ES3012839T3 - Dpp-iv inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation - Google Patents

Dpp-iv inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation Download PDF

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ES3012839T3
ES3012839T3 ES18195610T ES18195610T ES3012839T3 ES 3012839 T3 ES3012839 T3 ES 3012839T3 ES 18195610 T ES18195610 T ES 18195610T ES 18195610 T ES18195610 T ES 18195610T ES 3012839 T3 ES3012839 T3 ES 3012839T3
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tablet
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Thomas Friedl
Michael Braun
Kenji Egusa
Hikaru Fujita
Megumi Maruyama
Takaaki Nishioka
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de dosis fijas de un fármaco inhibidor de DPP-4 y un fármaco asociado, a procesos para su preparación y a su uso para tratar determinadas enfermedades. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de DPP-IV combinado con un agente antidiabético adicional, comprimidos que comprenden tales formulaciones, su uso y proceso para su preparación
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende o está hecha de un inhibidor de DPP-4 que es base libre de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, un fármaco acompañante que es hidrocloruro de metformina, y uno o más excipientes farcacéuticos y un agente básico y(o nucleófilo para estabilizar dicho inhibidor de DPP-4 frente a la degradación,
en donde el agente básico y/o nucleófilo es una aminoácido básico que tiene un grupo amino intramolecular y características alcalinas, que es L-arginina,
en donde la composición farmacéutica está en forma de dosificación de un comprimido monocapa que comprende o se puede obtener de una mezcla que comprende una cualquiera de las cantidades siguientes (1), (2) o (3) de principios activos y L-arginina:
(1) 2,5 mg de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il-metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina base libre, 500 mg de hidrocloruro de metformina y 12,5 mg de L-arginina;
(2) 2.5 mg de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il-metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1-il)-xantina base libre, 850 mg de hidrocloruro de metformina y 21,2 mg de L-arginina;
(3) 2.5 mg de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il-metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1-il)-xantina base libre, 1000 mg de hidrocloruro de metformina y 25 mg de L-arginina;
con la excepción de que el comprimido mono-capa no comprende un recubrimiento de película.
Se hace referencia a las reivindicaciones presentes para las realizaciones adicionales de la presente invención. La invención y su alcance se establecen y definen en las reivindicaciones anejas.
Las referencias a métodos de tratamiento médico en la siguiente descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas, combinaciones, medicamentos formulaciones, formas de dosificación, etc., de la presente invención, para uso en aquellos métodos.
La presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones en dosis fijas de un fármaco inhibidor de la DPP-4 y de un fármaco asociado, procedimientos para la preparación de las mismas y su utilización para tratar determinadas enfermedades.
En un aspecto más detallado, la presente descripción se refiere a formas farmacéuticas sólidas orales para una combinación en dosis fija (FDC) de un determinado fármaco inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4) y de un determinado fármaco asociado. Las formulaciones de FDC son químicamente estables y a) muestran perfiles de disolución similares in vitro y/o son bioequivalentes a la combinación libre, o b) permiten ajustar su rendimiento in vitro e in vivo a los niveles deseados. En una realización preferida, la divulgación se refiere a formulaciones de FDC químicamente estables que mantienen los perfiles de disolución originales de los correspondientes comprimidos que solo contienen cada entidad individual, con un tamaño de comprimido razonable.
La enzima DPP-4, también conocida como CD26, es una serina proteasa que se sabe que dirige la escisión de un dipéptido del extremo amino de numerosas proteínas que tienen en su extremo amino un resto de prolina o de alanina. Debido a esta propiedad, los inhibidores de la DPP-4 interfieren el nivel plasmático de los péptidos bioactivos que incluyen el péptido GLP-1, y se considera que son fármacos prometedores para el tratamiento de la diabetes mellitus.
Por ejemplo, se describen los inhibidores de la DPP-4 y sus usos en las solicitudes de patente internacional WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769 o WO 2007/014886; o en WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901 o WO 2005/097798; WO 2006/068163, WO 2007/071738, WO 2008/017670; WO 2007/128721 o WO 2007/128761.
Otros inhibidores de la DPP-4 que cabe mencionar son los siguientes compuestos:
- La sitagliptina (MK-0431), que tiene la fórmula estructural A presentada a continuación y es (3R)-3-amino-1-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1 -ona, y también se denomina (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina,
En una realización, la sitagliptina está en forma de su sal de dihidrogenofosfato, es decir, fosfato de sitagliptina. En otra realización, el fosfato de sitagliptina está en forma de un anhidrato o monohidrato cristalino. Una clase de esta realización se refiere al fosfato de sitagliptina monohidrato. La base libre de la sitagliptina y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en la patente de los EE. UU. n.° 6.699.871 y en el ejemplo 7 del documento WO 03/004498. El fosfato de sitagliptina monohidrato cristalino se describe en los documentos WO 2005/003135 y WO 2007/050485.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- La vildagliptina (LAF-237) que tiene la fórmula estructural B presentada a continuación y es (2S)-{[(3-hidroxiadamantan-1-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo, que también se denomina (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,
La vildagliptina se describe específicamente en la patente de los EE. UU. n.° 6.166.063 y en el ejemplo 1 del documento WO 00/34241. Se describen sales específicas de la vildagliptina en el documento WO 2007/019255. Se describe una forma cristalina de la vildagliptina en el documento WO 2006/078593. Se describe una forma cristalina de la vildagliptina en el documento WO 2006/078593.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento de fabricación de este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- La saxagliptina (BMS-477118), que tiene la fórmula estructural C presentada a continuación y es (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1 -il)acetil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo, y que también se denomina (S)-3-hidroxiadamantilglicina-L-c/'s-4,5-metanoprolinanitrilo,
La saxagliptina se describe específicamente en la Patente de los Estados Unidos n.° 6.395.767 y en el ejemplo 60 del documento WO 01/68603. En una realización, la saxagliptina está en forma de su sal de hidrocloruro o su sal de monobenzoato, según se describe en el documento WO 2004/052850. En otra realización, la saxagliptina está en forma de la base libre. En otra realización, la saxagliptina está en forma del monohidrato de la base libre, según se describe en el documento WO 2004/052850. Las formas cristalinas de la sal de HCl y la base libre de saxagliptina se describen en WO 2008/131149. En los documentos WO 2005/106011 y WO 2005/115982 también se describe un procedimiento para preparar la saxagliptina.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- La denagliptina (GSK-823093), que tiene la fórmula estructural D que aparece a continuación, es el (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propionil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo, también denominado (2S,4S)-4-fluoro-1 -[4-fluoro-beta-(4-fluorofenil)-L-fenilalanil]-2-pirrolidincarbonitrilo,
La denagliptina se describe específicamente en la patente de los EE. UU. n.° 7.132.443 y en el documento WO 03/002531.
En una realización, la denagliptina está en forma de su sal de hidrocloruro según se describe en el ejemplo 2 del documento WO 03/002531, o de su sal de tosilato según se describe en el documento WO 2005/009956. Una clase de esta realización se refiere al tosilato de denagliptina. El tosilato de denagliptina anhidro cristalino se describe en el documento WO 2005/009956.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- La alogliptina (SYR-322), que tiene la fórmula estructural E presentada a continuación y es 2-({6-[(3R)-3-aminopiperidin-1 -il]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1 -il}metil)benzonitrilo
La alogliptina se describe específicamente en los documentos US 2005/261271, EP 1586571 y WO 2005/095381. En una realización, la alogliptina está en forma de su sal de benzoato, su sal de hidrocloruro o su sal de tosilato, cada una de las cuales se describe en el documento WO 2007/035629. Una clase de esta realización se refiere al benzoato de alogliptina. En el documento WO 2007/035372 se describen polimorfos del benzoato de alogliptina. Un procedimiento para preparar la alogliptina se describe en el documento WO 2007/112368 y específicamente en el documento WO 2007/035629.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento de fabricación de este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- La (S)-1 -((2S,3S,11 bS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,7,11 b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometilpirrolidin-2-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Este compuesto y los métodos para su preparación se describen en el documento WO 2005/000848. Un procedimiento para preparar este compuesto (en concreto, su sal de dihidrocloruro) también se describe en las patentes internacionales WO 2008/031749, WO 2008/031750 y WO 2008/055814.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento de fabricación de este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- El (R)-2-[6-(3-Aminopiperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il-metil]-4-fluorobenzonitrilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
Este compuesto y los métodos para su preparación y uso se describen en los documentos WO 2005/095381, US 2007060530, WO 2007/033350, WO 2007/035629, WO 2007/074884, WO 2007/112368 y WO 2008/033851. Las sales reivindicadas de manera específica incluyen succinato (WO 2008/067465), benzoato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato, (R)-mandelato y hidrocloruro. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento de fabricación de este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
Fármacos acompañantes que se combinan con los inhibidores de la DPP-4 dentro de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente divulgación son las biguanidas (por ejemplo, metformina tal como el hidrocloruro de metformina), tiazolidinonas (por ejemplo, pioglitazona tal como el hidrocloruro de pioglitazona), estatinas (por ejemplo, la atorvastatina) o los BRA (por ejemplo, el telmisartán).
El antihiperglucémico biguanídico metformina se describe en la patente de los Estados Unidos n.° 3.174.901. La preparación de la metformina (dimetildiguanida) y su sal de hidrocloruro está en el estado actual de la técnica y fue descrito primero por Emil A. Werner y James Bell,J. Chem.Soc.121, 1922, 1790-1794. Otras sales farmacéuticamente aceptables de la metformina se pueden encontrar en la solicitud de los EE.UU. n.° 09/262.526 presentada el 4 de marzo de 1999 o en la patente de los EE. UU. n.° 3.174.901. Se prefiere que la metformina empleada en la presente memoria sea la sal hidrocloruro de metformina.
A menos que se especifique a propósito, en el presente contexto, la terminología "inhibidor(es) de la DPP-4", "biguanida(s)", "tiazolidinona(s)", "estatina(s)", "BRA", o cualquiera de sus especies, como "metformina", "pioglitazona", también pretenden comprender cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, forma de cristal, hidrato, solvato, diasterómero o enantiómero de los mismos.
Para evitar cualquier duda, la descripción de cada uno de los documentos anteriormente citados se incorpora específicamente en la presente invención por referencia en su totalidad.
En un intento de preparar composiciones farmacéuticas de determinados inhibidores de la DPP-4, se ha observado que los inhibidores de la DPP-4 con un grupo amino primario o secundario muestran incompatibilidades, problemas de degradación o problemas de extracción con numerosos excipientes habituales tales como celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, ácido tartárico, ácido cítrico, glucosa, fructosa, sacarosa, lactosa o maltodextrinas. Aunque los compuestos por sí mismos son muy estables, reaccionan con el fármaco asociado incompatible, o una impureza del mismo, y/o con muchos excipientes utilizados en las formas farmacéuticas sólidas y con impurezas de los excipientes, especialmente en el estrecho contacto que proporcionan los comprimidos y a elevadas proporciones excipiente/fármaco. El grupo amino parece reaccionar con los azúcares reductores y con otros grupos carbonilo reactivos y con los grupos funcionales de ácido carboxílico formados, por ejemplo, en la superficie de celulosa microcristalina por oxidación. Estas dificultades imprevistas se observan principalmente en el intervalo de dosis baja del inhibidor de la DPP-4 utilizado, requerido por su sorprendente potencia, y/o el intervalo elevado de dosis del fármaco asociado utilizado. Por lo tanto, se requieren composiciones farmacéuticas para solucionar estos problemas técnicos, que pueden estar relacionados con la potencia inesperada de determinados compuestos inhibidores de la DPP-4.
Otros objetivos de la presente divulgación les resultarán evidentes a los expertos a partir de los comentarios anteriores y siguientes.
Se ha encontrado que las composiciones farmacéuticas, que se describen con más detalle en la presente memoria, tienen unas propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
En particular, se ha encontrado que, mediante el uso de un agente nucleofílico y/o básico, que puede ser adecuado para estabilizar, tal como, por ejemplo, un agente tampón adecuado como estabilizante, dentro de estas composiciones farmacéuticas, se pueden superar estos problemas, p. ej. de incompatibilidad y mala estabilidad, especialmente la descomposición y/o la "disminución del ensayo" que puede ser causadas por ej. por reacción (por ejemplo, por acilación, formación de urea o reacción de Maillard, o similar) de inhibidores de DPP-4 de tipo base libre cuando se combinan con un fármaco asociado incompatible, o su producto de impureza y/o un excipiente farmacéutico que tiene dicho grupo funcional (tal como un extremo reductor de un azúcar o un grupo acilo, tal como, por ejemplo, un grupo acetilo o carbamoilo) para formar derivados con los inhibidores de DPP-4 de tipo base libre, tales como, por ejemplo, derivados de N-acetilo o N-carbamoilo. Por lo tanto, mediante el uso de un agente nucleofílico y/o básico adecuado (por ejemplo, un agente de tamponamiento y/o modificador de pH) dentro de estas composiciones farmacéuticas se puede lograr protección contra la descomposición y la degradación.
Por lo tanto, la presente divulgación se refiere a una formulación de FDC químicamente estable que comprende un inhibidor de la DPP-4, un fármaco asociado y un agente nucleofílico y/o básico.
Por lo tanto, la presente divulgación también se refiere a una formulación de FDC químicamente estable que comprende un inhibidor de DPP-4, un fármaco asociado y un agente tamponante adecuado.
Por lo tanto, la presente descripción también se dirige a una formulación de FDC químicamente estable que comprende un inhibidor de DPP-4, un fármaco asociado y un agente modificador del pH.
Un inhibidor de la DPP-4 dentro del alcance de la presente divulgación incluye, pero sin limitarse a ellos, cualquiera de los inhibidores de la DPP-4 mencionados anteriormente y más adelante en la presente invención, preferiblemente inhibidores de la DPP-4 que son activos por vía oral.
En una realización más cercana, un inhibidor de la DPP-4 dentro del alcance de la presente divulgación incluye un inhibidor de la DPP-4 con un grupo amino, especialmente un grupo amino libre o primario.
En una realización aún más cercana, un inhibidor de la DPP-4 en el contexto de la presente divulgación es un inhibidor de la DPP-4 con un grupo amino primario, en particular un grupo amino primario libre.
El fármaco asociado utilizado se selecciona del grupo que consiste en una biguanida (por ejemplo, metformina, tal como el hidrocloruro de metformina), un tiazolidinona (por ejemplo, pioglitazona, tal como el hidrocloruro de pioglitazona), una estatina (por ejemplo, la atorvastatina) y un BRA (por ejemplo, el telmisartán). Un fármaco asociado preferido dentro del significado de esta divulgación es la metformina, en particular el hidrocloruro de metformina (hidrocloruro de 1,1-dimetilbiguanida o metformina HCl).
El agente tamponante utilizado puede ser un aminoácido básico, que tiene un grupo amino intramolecular y características alcalinas (punto isoeléctrico, pI: 7,59 a 10,76), tal como por ejemplo L-arginina, L-lisina o L-histidina. Un tamponante preferido dentro del significado de la presente divulgación es la L-arginina. La L-arginina tiene un efecto estabilizante particularmente adecuado sobre las composiciones de la presente divulgación, por ejemplo, al suprimir la degradación del inhibidor de la DPP-4 en presencia del fármaco asociado.
La presente divulgación se refiere a un producto farmacéutico que comprende un inhibidor de DPP-4, un fármaco asociado, un agente nucleofílico y/o básico, y uno o más excipientes farmacéuticos.
La presente divulgación también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la DPP-4, un fármaco asociado, un tamponante adecuado y uno o más excipientes farmacéuticos.
La presente divulgación también se refiere a un producto farmacéutico que comprende un inhibidor de DPP-4, un fármaco asociado, un agente modificador del pH y uno o más excipientes farmacéuticos.
En una realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica (por ejemplo, una forma de dosificación sólida oral, particularmente un comprimido) que comprende un inhibidor de DPP-4; un fármaco asociado (particularmente metformina); y L-arginina para estabilizar la composición y/o el inhibidor de DPP-4, particularmente contra la degradación química; así como uno o más excipientes farmacéuticos.
En otra realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica (por ejemplo, una forma de dosificación sólida oral, particularmente un comprimido) obtenible a partir de un inhibidor de DPP-4; un fármaco asociado (particularmente metformina); y L-arginina para estabilizar la composición y/o el inhibidor de DPP-4, particularmente contra la degradación química; así como uno o más excipientes farmacéuticos.
Por lo general, los excipientes farmacéuticos que se pueden utilizar se pueden seleccionar del grupo que consiste en una o más sustancias de carga, uno o más aglutinantes o diluyentes, uno o más lubricantes, uno o más disgregantes, uno o más deslizantes, uno o más agentes de cubierta pelicular, uno o más plastificantes, uno o más pigmentos y similares.
Las composiciones farmacéuticas (comprimidos) de la presente divulgación comprenden normalmente un aglutinante.
En más detalle, las composiciones farmacéuticas (comprimidos) de la presente divulgación comprenden normalmente una o más sustancias de carga (por ejemplo, D-manitol, almidón de maíz y/o almidón pregelatinizado), un aglutinante (por ejemplo, copovidona), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) y un deslizante (por ejemplo, sílice anhidra coloidal).
Convenientemente, los excipientes farmacéuticos utilizados en la divulgación son materiales convencionales tales como D-manitol, almidón de maíz, almidón pregelatinizado como sustancia de carga, copovidona como aglutinante, estearato de magnesio como lubricante, sílice anhidra coloidal como deslizante, hipromelosa como agente de cubierta pelicular, polietilenglicol como plastificante, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo/amarillo como pigmento, y talco, etc.
Una composición típica de acuerdo de la presente divulgación comprende el aglutinante copovidona (también conocido como copolividona o Kollidon VA64).
Además, una composición típica de acuerdo con la presente divulgación comprende almidón de maíz como sustancia de carga, copovidona como aglutinante, estearato de magnesio como lubricante y sílice anhidra coloidal como deslizante.
Una composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente divulgación está pensada para que el tratamiento de diabetes y/ para conseguir el control glucémico en un paciente con diabetes mellitus de tipo 1 o tipo 2 y comprende una formulación de combinación en dosis fija tal y como se describe en la presente invención junto con excipientes farmacéuticamente adecuados. Adicionalmente, las composiciones se pueden utilizar para tratar la artritis reumatoide, la obesidad y la osteoporosis, así como para fortalecer el aloinjerto.
Así, en particular, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica (especialmente una forma farmacéutica sólida oral, en particular un comprimido) que comprende un inhibidor de la DPP-4, hidrocloruro de metformina, L-arginina y uno o más excipientes farmacéuticos, particularmente uno o más materiales de carga, uno o más aglutinantes, uno o más agentes deslizantes, y/o uno o más agentes lubricantes.
Más particularmente, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica (especialmente una forma farmacéutica sólida oral, en particular un comprimido) que comprende un inhibidor de la DPP-4, hidrocloruro de metformina, L-arginina, copovidona como aglutinante y uno o más excipientes farmacéuticos adicionales.
Las composiciones farmacéuticas típicas de esta divulgación pueden comprender en la porción del inhibidor de la DPP-4 L-arginina del 0,1% al 10% (tal como, por ejemplo, aproximadamente 0,1 %, 0,25 %, 0,556 %, 2,12 %, 2,22 % o 10%) en peso de la porción total del inhibidor de la DPP-4, en particular aproximadamente el 2% (por ejemplo, más específicamente, 2,12% en peso de todo el núcleo del comprimido de un comprimido con una capa y sin recubrir). Las composiciones farmacéuticas típicas de esta divulgación pueden comprender en la porción del inhibidor de la DPP-4 (% en peso de la porción total del inhibidor de la DPP-4):
0,2-10 % inhibidor de la DPP-4, y
0,1-10 % L-arginina.
Las composiciones farmacéuticas típicas de esta divulgación pueden comprender el inhibidor de la DPP-4 y la L-arginina en una proporción en peso de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 10:1 o de aproximadamente 1:15 a aproximadamente 10:1 o de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1, especialmente de 1:10 a 5:2, tal como, por ejemplo, en una proporción en peso de 1:10, 1:8,5, 1:5, 1:1 o 1:0,4, más detalladamente en una razón en peso de 2,5 mg:25 mg, 2,5 mg:21,2 mg, 2,5 mg:12,5 mg, 2,5 mg:2,5 mg o 2,5 mg:1 mg.
Las composiciones farmacéuticas típicas de esta divulgación pueden comprender el hidrocloruro de metformina y la L-arginina en una proporción en peso de aproximadamente 40:1 a aproximadamente 1000:1, tal como, por ejemplo, en una proporción en peso de 40:1, 200:1, 340:1, 400:1, 500:1, 850:1 o 1000:1, más detalladamente en una proporción en peso de 500 mg:12,5 mg, 850 mg:21,2 mg, 1000 mg:25 mg, 500 mg:2,5 mg, 850 mg:2,5 mg, 1000 mg:2,5 mg, 500 mg:1 mg, 850 mg:1 mg o 1000 mg:1 mg.
Las composiciones típicas de esta divulgación pueden comprender el inhibidor de la DPP-4, hidrocloruro de metformina y L-arginina en una proporción en peso de aproximadamente 1:200:0,4 a aproximadamente 1:200:5 (por ejemplo, 1:200:0,4, 1:200:1, 1:200:5) o de aproximadamente 1:340:0,4 a aproximadamente 1:340:8,5 (por ejemplo, 1:340:0,4, 1:340:1, 1:340:8,5) o de aproximadamente 1:400:0,4 a aproximadamente 1:400:10 (por ejemplo, 1:400:0,4, 1:400:1, 1:400:10).
Las composiciones farmacéuticas típicas de esta divulgación pueden comprender una o más de las cantidades siguientes (% en peso de la masa total del comprimido recubierto):
0,1-0,5 % inhibidor de la DPP-4,
47-85 % hidrocloruro de metformina,
0,07-2,2 % L-arginina,
3,9-8,1 % aglutinante (por ejemplo, copovidona),
2,3-5,9 % sustancia de carga 1 (por ejemplo, almidón de maíz),
0-4,4 % sustancia de carga 2 (por ejemplo, almidón pregelatinizado),
0-33 % sustancia de carga 3 (por ejemplo, D-manitol),
0,7-1,5 % lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), y 0,1-0,5 % deslizante (por ejemplo, sílice anhidra coloidal).
Más detalles sobre las formulaciones de FDC de esta divulgación, por ejemplo, los ingredientes, la proporción de los ingredientes (tal como, por ejemplo, proporción del inhibidor de la DPP-4, hidrocloruro de metformina, L-arginina y/o excipientes), en particular con respecto a las formas farmacéuticas (comprimidos) especiales utilizadas en esta divulgación, así como su preparación, resultan evidentes para el experto en la técnica a partir de la descripción que antecede y que sigue (incluidos a modo de ejemplo los ejemplos siguientes así como las reivindicaciones).
En una primera realización (realización A), un inhibidor de la DPP-4 en el contexto de la presente divulgación es cualquier inhibidor de la DPP-4 de fórmula (I)
o de fórmula (II)
o de fórmula (III)
en las que R1 representa a ([1,5]naftiridin-2-il)metilo, (quinazolin-2-il)metilo, (quinoxalin-6-il)metilo, (4-metilquinazolin-2-il)metilo, 2-ciano-bencilo, (3-ciano-quinolin-2-il)metilo, (3-ciano-piridin-2-il)metilo, (4-metil-pirimidin-2il)metilo o (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metilo y R2 se refiere a 3-(R)-amino-piperidin-1-ilo, (2-amino-2-metil-propil)-metilamino o (2-(S)-amino-propil)-metilamino,
o su sal farmacéuticamente aceptable;
En una segunda realización (realización B), un inhibidor de la DPP-4 en el contexto de la presente divulgación es un inhibidor de la DPP-4 seleccionado del grupo que consiste en
sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y alogliptina,
o su sal farmacéuticamente aceptable.
En relación con la primera realización (realización A), son inhibidores de la DPP-4 preferidos son todos y cada uno de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con la patente internacional WO 2004/018468, ejemplo 2(142)):
• 1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con la patente internacional WO 2004/018468, ejemplo 2(252)):
1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con la patente internacional WO 2004/018468, ejemplo 2(80)):
2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona (compárese con la patente internacional WO 2004/050658, ejemplo 136):
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(2-amino-2-metil-propil)-metilamino]-xantina (compárese con la patente internacional WO 2006/029769, ejemplo 2(1)):
1 -[(3-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((fí)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (compárese con la patente internacional WO 2005/085246, ejemplo 1(30)):
1-(2-ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((fí)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con la patente internacional WO 2005/085246, ejemplo 1(39)):
1 -[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(S)-(2-amino-propil)-metilamino]-xantina (compárese con la patente internacional W<o>2006/029769, ejemplo 2(4)):
1 -[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1 -il)-xantina (compárese con la patente internacional WO 2005/085246, ejemplo 1(52)):
1 -[(4-metil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(-3-(fí)-amino-piperidin-1 -il)-xantina (compárese con la patente internacional WO 2005/085246, ejemplo 1(81)):
• 1-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(-3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con la patente internacional WO 2005/085246, ejemplo 1(82)):
1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con la patente internacional WO 2005/085246, ejemplo 1(83)):
Estos inhibidores de la DPP-4 se distinguen de los inhibidores de la DPP-4 estructuralmente comparables, ya que combinan la excepcional potencia y un efecto prolongado con propiedades farmacológicas favorables, selectividad de receptores y un perfil de efectos secundarios favorable, o dan lugar a ventajas terapéuticas o mejoras inesperadas cuando se combinan con otras sustancias farmacéuticas activas. Su preparación se describe en las publicaciones mencionadas.
Un inhibidor de la DPP-4 más preferido entre los inhibidores de la DPP-4 antes mencionados de la realización A de esta divulgación es la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, en particular la base libre de la misma (que también se conoce como BI 1356).
En relación con la segunda realización (realización B), los inhibidores de la DPP-4 preferidos se seleccionan del grupo que consiste en vildagliptina, saxagliptina y alogliptina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
A menos que se indique de otra manera, de acuerdo con esta divulgación, se ha de entender que las definiciones de los inhibidores de la DPP-4 antes mencionados también comprenden sus sales farmacéuticamente aceptables, así como sus hidratos, solvatos y formas polimórficas de los mismos. Con respecto a las sales, hidratos y formas polimórficas de los mismos, se mencionan en particular los que se indican anteriormente y más adelante en la presente memoria.
Con respecto a la realización A, los métodos de síntesis de los inhibidores de la DPP-4 de según la realización A de esta divulgación resultan conocidos para el experto en la técnica. Ventajosamente, los inhibidores de la DPP-4 según la realización A de esta divulgación pueden prepararse mediante métodos de síntesis como los descritos en la bibliografía. Por lo tanto, por ejemplo, pueden obtenerse derivados de purina de fórmula (I) como se describe en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 o WO 2006/048427, cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria.
Los derivados de purina de fórmula (II) pueden obtenerse como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2004/050658 o WO 2005/110999, cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria.
Los derivados de purina de fórmula (III) pueden obtenerse como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2006/068163, WO 2007/071738 o WO 2008/017670, cuyas descripciones se incorporan a la presente memoria. La preparación de los inhibidores de la DPP-4 que se han mencionado específicamente anteriormente en la presente memoria se describe en las publicaciones mencionadas en relación con ellos. En los documentos WO 2007/128721 y WO 2007/128724 se describen modificaciones de cristales polimorfos y formulaciones de inhibidores determinados de la DPP-4, respectivamente, cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria en su totalidad.
Con respecto a la realización B, los métodos de síntesis de los inhibidores de la DPP-4 de la realización B se describen en la bibliografía científica y/o en documentos de patente publicados, en particular en los citados en la presente memoria.
Con respecto a la primera realización (realización A), la dosificación requerida típicamente para los inhibidores de la DPP-4 mencionados en la presente memoria en la realización A, cuando se administran por vía oral, es de 0,5 mg a 100 mg, preferiblemente de 2,5 mg a 50 mg o de 0,5 mg a 10 mg, más preferiblemente de 2,5 mg a 10 mg o de 1 mg a 5 mg, en cada caso 1 a 4 veces al día. Por lo tanto, la dosificación requerida de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina, cuando se administra por vía oral, es de 0,5 mg a 10 mg por paciente y día, preferiblemente de 2,5 mg a 10 mg o de 1 mg a 5 mg por paciente y día.
Una forma farmacéutica preparada con una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la DPP-4 mencionado en la presente memoria en la realización A contiene el principio activo en un intervalo de dosificación de 0,1-100 mg, en particular de 0,5 a 10 mg. Por lo tanto, las cantidades de dosificación particulares de la 1 -[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina son 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg y 10 mg. Una cantidad de dosis unitaria más concreta de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina para la inclusión en las composiciones farmacéuticas de combinación en dosis fija de la presente divulgación es 2,5 mg.
Con respecto a la segunda realización (realización B), las dosis de inhibidores de la DPP-4 mencionados en la presente memoria en la realización B a administrar a los mamíferos, por ejemplo seres humanos, de por ejemplo unos 70 kg de peso corporal, pueden ser en general de unos 0,5 mg a unos 350 mg, por ejemplo de unos 10 mg a unos 250 mg, preferiblemente 20 a 200 mg, y más preferiblemente 20 a 100 mg, del resto activo por persona y por día, o de unos 0,5 mg a unos 20 mg, preferiblemente de 2,5 a 10 mg, por persona y por día, divididas preferiblemente en 1 a 4 dosis únicas que pueden ser, por ejemplo, del mismo tamaño. Las cantidades de dosificación unitaria comprenden, por ejemplo, 2,5, 5, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 y 200 mg del resto activo del inhibidor de la DPP-4.
Una cantidad de dosificación del inhibidor de la DPP-4 sitagliptina se encuentra normalmente entre 25 y 200 mg del resto activo. Una dosis recomendada de la sitagliptina es 100 mg calculados para el resto activo (anhidrato de la base libre) una vez al día. Son cantidades de dosificación unitarias de anhidrato de base libre de sitagliptina (resto activo) 25, 50, 75, 100, 150 y 200 mg. Son cantidades de dosificación unitarias particulares de sitagliptina (por ejemplo, por comprimido) 25, 50 y 100 mg. Se emplea una cantidad equivalente de fosfato de sitagliptina monohidrato frente al anhidrato de la base libre de sitagliptina en las composiciones farmacéuticas, a saber, 32,13, 64,25, 96,38, 128,5, 192,75 y 257 mg, respectivamente. Se emplean unas dosificaciones ajustadas de 25 y 50 mg de sitagliptina en los pacientes con insuficiencia renal.
Un intervalo de dosificación del inhibidor de la DPP-4 vildagliptina se encuentra normalmente entre 10 y 150 mg al día, en particular entre 25 y 150 mg, 25 y 100 mg o 25 y 50 mg o 50 y 100 mg al día. Los ejemplos particulares de dosificación oral diaria son 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 ó 150 mg. En un aspecto más particular, la administración diaria de vildagliptina está entre 25 y 150 mg o entre 50 y 100 mg. En otro aspecto más particular, la administración diaria de vildagliptina es 50 ó 100 mg. La aplicación del principio activo puede producirse hasta tres veces al día, preferiblemente una o dos veces al día. Las cantidades de dosificación particulares son 50 mg o 100 mg de vildagliptina.
La metformina generalmente se administra en dosis que varían de aproximadamente 250 mg a 3000 mg, en particular de 500 mg a 2000 mg hasta 2500 mg por día utilizando diversos regímenes de dosificación.
Un intervalo de dosis del fármaco asociado metformina es normalmente de 100 mg a 500 mg o de 200 mg a 850 mg (1 a 3 veces al día), o de 300 mg a 1000 mg una vez al día o dos veces al día.
Las cantidades de las dosis unitarias del hidrocloruro de metformina para su uso en la presente divulgación pueden ser de 100 mg a 2000 mg o de 250 mg a 2000 mg, preferiblemente de 250 mg a 1000 mg. Las cantidades de dosificación particulares pueden ser 250, 500, 625, 750, 850 y 1000 mg de hidrocloruro de metformina. Estas cantidades de la dosis unitaria del hidrocloruro de metformina representan las cantidades de dosificación autorizadas comercializables en los EE. UU. para tratar la diabetes de tipo 2. Son cantidades de dosis unitaria más particulares del hidrocloruro de metformina para su incorporación en las composiciones farmacéuticas de combinación en dosis fija de la presente divulgación 500, 850 y 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
Una dosis del fármaco asociado pioglitazona es normalmente 1 a 10 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg una vez al día. Una dosis del fármaco asociado telmisartán es normalmente de 20 mg a 320 mg, o de 40 mg a 160 mg al día.
Una dosis del fármaco asociado atorvastatina es normalmente de 1 mg a 40 mg, o de 10 mg a 80 mg una vez al día. La cantidad del inhibidor de la DPP-4 y del fármaco asociado en la composición farmacéutica de acuerdo con la presente divulgación corresponde a los márgenes de dosificación respectivos tal y como se dieron a conocer anteriormente en la presente memoria. Por ejemplo, una composición farmacéutica comprende 1 -[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina en una cantidad de 0,5 mg a 10 mg (en particular 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg) y de hidrocloruro de metformina en una cantidad de 250 mg a 1000 mg (en particular 250, 500, 625, 750, 850 o 1000 mg).
Las realizaciones específicas de cantidades de dosificación de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina y el hidrocloruro de metformina en las combinaciones en dosis fijas de la presente descripción son las siguientes:
(1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina y 500 mg de hidrocloruro de metformina;
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina y 850 mg de hidrocloruro de metformina;
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina y 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
Las combinaciones en dosis fijas particulares de BI 1356 y metformina de la presente divulgación se pueden administrar una o dos veces al día al paciente, en particular dos veces al día.
En un aspecto preferido de la presente divulgación, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica (especialmente una forma farmacéutica sólida oral, en particular un comprimido) que comprende o es obtenible a partir de
un inhibidor de la DPP-4 seleccionado del grupo que consiste en
la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina, vildagliptina, saxagliptina y alogliptina.
hidrocloruro de metformina,
L-arginina,
y uno o más excipientes farmacéuticos, tales como, por ejemplo, los descritos en la presente memoria.
Un inhibidor de la DPP-4 particularmente preferido para enfatizar dentro del alcance de esta divulgación es la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xatina (también conocida como BI 1356).
En particular, se ha encontrado que L-arginina es eficaz como estabilizante para las FDC de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -il)-xantina con hidrocloruro de metformina. Incluso después de 6 meses de almacenamiento en condiciones aceleradas, la L-arginina es capaz de suprimir la degradación de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1 -il)-xantina con eficacia. El efecto parece depender de la concentración. Por lo tanto, la L-arginina actuaría como estabilizante y tamponante en la formulación.
En un aspecto más preferido de la presente divulgación, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica (especialmente una forma farmacéutica sólida oral, en particular un comprimido) que comprende o se hace a partir de
la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (BI 1356),
hidrocloruro de metformina,
L-arginina,
y uno o más excipientes farmacéuticos, tales como, por ejemplo, los descritos en la presente memoria.
Las composiciones farmacéuticas típicas según esta divulgación comprenden o se fabrican combinando cualquiera de las cantidades siguientes (1), (2) o (3) de los principios activos y de la L-arginina:
(1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 500 mg de hidrocloruro de metformina, y de 1,0 mg a 12,5 mg de L-arginina (específicamente, 1,0 mg, 2,5 mg o 12,5 mg de L-arginina);
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 850 mg de hidrocloruro de metformina, y de 1,0 mg a 21,2 mg de L-arginina (específicamente, 1,0 mg, 2,5 mg o 21,2 mg de L-arginina);
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1000 mg de hidrocloruro de metformina, y de 1,0 mg a 25,0 mg de L-arginina (específicamente, 1,0 mg, 2,5 mg o 25 mg de L-arginina).
En un aspecto adicional de la presente divulgación, la presente divulgación proporciona métodos de fabricación de las composiciones, formulaciones, mezclas o formas de dosificación de esta divulgación, tales como, por ejemplo, mediante el uso de métodos conocidos por los expertos en la técnica y/o de una manera como se describe en el presente documento, por ejemplo, pueden obtenerse mediante procesos que comprenden usar (por ejemplo, mezclar, asociar, combinar y/o componer) los componentes y/o ingredientes, o sus premezclas, mencionadas aquí en lo que precede y en lo sucesivo, y la presente divulgación, proporciona además composiciones, formulaciones, mezclas o formas de dosificación obtenibles mediante estos métodos o procedimientos y/o obtenibles a partir de los componentes, ingredientes, premezclas y/o mezclas mencionadas aquí en lo que precede y aquí en lo sucesivo. En un aspecto adicional de la presente divulgación, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica, formulación, mezcla o forma de dosificación de esta divulgación que está sustancialmente libre de o comprende solo marginalmente impurezas y/o productos de degradación; eso significa, por ejemplo, que la composición, formulación, mezcla o dosificación incluye aproximadamente <5%, o aproximadamente <4%, o aproximadamente <3%, o menos de aproximadamente 2%, preferiblemente menos de aproximadamente 1%, más preferiblemente menos de aproximadamente el 0,5%, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente el 0,2% de cualquier producto(s) de impureza o degradación individual o total, en peso total, como por ejemplo N-acetilo y/o N-carbamoilo derivado del inhibidor de la base libre DPP-4. El contenido y/o la degradación pueden determinarse mediante métodos analíticos bien conocidos, por ejemplo, utilizando métodos de HPLC.
En este contexto, en un aspecto adicional de la presente divulgación, la presente divulgación proporciona derivados de un inhibidor de la DPP-4 que tiene un grupo amino, particularmente un grupo amino primario libre, como se menciona aquí, siendo dichos derivados obtenibles por acetilación del grupo amino (Por ejemplo, para producir el grupo -NHC(O)CH3) o por carbamoilación del grupo amino (por ejemplo, para producir el grupo -NHC(O)NH2).
Formas farmacéuticas de las formulaciones de FDC de esta divulgación:
Otro propósito de esta divulgación es desarrollar las formulaciones de FDC de esta divulgación en un comprimido de tamaño razonable, con buenas propiedades (por ejemplo, estabilidad, dureza, friabilidad, disgregación, uniformidad del contenido y similares) y, en una realización preferida, sin alterar los perfiles de disolución originales de cada componente del comprimido en caso de desear una prueba de bioequivalencia con un riesgo de fracaso minimizado. El diseño de la forma farmacéutica es un asunto importante no sólo para optimizar el tamaño del comprimido y los perfiles de disolución, sino también para disminuir al mínimo la cantidad de estabilizante, porque el cambio de pH al disolver el tamponante puede afectar los perfiles de disolución del inhibidor de la DPP-4 o de un fármaco asociado. La selección de la forma farmacéutica depende de la cantidad de la dosis de los principios activos utilizados y sus características fisicoquímicas y de estado sólido.
Un método convencional (es decir, separación física) puede no resultar útil para la estabilización de determinados inhibidores de la DPP-4 de esta divulgación. Hay que añadir un tamponante como la L-arginina en la formulación para suprimir la degradación; sin embargo, puede ser necesario disminuir al mínimo la cantidad de L-arginina porque sus características alcalinas tienen un impacto negativo sobre los perfiles de disolución o la estabilidad del inhibidor de la DPP-4 o un fármaco asociado.
Por lo tanto, se ha encontrado que las formas farmacéuticas adecuadas para las formulaciones de FDC de esta divulgación son comprimidos con cubierta pelicular (se recubre con la película para cargar el fármaco, tal como particularmente cargar el fármaco inhibidor de la DPP-4 mediante el recubrimiento pelicular de los núcleos de comprimidos que contienen el fármaco asociado), comprimidos de una capa, comprimidos de dos capas, comprimidos con tres capas y comprimidos recubiertos por compresión (por ejemplo, comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey cuyo núcleo contiene el inhibidor de la DPP-4), cuyas formas farmacéuticas son buenas medidas para conseguir el objetivo en consideración de los deseados perfiles farmacéuticos y características del inhibidor de la DPP-4 y el fármaco asociado utilizados.
Se ha encontrado que dichas formas farmacéuticas son aplicables a las formulaciones de FDC bien manteniendo los perfiles de disolución originales de cada componente del comprimido o bien ajustando los perfiles a los niveles deseados, por ejemplo, al incluir las características de liberación prolongada y un comprimido de tamaño razonable. Un comprimido con una capa típico de esta divulgación comprende un inhibidor de la DPP-4, hidrocloruro de metformina, L-arginina, una o más sustancias de carga (tales como, por ejemplo, almidón de maíz), uno más aglutinantes (tales como, por ejemplo, copovidona), uno o más deslizantes (tales como, por ejemplo, sílice anhidra coloidal) y uno o más lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio).
En una realización preferida de la presente divulgación, la presente divulgación está dirigida a una composición farmacéutica sólida oral, preferiblemente un comprimido, particularmente un comprimido monocapa que comprende o está hecha de
1 -[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -il)-xantina (también conocida como BI 1356, por ejemplo, en una cantidad de 2,5 mg),
metformina (particularmente hidrocloruro de metformina, por ejemplo, en una cantidad de 500 mg, 850 mg o 1000 mg),
L-arginina,
y uno o más excipientes farmacéuticos, particularmente una o más cargas (por ejemplo, almidón de maíz), uno o más aglutinantes (por ejemplo, copovidona), uno o más agentes deslizantes (por ejemplo, sílice anhidra coloidal) y/o uno o más lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio)
así como, opcionalmente, una capa de película, v.g. que comprende uno o más agentes de cubierta pelicular (por ejemplo, hipromelosa), uno o más plastificantes (por ejemplo, propilenglicol), uno o más pigmentos (por ejemplo, dióxido de titanio, rojo de óxido de hierro y/o amarillo de óxido de hierro) y/o uno o más agentes deslizantes (por ejemplo, talco).
Un método para fabricar un comprimido de esta divulgación comprende la conformación (por ejemplo, compresión) de una o más mezclas finales en forma de gránulos. Los gránulos de la(s) mezcla(s) final(es) de acuerdo con esta divulgación pueden prepararse por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, granulación húmeda de alto cizallamiento o granulación en lecho fluido). Los gránulos de acuerdo con esta divulgación, así como los detalles de los procesos de granulación (incluidos sus etapas separadas) para la preparación de gránulos de esta divulgación, se describen a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos.
Un proceso de granulación ilustrativo para la preparación de gránulos que comprenden la composición de monocapa comprende
i. ) combinar (por ejemplo, disolver o dispersar) L-arginina, un aglutinante (por ejemplo, copovidona) y, opcionalmente, el inhibidor de la DPP-4 (por ejemplo, BI 1356) en un disolvente o mezcla de disolventes tal como agua purificada a temperatura ambiente para producir un líquido de granulación;
ii. ) mezclar metformina HCl, una carga (por ejemplo, almidón de maíz) y, opcionalmente, el inhibidor de DPP-4 (por ejemplo, BI 1356) en un mezclador adecuado (por ejemplo, granulador de lecho fluido) para producir una premezcla;
en donde el inhibidor de la DPP-4 (por ejemplo, BI 1356) puede incluirse en el líquido de granulación obtenido en i). o en la premezcla obtenida en ii.), preferiblemente, BI 1356 se dispersa en el líquido de granulación y está ausente en la premezcla;
iii. ) pulverizar el líquido de granulación en la premezcla y granular la mezcla, por ejemplo, en un granulador de lecho fluido, preferiblemente en condiciones secas;
iv. ) secar el granulado, por ej. a una temperatura del aire de entrada de aproximadamente 70°C hasta que se obtiene una pérdida deseada en el valor de secado en el intervalo de 1 -2%;
v. ) desaglomerar el granulado seco, por ejemplo, tamizando a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,5 a 1,0 mm;
vi. ) mezclar el granulado tamizado y preferiblemente el deslizante tamizado (por ejemplo, sílice anhidra coloidal) en un mezclador adecuado;
vii. ) agregar lubricante preferiblemente tamizado (por ejemplo, estearato de magnesio) al granulado para mezcla final, por ejemplo, en una mezcladora de caída libre .
Preferiblemente, un comprimido con una capa según esta descripción comprende o es obtenible a partir de una mezcla que comprende una cualquiera de las cantidades siguientes (1), (2) o (3) de principios activos y L-arginina: (1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 500 mg de hidrocloruro de metformina y 12,5 mg de L-arginina;
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 850 mg de hidrocloruro de metformina y 21,2 mg de L-arginina;
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1000 mg de hidrocloruro de metformina y 25 mg de L-arginina.
Un comprimido con dos capas típico de esta divulgación comprende
una porción del inhibidor de la DPP-4 que comprende un inhibidor de la DPP-4, L-arginina, una o más sustancias de carga (tales como, por ejemplo, D-manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz), uno o más aglutinantes (tales como, por ejemplo, copovidona) y uno o más lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio),
y
una porción de hidrocloruro de metformina que comprende hidrocloruro de metformina, una o más sustancias de carga (tales como, por ejemplo, almidón de maíz), uno más aglutinantes (tales como por ejemplo, copovidona), uno o más deslizantes (tales como, por ejemplo, sílice anhidra coloidal) y uno o más lubricantes (tales como estearato de magnesio).
Preferiblemente, un comprimido de dos capas de acuerdo con esta divulgación comprende o es obtenible a partir de una mezcla que comprende una cualquiera de las cantidades siguientes (1), (2) o (3) de principios activos y L-arginina:
(1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 500 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina;
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 850 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina;
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1000 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina.
Un comprimido típico recubierto por compresión (comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey) de esta divulgación comprende
una porción central con el inhibidor de la DPP-4 que comprende un inhibidor de la DPP-4, L-arginina, una o más sustancias de carga (tales como, por ejemplo, D-manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz), uno o más aglutinantes (tales como, por ejemplo, copovidona) y uno o más lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio),
y
una porción de hidrocloruro de metformina que comprende hidrocloruro de metformina, una o más sustancias de carga (tales como, por ejemplo, almidón de maíz), uno más aglutinantes (tales como por ejemplo, copovidona), uno o más deslizantes (tales como, por ejemplo, sílice anhidra coloidal) y uno o más lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio).
Preferiblemente, un comprimido recubierto por compresión (comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey) de acuerdo con esta divulgación comprende o es obtenible a partir de una mezcla que comprende una cualquiera de las cantidades siguientes (1), (2) o (3) de principios activos y de L-arginina:
(1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 500 mg de hidrocloruro de metformina y 1,0 mg de L-arginina;
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(fí)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 850 mg de h¡drocloruro de metform¡na y 1,0 mg de L-arg¡n¡na;
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1000 mg de hidrocloruro de metformina y 1,0 mg de L-arginina.
Un comprimido con cubierta pelicular típico (recubrimiento de inhibidor de la DPP-4 sobre comprimido de hidrocloruro de metformina, es decir, formación de capa de fármaco por recubrimiento pelicular para cargar fármaco) de esta divulgación comprende
una porción central con hidrocloruro de metformina que comprende hidrocloruro de metformina, una o más sustancias de carga (tales como, por ejemplo, almidón de maíz), uno más aglutinantes (tales como por ejemplo, copovidona), uno o más deslizantes (tales como, por ejemplo, sílice anhidra coloidal) y uno o más lubricantes (tales como, por ejemplo, estearato de magnesio),
en el que dicha porción central está recubierta para sellar con una cubierta pelicular que comprende uno o más agentes de cubierta pelicular (tales como, por ejemplo, hipromelosa), uno o más plastificantes (tales como, por ejemplo, propilenglicol), uno o más pigmentos (tales como, por ejemplo, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo y/u óxido de hierro amarillo) y uno o más deslizantes (tales como, por ejemplo, talco);
y
una capa del inhibidor de la DPP-4 que comprende un inhibidor de la DPP-4, L-arginina, uno o más agentes de cubierta pelicular (tales como, por ejemplo, hipromelosa) y uno o más plastificantes (tales como, por ejemplo, propilenglicol).
Preferiblemente, un comprimido con cubierta pelicular (carga de fármaco inhibidor de la DPP-4) de esta divulgación comprende o es obtenible a partir de una mezcla que comprende una cualquiera de las cantidades siguientes (1), (2) o (3) de principios activos y de L-arginina:
(1) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 500 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina;
(2) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 850 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina;
(3) 2,5 mg de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, 1000 mg de hidrocloruro de metformina y 2,5 mg de L-arginina.
Preferiblemente, estos comprimidos antes mencionados (comprimidos con una o dos capas, recubiertos por compresión y recubiertos con el fármaco) además se sobrerrecubren con una cubierta pelicular final, que comprende un agente de cubierta pelicular (tal como, por ejemplo, hipromelosa), un plastificante (tal como, por ejemplo, propilenglicol), pigmentos (tal como, por ejemplo, dióxido de titanio, óxido de hierro rojo y/u óxido de hierro amarillo) y un deslizante (tal como, por ejemplo, talco). Normalmente, esta película adicional de sobrerrecubrimiento puede representar del 1 a 4%, preferiblemente del 1 al 2%, de la masa total de la composición.
Las siguientes formas farmacéuticas de la divulgación se pueden aplicar a la formulación de FDC de la base libre de la 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (BI 1356) y el hidrocloruro de metformina sobre la base de las características de las sustancias farmacéuticas y de los requisitos de los perfiles farmacéuticos deseados:
a) Comprimidos de una capa
Los comprimidos de una capa con L-arginina muestran resultados de estabilidad satisfactorios, buenas propiedades de disolución y una buena uniformidad en el contenido (UC). Los comprimidos de una capa se pueden fabricar mediante las tecnologías convencionales (incluida la granulación en lecho fluido para el inhibidor de la DPP-4 y el hidrocloruro de metformina, por ejemplo, que comprende añadir el inhibidor de la DPP-4 como polvo o como una suspensión acuosa en el líquido de granulación al granulador con lecho fluido).
b) Comprimidos de dos capas
Los comprimidos de dos capas con L-arginina muestran resultados de estabilidad prometedores, buenas propiedades de disolución y una buena UC. Se pueden fabricar los comprimidos de dos capas mediante tecnologías convencionales para comprimidos de dos capas (por ejemplo, mecanizado rotatorio para dos capas).
c) Comprimidos recubiertos por compresión
Los comprimidos recubiertos por compresión (comprimidos en comprimidos y comprimidos en ojo de buey recubiertos por compresión avanzada) muestran una prometedora estabilidad, buena UC y disolución. Los comprimidos recubiertos por compresión se pueden fabricar mediante la tecnología de recubrimiento por compresión convencional, tal como una tableteadora de Kilian, para obtener comprimidos en comprimidos u otro revestidor por compresión convencional para obtener comprimidos en ojo de buey. Una ventaja de esta estrategia es que resulta fácil disminuir al mínimo la cantidad de L-arginina en la formulación y controlar el ensayo y la UC de la porción del inhibidor de la DPP-4 (muy poca cantidad de carga del fármaco; 2,5 mg/comprimido donde las cantidades de dosis del hidrocloruro de metformina son 500, 850 y 1000 mg/comprimido. Otra ventaja es que la porción del inhibidor de la DPP-4 y la porción de hidrocloruro de metformina se pueden diseñar con flexibilidad para disminuir al mínimo el tamaño del comprimido. Un comprimido recubierto por compresión modificado que se denomina "comprimido en ojo de buey" puede ser una dosis potencialmente universal para los comprimidos de dos capas así como otra FDC. El comprimido en ojo de buey se puede fabricar en un revestidor por compresión de una etapa sin que sea necesario separar la formación del núcleo (como en la compresión en dos capas).
Se debe destacar que dentro del significado de esta divulgación el experto en la técnica es consciente de lo que se quiere decir con la frase "comprimido en ojo de buey" utilizado aquí. Tal como sabe el experto en la técnica, este comprimido (también citado como un comprimido de inclusión o un comprimido punteado) se compone de un revestimiento externo y un núcleo interno y en el que, en vez de que la zona del núcleo interior esté completamente rodeada por la capa externa, queda expuesta una superficie de la zona correspondiente a la zona del núcleo interno.
d) Comprimidos con cubierta pelicular (formación de capa de fármaco por recubrimiento pelicular para cargar fármaco)
El recubrimiento de la sustancia farmacéutica de inhibidor de la DPP-4 sobre los comprimidos del hidrocloruro de metformina muestra unos resultados de disolución aceptables y unos datos de estabilidad prometedores. Hay que añadir L-arginina en la cubierta pelicular para que sea estable. La ventaja de esta estrategia es que resulta posible integrar la porción del inhibidor de la DPP-4 en una porción del fármaco asociado tal cual, incluso si la forma farmacéutica es una formulación de liberación modificada/controlada. Dentro del procedimiento de recubrimiento pelicular,, es necesario determinar el criterio de valoración del recubrimieno mediante análisis.
El método de formación de capa del inhibidor de la DPP-4 mediante recubrimiento con película como se describe en el presente documento (incluidas las etapas de recubrimiento con sellado, carga de fármaco y, opcional, sobrerrecubrimiento) puede aplicarse a cualquier tipo de núcleos o comprimidos que pueden comprender un principio activo (por ejemplo, un fármaco asociado como se menciona en este documento), por ejemplo, núcleos o comprimidos de metformina, como por ejemplo comprimidos de metformina de liberación inmediata, comprimidos de metformina de liberación sostenida, comprimidos de metformina de liberación prolongada, comprimidos de metformina de liberación modificada, comprimidos de metformina de liberación controlada o comprimidos de metformina de liberación retardada. Por lo tanto, la presente divulgación se refiere además a un comprimido que comprende una capa de cubierta pelicular que comprende el inhibidor de la DPP-4, un agente formador de película (por ejemplo, hipromelosa), un plastificante (por ejemplo, propilenglicol) y L-arginina, o que se puede obtener mediante el uso de dicho método de formación de capa del inhibidor de la DPP-4 por recubrimiento con película como se describe en el presente documento. La presente divulgación también se refiere a un comprimido de FDC que comprende un núcleo de comprimido de metformina de liberación inmediata o prolongada, una capa de sellado, una capa cubierta pelicular que comprende el inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, una capa superior; p.ej. cada uno como se describe en el presente documento, así como a un comprimido de FDC fabricado por un proceso que comprende las siguientes etapas de recubrir con sellado un núcleo de comprimido de metformina, formar una capa de un inhibidor de la DPP-4 mediante revestimiento con película y, opcionalmente, sobre-revestimiento. p.ej cada etapa tal como se describe en el presente documento.
Las formas de dosificación farmacéuticas de liberación inmediata de esta divulgación tienen preferiblemente propiedades de disolución, de manera que después de 45 minutos para cada uno de los principios activos se disuelve al menos el 75%, incluso más preferiblemente al menos el 90% en peso del principio activo respectivo. En una realización particular, después de 30 minutos para cada uno de los principios activos, especialmente del comprimido monocapa de acuerdo con esta divulgación (incluyendo el núcleo del comprimido y el comprimido recubierto con película) se disuelve al menos 70-75% (preferiblemente al menos 80%) en peso del respectivo principio activo. En una realización adicional, después de 15 minutos para cada uno de los principios activos, especialmente del comprimido monocapa de acuerdo con esta divulgación (incluyendo el núcleo del comprimido y el comprimido recubierto con película), se disuelve al menos 55-60% en peso del principio activo respectivo. Las propiedades de disolución se pueden determinar en las pruebas de disolución estándar, p.ej. de acuerdo con las farmacopeas estándar (por ejemplo, utilizando el método de la paleta con una velocidad de agitación de 50 rpm, ácido clorhídrico 0,1 M como medio de disolución a una temperatura de 37°C y análisis de HPLC (BI 1356) y UV (metformina) de las muestras).
En las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación farmacéutica de acuerdo con la divulgación BI 1356, por ejemplo, una forma cristalina de las mismas, preferiblemente tiene una distribución de tamaño de partícula (preferiblemente en volumen) tal que al menos el 90% del ingrediente farmacéutico activo respectivo tiene un tamaño de partícula menor que 200 gm, es decir, X90 < 200 gm, más preferiblemente X90 < 150 gm. Más preferiblemente, la distribución del tamaño de partícula es tal que X90 < 100 gm, incluso más preferiblemente X90 < 75 gm. Además, la distribución del tamaño de partícula es preferiblemente tal que X90 > 0,1 gm, más preferiblemente X90 > 1 gm, lo más preferiblemente X90 > 5 gm. Por lo tanto, las distribuciones de tamaño de partícula preferidas son tales que 0,1 pm < X90 < 200 pm, particularmente 0,1 pm < X90 < 150 pm, más preferiblemente 1 pm < X90 < 150 pm, incluso más preferiblemente 5 pm < X90 < 100 pm. Un ejemplo preferido de una distribución de tamaño de partícula de BI 1356 es tal que X90 < 50 pm o 10 pm < X90 < 50 pm. Se puede encontrar que una composición farmacéutica que comprende BI 1356 con una distribución de tamaño de partícula como se indica aquí anteriormente muestra las propiedades deseadas (por ejemplo, con respecto a la disolución, la uniformidad del contenido, la producción, o similares). Las propiedades de tamaño de partícula indicadas se determinan mediante el método de difracción láser, en particular la dispersión de luz láser de ángulo bajo, es decir, la difracción Fraunhofer. Alternativamente, las propiedades del tamaño de partícula también se pueden determinar mediante microscopía (por ejemplo, microscopía electrónica o microscopía electrónica de barrido). Los resultados de la distribución del tamaño de partícula determinado por diferentes técnicas pueden correlacionarse entre sí.
Formulación optimizada de la porción del hidrocloruro de metformina:
Otro propósito de esta descripción es dar a conocer formulaciones mejoradas de la porción del hidrocloruro de metformina de las composiciones farmacéuticas según esta divulgación.
Para la parte del hidrocloruro de metformina, es ventajoso conseguir una elevada carga del fármaco como requisito para que el comprimido tenga un tamaño pequeño y razonable.
Por lo tanto, se ha encontrado que la carga de fármaco del hidrocloruro de metformina y la compactibilidad (perfil de fuerza de compresión-resistencia a la compresión) de los comprimidos de esta divulgación se puede mejorar mediante el tratamiento de la superficie del hidrocloruro de metformina con un polímero hidrosoluble, en particular copolividona.
Se pueden probar varios polímeros hidrosolubles, incluidos alcohol de polivinilo (PVA), hipromelosa (HPMC), hidroxipropil-celulosa (HPC), metil-celulosa (MC), povidona (PVP) y copolividona, para mejorar la compatibilidad (perfil de fuerza de compresión-resistencia a la compresión). Como resultado, el PVA muestra el mejor efecto en términos de compatibilidad, pero la manufacturabilidad puede ser mala debido a un problema de adherencia durante la granulación en lecho fluido. Además, el PVA no se pudo seleccionar finalmente debido a su impacto negativo sobre la estabilidad de determinados inhibidores de la DPP-4 de esta divulgación.
Los estudios de optimización de la formulación han identificado una composición con una carga de fármaco por encima del 84% del hidrocloruro de metformina y han mejorado la resistencia al aplastamiento mediante el tratamiento de la superficie de hidrocloruro de metformina con el polímero hidrosoluble copolividona.
Por lo tanto, finalmente, se seleccionó la copolividona y se puede mejorar la cantidad, lo que da lugar ventajosamente a formulaciones estables y a que la viscosidad de la solución de granulación sea suficientemente baja para preparar la solución acuosa y atomizarla mediante un granulador con lecho fluido.
En una adición opcional, se ha encontrado que el calentamiento/secado de la sustancia farmacéutica hidrocloruro de metformina es eficaz para mejorar la estabilidad de determinados inhibidores de la DPP-4 de esta divulgación en combinación con el hidrocloruro de metformina. Se necesita dirigir el pretratamiento para el hidrocloruro de metformina antes de empezar la granulación con el inhibidor de la DPP-4. El calentamiento/secado a 80°C con un granulador con lecho fluido puede ayudar a reducir una cantidad excesiva de impurezas volátiles (que pueden ser urea) en el hidrocloruro de metformina.
El alcance de la presente divulgación no está limitado por las realizaciones específicas descritas en este documento. Diversas modificaciones de la divulgación además de las descritas en este documento, pueden ser evidentes a los expertos en la técnica a partir de la presente descripción.
Otras realizaciones, características y ventajas de la presente divulgación pueden resultar evidentes a partir de los ejemplos que siguen. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar, a modo de ejemplo, los principios de la invención, sin restringirla.
Ejemplos
1. Comprimido con una capa
La composición exacta de los comprimidos de una capa para un inhibidor de DPP-4 de esta descripción (BI 1356) hidrocloruro de metformina FDC (comprimidos con cubierta pelicular) se muestra en la tabla 1.
Tabla 1 :Composición de los comprimidos de una capa de FDC de BI 1356 hidrocloruro de metformina
* Eliminado durante la elaboración, no aparece en el producto final ;Procedimiento de fabricación (comprimidos de una capa): ;Los comprimidos de una sola capa de inhibidor de DPP-4 de esta divulgación (por ejemplo, BI 1356) hidrocloruro de metformina FDC se producen mediante un procedimiento de granulación en lecho fluido y un procedimiento de prensado convencional con una prensa rotatoria. Opcionalmente, el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz se pueden pretratar mediante calentamiento en una cámara del granulador con lecho fluido para retirar el exceso de ácido clorhídrico y/o los productos de impureza antes de mezclar con el principio activo inhibidor de la DPP-4. Después del pretratamiento opcional del hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz, se añade el inhibidor de la DPP-4 bien como polvo y mezclando previamente antes de realizar la granulación en lecho fluido mediante atomización de "líquido de granulación" compuesto de copolividona (Kollidon VA64), L-arginina y agua purificada, o bien directamente dispersado en el "líquido de granulación". Después de finalizar la granulación en lecho fluido, se tamiza el granulado con un tamiz adecuado. El granulado tamizado se mezcla con sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) y estearato de magnesio como lubricante. Se comprime la mezcla final en comprimidos mediante una prensa de comprimidos rotatoria convencional. ;Los núcleos de los comprimidos se pueden recubrir con una película mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como plastificante, talco como deslizante y los pigmentos de óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo y dióxido de titanio. ;Descripción narrativa más específica del procedimiento preferido de fabricación de los comprimidos de una capa: a) La metformina HCl y el almidón de maíz se tamizan usando un tamiz con un tamaño de malla de 0,5 a 1 mm antes de dispensar. ;b) L-arginina, BI 1356 y finalmente copolividona se disuelven o respectivamente se dispersan en agua purificada a temperatura ambiente con un mezclador de hélice para producir el "Líquido de granulación". ;c) La metformina HCl y el almidón de maíz se succionan en una cámara de un granulador de lecho fluido adecuado y se precalientan hasta una temperatura objetivo del producto de aprox. 36 ° C. ;d) Inmediatamente después de alcanzar el objetivo de temperatura del producto, el "Líquido de granulación" se pulveriza en la mezcla para granulación en lecho fluido en condiciones secas para evitar el bloqueo durante la granulación. ;e) Al final de la pulverización, el granulado resultante se seca a aprox. 70 ° C de temperatura del aire de entrada hasta que se alcance el valor LOD deseado (es decir, 1 - 2%). ;f) El granulado se tamiza utilizando un tamiz con un tamaño de malla de 0,5 a 1,0 mm. ;g) El granulado tamizado y la sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) se mezclan con un mezclador adecuado. El Aerosil 200 debe ser previamente tamizado con una pequeña porción del granulado tamizado a través de un tamiz de 0,8 mm antes de su uso. ;h) El estearato de magnesio se hace pasar a través de un tamiz de 0,8 mm y se agrega al granulado. Posteriormente, se produce la "Mezcla final" mediante mezclando finalmente en la mezcladora de caída libre. i) La “mezcla final” se comprime en tabletas con una prensa rotatoria. ;j) El dióxido de titanio, el propilenglicol y el óxido de hierro (amarillo, rojo o amarillo y rojo) se dispersan en agua purificada con un homo-mezclador de alto cizallamiento. Luego, se agregan hipromelosa y talco y se dispersan con un homo-mezclador y un mezclador de hélice a temperatura ambiente para producir la "Suspensión de revestimiento". ;k) Los núcleos del comprimido se recubren con la "Suspensión de recubrimiento" hasta obtener el aumento de peso deseado para producir los "Comprimidos recubiertos con película". La "Suspensión de recubrimiento" debe agitarse nuevamente antes de usar y seguir agitándose lentamente durante el proceso de recubrimiento (pulverización). ;Descripción narrativa más específica de un procedimiento de fabricación alternativo de los comprimidos de una capa: a) Se tamiza el hidrocloruro de metformina utilizando una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1 mm antes del pesado. ;b) Se disuelven la L-arginina y la copolividona en agua purificada a temperatura ambiente con un mezclador de hélice para producir el "Líquido de granulación". ;c) Se calienta el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz en una cámara del granulador con lecho fluido a 70l) 2C-802C durante más de 15 minutos hasta que la temperatura del producto alcanza los 60°C. ;d) Se añade BI 1356 en el contenedor, luego se mezcla con el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz en el granulador con lecho fluido. ;e) Se atomiza el "líquido de granulación" en la mezcla para la granulación en lecho fluido en condiciones anhidras para evitar el bloqueo durante la granulación. ;f) Al final de la atomización, se seca el granulado resultante a 702C-802C hasta el valor del LDD deseado (a saber, 1 -2%) en el caso de que el LDD sea de más del 2%. ;g) El granulado se tamiza utilizando una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1,0 mm. ;h) El granulado tamizado y la sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) se mezclan con un mezclador adecuado. Se debe tamizar el Aerosil 200 con una criba de 0,5 mm antes de usarlo. ;i) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,5 mm y se añade al granulado. Posteriormente se produce la "Mezcla final" mediante el mezclado final en el mezclador. ;j) Se comprime la "mezcla final" en comprimidos con una prensa rotatoria. ;k) Se disuelven la hipromelosa y el propilenglicol en agua purificada con un mezclador de hélice. Se dispersa talco, dióxido de titanio y óxido de hierro (amarillo, o amarillo y rojo) en agua purificada con un homomezclador. Se añade la suspensión en la disolución de hipromelosa, luego se mezcla con un mezclador de hélice a temperatura ambiente para producir la "Suspensión de recubrimiento". ;l) Se recubren los núcleos de los comprimidos con la "suspensión de recubrimiento" hasta el aumento de peso deseado para producir los "comprimidos con cubierta pelicular". Se debe agitar la "suspensión de recubrimiento" de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización). ;2. Comprimido de dos capas ;La composición de los comprimidos de dos capas para un inhibidor de la DPP-4 de esta divulgación (BI 1356) HCl de metformina FDC (comprimidos con cubierta pelicular) se muestra en la tabla 2. ;Tabla 2: Composición de los comprimidos FDC de dos capas con FDC de BI 1356 hidrocloruro de metformina ;; ;;; Procedimiento de fabricación (comprimidos de dos capas): ;Los comprimidos de dos capas del inhibidor de la DPP-4 de esta divulgación (por ejemplo, BI 1356) hidrocloruro de metformina FDC se producen mediante un procedimiento de granulación por vía húmeda de alto cizallamiento (para el granulado del inhibidor de la DPP-4), un procedimiento de granulación en lecho fluido (para el granulado del HCl de metformina) y el procedimiento de prensado de las dos capas con una prensa rotatoria multicapas. ;Granulado de inhibidor de la DPP-4: Al utilizar un granulador de alto cizallamiento, se mezcla previamente el principio activo del inhibidor de la DPP-4 con los diluyentes D-manitol y almidón pregelatinizado. Se humedece la mezcla con líquido de granulación, que contiene agua purificada y copovidona como algutinante. Después de mezclarlo, secarlo y tamizarlo, se mezcla el granulado secado con estearato de magnesio como lubricante. ;Descripción narrativa más específica del procedimiento de fabricación para el granulado de BI 1356: a. La copovidona y la L-arginina se disuelven en agua purificada a temperatura ambiente para producir el líquido de granulación. ;b. Se mezclan BI 1356, manitol y almidón pregelatinizado en un mezclador adecuado, para producir la premezcla. c. Se humedece la premezcla con el líquido de granulación y se granula posteriormente. ;d. Se tamiza el granulado húmedo a través de una criba adecuada. ;e. Se seca el granulado a unos 50°C (máximo 602C) en un secador adecuado hasta que se obtiene el valor de pérdida deseado por secado. ;f. Se tamiza el granulado secado a través de una criba con un tamaño de malla de 1,0 mm. ;g. El estearato de magnesio se pasa por una criba de 1,0 mm y se añade al granulado. Posteriormente, se produce la "mezcla final A" mediante un mezclado final en el mezclador adecuado. ;Granulado de hidrocloruro de metformina: Se tratan previamente el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz calentándolos en una cámara del granulador con lecho fluido para retirar el exceso de ácido clorhídrico y/o las impurezas. Después del pretratamiento del hidrocloruro de metformina y del almidón de maíz, se lleva a cabo la granulación en lecho fluido mediante la atomización del "líquido de granulación" compuesto de copolividona (Kollidon VA64) y agua purificada. Después de finalizar la granulación en lecho fluido, se tamiza el granulado con una criba adecuada. El granulado tamizado se mezcla con sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) y estearato de magnesio como lubricante. ;Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para el granulado de hidrocloruro de metformina: ;a) Se tamiza el hidrocloruro de metformina mediante una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1 mm antes del pesado. ;b) Se disuelve la copolividona en agua purificada a temperatura ambiente con un mezclador de hélice para producir el "líquido de granulación" ;c) Se calienta el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz en una cámara de un granulador con lecho fluido a 702C-802C durante más de 15 minutos hasta que la temperatura del producto alcanza los 60°C. ;d) Se atomiza el "líquido de granulación" en la mezcla para la granulación en lecho fluido en condiciones anhidras para evitar el bloqueo durante la granulación. ;e) Al final de la atomización, se seca el granulado resultante a 702C-802C hasta el valor del LDD deseado (a saber, 1 -2%) en el caso de que el LDD sea más del 2%. ;f) Se tamiza el granulado utilizando una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1,0 mm. ;g) El granulado tamizado y la sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) se mezclan con un mezclador adecuado. Se debe tamizar el Aerosil 200 con una criba de 0,5 mm antes de utilizarlo. ;h) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,5 mm y se añade al granulado. Posteriormente, se produce la "mezcla final B" mediante el mezclado final en el mezclador. ;Se comprimen la "mezcla final A" y la "mezcla final B" en comprimidos de dos capas mediante una prensa rotatoria multicapa. Los núcleos de los comprimidos se pueden revestir con una película mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como plastificante, talco como deslizante y los pigmentos de óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo y dióxido de titanio. ;Descripción narrativa más específica del procedimiento de fabricación para la cubierta pelicular: ;a) Se disuelven la hipromelosa y el propilenglicol en agua purificada con un mezclador de hélice. Se dispersa talco, dióxido de titanio y óxido de hierro (amarillo, rojo o amarillo y rojo) en agua purificada con un homomezclador. Se añade la suspensión en la disolución de hipromelosa y luego se mezcla con un mezclador de hélice a temperatura ambiente para producir la "suspensión de recubrimiento". ;b) Se recubren los núcleos de los comprimidos con la "suspensión de recubrimiento" hasta el aumento de peso deseado para producir los "comprimidos con cubierta pelicular". Se debe agitar la "suspensión de recubrimiento" de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización). ;3. Comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey ;La composición del comprimido en comprimido o los comprimidos en ojo de buey para de inhibidor de la DPP-4 de esta divulgación (BI 1356) hidrocloruro de metformina FDC (comprimidos con cubierta pelicular) se muestra en la tabla 3. ;Tabla 3: Composición del comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey con FDC de BI 1356 hidrocloruro de metformina ;; ;;; Procedimiento de fabricación (comprimido en comprimido o comprimido en ojo de buey): ;El comprimido en comprimido o los comprimidos en ojo de buey con inhibidor de la DPP-4 de esta divulgación (por ejemplo, BI 1356) hidrocloruro de metformina FDC se producen mediante un procedimiento de granulación húmeda de alto cizallamiento (para el granulado del inhibidor de la DPP-4), una prensa rotatoria (para el comprimido con el núcleo de inhibidor de la DPP-4), un procedimiento de granulación en lecho fluido (para el granulado del HCl de metformina) y un procedimiento con revestimiento por compresión con un revestidor por compresión. ;Comprimido con núcleo de inhibidor de la DPP-4: Al utilizar un granulador de alto cizallamiento, se mezcla previamente el principio activo del inhibidor de la DPP-4 con los diluyentes D-manitol y almidón pregelatinizado. Se humedece la mezcla con líquido de granulación, que contiene agua purificada y copovidona como aglutinante. ;Después de una mezclarlo, secarlo y tamizarlo, se mezcla el granulado secado con estearato de magnesio como lubricante. ;Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para los comprimidos con núcleo de BI 1356: a. La copovidona y la L-arginina se disuelven en agua purificada a temperatura ambiente para producir el líquido de granulación. ;b. BI 1356, manitol y almidón pregelatinizado se mezclan en un mezclador adecuado, para producir la premezcla. c. Se humedece la premezcla con el líquido de granulación y se granula posteriormente. ;d. Se tamiza el granulado húmedo por una criba adecuada. ;e. Se seca el granulado a unos 50°C (máximo 602C) en un secador adecuado hasta que se obtiene el valor de pérdida deseado por secado. ;f. Se tamiza el granulado secado por una criba con un tamaño de malla de 1,0 mm. ;g. El estearato de magnesio se pasa por una criba de 1,0 mm y se añade al granulado. Posteriormente, se produce la "mezcla final" mediante un mezclado final en el mezclador adecuado. ;h. Se comprime la "mezcla final" en "comprimidos con núcleo de BI 1356" con una prensa rotatoria. ;Granulado de hidrocloruro de metformina: Se tratan previamente el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz calentándolos en una cámara del granulador con lecho fluido para retirar el exceso de ácido clorhídrico y/o las impurezas. Después del pretratamiento del hidrocloruro de metformina y del almidón de maíz, se lleva a cabo la granulación en lecho fluido mediante atomización del "líquido de granulación" compuesto de copolividona (Kollidon VA64) y agua purificada. Después de finalizar la granulación en lecho fluido, se tamiza el granulado con una criba adecuada. El granulado tamizado se mezcla con sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) y estearato de magnesio como lubricante. ;Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para el granulado de hidrocloruro de metformina: ;a) Se tamiza el hidrocloruro de metformina utilizando una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1 mm antes del pesado. ;b) Se disuelve copolividona en agua purificada a temperatura ambiente con un mezclador de hélice para producir el "líquido de granulación" ;c) Se calienta el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz en una cámara del granulador con lecho fluido a 702C-802C durante más de 15 minutos hasta que la temperatura del producto alcanza los 60°C. ;d) Se atomiza el "líquido de granulación" en la mezcla para la granulación en lecho fluido en condiciones anhidras para evitar el bloqueo durante la granulación. ;e) Al final de la atomización, se seca el granulado resultante a 702C-802C hasta el valor de LDD deseado (a saber, 1 -2%) en el caso de que el LDD sea más del 2%. ;f) Se tamiza el granulado utilizando una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1,0 mm. ;g) El granulado tamizado y la sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) se mezclan con un mezclador adecuado. Se debe tamizar el Aerosil 200 con una criba de 0,5 mm antes de usarlo. ;h) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,5 mm y se añade al granulado. Posteriormente, se produce el "granulado de hidrocloruro de metformina" (mezcla final) mediante el mezclado final en el mezclador. Los "comprimidos con núcleo de inhibidor de la DPP-4" y el "granulado de hidrocloruro de metformina" se comprimen en un comprimido en comprimido o en comprimidos en ojo de buey mediante un revestidor por compresión. La diferencia entre el comprimido en comprimido y el comprimido en ojo de buey es la posición del comprimido central. ;Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para el comprimido en comprimido: ;a) Ponga una mitad del granulado de hidrocloruro de metformina en una matriz. ;b) Coloque un comprimido con núcleo de BI 1356 sobre la superficie del granulado de hidrocloruro de metformina. c) Cubra el núcleo del comprimido con la segunda mitad del granulado de hidrocloruro de metformina y luego comprima en el comprimido (comprimido en comprimido). ;Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para los comprimidos en ojo de buey: ;a) Ponga el granulado de hidrocloruro de metformina en una matriz. ;b) Coloque el comprimido con núcleo de BI 1356 sobre el granulado hidrocloruro de metformina en la matriz y luego comprima en el comprimido (comprimido en ojo de buey). ;Los comprimidos se pueden recubrir con una película mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como plastificante, talco como deslizante y los pigmentos de óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo y dióxido de titanio. ;Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para la cubierta pelicular: ;a) Se disuelven la hipromelosa y el propilenglicol en agua purificada con un mezclador de hélice. Se dispersa talco, dióxido de titanio y óxido de hierro (amarillo, o amarillo y rojo) en agua purificada con un homomezclador. Se añade la suspensión en la disolución de hipromelosa y luego se mezcla con un mezclador de hélice a temperatura ambiente para producir la "suspensión de recubrimiento". ;b) Se recubren los núcleos de los comprimidos con la "suspensión de recubrimiento" hasta aumentar el peso deseado para producir los "comprimidos con cubierta pelicular". Se debe agitar la "suspensión de recubrimiento" de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización). ;4. Capa de fármaco con inhibidor de la DPP-4 en tabletas de metformina HCl (cubierta pelicular para carga de fármaco) ;La composición de un inhibidor de la DPP-4 de esta divulgación (BI 1356) hidrocloruro de metformina FDC (comprimidos con cubierta pelicular) que se preparan mediante la carga del fármaco mediante recubrimiento pelicular sobre el comprimido de hidrocloruro de metformina se muestra en la tabla 4. ;Tabla 4: Composición del revestimiento de BI 1356 sobre el comprimido de hidrocloruro de metformina de una ;FDC de BI 1356 hidrocloruro de metformina ;; ; ;;; Procedimiento de fabricación (capa de inhibidor de la DPP-4 mediante recubrimiento con película sobre el comprimido de hidrocloruro de metformina): ;La FDC de inhibidor de la DPP-4 (por ejemplo, BI 1356) hidrocloruro de metformina con revestimiento del fármaco se produce mediante un procedimiento de granulación en lecho fluido, un procedimiento de tableteado convencional y un procedimiento de recubrimiento con película con tres etapas: revestimiento de sellado, carga del fármaco y sobrerrecubrimiento. Se puede omitir el sobrerrecubrimiento al combinarlo con la carga del fármaco, si la estabilidad resulta aceptable. ;Comprimidos de hidrocloruro de metformina: Se tratan previamente el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz calentándolos en una cámara del granulador con lecho fluido para retirar el exceso de ácido clorhídrico y/o las impurezas. Después del pretratamiento del hidrocloruro de metformina y del almidón de maíz, se lleva a cabo la granulación en lecho fluido mediante la atomización del "líquido de granulación" compuesto de copolividona (Kollidon VA64) y agua purificada. Después de finalizar la granulación en lecho fluido, se tamiza el granulado con una criba adecuada. El granulado tamizado se mezcla con sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) y estearato de magnesio como lubricante. Se comprime la mezcla final en los comprimidos con una prensa rotatoria convencional. ;Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para el granulado de hidrocloruro de metformina: a) Se tamiza el hidrocloruro de metformina mediante una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1 mm antes del pesado. ;b) Se disuelve la copolividona en agua purificada a temperatura ambiente con un mezclador de hélice para producir el "líquido de granulación" ;c) Se calienta el hidrocloruro de metformina y el almidón de maíz en una cámara de un granulador con lecho fluido a 702C-802C durante más de 15 minutos hasta que la temperatura del producto alcanza los 60°C. d) Se atomiza el "líquido de granulación" en la mezcla para granulación en lecho fluido en condiciones anhidras para evitar el bloqueo durante la granulación. ;e) Al final de la atomización, se seca el granulado resultante a 702C-802C hasta el valor del LDD deseado (a saber, 1 -2%) en el caso de que el LDD sea de más del 2%. ;f) Se tamiza el granulado utilizando una criba con un tamaño de malla de 0,5 a 1,0 mm. ;g) El granulado tamizado y la sílice anhidra coloidal (Aerosil 200) se mezclan con un mezclador adecuado. Se debe tamizar el Aerosil 200 con una criba de 0,5 mm antes de usarlo. ;h) El estearato de magnesio se pasa por una criba de 0,5 mm y se añade al granulado. Posteriormente, se produce la "mezcla final" mediante un mezclado final en el mezclador. ;i) Se comprime la "mezcla final" en los comprimidos con una prensa rotatoria convencional. ;Recubrimiento pelicular: Los comprimidos se recubren con película mediante (1) recubrimiento con sellado: mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como plastificante, talco como deslizante y los pigmentos de óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo y dióxido de titanio, (2) carga con fármaco: mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como plastificante, BI 1356 como sustancia farmacológica y L-arginina como estabilizante, y (3) sobrerrecubrimiento: mediante una suspensión acuosa de cubierta pelicular, que contiene hipromelosa como agente formador de películas, propilenglicol como un plastificante, talco como deslizante y los pigmentos de óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro rojo y dióxido de titanio, ;Descripción más específica que narra el procedimiento de fabricación para el recubrimiento pelicular con una máquina de recubrir: ;a) Se disuelven la hipromelosa y el propilenglicol en agua purificada con un mezclador de hélice. Se dispersa talco, dióxido de titanio y óxido de hierro (amarillo, rojo o amarillo y rojo) en agua purificada con un homomezclador. Se añade la suspensión en la disolución de hipromelosa, luego se mezcla con un mezclador de hélice a temperatura ambiente para producir la "suspensión de recubrimiento" para el "revestimiento sellador" y el "sobrerrecubrimiento". ;b) Se disuelven hipromelosa, propilenglicol y L-arginina en agua purificada con un mezclador de hélice. Se añade BI 1356 (fármaco activo) a la disolución de hipromelosa, luego se dispersa con un mezclador de hélice a temperatura ambiente para producir la "suspensión del fármaco" para la "carga del fármaco". ;c) Se recubren los comprimidos de hidrocloruro de metformina con la "suspensión de recubrimiento" hasta el aumento de peso deseado para formar el "revestimiento de sellado". Se debe agitar la "suspensión de recubrimiento" de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización). ;d) Después del revestimiento de sellado, se aplica la "suspensión del fármaco" a la superficie de los comprimidos de hidrocloruro de metformina para formar la "capa del fármaco" (carga del fármaco). Se debe agitar la "suspensión del fármaco" de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización). Se puede determinar el criterio de valoración del revestimiento mediante tecnología de análisis de procedimiento (TAP) disponible. ;e) Después de la carga del fármaco, se aplica la "suspensión de revestimiento" a los comprimidos cargados con el fármaco BI 1356 para formar el "sobrerrecubrimiento" y para producir los "comprimidos con cubierta pelicular". Se debe agitar la "suspensión de recubrimiento" de nuevo antes de utilizarla y seguir agitándola lentamente durante el procedimiento de recubrimiento (atomización). ;Descripción del producto: ;La descripción del producto de comprimidos de una capa de una FDC de BI 1356 hidrocloruro de metformina (núcleo del comprimido y comprimidos con cubierta pelicular) se muestra en la tabla 8 y la tabla 9, respectivamente. Tabla 8: Descripción del producto de comprimidos de una capa de FDC de (núcleo del comprimido) BI 1356 hidrocloruro de metformina ;; ; Tabla 9: Descripción del producto de comprimidos de una capa (recubiertos) de una FDC de BI 1356 hidrocloruro de metformina ;; ;; Datos de estabilidad: ;Datos de estabilidad de comprimidos de una sola capa FDC de BI 1356 Metformina HCl (núcleo de la tableta) con o sin L-arginina se muestra en las siguientes tablas (durante 2 semanas, 1 mes y 3 meses):comprimidos de 2,5+500 mg 12,5 mg de arginina: ;; ;; comprimidos de 2,5+500 mg 0 mg arginina: ;; ;; comprimidos de 2,5+1000 mg 25 mg de arginina: ;; ;; comprimidos de 2,5+1000 mg 0 mg arginina: ;; *

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende o está hecha de
un inhibidor de la DPP-4 que es 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina base libre,
un fármaco asociado que es el hidrocloruro de metformina,
y uno o más excipientes farmacéuticos,
y un agente nucleofílico y/o básico para estabilizar dicho inhibidor de la DPP-4 contra la degradación, en donde el agente nucleofílico y/o básico es un aminoácido que tiene un grupo amino intramolecular y características alcalinas, que es L-arginina,
en donde la composición farmacéutica está en forma de dosificación de un comprimido mono-capa que comprende o se puede obtener de una mezcla que comprende una cualquiera de las siguientes cantidades (1), (2) o (3) de principios activos y L-arginina:
(1) 2.5 mg de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il-metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina base libre, 500 mg de hidrocloruro de metformina y 12.5 mg de L-arginina;
(2) 2.5 mg de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il-metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina base libre, 850 mg de hidrocloruro de metformina y 21.2 mg de L-arginina;
(3) 2.5 mg of 1-[(4-metil-quinazolin-2-il-metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina base libre, 1000 mg de hidrocloruro de metformina y 25 mg de L-arginina;
con la excepción de que el comprimido mono-capa no comprende un recubrimiento de película.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicho inhibidor de DPP-4 está estabilizado frente a la degradación química.
3. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en una o más cargas que incluyen almidón de maíz; un aglutinante que incluye copovidona; un lubricante que incluye estearato de magnesio y un deslizante que incluye sílice anhidra coloidal.
4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende copovidona como aglutinante, opcionalmente que además comprende uno o más de los siguientes: la carga almidón de maíz, el lubricante estearato de magnesio y el deslizante sílice anhidra cloloidal.
5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que es una forma de dosificación de liberación inmediata, caracterizada porque en un ensayo de disolución después de 45 minutos al menos 75 % en peso de cada uno de los principios activos está disuelto.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde 1-[(4-metill-quinazolin-2-ilmetil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -il)-xantina tiene una distribución de tamaño de partícula de X90 < 200 pm.
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