JP5922068B2 - 新規製剤、該製剤を含む錠剤、それらの使用及びそれらの調製方法 - Google Patents
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本発明は、DPP-4阻害薬とパートナー薬の多剤混合薬(fixed dose combination)を含む医薬組成物、その調製方法、及び特定疾患を治療するためのそれらの使用に関する。
さらに詳細な態様では、本発明は、選ばれたジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害薬と特定パートナー薬の多剤混合薬(FDC)のための経口固体剤形に関する。FDC製剤は、化学的に安定であり、a)その遊離混合薬に対してin-vitro溶解プロファイルの類似性を示し、及び／又は生物学的に等価であり、或いはb)in-vitro及びin-vivo性能を所望レベルに調整することができる。好ましい実施形態では、本発明は、合理的な錠剤サイズを用いて、それぞれ個々の実体の対応する単錠剤の元の溶解プロファイルを維持する化学的に安定したFDC製剤に関する。
さらに詳細な態様では、本発明は、選ばれたジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害薬と特定パートナー薬の多剤混合薬(FDC)のための経口固体剤形に関する。FDC製剤は、化学的に安定であり、a)その遊離混合薬に対してin-vitro溶解プロファイルの類似性を示し、及び／又は生物学的に等価であり、或いはb)in-vitro及びin-vivo性能を所望レベルに調整することができる。好ましい実施形態では、本発明は、合理的な錠剤サイズを用いて、それぞれ個々の実体の対応する単錠剤の元の溶解プロファイルを維持する化学的に安定したFDC製剤に関する。
CD26としても知られる酵素DPP-4は、そのN-末端にプロリン又はアラニン残基を有するいくつかのタンパク質のN-末端からのジペプチドの切断をもたらすことが分かっているセリンプロテアーゼである。この特性のため、DPP-4阻害薬はペプチドGLP-1などの生理活性ペプチドの血漿レベルと干渉し、糖尿病の治療に有望な薬物と考えられている。
例えば、DPP-4阻害薬及びその使用は、WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769若しくはWO2007/014886；又はWO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901、WO 2005/097798；WO 2006/068163、WO 2007/071738、WO 2008/017670；WO 2007/128721若しくはWO 2007/128761に開示されている。
さらなるDPP-4阻害薬として以下の化合物が挙げられる。
−下記構造式Aを有するシタグリプチン(Sitagliptin)(MK-0431)は、(3R)-3-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オンであり、(2R)-4-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-2-アミンとも称する。
例えば、DPP-4阻害薬及びその使用は、WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769若しくはWO2007/014886；又はWO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901、WO 2005/097798；WO 2006/068163、WO 2007/071738、WO 2008/017670；WO 2007/128721若しくはWO 2007/128761に開示されている。
さらなるDPP-4阻害薬として以下の化合物が挙げられる。
−下記構造式Aを有するシタグリプチン(Sitagliptin)(MK-0431)は、(3R)-3-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オンであり、(2R)-4-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-2-アミンとも称する。
一実施形態では、シタグリプチンはその二水素リン酸塩、すなわちシタグリプチンリン酸塩の形態である。さらなる実施形態では、シタグリプチンリン酸塩は結晶性無水物又は一水和物の形態である。この実施形態の分類はシタグリプチンリン酸塩一水和物を表す。シタグリプチン遊離塩基及びその医薬的に許容しうる塩は、米国特許第6,699,871号及びWO 03/004498の実施例7に開示されている。結晶性シタグリプチンリン酸塩一水和物は、WO 2005/003135及びWO 2007/050485に開示されている。
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−下記構造式Bを有するビルダグリプチン(Vildagliptin)(LAF-237)は、(2S)-{[(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アミノ]アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリルであり、(S)-1-[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル-2-シアノ-ピロリジンとも称する。
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−下記構造式Bを有するビルダグリプチン(Vildagliptin)(LAF-237)は、(2S)-{[(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アミノ]アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリルであり、(S)-1-[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル-2-シアノ-ピロリジンとも称する。
ビルダグリプチンは、米国特許第6,166,063号及びWO 00/34241の実施例1に詳細に開示されている。WO 2007/019255にはビルダグリプチンの特有の塩が開示されている。ビルダグリプチンの結晶形はWO 2006/078593に開示されている。ビルダグリプチンの結晶形はWO 2006/078593に開示されている。
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−下記構造式Cを有するサクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118)は、(1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アセチル}-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリルであり、(S)-3-ヒドロキシアダマンチルグリシン-L-cis-4,5-メタノプロリンニトリルとも称する。
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−下記構造式Cを有するサクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118)は、(1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アセチル}-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリルであり、(S)-3-ヒドロキシアダマンチルグリシン-L-cis-4,5-メタノプロリンニトリルとも称する。
サクサグリプチンは、米国特許第6,395,767号及びWO 01/68603の実施例60に詳細に開示されている。WO 2004/052850に開示されているように、一実施形態では、サクサグリプチンはそのHCl塩又はそのモノ安息香酸塩の形態である。さらなる実施形態では、サクサグリプチンは遊離塩基の形態である。なおさらなる実施形態では、WO 2004/052850に開示されているように、遊離塩基の一水和物の形態である。サクサグリプチンのHCl塩及び遊離塩基の結晶形はWO 2008/131149に開示されている。WO 2005/106011及びWO 2005/115982には、サクサグリプチンの調製方法も開示されている。
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−下記構造式Dを有するデナグリプチン(Denagliptin)(GSK-823093)は、(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロピオニル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルであり、(2S,4S)-4-フルオロ-1-[4-フルオロ-β-(4-フルオロフェニル)-L-フェニルアラニル]-2-ピロリジンカルボニトリルとも称する。
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−下記構造式Dを有するデナグリプチン(Denagliptin)(GSK-823093)は、(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロピオニル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルであり、(2S,4S)-4-フルオロ-1-[4-フルオロ-β-(4-フルオロフェニル)-L-フェニルアラニル]-2-ピロリジンカルボニトリルとも称する。
デナグリプチンは、米国特許第7,132,443号及びWO 03/002531に詳細に開示されている。一実施形態では、デナグリプチンは、WO 03/002531の実施例2に開示されているように、その塩酸塩の形態であり、或いはWO 2005/009956に開示されているように、そのトシル酸塩の形態である。この実施形態の分類は、トシル酸デナグリプチンを表す。結晶性無水トシル酸デナグリプチンはWO 2005/009956に開示されている。
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−下記構造式Eを有するアログリプチン(アログリプチン)(SYR-322)は、2-({6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリルである。
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−下記構造式Eを有するアログリプチン(アログリプチン)(SYR-322)は、2-({6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリルである。
アログリプチンは、US 2005/261271、EP 1586571及びWO 2005/095381に詳細に開示されている。一実施形態では、アログリプチンは、それぞれWO 2007/035629に開示されているように、その安息香酸塩、その塩酸塩又はそのトシル酸塩の形態である。この実施形態の分類は安息香酸アログリプチンを表す。WO 2007/035372には安息香酸アログリプチンの多形が開示されている。アログリプチンの調製方法は、WO 2007/112368、詳細にはWO 2007/035629に開示されている。
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-1,3,4,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-4-フルオロメチル-ピロリジン-2-オン又はその医薬的に許容しうる塩：
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-1,3,4,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-4-フルオロメチル-ピロリジン-2-オン又はその医薬的に許容しうる塩：
この化合物及びその調製方法はWO 2005/000848に開示されている。この化合物（特にその二塩酸塩）の調製方法もWO 2008/031749、WO 2008/031750及びWO2008/055814に開示されている。
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−(R)-2-[6-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-4-フルオロ-ベンゾニトリル又はその医薬的に許容しうる塩：
従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
−(R)-2-[6-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-4-フルオロ-ベンゾニトリル又はその医薬的に許容しうる塩：
この化合物並びにその調製及び使用方法はWO 2005/095381、US 2007060530、WO 2007/033350、WO 2007/035629、WO 2007/074884、WO 2007/112368及びWO 2008/033851に開示されている。特に請求された塩として、コハク酸塩(WO 2008/067465)、安息香酸塩、ベンセンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、(R)-マンデル酸塩及び塩酸塩が挙げられる。従って、例えばこの化合物又はその塩の製造方法に関する詳細については、これらの文献を参照されたい。
この発明の医薬組成物内でDPP-4阻害薬と併用されるパートナー薬は、ビグアナイド(例えばメトホルミン塩酸塩などのメトホルミン)、チアゾリジノン(例えばピオグリタゾン塩酸塩などのピオグリタゾン)、スタチン(statine)(例えばアトルバスタチン)又はARB(例えばテルミサルタン)である。
ビグアナイド高血糖治療薬メトホルミンは米国特許第3,174,901号に開示されている。メトホルミン(ジメチルジグアニド)とその塩酸塩の製法は最新技術であり、最初にEmil A. Werner及びJames Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794で開示された。メトホルミンの他の医薬的に許容しうる塩は、1999年3月4日提出の米国特許出願第09/262,526号又は米国特許第3,174,901号に開示されている。ここで使用されるメトホルミンはメトホルミン塩酸塩であることが好ましい。
特に言及しない限り、本文脈では、用語「DPP-4阻害薬」、「ビグアナイド」、「チアゾリジン」、「スタチン」、「ARB」、又は「メトホルミン」、「ピオグリタゾン」のようなそのいずれの種も、いずれのその医薬的に許容しうる塩、結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマー又はエナンチオマーをも含むものとする。
如何なる疑いをも避けるため、上で引用した前記各文献の開示は、参照によってその全体が本明細書に明確に組み込まれる。
この発明の医薬組成物内でDPP-4阻害薬と併用されるパートナー薬は、ビグアナイド(例えばメトホルミン塩酸塩などのメトホルミン)、チアゾリジノン(例えばピオグリタゾン塩酸塩などのピオグリタゾン)、スタチン(statine)(例えばアトルバスタチン)又はARB(例えばテルミサルタン)である。
ビグアナイド高血糖治療薬メトホルミンは米国特許第3,174,901号に開示されている。メトホルミン(ジメチルジグアニド)とその塩酸塩の製法は最新技術であり、最初にEmil A. Werner及びJames Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794で開示された。メトホルミンの他の医薬的に許容しうる塩は、1999年3月4日提出の米国特許出願第09/262,526号又は米国特許第3,174,901号に開示されている。ここで使用されるメトホルミンはメトホルミン塩酸塩であることが好ましい。
特に言及しない限り、本文脈では、用語「DPP-4阻害薬」、「ビグアナイド」、「チアゾリジン」、「スタチン」、「ARB」、又は「メトホルミン」、「ピオグリタゾン」のようなそのいずれの種も、いずれのその医薬的に許容しうる塩、結晶形、水和物、溶媒和物、ジアステレオマー又はエナンチオマーをも含むものとする。
如何なる疑いをも避けるため、上で引用した前記各文献の開示は、参照によってその全体が本明細書に明確に組み込まれる。
選ばれたDPP-4阻害薬の医薬組成物を調製する試みの中で、一級又は二級アミノ基を有するDPP-4阻害薬は、例えば微結晶性セルロース、ナトリウムデンプングリコラート、クロスカルメロースナトリウム、酒石酸、クエン酸、グルコース、フルクトース、サッカロース、ラクトース、マルトデキストリン等のくつかの通例の賦形剤との非適合性、分解の問題、抽出の問題を示すことが観察された。化合物自体は非常に安定であるが、それらは非適合性のパートナー薬、若しくはその不純製品と反応し、及び／又は固体剤形で使われる多くの賦形剤と反応し、また特に錠剤でもたらされる緊密な接触中及び高い賦形剤／薬物比にて賦形剤の不純物と反応する。アミノ基が、還元糖及び他の反応性カルボニル基及び例えば微結晶性セルロースの表面に酸化によって形成されたカルボン酸官能基と反応するようである。これらの不測の問題は主に、DPP-4阻害薬の驚くべき効力のため必要とされる低用量範囲のDPP-4阻害薬を使用する場合、及び／又は高用量範囲のパートナー薬を使用する場合に観察される。従って、医薬組成物は、選ばれたDPP-4阻害化合物の予想外の効力に付随しうるこれらの技術的問題を解決するよう要求される。
当業者には、前記所見及び以下の所見から本発明の他の目的が明らかになるだろう。
当業者には、前記所見及び以下の所見から本発明の他の目的が明らかになるだろう。
今や、本明細書でさらに詳細に述べる医薬組成物が驚くべき、特に有利な特性を有することが分かった。
特に、例えば安定剤としての適切な緩衝剤のような、安定化するために適しうる求核性及び／又は塩基性薬剤をこれらの医薬組成物内で使用することによって、これらの問題、例えば非適合性及び不十分な安定性の問題、特に、例えば非適合性パートナー薬、又はその不純製品及び／又は例えばN-アセチル誘導体若しくはN-カルバモイル誘導体などの遊離塩基型DPP-4阻害薬との誘導体を形成するような官能基(例えば糖の還元末端又はアシル基、例えばアセチル若しくはカルバモイル基など)を有する医薬賦形剤と併用した場合に遊離塩基型DPP-4阻害薬の反応(例えば、アシル化、尿素形成又はMaillard反応など)によって起こりうる分解及び／又は「アッセイデグリース(assay decrease)」の問題を克服することができる。従って、これらの医薬組成物内で適切な求核性及び／又は塩基性薬剤(例えば緩衝剤及び／又はpH修正剤)を使用することによって、分解及び崩壊からの保護を達成することができる。
特に、例えば安定剤としての適切な緩衝剤のような、安定化するために適しうる求核性及び／又は塩基性薬剤をこれらの医薬組成物内で使用することによって、これらの問題、例えば非適合性及び不十分な安定性の問題、特に、例えば非適合性パートナー薬、又はその不純製品及び／又は例えばN-アセチル誘導体若しくはN-カルバモイル誘導体などの遊離塩基型DPP-4阻害薬との誘導体を形成するような官能基(例えば糖の還元末端又はアシル基、例えばアセチル若しくはカルバモイル基など)を有する医薬賦形剤と併用した場合に遊離塩基型DPP-4阻害薬の反応(例えば、アシル化、尿素形成又はMaillard反応など)によって起こりうる分解及び／又は「アッセイデグリース(assay decrease)」の問題を克服することができる。従って、これらの医薬組成物内で適切な求核性及び／又は塩基性薬剤(例えば緩衝剤及び／又はpH修正剤)を使用することによって、分解及び崩壊からの保護を達成することができる。
従って、本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、求核性及び／又は塩基性薬剤とを含む化学的に安定なFDC製剤に関する。
従って、本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、適切な緩衝剤とを含む化学的に安定なFDC製剤にも関する。
従って、本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、適切なpH修正剤とを含む化学的に安定なFDC製剤にも関する。
本発明の意味の範囲内のDPP-4阻害薬には、限定するものではないが、上述及び後述するいずれの当該DPP-4阻害薬をも包含され、好ましくは経口的に活性なDPP-4阻害薬が挙げられる。
さらに厳密な実施形態では、本発明の意味の範囲内のDPP-4阻害薬には、アミノ基、特に遊離又は一級アミノ基を有するDPP-4阻害薬が含まれる。
なおなさらに厳密な実施形態では、本発明の文脈のDPP-4阻害薬は、一級アミノ基、特に遊離一級アミノ基を有するDPP-4阻害薬である。
従って、本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、適切な緩衝剤とを含む化学的に安定なFDC製剤にも関する。
従って、本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、適切なpH修正剤とを含む化学的に安定なFDC製剤にも関する。
本発明の意味の範囲内のDPP-4阻害薬には、限定するものではないが、上述及び後述するいずれの当該DPP-4阻害薬をも包含され、好ましくは経口的に活性なDPP-4阻害薬が挙げられる。
さらに厳密な実施形態では、本発明の意味の範囲内のDPP-4阻害薬には、アミノ基、特に遊離又は一級アミノ基を有するDPP-4阻害薬が含まれる。
なおなさらに厳密な実施形態では、本発明の文脈のDPP-4阻害薬は、一級アミノ基、特に遊離一級アミノ基を有するDPP-4阻害薬である。
使用するパートナー薬は、ビグアナイド(例えばメトホルミン塩酸塩などのメトホルミン)、チアゾリジノン(例えばピオグリタゾン塩酸塩などのピオグリタゾン)、スタチン(例えばアトルバスタチン)及びARB(例えばテルミサルタン)から成る群より選択される。この発明の意味の範囲内で好ましいパートナー薬は、メトホルミン、特にメトホルミン塩酸塩(1,1-ジメチルビグアナイド塩酸塩又はメトホルミンHCl)である。
使用する緩衝剤は、分子内アミノ基及びアルカリ特性を有する塩基性アミノ酸(等電点、pI：7.59〜10.76)、例えばL-アルギニン、L-リジン又はL-ヒスチジンであってよい。この発明の意味の範囲内で好ましい緩衝剤はL-アルギニンである。L-アルギニンは、例えば、パートナー薬の存在下でDPP-4阻害薬の分解を抑制することによって、この発明の組成物に適した安定化効果を及ぼす。
本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、求核性及び／又は塩基性薬剤と、1種以上の医薬賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、適切な緩衝剤と、1種以上の医薬賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、pH修正剤と、1種以上の医薬賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
一実施形態では、本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬(特にメトホルミン)と、組成物及び／又はDPP-4阻害薬を特に化学分解に対して安定化するためのL-アルギニンと、1種以上の医薬賦形剤とを含む医薬組成物(例えば経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
別の実施形態では、本発明はDPP-4阻害薬と、パートナー薬(特にメトホルミン)と、組成物及び／又はDPP-4阻害薬を特に化学分解に対して安定化するためのL-アルギニンと、1種以上の医薬賦形剤とから得られる医薬組成物(例えば経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
使用する緩衝剤は、分子内アミノ基及びアルカリ特性を有する塩基性アミノ酸(等電点、pI：7.59〜10.76)、例えばL-アルギニン、L-リジン又はL-ヒスチジンであってよい。この発明の意味の範囲内で好ましい緩衝剤はL-アルギニンである。L-アルギニンは、例えば、パートナー薬の存在下でDPP-4阻害薬の分解を抑制することによって、この発明の組成物に適した安定化効果を及ぼす。
本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、求核性及び／又は塩基性薬剤と、1種以上の医薬賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、適切な緩衝剤と、1種以上の医薬賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、pH修正剤と、1種以上の医薬賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
一実施形態では、本発明は、DPP-4阻害薬と、パートナー薬(特にメトホルミン)と、組成物及び／又はDPP-4阻害薬を特に化学分解に対して安定化するためのL-アルギニンと、1種以上の医薬賦形剤とを含む医薬組成物(例えば経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
別の実施形態では、本発明はDPP-4阻害薬と、パートナー薬(特にメトホルミン)と、組成物及び／又はDPP-4阻害薬を特に化学分解に対して安定化するためのL-アルギニンと、1種以上の医薬賦形剤とから得られる医薬組成物(例えば経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
一般に、使用しうる医薬賦形剤は、1種以上の充填剤、1種以上の結合剤又は希釈剤、1種以上の潤沢剤、1種以上の崩壊剤、及び1種以上の流動促進剤、1種以上のフィルムコーティング剤、1種以上の可塑剤、1種以上の色素などから成る群より選択されうる。
この発明の医薬組成物(錠剤)は通常、結合剤を含む。
さらに詳細には、この発明の医薬組成物(錠剤)は通常、1種以上の充填剤(例えばD-マンニトール、トウモロコシデンプン及び／又はアルファ化デンプン)、結合剤(例えばコポビドン)、潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)、及び流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)を含む。
好適には、この発明内で使用する医薬賦形剤は、通常の材料、例えば充填剤としてD-マンニトール、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、結合剤としてコポビドン、潤沢剤としてステアリン酸マグネシウム、流動促進剤としてコロイド無水シリカ、フィルム-コーティング剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、色素として二酸化チタン、酸化鉄赤／黄、及びタルク等である。
本発明の典型的組成物は、結合剤コポビドン(コポリビドン又はKollidon VA64としても知られる)を含む。
さらに、本発明の典型的組成物は、充填剤トウモロコシデンプン、結合剤コポビドン、潤沢剤ステアリン酸マグネシウム、及び流動促進剤コロイド無水シリカを含む。
この発明の医薬組成物(錠剤)は通常、結合剤を含む。
さらに詳細には、この発明の医薬組成物(錠剤)は通常、1種以上の充填剤(例えばD-マンニトール、トウモロコシデンプン及び／又はアルファ化デンプン)、結合剤(例えばコポビドン)、潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)、及び流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)を含む。
好適には、この発明内で使用する医薬賦形剤は、通常の材料、例えば充填剤としてD-マンニトール、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、結合剤としてコポビドン、潤沢剤としてステアリン酸マグネシウム、流動促進剤としてコロイド無水シリカ、フィルム-コーティング剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、色素として二酸化チタン、酸化鉄赤／黄、及びタルク等である。
本発明の典型的組成物は、結合剤コポビドン(コポリビドン又はKollidon VA64としても知られる)を含む。
さらに、本発明の典型的組成物は、充填剤トウモロコシデンプン、結合剤コポビドン、潤沢剤ステアリン酸マグネシウム、及び流動促進剤コロイド無水シリカを含む。
本発明の実施形態の医薬組成物は、糖尿病の治療を想定し、及び／又は1型又は2型糖尿病患者で血糖コントロールを達成することを意図し、適切な医薬賦形剤と共に本明細書に記載の多剤混合薬製剤を含む。さらに、本組成物を用いて、関節リウマチ、肥満症及び骨粗しょう症を治療できるのみならず、同種移植片移植術を補助することができる。
従って、特に、本発明は、DPP-4阻害薬と、メトホルミン塩酸塩と、L-アルギニンと、1種以上の医薬賦形剤、特に1種以上の充填剤、1種以上の結合剤、1種以上の流動促進剤、及び／又は1種以上の潤沢剤とを含む医薬組成物(特に経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
さらに詳しくは、本発明は、DPP-4阻害薬と、メトホルミン塩酸塩と、L-アルギニンと、結合剤としてコポビドンと、1種以上のさらなる医薬賦形剤とを含む医薬組成物(特に経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
この発明の典型的医薬組成物は、DPP-4阻害薬部分にDPP-4阻害薬部分全体の0.1〜10質量%(例えば、約0.1%、0.25%、0.556%、2.12%、2.22%又は10%など)、特に約2%(例えば、さらに詳しくは、無コート単層錠剤の錠剤コア全体の2.12質量%)のL-アルギニンを含みうる。
この発明の典型的医薬組成物はDPP-4阻害薬部分に(DPP-4阻害薬部分全体の質量%)、
0.2〜10%のDPP-4阻害薬、及び
0.1〜10%のL-アルギニン
を含みうる。
この発明の典型的医薬組成物は、DPP-4阻害薬とL-アルギニンを約1:20〜約10:1又は約1:15〜約10:1又は約1:10〜約10:1、特に1:10〜5:2の質量比で、例えば1:10、1:8.5、1:5、1:1、又は1:0.4等の質量比、さらに詳しくは2.5mg:25mg、2.5mg:21.2mg、2.5mg:12.5mg、2.5mg:2.5mg、又は2.5mg:1mgの質量比で含みうる。
この発明の典型的医薬組成物は、メトホルミン塩酸塩とL-アルギニンを約40:1〜約1000:1の質量比、例えば40:1、200:1、340:1、400:1、500:1、850:1、又は1000:1の質量比、さらに詳しくは500mg:12.5mg、850mg:21.2mg、1000mg:25mg、500mg:2.5mg、850mg:2.5mg、1000mg:2.5mg、500mg:1mg、850mg:1mg、又は1000mg:1mgの質量比で含みうる。
この発明の典型的医薬組成物は、DPP4-阻害薬、メトホルミン塩酸塩及びL-アルギニンを約1:200:0.4〜約1:200:5(例えば1:200:0.4、1:200:1、1:200:5)、又は約1:340:0.4〜約1:340:8.5(例えば1:340:0.4、1:340:1、1:340:8.5)、又は約1:400:0.4〜約1:400:10(例えば1:400:0.4、1:400:1、1:400:10)の質量比で含みうる。
従って、特に、本発明は、DPP-4阻害薬と、メトホルミン塩酸塩と、L-アルギニンと、1種以上の医薬賦形剤、特に1種以上の充填剤、1種以上の結合剤、1種以上の流動促進剤、及び／又は1種以上の潤沢剤とを含む医薬組成物(特に経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
さらに詳しくは、本発明は、DPP-4阻害薬と、メトホルミン塩酸塩と、L-アルギニンと、結合剤としてコポビドンと、1種以上のさらなる医薬賦形剤とを含む医薬組成物(特に経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
この発明の典型的医薬組成物は、DPP-4阻害薬部分にDPP-4阻害薬部分全体の0.1〜10質量%(例えば、約0.1%、0.25%、0.556%、2.12%、2.22%又は10%など)、特に約2%(例えば、さらに詳しくは、無コート単層錠剤の錠剤コア全体の2.12質量%)のL-アルギニンを含みうる。
この発明の典型的医薬組成物はDPP-4阻害薬部分に(DPP-4阻害薬部分全体の質量%)、
0.2〜10%のDPP-4阻害薬、及び
0.1〜10%のL-アルギニン
を含みうる。
この発明の典型的医薬組成物は、DPP-4阻害薬とL-アルギニンを約1:20〜約10:1又は約1:15〜約10:1又は約1:10〜約10:1、特に1:10〜5:2の質量比で、例えば1:10、1:8.5、1:5、1:1、又は1:0.4等の質量比、さらに詳しくは2.5mg:25mg、2.5mg:21.2mg、2.5mg:12.5mg、2.5mg:2.5mg、又は2.5mg:1mgの質量比で含みうる。
この発明の典型的医薬組成物は、メトホルミン塩酸塩とL-アルギニンを約40:1〜約1000:1の質量比、例えば40:1、200:1、340:1、400:1、500:1、850:1、又は1000:1の質量比、さらに詳しくは500mg:12.5mg、850mg:21.2mg、1000mg:25mg、500mg:2.5mg、850mg:2.5mg、1000mg:2.5mg、500mg:1mg、850mg:1mg、又は1000mg:1mgの質量比で含みうる。
この発明の典型的医薬組成物は、DPP4-阻害薬、メトホルミン塩酸塩及びL-アルギニンを約1:200:0.4〜約1:200:5(例えば1:200:0.4、1:200:1、1:200:5)、又は約1:340:0.4〜約1:340:8.5(例えば1:340:0.4、1:340:1、1:340:8.5)、又は約1:400:0.4〜約1:400:10(例えば1:400:0.4、1:400:1、1:400:10)の質量比で含みうる。
この発明の典型的医薬組成物は、下記量(コーティング錠剤の総質量の質量%)の1種以上の薬剤を含む：
0.1〜0.5% DPP-4阻害薬、
47〜85% メトホルミンHCl、
0.07〜2.2% L〜アルギニン、
3.9〜8.1% 結合剤(例えばコポビドン)、
2.3〜5.9% 充填剤1(例えばトウモロコシデンプン)、
0〜4.4% 充填剤2(例えばアルファ化デンプン)、
0〜33% 充填剤3(例えばD-マンニトール)、
0.7〜1.5% 潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)、及び
0.1〜0.5% 流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)。
この発明のFDC製剤についてのさらなる詳細が、例えば成分、成分の比(例えばDPP-4阻害薬、メトホルミン塩酸塩、L-アルギニン及び／又は賦形剤の比)、特にこの発明で使用する特有の剤形(錠剤)及びそれらの調製について、前記及び後記開示(例としての下記実施例並びに特許請求の範囲を含む)から当業者には明らかになる。
0.1〜0.5% DPP-4阻害薬、
47〜85% メトホルミンHCl、
0.07〜2.2% L〜アルギニン、
3.9〜8.1% 結合剤(例えばコポビドン)、
2.3〜5.9% 充填剤1(例えばトウモロコシデンプン)、
0〜4.4% 充填剤2(例えばアルファ化デンプン)、
0〜33% 充填剤3(例えばD-マンニトール)、
0.7〜1.5% 潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)、及び
0.1〜0.5% 流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)。
この発明のFDC製剤についてのさらなる詳細が、例えば成分、成分の比(例えばDPP-4阻害薬、メトホルミン塩酸塩、L-アルギニン及び／又は賦形剤の比)、特にこの発明で使用する特有の剤形(錠剤)及びそれらの調製について、前記及び後記開示(例としての下記実施例並びに特許請求の範囲を含む)から当業者には明らかになる。
第一実施形態(実施形態A)では、本発明の文脈のDPP-4阻害薬は、下記式(I)
又は下記式(II)
又は下記式(III)
（式中、R1は([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル、(キナゾリン-2-イル)メチル、(キノキサリン-6-イル)メチル、(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル、2-シアノ-ベンジル、(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル、(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル、又は(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチルを表し、R2は3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル、(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ又は(2-(S)-アミノ-プロピル)-メチルアミノを表す）
のいずれかのDPP-4阻害薬、
又はその医薬的に許容しうる塩であり；
第二実施形態(実施形態B)では、本発明の文脈のDPP-4阻害薬は、
シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン及びアログリプチン、
又はその医薬的に許容しうる塩
から成る群より選択されるDPP-4阻害薬である。
第一実施形態(実施形態A)に関して、好ましいDPP-4阻害薬は、下記化合物のいずれか又は全て及びそれらの医薬的に許容しうる塩である：
・1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、実施例2(142)と比較せよ)：
のいずれかのDPP-4阻害薬、
又はその医薬的に許容しうる塩であり；
第二実施形態(実施形態B)では、本発明の文脈のDPP-4阻害薬は、
シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン及びアログリプチン、
又はその医薬的に許容しうる塩
から成る群より選択されるDPP-4阻害薬である。
第一実施形態(実施形態A)に関して、好ましいDPP-4阻害薬は、下記化合物のいずれか又は全て及びそれらの医薬的に許容しうる塩である：
・1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、実施例2(142)と比較せよ)：
・1-[([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、実施例2(252)と比較せよ)：
・1-[(キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、実施例2(80)と比較せよ)：
・2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル)-5-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン(WO 2004/050658、実施例136と比較せよ)：
・1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチイン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン(WO 2006/029769、実施例2(1)と比較せよ)：
・1-[(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(30)と比較せよ)：
・1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(39)と比較せよ)：
・1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン(WO 2006/029769、実施例2(4)と比較せよ)：
・1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(52)と比較せよ):
・1-[(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(81)と比較せよ):
・1-[(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(82)と比較せよ)：
・1-[(キノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(83)と比較せよ):
これらのDPP-4阻害薬は、例外的な効力及び長く続く作用と、有利な薬理学的特性、受容体選択性及び有利な副作用プロファイルとを兼ね備え、或いは他の医薬活性物質と併用した場合に予想外の治療上の利点又は改善をもたらすので、構造的に匹敵するDPP-4阻害薬から区別される。それらの製法は、言及した公報に開示されている。
この発明の実施形態Aの上記DPP-4阻害薬のうち、より好ましいDPP-4阻害薬は、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、特にその有利塩基である(BI 1356としても知られる)。
第二実施形態(実施形態B)に関して、好ましいDPP-4阻害薬は、ビルダグリプチン、サクサグリプチン及びアログリプチン、並びにそれらの医薬的に許容しうる塩から成る群より選択される。
特に言及しない限り、この発明により、上記DPP-4阻害薬の定義は、それらの医薬的に許容しうる塩並びにそれらの水和物、溶媒和物及び多形を含むものと解釈すべきである。それらの塩、水和物及び多形については、特に上記及び後記で言及する当該塩、水和物及び多形を参照されたい。
実施形態Aについて、この発明の実施形態AのDPP-4阻害薬の合成方法は当業者に知られている。有利なことに、文献に記載の合成方法を利用して、この発明の実施形態AのDPP-4阻害薬を調製することができる。従って、例えば、WO 2002/068420、WO 2004/018468、WO 2005/085246、WO 2006/029769又はWO 2006/048427（その開示は本明細書に組み込まれる）に記載されているように、式(I)のプリン誘導体を得ることができる。例えば、WO 2004/050658又はWO 2005/110999（その開示は本明細書に組み込まれる）に記載されているように、式(II)のプリン誘導体を得ることができる。例えば、WO 2006/068163、WO 2007/071738又はWO 2008/017670（その開示は本明細書に組み込まれる）に記載されているように、式(III)のプリン誘導体を得ることができる。本明細書で具体的に上述した当該DPP-4阻害薬の製法は、それらと関連して言及した公報に開示されている。特定のDPP-4阻害薬の多形性結晶変態及び処方は、それぞれWO 2007/128721及びWO 2007/128724（その開示全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている。
実施形態Bについて、実施形態BのDPP-4阻害薬の合成方法は、科学文献及び／又は公開された特許文献、特に本明細書で引用した当該文献に記載されている。
この発明の実施形態Aの上記DPP-4阻害薬のうち、より好ましいDPP-4阻害薬は、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、特にその有利塩基である(BI 1356としても知られる)。
第二実施形態(実施形態B)に関して、好ましいDPP-4阻害薬は、ビルダグリプチン、サクサグリプチン及びアログリプチン、並びにそれらの医薬的に許容しうる塩から成る群より選択される。
特に言及しない限り、この発明により、上記DPP-4阻害薬の定義は、それらの医薬的に許容しうる塩並びにそれらの水和物、溶媒和物及び多形を含むものと解釈すべきである。それらの塩、水和物及び多形については、特に上記及び後記で言及する当該塩、水和物及び多形を参照されたい。
実施形態Aについて、この発明の実施形態AのDPP-4阻害薬の合成方法は当業者に知られている。有利なことに、文献に記載の合成方法を利用して、この発明の実施形態AのDPP-4阻害薬を調製することができる。従って、例えば、WO 2002/068420、WO 2004/018468、WO 2005/085246、WO 2006/029769又はWO 2006/048427（その開示は本明細書に組み込まれる）に記載されているように、式(I)のプリン誘導体を得ることができる。例えば、WO 2004/050658又はWO 2005/110999（その開示は本明細書に組み込まれる）に記載されているように、式(II)のプリン誘導体を得ることができる。例えば、WO 2006/068163、WO 2007/071738又はWO 2008/017670（その開示は本明細書に組み込まれる）に記載されているように、式(III)のプリン誘導体を得ることができる。本明細書で具体的に上述した当該DPP-4阻害薬の製法は、それらと関連して言及した公報に開示されている。特定のDPP-4阻害薬の多形性結晶変態及び処方は、それぞれWO 2007/128721及びWO 2007/128724（その開示全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている。
実施形態Bについて、実施形態BのDPP-4阻害薬の合成方法は、科学文献及び／又は公開された特許文献、特に本明細書で引用した当該文献に記載されている。
第一実施形態(実施形態A)について、実施形態Aで言及したDPP-4阻害薬を経口投与する場合に典型的に必要な用量は、0.5mg〜100mg、好ましくは2.5mg〜50mg又は0.5mg〜10mg、さらに好ましくは2.5mg〜10mg又は1mg〜5mg、各場合1日に1〜4回である。従って、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンを経口投与する場合に必要な用量は、患者1人当たり1日に0.5mg〜10mg、好ましくは患者1人当たり1日に2.5mg〜10mg又は1mg〜5mgである。
実施形態Aで述べたDPP-4阻害薬を含む医薬組成物を用いて調製される剤形は0.1〜100mg、特に0.5〜10mgの用量範囲で活性成分を含む。従って、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンの特定の用量強度(dosage strength)は0.5mg、1mg、2.5mg、5mg及び10mgである。本発明の医薬組成物の多剤混合薬組成物に含めるための1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンのさらに詳しい単位用量強度は2.5mgである。
第二実施形態(実施形態B)について、哺乳類、例えば、体重が約70kgの例えばヒトに投与する予定の実施形態Bで述べたDPP-4阻害薬は一般的に、1日1人当たり約0.5mg〜約350mg、例えば約10mg〜約250mg、好ましくは20〜200mg、さらに好ましくは20〜100mgの活性成分、又は1日1人当たり約0.5mg〜約20mg、好ましくは2.5〜10mgであり、好ましくは例えば、同一サイズであってよい1〜4回の単用量に分割される。単用量強度は、例えば、2.5、5、10、25、40、50、75、100、150及び200mgのDPP-4阻害薬活性成分を含む。
実施形態Aで述べたDPP-4阻害薬を含む医薬組成物を用いて調製される剤形は0.1〜100mg、特に0.5〜10mgの用量範囲で活性成分を含む。従って、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンの特定の用量強度(dosage strength)は0.5mg、1mg、2.5mg、5mg及び10mgである。本発明の医薬組成物の多剤混合薬組成物に含めるための1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンのさらに詳しい単位用量強度は2.5mgである。
第二実施形態(実施形態B)について、哺乳類、例えば、体重が約70kgの例えばヒトに投与する予定の実施形態Bで述べたDPP-4阻害薬は一般的に、1日1人当たり約0.5mg〜約350mg、例えば約10mg〜約250mg、好ましくは20〜200mg、さらに好ましくは20〜100mgの活性成分、又は1日1人当たり約0.5mg〜約20mg、好ましくは2.5〜10mgであり、好ましくは例えば、同一サイズであってよい1〜4回の単用量に分割される。単用量強度は、例えば、2.5、5、10、25、40、50、75、100、150及び200mgのDPP-4阻害薬活性成分を含む。
DPP-4阻害薬シタグリプチンの用量強度は通常25〜200mgの活性成分である。シタグリプチンの推奨用量は、1日1回で活性部分(遊離塩基無水物)について計算される100mgである。シタグリプチン遊離塩基無水物(活性部分)の単位用量強度は25、50、75、100、150及び200mgである。シタグリプチン(例えば1錠剤当たり)の特定の単位用量強度は25、50及び100mgである。医薬組成物ではシタグリプチン遊離塩基無水物に対して等価量のシタグリプチンリン酸塩一水和物、すなわち、それぞれ、32.13、64.25、96.38、128.5、192.75、及び257mgを使用する。腎不全の患者では、調整用量25及び50mgのシタグリプチンを使用する。
DPP-4阻害薬ビルダグリプチンの用量範囲は通常1日10〜150mg、特に1日25〜150mg、25〜100mg又は25〜50mg又は50〜100mgである。1日の経口用量の特定例は、25、30、35、45、50、55、60、80、100又は150mgである。さらに詳しい態様では、ビルダグリプチンの1日の投与は25〜150mg又は50〜100mgである。別のさらに詳しい態様では、ビルダグリプチンの1日の投与は、50又は100mgである。活性成分の適用は1日3回まで、好ましくは1日1又は2回あってよい。特定の用量強度は50mg又は100mgのビルダグリプチンである。
DPP-4阻害薬ビルダグリプチンの用量範囲は通常1日10〜150mg、特に1日25〜150mg、25〜100mg又は25〜50mg又は50〜100mgである。1日の経口用量の特定例は、25、30、35、45、50、55、60、80、100又は150mgである。さらに詳しい態様では、ビルダグリプチンの1日の投与は25〜150mg又は50〜100mgである。別のさらに詳しい態様では、ビルダグリプチンの1日の投与は、50又は100mgである。活性成分の適用は1日3回まで、好ましくは1日1又は2回あってよい。特定の用量強度は50mg又は100mgのビルダグリプチンである。
メトホルミンは通常、約250mg〜3000mg、特に500mg〜2000mgで変化する用量で1日2500mgまで種々の投与計画を利用して与えられる。
パートナー薬メトホルミンの用量範囲は通常100mg〜500mg又は200mg〜850mg(1日1〜3回)、又は1日1若しくは2回300mg〜1000mgである。
本発明で使うメトホルミン塩酸塩の単位用量強度は、100mg〜2000mg又は250mg〜2000mg、好ましくは250mg〜1000mgである。特定の用量強度は250、500、625、750、850及び1000mgのメトホルミン塩酸塩である。メトホルミン塩酸塩のこれらの単位用量強度は、2型糖尿病を治療するために市販するのに米国で承認されている用量強度に相当する。本発明の多剤混合薬医薬組成物に組み込むためのメトホルミン塩酸塩のさらに詳しい単位用量強度は、500、850及び1000mgのメトホルミン塩酸塩である。
パートナー薬ピオグリタゾンの用量は通常1日1回1〜10mg、15mg、30mg、又は45mgである。
パートナー薬テルミサルタンの用量は通常1日20mg〜320mg又は40mg〜160mgである。
パートナー薬アトルバスタチンの用量は通常1日1回1mg〜40mg又は10mg〜80mgである。
この発明の医薬組成物中のDPP-4阻害薬及びパートナー薬の量は、本明細書で前述したそれぞれの用量範囲に対応する。例えば、医薬組成物は、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンを0.5mg〜10mg(すなわち0.5mg、1mg、2.5mg、5mg又は10mg)の量で含み、メトホルミン塩酸塩を250mg〜1000mg(すなわち250、500、625、750、850又は1000mg)の量で含む。
パートナー薬メトホルミンの用量範囲は通常100mg〜500mg又は200mg〜850mg(1日1〜3回)、又は1日1若しくは2回300mg〜1000mgである。
本発明で使うメトホルミン塩酸塩の単位用量強度は、100mg〜2000mg又は250mg〜2000mg、好ましくは250mg〜1000mgである。特定の用量強度は250、500、625、750、850及び1000mgのメトホルミン塩酸塩である。メトホルミン塩酸塩のこれらの単位用量強度は、2型糖尿病を治療するために市販するのに米国で承認されている用量強度に相当する。本発明の多剤混合薬医薬組成物に組み込むためのメトホルミン塩酸塩のさらに詳しい単位用量強度は、500、850及び1000mgのメトホルミン塩酸塩である。
パートナー薬ピオグリタゾンの用量は通常1日1回1〜10mg、15mg、30mg、又は45mgである。
パートナー薬テルミサルタンの用量は通常1日20mg〜320mg又は40mg〜160mgである。
パートナー薬アトルバスタチンの用量は通常1日1回1mg〜40mg又は10mg〜80mgである。
この発明の医薬組成物中のDPP-4阻害薬及びパートナー薬の量は、本明細書で前述したそれぞれの用量範囲に対応する。例えば、医薬組成物は、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンを0.5mg〜10mg(すなわち0.5mg、1mg、2.5mg、5mg又は10mg)の量で含み、メトホルミン塩酸塩を250mg〜1000mg(すなわち250、500、625、750、850又は1000mg)の量で含む。
本発明の多剤混合薬中の1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン及びメトホルミン塩酸塩の用量強度の特有の実施形態は以下のとおりである。
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、及び500mgのメトホルミン塩酸塩；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、及び850mgのメトホルミン塩酸塩；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、及び1000mgのメトホルミン塩酸塩。
本発明のBI 1356とメトホルミンの特定の多剤混合薬を1日1回又は2回、特に1日2回投与してよい。
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、及び500mgのメトホルミン塩酸塩；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、及び850mgのメトホルミン塩酸塩；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、及び1000mgのメトホルミン塩酸塩。
本発明のBI 1356とメトホルミンの特定の多剤混合薬を1日1回又は2回、特に1日2回投与してよい。
本発明の好ましい態様では、本発明は、
1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、ビルダグリプチン、サクサグリプチン及びアログリプチンから成る群より選択されるDPP-4阻害薬と、
メトホルミン塩酸塩と、
L-アルギニンと、
例えば本明細書に記載のもののような1種以上の医薬賦形剤と
を含むかこれらから得られる医薬組成物(特に経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
この発明の意味の範囲内で強調すべき特に好ましいDPP-4阻害薬は、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基(BI 1356としても知られる)である。
特に、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基とメトホルミンHClのFDC配合用の安定剤としてL-アルギニンが有効であることが分かった。加速条件で6カ月貯蔵した後でさえ、L-アルギニンは、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基の分解を効率的に抑制することができる。この効果は濃度に依存するようである。従って、L-アルギニンは、製剤中で安定剤及び緩衝剤として作用しうる。
1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、ビルダグリプチン、サクサグリプチン及びアログリプチンから成る群より選択されるDPP-4阻害薬と、
メトホルミン塩酸塩と、
L-アルギニンと、
例えば本明細書に記載のもののような1種以上の医薬賦形剤と
を含むかこれらから得られる医薬組成物(特に経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
この発明の意味の範囲内で強調すべき特に好ましいDPP-4阻害薬は、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基(BI 1356としても知られる)である。
特に、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基とメトホルミンHClのFDC配合用の安定剤としてL-アルギニンが有効であることが分かった。加速条件で6カ月貯蔵した後でさえ、L-アルギニンは、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基の分解を効率的に抑制することができる。この効果は濃度に依存するようである。従って、L-アルギニンは、製剤中で安定剤及び緩衝剤として作用しうる。
本発明のさらに好ましい態様では、本発明は、
1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基(BI 1356)と、
メトホルミン塩酸塩と、
L-アルギニンと、
例えば本明細書に記載のもののような1種以上の医薬賦形剤と
を含むかこれらから作られる医薬組成物(特に経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
この発明の典型的医薬組成物は、下記(1)、(2)又は(3)のいずれか１の量の活性成分とL-アルギニンを含むか又はそれらを混ぜ合わせる工程を含むことによって作られる：
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mg〜12.5mgのL-アルギニン(具体的には1.0mg、2.5mg又は12.5mgのL-アルギニン)；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mg〜21.2mgのL-アルギニン(具体的には1.0mg、2.5mg又は21.2mgのL-アルギニン)；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mg〜25.0mgのL-アルギニン(具体的には1.0mg、2.5mg又は25mgのL-アルギニン)。
1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基(BI 1356)と、
メトホルミン塩酸塩と、
L-アルギニンと、
例えば本明細書に記載のもののような1種以上の医薬賦形剤と
を含むかこれらから作られる医薬組成物(特に経口固体剤形、特に錠剤)に関する。
この発明の典型的医薬組成物は、下記(1)、(2)又は(3)のいずれか１の量の活性成分とL-アルギニンを含むか又はそれらを混ぜ合わせる工程を含むことによって作られる：
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mg〜12.5mgのL-アルギニン(具体的には1.0mg、2.5mg又は12.5mgのL-アルギニン)；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mg〜21.2mgのL-アルギニン(具体的には1.0mg、2.5mg又は21.2mgのL-アルギニン)；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mg〜25.0mgのL-アルギニン(具体的には1.0mg、2.5mg又は25mgのL-アルギニン)。
本発明のさらなる態様では、本発明は、例えば当業者に周知の方法を利用し、及び／又は本明細書に記載のやり方でこの発明の組成物、製剤、ブレンド又は剤形を製造する方法を提供し、例えば、前述及び後述する成分(component)及び／又は構成要素(ingredient)、又はそのプレ混合物を使用する(例えば混合する、混ぜ合わせる、ブレンドする及び／又は構成する)工程を含む方法によってそれらを得ることができるのみならず、本発明はさらに、これらの方法若しくはプロセスによって得られ、及び／又は前述及び後述する成分、構成要素、プレ混合物及び／若しくは混合物から得られる組成物、製剤、ブレンド若しくは剤形を提供する。
本発明のさらなる態様では、本発明は、不純物及び／又は分解生成物が実質的にないか又はそれらをわずかしか含まないこの発明の医薬組成物、製剤、ブレンド又は剤形を提供する。すなわち例えば、本組成物、製剤、ブレンド又は剤形は、総質量で約<5%、又は約<4%、又は約<3%、又は約2%未満、好ましくは約1%未満、さらに好ましくは約0.5%未満、なおさらに好ましくは約0.2%未満しかいずれか個々又は全体的な不純物若しくは分解生成物、例えば遊離塩基型DPP-4阻害薬のN-アセチル及び／又はN-カルバモイル誘導体を含まないことを意味する。周知の分析方法、例えばHPLC法を利用して含量及び／又は分解を定量することができる。
この文脈では、本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書で述べるように、アミノ基、特に遊離一級アミノ基を有するDPP-4阻害薬の誘導体を提供し、前記誘導体はアミノ基のアセチル化(例えば基-NHC(O)CH3を得るため)又はアミノ基のカルバモイル化(例えば基-NHC(O)NH2得るため)によって得られる。
本発明のさらなる態様では、本発明は、不純物及び／又は分解生成物が実質的にないか又はそれらをわずかしか含まないこの発明の医薬組成物、製剤、ブレンド又は剤形を提供する。すなわち例えば、本組成物、製剤、ブレンド又は剤形は、総質量で約<5%、又は約<4%、又は約<3%、又は約2%未満、好ましくは約1%未満、さらに好ましくは約0.5%未満、なおさらに好ましくは約0.2%未満しかいずれか個々又は全体的な不純物若しくは分解生成物、例えば遊離塩基型DPP-4阻害薬のN-アセチル及び／又はN-カルバモイル誘導体を含まないことを意味する。周知の分析方法、例えばHPLC法を利用して含量及び／又は分解を定量することができる。
この文脈では、本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書で述べるように、アミノ基、特に遊離一級アミノ基を有するDPP-4阻害薬の誘導体を提供し、前記誘導体はアミノ基のアセチル化(例えば基-NHC(O)CH3を得るため)又はアミノ基のカルバモイル化(例えば基-NHC(O)NH2得るため)によって得られる。
この発明のFDC製剤の剤形：
この発明の別の目的は、合理的な錠剤サイズ、良い錠剤特性(例えば安定性、硬度、もろさ、崩壊、含量均一性など)を有し、かつ好ましい実施形態では、失敗のリスクが最小限の生物学的同等性の所望の証明に備えて、各単錠剤の元の溶解プロファイルを乱すことのない、この発明のFDC製剤を開発することである。
緩衝剤の溶解によるpHの変化は、DPP-4阻害薬又はパートナー薬の溶解プロファイルに影響を及ぼしうるので、錠剤サイズ及び溶解プロファイルを最適化するためのみならず、安定剤の量を最小限にするために剤形の設計は重要事項である。剤形の選択は、使用する活性成分の用量強度とそれらの物理化学的特徴及び固体状態の特徴によって決まる。
通常のアプローチ(すなわち物理的分離)は、この発明の特定DPP-4阻害薬の安定化には有用でないことがある。分解を抑制するため製剤にL-アルギニンのような緩衝剤を添加する必要があるが、L-アルギニンのアルカリ特性がDPP-4阻害薬又はパートナー薬の溶解プロファイル又は安定性に負の影響を及ぼしうるので、L-アルギニンの量を最小限にすることが必要な場合がある。
従って、この発明のFDC製剤に好適な剤形は、フィルムコーティング錠剤(特にパートナー薬を含む錠剤コア上にフィルムコーティングすることによるDPP-4阻害薬装填(loading)のような薬物装填のためのフィルムコーティング)、単層錠剤、二層錠剤、三層錠剤及びプレスコーティング錠剤(例えばDPP-4阻害薬コアを有する錠剤中錠剤又はブルズアイ(bull's eye)錠剤)であることが分かった。剤形は、使用するDPP-4阻害薬とパートナー薬の所望の医薬プロファイル及び特性の検討中に目標を果たすための良い尺度である。
前記剤形は、各単錠剤の元の溶解プロファイルを維持するか又は該プロファイルを所望レベル、例えば持続放出特性、及び合理的な錠剤サイズなどに調整するFDC製剤に適用可能であることが分かった。
この発明の典型的な単層錠剤は、DPP-4阻害薬、メトホルミン塩酸塩、L-アルギニン、1種以上の充填剤(例えばトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)、1種以上の流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ等)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含む。
この発明の別の目的は、合理的な錠剤サイズ、良い錠剤特性(例えば安定性、硬度、もろさ、崩壊、含量均一性など)を有し、かつ好ましい実施形態では、失敗のリスクが最小限の生物学的同等性の所望の証明に備えて、各単錠剤の元の溶解プロファイルを乱すことのない、この発明のFDC製剤を開発することである。
緩衝剤の溶解によるpHの変化は、DPP-4阻害薬又はパートナー薬の溶解プロファイルに影響を及ぼしうるので、錠剤サイズ及び溶解プロファイルを最適化するためのみならず、安定剤の量を最小限にするために剤形の設計は重要事項である。剤形の選択は、使用する活性成分の用量強度とそれらの物理化学的特徴及び固体状態の特徴によって決まる。
通常のアプローチ(すなわち物理的分離)は、この発明の特定DPP-4阻害薬の安定化には有用でないことがある。分解を抑制するため製剤にL-アルギニンのような緩衝剤を添加する必要があるが、L-アルギニンのアルカリ特性がDPP-4阻害薬又はパートナー薬の溶解プロファイル又は安定性に負の影響を及ぼしうるので、L-アルギニンの量を最小限にすることが必要な場合がある。
従って、この発明のFDC製剤に好適な剤形は、フィルムコーティング錠剤(特にパートナー薬を含む錠剤コア上にフィルムコーティングすることによるDPP-4阻害薬装填(loading)のような薬物装填のためのフィルムコーティング)、単層錠剤、二層錠剤、三層錠剤及びプレスコーティング錠剤(例えばDPP-4阻害薬コアを有する錠剤中錠剤又はブルズアイ(bull's eye)錠剤)であることが分かった。剤形は、使用するDPP-4阻害薬とパートナー薬の所望の医薬プロファイル及び特性の検討中に目標を果たすための良い尺度である。
前記剤形は、各単錠剤の元の溶解プロファイルを維持するか又は該プロファイルを所望レベル、例えば持続放出特性、及び合理的な錠剤サイズなどに調整するFDC製剤に適用可能であることが分かった。
この発明の典型的な単層錠剤は、DPP-4阻害薬、メトホルミン塩酸塩、L-アルギニン、1種以上の充填剤(例えばトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)、1種以上の流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ等)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含む。
本発明の好ましい実施形態では、本発明は、
1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(BI 1356としても知られ、例えば2.5mgの量で)と、
メトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩、例えば500mg、850mg又は1000mgの量で)と、
L-アルギニンと、
1種以上の医薬賦形剤、特に1種以上の充填剤(例えばトウモロコシデンプン)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン)、1種以上の流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)及び／又は1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)と、
必要に応じて、例えば1種以上のフィルムコーティング剤(例えばヒプロメロース)、1種以上の可塑剤(例えばプロピレングリコール)、1種以上の色素(例えば二酸化チタン、酸化鉄赤及び／又は酸化鉄黄)及び／又は1種以上の流動促進剤(例えばタルク)を含むフィルムコートと
を含むか又はこれらから作られる経口固体医薬組成物、好ましくは錠剤、特に単層錠剤に関する。
この発明の錠剤の製造方法は、顆粒の形の1種以上の最終ブレンドの錠剤化(例えば圧縮)を含む。当業者に周知の方法(例えば高せん断湿式造粒又は流動床造粒)によって、この発明の(最終)ブレンドの顆粒を調製することができる。以下の実施例で例としてこの発明の顆粒及びこの発明の顆粒を調製するための造粒プロセス(その分離工程を含め)の詳細について述べる。
1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(BI 1356としても知られ、例えば2.5mgの量で)と、
メトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩、例えば500mg、850mg又は1000mgの量で)と、
L-アルギニンと、
1種以上の医薬賦形剤、特に1種以上の充填剤(例えばトウモロコシデンプン)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン)、1種以上の流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)及び／又は1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)と、
必要に応じて、例えば1種以上のフィルムコーティング剤(例えばヒプロメロース)、1種以上の可塑剤(例えばプロピレングリコール)、1種以上の色素(例えば二酸化チタン、酸化鉄赤及び／又は酸化鉄黄)及び／又は1種以上の流動促進剤(例えばタルク)を含むフィルムコートと
を含むか又はこれらから作られる経口固体医薬組成物、好ましくは錠剤、特に単層錠剤に関する。
この発明の錠剤の製造方法は、顆粒の形の1種以上の最終ブレンドの錠剤化(例えば圧縮)を含む。当業者に周知の方法(例えば高せん断湿式造粒又は流動床造粒)によって、この発明の(最終)ブレンドの顆粒を調製することができる。以下の実施例で例としてこの発明の顆粒及びこの発明の顆粒を調製するための造粒プロセス(その分離工程を含め)の詳細について述べる。
単層組成物を含む顆粒の調製のための例示的造粒プロセスは以下の工程を含む。
i.) L-アルギニンと、結合剤(例えばコポビドン)と、必要に応じて、DPP-4阻害薬(例えばBI 1356)とを、純水などの溶媒又は溶媒混合物中で混ぜ合わせ(例えば溶解又は分散させ)て造粒液を製造する工程；
ii.) 適切な混合機(例えば流動造粒機)内でメトホルミンHClと、充填剤(例えばトウモロコシデンプン)と、必要に応じて、DPP-4阻害薬(例えばBI 1356)とをブレンドしてプレミックスを製造する工程
（ここで、前記DPP-4阻害薬(例えばBI 1356)はi.)で得られる造粒液又はii.)で得られるプレミックスのどちらかに含まれていればよく、好ましくはBI 1356は造粒液に分散しており、プレミックス中には存在しない）；
iii.) 造粒液をプレミックスに噴霧し、この混合物を例えば流動床造粒機内で、好ましくは乾燥条件下にて造粒する工程；
iv.) この顆粒を1〜2%の範囲の所望乾燥減量値が得られるまで例えば約70℃の入口空気温度で乾燥させる工程；
v.) この乾燥顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかけることによって、デラッピング(delumping)する工程；
vi.) この篩いにかけた顆粒と好ましくは篩いにかけた流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)を適切なブレンダー内でブレンドする工程；
vii.) 例えば自由落下ブレンダー内で最終ブレンドするため、好ましくは篩いにかけた潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)を顆粒に添加する工程。
i.) L-アルギニンと、結合剤(例えばコポビドン)と、必要に応じて、DPP-4阻害薬(例えばBI 1356)とを、純水などの溶媒又は溶媒混合物中で混ぜ合わせ(例えば溶解又は分散させ)て造粒液を製造する工程；
ii.) 適切な混合機(例えば流動造粒機)内でメトホルミンHClと、充填剤(例えばトウモロコシデンプン)と、必要に応じて、DPP-4阻害薬(例えばBI 1356)とをブレンドしてプレミックスを製造する工程
（ここで、前記DPP-4阻害薬(例えばBI 1356)はi.)で得られる造粒液又はii.)で得られるプレミックスのどちらかに含まれていればよく、好ましくはBI 1356は造粒液に分散しており、プレミックス中には存在しない）；
iii.) 造粒液をプレミックスに噴霧し、この混合物を例えば流動床造粒機内で、好ましくは乾燥条件下にて造粒する工程；
iv.) この顆粒を1〜2%の範囲の所望乾燥減量値が得られるまで例えば約70℃の入口空気温度で乾燥させる工程；
v.) この乾燥顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかけることによって、デラッピング(delumping)する工程；
vi.) この篩いにかけた顆粒と好ましくは篩いにかけた流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)を適切なブレンダー内でブレンドする工程；
vii.) 例えば自由落下ブレンダー内で最終ブレンドするため、好ましくは篩いにかけた潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)を顆粒に添加する工程。
好ましくは、この発明の単層錠剤は、下記(1)、(2)又は(3)のいずれか１の量の活性成分とL-アルギニンを含む混合物を含むか又は該混合物から得られる。
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び12.5mgのL-アルギニン；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び21.2mgのL-アルギニン；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び25mgのL-アルギニン。
この発明の典型的な二層錠剤は、
DPP-4阻害薬、L-アルギニン、1種以上の充填剤(例えばD-マンニトール、アルファ化デンプン及びトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含むDPP-4阻害薬部分と、
メトホルミン塩酸塩、1種以上の充填剤(例えばトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)、1種以上の流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ等)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含むメトホルミンHCl部分と
を含む。
好ましくは、この発明の二層錠剤は、下記(1)、(2)又は(3)のいずれか１の量の活性成分とL-アルギニンを含む混合物を含むか又は該混合物から得られる。
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン。
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び12.5mgのL-アルギニン；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び21.2mgのL-アルギニン；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び25mgのL-アルギニン。
この発明の典型的な二層錠剤は、
DPP-4阻害薬、L-アルギニン、1種以上の充填剤(例えばD-マンニトール、アルファ化デンプン及びトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含むDPP-4阻害薬部分と、
メトホルミン塩酸塩、1種以上の充填剤(例えばトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)、1種以上の流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ等)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含むメトホルミンHCl部分と
を含む。
好ましくは、この発明の二層錠剤は、下記(1)、(2)又は(3)のいずれか１の量の活性成分とL-アルギニンを含む混合物を含むか又は該混合物から得られる。
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン。
この発明の典型的なプレスコーティング錠剤(錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤)は、
DPP-4阻害薬、L-アルギニン、1種以上の充填剤(例えばD-マンニトール、アルファ化デンプン及びトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含むDPP-4阻害薬コア部分と、
メトホルミン塩酸塩、1種以上の充填剤(例えばトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)、1種以上の流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含むメトホルミンHCl部分と
を含む。
好ましくは、この発明のプレスコーティング錠剤(錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤)は、下記(1)、(2)又は(3)のいずれか１の量の活性成分とL-アルギニンを含む混合物を含むか又は該混合物から得られる。
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mgのL-アルギニン；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mgのL-アルギニン；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mgのL-アルギニン。
DPP-4阻害薬、L-アルギニン、1種以上の充填剤(例えばD-マンニトール、アルファ化デンプン及びトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含むDPP-4阻害薬コア部分と、
メトホルミン塩酸塩、1種以上の充填剤(例えばトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)、1種以上の流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含むメトホルミンHCl部分と
を含む。
好ましくは、この発明のプレスコーティング錠剤(錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤)は、下記(1)、(2)又は(3)のいずれか１の量の活性成分とL-アルギニンを含む混合物を含むか又は該混合物から得られる。
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mgのL-アルギニン；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mgのL-アルギニン；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び1.0mgのL-アルギニン。
この発明の典型的なフィルムコーティング錠剤(メトホルミンHCl錠剤上のDPP-4阻害薬コーティング、すなわち薬物装填のためフィルムコーティングによる薬物層化)は、
メトホルミン塩酸塩、1種以上の充填剤(例えばトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)、1種以上の流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含むメトホルミンHClコア部分
（ここで、前記コア部分は、1種以上のフィルムコーティング剤(例えばヒプロメロース等)、1種以上の可塑剤(例えばプロピレングリコール等)、1種以上の色素(例えば二酸化チタン、酸化鉄赤及び／又は酸化鉄黄など)及び1種以上の流動促進剤(例えばタルク等)を含むフィルムコートでシールコーティングされている）と、
DPP-4阻害薬、L-アルギニン、1種以上のフィルムコーティング剤(例えばヒプロメロース等)及び1種以上の可塑剤(例えばプロピレングリコール等)を含むDPP-4阻害薬層と
を含む。
好ましくは、この発明のフィルムコーティング錠剤(DPP4-阻害薬装填)は、下記(1)、(2)又は(3)のいずれか１の量の活性成分とL-アルギニンを含む混合物を含むか又は該混合物から得られる。
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン。
好ましくは、これらの上記錠剤(単層、二層、プレスコーティング及び薬物コーティング錠剤)は、フィルムコーティング剤(例えばヒプロメロース等)、可塑剤(例えばプロピレングリコール等)、色素(例えば二酸化チタン、酸化鉄赤及び／又は酸化鉄黄など)及び流動促進剤(例えばタルク等)を含む最終フィルムコートでさらにオーバーコーティングされている。典型的に、この追加のフィルムオーバーコートは、組成物の総質量の1〜4%、好ましくは1〜2%に相当する。
メトホルミン塩酸塩、1種以上の充填剤(例えばトウモロコシデンプン等)、1種以上の結合剤(例えばコポビドン等)、1種以上の流動促進剤(例えばコロイド無水シリカ)及び1種以上の潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含むメトホルミンHClコア部分
（ここで、前記コア部分は、1種以上のフィルムコーティング剤(例えばヒプロメロース等)、1種以上の可塑剤(例えばプロピレングリコール等)、1種以上の色素(例えば二酸化チタン、酸化鉄赤及び／又は酸化鉄黄など)及び1種以上の流動促進剤(例えばタルク等)を含むフィルムコートでシールコーティングされている）と、
DPP-4阻害薬、L-アルギニン、1種以上のフィルムコーティング剤(例えばヒプロメロース等)及び1種以上の可塑剤(例えばプロピレングリコール等)を含むDPP-4阻害薬層と
を含む。
好ましくは、この発明のフィルムコーティング錠剤(DPP4-阻害薬装填)は、下記(1)、(2)又は(3)のいずれか１の量の活性成分とL-アルギニンを含む混合物を含むか又は該混合物から得られる。
(1) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、500mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン；
(2) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、850mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン；
(3) 2.5mgの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基、1000mgのメトホルミン塩酸塩、及び2.5mgのL-アルギニン。
好ましくは、これらの上記錠剤(単層、二層、プレスコーティング及び薬物コーティング錠剤)は、フィルムコーティング剤(例えばヒプロメロース等)、可塑剤(例えばプロピレングリコール等)、色素(例えば二酸化チタン、酸化鉄赤及び／又は酸化鉄黄など)及び流動促進剤(例えばタルク等)を含む最終フィルムコートでさらにオーバーコーティングされている。典型的に、この追加のフィルムオーバーコートは、組成物の総質量の1〜4%、好ましくは1〜2%に相当する。
薬物の特性及び所望の医薬プロファイルに基づいた1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基(BI 1356)とメトホルミン塩酸塩のFDC製剤に本発明の以下の剤形を適用できる。
a) 単層錠剤
L-アルギニンを含む単層錠剤は満足な安定性結果、良い溶解特性及び良い含量均一性(CU)を示す。通常の技術(例えば、流動床造粒機に造粒液中の散剤として又は水性懸濁液としてDPP-4阻害薬を添加する工程を含む、DPP-4阻害薬とメトホルミン塩酸塩の流動床造粒など)を利用して単層錠剤を製造できる。
b) 二層錠剤
L-アルギニンを含む二層錠剤は有望な安定性結果、良い溶解特性及び良いCUを示す。通常の二層錠剤化技術(例えば回転式二層錠剤機)を利用して二層錠剤を製造できる。
c) プレスコーティング錠剤
プレスコーティング錠剤(錠剤中錠剤及び先進プレスコーティングブルズアイ錠剤)は、有望な安定性、良いCU及び溶解を示す。例えば錠剤中錠剤を得るためのKilian錠剤プレス機又はブルズアイ錠剤を得るための他の通常のプレスコーターによる等の通常のプレスコーティング技術を利用してプレスコーティング錠剤を製造できる。このアプローチの利点として、製剤中のL-アルギニンの量を最小限にすること及びDPP-4阻害薬部分のアッセイ及びCUを制御することが容易である(非常に小量の薬物装填；メトホルミンHClの用量強度が500、850及び1000mg/錠剤の場合2.5mg/錠剤)。別の利点は、DPP-4阻害薬部分及びメトホルミンHCl部分をフレキシブルに設計して錠剤サイズを最小限できることである。「ブルズアイ錠剤」と称する改良プレスコーティング錠剤は、二層錠剤及び他のFDCにとって可能性がある普遍的な投与量であってよい。別個のコア形成(二層錠剤化のような)を必要とせずに、一工程プレスコーティングでブルズアイ錠剤を製造できる。
当業者は、本明細書で使用する表現「ブルズアイ錠剤」が、この発明の意味の範囲内で何を意味するかが分かることに留意すべきである。当業者には既知なように、この錠剤(インレー(inlay)錠剤又はドットとも称する)は、外側コートと内側コアで構成され、かつ、内側コアゾーンが外側コートで完全に囲まれているのではなく、内側コアゾーンに対応するゾーンの一表面が露出している。
a) 単層錠剤
L-アルギニンを含む単層錠剤は満足な安定性結果、良い溶解特性及び良い含量均一性(CU)を示す。通常の技術(例えば、流動床造粒機に造粒液中の散剤として又は水性懸濁液としてDPP-4阻害薬を添加する工程を含む、DPP-4阻害薬とメトホルミン塩酸塩の流動床造粒など)を利用して単層錠剤を製造できる。
b) 二層錠剤
L-アルギニンを含む二層錠剤は有望な安定性結果、良い溶解特性及び良いCUを示す。通常の二層錠剤化技術(例えば回転式二層錠剤機)を利用して二層錠剤を製造できる。
c) プレスコーティング錠剤
プレスコーティング錠剤(錠剤中錠剤及び先進プレスコーティングブルズアイ錠剤)は、有望な安定性、良いCU及び溶解を示す。例えば錠剤中錠剤を得るためのKilian錠剤プレス機又はブルズアイ錠剤を得るための他の通常のプレスコーターによる等の通常のプレスコーティング技術を利用してプレスコーティング錠剤を製造できる。このアプローチの利点として、製剤中のL-アルギニンの量を最小限にすること及びDPP-4阻害薬部分のアッセイ及びCUを制御することが容易である(非常に小量の薬物装填；メトホルミンHClの用量強度が500、850及び1000mg/錠剤の場合2.5mg/錠剤)。別の利点は、DPP-4阻害薬部分及びメトホルミンHCl部分をフレキシブルに設計して錠剤サイズを最小限できることである。「ブルズアイ錠剤」と称する改良プレスコーティング錠剤は、二層錠剤及び他のFDCにとって可能性がある普遍的な投与量であってよい。別個のコア形成(二層錠剤化のような)を必要とせずに、一工程プレスコーティングでブルズアイ錠剤を製造できる。
当業者は、本明細書で使用する表現「ブルズアイ錠剤」が、この発明の意味の範囲内で何を意味するかが分かることに留意すべきである。当業者には既知なように、この錠剤(インレー(inlay)錠剤又はドットとも称する)は、外側コートと内側コアで構成され、かつ、内側コアゾーンが外側コートで完全に囲まれているのではなく、内側コアゾーンに対応するゾーンの一表面が露出している。
d) フィルムコーティング錠剤(薬物装填のためのフィルムコーティングによる薬物層化)
メトホルミンHCl錠剤上のDPP-4阻害薬物のコーティングは、許容しうる溶解結果及び有望な安定性データを示す。安定化のため、フィルムコーティングにL-アルギニンを添加する必要がある。このアプローチの利点としては、剤形が改変／制御放出製剤である場合でさえ、DPP-4阻害薬部分をパートナー薬部分にそのまま組み込めることである。フィルムコーティングプロセス内では、コーティング終点の決定は分析を経る必要がある。
本明細書に記載のフィルムコーティングによるDPP-4阻害薬の層化方法(シールコーティング、薬物装填、及び、任意的なオーバーコーティングの工程を含む)は、活性成分(例えば本明細書に記載のパートナー薬)を含みうるいずれの種類のコア又は錠剤、例えばメトホルミンコア又は錠剤、例えば即時放出メトホルミン錠剤、徐放メトホルミン錠剤、持続放出メトホルミン錠剤、改変放出メトホルミン錠剤、制御放出メトホルミン錠剤又は遅延放出メトホルミン錠剤などにも適用可能である。従って、本発明はさらに、DPP-4阻害薬、フィルム形成剤(例えばヒプロメロース)、可塑剤(例えばプロピレングリコール)及びL-アルギニンを含むフィルムコート層を含むか、又は本明細書に記載のフィルムコーティングによるDPP-4阻害薬の該層化方法を利用する工程を含むことによって得られる錠剤に関する。本発明は、即時放出又は持続放出メトホルミン錠剤コアと、シールコートと、DPP-4阻害薬を含むフィルムコート層と、必要に応じて、オーバーコート層（例えばそれぞれ本明細書に記載の）とを含むFDC錠剤、並びにメトホルミン錠剤コア上にシールコーティングする工程と、フィルムコーティングによってDPP-4阻害薬を層化する工程と、必要に応じてオーバーコーティングする工程（例えばそれぞれ本明細書に記載の）とを含むプロセスで製造される該FDC錠剤にも関する。
メトホルミンHCl錠剤上のDPP-4阻害薬物のコーティングは、許容しうる溶解結果及び有望な安定性データを示す。安定化のため、フィルムコーティングにL-アルギニンを添加する必要がある。このアプローチの利点としては、剤形が改変／制御放出製剤である場合でさえ、DPP-4阻害薬部分をパートナー薬部分にそのまま組み込めることである。フィルムコーティングプロセス内では、コーティング終点の決定は分析を経る必要がある。
本明細書に記載のフィルムコーティングによるDPP-4阻害薬の層化方法(シールコーティング、薬物装填、及び、任意的なオーバーコーティングの工程を含む)は、活性成分(例えば本明細書に記載のパートナー薬)を含みうるいずれの種類のコア又は錠剤、例えばメトホルミンコア又は錠剤、例えば即時放出メトホルミン錠剤、徐放メトホルミン錠剤、持続放出メトホルミン錠剤、改変放出メトホルミン錠剤、制御放出メトホルミン錠剤又は遅延放出メトホルミン錠剤などにも適用可能である。従って、本発明はさらに、DPP-4阻害薬、フィルム形成剤(例えばヒプロメロース)、可塑剤(例えばプロピレングリコール)及びL-アルギニンを含むフィルムコート層を含むか、又は本明細書に記載のフィルムコーティングによるDPP-4阻害薬の該層化方法を利用する工程を含むことによって得られる錠剤に関する。本発明は、即時放出又は持続放出メトホルミン錠剤コアと、シールコートと、DPP-4阻害薬を含むフィルムコート層と、必要に応じて、オーバーコート層（例えばそれぞれ本明細書に記載の）とを含むFDC錠剤、並びにメトホルミン錠剤コア上にシールコーティングする工程と、フィルムコーティングによってDPP-4阻害薬を層化する工程と、必要に応じてオーバーコーティングする工程（例えばそれぞれ本明細書に記載の）とを含むプロセスで製造される該FDC錠剤にも関する。
この発明の即時放出医薬剤形は、好ましくは45分後に、各活性成分について、少なくとも75質量%、なおさらに好ましくは少なくとも90質量%のそれぞれの活性成分が溶解されるような溶解特性を有する。特定の実施形態では、30分後に、特にこの発明の単層錠剤(錠剤コア及びフィルムコーティング錠剤を含む)の各活性成分について少なくとも70〜75質量%(好ましくは少なくとも80質量%)のそれぞれの活性成分が溶解される。さらなる実施形態では、15分後に、特にこの発明の単層錠剤(錠剤コア及びフィルムコーティング錠剤を含む)の各活性成分について少なくとも55〜60質量%のそれぞれの活性成分が溶解される。例えば標準的薬局方に従う標準的溶解試験(例えば、50rpmの撹拌速度、37℃の温度で溶解媒体として0.1M塩酸を用いたパドル法、並びにサンプルのHPLC(BI 1356)及びUV(メトホルミン)分析を利用して)で溶解特性を決定することができる。
本発明の医薬組成物及び医薬剤形では、BI 1356、例えばその結晶形は、好ましくはそれぞれの活性医薬成分の少なくとも90%が200μm未満の粒径を有するような粒度分布(好ましくは体積で)、すなわちX90＜200μm、さらに好ましくはX90≦150μmを有する。さらに好ましくは、粒度分布はX90≦100μm、なおさらに好ましくはX90≦75μmのようなものである。さらに粒度分布は、好ましくはX90＞0.1μm、さらに好ましくはX90≧1μm、最も好ましくはX90≧5μmのようなものである。従って、好ましい粒度分布は、0.1μm＜X90＜200μm、特に0.1μm＜X90≦150μm、さらに好ましくは1μm≦X90≦150μm、なおさらに好ましくは5μm≦X90≦100μmのようなものである。BI 1356の粒度分布の好ましい例は、X90≦50μm又は10μm≦X90≦50μmのようなものである。前述した粒度分布を有するBI 1356を含む医薬組成物は所望の特性(例えば溶解、含量均一性、生産量などに関して)を示すことが分かる。前記粒径特性は、レーザー回折法、特に低角レーザー光散乱、すなわちFraunhofer回折によって決定される。或いは、顕微鏡(例えば電子顕微鏡又は走査型電子顕微鏡)で粒径特性を決定することもできる。異なる技法で決定された粒度分布の結果は相互に関連しうる。
本発明の医薬組成物及び医薬剤形では、BI 1356、例えばその結晶形は、好ましくはそれぞれの活性医薬成分の少なくとも90%が200μm未満の粒径を有するような粒度分布(好ましくは体積で)、すなわちX90＜200μm、さらに好ましくはX90≦150μmを有する。さらに好ましくは、粒度分布はX90≦100μm、なおさらに好ましくはX90≦75μmのようなものである。さらに粒度分布は、好ましくはX90＞0.1μm、さらに好ましくはX90≧1μm、最も好ましくはX90≧5μmのようなものである。従って、好ましい粒度分布は、0.1μm＜X90＜200μm、特に0.1μm＜X90≦150μm、さらに好ましくは1μm≦X90≦150μm、なおさらに好ましくは5μm≦X90≦100μmのようなものである。BI 1356の粒度分布の好ましい例は、X90≦50μm又は10μm≦X90≦50μmのようなものである。前述した粒度分布を有するBI 1356を含む医薬組成物は所望の特性(例えば溶解、含量均一性、生産量などに関して)を示すことが分かる。前記粒径特性は、レーザー回折法、特に低角レーザー光散乱、すなわちFraunhofer回折によって決定される。或いは、顕微鏡(例えば電子顕微鏡又は走査型電子顕微鏡)で粒径特性を決定することもできる。異なる技法で決定された粒度分布の結果は相互に関連しうる。
メトホルミンHCl部分の最適化製剤：
この発明の別の目的は、この発明の医薬組成物のメトホルミンHCl部分が改良された製剤を提供することである。
メトホルミンHCl部では、合理的な小さい錠剤サイズという前提条件を果たすために高い薬物負荷が有利である。
そこで、水溶性ポリマー、特にコポリビドンによるメトホルミンHClの表面処理によって、この発明の錠剤のメトホルミンHClの薬物負荷及び適合性(圧縮力-破砕強度プロファイル)を改善できることが分かった。
ポリビニルアルコール(PVA)、ヒプロメロース (HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、ポビドン(PVP)及びコポリビドン等のいくつかの水溶性ポリマーを試験して、適合性(圧縮力-破砕強度プロファイル)を改善しうる。結果として、適合性についてはPVAが最良の効果を示すが、流動床造粒中の粘着問題のため製造可能性が不十分なことがある。さらに、PVAは、この発明の特定のDPP-4阻害薬の安定性に負の影響を及ぼすため最終的には選択され得ない。
製剤最適化の研究により、水溶性ポリマーコポリビドンによるメトホルミンHClの表面処理によって、組成物が84%より高いメトホルミンHClの薬物負荷を有し、破砕強度が改善されることを確認した。
従って、最終的に、コポリビドンを選択し、その量を最適化することができ、有利なことに、安定製剤をもたらし、かつ造粒溶液の粘度が、水溶液を調製して流動床造粒機による噴霧を操作するのに十分低くなる。
必要に応じてさらに、メトホルミンHCl薬物の加熱／乾燥が、メトホルミンHClと併用するこの発明の特定のDPP-4阻害薬の安定性を改善するのに有効であることが分かった。DPP-4阻害薬との造粒の開始前にメトホルミンHClの前処理を行なう必要がある。流動床造粒機を用いた80℃での加熱／乾燥は、メトホルミンHCl中の過剰量の揮発性不純物(尿素でありうる)を減らすのに役立ちうる。
この発明の別の目的は、この発明の医薬組成物のメトホルミンHCl部分が改良された製剤を提供することである。
メトホルミンHCl部では、合理的な小さい錠剤サイズという前提条件を果たすために高い薬物負荷が有利である。
そこで、水溶性ポリマー、特にコポリビドンによるメトホルミンHClの表面処理によって、この発明の錠剤のメトホルミンHClの薬物負荷及び適合性(圧縮力-破砕強度プロファイル)を改善できることが分かった。
ポリビニルアルコール(PVA)、ヒプロメロース (HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、ポビドン(PVP)及びコポリビドン等のいくつかの水溶性ポリマーを試験して、適合性(圧縮力-破砕強度プロファイル)を改善しうる。結果として、適合性についてはPVAが最良の効果を示すが、流動床造粒中の粘着問題のため製造可能性が不十分なことがある。さらに、PVAは、この発明の特定のDPP-4阻害薬の安定性に負の影響を及ぼすため最終的には選択され得ない。
製剤最適化の研究により、水溶性ポリマーコポリビドンによるメトホルミンHClの表面処理によって、組成物が84%より高いメトホルミンHClの薬物負荷を有し、破砕強度が改善されることを確認した。
従って、最終的に、コポリビドンを選択し、その量を最適化することができ、有利なことに、安定製剤をもたらし、かつ造粒溶液の粘度が、水溶液を調製して流動床造粒機による噴霧を操作するのに十分低くなる。
必要に応じてさらに、メトホルミンHCl薬物の加熱／乾燥が、メトホルミンHClと併用するこの発明の特定のDPP-4阻害薬の安定性を改善するのに有効であることが分かった。DPP-4阻害薬との造粒の開始前にメトホルミンHClの前処理を行なう必要がある。流動床造粒機を用いた80℃での加熱／乾燥は、メトホルミンHCl中の過剰量の揮発性不純物(尿素でありうる)を減らすのに役立ちうる。
本発明は、本明細書に記載の特有の実施形態によって範囲が限定されることはない。本開示から当業者には、本明細書に記載するものに加えて本発明の種々の変更が明らかになるであろう。このような変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。
本明細書で引用した全ての特許出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
以下の実施例から、本発明のさらなる実施形態、特徴及び利点が明白になるであろう。以下の実施例は、例として、本発明を制限することなく本発明の原理を説明するのに役立つ。
本明細書で引用した全ての特許出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
以下の実施例から、本発明のさらなる実施形態、特徴及び利点が明白になるであろう。以下の実施例は、例として、本発明を制限することなく本発明の原理を説明するのに役立つ。
1. 単層錠剤
この発明のDPP-4阻害薬(BI 1356)＋メトホルミンHCl FDCの単層錠剤(フィルムコーティング錠剤)の組成を下表1に示す。
この発明のDPP-4阻害薬(BI 1356)＋メトホルミンHCl FDCの単層錠剤(フィルムコーティング錠剤)の組成を下表1に示す。
表1：BI 1356＋メトホルミンHCl FDC単層錠剤の組成
**処理中に除去され、最終生成物には現れない。
製造手順(単層錠剤)：
この発明のDPP-4阻害薬(例えばBI 1356)＋メトホルミンHCl FDC単層錠剤は、回転式プレス機を用いて流動床造粒プロセス及び通常の錠剤化プロセスで製造される。任意に、活性DPP-4阻害薬成分と混合する前に、流動床造粒機のチャンバー内で加熱することによってメトホルミンHCl及びトウモロコシデンプンを前処理して、過剰のHCl及び／又は不純生成物を除去することができる。メトホルミンHClとトウモロコシデンプンの任意の前処理後、コポリビドン(Kollidon VA64)、L-アルギニン及び純水で構成された「造粒液」を噴霧することによって流動床造粒を行なう前にDPP-4阻害薬を散剤として添加して前混合するか、又はDPP-4阻害薬を直接「造粒液」に分散させる。流動床造粒の仕上げ工程後、顆粒を適切な篩いにかける。篩いにかけた顆粒をコロイド無水シリカ(Aerosil 200)及び潤沢剤としてステアリン酸マグネシウムとブレンドする。最終混合物を通常の回転式錠剤プレス機を用いて圧縮して錠剤を製する。
フィルム形成剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、流動促進剤としてタルク及び色素黄酸化鉄及び／又は赤酸化鉄及び二酸化チタンを含む水性フィルムコーティング懸濁液で錠剤コアをフィルムコーティングすることができる。
この発明のDPP-4阻害薬(例えばBI 1356)＋メトホルミンHCl FDC単層錠剤は、回転式プレス機を用いて流動床造粒プロセス及び通常の錠剤化プロセスで製造される。任意に、活性DPP-4阻害薬成分と混合する前に、流動床造粒機のチャンバー内で加熱することによってメトホルミンHCl及びトウモロコシデンプンを前処理して、過剰のHCl及び／又は不純生成物を除去することができる。メトホルミンHClとトウモロコシデンプンの任意の前処理後、コポリビドン(Kollidon VA64)、L-アルギニン及び純水で構成された「造粒液」を噴霧することによって流動床造粒を行なう前にDPP-4阻害薬を散剤として添加して前混合するか、又はDPP-4阻害薬を直接「造粒液」に分散させる。流動床造粒の仕上げ工程後、顆粒を適切な篩いにかける。篩いにかけた顆粒をコロイド無水シリカ(Aerosil 200)及び潤沢剤としてステアリン酸マグネシウムとブレンドする。最終混合物を通常の回転式錠剤プレス機を用いて圧縮して錠剤を製する。
フィルム形成剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、流動促進剤としてタルク及び色素黄酸化鉄及び／又は赤酸化鉄及び二酸化チタンを含む水性フィルムコーティング懸濁液で錠剤コアをフィルムコーティングすることができる。
単層錠剤の好ましい製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) 分配する前にメトホルミンHClとトウモロコシデンプンを0.5〜1mmのメッシュサイズの篩いにかける。
b) プロペラ混合機を用いて周囲温度で純水にL-アルギニン、BI 1356及び最後にコポリビドンを溶解させ、それぞれ分散させて「造粒液」を作る。
c) 適切な流動床造粒機のチャンバー内にメトホルミンHClとトウモロコシデンプンを吸引し、約36℃の生成物温度目標まで前加熱する。
d) 生成物温度目標に到達直後に、流動床造粒のため乾燥条件下で混合物に「造粒液」を噴霧して、造粒中のブロッキングを回避する。
e) 噴霧の最後に、結果として生じた顆粒を所望のLOD値(すなわち1〜2%)に達するまで約70℃の入口空気温度で乾燥させる。
f) 顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g) 篩いにかけた顆粒とコロイド無水シリカ(Aerosil 200)を適切なブレンダーを用いてブレンドする。Aerosil 200は、使用前に、篩いにかけた顆粒のごく一部と前もって0.8mmの篩いにかけるべきである。
h) ステアリン酸マグネシウムを0.8mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続き自由落下ブレンダー内で最終ブレンドすることによって、「最終ブレンド」を製造する。
i) 「最終ブレンド」を回転式プレス機で圧縮して錠剤を製する。
j) 高せん断ホモ混合物機を用いて、二酸化チタン、プロピレングリコール及び酸化鉄(黄、赤又は黄と赤)を純水に分散させる。次に、ヒプロメロースとタルクを加え、ホモ混合物機及びプロペラ混合物機を用いて周囲温度で分散させて「コーティング懸濁液」を製造する。
k) 「コーティング懸濁液」を用いて錠剤コアを目標増量までコーティングして、「フィルムコーティング錠剤」を製造する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌し、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
a) 分配する前にメトホルミンHClとトウモロコシデンプンを0.5〜1mmのメッシュサイズの篩いにかける。
b) プロペラ混合機を用いて周囲温度で純水にL-アルギニン、BI 1356及び最後にコポリビドンを溶解させ、それぞれ分散させて「造粒液」を作る。
c) 適切な流動床造粒機のチャンバー内にメトホルミンHClとトウモロコシデンプンを吸引し、約36℃の生成物温度目標まで前加熱する。
d) 生成物温度目標に到達直後に、流動床造粒のため乾燥条件下で混合物に「造粒液」を噴霧して、造粒中のブロッキングを回避する。
e) 噴霧の最後に、結果として生じた顆粒を所望のLOD値(すなわち1〜2%)に達するまで約70℃の入口空気温度で乾燥させる。
f) 顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g) 篩いにかけた顆粒とコロイド無水シリカ(Aerosil 200)を適切なブレンダーを用いてブレンドする。Aerosil 200は、使用前に、篩いにかけた顆粒のごく一部と前もって0.8mmの篩いにかけるべきである。
h) ステアリン酸マグネシウムを0.8mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続き自由落下ブレンダー内で最終ブレンドすることによって、「最終ブレンド」を製造する。
i) 「最終ブレンド」を回転式プレス機で圧縮して錠剤を製する。
j) 高せん断ホモ混合物機を用いて、二酸化チタン、プロピレングリコール及び酸化鉄(黄、赤又は黄と赤)を純水に分散させる。次に、ヒプロメロースとタルクを加え、ホモ混合物機及びプロペラ混合物機を用いて周囲温度で分散させて「コーティング懸濁液」を製造する。
k) 「コーティング懸濁液」を用いて錠剤コアを目標増量までコーティングして、「フィルムコーティング錠剤」を製造する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌し、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
単層錠剤の代替製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) メトホルミンHClを0.5〜1mmのメッシュサイズの篩いにかけた後に秤量する。
b) プロペラ混合物機を用いてL-アルギニンとコポリビドンを純水に周囲温度で溶解させて「造粒液」を製造する。
c) メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で70℃〜80℃にて生成物温度が60℃に達するまで15分より長く加熱する。
d) 容器にBI 1356を添加してから流動床造粒機内でメトホルミンHCl及びトウモロコシデンプンとブレンドする。
e) 流動床造粒のため乾燥条件下で「造粒液」を混合物に噴霧して、造粒中のブロッキングを回避する。
f) 噴霧の最後に、結果として生じた顆粒のLODが2%より高い場合は所望のLOD値(すなわち1〜2%)まで70℃〜80℃で乾燥させる。
g) 顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
h) 篩いにかけた顆粒とコロイド無水シリカ(Aerosil 200)を適切なブレンダーを用いてブレンドする。Aerosil 200は、使用前に0.5mmの篩いにかけるべきである。
i) ステアリン酸マグネシウムを0.5mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続きブレンダー内で最終ブレンドすることによって「最終ブレンド」を製造する。
j) 「最終ブレンド」を回転式プレス機で圧縮して錠剤を製する。
k) プロペラ混合機を用いてヒプロメロースとプロピレングリコールを純水に溶かす。ホモ混合機を用いて、タルク、二酸化チタン、及び酸化鉄(黄、又は黄と赤)を純水に分散させる。懸濁液をヒプロメロース溶液に添加してからプロペラ混合機で周囲温度にて混合して「コーティング懸濁液」を製造する。
l) 目標増量まで錠剤コアを「コーティング懸濁液」でコーティングして「フィルムコーティング錠剤」を製造する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌し、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
a) メトホルミンHClを0.5〜1mmのメッシュサイズの篩いにかけた後に秤量する。
b) プロペラ混合物機を用いてL-アルギニンとコポリビドンを純水に周囲温度で溶解させて「造粒液」を製造する。
c) メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で70℃〜80℃にて生成物温度が60℃に達するまで15分より長く加熱する。
d) 容器にBI 1356を添加してから流動床造粒機内でメトホルミンHCl及びトウモロコシデンプンとブレンドする。
e) 流動床造粒のため乾燥条件下で「造粒液」を混合物に噴霧して、造粒中のブロッキングを回避する。
f) 噴霧の最後に、結果として生じた顆粒のLODが2%より高い場合は所望のLOD値(すなわち1〜2%)まで70℃〜80℃で乾燥させる。
g) 顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
h) 篩いにかけた顆粒とコロイド無水シリカ(Aerosil 200)を適切なブレンダーを用いてブレンドする。Aerosil 200は、使用前に0.5mmの篩いにかけるべきである。
i) ステアリン酸マグネシウムを0.5mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続きブレンダー内で最終ブレンドすることによって「最終ブレンド」を製造する。
j) 「最終ブレンド」を回転式プレス機で圧縮して錠剤を製する。
k) プロペラ混合機を用いてヒプロメロースとプロピレングリコールを純水に溶かす。ホモ混合機を用いて、タルク、二酸化チタン、及び酸化鉄(黄、又は黄と赤)を純水に分散させる。懸濁液をヒプロメロース溶液に添加してからプロペラ混合機で周囲温度にて混合して「コーティング懸濁液」を製造する。
l) 目標増量まで錠剤コアを「コーティング懸濁液」でコーティングして「フィルムコーティング錠剤」を製造する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌し、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
2. 二層錠剤
この発明のDPP-4阻害薬(BI 1356)＋メトホルミンHCl FDC二層錠剤(フィルムコーティング錠剤)の組成を下表2に示す。
この発明のDPP-4阻害薬(BI 1356)＋メトホルミンHCl FDC二層錠剤(フィルムコーティング錠剤)の組成を下表2に示す。
表2：BI 1356＋メトホルミンHCl FDC二層錠剤の組成
製造プロセス(二層錠剤)：
多層回転式プレス機を用いて、高せん断湿式造粒プロセス(DPP-4阻害薬顆粒のため)、流動床造粒プロセス(メトホルミンHCl顆粒のため)、及び二層錠剤化プロセスによって、この発明のDPP-4阻害薬(例えばBI 1356)＋メトホルミンHCl FDC二層錠剤を製造する。
DPP-4阻害薬顆粒：高せん断造粒機を用いて、活性DPP-4阻害薬成分を希釈剤D-マンニトール及びアルファ化デンプンと前混合する。純水及び結合剤としてコポビドンを含む造粒液で混合物を湿らせる。さらに混合、乾燥及び篩い分け後、乾燥顆粒を潤沢剤としてのステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
BI 1356顆粒の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a. コポビドンとL-アルギニンを純水に周囲温度で溶かして造粒液を製造する。
b. BI 1356、マンニトール及びアルファ化デンプンを適切な混合機でブレンドしてプレミックスを製造する。
c. プレミックスを造粒液で湿らせた後に造粒する。
d. 湿潤顆粒を適切な篩いにかける。
e. 所望の乾燥減量値が得られるまで適切な乾燥器内で約50℃(最高60℃)にて顆粒を乾燥させる。
f. 乾燥顆粒を1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g. ステアリン酸マグネシウムを1.0mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続き適切なブレンダーで最終ブレンドすることによって「最終ブレンドA」を製造する。
多層回転式プレス機を用いて、高せん断湿式造粒プロセス(DPP-4阻害薬顆粒のため)、流動床造粒プロセス(メトホルミンHCl顆粒のため)、及び二層錠剤化プロセスによって、この発明のDPP-4阻害薬(例えばBI 1356)＋メトホルミンHCl FDC二層錠剤を製造する。
DPP-4阻害薬顆粒：高せん断造粒機を用いて、活性DPP-4阻害薬成分を希釈剤D-マンニトール及びアルファ化デンプンと前混合する。純水及び結合剤としてコポビドンを含む造粒液で混合物を湿らせる。さらに混合、乾燥及び篩い分け後、乾燥顆粒を潤沢剤としてのステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
BI 1356顆粒の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a. コポビドンとL-アルギニンを純水に周囲温度で溶かして造粒液を製造する。
b. BI 1356、マンニトール及びアルファ化デンプンを適切な混合機でブレンドしてプレミックスを製造する。
c. プレミックスを造粒液で湿らせた後に造粒する。
d. 湿潤顆粒を適切な篩いにかける。
e. 所望の乾燥減量値が得られるまで適切な乾燥器内で約50℃(最高60℃)にて顆粒を乾燥させる。
f. 乾燥顆粒を1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g. ステアリン酸マグネシウムを1.0mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続き適切なブレンダーで最終ブレンドすることによって「最終ブレンドA」を製造する。
メトホルミンHCl顆粒：流動床造粒機のチャンバー内で加熱することによってメトホルミンHClとトウモロコシデンプンを前処理して過剰のHCl及び／又は不純生成物を除去する。メトホルミンHClとトウモロコシデンプンの前処理後、コポリビドン(Kollidon VA64)と純水で構成された「造粒液」の噴霧によって流動床造粒を行なう。流動床造粒の仕上げ工程後、顆粒を適切な篩いにかける。篩いにかけた顆粒をコロイド無水シリカ(Aerosil 200)及び潤沢剤としてのステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
メトホルミンHCl顆粒の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) メトホルミンHClを0.5〜1mmのメッシュサイズの篩いにかけた後に秤量する。
b) プロペラ混合機を用いてコポリビドンを純水に周囲温度で溶解させて「造粒液」を製造する。
c) メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で70℃〜80℃にて生成物温度が60℃に達するまで15分より長く加熱する。
d) 流動床造粒のため乾燥条件下で「造粒液」を混合物に噴霧して、造粒中のブロッキングを回避する。
e) 噴霧の最後に、結果として生じた顆粒のLODが2%より高い場合は所望のLOD値(すなわち1〜2%)まで70℃〜80℃にて乾燥させる。
f) 顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g) 篩いにかけた顆粒とコロイド無水シリカ(Aerosil 200)を適切なブレンダーでブレンドする。Aerosil 200は、使用前に0.5mmの篩いにかけるべきである。
h) ステアリン酸マグネシウムを0.5mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続きブレンダーで最終ブレンドすることによって「最終ブレンドB」を製造する。
メトホルミンHCl顆粒の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) メトホルミンHClを0.5〜1mmのメッシュサイズの篩いにかけた後に秤量する。
b) プロペラ混合機を用いてコポリビドンを純水に周囲温度で溶解させて「造粒液」を製造する。
c) メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で70℃〜80℃にて生成物温度が60℃に達するまで15分より長く加熱する。
d) 流動床造粒のため乾燥条件下で「造粒液」を混合物に噴霧して、造粒中のブロッキングを回避する。
e) 噴霧の最後に、結果として生じた顆粒のLODが2%より高い場合は所望のLOD値(すなわち1〜2%)まで70℃〜80℃にて乾燥させる。
f) 顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g) 篩いにかけた顆粒とコロイド無水シリカ(Aerosil 200)を適切なブレンダーでブレンドする。Aerosil 200は、使用前に0.5mmの篩いにかけるべきである。
h) ステアリン酸マグネシウムを0.5mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続きブレンダーで最終ブレンドすることによって「最終ブレンドB」を製造する。
多層回転式プレス機を用いて「最終ブレンドA」と「最終ブレンドB」を圧縮して二層錠剤を製する。フィルム形成剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、流動促進剤としてタルク並びに色素黄酸化鉄及び／又は赤酸化鉄と二酸化チタンを含むフィルムコーティング懸濁液で錠剤コアをフィルムコーティングすることができる。
フィルムコーティングの製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) プロペラ混合機を用いてヒプロメロースとプロピレングリコールを純水に溶かす。ホモ混合機を用いてタルク、二酸化チタン、及び酸化鉄(黄、赤又は黄と赤)を純水に分散させる。懸濁液をヒプロメロース溶液に添加してからプロペラ混合機を用いて周囲温度で混合して「コーティング懸濁液」を製造する。
b) 錠剤コアを「コーティング懸濁液」で目標増量までコーティングして「フィルムコーティング錠剤」を製造する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌して、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
フィルムコーティングの製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) プロペラ混合機を用いてヒプロメロースとプロピレングリコールを純水に溶かす。ホモ混合機を用いてタルク、二酸化チタン、及び酸化鉄(黄、赤又は黄と赤)を純水に分散させる。懸濁液をヒプロメロース溶液に添加してからプロペラ混合機を用いて周囲温度で混合して「コーティング懸濁液」を製造する。
b) 錠剤コアを「コーティング懸濁液」で目標増量までコーティングして「フィルムコーティング錠剤」を製造する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌して、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
3. 錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤
この発明のDPP-4阻害薬(BI 1356)＋メトホルミンHCl FDC錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤(フィルムコーティング錠剤)の組成を下表3に示す。
この発明のDPP-4阻害薬(BI 1356)＋メトホルミンHCl FDC錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤(フィルムコーティング錠剤)の組成を下表3に示す。
表3：BI 1356＋メトホルミンHCl FDC錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤の組成
製造手順(錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤)：
高せん断湿式造粒プロセス(DPP-4阻害薬顆粒のため)、回転式プレス(DPP-4阻害薬コア錠剤のため)、流動床造粒プロセス(メトホルミンHCl顆粒のため)、及びプレス-コーターを用いたプレス-コーティングプロセスによって、この発明のDPP-4阻害薬(例えばBI 1356)＋メトホルミンHCl FDC錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤を製造する。
DPP-4阻害薬コア錠剤：高せん断造粒機を用いて活性DPP-4阻害薬成分を希釈剤D-マンニトール及びアルファ化デンプンと前混合する。純水及び結合剤としてコポビドンを含む造粒液で混合物を湿らせる。さらなる混合、乾燥及び篩い分け後、乾燥顆粒を潤沢剤としてのステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
BI 1356コア錠剤の製造プロセスの叙述的なさらに具体的記載：
a. コポビドンとL-アルギニンを純水に周囲温度で溶かして造粒液を製造する。
b. BI 1356、マンニトール及びアルファ化デンプンを適切な混合機内でブレンドしてプレミックスを製造する。
c. プレミックスを造粒液で湿らせた後に造粒する。
d. 湿潤顆粒を適切な篩いにかける。
e. 所望の乾燥減量値が得られるまで適切な乾燥器内で顆粒を約50℃(最高60℃)にて乾燥させる。
f. 乾燥顆粒を1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g. ステアリン酸マグネシウムを1.0mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続き適切なブレンダーで最終ブレンドすることによって「最終ブレンド」を製造する。
h. 回転式プレス機を用いて「最終ブレンド」を圧縮して「BI 1356コア錠剤」を製する。
高せん断湿式造粒プロセス(DPP-4阻害薬顆粒のため)、回転式プレス(DPP-4阻害薬コア錠剤のため)、流動床造粒プロセス(メトホルミンHCl顆粒のため)、及びプレス-コーターを用いたプレス-コーティングプロセスによって、この発明のDPP-4阻害薬(例えばBI 1356)＋メトホルミンHCl FDC錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤を製造する。
DPP-4阻害薬コア錠剤：高せん断造粒機を用いて活性DPP-4阻害薬成分を希釈剤D-マンニトール及びアルファ化デンプンと前混合する。純水及び結合剤としてコポビドンを含む造粒液で混合物を湿らせる。さらなる混合、乾燥及び篩い分け後、乾燥顆粒を潤沢剤としてのステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
BI 1356コア錠剤の製造プロセスの叙述的なさらに具体的記載：
a. コポビドンとL-アルギニンを純水に周囲温度で溶かして造粒液を製造する。
b. BI 1356、マンニトール及びアルファ化デンプンを適切な混合機内でブレンドしてプレミックスを製造する。
c. プレミックスを造粒液で湿らせた後に造粒する。
d. 湿潤顆粒を適切な篩いにかける。
e. 所望の乾燥減量値が得られるまで適切な乾燥器内で顆粒を約50℃(最高60℃)にて乾燥させる。
f. 乾燥顆粒を1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g. ステアリン酸マグネシウムを1.0mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続き適切なブレンダーで最終ブレンドすることによって「最終ブレンド」を製造する。
h. 回転式プレス機を用いて「最終ブレンド」を圧縮して「BI 1356コア錠剤」を製する。
メトホルミンHCl顆粒：メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で加熱することによって前処理して過剰のHCl及び／又は不純生成物を除去する。メトホルミンHClとトウモロコシデンプンの前処理後、コポリビドン(Kollidon VA64)と純水で構成された「造粒液」の噴霧によって流動床造粒を行なう。流動床造粒の仕上げ工程後、顆粒を適切な篩いにかける。篩いにかけた顆粒をコロイド無水シリカ(Aerosil 200)及び潤沢剤としてのステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
メトホルミンHCl顆粒の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) メトホルミンHClを0.5〜1mmのメッシュサイズの篩いにかけた後に秤量する。
b) プロペラ混合機を用いてコポリビドンを純水に周囲温度で溶かして「造粒液」を製造する。
c) メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で70℃〜80℃にて生成物温度が60℃に達するまで15分より長く加熱する。
d) 流動床造粒のため乾燥条件下で「造粒液」を混合物に噴霧して、造粒中のブロッキングを回避する。
e) 噴霧の最後に、結果として生じた顆粒のLODが2%より高い場合は所望のLOD値(すなわち1〜2%)まで70℃〜80℃にて乾燥させる。
f) 顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g) 篩いにかけた顆粒とコロイド無水シリカ(Aerosil 200)を適切なブレンダーでブレンドする。Aerosil 200は、使用前に0.5mmの篩いにかけるべきである。
h) ステアリン酸マグネシウムを0.5mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続きブレンダーで最終ブレンドすることによって、「メトホルミンHCl顆粒」(最終ブレンド)を製造する。
メトホルミンHCl顆粒の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) メトホルミンHClを0.5〜1mmのメッシュサイズの篩いにかけた後に秤量する。
b) プロペラ混合機を用いてコポリビドンを純水に周囲温度で溶かして「造粒液」を製造する。
c) メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で70℃〜80℃にて生成物温度が60℃に達するまで15分より長く加熱する。
d) 流動床造粒のため乾燥条件下で「造粒液」を混合物に噴霧して、造粒中のブロッキングを回避する。
e) 噴霧の最後に、結果として生じた顆粒のLODが2%より高い場合は所望のLOD値(すなわち1〜2%)まで70℃〜80℃にて乾燥させる。
f) 顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g) 篩いにかけた顆粒とコロイド無水シリカ(Aerosil 200)を適切なブレンダーでブレンドする。Aerosil 200は、使用前に0.5mmの篩いにかけるべきである。
h) ステアリン酸マグネシウムを0.5mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続きブレンダーで最終ブレンドすることによって、「メトホルミンHCl顆粒」(最終ブレンド)を製造する。
プレスコーターを用いて「DPP-4阻害薬コア錠剤」と「メトホルミンHCl顆粒」を圧縮して錠剤中錠剤又はブルズアイ錠剤を製する。錠剤中錠剤とブルズアイ錠剤の差異はコア錠剤の位置である。
錠剤中錠剤の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) ダイにメトホルミンHCl顆粒のハーフを詰める。
b) BI 1356コア錠剤をメトホルミンHCl顆粒の表面上に置く。
c) メトホルミンHCl顆粒の第二のハーフでコア錠剤を覆ってから圧縮して錠剤(錠剤中錠剤)を製する。
ブルズアイ錠剤の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) メトホルミンHCl顆粒をダイに詰める。
b) ダイ内のメトホルミンHCl顆粒上にBI 1356コア錠剤を置いてから圧縮して錠剤(ブルズアイ錠剤)を製する。
フィルム形成剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、流動促進剤としてタルク並びに色素黄酸化鉄及び／又は赤酸化鉄と二酸化チタンを含む水性フィルムコーティング懸濁液で錠剤をフィルムコーティングすることができる。
フィルムコーティングの製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) プロペラ混合機を用いてヒプロメロースとプロピレングリコールを純水に溶かす。ホモ混合機を用いてタルク、二酸化チタン、及び酸化鉄(黄、赤又は黄と赤)を純水に分散させる。懸濁液をヒプロメロース溶液に添加してからプロペラ混合機を用いて周囲温度で混合して「コーティング懸濁液」を製造する。
b) 錠剤コアを目標増量まで「コーティング懸濁液」でコーティングして「フィルムコーティング錠剤」を製造する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌し、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
錠剤中錠剤の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) ダイにメトホルミンHCl顆粒のハーフを詰める。
b) BI 1356コア錠剤をメトホルミンHCl顆粒の表面上に置く。
c) メトホルミンHCl顆粒の第二のハーフでコア錠剤を覆ってから圧縮して錠剤(錠剤中錠剤)を製する。
ブルズアイ錠剤の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) メトホルミンHCl顆粒をダイに詰める。
b) ダイ内のメトホルミンHCl顆粒上にBI 1356コア錠剤を置いてから圧縮して錠剤(ブルズアイ錠剤)を製する。
フィルム形成剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、流動促進剤としてタルク並びに色素黄酸化鉄及び／又は赤酸化鉄と二酸化チタンを含む水性フィルムコーティング懸濁液で錠剤をフィルムコーティングすることができる。
フィルムコーティングの製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) プロペラ混合機を用いてヒプロメロースとプロピレングリコールを純水に溶かす。ホモ混合機を用いてタルク、二酸化チタン、及び酸化鉄(黄、赤又は黄と赤)を純水に分散させる。懸濁液をヒプロメロース溶液に添加してからプロペラ混合機を用いて周囲温度で混合して「コーティング懸濁液」を製造する。
b) 錠剤コアを目標増量まで「コーティング懸濁液」でコーティングして「フィルムコーティング錠剤」を製造する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌し、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
4. メトホルミンHCl錠剤上にDPP-4阻害薬-薬物層化(薬物装填のためのフィルムコーティング)
メトホルミンHCl錠剤上にフィルムコーティングすることによる薬物装填によって調製される、この発明のDPP-4阻害薬(BI 1356)＋メトホルミンHCl FDC(フィルムコーティング錠剤)の組成を下表4に示す。
メトホルミンHCl錠剤上にフィルムコーティングすることによる薬物装填によって調製される、この発明のDPP-4阻害薬(BI 1356)＋メトホルミンHCl FDC(フィルムコーティング錠剤)の組成を下表4に示す。
表4：BI 1356＋メトホルミンHCl FDC メトホルミンHCl錠剤上のBI 1356コーティング
製造手順(メトホルミンHCl錠剤上のフィルムコーティングによるDPP-4阻害薬-薬物層化)：
流動床造粒プロセス、通常の錠剤化プロセス、及び３工程（シールコーティング、薬物装填及びオーバーコーティング）を含むフィルムコーティングプロセスによって、薬物コーティングを有するDPP-4阻害薬(例えばBI 1356)＋メトホルミンHCl FDCを製造する。安定性が受け入れられる場合、オーバーコーティングを薬物装填と組み合わせることによって、オーバーコーティングを省略することができる。
メトホルミンHCl錠剤：メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で加熱することによって前処理して、過剰のHCl及び／又は不純生成物を除去する。メトホルミンHClとトウモロコシデンプンの前処理後、コポリビドン(Kollidon VA64)と純水で構成された「造粒液」の噴霧によって、流動床造粒を行なう。流動床造粒の仕上げ工程後、顆粒を適切な篩いにかける。篩いにかけた顆粒をコロイド無水シリカ(Aerosil 200)及び潤沢剤としてのステアリン酸マグネシウムとブレンドする。通常の回転式プレス機を用いて圧縮して錠剤を製する。
メトホルミンHCl顆粒の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) メトホルミンHClを0.5〜1mmのメッシュサイズの篩いにかけた後に秤量する。
b) プロペラ混合機を用いてコポリビドンを周囲温度で純水に溶かして「造粒液」を製造する。
c) メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で70℃〜80℃にて、生成物温度が60℃に達するまで15分より長く加熱する。
d) 流動床造粒のため乾燥条件下で「造粒液」を混合物に噴霧して、造粒中のブロッキングを回避する。
e) 噴霧の最後に、結果として生じた顆粒のLODが2%より高い場合は70℃〜80℃で所望のLOD値(すなわち1〜2%)まで乾燥させる。
f) 顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g) 篩いにかけた顆粒とコロイド無水シリカ(Aerosil 200)を適切なブレンダーでブレンドする。Aerosil 200は、使用前に0.5mmの篩いにかけるべきである。
h) ステアリン酸マグネシウムを0.5mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続きブレンダーで最終ブレンドすることによって「最終ブレンド」を製造する。
i) 通常の回転式プレス機を用いて「最終ブレンド」を圧縮して錠剤を製する。
流動床造粒プロセス、通常の錠剤化プロセス、及び３工程（シールコーティング、薬物装填及びオーバーコーティング）を含むフィルムコーティングプロセスによって、薬物コーティングを有するDPP-4阻害薬(例えばBI 1356)＋メトホルミンHCl FDCを製造する。安定性が受け入れられる場合、オーバーコーティングを薬物装填と組み合わせることによって、オーバーコーティングを省略することができる。
メトホルミンHCl錠剤：メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で加熱することによって前処理して、過剰のHCl及び／又は不純生成物を除去する。メトホルミンHClとトウモロコシデンプンの前処理後、コポリビドン(Kollidon VA64)と純水で構成された「造粒液」の噴霧によって、流動床造粒を行なう。流動床造粒の仕上げ工程後、顆粒を適切な篩いにかける。篩いにかけた顆粒をコロイド無水シリカ(Aerosil 200)及び潤沢剤としてのステアリン酸マグネシウムとブレンドする。通常の回転式プレス機を用いて圧縮して錠剤を製する。
メトホルミンHCl顆粒の製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) メトホルミンHClを0.5〜1mmのメッシュサイズの篩いにかけた後に秤量する。
b) プロペラ混合機を用いてコポリビドンを周囲温度で純水に溶かして「造粒液」を製造する。
c) メトホルミンHClとトウモロコシデンプンを流動床造粒機のチャンバー内で70℃〜80℃にて、生成物温度が60℃に達するまで15分より長く加熱する。
d) 流動床造粒のため乾燥条件下で「造粒液」を混合物に噴霧して、造粒中のブロッキングを回避する。
e) 噴霧の最後に、結果として生じた顆粒のLODが2%より高い場合は70℃〜80℃で所望のLOD値(すなわち1〜2%)まで乾燥させる。
f) 顆粒を0.5〜1.0mmのメッシュサイズの篩いにかける。
g) 篩いにかけた顆粒とコロイド無水シリカ(Aerosil 200)を適切なブレンダーでブレンドする。Aerosil 200は、使用前に0.5mmの篩いにかけるべきである。
h) ステアリン酸マグネシウムを0.5mmの篩いに通して顆粒に加える。引き続きブレンダーで最終ブレンドすることによって「最終ブレンド」を製造する。
i) 通常の回転式プレス機を用いて「最終ブレンド」を圧縮して錠剤を製する。
フィルムコーティング：(1)シールコーティング（フィルム形成剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、流動促進剤としてタルク並びに色素黄酸化鉄及び／又は赤酸化鉄と二酸化チタンを含む水性フィルムコーティング懸濁液で）、(2)薬物装填（フィルム形成剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、薬物としてBI 1356、及び安定剤としてL-アルギニンを含む水性フィルムコーティング懸濁液で）、及び(3)オーバーコーティング（フィルム形成剤としてヒプロメロース、可塑剤としてプロピレングリコール、流動促進剤としてタルク並びに色素黄酸化鉄及び／又は赤酸化鉄と二酸化チタンを含む水性フィルムコーティング懸濁液で）によって錠剤をフィルムコーティングする。
コーティング機を用いたフィルムコーティングの製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) プロペラ混合機を用いてヒプロメロースとプロピレングリコールを純水に溶かす。ホモ混合機を用いてタルク、二酸化チタン、及び酸化鉄(黄、赤又は黄と赤)を純水に分散させる。懸濁液をヒプロメロース溶液に添加してからプロペラ混合機を用いて周囲温度で混合して「シールコーティング」及び「オーバーコーティング」用の「コーティング懸濁液」を製造する。
b) プロペラ混合機を用いてヒプロメロース、プロピレングリコール及びL-アルギニンを純水に溶かす。BI 1356(活性薬)をヒプロメロース溶液に添加してからプロペラ混合機を用いて周囲温度で分散させて「薬物装填」用の「薬物懸濁液」を製造する。
c) メトホルミンHCl錠剤を「コーティング懸濁液」で目標増量までコーティングして「シールコート」を形成する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌して、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
d) シールコーティング後、メトホルミンHCl錠剤の表面に「薬物懸濁液」を適用して「薬物層を形成する(薬物装填)。使用前に「薬物懸濁液」を再び撹拌して、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。利用可能なPAT(Process Analysis Technology)によってコーティングの終点を決定することができる。
e) 薬物装填後、「コーティング懸濁液」をBI 1356薬物装填錠剤に適用して「オーバーコート」を形成し、「フィルムコーティング錠剤」を製造する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌して、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
コーティング機を用いたフィルムコーティングの製造プロセスの叙述的なさらに具体的な記述：
a) プロペラ混合機を用いてヒプロメロースとプロピレングリコールを純水に溶かす。ホモ混合機を用いてタルク、二酸化チタン、及び酸化鉄(黄、赤又は黄と赤)を純水に分散させる。懸濁液をヒプロメロース溶液に添加してからプロペラ混合機を用いて周囲温度で混合して「シールコーティング」及び「オーバーコーティング」用の「コーティング懸濁液」を製造する。
b) プロペラ混合機を用いてヒプロメロース、プロピレングリコール及びL-アルギニンを純水に溶かす。BI 1356(活性薬)をヒプロメロース溶液に添加してからプロペラ混合機を用いて周囲温度で分散させて「薬物装填」用の「薬物懸濁液」を製造する。
c) メトホルミンHCl錠剤を「コーティング懸濁液」で目標増量までコーティングして「シールコート」を形成する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌して、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
d) シールコーティング後、メトホルミンHCl錠剤の表面に「薬物懸濁液」を適用して「薬物層を形成する(薬物装填)。使用前に「薬物懸濁液」を再び撹拌して、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。利用可能なPAT(Process Analysis Technology)によってコーティングの終点を決定することができる。
e) 薬物装填後、「コーティング懸濁液」をBI 1356薬物装填錠剤に適用して「オーバーコート」を形成し、「フィルムコーティング錠剤」を製造する。使用前に「コーティング懸濁液」を再び撹拌して、コーティング(噴霧)プロセス中ゆっくり撹拌し続けるべきである。
製品記述：
BI 1356＋メトホルミンHCl FDC単層錠剤(錠剤コア及びフィルムコーティング錠剤)の製品記述をそれぞれ下表8及び下表9に示す。
BI 1356＋メトホルミンHCl FDC単層錠剤(錠剤コア及びフィルムコーティング錠剤)の製品記述をそれぞれ下表8及び下表9に示す。
表8：BI 1356＋メトホルミンHCl FDC単層錠剤(錠剤コア)の製品記述
表9： BI 1356＋メトホルミンHCl FDC単層錠剤(コーティング錠剤)の製品記述
安定性データ：
L-アルギニンがあるか又は無い場合のBI 1356＋メトホルミンHCl FDC単層錠剤(錠剤コア)の安定性を下表に示す(2週間、1カ月間及び3カ月間)。
L-アルギニンがあるか又は無い場合のBI 1356＋メトホルミンHCl FDC単層錠剤(錠剤コア)の安定性を下表に示す(2週間、1カ月間及び3カ月間)。
2.5+500mg錠剤＋12.5mgのアルギニン：
2.5+500mg錠剤＋0mgのアルギニン：
2.5+1000mg錠剤＋25mgのアルギニン：
2.5+1000mg錠剤＋0mgのアルギニン：
Claims (24)
- DPP-4阻害薬と、パートナー薬と、任意に存在する１種以上の医薬賦形剤と、前記DPP-4阻害薬を分解に対して安定化するための求核性及び／又は塩基性薬剤とを含む医薬組成物であって、
前記パートナー薬がメトホルミン塩酸塩、ピオグリダゾン塩酸塩、アトルバスタチン及びテルミサルタンからなる群から選択され、
前記DPP-4阻害薬は遊離又は一級アミノ基を有し、
前記求核性及び／又は塩基性薬剤がL-アルギニンでありであり、
前記DPP-4阻害薬が、約0.5mg〜約20mgの用量範囲で存在する前記医薬組成物
（ただし、
DPP-４阻害薬と、パートナー薬と、任意に存在する1種以上の医薬賦形剤と、前記DPP-４阻害薬を分解に対して安定化するための求核性及び／又は塩基性薬剤とを含むか又はこれらから製造される医薬組成物であって、
前記DPP-４阻害薬が１-[(４-メチル-キナゾリン-２-イル)メチル]-３-メチル-７-(２-ブチン-１-イル)-８-(３-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基であり、
前記パートナー薬がメトホルミン塩酸塩であり、
前記求核性及び／又は塩基性薬剤が分子内アミノ基及びアルカリ特性を有する塩基性アミノ酸である、前記医薬組成物
は除く）。 - 前記求核性及び／又は塩基性薬剤が緩衝剤であり、前記緩衝剤がL-アルギニンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記DPP-4阻害薬が、化学分解に対して安定化されている、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 前記パートナー薬がメトホルミン塩酸塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記DPP-4阻害薬が、分子内の遊離一級又は二級アミノ基を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記DPP-4阻害薬が、ビルダグリプチン、サクサグリプチン及びアログリプチンから選択される、請求項１〜５のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記DPP-4阻害薬が、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基である、請求項１〜５のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- L-アルギニンが、約1mg〜約50mg存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記DPP-4阻害薬とL-アルギニンが、約1:20〜約10:1の質量比で存在する、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
- 前記賦形剤が、1種以上の充填剤；結合剤；潤沢剤；及び流動促進剤から成る群より選択される、請求項１〜９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 錠剤の剤形の、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤が、単層錠剤、二層錠剤、プレスコート錠剤、及び薬物装填のためフィルムコーティングされた錠剤から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 前記錠剤がフィルムコートを含む、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
- 前記フィルムコートが、フィルムコーティング剤と、可塑剤と、必要に応じて流動促進剤と、必要に応じて１種以上の色素とを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
- 該医薬組成物が単層錠剤であり、以下：
−メトホルミン塩酸塩の割合が、錠剤コア全体の約85質量%であり、
−DPP-4阻害薬の割合が、錠剤コア全体の約0.2質量%〜0.4質量%であり、
−L-アルギニンの割合が、錠剤コア全体の約2質量%であり、
−錠剤の破砕強度が100N以上であり、
−錠剤のもろさが0.5%以下であり、
−錠剤の厚さが約5.7〜約8.4mmであり、
−錠剤コア質量が約590〜約1180mgであり、及び
−錠剤の崩壊時間が15分以下である；
の1つ以上が適合しうる請求項１〜１４のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 45分後の溶解試験において各活性成分の少なくとも75質量%が溶解していることを特徴とする即時放出剤形である、請求項１１〜１５のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンが、X90＜200μmの粒度分布を有する、請求項７に記載の医薬組成物。
- D-マンニトール、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、コポビドン、ステアリン酸マグネシウム及びコロイド無水シリカから選択される1種以上の医薬賦形剤に活性成分とL-アルギニンを組み入れる工程を含む、請求項１、２及び１０のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製方法。
- 医薬組成物が、固体剤形である、請求項1〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- メトホルミン塩酸塩が、約100mg〜約1500mgの用量範囲で存在する、請求項４に記載の医薬組成物。
- 前記DPP-4阻害薬が、2.5mg又は5mgの用量強度で存在する、請求項１〜１７又は１９〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 下記量(コーティング錠剤の総質量に対する質量%)の1種以上の薬剤を含むコーティング錠剤である、請求項１〜１７又は１９〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物：
0.1〜0.5% DPP-4阻害薬、
47〜85% メトホルミンHCl、
0.07〜2.2% L〜アルギニン、
3.9〜8.1% 結合剤、
2.3〜5.9% 充填剤1、
0〜4.4% 充填剤2、
0〜33% 充填剤3、
0.7〜1.5% 潤沢剤、及び
0.1〜0.5% 流動促進剤。 - 遊離又は一級アミノ基を有するDPP-4阻害剤、メトホルミン塩酸塩、L-アルギニン、結合剤及び充填剤を含む顆粒。
- 遊離又は一級アミノ基を有するDPP-4阻害剤、L-アルギニン、結合剤および、溶媒または溶媒混合物を含む、請求項２３に記載された顆粒の製造の為のDPP-4阻害剤の造粒液。
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| CN104825417A (zh) * | 2009-11-13 | 2015-08-12 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 立即释放片剂 |
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| NZ599298A (en) * | 2009-11-27 | 2014-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| US8562589B2 (en) | 2009-12-24 | 2013-10-22 | Rani Therapeutics, Llc | Swallowable drug delivery device and method of delivery |
| EP2356985A1 (en) * | 2010-02-10 | 2011-08-17 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| JP5826830B2 (ja) | 2010-05-05 | 2015-12-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピオグリタゾンとリナグリプチンを含む医薬製剤 |
| LT2568988T (lt) | 2010-05-11 | 2016-09-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Farmacinės kompozicijos, apimančios 1-(beta-d-gliukopiranozil)-2-tienilmetilbenzeno darinius kaip sglt inhibitorius |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| NZ603319A (en) | 2010-06-24 | 2015-04-24 | Boehringer Ingelheim Int | Diabetes therapy |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| CN102970981A (zh) * | 2010-07-06 | 2013-03-13 | 詹森药业有限公司 | 糖尿病协同治疗制剂 |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| TR201010683A1 (tr) * | 2010-12-21 | 2012-07-23 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Vildagliptin formülasyonları. |
| US9284367B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-03-15 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| US9283179B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-03-15 | Rani Therapeutics, Llc | GnRH preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| US9402806B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-08-02 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| US8734429B2 (en) | 2010-12-23 | 2014-05-27 | Rani Therapeutics, Llc | Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds |
| US9402807B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-08-02 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| US8969293B2 (en) | 2010-12-23 | 2015-03-03 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations comprising exenatide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| US8846040B2 (en) | 2010-12-23 | 2014-09-30 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations comprising etanercept for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| US9861683B2 (en) | 2010-12-23 | 2018-01-09 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| US10639272B2 (en) | 2010-12-23 | 2020-05-05 | Rani Therapeutics, Llc | Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| US9259386B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-02-16 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic preparation comprising somatostatin or somatostatin analogoue for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| US9629799B2 (en) | 2010-12-23 | 2017-04-25 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| US8980822B2 (en) | 2010-12-23 | 2015-03-17 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations comprising pramlintide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| US8809269B2 (en) | 2010-12-23 | 2014-08-19 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations comprising insulin for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| US9415004B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-08-16 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| EP2670397B1 (en) * | 2011-02-01 | 2020-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical formulations including an amine compound |
| UY33937A (es) * | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
| AU2012241897C1 (en) | 2011-04-13 | 2017-05-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2 |
| TWI542596B (zh) | 2011-05-09 | 2016-07-21 | 健生藥品公司 | （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體 |
| CA2841552C (en) | 2011-07-15 | 2020-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| US20140248345A1 (en) * | 2011-10-24 | 2014-09-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with atorvastatin |
| CN103172633B (zh) * | 2011-12-22 | 2016-08-03 | 成都地奥制药集团有限公司 | 一种化合物及其制备方法和用途 |
| US20130172244A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
| US9555001B2 (en) * | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
| US20130303554A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| JP6374862B2 (ja) | 2012-05-24 | 2018-08-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体 |
| WO2013174769A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor |
| WO2013179307A2 (en) * | 2012-05-29 | 2013-12-05 | Mylan Laboratories Limited | Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin |
| EP2882424B1 (en) | 2012-08-13 | 2017-12-13 | Sandoz AG | Stable pharmaceutical composition containing 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1h-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US20150246117A1 (en) | 2012-09-24 | 2015-09-03 | Ulf Eriksson | Treatment of type 2 diabetes and related conditions |
| TWI606848B (zh) * | 2012-10-08 | 2017-12-01 | Ｌｇ生命科學股份有限公司 | 包含格米列汀與美氟明的組合藥物及其製備方法 |
| EP2908806A1 (en) * | 2012-10-09 | 2015-08-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets |
| WO2014080383A1 (en) | 2012-11-26 | 2014-05-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) inhibitors in combination with other antidiabetics |
| WO2014096983A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Wockhardt Limited | Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof |
| WO2014122671A2 (en) * | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Hetero Research Foundation | Solid oral compositions of saxagliptin |
| KR20210099201A (ko) | 2013-03-15 | 2021-08-11 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 심장보호 및 신장보호 항당뇨병 치료요법에서의 리나글립틴의 사용 |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| HRP20190101T1 (hr) | 2013-04-05 | 2019-03-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Terapeutske uporabe empagliflozina |
| CA2812519A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| KR102309654B1 (ko) | 2013-04-18 | 2021-10-08 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도 |
| WO2015012365A1 (ja) * | 2013-07-25 | 2015-01-29 | 株式会社 三和化学研究所 | 医薬製剤 |
| WO2015110962A1 (en) * | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Wockhardt Limited | Solid oral pharmaceutical compositions comprising fixed dose combination of metformin and linagliptin or salts thereof |
| CN104840960A (zh) * | 2014-02-14 | 2015-08-19 | 广东东阳光药业有限公司 | 抗糖尿病的药物组合物及其制备方法 |
| ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
| US10087346B2 (en) | 2014-05-13 | 2018-10-02 | Magink Comérico Imagem Gráfica Ltda.—Me | Dispersion of homopolymer of vinyl chloride |
| EP3152043A4 (en) * | 2014-06-06 | 2018-01-10 | 3M Innovative Properties Company | Conformable, removable film-based article |
| CN105520913B (zh) * | 2014-09-28 | 2020-06-23 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种包含沙格列汀的微丸、其用途及其制备方法 |
| CN104288144A (zh) * | 2014-10-22 | 2015-01-21 | 上海麦步医药科技有限公司 | 含有维格列汀、盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法 |
| CN105582008A (zh) * | 2014-11-14 | 2016-05-18 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 一种含有维格列汀和二甲双胍的组合物及其制备方法 |
| US10548848B2 (en) | 2015-06-17 | 2020-02-04 | Hexal Ag | Alogliptin formulation |
| CN104856970B (zh) * | 2015-06-23 | 2017-08-25 | 张磊 | 一种治疗ⅱ型糖尿病的维格列汀片剂 |
| CA2993215C (en) * | 2015-07-02 | 2023-10-31 | Rani Therapeutics, Llc | Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device |
| WO2017033115A1 (en) * | 2015-08-21 | 2017-03-02 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical composition of alogliptin and metformin fixed dose combination |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
| US20180344647A1 (en) * | 2015-12-04 | 2018-12-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| JP7001332B2 (ja) * | 2016-03-29 | 2022-01-19 | 小林製薬株式会社 | 造粒物 |
| WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
| CA3039745A1 (en) | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US11285180B2 (en) | 2016-12-06 | 2022-03-29 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof |
| TR201620309A2 (tr) * | 2016-12-30 | 2018-07-23 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Metformi̇n hi̇droklori̇t ve pi̇ogli̇tazon hi̇droklori̇ti̇n farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇ |
| WO2018185669A1 (en) * | 2017-04-07 | 2018-10-11 | Zenvision Pharma Llp | Effervescent compositions comprising saxagliptin or salt thereof |
| MX2019014201A (es) | 2017-05-31 | 2020-01-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica y forma de dosificacion farmaceutica que comprenden (e)-4-(2-(aminometil)-3-fluoroaliloxi)-n-ter-butilbenza mida, proceso para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de las mismas. |
| US20200268657A1 (en) * | 2017-07-13 | 2020-08-27 | Michael Gulyas | Supplement tablet and packaging |
| EP3456320A1 (de) | 2017-09-15 | 2019-03-20 | Stada Arzneimittel Ag | Dpp-4-inhibitor-mono-zusammensetzung |
| EP3456319A1 (de) | 2017-09-15 | 2019-03-20 | Stada Arzneimittel Ag | Dpp-4-inhibitor-zusammensetzung |
| EP3784672A4 (en) | 2018-04-27 | 2022-03-30 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Tablet formulations comprising metformin and sitagliptin |
| GR1009644B (el) * | 2018-09-25 | 2019-11-12 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| WO2020098904A1 (en) | 2018-11-12 | 2020-05-22 | Pharmaceutical Oriented Services Ltd | Dosage form containing metformin and a dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
| CN109432030A (zh) * | 2018-12-03 | 2019-03-08 | 瀚晖制药有限公司 | 一种沙格列汀二甲双胍双层片及其制备方法 |
| TR201907905A1 (tr) * | 2019-05-24 | 2020-12-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Alogli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren bi̇r kombi̇nasyon |
| US11590090B2 (en) | 2019-09-14 | 2023-02-28 | Anzen Pharmaceuticals, LLC | Acetaminophen formulation with protection against toxic effects of overdose |
| KR102362342B1 (ko) * | 2020-01-31 | 2022-02-14 | 주식회사 경보제약 | 빌다글립틴 및 메트포민 포함하는 복합 정제 |
| WO2021160608A1 (en) | 2020-02-13 | 2021-08-19 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. | Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin |
| GB2599950A (en) * | 2020-10-16 | 2022-04-20 | Zentiva Ks | Pharmaceutical compositions with low amounts of nitrosamine impurities and methods for producing the same |
| WO2022173406A1 (en) | 2021-02-15 | 2022-08-18 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A process for formulations of linagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| SI4373482T1 (sl) | 2021-07-22 | 2025-09-30 | Krka, D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo farmacevtskega sestavka, ki vsebuje linagliptin in metforminijev klorld |
| KR20230051096A (ko) * | 2021-10-08 | 2023-04-17 | (주)셀트리온 | 안정성이 개선된 당뇨병 치료용 약학 조성물 |
| EP4608388A1 (en) | 2022-10-25 | 2025-09-03 | Starrock Pharma Inc. | Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases |
| KR20250000758A (ko) | 2023-06-27 | 2025-01-03 | 주식회사 경보제약 | 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합 정제 |
| EP4548913A1 (en) | 2023-11-06 | 2025-05-07 | Genepharm S.A. | A monolayer tablet of linagliptin and metformin |
| WO2025157944A1 (en) | 2024-01-23 | 2025-07-31 | Genepharm S.A. | A tablet of linagliptin and metformin |
| CN117982444A (zh) * | 2024-03-04 | 2024-05-07 | 湖北广辰药业有限公司 | 一种利格列汀二甲双胍组合物及其制备方法 |
| WO2025227129A2 (en) | 2024-04-25 | 2025-10-30 | Starrock Pharma Llc | Delivery vehicles comprising proglucagon derived polypeptides and anabolic polypeptides and uses thereof |
Family Cites Families (478)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2056046A (en) * | 1933-05-19 | 1936-09-29 | Rhone Poulenc Sa | Manufacture of bases derived from benz-dioxane |
| US2375138A (en) * | 1942-05-01 | 1945-05-01 | American Cyanamid Co | Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid |
| US2629736A (en) * | 1951-02-24 | 1953-02-24 | Searle & Co | Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides |
| US2730544A (en) * | 1952-07-23 | 1956-01-10 | Sahyun Lab | Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid |
| US2750387A (en) * | 1953-11-25 | 1956-06-12 | Searle & Co | Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides |
| DE1211359B (de) * | 1955-11-29 | 1966-02-24 | Oreal | Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar |
| US2928833A (en) * | 1959-03-03 | 1960-03-15 | S E Massengill Company | Theophylline derivatives |
| US3174901A (en) * | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
| US3454635A (en) * | 1965-07-27 | 1969-07-08 | Hoechst Ag | Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture |
| US3673241A (en) * | 1968-04-04 | 1972-06-27 | Ciba Geigy Corp | Substituted benzaldehyde guanylhydrazones |
| ES385302A1 (es) | 1970-10-22 | 1973-04-16 | Miquel S A Lab | Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina. |
| DE2205815A1 (de) | 1972-02-08 | 1973-08-16 | Hoechst Ag | Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5512435B2 (ja) * | 1972-07-01 | 1980-04-02 | ||
| US4005208A (en) * | 1975-05-16 | 1977-01-25 | Smithkline Corporation | N-Heterocyclic-9-xanthenylamines |
| US4061753A (en) * | 1976-02-06 | 1977-12-06 | Interx Research Corporation | Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives |
| AU508480B2 (en) | 1977-04-13 | 1980-03-20 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Microcrystalline cellulose excipient and pharmaceutical composition containing thesame |
| DE2758025A1 (de) | 1977-12-24 | 1979-07-12 | Bayer Ag | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| NO154918C (no) * | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
| DE2929596A1 (de) | 1979-07-21 | 1981-02-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen |
| CY1306A (en) | 1980-10-01 | 1985-12-06 | Glaxo Group Ltd | Aminoalkyl furan derivative |
| US4382091A (en) * | 1981-04-30 | 1983-05-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc |
| FR2558162B1 (fr) | 1984-01-17 | 1986-04-25 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FI79107C (fi) * | 1984-06-25 | 1989-11-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid. |
| JPS6130567A (ja) | 1984-07-23 | 1986-02-12 | Shiseido Co Ltd | 尿素の安定化法 |
| JPS61124383A (ja) | 1984-11-16 | 1986-06-12 | Unitika Ltd | 固定化線維素溶解活性酵素の安定化法 |
| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| CA1242699A (en) | 1985-02-01 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Cefbuperazone and derivatives thereof |
| US4741898A (en) | 1985-04-01 | 1988-05-03 | Fisher Scientific Company | Stabilized stain composition |
| GB8515934D0 (en) * | 1985-06-24 | 1985-07-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | (4-piperidinomethyl and-hetero)purines |
| US5258380A (en) * | 1985-06-24 | 1993-11-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines |
| EP0223403B1 (en) | 1985-10-25 | 1993-08-04 | Beecham Group Plc | Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament |
| US5034225A (en) | 1985-12-17 | 1991-07-23 | Genentech Inc. | Stabilized human tissue plasminogen activator compositions |
| US5433959A (en) * | 1986-02-13 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
| EP0237608B1 (de) * | 1986-03-21 | 1992-01-29 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| JP2583257B2 (ja) | 1986-05-05 | 1997-02-19 | ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレーション | インシュリン向性ホルモン |
| AU619444B2 (en) | 1986-06-02 | 1992-01-30 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives |
| US4968672A (en) * | 1987-01-02 | 1990-11-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adenosine receptor prodrugs |
| US4743450A (en) * | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
| JPS6440433A (en) * | 1987-08-05 | 1989-02-10 | Green Cross Corp | Aqueous liquid composition of thrombin |
| JPH0395177A (ja) | 1988-05-19 | 1991-04-19 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規キノロンカルボン酸誘導体 |
| US5329025A (en) * | 1988-09-21 | 1994-07-12 | G. D. Searle & Co. | 3-azido compound |
| US5234897A (en) * | 1989-03-15 | 1993-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles |
| DE3926119A1 (de) | 1989-08-08 | 1991-02-14 | Bayer Ag | 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate |
| GB8906792D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Treatment and compounds |
| DE3916430A1 (de) * | 1989-05-20 | 1990-11-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten |
| US5332744A (en) * | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
| US5223499A (en) * | 1989-05-30 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists |
| IL94390A (en) | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| HU208115B (en) * | 1989-10-03 | 1993-08-30 | Biochemie Gmbh | New process for producting pleuromutilin derivatives |
| FR2654935B1 (fr) | 1989-11-28 | 1994-07-01 | Lvmh Rech | Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux. |
| DE122010000024I1 (de) * | 1990-02-19 | 2010-07-08 | Novartis Ag | Acylverbindungen |
| KR930000861B1 (ko) * | 1990-02-27 | 1993-02-08 | 한미약품공업 주식회사 | 오메프라졸 직장투여 조성물 |
| ATE112491T1 (de) | 1990-09-13 | 1994-10-15 | Akzo Nobel Nv | Stabilisierte feste chemische zusammensetzungen. |
| GB9020959D0 (en) | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5084460A (en) * | 1990-12-24 | 1992-01-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides |
| US5602127A (en) * | 1991-02-06 | 1997-02-11 | Karl Thomae Gmbh | (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists |
| US5591762A (en) * | 1991-02-06 | 1997-01-07 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists |
| US5594003A (en) * | 1991-02-06 | 1997-01-14 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists |
| GB9109862D0 (en) | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
| DE4124150A1 (de) | 1991-07-20 | 1993-01-21 | Bayer Ag | Substituierte triazole |
| US5300298A (en) * | 1992-05-06 | 1994-04-05 | The Pennsylvania Research Corporation | Methods of treating obesity with purine related compounds |
| GB9215633D0 (en) | 1992-07-23 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| TW307769B (ja) * | 1992-07-31 | 1997-06-11 | Shionogi & Co | |
| TW252044B (ja) | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
| US5358941A (en) | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| DE4242459A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| WO1994015605A1 (en) | 1993-01-14 | 1994-07-21 | Cell Therapeutics, Inc. | Acetal or ketal substituted therapeutic compounds |
| EP0638567A4 (en) | 1993-02-18 | 1995-05-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | ADENOSINE INHIBITORS. |
| JP3726291B2 (ja) | 1993-07-05 | 2005-12-14 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 |
| FR2707641B1 (fr) | 1993-07-16 | 1995-08-25 | Fournier Ind & Sante | Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique. |
| DE4339868A1 (de) | 1993-11-23 | 1995-05-24 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridazine |
| DE4404183A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine |
| US5545745A (en) | 1994-05-23 | 1996-08-13 | Sepracor, Inc. | Enantioselective preparation of optically pure albuterol |
| CO4410190A1 (es) | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
| WO1996011917A1 (en) | 1994-10-12 | 1996-04-25 | Euro-Celtique, S.A. | Novel benzoxazoles |
| GB9501178D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Guanine derivative |
| CA2218548A1 (en) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Chiroscience Limited | Xanthines and their therapeutic use |
| JPH08333339A (ja) | 1995-06-08 | 1996-12-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 光学活性なピペリジン酢酸誘導体の製造法 |
| GB9523752D0 (en) | 1995-11-21 | 1996-01-24 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| DE19543478A1 (de) | 1995-11-22 | 1997-05-28 | Bayer Ag | Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman |
| FR2742751B1 (fr) | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ES2174132T3 (es) | 1995-12-26 | 2002-11-01 | Alteon Inc | N-acil-a,omp-alquil-hidrazino-carboximidamidas. |
| US5891855A (en) | 1996-02-12 | 1999-04-06 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of leaderless protein export |
| DE122010000020I1 (de) * | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| TW518219B (en) | 1996-04-26 | 2003-01-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythropoietin solution preparation |
| US5965555A (en) * | 1996-06-07 | 1999-10-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains |
| WO1997046526A1 (en) | 1996-06-07 | 1997-12-11 | Eisai Co., Ltd. | Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production |
| US5958951A (en) * | 1996-06-14 | 1999-09-28 | Novo Nordiskials | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride |
| US5753635A (en) | 1996-08-16 | 1998-05-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
| TR199900639T2 (xx) | 1996-09-23 | 1999-06-21 | Eli Lilly And Company | Olanzapin dihidrat D. |
| EP0937056A1 (en) | 1996-10-28 | 1999-08-25 | Novo Nordisk A/S | A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans |
| UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
| ES2237790T3 (es) | 1996-11-12 | 2005-08-01 | Novo Nordisk A/S | Uso de peptidos glp-1. |
| GB9623859D0 (en) | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Chiroscience Ltd | Novel compounds |
| SI0948358T2 (sl) | 1996-12-24 | 2012-03-30 | Biogen Idec Inc | Stabilne tekoče formulacije interferona |
| DE19705233A1 (de) | 1997-02-12 | 1998-08-13 | Froelich Juergen C | Verfahren zur Herstellung einer Formulierung enthaltend Arginin |
| US6011049A (en) * | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
| CZ291842B6 (cs) | 1997-03-13 | 2003-06-18 | Hexal Ag | Farmaceutická formulace |
| US5972332A (en) | 1997-04-16 | 1999-10-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material |
| ZA984697B (en) | 1997-06-13 | 1999-12-01 | Lilly Co Eli | Stable insulin formulations. |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SK8402000A3 (en) | 1997-12-05 | 2001-03-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel compounds |
| TW589174B (en) | 1997-12-10 | 2004-06-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Agent for treating high-risk impaired glucose tolerance |
| JPH11193270A (ja) | 1997-12-26 | 1999-07-21 | Koei Chem Co Ltd | 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法 |
| CA2315736A1 (en) | 1998-01-05 | 1999-07-15 | Eisai Co., Ltd. | Purine compounds and adenosine a2 receptor antagonist as preventive or therapeutic for diabetes mellitus |
| EP2823812A1 (en) | 1998-02-02 | 2015-01-14 | Trustees Of Tufts College | Dipeptidylpeptidase IV inhibitors for use in the treatment of Type II diabetes |
| US20030013740A1 (en) | 1998-03-27 | 2003-01-16 | Martin P. Redmon | Stable dosage forms of fluoxetine and its enantiomers |
| CA2326506A1 (en) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Pyridazinone hydrochloride compound and method for producing the same |
| CA2268621A1 (en) | 1998-04-13 | 1999-10-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-pipirazinone-1-acetic acid derivative, production and use thereof |
| US6207207B1 (en) | 1998-05-01 | 2001-03-27 | Mars, Incorporated | Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation |
| DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
| DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19828114A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| JP4748627B2 (ja) | 1998-07-15 | 2011-08-17 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 賦形剤 |
| CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
| IT1312018B1 (it) * | 1999-03-19 | 2002-04-04 | Fassi Aldo | Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina. |
| WO2000066101A2 (en) | 1999-04-30 | 2000-11-09 | City Of Hope | Method of inhibiting glycation product formation |
| WO2000069464A1 (en) | 1999-05-12 | 2000-11-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel use |
| US20040152659A1 (en) | 1999-05-12 | 2004-08-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. | Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist |
| AU5294100A (en) | 1999-05-27 | 2000-12-18 | University Of Virginia Patent Foundation | Method and compositions for treating the inflammatory response |
| ATE359809T1 (de) | 1999-05-31 | 2007-05-15 | Mitsubishi Chem Corp | Gefriergetrocknete hgf-präparationen |
| US6545002B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-04-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors |
| JP4156807B2 (ja) | 1999-06-01 | 2008-09-24 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | 小型ミル及びその方法 |
| YU90901A (sh) | 1999-06-21 | 2004-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. | Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje |
| US6448323B1 (en) | 1999-07-09 | 2002-09-10 | Bpsi Holdings, Inc. | Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol |
| ES2166270B1 (es) | 1999-07-27 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona. |
| US6515117B2 (en) | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
| GB9928330D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
| KR20020063260A (ko) | 1999-12-23 | 2002-08-01 | 노파르티스 아게 | 당 대사 장애를 치료하기 위한 혈당강하제의 용도 |
| SK9742002A3 (en) | 2000-01-07 | 2003-02-04 | Transform Pharmaceuticals Inc | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
| US6362172B2 (en) | 2000-01-20 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| DK1248604T4 (da) | 2000-01-21 | 2012-05-21 | Novartis Ag | Kombinationer indeholdende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler |
| JP4621326B2 (ja) | 2000-02-01 | 2011-01-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | テプレノンの安定化組成物 |
| WO2001056993A2 (en) * | 2000-02-05 | 2001-08-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk |
| US20030040490A1 (en) | 2000-02-24 | 2003-02-27 | Yasuo Sugiyama | Drugs containing combined active ingredients |
| EP1132389A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-12 | Vernalis Research Limited | New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| JP2001278812A (ja) | 2000-03-27 | 2001-10-10 | Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd | 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤 |
| US6399101B1 (en) | 2000-03-30 | 2002-06-04 | Mova Pharmaceutical Corp. | Stable thyroid hormone preparations and method of making same |
| WO2001074397A1 (fr) | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Preparation en poudre destinee a etre administree par les muqueuses comprenant un medicament de forme polymere et presentant une stabilite de conservation amelioree |
| AU2001254763A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-08 | Prosidion Limited | Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
| JP2001292388A (ja) | 2000-04-05 | 2001-10-19 | Sharp Corp | 再生装置 |
| GB0008694D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2001096301A1 (en) | 2000-06-14 | 2001-12-20 | Toray Industries, Inc. | Processes for producing racemic piperidine derivative and for producing optically active piperidine derivative |
| GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| US7078397B2 (en) * | 2000-06-19 | 2006-07-18 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus |
| US6689353B1 (en) | 2000-06-28 | 2004-02-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Stabilized interleukin 2 |
| AU6895801A (en) * | 2000-07-04 | 2002-01-14 | Novo Nordisk As | Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
| DK1308439T3 (da) | 2000-08-10 | 2009-01-12 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Prolinderivater og anvendelse af disse som lægemidler |
| US6821978B2 (en) * | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| US20060034922A1 (en) | 2000-11-03 | 2006-02-16 | Andrx Labs, Llc | Controlled release metformin compositions |
| US6722883B2 (en) | 2000-11-13 | 2004-04-20 | G & H Technologies Llc | Protective coating for abrasive dental tools and burs |
| US6821261B2 (en) | 2000-12-12 | 2004-11-23 | Dj Orthopedics, Llc | Orthopedic brace having length-adjustable supports |
| JPWO2002051836A1 (ja) | 2000-12-27 | 2004-04-22 | 協和醗酵工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤 |
| FR2818906B1 (fr) | 2000-12-29 | 2004-04-02 | Dospharma | Association medicamenteuse d'une biguanine et d'un transporteur, par exemple de metformine et d'arginine |
| FR2819254B1 (fr) | 2001-01-08 | 2003-04-18 | Fournier Lab Sa | Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques |
| DE10117803A1 (de) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10109021A1 (de) | 2001-02-24 | 2002-09-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PE20021002A1 (es) | 2001-02-02 | 2002-12-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos heterociclicos condensados |
| US6610326B2 (en) | 2001-02-16 | 2003-08-26 | Andrx Corporation | Divalproex sodium tablets |
| WO2002066015A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-29 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Use of polyalkylamine polymers in controlled release devices |
| EE05643B1 (et) * | 2001-02-24 | 2013-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ksantiini derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine ravimina |
| US6936590B2 (en) * | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| US6693094B2 (en) | 2001-03-22 | 2004-02-17 | Chrono Rx Llc | Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus |
| JP2002348279A (ja) | 2001-05-25 | 2002-12-04 | Nippon Kayaku Co Ltd | 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体 |
| DE10130371A1 (de) | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
| GB0115517D0 (en) | 2001-06-25 | 2001-08-15 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
| ATE370943T1 (de) | 2001-06-27 | 2007-09-15 | Smithkline Beecham Corp | Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren |
| CN1723196A (zh) | 2001-06-27 | 2006-01-18 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷 |
| EP1404675B1 (en) | 2001-07-03 | 2008-03-12 | Novo Nordisk A/S | Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes |
| US6869947B2 (en) * | 2001-07-03 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
| UA74912C2 (en) * | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2003006424A1 (en) | 2001-07-10 | 2003-01-23 | 4Sc Ag | Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
| US7638522B2 (en) | 2001-08-13 | 2009-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile |
| AR035119A1 (es) | 2001-08-16 | 2004-04-14 | Lilly Co Eli | Anticuerpos humanos antagonistas anti-htnfsf13b |
| EP1426366A4 (en) | 2001-09-14 | 2004-12-08 | Mitsubishi Pharma Corp | THIAZOLIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE |
| EP1463727A2 (en) * | 2001-09-19 | 2004-10-06 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
| AU2002353784B2 (en) | 2001-09-24 | 2008-04-10 | Oregon Health And Science University | Assessment of neurons in the arcuate nucleus to screen for agents that modify feeding behavior |
| DK1435877T3 (da) | 2001-10-15 | 2009-08-03 | Hemoteq Ag | Overtrækning af stents for at forhindre restenose |
| DE10151296A1 (de) | 2001-10-17 | 2003-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden |
| US6723340B2 (en) | 2001-10-25 | 2004-04-20 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
| US20030083354A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Pediamed Pharmaceuticals, Inc. | Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions |
| US6861440B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
| CA2363053C (en) | 2001-11-09 | 2011-01-25 | Bernard Charles Sherman | Clopidogrel bisulfate tablet formulation |
| EP1487471A4 (en) | 2001-11-26 | 2010-03-10 | Tufts College | METHOD FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES AND ASSOCIATED REAGENTS |
| WO2003053929A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for production of optically active cis-piperidine derivatives |
| US6727261B2 (en) * | 2001-12-27 | 2004-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives |
| US20050020484A1 (en) | 2001-12-28 | 2005-01-27 | Etsumori Harada | Compositions for improving lipid metabolism |
| AU2003201998C1 (en) | 2002-01-10 | 2012-10-25 | Imperial Innovations Limited | Modification of feeding behavior |
| US20070197552A1 (en) | 2002-01-11 | 2007-08-23 | Novo Nordisk A/S | Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states |
| WO2003057200A2 (en) * | 2002-01-11 | 2003-07-17 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes |
| HRP20040649B1 (en) | 2002-01-16 | 2012-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof |
| US8399414B2 (en) | 2002-01-21 | 2013-03-19 | Nrl Pharma, Inc. | Analgesics |
| EP1333033A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | FAP-activated anti-tumor compounds |
| CN1688291A (zh) * | 2002-02-01 | 2005-10-26 | 辉瑞产品公司 | 含有固体药物分散体的即刻释放剂型 |
| US7610153B2 (en) | 2002-02-13 | 2009-10-27 | Virginia Commonwealth University | Multi-drug titration and evaluation |
| PT1476138E (pt) | 2002-02-21 | 2012-02-14 | Valeant Internat Barbados Srl | Formulações de libertação modificada de pelo menos uma forma de tramadol |
| EP1338595B1 (en) | 2002-02-25 | 2006-05-03 | Eisai Co., Ltd. | Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors |
| HUP0200849A2 (hu) | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
| JP4298212B2 (ja) | 2002-03-29 | 2009-07-15 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法 |
| JP2003300977A (ja) | 2002-04-10 | 2003-10-21 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | キサンチン誘導体 |
| US20050113577A1 (en) | 2002-04-16 | 2005-05-26 | Karki Shyam B. | Solid forms of slats with tyrosine kinase activity |
| EP1500403A4 (en) | 2002-04-26 | 2008-09-17 | Ajinomoto Kk | MEANS FOR THE PREVENTION / TREATMENT OF DIABETES |
| AU2003231252A1 (en) | 2002-05-09 | 2003-11-11 | Enos Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease |
| GB0212412D0 (en) | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| CA2483923A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof |
| US20060100199A1 (en) | 2002-06-06 | 2006-05-11 | Seiji Yoshikawa | Novel condensed imidazole derivatives |
| ES2199061B1 (es) | 2002-06-10 | 2005-02-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion. |
| FR2840897B1 (fr) | 2002-06-14 | 2004-09-10 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique |
| US20040002615A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Allen David Robert | Preparation of chiral amino-nitriles |
| US20040023981A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-02-05 | Yu Ren | Salt forms with tyrosine kinase activity |
| AR040661A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Theravance Inc | Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2 |
| TW200404796A (en) | 2002-08-19 | 2004-04-01 | Ono Pharmaceutical Co | Nitrogen-containing compound |
| DE10238243A1 (de) | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| CN102964347B (zh) | 2002-08-21 | 2015-11-18 | 勃林格殷格翰制药两合公司 | 8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物，其制备方法及作为药物制剂的用途 |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10238470A1 (de) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10238477A1 (de) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7495005B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| US7569574B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10238723A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine |
| DE10238724A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Bayer Ag | Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine |
| WO2004024184A1 (ja) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 徐放性製剤 |
| CN1688293A (zh) * | 2002-09-16 | 2005-10-26 | 韦思公司 | 多肽治疗剂口服给药的缓释配方及其使用方法 |
| EP1557165A4 (en) | 2002-09-26 | 2008-12-03 | Eisai R&D Man Co Ltd | COMBINED MEDICINE |
| AU2003269850A1 (en) | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Novo Nordisk A/S | Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors |
| US20060039968A1 (en) | 2002-10-08 | 2006-02-23 | Ramalingam Manikandan | Gabapentin tablets and method for their preparation |
| US20040122048A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-06-24 | Wyeth Holdings Corporation | Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients |
| US6861526B2 (en) | 2002-10-16 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine |
| DK1556362T3 (da) | 2002-10-18 | 2008-06-09 | Merck & Co Inc | Heterocykliske beta-aminodipeptidylpeptidaseinhibitorer til behandling eller forebyggelse af diabetes |
| JP2004161749A (ja) | 2002-10-24 | 2004-06-10 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | 光学活性含窒素化合物の製造方法 |
| WO2004048379A1 (ja) | 2002-11-01 | 2004-06-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | キサンチン化合物 |
| MXPA05004890A (es) | 2002-11-07 | 2005-07-22 | Merck & Co Inc | Derivados de fenilalanina como inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes. |
| DE10251927A1 (de) | 2002-11-08 | 2004-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7482337B2 (en) | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10254304A1 (de) | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| UY28103A1 (es) | 2002-12-03 | 2004-06-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos |
| US7109192B2 (en) | 2002-12-03 | 2006-09-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| PT1572196E (pt) | 2002-12-10 | 2008-11-20 | Novartis Ag | Combinação de um inibidor da dpp-iv e um composto ppar alfa |
| US20040152720A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate |
| UA83813C2 (ru) | 2002-12-20 | 2008-08-26 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Порошковое лекарственное средство, которое содержит соль тиотропия и ксинафоат салметерола |
| DK1599222T3 (da) | 2003-01-08 | 2009-04-27 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Stabiliserede vandige pr parater omfattende v vsfaktorvej-inhibitor (TFPI) eller v vsfaktorvej-inhibitorvariant |
| CN102558155A (zh) | 2003-01-14 | 2012-07-11 | 阿伦纳药品公司 | 作为代谢调节剂的芳基和杂芳基衍生物及其所涉及的疾病如糖尿病和高血糖症的预防和治疗 |
| DE10335027A1 (de) | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
| PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
| JP2004250336A (ja) | 2003-02-18 | 2004-09-09 | Kao Corp | コーティング錠及び糖衣錠の製造法 |
| US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
| US7442387B2 (en) | 2003-03-06 | 2008-10-28 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof |
| MXPA05009564A (es) | 2003-03-12 | 2005-11-17 | Univ Arizona | Sales de bases debiles. |
| MXPA05009933A (es) | 2003-03-18 | 2005-11-04 | Novartis Ag | Composiciones que comprenden acidos grasos y aminoacidos. |
| HRP20150037T4 (hr) | 2003-04-08 | 2022-09-02 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Farmaceutske formulacije koje sadrže metilnaltrekson |
| JPWO2004096806A1 (ja) | 2003-04-30 | 2006-07-13 | 大日本住友製薬株式会社 | 縮合イミダゾール誘導体 |
| US20040220186A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
| TW200510277A (en) | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
| FR2855521B1 (fr) | 2003-05-28 | 2005-08-05 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques. |
| AU2003902828A0 (en) | 2003-06-05 | 2003-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dpp-iv inhibitor |
| DE10327439A1 (de) | 2003-06-18 | 2005-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7566707B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| BRPI0411509A (pt) | 2003-06-20 | 2006-07-25 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização |
| BRPI0411713B8 (pt) * | 2003-06-20 | 2021-05-25 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização |
| JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
| US7364755B2 (en) | 2003-07-07 | 2008-04-29 | Synthon Ip Inc. | Modified calcium phosphate excipient |
| AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
| TWI335328B (en) | 2003-07-14 | 2011-01-01 | Arena Pharm Inc | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related hereto |
| US20050027012A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tablets containing ambroxol |
| PT1558220E (pt) | 2003-07-24 | 2010-03-12 | Rasendrakumar Jha | Composições orais para tratamento da diabetes |
| US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| CA2534649A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Genelabs Technologies, Inc. | Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae |
| AU2004264282B2 (en) | 2003-08-14 | 2010-10-14 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid, aqueous pharmaceutical composition of Factor VII polypeptides |
| JP2007504131A (ja) | 2003-08-29 | 2007-03-01 | エートン ファーマ インコーポレーティッド | 癌の組み合わせ処置法 |
| JP2007505121A (ja) | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
| EP1671649B1 (en) | 2003-10-03 | 2011-11-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for treating diabetic patients with sulfonylurea secondary failure |
| BR0304443B1 (pt) | 2003-10-28 | 2012-08-21 | processo para obtenção de concentrados de titánio com elevado teor de tio2 e baixo teor de radionuclìdeos a partir de concentrados mecánicos de anatásio. | |
| US7107714B2 (en) | 2003-11-10 | 2006-09-19 | Marketing Displays, Inc. | Portable snap-fit sign stand |
| KR20150132601A (ko) | 2003-11-17 | 2015-11-25 | 노파르티스 아게 | 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 |
| DE10355304A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| JPWO2005053695A1 (ja) | 2003-12-04 | 2007-12-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 多発性硬化症予防剤または治療剤 |
| DE10359098A1 (de) | 2003-12-17 | 2005-07-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7217711B2 (en) | 2003-12-17 | 2007-05-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| CN103450159A (zh) | 2003-12-18 | 2013-12-18 | 泰博特克药品有限公司 | 作为呼吸道合胞病毒复制的抑制剂的哌啶-氨基-苯并咪唑类衍生物 |
| DE10360835A1 (de) | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| BRPI0418149A (pt) | 2003-12-24 | 2007-04-17 | Prosidion Ltd | derivados heterocìclicos como agonistas do receptor de gprc |
| AU2005205933B2 (en) | 2004-01-21 | 2010-02-18 | Elanco Animal Health Ireland Limited | Mitratapide oral solution |
| SE0400234D0 (sv) | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New compounds, methods for their preparation and use thereof |
| CA2555050C (en) | 2004-02-18 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine derivatives, the production thereof and the use in the form of a dpp-iv inhibitor |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004019540A1 (de) | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| EP1593671A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-11-09 | Graffinity Pharmaceuticals AG | DPP-IV inhibitors |
| US7393847B2 (en) | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| EA013427B1 (ru) | 2004-03-15 | 2010-04-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Ингибиторы дипептидилпептидазы |
| EP2360165A3 (de) | 2004-03-16 | 2012-01-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1577306A1 (de) | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| JP2007531780A (ja) | 2004-04-10 | 2007-11-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規な２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン及び２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−オン、その製法及び医薬としての使用 |
| US7179809B2 (en) | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| US20050239778A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases |
| US20050244502A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-03 | Mathias Neil R | Composition for enhancing absorption of a drug and method |
| WO2005107730A2 (en) | 2004-05-03 | 2005-11-17 | Omega Bio-Pharma (I.P.3) Limited | Cysteamines for treating complications of hypercholesterolemia and diabetes |
| US7439370B2 (en) | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
| EP1753748B1 (en) | 2004-05-12 | 2009-07-29 | Pfizer Products Inc. | Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| DE102004024454A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PE20060315A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-15 | Irm Llc | Compuestos de tiazol como moduladores de ppar |
| TWI415635B (zh) | 2004-05-28 | 2013-11-21 | 必治妥施貴寶公司 | 加衣錠片調製物及製備彼之方法 |
| MXPA06014079A (es) | 2004-06-01 | 2007-02-15 | Ares Trading Sa | Metodo para estabilizar proteinas. |
| WO2005117861A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| EP1753459A2 (en) | 2004-06-09 | 2007-02-21 | Yasoo Health | Composition and method for improving pancreatic islet cell survival |
| DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| CA2511269A1 (en) | 2004-07-07 | 2006-01-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multimarker panel based on p1gf for diabetes type 1 and 2 |
| WO2006005613A1 (en) | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Novartis Ag | Combination of dpp-iv inhibitors and compounds modulating 5-ht3 and/or 5-ht4 receptors |
| JP2006045156A (ja) | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 縮合ピラゾール誘導体 |
| TW200613275A (en) | 2004-08-24 | 2006-05-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine salts |
| EP1782832A4 (en) | 2004-08-26 | 2009-08-26 | Takeda Pharmaceutical | MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
| DE102004043944A1 (de) | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004044221A1 (de) | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| CN1759834B (zh) | 2004-09-17 | 2010-06-23 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途 |
| WO2006036664A1 (en) | 2004-09-23 | 2006-04-06 | Amgen Inc. | Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use |
| AU2005294320A1 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| EP1799639B1 (en) | 2004-10-12 | 2013-09-04 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
| EP1807066A1 (en) | 2004-10-25 | 2007-07-18 | Novartis AG | Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin |
| DE102005013967A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| JP2006137678A (ja) | 2004-11-10 | 2006-06-01 | Shionogi & Co Ltd | インターロイキン−２組成物 |
| AU2005320134B2 (en) | 2004-12-24 | 2011-04-28 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Bicyclic pyrrole derivatives |
| KR100760430B1 (ko) | 2004-12-31 | 2007-10-04 | 한미약품 주식회사 | 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법 |
| DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
| MY148521A (en) | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| GT200600008A (es) | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
| WO2006111169A1 (en) | 2005-04-21 | 2006-10-26 | Gastrotech Pharma A/S | Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug |
| CN101277949A (zh) | 2005-04-22 | 2008-10-01 | 阿兰托斯制药控股公司 | 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂 |
| US7898255B2 (en) | 2005-04-25 | 2011-03-01 | Hitachi, Ltd. | Inspection apparatus using magnetic resonance and nuclear magnetic resonance signal receiver coil |
| UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| BRPI0610147A2 (pt) | 2005-05-25 | 2010-06-01 | Wyeth Corp | método para preparar e sintetizar 3-cianoquinolinas substituìdas e 4-amino-3-cianoquinolinas |
| CN102210865A (zh) | 2005-06-03 | 2011-10-12 | 田边三菱制药株式会社 | 伴随的药物试剂及其用途 |
| GT200600218A (es) * | 2005-06-10 | 2007-03-28 | Formulación y proceso de compresión directa | |
| WO2006137085A1 (en) | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Decode Genetics Ehf. | Genetic variants in the tcf7l2 gene as diagnostic markers for risk of type 2 diabetes mellitus |
| ES2351057T3 (es) | 2005-07-08 | 2011-01-31 | Pfizer Limited | Anticuerpos contra madcam. |
| UY29694A1 (es) | 2005-07-28 | 2007-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| WO2007017423A2 (en) | 2005-08-11 | 2007-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor |
| EP1760076A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-07 | Ferring B.V. | FAP Inhibitors |
| PL1931350T5 (pl) | 2005-09-14 | 2021-11-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy |
| AU2006290205B2 (en) | 2005-09-14 | 2012-12-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
| GEP20104966B (en) | 2005-09-16 | 2010-04-26 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| KR101368525B1 (ko) | 2005-09-20 | 2014-03-06 | 노파르티스 아게 | 저혈당 증상을 저하시키기 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제의 용도 |
| EP1945190A1 (en) | 2005-09-22 | 2008-07-23 | Swissco Devcelopment AG | Effervescent metformin composition and tablets and granules made therefrom |
| SG10201809313WA (en) * | 2005-09-29 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Formulation comprising metformin and vildagli ptin |
| RU2008116578A (ru) | 2005-09-30 | 2009-11-10 | Новартис АГ (CH) | Применение ингибиторов dpp-iv для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата |
| US20090156579A1 (en) | 2005-10-25 | 2009-06-18 | Hasegawa Philip A | Combination of a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor and an Anti-Hypertensive Agent for the Treatment of Diabetes and Hypertension |
| WO2007052964A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Ls Cable Ltd. | Synthesis of mdh-polymer hybrid particles |
| WO2007078726A2 (en) * | 2005-12-16 | 2007-07-12 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin |
| GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
| WO2007071738A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Novartis Ag | Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors |
| JP2009522374A (ja) | 2006-01-06 | 2009-06-11 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 糖尿病処置のためのビルダグリプチンの使用 |
| AU2007216452A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| WO2007099345A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Betagenon Ab | Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4 |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| US8455435B2 (en) | 2006-04-19 | 2013-06-04 | Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen | Remedies for ischemia |
| CN102838599A (zh) | 2006-05-04 | 2012-12-26 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 多晶型 |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| KR101424832B1 (ko) | 2006-05-16 | 2014-08-06 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 악성 혈액 종양 치료 방법 및 악성 혈액 종양 치료용 조성물 |
| KR20070111099A (ko) | 2006-05-16 | 2007-11-21 | 영진약품공업주식회사 | 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물 |
| US20080064717A1 (en) | 2006-05-19 | 2008-03-13 | Rajesh Iyengar | Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme |
| KR100858848B1 (ko) | 2006-05-23 | 2008-09-17 | 한올제약주식회사 | 메트포르민 서방정 |
| WO2007149797A2 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| WO2007148185A2 (en) | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Pfizer Products Inc. | Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors |
| AT503443B1 (de) | 2006-06-23 | 2007-10-15 | Leopold Franzens Uni Innsbruck | Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen |
| TW200811140A (en) | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| TW200811147A (en) | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| EP2057160A1 (en) | 2006-08-08 | 2009-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrrolo [3, 2 -d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
| CA2656847A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture |
| EP2056673A4 (en) | 2006-08-17 | 2010-06-16 | Wellstat Therapeutics Corp | COMBINATION TREATMENT FOR METABOLISM DISEASES |
| DE102006042586B4 (de) | 2006-09-11 | 2014-01-16 | Betanie B.V. International Trading | Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten |
| US7879806B2 (en) | 2006-11-06 | 2011-02-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| US7956201B2 (en) | 2006-11-06 | 2011-06-07 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one |
| EP2081569A2 (en) | 2006-11-09 | 2009-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions |
| CN101657471B (zh) | 2006-12-06 | 2013-07-03 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途 |
| ES2319596B1 (es) | 2006-12-22 | 2010-02-08 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico. |
| US7638541B2 (en) | 2006-12-28 | 2009-12-29 | Metabolex Inc. | 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine |
| AR064736A1 (es) | 2007-01-04 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Agonistas de gpcr |
| CL2008000133A1 (es) | 2007-01-19 | 2008-05-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e |
| MY147596A (en) | 2007-02-01 | 2012-12-31 | Takeda Pharmaceutical | Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone |
| CL2008000280A1 (es) | 2007-02-01 | 2008-08-18 | Takeda Pharmaceutical | Composicion farmaceutica en forma de comprimido que contiene un granulo que comprende un principio activo que induce facilmente a un problema en la compresion y celulosa microcristalina y un auxiliar de compresion que contiene estearato de magnesio y |
| DE602008006679D1 (de) | 2007-02-06 | 2011-06-16 | Chelsea Therapeutics Inc | Neue verbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| EP2139464A1 (en) * | 2007-03-15 | 2010-01-06 | Nectid, Inc. | Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition |
| KR101361427B1 (ko) | 2007-04-03 | 2014-02-10 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용 |
| US9050123B2 (en) | 2007-04-16 | 2015-06-09 | Smith & Nephew, Inc. | Powered surgical system |
| PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
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| EP2178493B2 (en) | 2007-07-09 | 2015-12-09 | Symrise AG | Stable soluble salts of phenylbenzimidazole sulfonic acid at pH 6.0 to below 6.8 |
| UA98799C2 (ru) | 2007-07-19 | 2012-06-25 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Твердый препарат, включающий алоглиптин и гидрохлорид метформина |
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| PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
| AU2008290582B2 (en) | 2007-08-17 | 2014-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
| US8338450B2 (en) | 2007-09-21 | 2012-12-25 | Lupin Limited | Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors |
| MX2010005291A (es) | 2007-11-13 | 2010-11-12 | Evec Inc | Anticuerpos monoclonales que se unen a hgm-csf y composiciones medicas que comprenden los mismos. |
| WO2009063072A2 (en) | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions containing insulin and an insulinotropic peptide |
| CN101234105A (zh) | 2008-01-09 | 2008-08-06 | 北京润德康医药技术有限公司 | 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法 |
| US20090186086A1 (en) | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Par Pharmaceutical, Inc. | Solid multilayer oral dosage forms |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| TW200936136A (en) | 2008-01-28 | 2009-09-01 | Sanofi Aventis | Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application |
| EP2249643A4 (en) | 2008-02-05 | 2013-10-09 | Merck Sharp & Dohme | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF A COMBINATION OF METFORMIN AND A DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV HEMMER |
| CN101959406A (zh) | 2008-03-04 | 2011-01-26 | 默沙东公司 | 二甲双胍和二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的组合的药物组合物 |
| BRPI0912245A2 (pt) | 2008-03-05 | 2019-09-24 | Takeda Pharmaceuticals Co | composto, prodroga, medicamento, métodos de suprimir produção de açúcar em um mamífero e para a profilaxia ou o tratamento de diabetes em um mamífero, e, uso do composto |
| US8551524B2 (en) | 2008-03-14 | 2013-10-08 | Iycus, Llc | Anti-diabetic combinations |
| TW201002705A (en) | 2008-03-31 | 2010-01-16 | Metabolex Inc | Oxymethylene aryl compounds and uses thereof |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| CN101590007A (zh) | 2008-05-27 | 2009-12-02 | 北京瑞伊人科技发展有限公司 | 一种盐酸二甲双胍/伏格列波糖降糖口服制剂组合物及其制备 |
| PE20100156A1 (es) | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| MX370599B (es) | 2008-08-15 | 2019-12-18 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab. |
| JP2010053576A (ja) | 2008-08-27 | 2010-03-11 | Sumitomo Forestry Co Ltd | 舗装用マット |
| BRPI0919288A2 (pt) | 2008-09-10 | 2015-12-15 | Boehring Ingelheim Internat Gmbh | teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas. |
| UY32177A (es) | 2008-10-16 | 2010-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético |
| WO2010045656A2 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Nectid, Inc. | Novel sglt2 inhibitor dosage forms |
| EA022310B1 (ru) | 2008-12-23 | 2015-12-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Солевые формы органического соединения |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| TWI466672B (zh) | 2009-01-29 | 2015-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | 小兒科病人糖尿病之治療 |
| PL2395983T3 (pl) | 2009-02-13 | 2020-09-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania |
| UY32427A (es) | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Boheringer Ingelheim Internat Gmbh | Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma |
| NZ619520A (en) | 2009-02-13 | 2015-06-26 | Boehringer Ingelheim Int | Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics |
| TW201031661A (en) | 2009-02-17 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| WO2010106457A2 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Pfizer Inc. | 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes |
| US8815292B2 (en) | 2009-04-27 | 2014-08-26 | Revalesio Corporation | Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus |
| WO2010126908A1 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Revalesio Corporation | Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus |
| US20120100221A1 (en) | 2009-06-02 | 2012-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant |
| US20120059011A1 (en) | 2009-06-15 | 2012-03-08 | Nicholas Birringer | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone |
| CA2768656C (en) | 2009-07-21 | 2016-10-04 | Keryx Biopharmaceuticals, Inc. | Ferric citrate dosage forms |
| US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
| EA030999B1 (ru) | 2009-10-02 | 2018-10-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Применение фармацевтической композиции, включающей ингибитор дпп-4 и гидрохлорид метформина |
| JP5446716B2 (ja) | 2009-10-21 | 2014-03-19 | 大正製薬株式会社 | アルギニン及びカルニチン含有錠剤の製造方法 |
| NZ599298A (en) | 2009-11-27 | 2014-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| JP2010070576A (ja) | 2009-12-28 | 2010-04-02 | Sato Pharmaceutical Co Ltd | 速溶解性錠剤 |
| TWI562775B (en) | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
| EP2547339A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| JP5826830B2 (ja) | 2010-05-05 | 2015-12-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピオグリタゾンとリナグリプチンを含む医薬製剤 |
| ES2577930T3 (es) | 2010-06-09 | 2016-07-19 | Poxel | Derivados de triazina para retrasar el inicio de la diabetes tipo 1 |
| WO2011163206A2 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Twi Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release compositions with reduced food effect |
| NZ603319A (en) | 2010-06-24 | 2015-04-24 | Boehringer Ingelheim Int | Diabetes therapy |
| AU2011295837B2 (en) | 2010-09-03 | 2015-06-18 | Astrazeneca Uk Limited | Drug formulations using water soluble antioxidants |
| WO2012039420A1 (ja) | 2010-09-21 | 2012-03-29 | 国立大学法人九州大学 | 動脈圧反射機能障害に関連した疾患を治療するためのバイオニック動脈圧反射システム |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| WO2012088682A1 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. | 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors |
| EP2670397B1 (en) | 2011-02-01 | 2020-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical formulations including an amine compound |
| UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
| JP6028016B2 (ja) | 2011-05-10 | 2016-11-16 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | リナグリプチンベンゾエートの多形体 |
| CA2841552C (en) | 2011-07-15 | 2020-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US8849828B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-09-30 | International Business Machines Corporation | Refinement and calibration mechanism for improving classification of information assets |
| US20130172244A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
| US9139802B2 (en) | 2012-01-04 | 2015-09-22 | The Procter & Gamble Company | Active containing fibrous structures with multiple regions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US20130303554A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis |
| EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| JP6374862B2 (ja) | 2012-05-24 | 2018-08-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体 |
| WO2013174769A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor |
| WO2013179307A2 (en) | 2012-05-29 | 2013-12-05 | Mylan Laboratories Limited | Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin |
| SI2887961T1 (sl) | 2012-08-24 | 2021-08-31 | Novartis Ag | Zaviralci NEP za zdravljenje bolezni, značilnih po atrialni širitvi ali preoblikovanju |
| JP2015533133A (ja) | 2012-10-09 | 2015-11-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 錠剤製造における水分調節崩壊剤の使用 |
| EP2908806A1 (en) | 2012-10-09 | 2015-08-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of selectively moisture-adjusted tabletting material in the production of mechanically stable tablets which contain at least one hydrate-forming active substance and/or adjuvant relevant to the mechanical stability of the tablets, particularly arginine-containing tablets |
| US9050302B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-06-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters |
| KR20210099201A (ko) | 2013-03-15 | 2021-08-11 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 심장보호 및 신장보호 항당뇨병 치료요법에서의 리나글립틴의 사용 |
| KR102309654B1 (ko) | 2013-04-18 | 2021-10-08 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도 |
| WO2014184376A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a dpp-4 inhibitor and an alpha-glucosidase inhibitor |
| WO2014198906A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dpp-4 inhibitors for treating diabetes and its complications |
| ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
| CN104130258B (zh) | 2014-08-13 | 2016-06-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种二聚体的转化方法 |
| WO2016059219A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
| BR112020024793A2 (pt) | 2018-07-17 | 2021-03-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | terapia antidiabética cardiossegura |
-
2009
- 2009-04-01 PE PE2009000478A patent/PE20091730A1/es active IP Right Grant
- 2009-04-01 AR ARP090101180 patent/AR071175A1/es unknown
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