ES3016782T3 - New dihydroquinoline-2-one derivatives - Google Patents

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ES3016782T3 ES19204552T ES19204552T ES3016782T3 ES 3016782 T3 ES3016782 T3 ES 3016782T3 ES 19204552 T ES19204552 T ES 19204552T ES 19204552 T ES19204552 T ES 19204552T ES 3016782 T3 ES3016782 T3 ES 3016782T3
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Johannes Aebi
Hans P Maerki
Peter Mohr
Bernd Kuhn
Kurt Amrein
Henner Knust
Yongfu Liu
Mingwei Zhou
Benoit Hornsperger
Xuefei Tan
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Cincor Pharma Inc
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Abstract

La invención proporciona nuevos compuestos que tienen la fórmula general (I) en la que R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , A 1 , A 2 y A 3 son como se describe en este documento, composiciones que incluyen los compuestos y métodos de uso de los compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de dihidroquinolina-2-ona
La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para la terapia o la profilaxis en un mamífero y, en particular, a inhibidores de la aldosterona sintasa (CYP11B2 o CYP11B1) para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad renal crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I)
en donde
R<1>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<2>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<3>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<4>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R<3>y R<4>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un doble enlace;
R<5>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<6>es H o R<8>, en donde, en caso de que R<6>sea H, entonces al menos uno de A<1>y A<3>es N;
R<7>es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R<1>y R<7>, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<8>es -O<m>-(CR<9>R<10>)<n>-(CR<11>R<12>)<p>-(CR<13>R<14>)<q>-NR<15>R<16>, -N<m>R<17>-(CR<9>R<1>0)<n>-(CR<11>R<12>)<p>-(CR<13>R<14>)<q>-NR<15>R<16>o -S<m>(O)<r>-(CR<9>R<10>)<n>-(CR<11>R<12>)<p>-(CR<13>R<14>)<q>-NR<15>R<16>;
R<9>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<10>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<11>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R<10>y R<11>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un doble enlace;
R<12>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R<11>y R<12>, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo;
R<13>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<14>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R<10>y R<14>forman juntos -(CH<2>)<t>-;
R<15>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o hidroxialquilo;
R<16>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -S(O)<2>R<18>, -S(O)R<18>, -S(O)<2>OR<18>, -S(O)<2>NR<18>R<19>, -C(O)R<18>, -C(O)OR<18>o -C(O)NR<18>R<19>, en donde fenilalquilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en donde el amino sustituido, el aminoalquilo sustituido y el aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo, en donde en caso de que R<15>sea H o alquilo y R<16>sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos 1;
o R<15>y R<16>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en donde el heterocicloalquilo sustituido y el heteroarilo sustituido están sustituidos con R<23>, R<24>y R<25>;
o R<13>y R<15>, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido, en donde el heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R<23>, R<24>y R<25>;
o R<11>y R<15>, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido, en donde el heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R<23>, R<24>y R<25>;
o R<9>y R<15>, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido, en donde el heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R<23>, R<24>y R<25>;
R<17>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<18>es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, halohidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en donde el arilo sustituido, el heterocicloalquilo sustituido y el heteroarilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en donde el amino sustituido, el aminoalquilo sustituido y el aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
R<19>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
A<1>es CR<20>o N;
A<2>es CR<21>o N;
A<3>es CR<22>o N, en donde al menos uno de A<1>, A<2>y A<3>es N.
R<20>es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<21>es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<22>es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<23>, R<24>y R<25>se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, -S(O)<2>R<18>, -C(O)R<18>, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en donde el amino sustituido, el aminoalquilo sustituido y el aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
en donde, en caso de que m sea cero y R<9>y R<15>, o R<11>y R<15>o R<13>y R<15>o R<15>y R<16>, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, entonces al menos uno de R<23>, R<24>, R<25>y R<16>es diferente de H, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, en donde amino sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con uno o dos alquilos, y -C(O)R<18>, -S(O)<2>R<18>, en donde R<18>es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halohidroxialquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo;
m es cero o 1, en donde, en caso de que m sea 1, entonces la suma de n y p es 2, 3 o 4;
n es cero, 1 o 2;
p es cero, 1 o 2;
q es cero, 1 o 2;
r es cero, 1 o 2, en donde, en caso de que m sea cero, entonces r es cero;
t es cero, 1 o 2;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
En la presente memoria, se describen inhibidores de la aldosterona sintasa que tienen el potencial de proteger del daño a órganos/tejidos causado por un exceso absoluto o relativo de aldosterona. La hipertensión afecta aproximadamente al 20 % de la población adulta en los países desarrollados. En las personas de 60 años en adelante, este porcentaje aumenta por encima del 60 %. Los sujetos hipertensos muestran un mayor riesgo de otras complicaciones fisiológicas, como ictus, infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular periférica e insuficiencia renal. El sistema renina-angiotensina-aldosterona es una vía que se ha relacionado con la hipertensión, el volumen y el equilibrio salino y, más recientemente, con la contribución directa en la eliminación del daño orgánico en estadios avanzados de insuficiencia cardiaca o enfermedad renal. Los inhibidores de ACE y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina (ARB,Angiotensin Receptor Blockers)se utilizan con éxito para mejorar la duración y la calidad de vida de los pacientes. Estos fármacos no proporcionan la máxima protección. En un número relativamente alto de pacientes, ACE y ARB provocan el llamado avance de la aldosterona, un fenómeno en donde los niveles de aldosterona, tras un primer descenso inicial, vuelven a los niveles patológicos. Se ha demostrado que es posible reducir al mínimo las consecuencias perjudiciales del aumento inapropiado de los niveles de aldosterona (en relación con la ingesta/los niveles de sal) mediante el bloqueo de la aldosterona con antagonistas de los receptores de mineralocorticoides. Se espera que una inhibición directa de la síntesis de aldosterona proporcione una protección aún mejor, ya que también reducirá los efectos no genómicos de la aldosterona.
Los efectos de la aldosterona sobre el transporte de Na/K conducen a una mayor reabsorción de sodio y agua, y a la secreción de potasio en los riñones. En general, esto se traduce en un aumento del volumen sanguíneo y, por lo tanto, en un aumento de la presión arterial. Más allá de su papel en la regulación de la reabsorción renal de sodio, la aldosterona puede ejercer efectos perjudiciales en el riñón, el corazón y el sistema vascular, especialmente en un contexto de “ alto contenido de sodio” . Se ha demostrado que, en tales condiciones, la aldosterona conduce a un aumento del estrés oxidativo que, en última instancia, puede contribuir al daño de los órganos. La infusión de aldosterona en ratas con problemas renales (ya sea mediante un tratamiento con alto contenido de sal o mediante una nefrectomía unilateral) induce una amplia selección de lesiones en el riñón, tales como la expansión glomerular, la lesión de los podocitos, la inflamación intersticial, la proliferación de células mesangiales y la fibrosis reflejada por la proteinuria. Más específicamente, se demostró que la aldosterona aumenta la expresión de la molécula de adhesión ICAM-1 en el riñón. La ICAM-1 participa de manera crítica en la inflamación glomerular. De manera similar, se demostró que la aldosterona aumenta la expresión de citocinas inflamatorias, tales como la interleucina IL-1 b e IL-6, la MCP-1 y la osteopontina. A nivel celular, se demostró que, en los fibroblastos vasculares, la aldosterona aumentaba la expresión del ARNm de colágeno de tipo I, que es un mediador de la fibrosis. La aldosterona también estimula la acumulación de colágeno de tipo IV en las células mesangiales de rata e induce la expresión del inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1) en las células del músculo liso. En resumen, la aldosterona se ha convertido en una hormona clave implicada en el daño renal. La aldosterona desempeña un papel igualmente importante en la mediación del riesgo cardiovascular.
Existe una amplia evidencia preclínica de que los antagonistas de MR (espironolactona y eplerenona) mejoran la presión arterial y la función cardiaca y renal en varios modelos preclínicos.
Los estudios preclínicos más recientes destacan la importante contribución del CYP11B2 a la morbilidad y mortalidad cardiovascular y renal. El inhibidor del CYP11B2 FAD286 y la espironolactona, antagonista de MR, se evaluaron en un modelo de enfermedad renal crónica en ratas (exposición elevada a la angiotensina II, alto contenido de sal y uninefrectomía). El tratamiento con angiotensina II y sal elevada provocó albuminuria, azotemia, hipertrofia renovascular, lesión glomerular, aumento de la expresión de ARNm de PAI-1 y osteopontina, así como fibrosis tubulointersticial. Ambos fármacos evitaron estos efectos renales y atenuaron la hipertrofia cardiaca y aórtica medial.
Tras 4 semanas de tratamiento con FAD286, la aldosterona plasmática se redujo, mientras que la espironolactona aumentó la aldosterona a las 4 y 8 semanas de tratamiento. Del mismo modo, solo la espironolactona, pero no el FAD286, aumentó la expresión del ARNm de la PAI-1 estimulada por la angiotensina II y la sal en la aorta y el corazón. En otros estudios, el inhibidor del CYP11B2 FAD286 mejoró la presión arterial y la función y estructura cardiovasculares en ratas con insuficiencia cardiaca experimental. En los mismos estudios, se demostró que el FAD286 mejora la función y la morfología de los riñones.
La administración de un inhibidor del CYP11B2 activo por vía oral, el LCI699, a pacientes con hiperaldosteronismo primario, llevó a la conclusión de que inhibe eficazmente el CYP11B2 en pacientes con hiperaldosteronismo primario, lo que da lugar a niveles de aldosterona circulante significativamente más bajos y que corrige la hipopotasemia y disminuye ligeramente la presión arterial. Los efectos sobre el eje glucocorticoide eran coherentes con una escasa selectividad del compuesto y una inhibición latente de la síntesis de cortisol. En conjunto, estos datos apoyan el concepto de que un inhibidor del CYP11B2 puede reducir los niveles inadecuadamente elevados de aldosterona. Conseguir una buena selectividad contra el CYP1 1B 1 es importante para no tener efectos secundarios no deseados sobre el eje HPA y diferenciará los distintos inhibidores del CYP11B2.
El documento US2022/0112067 divulga derivados de 6-piridi-3-il-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona y su uso como inhibidores del CYP11B2 de la aldosterona sintasa.
Los objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula (I), y sus sales y ésteres mencionados, y su uso como sustancias terapéuticamente activas, un proceso para la fabricación de dichos compuestos, productos intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, el uso de dichas sales o ésteres para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, especialmente en el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad renal crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing, y el uso de dichos compuestos, sales o ésteres para la producción de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad renal crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
El término “ alcoxi” denota un grupo de fórmula -O-R', en donde R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y ferc-butoxi. Los grupos alcoxi particulares incluyen metoxi, etoxi y ferc-butoxi.
El término “ alcoxialcoxi” denota un grupo alcoxi en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha sustituido por otro grupo alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, etoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi y etoxipropoxi. Los grupos alcoxialcoxi particulares incluyen metoximetoxi y metoxietoxi.
El término “ alcoxialcoxialquilo” denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido por un grupo alcoxialcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxialcoxialquilo incluyen metoximetoximetilo, etoximetoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietoximetilo, metoxipropoximetilo, etoxipropoximetilo, metoximetoxietilo, etoximetoxietilo, metoxietoxietilo, etoxietoxietilo, metoxipropoxietilo y etoxipropoxietilo.
El término “ alcoxialquilo” denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido por un grupo alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoximetilo, etoxietilo, metoxipropilo y etoxipropilo. Los grupos alcoxialquilo particulares incluyen metoximetilo y metoxietilo. Un grupo alcoxialquilo más particular es metoximetilo.
El término “ alcoxicarbonilo” denota un grupo de fórmula -C(O)-R', en donde R' es un grupo alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-R', en donde R' es metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, isobutoxi y ferc-butoxi. Un grupo alcoxicarbonilo particular es un grupo de fórmula -C(O)-R', en donde R' es metoxi o ferc-butoxi.
El término “ alquilo” denota un grupo hidrocarburo saturado monovalente lineal o ramificado de 1 a 12 átomos de carbono. En realizaciones particulares, el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono y, en realizaciones más particulares, de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo y ferc-butilo. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, isopropilo o etilo. Un grupo alquilo más particular es metilo.
El término “ alquilcarbonilo” de fórmula -C(O)-R', en donde R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-R', en donde R' es metilo o etilo.
El término “ alquilcarbonilamino” denota un grupo amino en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH<2>está sustituido por un grupo alquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilamino incluyen grupos en donde R' es metilo o etilo.
El término “ alquilcarbonilaminoalquilo” denota un grupo aminoalquilo en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH2 está sustituido por un grupo alquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilaminoalquilo incluyen grupos en donde R' es metilo o etilo.
El término “ alquilcarboniloxialquilo” denota un grupo hidroxialquilo en donde el átomo de hidrógeno del grupo -OH está sustituido por un grupo alquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos alquilcarboniloxialquilo incluyen alquilcarboniloximetilo y alquilcarboniloxietilo. Un grupo alquilcarboniloxialquilo particular es alquilcarboniloximetilo. Un grupo alquilcarboniloxialquilo más particular es metilcarboniloximetilo.
El término “ alquilcicloalquilo” denota un grupo cicloalquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo está sustituido por un grupo alquilo. Los ejemplos de alquilcicloalquilo incluyen metil-ciclopropilo, dimetil-ciclopropilo, metil-ciclobutilo, dimetil-ciclobutilo, metil-ciclopentilo, dimetil-ciclopentilo, metil-ciclohexilo y dimetilciclohexilo. Los grupos alquilcicloalquilo particulares incluyen metilciclopropilo y dimetilciclopropilo.
El término “ alquilcicloalquilalquilo” denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por un grupo alquilcicloalquilo. Los ejemplos de alquilcicloalquilalquilo incluyen metilciclopropilmetilo, dimetil-ciclopropilmetilo, metil-ciclopropiletilo, dimetil-ciclopropiletilo, metil-ciclobutilmetilo, dimetilciclobutilmetilo, metil-ciclobutiletilo, dimetil-ciclobutiletilo, metil-ciclopentilmetilo, dimetil-ciclopentilmetilo, metilciclopentiletilo, dimetil-ciclopentiletilo, metil-ciclohexilmetilo, dimetil-ciclohexilmetilo, metil-ciclohexiletilo, dimetilciclohexiletilo, metil-cicloheptilmetilo, dimetil-cicloheptilmetilo, metil-cicloheptiletilo, dimetil-cicloheptiletilo, metilciclooctilmetilo, dimetil-ciclooctilmetilo, metil-ciclooctiletilo y dimetil-ciclooctiletilo.
El término “ amino” denota un grupo -NH<2>.
El término “ aminoalquilo” denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido por un grupo amino. Los ejemplos de aminoalquilo incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminometilpropilo y diaminopropilo.
El término “ amino-carbonilo” de fórmula -C(O)-NH<2>
El término “ arilo” denota un sistema de anillos carbocíclicos monovalentes aromáticos mono- o bicíclicos que comprenden de 6 a 10 átomos de carbono en anillo. Los ejemplos de grupo arilo incluyen fenilo y naftilo. Un grupo arilo particular es fenilo.
El término “ sistema de anillos bicíclico” denota dos anillos que se fusionan entre sí mediante un enlace sencillo o doble común (sistema de anillos bicíclico hibridado), mediante una secuencia de tres o más átomos comunes (sistema de anillos bicíclico con puente) o mediante un único átomo común (sistema de anillos espirobicíclico). Los sistemas de anillos bicíclicos pueden ser saturados, parcialmente insaturados, insaturados o aromáticos. Los sistemas de anillos bicíclicos pueden comprender heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
El término “ carbonilo” denota un grupo -C(O)-.
El término “ ciano” denota un grupo -C=N.
El término “ cicloalcoxi” denota un grupo de fórmula -O-R', en donde R' es un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalcoxi incluyen ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi. Un grupo cicloalcoxi particular es el ciclopropoxi.
El término “ cicloalcoxialquilo” denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido por un grupo cicloalcoxi. Los ejemplos del grupo cicloalcoxialquilo incluyen ciclopropoximetilo, ciclopropoxietilo, ciclobutoximetilo, ciclobutoxietilo, ciclopentiloximetilo, ciclopentiloxietilo, ciclohexiloximetilo, ciclohexiloxietilo, cicloheptiloximetilo, cicloheptiloxietilo, ciclooctiloximetilo y ciclooctiloxietilo.
El término “ cicloalquilo” denota un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado monovalente de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. En realizaciones particulares, cicloalquilo denota un grupo hidrocarburo monocíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo. Bicíclico significa que consiste en dos carbociclos saturados que tienen dos átomos de carbono en común. Los grupos cicloalquilo particulares son monocíclicos. Los ejemplos de cicloalquilo monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Algunos ejemplos de cicloalquilo bicíclico son biciclo[2.2.1]heptanilo o biciclo[2.2.2]octanilo. Un grupo cicloalquilo monocíclico particular es ciclopropilo.
El término “ cicloalquilalcoxi” denota un grupo alcoxi en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi está sustituido por un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de cicloalquilalcoxi incluyen ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi, cicloheptilmetoxi y ciclooctilmetoxi.
El término “ cicloalquilalcoxialquilo” denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por un grupo cicloalquilalcoxi. Entre los ejemplos de cicloalquilalcoxialquilo se incluyen ciclopropilmetoximetilo, ciclopropilmetoxietilo, ciclobutilmetoximetilo, ciclobutilmetoxietilo, ciclopentilmetoxietilo, ciclopentilmetoxietilo, ciclohexilmetoximetilo, ciclohexilmetoxietilo, cicloheptilmetoximetilo, cicloheptilmetoxietilo, ciclooctilmetoximetilo y ciclooctilmetoxietilo.
El término “ cicloalquilalquilo” denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilpropilo y ciclopentilbutilo.
El término “ cicloalquilcarbonilo” de fórmula -C(O)-R', en donde R' es un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilcarbonilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-R', en donde R' es ciclopropilo.
El término “ cicloalquilcarbonilamino” denota un grupo amino en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH<2>está sustituido por un grupo cicloalquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilamino incluyen grupos en donde R' es ciclopropilo.
El término “ cicloalquilcarbonilaminoalquilo” denota un grupo aminoalquilo en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH<2>está sustituido por un grupo cicloalquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilaminoalquilo incluyen grupos en donde R' es ciclopropilo.
El término “ haloalcoxi” denota un grupo alcoxi en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha sustituido por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término “ perhaloalcoxi” denota un grupo alcoxi en donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se han sustituido por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiletoxi, trifluorodimetiletoxi y pentafluoroetoxi. Los grupos haloalcoxi particulares son trifluorometoxi y 2,2-difluoroetoxi.
El término “ haloalcoxialquilo” denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido por un grupo haloalcoxi. Los ejemplos de haloalcoxialquilo incluyen fluorometoximetilo, difluorometoximetilo, trifluorometoximetilo, fluoroetoximetilo, difluoroetoximetilo, trifluoroetoximetilo, fluorometoxietilo, difluorometoxietilo, trifluorometoxietilo, fluoroetoxietilo, difluoroetoxietilo, trifluoroetoxietilo, fluorometoxipropilo, difluorometoxipropilo, trifluorometoxipropilo, fluoroetoxipropilo, difluoroetoxipropilo y trifluoroetoxipropilo. Un haloalcoxialquilo particular es 2,2-difluoroetoxietilo.
El término “ haloalquilo” denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término “ perhaloalquilo” denota un grupo alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han sustituido por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometiletilo y pentafluoroetilo. Los grupos haloalquilo particulares son trifluorometilo y trifluoroetilo.
El término “ halocicloalquilo” denota un grupo cicloalquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo se ha sustituido por átomos de halógeno iguales o diferentes, particularmente átomos de flúor. Los ejemplos de grupos halocicloalquilo incluyen fluorociclopropilo, difluorociclopropilo, fluorociclobutilo y difluorociclobutilo.
El término “ halocicloalquilalquilo” denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido por un halocicloalquilo. Los ejemplos de grupos halocicloalquilalquilo incluyen fluorociclopropilmetilo, fluorociclopropiletilo, difluorociclopropilmetilo, difluorociclopropiletilo, fluorociclobutilmetilo, fluorociclobutiletilo, difluorociclobutilmetilo y difluorociclobutiletilo.
Los términos “ halógeno” y “ halo” se usan indistintamente en la presente memoria e indican flúor, cloro, bromo o yodo. Los halógenos particulares son cloro y flúor.
El término “ halohidroxialquilo” denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido por átomos de halógeno iguales o diferentes y al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido por hidroxi.
El término “ heteroarilo” denota un sistema de anillos mono- o bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos en el anillo, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo los átomos del anillo restantes carbono. Los ejemplos del grupo heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, azepinilo, diazepinilo, isoxazolilo, benzofuranoilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isobenzofuranoilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. Los grupos heteroarilo particulares incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo más particulares incluyen imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoxazolilo e isotiazolilo.
En particular en la definición de R18, los grupos heteroarilo particulares incluyen imidazolilo, oxazolilo, furanilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo e isoxazolilo. Más particularmente oxazolilo, piridinilo y pirazolilo.
El término “ heterocicloalquilo” denota un sistema de anillos monovalentes saturados o parcialmente insaturados mono o bicíclicos de 3 a 9 átomos de anillo, que comprenden 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados entre N, O y S, siendo los restantes átomos de anillo carbono. En realizaciones particulares, el heterocicloalquilo es un sistema de anillos monocíclicos saturados monovalentes de 4 a 7 átomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados entre N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono. Los ejemplos de heterocicloalquilo monocíclico saturado son aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, azepanilo, diazepanilo, homopiperazinilo, oxazepanilo y tiazinanilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo bicíclico saturado son 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2. 1]octilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonilo, 3-thia-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo y 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo parcialmente insaturado son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, tetrahidropiridinilo o dihidropiranilo. Ejemplos más particulares de grupo heterocicloalquilo son pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, azepanilo, diazepanilo, homopiperazinilo, oxazepanilo, tiazinanilo y 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo. Ejemplos más particulares de un heterocicloalquilo son pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiazinanilo y 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanilo.
En particular, en la definición de R16, el grupo heterocicloalquilo particular es oxetanilo.
En particular, el heterocicloalquilo formado por R9 y R15, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o tetrahidropiridinilo. Más particularmente, pirrolidinilo.
En particular, el heterocicloalquilo formado por R11 y R15, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, es azetidinilo o pirrolidinilo.
En particular, el heterocicloalquilo formado por R15 y R16, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, es pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiazinanilo, isotiazolidinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo o 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo. Más particularmente, tiomorfolinilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo. Más particularmente, pirrolidinilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
En particular, el heterocicloalquilo formado por R11 y R12, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, es oxetanilo.
El término “ hidroxi” denota un grupo -OH.
El término “ hidroxialquilo” denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroximetilpropilo y dihidroxipropilo. Un ejemplo particular es el hidroximetilo.
El término “ oxo” denota un átomo de oxígeno divalente =O.
El término “ fenilalquilo” denota un grupo alquilo en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido por un fenilo. Los ejemplos de fenilalquilo son bencilo y feniletilo. Un ejemplo particular de fenilalquilo es el bencilo.
El término “ tetrazolilalquilo” denota un grupo alquilo en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido por un tetrazolilo. Los ejemplos de tetrazolilalquilo son tetrazolilmetilo y tetrazoliletilo. Un ejemplo particular de tetrazolilalquilo es tetrazolilmetilo.
El término “triazolilalquilo” denota un grupo alquilo en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha sustituido por un triazolilo. Los ejemplos de triazolilalquilo son triazolilmetilo y triazoliletilo. Un ejemplo particular de triazolilalquilo es triazolilmetilo.
La expresión “ sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o los ácidos libres, que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otro modo. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, en particular, ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido námico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales se pueden preparar mediante la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, aunque no de forma limitativa, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, aunque no de forma limitativa, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliimina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables particulares de los compuestos de fórmula (I) son sales de clorhidrato, sales de ácido metanosulfónico y sales de ácido cítrico.
“ Ésteres farmacéuticamente aceptables” significa que los compuestos de fórmula general (I) pueden derivatizarse en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de volver a convertirse en los compuestos originalesin vivo.Los ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados de ésteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres metoximetílicos, ésteres metiltiometílicos y ésteres de pivaloiloximetilo. Además, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de fórmula general (I), similar a los ésteres metabólicamente lábiles, que sea capaz de producir los compuestos originales de fórmula general (I) invivo,está dentro del alcance de esta invención.
La expresión “ grupo protector” (PG,Protecting Group)denota el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de tal modo que una reacción química puede llevarse a cabo selectivamente en otro sitio reactivo desprotegido en el sentido que se le asocia convencionalmente en química sintética. Los grupos protectores se pueden eliminar en el momento apropiado. Los ejemplos de grupos protectores son los grupos protectores de amino, los grupos protectores de carboxi o los grupos protectores de hidroxi. Los grupos protectores particulares son terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y bencilo (Bn). Otros grupos protectores particulares son terc-butoxicarbonilo (Boc) y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Un grupo protector más particular es terc-butoxicarbonilo (Boc). La abreviatura uM significa micromolar y es equivalente al símbolo |jM.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, la presente invención también abarca variantes marcadas isotópicamente de la presente invención que son idénticas a las citadas en la presente memoria, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico predominante que normalmente se encuentra en la naturaleza para el átomo. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular, tal como se especifica, se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención y sus usos. Los isótopos ilustrativos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H (“ D” ), 3H (“T” ), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (p. ej., los marcados con 3H o 14C) son útiles en los ensayos de distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritiados (3H) y carbono-14 (14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. La sustitución adicional con isótopos más pesados tales como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., un aumento de la semivida invivoo una reducción de los requisitos de dosificación) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones, tales como 15O, 13N, 11C y 18F, son útiles para los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de las presentes invenciones se pueden preparar generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o en los ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente. En particular, los compuestos de fórmula (I) en donde uno o más átomos de H se han sustituido por un átomo de 2H también son una realización de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos.
Según la Convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener la configuración “ R” o “ S” .
También son una realización de la presente invención los compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en particular, los compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria y sus sales farmacéuticamente aceptables, más particularmente, los compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria.
Una realización adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde
R<1>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<2>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<3>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<4>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<5>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<6>es H o R<8>, en donde, en caso de que R<6>sea H, entonces al menos uno de A<1>y A<3>es N;
R<7>es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<8>es -O<m>-(CR<9>R<10>)<n>-(CR<11>R<12>)<p>-(CR<13>R<14>)<q>-NR<15>R<16>, -N<m>R<17>-(CR<9>R<10>)<n>-(CR<11>R<12>)<p>-(CR<13>R<14>)<q>-NR<15>R<16>o -S<m>(O)<r>-(CR<9>R<1>tV (C R<11>R<12>)<p>-(CR<13>R<14>)<q>-NR<15>R<16>;
R<9>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<10>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<11>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<12>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R<11>y R<12>, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo;
R<13>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<14>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R<10>y R<14>forman juntos -(CH<2>)<t>-;
R<15>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o hidroxialquilo;
R<16>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -S(O)<2>R<18>, -S(O)<2>OR<18>, -S(O)<2>NR<18>R<19>, -C(O)R<18>, -C(O)OR<18>o -C(O)NR<18>R<19>, en donde fenilalquilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en donde el amino sustituido, el aminoalquilo sustituido y el aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo, en donde en caso de que R<15>sea H o alquilo y R<16>sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos 1;
o R<15>y R<16>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en donde el heterocicloalquilo sustituido y el heteroarilo sustituido están sustituidos con R<23>, R<24>y R<25>; o R<13>y R<15>, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido, en donde el heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R<23>, R<24>y R<25>;
o R<11>y R<15>, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido, en donde el heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R<23>, R<24>y R<25>;
o R<9>y R<15>, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido, en donde el heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R<23>, R<24>y R<25>;
R<17>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R<18>es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, halohidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en donde el arilo sustituido, el heterocicloalquilo sustituido y el heteroarilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en donde el amino sustituido, el aminoalquilo sustituido y el aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
R19 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
A1 es CR20 o N
A2 es CR21 o N
A3 es CR22 o N en donde al menos uno de A1, A2 y A3 es N.
R20 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R21 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R22 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
r 23, r 24 y r25 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, -S(O)<2>R<18>, -C(O)R<18>, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en donde el amino sustituido, el aminoalquilo sustituido y el aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
en donde, en caso de que m sea cero, entonces al menos uno de R23, R24 y R25 es diferente de H, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, amino, amino sustituido, aminocarbonilo o aminocarbonilo sustituido, en donde el amino sustituido y el aminocarbonilo sustituido se sustituyen en el átomo de nitrógeno con uno o dos alquilos; m es cero o 1, en donde, en caso de que m sea 1, entonces la suma de n y p es 2, 3 o 4;
n es cero, 1 o 2;
p es cero, 1 o 2;
q es cero, 1 o 2;
r es cero, 1 o 2, en donde, en caso de que m sea cero, entonces r es cero;
t es cero, 1 o 2;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
Una realización adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R1 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
Una realización adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R1 es H o alquilo.
Una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R1 es alquilo.
En una realización adicional de la presente invención están los compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R1 es metilo.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R2 es H.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<3>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<3>es H.
La presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<4>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
La presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<4>es H o alquilo.
Una realización particular adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<4>es H.
Una realización más particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<5>es H o alquilo.
También son una realización de la presente invención los compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<5>es H.
La presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<6>es H y al menos uno de A<1>y A<3>es N.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<6>es R<8>.
Una realización particular adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<7>es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo. Una realización particular adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<7>es H.
Una realización particular adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<1>y R<7>, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
Una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<8>es -O<m>-(CR<9>R<10>)<n>-(CR<11>R<12>)<p>-(CR<13>R<14>)<q>-NR<15>R<16>.
También son una realización de la presente invención los compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<9>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
La presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<9>es H, alquilo o cicloalquilo.
La presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<9>es H o alquilo.
La presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<9>es H.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<10>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<10>es H o alquilo.
La presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<10>es H.
También son una realización de la presente invención los compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R11 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
También son una realización de la presente invención los compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R11 es H.
También son una realización de la presente invención los compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<10>y R<11>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos , forman un doble enlace.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<12>es H.
También son una realización de la presente invención los compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<11>y R<12>, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo.
Una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<13>es H.
Una realización particular adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<14>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
Una realización más particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<14>es H.
También una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<10>y R<14>, forman juntos -(CH<2>)-.
También una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<15>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o hidroxialquilo.
También una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<15>es H, alquilo o alcoxialquilo.
También una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<15>es H o alquilo.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<15>es H.
También una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<9>y R<15>, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido, en donde el heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R<23>, R<24>y R<25>.
Otra realización de la presente invención son los compuestos según la fórmula (I) descritos en la presente memoria, en donde R<16>es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -S(O)<2>R<18>, -S(O)<2>OR<18>, -S(O)<2>NR<18>R<19>, -C(O)R<18>, -C(O)OR<18>o -C(O)NR<18>R<19>, en donde fenilalquilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en donde el amino sustituido, el aminoalquilo sustituido y el aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo, en donde en caso de que R<15>sea H o alquilo y R<16>sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos 1.
También una realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<16>es H, hidroxialquilo, fenilalquilo, heterocicloalquilo sustituido con alquilo, -S(O)R<18>, -S(O)<2>R<18>, -C(O)R<18>o -C(O)OR<18>, en donde en caso de que R<15>sea H o alquilo y R<16>sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos 1.
También una realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<16>es H, hidroxialquilo, fenilalquilo, -S(O)<2>R<18>, -C(O)R<18>o -C(O)OR<18>, en donde en caso de que R<15>sea H o alquilo y R<16>sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos 1.
También una realización de la presente invención son los compuestos según la fórmula (I) descritos en la presente memoria, en donde R<16>es hidroxialquilo, -S(O)<2>R<18>, -C(O)R<18>o -C(O)OR<18>
También una realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<16>es H, hidroxialquilo o fenilalquilo, en donde en caso de que R<15>sea H o alquilo y R<16>sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos 1.
También una realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<16>es H, hidroxietilo, hidroximetilbutilo o bencilo, en donde en caso de que R<15>sea H o alquilo y R<16>sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos 1.
También son una realización de la presente invención los compuestos según la fórmula (I) descritos en la presente memoria, en donde R<16>es hidroxialquilo o -S(O)<2>R<18>.
Otra realización de la presente invención son los compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<16>es hidroxialquilo.
También una realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<16>es hidroxietilo, hidroximetilbutilo o bencilo.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<16>es -S(O)<2>R<18>.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<16>es -C(O)R<18>
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<15>y R<16>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en donde el heterocicloalquilo sustituido y el heteroarilo sustituido están sustituidos con R<23>, R<24>y R<25>.
Una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<15>y R<16>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido, en donde el heterocicloalquilo sustituido está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxicarbonilo, oxo, triazolilalquilo y aminoalquilo sustituido, en donde el aminoalquilo sustituido está sustituido en el átomo de nitrógeno con uno a dos alquilos.
Otra realización particular de la presente invención son los compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<15>y R<16>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido, en donde el heterocicloalquilo sustituido está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxialquilo y oxo.
Una realización más particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde el heterocicloalquilo formado por R<15>y R<16>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiazinanilo, isotiazolidinilo y 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo. Una realización más particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde el heterocicloalquilo formado por R<15>y R<16>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiazinanilo y 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<15>y R<16>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman 2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-ilo o isotiazolidinilo sustituido en el átomo de azufre por dos oxo.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<15>y R<16>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman 2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilo o 2-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-ilo.
Otra realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R<18>es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en donde el arilo sustituido, el heterocicloalquilo sustituido y el heteroarilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo y halógeno.
Otra realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R18 es alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alquilcarboniloxialquilo o heterocicloalquilo sustituido con uno a tres alcoxi.
Otra realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R18 es alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alquilcarboniloxialquilo o heteroarilo sustituido con uno a tres alcoxi.
Una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R18 es alquilo o heteroarilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo y halógeno.
Una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R18 es heteroarilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo y halógeno.
Una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R18 es alquilo.
También son una realización de la presente invención los compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R18 es etilo.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde A1 es CR20.
La presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde A2 es CR21.
Una realización adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde A3 es CR22.
Una realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R20 es H o halógeno.
Una realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R20 es H.
Una realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R21 es H, alquilo o halógeno.
Una realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R21 es H o alquilo.
También son una realización de la presente invención los compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R21 es H.
La presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R22 es H o halógeno.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R23, R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, oxo, triazolilalquilo y aminoalquilo sustituido, en donde el aminoalquilo sustituido está sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos alquilos.
La presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R22 es H.
También son una realización de la presente invención los compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R23, R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, oxo, triazolilalquilo y aminoalquilo sustituido, en donde el aminoalquilo sustituido está sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos alquilos.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde R23, R24 y R25 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxialquilo y oxo. La presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde al menos uno de R23, R24 y R25 es diferente del hidrógeno.
La presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde A1 es N.
La presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde A2 es N.
La presente invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde A3 es N.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde m es cero o 1, en donde, en el caso de que m sea 1, la suma de n, p y q es 2, 3, 4, 5 o 6.
Una realización adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde m es 1.
Una realización adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde m es cero.
También Una realización adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde n es cero o 1.
Una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde n es cero.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde p es cero o 1.
Una realización adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde q es cero o 1.
Una realización adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde q es cero.
Una realización adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde r es cero y m es cero.
Una realización adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde t es 2.
Una realización adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria, en donde t es cero.
Los ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en la presente memoria se seleccionan entre
6-[6-(2-hidroxi-etilamino)-pirazin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6- (6-bencilamino-pirazin-2-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
7- fluoro-6-[6-(2-hidroxi-etilamino)-pirazin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-(6-bencilamino-pirazin-2-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
éster ferc-butílico de ácido 6-[6-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pirazin-2-il]-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-carboxílico;
6-[6-((R)-1-hidroximetil-2-metil-propilamino)-pirazin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanosulfónico; 6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-[1,5]naftiridin-2-ona;
1-metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona;
1-metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-[1,7]naftiridin-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, los ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en la presente memoria se seleccionan entre
6-{6-[6-(3-metoxi-isoxazol-5-carbonil)-2,6-diaza-espiro[3.3]hept-2-il]-pirazin-2-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Los procedimientos para la fabricación de compuestos de fórmula (I) como se describe en la presente memoria son un objeto de la invención.
La preparación de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se puede llevar a cabo en rutas sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes esquemas generales. Los expertos en la técnica conocen las habilidades requeridas para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes. En caso de que se produzca una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros durante una reacción, estos enantiómeros o diastereoisómeros se pueden separar mediante los métodos descritos en la presente memoria o conocidos por el experto en la materia, tales como, por ejemplo, cromatografía quiral o cristalización. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procesos tienen la importancia dada en la presente memoria.
En el presente texto se utilizan las siguientes abreviaturas:
AcOH = ácido acético, BOC = t-butiloxicarbonilo, BuLi = butilitio, CDI = 1,1-carbonildiimidazol, CH<2>Ch diclorometano, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-pirimido[1,2-a]azepina, DCE = 1,2-dicloroetano, DCM = diclorometano, DIBALH = hidruro de di-i-butilaluminio, DCC = N,N'-diclohexilcarbodiimida, DMA = N,N-dimetilacetamida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = N,N-dimetilformamida, EDCI = clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et<2>O = dietiléter, Et3N = trietilamina, eq = equivalentes, HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, HPLC = cromatografía líquida de alta resolución, HOBT = 1-hidroxibenzo-triazol, base de Huenig = iPr<2>NEt = N-etil diisopropilamina, IPC= control durante el proceso, LAH = hidruro de aluminio y litio, LDA = diisopropilamida de litio, LiBH4 = borohidruro de litio, MeOH = metanol, NaBH3CN, cianoborohidruro sódico, NaBH4 = borohidruro sódico, NaI = yoduro sódico, Red-Al = hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico, TA = temperatura ambiente, TBDMSCI = cloruro de t-butildimetilsililo, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, cuant. = cuantitativo.
E s q u e m a 1 a
X es halógeno u 0 S 02CF3
rioi y r io<2>^ p ej junto con el átomo de boro al que están unidos forman
R103 representa sustituyentes como, p. ej., los mostrados en los Esquemas
2a y 2b, que permiten una mayor transformación en Rs en una fase posterior
de la síntesis
Los compuestos lactámicos1(Esquema 1a) son conocidos o pueden prepararse mediante métodos descritos en la presente memoria o conocidos por el experto en la técnica (véase también el Esquema 1b para síntesis alternativas de los compuestos5y7); los compuestos1pueden alquilarse en el nitrógeno utilizando una base como el hidruro sódico o el terc-butóxido sódico o potásico, seguido de la adición de un agente alquilante de fórmula R1-X, en donde Y es halógeno, tosilato o mesilato, en un disolvente como DMF o THF preferiblemente en un intervalo de temperatura entre 0 °C y aproximadamente 80 °C para proporcionar lactamas N-alquiladas2(etapa a).
Reacción de las lactamas2con, p. ej., 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-b/(1,3,2-5-dioxaborolano) en disolventes como dimetilsulfóxido o dioxano en presencia de acetato de potasio y catalizadores como dicloruro de (1,1 '-b/s-difenilfosfino)-ferroceno)paladio-(II) (complejo con diclorometano 1:1) a temperaturas de hasta aproximadamente 100 °C proporciona los compuestos de éster borónico3(etapa b). La condensación de los compuestos de éster borónico3con halogenuros de arilo4o6adecuados (para posibles síntesis de halogenuros de arilo4o6, véanse los Esquemas 2) puede realizarse utilizando condiciones de Suzuki, p. ej., en presencia de catalizadores, tales como acetato detri-o-tolilfosfina/paladio (II), tetragu/s-(trifenilfosfin)-paladio, cloruro de b/s(trifenilfosfin)paladio (II) o dicloro[1, 1 bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II) opcionalmente en forma de complejo de diclorometano (1:1), y en presencia de una base, tal como fosfato de potasio acuoso o no acuoso, carbonato de sodio o de potasio, en un disolvente, tal como dimetilsulfóxido, tolueno, etanol, dioxano, tetrahidrofurano o N,W-dimetilformamida, y en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno, en un intervalo de temperatura preferiblemente entre la temperatura ambiente y aproximadamente 130 °C que da lugar a los aductos5o7(etapas c). Los compuestos7pueden transformarse adicionalmente en compuestos de fórmula general5mediante los métodos descritos en los siguientes esquemas, los ejemplos o mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (etapa d).
Los compuestos de halo-nitro-piridina8(Esquema 1b) con al menos un sustituyente de hidrógeno R7 orto al grupo nitro reaccionan con 1-cloro-1-R5-metanosulfonil-4-metilbenceno en disolventes como THF y en presencia de una base como ferc-BuOK en un intervalo de temperatura entre -78 °C y temperatura ambiente para proporcionar sulfonas regioisoméricas9y10(etapa a). El tratamiento de las sulfonas9y10con un compuesto de éster de ácido haloacético en un disolvente como la N,W-dimetilformamida y en presencia de una base débil como, p. ej., carbonato sódico o potásico, preferiblemente en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y aproximadamente 80 °C, proporciona los aductos11y16de éster de ácido acético (etapa b). Las reacciones deSuzukide los aductos11y16con derivados del ácido heteroaril-borónico adecuados en las condiciones descritas para la etapa c (Esquema 1a) dan como resultado los aductos12y17que contienen fracciones de éster acrílico mediante la eliminación concomitante de los grupos 4-metil-benceno-sulfonilo (etapa c). La hidrogenación catalítica, p. ej., utilizando Pd/C y AcOH en metanol a temperatura elevada y con una presión de H<2>de aproximadamente 344,7-1378,9 kPa (50-200 psi), proporciona los compuestos lactámicos13y18(etapa d). El tratamiento de los compuestos lactámicos13y18con un agente alquilante como un haluro de alquilo o de cicloalquilo, un tosilato de alquilo o de cicloalquilo o un mesilato de alquilo o de cicloalquilo en un disolvente como THF o N,N-dimetilformamida en presencia de una base como hidruro de sodio o de potasio preferiblemente alrededor de 0 °C proporciona los compuestos lactámicos alquilados14y19(etapa e). Los compuestos lactámicos alquilados14y19pueden transformarse además en compuestos de fórmula general15o20mediante los métodos descritos en los esquemas siguientes, los ejemplos o por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (etapa f).
X es halógeno u OSO<2>CF<3>
R<103>significa sustituyentes como, p. ej., los mostrados en los Esquemas 2a y 2b, que permiten
la transformación adicional en R<6>en una fase posterior de la síntesis
R<201>es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo
Esquema 2a
106 107 108
109 110
X es halógeno u OSO<2>CF<3>
Los Esquemas 2a y 2b describen posibles síntesis de los compuestos de haluro de arilo103,105,110,114,117y121que corresponden a los haluros de arilo4y6del Esquema 1. Los términos de conectores usados en el Esquema 2a se definen de la siguiente manera:
Conector<3>= -O<m>-(CR9R<1>V (C R<11>R<1>V (C R<13>R<1>V , -N<m>R<17>-(CR<9>R<10>)<n>-(CR<11>R<12>)<p>-(CR<13>R<14>)<q>- o -S<m>(O)<r>-(CR<9>R<10>)<n>-(CR<11>R<12>)<p>-(CR<13>R<14>)<q>-;
Conector<b>= -O<m>-(CR<9>R<10>)<n>-(CR<11>R<12>)<p>-, -N<m>R<17>-(CR<9>R<10>)<n>-(CR<11>R<12>)<p>- o -S<m>(O)<r>-(CR<9>R<10>)<n>-(CR<11>R<12>)<p>-;
Conector<c>= -O<m>-(CR<9>R<10>)<n>-, -N<m>R<17>-(CR<9>R<10>)<n>- o -S<m>(O)<r>-(CR<9>R<1>tV
Los compuestos101(Esquema 2a) que llevan un Conectora alifático reaccionan con los compuestos aminados102en sí o tras la formación de un anión, p. ej. con hidruro de sodio en disolventes como la N,N'-dimetilformamida en un intervalo de temperatura de entre 0 °C y aproximadamente 100 °C para formar aductos103(etapa a). Los compuestos101en los que el Conectora está ausente reaccionan con los compuestos aminados102(R16 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido) ya sea directamente en presencia de una base como la base de Hunig en un disolvente como el butanol y a temperatura elevada o utilizando reacciones de aminación catalizadas por Pd(0) (acoplamiento deBuchwald Hartwig)en atmósfera inerte como argón o nitrógeno en presencia de un catalizador de paladio como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3) o acetato de paladio (II) (Pd(COOCH3)2), un ligando de fosfina como trifenilfosfina, rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (rac-BINAP) o (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina y una base como Cs2CO3 o KO-terc-Bu en un disolvente como tolueno etanol o agua o mezclas de los mismos a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, por lo que el calentamiento podría lograrse de forma convencional o por irradiación de microondas para proporcionar aductos sustituidos103en los que Conectora está ausente (etapa a).
Los compuestos101en los que el Conector<a>está ausente reaccionan con los compuestos aminados102(R16 es -S(O)<2>R18, -S(O)<2>OR18, -S(O)<2>NR18R19, -C(O)R18, -C(O)OR18 o -C(O)NR18R19) en disolventes como el 1,4-dioxano, en presencia de yoduro de cobre (I), carbonato de potasio o de cesio y un compuesto quelante 1,2-diamino como N,N'-dimetiletilendiamina o trans-1,2-diamino-hexano, a temperaturas elevadas, preferiblemente con ayuda de calentamiento por microondas para proporcionar aductos sustituidos103en los que el Conector<a>está ausente (etapa a).
Los procedimientos adecuados de aminación reductora como, p. ej., el tratamiento de aldehídos o cetonas104y aminoácidos adecuados con NaBH(OAc)3 en un procedimiento de una etapa en un disolvente como el metanol, preferiblemente en torno a la temperatura ambiente, o en un procedimiento de dos etapas mediante un primer tratamiento con isopropóxido de titanio (IV) en disolventes como el metanol o el tolueno, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes, seguido de una reacción con NaBH4, preferiblemente entre 0 °C y la temperatura ambiente, convierte los aldehídos o cetonas104en compuestos aminados105; como alternativa, las iminas obtenidas tras el tratamiento con isopropóxido de titanio (IV) pueden evaporarse, volverse a disolver en un disolvente como THF y tratarse con un reactivo de Grignard R13MgX, preferiblemente entre -40 °C y 0 °C, obteniéndose compuestos aminados105portadores del sustituyente R13 específico (etapa b).
Los aldehídos y las cetonas106reaccionan en reacciones deHomer-Emmonsutilizando, p. ej., reactivos como el dimetil(metoxicarbonil)metilfosfonato, que porta opcionalmente un R13 adicional sustituido en el grupo metileno, y una base como el hidruro sódico en un disolvente como el tetrahidrofurano, preferiblemente entre aproximadamente 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, para proporcionar ésteres insaturados107(etapa c). La reducción del doble enlace en los ésteres insaturados107puede realizarse, p. ej., utilizando una mezcla de cloruro de níquel y borohidruro de sodio como agentes reductores en disolventes como el metanol, preferiblemente entre aproximadamente 0 °C y la temperatura ambiente, dando lugar a compuestos éster108(etapa d). Los ésteres mono- o di-sustituidos alfa109pueden sintetizarse a partir de los ésteres108, mediante tratamiento con una base como LDA o HMDS en disolventes como tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, seguido de la adición de uno o secuencialmente dos haluros de alquilo diferentes, reacción que se realiza preferiblemente entre -78 °C y temperatura ambiente (etapa e). Los ésteres109pueden transformarse posteriormente en compuestos aminados110adecuados para funcionar como los compuestos4o6del Esquema 1, p. ej., mediante la formación de amidas con amoníaco en metanol alrededor de la temperatura ambiente, el reordenamiento deHofmann,el tratamiento con hidróxido sódico y bromo en un disolvente como el etanol, preferiblemente entre aproximadamente 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, y la posterior introducción de los sustituyentes R15 y R16 (etapas f, g, h) por métodos conocidos por el experto en la materia.
Los amino compuestos110también pueden obtenerse por hidrólisis de los ésteres109a los ácidos correspondientes seguida de tratamiento con difenilfosforil azida, TEA en un disolvente como el tolueno preferiblemente a reflujo y posterior tratamiento con, por ejemplo, trimetilsilanoato sódico en un disolvente como THF preferiblemente alrededor de TA seguido de la posterior introducción de los sustituyentes R15 y R16 (etapas f, g, h) por métodos conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos heteroaromáticos111sustituidos con dihalógeno o di-triflato (Esquema 2b) reaccionan con derivados insaturados del ácido borónico112en condicionesSuzukicomo se describe en el Esquema 1, etapa c, para formar aductos113(etapa i). La eliminación del doble enlace en los compuestos113, p. ej. mediante hidrogenación catalítica, seguida de modificaciones sintéticas estándar adicionales transforma los compuestos113en sintones114(etapa k).
La reacción de los compuestos111con los compuestos aminados115, realizada en condiciones como las descritas para la transformación de los compuestos101en los que el Conector<a>está ausente en compuestos103, es para proporcionar los compuestos116o117(etapa 1). Los compuestos116pueden transformarse mediante modificaciones sintéticas estándar adicionales en sintones117(etapa m).
Los fenoles o tiofenoles118reaccionan con alcoholes119en condicionesMitsunobu,p. ej. con trifenilfosfina y di-tercbutil-, diisopropil-, dietil-azodicarboxilato o di-(4-clorobencil)azodicarboxilato como reactivos en disolventes como tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano preferiblemente a temperatura ambiente para proporcionar aductos120o121(etapa n). Los compuestos120pueden transformarse mediante modificaciones adicionales en sintones121, tales modificaciones incluyen la oxidación en sufur al respectivo sulfóxido o sulfona, p. ej., utilizando ácido mcloroperbenzoico (etapa o).
Esquema 2b
<121>
X es halógeno u 0 S 02CF3
R101 y R102l p. ej., junto con el átomo de boro al que están unidos forman
R103 representa sustituyentes que permiten una transformación
posterior en Rs en una fase posterior de la síntesis
También una realización de la presente invención es un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) en presencia de un compuesto de fórmula (III);
en donde A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente triflato, R101 y R102 son alquilo, cicloalquilo o junto con el átomo de boro al que están unidos para formar juntos un borolanilo.
En particular, en presencia de catalizadores, tales como acetato de fr/-o-tolilfosfina/paladio (II), tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) o dicloro[1,1'-6/s(difenilfosfin)-ferroceno]paladio(II) opcionalmente en forma de complejo diclorometano (1:1), y en presencia de una base, tal como fosfato de potasio acuoso o no acuoso, carbonato de sodio o de potasio, en un disolvente, tal como dimetilsulfóxido, tolueno, etanol, dioxano, tetrahidrofurano o N,W-dimetilformamida, y en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno, en un intervalo de temperatura particularmente comprendido entre la temperatura ambiente y aproximadamente 130 °C, en donde A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente triflato, R103 y R104 son alquilo, cicloalquilo o junto con el átomo de boro al que están unidos para formar juntos un borolanilo.
Asimismo, un objeto de la presente invención es un compuesto según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
Asimismo, un objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria y un portador terapéuticamente inerte.
La presente invención también se refiere a un compuesto según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad renal crónica, la insuficiencia cardiaca congestiva, la hipertensión, el hiperaldosteronismo primario y el síndrome de Cushing.
La presente invención también se refiere a un compuesto según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad renal crónica.
La presente invención también se refiere a un compuesto según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la insuficiencia cardiaca congestiva.
La presente invención también se refiere a un compuesto según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la hipertensión.
La presente invención también se refiere a un compuesto según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria para su uso en el tratamiento o la profilaxis del hiperaldosteronismo primario.
Una realización particular de la presente invención es un compuesto según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad renal crónica, la insuficiencia cardiaca congestiva, la hipertensión, el hiperaldosteronismo primario y el síndrome de Cushing.
También una realización particular de la presente invención es un compuesto según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad renal crónica.
También una realización particular de la presente invención es un compuesto según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de la insuficiencia cardiaca congestiva.
También una realización particular de la presente invención es un compuesto según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de la hipertensión.
También una realización particular de la presente invención es un compuesto según la fórmula (I) como se describe en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis del hiperaldosteronismo primario.
Procedimientos de ensayo
En la presente memoria, identificamos el uso de la estirpe celular G-402 como célula hospedadora para expresar ectópicamente (de forma transitoria o estable) enzimas de la familia CYP11. En concreto, desarrollamos células G-402 estables que expresan ectópicamente la actividad enzimática de CYP11B1 humano, CYP11B2 humano, CYP11A1 humano, CYP11B1 de macaco cangrejero o CYP11B2 de macaco cangrejero. Es importante destacar que la estirpe celular identificada G-402 expresa cofactores (adrenodoxina y adrenodoxina reductasa) importantes para la actividad de la familia CYP 11 y no se detectó ninguna actividad enzimática relevante de la familia CYP11 (en comparación con las células H295R) en estas células. Por lo tanto, la estirpe celular G-402 es especialmente adecuada como célula hospedadora para la expresión ectópica de enzimas de la familia CYP11.
Las células G-402 se pueden obtener de la ATCC (CRL-1440) y originalmente se derivaron de un leiomioblastoma renal.
El plásmido de expresión contiene el ORF para el CYP11B1 o el CYP11B2 humano/macaco cangrejero bajo el control de un promotor adecuado (promotor del CMV) y un marcador de resistencia adecuado (neomicina). Usando técnicas estándar, el plásmido de expresión se transfecta en células G-402 y estas células se seleccionan después para expresar los marcadores de resistencia dados. A continuación, se seleccionan los clones celulares individuales y se evalúan para determinar si muestran la actividad enzimática deseada usando 11-desoxicorticosterona (Cyp11B2) u 11-desoxicortisol (Cyp1 1B1) como sustrato.
Las células G-402 que expresaban construcciones del CYP11 se establecieron como se ha descrito anteriormente y se mantuvieron en el medio 5a modificado de McCoy, número de catálogo ATCC 30-2007, que contenía FCS al 10 % y 400 |jg/ml de G418 (geneticina) a 37 °C en una atmósfera del 5 % de CO2/95 % de aire. Los ensayos de enzimas celulares se realizaron en medio DMEM/F12 que contenía FCS tratado con carbón vegetal al 2,5 % y una concentración apropiada de sustrato (11-desoxicorticosterona, 11-desoxicortisol o corticosterona 0,3-10 uM). Para analizar la actividad enzimática, las células se colocaron en placas de 96 pocillos y se incubaron durante 16 h. Luego se transfiere una alícuota del sobrenadante y se analiza para determinar la concentración del producto esperado (aldosterona para el CYP11B2; cortisol para el CYP11B1). Las concentraciones de estos esteroides se pueden determinar mediante ensayos de HTRF de CisBio que analizan la aldosterona o el cortisol.
La inhibición de la liberación de los esteroides producidos se puede usar como una medida de la inhibición enzimática respectiva mediante los compuestos de ensayo añadidos durante el ensayo enzimático celular. La inhibición dependiente de la dosis de la actividad enzimática por parte de un compuesto se calcula trazando las concentraciones de inhibidor añadidas (ejes x) frente al nivel medido de esteroide/producto (ejes y). La inhibición se calcula entonces ajustando la siguiente función sigmoidea de 4 parámetros (modelo de Morgan-Mercer-Flodin (MMF)) a los puntos de datos sin procesar utilizando el método de mínimos cuadrados:
en donde A es el valor máximo de y, B es el factor de CE<50>determinado usando XLFit, C es el valor mínimo de y, y D es el valor de pendiente.
El valor máximo A corresponde a la cantidad de esteroide producida en ausencia de un inhibidor, el valor C corresponde a la cantidad de esteroide detectada cuando la enzima está completamente inhibida.
Los valores de CE<50>para los compuestos reivindicados en la presente memoria se probaron con el sistema de ensayo basado en G402 descrito. La actividad de la enzima Cyp11B2 se probó en presencia de desoxicorticosterona 1 pM y cantidades variables de inhibidores; la actividad de la enzima Cyp11B1 se probó en presencia de desoxicortisol 1 pM y cantidades variables de inhibidores. En lo que sigue, los compuestos 24-28, 31-35, 74 son compuestos de la invención. Los compuestos restantes son solo para fines comparativos.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describen en la presente memoria tienen valores de CE<50>(CYP11B2) entre 0,000001 uM y 1000 uM, los compuestos particulares tienen valores de CE<50>(CYP11B2) entre 0,00005 uM y 500 uM, otros compuestos particulares tienen valores de CE<50>(CYP11B2) entre 0,0005 uM y 5 uM. Estos resultados se han obtenido usando el ensayo enzimático descrito.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos (por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar internamente, por ejemplo, por vía oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (por ejemplo, en forma de aerosoles nasales) o por vía rectal (por ejemplo, en forma de supositorios). Sin embargo, la administración también puede efectuarse por vía parenteral, tal como por vía intramuscular o intravenosa (por ejemplo, en forma de soluciones para inyección).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Se puede utilizar lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo, como tales adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los adyuvantes adecuados para soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que aumentan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar en amplios límites y, por supuesto, se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, debería ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo, aproximadamente 300 mg por persona), dividida preferiblemente en 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades. Sin embargo, quedará claro que el límite superior indicado en la presente memoria puede superarse cuando se demuestre que esto está indicado.
Según la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden usarse para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades mediadas por la aldosterona.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de la presente invención también muestran una inhibición variable del CYP 11B 1. Estos compuestos pueden usarse para la inhibición del CYP 11B 1 junto con la inhibición variable del CYP11B2. Dichos compuestos pueden usarse para el tratamiento o la profilaxis de afecciones que muestran una producción/niveles excesivos de cortisol o niveles excesivos de cortisol y aldosterona (por ejemplo, el síndrome de Cushing, pacientes con traumatismos por quemaduras, depresión, trastornos de estrés postraumático, estrés crónico, adenomas corticotróficos, Morbus Cushing).
Según la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden usarse para el tratamiento o la profilaxis de afecciones cardiovasculares (incluyendo hipertensión e insuficiencia cardiaca), afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones vasculares, afecciones inflamatorias, dolor, retinopatía, neuropatía (tal como neuropatía periférica), insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disfunción barorreceptora; enfermedades fibróticas, depresión y similares.
Entre las afecciones cardiovasculares se incluyen la insuficiencia cardiaca congestiva, la enfermedad coronaria, la arritmia, la fibrilación arterial, las lesiones cardiacas, la disminución de la fracción de eyección, la disfunción cardiaca diastólica y sistólica, la necrosis fibrinoide de las arterias coronarias, la insuficiencia cardiaca, la miocardiopatía hipertrófica, alteración de la distensibilidad arterial, alteración del llenado diastólico, isquemia, hipertrofia ventricular izquierda, fibrosis miocárdica y vascular, infarto de miocardio, lesiones necróticas miocárdicas, arritmias cardiacas, prevención de la muerte súbita cardiaca, reestenosis, ictus, daño vascular.
Las afecciones renales incluyen la insuficiencia renal aguda y crónica, la enfermedad renal terminal, la disminución del aclaramiento de creatinina, la disminución de la tasa de filtración glomerular, la nefropatía diabética, la expansión de la matriz mesangial reticulada con o sin hipercelularidad significativa, la trombosis focal de los capilares glomerulares, necrosis fibrinoide global, glomeruloesclerosis, lesiones isquémicas, nefroesclerosis maligna (tal como retracción isquémica, microalbuminuria, nefropatía, proteinuria, flujo sanguíneo renal reducido, arteriopatía renal, inflamación y proliferación de células intracapilares (endoteliales y mesangiales) y/o extracapilares (semilunas).
Las afecciones hepáticas incluyen, aunque no de forma limitativa, cirrosis hepática, ascitis hepática, congestión hepática, esteatohepatitis no alcohólica y similares.
Las afecciones vasculares incluyen, aunque no de forma limitativa, enfermedad vascular trombótica (tal como la necrosis fibrinoide mural, extravasación y fragmentación de glóbulos rojos y trombosis luminal y/o mural), arteriopatía proliferativa (tal como células miointimales hinchadas rodeadas de matriz extracelular mucinosa y engrosamiento nodular), aterosclerosis, disminución de la distensibilidad vascular (tal como rigidez, reducción de la distensibilidad ventricular y reducción de la distensibilidad vascular), disfunción endotelial, y similares.
Las afecciones inflamatorias incluyen, aunque no de forma limitativa, artritis (por ejemplo, osteoartritis), enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)) y similares.
El dolor incluye, aunque no de forma limitativa, dolor agudo, dolor crónico (por ejemplo, artralgia) y similares.
El edema incluye, aunque no de forma limitativa, edema de tejido periférico, congestión hepática, congestión esplénica, ascitis hepática, congestión respiratoria o pulmonar y similares.
Las insulinopatías incluyen, aunque no de forma limitativa, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, sensibilidad a la glucosa, estado prediabético, síndrome X y similares.
Las enfermedades fibróticas incluyen, aunque no de forma limitativa, fibrosis miocárdica e intrarrenal, fibrosis intersticial renal y fibrosis hepática.
Además, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables tal como se describen en la presente memoria también pueden usarse para el tratamiento o la profilaxis de afecciones cardiovasculares seleccionadas del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardiaca (particularmente insuficiencia cardiaca después de un infarto de miocardio), hipertrofia ventricular izquierda y accidente cerebrovascular.
En otra realización, la afección cardiovascular es hipertensión.
En otro caso, la afección cardiovascular es insuficiencia cardiaca.
En otro caso, la afección cardiovascular es hipertrofia del ventrículo izquierdo.
En otra realización, la afección cardiovascular es ictus.
En otra realización, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden usarse para el tratamiento o la profilaxis de la afección renal.
En otro caso, la afección renal es nefropatía.
En otra realización, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden usarse para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes mellitus de tipo II.
En otra realización, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden usarse para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes mellitus de tipo I
La invención se ilustra a continuación mediante ejemplos, que no tienen carácter limitante.
En el caso de que los ejemplos preparativos se obtengan como una mezcla de enantiómeros, los enantiómeros puros se pueden separar mediante los métodos descritos en la presente memoria o mediante métodos conocidos por el experto en la materia, tales como, por ejemplo, cromatografía quiral o cristalización.
Ejemplos
Todos los ejemplos y productos intermedios se prepararon en atmósfera de argón si no se especifica lo contrario. Producto intermedio A-1
1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
[A] 6-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
A una solución de 6-bromo-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (5 g, 22,1 mmol) en DMF (100 ml) enfriada hasta 0 °C se añadió ferc-butóxido potásico (4,96 g, 44,2 mmol) por porciones y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. A continuación, se añadió yoduro de metilo (4,08 g, 28,8 mmol) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta alcanzar la temperatura ambiente y se continuó agitando durante la noche. Se añadió más MeI (1,25 g,<8 , 8 6>mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C hasta completar la reacción. La mezcla se diluyó con EtOAc, se vertió en 100 ml de HCl 1 M y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 30 % de EtOAcheptano, dando el compuesto del título (4,23 g, 80 %) en forma de un sólido blanquecino. EM: 240,0, 242,1 (M+H+).
[B] 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Se cargó un matraz con 6-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (3 g, 12,5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,81 g, 15,0 mmol), acetato potásico (3,68 g, 37,5 mmol) y dioxano (48 ml). La mezcla se purgó con Ar, después se añadió el complejo de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II) diclorometano (1:1) [aducto de PdCh(DPPF)-CH<2>Cb] (457 mg, 0,625 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Dicalite y se lavó con EtOAc (2 x 150 ml). El filtrado resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc-heptano del 0 al 40 %, dando el compuesto del título (2,63 g, 73 %) en forma de un sólido blanquecino. EM: 288,0 (M+H+).
Producto intermedio A-2
Clorhidrato de 6-(5-amino-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
[A] 2,2-dimetil-W-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-propionamida
Se cargó un vial de microondas con W-(5-bromopiridin-3-il)pivalamida (0,2 g, 0,778 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) (0,246 g, 0,856 mmol) y D<m>F (4 ml). La mezcla de reacción se purgó con Argón; a continuación, se añadió cloruro de<6>/s(trifenilfosfin)paladio (II) (0,055 g, 0,078 mmol), seguido de solución acuosa 1 N de Na<2>CO<3>(2,33 ml, 2,33 mmol) y la reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 5 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Dicalite y se lavó con EtOAc (2 x 20 ml). El filtrado resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM, dando el compuesto del título (0,195 g, 74 %) en forma de un sólido blanco. EM: 338,2 (M+H+).
[B] Clorhidrato de 6-(5-amino-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Una suspensión de 2,2-d¡met¡l-W-[5-(1-met¡l-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-p¡rid¡n-3-¡l]-prop¡onam¡da (0,195 g, 0,578 mmol) en HCl acuoso 1 N (5,78 ml) se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el material sólido resultante se trituró en MeOH, se filtró y se volvió a secar al alto vacío, dando el compuesto del título (0, 115 g, 69 %) en forma de un sólido blanquecino en forma de sal de HCl. EM: 254,1 (M+H+).
Producto intermedio A-3
6-{5-[(S)-2-(ferc-but¡l-dimet¡l-s¡lan¡lox¡met¡l)-p¡rrol¡d¡n-1 -il]-pir¡d¡n-3-¡l}-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
[A] (S)-2-(ferc-but¡l-d¡met¡l-s¡lan¡loximet¡l)-p¡rrol¡d¡na
A una solución de (S)-pirrolid¡n-2-¡l-metanol (0,69 g, 6,82 mmol) en DCM (3 ml) enfriado a 0 °C se añadió TEA (1,38 g, 13,6 mmol) seguido de TBDMS-Cl (1,03 g, 6,82 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vertió en NH<4>Cl (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a sequedad, dando el compuesto del título (1,11 g, 76 %) en forma de un aceite amarillo. EM: 216,2 (M+H+).
[B] 3-bromo-5-[(S)-2-(ferc-but¡l-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡met¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-pir¡d¡na
A una solución de (S)-2-((ferc-but¡l-d¡met¡ls¡l¡loxi)met¡l)p¡rrol¡d¡na (0,455 g, 2,11 mmol) en tolueno (20 ml), se añadió fr/s(dibenc¡lideneacetona)d¡palad¡o (0) (Pd<2>(dba)<3>) (0,039 g, 0,042 mmol) y rac-2,2'-6/s(d¡fen¡lfosf¡no)-1,1'-binaftaleno (rac-BINAP) (0,066 g, 0,106 mmol). La solución se purgó con argón y se calentó a 85 °C durante 10 min. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadieron ferc-butóxido sódico (0,406 g, 4,22 mmol) y 3,5-dibromopiridina (0,5 g, 2,11 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante la noche. La mezcla se vertió en solución sat. de NH<4>Cl (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 5 %, dando el compuesto del título (0,412 g, 53 %) en forma de un aceite amarillo. EM: 371,0, 372,9 (M+H+).
[C] 6-1 5-r(S)-2-(ferc-but¡l-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡met¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l1-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-3.4-dih¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Se cargó un vial de microondas con 3-bromo-5-[(S)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-il]-pindina (0,091 g, 0,245 mmol), 1-met¡l-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (producto intermedio A-1, 0,077 g, 0,270 mmol) y DMF (1,5 ml). La mezcla de reacción se purgó con argón; a continuación, se añadió cloruro de<6>/s(trifenilfosfin)paladio (II) (0,017 g, 0,025 mmol), seguido de una solución acuosa de Na<2>CO<3>1 N (0,980 ml, 0,980 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se vertió en solución ac. de NaHCO<3>(10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM, dando el compuesto del título (0,1 g, 90 %) en forma de un sólido blanco. EM: 452,1 (M+H+).
Producto intermedio A-4
6-{5-[(R)-2-(fe^c-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
[A] (R)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidina
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-3 [A], se hizo reaccionar (R)-pirrolidin-2-il-metanol con TBDMS-Cl en presencia de TEA, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EM: 216,3 (M+H+).
[B] 3-bromo-5-r(R)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1 -il-1-piridina
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-3 [B], se hizo reaccionar (R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidina con 3,5-dibromopiridina en presencia de Pd<2>(dba)<3>, rac-BINAP yterc-butóxido de sodio, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EM: 371,0, 372,9 (M+H+).
[C] 6-{5-[(R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-3 [C], se ha acoplado 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-1) a 3-bromo-5-[(R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-il]-piridina, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM: 452,1 (M+H+).
Producto intermedio A-5
3-bromo-5-((S)-2-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-piridina
[A] [(S)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-pirrolidin-2-il]-metanol
A una disolución de 3-bromo-5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-il]-piridina (intermedio A-3 [B], 0,1 g, 0,269 mmol) en MeOH (2 ml), se añadió HCl 4 M en dioxano (0,202 ml, 0,808 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó a sequedad, el residuo se diluyó con DCM, se vertió en solución ac. de NaHCO<3>(10 ml) y se extrajo con DCM (25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó, dando el compuesto del título (0,060 g, 87 %) en forma de un aceite amarillo. EM: 257,0, 259,0 (M+H+). [B] 3-bromo-5-((S)-2-clorometil-pirrolidin-1-il)-piridina
A una solución de (S)-(1-(5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-2-il)metanol (0,060 g, 0,233 mmol) en DCM (1 ml) enfriado a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,112 g, 0,932 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación continuó durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se vertió en solución ac. de NaHCO<3>(10 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a sequedad, dando el compuesto del título (0,055 g,<86>%) en forma de un aceite naranja. EM: 275,0, 277,0 (M+H+).
[C] 3-bromo-5-((S)-2-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-piridina
A una solución de NaH (0,011 g, 0,272 mmol) en DMF (1 ml), se añadió 1H-1,2,4-triazol (0,016 g, 0,236 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió 3-bromo-5-((S)-2-clorometil-pirrolidin-1 -il)-piridina (0,05 g, 0,181 mmol) en DMF (0,5 ml) a la mezcla de reacción, que se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se vertió en solución ac. de NaHCO<3>(5 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a sequedad, dando el compuesto del título (0,04 g, 72 %) en forma de un aceite amarillo. EM: 308,0, 310,0 (M+H+).
Producto intermedio A<- 6>
3-bromo-5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-piridina
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-3 [B], (S)-2-methoximetilpirrolidina se hizo reaccionar con 3,5-dibromopiridina en presencia de Pd<2>(dba)<3>, rac-BINAP y ferc-butóxido de sodio, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EM: 271,1, 273,1 (M+H+).
Producto intermedio A-7
Éster ferc-butílico de ácido [2-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-etil]-carbámico
A una solución de 5-bromopiridin-3-ol (0,5 g, 2,87 mmol) en THF (30 ml) enfriado a 0 °C se añadieron trifenilfosfina (0,829 g, 3,16 mmol) y 2-hidroxietilcarbamato de ferc-butilo (0,51 g, 3,16 mmol) en THF (5 ml) seguido de di-(4-clorobencil)azodicarboxilato (1,16 g, 3,16 mmol), añadido por partes, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se vertió en solución ac. de NaHCO<3>(50 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron. El residuo se suspendió en éter dietílico (50 ml) y se dejó reposar en el frigorífico durante 2 h. Después de este tiempo, el precipitado sólido se separó por filtración y el filtrado resultante se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 30 % de EtOAc-heptano, dando el compuesto del título (0,57 g, 63 %) en forma de un sólido blanco. EM: 317,0 y 319,0 (M+H+).
Producto intermedio A-8
Bencil-(5-bromo-piridin-3-il)-amina
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-3 [B], se hizo reaccionar bencilamina con 3,5-dibromopiridina en presencia de Pd2(dba)3, rac-BINAP y terc-butóxido de sodio, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM: 262,9,<2 6 4 , 9>(M+H+).
Producto intermedio A-9
(S)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-5-hidroximetil-pirrolidin-2-ona
En un tubo sellado, se combinaron 3,5-dibromopiridina (0,5 g, 2,11 mmol) con (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (0,243 g, 2,11 mmol), yoduro de cobre (I) (0,040 g, 0,021 mmol), carbonato potásico (0,583 g, 4,22 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (0,037 g, 0,042 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de Dicalite y se lavó con DCM. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 10 %, dando el compuesto del título (0,140 g, 25 %) en forma de un aceite amarillo claro. EM: 271,1, 273,1 (M+H+).
Producto intermedio A-10
1-(5-bromo-piridin-3-il)-pirrolidin-2-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-9, se ha acoplado pirrolidin-2-ona con 3,5-dibromopiridina, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. EM: 241,0, 243,0 (M+H+).
Producto intermedio A-11
(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido etanosulfónico
Se cargó un matraz con 5-bromonicotinaldehído (2,55 g, 13,7 mmol), etanosulfonamida (2,99 g, 27,4 mmol) y tolueno (250 ml), luego se añadió gota a gota isopropóxido de titanio (5,84 g, 20,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 115 °C durante la noche y después se concentró al vacío. El residuo se suspendió en DCM (200 ml) y se añadieron MeOH (200 ml) y NaBH<4>(1,04 g, 27,4 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y después se vertió en agua (100 ml) y la suspensión resultante se filtró a través de una capa de Dicalite y se lavó con DCM (3 x 100 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se preadsorbieron en gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM, dando el compuesto del título (3,01 g, 79 %) en forma de un sólido naranja. EM: 279,0, 281,0 (M+H+).
Producto intermedio A-12
1-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
[A] 3-bromo-5-clorometil-piridina
A una solución de (5-bromopiridin-3-il)metanol (3 g, 16,0 mmol) en DCM (15 ml) enfriada hasta 0 °C se añadió cloruro de tionilo (7,59 g, 63,8 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió sobre hielo/agua (20 ml), se basificó con NaOH concentrado<( 8>ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 40 % de EtOAc-heptano, dando el compuesto del título (3,08 g, 93 %) en forma de un sólido blanco. EM: 206,0, 207,9 (M+H+).
[B]_____ 1-(5-bromo-p¡r¡d¡n-3-ilmet¡l)-p¡rrol¡d¡n-2-ona
A una suspensión de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 0,044 g, 1,09 mmol) en DMF (2 ml) se añadió pirrolidin-2-ona (0,081 g, 0,945 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Después, se añadió 3-bromo-5-clorometil-piridina (0,15 g, 0,727 mmol) y la suspensión resultante se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla se enfrió rápidamente con agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM, dando el compuesto del título (0,217 g, 87 %) en forma de un sólido blanco. EM: 251,1,257,1 (M+H+).
Producto intermedio A-13
1-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-piperidin-2-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los productos intermedios A-12 [B], se hizo reaccionar piperidin-2-ona con 3-bromo-5-dorometil-piridina (producto intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM: 269,2, 271,2 (M+H+).
Producto intermedio A-14
1, 1 -dióxido de 4-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-tiomorfolina
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los productos intermedios A-12 [B], se hizo reaccionar 1,1 ,-dióxido de tiomorfolina con 3-bromo-5-clorometil-piridina (producto intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM: 304,9, 307,0 (M+H+).
Producto intermedio A-15
3-bromo-5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridina
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los productos intermedios A-12 [B], se hizo reaccionar (S)-2-(metoximetil)pirrolidina con 3-bromo-5-clorometil-piridina (producto intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EM: 285,0, 286,9 (M+H+).
Producto intermedio A-16
6-{5-[(S)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
[A] [A] 3-bromo-5-[(S)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-ilmetil1-piridina
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los productos intermedios A-12 [B], se hizo reaccionar (S)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidina (producto intermedio A-3 [A]) con 3-bromo-5-clorometilpiridina (producto intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM: 385,2, 387,2 (M+H+).
[B] 6-{5-[(S)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-3 [C], se ha acoplado 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-1) con 3-bromo-5-[(S)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-ilmetil]-piridina, dando el compuesto del título en forma de un sólido céreo blanquecino. EM: 352,3 (M+H+).
Producto intermedio A-17
Éster metílico del ácido (S)-1-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los productos intermedios A-12 [B], se hizo reaccionar éster metílico de ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico con 3-bromo-5-clorometilpiridina (producto intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. EM: 299,2, 301,1 (M+H+).
Producto intermedio A-18
6-15-[(S)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-oxo-pirrolidin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
[A] (S)-5-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-2-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-3 [A], se hizo reaccionar (S)-5-hidroximetil-pirrolidin-2-ona con TBDMS-Cl en presencia de TEA, dando el compuesto del título en forma de un líquido incoloro. EM: 230,3 (M+H+).
[B] (S)-1-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-5-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-2-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los productos intermedios A-12 [B], se hizo reaccionar (S)-5-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-2-ona con 3-bromo-5-clorometil-piridina (producto intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. e M: 399,2, 401,2 (M+H+).
[C] 6-{5-[(S)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-oxo-pirrolidin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-1-metil-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-3 [C], se ha acoplado 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-1) con (S)-1-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-5-(ferc-butildimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-2-ona, dando el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo. EM: 480,3 (M+H+).
Producto intermedio A-19
3-bromo-5-[(S)-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-pirrolidin-1-ilmetil]-piridina
[A] (S)-1-bencil-2-(2,2,2-trifhioroetoximetilf)-pirrolidina
A una suspensión de hidruro sódico (60%en aceite mineral, 0,314 g, 7,84 mmol) en THF (20 ml) se añadió (S)-(1-bencil-pirrolidin-2-il)-metanol (1,0 g, 5,23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. A continuación, se añadió metanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,4 g, 7,84 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con H<2>O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH (1 % de NH4OH)-DCM, dando el compuesto del título (0,706 g, 37 %) en forma de un líquido amarillo claro. EM: 274,3 (M+H+).
[B] (S)-2-(2,2,2-trihidro-etoximetil)-pirrolidina
A una solución de (S)-1-bencil-2-(2,2,2-trifluoroetoximetil)-pirrolidina (0,5 g, 1,83 mmol) en MeOH (20 ml), se añadió base de Hunig (1,18 g, 9,15 mmol). El matraz se purgó tres veces con Ar y se añadió a la mezcla Pd/C al 10 % (0,487 g, 0,457 mmol). El matraz se purgó tres veces con hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite, se lavó con MeOH (20 ml) y la solución resultante se concentró al vacío, dando el compuesto del título (0,250 g, 75 %) en forma de un semisólido incoloro. EM: 184,1 (M+H+).
[C] 3-bromo-5-[(S)-2-(2,2,2-trifluoroetoximetil)-pirrolidin-1-ilmetil]-piridina
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los productos intermedios A-12 [B], se hizo reaccionar (S)-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-pirrolidina con 3-bromo-5-clorometilpiridina (producto intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EM: 353,1, 355,1 (M+H+).
Producto intermedio A-20
<2>-(<6>-cloro-pirazin-<2>-ilamino)-etanol
En un tubo sellado, se mezcló 2,6-dicloropirazina (1 g, 6,71 mmol) con 2-aminoetanol (0,492 g, 8,05 mmol), base de Hunig (1,13 g, 8,73 mmol) en BuOH (7 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre NaHCO<3>(20 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a sequedad, dando el compuesto del título (0,583 g, 50 %) en forma de una espuma de color amarillo claro. EM: 174,1 (M+H+).
Producto intermedio A-21
Bencil-(6-doro-pirazin-2-il)-amina
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los productos intermedios A-20, se hizo reaccionar bencilamina con 2,6-dicloropirazina en presencia de base de Hunig, dando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla clara. EM: 220,1 (M+H+).
Producto intermedio A-22
7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
[A] 6-bromo-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los productos intermedios A-1 [A], se hizo reaccionar 6-bromo-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona con yoduro de metilo en presencia de terc-butóxido de potasio, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca. EM: 258,0, 259,9 (M+H+).
[B] 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los productos intermedios A-1 [B], se hizo reaccionar 6-bromo-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-6/(1,3,2-dioxaborolano) en presencia de acetato de potasio y PdCb(DPPF)-CH<2>Ch, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM: 306,1 (M+H+).
Producto intermedio A-23
1,4,4-tr¡met¡l-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los productos intermedios A-1 [B], se hizo reaccionar 6-bromo-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-b/(1,3,2-dioxaborolano) en presencia de acetato de potasio y PdCb(DPPF)-CH<2>Cb, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM: 316,1 (M+H+).
Producto intermedio A-24
Éster terc-butílico de ácido 6-(6-cloro-pirazin-2-il)-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-20, se hizo reaccionar éster terc-butílico de ácido 2,6-diaza-espiro[3.3]heptan-2-carboxílico con 2,6-dicloropirazina en presencia de base de Hunig, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Producto intermedio A-25
Éster terc-butílico de ácido 6-(5-bromo-piridin-3-il)-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-3 [B], se hizo reaccionar éster terc-butílico de ácido 2,6-diaza-espiro[3.3]heptan-2-carboxílico con 3,5-dibromopiridina en presencia de Pd<2>(dba)<3>, rac-BINAP y terc-butóxido de sodio, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Producto intermedio A-26
Éster terc-butílico de ácido (S)-2-(5-bromo-piridin-3-iloximetil)-azetidin-1-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-7, se hizo reaccionar 5-bromopiridin-3-ol con éster terc-butílico de ácido (S)-2-hidroximetil-azetidin-1-carboxílico en presencia de d/-(4-clorobenzil)azodicarboxilato y trifenilfosfina, dando el compuesto del título en forma de sólido incoloro amorfo. EM: 343,1 y 345,1 (M+H+).
Producto intermedio A-27
Éster ferc-butílico de ácido (R)-3-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-pirrolidin-1-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-7, se hizo reaccionar 5-bromopiridin-3-ol con éster ferc-butílico de ácido (S)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxílico en presencia de d/-(4-clorobenzil)azodicarboxilato y trifenilfosfina, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM: 343,1 y 345,1 (M+H+).
Producto intermedio A-28
Éster ferc-butílico de ácido 3-(5-bromopiridin-3-iloxi)-azetidin-1-carboxílico
A una solución de 5-bromopiridin-3-ol (0,285 g, 1,64 mmol) en DMF (2,5 ml), se añadió K<2>CO<3>(0,453 g, 3,28 mmol), seguido de éster ferc-butílico de ácido 3-bromo-azetidin-1-carboxílico (0,425 g, 1<, 8>mmol) en DMF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se vertió en solución sat. de NaHCO3 (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc-heptano del 0 al 50 %, dando el compuesto del título (0,539 g, 100 %) en forma de un sólido cristalino incoloro. EM: 329,1 (M+H+). Producto intermedio A-29
Éster ferc-butílico de ácido (S)-3-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-pirrolidin-1 -carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-7, se hizo reaccionar 5-bromopiridin-3-ol con éster ferc-butílico de ácido (R)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxílico en presencia de d/-(4-clorobenzil)azodicarboxilato y trifenilfosfina, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM: 343,1 y 345,1 (M+H+).
Producto intermedio A-30
Éster ferc-butílico de ácido (S)-3-(5-bromopiridin-3-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-7, se hizo reaccionar 5-bromopiridin-3-ol con éster terc-butílico de ácido (R)-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico en presencia de di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato y trifenilfosfina, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. EM: 357,1 y 359,1 (M+H+).
Producto intermedio A-31
Éster terc-butílico de ácido 4-(5-bromopiridin-3-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-7, se hizo reaccionar 5-bromopiridin-3-ol con éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico en presencia de di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato y trifenilfosfina, dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo claro. EM: 357,0 y 359,0 (M+H+).
Producto intermedio A-32
Éster terc-butílico de ácido (S)-2-((5-bromopiridin-3-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-7, se hizo reaccionar 5-bromopiridin-3-ol con éster terc-butílico de ácido (S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxílico en presencia de di-(4-clorobenzil)azodicarboxilato y trifenilfosfina, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM: 357,0 y 359,0 (M+H+).
Producto intermedio A-33
(R)-N(3-(5-bromopiridin-3-il)oxetan-3-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida
[A] (R)-2-metil-W-(oxetan-3-iliden)-propan-2-sulfinamida
A una solución de Ti(OEt<)4>(2,02 g, 7,53 mmol) en THF (20 ml), se añadió (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,854 g, 7,05 mmol) seguida de oxetan-3-ona (0,493 g, 6,84 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante la noche. Tras enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se añadió lentamente una solución saturada de salmuera (20 ml) con agitación. Después de 15 minutos, la mezcla se filtró a través de un tapón de Dicalite y se lavó con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc-heptano del 0 al 40 %, dando el compuesto del título (0,242 g, 20 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. EM: 176,2 (M+H+).
[B] (R)-W-(3-(5-bromopiridin-3-il)oxetan-3-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida
A una solución de 3-bromo-5-yodopiridina (0,14 g, 0,493 mmol) en THF (2 ml) enfriada hasta -78 °C, se añadió nBuLi (462 |jl, 0,74 mmol) gota a gota durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 min, después se añadió gota a gota (R)-2-metil-N-(oxetan-3-iliden)-propan-2-sulfinamida (0,1 g, 0,567 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 min y después se dejó calentar hasta TA. La mezcla se enfrió rápidamente con agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc-heptano del 0 al 100 %, dando el compuesto del título (0,096 g, 58 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. EM: 333,0 y 335,1 (M+H+).
Producto intermedio A-34
6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los productos intermedios A-1 [B], se hizo reaccionar 6-bromo-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-6/(1,3,2-dioxaborolano) en presencia de acetato de potasio y PdCb(DPPF)-CH<2>Ch dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM: 274,4 (M+H+).
Producto intermedio A-35
[(S y R)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-etil]-amida de ácido (R)-2-metil-propan-2-sulfínico
[A] (R, E)-W-(1-(5-bromopiridin-3-il)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida
A una solución de 1-(5-bromopiridin-3-il)etanona (1,01 g, 5,04 mmol) en DCM (20 ml), se añadió (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0,555 g, 4,58 mmol) seguida de Ti(OEt<)4>(1,23 g, 4,58 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante la noche. Tras enfriar, se retiró al vacío el disolvente y el residuo se suspendió en EtOAc (80 ml). Esta solución se agitó vigorosamente mientras se añadía lentamente una solución saturada de salmuera (20 ml). Después de 15 minutos, la mezcla se filtró a través de un tapón de Dicalite y se lavó con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc-heptano del 0 al 50 %, dando el compuesto del título (0,964 g, 69 %) en forma de un aceite amarillo. EM: 303,1 y 305,0 (M+H+).
[B] [(S y R)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-etil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
A una solución de (R, E)-W-(1-(5-bromopiridin-3-il)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0,3 g, 0,989 mmol) en MeOH (20 ml) enfriada hasta 0 °C con un baño de hielo, se añadió NaBH<4>(0,075 g, 1,98 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min y después a temperatura ambiente durante otros 30 min. La mezcla se enfrió rápidamente con una solución saturada de cloruro de amonio<( 1 0>ml), el disolvente orgánico se evaporó y la solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a sequedad, dando el compuesto del título (0,293 g, 97 %) en forma de un sólido incoloro en forma de una mezcla 2:1 de ambos diastereoisómeros. EM: 305,0 y 307,1 (M+H+).
Producto intermedio A-36
2,2,2-trifluoroacetato de 6-(6-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirazin-2-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
A una solución de éster terc-butílico de ácido 6-[6-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pirazin-2-il]-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxíl¡co (ejemplo 28, 0,231 g, 0,53 mmol) en DCM (3 ml), se añadió TFA (0,605 g, 5,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó varias veces con tolueno y después el residuo se purificó por HPLC de fase inversa en una columna Gemini-NX, eluyendo con un gradiente de MeOH-H<2>O del 20 al 98 % (TEA al 0,05 %), dando el compuesto del título (0,203 g, 99 %) en forma de un sólido amarillo (sal de TFA). EM: 336,3 (M+H+).
Producto intermedio A-37
(rac)-W-(1-(5-bromopiridin-3-il) etil)etanosulfonamida
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-11, se hizo reaccionar 1-(5-bromo-piridin-3-il)-etanona con etanosulfonamida en presencia de tetra-isopropóxido de titanio y, a continuación, NaBH<4>dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. EM: 293,1 y 295,3 (M+H+).
Producto intermedio A-38
(rac)-W-(1-(5-bromopiridin-3-il)propil)etanosulfonamida
Se cargó un matraz con 5-bromonicotinaldehído (0,5 g, 2,69 mmol), etanosulfonamida (0,367 g, 3,36 mmol) y tolueno (25 ml), después se añadió gota a gota fefra-isopropóxido de titanio (1,53 g, 5,38 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C durante la noche y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (25 ml) y se enfrió hasta -40 °C. Se añadió gota a gota una solución 3 M de bromuro de etilmagnesio en éter (2,24 ml, 6,72 mmol) a esta temperatura y la mezcla resultante se calentó lentamente hasta -20 °C y se agitó durante 2,5 h. La mezcla se vertió en una solución saturada de NH<4>Cl (15 ml), la suspensión resultante se filtró y el filtrado se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 5 %, dando el compuesto del título (0,5 g, 56 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. EM: 307,1 y 308,9. Producto intermedio A-39
(rac)-W-((5-bromopiridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanosulfonamida
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-38, se hizo reaccionar 5-bromonicotinaldehído con etanosulfonamida en presencia de fefra-isopropóxido de titanio y, a continuación, bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M en THF), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EM: 319,0 y 320,9 (M+H+).
Producto intermedio A-40
(rac)-N(1-(5-bromopiridin-3-il)-2-metilpropil)etanosulfonamida
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-38, se hizo reaccionar 5-bromonicotinaldehído con etanosulfonamida en presencia de fefra-isopropóxido de titanio y, a continuación, cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF), dando el compuesto del título en forma de un aceite rojo. EM: 321,0 y 323,0 (M+H+). Producto intermedio A-41
N-((5-bromopiridin-3-il)metil)-N-metiletansulfonamida
A una solución de ácido etanosulfónico (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida (producto intermedio A-11, 0,21 g, 0,752 mmol) en DMF<( 6>ml) enfriada hasta 0 °C con un baño de hielo, se añadió NaH al 60 % en aceite mineral (0,039 g, 0,98 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min. A continuación, se añadió MeI (0,136 g, 0,96 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C durante otros 15 minutos antes de inactivarse con amoniaco acuoso (2 ml). La mezcla se diluyó adicionalmente con salmuera y después se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a sequedad, dando el compuesto del título (0,209 g, 85 %) en forma de un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. EM: 293,1 y 295,1 (M+H+).
Producto intermedio A-42
W-((5-bromopiridin-3-il)metil)-W-etiletansulfonamida
A una solución de ácido etanosulfónico (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida (intermedio A-11, 0,051 g, 0,182 mmol) en DMF (3 ml) enfriada hasta 0 °C con un baño de hielo, se añadió 60 % de NaH en aceite mineral (0,011 g, 0,274 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Después, se añadió yodoetano (0,045 g, 0,292 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h antes de inactivarse con agua (5 ml). La solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a sequedad, dando el compuesto del título (0,051 g, 82 %) en forma de un aceite de color naranja que se usó sin purificación adicional. EM: 307,1 y 309,2 (M+H+).
Producto intermedio A-43
W-((5-bromopiridin-3-il) metil)-W-isopropiletanosulfonamida
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-42, se hizo reaccionar (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido etanosulfónico (producto intermedio A-11) con 2-yodopropano en presencia de NaH (60 % en aceite mineral), dando el compuesto del título en forma de sólido blanco tras la purificación por HPLC de fase inversa en una columna Gemini-NX. EM: 323,1 (M+H+).
Producto intermedio A-44
W-((5-bromopiridin-3-il)metil)-W-2-etoxietiletansulfonamida
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-42, se hizo reaccionar (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido etanosulfónico (producto intermedio A-11) con éter etílico de 2-bromoetilo en presencia de NaH (60 % en aceite mineral), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo tras la purificación mediante HPLC de fase inversa en una columna Gemini-NX. EM: 351,0 y 353,1 (M+H+).
Producto intermedio A-45
(rac)-W-(1-(5-bromopiridin-3-il)etil)-W-metiletansulfonamida
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-41, se hizo reaccionar N-(1-(5-bromopiridin-3-il)etil)etanosulfonamida (producto intermedio A-37) con MeI en presencia de NaH (60 % en aceite mineral), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. EM: 307,1 y 309,2 (M+H+).
Producto intermedio A-46
(rac)-N-(1-(5-bromopiridin-3-il)etil)-N-etiletanosulfonamida
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-42, se hizo reaccionar N-(1-(5-bromopiridin-3-il)etil)etanosulfonamida (producto intermedio A-37) con yodoetano en presencia de NaH (60 % en aceite mineral), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EM: 321,0 y 323,1 (M+H+).
Producto intermedio A-47
(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 1-metil-1H pirazol-4-carboxílico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, el acoplamiento de (5-bromopiridin-3-il)metanamina con 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico dio el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM: 297,1 y 295,0 (M+H+).
Producto intermedio A-48
1, 1 -dióxido de 2-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-isotiazolidina
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-12 [B], se hizo reaccionar 1, 1 -dióxido de isotiazolidina con 3-bromo-5-clorometil-piridina (producto intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. EM: 292,8 y 290,9 (M+H+).
Producto intermedio A-49
N-(2-(5-bromopiridin-3-il)propan-2-il) etanosulfonamida
Se cargó un matraz con 1-(5-bromopiridin-3-il)etanona (0,5 g, 2,5 mmol), etanosulfonamida (0,341 g, 3,12 mmol) y tolueno (25 ml), después se añadió gota a gota fefra-isopropóxido de titanio (1,42 g, 5 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C durante la noche y después se concentró al vacío, dando el producto intermedio imina (0,73 g) en forma de un aceite pardo claro. Una parte de este producto intermedio de imina (0,4 g) se disolvió en THF (10 ml) y la mezcla se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter (1,14 ml, 3,43 mmol) a esta temperatura y la mezcla resultante se agitó a -70 °C durante 3 h. Después se dejó calentar hasta 0 °C antes de ser inactivada con una solución saturada de NH<4>Cl (10 ml). La suspensión resultante se filtró y el filtrado se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 5 %, dando el compuesto del título (0,1 g, 17 %) en forma de un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. EM: 307,1 y 309,1 (M+H+).
Producto intermedio A-50
N((5-bromopiridin-3-il)metil)-N,3,5-trimetilisoxazol-4-carboxamida
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-41, se hizo reaccionar (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-metil-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico (preparada en forma de un se describe para la preparación del producto intermedio A-47) con MeI en presencia de NaH (60 % en aceite mineral), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM: 326,3 y 324,2 (M+H+).
Producto intermedio A-51
3-bromo-5-[2-(1,1-dioxo-1A<6>-isotiazolidin-2-il)-etoxi]-piridina
[A] 2-(2-cloro-etil)-isotiazolidin-1, 1-dióxido
A una solución de 2-(1,1-dioxo-1A<6>-isotiazolidin-2-il)-etanol (0,14 g, 0,847 mmol) en DCM (4 ml), se añadió SOCb (0,151 g, 1,27 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se vertió en una solución sat. de NaHCO<3>(10 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a sequedad, dando el compuesto del título (0,046 g, 30 %) en forma de un aceite naranja que se usó sin purificación adicional. EM: 184,1 (M+H+).
[B] 3-bromo-5-[2-(1,1-dioxo-1A<6>-isotiazolidin-2-il)-etoxi]-piridina
A una solución de 1, 1 -dióxido de 2-(2-doro-etil)-isotiazolidina (0,046 g, 0,253 mmol) y 5-bromopiridin-3-ol (0,04 g, 0,230 mmol) en DMF (1 ml), se añadió K<2>CO<3>(0,064 g, 0,46 mmol), seguido de KI (0,008 g, 0,046 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 5 %, dando el compuesto del título (0,015 g, 20 %) en forma de un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. EM: 321,3 y 323,2 (M+H+).
Producto intermedio A-52
N((5-bromo-4-metilpiridin-3-il)metil)etanosulfonamida
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-11, el 5-bromo-4-metil-piridin-3-carbaldehído se ha hecho reaccionar primero con etanosulfonamida, seguido de la reducción de la imina así formada con NaBH<4>en MeOH, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM: 293,1 y 295,3 (M+H+). Producto intermedio A-53
W-((5-bromo-4-cloropindin-3-il)metil)etanosulfonamida
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-11, el 5-bromo-4-cloropiridin-3-carbaldehído se ha hecho reaccionar primero con etanosulfonamida, seguido de la reducción de la imina así formada con NaBH<4>en MeOH, dando el compuesto del título en forma de un sólido naranja claro. EM: 313,2 y 315,1 (M+H+).
Producto intermedio A-54
(trans)-4-(5-bromopiridin-3-iloxi)ciclohexilcarbamato terc-butílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-7, se hizo reaccionar 5-bromopiridin-3-ol con éster terc-butílico de ácido (c/s)-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico en presencia de di-(4-clorobencil)azodicarboxilato y trifenilfosfina, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM: 371,3 y 373,3 (M+H+).
Producto intermedio A-55
Éster terc-butílico de ácido (R)-2-((5-bromopiridin-3-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-7, se hizo reaccionar 5-bromopiridin-3-ol con éster ferc-butílico de ácido (R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxílico en presencia de di-(4-clorobencil)azodicarboxilato y trifenilfosfina, dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja. EM: 357,3 y 359,3 (M+H+).
Producto intermedio A-56
W-((5-bromopiridin-3-il)metil)-3-cloropicolinamida
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, el acoplamiento de (5-bromopiridin-3-il)metanamina con ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico dio el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM: 326,2 y 328,2 (M+H+).
Producto intermedio A-57
N-((5-bromopiridin-3-il)metil)-3-cloro-N-metilpicolinamida
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-41, la N-((5-bromopiridin-3-il)metil)-3-cloropicolinamida (producto intermedio A-56) se hizo reaccionar con MeI en presencia de NaH (60 % en aceite mineral), dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo oscuro. EM: 340,2 y 342,2 (M+H+).
Producto intermedio A-58
(R)-N((5-bromo-4-cloropiridin-3-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida
La 1-(5-bromo-4-cloro-piridin-3-il)-metil-(E)-ilidenamida de ácido (R)-2-metil-propan-2-sulfínico, preparada a partir de (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida y 5-bromo-4-cloropiridin-3-carbaldehído por analogía al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-35 [A], se ha reducido con NaBH<4>en MeOH de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-35 [B], dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EM: 325,2 (M+H+).
Producto intermedio A-59
(5-bromo-4-metil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
La 1-(5-bromo-4-metil-piridin-3-il)-metil-(E)-ilidenamida de ácido (R)-2-metil-propan-2-sulfínico, preparada a partir de (R)-2-metil-propano-2-sulfinamida y 5-bromo-4-metilpiridin-3-carbaldehído por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-35 [A], se ha reducido con NaBH<4>en MeOH de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-35 [B], dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM: 305,3 y 307,4 (M+H+).
Producto intermedio A-60
[(R o S)-1-(5-bromo-4-metil-piridin-3-il)-etil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
La 1-(5-bromo-4-metil-piridin-3-il)-metil-(E)-ilidenamida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico, preparada a partir de (R)-2-metil-propan-2-sulfinamida y 5-bromo-4-metilpiridin-3-carbaldehído de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-35 [A], se ha hecho reaccionar con bromuro de metilmagnesio de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-49 a partir del producto intermedio imina correspondiente, dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo claro. EM: 319,2 y 321,3 (M+H+).
Producto intermedio A-61
[(R o S)-1-(5-bromo-4-cloro-piridin-3-il)-etil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
La 1-(5-bromo-4-cloro-piridin-3-il)-metil-(E)-ilidenamida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico, preparada a partir de (R)-2-metil-propano-2-sulfamida y 5-bromo-4-cloropiridin-3-carbaldehído por analogía al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-35 [A], se ha hecho reaccionar con bromuro de metilmagnesio de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-49 a partir del producto intermedio imina correspondiente, dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja. EM: 341,2 (M+H+).
A continuación, los compuestos de los ejemplos 24-28, 31-35, 74 son compuestos de la invención. Los compuestos restantes son solo para fines comparativos.
Ejemplo 1 [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-amida de ácido etanosulfónico
A una solución de 6-(5-am¡no-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-metil-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (intermedio A-2, 0,02 g, 0,079 mmol) en DCM (0,5 ml), se añadió trietilamina (0,024 g, 0,237 mmol) seguida de cloruro de etanosulfonilo (0,01 g, 0,079 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con DCM, se vertió en agua (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 10 %, dando el compuesto del título (0,007 g, 23 %) en forma de un sólido pardo. EM: 346,0 (M+H+).
Ejemplo 2
Éster [5-(1-met¡l-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nolin-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lcarbamo¡l]-metíl¡co de ácido acético
A una solución de clorhidrato de 6-(5-am¡no-pir¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (producto intermedio A-2, 0,045 g, 0,155 mmol) en DCM (1,5 ml), se añadió TEA (0,039 g, 0,388 mmol) seguido de acetato de 2-cloro-2-oxoetilo (0,017 g, 0,124 mmol) en DCM (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM y se vertió en solución ac. de NaHCO<3>(10 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 5 %, dando el compuesto del título (0,025 g, 46 %) en forma de un sólido de color pardo claro. EM: 354,2 (M+H+).
Ejemplo 3
2-h¡drox¡-W-[5-(1-met¡l-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-pir¡d¡n-3-¡l]-acetam¡da
A una solución de éster [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nolin-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lcarbamo¡l]-metíl¡co de ácido acético (ejemplo 2, 0,025 g, 0,071 mmol) en MeOH (1 ml), se añadió una solución acuosa 1 M de Na<2>CO<3>(0,354 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó a sequedad, el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con solución ac. de NaHCO<3>(5 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a sequedad, dando el compuesto del título (0,02 g, 91 %) en forma de un sólido de color pardo claro. EM: 312,1 (M+H+).
Ejemplo 4
6-[5-(2-hidrox¡-et¡lam¡no)-p¡r¡d¡n-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
[A] 6-{5-[2-(terc-but¡l-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡)-et¡lam¡no]-p¡r¡d¡n-3-¡l}-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
A una soluc¡ón de clorh¡drato de 6-(5-am¡no-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (producto ¡ntermed¡o A-2, 0,062 g, 0,214 mmol) en MeOH (1,5 ml), se añad¡ó AcOH (0,154 g, 2,57 mmol), segu¡do de 2-(tercbut¡ld¡met¡ls¡lox¡)acetaldehído (0,039 g, 0,225 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Después, se añad¡ó NaBHaCN (0,027 g, 0,428 mmol) en THF (0,6 ml) a la mezcla de reacc¡ón y se s¡gu¡ó ag¡tando a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla se d¡luyó con EtOAc y se vert¡ó en soluc¡ón ac. de NaHCO<3>(10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se evaporaron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente de MeOH-DCM del 0 al 5 %, dando el compuesto del título (0,06 g,<6 8>%) en forma de un sól¡do amar¡llo. EM: 412,3 (M+H+).
[B] 6-[5-(2-h¡drox¡-et¡lam¡no)-p¡r¡d¡n-3-¡l]-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
A una soluc¡ón de 6-{5-[2-(terc-but¡l-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡)-et¡lam¡no]-p¡r¡d¡n-3-¡l}-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (0,06 g, 0,146 mmol) en MeOH (2,5 ml), se añad¡ó HCl 4 M en d¡oxano (0,255 ml, 1,02 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío, el res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc (20 ml) y se lavó con soluc¡ón ac. de NaHCO3 (5 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se evaporó a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 0 al 2 % de MeOH (1 % de NH4OH)-DCM, dando el compuesto del título (0,01 g, 22 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no. EM: 298,3 (M+H+).
Los s¡gu¡entes compuestos enumerados en la Tabla 1 se prepararon de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to para la preparac¡ón del ejemplo 4 [B] ut¡l¡zando mater¡ales de part¡da adecuados
Tabla 1
Ejemplo 9
6-[5-((S)-2-et¡lammomet¡l-p¡rrol¡dm-1-¡l)-p¡r¡dm-3-¡l]-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qumolm-2-ona
[A] 6-[5-((S)-2-cloromet¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-p¡r¡dm-3-¡l]-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qumolm-2-ona
De forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to para la preparac¡ón del producto ¡ntermed¡o A-5 [B], se ha hecho reacc¡onar 6-[5-((S)-2-h¡drox¡met¡l-p¡rrol¡dm-1-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l]-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qumolm-2-ona (ejemplo 5) con cloruro de t¡on¡lo, dando el compuesto del título en forma de un ace¡te naranja. EM: 356,1 (M+H+).
[B] 6-[5-((S)-2-et¡lam¡nomet¡l-p¡rrol¡dm-1-¡l)-p¡r¡dm-3-¡l]-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qumolm-2-ona
En un tubo sellado, se mezcló una solución de 6-[5-((S)-2-cloromet¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l]-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-quinolin-2-ona (0,066 g, 0,185 mmol) en CH<3>CN (2,5 ml) se mezcló con K<2>CO<3>(0,064 g, 0,464 mmol), TEA (0,188 g, 1,85 mmol), yoduro sód¡co (0,028 g, 0,185 mmol) y clorhidrato de etanam¡na (0,151 g, 1,85 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó luego hasta 80 °C durante la noche. La mezcla se d¡luyó con EtOAc y se vert¡ó en soluc¡ón ac. de NaHCO3 (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de MeOH<(1>% de NH4OH)-DCM del<0>al 15 %, dando el compuesto del título (0,02 g, 30 %) en forma de una goma naranja. EM: 365,2 (M+H+).
Ejemplo 10
6-[5-((S)-2-metox¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l]-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
De forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to para la preparac¡ón del producto ¡ntermed¡o A-3 [C], se ha acoplado 1-met¡l-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (producto ¡ntermed¡o A-1) con 3-bromo-5-((S)-2-methox¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-p¡r¡d¡na (producto ¡ntermed¡o A-<6>), dando el compuesto del título en forma de un ace¡te amar¡llo. EM: 352,3 (M+H+).
Los s¡gu¡entes compuestos enumerados en la Tabla 2 se prepararon de forma análoga al proced¡m¡ento descr¡to para la preparac¡ón del producto ¡ntermed¡o A-3 [C], ut¡l¡zando los mater¡ales de part¡da adecuados.
Tabla 2
Ejemplo 30
6-[5-((R)-1-h¡drox¡met¡l-2-met¡l-prop¡lammo)-p¡r¡d¡n-3-¡l]-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qumol¡n-2-ona
[A] 6-{5-[(R)-1-(ferc-but¡l-d¡met¡l-s¡lamlox¡met¡l)-2-met¡l-prop¡lam¡no]-p¡r¡d¡n-3-¡l}-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qumolm-2-ona
De forma análoga a los proced¡m¡entos descr¡tos para la preparac¡ón de los productos ¡ntermed¡os A-3 [B] y A-3 [C]: ¡) (R)-1-(ferc-but¡l-d¡met¡l-s¡lamlox¡met¡l)-2-met¡l-prop¡lam¡na se ha hecho reacc¡onar con 3,5-d¡bromop¡r¡d¡na, dando (5-bromo-p¡r¡dm-3-¡l)-[(R)-1-(ferc-but¡l-d¡met¡l-s¡lamlox¡met¡l)-2-met¡l-prop¡l]-am¡na; ¡¡) la poster¡or condensac¡ón con 1-met¡l-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-qumol¡n-2-ona (producto ¡ntermed¡o A-1) d¡o el compuesto del título en forma de un sól¡do amorfo amar¡llo claro. EM: 454,3 (M+H+).
[B] 6-[5-((R)-1-h¡drox¡met¡l-2-met¡l-prop¡lam¡no)-p¡r¡dm-3-¡l]-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se disolvió 6-{5-[(R)-1-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-metil-propilamino]-pmdm-3-¡l}-1-met¡l-3,4-d¡hidro-1H-qumol¡n-2-ona (60 mg, 132 |jmol) en THF (1,5 ml), dando una solución de color amarillo claro y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota TBAF, sol. 1 M en THF (132 jl, 132 jmol). La solución se agitó a 0 °C durante 1,5 h y se repartió entre una solución acuosa sat. de NaHCOs y AcOEt (3 veces). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 20 g, EtOAc al 100 % seguido de MeOH al 1 % en EtOAc), dando el compuesto del título (22 mg, 49 %) en forma de una espuma de color amarillo claro. EM: 340,2 (M+H+).
Ejemplo 31
6-[6-((R)-1-h¡drox¡met¡l-2-met¡l-prop¡lam¡no)-p¡raz¡n-2-¡l]-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
De forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación de los productos intermedios A-20 y A-3 [C] i) (R)-2-amino-3-metil-butan-1-ol se ha hecho reaccionar con 2,6-dicloropirazina, dando (R^-^-cloro-p irazin^-ilam ino)-3-metil-butan-1-ol; ii) la posterior condensación con 1-met¡l-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-1) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. EM: 341,2 (M+H+).
Ejemplo 32
[5-(5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ^naftiridm^-i^-piridm^-Nmeti^-amida de ácido etanosulfónico
[A] 6-bromo-3-n¡tro-2-(tolueno-4-sulfon¡lmet¡l)-p¡r¡d¡na
y 2-bromo-5-n¡tro-4-(tolueno-4-sulfon¡lmet¡l)-p¡r¡d¡na
A una solución agitada de 2-bromo-5-nitro-piridina (3,4 g, 25,0 mmol) y 1-clorometanosulfonil-4-metil-benceno (3,4 g, 25 mmol) en THF (100 ml), se añadió solución de t-BuOK (1,0 M en THF, 55 ml) a -78 °C. Tras agitar durante 30 minutos, se añadió AcOH (3,0 ml) a la solución anterior y la mezcla de reacción se añadió se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos adicionales. Tras la extracción de la mezcla de reacción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando una suspensión (50 ml), que tras la filtración dio 2-bromo-5-nitro-4-(toluen-4-sulfonilmetil)-piridina en forma de un sólido de color blanco pálido (3,25 g, 35 %); el filtrado se concentró al vacío, dando 6-bromo-3-nitro-2-(toluen-4-sulfonilmetil)-piridina en forma de un sólido de color amarillo claro (4,2 g, 45 %). EM: 371,1 & 373,1 (M+H+).
[B] éster metílico de ácido 3-(6-bromo-3-nitro-piridin-2-il)-3-(tolueno-4-sulfonil)-propiónico
Una mezcla de 6-bromo-3-nitro-2-(toluen-4-sulfonilmetil)-piridina (3,3 g, 9,0 mmol), éster metílico de ácido bromoacético (2,1 ml, 22,5 mmol) y K<2>CO<3>(8,4 g, 60,8 mmol) se suspendió en DMF (18,0 ml) y se agitó a 40 °C durante 1 hora antes de verterla en agua (50 ml). T ras la extracción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando el éster metílico de ácido 3-(6-bromo-3-nitropiridin-2-il)-3-(toluen-4-sulfonil)-propiónico (3,9 g, cuantitativo) en forma de un sólido de color amarillo claro. EM: 443,1 y 445,1 (M+H+).
[C] Éster metílico de ácido 6-(2-metoxicarbonil-vinil)-5-nitro-[2,3']bipiridinil-5'-carboxílico
El éster metílico de ácido 3-(6-bromo-3-nitro-piridin-2-il)-3-(tolueno-4-sulfonil)-propiónico (1,2 g, 2,7 mmol), Pd(PPha)<2>Cl<2>(190 mg, 0,27 mmol), Na2CO3 (572 mg, 5,4 mmol) y éster pinacol del ácido 3-(metoxicarbonil)piridin-5-borónico (926 mg, 3,5 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (4,0 ml) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 120 °C durante 3 horas antes de verterla en H<2>O (50 ml). Tras la extracción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando éster metílico de ácido 6-(2-metoxicarbonil-vinil)-5-nitro-[2,3']bipiridinil-5'-carboxílico (926 mg, cuant.) en forma de un sólido amarillo claro. EM: 344,1 (M+H+).
[D] Éster metílico de ácido 5-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-nicotínico
El éster metílico de ácido 6-(2-metoxicarbonil-vinil)-5-nitro-[2,3']bipiridinil-5'-carboxílico (926 mg, 2,7 mmol), Pd/C al 10 % (300 mg) y AcOH (1,3 ml) se suspendieron en metanol (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C bajo 344,7 kPa (50 psi) de presión de H<2>durante 13 horas. Tras la filtración, la mezcla de reacción se concentró al vacío, dando un producto en bruto de éster metílico de ácido 5-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-nicotínico (500 mg, 65,4 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. EM: 284,1 (M+H+).
[E] Éster metílico de ácido 5-(5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-nicotínico
A una solución agitada de éster metílico de ácido 5-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-nicotínico (430 mg, 1,52 mmol) en THF (15,0 ml), se añadió NaH al 60 % (91 mg, 2,28 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 2 5 °C durante 0,5 h antes de añadir CH<3>I (0,3 ml, 4,56 mmol). Tras agitar durante una noche a temperatura ambiente, se vertió en agua (5,0 ml). Tras la extracción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando el éster metílico de ácido 5-(5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5] naftiridin-2-il)-nicotínico (383,7 mg, 85 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. EM: 298,1 (M+H+).
[F] 6-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
A una solución agitada de éster metílico de ácido 5-(5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5] naftiridin-2-il)-nicotínico (270 mg, 0,91 mmol) en MeOH (10 ml), se añadió borohidruro de sodio (300 mg, 8,0 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante una noche, la mezcla de reacción se enfrió mediante la adición de agua (5,0 ml). Después se concentró al vacío, dando un aceite amarillo claro. Tras la extracción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando 6-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1 H-[1,5]naftiridin-2-ona (190 mg, 77,6 %) en forma de un sólido blanco. Em : 270,1 (M+H+).
[G] 6-(5-clorometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
A 0 °C, se trató 6-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona (170 mg, 0,63 mmol) en DCM (15 ml) con cloruro de tionilo (0,32 ml, 4,0 mmol). Tras la adición, la mezcla de reacción se dejó agitar a 2-5 °C durante 2 horas antes de verterla en una solución ac. sat. de NaHCO3 (50 ml). Tras la extracción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando 6-(5-clorometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona (156 mg, 86,3 %) en forma de un aceite amarillo. EM: 288,1 (M+H+).
[H] [5-(5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5] naftiridin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanosulfónico
A una solución agitada de amida de ácido etanosulfónico (118 mg, 1,08 mmol) en DMF (5,0 ml), se añadió NaH al 60 % (35 mg, 0,81 mmol) a TA y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 0,5 horas antes de añadir 6-(5-clorometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona (156 mg, 0,54 mmol). Tras continuar agitando a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales, se añadió agua (1,0 ml). Tras la extracción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando un producto en bruto que se purificó mediante HPLC preparativa, dando el compuesto del título (15 mg, 7,7 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. EM: 361,1 (M+H+).
Ejemplo 33
6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-[1,5]naftiridin-2-ona
De forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación del ejemplo 32 (etapas [C] a [D]), se preparó el compuesto del título utilizando éster metílico del ácido 3-(6-bromo-3-nitro-piridin-2-il)-3-(tolueno-4-sulfonil)-propiónico y ácido 3-piridin borónico como materiales de partida correspondientes.<e>M: 226,1(M+H+).
Ejemplo 34
1-metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
De forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación del ejemplo 32 (etapa [E]), se preparó el compuesto del título utilizando 6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona (ejemplo 33) en forma de un material de partida correspondiente. EM: 240,2 (M+H+).
Ejemplo 35
1-metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-[1,7] naftiridin-2-ona
De forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación del ejemplo 32 (etapas [B] a [E]), el compuesto del título se preparó utilizando 2-bromo-5-nitro-4-(tolueno-4-sulfonilmetil)-piridina (ejemplo 32 [A]) y ácido 3-piridinborónico como materiales de partida correspondientes. EM: 240,1 (M+H+).
Ejemplo 36
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-bromo-piridin-3-il-metilamina (0,5 g, 2,67 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (producto intermedio A-1, 0,845 g, 2,94 mmol) y EtOH (48 ml). A continuación, se añadió tetraquis(trifen¡lfosf¡n)palad¡o (0) (0,093 g, 0,080 mmol), seguido de una solución acuosa de Na2CO3 (8 ml, 0,312 g, 2,94 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 85 °C durante la noche. La mezcla se evaporó a sequedad, el residuo se tomó en EtOAc, se filtró a través de Dicalite y se lavó con EtOAc (2 x 50 ml). El filtrado se evaporó a sequedad. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 20 % de MeOH (1 % de NH4OH)-DCM, dando el compuesto del título (0,7 g, 94 %) en forma de un sólido blanquecino. EM: 268,2 (M+H+).
Ejemplo 37
W-[5-(1-met¡l-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-ilmet¡l]-prop¡onam¡da
A una solución de 6-(5-am¡nomet¡l-p¡r¡d¡n-3-il)-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (ejemplo 36, 0,05 g, 0,187 mmol) en DMF seca (1 ml), se añadió EDCl (0,039 g, 0,206 mmol), base de Hünig (0,060 g, 0,468 mmol) y ácido propiónico (0,021 g, 0,282 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se vertió en de NH4Cl (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH (1 % de NH4OH)-DCM del 0 al 10 %, dando el compuesto del título (0,029 g, 48 %) en forma de un sólido blanco. EM: 324,4 (M+H+).
Ejemplo 38
[5-(1-met¡l-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-quinol¡n-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l]-am¡da de ácido propano-2-sulfónico
A una solución de 6-(5-am¡nomet¡l-p¡r¡d¡n-3-il)-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (ejemplo 36, 0,05 g, 0,187 mmol) en DCM (1 ml) enfriada a 0 °C, se añadieron trietilamina (0,038 g, 0,374 mmol) y cloruro de isopropilsulfonilo (0,029 g, 0,206 mmol). La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 4 h y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y la agitación continuó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se vertió en H<2>O (5 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH (1 % de NH4OH)-DCM del 0 al 10 %, dando el compuesto del título (0,023 g, 33 %) en forma de una espuma blanca. EM: 374,1 (M+H+).
Ejemplo 39
Éster ferc-butílico de ácido {2-[5-(1-met¡l-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nolin-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lox¡]-et¡l}-carbám¡co
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-3 [C], la 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-1) se ha acoplado al éster ferc-butílico de ácido [2-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-etil]-carbámico (producto intermedio A-7), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM: 398,1 (M+H+).
Ejemplo 40
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxílico
A una solución de 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 36, 0,05 g, 0,187 mmol) en DCM seco (1 ml), se añadieron EDCI (0,039 g, 0,206 mmol), hidroxibenzotriazol (0,032 g, 0,206 mmol), base de Hünig (0,060 g, 0,468 mmol) y ácido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxílico (0,040 g, 0,281 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se vertió en de NaHCOs (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeoH (1 % de NH4OH)-DCM del 0 al 10 %, dando el compuesto del título (0,03 g, 41 %) en forma de un sólido blanco. EM: 393,1 (M+H+).
Ejemplo 41
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 37, la 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 36) se ha hecho reaccionar con ácido ciclopropanocarboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM: 336,3 (M+H+).
Ejemplo 42
Clorhidrato de 6-[5-(2-amino-etoxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
A una solución de éster ferc-butílico de ácido {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-carbámico (ejemplo 39, 0,06 g, 0,151 mmol) en MeOH (1 ml), se añadió HCl 4 M en dioxano (0,151 ml, 0,604 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se retiró por filtración y el material sólido se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó adicionalmente a alto vacío, dando el compuesto del título (0,046 g, 91 %) en forma de un sólido blanco. EM: 298,3 (M+H+).
Ejemplo 43
N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-Moxi]-etil}-propionamida
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 37, el clorhidrato de 6-[5-(2-aminoetoxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 42) se ha hecho reaccionar con ácido propiónico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM: 354,3 (M+H+).
Ejemplo 44
6-[5-( 1,1 -dioxo-1 A6-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-12 [B] y al procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-3 [C], se hizo reaccionar 1,1 -dióxido de [1,2]tiazinano con 3-bromo-5-clorometil-piridina (producto intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH, dando 1, 1 -dióxido de 2-(5-bromopiridin-3-ilmetil)-[1,2]tiazinano, que posteriormente se hizo reaccionar con 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-N)-3,4-dihidro-1H-quinoNn-2-ona (producto intermedio A-1), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM: 386,2 (M+H+).
Ejemplo 45
Éster terc-butílico de ácido (S)-2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloximetil]-azetidin-1-carboxílico
Se cargó un tubo sellado con éster terc-butílico de ácido (S)-2-(5-bromo-piridin-3-iloximetil)-azetidin-1-carboxílico (producto intermedio A-26, 0,260 g, 0,76 mmol), 1-met¡l-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-1, 0,239 g, 0,83 mmol) y DMF (3 ml). A continuación, se añadió cloruro de b/s(trifenilfosfina) paladio (II) (0,053 g, 0,076 mmol), seguido de una solución acuosa 1 N de Na2CO3 (2,27 ml, 2,27 mmol) y la reacción se calentó a 110 °C (baño de aceite precalentado) durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Dicalite y se lavó con EtOAc (20 ml). El filtrado resultante se vertió en solución ac. de NaHCOs (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc-heptano del 0 al 100 %, dando el compuesto del título (0,277 g, 86 %) en forma de una espuma de color pardo claro. EM: 424,1 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 3 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, utilizando los materiales de partida adecuados.
Tabla 3
Ejemplo 59
6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
[A] 1 -(5-bromopiridin-3-il) ciclopropanocarboxilato de metilo
A una solución de 2-(5-bromopiridin-3-il) acetato de metilo (4 g, 17,4 mmol) en DMF (80 ml), enfriada hasta 0 °C con un baño de hielo, se añadió 60 % de NaH en aceite mineral (0,918 g, 38,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. A continuación, se añadió una solución de 1,2-dibromoetano (3,27 g, 17,4 mmol) en DMF (16 ml) a 0 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron secuencialmente otras dos porciones de NaH al 60 % en aceite mineral (2 x 0,2 g), hasta que se completó la conversión. Después, la mezcla de reacción se vertió en H<2>O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 125 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad, dando el compuesto del título (4,764 g, 99 %) en forma de un aceite pardo, que se usó sin purificación adicional. EM: 256,0 y 258,0 (M+H+).
[B] 1-(5-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de potasio
A una solución de 1-(5-bromopiridin-3-il) ciclopropanocarboxilato de metilo (4,764 g, 18,6 mmol) en THF (190 ml), se añadió trimetilsilanolato de potasio al 90 % (2,65 g, 18,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se filtró y se lavó con THF, dando el producto deseado (2,668 g) en forma de un sólido de color pardo claro. Las aguas madre se concentraron hasta aproximadamente 50 ml de THF. Se añadió otra porción de trimetilsilanolato de potasio al 90 % (0,43 g) y se continuó la agitación durante 5 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla se filtró y se lavó de nuevo con THF, dando un segundo lote del producto deseado (0,953 g) que se combinó con el primer lote, dando el compuesto del título (3,621 g, 59,1 %) en forma de un sólido de color pardo claro. EM:242,0 y 244,1 (M+H+).
[C] Ácido 1-(5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il) piridin-3il) ciclopropanocarboxílico
Se cargó un matraz con 1-(5-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de potasio (0,5 g, 1,52 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-1, 0,479 g, 1,67 mmol) y DMF (7 ml). A continuación, se añadió cloruro debis(trifenilfosfina) paladio (II) (0,106 g, 0,152 mmol), seguido de una solución acuosa 1 N de Na2CO3 (3,64 ml, 2,4 mmol) y la reacción se calentó hasta 120 °C (baño de aceite precalentado) durante 1 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 15 %, dando el compuesto del título (0,551 g, 100 %) en forma de un sólido pardo. EM: 323,4 (M+H+).
[D] 6-[5-( 1 -amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-1 -metil-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
A la solución del ácido 1-(5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piridin-3-il) ciclopropanocarboxílico (0,551 g, 1,52 mmol) en tolueno (20 ml), se añadieron TEA (0,185 g, 1,83 mmol) y difenilfosforil azida (0,419 g, 1,52 mmol) y luego la mezcla de reacción se calentó para reflujo durante 4 h. Después de enfriar hasta 0 °C, se añadió una solución 1 M de trimetilsilanoato de sodio en THF (3,04 ml, 3,04 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. Después de enfriar con solución ac. 0,1 M de HCl (40 ml), la solución acuosa se lavó con éter (2 veces) y después se basificó con solución ac. 1 M de NaOH y después se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad, dando el compuesto del título (0,333 g, 71 %) en forma de una espuma amarilla. EM: 294,4 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 4 se prepararon por tratamiento del material de partida apropiado con HCl en metanol de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42 (aislamiento de los compuestos en forma de sales de HCl por evaporación directa o por extracción básica seguida de cromatografía en gel de sílice o en fase inversa):
Tabla 4
Ejemplo 72
6-[5-(1-am¡no-1-met¡l-et¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l]-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
[A] 2-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-met¡lpropanoato de met¡lo
A una soluc¡ón de 2-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l) acetato de met¡lo (0,7 g, 3,04 mmol) en DMF (14 ml) enfr¡ada hasta 0 °C con un baño de h¡elo, se añad¡ó NaH al 60 % en ace¡te m¡neral (0,244 g, 6,09 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡n. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de Mel (0,864 g, 6,09 mmol) en DMF (16 ml) a 0 °C. Tras la ad¡c¡ón, la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Se añad¡ó otra porc¡ón de NaH al 60 % en ace¡te m¡neral (0,073 g) a la mezcla, que se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en H<2>O (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se evaporaron a sequedad, dando el compuesto del título (0,617 g, 75 %) en forma de un ace¡te pardo que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. EM: 258,2 y 260,3 (M+H+).
[B] 2-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-met¡lpropanoato de potas¡o
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 59 [B], se hizo reaccionar 2-(5-bromopiridin-3-il)-2-metilpropanoato de metilo (ejemplo 72 [A]) con trimetilsilanolato de potasio al 90 %, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro. EM: 244,3 (M+H+).
[C] Ácido 2-metil-2-(5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il) piridin-3-il)propanoico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 59 [C], el 2-(5-bromopiridin-3-il)-2-metilpropanoato de potasio (ejemplo 72 [B]) se hizo reaccionar con 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-1) en presencia de cloruro de 6/s(trifenilfosfin)paladio(II)y Na2CO3 (solución ac. 1 M), dando el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo. EM: 325,4 (M+H+).
[D] 6-[5-( 1 -amino-1-metil-etil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 59 [D], el ácido 2-metil-2-(5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piridin-3-il)propanoico (ejemplo 72 [C]) se hizo reaccionar con difenilfosforil azida en presencia de TEA y luego de trimetilsilanoato sódico (1 M en THF), dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color pardo claro. EM: 296,5 (M+H+).
Ejemplo 73
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la reacción de 3-aminometil-5-bromopiridina y 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-22) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. EM: 286,7 (M+H+).
Ejemplo 74
6-{6-[6-(3-metoxi-isoxazol-5-carbonil)-2,6-diaza-espiro[3.3]hept-2-il]-pirazin-2-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
A una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de 6-(6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)pirazin-2-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (producto intermedio A-36, 0,030 g, 0,067 mmol) en DCM (1 ml), se añadieron ácido 3-metoxisoxazol-5-carboxílico (0,014 g, 0,1 mmol) y TBTU (0,024 g, 0,073 mmol) seguidos de base de Hünig (0,022 g, 0,167 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se vertió en de NaHCOs (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 5 %, dando el compuesto del título (0,007 g, 20 %) en forma de un sólido amarillo. EM: 461,3 (M+H+).
Ejemplo 75
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
A una solución de 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 36, 0,047 g, 0,177 mmol) en DMF (1 ml), se añadió ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico (0,037 g, 0,266 mmol) y TBTU (0,063 g, 0,195 mmol) seguidos de base de Hünig (0,048 g, 0,372 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa en una columna Gemini-NX, eluyendo con un gradiente de MeOH-H<2>O del 20 al 98 % (TEA al 0,05 %), dando el compuesto del título (0,041 g, 59 %) en forma de un sólido incoloro. EM: 391,3 (M+H+).
Ejemplo 76
6-[5-((S)-1 -ciclopropanecarbonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
A una solución de clorhidrato de 1 -metil-6-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 60, 0,05 g, 0,139 mmol) en DCM seco (1,5 ml), se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,015 g, 0,139 mmol) seguido de TEA (0,035 g, 0,347 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se vertió en solución sat. de NaHCOs (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 5 %, dando el compuesto del título (0,032 g, 59 %) en forma de una espuma incolora. EM: 392,2 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 5 se prepararon mediante el tratamiento de los materiales de partida apropiados en las condiciones de acoplamiento apropiadas como se describe en los ejemplos 40, 74, 75 o 76.
Tabla 5
Ejemplo 146
7-fluoro-1-met¡l-6-[5-((S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡lox¡)-p¡nd¡n-3-¡l]-3,4-d¡h¡dro-1H-qumolm-2-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción de éster terc-butílico de ácido (S)-3-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1-carboxílico (ejemplo 52) con cloruro de hidrógeno (en dixoano) en metanol dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM: 342,1 (M+H+).
Ejemplo 147
Éster terc-butílico de ácido (R)-2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloximetil]-pirrolidin-1-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la reacción de éster terc-butílico de ácido (R)-2-((5-bromopiridin-3-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxílico (producto intermedio A-55) y 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-1) dio el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM: 438,6 (M+H+).
Ejemplo 148
Clorhidrato de 1-metil-6-[5-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción del éster terc-butílico de ácido (R)-2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloximetil]-pirrolidin-1-carboxílico (ejemplo 147) con cloruro de hidrógeno (en dixoano) en metanol dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM: 338,2 (M+H+).
Ejemplo 149
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la reacción de 3-aminometil-5-bromopiridina y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (producto intermedio A-34) dio el compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo claro. EM: 254,4 (M+H+).
Ejemplo 150
6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
De forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación del ejemplo 59, se hizo reaccionar 1-(5-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de potasio (ejemplo 59 [B]) con 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-22) y posteriormente con difenilfosforil azida y trimetilsilanolato sódico, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. EM: 312,5 (M+H+). Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 6 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 38, utilizando los materiales de partida adecuados.
Tabla 6
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 7 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, utilizando los materiales de partida adecuados.
Tabla 7
Ejemplo 195
Metil-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido etanosulfónico
A una solución de {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido etanosulfónico (ejemplo 151, 0,06 g, 0,154 mmol) en DMF (1,5 ml) enfriada hasta 0 °C con un baño de hielo se añadió NaH al 60 % en aceite mineral (0,008 g, 0,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Después, se añadió MeI (0,026 g, 0,185 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante otros 30 min. La mezcla se enfrió rápidamente con amoniaco acuoso (1 ml), se diluyó con salmuera (5 ml) y después se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 5 %, dando el compuesto del título (0,050 g, 80 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo claro. EM: 404,4 (M+H+). Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 8 se prepararon por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 195, utilizando los materiales de partida apropiados.
Tabla 8
Ejemplo 203
[5-(8-cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanosulfónico
A una solución de [5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanosulfónico (ejemplo 55, 0,681 g, 0,197 mmol) en DMF (1 ml) calentada hasta 65 °C se añadió N-cloro-succinimida (0,034 g, 0,256 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna Gemini-NX, eluyendo con un gradiente de MeOH-H<2>O (TEA al 0,05 %), dando el compuesto del título (0,025 g, 33 %) en forma de un sólido amorfo incoloro. EM: 380,4 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla 9 se prepararon por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 203, utilizando los materiales de partida apropiados.
Tabla 9
Ejemplo 206
6-{5-[(3-etil-oxetan-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
[A] 6-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Se cargó un vial de microondas con (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (376 mg, 2,0 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡hidro-1H-qumol¡n-2-ona (producto intermedio A-1) (574 mg, 2,0 mmol) y DMF (4 ml). Tras purgar la mezcla de reacción con argón, se añadió cloruro de bis^rifenilfosfin^aladio^I) (140 mg, 0,2 mmol) y solución ac. 2 N de Na2CO3 (2,0 ml, 4 mmol) y la reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 50 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Dicalite y se lavó con EtOAc (2 x 20 ml). El filtrado resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 5 %, dando el compuesto del título (198 mg, 74 %) en forma de un sólido blanco. EM: 269,2 (M+H+).
[B] 6-(5-cloromet¡l-pmd¡n-3-¡l)-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
A 0 °C, la 6-(5-h¡drox¡met¡l-pmd¡n-3-¡l)-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (190 mg, 0,7 mmol) en DCM (15 ml) se trató lentamente con cloruro de tionilo (0,32 ml, 4,0 mmol). Tras la adición, la mezcla de reacción se dejó agitar a 2 5 °C durante 2 horas antes de verterla en una solución ac. sat. de NaHCO3 (50 ml). Tras la extracción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (190 mg, 93,5 %) en forma de un aceite amarillo. EM: 287,1 (M+H+).
[C] 6-f5-[(3-et¡l-oxetan-3-¡lam¡no)-met¡l1-p¡r¡d¡n-3-¡l}-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
A una solución agitada de 6-(5-cloromet¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (190 mg, 0,66 mmol) en DMF (5,0 ml), se añadió K<2>CO<3>(276 mg, 2,0 mmol) y 3-etil-oxetan-3-ilamina (415 mg, 3,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas más. Tras la extracción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto que se purificó mediante HPLC prep., dando el compuesto del título (35 mg, 17,2 %) en forma de un sólido amarillo claro. EM: 352,1 (M+H+).
Ejemplo 207
[5-(7-cloro-1-met¡l-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l]-am¡da de ácido etanosulfónico
[A] A-(4-bromo-3-clorofenil)-3-cloro-propionamida
A una solución de 4-bromo-3-cloroanilina (6,0 g, 29, 1 mmol) y piridina (3,45 g, 43,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se añadió cloruro de 3-cloropropionilo (5,53 g, 43,6 mmol) gota a gota a 15 °C. Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua y después con ácido clorhídrico (2 N, acuoso). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtración, el disolvente se retiró a presión reducida. El producto N-(4-bromo-3-clorofenil)-3-cloro-propionamida (8,20 g, rendimiento: 95 %) se obtuvo en forma de un aceite. EM: 298,0 (M+H)+.
[B] 6-bromo-7-cloro-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Un matraz de 50 ml secado a la llama equipado con una barra de agitación magnética se cargó con N-(4-bromo-3-clorofenil)-3-cloro-propionamida (1,0 g, 3,36 mmol) y cloruro de aluminio (0,67 g, 5,04 mmol). En un baño de aceite precalentado, el matraz se calentó a 135-140 °C durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató lentamente con agua helada y, a continuación, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera en secuencia y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por recristalización en EtOAc (2 ml), lo que dio el compuesto del título (0,44 g, 50 %) en forma de un sólido. EM: 260,0 (M+H)+.
[C] 6-bromo-7-cloro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
A una solución de 6-bromo-7-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,52 g, 2,0 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C, se añadió terc-butóxido potásico (0,45 g, 4,0 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se añadió yoduro de metilo (0,18 g, 1,29 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas antes de añadir agua. Tras la extracción de la mezcla de reacción con EtOAc, la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera. Después, se secó sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida, dando un producto bruto (0,49 g, 90 %) en forma de un sólido blanco. EM: 274,0 (M+H)+.
[D] 7-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Se calentó una mezcla de 6-bromo-7-cloro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,1 g, 0,36 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,13 g, 0,55 mmol), 1,1'-6/s(difenilfosfino) ferrocenodicloro-paladio (II) (14,7 mg, 0,018 mmol) y acetato potásico (0,11 g, 1,08 mmol) en dioxano (3 ml) se calentó en un microondas a 100 °C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 30 % en hexano), dando el compuesto del título (82 mg, 70 %) en forma de un sólido blanco. EM: 322,1 (M+H)+.
[E] [5-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanosulfónico
Una mezcla de 7-cloro-1-met¡l-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (20 mg, 0,06 mmol), (5-bromo-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-am¡da de ác¡do etanosulfón¡co (producto ¡ntermed¡o A-11, 26 mg, 0,09 mmol), cloruro de 6/s(tr¡fen¡lfosf¡na)-palad¡o (II) (4,2 mg, 0,006 mmol) y carbonato sód¡co (2 N ac., 0,06 ml) en DMF (1 ml) se calentó en un m¡croondas a 120 °C durante 30 m¡nutos. La mezcla se d¡luyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va, dando el producto del título (7,1 mg, 30 %) en forma de un sól¡do blanco. EM, 394,2 (M+H)+.
Ejemplo 208
[5-(8-fluoro-1-met¡l-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l]-am¡da de ác¡do etanosulfón¡co
[A] 3-cloro-W-(2-fluorofen¡l)-prop¡onam¡da
A una soluc¡ón de 2-fluoroan¡l¡na (6,67 g, 60 mmol) y p¡r¡d¡na (5,21 g, 66 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (50 ml), se añad¡ó cloruro de 3-cloroprop¡on¡lo (8,38 g, 66 mmol) gota a gota a 15 °C. Tras ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 2 horas, la mezcla se lavó con agua y después con ác¡do clorhídr¡co (2 N, acuoso). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío, dando el compuesto del título (10,9 g, rend¡m¡ento: 90 %) en forma de ace¡te. EM: 202,1 (M+H)+.
[B] 8-fluoro-3,4-d¡h¡dro-1 H-qu¡nol¡n-2-ona
Un matraz de 50 ml secado a la llama equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca se cargó con 3-cloro-N-(2-fluorofen¡l)-prop¡onam¡da (5,33 g, 26,5 mmol) y cloruro de alum¡n¡o (5,30 g, 39,7 mmol). En un baño de ace¡te precalentado, el matraz se calentó hasta 160 °C durante 1,5 horas. Tras enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se trató lentamente con agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡có después med¡ante cromatografía ultrarráp¡da (gel de síl¡ce, acetato de et¡lo al 30 % en hexano), dando el compuesto del título (3,1 g, 70 %) en forma de un sólido. EM: 166,0 (M+H)+.
[C] 6-bromo-8-fluoro-3,4-d¡h¡dro-1 H-qu¡nol¡n-2-ona
A 0 °C, se añadió gota a gota NBS (0,62 g, 3,5 mmol) a una solución de 8-fluoro-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (0,52 g, 3,2 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas antes de tratarse con agua. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con éter y se secó al vacío, dando el compuesto del título (0,65 g, 85 %) en forma de un sólido blanco. EM: 244,1 (M+H)+.
[D] 6-bromo-8-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Una solución de 6-bromo-8-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,21 g, 0,86 mmol) en DMF (2 ml) se trató conterc-butóxido potásico (0,19 g, 1,72 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos antes de añadir yoduro de metilo (0,18 g, 1,29 mmol). Tras agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se trató con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó secuencialmente con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras la eliminación del disolvente a presión reducida, se obtuvo el producto bruto (0,18 g, 80 %) en forma de un sólido blanco. EM: 258,0 (M+H)+.
[E] 8-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Una mezcla de 6-bromo-8-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,18 g, 0,36 mmol), 6/s(pinacolato)diborón (0,25 g, 1,05 mmol), 1,1'-6/s(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio (II) (28,6 mg, 0,035 mmol) y acetato de potasio (0,21 g, 2,1 mmol) en dioxano (3 ml) se calentó en un microondas a 100 °C durante 3 horas. Tras la dilución con EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 30 % en hexano), dando el compuesto del título (0,15 g, 70 %) en forma de un sólido blanco. EM: 306,2 (M+H)+.
[F] [5-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanosulfónico
Se preparó una mezcla de 8-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (20 mg, 0,066 mmol), (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido etanosulfónico (producto intermedio A-11, 27,4 mg, 0,098 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (4,6 mg, 0,0066 mmol) y solución acuosa de carbonato sódico (2 N, 0,07 ml) en DMF (1 ml) se calentó en un microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, dando el compuesto del título (12,4 mg, 50 %) en forma de un sólido blanco. EM: 378,1 (M+H)+.
Ejemplo 209
[5-(8-cloro-l-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanosulfónico
[A] W-(4-bromo-2-dorofeml)-3-cloro-propionam¡da
A una solución de 4-bromo-2-cloro-fenilamina (32 g, 0,15 mol) y piridina (13,45 g, 0,17 mol) en DCM (200 ml), se añadió cloruro de 3-cloropropionilo (21,65 g, 0,17 mol) gota a gota a 15 °C. Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se lavó con agua y después con ácido clorhídrico (2 N, acuoso). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando el compuesto del título (10,9 g, rendimiento: 90 %) en forma de un sólido blanco.
[B] 6-bromo-8-cloro-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Un matraz de 500 ml secado a la llama equipado con una barra de agitación magnética se cargó con N-(4-bromo-2-clorofenil)-3-cloro-propionamida (29,7 g, 0,1 mol) y cloruro de aluminio (53,3 g, 0,4 mol). En un baño de aceite precalentado, el matraz se calentó hasta 140 °C durante 1 hora. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se trató lentamente con agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 30 % en hexano), dando el compuesto del título (7,0 g, 27 %) en forma de un sólido blanco.
[C] 6-bromo-8-cloro-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Se trató una solución de 6-bromo-8-cloro-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (7,0 g, 26,9 mmol) en DMF (100 ml) conterc-butóxido potásico (6,0 g, 53,8 mmol) a 0 °C por porciones. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos antes de añadir yoduro de metilo (5,0 g, 35,0 mmol). Después de agitar durante 12 horas, la mezcla de reacción se trató con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera en secuencia y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras la eliminación del disolvente a presión reducida, se obtuvo el producto bruto (3,3 g, 45 %) en forma de un sólido blanco.
[D] 8-cloro-1-met¡l-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Una mezcla de 6-bromo-8-cloro-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (0,23 g, 0,84 mmol), b/s(p¡nacolato)d¡boro (0,255 g, 1, 01 mmol), 1,1'-6/s(d¡fen¡lfosf¡no)-ferroceno-d¡cloropalad¡o (II) (30,7 mg, 0,04 mmol) y acetato de potasio (0,247 g, 2,52 mmol) en d¡oxano (5 ml) se calentó en un m¡croondas a 80 °C durante la noche. Tras la d¡luc¡ón con EtOAc, la capa orgán¡ca se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có después med¡ante cromatografía ultrarráp¡da (gel de síl¡ce, acetato de et¡lo al 30 % en hexano), dando el compuesto del título (0,17 g, 63 %) en forma de un sól¡do blanco.
[E] [5-(8-cloro-1-met¡l-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l]-am¡da de ác¡do etanosulfón¡co
Bajo protecc¡ón de argón, se añad¡ó cloruro de b/s(tr¡fen¡lfosf¡n)palad¡o (II) (4 mg, 0,05 mmol) segu¡do de una soluc¡ón acuosa 1 N de Na2CO3 (1 ml), a una soluc¡ón de 8-cloro-1-met¡l-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]-d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (160 mg, 0,5 mmol) y ác¡do etanosulfón¡co (5-bromo-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-am¡da (producto ¡ntermed¡o A-11, 158 mg, 0,6 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla de reacc¡ón resultante se calentó después en un m¡croondas a 110 °C durante 45 m¡n. T ras enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (5 ml) y se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCOs (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío, dando un producto en bruto que luego se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va, dando el compuesto del título (65 mg, 45 %) en forma de un sól¡do blanco. EM: 394,1 (M+H)+.
Ejemplo 210
[5-(5-fluoro-1-met¡l-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l]-am¡da de ác¡do etanosulfón¡co
[A] 3-cloro-N-(3-fluorofen¡l)-prop¡onam¡da
A una soluc¡ón de 3-fluoroan¡ll¡na (10 ml, 104,02 mmol) en DCM (100 ml), se añad¡eron p¡r¡d¡na (21 ml, 260,2 mmol) y cloruro de 3-cloroprop¡on¡lo (12 ml, 124,4 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 3 horas a temperatura amb¡ente hasta que todo el mater¡al de part¡da desaparec¡ó, como se muestra en el anál¡s¡s por LC-MS. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó luego con H<2>O y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sól¡do. Se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
[B] 7-fluoro-3,4-dihidro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (compuesto A) y 5fl-uoro-3,4-dih¡dro-1H-qu¡nolin-2-ona (compuesto B)
Un matraz de 50 ml secado a la llama equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 3-cloro-N-(3-fluorofen¡l)-prop¡onam¡da (10 g, 49,6 mmol) y AlCb (23,1 g, 173,6 mmol). En un baño de aceite precalentado, el matraz se calentó hasta 120~125 °C durante 2 horas hasta que la LC-MS indicó que la reacción se había completado. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se trató lentamente con agua helada. Tras la extracción con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando un sólido blanco en forma de una mezcla en bruto de dos productos regioisoméricos (A:B) en una proporción de 5,3:1. (7,63 g, 93,2 %).
[C] 7-fluoro-1-metil-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona y 5-fluoro-1-metil-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
A una solución helada de una mezcla de 7-fluoro-3,4-dih¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona y 5-fluoro-3,4-dih¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (16,5 g, 0,1 mol) en DMF (200 ml) se añadióterc-butóxido potásico (22,4 g, 0,2 mol) en 2 partes. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min antes de añadir Mel (25,4 g, 0,18 mol). Tras la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA lentamente y se agitó a TA durante la noche. Luego se diluyó con EtOAc (500 ml) y se vertió en 200 ml de solución ac. 1 M de HCl. T ras la extracción con EtOAc (200 ml, 3 veces), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío, dando los compuestos del título en bruto en forma de aceite (16,0 g, 89 %). Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[D] 6-bromo-7-fluoro-1-metil-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona y 6-bromo-5-fluoro-1-metil-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nolin-2-ona
A una solución helada de la mezcla de 7-fluoro-1-metil-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona y 5-fluoro-1-metil-3,4-dih¡dro-1H-quinolin-2-ona (16,0 g, 89,4 mmol) en DMF (200 ml) se añadió NBS (16,0 g, 89,4 mmol). Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 3 horas. Cuando la LC-MS indicó la finalización de la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (500 ml) y se vertió en 500 ml de agua. La capa acuosa se extrajo luego con EtOAc (200 ml, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando el compuesto bruto del título en forma de aceite (18,0 g, 78 %). Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[E] [5-(5-fluoro-1-met¡l-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-qu¡nol¡n-6-y1)-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l]-am¡da de ácido etanosulfónico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación de los productos intermedios A-1 [B], la mezcla de 6-bromo-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y 6-bromo-5-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona se hizo reaccionar con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-6/(1,3,2-dioxaborolano) en presencia de acetato potásico y PdCl<2>(DPPF)-CH<2>Cl<2>y el producto de reacción se hizo reaccionar posteriormente con (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida ácido etanosulfónico (producto intermedio A-11) de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45. El producto de reacción en bruto se separó mediante HPLC preparativa, dando la [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico (ejemplo 16), así como el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM: 378,1 (M+H)+.
Ejemplo 211
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido etanosulfónico
A una solución de [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanosulfónico (ejemplo 16, 0,15 g, 0,39 mmol) en DMF (5 ml), se añadió terc-butóxido potásico (67,2 mg, 0,60 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0 °C antes de añadir gota a gota yoduro de metilo (84,6 mg, 0,6 mmol). Tras agitar durante 2 horas, la mezcla se trató con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron después con agua y salmuera en secuencia, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, metanol al 5 % en diclorometano), dando el compuesto del título (93 mg, 60 %) en forma de un sólido blanco. EM: 392,1(M+H)+.
Ejemplo 212
N-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida
[A] N-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-propionamida
A una solución de propionamida (146 mg, 2,0 mmol) en DMF (10 ml), se añadió NaH (61 mg, 2,4 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos antes de añadir 3-bromo-5-clorometil-piridina (producto intermedio A-12 [A], 412 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de añadir agua. Después, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto del título (400 mg, 82 %) en forma de un sólido.
[B] W-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida
A una mezcla de 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-22, 168 g, 0,55 mmol) y W-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-propionamida (122 mg, 0,5 mmol) en DMF (3 ml), purgado con argón durante 1 min, se añadió cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (38 mg, 0,054 mmol) y solución ac.
1 N de Na2CO3 (2,5 ml). Después, la mezcla de reacción resultante se calentó en un microondas a 110 °C durante 45 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 ml) y se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCOs (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó después mediante HPLC preparativa, dando el compuesto del título (30 mg, 18 %) en forma de un sólido blanco. EM: 342,1(M+H)+.
Ejemplo 213
(rac)-W-{1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida
A] 5-bromo-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
A una solución de ácido 5-bromo-nicotínico (2,02 g, 10 mmol) y O,N-dimetilhidroxilamina (670 mg, 11 mmol) en DMF (100 ml), se añadió HOBt (400 mg, 0,3 mmol), EDCI (2,09 g, 11 mmol) y Et3N (1,11 g, 11 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida, dando el compuesto del título (2,08 g, 85 %) en forma de un sólido.
[B] 1-(5-bromo-piridin-3-il)-etanona
A una solución de 5-bromo-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (2,08 g, 8,5 mmol) en THF (20 ml), se añadió MeMgBr (1,52 g, 12,75 mmol) a -78 °C. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de que se inactivara con agua. Tras la extracción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó después mediante cromatografía en columna ultrarrápida, dando el compuesto del título (1,5 g,<88>%).
[C] (rac)-1-(5-bromo-piridin-3-il)-etilamina
A una solución de 1-(5-bromo-piridin-3-il)-etanona (400 mg, 2 mmol) en amoníaco metanólico (10 ml), se añadió Ti(O-/Pr<)4>(1,14 g, 4 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. Tras enfriar hasta 0 °C, se añadió NaBH<4>a la mezcla y se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[D] (rac)-W-[1-(5-bromo-pindin-3-il)-etil]-propionamida
A 0 °C, se añadió cloruro de propionilo (138 mg, 1,5 mmol) gota a gota a una solución de (rac)-1-(5-bromo-pirid¡n-3-il)-etilamina (201 mg, 1 mmol) y Et<3>N (153 mg, 1,5 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrarse hasta secarse. El residuo se redisolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, dando el compuesto del título (200 mg, 78 %).
[E] (rac)-W-{1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pindin-3-il]-etil}-propionamida
A una mezcla de 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-22, 168 g, 0,55 mmol) y (rac)-W-[1-(5-bromo-piridin-3-il)-metil]-propionamida (125 mg, 0,5 mmol) en DMF (3 ml), purgado con argón durante 1 min, se añadió cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (38 mg, 0,054 mmol) y solución ac.<1>N de Na<2>CO<3>(2,5 ml). Después, la mezcla de reacción resultante se calentó en un microondas a<10 0>°C durante 45 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 ml) y se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO<3>s (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera<( 20>ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó luego mediante HPLC preparativa, dando el compuesto del título (35 mg, 20 %) en forma de un sólido blanco. EM: 356,3 (M+H)+.
Ejemplo 214
Éster terc-butílico de ácido (S)-3-[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1-carboxílico
De forma analoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (producto intermedio A-34) se acopló al éster ferc-butílico de ácido (S)-3-(5-bromo-piridin-3-Moxi)-pirrolidin-1 -carboxílico (producto intermedio A-29), dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo gris oscuro. EM: 410,6 (M+H+).
Ejemplo 215
Metil-[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
De forma analoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermedio A-34) se ha acoplado a la N-((5-bromopiridin-3-il)metil)-3-cloro-N-metilpicolinamida (intermedio A-57), dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color pardo claro. EM: 407,5 (M+H+).
Ejemplo 216
[5-(8-cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 203, la metil-[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico (ejemplo 215) se hizo reaccionar con N-clorosuccinimida, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro. EM: 441,5 (M+H+).
Ejemplo 217
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-1) se acopló a (R)-N-((5-bromo-4-cloropiridin-3-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (producto intermedio A-58), dando el compuesto del título en forma de un sólido naranja. EM: 406,4 (M+H+).
Ejemplo 218
Clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-cloro-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción del [4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (ejemplo 217) con cloruro de hidrógeno (en dixoano) en metanol dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM: 302,4 (M+H+).
Ejemplo 219
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
A una solución de clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-cloro-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 218, 0,05 g, 0,148 mmol) en DMF seco (1 ml), se añadieron EDCI (0,034 g, 0,077 mmol), hidroxibenzotriazol (0,017 g, 0,077 mmol), base de Hünig (0,057 g, 0,443 mmol) y ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico (0,021 g, 0,148 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se vertió en de NaHCOs (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 5 %, dando el compuesto del título (0,03 g, 48 %) en forma de un sólido incoloro. EM: 425,4 (M+H+).
Ejemplo 220
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, el clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-cloro-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 218) se acopló con ácido 3-doro-piridin-2-carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM: 441,3 (M+H+).
Ejemplo 221
[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-1) se ha acoplado a (5-bromo-4-metilpiridin-3-ilmetil)-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (producto intermedio A-59), dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro. EM: 386,5 (M+H+).
Ejemplo 222
Clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción de [4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (ejemplo 221) con cloruro de hidrógeno (en dixoano) en metanol dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM: 282,5 (M+H+).
Ejemplo 223
[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 219, el clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 222) se acopló con ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM: 405,5 (M+H+).
Ejemplo 224
[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, el clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 222) se ha acoplado con ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM: 421,5 (M+H+).
Ejemplo 225
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-22) se ha acoplado a (5-bromo-4-metilpiridin-3-ilmetil)-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (producto intermedio A-59), dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color pardo. EM: 404,5 (M+H+).
Ejemplo 226
Clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción de [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il-metil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (ejemplo 225) con cloruro de hidrógeno (en dixoano) en metanol dio el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro. EM: 300,5 (M+H+).
Ejemplo 227
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, el clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 226) se acopló con ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM: 439,4 (M+H+).
Ejemplo 228
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida de ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 195, la [4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico (ejemplo 220) se ha hecho reaccionar con hidruro de sodio y yoduro de metilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM: 455,1 (M+H+).
Ejemplo 229
Metil-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 195, la [4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico (ejemplo 224) se ha hecho reaccionar con hidruro de sodio y yoduro de metilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color pardo claro. EM: 435,5 (M+H+).
Ejemplo 230
{(R o S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
De forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación del ejemplo 74, el clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 65) se ha acoplado con ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM: 421,4 (M+H+).
Ejemplo 231
Éster ferc-butílico de ácido 5'-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6-dihidro-4H-[3,3']bipiridinil-1 -carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la 6-(5-bromo-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (preparada a partir de 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-1) y la 3,5-dibromo piridina también con un procedimiento como el utilizado para la preparación del ejemplo 45) se ha acoplado al éster ferc-butílico de ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro. EM: 420,5 (M+H+).
Ejemplo 232
Éster ferc-butílico de ácido {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-carbámico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-22) se ha acoplado al éster ferc-butílico de ácido [2-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-etil]-carbámico (producto intermedio A-7), dando el compuesto del título en forma de un sólido ceroso amarillo. EM: 4l6,4 (M+H+).
Ejemplo 233
{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, el clorhidrato de 6-[5-(2-amino-etoxi)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 42) se ha acoplado con ácido 3-doro-piridin-2-carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un aceite viscoso de color amarillo claro. EM: 437,4 (M+H+).
Ejemplo 234
[5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1 -il]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanosulfónico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,2,1-y]quinolin-4(2H)-ona se ha acoplado con (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido etanosulfónico (producto intermedio A-11), dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro. EM: 372,2 (M+H+).
Ejemplo 235
[5-(3-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H,5Hpirido[3,2,1-il] quinolin-9-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanosulfónico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la 9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,6,7-tetrahidropirido[3,2,1-y]quinolin-3(5H)-ona (preparada a partir de 9-bromo-1,2,6,7-tetrahidropirido[3,2,1-ij]quinolin-3(5H)-ona y 4,4,4',4',5,5,5', 5'-octametil-2,2'-b/(1,3,2-dioxaborolano) por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del producto intermedio A-1 [B]) se ha acoplado a (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido etanosulfónico (producto intermedio A-11), dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color blanquecino. EM: 386,2 (M+H+).
Ejemplo 236
[5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-1H-pirrolo [3,2,1-ij]quinolin-4(2H)-ona se ha acoplado a W-((5-bromopiridin-3-il)metil)-3-cloropicolinamida (producto intermedio A-56), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM: 419,3 (M+H+).
Ejemplo 237
Metil-[5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-il] quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 195, la N-metilación de [5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3-cloro-piridina-2-carboxílico (ejemplo 236) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. EM: 433,4 (M+H+).
Ejemplo 238
Clorhidrato de 6-[5-(2-amino-etoxi)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción del ester rerc-butrnco de ácido {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-carbámico (ejemplo 232) con cloruro de hidrógeno (en dixoano) en metanol dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. EM: 316,5 (M+H+).
Ejemplo 239
{(R o S)-1-[4-metil-5-(1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2-metilpropano-2-sulfínico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la reacción de 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-1) con [(R o S)-1-(5-bromo-4-metil-piridin-3-il)-etil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (producto intermedio A-60) dio el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color de color pardo oscuro. e M: 400,5 (M+H+).
Ejemplo 240
Clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1 -amino-etil)-4-metM-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
( R o S )
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción de {(R o S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (ejemplo 239) con cloruro de hidrógeno (en dixoano) en metanol dio el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro. EM: 296,5 (M+H+).
Ejemplo 241
{(R o S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, el clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-aminoetil)-4-metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 240) se acopló con ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM: 435,6 (M+H+).
Ejemplo 242
{(R o S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 219, el clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-aminoetil)-4-metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 240) se ha acoplado con ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro. EM: 419,6 (M+H+). Ejemplo 243
{2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido etanosulfónico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 38, el clorhidrato de 6-[5-(2-aminoetoxi)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 238) y cloruro de etanosulfonilo dio el compuesto del título en forma de un sólido amorfo anaranjado. EM: 408,4 (M+H+).
Ejemplo 244
{2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, el clorhidrato de 6-[5-(2-aminoetoxi)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 238) se acopló con ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM: 455,3 (M+H+).
Ejemplo 245
W-{(frans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}-metanosulfonamida
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 38, el clorhidrato de 6-[5-((frans)-4-aminociclohexiloxi)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 71) y cloruro de metanosulfonilo dio el compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo claro. EM: 430,4 (M+H+).
Ejemplo 246
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 219, el clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (ejemplo 226) se acopló con ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM: 423,6 (M+H+).
Ejemplo 247
Éster ferc-butílico de ácido 5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridiniM'-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la 6-(5-bromo-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (preparada a partir de 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-1) y 3,5-dibromo piridina también con un procedimiento como se utilizó para la preparación del ejemplo 45) se ha acoplado al éster ferc-butílico de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo claro. EM: 420,5 (M+H+).
Ejemplo 248
{2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-metil-amida de ácido etanosulfónico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 195, se ha hecho reaccionar {2-[5-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido etanosulfónico (ejemplo 243) con hidruro sódico y yoduro de metilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo naranja. EM: 422,4 (M+H+).
Ejemplo 249
{(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2-metilpropano-2-sulfínico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la reacción de 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-1) con [(R o S)-1-(5-bromo-4-cloro-piridin-3-il)-etil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (producto intermedio A-61) dio el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro. EM: 420,4 (M+H+).
Ejemplo 250
Clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-cloro-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción de {(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (ejemplo 249) con cloruro de hidrógeno (en dixoano) en metanol dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM: 316,4 (M+H+).
Ejemplo 251
{(R o S)-1 -[4-cloro-5-( 1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, el clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-aminoetil)-4-cloro-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 250) se acopló con ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM: 455,5 (M+H+).
Ejemplo 252
{(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2-metilpropano-2-sulfínico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la reacción del 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (producto intermedio A-22) con [(R o S)-1-(5-bromo-4-metil-piridin-3-il)-etil]-amida ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (producto intermedio A-60) dio el compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo. EM: 418,5 (M+H+).
Ejemplo 253
Clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Por analogía con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción de {(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (ejemplo 252) con cloruro de hidrógeno (en dixoano) en metanol dio el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro. EM: 314,5 (M+H+).
Ejemplo 254
6-[5-((S)-1 -acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Por analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 76, el clorhidrato de 1-metil-6-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 60) se hizo reaccionar con clorhidrato de acetilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM: 366,4 (M+H+).
Ejemplo 255
1 -metil-6-{5-[(S)-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
A una solución de clorhidrato de 1 -metil-6-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-M]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (0,04 g, 0,111 mmol, ejemplo 60), ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,021 g, 0,167 mmol) y base de Hunig (0,036 g, 0,278 mmol) en EtOAc (2 ml), se añadió una solución de anhídrido del ácido propilfosfónico (trímero cíclico) (50 % en EtOAc, 0,177 ml, 0,25 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se vertió en una solución sat. de NaHCOs (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 10 %, dando el compuesto del título (0,036 g, 75,1 %) en forma de un sólido amorfo incoloro. EM: 432,4 (M+H+).
Ejemplo 256
Éster etílico de ácido (S)-3-[5-(1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1 -carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 76, el clorhidrato de 1 -metil-6-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 60) se ha hecho reaccionar con éster etílico de ácido clorofórmico, dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo claro. EM: 396,5 (M+H+).
Ejemplo 257
{(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida de ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 219, el clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-cloro-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 250) se ha acoplado con ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color blanquecino. EM: 439,4 (M+H+).
Ejemplo 258
{(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1-metN-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoNn-6-N)-4-metil-piridin-3-N]-etil}-amida de ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, el clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-aminoetil)-4-metil-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 253) se ha acoplado con ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM: 453,4 (M+H+).
Ejemplo 259
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 219, el clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluoro-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 226) se ha acoplado con ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. e M: 409,6 (M+H+).
Ejemplo 260
Éster terc-butílico de ácido 5-(1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico
El éster terc-butílico de ácido 5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico (ejemplo 247, 0,128 g, 0,305 mmol) en MeOH (50 ml) se hizo pasar por el cubo H durante 2 h (caudal: 0,5 ml/min; temperatura: 60 °C; catalizador: 10 % de Pd/C (THS 01111); modo de hidrógeno completo). La solución resultante se evaporó a sequedad, dando el compuesto del título (0,106 g, 74 %) en forma de un sólido amorfo amarillo. EM: 422,5 (M+H+).
Ejemplo 261
N-{(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida
Por analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 76, el clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-cloro-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 250) se ha hecho reaccionar con clorhidrato de propionilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM: 372,5 (M+H+).
Ejemplo 262
6-[5-( 1 -amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona
A la solución de ácido 1-(5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il) piridin-3-il) ciclopropanocarboxílico (ejemplo 59 [C], 0,3 g, 0,931 mmol) en tolueno (15 ml), se añadieron TEA (0,141 g, 1,4 mmol) y difenilfosforilazida (0,384 g, 1,4 mmol) y después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió en t Hf (30 ml) y la solución se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió una solución de KOtBu (0,627 g, 5,58 mmol) en THF (13 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C y después durante una noche a temperatura ambiente temperatura. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se preadsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH-DCM del 0 al 10 %, dando un sólido amorfo amarillo (0,104 g). A continuación, este material se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa en una columna Gemini-NX, eluyendo con un gradiente de MeOH-H<2>O (TEA al 0,05 %), dando el compuesto del título (0,02 g, 7 %) en forma de un sólido amorfo incoloro. EM: 292,3 (M+H+).
Ejemplo 263
[5-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanosulfónico
Una mezcla de 8-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 208 [E], 20 mg, 0,066 mmol), (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido etanosulfónico (producto intermedio A-11, 27,4 mg, 0,098 mmol), cloruro de 6/s(trifenilfosfina)-paladio (II) (4,6 mg, 0,0066 mmol) y disolución acuosa de carbonato sódico (2 N, 0,07 ml) en DMF (1 ml) se calentó en un microondas hasta 120 °C durante 30 minutos. Tras la dilución de la mezcla de reacción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó después mediante HPLC preparativa, dando el compuesto del título (2,5 mg, 10 %) en forma de un sólido blanco. EM: 376,3 (M+H)+.
Ejemplo 264
N-{(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-propionamida
Por analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 76, el clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 253) se ha hecho reaccionar con cloruro de propionilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro. EM: 370,6 (M+H+).
Ejemplo 265
N-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida
Por analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 76, el clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-cloro-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 218) se ha hecho reaccionar con cloruro de propionilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM: 358,4 (M+H+).
Ejemplo 266
N-{(R o S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida
Por analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 76, el clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 240) se ha hecho reaccionar con cloruro de propionilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro. EM: 352,5 (M+H+).
Ejemplo 267
{2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 219, el clorhidrato de 6-[5-(2-amino-etoxi)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 238) se ha acoplado con ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM: 439,4 (M+H+).
Ejemplo A
Un compuesto de fórmula (I) se puede usar de una manera conocida en sí como principio activo para la producción de comprimidos de la siguiente composición:
Por comprimido
Ingrediente activo 200 mg
Celulosa microcristalina 155 mg
Almidón de maíz 25 mg
Talco 25 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
425 mg
Ejemplo B
Un compuesto de fórmula (I) se puede usar de una manera conocida en sí como principio activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición:
Por cápsula
Ingrediente activo 100;,0 mg
Almidón de maíz 200 mg
Lactosa 95 ,0 mg
Talco 4,5 mg
Estearato de magnesio 05 mg
220,0 mg

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES Compuestos de fórmula (I)
    en donde R1 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R2 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R4 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; o R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un doble enlace; R5 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R6 es H o R8, en donde, en caso de que R6 sea H, entonces al menos uno de A1 y A3 es N; R7 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; o R1 y R7, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R8 es -Om-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16, -NmR17-(CR9R10)n-(CR11R1V (C R 13R14)q-NR15R16 o -Sm(O)r-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16; R9 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R10 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R11 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; o R10 y R11, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un doble enlace; R12 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo; R13 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R14 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; o R10 y R14 forman juntos -(CH<2>)t-; R15 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o hidroxialquilo; R16 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -S(O)<2>R18, -S(O)R18, -S(O)<2>OR18, -S(O)<2>NR18R19, -C(O)R18, -C(O)OR18 o -C(O)NR18R19, en donde fenilalquilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en donde el amino sustituido, el aminoalquilo sustituido y el aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo, en donde en caso de que R15 sea H o alquilo y R16 sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos 1; o R15 y R16, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en donde el heterocicloalquilo sustituido y el heteroarilo sustituido están sustituidos con R23, R24 y R25; o R13 y R15, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido, en donde el heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R23, R24 y R25; o R11 y R15, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido, en donde el heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R23, R24 y R25; o R9 y R15, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos, forman un heterocicloalquilo sustituido, en donde el heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R23, R24 y R25; R17 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R18 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, halohidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en donde el arilo sustituido, el heterocicloalquilo sustituido y el heteroarilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en donde el amino sustituido, el aminoalquilo sustituido y el aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R19 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; A1 es CR20 o N; A2 es CR21 o N; A3 es CR22 o N, en donde al menos uno de A1, A2 y A3 es N. R20 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R21 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R22 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; <r>23,<r>24 y<r>25 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, -S(O)<2>R18, -C(O)R18, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en donde el amino sustituido, el aminoalquilo sustituido y el aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; en donde, en caso de que m sea cero y R9 y R15, o R11 y R15 o R13 y R15 o R15 y R16, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, entonces al menos uno de R23, R24, R25 y R16 es diferente de H, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, en donde amino sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con uno o dos alquilos, y -C(O)R18, -S(O)<2>R18, en donde R18 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halohidroxialquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo; m es cero o 1, en donde, en caso de que m sea 1, entonces la suma de n y p es 2, 3 o 4; n es cero, 1 o 2; p es cero, 1 o 2; q es cero, 1 o 2; r es cero, 1 o 2, en donde, en caso de que m sea cero, entonces r es cero; t es cero, 1 o 2; o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
  3. 3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en donde R3 es H o alquilo.
  4. 4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R6 es R8.
  5. 5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R10 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
  6. 6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R11 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
  7. 7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R15 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o hidroxialquilo.
  8. 8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R16 es H, hidroxialquilo, 5 fenilalquilo, heterocicloalquilo sustituido con alquilo, -S(O)R18, -S(O)<2>R18, -C(O)R18 o -C(O)OR18, en donde en caso de que R15 sea H o alquilo y R16 sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos 1.
  9. 9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R18 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo 10 sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en donde el arilo sustituido, el heterocicloalquilo sustituido y el heteroarilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo y halógeno.
  10. 10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde A1 es N. 15
  11. 11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde A2 es N.
  12. 12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde A3 es N. 20
  13. 13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, seleccionado entre [5-(5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida de ácido etanosulfónico 6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-[1,5]naftiridin-2-ona 25 1-metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-[1,5]naftiridin-2-ona 6-[6-(2-hidroxi-etilamino)-pirazin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona 6- (6-bencilamino-pirazin-2-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona 7- fluoro-6-[6-(2-hidroxi-etilamino)-pirazin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona 6-(6-bencilamino-pirazin-2-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona 30 éster terc-butílico de ácido 6-[6-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pirazin-2-il]-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxílico 6-[6-((R)-1-hidroximetil-2-metil-propilamino)-pirazin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona 6-{6-[6-(3-metoxi-isoxazol-5-carbonil)-2,6-diaza-espiro[3.3]hept-2-il]-pirazin-2-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona 35 1-metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1 H-[1,7]naftiridin-2-ona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  14. 14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso como sustancia terapéuticamente activa. 40
  15. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un portador terapéuticamente inerte.
  16. 16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para el tratamiento o la profilaxis de la 45 enfermedad renal crónica, la insuficiencia cardiaca congestiva, la hipertensión, el hiperaldosteronismo primario y el síndrome de Cushing. 50 5560 60 65
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