La mezcla enfriada se dividió en H<2>O (25 ml) y EtOAc (50 ml), y la fase orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando una columna tipo ISCO de 12 g y se eluyó con 20 a 50 % de EtOAc/hexano para obtener el compuesto del título (0,620 g, 1,14 mmol, 76 % de rendimiento) como una espuma amarilla. 1H NMR (CDCla)<8>ppm 7.95 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 1.57 - 1.76 (m, 7H), 1.43 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 2H), 1.25 - 1.34 (m, 3H), 1.04 (s,<6>H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Intermediario 293b: Metil 1-(N-((2'-ciano-5'-(piridm-2-M)-[1,1'-bifenM]-4-il)metil)pentanamido)ciclohexancarboxilato

A una mezcla de Intermediario 293a (0,075 g, 0,138 mmol) en 20 % v/v de etanol/tolueno (3 ml), se agregaron 2-bromopiridina (0,039 ml, 0,413 mmol) y fosfato de potasio 2 M (0,138 ml, 0,275 mmol). Esta mezcla agitada se purgó con un flujo de N<2>durante 15 min y luego se agregó cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)]paladio(M) (0,011 g, 0,014 mmol), y la mezcla se agitó a 100 oC durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se evaporó, y el residuo se absorbió en DMSO (3,5 ml). La purificación mediante LC preparativa (Método F, ácido fórmico como modificador) produjo el compuesto del título (26 mg, 0,051 mmol, 37% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,40 min, [M H]+= 510.2; HRMS (ESI): Calculado para C<32>H<36>N<3>O<3>[M H]+m/z510.2751; encontrado 510.2765.

Intermediario 293c: Ácido 1-(N-((2'-ciano-5'-(piridm-2-M)-[1,1'-bifenM]-4-il)metil)pentanamido)ciclohexancarboxílico

El compuesto del título se preparó del Intermediario 293b de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 284a y se aisló como un sólido blancuzco. LC-MS (Método H): 1,37 min, [M H]+= 496.2; HRMS (ESI): Calculado para C<31>H<34>N<3>O<3>[M H]+m/z496.2596; encontrado 496.2606.

Ejemplo 293: Ácido 1-(N-((5'-(piridin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentanamido)ciclohexancarboxílico

El compuesto del título se preparó del Intermediario 293c, de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 283a, y se aisló como un sólido blancuzco. LC-MS (Método H): 1,30 min, [M H]+= 539.2; 1H NMR (DMSO-de)<8>ppm 11.93 (s, 2H), 8.73 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.23 - 8.30 (m, 2H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.37 - 1.67 (m, 9H), 1.07 - 1.25 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar de la 2-bromopiridina o 2-cloropiridina correspondientes, como se describió anteriormente para la síntesis del Ejemplo 293. Se usaron inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final, se informa el tiempo de retención para cada compuesto, y el método utilizado se denomina Método A1, Método A2 o Método H.

Ejemplo 297: Ácido 1-(N-((5'-(3-metMpiperidm-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-M)-[1,1'-bifeml]-4-il)metil)pentanamido)ciclohexancarboxílico

Intermediario 297a:

il)metil)pentanamido)ciclohexanocarboxilato

A una solución de Intermediario 288a (0,077 g, 0,165 mmol) en THF seco (3 ml), se agregaron 3-metilpiperidina (0,055 ml, 0,495 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sodio (0,095 g, 0,989 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (0,013 g, 0,016 mmol), y la mezcla se agitó a 65 oC durante 3 h. La mezcla enfriada luego se evaporó, y el residuo se absorbió en DMSO (3,5 ml) y se purificó mediante LC preparativa (Método F, ácido fórmico como modificador) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0,050 g, 0,094 mmol, 57 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,59 min, [M H]+= 530.3; HRMS (ESI): Calculado para C<33>H<44>N<3>O<3>[M H]+m/z530.3377; encontrado 530.3389.

Intermediario 297b: Ácido 1-(N-((2'-ciano-5'-(3-metMpiperidm-1-M)-[1,1'-bifenM]-4-il)metil)pentanamido)ciclohexancarboxílico

Intermediario 284a y se aisló como un sólido blancuzco. LC-MS (Método H): 1,52 min, [M H]+= 516.3; HRMS (ESI): Calculado para C<32>H<42>N<3>O<3>[M H]+m/z516.3221; encontrado 516.3242.

Ejemplo 297: Ácido 1-(N-((5'-(3-metilpiperidin-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentanamido)ciclohexancarboxílico

El compuesto del título se preparó del Intermediario 297b de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 283a y se aisló como un sólido blancuzco. LC-MS (Método H): 1,41 min, [M H]+= 559.2; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 11.92 (br s, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 -7.12 (m, 3H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.75 - 3.90 (m, 2H), 2.75 (td, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.77 (m, 13H), 1.02 - 1.25 (m, 4H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 298: Ácido 4-(N-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil)pentan-amido)-1-fenilpiperidin-4-carboxílico

Intermediario 298a: 8-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2,4-diona

de amonio (12,9 g, 134,3 mmol) y cianuro de potasio (2,11 g, 32,5 mmol). El recipiente de reacción se selló, y la mezcla luego se calentó a 80-90 °C durante 18 h. La mezcla enfriada se concentró al vacío, se agregó H<2>O (200 ml) al residuo, y la suspensión resultante se agitó brevemente a temperatura ambiente. Esta mezcla luego se filtró, y el residuo se lavó con H<2>O para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (alrededor de 3 g). El filtrado acuoso y los lavados se combinaron y se extrajeron con EtOAc (3 x 100 ml), y el extracto orgánico combinado se lavó (H<2>O), se secó (sulfato de sodio anhidro), se filtró y se evaporó para proporcionar más del compuesto del título como un sólido impuro (alrededor de 2 g). Los sólidos combinados así obtenidos se absorbieron en etanol (200 ml), y los volátiles se retiraron a presión reducida para obtener un sólido marrón. Este sólido se trituró con una mezcla de 20 % v/v de etanol/ter-butilmetiléter (50 ml), y la suspensión resultante se filtró, y la torta de filtro se lavó con ter-butilmetiléter. El sólido así obtenido se secó al aire para obtener el compuesto del título (3,06 g, 12,5 mmol,<86>% de rendimiento) como un sólido marrón que se usó en el estado en que se encontraba sin purificación adicional. 1H NMR (DMSO-cfó)<8>ppm 10.67 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.21 (dd, J =<8>.<6>, 7.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63 (dt, J = 13.0, 3.9 Hz, 2H), 2.99 - 3.16 (m, 2H), 1.81 -1.97 (m, 2H), 1.60 (d, J = 13.3 Hz, 2H).

Intermediario 298b: Ácido 4-amino-1-fenilpiperidin-4-carboxílico

Una mezcla de Intermediario 298a (3,06 g, 12,5 mmol) y NaOH<6>M (100 ml, 600 mmol) se calentaron a 100 °C en una botella de presión sellada durante 22 h. La temperatura de reacción luego aumentó a 130oC, y la agitación continuó durante 24 h. La mezcla enfriada se neutralizó (pH 6-7) mediante la adición lenta de AcOH para obtener un precipitadobeige.La suspensión resultante se filtró, y la torta de filtro se lavó con varias cantidades pequeñas de H<2>O y luego se secó al aire para obtener el compuesto del título como un sólidobeige(2,64 g, 11,9 mmol, 96 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 0,34 min, [M H]+= 221.1; HRMS (ESI): Calculado para C<12>H<17>N<2>O<2>[M H]+m/z221.1285; encontrado 221.1284.

Intermediario 298c: Metil 4-amino-1-fenilpiperidin-4-carboxilato

A una suspensión de Intermediario 298b (2,64 g, 11,9 mmol) en MeOH (60 ml) luego se agregó cloruro de tionilo (2,61 ml, 36,0 mmol), y luego la mezcla se agitó a 65 °C durante 18 h. La mezcla enfriada luego se evaporó a presión reducida, y el residuo se absorbió en H<2>O (100 ml). Esta mezcla se neutralizó mediante la adición de NaOH 1M para obtener un precipitado blancuzco que se filtró, y la torta de filtro se lavó con varias porciones pequeñas de agua. El sólido resultante se secó al aire para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (1,00 g, 4,27 mmol, 35 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 0,88 min, [M H]+= 235.2; 1H NMR (CDCla)<8>ppm 7.19 - 7.33 (m, 2H), 6.91 -7.00 (m, 2H), 6.79 - 6.89 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.24 - 3.37 (m, 4H), 2.23 (ddd, J = 13.5, 8.2, 5.7 Hz, 2H), 1.62 - 1.73 (m, 2H), 1.56 (br s, 2H).

Intermediario 298d: Metil 4-((4-bromobencil)amino)-1-fenilpiperidin-4-carboxilato

A una mezcla de Intermediario 298c (1,00 g, 4,27 mmol) en ACN (15 ml), se agregaron 1-bromo-4-(bromometil)benceno (1,17 g, 4,69 mmol) y DIEA (0,97 ml, 5,55 mmol), el recipiente se selló, y la mezcla se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla enfriada luego se evaporó a presión reducida, el residuo se absorbió en ter-butilmetiléter (100 ml), y se agregó NaHCO<3>acuoso saturado (25 ml). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se volvió a extraer con una porción adicional de ter-butilmetiléter (20 ml). El extracto orgánico combinado se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía flash usando una columna tipo ISCO de 25 g y que se eluyó con 0 a 10 % de acetona/hexano para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo claro transparente (1,60 g, 3,97 mmol, 93 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,28 min, [M H]+= 403.0.

1H NMR (CDCh) 8 ppm 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.19 - 7.30 (m, 4H), 6.92 -6.99 (m, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.32 - 3.41 (m, 2H), 3.22 - 3.32 (m, 2H), 2.20 (ddd, J = 13.6, 9.5, 3.9 Hz, 2H), 1.81 -1.93 (m, 2H).

Intermediario 298e: Metil 4-(N-(4-bromobencil)pentanamido)-1-fenilpiperidin-4-carboxilato

A una mezcla de Intermediario 298d (1,55 g, 3,84 mmol) en tolueno (50 ml), se agregaron DIEA (1,43 ml, 7,69 mmol) y cloruro de pentanoílo (0,69 ml, 5,76 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 65 oC durante 18 h. Luego se agregaron porciones adicionales de DIEA (1,43 ml, 7,69 mmol) y cloruro de pentanoílo (0,69 ml, 5,76 mmol), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Luego se agregaron porciones adicionales de DIEA (1,43 mll, 7,69 mmol) y cloruro de pentanoílo (0,69 ml, 5,76 mmol), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h más. La mezcla enfriada se lavó secuencialmente con 10 % p/v de ácido cítrico acuoso (50 ml) y NaHCO<3>acuoso saturado (50 ml), luego se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash usando una columna tipo ISCO de 40 g con un gradiente de 0 a 20 % de acetona/hexano para obtener el compuesto del título como una goma naranja (1,59 g, 3,26 mmol, 85 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,46 min, [M H]+= 487.1; 1H NMR (CDCh) 8 ppm 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 6.79 - 6.90 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.10 (td, J = 12.3, 2.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.38 (m, 2H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88 (td, J = 12.7, 5.1 Hz, 2H), 1.50 - 1.68 (m, 2H), 1.23 - 1.35 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Intermediario 298f: Metil 4-(N-((6'-ciano-[1,1':3',1"-terfenM]-4-N)metM)pentan-amido)-1-fenMpiperidm-4-carboxilato

El compuesto del título se preparó mediante la reacción del Intermediario 298e (0,078 g, 0,160 mmol) con el Intermediario 268c (0,070 g, 0,240 mmol), de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 330b, y se aisló como un sólido blanco (0,090 g, 0,154 mmol, 96 % de rendimiento). ). LC-MS (Método H): 1,55 min, [M H]+= 586.2; 1H NMR (CDCla)<8>ppm 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.71 (m, 5H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.44 - 7.53 (m, 3H), 7.23 (dd, J =<8>.<6>, 7.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 12.6, 4.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 1.23 - 1.39 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Intermediario 298g: Ácido 4-(N-((6'-ciano-[1,1':3',1"-terfeml]-4-il)metil)pentanamido)-1-femlpiperidin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó del Intermediario 298f de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 284a y se aisló como un sólido blancuzco. LC-MS (Método H): 1,49 min, [M H]+= 572.2; HRMS (ESI): Calculado para C<37>H<38>N<3>O<3>[M H]+m/z572.2908; encontrado 572.2917.

El compuesto del título se preparó del Intermediario 298g de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 283a y se aisló como un sólido blancuzco. LC-MS (Método H): 1,39 min, [M H]+= 615.2; 1H NMR (DMSO-de)<8>ppm 12.28 (s, 2H), 7.78 - 7.90 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.35 -7.41 (m, 2H), 7.13 -7.25 (m, 4H), 6.85 -6.96 (m, 2H), 6.75 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.52 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.16 -2.30 (m, 4H), 1.85 (dd, J = 12.1,<8 .6>Hz, 2H), 1.42 -1.51 (m, 2H), 1.16 -1.26 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 299: Ácido 2-etoxM-((5'-(4-metilpiridm-2-il)-2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

Intermediario 299a: 2-cloro-4-(4-metilpiridin-2-il)benzonitrilo

A una solución de 2-bromo-4-metilpiridina (455 mg, 2,65 mmol) y ácido (3-doro-4-cianofenil)borónico (400 mg, 2,205 mmol) en 4:1 tolueno/EtOH (10 ml), se agregó K<3>PO<4>(2 M, acuoso) (2,205 ml, 4,41 mmol), y luego pdCh(dppf) (161 mg, 0,221 mmol). La mezcla resultante se roció con N<2>durante 2 min antes de que se sellara y se calentara a 120 °C durante 45 min en el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se concentró en Celite y se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (299a, 220 mg, 0,962 mmol, 43,6 % de rendimiento). LC-MS: MS (ESI) m/z: 229.0 [M H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCh)<8>8.61 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.19 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).

Intermediario 299b: metil 1-((2'-ciano-5'-(4-metMpiridm-2-M)-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-2-etoxi-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxilato

A un vial de presión que contenía I-005 (200 mg, 0,458 mmol), Intermediario 299a (115 mg, 0,504 mmol) y precatalizador xphos de<2>.a generación (36,1 mg, 0,046 mmol), se agregó dioxano (2292 pl), y luego K<3>PO<4 2>M<( 2>M acuoso) (458 pl, 0,917 mmol). La mezcla de reacción se roció con N<2>durante 2 min, luego se selló y se calentó a 85 °C durante<18>h. La mezcla de reacción luego se concentró en Celite y se purificó mediante ISC<o>(0-100 % de EtOAc/hexanos) para obtener el compuesto del título (159 mg, 0,316 mmol, 69,0 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 0,88 min, [M H]+=503.0.

Ejemplo 299: Ácido 2-etoxi-1-((5'-(4-metilpiridin-2-il)-2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

El Intermediario 299b (78 mg, 0,155 mmol) se disolvió en acetato de 1-butil-3-metilimidazolio (1,2 ml) junto con hidroxilamina clorhidrato (270 mg, 3,88 mmol). La mezcla de reacción se selló y se agitó a 65 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O y se extrajo con EtOAc 3x. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se disolvió en 5 ml de THF, y se agregó DBU (0,234 ml, 1,552 mmol), y luego CDI (252 mg, 1,552 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y luego se volvió a disolver en MeOH (5 ml). Se agregó NaOH 1 M (3,10 ml, 3,10 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 3 h. La mezcla luego se acidificó a pH 3-4 con 10 % de ácido cítrico y se extrajo con EtOAc 3x. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min, gradiente de 20-100 % de B. A = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 90:10. B = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 10:90) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 299, 7,9 mg, 0,014 mmol, 9,30 % de rendimiento). MS (ESI)m/z[M H]+= 548.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.53 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 8.22 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.24 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.07 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 5.73 (br s, 2H), 4.67 - 4.52 (m, J=6.7 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.40 (br t, J=6.3 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,298 min.

Ejemplo 300: Ácido 2-etoxM-((5'-(5-metilpiridm-2-il)-2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifeml]-4-il)metil)-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

(Ej. 300)

Intermediario 300a: metil 1-((5'-cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato

El Intermediario 300a se sintetizó de I-005 y 4-cloro-2-iodobenzonitrilo usando el procedimiento descrito para 299b para obtener el compuesto del título (Intermediario 300a, 2,55 g, 5,6 mmol, 61 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 1,02 min, [M H]+=446.0. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 87.77 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 4H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.70 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.51 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Intermediario 300b: metil 1-((2'-ciano-5'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato

A un matraz que contenía Intermediario 300a (2100 mg, 4,71 mmol), bis(pinacolato)diborano (2392 mg, 9,42 mmol) y Pd<2>(dba<)3>(431 mg, 0,471 mmol), se agregó dioxano (2,35E+04 pl), y luego KOAc (23l1 mg, 23,55 mmol) y diciclohexN(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano (225 mg, 0,471 mmol) (XPhos). La mezcla de reacción se evacuó y se volvió a llenar con N<2>(3x) y se calentó a 100 °C durante 120 minutos. La mezcla de reacción se concentró en Celite y se purificó con ISCO (0-60 % de EtOAc/DCM) para obtener el compuesto del título (Intermediario 300b, 2,2 g, 3,44 mmol, 73,0 % de rendimiento). LC-MS: MS (ESI) m/z: 538.1(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCh)<8>7.87 (s, 1H), 7.84 (dd, J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.59 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.70 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 12H).

Intermediario 300c: metil 1-((2'-ciano-5'-(5-metilpiridm-2-il)-[1,1'-bifeml]-4-il)metil)-2-etoxMH-benzo[d]im idazol-7-carboxilato

El Intermediario 300b (128 mg, 0,200 mmol) se disolvió en 4:1 tolueno/EtOH (2 ml) junto con precatalizador de 2.a generación XPhos (31,5 mg, 0,040 mmol), K<3>PO<4>(2 M, acuoso) (0,300 ml, 0,600 mmol) y 2-bromo-5-metilpiridina (<6 8 , 8>mg, 0,400 mmol). La mezcla de reacción se evacuó y se volvió a llenar con N<2>(3x), luego se agitó a 65 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró en Celite y se purificó mediante ISCO (0-100 % de DCM/EtOAc) para obtener el compuesto del título (Intermediario 300c,<6 8>mg, 0,135 mmol, 67,7 % de rendimiento). LC-MS: MS (ESI) m/z: 503.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCh)<8>8.56 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, J=8.3 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.71 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.0 Hz, 3H).

El Ejemplo 300 se sintetizó del Intermediario 300c de acuerdo con el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 299 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 300, 2,9 mg, 5,30 pmol, 3,91 % de rendimiento). M<s>(ESI)m/z[M H]+ = 548.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe)<8>8.50 (br s, 1H), 8.09 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.02 -7.90 (m, 2H), 7.70 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.67 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.15 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 5.70 (br s, 2H), 4.59 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.41 (br t, J=7.0 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,291 min.

Los ejemplos en la siguiente tabla se prepararon del bromuro de piridilo adecuado de acuerdo con la secuencia descrita para el Ejemplo 300.

continuación

Ejemplo 309: Ácido 2-etoxi-1-((5'-(4-metilpiridin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

Intermediario 299b (78 mg, 0,155 mmol) se disolvió en xilenos (1ml). Se agregó tributilcloroestanano (0,126 ml, 0,466 mmol), y luego azida de sodio (30,3 mg, 0,466 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 140 °C en un vial de presión detrás de un escudo protector durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y la azida se inactivó con 10 % de CAN (246 mg, 0,449 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O y se extrajo con EtOAc 3x. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se disolvió en 1:1 NaOH 1M/MeOH (4 ml) y se agitó a 65 °C durante 1 h. El MeOH se evaporó, y la mezcla acuosa restante se diluyó con una pequeña cantidad de H<2>O y se extrajo (3x) con 1:1 EtOAc/hexanos. La mezcla acuosa luego se acidificó a pH 3-4 con 10 % de ácido cítrico y se extrajo con EtOAc 3x. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min, gradiente de 20-100 % de B. A = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 90:10. B = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 10:90) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 309, 4,3 mg, 8,09 pmol, 10,49 % de rendimiento). MS (ESI)m/z[M H]+ = 532.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.53 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 8.18 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.74 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.14 (m, 3H), 7.10 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 6.93 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 5.64 (br s, 2H), 4.60 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 2.39 (br s, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 3H). Tiempo de retención de HPLC (Método A4): 1,290 min.

Ejemplo 310: Ácido 2-etoxi-1-((5'-(4-metoxipiridin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

Intermediario 310a: metil 1-((2'-ciano-5'-(4-metoxipiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxilato

El Intermediario 310a se sintetizó de 2-bromo-5-metoxipiridina de acuerdo con el mismo procedimiento descrito para el Intermediario 300c para obtener el compuesto del título (Intermediario 310a, 21 mg, 0,040 mmol, 45,3 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 0,88 min, [M H]+=519.2.

Ejemplo 310: Ácido 2-etoxi-1-((5'-(4-metoxipiridm-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-MH1,1'-bifeml]-4-il)metil)-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

El Ejemplo 310 se sintetizó del Intermediario 310a usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 309 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 310, 9,6 mg, 0,018 mmol, 31,4 % de rendimiento). MS (<e>S<i>)m/z[M H]+ = 548.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de)<8>8.46 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.06 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.20 - 7.05 (m, 3H), 6.97 - 6.87 (m, 3H), 4.60 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H. Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,066 min.

Ejemplo 311: Ácido 2-etoxi-1-((6'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

(Ej. 311)

Intermediario 311a: metil 1-((6'-ciano-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato

A un vial de presión con I-005 (830 mg, 1,902 mmol), 3-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (488 mg, 2,283 mmol) y precatalizador XPHOS de 2.a generación (74,8 mg, 0,095 mmol), se agregó dioxano (9512 jl), y luego K<3>PO<4>2 M (2 M acuoso) (1902 jl, 3,80 mmol). La mezcla de reacción se roció con N<2>durante 2 min luego se selló y se calentó a 85 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró en Celite y se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc en hexano) para obtener el compuesto del título (Intermediario 311a, 900 mg, 1,846 mmol, 97 % de rendimiento). LC-MS: MS (ESI) m/z: 488.10 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, CDCla)<8>7.87 -7.81 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 -7.57 (m, 5H), 7.54 - 7.40 (m, 5H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.71 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.0 Hz, 3H).

El Ejemplo 311 se sintetizó del Intermediario 311a usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 299 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 311, 255 mg, 0,479 mmol, 61 %). MS (ESI)m/z[M H]+ = 533.4. 1H NMR (500MHz, DMSO-de)<8>7.82 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.54 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.18 (br. s., 1H), 7.06 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.69 (br. s., 2H), 4.59 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,830 min.

Ejemplo 312: Ácido 1-((6'-(2H-tetrazol-5-MH1,1':3',1"-terfeml]-4-il)metM)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico

El Ejemplo 312 se sintetizó del Intermediario 311a usando el mismo procedimiento utilizado para sintetizar el Ejemplo 309 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 312, 4 mg, 7,74 |jmol, 7,61 % de rendimiento). MS (ESI)m/z[M H]+ = 517.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.96 (s, 1H), 7.73 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.59 -7.49 (m, 2H), 7.49 -7.42 (m, 3H), 7.40 -7.26 (m, J=7.0 Hz, 1H), 7.17 -7.06 (m, 3H), 6.91 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.58 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.41 (br t, J=7.0 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,7969 min.

Ejemplo 313: Ácido 1-((6'-carboxi-3"-metil-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico

(Ej. 313)

Intermediario 313a: metil 1-((5'-cloro-2'-(metoxicarbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato

A un vial se agregaron I-005(221 mg, 0,506 mmol), metil 4-cloro-2-iodobenzoato (150 mg, 0,506 mmol) y PdCl<2>(dppf) CH<2>Cl<2>(20,66 mg, 0,025 mmol). Se agregaron THF (3 ml) y Na<2>CO31,5 M (1,012 ml, 1,518 mmol). La mezcla se hizo burbujear con Ar durante 3 min. La mezcla de reacción se selló y se irradió en un rector de microondas a 100 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H<2>O, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgSO<4>y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante ISCO (0 100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 313a, 160mg, 0,334 mmol, 66,0 % de rendimiento). MS (ESI) (m/z) 479 [M H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 87.79 - 7.72 (m, 2H), 7.56 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.0 Hz, 3H).

U na so luc ió n deIntermediario 313a(25m g, 0.052 m m ol), á c id o m -to lilb o ró n ico (21 ,29 m g, 0 ,157 m m o l) y P d -X P hos G3 (2,209 mg, 2,61 |jmol) en THF (1 ml) y ácido fosfórico, sal de potasio (1,0 M acuoso) (0,094 ml, 0,094 mmol), se desgasificó con Ar durante 1 min. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 140 °C en un reactor para microondas durante 30 min. Luego se agregaron 0,5 ml de MeOH a la mezcla, y luego NaOH (0,157 ml, 0,313 mmol). La mezcla se calentó en un microondas durante 15 min a 100 °C. Se agregó NaOH adicional (0,157 ml, 0,313 mmol) a la mezcla, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 30 min. La mezcla se filtró y se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 10-50% de B durante 22 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (Ejemplo 313, 13,3 mg, 0,025 mol, 48 %). MS (ESI)m/z[M H]+ = 507.4.1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.74 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.40 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.19 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 4.58 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,986 min.

Ejemplo 314: Ácido 1-((6'-carboxi-[1,1':3',1"-terfeml]-4-N)metM)-2-etoxMH-benzo[d]imidazol-7-carboxflico

(Ej. 314)

Intermediario 314a: metil 2-etoxM-((6'-(metoxicarbonMH1,1':3',1"-terfeml]-4-N)metM)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato

A una solución de metil 2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato (55,5 mg, 0,252 mmol) en DMF (2 ml), se agregó hidruro de sodio (60 %) (16,78 mg, 0,420 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente antes de agregar metil 4"-(bromometil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carboxilato (Intermediario 400b, 80 mg, 0,210 mmol) en su propia solución de DMF (1 ml). Después de 50 min de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 10 % de LiCl (acuoso). La fase orgánica se secó en MgSO4, se filtró en Celite y se concentró. El residuo se disolvió en DMF y se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc/hexanos) para obtener el compuesto del título (Intermediario 314a, 48 mg, 0,069 mmol, 33,0 % de rendimiento). Tiempo de retención de LC-MS (Método a 2) = 1,20 min. Encontrado m/z: 520.1 (M+H)+ . 1H NMR (400MHz, CDCla) 87.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 4H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.31 (m, 4H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.68 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.54 - 1.48 (m, 3H).

Ejemplo 314: Ácido 1-((6'-carboxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico

El Intermediario 314a (36 mg, 0,069 mmol) se suspendió en una solución de NaOH (1 M NaOH) (2,075 ml, 2,075 mmol) y THF (2 ml) y se calentó a 65 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 M. La fase acuosa se volvió a extraer por segunda vez con EtOAc, y las fases orgánicas se concentraron. El residuo crudo se volvió a absorber en DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 30-70% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título (Ejemplo 314, 16 mg, 0,032 mmol, 46%). MS (ESI)m/z[M H]+= 493.1. 1H NMR(500MHz, DMSO-cfe) 87.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 -7.68 (m, 3H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.18 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.61 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,846 min.

Ejemplo 315: 2-etoxi-1-((6'-(metoxicarbonil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxilato

A un vial que contenía Intermediario 313a (18 mg, 0,038 mmol), se agregó precatalizador RuPhos de 2.a generación (5,84 mg, 7,52 pmol), y luego ter-butóxido de sodio (21,67 mg, 0,226 mmol). A continuación, se agregó THF (1 ml), y luego 3,3-difluoropiperidina, HCl (30 mg, 0,188mmol). La reacción se desgasificó con N<2>. El vial de reacción se selló y se calentó a 65 °C durante 18 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró. El residuo crudo se disolvió en MeOH (1 ml). Se agregó NaOH 1M (0,752 ml, 0,752 mmol), y la reacción se agitó a 65 °C durante 1 h. La mezcla de reacción luego se acidificó a pH 3-4 con 5 % de ácido cítrico y se extrajo (3x) con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min, gradiente de 20-100 % de B. A = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 90:10. B = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 10:90) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 315, 2,6 mg, 4,85 pmol, 12,92 % de rendimiento). MS (ESI)m/z[M H]+ = 536.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 87.65 (br s, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.27 - 7.07 (m, 3H), 7.04 (br s, 2H), 6.97 (br s, 2H), 6.68 (br s, 1H), 5.75 (br s, 2H), 4.57 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 2.05 (br d, J=16.8 Hz, 2H), 1.91 (br s, 2H), 1.73 (br s, 2H), 1.41 (br t, J=6.7 Hz, 3H), 1.00 (br d, J=6.4 Hz, 1H. Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,661 min.

Ejemplo 316: metil 2-etoxi-1-((6'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxilato

El Ejemplo 316 se sintetizó del Intermediario 311a usando el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 299, sin embargo, la secuencia de reacción se detuvo antes de la hidrólisis del éster. El residuo crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min, gradiente de 20-100 % de B. A = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 90:10. B = ^O/M eO H 10 mM de NH<4>OAc 10:90) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 316, 2,9 mg, 5,31 pmol, 19,33 % de rendimiento). MS (ESI)m/z[M H]+ = 547.1. 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.95 - 7.25 (m, 11H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (br. s., 2H), 5.49 (br. s., 2H), 4.59 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.73 (br. s., 3H), 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3h ). Tiempo de retención de LC-MS (Método a 4): 2,198 min.

Ejemplo 317: Ácido 1-((6'-(2H-tetrazol-5-M)-[1,1':3',1"-terfeml]-4-N)metM)-2-hidroxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico

(Ej. 317)

A un vial pequeño que contenía Intermediario 311a (30 mg, 0,062 mmol), se agregaron óxido de dibutilestaño (15,32 mg, 0,062 mmol) y tolueno (1 ml), y luego TMS-N<3>(0,041 ml, 0,308 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100 °C detrás de un escudo protector durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo crudo se disolvió en MeOH (2 ml). Se agregó NaOH (170 mg, 4,24 mmol), y luego agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se neutralizó con AcOH. La mezcla de reacción se concentró, se azeotropó con tolueno 2x, luego se volvió a disolver en DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min, gradiente de 20-100 % de B. A = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 90:10. B = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 10:90) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 317, 1,6 mg, 3,24 pmol, 5,73 % de rendimiento). MS (ESI)m/z[M H]+ = 489.1.<1>H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.74 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.68 (br. s., 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50 -7.42 (m, 2H), 7.41 -7.32 (m, 1H), 7.27 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.19 -6.86 (m, 6H), 5.40 (br. s., 2H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,126 min.

Ejemplo 318: Ácido 1-((2'-carboxi-5'-(2-metoxipiridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico

A un vial de presión que contenía Intermediario 313a (18 mg, 0,038 mmol), ácido (2-metoxipiridin-3-il)borónico (17,24 mg, 0,113 mmol) y precatalizador XPHOS de 2.a generación (8,87 mg, 0,011 mmol), se agregó dioxano (500 |jl), y luego K<3>PO<4>2 M (2 M acuoso) (94 jl, 0,188 mmol). La mezcla de reacción se roció con N<2>durante 2 min, luego se selló y se calentó a 65 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró, y el residuo crudo se disolvió en MeOH (1 ml). Se agregó NaOH 1M (752 jl, 0,752 mmol), y la reacción se agitó a 65 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción luego se acidificó a pH 3-4 con 5 % de ácido cítrico y se extrajo (3x) con EtOAC. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 20-60% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 318, 5,5 mg, 10,51 jmol, 28,0 % de rendimiento). MS (ESI)m/z[M H]+ = 524.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.20 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 7.83 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.75 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.30 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.18 (br s, 1H), 7.12 -7.07 (m, 1H), 7.04 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 5.69 (br s, 2H), 4.61 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.42 (br t, J=6.9 Hz, 3H. Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,661 min.

Ejemplo 319: Ácido 1-((2'-carboxi-5'-(3,3-dimetilmdolm-1-il)-[1,1'-bifeml]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

El Ejemplo 319 se sintetizó de 3,3-dimetilindolina e Intermediario 313a de acuerdo con el mismo procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 315 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 319, 0,6 mg, 1,068 jmol, 2,84 % de rendimiento). MS (ESI)m/z[M H]+ = 562.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.76 (br s, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.08 (m, 7H), 7.03 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.82 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 5.82 (br s, 2H), 4.55 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 3.73 (br s, 2H), 3.52 -3.33 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 1.40 (br t, J=6.6 Hz, 3H), 1.28 (br s, 6H), 1.00 (br d, J=6.3 Hz, 1H. Tiempo de retención de LC-<m>S (Método A4): 2,137 min.

Ejemplo 320: Ácido 1-((6'-carboxi-4"-(dimetilcarbamoil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

(Ej. 320)

El Ejemplo 320 se sintetizó del Intermediario 313a y ácido (4-(dimetilcarbamoil)fenil)borónico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 299b para obtener el compuesto del título (Ejemplo 320, 5,9 mg, 10,47 jmol, 27,9 % de rendimiento). MS (ESI)m/z[M H]+ = 564.0. Tiempo de retención de lC-MS (Método A4): 1,533 min.

Ejemplo 321: Ácido 1-((4"-(dimetilcarbamoil)-6'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1':3',1"-terfeml]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

Intermediario 321a: metil 1-((6'-ciano-4"-(dimetilcarbamoil)-[1,1':3',1"-terfeml]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxilato

El Intermediario 321a se sintetizó de Intermediario 300a y ácido (4-(dimetilcarbamoil)fenil)borónico usando el procedimiento que se usó para sintetizar el Intermediario 299b para obtener el compuesto del título (Intermediario 321a, 40 mg, 0,072 mmol, 45,6 % de rendimiento). MS (ESI)m/z[M H]+ = 559.7. Tiempo de retención de LC-MS (Método A2): 0,97 min.

El Ejemplo 321 se sintetizó del Intermediario 321a usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 299 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 321, 4,9 mg, 8,12 pmol, 11,34 % de rendimiento). MS (ESl)m/z[M H]+ = 604.5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.81 (br d, J=8.2 Hz, 3H), 7.75 - 7.57 (m, 3H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.30 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.57 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.99 (br s, 3H), 2.93 (br s, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H. Tiempo de retención de LC-m S (Método A4): 1,479 min.

Ejemplo 322: Ácido 1-((5'-(1H-mdol-3-il)-2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifeml]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico

secuencia descrita para el Ejemplo 321 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 322, 130 mg, 0,247 mmol, 73,2 % de rendimiento). MS (ESl)m/z[M H]+ = 572.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 811.57 (br s, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 3H), 7.75 -7.61 (m, 3H), 7.55 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.25 -7.11 (m, 3H), 7.08 (br d,J=8.0 Hz,2H), 5.70 (s, 2H), 4.66 - 4.56 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-m S (Método A4): 1,722 min.

Ejemplo 323: metil (R)-1-((2'-ciano-5'-(3-metilpiperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato

Intermediario 323a: metil 1-((2'-ciano-5'-fluoro-[1,1'-bifeml]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato

A una solución de I-005 (600 mg, 1,375 mmol) y 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (330 mg, 1,650 mmol) en 4:1 tolueno/EtOH (12 ml), se agregó K<3>PO<4>(2 M, acuoso) (2,063 ml, 4,13 mmol), y luego PdCh(dppf) (101 mg, 0,138 mmol). La mezcla resultante se roció con N<2>durante 2 min antes de que se sellara y se calentara a 120 °C durante 45 min en el microondas. Se agregó PdCh(dppf) adicional (101 mg, 0,138 mmol) a la mezcla de reacción, que luego se evacuó y se volvió a llenar con N<2>(3x) y se agitó durante 45 min más en el microondas a 120 °C. La mezcla de reacción luego se concentró en Celite y se purificó mediante ISCO (columna de 80 g 0-100 % de EtOAc/hexanos) para obtener el compuesto del título (Intermediario 323a, 400 mg, 0,931 mmol, 67,7 % de rendimiento). LC-MS: Ms (ESI) m/z: 430.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCla)<8>7.77 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 5H), 5.73 (s, 2H), 4.73 - 4.67 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.51 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Intermediario 323b: metil (R)-1-((2'-ciano-5'-(3-metMpiperidm-1-MH1,1'-bifeml]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxilato

El Intermediario 323a (190 mg, 0,442 mmol) se disolvió en DMSO (1475 jl). Se agregó carbonato de potasio (306 mg, 2,212 mmol), y luego (R)-3-metilpiperidina, HCl (132 mg, 0,973 mmol). La reacción se selló y se calentó a 100 °C detrás de un escudo protector durante un total de 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H<2>O. La fase acuosa se extrajo (3x) con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc en hexano) para obtener el compuesto del título (Intermediario 323b, 140 mg, 0,275 mmol, 62,2 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 1,11 min, [M H]+=509.0.

El Ejemplo 323 se sintetizó del Intermediario 323b usando el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 309 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 323, 3,6 mg, 6,70 jmol, 7,74 % de rendimiento). Ms (ESI)m/z[M H]+ = 538.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 57.63(d,J=7.9Hz, 1H), 7.50 (d,J=7.6Hz, 1H), 7.41 (d,J=8.5 Hz,1H), 7.16 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 3H), 6.90 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 6.85 - 6.66 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.59 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.73 (br s, 2H), 2.68 (br s, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 1.80 - 1.53 (m, 5H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método a 4): 1,559 min.

Ejemplo 324: Ácido (S)-2-etoxi-1-((5'-(3-metNpiperidm-1-N)-2'-(2H-tetrazol-5-M)-[1,1'-bifeml]-4-il)metM)-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

El Ejemplo 324 se sintetizó de I-005 y (S)-3-metilpiperidina, HCl, de acuerdo con la misma secuencia descrita para el Ejemplo 323. MS (ESI)m/z[M H]+= 538.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 57.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.07 -6.98 (m, 3H), 6.93 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 6.87 -6.76 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.59 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 2.73 (br s, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 1.76 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.55 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.17 -1.01 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,561 min.

Ejemplo 325: Ácido (R)-2-etoxM-((5'-(3-metNpiperidm-1-M)-2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-M)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

El Ejemplo 325 se sintetizó del Intermediario 323b de acuerdo con el mismo procedimiento utilizado para sintetizar el Ejemplo 299 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 325, 3,4 mg, 6,14 pmol, 2,403 % de rendimiento). LC-MS (Método A4):1,745 min, [M H]+=554.3;

Ejemplo 326: Ácido 2-etoxi-1-((5'-(quinolin-3-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

326 )

Intermediario 326a: metil 1-((2'-ciano-5'-(qumolm-3-MH1,1'-bifeml]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato

generación (33,1 mg, 0,042 mmol), se agregó dioxano (2000 |jl), y luego K<3>PO<4>2 M (2 M acuoso) (168 jl, 0,336 mmol). La mezcla de reacción se evacuó y se volvió a llenar con N<2>(3x), luego se selló y se calentó a 85 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró, se concentró en Celite y se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (Intermediario 326a, 50 mg, 0,093 mmol, 55,2 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 0,91 min, [M H]+=539.0.

Ejemplo 326: Ácido 2-etoxM-((5'-(qumolm-3-il)-2'-(2H-tetrazol-5-MH1,1'-bifeml]-4-il)metil)-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

El Ejemplo 326 se sintetizó del Intermediario 326a de acuerdo con el mismo procedimiento utilizado para sintetizar el Ejemplo 309 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 326, 18 mg, 0,032 mmol, 34,2 % de rendimiento). MS (ESI)m/z[M H]+ = 568.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 89.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.91 - 8.77 (m, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 6.99 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.60 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 1H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,324 min.

Ejemplo 327: Ácido 1-((5'-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico

2B(327)

El Ejemplo 327 se sintetizó del Intermediario 300a y 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol de acuerdo con la misma secuencia descrita para el Ejemplo 326 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 327, 20 mg, 0,036 mmol, 35,1 % de rendimiento). MS (ESI)m/z[M H]+= 557.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 88.78 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 -7.65 (m, 1H), 7.63 -7.57 (m, 2H), 7.52 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 -7.02 (m, 3H), 6.92 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.58 (q, J=6.7 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,490min.

Ejemplo 328: Ácido 2-etoxi-1-((5'-(6-metoxi-5-metilpiridm-3-il)-2'-(2H-tetrazol-5-ilH1,1'-bifeml]-4-il)metil)-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

El Ejemplo 328 se sintetizó del Intermediario 300a y ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borónico de acuerdo con la misma secuencia descrita para el Ejemplo 326 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 328, 0,8 mg, 0,0014 mmol, 1,6 % de rendimiento). MS (ESI)m/z[M H]+ = 562.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.51 - 8.37 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 -7.65 (m, 3H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.96 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.59 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,814 min.

Ejemplo 329: Ácido 2-etoxi-1-((5'-(2-metoxipiridin-3-il)-2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

El Ejemplo 329 se sintetizó del Intermediario 300a y 2-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina usando la secuencia descrita para el Ejemplo 321 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 329, 6,9 mg, 0,012 mmol, 17,3 %). MS (ESI)m/z[M H]+ = 564.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.19 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 7.83 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.73 -7.57 (m, 3H), 7.53 (s, 2H), 7.26 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.17 (br s, 1H), 7.12 -7.07 (m, 1H), 7.04 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 5.66 (br s, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,730 min.

Ejemplo 330: Ácido 2-etoxi-1-((5'-fenoxi-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico

Intermediario 330a: Metil 1-(4-bromobencil)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato

A un recipiente de presión de 50 ml que contenía metil 2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato (1,00 g, 4,54 mmol), se agregaron 2-propanol (15 ml) y carbonato de potasio (1,25 g, 9,08 mmol), y la mezcla se agitó a 30 °C durante 5 min. A esta mezcla se agregó 1-bromo-4-(bromometil)benceno (1,19 g, 4,77 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,084 g, 0,23 mmol), y la temperatura del reacción se elevó hasta 45 °C. Después de 60 min, se agregaron 15 ml más de 2-propanol, y la reacción se agitó a la misma temperatura durante 90 min más. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOAc (200 ml) y H<2>O (50 ml), las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó (salmuera), se secó (sulfato de sodio anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se envasó en seco en gel de sílice (15 g) y se purificó en una columna de 40 gramos (ISCO/ 0-60 % de EtOAc-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1,50 g, 3,86 mmol, 85 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,38 min, [M H]+= 389.0; 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7.73 (dd, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (m, J= 8.6 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.65 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.47 (t, J= 7.0 Hz, 3H).

Intermediario 330b: Metil 1-((2'-ciano-5'-fluoro-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato

En un recipiente de presión de 20 ml que contenía Intermediario 330a (0,750 g, 1,93 mmol) y 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,952 g, 3,85 mmol), se agregaron etanol/tolueno (10 ml, 1:9) y Na<2>CO<3>acuoso 2 M (2,89 ml, 5,78 mmol). La mezcla se purgó con un flujo de Ar durante 10 min, y luego se agregó tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0,223 g, 0,193 mmol), el vial se selló, y la mezcla se agitó a 110 °C durante 3 h.

La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (50 ml) y luego se lavó (H<2>O, salmuera), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se envasó en seco en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía flash en una columna de 25 gramos (ISCO/ 0 a 30 % de EtOAc / hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0,800 g, 1,86 mmol, 97 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,36 min, [M H]+= 430.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.03 (dd, J=8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.51 (m, 3H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (m, J=8.2 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.62 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H).

Intermediario 330c: Metil 1-((2'-ciano-5'-fenoxi-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato

A una solución de Intermediario 330b (0,050 g, 0,116 mmol) en DMF (2 ml), se agregaron fenol (0,022 g, 0,233 mmol) y carbonato de cesio (0,114 g, 0,349 mmol), y la mezcla se agitó a 100 oC durante 18 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregaron dimetilsulfóxido (3,5 ml) y ácido fórmico (0,044 ml, 1,16 mmol), y la mezcla se filtró. El compuesto del título se aisló mediante HPLC de fase inversa (Método F, usando ácido fórmico como modificador) para obtener un sólido blanco (0,043 g, 0,085 mmol, 73 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,47 min, [M H]+= 504.1; HRMS (ESI): Calculado para C<31>H<26>N<3>O<4>[M H]+m/z504.1918; encontrado: 504,1909.

Ejemplo 330: Ácido 2-etoxM-((5'-fenoxi-2'-(2H-tetrazol-5-N)-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico

A una mezcla de Intermediario 330c (0,033 g, 0,066 mmol) en D-xileno (3 ml), se agregó azidotributilestanano (0,054 ml, 0,197 mmol), el recipiente de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 140 oC durante 6 días. Los volátiles luego se retiraron a presión reducida, y se agregó etanol (3 ml), y luego LiOH acuoso 2 M (0,492 ml, 0,963 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, y luego los volátiles se evaporaron, y se agregó EtOAc (3 ml) para obtener una mezcla bifásica que se centrifugó a aproximadamente 1000 g. Se retiró el sobrenadante, se disolvió el residuo blanco en H<2>O (3 ml), y se agregó AcOH (0,075 ml, 1,31 mmol). La suspensión resultante se centrifugó a aproximadamente 1000g,luego se retiró el sobrenadante, el residuo sólido se absorbió en DMSO (3 ml), y la solución se sometió a purificación de HPLC de fase inversa (Método F, usando ácido fórmico como modificador) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0,025 g, 0,047 mmol, 71 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,44 min, [M H]+= 533.1; HRMS (ESI): Calculado para C<30>H<25>N<6>O<4>[M H]+m/z533.1932; encontrado: 533.1931;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 13.25 (br s, 2H), 7.64 (dd, J=7.6, 6.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 2H), 7.06 - 7.26 (m, 5H), 7.03 (br s, 1H), 6.99 (m, J=7.8 Hz, 2H), 6.91 (m, J=8.2 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.56 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar del Intermediario 330b y los fenoles, hidroxipiridinas o azoles adecuados, usando un método como se describió anteriormente para la síntesis del Ejemplo 330. Se usaron inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final, y se informa el tiempo de retención para cada compuesto, según lo determina el Método A1, Método A2 o Método H.

continuación

Ejemplo 343: Ácido 1-((5'-(cidohexNoxi)-2'-(2H-tetrazol-5-MH1,1'-bifenM]-4-N)metM)-2-etoxMH-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

Intermediario 343a: Metil 2-etoxi-1-(4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)bencM)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato

El compuesto del título se preparó mediante la reacción de metil 2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato (1,00 g, 4,54 mmol) con 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,44 g, 4,77 mmol), de manera similar a la descrita para la síntesis del Intermediario 330a, y se obtuvo como un sólido amarillo (1,44 g, 3,31 mmol, 72 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,42 min, [M H]+= 437.2; 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7.73 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.67 (m, J=8.2 Hz, 2 H), 7.53 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.96 (m, J=8.2 Hz, 2 H), 5.63 (s, 2 H), 4.65 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 1.46 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.31 (s, 12 H).

Intermediario 343b: Metil 1-((2'-ciano-5'-(ciclohexNoxiH1,1'-bifenM]-4-N)metM)-2-etoxMH-benzo[d]imidazol-7-carboxilato

El compuesto del título se preparó mediante la reacción de metil 2-etoxi-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato (Intermediario 343a, 0,100 g, 0,229 mmol) con 2-bromo-4-(cidohexiloxi)benzonitrilo (Intermediario 209a, 0,128 g, 0,458 mmol), de manera similar a la descrita para la síntesis del Intermediario 330b, y se obtuvo como un sólido blancuzco (0,100 mg, 0,196 mmol, 86 % de rendimiento). ). LC-MS (Método H): 1,58 min, [M H]+= 510.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 7.41 - 7.56 (m, 4 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 3 H), 7.02 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 4.62 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.55 (dt, J=8.3, 4.3 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 1.86 - 1.97 (m, 2 H), 1.68 (dd, J=9.2, 3.3 Hz, 2 H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.31 -1.59 (m, 4 H), 1.14 -1.30 (m, 2 H).

Ejemplo 343: Ácido 1-((5'-(ciclohexiloxi)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxílico

El compuesto del título se preparó del Intermediario 343b (0,050 g, 0,098 mmol) de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 330 y se obtuvo como un sólido blanco (0,020 g, 0,037 mmol, 37 % de rendimiento). ). LC-MS (Método H): 1,36 min, [M H]+= 539.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 13.16 (br s, 1 H), 7.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H), 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.98 - 7.04 (m, 2 H), 6.88 - 6.98 (m, 3 H), 5.62 (s, 2 H), 4.57 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.46 - 4.54 (m, 1 H), 1.86 - 2.00 (m, 2 H), 1.62 - 1.77 (m, 2 H), 1.32 -1.55 (m, 4 H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.21 -1.31 (m, 2 H).

Ejemplo 344: Ácido 2-etoxi-1-((5'-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico

Intermediario 344a: Metil

carboxilato

El compuesto del título se preparó mediante la reacción de metil 1-((2'-ciano-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato (Intermediario 330b, 0,100 g, 0,233 mmol) con azida de sodio (0,030 g, 0,466 mmol), usando condiciones similares a las que se informan para la síntesis del Intermediario 330c, para obtener un sólido blanco (0,048 g, 0,11 mmol, 45 % de rendimiento). ). LC-MS (Método H): 1,36 min, [M H]+= 539.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.52 (m, J=8.2 Hz, 2 H), 7.47 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.09 (m, J=8.2 Hz, 2 H), 5.58 (s, 2 H), 4.62 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3 H).

Intermediario 344b: Metil 1-((2'-ciano-5'-(4-isopropiMH-1,2,3-triazol-1-MH1,1'-bifenM]-4-N)metM)-2-etoxi-1H-benzo[d]im idazol-7-carboxilato

A una mezcla de Intermediario 344a (0,044 g, 0,097 mmol) en 2-metilpropan-2-ol (2 ml) y H<2>O (2 ml), se agregaron 3-metilbut-1-ino (0,076 ml, 0,97 mmol), sulfato de cobre(II) pentahidrato (0,005 g, 0,019 mmol) y (R)-5-((S)-1,2-dihidroxietil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidrofuran-3-olato de sodio (0,004 g, 0,019 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y luego a 65 oC durante 24 h. A la mezcla resultante se agregó otra porción de sulfato de cobre(II) pentahidrato (0,005 g, 0,019 mmol) y (R)-5-((S)-1,2-dihidroxietil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidrofuran-3-olato de sodio (0,004 g, 0,019 mmol), y el calentamiento continuó a 65 °C durante 24 h más. A la mezcla enfriada se agregaron H<2>O (3 ml), salmuera (2 ml) y ter-butilmetiléter (10 ml). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se volvió a extraer con ter-butilmetiléter (5 ml). El extracto orgánico combinado se evaporó, y el residuo se absorbió en DMSO (3 ml), y la mezcla se filtró. El filtrado se sometió a purificación mediante HPLC de fase inversa (Método F, usando ácido fórmico como modificador) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0,035 g, 0,067 mmol, 69 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,37 min, [M H]+= 521.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.83 (s, 1 H), 8.11 - 8.20 (m, 2 H), 8.09 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.62 (m, J=8.2 Hz, 2 H), 7.48 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.13 (m, J=8.2 Hz, 2 H), 5.60 (s, 2 H), 4.63 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.06 (dt, J=13.9, 6.7 Hz, 1 H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 6 H).

La reacción de Intermediario 344b (0,35 g, 0,061 mmol) de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 330 proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0,015 g, 0,027 mmol, 44 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,27 min, [M H]+= 550.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.78 (s, 1 H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.96 (br s, 1 H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.11 (m, J=7.8 Hz, 2 H), 6.96 (m, J=7.4 Hz, 2 H), 5.65 (br s, 2 H), 4.58 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.05 (tt, J=13.8, 6.7 Hz, 1 H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 6 H).

Ejemplo 345: Ácido 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-butil-1H-imidazol-5-carboxílico, sal de TFA

Se disolvió 2-butil-4-doro-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-imidazol-5-carbaldehído (035a 2 g, 4,97 mmol) en MeOH (100 ml). Se agregó KOAc (0,585 g, 5,96 mmol), y luego Pd-C Degussa (0,264 g, 0,248 mmol). La mezcla de reacción se evacuó, se volvió a llenar con 1 atm de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 45 min. La mezcla de reacción luego se evacuó, se volvió a llenar con N<2>y se filtró a través de una almohadilla de Celite que se lavó con MeOH. El MeOH se concentró al vacío. El residuo luego se suspendió en EtOAc y se extrajo con H<2>O 2x, salmuera 1x, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (345a, 3,8 g, 9,60 mmol, 97 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 0,84 min, [M H]+=369.15; 1H NMR (500MHz, CDCla) 89.79 - 9.76 (m, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.60 - 5.59 (m, 1H), 2.68 -2.63 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 12H), 0.94 - 0.85 (m, 3H).

Intermediario 345b: 4"-((2-butil-5-form il-1H-im idazol-1-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo

mg, 3,26 mmol), 3-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (766 mg, 3,58 mmol) y precatalizador xphos de 2.a generación (128 mg, 0,163 mmol) en dioxano (16 ml), y luego K<3>PO<4>2 M (2 M acuoso) (3,3 ml, 6,52 mmol). La mezcla de reacción se evacuó, se volvió a llenar con N<2>(3x) y luego se calentó a 85 °C durante 15 h. La mezcla de reacción luego se concentró en Celite y se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc/hexanos) para obtener el compuesto del título (345b, 0,8 g, 1,907 mmol, 52,3 % de rendimiento). LC-MS: MS (ESI) m/z: 420.1(M+H)+; 1H NMR (500MHz, CDCla) 8 9.72 (s, 1H), 7.85 (t, J=4.0 Hz, 2H), 7.74 - 7.57 (m, 6H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 1.77 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 345c: Ácido 2-butil-1-((6'-ciano-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

2-metilbut-2-eno 2M en THF (7,15 ml, 14,30 mmol) en 1-butanol (20 ml). Se agregó agua (20 ml), luego dihidrogenofosfato de sodio (1,287 g, 10,73 mmol) y clorito de sodio (0,970 g, 10,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con 10 % de sulfito de sodio acuoso (31,5 g, 25,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se extrajo con EtOAc 3x. La capa orgánica combinada luego se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener ácido 2-butil-1-((6'-ciano-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (345c, 1,17 g, 2,176 mmol, 60,9 % de rendimiento). lC-MS (Método A2): 0,84 min, [M H]+=436.10;

A un vial pequeño que contenía ácido 2-butil-1-((6'-ciano-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (345c, 485 mg, 0,902 mmol), se agregaron óxido de dibutilestaño (225 mg, 0,902 mmol) y tolueno (20 ml), y luego TMS-N<3>(0,599 ml, 4,51 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con hexanos, y se agregó Celite. La mezcla se filtró y se lavó con hexanos. La Celite luego se purificó usando ISCO de fase inversa (0-100 % de B. A = H<2>O/ACN/TFA 90:10:0.1. B = ACN/H<2>O/TFA 90:10:0.1) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 345, 834 mg, 1,196 mmol, 66,3 % de rendimiento). LC-MS (Método A4): 1,599 min, [M H]+= 479.0; 1H NMR (500MHz, DMSO-cfe) 87.75 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.69 (q, J=7.9 Hz, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.48 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 2.58 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.54 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.36 -1.18 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 346: 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-butil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxamida

Se disolvieron (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina (116 mg, 1,041 mmol), ácido 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-butil-1H-imidazol-5-carboxílico (Ejemplo 345, 200 mg, 0,347 mmol) y base de Hunig (224 mg, 1,734 mmol) en DMF (5 ml). Se agregó HATU (264 mg, 0,694 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción luego se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 13-53% de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de 6 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 346, 128,1 mg, 0,217 mmol, 62,7 % de rendimiento). LC-MS (Método A4): 1,542 min, [M H]+=572.4; 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 88.46 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 7.82 -7.69 (m, 4H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 - 7.12 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.02 - 6.87 (m, J=8.1 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.22 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 5H), 1.56 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.34 -1.23 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar del Ejemplo 345 como se describió anteriormente para el Ejemplo 346.

continuación

Ejemplo 381: 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-butil-4-cloro-N,N-dimetil-1H-imidazol-5-carboxamida

El Ejemplo 381 se sintetizó del Ejemplo 384 y dimetilamina usando un procedimiento similar al que se usó para la síntesis del Ejemplo 346, sin embargo, se usó T3P en lugar de HATU como reactivo de acoplamiento. LC-MS (Método A4): 1,976 min, [M H]+=540.2; 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.87 - 7.69 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.15 (br. s., 2H), 2.81 (s, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 2.65 (br. s., 3H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 382: 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-butil-N-metil-1H-imidazol-5-carboxamida

para el Ejemplo 381 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 382, 2,9 mg, 5,90 |jmol, 7,43%de rendimiento). MS (ESI)m/z(M+H)+ = 492.1. 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 88.21 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.81 -7.74 (m, 3H), 7.73 -7.68 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.41 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 2.70 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.53 (br. s., 2H), 1.59 -1.46 (m, 2H), 1.31 -1.18 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,536 min.

Ejemplo 383: 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-butil-N,N-dimetil-1H-imidazol-5-carboxamida

El Ejemplo 383 se sintetizó de dietilamina 2 M en MeOH y el Ejemplo 345 usando el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 381 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 383, 6,2 mg, 0,012 mmol, 15,44 % de rendimiento). MS (ESI)m/z(M+H)+ = 506.1. 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.78 (d, J=7.3 Hz, 3H), 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.61 -1.48 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,541 min.

Ejemplo 384: Ácido 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxílico

A un vial para microondas que contenía 2-butil-4-cloro-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-imidazol-5-carbaldehído (035a, 1,4 g, 3,48 mmol), 4-doro-2-iodobenzonitrilo (1,007 g, 3,82 mmol) y K<3>PO<4>2 M (2 M acuoso) (3,48 ml, 6,95 mmol), se agregó 4:1 tolueno/etanol (11,59 ml), y luego PdCh(dppf) (0,382 g, 0,521 mmol). La mezcla de reacción se roció con N<2>durante 2 min antes de que se sellara y se calentara a 120 °C durante 30 min en el microondas. La mezcla de reacción se concentró en Celite y se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (384a, 1,1 g, 2,67 mmol, 77 % de rendimiento). LC-MS: MS (ESI)m/z:412.00 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, CDCla) 89.80 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 2.69 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.47 -1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Intermediario 384b: Ácido 2-butN-4-doro-1-((5'-doro-2'-dano-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-1H-imidazol-5-carboxflico

Se disolvió 4'-((2-butil-4-cloro-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil)-5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (384a, 4,37 g, 10,6 mmol) en H<2>O (20 ml)/1-butanol (20 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. Se agregó 2-metilbut-2-eno 2M en THF (15,90 ml, 31,8 mmol) a la mezcla de reacción, luego dihidrogenofosfato de sodio (2,54 g, 21,20 mmol), y luego clorito de sodio (1,917 g, 21,20 mmol) a 0 C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción luego se inactivó con 10% de sulfito de sodio acuoso (53,4 g, 42,4 mmol) a 0 °C y luego se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se diluyó con EtOAc y H<2>O. La fase acuosa se lavó (3x) con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (384b). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (Método A2): 0,96 min, [M H]+=428.0.

Intermediario 384c: Ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-doro-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

A un vial de presión de 40 ml que contenía ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (384b, 0,600g, 1,401 mmol), se agregaron óxido de dibutilestaño (0,349 g, 1,401 mmol) y tolueno (20,01 ml), y luego TMS-N<3>(0,930 ml, 7,00 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100 °C detrás de un escudo protector durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, y el sólido se filtró para obtener el compuesto del título (384c). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: MS (ESI)m/z:471.0(M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 57.58(d,J=8.2Hz, 1H), 7.42 (dd,J=8.2, 2.1Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 7.07 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 5.66 (br s, 2H), 2.89 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.39 (m, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 1.32 -1.19 (m, 2H), 0.80 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Intermediario 384d: Ácido 2-butN-4-doro-1-((5'-doro-2'-(2H-tetrazol-5-MH1,1'-bifenM]-4-N)metM)-1H-imidazol-5-carboxílico

Se disolvió ácido 2-butil-4-doro-1-((5'-doro-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (384c, 2,46 g, 5,22 mmol) en THF (52,2 ml). Se agregó TEA (2,182 ml, 15,66 mmol), y luego tritil-Cl (2,182 g, 7,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se agregó LiOH 1M (15,66 ml, 15,66 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró en Celite y se purificó mediante ISCO (0-20 % de MeOH/DCM) para obtener el compuesto del título (384d, 1,88 g, 2,63 mmol, 50,5 % de rendimiento). LC-MS: MS (ESI)m/z:713.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5 7.98 - 7.84 (m, 1H), 7.56 - 7.31 (m, 10H), 7.12 - 7.07 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 6H), 6.80 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.55 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 3H).

Intermediario 384e: 2-butil-4-doro-1-((5'-doro-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxilato de litio

Se disolvió ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-cloro-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (384d, 1,88 g, 2,63 mmol) en THF (15 ml). Se agregó LiOH 1M (2,90 ml, 2,90 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción luego se concentró y se azeotropó con tolueno (3x) para obtener el compuesto del título (384e). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (Método A2): 1,20 min, [M H]+=713.2.

Ejemplo 384: Ácido 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-butil-4-doro-1H-imidazol-5-carboxílico

A un vial de presión que contenía 2-butil-4-cloro-1-((5'-cloro-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxilato de litio (384e, 71 mg, 0,099 mmol), precatalizador xphos de 2.a generación (15,53 mg, 0,020 mmol) y fenilácido borónico (48 mg, 0,40 mmol), se agregó dioxano (1000 pl), y luego K<3>PO<4 2>M (2 M acuoso) (99 pl, 0,197 mmol). La mezcla de reacción se roció con N<2>durante 2 min, luego se selló y se calentó a 65 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró, y el residuo crudo se disolvió en DCM (4 ml). Se agregó TFA (7,60 pl, 0,099 mmol), y luego trietilsilano (15,76 pl, 0,099 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción luego se concentró, se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante LC-MS preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 30-70% de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 384, 14,5 mg, 0,028 mmol, 28,6 % de rendimiento). ). LC-MS (Método A4): 1,989 min, [M H]+=513.2;<1>H NMR (500MHz, DMSO-de) 57.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.53 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.36 -1.19 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar del Intermediario 384e y el ácido borónico o boronato de pinacol adecuados como se describió anteriormente para el Ejemplo 384.

continuación

Ejemplo 392: Ácido 1-((5'-(1H-indol-4-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxílico

El Ejemplo 392 se preparó de manera similar al Ejemplo 384, sin embargo, solo se usaron 10 equiv. de TFA, y se usó MeOH como solvente en lugar de DCM. LC-MS (Método A4): 1,757 min, [M H]+= 552.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8 11.36 (br s, 1H), 7.88 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 4H), 7.09 -6.93 (m, 2H), 6.64 (br s, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.59 (s, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.34 -1.14 (m, J=7.3 Hz, 2H), 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 393: 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxamida

Se disolvió ácido 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-butil-4-doro-1H-imidazol-5-carboxílico, sal de TFA (Ejemplo 384,<16>mg, 0,026 mmol) en THF (2 ml). Se agregó CDI (62,1 mg, 0,383 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se agregó hidróxido de amonio (0,142 ml, 1,276 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se absorbió en DMF, se filtró y se purificó mediante LC-MS preparativa (columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 ACN:H<2>O con<10>mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN:H<2>O con<10>mM de NH<4>OAc; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B durante 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min a 100 % de B; flujo: 1 ml/min) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 393, 10,3 mg, 0,020 mmol, 79 % de rendimiento). LC-MS (Método A4): 1,956 min, [M H]+=512.0; 1H NMR (500MHz, DMSO-de)<8>7.89 -7.69 (m, 5H), 7.54 -7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.34 -1.18 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Ejemplo 394: 2-butil-4-cloro-1-((6'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxamida

El Ejemplo 394 se sintetizó del Ejemplo 404 usando el procedimiento utilizado para sintetizar el Ejemplo 393 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 394, 2,3 mg, 4,36 pmol, 4,13 % de rendimiento). MS (ESl)m/z(M+H)+ = 528.0. 1H NMR (500MHz, DMSO-de)<8>7.83 - 7.76 (m, 3H), 7.74 - 7.65 (m, 3H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 4H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 2.61 -2.56 (m, 2H), 1.50 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.31 -1.18 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-m S (Método A4): 2,113 min.

Ejemplo 395: etil 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxilato

Intermediario 395a: metil 4-etN-2-propiM-(4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)bencM)-1H-imidazol-5-carboxilato

Se disolvieron 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (272 mg, 0,917 mmol), metil 4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxilato (150 mg, 0,764 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C. Se agregó 60 % de hidruro de sodio en aceite mineral (33,6 mg, 0,841 mmol) a la mezcla de reacción que se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con cloruro de amonio saturado. La capa acuosa se extrajo (3x) con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc en hexano) para obtener el compuesto del título (395a, 100 mg, 0,243 mmol, 31,7 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 0,85 min, [M H]+=413.1; 1H NMR (500MHz, CDCh)<8>7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.91 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 395b: metil 1-((6'-ciano-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxilato

A una solución de metil 4-etil-2-propil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-imidazol-5-carboxilato (395a,100 mg, 0,243 mmol) y 3-bromo-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (032a, 120 mg, 0,315 mmol) en dioxano (3 ml), se agregó K<3>PO<4>P M, acuoso) (0,364 ml, 0,728 mmol), y luego PdCh(dppf) (17,75 mg, 0,024 mmol). La mezcla resultante se roció con N<2>durante 2 min antes de que se sellara y se calentara a 120 °C durante 45 min en el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc en hexano) para obtener el compuesto del título (395b, 70 mg, 0,151 mmol, 62,3 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 0,91 min, [M H]+= 464.1; 1H NMR (500MHz, CDCh) 87.88 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.18 -7.09 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.04 -2.86 (m, 2H), 2.77 -2.60 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 3H), 1.05 -0.95 (m, 3H).

Ejemplo 395: etil 1-((6'-(2H-tetrazol-5-M)-[1,1':3',1"-terfeml]-4-il)metM)-4-etil-2-propiMH-imidazol-5-carboxilato

El Ejemplo 395 se sintetizó de 395b usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 345. El residuo crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min, gradiente de 20-100 % de B. A = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 90:10. B = ^O/M eOH 10 mM de NH<4>OAc 10:90) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 395, 4,5 mg, 0,0086 mmol, 29,8 %). LC-MS (Método A4): 1,788 min, [M H]+=521.1; 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.86 - 7.74 (m, 3H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.15 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.77 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 2H), 1.62 -1.44 (m, 2H), 1.24 - 1.09 (m, 6H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 396: Ácido 1-((6'-(2H-tetrazol-5-M)-[1,1':3',1"-terfeml]-4-il)metM)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxílico

Se disolvió etil 1 -((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxilato (Ejemplo 395, 130 mg, 0,250 mmol) en NaOH 1M (1,248 ml, 1,248 mmol)/MeOH (1,2 ml). La mezcla de reacción se selló y se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción luego se acidificó con 10 % de ácido cítrico y se extrajo (3x) con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El crudo se volvió a disolver en MeOH, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min, gradiente de 20-100 % de B. A = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 90:10. B = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 10:90) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 396, 65 mg, 0,132 mmol, 52,8 % de rendimiento). LC-MS (Método A4): 1,630 min, [M H]+=493.1; 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.86 -7.61 (m, 5H), 7.53 -7.36 (m, 3H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.55 (br. s., 2H), 2.80 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.50 -2.47 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 397: 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-4-etil-2-propil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-5-carboxamida

El Ejemplo 397 se sintetizó del Ejemplo 396 y trifluoroetilamina usando el mismo procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 393. LC-MS (Método A4): 1,776 min, [M H]+=573.9; 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 88.60 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.82 -7.59 (m, 5H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.45 -7.35 (m, 1H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.11 - 3.86 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 2.64 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.60 - 1.42 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Ejemplo 398: 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamida

El Ejemplo 398 se sintetizó del Ejemplo 396 usando el mismo procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 393. LC-MS (Método A4): 1,479 min, [M H]+=492.4; 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.78 (d, J=7.3 Hz, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (br. s., 2H), 7.14 (br. s., 2H), 6.95 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.67 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.49 -2.44 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 399: Ácido 4-etil-1-((6'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-propil-1H-imidazol-5-carboxílico

(Ej. 399)

Se disolvió metil 1-((6'-ciano-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxilato (395b, 56 mg, 0,121 mmol) en DMSO (2 ml). Se agregó hidroxilamina clorhidrato (58,8 mg, 0,846 mmol), y luego NaHCo<3>(71,0 mg, 0,846 mmol) en un vial de presión. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O y se filtró. El precipitado luego se disolvió en THF (5 ml). Se agregó DBU (0,091 ml, 0,604 mmol), y luego CDI (98 mg, 0,604 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se disolvió en MeOH (1 ml). Se agregó NaOH 1M (0,906 ml, 1,812 mmol), y la reacción se agitó a 50 °C durante 15 horas. La reacción se acidificó con AcOH (0,138 ml, 2,416 mmol) y se diluyó con EtOAc y H<2>O. La fase acuosa se lavó con EtOAc 3x. La fase orgánica combinada se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante LC-MS preparativa (columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 ACN:H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN:H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 % de B a 100 % de B durante 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 min a 100 % de B; flujo: 1 ml/min;) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 399, 13,3 mg, 0,025 mmol, 20,35 % de rendimiento). LC-MS (Método A4): 1,581 min, [M H]+=509.1; 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.92 - 7.70 (m, 5H), 7.57 - 7.35 (m, 5H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 5.74 (br. s., 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.78 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 400: Ácido 1-((6'-carboxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxílico

Intermediario 400a: metil 4"-(hidroximetil)-[1

A un vial que contenía ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico (251 mg, 1,650 mmol), metil 3-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato (370 mg, 1,500 mmol) y precatalizador xphos de 2.a generación (59,0 mg, 0,075 mmol), se agregó dioxano (7499 |jl), y luego K<3>PO<4>2 M (2 M acuoso) (1500 jl, 3,00 mmol). La mezcla de reacción se roció con N<2>durante 2 min, luego se selló y se calentó a 85 °C. Después de 2,5 h de calentamiento, la mezcla de reacción se concentró en Celite y se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc) para obtener el compuesto del título (400a, 470 mg, 1,476 mmol, 82 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 1,00 min, [M H]+=319.1.1; 1H NMR(400MHz, CDCh) 87.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 7H), 4.77 (br. s., 2H), 3.69 (s, 3H).

Intermediario 400b: metil 4"-(bromometil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carboxilato

1,476 mmol), se agregó DCM (14,800 ml), y luego trifenilfosfino (774 mg, 2,95 mmol). Se agregó tetrabromuro de carbono (979 mg, 2.95 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción cruda se concentró directamente en Celite y se purificó mediante ISCO (0-70 % de EtOAc/Hex) para obtener el compuesto del título (400b, 280 mg, 0,734 mmol, 49,7 % de rendimiento). ). 1H NMR (400MHz, CDCh) 8 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J=8.1, 5.6, 1.5 Hz, 3H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 5H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).

Intermediario 400c: etil 4-etiM-((6'-(metoxicarboml)-[1,1':3',1"-terfeml]-4-N)metN)-2-propiMH-imidazol-5-carboxilato

Se disolvió etil 4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxilato, HCl (78 mg, 0,315 mmol) en DMF (5 ml) junto con metil 4''-(bromometil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carboxilato (400b, 80 mg, 0,210 mmol) a 0 °C. Se agregó 60 % de hidruro de sodio (30,2 mg, 1,259 mmol), y la reacción se agitó a 0 °C durante 10 min, luego a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado, luego se diluyó con EtOAc, se lavó con 10 % de LiCl 3x, salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc en hexano) para obtener el compuesto del título (400c, 18 mg, 0,035 mmol, 16,80 % de rendimiento). ). LC-MS (Método A2): 1,00 min, [M H]+=511.15. 1H NMR (500MHz, CDCla) 87.99 -7.92 (m, 1H), 7.67 -7.63 (m, 3H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.62 - 5.57 (m, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 1.81 -1.68 (m, 2H), 1.37 -1.31 (m, 3H), 1.04 -0.86 (m, 3H).

Ejemplo 400: Ácido 1-((6'-carboxi-[1,1':3',1"-terfeml]-4-N)metM)-4-etN-2-propiMH-imidazol-5-carboxflico

Se disolvió etil 4-etil-1-((6'-(metoxicarbonil)-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil)-2-propil-1H-imidazol-5-carboxilato (400c, 18 mg, 0,035 mmol) en MeOH (1 ml). Se agregó NaOH 1M (0,529 ml, 0,529 mmol), y la reacción se agitó a 65 °C en un vial de presión sellado durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante LC-MS preparativa (XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 13-53% de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de 6 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min;) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 400, 13,8 mg, 0,029 mmol, 81 % de rendimiento). ). LC-MS (Método A4): 1,542 min, [M H]+=469.2; 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.84 - 7.67 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 2.81 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.59 -2.56 (m, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.87 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Ejemplo 401: etil 1-((6'-(2H-tetrazol-5-MH1,1':3',1"-terfeml]-4-N)metM)-4-(2-hidroxipropan-2-M)-2-propiMH-imidazol-5-carboxilato

Intermediario 401a: etil 4-(2-hidroxipropan-2-il)-2-propil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-imidazol-5-carboxilato

A una solución de etil 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-imidazol-5-carboxilato (300 mg, 1,248 mmol) y pinacoléster del ácido 4-(bromometil)bencenborónico (371 mg, 1,248 mmol) en acetona (4994 jl), se agregó K<2>CO<3>(345 mg, 2,497 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción luego se diluyó con EtOAc, se filtró en Celite y luego se concentró en Celite para la purificación mediante ISCO (0-100 % de EtOAc/hexanos) para obtener el compuesto del título (401a, 370 mg, 0,811 mmol, 64,9 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 0,89 min, [M H]+=457.1; 1H NMR (400MHz, CDCh)<8>7.74 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 12H), 1.13 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermediario 401b: etil 1-((6'-ciano-[1,1':3',1"-terfeml]-4-N)metM)-4-(2-hidroxipropan-2-M)-2-propil-1H-imidazol-5-carboxilato

A una solución de etil 4-(2-hidroxipropan-2-il)-2-propil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-imidazol-5-carboxilato (401a, 265 mg, 0,581 mmol) y 3-bromo-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (032a, 180 mg, 0,697 mmol) en dioxano (5811 jl), se agregó K<3>PO<4>(2 M, acuoso) (581 jl, 1,162 mmol), y luego PdCh(dppf) (42,5 mg, 0,058 mmol). La mezcla resultante se roció con N<2>durante 2 min antes de que se sellara y se calentara a 120 °C durante 45 min en el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y la fase orgánica se filtró en una mezcla de Celite/MgSO<4>. El filtrado resultante se concentró en Celite y se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc/hexanos) para obtener el compuesto del título (401b, 265 mg, 0,522 mmol, 90 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 0,96 min, [M H]+=508.1.

1H NMR (400MHz, CDCla)<8>7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 4H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.79 (br. s., 1H), 5.53 (s, 2H), 4.24 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.24 (s,<6>H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Ejemplo 401: etil 1-((6'-(2H-tetrazol-5-M)-[1,1':3',1"-terfeml]-4-N)metM)-4-(2-hidroxipropan-2-M)-2-propiMH-imidazol-5-carboxilato

El Ejemplo 401 se sintetizó de 401b usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 345. El residuo crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min, gradiente de 20-100 % de B. A = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 90:10. B = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 10:90) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 401, 3,9 mg,<6 , 6 6>jmol, 7,33 % de rendimiento). LC-MS (Método A4): 1,774 min, [M H]+=551.1; 1H NMR (500MHz, DMSO-de)<8>7.91 - 7.69 (m, 5H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.50 (s,<6>H), 1.08 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (t,J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 402: 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-2-propil-1H-imidazol-5-carboxilato de sodio

A una solución de etil 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-2-propil-1H-imidazol-5-carboxilato (Ejemplo 401, 4 mg, 6,97 |jmol) en THF (1 ml), se agregó NaOH (1 M acuoso) (8,37 jl, 8,37 jmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción luego se selló y se calentó a 65 °C. Después de 1,5 h de agitación, se agregó más NaOH (1 M acuoso) (8,37 j l , 8,37 jmol), y el calentamiento continuó durante 1,5 h más. La mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto del título sin purificación adicional. LC-MS (Método A2): 0,77 min, [M H]+=523.1; 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) 87.62 - 7.46 (m, 5H), 7.39 -7.33 (m, 2H), 7.29 -7.22 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 2.51 -2.44 (m, 2H), 1.80 - 1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 403: Ácido 4-(2-hidroxipropan-2-M)-1-((6'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1':3',1"-terfeml]-4-il)metil)-2-propiMH-im idazol-5-carboxílico, Na+

Intermediario 403a: etil

terfenil]-4-il)metil)-2-propil-1H-imidazol-5-carboxilato

Se disolvió etil 1-((6'-ciano-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-2-propil-1H-imidazol-5-carboxilato (401b, 50 mg, 0,098 mmol) en acetato de 1 -butil-3-metilimidazolio (985 j l) junto con hidroxilamina clorhidrato (171 mg, 2,462 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 48 h. La reacción se diluyó con H<2>O, y el intermediario de amidoxima se filtró y se lavó con H<2>O. El intermediario de amidoxima se disolvió en THF (2 ml). Se agregó DBU (0,071 ml, 0,472 mmol), y luego CDI (76 mg, 0,472 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo crudo se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante LC-MS preparativa (XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAC; gradiente: 13-53% de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de<6>minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min;) para obtener el compuesto del título (403a, 24 mg, 0,042 mmol, 44,9 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 1,806 min, [M H]+=567.4. 1H NMR (500MHz, DMSO-de)<6>7.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.54 - 7.29 (m, 5H), 7.01 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 403: Ácido 4-(2-hidroxipropan-2-il)-1-((6'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1':3',1"-terfeml]-4-il)metil)-2-propil-1H-imidazol-5-carboxílico, Na+

Se disolvió etil 4-(2-hidroxipropan-2-il)-1-((6'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil)-2-propil-1H-imidazol-5-carboxilato (403a, 20 mg, 0,035 mmol) en MeOH (1 ml). Se agregó NaOH 1M (0,071 ml, 0,071 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 30 h. Se agregó NaOH 1M adicional (0,071 ml, 0,071 mmol) a la mezcla de reacción, que se agitó a 65 °C durante<6>horas más. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse, se volvió a disolver en MeOH y se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título sin purificación adicional (Ejemplo 403, 20 mg, 0,034 mmol, 96 % de rendimiento). ). LC-MS (Método A2): 0,83 min, [M H]+=539.1. 1H NMR (500MHz, MeOH-d4)<6>7.71 -7.57 (m, 5H), 7.50 -7.44 (m, 2H), 7.41 -7.34 (m, 3H), 7.10 -6.99 (m, 2H), 5.91 - 5.71 (m, 2H), 2.69 -2.51 (m, 2H), 1.59 (s,<6>H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 404: Ácido 2-butil-4-cloro-1-((6'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

Intermediario 404a: 4"-((2-butil-4-cloro-5-form il-1H-imidazol-1-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo

A una solución

(035a, 523 mg, 1,299 mmol) y 3-bromo-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (032a, 335 mg, 1,299 mmol) en 4:1 tolueno/EtOH<( 10>ml), se agregó K<3>PO<4>(2 M, acuoso) (1,948 ml, 3.90 mmol), y luego PdCh(dppf) (95 mg, 0,130 mmol). La mezcla resultante se roció con N<2>durante 2 min antes de que se sellara y se calentara a 120 °C durante 45 min en el microondas. La mezcla de reacción luego se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc/hexanos) para obtener el compuesto del título (404a, 190 mg, 0,419 mmol, 32,2 % de rendimiento). LC-MS: MS (ESI)m/z:454.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, CDCla) 67.87 - 7.82 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.66 -7.58 (m, 4H), 7.57 -7.40 (m, 3H), 7.25 -7.18 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 2.75 -2.64 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 0.94 (s, 3H).

Intermediario 404b: Ácido 2-butil-4-cloro-1-((6'-ciano-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

404b se sintetizó usando el procedimiento descrito para 345c. LC-MS: MS (ESI) m/z: 470.05 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 4H), 7.72 - 7.63 (m, J=7.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, J=7.9 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 2.65 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.55 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Se disolvió hidroxilamina clorhidrato (53,2 mg, 0,766 mmol) en etanol (638 |jl). Se agregó ter-butóxido de potasio (71,6 mg, 0,638 mmol), y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se agregó ácido 2-butil-4-cloro-1-((6'-ciano-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (404b, 30 mg, 0,064 mmol) a la mezcla de reacción, que se selló y se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O, y el intermediario de amidoxima se filtró y se disolvió en THF (3 ml). Se agregó DBU (0,036 ml, 0,239 mmol), y luego CDI (90 mg, 0,557 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante LC-MS preparativa (XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 13-53% de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de 6 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min;) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 404, 4,2 mg, 7,94 jmol, 9,98 % de rendimiento). LC-M<s>(Método A4): 2,102 min, [M H]+=528.9. 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.86 - 7.63 (m, 5H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.67 (br. s., 2H), 2.61 -2.56 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.33 -1.19 (m, 2H), 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 405: Ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-(3,3-dimetilindolin-1-il)-2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

Intermediario 405a: Ácido 2-butil-4-cloro-1-((2'-ciano-5'-(3,3-dimetilindolin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico, sal de TFA

A un vial que contenía ácido 2-butil-4-doro-1-((5'-doro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (384b, 00 mg, 0,364 mmol), se agregó precatalizador ruphos de 2.a generación (56,6 mg, 0,073 mmol) y luego terbutóxido de sodio (210 mg, 2,185 mmol). Se agregó THF (3 ml), y luego 3,3-dimetilindolina (161 mg, 1,093 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con N<2>y luego se selló y se calentó a 65 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró en Celite y se purificó mediante ISCO de fase inversa (15 min, gradiente de 0-100 % de B. A = H<2>O/ACN/TFA 90:10:0,1. B = ACN/H<2>O/TFA 90:10:0,1) para obtener el compuesto del título (405a, 70 mg, 0,107 mmol, 29,4 % de rendimiento) como un sólido naranja. LC-MS (Método A2): 1,07 min, [M H]+=539.10.

El Ejemplo 405 se sintetizó de 405a de acuerdo con el mismo procedimiento utilizado para la síntesis de 403a para obtener el compuesto del título (Ejemplo 405, 9,6 mg, 0,016 mmol, 24,72 % de rendimiento). MS (ESI)m/z(M+H)+ = 598.15. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.94 (s, 1H), 7.57 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 -7.30 (m, 3H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 -7.02 (m, 4H), 6.97 -6.79 (m, 1H), 5.66 (br s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.59 (br s, 2H), 2.56 -2.53 (m, 3H), 1.50 (br s, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.25 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.16 (s, 1H), 0.79 (br t, J=7.2 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 2,318 min.

Ejemplo 406: Ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-(indolin-1-il)-2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

El Ejemplo 406 se sintetizó de indolina y 384b de acuerdo con la misma secuencia descrita para el Ejemplo 405. MS (ESI)m/z(M+H)+ = 570.1. 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 -7.29 (m, 3H), 7.23 (dd, J=13.3, 7.5 Hz, 2H), 7.14 -6.96 (m, 4H), 6.79 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.71 (br. s., 2H), 4.01 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 2H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 2,132 min.

Ejemplo 407: Ácido (S)-2-butil-4-cloro-1-((5'-(3-metilpiperidin-1-il)-2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

Intermediario 407a: 4'-((2-butN-4-cloro-5-formiMH-imidazoM-N)metM)-5-fluoro-[1,1'-bifenM]-2-carbomtrNo

El Intermediario 407a se sintetizó de acuerdo con el mismo procedimiento utilizado para el Intermediario 384a para obtener el compuesto del título (407a, 1,05 g, 2,65 mmol, 71,2 % de rendimiento). LC-MS: MS (ESI)m/z:396.1 (M+H)+ . 1H NMR (500 MHz, CDCla) 89.80 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 5.64 (s, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 1.74 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Intermediario 407b: (S)-4'-((2-butil-4-cloro-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil)-5-(3-metilpiperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

Se disolvió 4'-((2-butil-4-cloro-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil)-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (407a, 199 mg, 0,503 mmol) en DMSO (1676 jl). Se agregó carbonato de potasio (347 mg, 2,51 mmol), y luego (S)-3-metilpiperidina, HCl (150 mg, 1,106 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H<2>O. La fase acuosa se lavó con EtOAc (3x), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante ISCO (0-100 % de EtOAc en hexano) para obtener el compuesto del título (407b, 194 mg, 0,408 mmol, 81 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 1,17 min, [M H]+=475.1.

Intermediario 407c: Ácido (S)-2-butN-4-cloro-1-((2'-ciano-5'-(3-metNpiperidm-1-M)-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-1H-imidazol-5-carboxílico

El Intermediario 407c se sintetizó de 407b de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de 345c para obtener el compuesto del título (407c, 0,103 g, 0,211 mmol, 100 %). LC-MS (Método A2): 1,07 min, [M H]+=491.1.

Ejemplo 407: Ácido (S)-2-butN-4-cloro-1-((5'-(3-metNpiperidm-1-M)-2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-M)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

El Ejemplo 407 se sintetizó de 407c de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermediario 403a para obtener el compuesto del título (Ejemplo 407, 0,9 mg, 1,636 pmol, 2,60 % de rendimiento). LC-MS (Método A4): 1,943 min, [M H]+= 550.1.

Ejemplo 408: Ácido 1-((5'-(1H-mdoM-M)-2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-M)-[1,1'-bifeml]-4-N)metM)-2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxílico

Intermediario 408a: Ácido 1-((5'-bromo-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxílico

408a se sintetizó de 035a y 4-bromo-2-iodobenzonitrilo de acuerdo con la secuencia descrita para la síntesis de 384b. LC-MS (Método A2): 0,961 min, [M H]+= 473.95.

Intermediario 408b: Ácido 2-butil-4-cloro-1-((2'-ciano-5'-(1H-indol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico, sal de TFA

Se agregaron ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico (50,9 mg, 0,442 mmol), ácido 1-((5'-bromo-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxílico (408, 209 mg, 0,442 mmol), 1H-indol (311 mg, 2,65 mmol), yoduro de cobre(I) (42,1 mg, 0,221 mmol) y carbonato de potasio (305 mg, 2,210 mmol) a un vial de presión. Se agregó DMSO (4421 |jl), y la reacción se evacuó y se volvió a llenar con N<2>(3x), luego se agitó a 120 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado luego se extrajo con H<2>O 2x, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se volvió a disolver en MeOH, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (PhenomenexLuna AXIA, 5 micrómetros, C18, 20 min, gradiente de 0-100 % de B. A = H<2>O/ACN/TFA 90:10:0,1. B = ACN/H<2>O/TFA 90:10:0,1) para obtener el compuesto del título (408b, 38 mg, 0,061 mmol, 13,80 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 1,040 min, [M H]+= 509.05.

Ejemplo 408: Ácido 1-((5'-(1H-mdoM-M)-2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-M)-[1,1'-bifeml]-4-N)metM)-2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxNico

El Ejemplo 408 se sintetizó de 408b de acuerdo con el mismo procedimiento utilizado para la síntesis de 403a para obtener el compuesto del título (Ejemplo 408, 0,7 mg, 1,232 jmol, 3,30 % de rendimiento). MS (ESI)m/z(M+H)+ = 568.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.84 -7.66 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.51 -7.35 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.24 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.11 - 6.92 (m, J=8.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 2.73 - 2.59 (m, J=7.6 Hz, 2H), 1.53 (quin, J=7.6 Hz, 3H), 1.38 - 1.21 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 2,115 min.

Ejemplo 409: Ácido 2-butN-4-cloro-1-((4"-(dimetNcarbamoM)-6'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-M)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

Intermediario 409a: Ácido 2-butil-4-cloro-1-((6'-ciano-4"-(dimetilcarbamoil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico, sal de TFA

A un vial de presión que contenía ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-cloro-2'-ciano-[1,T-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (384b, 200 mg, 0,364 mmol), ácido (4-(dimetilcarbamoil)fenil)borónico (84 mg, 0,437 mmol) y precatalizador xphos de 2.a generación (28,7 mg, 0,036 mmol), se agregó dioxano (1821 |jl), y luego K<3>PO<4>2 M (2 M acuoso) (364 |d, 0,728 mmol). La mezcla de reacción se roció con N<2>durante 2 min antes de que sellara y se calentara a 85 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró en Celite y se purificó mediante ISCO de fase inversa (30g, 15 min, gradiente de 0-100 % de B. A = H<2>O/ACN/TFA 90:10:0,1. B = ACN/H<2>O/TFA 90:10:0,1) para obtener el compuesto del título (409a, 80 mg, 0,275 mmol, 75 % de rendimiento). LC-MS: MS (ESI)m/z:541.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 4H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.01 (br s, 3H), 2.96 (br s, 3H), 2.70 -2.59 (m, 2H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 409: Ácido 2-butN-4-cloro-1-((4"-(dimetNcarbamoM)-6'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-M)-[1,1':3',1"-terfeml]-4-N)metM)-1H-imidazol-5-carboxflico

El Ejemplo 409 se sintetizó de 409a usando el procedimiento descrito para la síntesis de 403a para obtener el compuesto del título (Ejemplo 409, 5 mg, 8,33 jmol, 6,06 % de rendimiento). MS (ESI)m/z(M+H)+ = 600.0. 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.91 - 7.83 (m, 3H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.10 (br. s., 2H), 5.66 (br. s., 2H), 3.05 -2.85 (m, 8H), 1.53 (br. s., 2H), 1.27 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 2H). Tiempo de retención de Lc -MS (Método A4): 1,674 min.

Ejemplo 410: Ácido 2-butil-1-((6'-carboxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxílico

Ejemplo 410a: Ácido

carboxílico

síntesis de 384b. LC-MS (Método A2): 1,00 min, [M H]+= 503.05.

Se disolvió ácido 2-butil-4-doro-1-((6'-(metoxicarbonil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (410a, 25 mg, 0,050 mmol) en 3:1 THF/m Eo H (1 ml). Se agregó LiOH 1M (0,149 ml, 0,149 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante LC-MS preparativa (XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 10 mM de NH<4>OAc; gradiente: 13-53% de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de 6 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min;) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 410, 8,4 mg, 0,017 mmol, 34,6 % de rendimiento). MS (ESI)m/z(M+H)+= 489.1. 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 87.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 5H), 7.07 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.44 (m, J=7.6 Hz, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 2,116 min.

Ejemplo 411: (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfeml]-4-il)metil)-2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxilato

Se disolvió ácido 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxílico, sal de TFA (Ejemplo 384, 15 mg, 0,024 mmol) en DCM (2 ml) junto con 4-(hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (15,56 mg, 0,120 mmol). Se agregó DMAP (14,61 mg, 0,120 mmol), y luego E<d>C (22,93 mg, 0,120 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante ISCO (0-30 % de MeOH/DCM) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 411, 2,9 mg, 4,41 pmol, 18,42 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 1,09 min, [M H]+=625.1. 1H NMR (500MHz, CDCla) 88.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 412: (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil)-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxilato

Se disolvió ácido 2-butil-1-((6'-ciano-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (Ejemplo 345, 72 mg, 0,132 mmol) en DMF (2 ml). Se agregó acetohidrazida (68,6 mg, 0,926 mmol), y luego HATU (151 mg, 0,397 mmol) y base de Hunig (0,115 ml, 0,661 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc, se lavó con 10 % de LiCl 3x, salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante ISCO (0-25 % de MeOH en cloruro de metileno) para obtener el compuesto del título N'-acetil-2-butil-1-((6'-ciano-[1,1':3',1''-terfenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carbohidrazida (413a, 51 mg, 0,104 mmol, 78 % de rendimiento). LC-MS: MS (ESI) m/z: 492.5 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 87.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.57 - 7.42 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 2.67 (br t, J=7.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.67 (br s, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Intermediario 413b: 4"-((2-butil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-imidazol-1-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'carbonitrilo

rng, 0,104 mmol) en POCI<3>(1 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en una mezcla de hielo y fosfato de dipotasio 1,5 M. La solución se extrajo con EtOAc (3x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante ISCO (100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (413b, 18 mg, 0,038 mmol, 36,6 % de rendimiento). LC-MS: MS (ESI) m/z: 474.5 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe)<8>8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 4H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.53 - 7.49 (m, J=7.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.85 (s, 2H), 2.74 - 2.61 (m, J=7.6, 7.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, J=7.4 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Ejemplo 413: 2-(1-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2-butil-1H-imidazol-5-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol

El Ejemplo 413 se sintetizó de 413b de acuerdo con el procedimiento utilizado para sintetizar el Ejemplo 345. El residuo crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min, gradiente de 20-100 % de B. A = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 90:10. B = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 10:90) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 413, 9,1 mg, 0,018 mmol, 34,8 % de rendimiento). MS (ESI)m/z(M+H)+ = 517.5. 1H NMR (500MHz, DMSO-cfe)<8>7.75 (br. s., 3H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.48 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.71 (br. s., 2H), 2.62 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.62 - 1.44 (m, J=5.8 Hz, 2H), 1.30 -1.16 (m, 2H), 0.83 - 0.72 (m, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,551 min.

Ejemplo 414: Ácido 2-butil-1-((6'-(metoxicarbonil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-H-imidazol-5-carboxílico

Intermediario 414a:

carboxílico

El Intermediario 414a se sintetizó de 345a de acuerdo con la misma secuencia utilizada para sintetizar 410a. LC-MS (Método A2): 0,850 min, [M H]+=469.10.

Se disolvió ácido 2-butil-1-((6'-(metoxicarbonil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (414a, 35 mg, 0,075 mmol) en DMF (2 ml). Se agregó 2-aminoetanol (22,81 mg, 0,373 mmol), luego HATU (85 mg, 0,224 mmol) y base de Hunig (0,065 ml, 0,373 mmol). La reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con 10 % de LiCl 3x, salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se disolvió en 1:1 MeOH/NaOH 1N (2 ml) y se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min, gradiente de 20 100 % de B. A = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 90:10. B = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 10:90) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 414, 1,7 mg, 0,0034 mmol, 4,60%). MS (ESI)m/z(M+H)+ = 498.4. 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 88.25 (br. s., 1H), 7.73 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.66 (br. s., 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.03 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.64 - 3.41 (m, 2H), 3.32 - 3.20 (m, J=5.9 Hz, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.37 -1.19 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,703 min.

Ejemplo 415: Ácido 2-butil-1-((6'-carboxi-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

(ESI)m/z(M+H)+ = 454.9. 1H NMR (500MHz, DMSO-de) 8D 7.80 - 7.66 (m, 4H), 7.56 - 7.43 (m, 4H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.04 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.69 (br. s., 2H), 2.61 -2.56 (m, 2H), 1.50 (quin, J=7.4 Hz, 2H), 1.29 - 1.13 (m, 2H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 3H). Tiempo de retención de lC-MS (Método A4): 1,731 min.

Ejemplo 416: Ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

Intermediario 416a: Ácido 2-butN-4-cloro-1-((2'-ciano-5'-(3,3-difluoropiperidm-1-M)-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-1H-imidazol-5-carboxílico, sal de TFA

416a se sintetizó de 3,3-difluoropiperidina clorhidrato de acuerdo con el procedimiento utilizado para sintetizar 405a para obtener el compuesto del título (416a, 130 mg, 0,207 mmol, 56,9 % de rendimiento). LC-MS: MS (ESI) m/z: 513.10 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.66 (d,J=8.8Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.21 -7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.81 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 3.55 -3.34 (m, 2H), 2.69 -2.57 (m, 2H), 2.13 -2.04 (m, 2H), 1.75 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 1.56 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H).

El Ejemplo 416 se sintetizó de 416a de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 345. La mezcla cruda se purificó mediante HPLC de fase inversa (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min, gradiente de 20-100 % de B. A = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 90:10. B = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 10:90) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 416, 4,2 mg, 7,55 pmol, 9,01 % de rendimiento). MS (ESI)m/z(M+H)+ = 556.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.07 (br d, J=7.9 Hz, 3H), 6.89 (br d, J=7.6 Hz, 3H), 5.65 (s, 2H), 3.32 (br s, 1H), 2.87 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.52 (br s, 2H), 2.12 -1.97 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.79 (br s, 2H), 1.50 (quin, J=7.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 4H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H. Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,810 min.

Ejemplo 417: Ácido 1-((5'-(1H-indol-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxílico

El Ejemplo 417 se sintetizó de indolina y 384b de acuerdo con la secuencia descrita para el Ejemplo 416. La mezcla cruda se purificó mediante HPLC de fase inversa (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min, gradiente de 20-100 % de B. A = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 90:10. B = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 10:90) para obtener el compuesto del título ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (416, 4,2 mg, 7,55 pmol, 9,01 % de rendimiento). MS (ESI)m/z(M+H)+= 552.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.80 -7.71 (m, 2H), 7.71 -7.58 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.25 -7.11 (m, 4H), 6.90 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 6.71 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.69 (br s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 0.78 (t, J=7.3 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 2,063 min.

Ejemplo 418: Ácido (S)-2-butil-4-cloro-1-((5'-(3-metilpiperidin-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

Intermediario 418a:

il)metil)-1H-imidazol-5-carbaldehído

A un vial pequeño que contenía (S)-4-((2-butil-4-cloro-5-formil-1H-imidazoM-il)metil)-5-(3-metilpiperidin-1-ilH1,1-bifenil]-2-carbonitrilo (407b, 90 mg, 0,189 mmol), se agregaron óxido de dibutilestaño (47,2 mg, 0,189 mmol) y tolueno (1 ml), y luego TMS-N<3>(0,126 ml, 0,947 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse. El residuo crudo se disolvió en DCM (2 ml). Se agregó TEA (0,086 ml, 0,615 mmol), y luego tritil-Cl (129 mg, 0,461 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con DCM, se lavó con fosfato de dipotasio 1,5 M, salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (Método A2): 1,20 min, [M H]+=760.3.

Intermediario 418b: Ácido (S)-2-butil-4-cloro-1-((5'-(3-metilpiperidin-1-il)-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

418b se sintetizó de 418a de acuerdo con el mismo procedimiento descrito para 345c. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (Método A2): 1,16 min, [M H]+=776.08.

El Ejemplo 418 se preparó de 418b de acuerdo con el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 384. La mezcla cruda se purificó mediante HPLC de fase inversa (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min, gradiente de 20-100 % de B. A = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 90:10. B = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 10:90) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 418, 7,3 mg, 0,014 mmol, 14,60 % de rendimiento). MS (ESI)m/z(M+H)+ = 534.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.44 (d,J=8.6 Hz,1H), 7.15 - 7.04 (m, J=8.0 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, J=7.9 Hz, 2H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.71 (br dd, J=9.9, 3.3 Hz, 3H), 1.63 - 1.46 (m, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 3H), 1.09 (br dd, J=11.5, 3.2 Hz, 1H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3<h>), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H. Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,780 min.

Ejemplo 419: Ácido (R)-2-butil-4-cloro-1-((5'-(3-metilpiperidin-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

El Ejemplo 419 se sintetizó de (R)-3-metilpiperidina clorhidrato usando la misma secuencia descrita para el Ejemplo 418. La mezcla cruda se purificó mediante HPLC de fase inversa: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 26-66% de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el compuesto del título ácido (R)-2-butil-4-cloro-1-((5'-(3-metilpiperidin-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (Ejemplo 419, 1,7 mg, 3,18 pmol, 8,23 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 1,811 min, [M H]+=534.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, J=7.9 Hz, 3H), 6.95 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.79 (br t, J=13.7 Hz, 1H), 3.40 -3.23 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.79 -2.64 (m, 1H), 2.49 -2.31 (m, 2H), 1.77 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 4H), 1.31 -1.16 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.88 - 0.74 (m, 3H).

Ejemplo 420: (S)-2-butil-4-cloro-1-((5'-(3-metilpiperidin-1-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)me

A un vial de presión que contenía ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-cloro-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (384d, 65 mg, 0,091 mmol), precatalizador xphos de 2.a generación (14,33 mg, 0,018 mmol) y bis(pinacolato)diborano (34,7 mg, 0,137 mmol), se agregó dioxano (2 ml), y luego KOAc (44,7 mg, 0,455 mmol). La mezcla de reacción se evacuó y se volvió a llenar con N<2>(3x), luego se calentó a 85 °C durante 18 h. A la mezcla de reacción, luego se agregó precatalizador xphos de 2.a generación (14,33 mg, 0,018 mmol), así como 2-bromo-4-metilpiridina (94 mg, 0,546 mmol) y 2-bromo-4-metilpiridina (94 mg, 0,546 mmol). La mezcla de reacción se evacuó y se volvió a llenar con N<2>(3x), luego se agitó a 85 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró, luego se volvió a disolver en DCM (2 ml). Se agregó trietilsilano (0,145 ml, 0,911 mmol), y luego TFA (0,351 ml, 4,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla luego se concentró, se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min, gradiente de 20-100 % de B. A = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 90:10. B = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 10:90) para obtener el compuesto del título (2,2 mg, 4,17 pmol, 4,57 % de rendimiento). MS (ESI)m/z(M-H)- = 525.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.24 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33 -7.27 (m, 2H), 7.21 -7.14 (m, 3H), 6.99 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 2.61 -2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.50 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.3 Hz, 3H. Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,409 min.

Ejemplo 421: Ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-(4-metoxipiridin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-im idazol-5-carboxílico

El Ejemplo 421 se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 420 para obtener el compuesto del título (Ejemplo 421, 0,5 mg, 0,00092 mmol, 1,5 %). MS (ESI)m/z(M+H)+ = 544.1. 1H NMR(500 MHz, DMSO-de) 88.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.13 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.18 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.07 - 6.87 (m, 3H), 5.63 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H). Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 1,235 min.

Ejemplo 422: Ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

(Ej. 422)

Intermediario 422a: Ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

A un vial de presión que contenía ácido 2-butil-4-cloro-1-((5-cloro-2-(2-tritil-2H-tetrazol-5-ilH1,1-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (384d, 0,615 g, 0,862 mmol), bis(pinacolato)diborano (0,438 g, 1,724 mmol) Pd<2>(dba<)3>(79 mg, 0,086 mmol) se agregó dioxano (7ml), y luego KOAc (0,423 g, 4,31 mmol). La mezcla de reacción se evacuó, se volvió a llenar con N<2>(3x) y se calentó a 105 °C durante 40 min. La mezcla de reacción luego se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado luego se concentró, y el residuo crudo se suspendió en hexanos. El sólido filtrado se purificó mediante ISCO (0-20 % de MeOH/DCM) para obtener el compuesto del título (0,7 g, 0,869 mmol, 50,4 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 1,24 min, [M H]+=805.4.

Ejemplo 422: Ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-(4-(dimetilammo)piridm-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifeml]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

A un vial que contenía 2-bromo-N,N-dimetilpiridin-4-amina (6,49 mg, 0,032 mmol), se agregó cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(ii) (XPhos Pd G2) (5,08 mg, 6,46 |jmol), y luego ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (422a, 0,064 M en dioxano, 0,497 ml, 0,032 mmol) y fosfato de tripotasio (0,042 ml, 0,084 mmol). El vial se evacuó y se volvió a llenar con Ar (2x), se selló con tapones superiores y se agitó a 105 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se disolvió en DCM (0,5 ml). Se agregaron trietilsilano (0,022 ml, 0,136 mmol) y TFA (0,095 ml, 1,227 mmol). La mezcla de reacción resultante luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró, se disolvió en DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (Xbridge Prep Shield RP18, 15 min, gradiente de 20-100 % de B. A = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 90:10. B = H<2>O/MeOH 10 mM de NH<4>OAc 10:90) para obtener el compuesto del título (Ejemplo 422, 0,7 mg, 0,0012 mmol, 3,9%). LC-MS (Método A4): 1,279 min, [M H]+= 557.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.21 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.02 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.12 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 6.91 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 6.60 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 5.76 (br s, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.51 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.13 (m, 2H), 0.90 - 0.74 (m, 3H).

Ejemplo 423: Ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-(6-(difluorometil)piridm-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifeml]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

(Ej. 423)

El Ejemplo 423 se sintetizó de 2-bromo-6-(difluorometil)piridina usando el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 422 para obtener el compuesto del título (2,3 mg, 0,0041 mmol, 12,8 %). LC-MS (Método A4): 1,379 min, [M H]+= 564.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.29 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.21 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.17 -8.08 (m, 2H), 7.81 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.16 - 6.91 (m, J=55.1, 55.1 Hz, 1H), 6.97 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 5.62 (br s, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.33 -1.14 (m, 4H), 0.84 (br t, J=7.3 Hz, 3H).

Ejemplo 424: Ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-ciclohexil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

Intermediario

litio

Se disolvió ácido 2-butil-4-doro-1-((5'-doro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (384b, 2 g, 4,67 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se agregó LiOH 1M (5,14 ml, 5,14 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se concentró hasta secarse y se azeotropó con tolueno (3x) para obtener el compuesto del título. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (Método A2): 0,96 min, [M H]+= 428.0;

Intermediario 424b: Ácido 2-butN-4-doro-1-((6'-dano-2",3",4",5"-tetrahidro-[1,r:3',r-terfenMH-N)metM)-1H-im idazol-5-carboxílico

4a, 200 mg, 0,461 mmol), ácido ciclohex-1-en-1-ilborónico (69,6 mg, 0,553 mmol), precatalizador xphos de 2.a generación (36,2 mg, 0,046 mmol) y K<3>PO<4>2M (0,461 ml, 0,921 mmol) en dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se evacuó y se volvió a llenar con N<2>(3x), luego se calentó a 85 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se concentró en Celite y se purificó mediante ISCO (0-20 % de MeOH/DCM) para obtener el compuesto del título ácido 2-butil-4-cloro-1-((6'-ciano-2M,3M,4M,5M-tetrahidro-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (424b, 200 mg, 0,139 mmol, 30,2 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 1,11 min, [M H]+= 474.0;

Intermediario 424c: Ácido 2-butN-4-doro-1-((2'-ciano-5'-ddohexN-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-1H-imidazol-5-carboxílico

Se disolvió ácido

carboxílico (424b, 200 mg, 0,127 mmol) en MeOH (15 ml). Se agregó Pd-C (26,9 mg, 0,025 mmol), y la mezcla de reacción se evacuó y se volvió a llenar con 1 atm de H<2>. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla de reacción luego se evacuó y se volvió a llenar con N<2>(3x), luego se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se purificó mediante HPLc preparativa (0-100 % de A/B, gradiente de 10 minutos, solvente A: 10 % de ACN - 90 % de H<2>O - 0,1 % de TFA, solvente B: 90 % de ACN - 10 % de H<2>O - 0,1 % de TFA Vial: 51, columna: 2: Phenomenex Luna Axia 5u 30 x 100 (gradiente de 10 min)) para obtener el compuesto del título (424c, 38 mg, 0,080 mmol, 63,1 % de rendimiento). LC-MS (Método A2): 1,12 min, [M H]+= 476.0;

Ejemplo 424: Ácido 2-butN-4-cloro-1-((5'-ciclohexN-2'-(2H-tetrazol-5-MH1,1'-bifeml]-4-N)metM)-1H-imidazol-5-carboxílico

El Ejemplo 424 se sintetizó de 424c usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 345. El residuo crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 42-82% de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de 6 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-ciclohexil-2'-(2H-tetrazol-5-ilH1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (Ejemplo 424, 4,0 mg, 7,71 pmol, 23,93 % de rendimiento). MS (ESI)m/z(M+H)+ = 519.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 87.56 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.08 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 6.96 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 1.89 - 1.82 (m, J=13.1 Hz, 3H), 1.80 (br s, 1H), 1.71 (br s, 1H), 1.55 -1.34 (m, 7H), 1.33 -1.16 (m, 4H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 4H. Tiempo de retención de LC-MS (Método A4): 2,192 min.

Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando los métodos para el Ejemplo 396 y el Ejemplo 398, respectivamente:

continuación

Ejemplo 427: Ácido 2-butil-4-cloro-1-((5'-(piridin-2-iloxi)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico

Intermediario 427a: 4'-((2-butil-4-cloro-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil)-5-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

El compuesto del título se obtuvo de 2-butil-4-cloro-1-(4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-iiTiidazol-5-carbaldehído (Intermediario 35a) y 2-bromo-4-hidroxibenzonitrilo, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Intermediario 247a. LC-MS (Método H): 1,26 min, [M H]+=394.0. Hr MS (ESI): Calculado para C<22>H<21>ClNaO<2>[M H]+m/z394.1317; encontrado 394.1294.

Intermediario 427b: 4'-((2-butil-4-cloro-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil)-5-(piridin-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó de 4'-((2-butil-4-cloro-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil)-5-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (Intermediario 427a) y 2-cloropiridina, de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 247. LC-MS (Método H): 1,36 min, [M H]+=471.1. HRMS (ESI): Calculado para C27H24ClN4O2 [M H]+m/z471.1582; encontrado 471.1577.

Intermediario 427c: Ácido 2-butN-4-doro-1-((2'-ciano-5'-(piridm-2-NoxiH1,1'-bifenM]-4-N)metM)-1H-imidazol-5-carboxílico

se convirtió en el compuesto del título usando un procedimiento de oxidación similar al que se describe para la síntesis de 345b. LC-MS (Método H): 1,44 min, [M H]+=487.1. HRMS (ESI): Calculado para C<2>7H<24>ClN<4>Oa [M H]+m/z487.1531; encontrado 487.1537. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.22 (m, 1 H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.93 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 2H) 7.34 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 5.67 (s, 2 H), 2.62 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.2 Hz, 3H).

El compuesto del título se preparó de ácido 2-butil-4-cloro-1-((2'-ciano-5'-(piridin-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1H-imidazol-5-carboxílico (Intermediario 427c), de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 345. LC-MS (Método H): 1,29 min, [M H]+= 530.1. HRMS (ESI): Calculado para C<2>7H<24>ClN7O3 [M H]+m/z530.1702; encontrado 530.1688. 1H NMR (400MHz, MeOH-d?) 8 ppm 8.19 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.65 (s, 2 H), 2.64 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar de 4'-((2-butil-4-cloro-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil)-5-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (Intermediario 427a) y 2-cloro-4-metilpiridina o de 4'-((2-butil-4-cloro-5-formil-1H-imidazol-1 -il)metil)-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo [obtenido de 2-butil-4-cloro-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-imidazol-5-carbaldehído (Intermediario 35a) y 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Intermediario 247a] y 3-hidroxipiridina, usando los procedimientos descritos anteriormente.

Ejemplo 430: Ácido (S)-2-(N-((6-(4-(2H-tetrazol-5-MH1,1'-bifenM]-3-N)piridm-3-N)metN)pentanamido)-3-metilbutanoico

Intermediario 430a: (S)-metil 2-(((6-bromopiridin-3-il)metil)amino)-3-metilbutanoato

A una mezcla de 6-bromopicolinaldehído (5,02 g, 27,0 mmol), (S)-metil 2-amino-3-metilbutanoato clorhidrato (4,52 g, 27,0 mmol) y acetato de sodio (4,43 g, 54,0 mmol) en MeOH (500 ml), se agregaron tamices moleculares 4Á (25 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A esta mezcla luego se agregó cianoborohidruro de sodio (3,39 g, 54,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El pH de la mezcla luego se ajustó, primero a alrededor de 2 mediante la adición de HCl 4M (25 ml), y luego a alrededor de 10 con Na<2>CO<3>2M (25 ml). La suspensión resultante se filtró, y la torta de filtro se lavó con pequeñas cantidades de MeOH. El filtrado combinado se concentró a presión reducida, y el concentrado se extrajo con ter-butilmetiléter (200 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía flash usando una columna tipo ISCO de 80 gramos y un gradiente de 0 a 30 % de EtOAc/hexano para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro transparente (7,50 g, 24,9 mmol, 92 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,07 min, [M H]+= 301.1; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 8.27 - 8.31 (m, 1H), 7.69 (dd,J= 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 3.76 (d,J= 14.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (d,J= 14.1 Hz, 1H), 2.87 (br s, 1H), 2.59 (br s, 1H), 1.83 (dq,J= 13.6, 6.7 Hz, 1H), 0.89 (d,J= 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d,J= 7.0 Hz, 3H).

Intermediario 430b: (S)-metil 2-(N-((6-bromopiridin-3-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato

A una mezcla de (S)-metil 2-(((6-bromopiridin-3-il)metil)amino)-3-metilbutanoato (5,30 g, 17,6 mmol) y carbonato de potasio (7,30 g, 52,8 mmol) en ACN (50 ml), se agregó por goteo cloruro de pentanoílo (5,22 ml, 44,0 mmol) durante alrededor de 5 min, y la mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante luego se diluyó con H<2>O (50 ml), y la mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen a presión reducida. El concentrado acuoso se extrajo con ter-butilmetiléter (150 ml), y la fase orgánica se separó, se lavó (10 % de ácido cítrico acuoso x 3, Na<2>CO<3>acuoso saturado y salmuera), se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía flash en una columna tipo Isco de 40 g usando un gradiente de 10 a 30 % de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4,69 g, 12,3 mmol, 69 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,27 min, [M H]+= 385.1; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 0.5H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 0.5H), 7.62 - 7.68 (m, 0.5H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 0.5H), 4.67 - 4.76 (m, 1H), 4.56 -4.67 (m, 0.5H), 4.44 (d, J = 9.8 Hz, 0.5H), 4.17 -4.28 (m, 1H), 3.40 (s, 1.5H), 3.39 (s, 1.5H), 2.40 -2.58 (m, 1H), 2.24 -2.38 (m, 1.5H), 2.12 -2.23 (m, 0.5H), 1.38 - 1.62 (m, 2H), 1.13 -1.38 (m, 2H), 0.70 -0.99 (m, 9H).

Intermediario 430c: (S)-metil 2-(N-((6-(4-ciano-[1,1'-bifenM]-3-N)piridm-3-N)metN)pentanamido)-3-metilbutanoato

metilbutanoato (0,075 g, 0,195 mmol) con 3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (Intermediario 268c, 0,068 g, 0,234 mmol), de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 330b, para obtener un sólido blanco (0,083 g, 0,172 mmol, 88 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,36 min, [M H]+= 484.2; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 8.62 (s, 0.5H), 8.49 (s, 0.5H), 8.08 - 8.15 (m, 1H), 7.98 - 8.08 (m, 1.5H), 7.89 -7.98 (m, 1.5H), 7.77 - 7.89 (m, 2.5H), 7.64 -7.71 (m, 0.5H), 7.42 -7.58 (m, 3H), 4.89 (dd,J= 16.8, 13.3 Hz, 1H), 4.73 (d,J= 16.8 Hz, 0.5H), 4.56 (d,J= 10.2 Hz, 1H), 4.24 -4.35 (m, 0.5H), 3.41 (s, 1.5H), 3.37 (s, 1.5H), 2.52 - 2.63 (m, 1H), 2.17 -2.47 (m, 2H), 1.41 -1.66 (m, 2H), 1.15 -1.41 (m, 2H), 0.76 - 1.00 (m, 9H).

Ejemplo 430: Ácido (S)-2-(N-((6-(4-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridin-3-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoico

El compuesto del título se preparó de (S)-metil 2-(N-((6-(4-ciano-[1,1'-bifenil]-3-il)piridin-3-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 283 y se aisló como un sólido blancuzco. LC-MS (Método H): 1,29 min, [M H]+= 513.2; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 12.62 (s, 2H), 8.33 (s, 0.5H), 8.21 (s, 0.5H), 7.94 -8.00 (m, 1H), 7.86 -7.94 (m, 1H), 7.82 (d,J= 7.4 Hz, 2.5H), 7.75 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d,J= 8.2 Hz, 0.5H), 7.48 - 7.59 (m, 2.5H), 7.37 - 7.48 (m, 1.5H), 4.68 (s, 1H), 4.48 - 4.59 (m, 0.5H), 4.31 - 4.48 (m, 1H), 4.09 (m, 0.5H), 2.36 -2.46 (m, 1H), 1.99 -2.33 (m, 2H), 1.34 -1.61 (m, 2H), 1.11 -1.34 (m, 2H), 0.63 -1.01 (m, 9H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar de acuerdo con el método descrito anteriormente para la síntesis del Ejemplo 430. Se usaron inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final, y se informa el tiempo de retención para cada compuesto, y el método utilizado se denomina Método A1, Método A2 o Método H.

Ejemplo 434: 2,2,2-trifluoroacetato del ácido (S)-3-metN-2-(N-((6-(4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-M)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridin-3-il)metil)pentanamido)butanoico

Intermediario 434a:

metilbutanoato

El compuesto del título se preparó de 6-bromonicotinaldehído y (S)-ter-butil 2-amino-3-metilbutanoato clorhidrato, de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 430c, y se aisló como un sólido blancuzco. LC-MS (Método H): 1,49 min, [M H]+= 526.2; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 8.86 (m, 0.5H), 8.53 (m, 0.5H), 8.02 -8.12 (2.5H), 7.82 -7.96 (m, 4H), 7.69 -7.72 (m, 0.5H), 7.45 -7.56 (m, 3H), 4.76 -4.86 (m, 1.5H), 4.33 -4.43 (m, 1H), 4.09 -4.11 (m, 0.5H), 2.44 -2.85 (m, 1H), 2.17 -2.40 (m, 2H), 1.31 - 1.86 (m, 4H), 1.22 -1.26 (m, 9H), 0.77 -0.98 (m, 9H).

Intermediario 434b: (S,Z)-ter-butil 2-(N-((6-(4-(N'-hidroxicarbamimidoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridin-3-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato 2,2,2-trifluoroacetato

A una solución de (S)-ter-butil 2-(N-((6-(4-ciano-[1,1'-bifenil]-3-il)piridin-3-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato (0,050 g, 0,095 mmol) en etanol (2 ml), se agregaron hidroxilamina clorhidrato (0,066 g, 0,952 mmol) y DIEA (0,166 ml, 0,951 mmol). El recipiente de reacción se selló, y la mezcla se calentó a 85 oC durante 3 h. La mezcla enfriada luego se evaporó a presión reducida, y el residuo se absorbió en DMSO (2,5 ml), y se agregó ácido fórmico (0,125 ml). La mezcla se purificó mediante LC preparativa (Método F, TFA como modificador) para obtener el compuesto del título (como sal de TFA) como un sólido blanco (52 mg, 0,077 mmol, 81 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,41 min, [M H]+= 559.3; HRMS (ESI): Calculado para C<33>H<43>N<4>O<4>[M H]+m/z559.3279; encontrado 559.3281.

Ejemplo 434: 2,2,2-trifluoroacetato del ácido (S)-3-metil-2-(N-((6-(4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridin-3-il)metil)pentanamido)butanoico

A una solución de (S,Z)-ter-butil 2-(N-((6-(4-(N'-hidroxicarbamimidoil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridin-3-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato.TFA (0,050 g, 0,074 mmol) en THF (2 ml), se agregaron DBU (0,057 g, 0,372 mmol) y N,N'-carbonildiimidazol (0,060 g, 0,372 mmol), y la mezcla se agitó en un vial sellado a 50 oC durante 2 h. La mezcla enfriada luego se evaporó, se agregó ácido trifluoroacético (1 ml) al residuo, y la mezcla se agitó durante 1 h, luego se volvió a evaporar hasta secarse. El residuo se absorbió en DMSO (2 ml), y la mezcla se purificó mediante LC preparativa (Método F, TFA como modificador) para obtener el compuesto del título (como sal de TFA) como un sólido blanco (0,028 g, 0,053 mmol, 70 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,31 min, [M H]+= 529.2; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 13.08 (s, 1H), 12.43 (br s, 1H), 8.53 (s, 0.5H) 8.40 -8.45 (m, 0.5H), 8.00 -8.05 (m, 1H), 7.93 (dt,J= 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.90 (m, 5H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.62 (d,J= 16.0 Hz, 0.5H), 4.51 (d,J= 16.0 Hz, 0.5H), 4.39 (d,J= 9.8 Hz, 0.5H), 4.14 (d,J= 10.6 Hz, 0.5H), 2.43 -2.58 (m, 1H), 2.07 -2.36 (m, 2H), 1.50 - 1.63 (m, 1H), 1.39 - 1.49 (m, 1H), 1.26 - 1.38 (m, 1H), 1.15 -1.24 (m, 1H), 0.71 - 0.98 (m, 9H).

Ejemplo 435: Ácido (S)-3-metil-2-(N-((5'-fenoxi-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentanamido)butanoico

Intermediario 435a: (S)-metil 2-(N-(4-bromobencil)pentanamido)-3-metilbutanoato

El compuesto del título se preparó de (S)-metil 2-amino-3-metilbutanoato clorhidrato, de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 268b, y se aisló como un aceite marrón pálido. LC-MS (Método H): 1,36 min, [M H]+= 384.1; 1H NMR (DMSO-de)<8>ppm 7.41 - 7.55 (m, 2H), 7.01 - 7.18 (m, 2H), 4.47 -4.74 (m, 2H), 4.11 -4.26 (m, 1H), 3.35 -3.42 (m, 3H), 2.41 -2.60 (m, 1H), 2.05 -2.36 (m, 2H), 1.13 -1.59 (m, 5H), 0.68 -0.97 (m, 9H).

Intermediario 435b: (S)-metil 2-(N-((2'-ciano-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato

El compuesto del título se preparó mediante la reacción de (S)-metil 2-(N-(4-bromobencil)pentan-amido)-3-metilbutanoato (0,700 g, 1,82 mmol) con 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,900 g, 3,64 mmol), de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 330b, para obtener un sólido blanco (0,665 g, 1,57 mmol,<86>% de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,38 min, [M H]+= 425.2; 1H NMR (CDCh)<8>ppm 7.77 (ddd,J= 11.0,<8>.<6>, 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.28 -7.36 (m, 2H), 7.08 -7.25 (m, 2H), 4.94 - 5.13 (m, 1H), 4.07 - 4.29 (m, 1H), 3.39 - 3.47 (s, 3H), 2.55 - 2.68 (m, 1H), 2.22 - 2.52 (m, 2H), 1.23 -1.83 (m, 5H), 0.79 - 1.05 (m, 9H).

Intermediario 435c: (S)-metil 2-(N-((2'-ciano-5'-fenoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato

metilbutanoato y fenol, de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 330c. El producto crudo se purificó mediante LC preparativa (Método F, TFA como modificador) para obtener el producto puro como un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,48 min, [M H]+= 499.2; HRMS (ESI): Calculado para C<31>H<35>N<2>O<4>[M H]+m/z499.2591; encontrado 499.2609.

El compuesto del título se preparó de (S)-metil 2-(N-((2'-ciano-5'-fenoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato, de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 268. El material crudo se purificó mediante LC preparativa (Método F, TFA como modificador) para obtener el producto puro como un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,37 min, [M H]+= 528.2; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 7.64 (dd,J= 8.4, 5.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.53 (m, 2H), 7.06 - 7.29 (m, 6H), 6.86 - 7.03 (d,J= 2.3 Hz, 3H), 6.94 (br s, 1H), 3.90 -4.85 (m, 3H), 2.41 -2.48 (m, 1H), 1.90 -2.30 (m, 2H), 1.46 -1.71 (m, 1H), 1.41 (br s, 3H), 1.07 - 1.60 (m, 5H), 0.65 - 1.05 (m, 9H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar usando el fenol o la hidroxipiridina adecuados, de acuerdo con el método descrito anteriormente para la síntesis del Ejemplo 435. Se usaron inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final, se informa el tiempo de retención para cada compuesto, y el método utilizado se denomina Método A1, Método A2 o Método H.

Ejemplo 438: Ácido (S)-2-(N-((3",5"-Difluoro-6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoico

(Ej. 438)

Intermediario 438a: (S)-metil 2-(N-((5'-cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato

El compuesto del título se preparó mediante la reacción de (S)-metil 2-(N-(4-bromobencil)pentan-amido)-3-metilbutanoato (0,700 g, 1,82 mmol) con 4-doro-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)benzonitrilo (909 mg, 3,64 mmol), de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 330b, para obtener un sólido blanco (0,384 g, 0,871 mmol, 48 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,44 min, [M H]+= 441.2; 1H NMR (CDCh)<8>ppm 7.65 - 7.74 (m, 1H), 7.36 - 7.57 (m, 4H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 4.94 - 5.13 (m, 1H), 4.29 (d,J= 15.7 Hz, 0.5H), 4.07 (d,J= 11.0 Hz, 0.5H), 3.47 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.54 -2.70 (m, 1H), 2.22 -2.52 (m, 2H), 1.59 - 1.82 (m, 2H), 1.21 - 1.51 (m, 3H), 0.80 - 1.04 (m, 9H).

Intermediario 438b: (S)-metil 2-(N-((6'-ciano-3",5"-difluoro-[1,1':3',1"-terfenM]-4-N)metN)pentanamido)-3-metilbutanoato

El compuesto del título se preparó mediante la reacción de (S)-metil 2-(N-((5'-cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato con ácido (3,5-difluorofenil)borónico, de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 288c, y se aisló como un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,48 min, [M H]+= 519.2; HRMS (ESI): Calculado para C<31>H<33>F<2>N<2>O<3>[M H]+m/z519.2454; encontrado 519.2483.

El compuesto del título se preparó de (S)-metil 2-(N-((6'-ciano-3",5"-difluoro-[1,1':3',1M-terfenil]-4-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato, de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 268. El material crudo obtenido se purificó mediante LC preparativa (Método F, TFA como modificador) para obtener el producto puro como un sólido blanco. LC-MS (Método H): 1,39 min, [M H]+= 548.2; 1H NMR (DMSO-de)<8>ppm 7.90 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.86 (m, 2H), 7.62 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 7.08 - 7.35 (m, 5H), 4.04 - 4.63 (m, 2H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 2.07 - 2.21 (m, 2H), 1.12 - 1.63 (m, 5H), 0.69 - 1.00 (m, 9H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar de los ácidos borónicos o ésteres de boronato correspondientes de acuerdo con los métodos descritos anteriormente para la síntesis del Ejemplo 438. Se usaron inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final, se informa el tiempo de retención para cada compuesto, y el método utilizado se denomina Método A1, Método A2 o Método H.

Ejemplo 443: (S)-3-metil-2-(N-((5'-(piridin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentanamido)butanoico

Intermediario 443a:

il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato

El compuesto del título se preparó mediante la reacción de (S)-metil 2-(N-((5'-cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato (Intermediario 438a) con 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano), de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 293a. El producto no purificado se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método H): 1,33 min, [M H]+=no se observaron iones; 1H NMR (CDCla)<8>ppm 7.87 - 7.93 (m, 1H), 7.78 - 7.87 (m, 1H), 7.67 - 7.76 (m, 1H), 7.55 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 4.91 - 5.12 (m, 1H), 4.26 (d,J= 15.3 Hz, 0.5H), 4.05 (d,J= 15.3 Hz, 0.5H) 3.76 - 3.82 (m, 3H), 3.57 - 3.63 (s, 4H), 2.61 (dd,J= 14.7, 8.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.51 (m, 2H), 1.62 - 1.82 (m, 2H), 1.38 - 1.52 (m, 1H), 1.21 -1.37 (m, 2H), 0.83 - 1.02 (m, 15H)

Intermediario 443b: (S)-metil 2-(N-((2'-ciano-5'-(piridm-2-il)-[1,1'-bifeml]-4-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato

El compuesto del título se preparó mediante la reacción de (S)-metil 2-(N-((2'-ciano-5'-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato

(Intermediario 443a) con 2-bromopiridina, de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 293b. El material crudo obtenido se purificó mediante LC preparativa (Método F, ácido fórmico como modificador) para obtener el producto puro como un sólido blanco. LC-<m>S (Método H): 1,38 min, [M H]+= 484.3; HRMS (ESI): Calculado para C<30>H<34>N<3>O<3>[M H]+m/z484.2595; encontrado 484.2635.

El compuesto del título se preparó mediante la reacción de (S)-metil 2-(N-((2'-ciano-5'-(piridin-2-ilH1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato (Intermediario 443b) de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 268. El material crudo obtenido se purificó mediante LC preparativa (Método F, TFA como modificador) para obtener el producto (sal de TFA) como un sólido blanco. LC-m S (Método H): 1,30 min, [M H]+= 513.2; 1H Nm R (DMSO-de) 8 ppm 12.96 (s, 1H), 12.59 (s, 1H), 8.71 (d,J= 3.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.28 (m, 2H), 8.15 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.97 (m, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 7.41 -7.46 (m, 1H), 7.22 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.44 -4.49 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.05 -2.28 (m, 2H), 1.10 -1.54 (m, 5H), 0.65 -0.95 (m, 9H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar de las 2-bromo- o 2-cloropiridinas correspondientes de acuerdo con los métodos descritos anteriormente para la síntesis del Ejemplo 443. Se usaron inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final, se informa el tiempo de retención para cada compuesto, y el método utilizado se denomina Método A1, Método A2 o Método H.

Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar de (S)-metil 2-(N-((5'-cloro-2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pentanamido)-3-metilbutanoato (Intermediario 438a) junto con la amina adecuada, de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 297. Se usaron inyecciones de LC-MS analítica para determinar la pureza final, se informa el tiempo de retención para cada compuesto, y el método utilizado se denomina Método A1, Método A2 o Método H.

Ejemplo 451: 3-((6-(4-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridin-3-il)metil)-2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 451a: 3-((6-bromopiridin-3-il)metil)-2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

A una solución de 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona.HCl (0,218 g, 0,918 mmol) en DMF (3 ml) a 30-35 °C, se agregó NaOH recién pulverizado (0,084 g, 2,112 mmol). La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura en N<2>durante 30 min. Luego, se agregó por goteo una solución de 2-bromo-5-(bromometil)piridina (0,240 g, 0,918 mmol) en DMF (2 ml), y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 h. La mezcla luego se enfrió a 0 °C, y se agregó por goteo H<2>O (12 ml). El baño de enfriamiento luego se retiró, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después de lo cual la suspensión resultante se filtró, y la torta de filtro se lavó con H<2>O. La torta de filtro húmeda se dividió en DCM-Na<2>CO<3>acuoso saturado, y la fase orgánica se separó, se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para obtener una goma prácticamente incolora. Este material se trituró con hexano para obtener un sólido cristalino, que se filtró y se lavó con un poco más de hexano. Después de secar al vacío, esto produjo el producto puro (191 mg, 57 %) como un sólido blancuzco. El filtrado se evaporó, y el residuo se volvió a triturar con un volumen mínimo de hexano. El sobrenadante se decantó, y el residuo se secó al vacío para obtener otros 45 mg (13 %) del producto puro como un sólido blanco cristalino. Estos sólidos se combinaron para obtener 3-((6-bromopiridin-3-il)metil)-2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona pura (0,236 g, 70,6 % de rendimiento), que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método H): 1,265 min, [M H]+ = 364.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)8 ppm 8.25 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 2.7, 8.2 Hz, 1H),4.68 (s, 2H), 2.34 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.81 (m, 6H), 1.63 (m, 2H), 1.46 (quint, J= 7.4 Hz, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.80 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Intermediario 451b: 3-(5-((2-butN-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-N)metN)piridm-2-M)-[1,1'-bifenM]-4-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 3-((6-bromopiridin-3-il)metil)-2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona (Intermediario 451a, 0,044 g, 0,121 mmol) con 3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (Intermediario 268c, 0,042 g, 0,145 mmol), de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 330b, para obtener un sólido blanco (0,062 g, 111 %). Este material se contaminó con Ph<3>PO residual, pero era lo suficientemente puro para usarlo en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método H): 1,34 min, [M H]+= 463.2; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 8.63 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.98 (m, 1H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 7.75 (dd,J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.50 -7.56 (m, 2H), 7.44 - 7.50 (m, 1H), 4.31 (t,J= 5.5 Hz, 2H), 2.42 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.96 (m, 6H), 1.61 - 1.77 (m, 2H), 1.52 (dt,J= 15.1, 7.3 Hz, 2H), 1.19 -1.36 (m, 2H), 0.82 (t,J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 451: 3-((6-(4-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridin-3-il)metil)-2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 3-(5-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (Intermediario 451b, 0,055 g, 0,119 mmol), de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 283a, para obtener un sólido blanco (0,047 g, 78 %). LC-MS (Método H): 1,28 min, [M H]+= 506.1; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 8.38 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd,J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.87 (m, 3H), 7.72 (dd,J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.39 - 7.49 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.66 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 1.77 - 2.04 (m, 8H), 1.43 - 1.62 (m, 2H), 1.23 - 1.40 (m, 2H), 0.79 - 0.92 (m, 3H).

Ejemplo 452: 3-((5-bromopiridin-2-il)metil)-2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

1-en-4-ona (Intermediario 452a, 0,100 g, 0,275 mmol) con 3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (Intermediario 268c, 0,096 g, 0,329 mmol), de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 330b, para obtener un sólido blanco (0,121 g, 95%) que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa.. LC-MS (Método H): 1,39 min, [M H]+= 463.1; 1H NMR (DMSO-de) 8 ppm 8.83 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd,J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd,J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.80 -7.90 (m, 2H), 7.39 - 7.57 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 2.42 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.96 (m, 6H), 1.61 - 1.76 (m, 2H), 1.54 (quint,J= 7.5 Hz, 2H), 1.19 -1.37 (m, 2H), 0.83 (t,J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 452: 3-((5-(4-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridin-2-il)metil)-2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 3-(6-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (Intermediario 452b, 0,055, 0,119 mmol), de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 283a, para obtener un sólido blanco (0,055 g, 91%). LC-MS (Método H): 1,33 min, [M H]+= 506.2; 1H NMR (DMSO-de)<8>ppm 8.39 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.93 -7.98 (m, 1H), 7.81 -7.90 (m, 4H), 7.68 (dd,J= 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.70 (t,J=<6 .8>Hz, 2H), 1.75 - 2.05 (m,<8>H), 1.58 (dt,J= 15.2, 7.5 Hz, 2H), 1.32 (dq,J= 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.85 (t,J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 453: 3-(3-(6-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

bifenil]-4-carboximidamida

il)metil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (Intermediario 452b, 0,060 g, 0,130 mmol) con hidroxilamina clorhidrato, de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Intermediario 280a, para obtener un sólido blanco (0,011 g, 17,1%) que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método H): 1,32 min, [M H]+= 496.2; HRMS (ESI): Calculado para C<30>H<34>N<5>O<2>[M H]+m/z496.2702; encontrado 496.2720.

El compuesto del título se preparó mediante la reacción de (Z)-3-(6-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)piridin-3-il)-N'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-carboximidamida (Intermediario 453a, 0,011 g, 0,022 mmol), de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 280, para obtener un sólido blanco (0,006 g, 51,8 %). LC-MS (Método H): 1,36 min, [M H]+= 522.2; 1H NMR (DMSO-de)<8>ppm 12.63 (br s, 1H), 8.57 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.91 -7.97 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 4H), 7.42 - 7.57 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 2.61 - 2.78 (m, 2H), 1.76 - 2.03 (m,<8>H), 1.58 (dt,J= 15.3, 7.6 Hz, 2H), 1.32 (dq,J= 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.85 (t,J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 454: 2-butil-3-((5'-fenoxi-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

Intermediario 454a: 2-butN-3-(4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)bencM)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

A una suspensión de hidruro de sodio (60%en aceite, 0,150 g, 3,75 mmol) en DMF (7,5 ml), se agregó 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona.HCl (0,357 g, 1,500 mmol) de una sola vez, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en N<2>durante 30 min. A esta mezcla se agregó por goteo una solución de 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,535 g, 1,800 mmol) en DMF (2,5 ml), y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles luego se retiraron a presión reducida para obtener una goma de color blanco lechoso que se absorbió en un volumen mínimo de DCM y se aplicó a una precolumna de gel de sílice. La cromatografía flash (ISCO/ 0-100 % de EtOAc-hexano) proporcionó 2-butil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona (0,477 g, 77 % de rendimiento) como una goma transparente e incolora. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.26 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.82 (m, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.43 (quint, J= 7.4 Hz, 2H), 1.26 (s, 12H), 1.22 (m, 2H), 0.76 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Intermediario 454b: 4'-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-5-fenoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

Una mezcla de 2-butil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona (0,060 g, 0,146 mmol), 2-bromo-4-fenoxibenzonitrilo (Intermediario 204a, 0,050 g, 0,183 mmol) y Na<2>CO<3>2 M (0,183 ml, 0,383 mmol) en tolueno-etanol (9:1, 5 ml) se purgó con un flujo de N<2>durante 5 min en un vial sellable. A esta mezcla se agregó Pd(Ph<3>P)<4>(0,017 g, 0,015 mmol), el vial se selló, y la mezcla se agitó a 95 °C (temperatura de bloque) durante 16 h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc, y la fase orgánica se separó, se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó para obtener una goma transparente. Este material se purificó mediante cromatografía flash (ISCO/ 0-100 % de EtOAc-DCM) para obtener 4'-((2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fenoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,039 g, 55,8 % de rendimiento) como una goma incolora. Esta goma se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener un sólido blanco que se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LC-MS (Método H): 1,482 min, [M H]+ = 478.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7.92 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.28 7.24 (m, 3H), 7.18 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 2.7, 8.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.32 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.83 (m, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.45 (quint, J= 7.4 Hz, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.75 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 454: 2-butil-3-((5'-fenoxi-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona A una mezcla de 4'-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-5-fenoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,015 g, 0,031 mmol), TMS-N<3>(0,044 ml, 0,314 mmol) y óxido de dibutilestaño (0,016 g, 0,063 mmol) en un vial de 4 ml, se agregó tolueno (2 ml). El vial se purgó brevemente con N<2>y luego se selló, y la mezcla se agitó a 120 °C (temperatura de bloque) durante 16 h. La mezcla enfriada se evaporó, y la goma residual se absorbió en DMF (acidificada con 10 gotas de AcOH) y se filtró usando un filtro de jeringa de 0,45 |jm. El filtrado se sometió a purificación mediante LC preparativa (Método D), y las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para obtener una goma. Este material se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener 2-butil-3-((5'-fenoxi-2-(1H-tetrazol-5-ilH1,1-bifenil]-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona (0,009 g, 55,0 % de rendimiento) como un sólido blanco. lC-MS (Método H): 1,388 min, [M H]+= 521.1; HRMS (ESI): Calculado para C<31>H<33>N<6>O<2>PVI H]+m/z521.2665; encontrado 521.2672.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7.65 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J= 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 5H), 4.64 (s, 2H), 2.25 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.81 (m, 6H), 1.63 (m, 2H), 1.43 (quint, J= 7.4 Hz, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.75 (t, J= 7.4 Hz, 3H).

Ejemplo 455: 2-butil-3-((5'-((4-metilpiridin-2-il)oxi)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona

carbonitrilo

B (455a)

En un vial de 15 ml, se hizo pasar un flujo de Ar a través de una mezcla de 2-butil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ona (Intermediario 454a, 0,259 g, 0,63 mmol), 2-bromo-4-hidroxibenzonitrilo (0,15 g, 0,76 mmol) y Na<2>CO<3>2M (0,95 ml, 1,9 mmol) en una mezcla de tolueno (3 ml) y etanol (0,3 ml) durante 5 min. A esta mezcla se agregó Pd(PPh<3)4>(0,036 g, 0,032 mmol), y se volvió a hacer burbujear Ar a través de la mezcla durante 5 min más. El vial luego se selló, y la mezcla se calentó a 95 oC durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregaron cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml) y EtOAc (20 ml). La fase orgánica se separó, y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 20 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO<4>anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo obtenido se purificó usando una columna RediSep de 12 g en un instrumento ISCO, se eluyó con 0-100 % de EtOAc-DCM para obtener el compuesto del título (0,070 g, 27,7 % de rendimiento). LC-MS (Método H): 1,25 min, [M H]+= 402.2.

Intermediario 455b: 4'-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-5-((4-metilpiridin-2-il)oxi)-[1,1'-b ifenil]-2-carbonitrilo

En un vial cónico de 2 ml, se hizo pasar un flujo de Ar a través de una suspensión de 4'-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-5-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,038 g, 0,095 mmol), 2-cloro-4-metilpiridina (0,025 mlD 0,28 mmol) y carbonato de cesio (0,093 g, 0,28 mmol) en tolueno (0,24 ml). Después de 5 min, se agregó precatalizador de paladaciclo J009 PreCat (0,0015 g, 1,6 |jmol), y se hizo burbujear Ar a través de la mezcla durante 5 min más. El vial luego se selló y se calentó a 100 oC durante 24 h. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron cloruro de amonio saturado acuoso (5 ml) y EtOAc (10 ml), y la capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO<4>anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo obtenido se purificó usando una columna RediSep de 24 g en un instrumento ISCO, se eluyó con 0-100 % de EtOAc-DCM para obtener 4'-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-5-((4-metilpiridin-2-il)oxi)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,026 g, 55,8 % de rendimiento). LC-<m>S (Método H): 1,33 min, [M H]+= 493.2. HRMS (ESI): Calculado para C<31>H<33>N<4>O<2>[M H]+m/z493.2598; encontrado: 493,2580.

En un vial cónico de 2 ml, se agregaron 4'-((2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil)-5-((4-metilpiridin-2-il)oxi)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,026 g, 0,053 mmol), óxido de dibutilestaño (0,014 g, 0,058 mmol) y TMS-N<3>(0,056 ml, 0,42 mmol) en tolueno (0,3 ml), y el vial sellado se calentó a 100 oC durante 12 h. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente, y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO, y la mezcla se filtró (filtro de jeringa de 0,46 pm), y el filtrado se purificó mediante HPLC preparativa (Método D) para obtener 2-butil-3-((5'-((4-metilpiridin-2-il)oxi)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-4-ona (0,014 g, 50,2 %) como un sólido. LC-MS (Método H): 1,28 min, [M H]+= 536.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.05 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.01 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (t, J= 7.4 Hz, 2 H), 1.84 (m, 6 H), 1.64 (m, 2H), 1.45 (q, J= 7.4 Hz, 2 H), 1.24 (m, 2H), 0.78 (t, J= 7.2 Hz, 3 H).

Ejemplo 456: 5-(4"-((3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-il)-2H-tetrazol

Intermediario 456a: 1-(4-bromobendl)-3,5-dimetiMH-1,2,4-tnazol

En un matraz de fondo redondo de 50 ml en N<2>a 0 °C, se agregó hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 0,184 g, 4,60 mmol) a una solución de 3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol (0,311 g, 3,20 mmol) en DMF (12 ml), y la mezcla se agitó durante 20 min. Luego se agregó bromuro 4-bromobencilo (0,960 g, 3,84 mmol) a la mezcla, y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reacción luego se vertió en H<2>O, y el producto se extrajo con EtOAc (x3). El extracto orgánico combinado se lavó con H<2>O (x3) y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó en ISCO usando una columna de 40 g (0-20% de MeOH-DCM) para obtener el compuesto del título (0,382 g, 1,44 mmol, 45% de rendimiento) como un sólido blancuzco. LC (Método B): 1,538 min. MS (APCI): Calculado para C-nH-^BrN [M H]+m/z266.0, encontrado 266.1. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 ppm 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.00 - 7.08 (m, J = 8.22 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).

Intermediario 456b: 4"-((3,5-dimetiMH-1,2,4-triazoM-M)metN)-[1,1':3',1"-terfeml]-4'-carbomtrMo

En un vial sellable de 5 ml, se agregó una solución de 1-(4-bromobenc¡l)-3,5-d¡met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol (0,059 g, 0,22<mmol) y 3-(5,5-dimet¡l-1,3,2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-carbon¡tr¡lo (>Intermediario 268c<, 0,078 g, 0,27 mmol) en>una mezcla de etanol (0,2 ml) y tolueno (1,8 ml), se purgó con un flujo de N<2>durante 10 m¡n. Se agregaron tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡no) palad¡o (0) (0,026 g, 0,022 mmol) y Na<2>CO<3>acuoso 2 M (0,33 ml, 0,66 mmol), el v¡al se selló, y la mezcla se ag¡tó a 100 °C durante 1,75 h. Después de almacenarla a temperatura amb¡ente durante 16 h, la mezcla se d¡luyó en EtOAc y se f¡ltró en Cel¡te®. El f¡ltrado luego se concentró hasta secarse, y el res¡duo se pur¡f¡có en ISCO usando una columna de 12 g (0-5 % de MeOH-DCM) para obtener el compuesto del título (0,096 g, 0,18 mmol, 70 % de pureza, 83 % de rend¡m¡ento), contam¡nado con óx¡do de tr¡fen¡lfosf¡no, como un sól¡do blanco. LC (Método B): 1,985 m¡n. MS (APCI): Calculado para C<24>H<21>N<4>[M H]+m/z365.2, encontrado 365.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl<3>) 8 ppm 7.84 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 3H), 7.59 - 7.65 (m, 3H), 7.45 - 7.51 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).

En un v¡al en N<2>, una mezcla de 4''-((3,5-d¡met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)met¡l)-[1,1':3',1''-terfen¡l]-4'-carbon¡tr¡lo (0,040 g, 0,077 mmol), óx¡do de d¡but¡lestaño (0,034 g, 0,14 mmol) y TMS-N<3>(0,180 ml, 1,36 mmol) en tolueno (3 ml) se ag¡tó a 120 °C durante 16,5 h. La mezcla de reacc¡ón enfr¡ada se vert¡ó en MeOH, y la mezcla resultante se concentró hasta secarse. El res¡duo crudo se d¡solv¡ó en DMF y se pur¡f¡có dos veces med¡ante LC preparat¡va de fase ¡nversa (Método D), y el producto se l¡of¡l¡zó de ACN-H<2>O para obtener el compuesto del título (0,019 mg, 0,046 mmol, 60% de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco. LC (Método B): 1,838 m¡n. MS (APCI): Calculado para C<24>H<22>N<7>[M H]+m/z408.2, encontrado 408.1. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 ppm 8.10 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.76, 8.02 Hz, 1H), 7.63 -7.72 (m, 3H), 7.47 -7.54 (m, 2H), 7.39 -7.47 (m, 1H), 7.16 -7.23 (m, 2H), 6.96 -7.05 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).

Ejemplo 457: 5-(4'-((3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2H-tetrazol

Intermediario 457a: 4'-((3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

En un vial sellable de 5 ml, una solución de 1-(4-bromobencil)-3,5-d¡met¡MH-1,2,4-triazol (0,165 g, 0,620 mmol) y 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,229 g, 0,927 mmol) en una mezcla de etanol (0,6 ml) y tolueno (5,4 ml) se purgó con un flujo de N<2>durante 20 min. Se agregaron tetrakis^rifenilfosfino) paladio (0) (0,072 g, 0,062 mmol) y Na<2>¿O<3>acuoso 2 M (0,93 ml, 1,860 mmol), el vial se selló, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3,5 h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc, y la mezcla resultante se filtró en Celite®. El filtrado luego se concentró hasta secarse, y el residuo se purificó dos veces en ISCO usando una columna de 40 g (0-5 % de MeOH-DCM). El material obtenido se disolvió en DMF y se volvió a purificar mediante LC preparativa de fase inversa (Método D), y el producto obtenido se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener el compuesto del título (0,094 g, 0,31 mmol, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC (Método B): 1,617 min. MS (APCI): Calculado para C<18>H<16>FN<4>[M H]+m/z307.1, encontrado 307.1. 1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>ppm 7.78 (dd, J = 5.67, 8.41 Hz, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.13 - 7.22 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).

Intermediario 457b: 4'-((3,5-dimetiMH-1,2,4-tnazoM-N)metM)-5-(4-metM-1H-pirazoM-N)-[1,1'-bifeml]-2-carbonitrilo

En un vial en N<2>, una mezcla de 4'-((3,5-d¡met¡l-1H-1,2,4-t^azol-1-¡l)met¡l)-5-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-carbon¡tr¡lo (0,038 g, 0,12 mmol), 4-metil-1H-pirazol (0,020 ml, 0,24 mmol) y carbonato de potasio (0,040 g, 0,29 mmol) en DMF<( 2>ml) se calentó a 100 °C durante 18 h. Se agregó 4-metil-1H-pirazol adicional (0,020 ml, 0,24 mmol), y la mezcla se calentó a 100 °C durante 3 días más. La mezcla enfriada se acidificó con ácido fórmico (0,050 ml), y la solución se purificó mediante LC preparativa de fase inversa (Método D). El producto obtenido se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener el compuesto del título (0,038 g, 0,10 mmol,<8 4>% de rendimiento) como un sólido blanco. LC (Método B): 1,828 min. MS (APCI): Calculado para C<22>H<21>N<6>[M H]+m/z369.2, encontrado 369.2. 1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>ppm 7.77 - 7.84 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 2.20, 8.40 Hz, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 3H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).

En un vial en N<2>, una mezcla de 4'-((3,5-d¡met¡l-1H-1,2,4-t^azol-1-¡l)met¡l)-5-(4-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-carbonitrilo (0,036 g, 0,098 mmol), óxido de dibutilestaño (0,031 g, 0,13 mmol) y TMS-N<3>(0,13 ml, 0,98 mmol) en tolueno (3 ml) se agitó a 120 °C durante 17 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió en MeOH, y la mezcla resultante se concentró hasta secarse. El material crudo se disolvió en DMF y se purificó dos veces mediante LC preparativa de fase inversa (Método D), y el producto obtenido se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener el compuesto del título (0,027 g, 0,066 mmol, 67 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC (Método B): 1,632 min.<m>S (APCI): Calculado para C<22>H<22>N<9>[M H]+m/z412.2, encontrado 412.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8.49 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.16 (s, 4H), 5.27 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).

Ejemplo 458: 2-(4'-((3,5-dimetiMH-1,2,4-triazoM-N)metM)-6-(2H-tetrazol-5-MH1,1'-bifenM]-3-M)-4-metMpiridma

Intermediario 458a: 5-bromo-4'-((3,5-dimetiMH-1,2,4-triazoM-N)metN)-[1,1'-bifenM]-2-carbomtrMo

En un matraz de fondo redondo de 25 ml en N<2>a 0 °C, se agregó hidruro de sodio (60%en aceite mineral, 0,059 g, 1,48 mmol) a una solución de 3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol (0,112 g, 1,15 mmol) en DMF (5 ml), y la mezcla se agitó<durante 30 min. A esta mezcla luego se agregó 5-bromo-4'-(bromometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (>I-002<, 0,407 g,>1,16 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla resultante luego se vertió en H<2>O, y el producto se extrajo con EtOAc (x3). El extracto orgánico combinado se lavó con H<2>O (x3) y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó en ISCO usando una columna de 40 g (0-5 % de MeOH-DCM) para obtener el compuesto del título (0,248 mg, 0,675 mmol, 59% de rendimiento) como una goma incolora. LC (Método B): 1,795 min. M<s>(APCI): Calculado para C<1>sH<16>BrN<4>[M H]+m/z367.1, encontrado 367.0. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7.66 (dd, J = 0.78, 1.57 Hz, 1H), 7.61 -7.63 (m, 2H), 7.51 -7.56 (m, 2H), 7.28 - 7.31 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).

Intermediario 458b: 5-(5,5-dimetiM,3,2-dioxaborman-2-M)-4'-((3,5-dimetiMH-1,2,4-triazoM-N)metM)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

En un vial sellable de 5 ml, una mezcla de 5-bromo-4'-((3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,079 g, 0,22 mmol) y 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (0,122 g, 0,540 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se purgó con un flujo de N<2>durante 10 min. A esta mezcla se agregó XPhos Pd G2 (0,030 g, 0,038 mmol), y luego KOAc (0,066 g, 0,67 mmol), y la mezcla se calentó a 85 °C durante 2,75 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió en H<2>O, el producto se extrajo con EtOAc (x3), y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó en ISCO usando una columna de 25 g (0-5 % de MeOH-DCM) para obtener el compuesto del título (0,106 g, 0,169 mmol, 64 % de pureza, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC (Método B): 1,534 min. MS (A<p>CI): Calculado para C<18>H<18>BN<4>O<2>[M-C5H1<ü>O2+2OH]+m/z333.2, encontrado 333.1. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7.90 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.79 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.04 (s, 6H).

Intermediario 458c: 4'-((3,5-dimetiMH-1,2,4-triazoM-N)metN)-5-(4-metNpiridm-2-N)-[1,1'-bifenN]-2-carbomtrNo

En un vial sellable de 5 ml, una mezcla de 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-4'-((3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,068 g, 0,17 mmol) y 2-bromo-4-metilpiridina (0,060 ml, 0,54 mmol) en DME (2 ml) se purgó con un flujo de N<2>durante 10 min. A esta mezcla se agregó tetrakis(trifenilfosfino) paladio (0) (0,024 g, 0,021 mmol) y Na<2>CO<3>acuoso 2 M (0,35 ml, 0,70 mmol), y la mezcla se calentó a 85 °C durante 17 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró hasta secarse, y el residuo se purificó en ISCO usando una columna de 25 g (0-10 % de MeOH-DCM) para obtener el compuesto del título (0,064 g, 0,17 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LC (Método B): 1,579 min. MS (APCI): Calculado para C<24>H<22>N<5>[M H]+m/z380.2, encontrado 380.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 - 8.32 (m, 2H), 8.03 - 8.09 (m, 2H), 7.64 - 7.69 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).

Ejemplo 458: 2-(4'-((3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-6-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-4-metilpiridina

En un vial en N<2>, una mezcla de 4'-((3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-5-(4-metilpiridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,064 g, 0,17 mmol), óxido de dibutilestaño (0,052 g, 0,21 mmol) y TMS-N<3>(0,23 ml, 1,73 mmol) en tolueno (3,5 ml) se agitó a 120 °C durante 17 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió en MeOH, y la mezcla resultante se concentró hasta secarse. El material crudo se purificó dos veces mediante LC preparativa de fase inversa (Método D), y el producto obtenido se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener el compuesto del título (0,035 g, 0,082 mmol, 49% de rendimiento) como un sólido blanco. LC (Método B): 1,281 min. MS (APCI): Calculado para C<24>H<23>N<8>[M H]+m/z423.2, encontrado 423.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.21 (m, 4H), 5.27 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

Ejemplo 459: 5-(5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-((3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-il)-2H-tetrazol

459 )

Intermediario 459a: 4-(4-bromobendl)-3-metN-4H-1,2,4-tnazol

En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador, una mezcla de ortoformiato de trietilo (0,5 ml, 3,01 mmol), acetohidrazida (0,219 g, 2,96 mmol) y DBU (0,33 ml, 2,19 mmol) en xileno (10 ml) se calentó a reflujo en N<2>durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y luego se agregó (4-bromofenil)metanamina clorhidrato (0,445 g, 2,00 mmol). La mezcla de reacción luego se volvió a calentar a reflujo durante 19 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOAc, se lavó con H<2>O y salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta secarse. El residuo se purificó en ISCO usando una columna de 40 g (0-5 % de MeOH-DCM) para obtener el compuesto del título (0,20 g, 0,79 mmol, 40 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LC (Método B): 1,342 min. MS (APCI): Calculado para C^H-i-iBr^ [M H]+m/z252.0, encontrado 252.1. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>Dppm 8.09 (s, 1H), 7.50 -7.55 (m, 2H), 6.95 -7.01 (m, J = 8.61 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).

Intermediario 459b: 5-fluoro-4'-((3-metN-4H-1,2,4-tnazol-4-N)metM)-[1,1'-bifenM]-2-carbomtrMo

En un vial sellable de 5 ml, una solución de 4-(4-bromobencil)-3-metil-4H-1,2,4-triazol (0,148 g, 0,59 mmol) y 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,215 g, 0,87 mmol) en una mezcla de etanol (0,6 ml) y tolueno (5,4 ml) se purgó con un flujo de N<2>durante 20 min. A esta mezcla se agregaron tetrakis(trifenilfosfino) paladio (0) (0,066 g, 0,057 mmol) y Na<2>CO<3>acuoso 2 M (0,88 ml, 1,760 mmol), y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3,5 h. La mezcla enfriada se diluyó en EtOAc y luego se filtró en Celite®. El filtrado se concentró hasta secarse, y el residuo se purificó en ISCO usando una columna de 40 g (0-10 % de MeOH-DCM) para obtener el compuesto del título (0,138 g, 0,47 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido amarillento. LC (Método B): 1,476 min. MS (APCI): Calculado para C<17>H<14>FN<4>[M H]+m/z293.1, encontrado 293.1. 1H NMR (400 MHz, CDCh)<8>ppm 8.16 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.48, 8.22 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.16 - 7.26 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).

Intermediario 459c: 5-(4-metN-1H-pirazol-1-M)-4'-((3-metN-4H-1,2,4-tnazol-4-N)metM)-[1,1'-bifeml]-2-carbomtrMo

En un vial en N<2>, una mezcla de 5-fluoro-4'-((3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,043 g, 0,15 mmol), 4-metil-1H-pirazol (0,020 ml, 0,24 mmol) y carbonato de potasio (0,047 g, 0,34 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 100 °C durante 18 h. Se agregó 4-metil-1H-pirazol adicional (0,020 ml, 0,24 mmol), y el calentamiento continuó a la misma temperatura durante 3 días. La mezcla de reacción enfriada se acidificó con ácido fórmico (0,050 ml), y esta mezcla se purificó mediante LC preparativa de fase inversa (Método D). El producto obtenido se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener el compuesto del título (0,043 g, 0,12 mmol, 82 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC (Método B): 1,698 min. MS (APCI): Calculado para C<21>H<19>N<6>[M H]+m/z355.2, encontrado 355.1. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 ppm 8.16 (s, 1H), 7.79 - 7.87 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 1.90, 8.60 Hz, 1H), 7.61 - 7.66 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.22 - 7.26 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).

Ejemplo 459: 5-(5-(4-metiMH-pirazoM-M)-4'-((3-metM-4H-1,2,4-triazol-4-N)metNH1,1'-bifenM]-2-M)-2H-tetrazol

En un vial en N<2>, una mezcla de 5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-4'-((3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (0,043 g, 0,12 mmol), óxido de dibutilestaño (0,038 g, 0,15 mmol) y TMS-N<3>(0,160 ml, 1,21 mmol) en tolueno (3,5 ml) se agitó a 120 °C durante 17 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió en MeOH, y esta mezcla se concentró hasta secarse. El material crudo se purificó dos veces mediante LC preparativa de fase inversa (Método D), y el producto obtenido se liofilizó de ACN-H<2>O para obtener el compuesto del título (0,022 g, 0,056 mmol, 47 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC (Método B): 1,513 min. m S (APCI): Calculado para C<21>H<20>N<9>[M H]+m/z398.2, encontrado 398.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.53 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18 (s, 4H), 5.23 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).

Ejemplo 460: 3-((6'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1':3',1"-terfenil]-4-il)metil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

Intermediario 460a: 5-bromo-4'-((2,4-dimetil-6-oxopirimidin-1(6H)-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (0,250 g, 2,014 mmol) se disolvió en DMF (3,66 ml). Se agregó NaH (0,366 g, 9,15<mmol) y se agitó durante 15 min. Se agregó>Intermediario I-002<(0,643 g, 1,831 mmol). La reacción se agitó durante>30 min y se diluyó con EtOAc y se lavó con NH<4>Cl saturado, luego salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró al vacío. El material se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de 40 g de gel de sílice, 25 minutos<de gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el>Intermediario 460a<(0,180 g, 0,456 mmol, 25 % de>rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (Método A2) RT = 0,85 min, MS (ESI)m/z:384.5 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CDCla) 87.62 - 7.61 (m, 3H), 7.40 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). El compuesto contenía material de inicio residual.

Intermediario 460b: 4'-((2,4-dimetil-6-oxopirimidin-1(6H)-il)metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo

Se disolvieron Intermediario 460a (0,400 g, 1,015 mmol), bis(pinacolato)diborano (0,515 g, 2,029 mmol), X-Phos (0,048 g, 0,101 mmol), Pd<2>(dba<)3>(0,093 g, 0,101 mmol) y KOAc (0,498 g, 5,07 mmol) en dioxano (10,15 ml). La reacción se calentó a 105 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO, columna de gel de sílice de 24 g, 19 minutos de gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en DCM) para obtener el Intermediario 460b (0,235 g, 0,535 mmol, 53 %) LC-MS (Método A2) RT = 0,65 min, MS (ESI)m/z:360.0 (M+H)+. Véase la masa del ácido borónico en LC-MS. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 87.85 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.48 - 5.45 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).

Intermediario 460c: 4"-((2,4-dimetil-6-oxopirim idin-1(6H)-il)metil)-[1,1':3',1"-terfenil]-4'-carbonitrilo

Se disolvieron Intermediario 460b (35 mg, 0,079 mmol), bromobenceno (37,4 mg, 0,238 mmol) y precatalizador XPhos de 2.a generación (6,24 mg, 7,93 jm ol) en tolueno (0,1269 ml), EtOH (317 j l) y fosfato de tripotasio (79 jl, 0,159 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 3 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El material crudo se usó en el estado en que se encontraba sin purificación adicional para la siguiente reacción. Intermediario 460c (0,030 g, 0,077 mmol, 97 %). LC-MS (Método<a>2) RT = 0,93 min, MS (ESI)m/z:392.2 (M+H)+ .

A un vial que contenía Intermediario 460c (0,030 g, 0,077 mmol) se agregaron óxido de dibutilestaño (50,9 mg, 0,204 mmol) y tolueno (3 ml), y luego azidotrimetilsilano (0,068 ml, 0,511 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 100 °C detrás de un escudo protector durante la noche. Se agregó MeOH a la reacción, y luego EtOAc. Se agregó CAN (10 % acuoso) (560 mg, 1,022 mmol) hasta que cesó la evolución de gas. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en DMF, y el material crudo se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; flujo: 20 ml/min para obtener el Ejemplo 460 (1,6 mg, 0,0036 mmol, 3,6 % de rendimiento). LC-MS (Método A2) RT = 0,82 min, MS (ESI)m/z:435,2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 87.87 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.52 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.41 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). Un protón intercambiable no observado.

Ejemplo 461: 2,6-dimetil-3-((5'-(4-metilpiridin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)pirimidin-4(3H)-ona

(Ej. 461)

Intermediario 461a: 4'-((2,4-dimetN-6-oxopirimidm-1(6H)-N)metN)-5-(4-metMpiridm-2-M)-[1,1'-bifenM]-2-carbonitrilo

Se sintetizó de manera análoga al Intermediario 460c usando Intermediario 460b (0,035 g, 0,079 mmol) y 2-bromo-4-metilpiridina (0,041 g, 0,238 mmol) para obtener el Intermediario 461a (0,030 g, 0,074 mmol, 93%). LC-MS (Método A2) RT = 0,72 min, MS (ESI)m/z:407,1. Se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Se sintetizó de manera análoga al Ejemplo 460 usando el Intermediario 461a (0,030 g, 0,074 mmol). El material crudo se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; flujo: 20 ml/min para obtener el Ejemplo 461. LC-MS (Método A2) RT = 0,60 min, MS (ESI)m/z:450,3.

Ejemplo 462: 3-((5'-(4-metoxipiridin-2-il)-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona

Intermediario 462a: 4'-((2,4-dimetN-6-oxopirimidm-1(6H)-N)metM)-5-(4-metoxipiridm-2-M)-[1,1'-bifenM]-2-carbonitrilo

Se sintetizó de manera análoga al Intermediario 460c usando Intermediario 460b (0,035 g, 0,079 mmol) y 2-bromo-4-metoxipiridina (0,044 g, 0,238 mmol) para obtener el Intermediario 462a (0,030 g, 0,071 mmol, 90 %). Se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. LC-MS (Método A2) RT = 0,65 min, MS (ESI)m/z:423,1.

Se sintetizó de manera análoga al Ejemplo 460 usando el Intermediario 462a (0,030 g, 0,071 mmol). El material crudo se purificó mediante LC-MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 ACN: H<2>O con 0,1 % de ácido trifluoroacético; flujo: 20 ml/min para obtener el Ejemplo 462 (0,0008 g, 0,0014 mmol, 1,5 %). LC-MS (Método A2) RT = 0,57 min, MS (ESI)m/z:466,2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 88.48 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.07 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.96 -6.92 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). Un protón intercambiable no observado.

IV. BIOLOGÍA

METODOS

Ensayo de fijación del radioligando a membranas

En un aspecto de la invención, los compuestos agonistas sesgados de AT1R se evaluaron para determinar su capacidad de interactuar directamente con AT1R o AT2R usando membranas celulares aisladas a fin de estudiar la capacidad de estos compuestos de competir con AII radioetiquetados para fijarse al receptor.

Preparación de membranas para ensayos de fijación

Las células HEK293 que expresaban de manera estable hATIR o hAT2R se cultivaron para determinar la confluencia en un medio de cultivo (DMEM, 10 % de FBS, 1 % de penicilina/estreptomicina, 250 pg/ml de G418). Las células se lavaron con PBS, se separaron con 5 mM de EDTA a 37 oC en PBS, se transfirieron a tubos de centrifugación helados y se convirtieron en pelets durante 5 min a 300 g, 4 oC. Los pelets celulares se volvieron a suspender en un amortiguador de homogeneización helado (50 mM de HEPES, pH 7,4 (KOH), 2 mM de EDTA, cóctel de inhibidores de proteasa), y las membranas se prepararon mediante centrifugación diferencial (500 g durante 5 min y luego 45.000 g durante 20 min, a 4 oC) y luego mediante lisis celular en hielo con un homogeneizador Janke & 120 Kunkel Ultra-Turrax T25 a velocidad máxima, 3 X 7 segundos. El pelet final se volvió a suspender en un amortiguador de homogeneización, se homogeneizó 3X con una aguja de 25 g, se congeló en hielo seco y se almacenó a -80 oC.

Fijación del radioligando mediante el uso de tecnología de ensayos de proximidad de centelleo (SPA)

Se realizaron ensayos de competencia de equilibrio en un amortiguador de incubación (50 mM de HEPES pH 7,4 (KOH), 0,0001 % (p/v) de BSA, 10 mM de MgCh) que contenía 10 concentraciones de singlicato de ligandos competidores en DMSO (se mantuvieron a <1 % por cavidad de incubación), 5 nM de [3H]angiotensina II (36,7 Ci/mmol, 1 mCi/ml), 15 pg de preparación de membranas y 0,5 mg de microesferas de aglutinina del germen de trigo (WGA) de SPA, en un volumen final de 100 pl. La fijación total (T) y la fijación no específica (NS) se determinaron en ausencia y presencia de 3 pM de angiotensina II no etiquetada, respectivamente. Los ensayos se llevaron a cabo durante 60 min a temperatura ambiente mientras se mezclaba. La radioactividad unida se contó en un contador de placas PerkinElmer MicroBeta durante 1 min por cavidad, y luego se ajustó durante 30 min en la oscuridad. En estas condiciones, la fijación total fue <10 % de radioligando total, y la ventana de fijación específica (fijación total menos fijación no específica) fue > 8 veces. Las membranas de células HEK293 no recombinantes no mostraron ventana de fijación específica. Los recuentos por minuto (cpm) obtenidos del contador se convirtieron en porcentaje de fijación específica de [3H]angiotensina II de acuerdo con la Fórmula ((muestra - NS) / (T - NS)) * 100. Las curvas sigmoideas de concentración-respuesta se generaron expresando el porcentaje de fijación específica residual como una función de la concentración del competidor mediante el uso de una ecuación logística de 4 parámetros(softwareIDBS ActivityBase) para determinar la IC<50>, es decir, la concentración del ligando competidor necesaria para reducir la fijación específica del radioligando en 50 %. Finalmente, las afinidades de fijación del ligando competidor (Ki) se calcularon de IC<50>/ (1 ([radioligando] / Kd), en donde Kd es la constante de afinidad de angiotensina II, determinada anteriormente mediante análisis de saturación (n=4).

Ensayos de señalización

En un aspecto de la invención, el sesgo de señalización de los compuestos se evaluó comparando la actividad relativa de los compuestos para activar la p-arrestina y las vías de señalización de Gq. A fin de confirmar el sesgo de señalización, los compuestos se estudiaron en dos formatos de ensayo diferentes.

Reclutamiento de P-arrestina2 DiscoveRx y ensayos de IP1

El reclutamiento de p-arrestina2 a receptores activados se puede evaluar usando un método de complementación de enzimas (Zhao, Jones et al. 2008). En este caso, el ensayo de complementación de enzimas utilizó la línea celular de p-arrestina CHO-K1 AGTR1 Pathunter de DiscoveRx (Fremont, CA) y reactivos de detección complementarios. Las células (5000/cavidad) se colocaron en placas de 1536 cavidades (placas Cellocoat, Greiner Bio One, Monroe, NC) 14-16 horas antes de cada experimento en 20 pl de medio DMEM/F12 (Thermo-Fisher Scientific, Carlsbad, CA) que contenía 1 % de suero bovino fetal termoinactivado. Posteriormente, los compuestos de interés se agregaron en distintas concentraciones a las cavidades en un volumen de 200 nl, y las células se incubaron durante 90 min a 37 oC. El reactivo de detección (10 pl) se agregó a cada cavidad, y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora antes de medir la quimioluminiscencia usando un lector multidetector EnVision (Perkin-Elmer, Waltham, MA). Los datos se procesaron usando el juego de herramientas para Runmaster QCMulti. Las curvas de concentraciónrespuesta se ajustaron, y las EC<50>(modo agonista) e IC<50>(modo antagonista) se estimaron usando una ecuación logística de 4 parámetros. Las actividades de los compuestos se informaron como un porcentaje relativo con respecto al efecto máximo de AII en los ensayos.

La activación de Gq se puede evaluar midiendo la acumulación de fosfatos de inositol (por ejemplo, IP3, IP1) que son liberados luego de la activación de fosfolipasa C por Gq (Thomsen, Frazer et al. 2005). En la presente invención, se utilizó la línea celular de p-arrestina CHO-K1 AGTR1 Pathunter de DiscoveRx para medir también la acumulación de IP1 en respuesta a los compuestos. La acumulación de IP1 se midió en los modos agonista y antagonista. En el modo agonista, las células se colocaron en placas como se indicó anteriormente 14-16 horas antes del experimento. El medio luego se retiró, y los compuestos se agregaron en distintas concentraciones en un volumen final de 20 pl. Las células se incubaron a 37 oC durante 90 min. La acumulación de IP1 se detectó usando un ensayo HTRF comercial de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Cisbio, Bedford, MA). De manera específica, se agregaron 4 pl de solución de conjugado D2 (diluida 1:20 en amortiguador de ensayo HTRF Cisbio) a cada cavidad, y luego se agregaron 4 pl de criptato anti-IP1 diluido 1:20 en amortiguador de ensayo HTRF, y las placas se incubaron durante 20 min a temperatura ambiente. Se midieron 14 pl de cada cavidad usando un lector multidetector Envision, y los datos se procesaron usando el juego de herramientas para Runmaster QCMulti. Las curvas de concentración-respuesta se ajustaron, y las EC<50>(modo agonista) e IC<50>(modo antagonista) se estimaron usando una ecuación logística de 4 parámetros. Las actividades de los compuestos se informaron como un porcentaje relativo con respecto al efecto máximo de AII en los ensayos.

La capacidad de los compuestos de antagonizar la respuesta a AII IP1 en este ensayo se midió preincubando las células durante 30 min en 10 j l de amortiguador de ensayo HTRF a 37 oC, y luego se agregaron 10 j l de 1 nM de AII a cada cavidad, y las placas se incubaron a 37 oC durante 90 min. La detección y medición de la fluorescencia se realizó como se indicó anteriormente. La actividad del compuesto se informó como el porcentaje de inhibición del efecto de AII sola.

Ensayos BRET de activación de Gq y P-arrestina2

En otro aspecto de la invención, la asociación de AT1R con las proteínas de señalización se evaluó usando los ensayos de transferencia de energía por resonancia de bioluminiscencia (Stephane Angers, Ali Salahpour et al. 2002). Esta tecnología mide la asociación entre etiquetas de proteína bioluminiscentes y fluorescentes.

Materiales

Varios de los constructos de plásmidos utilizados en los experimentos de BRET se describieron anteriormente. En síntesis, la secuencia codificante de p-arrestina2 se fusionó con luciferasa deRenillaII para generar p-arrestina2-Rluc (Quoyer, Janz et al. 2013). El motivo de direccionamiento a la membrana de K-Ras, motivo CAAX (GKKKKKKSKTKCVIM), se fusionó con GFP deRenillapara crear plásmido de rGFP-CAAX (Namkung Y et al., Nat Commun (2016) 7, 12178). La luciferasa deRenillaII se insertó en la proteína Gaq para generar Gaq-Rluc (Breton, Sauvageau et al. 2010). La proteína G<y>1 se etiquetó con GFP10 para obtener GFP-G<y>1, usando la misma estrategia descrita anteriormente para GFP-G<y>2 (Gales, Rebois et al. 2005). El dominio de fijación a Gaq de la proteína p63RhoGEF (aminoácidos 295-502) se fusionó con luciferasa deRenillaII para crear P63-Rluc. Finalmente, el constructo de plásmidos de hAT1R que codifica el receptor se generó optimizando la secuencia codificante del receptor de angiotensina II humana (GeneOptimizer de ThermoFisher) y agregando un péptido de señal escindible artificial de prolactina bovina (MDSKGSSQKGSRLLLLLVVSNLLLCQGVVS) en el terminal N del receptor para aumentar la expresión en la superficie celular.

Protocolos

Ensayo de biosensor de ¡5-arrestina2

El ensayo BRET de p-arrestina2 se estudió en dos formatos separados que diferían en el nivel de expresión de AT1R. Para mayor expresión del receptor, las células se transfectaron con 5 ng/cavidad de ADN plasmídico, y para menor expresión del receptor, las células se transfectaron con 0,04 ng/cavidad de ADN plasmídico. En cualquier caso, las células HEK293 se cultivaron en DMEM enriquecido con penicilina-estreptomicina y 10 % de suero bovino fetal. Dos días antes del experimento de BRET, las células HEK293 se transfectaron con hAT1R (5 ng/cavidad o 0,04 ng/cavidad), así como p-arrestina2-Rluc (1,25 ng/cavidad) y rGFP-CAAX (12,5 ng/cavidad) usando polietilenimina lineal de 25 kDa (PEI) a una relación PEI:ADN de 3:1. Las células transfectadas se sembraron directamente en placas de 384 cavidades, a una densidad de 10000 células por cavidad, y se mantuvieron en cultivo durante las siguientes 48 h.

Los experimentos de BRET se llevaron a cabo posteriormente usando los siguientes procedimientos: las células se lavaron una vez con amortiguador de Tyrode (137 mM de NaCl, 1 mM de CaCh, 0,9 mM de KCl, 1 mM de MgCh, 3,6 mM de NaH<2>PO<4>, 5,5 mM de glucosa, 12 mM de NaHCO<3>y 25 mM de HEPES, pH 7,4), y se agregaron 20 j l de amortiguador de Tyrode a cada cavidad. Las células se equilibraron en su nuevo amortiguador a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos. Luego del período de equilibrio, el sustrato de coelenterazina se agregó primero a las células, 10 j l por cavidad de una solución 3X de coelenterazina Prolume Purple (concentración final de 2 jM ), y luego se agregó inmediatamente el compuesto usando el dosificador digital HP D300 de Tecan (10 concentraciones de singlicato). Las células se incubaron durante 15 min a temperatura ambiente, y las lecturas de BRET luego se recolectaron usando un lector multimodo Spark10M de Tecan con filtros BRET2 360-440/505-575 para registrar la respuesta agonista. La señal de BRET se determinó calculando la relación de la luz emitida mediante GFP (505-575 nm) con respecto a la luz emitida mediante Rluc (360-440 nm). Los valores de la señal de BRET se convirtieron en porcentaje de activación usando el control no estimulado como 0 % y la respuesta máxima de AngII como 100 %. Las curvas sigmoideas concentración-respuesta se generaron con aquellos valores normalizados usando una ecuación logística de 4 parámetros(softwareIDBS ActivityBase) para determinar la EC<50>de los diferentes compuestos.

Ensayo de biosensor de Gq

Las células HEK293 se cultivaron en DMEM enriquecido con penicilina-estreptomicina y 10 % de suero bovino fetal. Dos días antes del experimento de BRET, las células HEK293 se transfectaron con el plásmido de expresión hAT1R (200 ng/cavidad) así como Gaq-Rluc (100 ng/cavidad), Gp1 (375 ng/cavidad) y GFP-Gy1 (625 ng/cavidad), usando polietilenimina lineal de 25 kDa (PEI) a una relación PEI:ADN de 3:1. Las células transfectadas se sembraron directamente en placas de 96 cavidades, a una densidad de 35000 células por cavidad, y se mantuvieron en cultivo durante las siguientes 48 h.

Los experimentos de BRET se llevaron a cabo posteriormente usando los siguientes procedimientos: las células se lavaron una vez con amortiguador de Tyrode (137 mM de NaCl, 1 mM de CaCh, 0,9 mM de KCl, 1 mM de MgCh, 3,6 mM de NaH<2>PO<4>, 5,5 mM de glucosa, 12 mM de NaHCO<3>y 25 mM de HEPES, pH 7,4), y se agregaron 90 j l de amortiguador de Tyrode a cada cavidad. Las células se equilibraron en su nuevo amortiguador a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos. Luego del período de equilibrio, el sustrato de coelenterazina se agregó primero a las células, 10 j l por cavidad de una solución 10X (coelenterazina Prolume Purple en una concentración final de 2 jM ), y luego se agregó inmediatamente el compuesto usando el dosificador digital HP D300 de Tecan (10 concentraciones de singlicato). Las células se incubaron durante 5 min a temperatura ambiente, y las lecturas de BRET luego se recolectaron usando un lector multimodo Synergy Neo de BioTek con filtros BRET2410/515 para registrar la respuesta agonista. Las células luego se incubaron adicionalmente a temperatura ambiente durante 20 min más (durante un período de preincubación total de 25 min con los compuestos), antes de la adición de una dosis fija de AnglI correspondiente a la ECs<0>. Se recolectó una segunda lectura 5 min después de esta segunda adición, usando el lector multimodo Synergy Neo de BioTek con filtros BRET2 410/515 para registrar la respuesta antagonista. La señal de BRET se determinó calculando la relación de la luz emitida mediante GFP (515 nm) con respecto a la luz emitida mediante Rluc (410 nm). A fin de analizar la respuesta agonista, los valores de la señal de BRET se convirtieron en porcentaje de activación usando el control no estimulado como 0 % y la respuesta máxima de AnglI como 100 %. Las curvas sigmoideas concentración-respuesta se generaron con aquellos valores normalizados usando una ecuación logística de 4 parámetros(softwarelDBS ActivityBase) para determinar la EC<50>de los diferentes compuestos. En el caso del análisis de la respuesta antagonista, los valores de la señal de BRET se convirtieron en porcentaje de inhibición usando la dosis fija de AnglI (correspondiente a la ECbü) como 0 % y el control no estimulado como 100 %. Las curvas sigmoideas concentración-respuesta se generaron con aquellos valores normalizados usando una ecuación logística de 4 parámetros(softwareIDBS ActivityBase) para determinar la IC<50>de los diferentes compuestos.

Ensayo de biosensor de P63 Rho-GEF

La evaluación de la activación de la señalización de Gq también se determinó usando un formato de BRET alternativo dirigido al reclutamiento de P63 Rho-GEF después de la activación de Gq. Esto se realizó en los modos agonista y antagonista.

Las células HEK293 se cultivaron en DMEM enriquecido con penicilina-estreptomicina y 10 % de suero bovino fetal. Dos días antes del experimento de BRET, las células HEK293 se transfectaron con hAT1R (0,04 ng/cavidad), así como P63-Rluc (1,25 ng/cavidad) y rGFP-CAAX (12,5 ng/cavidad) usando polietilenimina lineal de 25 kDa (PEI) a una relación PEI:ADN de 3:1. Las células transfectadas se sembraron directamente en placas de 384 cavidades, a una densidad de 10000 células por cavidad, y se mantuvieron en cultivo durante las siguientes 48 h.

Los experimentos de BRET se llevaron a cabo posteriormente usando los siguientes procedimientos: las células se lavaron una vez con amortiguador de Tyrode (137 mM de NaCl, 1 mM de CaCh, 0,9 mM de KCl, 1 mM de MgCh, 3,6 mM de NaH<2>PO<4>, 5,5 mM de glucosa, 12 mM de NaHCO<3>y 25 mM de HEPES, pH 7,4), y se agregaron 20 j l de amortiguador de Tyrode a cada cavidad. Las células se equilibraron en su nuevo amortiguador a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos. Luego del período de equilibrio, el sustrato de coelenterazina se agregó primero a las células, 10 j l por cavidad de una solución 3X de coelenterazina Prolume Purple (concentración final de 2 jM ), y luego se agregó inmediatamente el compuesto usando el dosificador digital HP D300 de Tecan (10 concentraciones de singlicato). Las células se incubaron durante 15 min a temperatura ambiente, y las lecturas de BRET luego se recolectaron usando un lector multimodo Spark10M de Tecan con filtros BRET2 360-440/505-575 para registrar la respuesta agonista. Las células luego se incubaron adicionalmente a temperatura ambiente durante 10 min más (durante un período de preincubación total de 25 min con los compuestos), antes de la adición de una dosis fija de AnglI correspondiente a la ECs<0>. Se recolectó una segunda lectura 15 min después de esta segunda adición, usando el lector multimodo Spark10M de Tecan con filtros BRET2 360-440/505-575 para registrar la respuesta antagonista. La señal de BRET se determinó calculando la relación de la luz emitida mediante GFP (505-575 nm) con respecto a la luz emitida mediante Rluc (360-440 nm). Los valores de la señal de BRET se convirtieron en porcentaje de activación usando el control no estimulado como 0 % y la respuesta máxima de AngII como 100 %. Las curvas sigmoideas concentración-respuesta se generaron con aquellos valores normalizados usando una ecuación logística de 4 parámetros(softwareIDBS ActivityBase) para determinar la EC<50>de los diferentes compuestos. En el caso del análisis de la respuesta antagonista, los valores de la señal de BRET se convirtieron en porcentaje de inhibición usando la dosis fija de AngII (correspondiente a la EC<bü>) como 0 % y el control no estimulado como 100 %. Las curvas sigmoideas concentración-respuesta se generaron con aquellos valores normalizados usando una ecuación logística de 4 parámetros(softwareIDBS ActivityBase) para determinar la IC<50>de los diferentes compuestos.

Ensayo de anillo aórtico aislado de rata

Las ratas macho de aproximadamente 225-250 g se sometieron a eutanasia de acuerdo con las pautas de IACUC. La aorta torácica se retiró rápidamente y se colocó en solución salina fisiológica (PSS) amortiguada con bicarbonato helado que contenía: 118,4 mM de NaCl, 4,6 mM de KCl, 1,2 mM de KH<2>PO<4>, 1,2 mM de MgSO<4>, 1,9 mM de CaCh, 25,0 mM de NaHCO<3>y 10,1 mM de glucosa. El tejido conectivo adherente se retiró cuidadosamente, y los anillos se cortaron en aproximadamente 3 mm de ancho. El endotelio se retiró del anillo deslizándolo en una sonda de disección y enrollándolo suavemente en papel de filtro saturado con PSS. Cada anillo se montó individualmente para registrar la fuerza isométrica usando soportes de pasador de acero inoxidable en un sistema de baño de tejidos DMT720MO (ADInstruments; un soporte de pasador conectado al transductor de fuerza, y el otro soporte de pasador conectado a un micrómetro) para el control de la longitud de tejido y un Power Lab Chart Pro 8/35 para el transductor. Los anillos se montaron en soportes de pasador en cámaras de 8 ml individuales que contenían PSS mantenida a 37°C y aireada con 95 % de O<2>- 5 % de CO<2>. Las respuestas mecánicas se registraron usando un sistema PowerLab.

Los anillos aórticos se extendieron gradualmente durante un período de equilibrio de 2 h a una precarga de 2 g que se mantuvo en todo el experimento. Durante este período de equilibrio, los anillos se estimularon con 20 mM de KCl para determinar la contractilidad. La ausencia de endotelio luego se determinó contrayendo los anillos con fenilefrina (PE; 30 nM) hasta que se alcanzó un nivel de contracción en estado estacionario. Posteriormente, se agregó 1 pM de acetilcolina (Ach) a cada anillo para inducir la relajación. Si se observaba relajación, se volvía a frotar suavemente para retirar cualquier endotelio restante. Los anillos luego se lavaron exhaustivamente hasta que la tensión volvió a la precarga de 2 g antes del comienzo del protocolo experimental.

Los anillos se trataron previamente (20 min) con artículos de prueba para determinar los efectos en la contracción inicial. Se realizó una curva de concentración-respuesta para AII en ausencia y presencia de distintas concentraciones de compuestos de prueba exponiendo el anillo a concentraciones crecientes de la hormona y determinando la respuesta contráctil. Entre las concentraciones, la fuerza amentó a un nivel en estado estacionario antes de la adición de la siguiente concentración (aproximadamente 5 min). Si no se detectaba ningún cambio en la fuerza después de 5 min de exposición a una concentración determinada, se administraba la siguiente concentración mayor. Después de la concentración más alta, se agregaron 60 mM de KCl para evaluar la respuesta contráctil máxima del tejido.

Todas las determinaciones de fuerza se realizaron asumiendo que el nivel de fuerza en el inicio es 0 y que la fuerza máxima alcanzada en presencia de AII sola (anillo de control) es de 100 %. Se informó la fuerza con respecto a estos niveles. Los valores EC50 (la concentración de AII o del compuesto que induce 50 % de la respuesta máxima en ese tejido) se determinaron usando una ecuación logística de cuatro parámetros consoftwareEXCELFit. La contracción relativa de AII máx/KCl también se determinó para evaluar si un compuesto determinado afecta la concentración máxima mediante AII. El análisis de gráfico de Schild se realizó para cualquier compuesto que inducía un desplazamiento significativo a la derecha de la curva de concentración-respuesta de AII.

Preparación de corazón aislado y activado (tipo working heart)de rata

Las ratas Sprague-Dawley (250-300 g) se anestesiaron con ketamina/xilacina (25 mg/kg/15 mg/kg IM, respectivamente) y heparina (200 U/kg, IV). Luego de la inducción de la anestesia, la tráquea se expuso y se intubó, y se ventiló al animal de manera mecánica con aire ambiente. Se realizó una toracotomía medioesternal, y las costillas se retrajeron para exponer el corazón. El pericardio se retiró, y la aorta se despejó de cualquier tejido conectivo. Se colocó una sutura de seda alrededor de la aorta antes de su bifurcación. La vena cava inferior se fijó justo encima del diafragma, y una cánula se insertó rápidamente en la aorta y se sujetó con la sutura. Mientras se ventilaban, los corazones se perfundieronin situcon la cánula mediante perfusión retrógrada de la aorta. La cánula se conectó a un depósito que contenía amortiguador de bicarbonato oxigenado Krebs-Henseleit con la siguiente composición: 118 mM de NaCl, 4,0 mM de KCl, 0,4 mM de NaH<2>PO<4>, 1,1 mM de MgCh, 1,8 mM de CaCh, 22 mM de NaHCOa, 5,0 mM de glucosa, 0,038 mM de creatina y 2,0 mM de ácido pirúvico a pH 7,4. Una vez que el corazón se perfundió, se extirpó cuidadosamente del pecho y se transfirió al aparato de corazón aislado y se perfundió en modo Langendorff con la solución amortiguadora a una presión (70 mm Hg) y temperatura (38 0,2°C) constantes. La temperatura ambiente alrededor de la preparación se mantuvo mediante un recipiente calentado. Durante este tiempo, se realizó una pequeña incisión en la aurícula izquierda en la cual otra cánula se insertó y se sujetó. Esta preparación no activada(non-working)se hizo correr durante 10 minutos y luego se convirtió en un sistema activado(working)cambiando el suministro de perfundido de la aorta a la cánula auricular izquierda a una presión hidrostática de 12 mm Hg (precarga). El corazón activado expulsó el perfundido a través de la válvula aórtica en la cánula aórtica. La presión hidrostática en la cánula aórtica se mantuvo a 70 mm Hg (carga posterior) a lo largo de la fase de activación. Se insertó un catéter Millar (840-4079) en el ventrículo izquierdo para registrar la presión ventricular izquierda (LVP), la contractilidad (+ dp/dt máx.) y la lusitropía (- dP/dt min).

Después de un período de equilibro de 20 min, los corazones se sometieron a 10 min de isquemia isotérmica global y 60 min de reperfusión posisquémica. Los corazones se asignaron de manera aleatoria a uno de los dos grupos: (1) control (sin compuesto); (2) compuesto perfundido en el período posisquémico de 60 min. El flujo de la aurícula izquierda y de la aorta se midió usando sondas de flujo ultrasónicas en línea; el volumen sistólico se estimó usando el flujo aórtico y la frecuencia cardíaca. Todos los datos medidos se almacenaron y se analizaron mediante los sistemas de plataforma de fisiología Modular y Ponemah PLUGSYS.

Evaluación de la función cardíaca aguda en ratas

Preparación quirúrgica

Se anestesiaron ratas macho Sprague Dawley (200 - 300 g) con un cóctel de ketamina-xilazina. La tráquea se intubó y se ventiló con aire ambiente oxigenado. Se recortó el vello del lado izquierdo del pecho y se desinfectó de acuerdo con un procedimiento aséptico estándar. La rata se colocó en una tabla quirúrgica caliente, y se realizó una pequeña incisión al nivel del 4.° y 5.° espacio intercostal. Se formó una sutura en bolsa de tabaco alrededor de la incisión usando sutura Vicryl con una aguja cilindrica a través de las capas de piel y músculo. Se realizó una toracotomía lateral, se identificó la región que contenía la arteria coronaria izquierda descendente, y se realizó rápidamente una sutura de seda 6-0 con una aguja cilindrica bajo LAD y se sujetó de manera permanente con un nudo doble. Se verificó el infarto de miocardio mediante blanqueamiento del tejido y luego ligadura de vasos. Después de cerrar la capa de piel y músculo usando la sutura en bolsa de tabaco con evacuación del neumotórax, la rata recibió un agente analgésico, se mantuvo en una cámara de recuperación durante 24 horas y se volvió a transferir a la unidad de alojamiento. Los animales se mantuvieron durante 4 semanas después de la cirugía. La reducción de la función cardíaca de cada animal se confirmó mediante diagnóstico por imágenes con ultrasonido antes de someterlos a un estudio.

El día del estudio, se anestesiaron ratas Sprague Dawley con 4 % de isoflurano, y la anestesia quirúrgica se mantuvo con 1,5 % - 2 % de isoflurano. La arteria femoral izquierda se expuso, se aisló y se cateterizó con un catéter de presión Millar SPR-671 (1,4 F) que se colocó en la aorta abdominal para medir la presión sanguínea aórtica. La vena yugular derecha y la arteria carótida común derecha se expusieron mediante una incisión de línea media en el cuello ventral. Se colocó una cánula en la vena yugular derecha con una longitud de PE50 para la administración de sustancias de prueba. La arteria carótida derecha se cateterizó con un transductor de presión-volumen 2F Millar (modelo SPR-838) que se colocó en el ventrículo izquierdo para medir la conductancia y la presión ventricular izquierda cardíaca.

Análisis hemodinámicos

Luego de que la preparación quirúrgica se completó, los animales se equilibraron antes de la administración del vehículo o del artículo de prueba durante aproximadamente 10-15 min. No se usaron animales sin conductancia ventricular estable durante este período de equilibrio. El vehículo o los compuestos se administraron mediante infusión intravenosa durante 15 min. Durante este período, los siguientes parámetros se midieron y se recolectaron usandosoftwareLabChart 7 (AD Instruments, Colorado Springs, CO): frecuencia cardíaca, presión sanguínea aórtica y presión ventricular. El volumen sistólico, el gasto cardíaco, las curvas presión-volumen, dP/dT y<t>se calcularon automáticamente de los datos recolectados por elsoftware. Luego de la infusión, la calibración salina (para calcular la conductancia paralela, Vp) se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante (AD Instruments). Al final del experimento, de una rata se extrajeron 3 ml de sangre de la vena cava abdominal en 0,1 ml de heparina (1000 u/ml), y se usaron para construir una curva estándar de volumen vs. conductancia. La ecuación para la línea construida a través de estos puntos se usó para calcular el volumen de los datos de conductancia recolectados durante el experimento. Esta ecuación se usó para calcular los datos de volumen a partir de los datos de conductancia recolectados de las ratas posteriores que se evaluaron ese día.

El análisis estadístico para determinar diferencias se realizó en los datos promediados durante los 15 min completos del período de infusión mediante la prueba t de Student en comparación con los datos de tratamiento del vehículo y del compuesto.

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Los compuestos se evaluaron en los ensayos descritos anteriormente con los siguientes resultados:

Número de ejemplo EC<50>de IP-1 (nM) Ymax de IP-1 (%)

1 20,7 18,7

2 71,8 13,1

Como se usa en la presente, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.

Como se usa en la presente, el término "sujeto" se refiere a cualquier organismo humano o no humano que se podría beneficiar potencialmente del tratamiento con un agonista sesgado de AII o un agonista de p-arrestina del receptor de angiotensina II. Los ejemplos de sujetos incluyen seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo para el desarrollo de la insuficiencia cardíaca y sus secuelas, angina, isquemia, isquemia cardíaca, infarto de miocardio, lesión por revascularización, reestenosis por angioplastia, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia, apoplejía, así como ateroesclerosis, arteriopatía coronaria, síndrome coronario agudo y/o dislipidemias.

Como se usan en la presente, "tratar" o "tratamiento" abarcan un tratamiento de una condición patológica en un mamífero, en particular, un ser humano, e incluyen: (a) inhibir una condición patológica, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar una condición patológica, es decir, causar la regresión de una condición patológica.

Como se usa en la presente, la "profilaxis" es el tratamiento protector de una condición patológica para reducir y/o minimizar el riesgo y/o la reducción del riesgo de recurrencia de una condición patológica al administrarle a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o un solvato de aquel. Los pacientes pueden ser seleccionados para el tratamiento de profilaxis en función de factores que se sabe aumentan el riesgo de sufrir una condición patológica clínica, en comparación con la población general. Para el tratamiento de profilaxis, las afecciones de la condición patológica clínica se pueden o no presentar todavía. El tratamiento de "profilaxis" se puede dividir en (a) profilaxis primaria y (b) profilaxis secundaria. La profilaxis primaria se define como el tratamiento para reducir o minimizar el riesgo de una condición patológica en un paciente que aún no presentó una condición patológica clínica, mientras que la profilaxis secundaria se define como la minimización o reducción del riesgo de una recurrencia o segunda ocurrencia de la misma condición patológica o de una similar.

Como se usa en la presente, el término "prevención" abarca el tratamiento preventivo de una condición patológica subclínica en un mamífero, particularmente, en un ser humano, con el fin de reducir la probabilidad de que se produzca una condición patológica clínica. Los pacientes se seleccionan para el tratamiento preventivo en función de factores que se sabe que aumentan el riesgo de sufrir una condición patológica clínica, en comparación con la población general.

Como se usa en la presente, la "reducción del riesgo" abarca tratamientos que disminuyen la incidencia del desarrollo de una condición patológica clínica. Como tales, los tratamientos de prevención primaria y secundaria son ejemplos de reducción del riesgo.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra sola o en combinación para modular el agonismo sesgado de AII o el agonismo de parrestina del receptor de angiotensina II y/o para prevenir o tratar los trastornos enumerados en la presente. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de ingredientes activos que producen el efecto preventivo o terapéutico, ya sea que se administren de manera combinada, serial o simultánea.

Además de sus efectos debido a su actividad como agonistas sesgados o agonistas de p-arrestina del receptor de angiotensina II, debido a su actividad del receptor de angiotensina II, los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados a AT1R, tales como insuficiencia cardíaca, tal como insuficiencia cardíaca descompensada aguda (ADHF), insuficiencia cardíaca crónica, fibrosis, fibrilación auricular, arteriopatía coronaria, enfermedad vascular periférica, ateroesclerosis, enfermedad renal, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, hipertensión, hipertensión pulmonar, trastornos cerebrovasculares y sus secuelas, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, apoplejía, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por revascularización, reestenosis por angioplastia, complicaciones vasculares de la diabetes y obesidad.

Además de sus efectos debido a su actividad como agonistas sesgados o agonistas de p-arrestina del receptor de angiotensina II, debido a su actividad del receptor de angiotensina II, los compuestos de la invención se pueden usar en un método de tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de múltiples enfermedades o trastornos asociados a AT1R, tales como insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, enfermedad vascular periférica, ateroesclerosis, fibrosis, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, hipertensión, hipertensión pulmonar, fibrilación auricular, angina, isquemia, apoplejía, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, lesión por revascularización, reestenosis por angioplastia, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad, comprendiendo el método administrar a un paciente que necesita el tratamiento y/o la profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos un tipo de agente terapéutico diferente.

Además, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, miocardiopatía, fibrilación auricular y afecciones relacionadas, que incluyen, entre otras, síndrome coronario agudo, isquemia miocárdica, hipertensión, ateroesclerosis, hipertensión pulmonar, enfermedad arterial periférica, lesión por isquemia/revascularización, angina, enfermedad renal.

V. COMPOSICIONES, FORMULACIONES Y COMBINACIONES FARMACÉUTICAS

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar para cualquiera de los usos descritos en la presente mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como comprimidos, cápsulas (cada uno de los cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación controlada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones (que incluyen nanosuspensiones, microsuspensiones, dispersiones secadas por pulverización), jarabes y emulsiones; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrasternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, como suspensiones o soluciones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, que incluye la administración en las membranas nasales, tal como mediantespraypara inhalar; por vía tópica, tal como en forma de crema o ungüento; o por vía rectal, tal como en forma de supositorios. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administran con un portador farmacéutico seleccionado en función de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.

La expresión "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención con al menos un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico adicional. Un "portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a un medio generalmente aceptado en el estado de la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, que incluyen, por ejemplo, adyuvantes, excipientes o vehículos, tales como diluyentes, conservantes, agentes de relleno, agentes reguladores del flujo, desintegrantes, humectantes, emulgentes, agentes de suspensión, endulzantes, saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, lubricantes y dispersantes, según la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación.

Los portadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico se formulan de acuerdo con varios factores que se encuentran dentro del ámbito de las personas del oficio de nivel medio. Estos incluyen, entre otros, el tipo y la naturaleza del agente activo que se formula; el sujeto al que se le administra la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y las indicaciones terapéuticas. Los portadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como varias formas de dosificación sólidas y semisólidas. Dichos portadores pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes, además del agente activo; estos ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por varios motivos, por ejemplo, la estabilización del agente activo, los aglutinantes, etc., conocidos por las personas del oficio de nivel medio. Las descripciones de portadores adecuados aceptables desde el punto de vista farmacéutico y los factores involucrados en su selección se pueden encontrar en diversas fuentes de fácil acceso, tales como Allen, Jr., L.V. et al.,Remington: The Science and Practice of Pharmacy(2 volúmenes), 22.a edición, Pharmaceutical Press (2012),

El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención variará, naturalmente, según ciertos factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, la afección médica y el peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado.

A modo orientativo, la dosis oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, puede variar de alrededor de 0,001 a alrededor de 5000 mg por día, preferentemente, de alrededor de 0,01 a alrededor de 1000 mg por día y, con máxima preferencia, de alrededor de 0,1 a alrededor de 250 mg por día. Las dosis intravenosas más preferidas pueden variar de alrededor de 0,01 a alrededor de 10 mg/kg/minuto durante una infusión constante. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces por día.

En general, los compuestos se administran mezclados con diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticos adecuados (conjuntamente denominados portadores farmacéuticos) que se seleccionan de manera adecuada con respecto a la forma de administración prevista, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elíxires y jarabes, de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de alrededor de 1 miligramo a alrededor de 2000 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. Generalmente, en estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo está presente en una cantidad de alrededor de 0,1-95 % en peso en función del peso total de la composición.

Una cápsula típica para la administración oral puede contener al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se puede hacer pasar a través de un tamiz de malla de 60 y envasarse en una cápsula de gelatina N.° l.

Una preparación inyectable típica se puede producir mediante la colocación aséptica de al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg) en un vial, someterse a liofilización aséptica y sellarse. Para usarlos, el contenido del vial se puede mezclar con 2 ml de solución salina fisiológica, a fin de producir una preparación inyectable.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o en combinación con un portador farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes que se usan en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca u otro material activo desde el punto de vista farmacéutico.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adecuados adicionales útiles para el tratamiento de los trastornos antes indicados que incluyen los siguientes: agentes para tratar la insuficiencia cardíaca, agentes antihipertensivos, agentes antiateroescleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, agentes contra la obesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes contra la reestenosis, agentes antipancreáticos, hipolipemiantes, anorexígenos, agentes que mejoran la memoria, agentes contra la demencia, agentes promotores del desarrollo cognitivo, supresores del apetito y agentes para tratar la arteriopatía periférica.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos adicionales seleccionados de uno o más, preferentemente, de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos para tratar insuficiencia cardíaca y arteriopatía coronaria: inhibidores de ACE (tales como enalapril), inhibidores de neprilisina (tales como sacubitril), bloqueadores p, diuréticos (tales como furosemida), antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de renina, bloqueadores del canal de calcio, nitratos, compuestos digitálicos, cardiotónicos y agonistas del receptor p, agentes antihiperlipidémicos, agentes de aumento de HDL en plasma, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis del colesterol (tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa), agonista de LXR, probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción del colesterol, secuestrantes de ácidos biliares (tales como resinas de intercambio aniónico o aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol), inductores del receptor de lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina B6, vitamina B12, vitaminas antioxidantes, agentes antidiabéticos, inhibidores de la agregación plaquetaria, antagonistas del receptor de fibrinógenos, aspirina y derivados del ácido fíbrico.

Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más, preferentemente, de uno a tres, de los siguientes agentes antidiabéticos en función del tratamiento diana deseado. Los estudios indican que la modulación de la diabetes y de la hiperlipidemia se puede mejorar mediante la adición de un segundo agente al régimen terapéutico. Los ejemplos de agentes antidiabéticos incluyen, entre otros, sulfonilureas (tales como chlorpropamide, tolbutamide, acetohexamide, tolazamide, glyburide, gliclazide, glynase, glimepiride y glipizide), biguanidas (tales como metformin), tiazolidindionas (tales como ciglitazone, pioglitazone, troglitazone y rosiglitazone) y sensibilizadores de insulina, tales como activadores selectivos y no selectivos de PPARa, PPARp y PPARy; dehidroepiandrosterona (también denominada DHEA o su éster de sulfato conjugado, DHEA-SO4); antiglucocorticoides; inhibidores de TNFa; inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP4) (tal como sitagliptin, saxagliptin), agonistas o análogos de GLP-1 (tales como exenatida), inhibidores de a-glucosidasa (tales como acarbose, miglitol y voglibose), pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana amilina), otros secretagogos de insulina (tales como repaglinide, gliquidone y nateglinide), insulina, y otros agentes terapéuticos analizados anteriormente para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la ateroesclerosis.

Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más, preferentemente, de uno a tres, de los siguientes agentes contra la obesidad seleccionados de fenilpropanolamina, phentermine, diethylpropion, mazindol, fenfluramine, dexfenfluramine, phentiramine, agentes agonistas del receptor adrenérgico p3; sibutramine, inhibidores de la lipasa gastrointestinal (tales como orlistat) y leptinas. Otros agentes que se usan para el tratamiento de la obesidad o de trastornos relacionados con la obesidad incluyen el neuropéptido Y, enterostatin, cholecytokinin, bombesin, amylin, receptores de histamina H3, moduladores del receptor de dopamina D2, hormona estimuladora de melanocito, factor de liberación de corticotropina, galanina y ácido gamma amino-butírico (GABA).

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se usan en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el manual de referencia para médicosPhysicians' Desk Reference,como en las patentes mencionadas anteriormente, o según lo determine una persona del oficio de nivel medio.

En particular, cuando se suministran como una sola unidad de dosis, es posible que se produzca una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por ello, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico se combinan en una sola unidad de dosis, se pueden formular de manera tal que, si bien los ingredientes activos se combinan en una sola unidad de dosis, se minimice (es decir, se reduce) el contacto físico entre los ingredientes activos. Por ejemplo, un ingrediente activo se puede recubrir de manera entérica. Mediante el recubrimiento entérico de los ingredientes activos, es posible no solo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también controlar la liberación de uno de estos componentes en el tubo gastrointestinal, de manera que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino en el intestino. Uno de los ingredientes activos también se puede recubrir con un material que afecte la liberación sostenida en el tracto gastrointestinal y, además, minimice el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida también se puede recubrir de manera entérica, de manera que la liberación de este componente se produzca en el intestino. Otro enfoque involucraría la formulación de un producto combinado en el que un componente se recubre con un polímero de liberación sostenida y/o entérica, y el otro componente también se recubre con un polímero, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad u otros materiales adecuados conocidos en el estado de la técnica, a fin de separar aún más los componentes activos. El recubrimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional contra la interacción con el otro componente.

Estas y otras maneras de minimizar el contacto entre los componentes de los productos combinados de la presente invención, ya sea que se administren en una forma de dosis única o en formas de dosificación separadas, pero al mismo tiempo y de la misma manera, serán evidentes para las personas del oficio de nivel medio, una vez que lea la presente descripción.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Las expresiones “administrado en combinación” o “tratamiento conjunto” significan que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran de manera concurrente al mamífero que recibe tratamiento. Cuando se administra en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en diferentes momentos. De este modo, cada componente se puede administrar por separado, pero lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado.

Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles como compuestos estándares o de referencia, por ejemplo, como control o estándar de calidad, en pruebas o ensayos que involucran AT1R y AII, o agonistas sesgados o agonistas de p-arrestina del receptor de angiotensina II. Estos compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para usar en investigaciones farmacéuticas que involucran AT1R y AII, o agonistas sesgados o agonistas de p-arrestina del receptor de angiotensina II, o actividad contra la insuficiencia cardíaca. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se podría usar como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con actividad desconocida. Esto le garantizaría al experimentador que el ensayo se llevó a cabo de manera adecuada y le proporcionaría una base para la comparación, en especial si el compuesto de prueba era un derivado del compuesto de referencia. En el proceso de desarrollo de nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención se podrían usar para evaluar su eficacia.

Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en ensayos de diagnóstico que incluyen AT1R y AII, o agonistas sesgados o agonismo de p-arrestina del receptor de angiotensina II.

Los compuestos de la invención se pueden usar en un artículo de fabricación. Un artículo de fabricación puede incluir, entre otros, kits y envases. El artículo de fabricación puede comprender: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico que comprende: un compuesto de la presente invención o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico; y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento y/o la profilaxis de varias enfermedades o trastornos asociados a AT1R y AII, o el agonismo sesgado o el agonismo de parrestina del receptor de angiotensina II (como se definió previamente). El prospecto puede indicar que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se definió previamente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de varias enfermedades o trastornos asociados a AT1R y AII, o el agonismo sesgado o el agonismo de p-arrestina del receptor de angiotensina II. El artículo de fabricación también puede comprender: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo recipiente y el componente (c) se ubica dentro o fuera del segundo recipiente. La expresión "que se ubica dentro del primer y segundo recipiente" significa que el recipiente respectivo contiene el ítem dentro de sus límites.

El primer recipiente puede ser un receptáculo que se usa para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede servir para la fabricación, el almacenamiento, el envío y/o la venta individual/a granel. El primer recipiente pretende abarcar una botella, una jarra, un vial, un matraz, una jeringa, un tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.

El segundo recipiente puede ser uno usado para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, entre otros, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsos (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante una cinta, pegamento, una grapa u otro método de unión, o se puede encontrar en el interior del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. De manera alternativa, el prospecto se puede ubicar fuera del segundo recipiente. Cuando se ubica fuera del segundo recipiente, es aconsejable que se una físicamente con cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de sujeción. De manera alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin sujeción física.

El prospecto puede ser una etiqueta, un rótulo, un marcador, etc. que proporciona información relacionada con la composición farmacéutica que se encuentra en el primer recipiente. En general, la información proporcionada es determinada por un ente regulador a cargo del área donde se vende el artículo de fabricación (por ejemplo, la FDA). Preferentemente, el prospecto proporciona específicamente indicaciones para las cuales la composición farmacéutica fue aprobada. El prospecto puede fabricarse de cualquier material que permita la lectura de la información contenida en él. Preferentemente, el prospecto es un material que se puede imprimir (por ejemplo, papel, plástico, cartón, lámina, papel o plástico adhesivos, etc.) sobre el cual se formó (por ejemplo, se imprimió o aplicó) la información deseada.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I), o sal del mismo:

o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o un solvato del mismo, en donde: el anillo A es

W es N o CR<16>, W', en cada caso, se selecciona independientemente de N, O, S y CR<16>, en donde al menos unWno es CR<16>, y como máximo un soloWse selecciona de O o S; R<1>y R<2>son H, R<16>, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, CN, OH, N(Ra)<2>, C<1>-C<3>-alquilo, C<1>-C<3>-haloalquilo, C<1>-C<3>-alcoxi, C<1>-C<4>-hidroxialquilo, C<1>-C<3>-haloalcoxi, C<3>-C<6>-cicloalquilo y C<3>-C<6>-halocicloalquilo; Ra se selecciona, en cada caso, independientemente de H, C<1>-C<4>-alquilo, C<1>-C<4>-haloalquilo, C<1>-C<4>-hidroxialquilo y C<3>-C<6>-cicloalquilo; o dos Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un heterociclo de 5 a<6>miembros que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; Y es 5-tetrazolilo, SO<3>H, PO<2>H, PO<3>H<2>, COOR,

R, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C<1>-C<6>alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-hidroxialquilo, C<3>-C<7>cicloalquilo, Ca<.10>-aril-C<1>-C<6>alquilo y heterociclo-C<1>-C<6>alquilo, en donde dicho heterociclo es un grupo de 4 10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, cada uno de dicho arilo y heterociclo sustituido con 0-3 grupos elegidos de C<1>-C<3>alquilo, halo, OH, o C<1>-C<3>fluoroalquilo; RS en cada caso, se selecciona independientemente de H, C<1>-C<6>alquilo, C<1>-C<6>-haloalquilo, C<1>-C<6>-hidroxialquilo, C<3>-C<7>cicloalquilo, C<3>-C<7>cicloalquilo C<1>-C<3>alquilo, C<6-10>arilo, C<6-10>-aril-C<1>-C<6>-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C<1>-C<6>-alquilo, heterociclilo y heterociclo-C<1>-C<6>-alquilo, en donde el heteroarilo es un grupo de 5-10 miembros y el heterociclo es un anillo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S; Z, en cada caso, se selecciona independientemente de un enlace o N(Rb), donde Rb es H, C<1>-C<4>alquilo o C<1>-C<2>haloalquilo; G se selecciona de un heterociclo de 4 a 11 miembros que tiene 1-4 átomos seleccionados de N, O y S, un C<3>-C<8>-cicloalquilo, un C<6>-C<10>-arilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1-4 átomos seleccionados de N, O y S; en donde el heterociclo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sustituidos con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en =O, F, Cl, Br, I, C<1>-C<6>-alquilo, C<1>-C<6>-alcoxi, C<1>-C<6>-haloalquilo, C<1>-C6-hidroxialquilo, OH, ORx, SRx, N(Rx)<2>, CO(Rx), CON(Rx)<2>, CO<2>Rx, N(Rx)CO<2>(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)<2>, S(O)<2>(Rx), S(O)<2>N(Rx)<2>o N(Rx)S(O)<2>(Rx); Rx es H, C<1-6>alquilo, C<1.4>haloalquilo, C<1.4>hidroxialquilo, fenilo o CH<2>-fenilo; el anillo B es

R4 es C<1.3>alquilo, C<1.3>haloalquilo o C<1-3>hidroxialquilo; R5 es etilo, n-propilo o n-butilo; y R7 se selecciona de H, C<1>-C<4>-alquilo, C<1>-C<4>-hidroxialquilo, C<1>-C<4>-haloalquilo o C<3>-C<6>-cicloalquilo. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, o sal del mismo, en donde el anillo B es

estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con 0-2 F; y Y es COOH, COOMe, COOEt, 5-tetrazolilo, SO<3>H,

3. Un compuesto de la reivindicación 1, o sal del mismo, en donde el anillo B es

el anillo A es

G es isoindolinil-1,3-diona, pirrolidin-2,5-diona, fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cualquiera de ellos sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de =O, C<1-4>alquilo, -O-Rx, C<1-4>haloalquilo, -N(R<x )2>y F; R<5>es n-propilo o n-butilo; Ra es hidrógeno, C<1.4>alquilo o C<1-2>haloalquilo; y Y es 5-tetrazolilo, COOH, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona o -SO<2>NHCOO-nbutilo. 4. Un compuesto de fórmula (I), o sal del mismo:

en donde el anillo A es

W es N o CR<16>, W', en cada caso, se selecciona independientemente de N, O, S y CR<16>donde al menos unWno es CR<16>y como máximo un soloWse selecciona de O o S; R<1>y R<2>se seleccionan independientemente de H, C<1>-C<6>alquilo, C<1>-C<6>haloalquilo, C<1>-C<6>hidroxialquilo, C<1>-C<6>alcoxialquilo y C<3>-C<6>cicloalquilo; como alternativa, R<1>y R<2>, junto con el átomo al que están unidos, se unen para formar un C<3>-C<6>cicloalquilo o un heterociclo de 4 a<6>miembros que tiene 1-2 heteroátomos, el cicloalquilo o el heterociclo están sustituidos con 0 4 F y 0-1 OH; R<16>, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, CN, OH, N(Ra)<2>, C<1>-C<3>-alquilo, C<1>-C<3>-haloalquilo, C<1>-C<3>-alcoxi, C<1>-C<4>-hidroxialquilo, C<1>-C<3>-haloalcoxi, C<3>-C<6>-cicloalquilo y C<3>-C<6>-halocicloalquilo; Ra se selecciona, en cada caso, independientemente de H, C<1>-C<4>-alquilo, C<1>-C<4>-haloalquilo, C<1>-C<4>-hidroxialquilo y C<3>-C<6>-cicloalquilo; o dos Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un heterociclo de 5 a<6>miembros que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; Y es 5-tetrazolilo, SO<3>H, PO<2>H<2>, PO<3>H<2>, COOR,

R, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C<1>-C<6>alquilo, C<1>-C<6>-haloalquilo, C<1>-C<6>-hidroxialquilo, C<3>-C<7>cicloalquilo, C<6-10>-aril-C<1>-C<6>alquilo y heterociclo-C<1>-C<6>alquilo, en donde dicho heterociclo es un grupo de 4 10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, cada uno de dicho arilo y heterociclo sustituido con 0-3 grupos elegidos de C<1>-C<3>alquilo, halo, OH o C<1>-C<3>fluoroalquilo; RS, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C<1>-C<6>alquilo, C<1>-C<6>-haloalquilo, C<1>-C<6>-hidroxialquilo, C<3>-C<7>cicloalquilo, C<3>-C<7>cicloalquil-C<1>-C<3>alquilo, C<6>-<10>arilo, C<6-10>-aril-C<1>-C<6>-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C<1>-C<6>-alquilo, heterociclilo y heterociclo-C<1>-C<6>-alquilo, en donde cada uno del heteroarilo y heterociclo es un grupo de 4 10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S; Z, en cada caso, se selecciona independientemente de un enlace o N(Rb), donde Rb es H, C<1>-C<4>alquilo o C<1>-C<2>haloalquilo; Rz, en cada caso, se selecciona independientemente de H, Ci-C<4>-alquilo, Ci-C<4>-hidroxialquilo, Ci-C<4>-haloalquilo y C<3>-C<6>-cicloalquilo o, como alternativa, dos grupos Rz en el mismo átomo o en átomos adyacentes se pueden unir para formar un C<3>-C<6>-cicloalquilo o un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; G se selecciona de un heterociclo de 4 a 11 miembros que tiene 1-4 átomos seleccionados de N, O y S, un C<3>-C<8>-cicloalquilo, C<6>-C<10>-arilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1-4 átomos seleccionados de N, O y S; en donde el heterociclo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están sustituidos con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en =O, F, Cl, Br, I, C<1>-C<6>-alquilo, C<1>-C<6>-alcoxi, C<1>-C<6>-haloalquilo, C<1>-Ca-hidroxialquilo, OH, ORx, SRx, N(Rx)<2>, CO(Rx), CON(Rx)<2>, CO<2>Rx, N(Rx)CO<2>(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)<2>, S(O)<2>(Rx), S(O)<2>N(Rx)<2>o N(Rx)S(O)<2>(Rx); Rx es H, C<1.6>alquilo, C<1-4>haloalquilo, C<1.4>hidroxialquilo, fenilo o CH<2>-fenilo; el anillo B es

el grupo C es

R5 es C<1.6>alquilo, C<1-6>haloalquilo, C<1.6>alcoxialquilo, C<3-6>-cicloalquil-Co<-4>-alquilo que puede estar sustituido con 1 3 halógenos o un grupo C<1-3>-alcoxi; R6 es H, F, Cl, Br, CF<3>, CN, N(Rz)<2>, CON(Rz)<2>, C<1.4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, C<1.4>alcoxialquilo, C<1.4>hidroxialquilo, C<3-6>-cicloalquilo, C<3-6>-halocicloalquilo, C<3-6>-alcoxicicloalquilo o C<3-6>-hidroxicicloalquilo; R9 es COOR, o CON(Rz^; y r es de 0 a 3. 5. Un compuesto de la reivindicación 4, o sal del mismo, en donde R5 es C<1-6>alquilo o C<3-6>cicloalquilo; R9 es CO<2>H, o CO<2>-C<1-6>-alquilo; y R6 es hidrógeno o C<1-4>alquilo. <6>. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 4 o 5, o sal del mismo, en donde G se selecciona de un heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene 1-3 átomos seleccionados de N, O y S, fenilo o un C<6>-C<10>-heteroarilo que tiene 1-3 átomos seleccionados de N, O y S; en donde el heterociclo, fenilo y heteroarilo están sustituidos con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en =O, Cl, Br, I, F, C<1>-C<6>-alquilo, C<1>-C<6>-alcoxi, C<1>-C<6>-haloalquilo, C<1>-C<6>-alquiltio, C<1>-C<6>-hidroxialquilo, OH, ORx, N(Rx)<2>, CO(Rx), CON(Rx)<2>, CO<2>Rx, N(Rx)CO<2>(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)<2>, S(O)<2>(Rx), S(O)<2>N(Rx)<2>o N(Rx)S(O)<2>Rx; y Rx es H, C<1-6>alquilo, CF<3>, fenilo o CH<2>-fenilo. 7. Un compuesto de las reivindicaciones 4-6, o sal del mismo, en donde el anillo B es

estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con 0-2 F. <8>. Un compuesto de las reivindicaciones 4-6, o sal del mismo, en donde el anillo B es

estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con 0-2 F, y Y es COOH, COOMe, COOEt, , 5-tetrazolilo, SO<3>H,

9. Un compuesto de la reivindicación 1, o sal del mismo, en donde en donde Y es COOH, 5-tetrazolilo, SO<3>H,

y RS = C<1-6>alquilo, C<6>-io-aril-Ci-C<6>-alquilo o CH<2>-Ph. 10. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2 o 4-9, o sal del mismo, en donde el anillo A es

y R<16>es H o F. 11. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2 o 4-10, o sal del mismo, en donde G se selecciona de a fenilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, isoindolinilo y pirrolidinilo; estando cualquiera de ellos sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en =O, Cl, Br, I, F, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-hidroxialquilo, OH, ORx, N(Rx)<2>, CO(Rx), CON(Rx)<2>, CO<2>Rx, N(Rx)CO<2>(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)<2>, S(O)<2>(Rx), S(O)<2>N(Rx)<2>o N(Rx)S(O)<2>Rx; y Rx es H, C<1-3>alquilo, CF<3>, fenilo, o CH<2>-fenilo. 12. Un compuesto de la reivindicación 1, o sal del mismo, en donde Y es carboxilo, 5-tetrazolilo,

y RS es C<1-6>alquilo. 13. Un compuesto de las reivindicaciones 1,2 o 4-12, o sal del mismo, en donde el anillo B es

estando cualquiera de ellos sustituidos con 0-2 F. 14. Un compuesto de la reivindicación 4, o sal del mismo en donde el anillo B es

el anillo A es

G es isoindolinil-1,3-diona, pirrolidin-2,5-diona, fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cualquiera de ellos sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de =O, C<1-4>alquilo, -O-Rx, C<1-4>haloalquilo, -N(R<x )2>y F; R<5>es C<3-4>alquilo; R<6>es C<3-4>alquilo; Ra es hidrógeno, C<1-4>alquilo o C<1-2>haloalquilo; y Y es 5-tetrazolilo, COOH o 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona. 15. Un compuesto, o sal del mismo, donde el compuesto se selecciona de: