ES3038660T3 - Oxysterols and methods of use thereof - Google Patents

Oxysterols and methods of use thereof

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ES3038660T3
ES3038660T3 ES22175674T ES22175674T ES3038660T3 ES 3038660 T3 ES3038660 T3 ES 3038660T3 ES 22175674 T ES22175674 T ES 22175674T ES 22175674 T ES22175674 T ES 22175674T ES 3038660 T3 ES3038660 T3 ES 3038660T3
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Francesco Salituro
Albert Robichaud
Botella Gabriel Martinez
Boyd Harrison
Andrew Griffin
Daniel La
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Sage Therapeutics Inc
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Abstract

Los compuestos se proporcionan según la Fórmula (A): y sus sales farmacéuticamente aceptables , así como sus composiciones farmacéuticas ; donde R- , ... (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos
Antecedentes de la invención
Los receptores NMDAson complejos heteroméricos formados por subunidades NR1, NR2 y/o NR3 y poseen sitios de reconocimiento distintos para ligandos exógenos y endógenos. Estos sitios de reconocimiento incluyen sitios de unión para glicina, y agonistas y moduladores del glutamato. Los receptores NMDA se expresan en los tejidos periféricos y en el SNC, donde intervienen en la transmisión sináptica excitatoria. La activación de estos receptores contribuye a la plasticidad sináptica en algunas circunstancias y a la excitotoxicidad en otras. Estos receptores son canales iónicos activados por ligando que admiten Ca2+ tras la unión del glutamato y la glicina, y son fundamentales para la neurotransmisión excitatoria y el funcionamiento normal del SNC. Los moduladores positivos pueden ser útiles como agentes terapéuticos con usos clínicos potenciales como potenciadores cognitivos y en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica es reducida o defectuosa (véase,por ejemplo,Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325). Por el contrario, los moduladores negativos pueden ser útiles como agentes terapéuticos con usos clínicos potenciales en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica está patológicamente aumentada (por ejemplo, la depresión resistente al tratamiento).
Los oxisteroles son análogos del colesterol que modulan la función del receptor NMDA. Se necesitan nuevos oxiesteroles que modulen el receptor NMDA para la prevención y el tratamiento de afecciones asociadas con la expresión y la función del NMDA. Los compuestos, composiciones y procedimientos descritos en el presente documento están dirigidos a este fin. Cualquier referencia en esta memoria descriptiva a un procedimiento de tratamiento debe interpretarse como una referencia a los compuestos o composiciones para su uso en el tratamiento mencionado.
Sumario de la invención
En el presente documento se proporcionan oxisteroles sustituidos útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de trastornos, incluyendo, entre otros, los trastornos mediados por NMD<a>. Además, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y procedimientos para su uso y tratamiento. La invención se expone en las reivindicaciones adjuntas.
Se describen en este documento, pero no se reivindican actualmente, compuestos de acuerdo con la Fórmula (A):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R<1>es hidrógeno o alquilo(por ejemplo,alquilo C1-C6 ); cada uno de R<2>y R<3>es independientemente hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6), alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, o R<2>y R<3>, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros; cada uno de R<4>y R<5>es independientemente hidrógeno, halo u -ORC, donde RC es hidrógeno o alquilo C1-C6 (por ejemplo, alquilo C<1>-C<3>), o R<4>y R<5>, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo; R<6>está ausente o es hidrógeno; RG es hidrógeno o alquilo; y ---------- representa un enlace simple o doble, en donde cuando uno de -----------es un enlace doble, el o tro ------------es un enlace simple y R<6>está ausente; y cuando ambos------------son enlaces simples, entonces R<6>es hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (A),R<1>es alquilo(por ejemplo,alquilo C1-C6 ). En algunos ejemplos, de Fórmula (A), R<1>es alquilo C1-C6(por ejemplo,-CH2CH3, -CH2OCH3, o -CF3). En algunos ejemplos, de Fórmula (A), R<1>es -CH3, -CF3, o -CH2CH3. En algunos ejemplos, de Fórmula (A), R<1>es -CH2ORA, en donde RA es alquilo C1-C6(por ejemplo,alquilo C1-C3).
En algunos ejemplos de Fórmula (A), R<2>es hidrógeno o alquilo(por ejemplo,alquilo C1-C6 ).
En algunos ejemplos de Fórmula (A), cada uno de R<2>y R<3>es independientemente hidrógeno o alquilo(por ejemplo,alquilo C1-C6 ). En algunos ejemplos, de Fórmula (A), cada uno de R<2>y R<3>es independientemente hidrógeno o haloalquilo C1-C6(por ejemplo,-CF3). En algunos ejemplos, de Fórmula (A), cada uno de R<2>y R<3>es independientemente hidrógeno, -CF3, o -CH3.
En algunos ejemplos de Fórmula (A),R4 es -OH o halo(por ejemplo,-F).
En algunos ejemplos de Fórmula (A),R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo. En algunos ejemplos, de Fórmula (A), R4 es hidrógeno y R5 es halo(por ejemplo,-F). En algunos ejemplos, de Fórmula (A), R4y R5 son halo(por ejemplo,-F). En algunos ejemplos, de Fórmula (A), R4y R5 son hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (A),R2 es arilo o heteroarilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, de Fórmula (A), R2 es carbociclilo o heterociclilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, de Fórmula (A), R2 y R3 son hidrógeno. En algunos ejemplos, de Fórmula (A), R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-8 miembros.
En algunos ejemplos de Fórmula (A),R6 es hidrógeno y ........ representa un enlace simple.
En algunos ejemplos de Fórmula (A),RG es hidrógeno o -CH3.
En un aspecto, se proporcionan en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (I-63):
R1 es alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido;
R2 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; o
R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido;
cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo, o -ORC, en el que RC es hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; o
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo;
R6 está ausente o es hidrógeno; y
............ representa un enlace simple o doble, en el que cuando uno d e ..............es un doble enlace, el otro — — es un enlace simple y R<6>está ausente; cuando ambos d e ............. son enlaces simples, entonces R<6>es hidrógeno.
R<1>es alquilo C1-C6(por ejemplo,-CH3, -CH2CH3, -CH2OCH3, o -CF3). En algunas realizaciones, R<1>es - CH3, -CF<3>, o -Ch2CH3. En algunas realizaciones, R<1>es -CH<2>ORA, en el que RA es alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo,alquilo C<1>-C<3>). En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En algunas realizaciones R<1>es -CH<2>ORA, en el que RA es alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo,-CH<3>).
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C<1>-C<6>, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo y R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo o R<2>y R<3>, Junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros..
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C<1>-C<6>y R<3>es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, R<2>es haloalquilo C<1>-C<6>(por ejemplo,-CF<3>) y R<3>es hidrógeno o haloalquilo C<1>-C<6>(por ejemplo,-CF<3>). En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C<5>(porejemplo,isopentilo sustituido o no sustituido) y R<3>es alquilo C<5>(por ejemplo,isopentilo sustituido o no sustituido) o hidrógeno. En algunas realizaciones, R<2>es isopentilo(por ejemplo,isopentilo sustituido o no sustituido) y R<3>es isopentilo(por ejemplo,isopentilo sustituido o no sustituido) o hidrógeno. En algunas realizaciones, R<2>es-CF3, o - CH3 y R<3>es hidrógeno, -CF3, o -CH3.
En algunas realizaciones, R4 es -OH o halo(por ejemplo,-F).
En algunas realizaciones, R4 y R5, Junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo. En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno y R5 es halo(por ejemplo,-F). En algunas realizaciones, R4 y R5 son halo(por ejemplo,-F). En algunas realizaciones, R4y R5 son hidrógeno.
En algunas realizaciones, R2 es arilo o heteroarilo y R3 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es carbociclilo o heterociclilo y R3es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es isopentilo(por ejemplo,isopentilo sustituido o no sustituido) y R3 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es -CF3 o -CH3 y R3 es hidrógeno o -CH3. En algunas realizaciones, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-8 miembros..
En algunas realizaciones, R1 es -CH3 o-CH2CH3, R2 es isopentilo (por ejemplo, isopentilo sustituido o no sustituido), y R3 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R1 es -CH3 o -CH2CH3, R2 es isopentilo no sustituido y R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C<1>-C<6>no sustituido o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En algunas realizaciones, R2 es piridilo. En algunas realizaciones, cada uno de R2 es isopentilo y R3 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es -CF3 y R3 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 no sustituido. En algunas realizaciones, R2 es carbocilalquilo. En algunas realizaciones, R2 es carbocilalquilo yR3 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es aralquilo (por ejemplo, bencilo). En algunas realizaciones, R2 es heterocicloalquilo. En algunas realizaciones, en los que R2 es alquilo C<1>-C<6>no sustituido, haloalquilo C<1>-C<6>, carbociclilo, carbociclilalquilo, aralquilo o heterociclilalquilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A63), (I-B63), o (I-C63):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A63):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-C63):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-B63):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-D63):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-E63):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-D-i63) o (I-D-ii63):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-E-i63) o (I-E-ii63):
En un aspecto, se proporcionan en el presente documento compuestos de acuerdo con la fórmula (I-67):
R1 es alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido;
cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, o
R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros sustituido o no sustituido;
cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo u -ORC, en el que RC es hidrógeno o alquilo C<1>-C6 sustituido o no sustituido, o
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo;
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo;
R6 está ausente o es hidrógeno; y
........representa un enlace simple o doble, donde cuando uno d e ..........es un enlace doble, el o tro ..........es un enlace simple y R6 está ausente; y cuando ambos........son enlaces simples, entonces R6 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 no sustituido. En algunas realizaciones, R1 es -CH3, -CF3, o -CH2CH3. En algunas realizaciones, R1 es -CH2ORA, donde RA es alquilo C1-C6(por ejemplo,-CH3).
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo y R3 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros.
En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o haloalquilo C1-C6 . En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, -CF<3>, o-CH<3>. En algunas realizaciones, R4 es -OH o halo. En algunas realizaciones, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo. En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno y R5 es halo. En algunas realizaciones, R4 y R5 son halo. En algunas realizaciones, R4 y R5 son hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es arilo o heteroarilo y R3 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es carbociclilo o heterociclilo y R3 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 y R3 son hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-8 miembros.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-67) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A67), (I-B67), o (I-C67):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-67) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A67):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-67) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-C67):
En un aspecto, se proporcionan en el presente documentocompuestos seleccionados del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se describe en el presente documento, pero no se reivindica actualmente, un procedimiento para inducir sedación o anestesia que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno descrito en el presente documento, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno metabólico.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno autoinmune.
En algunas realizaciones, el trastorno es artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y psoriasis en placas.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer o colitis.
En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria intestinal.
En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer, diabetes o un trastorno de la síntesis de esteroles.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un procedimiento para tratar o prevenir una afección relacionada con el SNC que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, la afección relacionada con el SNC es un trastorno de adaptación, trastorno de ansiedad (incluyendo trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático y fobia social), trastorno cognitivo (incluyendo enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia (por ejemplo, demencia frontotemporal)), trastorno disociativo, trastorno alimentario, trastorno del estado de ánimo (incluyendo depresión (por ejemplo, depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, tendencias suicidas), esquizofrenia u otro trastorno psicótico (incluyendo trastorno esquizoafectivo), trastorno del sueño (incluyendo insomnio), trastorno relacionado con sustancias, trastorno de la personalidad (incluyendo trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo), trastornos del espectro autista (incluyendo aquellos que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemplo, Shank3)), trastorno del desarrollo neurológico (incluyendo síndrome de Rett, complejo de esclerosis tuberosa), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, dolor (incluyendo dolor agudo y crónico; dolores de cabeza, por ejemplo, migrañas), encefalopatía secundaria a una afección médica (incluyendo encefalopatía hepática y la encefalitis anti-receptor NMDA), trastorno convulsivo (incluyendo estado epiléptico y formas monogénicas de epilepsia como la enfermedad de Dravet), accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, trastorno del movimiento (incluyendo enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson), problemas de visión, pérdida de audición o tinnitus.
En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, lupus).
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno de la síntesis de esteroles.
En algunos ejemplos descritos aquí pero no reivindicados actualmente, el trastorno es el síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS). En algunos ejemplos descritos aquí pero no reivindicados actualmente, el trastorno es desmosterolosis. En algunos ejemplos descritos aquí pero no reivindicados actualmente, el trastorno es sitosterolemia. En algunos ejemplos descritos aquí pero no reivindicados actualmente, el trastorno es la xantomatosis cerebrotendinosa (CTX). En algunos ejemplos descritos aquí pero no reivindicados actualmente, el trastorno es la Deficiencia de Mevalonato Quinasa (MKD). En algunos ejemplos descritos aquí pero no reivindicados actualmente, el trastorno es una mutación del gen SC4MOL (deficiencia de SMO). En algunos ejemplos descritos aquí pero no reivindicados actualmente, el trastorno es la enfermedad de Niemann-Pick. En algunos ejemplos descritos aquí pero no reivindicados actualmente, el trastorno es un trastorno del espectro autista (ASD). En algunos ejemplos descritos aquí pero no reivindicados actualmente, el trastorno está asociado a la fenilcetomuria.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un procedimiento para efectuar la modulación alostérica de un receptor NMDA en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto descrito en el presente documento, es decir, un compuesto descrito en este documento, es decir, un compuesto de Fórmula (I-63) o un compuesto de Fórmula (I-67). También se describe en este documento, pero no se reivindica actualmente a menos que se haya mencionado anteriormente, un procedimiento para efectuar la modulación alostérica de un receptor NMDA en un sujeto, que comprende administrarle un compuesto de Fórmula (A).
Definiciones
Definiciones químicas
Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., cubierta interior, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe en la misma. Además, los principios generales de la química orgánica, así como las moléculas funcionales específicas y la reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry,<5>a edición, John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis,<3>a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Los isómeros pueden aislarse de las mezclas por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, incluida la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención abarca además los compuestos descritos en el presente documento como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros, y alternativamente, como mezclas de varios isómeros. El "exceso enantiomérico" ("e.e.") o e l"% de exceso enantiomérico" ("%e.e.") de una composición, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un exceso de un enantiómero en relación con el otro enantiómero presente en la composición. Por ejemplo, una composición puede contener un 90% de un enantiómero,por ejemplo,el enantiómero S, y un 10% del otro enantiómero,es decir,el enantiómero R.
e.e. = (90-10)/100 = 80%.
Así, se dice que una composición que contiene 90% de un enantiómero y 10% del otro enantiómero tiene un exceso enantiomérico de 80%.
El "exceso diastereomérico" ("d.e.") o "% de exceso diastereomérico" ("%d.e.") de una composición, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un exceso de un diastereómero en relación con uno o más diasterómeros diferentes presentes en la composición. Por ejemplo, una composición puede contener 90% de un diastereómero y 10% de uno o más diastereómeros diferentes.
d.e. = (90-10)/100 = 80%.
Así, se dice que una composición que contiene 90% de un diastereómero y 10% de uno o más diastereómeros diferentes tiene un exceso diastereomérico de 80%.
La configuración absoluta de un centro asimétrico puede determinarse utilizando procedimientos conocidos por un experto en la técnica. En algunas realizaciones, la configuración absoluta de un centro asimétrico en un compuesto puede dilucidarse a partir de la estructura monocristalina de rayos X del compuesto. En algunas realizaciones, la configuración absoluta de un centro asimétrico dilucidado por la estructura cristalina de rayos X de un compuesto puede utilizarse para inferir la configuración absoluta de un centro asimétrico correspondiente en otro compuesto obtenido a partir de las mismas o similares metodologías sintéticas. En algunas realizaciones, la configuración absoluta de un centro asimétrico dilucidado por la estructura cristalina de rayos X de un compuesto puede utilizarse para inferir la configuración absoluta de un centro asimétrico correspondiente en otro compuesto acoplado con una técnica espectroscópica, por ejemplo, espectroscopia de RMN, por ejemplo, espectroscopia de<1>H RMN o espectroscopia de<19>F RMN.
Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, "alquilo C1-6" engloba los alquilos C1, C2, C3, C4, C5, C<6>, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, y C5-6
Los siguientes términos tienen los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención. Al describir la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contengan dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos, si están presentes, tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. También debe entenderse que, cuando se describen en el presente documento, cualquiera de las fracciones definidas a continuación puede sustituirse con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir dichas fracciones sustituidas dentro de su alcance, tal como se establece a continuación. Salvo que se indique lo contrario, el término "sustituido" se define como se indica a continuación. Debe entenderse además que los términos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables cuando se utilizan en el presente documento. Los artículos "un" y "una" pueden utilizarse en el presente documento para referirse a uno o a más de uno(es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un análogo" significa un análogo o más de un análogo.
"Alifático" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o carbociclilo, tal como se define en el presente documento.
"Alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C1-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono ("alquilo C1-12"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C1-6", también denominado en el presente documento "alquilo inferior"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C1-5 "). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C1-2 "). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo C1 "). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C2-6"). Algunos ejemplos de grupos alquilo C1-6 son metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), tert-butilo (C4), sec-butilo (C4), isobutilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), isopentilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5) y n-hexilo (C<6>). Otros ejemplos de grupos alquilo son el n-heptilo (C7), n-octilo (C<8>) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo alquilo está independientemente opcionalmente sustituido, esdecir,no sustituido (un "alquilo no sustituido") o sustituido (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes; por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 no sustituido(por ejemplo,-CH3). En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 sustituido. Las abreviaturas comunes de alquilo incluyen Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), o i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
"Alquileno" se refiere a un grupo alquilo en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos alquileno no sustituidos incluyen, entre otros, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) y similares. Los grupos alquileno sustituidos ejemplares, por ejemplo, sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen pero no se limitan a, metileno sustituido (-CH(CH<3>)-, (-C(CH3)2-), etileno sustituido (-CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-,-CH2C(CH3)2-), propileno sustituido (-CH(CH3)CH2CH2-, - CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -Ch<2>C(CH<3>)<2>CH<2>-, - CH<2>c H<2>C(Ch<3>)<2>-), y similares. Cuando se proporciona un intervalo o número de carbonos para un grupo alquileno particular, se entiende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena divalente de carbono lineal. Los grupos alquileno pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento.
"Alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono-carbono(por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 dobles enlaces carbono-carbono), y opcionalmente uno o más triples enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 triples enlaces carbono-carbono) ("alqueniloC2-20 "). En ciertas realizaciones, el alquenilo no contiene ningún enlace triple. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo C2-9 "). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C2-8 "). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquenilo C2-7 "). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-6 "). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C2-5 "). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-4 "). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C2-3 "). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono ("alquenilo C2 "). El uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butenilo) o terminales (tal como en 1 -butenilo). Algunos ejemplos de grupos alquenilo C2-4 son etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4) y similares. Los ejemplos de grupos alqueniloo2-<6>incluyen los grupos alquenilo C2-4 antes mencionados, así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C<6>) y similares. Otros ejemplos de alquenilo son el heptenilo (C7), octenilo (C<8>), octatrienilo (C<8>) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada grupo alquenilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "alquenilo no sustituido") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes,por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 sustituido.
"Alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces triples carbono-carbono(por ejemplo,1, 2, 3 o 4 enlaces triples carbonocarbono) y opcionalmente uno o más enlaces dobles carbono-carbono(por ejemplo,1, 2, 3 o 4 enlaces dobles carbono-carbono) ("alquinilo C2-20 "). En ciertas realizaciones, el alquinilo no contiene dobles enlaces. En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquilo C2-10 "). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquilo C2-9 "). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C2-6 "). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquilo C2-3 "). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 2 átomos de carbono ("alquilo C2 "). El uno o más triples enlaces carbonocarbono pueden ser internos (tal como en 2-butilo) o terminales (tal como en 1 -butilo). Ejemplos de grupos alquinilo C2-4 incluyen, sin limitación, etileno (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1-butileno (C4), 2-butileno (C4), y similares. Entre los ejemplos de grupos alqueniloo2-6 se incluyen los grupos alquinilo C2-4 antes mencionados, así como pentilo (C5), hexinilo (Ca) y similares. Otros ejemplos de alquilo son heptinilo (C7), octinilo (c8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "alquinilo no sustituido") o sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes; por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C2-10 sustituido.
El término "heteroalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que comprende además 1 o más(por ejemplo,1, 2, 3 o 4) heteroátomos(por ejemplo,oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo) dentro de la cadena parental, en la que uno o más heteroátomos se insertan entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono parental y/o uno o más heteroátomos se insertan entre un átomo de carbono y la molécula parental,es decir,entre el punto de unión. En ciertas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 9 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo CW ). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos ("heteroalquilo C1-a"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C2-a"). A menos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo heteroalquilo es independientemente no sustituido (un "heteroalquilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 sustituido.
'"Arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos 4n+2 monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, con 6, 10 o 14 n electrones compartidos en un conjunto cíclico) con 6-14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillos aromáticos ("arilo C6-14"). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono en anillo ("ariloC<6>"; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono en anillo ("ariloC1o"; por ejemplo, naftilo como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en anillo ("arilo C14"; por ejemplo, antracilo). "Arilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo arilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el radical o punto de unión está en el anillo arilo, y en tales casos, el número de átomos de carbono sigue designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillos arilo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y trinaftaleno. Entre los grupos arilo se incluyen fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo. A menos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo arilo es independientemente opcionalmente sustituido,es decir,no sustituido (un "arilo no sustituido") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 sustituido.
En ciertas realizaciones, un grupo arilo sustituido con uno o más de los grupos seleccionados de halo, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C8 y amino.
Entre los ejemplos de arilos sustituidos representativos se incluyen los siguientes
en los que uno de R<56>y R<57>puede ser hidrógeno y al menos uno de R<56>y R<57>se selecciona cada uno independientemente entre alquilo C1-C8 , haloalquilo C1-C8 , heterociclilo de 4-10 miembros, alcanoilo, alcoxi C1-C8, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR<58>COR<59>, NR<58>SOR<59>NR<58>SO2R<59>, COOalquilo, COOarilo, CONR<58>R<59>, CONR<58>OR<59>, NR<58>R<59>, SO2NR<58>R<59>, S-alquilo, SOalquilo, SO2alquilo, Sarilo, SOarilo, SO2arilo; o R<56>y R<57>pueden unirse para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S. R<60>y R<61>son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilo C6-C10 sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros, o heteroarilo de 5-10 miembros sustituido .
"Arilo fusionado" se refiere a un arilo que tiene dos de los carbonos de su anillo en común con un segundo anillo arilo o heteroarilo o con un anillo carbociclo o heterociclo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos 4n+2 de 5-10 miembros (por ejemplo, que tiene 6 o 10 n electrones compartidos en un conjunto cíclico) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de unión está en el anillo heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heteroarilo. "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión está en el anillo arilo o heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema de anillos fusionados (arilo/heteroarilo). Grupos heteroarilo bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (porejemplo,indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares) el punto de unión puede estar en cualquiera de los anillos, es decir, en el anillo que contiene un heteroátomo(por ejemplo,2-indolilo) o en el anillo que no contiene un heteroátomo(por ejemplo,5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de 1-4 en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de 1-4 en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroarilo está independientemente sustituido de forma opcional,es decir,no sustituido (un "heteroarilo no sustituido") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo sustituido de 5-14 miembros.
Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, el tetrazolilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo de 7 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen,
sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Grupos heteroarilo 5,6-bicídicos ejemplares incluyen, sin
limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares
incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
Ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes:
en donde cada Z se selecciona de carbonilo, N, NR<65>, O y S; y R<65>es independientemente hidrógeno, alquilo
Ci -C<8>, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-Ci<0>y heteroarilo de 5-10 miembros.
"Carbociclilo" o "carbociclico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de
3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbocicliloC3-10") y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en anillo ("carbociclilo C<3 -8>"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en anillo ("carbociclilo C<3 -6>"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en anillo ("carbociclilo C<3 -6>"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en anillo ("carbociclilo C<5-10>"). Grupos carbocíclicos C<3-6>ejemplares incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C<3>), ciclopropenilo (C<3>), ciclobutilo (C<4>), ciclobutenilo (C<4>), ciclopentilo (C<5>), ciclopentenilo (C<5>), ciclohexilo (C<6>), ciclohexenilo (C<6>), ciclohexadienilo (C<6>), y similares. Los grupos carbociclilo C<3-8>ejemplares incluyen, sin
limitación, los grupos carbocicliloC<3-6>antes mencionados, así como cicloheptilo (C<7>), cicloheptenilo (C<7>), cicloheptadienilo (C<7>), cicloheptatrienilo (C<7>), ciclooctilo (C<8>), ciclooctenilo (C<8>), biciclo[2.2.1]heptanilo (<c>7), biciclo[2.2.2]octanilo (C<8>), y similares. Los grupos carbocicliloC<3-10>ejemplares incluyen, sin limitación, los
grupos carbocicliloC<3-8>antes mencionados, así como ciclononilo (C<9>), ciclononenilo (C<9>), ciclodecilo (C<10>), ciclodecenilo (C<10>),octah/dro-1H-indenilo (C<9>), decahidronaftalenilo (C<10>), espiro[4.5]decanilo (C<10>), y similares.
Como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o contiene un sistema de anillo fusionado, puenteado o espiro, tal como un sistema
bicíclico ("carbociclilo bicíclico") y puede estar saturado o parcialmente insaturado. "Carbocíclico" también
incluye sistemas de anillos en los que el anillo carbocíclico, tal como se ha definido anteriormente, está
fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbocíclico, y en tales casos, el número de carbonos sigue designando el número de carbonos del sistema de
anillos carbocíclicos. A menos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo carbociclilo es independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "carbociclilo no sustituido") o
sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo
C<3-10>sustituido.
En algunas realizaciones, el "carbociclilo" es un grupo carbociclilo monocíclico saturado que tiene de 3 a 10
átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C3-10"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a
8 átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C5-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C5-10 "). Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 son ciclopentilo (C<5>) y ciclohexilo (C<5>). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C<3-6>se incluyen los grupos cicloalquilo C<5-6>antes mencionados, así como ciclopropilo (C<3>) y ciclobutilo (C<4>). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-8 se incluyen los grupos cicloalquilo C3-6 antes mencionados, así como cicloheptilo (C7) y
ciclooctilo (C<8>). A menos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo cicloalquilo es independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con
uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C<3-10>no sustituido. En
ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C<3-10>sustituido.
"Heterocidilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 3-10 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema de anillo fusionado, puenteado o espiro, tal como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico"), y puede saturarse o parcialmente insaturado. Los sistemas de anillos bicíclicos heterociclicos pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión está en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "heterociclilo no sustituido") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-10 miembros no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-10 miembros sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de 1-4 en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-8 miembros con átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-6 miembros con átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los grupos heterocíclicos de 3 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los grupos heterociclilo de 4 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrol-2,5-diona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2-ona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinanilo. Los grupos heterocíclicos de 7 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los grupos heterocíclicos de 8 miembros ejemplares que contienen heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los grupos heterocíclicos de 5 miembros fusionados a un anillo arilo C6 (también denominados en el presente documento anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranoilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros fusionados a un anillo arilo (también denominados en el presente documento anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
Por grupo "heterociclilo que contiene nitrógeno" se entiende un grupo cíclico no aromático de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, pero sin limitación, morfolina, piperidina (por ejemplo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquilpiperazinas tales como N-metilpiperazina. Algunos ejemplos concretos son azetidina, piperidona y piperazona.
"Hetero" cuando se utiliza para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido sustituidos por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Hetero puede aplicarse a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, tales como alquilo, por ejemplo., heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo, heterociclilo, arilo, por ejemplo , heteroarilo, cicloalquenilo, por ejemplo, cicloheteroalquenilo, y similares que tengan de 1 a 5, y particularmente de 1 a 3 heteroátomos.
"Acilo" se refiere a un radical -C(O)R<20>, donde R<20>es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquino sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, como se define en el presente documento. "Alcanoilo" es un grupo acilo en el que R<20>es un grupo distinto de hidrógeno. Los grupos acilo representativos incluyen, entre otros, formilo (-CHO), acetilo (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo (-C(=O)Ph), bencilcarbonilo (-C(=O) )CH2Ph), alquilo -C(O)-C1-C8 , -C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), -C(O)-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -C(o )-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 4. En ciertas realizaciones,R<21>es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquiloC3-C10 , heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10 , arilalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi.
"Alcoxi" se refiere al grupo -OR2<9>donde R<29>es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquino sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Los grupos alcoxi particulares son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxiy 1,2-dimetilbutoxi. Los grupos alcoxi particulares son alcoxi inferiores,es decir,con entre 1 y 6 átomos de carbono. Otros grupos alcoxi específicos tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
En ciertas realizaciones, R<29>es un grupo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, en particular 1 sustituyente, seleccionado del grupo que consiste en amino, amino sustituido, arilo C6-C10 , ariloxi, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-C10 , heterociclilo de 4-10 miembros, halógeno, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquilo-S(O)-, arilo-S(O)-, alquilo-S(O)2-y arilo-S(O)2-. Los grupos "alcoxi sustituidos" ejemplares incluyen, entre otros, -O-(CH2)t(arilo C6-C10), -O-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -O-(CH2)t(cicloalquilo deC<3>-C<10>) y -O-(CH2)t(heterociclilo de 4-10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 4 y cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes pueden estar sustituidos por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi. Grupos "alcoxi sustituidos" ejemplares particulares son -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, ciclopropilo -OCH2, - OCH2CH2OH, y -OCH2CH2NMe2.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Grupo oxo" se refiere a -C(=O)-.
"Amino sustituido" se refiere a un grupo amino de la fórmula -N(R<38>)2 en donde R<38>es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquino sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector amino, en donde al menos uno deR<38>no es un hidrógeno. En ciertas realizaciones, cada R<38>se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros o cicloalquilo C3-C10; o alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquenilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquinilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi, o -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), o -(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en el que t es un número entero entre 0 y 8, cada uno de los cuales está sustituido por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalcoxi o hidroxi C1-C4 no sustituido; o ambos grupos R<38>se unen para formar un grupo alquileno.
Grupos "amino sustituidos" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, alquilo -NR<39>-C1-C8, -NR<39>-(CH2)t(arilo C6-C10), -NR<39>-(CH2)t'(heteroarilo de 5-10 miembros), -NR<39>-(CH2)t(cicloalquiloC3-C1ü), y -NR<39>-(CH2)t (heterociclilo de 4-10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 4, por ejemplo 1 o 2, cada R<39>representa independientemente H o alquilo C1-C8; y todos los grupos alquilo presentes pueden estar sustituidos por halo, amino sustituido o no sustituido o hidroxi; y todos los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes pueden estar sustituidos por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi. Para evitar dudas, el término "amino sustituido" incluye los grupos alquilamino, alquilamino sustituido, alquilarilamino, alquilarilamino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, dialquilamino y dialquilamino sustituido, tal como se definen a continuación. El amino sustituido engloba los grupos amino monosustituido y amino disustituido.
"Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). En ciertas realizaciones, el grupo halo es fluoro o cloro.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con uno o más halógenos. Los grupos haloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo (-CF<3>), difluorometilo (-CHF<2>), fluorometilo (-CH<2>F), clorometilo (-C ^C l), diclorometilo (-CHCl<2>), tribromometilo (-CH<2>Br), y similares.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical -NO<2>.
"Tioketo" se refiere al grupo =S.
"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo cicloalquilo. Los grupos carbocilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclooctilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, ciclopentilotilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo y ciclooctilotilo, y similares.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo heterociclo. Los grupos heterocicloalquilo típicos incluyen, entre otros, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidiniletilo, piperaziniletilo, morfoliniletilo y similares.
"Aralquilo" es un subconjunto de alquilo y arilo, tal como se define en el presente documento, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo arilo opcionalmente sustituido.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, tal como se definen en el presente documento, están opcionalmente sustituidos (por ejemplo, alquilo "sustituido" o "no sustituido", alquenilo "sustituido" o "no sustituido", alquinilo "sustituido" o "no sustituido", carbociclilo "sustituido" o "no sustituido", heterociclilo "sustituido" o "no sustituido", arilo "sustituido" o "no sustituido" o grupo heteroarilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido", precedido o no del término "opcionalmente", significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo(por ejemplo,un átomo de carbono o de nitrógeno) se sustituye por un sustituyente permitido,por ejemplo, un sustituyente que al sustituirse da lugar a un compuesto estable,por ejemplo,un compuesto que no sufre espontáneamente una transformación tal como por reordenación, ciclización, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. El término "sustituido" se contempla para incluir la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en el presente documento que da lugar a la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de estas combinaciones para llegar a un compuesto estable. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en el presente documento que satisfaga las valencias de los heteroátomos y resulte en la formación de una fracción estable.
Los sustituyentes de átomo de carbono ejemplares incluyen, pero no se limitan a, halógeno, - CN, -NO<2>, -N<3>, -SO<2>H, -SO<3>H, -OH, -OR<aa>, -ON(R<bb>)<2>, -N(R<bb>)<2>, -N(R<bb>)<a+>X -, -N(OR<cc>)R<bb>, -SH, -SR<aa>, -SSR<cc,>-C(=O)R<aa>, -CO<2>H, -CHO,<- C ( O R c c )2,>-CO<2>R<aa>, -OC(=O)R<aa>, -OCO<2>R<aa>, -C(=O)N(R<bb>)<2>, -OC(=O)N(R<bb>)<2>, -NR<bb>C(=O)R<aa>, -NR<bb>CO<2>R<aa>, -NR<bb>C(=O)N(R<bb>)<2>, - C(=NR<bb>)R<aa>, -C(=NR<bb>)OR<aa>, -OC(=NR<bb>)R<aa>, -OC(=NR<bb>)OR<aa>, -C(=NR<bb>)N(R<bb>)<2>, - OC(=NR<bb>)N(R<bb>)<2>, -NR<bb>C(=NR<bb>)N(R<bb>)<2>, -C(=O)NR<bb>SO<2>R<aa>, -NR<bb>SO<2>R<aa>, -SO<2>N(R<bb>)<2>, -SO<2>R<aa>, -SO<2>OR<aa>, -OSO<2>R<aa>, -S(=O)R<aa>, -OS(=O)R<aa>, -Si(R<aa>)<3>, -OSi(R<aa>)<3>-C(=S)N(R<bb>)<2>, -C(=O)SR<aa>, -C(=S)SR<aa>, -SC(=S)SR<aa>, -SC(=O)SR<aa>, -OC(=O)SR<aa>, -SC(=O)OR<aa>, - SC(=O)R<aa>, -P(=O)<2>R<aa>, -OP(=O)<2>R<aa>, -P(=O)(R<aa>)<2>, -OP(=O)(R<aa>)<2>, -OP(=O)(OR<cc>)<2>, - P(=O)<2>N(R<bb>)<2>, -OP(=O)<2>N(R<bb>)<2>, -P(=O)(NR<bb>)<2>, -OP(=O)(NR<bb>)<2>, -NR<bb>P(=O)(OR<cc>)<2>, - NR<bb>P(=O)(NR<bb>)<2>, -P(R<cc>)<2>, -P(R<cc>)<3>, -OP(R<cc>)<2>, -OP(R<cc>)<3>, -B(R<aa>)<2>, -B(OR<cc>)<2>, -BR<aa>(OR<cc>), alquilo C<1-10>, haloalquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, carbociclilo C<3-10>, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C<6-14>y heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo , carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R<dd>;
o dos hidrógenos gemínicos en un átomo de carbono se sustituyen por el grupo =O, =S, =NN(R<bb>)<2>, =NNR<bb>C(=O)R<aa>, =NNR<bb>C(=O)OR<aa>, =NNR<bb>S(=O)<2>R<aa>, =NR<bb>, o =NOR<cc>;
cada instancia de R<aa>se selecciona, independientemente, entre alquilo<c1-10>, haloalquilo C<1-10>, alquenilo C<2 -10>, alquiniloC<2-10>, carbociclilo C<3-10>, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C<6 -14>y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos R<aa>se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R<d d>;
cada instancia de R<bb>se selecciona, independientemente, entre hidrógeno,-OH, -OR<aa>, - N(R<cc>)<2>, -CN, -C(=O)R<aa>, -C(=O)N(R<cc>)<2>, -CO<2>R<aa>, -SO<2>R<aa>, -C(=NR<cc>)OR<aa>, - C(=NR<cc>)N(R<cc>)<2>, -SO<2>N(R<cc>)<2>, -SO<2>R<cc>, -SO<2>OR<cc>, -SOR<aa>, -C(=S)N(R<cc>)<2>, -C(=O)SR<cc>, - C(=S)SR<cc>, -P(=O)<2>R<aa>, -P(=O)(R<aa>)<2>, -P(=O)<2>N(R<cc>)<2>, -P(=O)(NR<cc>)<2>, alquilo C<1-10>, haloalquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, carbociclilo C<3-10>, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C<6-14>y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos R<bb>están unidos a formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; cada instancia de Rcc se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo C<1>-<10>, haloalquilo C<1>-<10>, alquenilo C<2>-<10>, alquinilo C<2>-<10>, carbociclilo C<3>-<10>, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C<6-14>y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rcc se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; cada instancia de Rdd se selecciona, independientemente, de halógeno, -CN, -NO<2>, -N<3>, - SO<2>H, -SO<3>H, -OH, -ORee, -ON(Rff)<2>, -N(Rff)<2>, -N(Rff)<3>+X‘ -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, - SSRee, -C(=O)Ree, -CO<2>H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, - OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, - SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, - C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)<2>, - OP(=O)(ORee)<2>, alquilo C<1>.<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, carbociclilo C<3>-<10>, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C<6>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, o se pueden unir dos sustituyentes geminales Rdd para formar =O o =S;
alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, carbociclilo C<3>-<10>, arilo C<6>-<10>, heterociclilo de 3-10 miembros y heteroarilo de 3 a 10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg; cada instancia de Rff se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, carbociclilo C<3>-<10>, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C<6-10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros, o dos grupos Rff se unen para formar un anillo heterociclilo de 3 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0 , 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg; y cada instancia de Rgg es, independientemente, halógeno,-CN, -NO<2>, -N<3>, -SO<2>H, -SO<3>H, -OH, alquilo -OC<1>-<6>, ON(alquilo C<1>-<6>)<2>, -N(alquilo C<1>-<6>)<2>, -N(alquilo C ^^+ X -, -NH(alquilo C ^^+ X -, -NH<2>(alquilo C<1>.
<6>) X-, -NH<3>+X-, -N(alquilo OC^Xalquilo C<1>.<6>), -N(OH)(alquilo C<1>.<6>), - NH(OH), -SH, alquilo -SC<1.6>, -SS(alquilo C<1>.<6>), -C(=O)(alquilo C<1>.<6>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>.<6>), -OC(=O)(alquilo C<1>.<6>), -OCO<2>(alquilo C<1>-<6>), -C(=O)NH<2>, -C(=O)N(alquilo C<1>-<6>)<2>, -OC(=O)NH(alquilo C<1>-<6>), -NHC (=O)(alquilo C<1>-<6>), -N(alquilo C<1>-<6>)C(=O)(alquilo C<1>.<6>), -NHCO<2>(alquilo C<1>.<6>), - NHC(=O)N(alquilo C ^ , -NHC(=O)NH(alquilo C<1>.<6>), -NHC(=O)NH<2>, -C(=NH)O(alquilo C<1>-<6>), -OC(=NH)(alquilo C<1>-<6>), alquilo -OC(=NH)OC<1>-<6>, -C(=NH)N(alquilo C<1>-<6>)<2>, -C(=NH)NH(alquilo C<1>-<6>), -C(=NH) NH<2>, -OC(=NH)N(alquilo C<1>-<6>)<2>, -OC(NH)NH(alquilo C<1>-<6>), -OC(NH)NH<2>, - NHC(NH)N(alquilo C<1>-<6)2>, -NHC(=NH)NH<2>, -NHSO<2>(alquilo C<1>.<6>), -SO<2>N(alquilo C<1>-<6>)<2>, - SO<2>NH(alquilo C<1>.<6>), -SO<2>NH<2>,-SO<2>alquilo C<1>.<6>, alquilo -SO<2>OC<1>.<6>, alquilo -OSO<2>C<1>.<6>, alquilo -SOCC<1>-<6>, -Si(alquilo C<1>-<6>)<3>, -OSi(alquilo C<1>-<6)3>-C(=S)N(alquilo C<1>-<6>)<2>, C( =S)NH(alquilo C<1>-<6>), C(=S)NH<2>, -C(=O)S(alquilo C<1>-<6>), alquilo -C(=S)SC<1>-<6>, alquilo -SC(=S)SC<1-6>, -P(=O)<2>(alquilo C<1>-<6>), - P(=O)(alquilo C<1>-<6>)<2>, -OP(=O)(alquilo C<1>-<6>)<2>, -OP(= O)(alquilo OC<1>-<6>)<2>, alquilo C<1>-6, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, carbociclilo C<3>-<10>, arilo C<6>-<10>, heterociclilo de 3-10 miembros, 5-10 miembros heteroarilo; o se pueden unir dos sustituyentes geminales Rgg para formar =O o =S; donde X- es un contraión.
Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo cargado negativamente asociado a un grupo amino cuaternario catiónico para mantener la neutralidad electrónica. Los contraiones ejemplares incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cf, Br, I-), NO<3>', OO<4>', OH', H<2>PO<4>', HSO<4>', SO<4 ' 2>iones sulfonato (por ejemplo, metansulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato), bencenosulfonato, 10-alcanforsulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ácido naftaleno-1-sulfónico-5-sulfonato, ácido etano-1-sulfónico-2-sulfonato y similares) e iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).
Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o no sustituidos según lo permita la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primario, secundario, terciario y cuaternario. Ejemplos de sustituyentes de átomos de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, -OH, -ORaa, -n (rcc)<2>, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)<2>, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, - SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)<2>, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, - P(=O)<2>Raa, -P(=O)(Raa)<2>, -P(=O)<2>N(Rcc)<2>, -P(=O)(NRcc)<2>, alquilo C<1>.<10>, haloalquiloC<1>-<10>, alquenilo C<2>-<10>, alquinilo C<2>-<10>, carbociclilo C<3>-<10>, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C<6-14>y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un heterociclilo de 3-14 miembros o anillo heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se definió anteriormente.
Estos y otros sustituyentes ejemplares se describen con más detalle en la Descripción Detallada, los Ejemplos y las reivindicaciones. La invención no pretende estar limitada en modo alguno por la enumeración ejemplar de sustituyentes anterior.
Otras definiciones
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al., describe detalladamente las sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y no tóxicas son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, el ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros procedimientos utilizados en la técnica tal como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C-m )<4>. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, en su caso, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados mediante contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Un "sujeto" al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, seres humanos(es decir,un varón o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, un lactante, un niño, un adolescente) o un sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor)) y/o un animal no humano, porejemplo, un mamífero tal como primates (por ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus), ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se utilizan indistintamente en el presente documento.
Enfermedad, trastorno y afección se utilizan indistintamente en el presente documento.
Tal como se utilizan en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "tratar'1, "tratamiento" y "tratamiento" contemplan una acción que tiene lugar mientras un sujeto padece la enfermedad, trastorno o afección especificados, que reduce la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección, o retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad, trastorno o afección ("tratamiento terapéutico"), y también contempla una acción que tiene lugar antes de que un sujeto comience a padecer la enfermedad, trastorno o afección especificados ("tratamiento profiláctico").
En general, la "cantidad eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. Como apreciarán los expertos en la técnica, la cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede variar en función de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad tratada, el modo de administración y la edad, salud y estado del sujeto. Una cantidad eficaz abarca el tratamiento terapéutico y profiláctico.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite los síntomas o las causas de una enfermedad o afección, o potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o afección. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejore la profilaxis general o potencie la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Descripción detallada de algunas realizaciones de la invención
Como se describe en general en el presente documento, la presente invención proporciona oxisteroles sustituidos útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de trastornos, incluyendo, pero sin limitarse a, trastornos mediados por NMDA. Se espera que estos compuestos muestren una mejor potenciain vivo, propiedades farmacocinéticas (PK), biodisponibilidad oral, capacidad de formular, estabilidad y/o seguridad en comparación con otros oxisteroles.
Compuestos
Se describen en el presente documento, pero no se reivindican actualmente a menos que se reciten anteriormente, compuestos de acuerdo con la Fórmula (A):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo Ci-C6); cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C<1>-C<6>), alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 8 miembros; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo u -ORC, en donde RCes hidrógeno o alquilo C1-C6 (por ejemplo, alquilo C1-C3), o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo; R6 está ausente o es hidrógeno; RG es hidrógeno o alquilo; y ........ representa un enlace simple o doble, en donde cuando uno d e ........es un enlace doble, el o tro .......... es un enlace simple y R6 está ausente; y cuando ambos........ son enlaces simples, entonces R6 es hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (A), R1 es alquilo(porejemplo,alquilo C<1>-C<6>). En algunos ejemplos de Fórmula (A), R1 es alquilo C1-C6(por ejemplo,-CH3, -CH2<c>H3, -CH2O<c>H3, o -CF3). En algunos ejemplos de Fórmula (A), R1 es -CH3, -CF3, o -CH2CH3. En algunos ejemplos de Fórmula (A), R1 es -CH2ORA, en donde RA es alquilo C1-C6(porejemplo,alquilo C1-C3).
En algunos ejemplos de Fórmula (A),R2 es hidrógeno o alquilo(por ejemplo,alquilo C1-C6).
En algunos ejemplos de Fórmula (A), cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo(por ejemplo,alquilo C<1>-C<6>). En algunos ejemplos de Fórmula (A), cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o haloalquilo C<1>-C<6>(por ejemplo,-CF<3>). En algunos ejemplos de Fórmula (A), cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, -CF3, o -CH3.
En algunos ejemplos de Fórmula (A),R4 es -OH o halo(por ejemplo,-F).
En algunos ejemplos de Fórmula (A),R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo. En algunos ejemplos de Fórmula (A), R4 es hidrógeno y R5 es halo(por ejemplo,-F). En algunos ejemplos de Fórmula (A), R4 y R5 son halo(por ejemplo,-F). En algunos ejemplos de Fórmula (A), R4 y R5 son hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (A), R2 es arilo o heteroarilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos de Fórmula (A), R2 es carbociclilo o heterociclilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos de Fórmula (A), R2 y R3 son hidrógeno. En algunos ejemplos de Fórmula (A), R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-8 miembros.
En algunos ejemplos de Fórmula (A),R6 es hidrógeno y ........ representa un enlace simple.
En algunos ejemplos de Fórmula (A),RG es hidrógeno o -CH3.
En un aspecto, se proporcionan en el presente documento compuestos según la Fórmula (I-63):
R1 es alquilo Ci-C6 sustituido o no sustituido;
R2 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido,
R3 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; o
R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido;
cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo u -ORC, en donde RC es hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo;
R6 está ausente o es hidrógeno; y
............ representa un enlace simple o doble, en donde cuando uno d e ..............es un enlace doble, el otro — -----es un enlace simple y R<6>está ausente; cuando am bos................ son enlaces simples, entonces R<6>es hidrógeno.
R<1>es alquilo C1-C6(por ejemplo,-CH3, -CH2CH3, -CH2OCH3, o -CF3). En algunas realizaciones, R<1>es -CH3, -CF<3>, o -CH<2>CH<3>. En algunas realizaciones, R<1>es -CH<2>ORA, donde RA es alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, alquilo C<1>-C<3>). En algunas realizaciones, R<1>es alquilo no sustituido. En algunas realizaciones R<1>es -CH<2>ORA -, en donde RA es alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo,-CH<3>).
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C<1>-C<6>, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo y R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo o R<2>y R<3>, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros.
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C1-C6, y R<3>es hidrógeno, o alquilo C1-C6,
En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno o alquilo(por ejemplo,alquilo C1-C6).
En algunas realizaciones, R<2>es haloalquilo C1-C6. En algunos ejemplos, cada uno de R<2>y R<3>es independientemente hidrógeno o haloalquilo C<1>-C<6>(por ejemplo,-CF<3>). En algunos ejemplos, cada uno de R<2>y R<3>es independientemente alquilo C<5>(por ejemplo,isopentilo sustituido o no sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R<2>y R<3>es independientemente isopentilo(por ejemplo,isopentilo sustituido o no sustituido) o hidrógeno. En algunos ejemplos, cada uno de R<2>y R<3>es independientemente hidrógeno, -CF<3>, o-CH<3>.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-63), R4 es -OH o halo(por ejemplo,-F).
En algunos ejemplos de Fórmula (I-63), R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo. En algunos ejemplos, R4 es hidrógeno y R5 es halo(por ejemplo,-F).
En algunos ejemplos, R4 y R5 son halo(por ejemplo,-F). En algunos ejemplos, R4 y R5 son hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-63), R2 es arilo o heteroarilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es carbociclilo o heterociclilo y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 y R3 son hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es isopentilo(por ejemplo, isopentilo sustituido o no sustituido) y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es -CF3 o -CH3 y R3 es hidrógeno o -CH3. En algunos ejemplos, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-8 miembros.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-63), R1 es -CH3 o -CH3 o -CH2CH3, R2 es isopentilo(por ejemplo,isopentilo sustituido o no sustituido), y R3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R1 es -CH3 o<- C h>3 o -CH2CH3, R2 es isopentilo no sustituido y R3 es hidrógeno.
En algunos ejemplos de Fórmula (I-63), R<2>es alquiloC<1>-C<6>no sustituido o haloalquilo C<1>-C<6>. En algunos ejemplos, R<2>es alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En algunos ejemplos, R<2>es piridilo. En algunos ejemplos, cada uno de R<2>es isopentilo y R<3>es hidrógeno. En algunos ejemplos, R<2>es -CF<3>y R<3>es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es alquilo no sustituido(por ejemplo, alquilo C<1>-C<6>no sustituido). En algunos ejemplos, R2 es carbocilalquilo. En algunos ejemplos, R2 es carbocilalquilo yR3 es hidrógeno. En algunos ejemplos, R2 es aralquilo(por ejemplo, bencilo). En algunos ejemplos, R2 es heterocicloalquilo. En algunos ejemplos, en los que R2 es alquilo C1-C6 no sustituido, haloalquilo C1-C6 , carbociclilo, carbociclilalquilo, aralquilo o heterociclilalquilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A63), (I-B63), o (I-C63):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A63):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-B63):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-C63):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-D63):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-E63):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-D-i63) o (I-D-ii63):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-E-i63) o (I-E-ii63):
En un aspecto, se proporcionan en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (I-67):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido;
cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno,alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; o
R<2>y R<3>, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido;
cada uno de R<4>y R<5>es independientemente hidrógeno, halo, o -ORC, en el que RC es hidrógeno o alquilo C1-C<6>sustituido o no sustituido; o
R<4>y R<5>, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo;
R<6>está ausente o es hidrógeno; y
------representa un enlace simple o doble, en el que cuando uno d e -------es un doble enlace, el o tro-------es un enlace simple y R<6>está ausente; y cuando ambos d e ------son enlaces simples, entonces R<6>es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R<1>es alquilo C1-C6 no sustituido. En algunas realizaciones, R<1>es -CH3, -CF3, o -CH2CH3. En algunas realizaciones, R<1>es -CH2ORA, en el que RA es alquilo C1-C6(por ejemplo,-CH3).
En algunas realizaciones, R<2>es alquilo C1-C6, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo y R<3>es hidrógeno, alquilo C1-C6, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo o R<2>y R<3>, Junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros..
En algunas realizaciones, R<2>es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, cada uno de R<2>y R<3>es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, cada uno de R<2>y R<3>es independientemente hidrógeno o haloalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, cada uno de R<2>y R<3>es independientemente hidrógeno, -CF3, o -CH3. En algunas realizaciones, R<4>es -OH o halo. En algunas realizaciones, R<4>y R<5>, Junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo. En algunas realizaciones, R<4>es hidrógeno y R<5>es halo. En algunas realizaciones, R<4>y R<5>son halo. En algunas realizaciones, R<4>y R<5>son hidrógeno. En algunas realizaciones, R<2>es arilo o heteroarilo y R<3>es hidrógeno. En algunas realizaciones, R<2>es carbociclilo o heterociclilo y R<3>es hidrógeno. En algunas realizaciones, R<2>y R<3>son hidrógeno. En algunas realizaciones, R<2>y R<3>, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-8 miembros..
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-67) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A67), (I-B67), o (I-C67):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-67) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A67):
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-67) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-C67):
Los compuestos de ejemplo de la invención incluyen:
Realizaciones alternativas
En una realización alternativa, los compuestos descritos en el presente documento también pueden comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, el hidrógeno puede ser 2H (D o deuterio) o 3H (T o tritio); el carbono puede ser, por ejemplo, 13C o 14C; el oxígeno puede ser, por ejemplo, 18O; el nitrógeno puede ser, por ejemplo, 15N, y similares. En otras realizaciones, un isótopo particular (por ejemplo, 3H, 13C, 14C, 18O, o 15N) puede representar al menos 1%, al menos 5%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 99%, o al menos 99,9% de la abundancia isotópica total de un elemento que ocupa un sitio específico del compuesto.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I-63) o (I-67), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se describe en el presente documento, pero no se reivindica a menos que se haya mencionado anteriormente, una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos proporcionados en el presente documento se administran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
En una realización, con respecto a la composición farmacéutica, el portador es un portador parenteral, oral o tópico.
La presente invención también se refiere a un compuesto descrito en el presente documento o a una composición farmacéutica del mismo para su uso como fármaco o medicamento.
Generalmente, los compuestos proporcionados en el presente documento se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto administrado será determinada normalmente por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente, la gravedad de los síntomas del paciente y otros factores similares.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por diversas vías, incluyendo la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía de administración prevista, los compuestos proporcionados en el presente documento se formulan preferentemente como composiciones inyectables u orales o como ungüentos, lociones o parches para administración transdérmica.
Las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Sin embargo, lo más habitual es que las composiciones se presenten en formas de dosificación unitarias para facilitar una dosificación precisa. El término "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas típicas de dosificación unitaria incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de las composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto suele ser un componente menor (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o, preferentemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) y el resto son diversos vehículos o portadores y auxiliares tecnológicos útiles para formar la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dosificación, colorantes, aromas y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa; un agente desintegrador, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, tal como estearato de magnesio; un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal; un edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; o un aromatizante, tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como antes, el compuesto activo en tales composiciones es típicamente un componente menor, siendo a menudo de aproximadamente 0,05 a 10% en peso con el resto siendo el portador inyectable y similares.
Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como una pomada o crema tópica que contiene el ingrediente o ingredientes activos, generalmente en una cantidad que oscila entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 20% en peso, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20% en peso, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10% en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 15% en peso. Cuando se formulan en forma de pomada, los principios activos se combinan normalmente con una base parafínica o una pomada miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica de la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen en el alcance de aplicación del presente documento.
Los compuestos proporcionados en el presente documento también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. Por consiguiente, la administración transdérmica puede llevarse a cabo utilizando un parche del tipo reservorio o membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como las técnicas de transformación y similares, se exponen en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como las técnicas de procesamiento y similares, se exponen en la Parte 8 de Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, Editorial: Lippincott Williams & Wilkins.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Se puede encontrar una descripción de materiales representativos de liberación sostenida enRemington's Pharmaceutical Sciences.
También se describen en el presente documento pero no se reivindican actualmente formulaciones farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito en el presente documento. En un ejemplo, la formulación comprende agua. En otro ejemplo, la formulación comprende un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas más comunes son las a-, p- y y- que constan de 6, 7 y 8 unidades de glucosa a-1 ,4 enlazadas, respectivamente, que opcionalmente comprenden uno o más sustituyentes en las fracciones de azúcar enlazadas, que incluyen, entre otros, sustituyentes metilados, hidroxialquilados, acilados y sulfoalquiléteres. En ciertos ejemplos, la ciclodextrina es un étersulfoalquilo p-ciclodextrina,por ejemplo,por ejemplo, étersulfobutilo p-ciclodextrina, también conocido como Captisol®. Véase,por ejemplo,el documento U.S. 5,376,645. En ciertos ejemplos, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina. En un ejemplo más particular, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina (10-50% en agua).
La presente invención también se refiere a la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I-63) o (I-67). También se describe en este documento, pero no se reivindica actualmente a menos que se haya indicado anteriormente, la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (A). El ácido que puede utilizarse para preparar la sal farmacéuticamente aceptable es aquel que forma una sal de adición de ácido no tóxica, es decir, una sal que contiene aniones farmacológicamente aceptables como clorhidrato, yodhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, paratoluenosulfonato y similares.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas que pueden prepararse de acuerdo con esta invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Formulación Ejemplar 1 - Comprimidos: Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo por comprimido) en una comprimidora.
Formulación Ejemplar 2 - Cápsulas:Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un diluyente de almidón en una proporción aproximada de 1:1 en peso. La mezcla se envasa en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo por cápsula).
Formulación Ejemplar 3 - Líquido:Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (125 mg) puede mezclarse con sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg), y la mezcla resultante puede mezclarse, pasarse a través de un tamiz estadounidense de malla No 10 y, a continuación, mezclarse con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. El benzoato sódico (10 mg), el aroma y el color se diluyen con agua y se añaden con agitación. A continuación, puede añadirse agua suficiente para obtener un volumen total de 5 ml.
Formulación Ejemplar 4 - Comprimidos:Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo) en una comprimidora.
Formulación Ejemplar 5 - Inyección:Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede disolverse o suspenderse en un medio acuoso inyectable salino estéril tamponado a una concentración de aproximadamente 5 mg/mL.
Formulación Ejemplar 6 - Comprimidos:Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 90-150 mg (30-50 mg de compuesto activo por comprimido) en una comprimidora.
Formulación Ejemplar 7 - Comprimidos:Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse en forma de polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 30-90 mg (10-30 mg de compuesto activo por comprimido) en una comprimidora.
Formulación Ejemplar 8 - Comprimidos:Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 0,3-30 mg (0,1-10 mg de compuesto activo por comprimido) en una comprimidora.
Formulación Ejemplar 9 - Comprimidos: Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 150-240 mg (50-80 mg de compuesto activo por comprimido) en una comprimidora.
Formulación Ejemplar 10 - Comprimidos:Un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción aproximada de 1:2 en peso. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 270-450 mg (90-150 mg de compuesto activo por comprimido) en una comprimidora.
Los niveles de dosis de inyección oscilan entre aproximadamente 0,1 mg/kg/hora y al menos 10 mg/kg/hora, todos durante aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente de 24 a 96 horas. También puede administrarse un bolo de precarga de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más para alcanzar niveles estables adecuados. No se espera que la dosis máxima total exceda de aproximadamente 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Para la prevención y/o el tratamiento de afecciones a largo plazo, el régimen de tratamiento suele extenderse durante muchos meses o años, por lo que se prefiere la dosificación oral por comodidad y tolerancia del paciente. Con la dosificación oral, de una a cinco y especialmente de dos a cuatro y normalmente tres dosis orales al día son regímenes representativos. Usando estos patrones de dosificación, cada dosis proporciona de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto proporcionado en el presente documento, con dosis preferidas que proporcionan cada una de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, y especialmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg.
Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles sanguíneos similares o inferiores a los que se consiguen utilizando dosis inyectables.
Cuando se utilizan para prevenir la aparición de un trastorno del SNC, los compuestos proporcionados en el presente documento se administrarán a un sujeto en riesgo de desarrollar la afección, normalmente por consejo y bajo la supervisión de un médico, a los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los sujetos con riesgo de padecer una enfermedad concreta suelen ser los que tienen antecedentes familiares de la enfermedad o los que se han identificado mediante pruebas o cribados genéticos como especialmente susceptibles de padecerla.
Procedimientos de tratamiento y uso
Los compuestos de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I-63) o (I-67), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describen en el presente documento, están generalmente diseñados para modular la función NMDA, y por lo tanto para actuar como oxiesteroles para el tratamiento y prevención de, porejemplo, afecciones relacionadas con el SNC en un sujeto. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I-63) o (I-67), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describen en el presente documento, están generalmente diseñados para penetrar la barrera hematoencefálica(porejemplo,diseñados para transportarse a través de la barrera hematoencefálica). La modulación, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere, por ejemplo, a la inhibición o potenciación de la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I-63) o (I-67), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, actúa como modulador alostérico negativo (NAM) de la función del receptor NMDA, e inhibe la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I-63) o (I-67), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, actúa como modulador alostérico positivo (PAM) de la función del receptor NMDA, y potencia la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, bloquea o reduce la potenciación o inhibición de la función del receptor NMDA por un sustrato natural. Estos compuestos no actúan como moduladores alostéricos negativos (NAM) o moduladores alostéricos positivos (PAM) de la función del receptor NMDA- estos compuestos pueden denominarse ligandos alostéricos neutros (NAL). En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer. En algunas realizaciones, el trastorno es la diabetes. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno de la síntesis de esteroles. En algunas realizaciones, el trastorno es gastrointestinal (GI),por ejemplo,estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales(por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer o colitis. En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria intestinal.
Las afecciones ejemplares relacionadas con la modulación NMDA incluyen, entre otras, trastornos gastrointestinales (GI),por ejemplo,estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD)(por ejemplo,colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales(por ejemplo,hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer, colitis y afecciones del SNC,por ejemplo,como se describe en el presente documento.
Las afecciones ejemplares (por ejemplo, afecciones del SNC) relacionadas con la modulación NMDA incluyen, entre otras, trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad (incluyendo el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, la fobia social, el trastorno de ansiedad generalizada) trastornos cognitivos (incluyendo la enfermedad de Alzheimery otras formas de demencia, incluyendo la demencia corticobasal, la parálisis supranucelar progresiva, la demencia frontal-temoral, la afasia primaria progresiva, la demencia de la enfermedad de Parkinson y la demencia de los cuerpos de Lewy), trastornos disociativos, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos del estado de ánimo (incluyendo la depresión(por ejemplo,depresión posparto), el trastorno bipolar, el trastorno distímico, las tendencias suicidas), la esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluyendo el trastorno esquizoafectivo), los trastornos del sueño (incluyendo el insomnio), los trastornos relacionados con el abuso de sustancias, los trastornos de la personalidad (incluyendo el trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo), trastornos del espectro autista (incluyendo aquellos que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank(por ejemplo,Shank3)), trastornos del desarrollo neurológico (incluyendo el síndrome de Rett), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, dolor (incluyendo dolor agudo, dolor crónico y dolor neuropático), trastornos convulsivos (incluyendo el estado epiléptico y formas monogénicas de epilepsia tal como la enfermedad de Dravet, el complejo de esclerosis tuberosa (CET) y espasmos infantiles), accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, trastornos del movimiento (incluyendo la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, encefalopatías metabólicas (incluyendo la fenilcetonuria), psicosis posparto, síndromes asociados con títulos elevados de anticuerpos anti-receptor NMDA (incluyendo los anti-encefalitis del receptor NMDA), trastornos neurodegenerativos, neuroinflamación, lupus neuropsiquiátrico, trastorno de Niemann-Pick C y tinnitus.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención, por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I-63) o (I-67), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden utilizarse para inducir sedación o anestesia.
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento o prevención de trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada), trastornos cognitivos (incluyendo enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, incluyendo demencia corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontal-temoral, afasia progresiva primaria, demencia de la enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy), trastornos disociativos, trastornos alimentarios, trastornos del estado de ánimo (incluyendo la depresión (por ejemplo, depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, tendencias suicidas), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluyendo trastorno esquizoafectivo), trastornos del sueño (incluyendo insomnio), trastornos relacionados con el abuso de sustancias, trastornos de la personalidad (incluyendo trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo), trastornos del espectro autista (incluyendo aquellos que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank(por ejemplo,Shank3)), trastornos del desarrollo neurológico (incluyendo el síndrome de Rett), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, dolor (incluyendo el dolor agudo, crónico dolor y dolor neuropático), trastornos convulsivos (incluyendo el estado epiléptico y formas monogénicas de epilepsia como la enfermedad de Dravet, el complejo de esclerosis tuberosa (CET) y espasmos infantiles), accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, trastornos del movimiento (incluyendo la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson) trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, encefalopatías metabólicas (incluyendo fenilcetonuria), psicosis posparto, síndromes asociados con títulos elevados de anticuerpos anti-receptor de NMDA (incluyendo encefalitis anti-receptor de NMDA), trastornos neurodegenerativos, neuroinflamación, lupus neuropsiquiátrico, trastorno de Niemann-Pick C y tinnitus.
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento o prevención de trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada), trastornos cognitivos (incluyendo enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, tal como demencia cortico-basal, parálisis supranucelar progresiva, demencia fronto-temoral, afasia primaria progresiva, demencia de la enfermedad de Parkinson y demencia por cuerpos de Lewy), trastornos relacionados con el abuso de sustancias, trastornos disociativos, trastornos de la conducta alimentaria trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión(por ejemplo,depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, tendencias suicidas), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluyendo trastorno esquizoafectivo), trastornos de la personalidad (incluyendo el trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo), trastornos del espectro autista (incluyendo aquellos que implican mutaciones en el grupo Shank de proteínas(por ejemplo,Shank3)) o psicosis posparto.
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento o prevención de trastornos del neurodesarrollo (incluyendo síndrome de Rett), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, dolor (incluyendo dolor agudo, dolor crónico y dolor neuropático), trastornos convulsivos (incluyendo estado epiléptico y formas monogénicas de epilepsia tal como la enfermedad de Dravet, Complejo de Esclerosis Tuberosa (CET) y espasmos infantiles), ictus, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, trastornos del movimiento (incluyendo la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson) trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, encefalopatías metabólicas (incluyendo fenilcetonuria), síndromes asociados a títulos elevados de anticuerpos anti-receptor NMDA (incluyendo encefalitis anti-receptor NMDA), trastornos neurodegenerativos, neuroinflamación, lupus neuropsiquiátrico, trastorno de Niemann-Pick C otinnitus.
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento o la prevención del trastorno obsesivo compulsivo, la depresión, el lupus neuropsiquiátrico o la esquizofrenia.
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento o la prevención de enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, demencia, enfermedad de Parkinson, ataxia, síndrome del cromosoma X frágil, síndrome de Tourette, discinesia inducida por levodopa, síndrome de Rett, trastorno del espectro autista o lesión cerebral traumática.
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento o la prevención del tinnitus, el dolor neuropático o la migraña.
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento o la prevención de la insuficiencia hepática aguda o la encefalopatía por glicina,
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento o prevención de convulsiones o epilepsia genética.
En algunas realizaciones, un compuesto de la invención, un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I-63) o un compuesto de Fórmula (I-67) que actúa como PAM de la función del receptor NMDA puede ser útil en el tratamiento o prevención de afecciones (por ejemplo, afecciones relacionadas con el SNC) incluyendo esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluyendo trastorno esquizoafectivo), trastornos del sueño (incluyendo insomnio), trastornos del espectro autista (incluyendo aquellos que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank(por ejemplo,Shank3)), esclerosis múltiple, trastornos del movimiento (incluyendo la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, encefalopatías metabólicas (incluyendo la fenilcetonuria), psicosis posparto y síndromes asociados a títulos elevados o anticuerpos anti receptor NMDA (incluyendo encefalitis anti-receptor NMDA).
En algunas realizaciones, un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I-63) o un compuesto de Fórmula (I-67), que actúa como un NAM de la función del receptor NMDA puede ser útil en el tratamiento o prevención de afecciones (por ejemplo, afecciones relacionadas con el SNC) incluyendo trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada), trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión(por ejemplo,depresión posparto, trastorno bipolar, trastorno distímico, suicidio), trastornos de la personalidad (incluyendo trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del neurodesarrollo (incluyendo el síndrome de Rett), dolor (incluyendo dolor agudo y crónico), trastornos convulsivos (incluyendo estado epiléptico y formas monogénicas de epilepsia tal como la enfermedad de Dravet y complejo de esclerosis tuberosa), ictus, traumatismo craneoencefálico, trastornos de adaptación, lupus neuropsiquiátrico y tinnitus.
En algunas realizaciones, un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I-63) o un compuesto de Fórmula (I-67), que actúa como un PAM o un NAM de la función del receptor NMDA puede ser útil en el tratamiento o prevención de afecciones (por ejemplo, Afecciones relacionadas con el SNC) incluyendo trastornos cognitivos (incluyendo enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia incluyendo demencia cortico-basal- parálisis supranucelar progresiva, demencia frontal-temoral, afasia primaria progresiva, demencia por enfermedad de Parkinson y demencia por cuerpos de Lewy), trastornos de la síntesis de esteroles y trastornos de la alimentación.
En otro aspecto, se describe un procedimiento para tratar o prevenir la excitabilidad cerebral en un sujeto susceptible o afectado por una afección asociada con la excitabilidad cerebral, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I-63) o (I-67), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se describe en el presente documento, pero no se reivindica actualmente a menos que se haya mencionado anteriormente, un procedimiento para tratar o prevenir la excitabilidad cerebral en un sujeto susceptible o afectado por una afección asociada con la excitabilidad cerebral, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe en el presente documento, pero no se reivindica actualmente, una combinación de un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I-63) o un compuesto de Fórmula (I-67), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente farmacológicamente activo. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden administrarse como único agente activo o en combinación con otros agentes. La administración en combinación puede llevarse a cabo mediante cualquier técnica evidente para los expertos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, la administración separada, secuencial, concurrente y alterna.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para efectuar la modulación alostérica de un receptor NMDA en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula (I-63) o un compuesto de Fórmula (I-67). También se describe en el presente documento, pero no se reivindica actualmente a menos que se recite anteriormente, un procedimiento para efectuar la modulación alostérica de un receptor NMDA en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Trastornos del movimiento
También se describen en el presente documento procedimientos para tratar un trastorno del movimiento. Tal como se utiliza en el presente documento, "trastornos del movimiento" se refiere a una variedad de enfermedades y trastornos que se asocian con trastornos hipercinéticos del movimiento y anomalías relacionadas en el control muscular. Los trastornos del movimiento ejemplares incluyen, entre otros, enfermedad de Parkinson y parkinsonismo (definidos en particular por bradicinesia), distonía, corea y enfermedad de Huntington, ataxia, discinesia inducida por levodopa, temblor (por ejemplo, temblor esencial), mioclonía y sobresalto, tics y síndrome de Tourette, síndrome de las piernas inquietas, síndrome de la persona rígida y trastornos de la marcha.
Eltemblores una contracción y relajación muscular involuntaria, a veces rítmica, que puede implicar oscilaciones o sacudidas de una o más partes del cuerpo(porejemplo,manos, brazos, ojos, cara, cabeza, cuerdas vocales, tronco, piernas). El temblor incluye trastornos hereditarios, degenerativos e idiopáticos tales como enfermedad de Wilson, enfermedad de Parkinson y temblor esencial, respectivamente; enfermedades metabólicas (por ejemplo, tiroides-paratiroidismo-, enfermedad hepática e hipoglucemia); neuropatías periféricas (asociadas a Charcot-Marie-Tooth, Roussy-Levy, diabetes mellitus, síndrome de dolor regional complejo); toxinas (nicotina, mercurio, plomo, CO, manganeso, arsénico, tolueno); inducidas por fármacos (narcolépticos, tricíclicos, litio, cocaína, alcohol, adrenalina, broncodilatadores, teofilina, cafeína, esteroides, valproato, amiodarona, hormonas tiroideas, vincristina); y trastornos psicógenos. El temblor clínico puede clasificarse en temblor fisiológico, temblor fisiológico aumentado, síndromes de temblor esencial (incluyendo temblor esencial clásico, temblor ortostático primario y temblor específico de tarea y posición), temblor distónico, temblor parkinsoniano, temblor cerebeloso, temblor de Holmes (es decir, temblor rubral), temblor palatino, temblor neuropático, temblor tóxico o inducido por fármacos y temblor psicógeno. Otras formas de temblor son temblor cerebeloso o temblor intencional, temblor distónico, temblor esencial, temblor ortostático, temblor parkinsoniano, el temblor fisiológico, temblor psicógeno o temblor rubral.
Eltemblor cerebelosootemblor intencionales un temblor lento y amplio de las extremidades que se produce tras un movimiento intencionado. El temblor cerebeloso está causado por lesiones o daños en el cerebelo provocados,por ejemplo, porun tumor, un accidente cerebrovascular o una enfermedad(porejemplo,como esclerosis múltiple, un trastorno degenerativo hereditario).
Eltemblor distónicose produce en individuos afectados por distonía, un trastorno del movimiento en el que las contracciones musculares involuntarias sostenidas causan movimientos de torsión y repetitivos y/o posturas o posiciones dolorosas y anormales. El temblor distónico puede afectar a cualquier músculo del cuerpo. Los temblores distónicos se producen de forma irregular y suelen aliviarse con reposo absoluto.
Eltemblor esencialo temblor esencial benigno es el tipo más común de temblor. El temblor esencial puede ser leve y no progresivo en algunas personas, y puede ser lentamente progresivo, comenzando en un lado del cuerpo, pero afectando a ambos lados al cabo de 3 años. Lo más frecuente es que afecte a las manos, pero también puede afectar a la cabeza, la voz, la lengua, las piernas y el tronco. La frecuencia de los temblores puede disminuir a medida que la persona envejece, pero la gravedad puede aumentar. Las emociones exacerbadas, el estrés, la fiebre, el agotamiento físico o un nivel bajo de azúcar en sangre pueden desencadenar temblores y/o aumentar su gravedad. Los síntomas suelen evolucionar con el tiempo y pueden ser visibles y persistentes tras su aparición.
Eltemblor ortostáticose caracteriza por contracciones musculares rítmicas rápidas(por ejemplo,superiores a 12 Hz) que se producen en las piernas y el tronco inmediatamente después de ponerse de pie. Se sienten calambres en los muslos y las piernas, y el paciente puede temblar incontrolablemente cuando se le pide que permanezca de pie en un mismo sitio. Puede producirse temblor ortostático en pacientes con temblor esencial.
Eltemblor parkinsonianoestá causado por daños en las estructuras cerebrales que controlan el movimiento. El temblor parkinsoniano suele ser un precursor de la enfermedad de Parkinson y suele manifestarse como una acción de "pastillado" de las manos que también puede afectar a la barbilla, los labios, las piernas y el tronco. El temblor parkinsoniano suele aparecer a partir de los 60 años. El movimiento comienza en una extremidad o en un lado del cuerpo y puede progresar hasta incluir el otro lado.
Eltemblor fisiológicopuede ocurrir en individuos normales y no tener importancia clínica. Puede observarse en todos los grupos musculares voluntarios. El temblor fisiológico puede estar causado por ciertas drogas, la abstinencia de alcohol o afecciones médicas tal como la hiperactividad del tiroides y la hipoglucemia. El temblor tiene clásicamente una frecuencia de aproximadamente 10 Hz.
El temblor psicógenoo temblor histérico puede ocurrir en reposo o durante el movimiento postural o cinético. El paciente con temblor psicógeno puede tener un trastorno de conversión u otra enfermedad psiquiátrica.
Eltemblor rubralse caracteriza por un temblor grueso y lento que puede estar presente en reposo, en postura y con intención. El temblor se asocia a afecciones que afectan al núcleo rojo del mesencéfalo, accidentes cerebrovasculares inusuales clásicos.
Laenfermedad de Parkinsonafecta a las células nerviosas del cerebro que producen dopamina. Los síntomas incluyen rigidez muscular, temblores y cambios en el habla y la marcha.El parkinsonismose caracteriza por temblor, bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural. El parkinsonismo comparte los síntomas de la enfermedad de Parkinson, pero es un complejo sintomático más que una enfermedad neurodegenerativa progresiva.
Ladistoníaes un trastorno del movimiento caracterizado por contracciones musculares sostenidas o intermitentes que provocan movimientos o posturas anormales, a menudo repetitivos. Los movimientos distónicos pueden tener patrones, torsiones y pueden ser temblorosos. La distonía suele iniciarse o empeorar con la acción voluntaria y se asocia a una activación muscular desbordante.
Lacoreaes un trastorno neurológico caracterizado por movimientos involuntarios espasmódicos que suelen afectar a los hombros, las caderas y la cara.
Laenfermedad de Huntingtones una enfermedad hereditaria que provoca el desgaste de las células nerviosas del cerebro. Los síntomas incluyen movimientos incontrolados, torpeza y problemas de equilibrio. La enfermedad de Huntington puede dificultar la marcha, el habla y la deglución.
Laataxiase refiere a la pérdida del control total de los movimientos corporales, y puede afectar a los dedos, las manos, los brazos, las piernas, el cuerpo, el habla y los movimientos oculares.
Lamioclonía y el sobresaltoson una respuesta a un estímulo repentino e inesperado, que puede ser acústico, táctil, visual o vestibular.
Losticsson movimientos involuntarios que suelen aparecer repentinamente, son breves, repetitivos, pero no rítmicos, suelen imitar el comportamiento normal y a menudo se producen en un contexto de actividad normal. Los tics pueden clasificarse como motores o vocales, los motores asociados a movimientos mientras que los vocales asociados a sonidos. Los tics pueden caracterizarse como simples o complejos. Por ejemplo, los tics motores simples afectan sólo a unos pocos músculos restringidos a una parte específica del cuerpo.
ElSíndrome de Tourettees un trastorno neuropsiquiátrico hereditario con inicio en la infancia, caracterizado por múltiples tics motores y al menos un tic vocal.
Elsíndrome de las piernas inquietases un trastorno neurológico sensoriomotor caracterizado por una necesidad imperiosa de mover las piernas en reposo.
Elsíndrome de la persona rígidaes un trastorno progresivo del movimiento caracterizado por espasmos dolorosos involuntarios y rigidez de los músculos, que suele afectar a la parte baja de la espalda y las piernas. El resultado típico es una marcha de piernas rígidas con hiperlordosis lumbar exagerada. Suele observarse una anomalía característica en los registros EMG con actividad continua de las unidades motoras de los músculos axiales paraespinales. Entre las variantes se incluye el "síndrome del miembro rígido", que produce rigidez focal y suele afectar a la parte distal de las piernas y los pies.
Lostrastornos de la marchase refieren a una anomalía en la forma o estilo de caminar, que resulta de cambios neuromusculares, artríticos u otros cambios corporales. La marcha se clasifica de acuerdo con el sistema responsable de la locomoción anormal, e incluye marcha hemipléjica, marcha diplejica, marcha neuropática, marcha miopática, marcha parkinsoniana, marcha coreiforme, marcha atáxica y marcha sensorial.
Trastornos del estado de ánimo
También se proporcionan en el presente documentos procedimientos para tratar un trastorno del estado de ánimo, por ejemplo depresión clínica, depresión postnatal o depresión postparto, depresión perinatal, depresión atípica, depresión melancólica, depresión mayor psicótica, depresión catiónica, trastorno afectivo estacional, distimia depresión doble, trastorno depresivo de la personalidad, depresión breve recurrente, trastorno depresivo menor, trastorno bipolar o trastorno maníaco depresivo, depresión causada por afecciones médicas crónicas, depresión resistente al tratamiento, depresión refractaria, suicidalidad, ideación suicida o conducta suicida.
LaDepresión Clínicatambién se conoce como depresión mayor, trastorno depresivo mayor (TDM), depresión grave, depresión unipolar, trastorno unipolar y depresión recurrente, y se refiere a un trastorno mental caracterizado por un bajo estado de ánimo generalizado y persistente que se acompaña de baja autoestima y pérdida de interés o placer en actividades normalmente agradables. Algunas personas con depresión clínica tienen problemas para dormir, pierden peso y, en general, se sienten agitadas e irritables. La depresión clínica afecta a la forma de sentir, pensar y comportarse de una persona y puede provocar diversos problemas emocionales y físicos. Las personas con depresión clínica pueden tener problemas para realizar las actividades cotidianas y hacer que la persona sienta que no merece la pena vivir.
LaDepresión Postnatal (DPN)también se conoce comoDepresión Posparto (DPP), y se refiere a un tipo de depresión clínica que afecta a las mujeres después del parto. Los síntomas pueden incluir tristeza, fatiga, cambios en los hábitos de sueño y alimentación, disminución del deseo sexual, episodios de llanto, ansiedad e irritabilidad. En algunas realizaciones, la DPN es una depresión resistente al tratamiento (por ejemplo, una depresión resistente al tratamiento como se describe en el presente documento). En algunas realizaciones, la DPN es una depresión refractaria (por ejemplo, una depresión refractaria como la descrita en el presente documento).
En algunas realizaciones, un sujeto con DPN también experimentó depresión, o un síntoma de depresión durante el embarazo. Esta depresión se denomina en lo sucesivo)Depresión Perinatal.En una realización, un sujeto que experimenta depresión perinatal tiene un mayor riesgo de experimentar DPN.
LaDepresión Atípica (DA)se caracteriza por reactividad del estado de ánimo(por ejemplo,anhedonia paradójica) y positividad, aumento de peso significativo o aumento del apetito. Los pacientes que padecen AD también pueden presentar sueño excesivo o somnolencia (hipersomnia), sensación de pesadez en las extremidades y un deterioro social significativo como consecuencia de la hipersensibilidad al rechazo interpersonal percibido.
LaDepresión Melancólicase caracteriza por la pérdida de placer (anhedonia) en la mayoría o en todas las actividades, falta de reacción ante estímulos placenteros, estado de ánimo depresivo más pronunciado que el de duelo o pérdida, pérdida excesiva de peso o culpabilidad excesiva.
LaDepresión Mayor Psicótica (DMP)o depresión psicótica se refiere a un episodio depresivo mayor, en particular de naturaleza melancólica, en el que el individuo experimenta síntomas psicóticos tales como delirios y alucinaciones.
LaDepresión Catatónicase refiere a la depresión mayor que implica alteraciones del comportamiento motor y otros síntomas. Un individuo puede volverse mudo y estuporoso, y se queda inmóvil o muestra movimientos sin propósito o extraños.
ElTrastorno Afectivo Estacional (TAE)se refiere a un tipo de depresión estacional en la que un individuo presenta patrones estacionales de episodios depresivos que aparecen en otoño o invierno.
LaDistimiase refiere a una afección relacionada con la depresión unipolar, en la que son evidentes los mismos problemas físicos y cognitivos. No son tan graves y suelen durar más tiempo(porejemplo,al menos 2 años).
LaDepresión Doblese refiere a un estado de ánimo bastante deprimido (distimia) que dura al menos 2 años y está salpicado por periodos de depresión mayor.
ElTrastorno Depresivo de la Personalidad (DPD)se refiere a un trastorno de la personalidad con rasgos depresivos.
LaDepresión Breve Recurrente (DBR)se refiere a una condición en la que los individuos tienen episodios depresivos aproximadamente una vez al mes, cada episodio dura 2 semanas o menos y típicamente menos de 2-3 días.
ElTrastorno Depresivo Menoro depresión menor se refiere a una depresión en la que al menos 2 síntomas están presentes durante 2 semanas.
ElTrastorno Bipolar o Trastorno Maníaco Depresivoprovoca cambios de humor extremos que incluyen subidas emocionales (manía o hipomanía) y bajadas (depresión). Durante los periodos de manía, el individuo puede sentirse o actuar anormalmente feliz, enérgico o irritable. A menudo toman decisiones poco meditadas y sin tener en cuenta las consecuencias. La necesidad de dormir suele reducirse. Durante los periodos de depresión puede haber llanto, poco contacto visual con los demás y una visión negativa de la vida. El riesgo de suicidio entre quienes padecen el trastorno es elevado, superior al 6% a lo largo de 20 años, mientras que las autolesiones se producen en 30-40%. Otros problemas de salud mental, tal como el trastorno de ansiedad y el trastorno por consumo de sustancias, suelen asociarse al trastorno bipolar.
LaDepresión Causada por Condiciones Cédicas Crónicasse refiere a la depresión causada por condiciones médicas crónicas tales como cáncer o dolor crónico, quimioterapia, estrés crónico.
LaDepresión Resistente al Tratamientose refiere a una condición en la que los individuos han sido tratados por depresión, pero los síntomas no mejoran. Por ejemplo, los antidepresivos o el asesoramiento psicológico (psicoterapia) no alivian los síntomas de la depresión en personas con depresión resistente al tratamiento. En algunos casos, las personas con depresión resistente al tratamiento mejoran los síntomas, pero reaparecen. LaDepresión Refractariase produce en pacientes que sufren depresión y son resistentes a los tratamientos farmacológicos estándar, incluyendo los antidepresivos tricíclicos, IMAO, ISRS e inhibidores dobles y triples de la captación y/o ansiolíticos, así como a los tratamientos no farmacológicos (por ejemplo, psicoterapia, terapia electroconvulsiva, estimulación del nervio vago y/o estimulación magnética transcraneal).
Suicidalidad, Ideación Suicida, Comportamiento Suicidase refiere a la tendencia de un individuo a cometer suicidio. La ideación suicida se refiere a pensamientos sobre el suicidio o a una preocupación inusual por el suicidio. La gama de ideación suicida varía enormemente, desde, por ejemplo, pensamientos fugaces hasta pensamientos extensos, planificación detallada, juegos de rol, intentos incompletos. Los síntomas incluyen hablar de suicidio, conseguir los medios para suicidarse, apartarse del contacto social, estar preocupado por la muerte, sentirse atrapado o desesperanzado por una situación, aumentar el consumo de alcohol o drogas, hacer cosas arriesgadas o autodestructivas, despedirse de la gente como si no se les fuera a volver a ver.
LosSíntomasde la depresión incluyen sentimientos persistentes de ansiedad o tristeza, sentimientos de impotencia, desesperanza, pesimismo, inutilidad, baja energía, inquietud, dificultad para dormir, insomnio, irritabilidad, fatiga, dificultades motoras, pérdida de interés en actividades placenteras o aficiones, pérdida de concentración, pérdida de energía, baja autoestima, ausencia de pensamientos o planes positivos, sueño excesivo, comer en exceso, pérdida de apetito, insomnio, autolesiones, pensamientos suicidas e intentos de suicidio. La presencia, gravedad, frecuencia y duración de los síntomas pueden variar en cada caso. Los síntomas de la depresión y el alivio de la misma pueden ser determinados por un médico o psicólogo (por ejemplo, mediante un examen del estado mental).
Trastornos de Ansiedad
En el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar los trastornos de ansiedad. ElTrastorno de Ansiedades un término general que abarca varias formas diferentes de miedo y ansiedad anormales y patológicos. Los criterios diagnósticos psiquiátricos actuales reconocen una amplia variedad de trastornos de ansiedad.
ElTrastorno de Ansiedad Generalizadaes un trastorno crónico común caracterizado por una ansiedad duradera que no se centra en ningún objeto o situación. Quienes padecen ansiedad generalizada experimentan miedo y preocupación persistentes e inespecíficos y se preocupan en exceso por los asuntos cotidianos. El trastorno de ansiedad generalizada es el trastorno de ansiedad que afecta con más frecuencia a los adultos mayores.
En elTrastorno de Pánico, la persona sufre ataques breves de intenso terror y aprensión, a menudo marcados por temblores, sacudidas, confusión, mareos, náuseas, dificultad para respirar. Estos ataques de pánico, definidos por la APA como miedo o malestar que surge bruscamente y alcanza su punto máximo en menos de diez minutos, pueden durar varias horas y ser desencadenados por el estrés, el miedo o incluso el ejercicio; aunque la causa concreta no siempre es evidente. Además de ataques de pánico inesperados y recurrentes, el diagnóstico de trastorno de pánico también requiere que dichos ataques tengan consecuencias crónicas: preocupación por las posibles implicaciones de los ataques, miedo persistente a futuros ataques o cambios significativos en el comportamiento relacionados con los ataques. En consecuencia, las personas que padecen trastorno de pánico experimentan síntomas incluso fuera de episodios de pánico específicos. A menudo, las personas que padecen pánico notan cambios normales en los latidos del corazón, lo que los lleva a pensar que algo va mal en su corazón o que están a punto de sufrir otro ataque de pánico. En algunos casos, durante los ataques de pánico se produce una mayor conciencia (hipervigilancia) del funcionamiento corporal, en la que cualquier cambio fisiológico percibido se interpreta como una posible enfermedad potencialmente mortal (es decir, hipocondriasis extrema).
ElTrastorno Obsesivo Compulsivoes un tipo de trastorno de ansiedad caracterizado principalmente por obsesiones repetitivas (pensamientos o imágenes angustiosos, persistentes e intrusivos) y compulsiones (impulsos de realizar actos o rituales específicos). El patrón de pensamiento del TOC puede compararse a las supersticiones en la medida en que implica la creencia en una relación causal cuando, en realidad, no existe. A menudo, el procedimiento es totalmente ilógico; por ejemplo, la compulsión de caminar siguiendo un determinado patrón puede emplearse para aliviar la obsesión de un daño inminente. Y en muchos casos, la compulsión es totalmente inexplicable, simplemente un impulso de completar un ritual desencadenado por el nerviosismo. En una minoría de casos, los enfermos de TOC pueden experimentar sólo obsesiones, sin compulsiones manifiestas; un número mucho menor de enfermos experimenta sólo compulsiones.
La categoría más amplia de trastornos de ansiedad es la de lasFobias, que incluye todos los casos en los que el miedo y la ansiedad se desencadenan por un estímulo o situación específicos. Los afectados suelen anticipar las consecuencias aterradoras del encuentro con el objeto de su miedo, que puede ser cualquier cosa, desde un animal hasta un lugar o un fluido corporal.
ElTrastorno de Estrés PostraumáticooTEPTes un trastorno de ansiedad que resulta de una experiencia traumática. El estrés postraumático puede ser consecuencia de una situación extrema, tal como un combate, una violación, una situación con rehenes o incluso un accidente grave. También puede ser el resultado de una exposición prolongada (crónica) a un factor estresante grave, por ejemplo, los soldados que soportan batallas individuales, pero no pueden hacer frente a un combate continuo. Entre los síntomas más comunes se encuentran las escenas retrospectivas, los comportamientos evasivos y la depresión.
Epilepsia
La epilepsia es un trastorno cerebral caracterizado por convulsiones repetidas a lo largo del tiempo. Los tipos de epilepsia pueden incluir, entre otros, epilepsia generalizada,por ejemplo,epilepsia de ausencia infantil, epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia con crisis gran-mal al despertar, síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia parcial,por ejemplo,epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia del lóbulo frontal, epilepsia focal benigna de la infancia.
Epileptogénesis
La epileptogénesis es un procedimiento gradual por el cual un cerebro normal desarrolla epilepsia (una enfermedad crónica en la que se producen convulsiones). La epileptogénesis es el resultado del daño neuronal precipitado por la agresión inicial (por ejemplo, el estado epiléptico).
Estado epiléptico (SE)
El estado epiléptico (SE) puede incluir,por ejemplo,estado epiléptico convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico temprano, estado epiléptico establecido, estado epiléptico refractario, estado epiléptico superrefractario; estado epiléptico no convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico generalizado, estado epiléptico parcial complejo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; y descargas epileptiformes periódicas lateralizadas. El estado epiléptico convulsivo se caracteriza por la presencia de crisis de estado epiléptico convulsivo, y puede incluir estado epiléptico precoz, estado epiléptico establecido, estado epiléptico refractario, estado epiléptico superrefractario. El estado epiléptico precoz se trata con una terapia de primera línea. El estado epiléptico establecido se caracteriza por crisis de estado epiléptico que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea, y se administra una terapia de segunda línea. El estado epiléptico refractario se caracteriza por crisis de estado epiléptico que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea y otra de segunda línea, y generalmente se administra un anestésico general. El estado epiléptico superrefractario se caracteriza por crisis epilépticas que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea, una terapia de segunda línea y un anestésico general durante 24 horas o más.
El estado epiléptico no convulsivo puede incluir,por ejemplo,estado epiléptico no convulsivo focal,por ejemplo,estado epiléptico no convulsivo parcial complejo, estado epiléptico no convulsivo parcial simple, estado epiléptico no convulsivo sutil; estado epiléptico no convulsivo generalizado,por ejemplo,estado epiléptico ausente no convulsivo de aparición tardía, estado epiléptico ausente no convulsivo atípico o estado epiléptico ausente no convulsivo típico.
Convulsión
Se denomina crisis epiléptica a los hallazgos físicos o cambios de comportamiento que se producen tras un episodio de actividad eléctrica anormal en el cerebro. El término "crisis" suele utilizarse indistintamente con "convulsión" Las convulsiones se producen cuando el cuerpo de una persona tiembla rápida e incontroladamente. Durante las convulsiones, los músculos de la persona se contraen y relajan repetidamente.
Con base en el tipo de comportamiento y actividad cerebral, las convulsiones se dividen en dos grandes categorías: generalizadas y parciales (también llamadas locales o focales). La clasificación del tipo de crisis ayuda a los médicos a diagnosticar si un paciente padece o no epilepsia.
Las crisis generalizadas son producidas por impulsos eléctricos procedentes de todo el cerebro, mientras que las crisis parciales son producidas (al menos inicialmente) por impulsos eléctricos en una parte relativamente pequeña del cerebro. La parte del cerebro que genera los ataques se denomina a veces foco.
Existen seis tipos de convulsiones generalizadas. La más común y dramática, y por tanto la más conocida, es la convulsión generalizada, también llamada crisis gran-mal. En este tipo de crisis, el paciente pierde el conocimiento y suele desplomarse. La pérdida de conciencia va seguida de una rigidez corporal generalizada (denominada fase "tónica" de la crisis) durante 30 a 60 segundos, seguida de sacudidas violentas (fase "clónica") durante 30 a 60 segundos, tras lo cual el paciente entra en un sueño profundo (fase "postictal" o postconvulsiva). Durante las crisis gran-mal, pueden producirse lesiones y accidentes, como mordeduras de lengua e incontinencia urinaria.
Las crisis de ausencia provocan una breve pérdida de conciencia (sólo unos segundos) con pocos o ningún síntoma. El paciente, a menudo un niño, suele interrumpir una actividad y se queda con la mirada perdida. Estas crisis comienzan y terminan bruscamente y pueden producirse varias veces al día. Los pacientes no suelen ser conscientes de que están sufriendo una crisis, salvo que pueden ser conscientes de "perder el tiempo"
Las crisis mioclónicas consisten en sacudidas esporádicas, normalmente en ambos lados del cuerpo. Aveces, los pacientes describen las sacudidas como breves descargas eléctricas. Cuando son violentas, estas crisis pueden provocar la caída o el lanzamiento involuntario de objetos.
Las crisis clónicas son sacudidas repetitivas y rítmicas que afectan a ambos lados del cuerpo al mismo tiempo.
Las crisis tónicas se caracterizan por la rigidez de los músculos.
Las crisis atónicas consisten en una pérdida súbita y general del tono muscular, sobre todo en brazos y piernas, que a menudo provoca una caída.
Las crisis descritas en el presente documento pueden incluir crisis epilépticas; crisis agudas repetitivas; crisis en racimo; crisis continuas; crisis que no remiten; crisis prolongadas; crisis recurrentes; crisis de estado epiléptico, por ejemplo, estado epiléptico convulsivo refractario, estado epiléptico no convulsivo; crisis refractarias; crisis mioclónicas; crisis tónicas; crisis tónico-clónicas; crisis parciales simples; crisis parciales complejas; crisis secundariamente generalizadas; crisis de ausencia atípicas; crisis de ausencia; crisis atónicas; crisis rolándicas benignas; crisis febriles; crisis emocionales; crisis focales; crisis gelásticas; crisis de comienzo generalizado; espasmos infantiles; crisis jacksonianas; crisis mioclónicas bilaterales masivas; crisis multifocales; crisis de comienzo neonatal; crisis nocturnas; crisis del lóbulo occipital; crisis postraumáticas; crisis sutiles; crisis de Sylvan; crisis de reflejo visual; o crisis de abstinencia. En algunas realizaciones, la convulsión es una convulsión generalizada asociada con el Síndrome de Dravet, el Síndrome de Lennox-Gastaut, el Complejo de Esclerosis Tuberosa, el Síndrome de Rett o la Epilepsia Pediátrica Femenina PCDH19.
Ejemplos
Para que la invención descrita en el presente documento pueda comprenderse mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en esta solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los procedimientos proporcionados en el presente documento y no deben interpretarse en modo alguno como una limitación de su alcance. En los ejemplos sintéticos que figuran a continuación, las descripciones de los procedimientos experimentales dentro de una secuencia de reacción se enumeran por orden numérico.
En algunos casos, la estereoquímica asignada en el presente documento(por ejemplo,la asignación de "R" o "S" a la posición C22 del esteroide) puede ser asignada tentativamente(porejemplo,aleatoriamente). Por ejemplo, una posición C22 puede dibujarse en la configuración "R" cuando la configuración absoluta es "S". Una posición C22 también puede dibujarse en la configuración "S" cuando la configuración absoluta es "R". Dicha asignación aleatoria se aplica a los compuestos7,13,14,18,19,22,25,27,31,37,41,50,55,60,63,66,68,73,79,86,89,91y99.
Materiales y procedimientos
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes procedimientos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se indican condiciones de procedimiento típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones,etc.),también pueden utilizarse otras condiciones de procedimiento, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante optimización rutinaria.
Además, como será evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, así como su introducción y supresión, se describen en T W. Greene y P G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, Wiley, Nueva York, 1991y las referencias allí citadas.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos estándar conocidos. Tales procedimientos incluyen (pero no se limitan a) recristalización, cromatografía en columna, HPLC o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). A continuación, se presentan esquemas con detalles sobre la preparación de pirazoles representativos que se han enumerado en el presente documento. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden prepararse a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o comercialmente disponibles por un experto en el arte de la síntesis orgánica. Columnas quirales ejemplares disponibles para su uso en la separación/purificación de los enantiómeros/diastereómeros aquí proporcionados incluyen, pero no se limitan a, c HiRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ y CHIRALCEL® OK.
Procedimiento general ejemplar para HPLC preparativa: Columna: Waters RBridge prep 10 pm C18, 19*250 mm. Fase móvil: acetonitrilo, agua (NH<4>HCO<3>) (30 L de agua, 224 g NH<4>HCO<3>, 30 mL NH<3>.H<2>O). Caudal: 25 mL/min
Procedimiento general ejemplar para HPLC analítica: Fase móvil: A: agua (10 mM NH<4>HCO<3>), B: acetonitrilo Gradiente: 5%-95% B en 1,6 o 2 min Caudal: 1,8 o 2 mL/min; Columna: XBridge C18, 4,6*50 mm, 3,5 pm a 45 °C.
Modulación NMDA
La potenciación NMDA en células de mamífero que expresaban receptores NMDA se evaluó utilizando el sistema de parche-abrazadera automático puede utilizarse para determinar la actividad NAM de los compuestos como se describe a continuación. Se puede utilizar un sistema de parche-abrazadera de células enteras para determinar la actividad PAM de los compuestos como se describe a continuación.
Sistema de parche-pinza automatizado (QPatch HTX):
En este estudio, se utilizarán células HEK 293 transfectadas de forma estable con canales activados por glutamato del subtipo GRIN1/2A junto con concentraciones submáximas de NMDA (300 pM Nm Da , coaplicación con 8 pM Glicina) para investigar la modulación alostérica negativa de los compuestos de prueba. Los resultados del porcentaje de potenciación obtenidos con este procedimiento se muestran enla Tabla 1.
Cultivo celular
En general, las células se pasarán a una confluencia de aproximadamente 80% a-90%. Para las mediciones electrofisiológicas, las células se cosecharán con una confluencia de entre el 80% y el 90% en frascos de cultivo estériles que contengan medio de cultivo completo. Las células se transferirán como suspensión en PBS al sistema QPatch 16X o QPatch HTX a la centrífuga / lavadora directamente.
Condiciones estándar de laboratorio:Las células se incubarán a 37°C en una atmósfera humidificada con un 5% de CO<2>(humedad relativa en torno al 95%).
Medios de cultivo:Las células se mantendrán y pasarán continuamente en frascos de cultivo estériles que contengan una mezcla 1:1 de medio eagle modificado de Dulbecco y mezcla de nutrientes F-12 (D-MEM/F-12 lx , líquido, con L-Glutamina) suplementada con 10% de suero bovino fetal, 1% de solución de Penicilina/Estreptomicina y 50 pM de bloqueador AP-5.
Antibióticos:El medio completo indicado anteriormente se complementa con 100 pg/mL de higromicina, 15 pg/mL de blasticidina y 1 pg/mL de puromicina.
Inducción de la expresión:Se añaden 2,5 pg/mL de tetraciclina 24 h antes del inicio de los experimentos.
Formulación de la dosis
Los niveles de dosis son en términos de compuestos de prueba, tal como se suministran. Se añadirá vehículo para alcanzar una concentración madre de 10 mM (almacenamiento a -10°C a -30°C). Se preparará otra solución madre de 1,0 mM en DMSO. Los detalles del uso de la solución madre (descongelación, formulaciones de dosis) se documentarán en los datos brutos. El periodo de utilización de la solución madre se detallará en el informe.
Concentraciones de compuestos de ensayo
Los niveles de dosis son en términos de compuestos de prueba, tal como se suministran. Se añadirá vehículo para alcanzar una concentración madre de 10 mM (almacenamiento a -10°C a -30°C). Se preparará otra solución madre de 1,0 mM en DMSO. Los detalles del uso de la solución madre (descongelación, formulaciones de dosis) se documentarán en los datos brutos. El periodo de utilización de la solución madre se detallará en el informe.
Se probará una concentración de prueba de 1,0 pM.
Todas las soluciones de prueba se prepararán diluyendo las soluciones madre con solución de baño libre de Mg solamente o solución de baño libre de Mg conteniendo NMDA(300 pM) y glicina (8,0 pM) poco antes de los experimentos electrofisiológicos y se mantendrán a temperatura ambiente (19°C a 30°C) cuando estén en uso. Se utilizará como vehículo DMSO al 0,1%.
Frecuencia de preparación.Para cada concentración de prueba, se prepararán soluciones frescas de compuestos de prueba cada día.
Estabilidad de la formulación de la dosis.Todos los tiempos de preparación se documentarán en los datos brutos. Cualquier observación relativa a la inestabilidad de los compuestos de ensayo se mencionará en los datos brutos.
Almacenamiento de la formulación de la dosis.El día de la experimentación, las formulaciones de dosis se mantendrán a temperatura ambiente (19°C a 30°C) cuando se utilicen.
Soluciones para el baño
Para la preparación de los experimentos y para la formación del giga-ohm-sello, se utilizará la siguientesolución de baño estándar.
Cloruro de sodio. 137 mM; Cloruro de potasio. 4 mM; Cloruro cálcico. 1,8 mM;
Cloruro de magnesio. 1 mM; HEPES. 10 mM; D-Glucosa. 10 mM; Cremofor. 0,02%; pH (NaOH). 7,4 La solución de baño 1x se preparará diluyendo la solución de baño 10x sin Glucosa y la solución de Glucosa 100x con agua al menos cada 7 días. Ambas soluciones madre se han preparado antes del inicio experimental del presente estudio y se han almacenado a 1°C a 9°C (solución de baño 10x) o -10°C a -30° (solución de glucosa 100x). Los números de lote de las soluciones de baño utilizadas en los experimentos se documentarán en los datos brutos. Cuando se utilice, la solución de baño 1x se mantendrá a temperatura ambiente (19°C a 30°C). Cuando no se utilice, la solución de baño 1x se almacenará a 1 °C a 9 °C.
Una vez formado el giga-sello se utilizará la siguientesolución de baño libre de Mg.
Cloruro de Sodio. 137 mM; Cloruro de potasio. 4 mM; Cloruro cálcico; 2,8 mM; HEPES. 10 mM; D-Glucosa. 10 mM;Cremofor.0,02%; pH (NaOH). 7,4
Esta solución de baño libre de Mg se preparará como una solución 1xy almacenada a 1°C a 9°C. Se preparará fresca al menos cada 10 días.
Solución intracelular
La solución intracelular 1x se descongelará cada día de una solución intracelular 1x congelada, que se ha preparado antes del inicio experimental del presente estudio, alicuotada y almacenada a -10°C a -30°C. Cuando se utilice, la solución intracelular 1x se mantendrá a temperatura ambiente (19°C a 30°C). La solución intracelular 1x restante se conservará en el refrigerador ( 1°C a 9°C). La solución intracelular 1x incluirá los componentes que se indican a continuación.
Cloruro de potasio. 130 mM; Cloruro de magnesio. 1 mM; Mg-ATP. 5 mM; HEPES. 10 mM; EGTA. 5 mM; pH (KOH). 7,2
Tratamiento celular
Para este estudio, las células serán continuamente perfundidas con NMDA/Glicina, Compuesto de Prueba o Compuesto de Prueba/NMDA/Glicina.
En todos los casos, se realizarán pasos de prelavado de al menos 30 segundos con un compuesto de prueba entre las aplicaciones. Para más detalles, véase la Tabla A.
Cada tipo de experimento se analizará en al menos n=3 células aisladas. Las soluciones madre de NMDAy Glicina se prepararán antes del inicio experimental del presente estudio y se almacenarán congeladas (-10°C a -30°C) hasta el día de la experimentación. Poco antes de los experimentos electrofisiológicos, se descongelarán y diluirán las soluciones madre congeladas.
Control: El efecto del vehículo (0,1% DMSO) y del ácido D-(-)-2-amino-5-fosfonopentanoico (AP-5) (100 j M) se medirá en tres células cada dos semanas, con el fin de asegurar el éxito de la expresión de los receptores NMDA.
La solución madre 50 mM de AP-5 se ha preparado antes del inicio experimental del presente estudio, alicuotada y almacenada congelada (-10°C a -30°C) hasta el día de la experimentación. Poco antes de los experimentos electrofisiológicos, se descongelará la solución madre congelada y se diluirá en solución de baño sin Mg que contenga NMDA (300 j M) y glicina (8,0 j M), para obtener una concentración final de perfusión de 100 j M.
Procedimiento experimental
Las células se transfieren como suspensión en medio libre de suero al sistema QPatch HTX y se mantienen en el tanque de almacenamiento de células / agitador durante los experimentos. Todas las soluciones aplicadas a las células, incluida la solución intracelular, se mantendrán a temperatura ambiente (19°C a 30°C).
Durante el procedimiento de sellado se utilizará la solución de baño estándar descrita anteriormente. Todas las soluciones aplicadas a las células, incluida la solución de pipeta, se mantendrán a temperatura ambiente (19°C a 30°C). Tras la formación de un sello de Gigaohm entre los electrodos de parche y las células individuales HEK293 transfectadas, sólo se perfundirá solución de baño libre de Mg y se romperá la membrana celular para asegurar el acceso eléctrico al interior de la célula (configuración de parche de célula completa). Se medirán las corrientes entrantes tras la aplicación de 300 j M de NMDA (y 8,0 j M de glicina) a las células sujetas con parches durante 5 segundos. Durante todo el experimento, las células estarán sujetas con pinzas de voltaje a un potencial de mantenimiento de -80 mV.
Para el análisis de los compuestos de prueba, los receptores NMDA serán estimulados por 300<j>M NMDAy 8,0 j M Glicina y las combinaciones de compuestos de prueba descritas a continuación. Se realizarán pasos de prelavado de treinta segundos con un compuesto de prueba entre las aplicaciones.
Tabla A: Protocolo de aplicación; dependencia del uso de los compuestos de ensayo
Tabla B: Protocolo de aplicación; experimentos de control
Pinza de parche de células enteras de mamíferos (Ionworks Barracuda (IWB)):
Se utilizó la técnica de parche-pinza de células enteras para investigar los efectos de la actividad moduladora alostérica positiva de los compuestos de prueba sobre los receptores de glutamato GlunN1/GluN2Ay GluN2B expresados en células de mamífero. Los datos de EC<50>y Emáx se muestran enla Tabla 1.
Se transformaron células HEK293 con ADN de adenovirus 5 y se transfectaron con ADNc que codifica los genes GRIN1/GRIN2A humanos. Se seleccionaron transfectantes estables utilizando genes de resistencia a G418 y Zeocin incorporados al plásmido de expresión y se mantuvo la presión de selección con G418 y Zeocin en el medio. Las células se cultivaron en medio Eagle modificado/mezcla de nutrientes de Dulbecco (D-MEM/F-12) suplementado con 10% de suero bovino fetal, 100|jg/ml de penicilina G sódica, 100 jg/m l de sulfato de estreptomicina, 100jg/ml de Zeocin, 5jg/m l de blasticidina y 500jg/ml de G418.
Los efectos del artículo de prueba se evaluaron en un formato de concentración-respuesta de 8 puntos (4 pocillos replicados/concentración). Todas las soluciones de prueba y de control contenían 0,3% DMSO y 0,01% Kolliphor® EL (C5135, Sigma). Las formulaciones de los artículos de ensayo se cargaron en una placa de compuestos de 384 pocillos utilizando un sistema automatizado de manipulación de líquidos (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). Las mediciones se realizaron con la plataforma Ion Works Barracuda siguiendo este procedimiento:
Procedimientos electrofisiológicos:
a) Solución intracelular (mM): 50 mM CsCl, 90 mM CsF, 2 mM MgCh, 5 mM EGTA, 10 mM HEPES. Ajustar a pH 7,2 con CsOH.
b) Solución extracelular, HB-PS (composición en mM): NaCl, 137; KCl, 1,0; CaCh, 5; HEPES, 10; Glucosa, 10; pH ajustado a 7,4 con NaOH (refrigerado hasta su uso).
c) Potencial de retención: -70 mV, potencial durante la aplicación del agonista/PAM: -40 mV
Procedimiento de registro:
a) Se cargará tampón extracelular en los pocillos de la placa PPC (11 j l por pocillo). La suspensión celular se pipeteará en los pocillos (9 j l por pocillo) del electrodo planar PPC.
b) La configuración de registro de células completas se establecerá mediante perforación de parche con corrientes de membrana registradas por amplificadores de pinza de parche incorporados.
c) Se realizarán dos registros (exploraciones). En primer lugar, durante la preaplicación del artículo de prueba solo (duración de la preaplicación - 5 min) y, en segundo lugar, durante la coaplicación de los artículos de prueba y el agonista (EC20 L-glutamato y 30 ^M glicina) para detectar los efectos moduladores positivos del artículo de prueba.
Administración del artículo de prueba: La primera preaplicación consistirá en la adición de 20 ^L de solución concentrada 2X del artículo en estudio y, la segunda, de 20 ^L de solución concentrada 1X del artículo en estudio y agonista a 10 ^L/s (tiempo total de aplicación de 2 segundos).
Efecto potenciador de los moduladores alostéricos positivos (PAM) en el canal
El efecto potenciador de los moduladores alostéricos positivos (PAM) en el canal se calculará como
%de activación = (I<pam>/ I<ecio>-<3o>)<x>100% - 100%
donde IPA<m>será la corriente provocada por L-glutamato EC<i>0-<3o>en presencia de diversas concentraciones de artículos de prueba y lEC20 será la corriente media provocada con L-glutamato EC20. Los datos de concentración-respuesta de PAM se ajustarán a una ecuación de la forma:
%de Activación = % L-glutamato EC 20 {(% M A X - % L-glutamato EC 20) / [1 ([Prueba] /
ECsof]},
donde [Prueba] será la concentración de PAM (artículo de prueba), EC<50>será la concentración de PAM que produce la activación medio-máxima, N será el coeficiente de Hill, % L-glutamato EC<20>será el porcentaje de la corriente elicitada con L-glutamato EC<20>, % MÁX es el porcentaje de la corriente activada con la dosis más alta de PAM co-admitida con L-glutamato EC<20>y % Activación será el porcentaje de la corriente elicitada con L-glutamato EC<10-30>en cada concentración de PAM.
La amplitud máxima de las corrientes evocadas son medidas y definidas como Amplitud de Corriente Pico (ACP).
Abreviaturas
PCC: clorocromato de piridinio; t-BuOK: tert-butóxido de potasio; 9-BBN: 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; Pdft-Bu3P)2: bis(tri-tert-butilfosfina)paladio(0); AcCl: cloruro de acetilo; /-PrMgCl: Cloruro de isopropilmagnesio;
TBsCl: tert-butil(cloro)dimetilsilano;(/-PrO)4Ti: tetraisopropóxido de titanio; BHT: 2,6-di-t-butil-4-metilfenoxido;
Me: metilo; i-Pr: iso-propilo; t-Bu: tert-butilo; Ph: fenilo; Et: etilo; Bz: benzoilo; BzCl: cloruro de benzoilo; CsF: fluoruro de cesio; DCC: diciclohexilcarbodiimida; DCM: diclorometano; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; DMP:
Dess-Martin periodinano; EtMgBr: bromuro de etilmagnesio; EtOAc: acetato de etilo; TEA: trietilamina; AlaOH: alanina; Boc: t-butoxicarbonilo. Py: piridina; TBAF: fluoruro de tetra-n-butilamonio; THF: tetrahidrofurano; TBS:
t-butildimetilsililo; TMS: trimetilsililo;TMSCF3: (Trifluorometil)trimetilsilano; Ts: p-toluenosulfonilo; Bu: butilo;
Ti(OiPr)4: tetraisopropoxititanio; LAH: Hidruro de litio y aluminio; LDA: diisopropilamida de litio; LiOH.H2O: hidratos de hidróxido de litio; MAD: bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxido) de metilaluminio; MeCN: acetonitrilo; NBS:
N-bromosuccinimida; Na2SO4: sulfato sódico; Na2S2O3: tiosulfato sódico; PE: éter de petróleo; MeCN: acetonitrilo; MeOH: metanol; Boc: t-butoxicarbonilo; MTBE: metil tert-butil éter; DlAD: azodicarboxilato de diisopropilo; sat.: saturado; aq.: acuoso; hr/hrs: hora/horas; min/mins: minuto/minutos.
EJEMPLO 1: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10,13-dimetil-17-((2S,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)- 3-(trifluorometil)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (1)
1. A una solución de TBAF (3,04 mL, 1 M en THF, 3,04 mmol, Aldrich) en THF (100 mL) se añadió TMSCF<3>(25,8 g, 182 mmol) seguido de una solución deS-200-INT-2(19 g, 60,8 mmol) en THF (100 mL) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. A la mezcla se añadió TBAF (200 mL, 1 M en THF, 200 mmol, doméstico) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0°C durante otros 30 min. A la mezcla se añadió NH<4>Cl (100 mL, sat., aq.). La mezcla se concentró al vacío. Al residuo se le añadió PE/EtOAc (400 mL, 1:1), se separó la capa orgánica, que se combinó con otros dos lotes (2 * 10 g deS200-INT-2).La capa orgánica combinada se lavó con agua (300 mL), salmuera (300 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite. El residuo se disolvió en DCM (150 mL) y se diluyó con PE (750 mL). La solución se vertió en una columna de gel de sílice (500 g, malla 100~200) y se eludió con PE:DCM:EtoAc = 5:1:0,05 a 5:1:0,1 para darS200-CF3_1B(12 g, pureza del 70%, rendimiento del 17%) como un aceite yS200-CF3_1Aimpuro.El impuro se recristalizó de MeCN (250 mL) para darS200-CF3_lA(6,5 g) como sólido. La forma filtrada MecN se purificó mediante columna de gel de sílice (PE:DCM:EtOAc = 50:1:1 a 20:1:1) para dar un crudo que se recristalizó de MeCN (20 mL) para darS-200-CF3_1A(1 g, 16% de rendimiento total) como sólido.
Nota: 200-CF3_1Ay200-CF3_1Bse identificaron a partir de3Jh ,c f3 (FDCS).(J. Org. Chem. 2015, 80, 1754.
S-200-CF3_1A:
1H RMN(400 MHz, CDCh) 85,43-5,33 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H); 2,49 (s, 2H); 2,11-1,97 (m, 4H), 1,95 1,32 (m, 14H), 1,30-0,98 (m, 7H), 0,59 (s, 3H).
S-200-CF3_1B:
1H RMN(400 MHz, CDCla) 85,54-5,41 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,72 (s, 1H); 2,78-2,65 (m, 1H); 2,18-1,97 (m, 3H), 1,95-1,35 (m, 16H), 1,32-0,98 (m, 7H), 0,59 (s, 3H).
2. A una solución deS-200-CF3_1A(8 g, 20,9 mmol) en THF (80 mL) se añadió el dímero 9-BBN (5,85 g, 24 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 0°C. A la mezcla se le añadió EtOH (12 mL), NaOH (41,8 mL, 5 M, aq.) y H<2>O<2>(20,9 mL, 10 M, aq.) gota a gota. La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. A la mezcla se añadió Na<2>SO<3>(100 mL, 25%, aq.) después de enfriarla. La mezcla se extrajo con EtOAc (300 mL). La capa orgánica se separó y purificó mediante columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 a 5:1) para darS-200-Cf3_2A(7,1 g, 85%) como sólido.
1H RMN(400 MHz, CDCh) 85,42-5,32 (m, 1H), 3,64 (dd,J= 3,2, 10,4 Hz, 1H), 3,37 (dd,J= 6,8, 10,4 Hz, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,32-1,92 (m, 4H), 1,92-1,70 (m, 4H), 1,70-1,29 (m, 8H), 1,29-0,91 (m, 11H), 0,71 (s, 3H).
3. Se añadió DMP (6,31 g, 14,9 mmol) a una solución deS-200-CF3_5A(3 g, 7,49 mmol) en DCM (50 mL) a 25°C, después de agitar a 25°C durante 30 min, la mezcla de reacción se apagó con NaHCO<3>saturado (100 mL) y se añadió DCM (100 mL) y se agitó durante 10 min. La fase DCM se separó y se lavó con Na<2>S<2>O<3>acuoso saturado (2 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 100 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (5~20% de EtOAc en PE) para darN-004-027_1(1,5 g, 50%) como sólido.
1H RMN(400 MHz, CDCl3) 59,58-9,55 (m, 1H), 5,38-5,36 (m, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,40-2,25 (m, 1H), 2,23-1,60 (m, 10H), 1,53-1,20 (m, 9H), 1,15-1,00 (m, 7H), 0,78-0,64 (m, 3H).
4. A una solución deN-004-027_1(1,5 g, 3,76 mmol) en THF anhidro (40 mL) se añadió CsF (1,42 g, 9,40 mmol) a 0°C. Tras agitar a 0°C durante 20 min, se añadió TMSCF3 (1,33 g, 9,40 mmol) y se agitó durante 30 min. El color se vuelve amarillo claro. Se añadió TBAF.3H2O (4,74 g, 15,0 mmol) y se agitó a 50°C durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc<(2>x 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 100 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar una mezcla de isómeros (1,45 g, bruto) como sólido amarillo, que se purificó mediante columna instantánea (0-15% de EtOAc en PE) para dar53(340 mg, 24%) como sólido blanco y1(200 mg, 14%) como sólido blanco.
1:
1H RMN(400 MHz, CDCls) 55,38-5,36 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,06-1,61 (m, 10H), 1,53-1,29 (m, 6H), 1,27-0,98 (m, 10H), 0,71 (s, 3H).
LCMSRt = 1,121 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%,
MS50-100_1_4min.m, para C24H33F6O [M+H-H2O]+ 451, encontrado 451.
1:
1H RMN(400 MHz, CDCl3) 55,38-5,36 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,06-1,61 (m, 10H), 1,53-1,29 (m, 6H), 1,27-0,98 (m, 10H), 0,71 (s, 3H).
LCMSRt = 1,121 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%,
MS50-100_1_4min.m, para C24H33F6O [M+H-H2O]+ 451, encontrado 451.
EJEMPLO 2: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3R)-3-hidroxi-6-metNheptano-2-N)-3-(metoximetil)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (2)
1. A una suspensión deN-4-4_1(50 g, 157 mmol) en metanol anhidro (500 mL) a 20°C se añadió TsOH anhidro (2,84 g, 15,7 mmol) en una porción. La mezcla se calentó hasta 60°C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con Et<3>N (1,58 g, 15,7 mmol) y se agitó durante 30 min más. El sólido precipitado se filtró, se lavó con metanol (250 mL) y se secó al aire para darN-4-1_2(51 g, 90%) como sólido.
1H RMN(400 MHz, CDCh) 83,18 (s, 3H), 3,14 (s, 3H); 2,54-2,48 (m, 1H); 2,10-2,00 (m, 4H); 1,95-1,75 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 7H), 1,48-0,80 (m, 11H), 0,78-0,75 (m, 4H), 0,59 (s, 3H).
2. A una suspensión de Ph^PMeBr (75 g, 210 mmol) en THF anhidro (500 mL) bajo N<2>a 20°C se añadió t-BuOK (23,5 g, 210 mmol) en porciones. La mezcla adquirió un color naranja intenso y se agitó a 20°C durante 30 minutos. A continuación, se añadióN-4-1_2(51 g, 140 mmol). La mezcla se calentó a 40°C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en NH<4>Cl acuoso (hielo)(400 mL) en porciones. La mezcla resultante se separó; la capa acuosa se extrajo con THF (200 mL). La capa orgánica combinada se utilizó como solución deN-4-1_3directamente sin purificación adicional.
3. A una solución deN-4-1_3(50,4 g, 139 mmol) en THF (700 mL) se añadió HCl acuoso (1 M, 208 mL, 208 mmol) a 20°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h y precipitó un sólido. Se añadió agua (200 mL) a la mezcla, y el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para darN-4-1_4(41 g, 94%) como sólido.
1H RMN(400 MHz, CDCh) 64,85 (s, 1H), 4,70 (s, 1H); 2,38-2,25 (m, 3H); 2,10-1,98 (m, 3H), 1,88-1,49 (m, 10H), 1,40-1,08 (m, 11H), 0,97-0,72 (m, 2H), 0,58 (s, 3H).
4. A una solución de Me<3>SI (101 g, 496 mmol) en THF anhidro (400 mL) a 25°C bajoN<2>se añadió t-BuOK (58,3 g, 520 mmol) en porciones y se agitó durante 30 min. Se añadió una solución deN-4-1_4(39 g, 124 mmol) en THF anhidro (300 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta 50°C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se trató con NH<4>Cl aq. (500 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 500 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 300 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 20/1 a 10/1) para obtenerN-4-3_1(35 g, impuro) como sólido.
1H RMN(400 MHz, CDCla) 64,84 (s, 1H), 4,70 (s, 1H); 2,65-2,55 (m, 2H); 2,10-1,98 (m, 2H), 1,92-1,49 (m, 13H), 1,40-1,13 (m, 8H), 0,99-0,69 (m, 6H), 0,57 (s, 3H).
5. A una solución deN-4-3_1(35 g, 647 mmol) en MeOH anhidro (500 mL) se añadió MeONa (57,2 g, 1,06 mol) a 25°C y la mezcla se agitó 30 min bajo N<2>. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó a reflujo durante 3 h bajo N<2>. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se trató con agua (500 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 * 300 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 300 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un sólido. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc =10/1 a 6/1) para obtenerN-4-3_2(25 g, impuro) como sólido. El producto bruto se trituró con PE (250 mL) a 25°C durante 1 h. La suspensión se filtró y la torta de filtración se secó al vacío para obtenerN-4-3_2(15 g, 25%) como sólido.
1H RMN(400 MHz, CDCh) 64,86 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,46-3,37 (m, 5H), 2,54 (s, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,89 1,52 (m, 15H), 1,41-1,06 (m, 10H), 0,86 (s, 3H); 0,58 (s, 3H)
6. A una solución deN-4-3_2(15 g, 41,6 mmol) en THF anhidro (200 mL) se añadió el dímero de 9-BBN (27,7 g, 124 mmol) a 0°C y se agitó durante 30 min bajo N<2>. La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió EtOH (50 mL), después se añadió muy lentamente NaOH (41,6 mL, 5M, 208 mmol) a 0°C. Se añadió lentamente H<2>O<2>(23,5 g, 208 mmol, 30% en agua) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 10°C. La mezcla se calentó hasta 50°C y se agitó durante 1 h más. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua helada (500 mL) en porciones y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para obtenerN-4-3_3(14 g, crudo) en forma de aceite. El residuo bruto se utilizó directamente para el siguiente paso.
7. Se añadió DMP (3,35 g, 7,92 mmol) a una mezcla deN-4_3(1 g, 2,64 mmol) en DCM (20 mL) a 25°C . La mezcla de reacción se calentó hasta 40°C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con NaHCO<3>acuoso saturado a pH 7-8 y por debajo de 10°C. La suspensión se filtró. La fase DCM del filtrado se separó y se lavó con NaHCO<3>/Na<2>S<2>O<3>acuoso saturado (1:1, 2 * 50 mL), salmuera (2 * 50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para obtener un sólido. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-30% de EtOAc en PE) para darN-4-3_4(0,6 g, 60%) como sólido.
1H RMN(400 MHz, CDCh) 69,57 (s, 1H), 3,40-3,34 (m, 5H); 2,38-2,28 (m, 1H); 1,94-1,76 (m, 2H), 1,74-1,35 (m, 16H), 1,06-0,82 (m, 10H), 0,73-0,64 (m, 5H).
8. Se añadió bromuro de isopentilmagnesio (4,37 mL,8,74 mmol 2 M en éter dietílico) a una solución deN-4-3_4(0,6 g, 1,59 mmol) en<t>H<f>anhidro (10 mL) a 0°C bajo N<2>. La mezcla de reacción se calentó a 25°C y se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de NH<4>Cl (50 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 * 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró para obtenerN-4-4A(0,5 crudo) como sólido.
1H RMN(400 MHz, CDCh) 63,64-3,60 (m, 1H), 3,40-3,37 (m, 5H); 2,02-1,79 (m, 3H); 1,75-1,50 (m, 11H), 1,25 1,10 (m, 14H), 0,99-0,75 (m, 14H), 0,70-0,64 (m, 4H).
9. Se añadió DMP (1,88 g, 4,44 mmol) a una solución deN-4-4A(0,5 g, crudo) en DCM (20 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se calentó a 40°C y se agitó durante 1 hr. La mezcla de reacción se apagó con NaHCO<3>acuoso saturado a pH 7~8 y por debajo de 10°C. La suspensión se filtró. La fase DCM se separó y se lavó conNaHCO<3>/Na<2>S<2>O<3>acuoso saturado (1:1, 2 * 50 mL), salmuera (2 * 50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>se filtró y se concentró al vacío para obtenerN-4-4O(0,4 g, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el paso siguiente.
Se añadió lentamente NaBH4 (0,340 g, 8,95 mmol) a una solución deN-4-4O(0,4 g, 0,895 mmol) en MeOH (4 mL) a 25°C y se agitó durante 2 horas. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un sólido. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 8/1 a 5/1) para obtener35(150 mg, impuro) y2(130 mg, impuro) como sólidos.2(130 mg, impuro) se recristalizó de MeCN (3 mL) a 82°C reflujo durante 1 hr. La mezcla se agitó y se enfrió a 25°C. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar2(50 mg, 12%) como sólido.
1H RMN(400 MHz, CDCls) 53,63-3,61 (m, 1H), 3,41-3,38 (m, 5H); 2,51 (s, 1H); 1,97-1,81 (m, 2H), 1,71-1,31 (m, 15H), 1,26-1,03 (m, 10H), 0,97-0,78 (m, 14H), 0,71-0,59 (m, 4H).
LCMSRt = 1,350 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 99%, MS ESI calcd. para C29H48O [M+H-2H2O]+ 413, encontrado 413.
EJEMPLO 3: Síntesis de (3S,8R,9S,10R,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3R)-3-hidroxi-6-metilheptan-2-il)-13-metil-2, 3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (3) 1
1. Se cargó t-BuOH (350 mL) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos bajo nitrógeno a 35°C y se agitó bajo gas nitrógeno durante 10 min. Se añadió t-BuOK ( 90,5 g, 807 mmol) a la mezcla y se agitó bajo gas nitrógeno durante 15 min. Se añadióS-310-B9_1(20 g, 73,4 mmol) a la mezcla anterior y se agitó bajo gas nitrógeno a 35°C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en ácido acético acuoso al 10% (500 mL) y se agitó durante 15 min y por debajo de 35°C. Se añadió agua (500 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min. El pH de la mezcla se ajustó a 7~8 con bicarbonato sódico (500 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con PE (2 * 500 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (500 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró por debajo de 35°C para darS-200-N19-3_1(17 g, crudo) en forma de aceite. El residuo bruto se utilizó directamente para el siguiente paso.
2.A una solución de 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol (100 g, 453 mmol) en tolueno (300 ml) se añadió, gota a gota, AlMe<3>(113 mL, 226 mmol, 2 M en tolueno) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 hr para generar MAD. Se añadió gota a gota una solución deS-200-N19-3_1(10 g, 36,7 mmol) en tolueno (50 mL) a la solución MAD a -70°C. Tras agitar a -70°C durante 1 hora, se añadió gota a gota MeMgBr (36,6 ml, 110 mmol, 3M en éter etílico) a -70°C. La solución resultante se agitó a -70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con ácido cítrico saturado (400 ml) a -70°C. Tras agitar a 25°C durante 10 min, la mezcla resultante se filtró y se lavó con EtOAc (2 * 200 ml). La capa orgánica combinada se separó, se lavó con salmuera (2 * 200 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc =10/1 a 5/1) para obtenerS-200-N19-3_2(7,6 g, impuro) como sólido.
1H RMN(400 MHz, CDCla) 85,45-5,40 (m, 1H), 2,51-2,38 (m, 1H), 2,49-2,21 (m, 1H), 2,14-1,88 (m, 5H), 1,86 1,77 (m, 2H), 1,73-1,38 (m, 8H), 1,34-1,22 (m, 4H), 0,95-0,81 (m, 8H).
3. A una suspensión de PPtbEtBr (37,1 g, 100 mmol) en THF (200 mL) bajo N<2>se añadió t-BuOK (11,2 g, 100 mmol) a 40°C. Después de agitar a 20°C durante 10 min, se añadióS-200-N19-3_2(7,6 g, 25,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1 hora. La reacción se apagó con NH<4>Cl acuoso (200 mL) a 0°C, se extrajo con EtOAc (3 * 200 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi-flash (0%~30% de EtOAc en PE) para obtenerS-200-N19-3_3(5 g, 63%) como sólido.
1H RMN(400 MHz, CDCla) 85,45-5,35 (m, 1H), 5,20-5,00 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,29-2,12 (m, 3H), 2,09 1,76 (m, 6H), 1,69-1,38 (m, 15H), 1,35-0,94 (m, 7H).
4.A una solución deS-200-N19-3_3(2 g, 6,35 mmol) en THF (20 mL) se añadió el dímero 9-BNN (3,09 g, 12,7 mmol) a 0°C bajo N<2>. La solución se agitó a 60°C durante 1 h. Tras enfriar a 0°C, se añadió muy lentamente una solución de EtOH (20 ml) y NaOH (12,7 ml, 5M, 63,5 mmol). Tras la adición, se añadió lentamente H<2>O<2>(2,15 mg, 6,35 mmol, 30% en agua) y se mantuvo la temperatura interior por debajo de 10°C. La mezcla se agitó a 60°C bajo N<2>durante 1 h. La mezcla se volvió a enfriar a 30°C. Se añadió agua (100 mL) a la solución y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 * 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobreNa<2>SO<4>anhidro y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 2/1 ) para obtenerS-200-N19-4_1(1,6 g, impuro ) como sólido.
1H RMN(400 MHz, CDCh) 85,45-5,35 (m, 1H), 3,75-3,62 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,10-1,75 (m, 7H), 1,71 0,97 (m, 19H), 0,92-0,75 (m, 4H), 0,68 (s, 3H).
5. A una solución deS-200-N19-4_1(1,6 g, 4,81 mmol) en DCM (20 mL) se añadió gel de sílice (2 g) y PCC (2,07 g, 9,62 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 3 h. A la mezcla se añadió PE (50 mL). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y el sólido se lavó con PE/DCM (30 mL/30 mL). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1 a 5/1) para obtenerS-200-N19-4_2(1,2 g, impuro) como sólido, que se recristalizó de MeCN (10 mL) a reflujo para proporcionarS-200-N19-4_2(1,0 g, 84,0%) como sólido.
1H RMN(400 MHz, CDCh) 85,40-5,35 (m, 1H), 2,61-2,45 (m, 1H), 2,30-2,10 (m, 5H), 2,00-1,75 (m, 6H), 1,70 1,10 (m, 14H), 0,90-0,75 (m, 4H); 0,633 (s, 3H).
LCMSRt = 1,058 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100% MS ESI calcd. para C<22>H<34>[M+H-H<2>O]+ 313, encontrado 313.
6. Se añadió t-BuOK (3,51 g, 31,4 mmol) a una suspensión de PtbPMeBr (11,1 g, 31,4 mmol) en THF (50 mL) bajo N<2>a 40°C. Después de agitar a 25°C durante 10 min, se añadióS-200-N19-4_2(2,6 g, 7,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1 h. La reacción se apagó con NH<4>Cl acuoso (100 mL) a 0°C, que se extrajo con EtOAc (2 * 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 100 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi-flash (0%~30%, EtOAc en PE) para obtenerS-200-N19-4_3(2,4 g, 93%) como sólido.
1H RMN(400 MHz, CDCh) 85,45-5,35 (m, 1H), 4,86-4,83 (m, 1H), 8,70-4,65 (m, 1H), 2,27-2,20 (m, 1H), 2.10 1,90 (m, 4H), 1,89-1,50 (m, 11H), 1,49-1,30 (m, 3H), 1,28-1,00 (m, 6H), 0,80-0,60 (m, 5H), 0,59 (s, 3H).
7. Se añadió el dímero 9-BBN (9,27 g, 38,0 mmol) a una solución deS-200-N19-4_3(5 g, 15,2 mmol) en THF (60 mL) a 0°C bajo N<2>.. La solución se agitó a 60°C durante 1 h. Tras enfriar a 0°C, se añadió muy lentamente una solución de EtOH (60 ml) y NaOH (30,4 ml, 5M, 152 mmol). Tras la adición, se añadió lentamente H<2>O<2>(15,2 ml, 152 mmol, 30% en agua) y se mantuvo la temperatura interna por debajo de 10°C. La mezcla se agitó a 60°C bajo N<2>durante 1 h. La mezcla se volvió a enfriar a 30°C. Se añadió agua (100 mL) a la solución con EtOH (100 ml). Se obtuvo una suspensión que se filtró y concentró al vacío para producirS-200-N19-4_4(5 g, crudo) como sólido.
1H RMN(400MHz, CDCh) 85,44-5,32 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 1H), 3,39-3,35 (m, 1H), 2,29-2,19 (m, 1H), 2,08 1,89 (m, 4H), 1,88-1,75 (m, 3H), 1,62-1,60 (m, 2H), 1,56-1,39 (m, 6H), 1,36-1,24 (m, 3H), 1,23-1,11 (m, 4H), I , 08-0,98 (m, 4H), 0,92-0,75 (m, 5H), 0,70 (s, 3H).
8. A una solución deS-200-N19-4_4(1 g, 2,88 mmol) en DCM (150 mL) se añadió Dess-Martin periodinano (2,44 g, 5,76 mmol) a 25°C. La reacción se agitó a 25°C durante 1 hr. La reacción se agitó a 25°C durante 30 minutos. La mezcla se vertió en Na<2>S<2>O<3>saturado (100 ml) a 0°C, que se extrajo con DCM (3 * 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO<3>saturado (100 mL * 2), salmuera (100 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un producto bruto que se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc=10:1) para darS-500-15-2_1(800 mg, 80%) como sólido.
1H RMN(400MHz, CDCla) 89,58-9,57 (m, 1H), 5,40-5,38 (m, 1H), 2,37-2,35 (m, 1H), 2,25-2,23 (m, 1H), 2,08 1,76 (m, 7H), 1,65-1,63 (m, 2H), 1,53-1,37 (m, 5H), 1,31-1,21 (m, 4H), 1,19-1,00 (m, 6H), 0,90-0,80 (m, 5H), 0,73 (s, 3H).
9. Se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-3-metilbutano (4 g, 26,4 mmol) en THF (27 mL) a una suspensión de Mg (947 mg, 39,5 mmol) e I<2>(33,5 mg, 0,132 mmol) en THF (3 mL) a 60°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. Se añadió bromuro de isopentilmagnesio recién preparado (30 mL, 0,88 M en THF, 26,4 mmol) a una solución deS-500-15-2_1(800 mg, 2,32 mmol) en THF (2 mL) bajo N<2>a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. A la mezcla se añadió NH<4>Cl (50 mL, sat. aq.). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatrografía en gel de sílice (PE/EtOAc=10/1 a 5/1) para dar44(720 mg, 75%) como sólido.
1H RMN(400MHz, CDCh) 85,40-5,38 (m, 1H), 3,63-3,61 (m, 1H), 2,23-2,21 (m, 1H), 2,10-1,74 (m, 7H), 1,69 1,58 (m, 2H), 1,54-1,34 (m, 8H), 1,33-1,00 (m, 11H), 0,95-0,75 (m, 14H), 0,70 (s, 3H).
LCMSRt = 1,289 min en cromatografía de 2 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. Para C<28>H<45>[M+H-2H2O]+ 381, encontrado 381.
10a. A una solución de44(300 mg, 0,720 mmol) en THF (14 mL) se añadió ácido benzoico (348 mg, 2,85 mmol) y trifenilfosfina (1,11 g, 4,27 mmol) a 25°C bajo N<2>. Tras agitar a 25°C durante 20 minutos, se añadió DIAD (780 mg, 3,86 mmol) a 0°C bajoN<2>. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos, después se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 17 horas. Se añadió agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 100 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar producto bruto (1,5 g, crudo) que se purificó.
10b. A una solución de44(1,9 g, 4,55 mmol) en THF (70 mL) se añadió ácido benzoico (2,19 g, 18,0 mmol) y trifenilfosfina (7,07 g, 27,0 mmol) a 25°C bajo N<2>. Tras agitar a 25°C durante 20 min, se añadió DIAD (4,93 g, 24,4 mmol) a 0°C bajo N<2>. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos, después se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 17 horas. Se añadió agua (250 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 250 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera ( 2 * 300 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto. Combinado con otro lote de 300 mg de44, al producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 8/1) para darS-500-15-1_1(1,2 g, impuro) como un aceite, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
I I . A una solución deS-500-15-1_1(1,2 g, impuro) en THF/MeOH (2 mL/ 2 mL) se añadió NaOH (400 mg) y H<2>O (2 mL) a 25°C. La reacción se agitó a 50°C durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 * 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 4/1) para dar el producto 3 (150 mg, impuro), que se purificó por trituración con MeCN (5 mL) a 25°C para dar 3 (30 mg, puro y 100 mg, impuro) como sólido.
1H RMN(400MHz, CDCh) 85,39-5,37 (m, 1H), 3,63-3,59 (m, 1H), 2,26-2,21 (m, 1H), 2,09-1,88 (m, 4H), 1,86 1,76 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 3H), 1,54-1,32 (m, 7H), 1,32-1,08 (m, 10H), 1,07-0,96 (m, 1H), 0,95-0,74 (m, 14H), 0,95-0,74 (m, 1H), 0,70 (s, 3H).
LCMSRt = 1,281 min en cromatografía de 2 min, 30-90 AB, pureza 98%, MS ESI calcd. Para C<28>H<47>O [M+H-H<2>O]+ 399, encontrado 399.
EJEMPLO 4: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3S)-4-(4,4-dimetNcidohexM)-3-hidroxibutan-2-il)-3-etil-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (4)
1. A una solución de doro(metoximetil)trifenilfosforano (40,4 g, 118 mmol, 3,0 eq) en THF (200 mL) a 0°C se añadió t-BuLi (90,7 mL, 118 mmol, 1,3 M en n-hexano, 3,0 eq). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C. La mezcla se añadió a una solución de S-500-6-29_2A (5 g, 39,6 mmol, 1,0 eq) en THF (50 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 2 h. La mezcla se trató con NH<4>Cl (100 mL, 10%) y se extrajo con EtOAc (2 * 200 mL). La fase orgánica se separó y se concentró al vacío para obtener S-500-6-29_2B (18,0 g, crudo).
1H RMN (400 MHz, CDCI<3>)<8>5,74 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,20-2,15 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,26-1,16 (m, 4H), 0,90 (s,<6>H).
2. Se añadió TFA(21,4 mL, 290 mmol) a una solución agitada de S-500-6-29_2B (5,6 g, impuro) en DCM (25 mL) a 15°C y se agitó durante 1,5 h a 15°C. La mezcla de reacción se apagó con NaHCO<3>acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 * 20 mL). La capa orgánica combinada se secó sobreNa<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida para dar S-500-6-29_2C (5,0 g, crudo) en forma de aceite, que se utilizó para el paso siguiente sin purificación.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>9,64 (s, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 2H), 1,70-1,35 (m, 4H), 1,25-1,15 (m, 2H), 0,91 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
3. Se añadió NaBH<4>(1,61 g, 42,7 mmol) a una solución de S-500-6-29_2C (5,0 g, 35,6 mmol) en MeOH (50 mL) a 15°C bajo N<2>. La mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (50 mL) y se agitó durante 20 minutos. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 * 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró para dar S-500-6-29_2D (5,6 g, crudo) en forma de aceite.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>3,47-3,42 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,42-1,30 (m, 4H), 1,25-1,0 (m, 4H), 0,91 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
4. Se añadió TsCl (8,23 g, 43,2 mmol) a una solución de S-500-6-29_2D (5,6 g, 39,3 mmol) en piridina (50 mL) a 15°C bajo N<2>. La mezcla se agitó a 15°C durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua (50 mL) y se agitó durante 20 minutos. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 * 40 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 200 mL), HCl (0,5M, 50ml), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite, que se recristalizó de hexano (50 mL) a<68>°C para dar S-500-6-29_2E (4,2 g, 61%)} como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>7,80-7,76 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 2H), 3,86-3,80 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,60-1,45 (m, 3H), 1,40-1,30 (m, 2H), 1,20-1,05 (m, 4H), 0,88 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
5. Se añadió LiBr (2,33 g, 26,9 mmol) a una solución de S-500-6-29_2E (2 g, 6,74 mmol) en acetona (50 mL). La mezcla se agitó a 65°C durante 12 horas. La mezcla se apagó con agua (50 mL) y se extrajo con MTBE (3 * 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para dar S-500-6-29_2 (1,3 g, crudo) como líquido. Combinado con otro lote de 2,2 g de S-500-6-29_2E, el producto bruto combinado se filtró a través de un pequeño gel de silicona y se lavó con PE (100 mL) y se concentró para dar S-500-6-29_2 (2,6 g, 90%) como un aceite.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>3,34-3,28 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 2H), 1,28 1,18 (m, 4H), 0,91 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
<6>. A una solución de P t^M e B r (167 g, 470 mmol) en THF (900 mL) se añadió t-BuOK (52,7 g, 470 mmol) a 25°C. La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se agitó durante 1 hora. Se añadió pregnenolona (50 g, 157 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. Se añadió NH<4>Cl sat. (900 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 1000 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 2000 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío para dar un producto bruto como aceite, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 20:1 a 5:1) para dar S-200-INT_1 (45 g, 91,2%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>5,40-5,30 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,60-3,40 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,85-1,60 (m, 9H), 1,53-1,40 (m, 5H), 1,25-0,90 (m, 9H), 0,59 (s, 3H).
7. A una solución de S-200-INT_1 (45 g, 143 mmol) en DCM (1500 mL) se añadió DMP (108 g, 257 mmol) a 20°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. Se añadió agua (800 mL) y NaHCO<3>(200 g sólido). La mezcla se filtró. El filtrado se lavó con Na<2>S<2>O<3>saturado (2 * 2000 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar una solución de S-200-INT_2 en DCM (100 mL), que se utilizó en el paso siguiente directamente.
<8>. A una solución de BHT (191 g,<866>mmol) en tolueno (500 mL) se añadió AlMe<3>(2 M en tolueno, 216 mL, 433 mmol) a 10°C y se agitó durante 1 hr. A la mezcla se añadió una solución de S-200-INT_2 (Masa Teórica: 44.6 g) en DCM (100 mL) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se añadió EtMgBr (141 mL, 426 mmol) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 20 min. Se añadió ácido cítrico saturado (1 L). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (600 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 50:1 a 30:1) para dar S-200-INT_3a (27 g, 55%) como sólido.1
1H RMN (400 MHz, CDCta)<8>5,35-5,25 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 14H), 1,50-0,75 (m, 17H), 0,58 (s, 3H).
9. Se añadió el dímero 9-BBN (17,6 g, 72,5 mmol) a una solución de S-200-INT_3E (5 g, 14,5 mmol) en THF (40 mL). La mezcla se agitó a 60°C bajo N<2>durante 3 h, y se formó un sólido. A la mezcla de reacción se añadió etanol (8,33 mL, 145 mmol) y NaOH (28,9 mL, 5 M, 145 mmol). La mezcla se volvió transparente. Se añadió H<2>O<2>(14,4 mL, 10 M, 145 mmol) gota a gota a 25°C y se elevó la temperatura interna a reflujo (75°C). La mezcla se enfrió tras la adición y se agitó durante 1 h, formándose un sólido. A la mezcla se añadió Na<2>SO<3>(20 mL, 20% aq.) a 25°C. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 200 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró al vacío y se purificó mediante columna de gel de sílice (PE/EtOAc=10/1 a 3/1) para proporcionar S-200-INT_4E (3,5 g, 67%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 85,31-5,26 (m, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,03 1,93 (m, 2H), 1,92-1,65 (m, 4H), 1,58-1,16 (m, 13H), 1,16-0,90 (m, 11H), 0,90-0,81 (m, 3H), 0,73-0,62 (s, 3H).
10. Se añadió DMP (4,66 g, 11,0 mmol) a una solución de S-200-INT_4E (2 g, 5,54 mmol) en DCM (30 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 10 min. La mezcla de reacción se apagó con NaHCO<3>acuoso saturado (30 mL) a 25°C. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (30 mL). La fase orgánica combinada se lavó conNa<2>SO<3>acuoso saturado (3 * 50 mL), salmuera (50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar S-200-INT_5E (2,0 g, bruto) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,59-9,56 (m, 1H), 5,31-5,26 (m, 1H), 2,42-2,10 (m, 2H), 2,10-1,80 (m, 4H), 1,79 1,54 (m, 7H), 1,54-1,31 (m, 7H), 1,28-0,90 (m, 9H), 0,90-0,81 (m, 4H), 0,73 (s, 3H).
11. Se añadió gota a gota una solución de S-500-6-29_2 (2,56 g, 12,5 mmol) en THF (8 mL) a una suspensión de Mg (600 mg, 25,0 mmol) y se añadió I<2>(63,4 mg, 0,25 mmol) en THF (3 mL) a 75°C. La mezcla se agitó a 75°C durante 1 hora. Después de enfriar, se añadió lentamente a 15°C una solución de S-500-6-1_1 (1 g, 2,78 mmol) en THF (30 mL). Tras la adición, la mezcla se agitó a 15°C durante 2 horas, se apagó con NH<4>Cl saturado (40 mL) y ácido cítrico saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 30 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar una mezcla de S-500-6-29_1 (800 mg, 60%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 85,33-5,19 (m, 1H), 3,88-3,71 (m, 1H), 2,42-2,29 (m, 1H), 2,07-1,86 (m, 4H), 1,78 1,59 (m, 4H), 1,54-1,31 (m, 13H), 1,29-1,13 (m, 8H), 1,12-0,99 (m, 8H), 0,94-0,79 (m, 13H), 0,68 (s, 3H).
12. Se añadió DMP (1,39 g, 3,30 mmol) a una solución de S-500-6-29_1 (800 mg, 1,65 mmol) en DCM (30 mL). Después, la mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 10 min. La mezcla de reacción se apagó con NaHCO<3>acuoso saturado (50 mL) hasta que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 9. La mezcla se filtró. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (20 mL). La fase orgánica combinada se lavó conNa<2>S<2>O<3>acuoso saturado (3 * 40 mL), NaHCO<3>sat. (40 mL), salmuera (40 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para dar S-500-6-29_2 bruto (800 mg, bruto) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 85,31-5,25 (m, 1H), 2,54-2,43 (m, 1H), 2,40-2,21 (m, 3H), 2,07-1,87 (m, 3H),1,81-1,57 (m, 7H), 1,53-1,39 (m, 7H), 1,38-1,29 (m, 3H), 1,27-1,16 (m, 4H), 1,15-1,04 (m, 8H), 1,03 (s, 3H), 1,00 0,92 (m, 2H), 0,91-0,80 (m, 9H), 0,69 (s, 3H).
13. Se añadió NaBH<4>(2,80 g, 82,5 mmol) cinco veces, cada cinco minutos, a una solución de S-500-6-29_2 (800 mg, 1,65 mmol) en MeOH (5 mL) y THF (5 mL). La mezcla se agitó a 15°C durante 30 minutos. La mezcla se apagó con NH<4>Cl saturado (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 20 mL). La fase orgánica combinada se secó sobreNa<2>SO<4>, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar 49 (290 mg, 36%) y 12 (120 mg, 45%) como sólido.
49:
(m, 1H), 1,66-1,55 (m, 5H), 1.53-1,42 (m, 7H), 1,41-1,31 (m, 5H), 1,30-1,12 (m, 8H), 1,11-1,05 (m, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,01-0,92 (m, 2H), 0,91-0,82 (m, 12H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,718 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 98%, MS ESI calcd. para C<33>H<53>[M+H-2H2O]+ 449, encontrado 449.
12:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 85,31-5,26 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 3H), 1,77 1,58 (m, 7H), 1,54-1,28 (m, 12H), 1,27-1,06 (m, 11H), 1,03 (s, 3H), 1,00-0,95 (m, 2H), 0,93-0,82 (m, 12H), 0,69 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,708 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<33>H<53>[M+H-2H2O]+ 449, encontrado 449.
14. Se añadió Pd(OH)<2>(200 mg, seco) a una solución de 49 (140 mg, 0,288 mmol) en MeOH (30 mL). La mezcla se agitó a 50°C bajo H<2>(50 Psi) durante 48 horas. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar 59 (27 mg, 19%) y 4 (42 mg, 30%) como sólido.
4<:>
1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 53,84-3,76 (m, 1H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 9H), 1,53-1,46 (m, 3H), 1,45 1,28 (m, 9H), 1,27-1,20 (m, 4H), 1,19-1,13 (m, 5H), 1,12-1,02 (m, 4H), 1,01-0,92 (m, 2H), 0,91-0,85 (m, 12H), 0,82 (s, 3H), 0,70-0,61 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,799 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<33>H<55>[M+H-H<2>O]+ 451, encontrado 451.
EJEMPLO 5: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-etN-17-((2S,3S)-3-hidroxi-6,6-dimetNheptan-2-N)-10,13- dimetil-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (5)
1. Se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-3,3-dimetilbutano (3,68 g, 22,3 mmol) en THF (8 mL) a una suspensión de Mg (1,08 g, 44,6 mmol) e I<2>(1 mg) en THF (2 mL) bajo N<2>a 50~55°C. La mezcla se agitó a 55°C durante 1 hora. A continuación, se añadió una solución de S-500-6-1_1 (0,8 g, 2,23 mmol) en THF (5 mL) a bromuro de (3,3-dimetilbutil)magnesio recién preparado (22,3 mmol en 10 mL de THF) a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 hrs. A la mezcla se le añadió ácido cítrico (20 mL, 10% aq.). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío para dar una mezcla que se separó mediante columna instantánea (0~15% EtOAc en PE) para dar 5 (580 mg, P1, 58%) y 54 (50 mg, 5%, impuro). 5:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 55,33-5,24 (m, 1H), 3,65-3,54 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,11-1,84 (m, 4H), 1,76 1,38 (m, 15H), 1,38-1,00 (m, 12H), 0,93-0,80 (m, 15H), 0,70 (s, 3H).
54:
1H RMN (400 MHz,<3>) 5CDCl 5,33-5,24 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,11-1,90 (m, 3H), 1,75 1,00 (m, 28H), 1,00-0,75 (m, 18H), 0,70 (s, 3H).
2. Se añadieron DMP (1,1 g, 2,6 mmol) y agua (1 gota) a una solución de 5 (580 mg, 1,3 mmol) en DCM (10 mL) a 20°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. . Se añadieron a la mezcla solución saturada de NaHCO3 (20 mL) y Na2S2O3 (20 mL, sat.). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCO3/Na2S2O3 (20 20 mL, sat.) dos veces, se secó sobreNa2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar S-500-6-1_3 (520 mg, 90%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 55,38-5,18 (m, 1H), 2,62-2,22 (m, 4H), 2,11-1,85 (m, 3H), 1,78-1,57 (m, 7H), 1,57 1,32 (m, 8H), 1,32-1,21 (m, 2H), 1,19-1,09 (m, 5H), 1,08-1,01 (m, 4H), 1,00-0,91 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 12H), 0,70 (s, 3H).
3. Se añadió NaBH4 (1,77 g, 46,8 mmol) en porciones a una solución de S-500-6-1_3 (520 mg, 1,17 mmol) en THF (5 mL) y MeOH (10 mL) a 15°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 20 minutos. La mezcla se apagó con NH4Cl (20 mL, sat. aq.) y se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío para dar una mezcla que se separó mediante columna instantánea (0~15% EtOAc en Pe) para dar 5 (300 mg, impuro) y 54 (170 mg, impuro).
4. El impuro 5 (300 mg, impuro) se purificó mediante columna instantánea (0-12% EtOAc en PE) para dar un sólido. El sólido se disolvió en MecN (50 mL) a 60°C y se concentró al vacío para dar 5 (270 mg, 52%) como sólido.
5:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,33-5,24 (m, 1H), 3,67-3,54 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,11-1,84 (m, 4H), 1,78 1,57 (m, 5H), 1,55-1,38 (m, 12H), 1,38-1,07 (m, 7H), 1,03 (s, 3H), 0,93-0,89 (m, 12H), 0,85 (t,J=7,6 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H).
LCMS Rt = 5,587 min en cromatografía de 7,0 min, 30-90_AB_E, pureza 96,5%, MS ESI calcd. para C<30>H<49>[M+H-2H2O]+ 409, encontrado 409.
EJEMPLO 6: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-((2S,3R)-5-ciclopropil-3-hidroxipentan-2-il)-3-etil-10,13-dimetil- 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (6)
1. Se añadió gota a gota una solución de (2-bromoetil)ciclopropano (1,8 g, 12 mmol) en THF (8 mL) a una suspensión de Mg (641 mg, 26,4 mmol) e I<2>(1 mg) en THF (2 mL) bajo N<2>a 50~55°C. Después de agitar a 55°C durante 1 hora, la mezcla se diluyó en THF (10 mL). La solución de Grignard se añadió a una solución de S-500-6-1_1 (0,8 g, 2,23 mmol) en THF (10 mL) a 0°C. Después de agitar a 15°C durante 4 horas, la reacción se apagó con NH<4>Cl (20 mL, 10% aq.) y se extrajo con EtOAc (30 mL). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío para dar una mezcla (1 g, bruto) como sólido, que se separó mediante columna instantánea (0-25% de DCM/EtOAc (1/1) en PE) para dar S-500-6-20 (700 mg, 73%, impuro), y S-500-6-19 (70 mg, 7%, impuro) como sólido.
2. A una solución de S-500-6-20 (700 mg, 1,63 mmol) en DCM (10 mL) a 20°C se añadieron DMP (1,38 g, 3,26 mmol) y agua (1 gota). Después de agitar a 20°C durante 2 h, la mezcla se trató con NaHCO<3>(20 mL, sat.) y Na<2>S<2>O<3>(20 mL, sat.) y se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCO<3>/Na<2>S<2>O<3>saturado (2 x (20 mL/20 mL)), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar S-500-6-19_3 (700 mg, 100%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 85,35-5,20 (m, 1H), 2,72-2,26 (m, 4H), 2,17-1,87 (m, 3H), 1,82-1,35 (m, 13H), 1,35 1,20 (m, 2H), 1,20-0,91 (m, 12H), 0,85 (t,J=7,2 Hz, 3H), 0,80-0,62 (m, 4H), 0,53-0,33 (m, 2H), 0,12-0,00 (m, 2H).
3. Se añadió NaBH<4>(2,46 g, 65,1 mmol) en porciones a una solución de S-500-6-1_3 (700 mg, 1,63 mmol) en THF (5 mL) y MeOH (5 mL) a 15°C. Después de agitar a 15°C durante 20 minutos, la mezcla se apagó con NH<4>Cl (20 mL sat.) y se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío para dar 760 mg de mezcla como sólido, que se separó mediante columna instantánea (0~35% de DCM/EtOAc (1/1) en PE) para dar 69 (330 mg, 47%) y 6 (250 mg, 35%, impuro) como sólido. El impuro 6 (250 mg) se volvió a separar mediante columna instantánea (0~35% de DCM/EtoAc (1/1) en PE) para dar 6 (170 mg, 23%) como sólido.
6:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 85,32-5,24 (m, 1H), 3,77-3,66 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 3H), 1,79 1,59 (m, 6H), 1,55-1,21 (m, 14H), 1,21-1,06 (m, 4H), 1,03 (s, 3H), 1,00-0,95 (m, 1H), 0,93 (d,J=6,8 Hz, 3H) 0,85 (t,J=7,6 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H), 0,68-0,62 (m, 1H), 0,49-0,38 (m, 2H), 0,11-0,02 (m, 2H).
LCMS Rt = 1,380 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90_AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<29>H<47>O[M+H-H<2>O]+ 411, encontrado 411.
EJEMPLO 7: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etN-17-((1R,2S)-1-hidroxi-1-(piridm-3-il)propan-2-il)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (7)
1. A una solución de BHT (416 g, 1,88 mol) en tolueno (1500 mL) bajo N<2>a 0°C se añadió trimetilaluminio (2 M en tolueno, 469 mL, 939 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y se utilizó directamente como solución de MAD (0,47 M en tolueno) sin purificación adicional. A una solución de MAD (0,47 M en tolueno, 2,01 L, 945 mmol) bajo N2 a -70°C se añadió gota a gota una solución de N-005_1(100 g, 315 mmol) en tolueno (800 mL). La mezcla se agitó a -70°C durante 30 minutos. A la mezcla anterior se añadió EtMgBr (3 M en éter etílico, 315 mL, 945 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a -70°C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en ácido cítrico acuoso enfriado con hielo (1000 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 600 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (500 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de ilica (0-20% de EtOAc en PE) para dar 85 g de N-005_2 como sólido (78% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 52,55-2,46 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,11-2,09 (m, 3H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,71 1,48 (m, 10H), 1,47-1,31 (m, 5H), 1,30-1,09 (m, 7H), 1,06-0,94 (m, 2H), 0,92-0,87 (m, 3H), 0,86-0,79 (m, 3H), 0,75-0,64 (m, 1H), 0,60(s, 3H).
2. A una suspensión de MePPhsBr (174 g, 0,49 mol) en THF (1000 mL) se añadió t-BuOK (54,9 g, 0,49 mol) a 15°C bajo N2. Después de agitar a 50°C durante 30 minutos, se añadió una solución de N-005_2 (85 g, 245 mmol) en THF (800 mL) en porciones por debajo de 65°C.La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h, se apagó con NH<4>CI (1000 mL), se extrajo con EtOAc (2 * 900 mL). Se separó la capa orgánica, se concentró al vacío para dar un producto bruto que se trituró con MeOH/agua (1,5 L, 1:1) a 50°C. La mezcla se filtró una vez enfriada y la torta de filtración se lavó con MeOH/agua (2 * 500 mL, 1:1), se concentró al vacío para dar N-005_3 (75 g, bruto) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>4,85-4,82 (m, 1H), 4,71-4,68 (m, 1H), 2,06-1,94 (m, 1H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,76 1,71 (m, 4H), 1,70-1,62 (m, 4H), 1,61-1,48 (m,<6>H), 1,47-1,30 (m, 3H), 1,29-1,05 (m,<8>H), 1,04-0,92 (m, 1H), 0,91-0,82 (m,<6>H), 0,76-0,63 (m, 1H), 0,56 (s, 3H).
3. A una solución de N-005_3 (75 g, 217 mmol) en THF (1800 mL) se añadió dímero de 9-BBN (105 g, 434 mmol) bajo N<2>. La mezcla se agitó a 60°C durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió etanol (124 mL, 2,17 mol) y NaOH acuoso (434 mL, 5 M, 2,17 mmol) en porciones. Después se añadió gota a gota H<2>O<2>(217 mL, 10 M, 2,17 mol) a 0°C. La mezcla se calentó hasta 65°C, se agitó durante 1 h y se diluyó con agua (1,5 L). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 * 800 mL). A la capa orgánica combinada se le añadióNa<2>S<2>O<3>acuoso saturado (600 mL) y se agitó durante 1 hora. La reacción se comprobó con papel de prueba de yoduro de potasio y almidón para confirmar que se había destruido el exceso de H<2>O<2>. A continuación, la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (2 * 500 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar N-005_4 (78 g, crudo) como sólido. El N-005_4 crudo (78 g, impuro) se trituró con MeOH/H2O = 10/1 a 15°C para dar N-005_4 (70 g, impuro) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>3,68-3,60 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 1H), 1,69 1,45 (m, 10H), 1,44-1,29 (m, 4H), 1,28-1,15 (m,<6>H), 1,14-0,91 (m,<8>H), 0,90-0,79 (m, 7H), 0,67 (s, 3H).
4. A una solución de N-005_4 (70 g, 193 mmol) en DCM (800 mL) se añadió DMP (122 g, 289 mmol). Después, la reacción se agitó a 15°C durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de NaHCO<3>(500 mL) y se agitó a 15°C durante 20 min. Se añadió Na<2>S<2>O<3>acuoso saturado (600 mL) y la mezcla se agitó a 15°C durante 1 h más. La reacción se comprobó con papel de prueba de yoduro potásico y almidón para confirmar que se había destruido el exceso de DMP. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 * 400 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO<3>(400 mL) y salmuera (400 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar N-005_5 (70 g, impuro) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>9,58-9,55 (m, 1H), 2,39-2,30 (m, 1H), 1,95-1,78 (m, 2H), 1,69-1,42 (m, 10H), 1,41 1,30 (m, 4H), 1,29-1,14 (m, 5H), 1,13-0,95 (m,<6>H), 0,94-0,86 (m, 4H), 0,85-0,81 (m, 3H), 0,69 (m, 4H).
5. Se añadió i-PrMgCl (2,49 mL, 4,98 mmol, 2M en éter) a una solución de 3-bromopiridina (875 mg, 5,54 mmol) en THF (5 mL) gota a gota. Tras agitar a 25°C durante 1h, se añadió una solución de N-8-7_1 (200 mg, 0,554 mmol) en THF (5 mL). Después de agitar a 25°C durante 16 horas, la mezcla de reacción se apagó con NH<4>Cl (50 mL, 10% aq.) y se extrajo con EtOAc (2 * 20 mL). La fase orgánica combinada se secó sobreNa<2>SO<4>, se filtró, se concentró y se purificó mediante columna instantánea (0~50% de EtOAc en DCM) para dar N-8-19_1 (100 mg, 41%) como sólido.
6. N-8-19_1 (100 mg, 0,227 mmol) se separó por SFC (columna: AD (250mm*30mm, 5um), gradiente: 50-50% B (A= 0,05%NH3/H2O, B= MeOH), caudal: 80 mL/min) para dar 7 (pico 1, 57 mg, 57%) y 89 (pico 2,<8>mg,<8>%) como sólido.
SFC Pico 1: Rt = 1,798 min y Pico 2 Rt = 1,985 min en cromatografía de 3 min, AD-H_3UM_4_5_40_4ML ("ChiralpakAD-350*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO<2>B: isopropanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 1,4 min y mantener 40% durante 1,05 min, luego 5% de B durante 0,35 min Caudal: 4mL/min Temp. columna: 40°C").
7:
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>8,56-8,52 (m,1H), 8,49-8,45 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 5,01 4,95 (m,1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,96-1,89(m, 1H), 1,83-1,76(m, 1H), 1,73-1,63(m, 4H), 1,59-1,47 (m, 6H),1,43-1,29 (m, 4H), 1,27-1,20 (m, 4H), 1,19-1,06 (m, 4H), 1,03-0,92 (m, 1H), 0,91-0,85 (m, 4H), 0,83 (s, 3H), 0,77 0,73 (m, 3H), 0,70-0,64 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,017 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<29>H<46>NO<2>[M+H]+ 440, encontrado 440.
SFC Rt = 1,780 min en cromatografía de 3 min, AD-H_3UM_4_5_40_4ML, 100%de.
EJEMPLO 8: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3S)-3-hidroxi-6-metNheptan-2-M)-3,10,13-trimetilhexadecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (8)
1. A una solución de BHT (1,97 kg, 8,94 mol) en tolueno (1 L) se añadió AlMe3 (2,14 L, 2,0 M en tolueno, 4,28 mol) gota a gota a 25°C bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 1 hora. A -70°C se añadió S-200-INT_2 (794 g, 85% en peso, 2,16 mol) en DCM (3 L). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se añadió MeMgBr (862 mL, 3,0 M en éter dietílico, 2,59 mol) a -70°C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 10 min. La mezcla se apagó con ácido crítico saturado (3 L), se extrajo con EtOAc (2 x 2 L). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 L), se secó sobre Na2S o4, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo, que se trituró con MeCN (3 L) a 25°C para dar S-200-INT_3 (340 g, 43%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,34-5,26 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,50-2,35 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 3H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,83-1,63 (m, 8H), 1,58-1,33 (m, 6H), 1,27-1,13 (m, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,10-1,05 (m, 1H), 1,02 (s, 3H), 1,00-0,92 (m, 1H), 0,58 (s, 3H).
2. A una mezcla de S-200-INT_3 (149 g, 453 mmol) y dímero de 9-BBN (127 g, 520 mmol) se añadió THF (1 L) a 15°C bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 15°C. Se añadió EtOH (208 g, 4,53 mol) a 15°C. Se añadió NaOH acuoso (906 mL, 5 M, 4,53 mol) gota a gota a 15°C. Se añadió gota a gota H2O2 (514 g, 30%, 4,53 mol) a 15°C. La mezcla obtenida se agitó a 60°C durante 1 hora. Se produjo un sólido. El sólido se lavó con etanol (200 mL) para dar un sólido, que se trituró con EtOH (2,3 L) a reflujo y agua (2,5 L) a 80°C sucesivamente para dar 15-3b (131 g, 84%) como sólido. El filtrado de etanol se concentró al vacío para dar 15-3b (30 g, crudo) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 85,35-5,24 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 2,50-2,35 (m, 1H), 2,07 1,92 (m, 3H), 1,88-1,65 (m, 3H), 1,60-1,38 (m, 9H), 1,37-1,26 (m, 1H), 1,26-1,12 (m, 4H), 1,11 (s, 3H), 1,08 (s, 1H), 1,05 (d,J=<6 ,8>Hz, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,00-0,91 (m, 1H), 0,70 (s, 3H).
3. Se añadió DMP (2,44 g, 5,76 mmol) a una solución de 15-3b (1 g, 2,88 mmol) en DCM (10 mL). Después, la reacción se agitó a 25°C durante 10 min. La mezcla de reacción se apagó añadiendo solución acuosa saturada de NaHCO<3>(20 mL) y solución acuosa saturada de Na<2>S<2>O<3>(20 mL), y se extrajo con DCM (2 * 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaHcO<3>(3 * 50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar S-500-2-9_1 (1 g, bruto) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>9,57 (brs, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 2,50-2,30 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 3H),1,95-1,80 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,65-1,60 (m, 3H), 1,55-1,50 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,25 1,20 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H), 1,15-1,10 (m,<6>H), 1,05-0,95 (m, 5H), 0,90-0,70 (m, 1H), 0,68 (s, 3H).
4. Una mezcla de magnesio (641 mg, 26,4 mmol) e I<2>(33,5 mg, 0,132 mmol) se agitó a 60°C y se añadió gota a gota una solución de bromuro de isopentilmagnesio (2 g, 13,2 mmol) en THF (20 mL) bajo N<2>. Después, la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla de reacción se utilizó directamente como solución de bromuro de isopentilmagnesio sin ninguna purificación. La solución de Grignard se añadió a una solución de S-500-2-9_1 (1 g, 2,90 mmol) en THF (10 mL) a 0°C bajo N<2>. Después, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de NH<4>Cl (50 mL), se extrajo con EtOAc (2 * 50 mL), se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante columna de gel de sílice (EtOAc/PE = 1/4) para dar S-500-2-9-1A impuro (560 mg) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>5,28-5,25 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 0,25H), 3,68-3,58 (m, 0,75H), 2,48-2,36 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 3H),1,95-1,80 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 1H), 1,75-1,52 (m,<6>H) 1,52-1,42 (m,<6>H), 1,42-1,32 (m, 3H), 1,32-1,22 (m, 3H), 1,22-1,12 (m, 3H), 1,12-1,02 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 1,00-0,92 (m, 1H), 0,92-0,85 (m, 9H), 0,85-0,77 (m, 1H), 0,69 (s, 3H).
5. S-500-2-9-1A (560 mg) se purificó por SFC (Columna: Chiralcel OD-3 150*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO2 B:etanol (0,05% DeA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2.5mL/min Temp. columna: 35°C) para dar impuro 30 (160 mg) como sólido y 75 (265 mg, 47%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>5,35-5,30 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 4H), 1,85 1,75 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 1H), 1,55-1,45 (m,<8>H), 1,45-1,25 (m,<8>H), 1,25-1,10 (m, 4H), 1,10-1,05 (m, 2H), 1,02 (s, 3H), 0,99-0,91 (m, 3H), 0,91-0,89 (m, 4H), 0,88 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,162 min en cromatografía de 1,5 min, 5-95 AB, pureza 99%, MS ESI calcd. para C<2>sH<45>[M+H-<2>H<2>O]+ 381, encontrado 381.
<6>. Se añadió Pd(OH)<2>/C seco (100 mg) a una solución de 75 (230 mg, 0,551 mmol) en THF (5 mL) y MeOH (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 24 h bajo H<2>y 50 Psi. Después, la HRMN mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró con papel de filtro y se concentró al vacío para dar un producto impuro. El producto impuro se recristalizó con MeCN (3 mL) para dar 8<( 68>mg, 30%) como sólido blanquecino.1
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>3,65-3,55 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,76-1,60 (m, 3H), 1,55-1,48 (m, 3H), 1,48 1,38 (m, 4H), 1,38-1,26 (m, 7H), 1,26-1,23 (m, 4H), 1,23-1,06 (m, 5H), 1,06-1,02 (m, 3H), 1,02-095 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 10H), 0,81 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,171 min en cromatografía de 1,5 min, 5-95 AB, pureza 100%.
MS ESI calcd. para C<2>sH<47>[M+H-<2>H<2>O]+ 383, encontrado 383.
EJEMPLO 9: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-(metoximetM)-10,13-dimetiM7-((2S,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (9)
1. Se añadió Pd/C (5 g, <1% agua) a una solución de N-004-022_1 (50 g, 151 mmol) en MeOH (100 mL) y THF (100 mL). A continuación, la solución se hidrogenó bajo 30 psi de hidrógeno a 25°C durante 48 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró al vacío para dar N-004-022_2 (50 g, crudo) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,65-3,55 (m, 1H), 3,40-3,3 (m, 1H), 2,80-2,60 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,25 2,10 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,80-1,65 (m, 3H), 1,65-1,53 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 4H), 1,40-1,01 (m, 17H), 0,70 (s, 3H).
2. Una solución agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (19,8 g, 90,2 mmol) y t-BuOK (10,1 g, 90,2 mmol) en DMSO (200 mL) se calentó a 60°C durante 1 h bajo N2. Se añadió N-004-022_2 (15 g, 45,1 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 60°C durante 10 min. La reacción se trató con agua (1000 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 * 500 mL), salmuera (300 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener N-004-022_3 (15,5 g, bruto) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,18-4,08 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 2,70-2,50 (m, 3H), 2,40 2,30 (m, 1H), 2,01-1,50 (m, 14H), 1,40-0,65 (m, 14H), 0,68 (s, 3H).
3. Se añadió MeONa (12,0 g, 223 mmol) a una solución de N-004-022_3 (15,5 g, 44,7 mmol) en MeOH (500 mL) a 25°C bajo N2. La mezcla se agitó a 70°C reflujo durante 16 h bajo N2. La reacción se trató con agua (500 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 * 300 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 300 mL), se secó sobre Na2So4 anhidro, se filtró y se concentró para dar N-004-022_4 (15 g, bruto) como sólido. El N-004-022_4 crudo (15 g) se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1 a 5/1) para obtener N-004-022_4 (7,4 g, 50%) como sólido.
1H RMN(400 M H z, C D C h ) 5 3 ,76 -3 ,73 (m, 1H), 3 ,64 -3 ,60 (m, 1H), 3 ,40 -3 ,33 (m, 4H ), 3 ,22 -3 ,16 (m, 2H ), 2 ,01 1 ,69 (m, 6H ), 1 ,62-1,51 (m, 4H ), 1 ,44-1,31 (m , 13H), 1 ,10 -0 ,99 (m, 5H ), 0 ,97 (s, 3H ), 0 ,67 (s, 3H).
4. Se añadió DMP (1,56 g, 3,69 mmol) a una solución de N-004-022_4 (1,4 g, 3,69 mmol) en DCM (15 mL). Después, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 10 min. La mezcla de reacción se apagó con NaHCO3 acuoso saturado (20 mL) hasta pH = 9. La mezcla se filtró. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de Na2S2O3 (3 x 10 mL), solución de NaHCO<3>sat. (10 mL), salmuera (20 mL), secar sobre Na<2>SO<4>, filtrary concentrar. El residuo se trituró con MeCN (10 mL) para dar N-004-022_5 (700, impuro) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 59,56-9,58 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,24-3,18 (m, 2H), 2,40-2,31 (m, 1H), 2,01-1,50 (m, 11H), 1,47-1,01 (m, 16H), 0,97 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
5. A una solución de N-004-022_5 (200 mg, 0,531 mmol), CsF (40,2 mg, 0,265 mmol) en THF (5 mL) se añadió TMSCF3 (187 mg, 1,32 mmol) bajo N<2>a 0 °C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. A la mezcla se añadió TBAF.3H2O (836 mg, 2,65 mmol). Tras agitar a 25°C durante 2 h, la mezcla se apagó con NH4Cl al 50% (20 mL) y se extrajo con EtOAc ( 2 x 10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice de malla 100-200, PE/EA=10/1) para obtener 9 (56 mg, 24%) y 71 (30 mg, impuro) como sólido blanco.
9:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 54,05-3,95 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,24-3,18 (m, 2H), 2,00-1,83 (m, 5H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,64-1,47 (m, 8H), 1,43-1,35 (m, 5H), 1,31-1,08 (m, 6H), 1,06-1,00 (m, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 1,156 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2min.lcm, pureza 100%, MS ESI calcd. para C25H4iF3O3 [M+Na]+ 469, encontrado 469.
EJEMPLO 10: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((1S,2S)-1-ciclopropN-1-hidroxipropano-2-il)-3-etil-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (10)
1. Se añadió N-8-7_1 (500 mg, 1,38 mmol) en THF (5 mL) a una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (1 g, 13,7 mL, 0,5M en THF) en t Hf (5 mL) a 0°C y se agitó durante 4 h a 25°C. Ala mezcla se le añadió NH4Cl (20 mL, 10% aq.) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eludiendo con PE/EtOAc = 1/1 para obtener N-8-13_1 (140 mg, 25%) como sólido.
LCMS Rt = 1,192 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 99%, MS ESI calcd. para C<27>H<43>[M+H-<2>H<2>O]+ 367, encontrado 367.
2. Se añadió DMP (294 mg, 0,694 mmol) a una solución de N-8-13_1 (140 mg, 0,347 mmol) en DCM (5 mL). Después, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1h. La mezcla de reacción se apagó con NaHCO<3>acuoso saturado (50 mL) hasta que el pH de la capa acuosa se convirtió en aproximadamente 9. La mezcla se filtró. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de Na<2>S<2>O<3>(3 x 100 mL), solución de NaHCO3 sat. (100 mL), salmuera (40 mL), se secó sobre Na<2>SO4, se filtró y se concentró para dar N-8-13_2 (140 mg, crudo) como sólido.
<1>H RMN (400 MHz, CDCls) 52,65-2,55 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,50-1,15 (m, 19H), 1,14-0,95 (m, 7H), 0,94 0,80 (m, 12H), 0,69 (s, 3H).
3. Se añadió NaBH<4>(1,18 g, 17,4 mmol) cinco veces, cada cinco minutos, a una solución de N-8-13_2 (140 mg, 0,347 mmol) en MeOH (1 mL) y THF (1 m L). La mezcla se agitó a 15°C durante 30 minutos. La mezcla se apagó con NH<4>Cl sat. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se secó sobreNa<2>SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (25% de EtOAc en PE) para dar 10 (26 mg, 19%) como sólido y 90<(12>mg, 9%) como sólido.
10:
1H RMN(400 M Hz, CD C ls) 5 2 ,85 -2 ,80 (m, 1H), 2 ,00 -1 ,95 (m , 1H), 1 ,90 -1 ,80 (m , 1H), 1 ,55 -1 ,10 (m , 16H), 1 ,09 0 ,80 (m, 17H), 0 ,70 -0 ,60 (m, 5H ), 0 ,58 -0 ,43 (m , 3H ), 0 ,32 -0 ,34 (m, 1H), 0 ,13 -0 ,06 (m , 1H).
LCMS Rt = 3,840 min en cromatografía de 7,0 min, 30-90AB_7MIN_E, pureza 97%, MS ESI calcd. para C27H43 [M+H-2H2O]+ 367, encontrado 367.
HPLC Rt = 13,470 min en cromatografía de 30 min, 70-90AB_1_30MIN.M, pureza 97%.
EJEMPLO 11: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-10,13-dimetil-17-((2S,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutano -2-il)hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (11)
1. Se añadió TMSCF3 (493 mg, 3,47 mmol) a una solución de S-500-6-1_1 (500 mg, 1,39 mmol) y CsF (105 mg, 695 umol) en THF (5 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h y se trató con TBAF.3H2O (1,09 g, 3,47 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h, se apagó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 * 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice de malla 100 200, PE/EA=10/1) para obtener S-500-6-1_2 (400 mg, 67%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,33-5,24 (m, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 2,38-2,35 (m, 1H), 2,08-1,82 (m, 6H), 1.77 1,69 (m, 1H), 1,62-1,20 (m, 13H), 1,16-1,00 (m, 8H), 0,99-0,92 (m, 1H), 0,87-0,83 (m, 4H), 0,74-0,64 (m, 3H).
2. S-500-6-1_2 (350 mg) se purificó por SFC (Columna: AD(250mm*30mm,5um), Condición: 0,1%NH3.H2O ETOH, Gradiente: de 35% a 35%, Caudal (ml/min): 60mL/min, 25°C) para obtener<81>(pico 1, 130 mg, 37 %) y 62 (pico 2, 180 mg, 52%) como sólido.
81:
1H RMN (400 MHz, 3) 55,34-5,24 (m, 1H), 4,09-4,00 (m, 1H), 2,43-2,33 (m, 1H), 2,14 (d,J= 4Hz, 1H), 2,07 1,80 (m, 5H), 1,77-1,55 (m, 5H), 1,53-1,30 (m, 7H), 1,28-1,00 (m, 11H), 1,00-0,91 (m, 1H), 0,85 (t,J=8 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,220 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. Para C25H38F3O [M+H-H<2>O ]+ 411, encontrado 411.
SFC Pico 1: Rt = 4,561 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML ("Columna: Chiralpak AD-3 150x4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO2 B:etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2.5mL/min Temp. columna: 35°C"), 100%de.
3. Se añadió Pd(OH)2 (0,2 g , <1% agua) a una solución de 81 (110 mg, 0,256 mmol) en MeOH (2 mL) y THF (1 mL). La solución se hidrogenó bajo 50 psi de hidrógeno a 50°C durante 48 horas. A continuación, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna instantánea (PE/EtOAc=10/1 a 5/1) para dar 56 (38 mg, 35%) y 11 (42 mg, 38%) como sólido.
11:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,09-3,99 (m, 1H), 2,11 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 1,99-1,80 (m, 3H), 1,70-1,55 (m, 6H), 1,53-1,30 (m, 8H), 1,27-0,96 (m, 11H), 0,95-0,81 (m, 7H), 0,70-0,61 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,247 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. Para C25H40F3O [M+H-H<2>O] 413, encontrado 413.
EJEMPLO 12: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-((2S,3R)-4-(4,4-dimetilciclohexil)-3-hidroxibutan-2-il)-3-etil- 10,13-dimetil-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (12)
1. Se añadió NaBH4 (2,80 g, 82,5 mmol) cinco veces, cada cinco minutos, a una solución de S-500-6-29_2 (800 mg, 1,65 mmol) en MeOH (5 mL) y THF (5 mL). La mezcla se agitó a 15°C durante 30 minutos. La mezcla se apagó con NH4C sat. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se secó sobreNa2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar S-500-6-30 (290 mg, 36%) y 12 (120 mg, 45%) como sólido.
12:
1H RMN(400 M H z, C D C ls) 5 5 ,31 -5 ,26 (m, 1H), 3 ,85 -3 ,77 (m, 1H), 2 ,40 -2 ,32 (m , 1H), 2 ,06 -1 ,95 (m, 3H), 1 ,77 1,58 (m, 7H ), 1 ,54 -1 ,28 (m , 12H), 1 ,27 -1 ,06 (m, 11H), 1 ,03 (s, 3H ), 1 ,00 -0 ,95 (m, 2H ), 0 ,93 -0 ,82 (m, 12H), 0 ,69 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,708 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C3<3>H53 [M+H-2H2O]+ 449, encontrado 449.
EJEMPLO 13: Síntesis de (1S,3R,4S)-4-((3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-3-(trifluorometil)hexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-17-il)-1-fenilpentano-1,3-diol (13)
1. A una solución de N-4-1_4 (27 g, 85,8 mmol) en THF (200 mL) se añadió CsF (25,9 g, 171 mmol) y TMSCF<3>(24,3 g, 171 mmol). La mezcla se agitó a 10°C durante 1 h. A la mezcla se añadió agua (10 mL) y TBAF.<3>H<2>O (30 g). La mezcla se agitó a 30°C durante otras 2 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (500 mL), se lavó con agua (2 * 500 mL), se secó sobreNa<2>SO<4>, se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante columna instantánea [DCM/EtoAc (<1>:<1>) en PE,<0>-<10>%] para dar N-4-1_5 (27 g, 82%) y N-4-1_5A (3,5 g, 11%) como sólido.
N-4-1_5:
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>4,84 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,12-1,94 (m, 3H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1.72 1,60 (m, 5H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,45-1,09 (m, 10H), 1,01-0,89 (m, 1H), 0,85 (s, 3H), 0,78-0,68 (m, 1H), 0,56 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>4,84 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,72 1,52 (m, 9H), 1,45-1,06 (m, 10H), 1,00-1,81 (m, 2H), 0,79 (s, 3H), 0,56 (s, 3H).
2. A una solución de N-4-1_5 (23 g, 59,8 mmol) en THF (250 mL) se añadió el dímero de 9-BBN (29 g, 119 mmol) y se agitó a 40°C bajo N<2>durante 16 horas. A la mezcla de reacción se añadió etanol (34,3 mL, 598 mmol) y NaOH (119 mL, 5 M, 598 mmol). La mezcla se volvió transparente. Se añadió H<2>O<2>(59,8 mL, 10 M, 598 mmol) gota a gota a 25°C y se elevó la temperatura interna a reflujo (70°C). La mezcla se enfrió a 30°C tras la adición. A la mezcla se añadió Na<2>SO<3>(100 mL, 20% aq.). Se separó la capa orgánica y se vertió en agua (800 mL). Se formó un sólido. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua, se secó al vacío y se trituró con MeCN (250 mL) para dar un sólido. El sólido se trituró formando MeOH/agua (250 mL/12,5 mL) a 60°C y se filtró después de enfriarlo a 15°C. El sólido se secó al vacío para dar N-4-1_6 (16,4 g,<68>%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>3,69-3,60 (m, 1H), 3,39-3,29 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,87 1,75 (m, 2H), 1,72-1,43 (m, 7H), 1,42-1,07 (m, 11H), 1,03 (d,J=<6 ,8>Hz, 3H), 1,01-0,86 (m, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,73-0,69 (m, 1H), 0,67 (s, 3H).
3. A una suspensión de N-4-1_6 (5 g, 12,4 mmol) en DCM (200 mL) se añadió agua (223 mg, 12,4 mmol) y DMP (10,5 g, 24,8 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 15 minutos. La mezcla se lavó con NaHCO<3>/Na<2>S<2>O<3>(200 mL / 200 mL, sat.) dos veces, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar N-4-1_7 (4,5 g, 90%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>9,60-9,51 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,12-1,78 (m, 5H), 1,75-1,59 (m, 4H), 1,57 1,15 (m, 11H), 1,14-0,84 (m,<8>H), 0,78-0,63 (m, 5H).
4. Se añadió MeLi (7,75 mL, 1,6 M, 12,4 mmol) a una solución de N-4-1_7 (1 g, 2,49 mmol) en THF (10 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. A la mezcla se añadió NH<4>Cl (10%, 20 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobreNa<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar una mezcla (1 g) en forma de agum. La mezcla N-3-2_1 (1 g) se purificó mediante columna instantánea (0~15% EtOAc en<p>E) para dar 91 (450 mg) y 22 (460 mg) y 130 mg de mezcla. El 91 (450 mg) se recristalizó en MeCN (10 mL) para dar 91 (50 mg) como sólido, el 22 (460 mg) se recristalizó dos veces en MeCN (10 mL) para dar 22 (50 mg) como sólido.
91:
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>3,98-3,88 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 2,00 (s, 1H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,85-1,79 (m, 1H), 1,73-1,58 (m, 4H), 1,52-1,20 (m, 11H), 1,19-1,11 (m, 4H), 1,10-1,00 (m, 3H), 0,97-0,89 (m, 4H), 0,85 (s, 3H), 0,75-0,68 (m, 1H), 0,66 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,155 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90_AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<24>H<38>F<3>O [M+H-H<2>O]+ 399, encontrado 399.
HPLC Rt = 5,23 min en cromatografía de 10,0 min, 30-90_AB_E, pureza 98,88%, d.e. 100%.
22:
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>3,97-3,82 (m, 1H), 2,10-1,92 (m, 3H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,77-1,60 (m, 5H), 1,59 1,06 (m, 13H), 1,05-0,81 (m, 12H), 0,74-0,62 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,136 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90_AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<24>H<38>F<3>O [M+H-H<2>O]+ 399, encontrado 399.
HPLC Rt = 5,05 min en cromatografía de 10,0 min, 30-90_AB_E, pureza 100%, d.e. 100%.
5. A una solución de N-3-2_1 (0,88 g, 2,11 mmol) en DCM (20 mL) se añadió agua (2 gotas) y DMP (1,78 g, 4,22 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 30 min. La mezcla se lavó con NaHCO<3>/Na<2>S<2>O (30 mL / 30 mL, sat.) dos veces, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar N-3-2_2 (0,85 g, 97%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 82,53-2,42 (m, 1H), 2,13-2,00 (m, 4H), 1,97-1,78 (m, 2H), 1,75-1,45 (m, 9H), 1,43 1,13 (m, 9H), 1,11 (d,J=8,4 Hz, 3H), 1,07-1,00 (m, 1H), 0,98-0,88 (m, 1H), 0,85 (s, 3H), 0,78-0,68 (m, 1H), 0,67 (s, 3H).
6. A una solución de N-3-2_2 (0,85 g, 2,05 mmol) en DCM (5 mL) se añadieron imidazol (279 mg, 4,10 mmol) y TMSCl (333 mg, 3,07 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 h.
La mezcla se añadió, se apagó con NaHCO<3>(20 mL, saturado) y se extrajo con PE (15 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobreNa<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar N-3-2_2A (0,98 g, 98%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 82,53-2,42 (m, 1H), 2,13-2,03 (m, 4H), 1,97-1,78 (m, 2H), 1,75-1,31 (m, 11H), 1,31 1,00 (m, 10H), 1,00-0,88 (m, 1H), 0,83 (s, 3H), 0,75-0,61 (m, 4H), 0,15 (s, 9H).
7. Se añadió BuLi (0,384 mL, 2,5 M, 0,615 mmol) a i-Pr<2>NH (62,2 mg, 0,615 mmol) en THF (0,5 mL) a -70°C y se agitó a 0°C durante 10 min. Se añadió N-3-2_2A (0,2 g, 0,41 mmol) en THF (1 mL) a -70°C y se agitó a -70°C durante 30 min. Se añadió una solución de benzaldehído (91,3 mg, 0,861 mmol) en THF (0,5 mL) a -70°C y se agitó a -70°C durante 15 min. Se añadió NH<4>Cl (1 mL, sat., aq.) a la mezcla y se extrajo con EtOAc (10 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobreNa<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar N-3-2_3C (250 mg, crudo) en forma de aceite.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 87,46-7,30 (m, 5H), 5,70-5,55 (m, 1H), 3,60-3,25 (m, 1H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,55 2,41 (m, 1H), 2,16-2,00 (m, 2H), 1,96-1,75 (m, 3H), 1,50-1,15 (m, 9H), 1,13-1,05 (m, 4H), 1,05-0,88 (m, 4H), 0,87-0,80 (m, 5H), 0,73-0,62 (m, 5H), 0,15 (s, 9H).
8. Se añadió LiAlH<4>(159 mg, 4,20 mmol) a una solución de N-3-2_3C (250 mg, 0,421 mmol) en THF (10 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 min. Se añadieron a la mezcla agua (0,16 mL), NaOH (0,16 mL, 15% aq.) y agua (0,48 mL) en el orden escrito aquí. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con THF (30 mL). El filtrado combinado se concentró al vacío para dar N-3-2_4C (250 mg, 100%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,42-7,28 (m, 5H), 5,70-5,30 (m, 1H), 4,15-3,65 (m, 1H), 2,18-1,55 (m, 9H), 1,53 1,00 (m, 15H), 1,00-0,75 (m, 9H), 0,75-0,50 (m, 4H), 0,15 (s, 9H).
9. Se añadió TBAF (219 mg, 0,84 mmol) a una solución de N-3-2_4C (250 mg, 0,42 mmol) en THF (2 m L). La mezcla se agitó a 25°C durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (10 mL) y se lavó con agua ( 3 * 10 mL), purificándose por columna instantánea (10-25% EtOAc en PE) para dar N-3-2_5C (150 mg, 68%) como sólido.
10. La mezcla N-3-2_5C (150 mg) se separó por SFC (Instrument: MG-II; Columna: IC(250mm*30mm,10um); Condición: 0,1%NH3H2O MeOH; Inicio B: 30%; Fin B: 30%; Caudal (mL/min): 60; Inyecciones: 300) para dar el impuro 79 (35 mg, impuro), la mezcla de 31 y 25 (55 mg) y 13 (28 mg, impuro).
La impureza 79 (35 mg) se purificó mediante columna instantánea (10~30% EtOAc en PE), el eluyente se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeCN/agua (20 mL, 4:1) y se concentró al vacío para dar 79 (12 mg) como sólido.
Se separaron 25 y 13 (55 mg) por SFC (Instrumento: MG-II; Columna:
AD(250mm*30mm,5um); Condición: 0,1%NH3H2O MeOH; Inicio B: 35%; Fin B: 35%;
Caudal (mL/min): 60; Inyecciones: 70). Cada uno de los eluyentes se concentró respectivamente al vacío, se disolvió en MeCN/agua (20 mL, 4:1) y se concentró al vacío para dar 25 (28 mg) y 13 (7 mg) ambos como sólido.
El impuro 31 (28 mg) se purificó por SFC (Instrumento: SFC 17; Columna:
AS(250mm*30mm,5um); Condición: 0,1%NH3H2O EtOH; Inicio B: 30%; Fin B: 30%;
Caudal (mL/min): 50; Inyecciones: 60) para dar un sólido. El residuo se disolvió en MeCN/agua (20 mL, 4:1) y se concentró al vacío para dar 31 (9 mg) como sólido.
SFC de cuatro isómeros: Pico 1: Rt = 1,501 min, Pico 2: Rt = 1,730 min y Pico 3: Rt = 1,943 min en cromatografía de 10 min, IC-3_MeOH(DEA)_40_2,5ML ("Columna: ChiralPak IC-3 150*4,6mm I.D., 3um; Gradiente: 40% de Metanol (0,05% DEA) enCO<2>; Caudal: 2,5mL/min; Temperatura de la columna: 40°C".
SFC de 25 y 13: Pico 1: Rt = 4,411 min y Pico 2: Rt = 4,920 min en cromatografía de 8 min, AD_MEOH(DEA)_5_40_2,8ML_8MIN ("Columna: Chiralpak AD-3 100*4,6mm I.D., 3um; Fase móvil: A: CO<2>B:Metanol (0,05% DEA); Gradiente: de 5% a 40% de B en 4,5min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 1 min; Caudal: 2,8mL/min; Temperatura de columna: 40°C".
79:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,43-7,28 (m, 5H), 5,05-4,94 (m, 1H), 4,04-3,91 (m, 1H), 2,51 (brs, 1H), 2,07-1,78 (m, 6H), 1,70-1,61 (m, 4H), 1,51-1,41 (m, 3H), 1,39-1,12 (m, 11H), 1,05-0,98 (m, 2H), 0,91-0,81 (m, 7H), 0,71 0,60 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,298 min en cromatografía de 2 min, 10-80AB_2MIN_E, pureza 96,7%, MS ESI calcd. para C<3>-iH<45>F<3>O<3>Na [M+Na]+ 545, encontrado 545.
SFC Rt = 1,483 min en cromatografía de 10 min, IC-3_MeOH(DEA)_40_2,5ML, 100%de.
25:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,42-7,28 (m, 5H), 4,97-4,81 (m, 1H), 4,12-3,92 (m, 1H), 3,23 (brs, 1H), 2,69 (brs, 1H), 2,10-1,88 (m, 3H), 1,82-1,62 (m, 7H), 1,48-1,18 (m, 10H), 1,10-0,88 (m, 8H), 0,87-0,78 (m, 4H), 0,70-0,58 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,319 min en cromatografía de 2 min, 10-80AB_2MIN_E, pureza 97,0%, MS ESI calcd. para C<3>-iH<45>F<3>O<3>Na [M+Na]+ 545, encontrado 545.
SFC Rt = 1,718 min en cromatografía de 5 min, IC-3_MeOH(DEA)_40_2,5ML, 98,26%de.
SFC Rt = 4,367 min en cromatografía de 8 min, AD_MEOH(DEA)_5_40_2,8ML_8MIN, 100%de.
31:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,45-7,28 (m, 5H), 5,02-4,81 (m, 1H), 4,18-3,98 (m, 1H), 3,35 (brs, 1H), 2,47 (brs, 1H), 2,15-1,72 (m, 8H), 1,53-1,31 (m, 8H), 1,30-1,03 (m, 8H), 0,99-0,89 (m, 4H), 0,89-0,78 (m, 4H), 0,75-0,60 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,327 min en cromatografía de 2 min, 10-80AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<3>-iH<45>F<3>O<3>Na [M+Na]+ 545, encontrado 545.
SFC Rt = 1,929 min en cromatografía de 10 min, IC-3_MeOH(DEA)_40_2,5ML, 98,4%de.
13:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,40-7,28 (m, 5H), 5,12-5,07 (m, 1H), 3,95-3,88 (m, 1H), 2,76 (brs, 1H), 2,08-1,78 (m, 6H), 1,75-1,60 (m, 5H), 1,51-1,38 (m, 4H), 1,36-1,09 (m, 9H), 1,00-0,89 (m, 6H), 0,83 (s, 3H), 0,71-0,64 (m, 1H), 0,63 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,309 min en cromatografía de 2 min, 10-80AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<3>-iH<45>F<3>O<3>Na [M+Na]+ 545, encontrado 545.
SFC Rt = 1,683 min en cromatografía de 5 min, IC-3_MeOH(DEA)_40_2,5ML, 98,94%de.
SFC Rt = 4,785 min en cromatografía de 8 min, AD_MEOH(DEA)_5_40_2,8ML_8MIN, 94,03% de.
EJEMPLO 14: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3R,E)-3-hidroxi-5-fenMpent-4-en-2-M)-10,13-dimetil-3-(trifluorometil)hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (14)
1. Se añadió BuLi (0,384 mL, 2,5 M, 0,615 mmol) a i-Pr<2>NH (62,2 mg, 0,615 mmol) en THF (0,5 mL) a -70°Cy se agitó a 0°C durante 10 min. Se añadió N-3-2_2A (0,2 g, 0,41 mmol) en THF (1 mL) a -70°C y se agitó a -70°C durante 1 h. Se añadió una solución de benzaldehído (91,3 mg, 0,861 mmol) en THF (0,5 mL) a -70°C y se agitó a 20°C durante 4 h. Se añadió NH4Cl (1 mL, sat., aq.) a la mezcla y se extrajo con EtOAc (10 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobreNa2SO4, se filtró y se concentró al vacío, purificándose mediante columna instantánea (0~10% EtOAc en PE) para dar N-3-2_3D (150 mg, 64%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,64-7,55 (m, 3H), 7,43-7,39 (m, 3H), 6,79 (d,J=16,0 Hz, 1H), 2,86-2,73 (m, 1H), 2,15-2,08 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,72-1,59 (m, 5H), 1,53-1,22 (m, 9H), 1,21-1,03 (m, 7H), 0,99-0,88 (m, 1H), 0,84 (s, 3H), 0,75-0,61 (m, 4H), 0,15 (s, 9H).
2. Se añadió TBAF (135 mg, 0,52 mmol) a una solución de N-3-2_3D (150 mg, 0,26 mmol) en THF (1 mL). La mezcla se agitó a 20°C durante 20 h. A la mezcla se añadió EtOAc (5 mL). La mezcla se lavó con agua ( 2 x 5 mL), salmuera (5 mL), se concentró al vacío para dar N-003-005_1 (140 mg, crudo) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,64-7,53 (m, 3H), 7,43-7,35 (m, 3H), 6,79 (d,J=16,0 Hz, 1H), 2,88-2,73 (m, 1H), 2,13-1,90 (m, 3H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,77-1,90 (m, 5H), 1,60-1,22 (m, 8H), 1,21-0,88 (m, 9H), 0,86 (s, 3H), 0,75-0,61 (m, 4H).
3. Se añadió NaBH<4>(419 mg, 11,1 mmol) en porciones a una solución de N-003-005_1 (140 mg, 0,278 mmol) en THF (2 mL) y MeOH (1 mL) a 20°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 10 minutos. La reacción se apagó con agua (20 mL) y NH4Cl (20 mL, sat.). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por prep-TLC (PE/EtOAc = 4/1) para dar N-003-005 (50 mg, impuro) y N-003-006 (50 mg) ambos como sólido.
14 (50 mg) se disolvió en MeCN (20 mL) y se concentró al vacío para dar 14 (29 mg) como sólido.
14:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,44-7,38 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 1H), 6,59 (d,J=16,0 Hz, 1H), 6,24 (dd,J= 7,2, 16,0 Hz, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 3H), 1,89-1,77 (m, 3H), 1,68-1,60 (m, 3H), 1,50-1,08 (m, 13H), 1,03-0,82 (m, 9H), 0,72-0,62 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,236 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 99,0%, MS ESI calcd. paraC3iH42F3O [M+H-H2O]+ 487, encontrado 487.
HPLC Rt = 5,89 min en cromatografía de 8 min, 30-90_AB_1,2ml, 98,1% d.e. (220 nm)
EJEMPLO 15: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etiM7-((2S,3R)-3-hidroxi-6,6-dimetilheptan-2-il)-10,13 -dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (15)
1. Se añadió Pd(OH)<2>/C (100 mg) a una solución de 44 (100 mg) en MeOH/THF (2 mL/2 mL). La mezcla se agitó a 50°C bajo H2 (50 psi) durante 20 h. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró para dar 100 mg de sólido. La RMN mostró que quedaba 9% de 54 . La muestra impura se hidrogenó en las mismas condiciones otras 3 veces. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró y se separó mediante columna instantánea (0~15% EtOAc en PE) para dar 5 (7 mg) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,66-3,48 (m, 1H), 2,00-1,55 (m, 9H), 1,50-1,22 (m, 15H), 1,19-1,03 (m, 8H), 0,96 (s, 3H), 0,91-0,81 (m, 15H), 0,67 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,492 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90_AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<30>H<51>[M+H-2H2O]+411, encontrado 411.
EJEMPLO 16: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-10,13-dimetil-17-((2S,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutano -2-il)hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (16)
1. Se añadió Pd(OH<) 2>(0,2 g, <1% de agua) a una solución de 62 (160 mg, 0,373 mmol) en MeOH (2 mL) y THF (1 mL). La solución se hidrogenó bajo 50 psi de hidrógeno a 50°C durante 16 hrs. A continuación, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna instantánea (PE/EtOAc=10/1 a 5/1) para dar 44 (27 mg, 17%) y 16 (117 mg, 73%) como sólidos.
16:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 54,04-3,96 (m, 1H), 1,98-1,83 (m, 4H), 1,69-1,59 (m, 3H), 1,56-1,20 (m, 13H), 1,17 0,95 (m,<8>H), 0,91-0,83 (m,<8>H), 0,70-0,62 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,240 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. Para C<25>H<40>F<3>O [M+H-H<2>O] 413, encontrado 413.
EJEMPLO 17: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etiM7-((2S,3S)-3-hidroxi-6,6-dimetilheptan-2-il)-10, 13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (17)
1. Se añadió Pd(OH)2/C (100 mg) a una solución de 5 (250 mg) en MeOH/THF (2 mL/2 mL). La mezcla se agitó a 50°C bajo H2 (50 psi) durante 20 h. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró para dar 250 mg de sólido. La RMN mostró que quedaba 70% de 5 .L a muestra impura se hidrogenó en las mismas condiciones otras 3 veces. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró y se separó mediante columna instantánea (0~15% EtOAc en PE) para dar 17 (3 mg) como sólido.
<1>H RMN (400 MHz, CDCls) 53,63-3,50 (m, 1H), 1,98-1,55 (m,<8>H), 1,49-1,37 (m,<8>H), 1,35-1,21 (m,<8>H), 1,19 1,01 (m,<8>H), 0,97 (s, 3H), 0,91-0,82 (m, 15H), 0,66 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,529 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90_AB_E, pureza 95,6%, MS ESI calcd. para C<30>H<51>[M+H-<2>H2O]+411, encontrado 411.
EJEMPLO 18: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3R)-3-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo) butan-2-il)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (18)
1. A la suspensión de Me3SI (8,44 g, 41,4 mmol) en THF anhidro (50 mL) a 20°C bajo nitrógeno se añadió t-BuOK (4,64 g, 41,4 mmol). La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h y se añadió N-005_5 (5 g, 13,8 mmol). La mezcla resultante se calentó a 45°C y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0~10% EtOAc en PE) para dar N-005_001 (2,7 g, 52%) como sólido.
LCMS Rt = 1,324 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 92%, MS ESI calcd. para C25H4<i>O [M+H-H<2>O]+ 357, encontrado 357.
2. Una solución de 4-clorotetrahidro-2H-pirano (1 g, 8,29 mmol) en THF anhidro (8 mL) se añadió gota a gota a una mezcla de Mg (401 mg, 16,5 mmol) e I<2>(105 mg, 0,414 mmol) en THF anhidro 2 mL) bajo N<2>a 60°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 10 min. La temperatura subió a 66°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se utilizó directamente como solución de (tetrahidro-2H-piran-4-il)cloruro de magnesio (0,83 M en THF). 3. A una suspensión de N-005_001 (400 mg, 1,06 mmol) y CuI (20,1 mg, 0,106 mmol) en THF anhidro (10 mL) bajo nitrógeno a 20°C se añadió gota a gota una solución de (tetrahidro-2H-piran-4-il)-cloruro de magnesio (0,83 M en THF, 6,38 mL, 5,30 mmol). La mezcla se agitó a 20°C durante 18 hrs. La mezcla de reacción se apagó con agua (10 mL) y NH<4>Cl saturado (10 mL), se extrajo con EtOAc ( 2 * 15 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (15 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar N-6-9/10 (760 mg, crudo) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 84,01-3,92 (m, 3H), 3,83-3,62 (m, 1H), 3,42-3,32 (m, 3H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,68 1,58 (m, 7H), 1,57-1,45 (m, 6H), 1,43-1,29 (m, 8H), 1,24-0,95 (m, 10H), 0,91-0,79 (m, 9H), 0,73-0,56 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,332 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80AB, pureza 93%, MS ESI calcd. para C<3>üH<52>NaO<3>[M+Na]+ 483, encontrado 483.
4. Se añadieron BzCl (691 mg, 4,92 mmol) y DMAP (20 mg, 0,164 mmol) a una solución de N-6-9/10 (760 mg, 1,64 mmol) en piridina (10 mL). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua (15 mL), se extrajo con EtOAc (2 * 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con HCl acuoso al 10% (2 * 20 mL), NaHCO<3>saturado (40 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0~10% de EtOAc en PE) para dar N-6-9_1 (400 mg, 43%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,08-8,01 (m, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,61-7,42 (m, 3H), 5,42-5,29 (m, 1H), 3,99 3,85 (m, 2H), 3,41-3.24 (m, 2H), 2,06-1,65 (m, 5H), 1,65-1,57 (m, 5H), 1,54-1,42 (m, 6H), 1,42-1,14 (m, 11H), 1,14-0,90 (m, 8H), 0,89-0,77 (m, 7H), 0,69-0,51 (m, 4H). N-6-9_1 (400 mg, 0,708 mmol) se separó y purificó por SFC (columna: C2250mm*30mm,10um, gradiente: 45-45% B (a = 0,1%NH3/H2O, B= MeoH ), caudal: 60 mL/min) para dar N-6-9_2 (pico 1, Rt=3,926 min, 80 mg, 20%) como sólido y N-6-10_1 (pico 2, Rt=4,893 min, 180 mg, 45%) como sólido.
N-6-9_2:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,06-8,00 (m, 2H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 5,35-5,28 (m, 1H), 3,98 3,91 (m, 2H), 3,41-3,31 (m, 2H), 1,88-1,67 (m, 5H), 1,66-1,57 (m, 4H), 1,54-1,36 (m, 10H), 1,35-1,16 (m, 8H), 1,08-0,88 (m, 8H), 0,88-0,82 (m, 4H), 0,80 (s, 3H), 0,64 (s,3H), 0,61-0,54 (m, 1H).
LCMS Rt = 1,540 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB, pureza 96%, MS ESI calcd. para C<30>H<49>O [M-BzOH-H<2>O+H]+ 425, encontrado 425.
SFC Rt = 3,789 min en cromatografía de 8 min, Columna: Lux Cellulose-2 150*4,6mm I.D., 3pm; Fase móvil: 40% de Metanol (0,05% DEA) en CO2; Caudal: 2,5mL/min; Temperatura de la columna: 40°C, 97%de.
N-6-10_1:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,06-8,01 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 5,41-5,33 (m, 1H), 3,98 3,86 (m, 2H), 3,40-3,27 (m, 2H), 2,05-1,91 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,66-1,59 (m, 3H), 1,55-1,38 (m, 9H), 1,37-1,16 (m, 11H), 1,13-1,00 (m, 6H), 1,00-0,90 (m, 2H), 0,89-0,79 (m, 7H), 0,67 (s, 3H), 0,63-0,54 (m, 1H).
LCMS Rt = 1,507 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB, pureza 97%, MS ESI calcd. para C<30>H<49>O [M-BzOH-H<2>O+H]+ 425, encontrado 425.
SFC Rt = 4,699 min en cromatografía de 8 min, Columna: Lux Cellulose-2 150*4,6mm I.D., 3pm; Fase móvil: 40% de Metanol (0,05% DEA) en CO2; Caudal: 2,5mL/min; Temperatura de la columna: 40oC, 97%de.
5. Se añadieron agua (1 mL) y KOH (78,5 mg, 1,40 mmol) a una solución de N-6-9_2 (80 mg, 0,141 mmol) en THF (2 mL) y metanol (1 m L). La mezcla se agitó a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (5 mL), se acidificó con HCl al 10% (0,2 mL) y se extrajo con EtOAc ( 3 * 5 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (10~30% de EtOAc en PE) para dar 18 (13 mg, 20%) como sólido.1
1H RMN (400 MHz, CDCh) 84,05-3,89 (m, 3H), 3,45-3,34 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,72 1,59 (m, 6H), 1,54-1,45 (m, 4H), 1,44-1,28 (m, 9H), 1,28-1,15 (m, 7H), 1,13-0,92 (m, 5H), 0,91-0,85 (m, 4H), 0,84-0,79 (m, 6H), 0,70-0,62 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,213 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB, pureza 100%.
MS ESI calcd. paraC<30>H<49>O [M-2H2O+H]+ , encontrado 425.
EJEMPLO 19: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etiM7-((1S,2S)-1-hidroxM-femlpropan-2-N)-10,13- dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol ( l9 )
1. Se añadió una solución de N-8-7_1 (300 mg, 0,832 mmol) en THF (5 mL) a una solución de PhMgBr (1,38 mL, 3 M en éter, 4,15 mmol) en THF (10 mL) a 0°C, después la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 5 h. La mezcla de reacción se apagó con agua (10 mL) a 0°C. La solución se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOAc (10 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada ( 2 x 10 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 20/1 a 1/1) para obtener el producto bruto (200 mg) como sólido. El producto bruto se purificó por<s>F<c>(columna: AD (250mm*30mm,5um)), gradiente: 25-25% B (A= 0,1%NH3/H2O, B= EtOH ) , caudal: 60 mL/min) para dar 55 (Pico2, 55 mg, 15%) y 19 (Pico1,21 mg, 6%) como sólido.
19:
1H RMN (400MHz, CDCls) 57,40-7,20 (m, 5H), 4,85-4,80 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 5H), 1,55-1,05 (m, 17H), 0,95 0,75 (m, 14H), 0,71 (s, 3H), 0,60-0,50 (m, 1H).
LCMS Rt = 1,208 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_2 min, pureza 100%, MS ESI calcd. Para C3oH43 [M-2H2O+H]+ 403, encontrado 403.
SFC Rt = 1,047 min en cromatografía de 3 min, OJ_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100%de.
EJEMPLO 20: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3R)-4-(4,4-dimetilciclohexil)-3-hidroxibutan-2-il)-3-etil-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (20)
1. Se añadió Pd(OH)2 (150 mg, seco) a una solución de 12 (100 mg, 0,206 mmol) en MeOH (20 mL). La mezcla se agitó a 50°C bajo H2 (50 Psi) durante 48 horas. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAcen PE) para dar 87 (12 mg, 12%) y 20 (11 mg, 11%) como sólido.
20:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 53,83-3,75 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,71-1,57 (m, 8H), 1,52-1,43 (m, 3H), 1,41 1,29 (m, 8H), 1,27-1,13 (m, 11H), 1,12-1,04 (m, 4H), 1,03-0,94 (m, 3H), 0,91-0,86 (m, 12H), 0,82 (s, 3H), 0,68 0,59 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,748 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<33>H<55>[M+H-H<2>O]+ 451, encontrado 451.
EJEMPLO 21: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3S)-3-hidroxipentan-2-il)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (21)
1. Se añadió gota a gota EtMgBr (0,553 mL, 3 M en éter, 1,66 mmol) a una solución de N-8_1 (250 mg, 0,8320 mmol) en THF (3 mL) a 25°C bajo N<2>. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h, se apagó con NH<4>Cl sat. (10 mL) y se extrajo con EtOAc ( 3x15 mL). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera<(20>mL), se calcinaron sobre Na<2>SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un producto bruto N-8-24_1, que se purificó mediante columna instantánea (0~15% de ETOAc en PE) para dar 21 (130 mg, impuro) como sólido. El N-8-24 impuro (130 mg, 0,3327 mmol) se recristalizó de MeCN (3 mL) a 85°C para dar 21 puro<(111>mg,<86>%) como sólido.1 1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,62-3,50 (m, 1H), 2,02-1,81 (m, 2H), 1,72-1,59 (m, 3H), 1,56-1,46 (m, 4H), 1,45 1,17 (m, 12H), 1,16-1,00 (m, 5H), 0,99-0,85 (m, 11H), 0,84-0,78 (m, 4H), 0,66 (s, 4H).
HPLC Rt = 5,73 min en cromatografía de 10 min, 30-90_AB_1,2 mL_E, pureza 100%.
MS ESI calcd. para C<26>H<43>[M+H-<2>H<2>O]+ 355, encontrado 355.
EJEMPLO 22: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3R)-3-hidroxibutan-2-N)-10,13-dimetN-3-(trifluorometil)hexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (22)
1. Se añadió MeLi (7,75 mL, 1,6 M, 12,4 mmol) a una solución de N-4-1_7 (1 g, 2,49 mmol) en THF (10 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 1 hr. A la mezcla se añadió NH4Cl (10%, 20 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre 2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar una mezcla (1 g) en forma de goma. La mezcla (1 g) se purificó mediante columna instantánea (0~15% EtOAc en PE) para dar 91 (450 mg) y 22 (460 mg) y 130 mg de mezcla. 91 (450 mg) se recristalizó de MeCN (10 mL) para dar 91 (50 mg) como sólido. 22 (460 mg) se recristalizó dos veces en MeCN (10 mL) para dar 22 (50 mg) como sólido.
22:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,97-3,82 (m, 1H), 2,10-1,92 (m, 3H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,77-1,60 (m, 5H), 1,59 1,06 (m, 13H), 1,05-0,81 (m, 12H), 0,74-0,62 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,136 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90_AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C24H3sF<3>O [M+H-H2O]+ 399, encontrado 399.
HPLC Rt = 5,05 min en 10,0 min cromatografía, 30-90_AB_E, pureza 100%, d.e. 100%.
EJEMPLO 23: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etN-17-((2S,3S)-3-hidroxihexan-2-N)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (23)
1. Se añadió lentamente bromuro de propilmagnesio (3,34 mL, 6,69 mmol, 2M en THF) a una solución de S-500-6-1_1 (800 mg, 2,23 mmol) en THF (30 mL) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 15°C durante 1 hr. La mezcla se apagó con NH4Cl sat. (40 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 30 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar 72 (500 mg, 56%) como sólido.1
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,31-5,26 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,07-1,85 (m, 4H), 1,77 1,69 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 3H), 1,52-1,38 (m, 9H), 1,37-1,16 (m, 6H), 1,15-1,01 (m, 7H), 0,99-0,88 (m, 7H), 0,87-0,82 (m, 3H), 0,68 (s, 3H).
LCMSR t = 4 ,979 m in en c ro m a to g ra fía de 7 ,0 m in, 30 -90 A B _E , pu reza 98 ,8% , M S ESI ca lcd. pa ra C 27H43 [M H -2 H 2O ]+ 367, e n co n tra d o 367.
2. Se añadió Pd(OH)2 (300 mg, seco) a una solución de 72 (150 mg, 0,372 mmol) en MeOH (20 mL). La mezcla se agitó a 50°C bajo H2 (50Psi) durante 48 horas. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante combiflash (0-15% de EtOAc en PE) para dar 23 (9 mg, 6%) y 38 (43 mg, 29%) como sólidos.
23:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,71-3,62 (m, 1H), 2,01-1,83 (m, 3H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,69-1,57 (m, 3H), 1,51 1,37 (m, 9H), 1,36-1,22 (m, 9H), 1,20-1,00 (m, 8H), 0,97 (s, 3H), 0,94-0,87 (m, 8H), 0,66 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,440 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 98,8%, MS ESI calcd. para C<27>H<45>[M+H-2H2O]+ 369, encontrado 369.
EJEMPLO 24: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etiM7-((2S,3R)-3-hidroxi-6-metilheptan-2-il)-10,13- dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (24)
1. Se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-3-metilbutano (11,7 g, 78 mmol) en THF (8 mL) a una suspensión de Mg (4,35 g, 179 mmol) e I2 (20 mg) en THF (2 mL) a 60°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 1 hr. La mezcla se diluyó con THF (10 mL) y se utilizó directamente. Se añadió bromuro de isopentilmagnesio recién preparado (19,5 mL, 3,9 M en THF, 76 mmol) a una solución de S-200-INT_5E (1,0 g, 2,78 mmol) en THF (5 mL) bajo N2 a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hr. Se añadió NH4Cl (20 mL, sat. aq.) a la mezcla . La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío, se purificó con gel de sílice (PE/EtOAc=20/1 a 10/1), y se recristalizó de CH<3>CN (10 mL) a 77 (255 mg, 21%) como sólido.1
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,32-5,26 (m, 1H), 3,66-3,59 (m, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,07-1,85 (m, 4H), 1,77 1,58 (m, 4H), 1,55-1,38 (m, 10H), 1,38-1,19 (m, 5H), 1,19-1,00 (m, 8H), 1,00-0,81 (m, 13H), 0,69 (s, 3H).LCMSRt = 1 ,306 m in en c ro m a to g ra fía de 2 ,0 m in , 30 -90 A B , p u re za 100% , M S ESI ca lcd. pa ra C 29H49O [M H -H2O]+ 413 , e n co n tra d o 413.
¡ 2. Se añadieron ácido benzoico (508 mg, 4,16 mmol) y trifenilfosfina (1,63 g, 6,24 mmol) a una solución de 77 (900 mg, 2,08 mmol) en THF (30 mL) a 25°C bajo N2. La mezcla se agitó a 25°C durante 20 minutos. Se añadió DIAD (1,26 g, 6,24 mmol) a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos, se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua (60 mL) y se extrajo con MTBE (3 x 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (60 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto, que se purificó mediante columna instantánea (0-10% EtOAc en PE) para dar el producto impuro S-500-2-15_1 (900 mg) en forma de aceite, que se utilizó directamente para el paso siguiente.
¡ 3. Se añadió solución de NaOH (974 mg en 6 mL de H2O, 16,8 mmol) a una solución de S-500-2-15_1 (900 mg, 1,68 mmol) en THF (10 mL) y MeOH (5 mL). La mezcla se calentó a 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se apagó con NH<4>Cl sat. (60 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (60 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar 210 mg de sólido, que se purificó por SFC (columna: AD(250mm*30mm,5um), gradiente: 35-35% B (A= 0,1%NH3/H2O, B= MeOH), caudal: 80 mL/min) para dar 52 (150 mg, 68%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,30-5,26 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 3H), 1,80 1,58 (m, 7H), 1,56-1,31 (m, 9H), 1,30-1,05 (m, 8H), 1,03 (s, 3H), 1,02-0,96 (m, 2H), 0,95-0,86 (m, 9H), 0,85 0,80 (m, 3H), 0,69 (s, 3H).
LCMS tR = 1,335 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD, pureza 100,0%, MS ESI calcd. para C<29>H<47>[M+H-2H2O]+ 395, encontrado 395.
4. Se añadió Pd(OH)2 (200 mg) a una solución de 52 (50 mg, 0,116 mmol) en MeOH (10 mL). La mezcla se agitó a 50°C bajo H2 (50Psi). La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-10% de EtOAc en PE) para dar 24 (15 mg, 30%) como sólido y 96 (1,2 mg, 3%) como sólido.
24:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,66-3,52 (m, 1H), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,74-1,57(m, 7H), 1,52-1,44 (m, 2H), 1.43 1,29 (m, 7H), 1,28-1,04 (m, 11H), 1,03-0,94 (m, 3H), 0,94-0,85 (m, 13H), 0,82 (s, 3H), 0,71-0,60 (m, 4H). LCMS tR = 1,342 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD, pureza 100,0%, MS ESI calcd. para C<29>H<49>[M+H-2H2O]+ 397, encontrado 397.
EJEMPLO 25: Síntesis de (1S,3S,4SM-((3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetN-3-(trifluorometN)hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-N)-1-femlpentano-1,3-diol (25)
La preparación de 25 puede encontrarse en el Ejemplo 13.
25:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,42-7,28 (m, 5H), 4,97-4,81 (m, 1H), 4,12-3,92 (m, 1H), 3,23 (brs, 1H), 2,69 (brs, 1H), 2,10-1,88 (m, 3H), 1,82-1,62 (m, 7H), 1,48-1,18 (m, 10H), 1,10-0,88 (m, 8H), 0,87-0,78 (m, 4H), 0,70-0,58 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,319 min en cromatografía de 2 min, 10-80AB_2MIN_E, pureza 97,0%, MS ESI calcd. para C ^ H ^ F ^ N a [M+Na]+ 545, encontrado 545.
SFC Rt = 1,718 min en cromatografía de 5 min, IC-3_MeOH(DEA)_40_2,5ML, 98,26%de.
SFC Rt = 4,367 min en cromatografía de 8 min, AD_MEOH(DEA)_5_40_2,8ML_8MIN, 100%de.
EJEMPLO 26: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etiM7-((S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-N)-10,13-dimetilhexadecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (<26>)
1. Se añadió gota a gota MeMgBr (0,83 mL, 2,49 mmol, 3M en éter) a una solución de N-8-7_1 (300 mg, 0,832 mmol) en THF (20 mL) a 0°C bajo N<2>. Después de agitar a 20 °C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se apagó con NH<4>CI sat. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). La capa combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante columna instantánea (0-10% EtOAc en PE) para dar N-8-22_1 (100 mg, 31%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,99-3,88 (m, 1H), 1,98-1,84 (m, 2H), 1,69-1,57 (m,<6>H), 1,52-1,45 (m, 2H), 1,44 1,28 (m, 3H), 1,26-1,17 (m, 5H), 1,16-1,11 (m, 5H), 1,10-0,95 (m, 5H), 0,93-0,86 (m, 7H), 0,84-0,80 (m, 4H), 0,69-0,62 (m, 4H).
2. Se añadió DMP (224 mg, 0,53 mmol) a una solución de N-8-22_1 (100 mg, 0,265 mmol) en DCM (10 mL). Después de agitar a 20°C durante 10 min, la mezcla de reacción se apagó con solución saturada de NaHCO<3>(30 mL) hasta que el pH de la capa acuosa fue de 9 aproximadamente. La mezcla se filtró. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (20 mL). La fase orgánica combinada se lavó conNa<2>S<2>O<3>saturado (3 x 40 mL), NaHCO<3>sat. (40 mL), salmuera (40 mL), se secó sobre Na<2>SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-20% de EtOAc en DCM) para dar N-8-22_2(80 mg, 80%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 52,54-2,42 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,71-1,59 (m, 4H), 1,54-1,45 (m, 3H), 1,44-1,30 (m, 4H), 1,29-1,16 (m,<6>H), 1,15-1,07 (m, 5H), 1,06-0,92 (m, 4H), 0,91-0,79 (m, 7H), 0,74 0,61 (m, 4H).
3. Se añadió MeMgBr (0,353 mL, 1,06 mmol, 3M en éter) a una solución de N-8-22_2(80 mg, 0,213 mmol) en THF (5 mL) bajo N2. Después de agitara 20°C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se apagó con solución acuosa saturada de NH4Cl (30 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x<3>). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto, que se purificó mediante columna de gel de sílice (0-10% de EtOAc en PE) para obtener 26 (7 mg, 8%) como sólido.1 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 52,08-2,01 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,69-1,57 (m, 6H), 1,53-1,45 (m, 3H), 1,40 1,27 (m, 5H), 1,26-1,17 (m, 8H), 1,14 (s, 3H), 1,13-1,01 (m, 3H), 0,99-0,92 (m, 5H), 0,91-0,85 (m, 4H), 0,82 (s, 3H), 0,70 (s, 3H), 0,67-0,60 (m, 1H).
LCMSR t = 1,240 m in en c ro m a to g ra fía de 2 ,0 m in , 30 -90 A B _E , pu reza 100% , M S ESI ca lcd . pa ra C 26 H43 [M H -2 H 2O]+ 355 , e n co n tra d o 355.
EJEMPLO 27: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3R)-3-hidroxi-4-metilpentan-2-il)-10,13-dimetil- 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (27)
1. A una solución de N-014-012_4 (300 mg, 0,8366 mmol) en THF (20 mL) se añadió una solución de cloruro de isopropilmagnesio (1,25 mL, 2,50 mmol, 2 M) gota a gota a 0°C durante 30 minutos bajo N2, durante los cuales la temperatura se mantuvo por debajo de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 2 horas más para dar una suspensión. A la mezcla de reacción se le añadió NH<4>Cl sat. aq. (15 mL) y se agitó durante 20 min, después la mezcla se extrajo con EtOAc ( 3x10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera ( 2x10 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener N-014-001_1 (360 mg, crudo) como sólido, 1H RMN mostró el producto deseado, y se utilizó directamente para el siguiente paso.
2. X1 (150 mg, 0,37 mmol) se purificó porSFC (Columna: ChiralpakAS-H 250*305u; Condición: 0,1% NH3H2O, EtOH; Inicio B: 20%; Fin B: 20%; Caudal (ml/min): 65) para obtener 37 (pico 2, 46 mg, 31%) y 27 (pico 1,27 mg, 18%) como sólido.
37:
27:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,32-5,26 (m, 1H), 3,42-3,34 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,06-1,91 (m, 3H), 1,90 1,75 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 3H), 1,54-1,26 (m, 11H), 1,22-1,04 (m, 3H), 1,03-0,99 (m, 3H), 0,97-0,93 (m, 7H), 0,92-0,87 (m, 3H), 0,86-0,77 (m, 3H), 0,70 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,228 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C27H45O [M+H-H2O]+ 385, encontrado 385.
SFC Rt = 2,440 min en cromatografía de 10 min, OJ_3_EtOH_DEA_5_40_25ML ("Columna: Chiralcel OJ-3 150x4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO2 B:etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2.5mL/min Temp. columna: 35°C"), 97,38% de.
EJEMPLO 28: Síntesis de (3S,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-etiM7-((2S,3S)-3-hidroxi-6-metilheptan-2-il)-13-metilhexadecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (28)
1. Se añadió Pd/C (seco, 200 mg) a una solución de 44 (200 mg, 0,480 mmol) en MeOH/THF (10 mL/10 mL) bajo Ar. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 tres veces. La mezcla se agitó bajo H2 (50 psi) a 50°C durante 48 h para dar una suspensión negra. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con THF (100 mL). El filtrado se concentró para dar 28 (30 mg, 15%) como sólido y 82 (30 mg, 15%) como sólido.
28:
1H RMN (400MHz, CDCl3) 53,63-3,61 (m, 1H), 1,98-1,76 (m, 4H), 1,72-1,55 (m, 7H), 1,55-1,47 (m, 4H), 1,46 1,23 (m, 6H), 1,22-0,97 (m, 11H), 0,92-0,78 (m, 12H), 0,76-0,54 (m, 5H). LCMS Rt = 1,298 min en cromatografía de 2 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. Para C28H47 [M+H-2H2O]+ 383, encontrado 383.
EJEMPLO 29: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3S)-3-hidroxi-6-metilheptan-2-il)-10,13- dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (29)
1. Se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-3-metilbutano (11,7 g, 78 mmol) en THF (8 mL) a una suspensión de Mg (4,35 g, 179 mmol) e I2 (20 mg) en THF (2 mL) a 60°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 1 hr. La mezcla se diluyó con THF (10 mL) y se utilizó directamente. Se añadió bromuro de isopentilmagnesio recién preparado (19,5 mL, 3,9 M en T<h>F, 76 mmol) a una solución de S-200-INT_5E (1,0 g, 2,78 mmol) en THF (5 mL) bajo N2 a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hr. Se añadió NH4Cl (20 mL, sat. aq.) a la mezcla . La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío, se purificó con gel de sílice (PE/EtOAc=20/1 a 10/1) y se recristalizó de CH3CN (10 mL) para dar 77 (255 mg, 21%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,32-5,26 (m, 1H), 3,66-3,59 (m, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,07-1,85 (m, 4H), 1,77 1,58 (m, 4H), 1,55-1,38 (m, 10H), 1,38-1,19 (m, 5H), 1,19-1,00 (m, 8H), 1,00-0,81 (m, 13H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,306 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C29H49O [M+H-H2O]+ 413, encontrado 413.
2. Se añadió Pd(OH)<2>(seco, 20 %, 50,0 mg) a una solución de 77 (100 mg, 232 umol) en THF(10 mL) y MeOH(10 mL) bajo Ar. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H<2>tres veces. La mezcla se agitó con H<2>(50 psi) a 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con Th F ( 3 * 10 mL). El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 20/1) para obtener 29 (7,00 mg, 7%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,68-3,60 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 3H), 1,53-1,47 (m, 7H), 1,39 1,23 (m, 13H), 1,16-0,95 (m, 7H), 0,90-0,86 (m, 12H), 0,83 (s, 3H), 0,66-0,63 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,603 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB_ELSD, pureza 97 %, MS ESI calcd. para C<29>H<49>[M+H-H<2>O]+ 397, encontrado 397.
EJEMPLO 30: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-((2S,3R)-3-hidroxi-6-metilheptan-2-il)-3,10,13-trimetil-2, 3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (30)
1. Se añadieron ácido benzoico (2,03 g, 16,7 mmol) y trifenilfosfina (6,57 g, 25,1 mmol) a una solución de S-500-2-10 (3,5 g, 8,39 mmol) en THF (30 mL) a 25°C bajo N<2>. La mezcla se agitó a 25°C durante 20 minutos. Se añadió DIAD (5,07 g, 25,1 mmol) a 0°C bajo N<2>. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos, después se calentó a 25°C y se agitó durante 1h. La mezcla de reacción se apagó con agua (100 mL) y se extrajo con MTBE (3 x 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (60 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar un crudo, que se purificó mediante columna instantánea (0-10% EtOAc en PE) para dar 300 mg de producto bruto S-5o0-2-9_1 como aceite, que se utilizó directamente para el paso siguiente.
2. A una solución de S-500-2-9_1 (300 mg, 0,576 mmol) en THF (5 mL) y MeOH (3 mL) se añadió NaOH (1,14 g en 3 mL de H<2>O, 28,7 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 16 horas. La mezcla se apagó con solución NH<4>Cl sat. (20 mL) y se extrajo con EtOAc ( 3 x 10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-10% de EtOAc en PE) para dar 30 (12 mg, 5%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,32-5,28 (m, 1H), 3,63-3,59 (m, 1H), 2,44-2,40 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 3H), 1,80 1,62 (m, 4H), 1,61-1,58 (m, 3H), 1,56-1,30 (m, 9H), 1,28-1,03 (m, 10H), 1,01 (s, 3H), 0,99-0,85 (m, 10H), 0,69 (s, 3H).
LCMS tR = 1,260 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD, pureza 100,0%, MS ESI calcd. para C28H45 [M+H-2H2O]+ 381, encontrado 381.
EJEMPLO 31: Síntesis de (1R,3R,4S)-4-((3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-3-(trifluorometil)hexadecahidro-1H-ciclopenta[a] fenantren-17-il)-1-fenilpentano-1,3-diol (31)
La síntesis de 31 puede encontrarse en el Ejemplo 13.
31:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,45-7,28 (m, 5H), 5,02-4,81 (m, 1H), 4,18-3,98 (m, 1H), 3,35 (brs, 1H), 2,47 (brs, 1H), 2,15-1,72 (m, 8H), 1,53-1,31 (m, 8H), 1,30-1,03 (m, 8H), 0,99-0,89 (m, 4H), 0,89-0,78 (m, 4H), 0,75-0,60 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,327 min en cromatografía de 2 min, 10-80AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<3>iH45F3O3Na [M+Na]+ 545, encontrado 545.
SFC Rt = 1,929 min en cromatografía de 10 min, IC-3_MeOH(DEA)_40_2,5ML, 98,4%de.
EJEMPLO 32: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etiM7-((2S,3S)-3-hidroxi-4-femlbutan-2-N)-10,13- dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (32)
1. Se añadió t-BuOK (4,64 g, 41,4 mmol) a una suspensión de Me3SI (8,44 g, 41,4 mmol) en THF anhidro (50 mL) a 20 °C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h y se añadió N-005_5 (5 g, 13,8 mmol). La mezcla resultante se calentó a 45°C y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0~10% EtOAc en PE) para dar N-005_001 (2,7 g, 52%) como sólido.
LCMS Rt = 1,324 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 92%, MS ESI calcd. para C25H41O [M+H-H<2>O]+ 357, encontrado 357.
2. Se añadieron Cul (10,1 mg, 0,0534 mmol) y PhMgBr (1 M en THF, 2,66 mL, 2,66 mmol) a una solución de N-005_001 (200 mg, 0,534 mmol) en THF anhidro (20 mL) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se calentó gradualmente hasta 15°C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl acuoso (20 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0~5% de EtOAc en PE) para dar NA-6-5/6 (190 mg, 79%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,35-7,27 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 3H), 3,95-3,81 (m, 1H), 2,87-2,39 (m, 2H), 2,04 1,92 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,71-1,58 (m, 4H), 1,56-1,43 (m, 6H), 1,41-1,27 (m, 5H), 1,26-1,18 (m, 4H), 1,18-1,08 (m, 2H), 1,06-0,96 (m, 5H), 0,92-0,79 (m, 8H), 0,73-0,55 (m, 4H).
3. N-6-5/6 (190 mg, 0,420 mmol) se separó por HPLC prep. (Columna: YMC-Actus Triart C18100*30mm*5um; condición: agua (0,05%HCl)-ACN; Gradiente: 90-100%B; Caudal: 25 mL/min) para dar 93 (56 mg, 30%) como sólido y 32 (12 mg, 6%) como sólido.
32:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,36-7,29 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 3,89-3,83 (m, 1H), 2,79-2,72 (m, 1H), 2,49 2,40 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,92-1,79 (m, 2H), 1,72-1,51 (m, 9H), 1,44-1,31 (m, 5H), 1,30-1,09 (m, 7H), 1,08-0,96 (m, 5H), 0,92-0,81 (m, 7H), 0,74-0,63 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,343 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C3iH47O[M+H-H2O]+ 435, encontrado 435.
•EJEMPLO 33: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3R)-3-hidroxi-4-(3-metiloxetan-3-il)butan-2- il)-10,13-dimetil-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (33)
1. Auna solución de N-014-005_1 (10 g, 97,9 mmol) en DCM (100 mL) se añadió 1-metil-1H-imidazol (16,0 g, 195 mmol) y TEA (19,7 g, 195 mmol) a 25°C. Se añadió TsCl (37,1 g, 195 mmol) a la solución. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se lavó con agua (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar N-014-005_2 (25 g, crudo) como sólido amarillo claro, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0~15% de EtOAc en PE) para dar N-014-005_2 (23,6 g, 95%) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCfe) 57,80-7,68 (m, 2H), 7,41-7,26 (m, 2H), 3,40-3,29 (m, 4H), 4,12-4,00 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
2. Auna solución de N-014-005_2 (10 g, 39,0 mmol) en acetona (100 mL) se añadió LiBr (13,5 g, 156 mmol). La mezcla se agitó a 65°C durante 1 h. La mezcla se apagó con agua (200 mL) a 0°C y se extrajo con hexano (3 x 200 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar N-014-005_3 (2,54 g, crudo) como líquido amarillo.1
1H RMN (400 MHz, CDCh) 54,50-4,30 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 1,58 (s, 1H), 1,43 (s, 3H).
3. A una suspensión de Mg (807 mg, 33,2 mmol) e I2 (1 mg) en THF (2 mL) se añadió gota a gota solución de N-014-005_3 (2,5 g, 15,1 mmol) en Th F (8 mL) bajo N2 a 50-55°C. La mezcla se agitó a 55°C durante 1 h. La mezcla se diluyó en THF (10 mL) y se utilizó en el paso siguiente directamente sin monitorizar. A una solución de N-14-12_4 (1,01 g, 2,83 mmol) en THF (10 mL) se añadió 3-[(bromomagnesio) metil]-3-metiloxetano recién preparado (15 mmol en 20 mL de THF) a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 4 h. A la mezcla se añadió NH4Cl (20 mL, 10% aq.). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0~30% de EtOAc en PE) para dar una mezcla (190 mg, 15%) como sólido blanco, que se purificó mediante SFC (Columna:
AD(250mm*30mm,5um),Condición: 0,1%NH3H2O<e>T<o>H, Gradiente: de 50% a 50%, Caudal (ml/min):
60mL/min, 25°C) para obtener 33 (pico 1, 110 mg, 9%) y 70 (pico 2, 30 mg, impuro) como sólido blanco. El impuro 70 (30 mg, impuro) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15 % de EtOAc en PE) para dar 70 (10 mg, 5 %) como sólido blanco.
33:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,30-5,26 (m, 1H), 4,59-4,70 (m, 1H), 4,50-4,48 (m, 1H),4,36-4,33 (m, 1H), 3,83 (s, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 17H), 1,49-1,35 (m, 9H), 1,30-0,80 (m, 13H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,069 min en cromatografía de 3 min, 30-90AB_2MIN_E.M, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<29>H<49>O<3>[M+H]+ 445, encontrado 445.
EJEMPLO 34: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etiM7-((2S,3R)-3hidroxi-4-metilpentan-2-N)-10,13-dimetilhexadecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (34)
1. Se añadió N-8-7_1 (500 mg, 1,38 mmol) en THF (5 mL) a una solución de cloruro de isopropilmagnesio (708 mg, 3,44 mL, 2M en Th F) en THF (5 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. A la mezcla se añadió NH<4>Cl (20 mL, 10% aq.). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 30 mL). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eludiendo con PE/EtOAc=3/1 para obtener N-8-11_1 (170 mg, 30%) como sólido. El producto impuro (120 mg) se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eludiendo con PE/EtOAc=3/1 para obtener N-8-11_1 (50 mg, 42%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>3,20-3,10 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,55-1,40 (m, 4H), 1,39 0,95 (m, 19H), 0,90-0,80 (m, 15H), 0,70-0,60 (m, 5H).
2. Se añadió DMP (457 mg, 1,08 mmol) a una solución de N-8-11_1 (220 mg, 0,543 mmol) en DCM (5 mL). Después de agitar a 25°C durante 10 min, la mezcla de reacción se apagó con NaHCO<3>acuoso saturado (50 mL) hasta que el pH de la capa acuosa pasó a ser aproximadamente 9. La mezcla se filtró. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con Na<2>S<2>O<3>acuoso saturado (3 * 100 mL),Na<2>S<2>O<3>sat. (100 mL), salmuera (40 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para dar N-8-11_2 bruto (140 mg, 64%) como sólido.
LCMS Rt = 1,300 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<27>H<45>O [M+H-H<2>O]+ 385, encontrado 385.
3. Se añadió NaBH<4>(1,17 g, 17,3 mmol) cinco veces, cada cinco minutos, a una solución de N-8-11_2 (140 mg, 0,347 mmol) en MeOH (2 mL) y THF (2 m L). La mezcla se agitó a 15°C durante 30 minutos. La mezcla se apagó con NH<4>Cl sat. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 20 mL). La fase orgánica combinada se secó sobreNa<2>SO<4>, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (25% de EtOAc en PE) para dar N-8-11_1 (140 mg, impuro). N-8-11_1 se purificó mediante combi-flash (25% de EtOAc en PE) para dar 34 (50 mg, impuro) como sólido y 65 (10 mg, impuro) como sólido.
4. N-8-11_1 (50 mg, 0,123 mmol, impuro) se purificó mediante combi-flash (25% de EtOAc en PE) para dar 34 (30 mg, impuro) como sólido.
N-8-11_1 (30 mg, 0,0741 mmol, impuro) se purificó mediante combi-flash (25% de EtOAc en PE) para dar 34 (9 mg, 30%) como sólido.
34:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,18-3,07 (m, 1H), 1,98-1,81 (m, 2H), 1,71-1,58 (m,<6>H), 1,53-1,31 (m, 7H), 1,30 0,98 (m, 14H), 0,97-0,78 (m, 14H), 0,70-0,60 (m, 4H).
LCMS Rt = 4,387 min en cromatografía de 7,0 min, 30-90AB_7MIN_E, pureza 97,6%, MS ESI calcd para C<27>H<45>[M+H-<2>H<2>O]+ 369, encontrado 369.
EJEMPLO 35: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3S)-3-hidroxi-6-metilheptano-2-N)-3-(metoximetil)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (35)
1. Se añadió NaOH (71,9 mg, 180 mmol) a una solución de N-4-4B (20 mg, 0,0361 mmol) en THF/MeOH (2 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (20 mg). La fase acuosa se extrajo con EtOAc ( 3x 10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 20 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0~30% de EtOAc en PE) para proporcionar 35<( 8>mg, 50%) como sólido blanco.
<1>H RMN (400 MHz, CDCls) 53,63-3,61 (m, 1H), 3,41-3,38 (m, 5H); 2,51 (s, 1H); 1,97-1,81 (m, 1H), 1,71-1,54 (m,<8>H), 1,51-1,48 (m, 4H), 1,25-1,10 (m, 15H), 0,99-0,80 (m, 9H), 0,78-0,75 (m, 4H),0,71-0,59 (m, 4H).
LCMS Rt= 1,301 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 96%, MS ESI calcd. para C<29>H<48>O [M+H-<2>H<2>O]+ 413, encontrado 413.
EJEMPLO 36: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3R)-3-hidroxi-6-metilheptan-2-N)-3,10,13-trimetilhexadecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (<36>)
1. Se añadió Pd(OH)2 (200 mg) a una solución de 30 (100 mg, 0,239 mmol) en MeOH (10 mL). La mezcla se agitó a 50°C bajo H2 (50Psi). La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por combi-flash (0-10% de EtOAc en PE) para dar 47 (21 mg, 21%) y 36(1 mg, 1%) como sólido.
37:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,66-3,55 (m, 1H), 2,05-1,77 (m, 3H), 1,72-1,63 (m, 3H), 1,55-1,48 (m, 3H), 1,47 1,31 (m, 9H), 1,29-1,12 (m, 13H), 1,11-1,00 (m, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,93-0,87 (m, 9H), 0,67 (s, 3H).
LCMS tR = 1,296 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD, pureza 100,0%, MS ESI calcd. para C<28>H<47>[M+H-2H2O]+ 383, encontrado 383.
EJEMPLO 37: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3S)-3-hidroxi-4-metilpentan-2-il)-10,13-dimetil- 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (37)
1. N-014-001_1 (150 mg, 0,37 mmol) se purificó por SFC (Columna: Chiralpak AS-H 250*30 5u; Condición: 0,1% NH<3>H<2>O EtOH; Inicio B: 20%; Fin B: 20%; Caudal (ml/min): 65) para obtener 37 (pico 2, 46 mg, 31%) y 27 (pico 1, 27 mg, 18%) como sólido.
014-001A:
1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 55,35-5,28 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,39-2,35 (m, 1H), 2,06-1,81 (m, 4H), 1,73 1,57 (m,<6>H), 1,54-1,41 (m,<8>H), 1,40-1,26 (m, 3H), 1,24-1,11 (m, 3H),1,10-0,97 (m,<6>H), 0,96-0,92 (m, 1H), 0,90-0,85 (m, 5H), 0,84-0,76 (m, 4H), 0,69 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,207 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<27>H45O [M+H-H<2>O]+ 385, encontrado 385.
SFC Rt = 2,635 min en cromatografía de 10 min, OJ_3_EtOH_DEA_5_40_25ML ("Columna: Chiralcel OJ-3 150*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO2 B:etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2.5mL/min Temp. columna: 35°C"), 98,66%de.
EJEMPLO 38: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etN-17-((2S,3S)-3-hidroxihexan-2-N)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (38)
1. Se añadió lentamente bromuro de propilmagnesio (3,34 mL, 6,69 mmol, 2M en THF) a una solución de S-500-6-1_1 (800 mg, 2,23 mmol) en THF (30 mL) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 15°C durante 1 hr. La mezcla se apagó con NH4Cl sat. (40 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 30 mL), se secó sobre Na<2>SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar 72 (500 mg, 56%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,31-5,26 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,07-1,85 (m, 4H), 1,77 1,69 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 3H), 1,52-1,38 (m, 9H), 1,37-1,16 (m,<6>H), 1,15-1,01 (m, 7H), 0,99-0,88 (m, 7H), 0,87-0,82 (m, 3H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 4,979 min en cromatografía de 7,0 min, 30-90AB_E, pureza 98,8%, MS ESI calcd. para C<27>H<43>[M+H-2H<2>O]+ 367, encontrado 367.
2. Se añadió Pd(OH<) 2>(300 mg, seco) a una solución de 72 (150 mg, 0,372 mmol) en MeOH (20 mL). La mezcla se agitó a 50°C bajo H<2>(50Psi) durante 48 horas. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante combiflash (0-15% de EtOAc en PE) para dar 23 (9 mg,<6>%) y 38 (43 mg, 29%) como sólido.
38:
1H RMN (400 MHz, CDCla) 53,71-3,62 (m, 1H), 1,99-1,82 (m, 2H), 1,70-1,56 (m, 6H), 1,54-1,45 (m, 3H), 1,44 1,38 (m, 3H), 1,37-1,17 (m, 10H), 1,16-1,01 (m, 5H), 1,00-0,85 (m, 11H), 0,82 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). LCMS Rt = 1,397 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C27H45 [M+H-2H2O]+ 369, encontrado 369.
EJEMPLO 39: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(metoximetil)-10,13-dimetil-17-((2S,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutano -2-il)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (39)
1. Se cargó t-BuOH (600 mL) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos bajoN2 a 35°C, y a continuación se añadió t-BuOK (101 g, 905 mmol). Tras agitar a 35°C durante 30 minutos, se añadió N-004-029_1 (50 g, 151 mmol) a la mezcla anterior y se agitó a 35°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en ácido acético acuoso al 5% (2 L), durante lo cual la temperatura se mantuvo por debajo de 10°C. Se añadió agua helada (1 L). El pH de la mezcla se ajustó a aproximadamente 7-8 con NaHCO3 y se filtró. La torta de filtración se disolvió en DCM (1,5 L). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 * 500 ml), salmuera (2 * 500 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío a menos de 35°C para dar N-004-029_2 (45 g, crudo) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 55,35-5,32 (m, 1H), 3,71-3,58 (m, 1H), 3,38-3,25 (m, 2H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,55 2,20 (m, 2H), 2,13-1,92 (m, 3H), 1,90-1,59 (m, 5H), 1,46-1,14 (m, 10H), 1,12-0,96 (m, 6H), 0,72 (s, 3H).
2. Se añadió gota a gota n-BuLi (108 mL, 272 mmol, 2,5 M en h-hexano) a una mezcla de Me3SI (73,8 g, 362 mmol) en THF anhidro (300 mL) a 0°C bajo N2. Después de agitar a 0°C durante 30 min, se añadió a -40°C una solución de N-004-029_2 (30 g, 90,7 mmol) en THF anhidro (600 mL). La mezcla se agitó a -40°C durante 2 horas y a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (1 L). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 500 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 500 mL), se secó sobre Na2SO4anhidro, se filtró y se concentró, el residuo se purificó mediante columna instantánea (0~20% de EtOAc en PE) para dar N-004-029_3 (1,8 g, 6%) como sólido.
1H RMN (400MHz, CDCh) 55,33-5,25 (m, 1H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,39-3,31 (m, 1H), 2,93-2,86 (m, 1H), 2,59 2,53 (m, 1H), 2,20-1,93 (m, 4H), 1,89-1,14 (m, 15H), 1,12-0,90 (m, 9H), 0,71 (s, 3H).
3. Se añadió MeONa (5,61 g, 104 mmol) a una solución de N-004-029_3 (1,8 g, 5,22 mmol) en MeOH (20 mL) a 25°C bajo N2. Tras agitara 50°C durante 12 horas, se añadió agua (100 mL) a la mezcla y se agitó durante 10 minutos. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 80 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0~30% de EtOAc en PE) para dar N-004-029_4 (1,5 g, 76%) como sólido.
1H RMN(400 MHz, CDCl3) 55,31-5,28 (m, 1H), 3,70-3,54 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 6H), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,40 2,35 (m, 1H), 2,09-1,90 (m, 5H), 1,87-1,57 (m, 11H), 1,34-1,06 (m, 10H), 0,70 (s, 3H).
4. Se añadió DMP (2,53 g, 5,97 mmol) a una solución de N-004-029_4 (1,5 g, 3,98 mmol) en DCM (30 mL) a 25°C y después de agitar a 25°C durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con NaHCO3 saturado (50 mL) a 25°C. Se añadió DCM (50 mL) a la mezcla y se agitó durante 10 min. La fase DCM se separó y se lavó conNa2S2O3 acuoso saturado (2 x 50 mL), salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (5~25% de EtOAc en PE) para dar N-004-029_5 (0,6 g, 40%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 59,59-9,57 (m, 1H), 5,32-5,29 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,30-3,15 (m, 2H), 2,44-2,31 (m, 2H), 2,13-1,40 (m, 16H), 1,27-1,02 (m, 10H), 0,73 (s, 3H).
5. Se añadió CsF (607 mg, 4,00 mmol) a una solución de N-004-029_5 (0,6 g, 1,60 mmol) en THF anhidro (20 mL) a 0°C. Después de agitar durante 20 min, se añadió TMSCF3 (568 mg, 4,00 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió TBAF.<3>H<2>O (2,02 g, 6,40 mmol) a la mezcla, que se agitó a 50°C durante 1 hr. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (50 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 80 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0~30% de EtOAc en PE) para dar N-004-029A (450 mg, 63%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,33-5,29 (m, 1H), 4,11-3,99 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,30-3,19 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 2.43- 2,36 (m, 1H), 2,26-1,82 (m, 7H), 1,78-1,61 (m, 5H), 1,34-0,80 (m, 15H), 0,75-0,67 (m, 3H).
6. El N-004-029A (0,45 g, 1,01 mmol) se purificó por SFC (Columna :
AD(250mm*30mm,5um), Condición : 0,1%NH3H2O ETOH, Inicio B : 30%, Fin B : 30% ) para obtener 39 (PK1: 120 mg, 26,7%) como sólido blanco y 95 (PK2: 200 mg, 44,5%) como sólido blanco.
La estructura de 39 fue confirmada por NOE.
39:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,32-5,29 (m, 1H), 4,06-3,99 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,30-3,19 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 2.43- 2,36 (m, 1H), 2,25-2,19 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 2,04-1,60 (m, 9H), 1,55-1,34 (m, 5H), 1,25-0,88 (m, 11H), 0,70 (s, 3H).
LCMS Rt= 1,078 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. paraC24H34F3O [M-CH5O2]+ 395, encontrado 395.
EJEMPLO 40: Síntesis de (3S,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-etiM7-((2S,3R)-3-hidroxi-6-metilheptan-2-il)-13-metilhexadecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (40)
1. Se añadió Pd(OH 2 (100 mg, seco) a una solución de 3 (30 mg, 0,072 mmol) en MeOH/THF (5 mL/5 mL) a 25°C bajo Ar. La reacción se agitó a 50°C bajo H2 (50 Psi) durante 48 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc=10/1-5/1) para dar 41 (10 mg, 33%) como sólido. 1H RMN (400MHz, CDCl3) 53,62-3,59 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,74-1,61 (m, 6H), 1,46-1,29 (m, 6H), 1,26-1,09 (m, 9H), 1,08-0,99 (m, 6H), 0,95-0,78 (m, 14H), 0,74-0,58 (m, 5H).
LCMS Rt = 1,491 min en cromatografía de 2 min, 30-90 AB, pureza 99%, MS ESI calcd. Para C28H47 [M+H-2H2O]+ 383, encontrado 383.
EJEMPLO 41: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3S)-3-hidroxihept-5-in-2-il)-10,13- dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (41) 1
1. A una solución de but-2-ino (1,86 g, 34,5 mmol) en THF (100 mL) a -20°C se añadió gota a gota n-BuLi (13,8 mL, 34,5 mmol, 2,5 M en hexano). La solución se agitó durante 2,5 horas a -20 °C y luego se enfrió a -78 °C, se añadió N-8-7_1 (5,0 g, 13,8 mmol) en THF (100 ml). La solución se agitó durante 30 minutos a esta temperatura, luego a -20°C durante 1 hr, y seguido de 20°C durante 18 horas. El gel resultante se apagó vertiéndolo en NH4Cl sat. (100 mL), seguido de extracción con EtOAc (2 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 mL) y salmuera (40 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se purificaron mediante columna instantánea eludiendo con 0-20% de EtOAc en PE para dar N-8-7_2B (1 g, crudo) como aceite y N-8-7_2B (1,7 g, crudo) como aceite.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,90-3,75 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,25-2,05 (m, 3H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,85 1,40 (m, 8H), 1,40-1,20 (m, 9H), 1,20-0,75 (m, 18H), 0,65 (s, 4H).
SFC Pico 1: Rt = 3,008 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML ("Columna: Chiralpak AD-3 150x4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO2B: etanol (0,05% DEA)
Gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2.5mL/min Temp. columna: 35°C).
2. El N-8-7_2B bruto (250 mg, 0,868 mmol) se purificó mediante SFC (columna: AD(250 mm*30 mm, 10 um)), gradiente: 35-35% B (A= 0,1% NH3/H2O, B = EtOH), caudal: 60 mL/min) para dar 41 (pico 2, 81 mg, 33%) como sólido y 68 (pico 1,78 mg, 31%) como sólido.
41:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,82-3,70 (m, 1H), 2,79-2,08 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,80 (s, 4H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,69-1,42 (m, 10H), 1,40-1,31 (m, 4H), 1,31-1,18 (m, 4H), 1,18-0,92 (m, 6H), 0,92-0,85 (m, 7H),0,82 (s, 3H), 0,66 (s, 3H).
LCMS Rt= 1,206 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C28H45O [M+H-H<2>O]+ 397 encontrado 397.
SFC Rt = 5,823 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100%de.
EJEMPLO 42: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3S)-3-hidroxi-6-metNheptano-2-N)-10,13-dimetil-3-(trifluorometil)hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (42)
1. a una solución de N-4-1_1 (50 g, 157 mmol) en MeOH (500 mL) a 25°C se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico (2,70 g, 15,7 mmol). La mezcla se agitó a 65°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se añadió TEA (2,16 mL, 15,7 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con metanol (2 * 100 mL) para dar N-4-1_2 (50 g, crudo) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 83,25-3,05 (m, 6H), 2,60-2,40 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 4H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,90 1,80 (m, 1H), 1,75-1,50 (m, 6H), 1,49-1,05 (m, 12H), 1,04-0,95 (m, 1H), 0,78 (s, 3H), 0,59 (s, 3H).
2. A una solución de bromo(metil)trifenilfosforano (73,2 g, 205 mmol) en THF (500 mL) a 25°C se añadió t-BuOK (23,0 g, 205 mmol). La mezcla se calentó a 45°C y se agitó durante 1 h. Se añadióN-4-1_2 (50 g, 137 mmol). La mezcla se agitó a 45°C durante 2 horas. La mezcla se apagó con NH<4>CI (200 mL) y se extrajo con THF<(3>x 100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró para dar una mezcla (50 g, 500 mL), que se utilizó en el paso siguiente sin más purificación.
3. Se añadió HCl acuoso (207 mL, 1 M en agua) a una solución de N-4-1_3 (50 g, 138 mmol) en THF (500 mL). La mezcla se agitó a 25°C durante 0,5 h. La mezcla se filtró y la torta del filtro se disolvió en DCM (200 mL) y se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener N-4-1_4 (39 g, 90%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>4,84 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,45-2,20 (m, 3H), 2,15-2,00 (m, 3H), 1,90-1,65 (m,<8>H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,45-1,05 (m,<8>H), 1,00 (s, 3H) 0,90-0,85 (m, 1H), 0,80-0,75 (m, 1H), 0,58 (s, 3H).
4. Se añadieron CsF (25,9 g, 171 mmol) y TMSCF<3>(24,3 g, 171 mmol) a una solución de N-4-1_4 (27 g, 85,8 mmol) en THF (200 mL). La mezcla se agitó a 10°C durante 1 h. Se añadieron a la mezcla agua (10 mL) y TBAF.<3>H<2>O (30 g ) . La mezcla se agitó a 30°C durante otras 2 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (500 mL), se lavó con agua (2 x 500 mL), se secó sobreNa<2>SO<4>, se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante columna instantánea [DCM/EtOAc (1:1) en PE, 0-10%] para dar N-4-1_5 (27 g, 82%) y N-4-1_5A (3,5 g, 11%) como sólido.
N-4-1_5:
1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>4,84 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,12-1,94 (m, 3H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1.72 1,60 (m, 5H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,45-1,09 (m, 10H), 1,01-0,89 (m, 1H), 0,85 (s, 3H), 0,78-0,68 (m, 1H), 0,56 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>4,84 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,72 1,52 (m, 9H), 1,45-1,06 (m, 10H), 1,00-1,81 (m, 2H), 0,79 (s, 3H), 0,56 (s, 3H).
5. Se añadió el dímero 9-BBN (29 g, 119 mmol) a una solución de N-4-1_5 (23 g, 59,8 mmol) en THF (250 mL) y la mezcla se agitó a 40°C bajo N<2>durante 16 h. Se añadieron etanol (34,3 mL, 598 mmol) y NaOH (119 mL, 5 M, 598 mmol) a la mezcla de reacción . La mezcla se volvió transparente. Se añadió H<2>O<2>(59,8 mL, 10 M, 598 mmol) gota a gota a 25°C y se elevó la temperatura interna a reflujo (70°C). La mezcla se enfrió a 30°C tras la adición. A la mezcla se añadió Na<2>SO<3>(100 mL, 20% aq.). La capa orgánica se separó y se vertió en agua (800 mL). Se formó un sólido. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua, se secó al vacío y se trituró con MeCN (250 mL) para dar un sólido. El sólido se trituró con MeOH/agua (250 mL/12,5 mL) a 60°C y se filtró después de enfriarlo a 15°C. El sólido se secó al vacío para dar N-4-1_6 (16,4 g,<68>%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCta)<8>3,69-3,60 (m, 1H), 3,39-3,29 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,87 1,75 (m, 2H), 1,72-1,43 (m, 7H), 1,42-1,07 (m, 11H), 1,03 (d, J=<6 ,8>Hz, 3H), 1,01-0,86 (m, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,73-0,69 (m, 1H), 0,67 (s, 3H).
6. Se añadieron agua (223 mg, 12,4 mmol) y DMP (10,5 g, 24,8 mmol) a una suspensión de N-4-1_6 (5 g, 12,4 mmol) en DCM (200 mL). La mezcla se agitó a 15°C durante 15 minutos. La mezcla se lavó con NaHCO<3>/Na<2>S<2>O<3>(200 mL / 200 mL, sat.) dos veces, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar N-4-1_7 (4,5 g, 90%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCta)<8>9,60-9,51 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,12-1,78 (m, 5H), 1,75-1,59 (m, 4H), 1,57 1,15 (m, 11H), 1,14-0,84 (m,<8>H), 0,78-0,63 (m, 5H).
7. Se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-3-metilbutano (2,79 g, 18,5 mmol) en THF (8 mL) a una suspensión de Mg (899 mg, 37 mmol) e I<2>(1 mg) en THF (2 mL) bajoN<2>a 50-55°C. La mezcla se agitó a 55°C durante 1 h para dar una solución de bromuro de isopentilmagnesio. El bromuro de isopentilmagnesio recién preparado (18,5 mmol en 10 mL de THF) se añadió a una solución de N-4-1_7 (0,5 g, 1,24 mmol) en THF (5 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 hrs. A la mezcla se añadió NH4Cl(20 mL, 10% aq). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x<30>mL). La capa orgánica combinada se secó sobreNa<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar N-4-2 (0,6 g, crudo) como sólido.
8. Se añadieron agua (1 gota) y DMP (1,06 g, 2,52 mmol) a una solución de N-4-2 (0,6 g, 1,26 mmol) en DCM (20 mL) a 15°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. La mezcla se lavó con NaHCO<3>/Na<2>S<2>O<3>(20 mL / 20 mL, sat.) dos veces, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar N-4-1_8 (0,6 g, crudo) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCta) 82,59-2,30 (m, 3H), 2,11-1,78 (m, 4H), 1,75-1,36 (m, 13H), 1,35-0,98 (m, 11H), 0,91-0,82 (m, 10H), 0,78-0,70 (m, 1H), 0,67 (s, 3H).
9. Se añadió NaBH<4>(0,96 g, 25,4 mmol) en porciones a una solución de N-4-1_8 (0,6 g, 1,27 mmol) en THF (10 mL) y MeOH (5 mL) a 15°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 30 minutos. A la mezcla se añadió NH<4>Cl (50 mL, 10%). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobreNa<2>SO<4>, se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante columna instantánea (0~15% EtOAc en PE) para dar las impurezas 42 y 85. N42 se trituró de MeCN (10 mL) a 15°C y se secó al vacío para dar 42 (153 mg, 25%) como sólido. 85 se purificó mediante columna instantánea (0~15% EtOAc en PE) para dar un aceite, que se trató con MeCN (5 mL) y agua (5 mL), y se concentró al vacío para dar 85 (70 mg, 12%) como sólido.
42:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,66-3,55 (m, 1H), 2,01-1,78 (m, 6H), 1,71-1,59 (m, 4H), 1,51-1,15(m, 16H), 1,09 1,02 (m, 3H), 0,92-0,81 (m, 13H), 0,72-0,61 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,378 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90_AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. paraC28H4<6>F<3>O[M+H-H2O]+ 455, encontrado 455.
HPLC Rt = 5,38 min en cromatografía de 10,0 min, 50-100_AB_E, pureza 99,58%.
EJEMPLO 43: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-10,13-dimetil-17-((2S,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutano -2-il)hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (43)
1. A una solución de 62 (160 mg, 0,373 mmol) en MeOH (2 mL) y THF (1 mL) se añadió Pd(OH)<2>(0,2 g, <1% agua). La solución se hidrogenó bajo 50 psi de hidrógeno a 50°C durante 16 hrs. A continuación, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna instantánea (PE/EtOAc=10/1 a 5/1) para dar 43 (27 mg, 17%) y 16 (117 mg, 73%) como sólido blanco.
43:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5.4,05-3,99 (m, 1H), 1,99-1,81 (m, 5H), 1,79-1,72 (m, 1H), 1,70-1,56 (m, 3H), 1,53 1,35 (m, 7H), 1,35-1,07 (m, 12H), 1,04-1,02 (m, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,92 (t,J= 8 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,271 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. Para C<25>H<40>FsO[M+H-H<2>O] 413, encontrado 413.
EJEMPLO 44: Síntesis de (3S,8R,9S,10R,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3S)-3-hidroxi-6-metNheptan-2-N)-13-metil-2, 3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (44)
1. Se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-3-metilbutano (4 g, 26,4 mmol) en THF (27 mL) a una suspensión de Mg (947 mg, 39,5 mmol) y 12 (33,5 mg, 0,132 mmol) en THF (3 mL) a 60oC. La mezcla se agitó a 60oC durante 1 h. Se añadió bromuro de isopentilmagnesio recién preparado (30 mL, 0,88 M en THF, 26,4 mmol) a una solución de S-500-15-2_1 (800 mg, 2,32 mmol) en THF (2 mL) bajo N2 a 0oC. La mezcla se agitó a 0oC durante 1 h. A la mezcla se añadió NH4Cl (50 mL, sat. aq.), la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto que se purificó mediante gel de sílice (PE/EtOAc=10/1 a 5/1) para dar 44 (720 mg, 75%) como sólido blanco.
1H RMN (400MHz, CDCl3) 55,40-5,38 (m, 1H), 3,63-3,61 (m, 1H), 2,23-2,21 (m, 1H), 2,10-1,74 (m, 7H), 1,69 1,58 (m, 2H), 1,54-1,34 (m, 8H), 1,33-1,00 (m, 11H), 0,95-0,75 (m, 14H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 1,289 min en cromatografía de 2 min, 30-90 AB, pureza 100%, M<s>ESI calcd. Para C28H45 [M+H-2H2O]+ 381, encontrado 381.
EJEMPLO 45: Síntesis de (3S,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-(metoximetil)-13-metil-17-((2S,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (45)
1. A una solución de G-020-004_1 (100 g, 364 mmol) en metanol anhidro (1 L) se añadió TsOH (6,26 g, 36,4 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente, se neutralizó con Et<3>N (3,7 g), se diluyó con EtOAc (600 mL), se lavó con agua (500 mL) y salmuera (500 mL). La capa orgánica se concentró para dar G-020-004_2 (133 g, crudo) en forma de aceite.1
1H RMN (400 MHz, CDCla) 83,20 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,63-2,39 (m, 2H), 2,14-2,03 (m, 2H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 3H), 1,64-1,60 (m, 2H), 1,56-1,49 (m, 3H), 1,47-1,42 (m, 2H), 1,40-1,32 (m, 2H), 1,29-1,23 (m, 3H), 1,16-1,06 (m, 2H), 0,87 (s, 3H).
2. A una suspensión de Ph3PEtBr (308 g, 830 mmol) en THF anhidro (700 mL) bajo nitrógeno a 20°C se añadió t-BuOK(93,1 g, 830 mmol). Tras agitara 20°C durante 1 h, se añadió a la mezcla una solución de G-020-004_2 (133 g, 415 mmol) en THF anhidro (300 mL). La mezcla resultante se calentó a 50°Cy se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se apagó con agua (400 mL) y NH4Cl sat. (300 mL), se agitó durante 30 min. Se separó la capa orgánica y la fase acuosa se extrajo con THF (300 mL). La capa orgánica combinada se utilizó directamente en el siguiente paso.
3. Auna solución de G-020-004_3 (137 g, 412 mmol, teórico) en THF (1,3 L) se añadió HCl acuoso (1 M, 618 mL, 618 mmol). Tras agitar a 20°C durante 1 h, la mezcla de reacción se apagó con NaHCO<3>saturado (800 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido (300 g). El sólido se trituró con éter de petróleo (800 mL) durante 18 horas. El sólido se filtró y la torta del filtro se lavó con éter de petróleo (400 mL). El filtrado se concentró para dar un residuo (117 g). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (<0>~<10>% de EtOAc en<p>E) para dar N-004-023_5 (70 g) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,17-5,09 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,33-2,15 (m,<6>H), 2,11 2,05 (m, 1H), 1.83-1,70 (m, 2H), 1,68-1,64 (m, 4H), 1,63-1,59 (m, 2H), 1,58-1,46 (m, 3H), 1,42-1,25 (m, 3H), 1,25-1,14 (m, 3H), 0,91 (s, 3H).
4. Una solución agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (30,5 g, 139 mmol) y t-BuOK (15,5 g, 139 mmol) en DMSO (200 mL) se calentó a 60°C durante 1,0 h bajo N2; se añadió N-004-023_5 (20 g,<69 ,8>mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 60°C durante 10 min. La reacción se trató con agua (1000 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x 500 mL), salmuera (300 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener N-004-023_6 (20,5 g, bruto) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,13-5,10 (m, 1H), 2,62-2,60 (m, 2H), 2,25-2,20 (m, 5H), 2,00-1,48 (m, 12H), 1,46 1,00 (m,<8>H), 0,98-0,89 (m, 4H).
5. Se añadió MeONa (18,4 g, 341 mmol) a una solución de N-004-023_6 (20,5 g, 68,2 mmol) en MeOH (500 mL) a 25°C bajo N2, La mezcla se agitó a reflujo a 70°C durante 16 h bajo N2. La reacción se trató con agua (500 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 300 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 300 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y el concentrado se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc =<10 /1>a<6>/<1>) para obtener N-004-023_7<( 20>g,<88>%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,12-5,06 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,25-2,22 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 3H), 1,66-1,63 (m, 3H), 1,60-1,24 (m, 14H), 1,22-1,00 (m,<6>H), 0,87 (s, 3H).
<6>. Se añadió el dímero 9-BBN (29,2 g, 120 mmol) a una solución de N-004-023_7 (20 g, 60,1 mmol) en THF (100 mL) a 0°C bajo N<2>. La solución se agitó a 65°C durante 2 h. Tras enfriar a 0°C, se añadió EtOH (34,9 mL,<601>mmol). A continuación, se añadió muy lentamente una solución de NaOH (120 mL, 5M, 601 mmol). Tras la adición, se añadió lentamente H<2>O<2>(68,0 g, 601 mmol, 30% en agua) y se mantuvo la temperatura interior por debajo de 10°C. La mezcla se agitó a 75°C bajo N<2>durante 1 h. La mezcla se volvió a enfriar a 25°C. La mezcla se añadió a H2O (2 L). La mezcla se agitó 30 min. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con H2O (2 x 500 mL) para dar N-004-023_8 (17,8 g, 85%) como sólido.
1H RMN(400 MHz, CDCl3) 53,70-3,55 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,11-1,86 (m, 4H), 1,80-1,25 (m, 13H), 1,23-0,88 (m, 12H), 0,68 (s, 3H).
7. A una suspensión de N-004-023_8 (20 g, 57,0 mmol) en DCM (500 mL) a 25°C se añadieron gel de sílice (24 g) y PCC (24,5 g, 114 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla se filtró y la torta filtrada se lavó con DCM (2 x 100 mL). El filtrado combinado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0~30% de EtOAc en PE) para dar NA-004-023_9 (19 g, 95%) como sólido.1
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,39 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 5H), 1,99-1,80 (m, 3H), 1,75-1,40 (m, 12H), 1,30-1,04 (m, 7H), 0,61 (s, 3H).
8. A una suspensión de MePPh3Br(38,9 g, 109 mmol) en THF (300 mL) a 25°C se añadió t-BuOK (12,2 g, 54,5 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 45°C y se agitó durante 1 h. Después se añadió N-004-023_9 (19 g, 35,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 horas. La mezcla se trató con NH<4>Cl (100 mL, sat. aq.). Se separó la capa orgánica. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 300 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 200 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con Me0H/H20(100mL/100 mL) a 25°C para dar N-004-023_10 (17 g, 90%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 84,84 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,10-2,04 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 3H), 1,75-1,56 (m, 12H), 1,49-1,25 (m, 4H), 1,22-0,89 (m, 8H), 0,57 (s, 3H).
9. Se añadió el dímero 9-BBN (29,5 g, 122 mmol) a una solución de N-004-023_10 (17 g, 49,0 mmol) en THF anhidro (300 mL) y se agitó a 0°C durante 30 min bajo N<2>. La mezcla de reacción se calentó hasta 25°C (temperatura ambiente) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió. La mezcla se apagó con EtoH (100 mL) a 0°C. Se añadió muy lentamente NaOH (98,0 mL, 490 mol, 5M en agua). Después de la adición, se añadió lentamenteH<2>O<2>(44,5 mL, 490 mmol, 11M) hasta que la temperatura interior dejó de subir y durante la cual la temperatura se mantuvo por debajo de 30°C. La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h más y después se enfrió, se trató con agua (2 L) y se agitó durante 30 min. La suspensión se filtró al vacío para dar N-004-023_11 (17 g, bruto) como sólido. El N-004-023_11 (17 g, 46,6 mmol) se trituró con MeOH/H<2>O (100/100 mL) a 25°C y se agitó durante 1 hr. La suspensión se filtró al vacío para obtener N-004-023_11 (14 g, impuro) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 83,79-3,66 (m, 1H), 3,50-3,37 (m, 4H), 3,28 (s, 2H), 2,43 (s, 1H), 2,26-1,98 (m, 3H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,95-1,60 (m, 11H), 1,34-1,04 (m, 14H), 0,76 (s, 3H).
10. A una solución de N-004-023_11 (4 g, 10,9 mmol) en DCM (80 ml) a 25°C se añadió DMP (9,24 g, 21,8 mmol). Se añadió una gota de agua a la mezcla y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con NaHCO<3>saturado, pH acuoso = 7-8 a menos de 10°C. La fase DCM del filtrado se separó y se lavó con NaHCO<3>/Na<2>S<2>O<3>acuoso saturado (1:1, 2 * 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (2 * 50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar N-004-023_12 (1,8 g, 46%) en forma de aceite.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,57-9,55 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 2,39-2,26 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 1H), 2,05-1,75 (m, 4H), 1,74-1,53 (m, 8H), 1,85-1,00 (m, 15H), 0,74 (s, 3H).
11. A una solución de N-004-023_12 (1,8 g, 4,96 mmol) en THF anhidro (20 mL) a 0°C se añadió CsF (1,86 g, 12,3 mmol). Después de agitar a 0°C durante 20 min, se añadió TMSCF<3>(1,74 g, 12,3 mmol) a 0°C y se agitó durante 1 h, después se añadió TBAF.3H2O(6,25 g, 19,8 mmol). La reacción de la mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 1 h más. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (50 mL) y se agitó durante 10 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 80 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 80 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0~20% de EtOAc en PE) para dar N-004-023_13 (1,2 g, 56%) en forma de aceite.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 84,03-3,98 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 2,17-1,80 (m, 7H), 1,73-1,41 (m, 10H), 1,28-0,95 (m, 13H), 0,71 (s, 3H).
12. A una solución de N-004-023_13 (1,2 g, 2,77 mmol) en DCM (30 ml) a 25°C se añadió DMP (2,34 g, 5,54 mmol). Después de agitar a 25°C durante 30 min, la mezcla de reacción se apagó con NaHCO<3>saturado (30 mL), pH acuoso = 7-8 a menos de 10°C. Después se añadió DCM (30 mL) y la mezcla se agitó durante 10 min. La suspensión se filtró. La fase DCM del filtrado se separó y se lavó con NaHCO<3>/Na<2>S<2>O<3>acuoso saturado (1:1, 2 * 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (2 * 50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar N-004-023_13A (1,2 g, crudo) en forma de aceite.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 83,39 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 1H), 1,91-1,51 (m, 10H), 1,46-1,20 (m, 10H), 1,17-0,96 (m, 8H), 0,72 (s, 3H).
13. Se añadió NaBH<4>(210 mg, 5,56 mmol) a una solución de N-004-023_13A (1,2 g, 2,78 mmol) en MeOH (5 mL) a 0°C y se agitó durante 30 min. Después de tratar con MeOH/H<2>O (20/20 mL), la mezcla se agitó durante 10 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 50 mL), se condujo sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0~20% de EtOAc en PE) para dar 48 (57 mg, 5%) como sólido y 45 (200 mg, impuro) como sólido. La 45 (200 mg, 0,462 mmol) se purificó mediante columna instantánea (0~30% de EtOAc en PE) para dar 45 (120 mg, 10%) como sólido.
45:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 84,01-3,98 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,15-2,10 (m, 1H), 2,05-1,80 (m, 5H), 1,72-1,55 (m, 5H), 1,54-1,34 (m, 6H), 1,31-1,20 (m, 4H), 1,16-0,95 (m, 9H), 0,71 (s, 3H).
LCMS Rt= 1,129 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C24H38F3 [M-HO3]+ 383, encontrado 383.
EJEMPLO 46: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-((2S,3R)-4-ciclopentil-3-hidroxibutan-2-il)-3-etil-10,13-dimetil- 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,l4,15,16,l7-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (46)
1. Se añadió gota a gota una solución de (bromometil)ciclopentano (2,25 g, 13,8 mmol) en THF (8 mL) a una suspensión de Mg (662 mg, 27,6 mmol) e I<2>(70 mg, 0,276 mmol) en THF (3 mL) a 75°C. La mezcla se agitó a 75°C durante 1 hr. Después de enfriar, se añadió lentamente a 15°C una solución de S-500-6-1_1 (1 g, 2,78 mmol) en THF (30 mL). Después de la adición, la mezcla se agitó a 15°C durante 2 horas, se apagó con NH4Cl sat. (40 mL) y ácido cítrico sat. (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 30 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar una mezcla de S-500-6-13_1 y un isómero en la posición 22 (900 mg, 73%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,32-5,23 (m, 1H), 3,77-3,67 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,07-1,89 (m, 4H), 1,88 1,69 (m, 4H), 1,67-1,59 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 15H), 1,16-1,05 (m, 5H), 1,05-1,00 (m, 4H), 0,99-0,81 (m, 8H), 0,68 (s, 3H).
2. Se añadió DMP (1,72 g, 4,06 mmol) a una solución de S-500-6-13_1 (900 mg, 2,03 mmol) en DCM (30 mL). Después, la mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 10 min. La mezcla de reacción se apagó con NaHCO3 acuoso saturado (50 mL) hasta que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 9. La mezcla se filtró. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (20 mL). La fase orgánica combinada se lavó conNa<2>S<2>O3acuoso saturado (3 x 40 mL) y NaHcO3 sat. (40 mL), salmuera (40 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para dar S-500-6-13_2 crudo (900 mg, crudo) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,30-5,25 (m, 1H), 2,54-2,42 (m, 2H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,30-2,17 (m, 1H), 2,06 1,90 (m, 3H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,73-1,66 (m, 2H), 1,65-1,35 (m, 15H), 1,33-1,21 (m, 2H), 1,17-0,92 (m, 13H), 0,88-0,82 (m, 3H), 0,69 (s, 3H).
3. Se añadió NaBH4 (3,46 g, 102 mmol) cinco veces, cada cinco minutos, a una solución de S-500-6-13_2 (900 mg, 2,04 mmol) en MeOH (5 mL) y THF (5 mL). La mezcla se agitó a 15°C durante 30 minutos, se apagó con NH<4>Cl sat. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se secó sobreNa<2>SO<4>, se filtró, se concentró y se purificó por combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar la impureza 46 (120 mg) como sólido, que se separó por SFC ((columna: AD(250mm*30mm,5um), gradiente: 45-45% B (A= 0,05%NH3/H2O, B= MeOH), caudal: 60 mL/min) para dar 46 puro (100 mg, 84%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 55,31-5,26 (m, 1H), 3,76-3,67 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,08-1,91 (m, 4H), 1,90 1,78 (m, 2H), 1,77-1,55 (m, 10H), 1,54-1,31 (m, 9H), 1,26-1,22 (m, 2H), 1,22-1,05 (m, 6H), 1,03 (s, 3H), 1,01 0,89 (m, 5H), 0,89-0,82 (m, 3H), 0,69 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,474 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 99%, MS ESI calcd. para C3oH49O [M+H-H<2>O]+ 425, encontrado 425.
EJEMPLO 47: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3R)-3-hidroxi-6-metilheptan-2-N)-3,10,13-trimetilhexadecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (47)
1. Se añadió Pd(OH)2 (200 mg) a una solución de 30 (100 mg, 0,239 mmol) en MeOH (10 mL). La mezcla se agitó a 50°C bajo H2 (50Psi), se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-10% de EtOAc en PE) para dar 47 (21 mg, 21%) y 36 (1 mg, 1%) como sólido blanco.
47:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,68-3,54 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,76-1,57 (m, 6H), 1,54-1,27 (m, 10H), 1.26 1,21 (m, 7H), 1,20-1,08 (m, 5H), 1,07-0,95 (m, 3H), 0,94-0,83 (m, 10H), 0,81 (s, 3H), 0,72-0,60 (m, 4H). LCMS tR = 1,290 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD, pureza 100,0%, MS ESI calcd. para C<28>H<47>[M+H-2H2O]+ 383, encontrado 383.
EJEMPLO 48: Síntesis de (3S,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-(metoximetN)-13-metiM7-((2S,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (48)
Se añadió NaBH4 (210 mg, 5,56 mmol) a una solución de N-004-023_13A (1,2 g, 2,78 mmol) en 1. MeOH (5 mL) a 0°C y se agitó durante 30 min. Después de tratar con MeOH/H2O (20/20 mL), la mezcla se agitó durante 10 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 50 mL), se condujo sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0~20% de EtOAc en PE) para dar 48 (57 mg, 5%) como sólido y 45 (200 mg, impuro) como sólido. La 45 (200 mg, 0,462 mmol) se purificó mediante columna instantánea (0~30% de EtOAc en PE) para dar 45 (120 mg, 10%) como sólido.
48:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,07-4,01 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,72-1,57 (m, 6H), 1,49-1,20 (m, 9H), 1,18-0,95 (m, 9H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt= 1,085 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C24H38F3 [M-HO3]+ 383, encontrado 383.
EJEMPLO 49: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-((2S,3S)-4-(4,4-dimetilciclohexil)-3-hidroxibutan-2-N)-3-etil- 10,13-dimetil-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (49)
La síntesis de 49 se describe en el Ejemplo 4.
49:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,31-5,26 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,07-1,87 (m, 4H), 1,76 1,69 (m, 1H), 1,66-1,55 (m, 5H), 1,53-1,42 (m, 7H), 1,41-1,31 (m, 5H), 1,30-1,12 (m, 8H), 1,11-1,05 (m, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,01-0,92 (m, 2H), 0,91-0,82 (m, 12H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt =1,718 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 98%, MS ESI calcd. para C33H53 [M+H-2H2O]+ 449, encontrado 449.
EJEMPLO 50: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3S)-3-hidroxibutan-2-il)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (50)
1. Se añadió gota a gota MeMgBr (0,83 mL, 2,49 mmol, 3M en éter) a una solución de N-8-7_1 (300 mg, 0,832 mmol) en THF (20 mL) a 0°C bajo N<2>. Después de agitar a 20 °C durante 30 minutos, la reacción se apagó con NH<4>CI sat. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). La fase combinada se lavó con salmuera ( l0 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y se purificó mediante columna instantánea (paso 2) (0-10% EtOAc en PE) para dar 50 (40 mg, 29%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,98-3,89 (m, 1H), 1,99-1,84 (m, 2H), 1,69-1,56 (m,<6>H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,43 1,29 (m,<6>H), 1,28-1,17 (m, 4H), 1,17-1,12 (m, 4H), 1,12-0,94 (m, 5H), 0,92-0,84 (m, 7H), 0,82 (s, 3H), 0,68 0,61 (m, 4H).
LCMS Rt = 3,428 min en cromatografía de 7,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<25>H4<i>[M+H-<2>H<2>O]+ 341, encontrado 341.
EJEMPLO 51: Síntesis de 3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3S)-4-(4,4-dimetilciclohexil)-3-hidroxibutan-2-il)-3-(metoximetil)-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (51)
1. Se añadió gota a gota S-500-6-29_2 (999 mg, 1,22 M en THF, 4,87 mmol) a una solución de N-8-1_1 (210 mg, 05576 mmol) en THF (2 mL) a 25°C bajo N2. Tras agitar a 25°C durante 16 horas, la mezcla de reacción se apagó con NH4Clsaturado (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo ( 3x10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto, que se purificó mediante columna instantánea (0~15% de EtOAc en PE) durante 2 veces para dar un producto impuro (30 mg). El producto impuro se purificó mediante ELSD prep-HPLC(columna: Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um), gradiente: 90-95% B (A= agua (0,05%HCl), B= MeCN), caudal: 25 mL/min) para dar 51 puro (4 mg, 1,4% de rendimiento) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,84-3,76 (m, 1H), 3,45-3,32 (m, 5H), 2,62-2,39 (m, 1H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,73 1,62 (m, 4H), 1,53-1,40 (m, 7H), 1,39-1,31 (m, 5H), 1,30-1,21 (m, 7H), 1,20-1,13 (m, 4H), 1,12-1,10 (m, 5H), 0,99-0,93 (m, 1H), 0,89-0,86 (m, 6H), 0,85 (s, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,68-0,61 (m, 4H).
LCMS Rt = 5,669 min en cromatografía de 7,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<33>H<55>O [M+H-2H2O]+ 467, encontrado 467.
EJEMPLO 52: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3R)-3-hidroxi-6-metilheptan-2-il)-10,13-dimetil- 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (52)
1. Se añadió solución de NaOH (974 mg en 6 mL de H<2>O, 16,8 mmol) a una solución de S-500-2-15_1 (900 mg, 1,68 mmol) en THF (10 mL) y MeOH (5 mL). La mezcla se calentó a 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl sat. (60 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (60 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar 210 mg de sólido, que se purificó por SFC (columna: AD(250mm*30mm,5um), gradiente: 35-35% B (A= 0,1%NH3/H2O, B= MeOH), caudal: 80 mL/min) para dar 52 (150 mg, 68%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 55,30-5,26 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 3H), 1,80 1,58 (m, 7H), 1,56-1,31 (m, 9H), 1,30-1,05 (m, 8H), 1,03 (s, 3H), 1,02-0,96 (m, 2H), 0,95-0,86 (m, 9H), 0,85 0,80 (m, 3H), 0,69 (s, 3H).
LCMS tR = 1,335 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD, pureza 100,0%, MS ESI calcd. para C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, encontrado 395.
EJEMPLO 53: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10,13-dimetil-17-((2S,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)- 3-(trifluorometil)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (53)
1. A una solución de N-004-027_1 (1,5 g, 3,76 mmol) en THF anhidro (40 mL) se añadió CsF (1,42 g, 9,40 mmol) a 0°C. Tras agitar a 0°C durante 20 min, se añadió TMSCF<3>(1,33 g, 9,40 mmol) y se agitó durante 30 min. El color se vuelve amarillo claro. Se añadió TBAF.3H2O (4,74 g, 15,0 mmol) y se agitó a 50°C durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 100 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar una mezcla de isómeros (1,45 g, bruto) como sólido amarillo, que se purificó mediante columna instantánea (0~15% de EtOAc en PE) para dar 53 (340 mg, 24%) como sólido blanco y 1 (200 mg, 14%) como sólido blanco.
53:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,38-5,36 (m, 1H), 4,06-3,94 (m, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,09-1,58 (m, 13H), 1,48-0,85 (m, 14H), 0,73 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,134 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 99%,
MS 50-100_1_4min.m, para C24H<33>FeO [M+H-H2O]+ 451, encontrado 451.
EJEMPLO 54: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3R)-3-hidroxi-6,6-dimetilheptan-2-il)-10,13- dimetil-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (54)
1. Se añadió NaBH<4>(1,77 g, 46,8 mmol) en porciones a una solución de S-500-6-1_3 (520 mg, 1,17 mmol) en THF (5 mL) y MeOH (10 mL) a 15°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 20 minutos. La mezcla se apagó con NH4Cl (20 mL, sat. aq.) y se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío para dar una mezcla que se separó mediante columna instantánea (0~15% EtOAc en PE) para dar S-500-6-1 (300 mg, impuro) y 54(170 mg, impuro).
El impuro 54 (220 mg, impuro) se purificó mediante columna instantánea (0~15% EtOAc en PE) para dar un sólido. El sólido se disolvió en MeCN (50 mL) a 60°C y se concentró al vacío para dar 54 (120 mg, 23%) como sólido.
54:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,33-5,24 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,11-1,90 (m, 3H), 1,72 1,35 (m, 15H), 1,29-1,08 (m,<8>H), 1,03 (s, 3H), 1,01-0,96 (m, 2H), 0,93 (d,J=<6 ,8>Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,85 (t,J= 7,6 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H).
LCMS Rt = 5,463 min en cromatografía de 7,0 min, 30-90_AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<30>H<49>[M+H-<2>H<2>O]+ 409, encontrado 409.
EJEMPLO 55: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-17-((1R,2S)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)-10,13- dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (55)
1. Se añadió una solución de N-8-7_1 (300 mg, 0,832 mmol) en THF (5 mL) a una solución de PhMgBr (1,38 mL, 3 M en éter, 4,15 mmol) en THF (10 mL) a 0°C, después la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua (10 mL) a 0°C. La solución se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOAc (10 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (<3>x<15>mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada ( 2x 10 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 20/1 a 1/1) para obtener 59 y 19 (200 mg, crudo) como sólido. El producto bruto se purificó por<s>F<c>(columna: AD (250mm*30mm,5um)), gradiente: 25-25% B (A= 0,1%NH3/<h>2<o>, B= EtOH), caudal: 60 mL/min) para dar 55 (Pico2, 55 mg, 15%) y 19 (Pico1,21 mg, 6%) como sólidos.
55:
1H RMN (400MHz, CDCls) 57,38-7,28 (m, 4H), 7,25-7,20 (m, 1H), 54,95-4,90 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 1H), 1,98 1,88 (m, 1H), 1.77-1,59 (m, 6H), 1,57-1,43 (m, 6H), 1,43-0,93 (m, 13H), 0,91-0,85 (m, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,76 0,72 (m, 3H), 0,68 (s, 4H).
LCMS Rt = 1,239 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_2 min, pureza 100%, MS ESI calcd. Para C<30>H<43>[M-<2>H<2>O+H]+ 403, encontrado 403.
SFC Rt = 1,192 min en cromatografía de 3 min, OJ_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 99%de.
EJEMPLO 56: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-10,13-dimetil-17-((2S,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutano -2-il)hexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (56)
1. A una solución de 81 (1 g, 3,26 mmol) en MeOH (30 mL) y THF (10 mL) se añadió Pd(OH)<2>(1 g, <1% agua). A continuación, la mezcla se hidrogenó a 50 psi a 50°C durante 48 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita sin monitor y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna instantánea (PE/EtOAc=10/1 a 5/1) para dar 56 (331 mg, 33%) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 54,09-3,99 (m, 1H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,99-1,78 (m, 4H), 1,75-1,59 (m, 3H), 1.50 1,3 (m, 7H), 1,34-1,22 (m, 6H), 1,21-1,00 (m, 10H), 0,96 (s, 3H), 0,94-0,89 (m, 3H), 0,67 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,184 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. paraC25H40F3O [M+H-H<2>O]+ 413, encontrado 413.
EJEMPLO 57: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3,10,13-trimetil-17-((2S,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (57)
1. Se agitó una suspensión de LiCl (13,9 g, 329 mmol, anhidro) en THF (500 mL, anhidro) a 10°C durante 30 min bajo N<2>. Se añadió FeCl<3>(27,8 g, 172 mmol, anhidro) a 10°C. La mezcla se enfrió a -30°C. A la mezcla se le añadió MeMgBr (209 mL, 3M en éter dietílico) dejado caer a -30°C. Después de agitar a -30°C durante 10 min, se añadió S-500-2-12_1 (50 g, 157 mmol) a -30°C. La mezcla se agitó a -15°C durante 2 horas y se apagó con ácido cítrico (500 mL, 10% acuoso). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 800 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (300 mL), se secó sobreNa2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/DCM/EtOAc=1/1/1) para dar S-500-2-12_2 (50 g, 86%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 52,57-2,48 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,06-1,78 (m, 3H), 1,64-1,25 (m, 14H), 1,24 1,01 (m, 10H), 0,96 (s, 3H), 0,74 (s, 1H), 0,60 (s, 3H).
2. A una suspensión de PPh3MeBr (79,7 g, 244 mmol) en THF (400 mL) se añadió t-BuOK (25,1 g, 224 mmol) a 20°C. Después de agitar a 40°C durante 30 min, se añadió una solución de S-500-2-12_2 (50 g, 150 mmol) en THF (100 mL) a 40°C y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en 50 g de hielo y se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x<50>mL). La fase orgánica combinada se concentró al vacío para dar un aceite. El producto bruto se trituró en MeOH/H2O (200 mL/ 200 mL) y se filtró para dar S-500-2-12_3 (55 g, 88%) como sólido.1
1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,84 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 2,06-1,79 (m, 4H), 1,75 (s, 3H), 1,73-1,58 (m, 4H), 1,56 1,25 (m, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,21-1,02 (m, 6H), 1,01-0,94 (s, 3H), 0,93-0,74 (m, 1H), 0,55 (s, 3H).
3. La solución de S-500-2-12_3 (55 g, 166 mmol) en THF (500 mL) se añadió el dímero de 9-BBN (60,7 g, 249 mmol) se agitó a 25°C bajo N<2>durante 1 h, se formó un sólido. A la mezcla de reacción se añadió etanol (95,3 mL, 1,66 mol) y NaOH (166 mL, 5 M, 830 mmol). La mezcla se volvió transparente. Se añadió H<2>O<2>(132 mL, 10 M, 1,32 mol) gota a gota a 25°C y se elevó la temperatura interna a reflujo (75°C). La mezcla se enfrió tras la adición y se agitó durante 16 h, formándose un sólido. A la mezcla se le añadió Na<2>S<2>O<3>(500 mL, 20% aq.) y agua (1 L) a 25°C. La mezcla se agitó durante 1 h. Tras apagar el agitador, se formaron una capa inferior transparente y una capa superior en suspensión. La capa inferior transparente se desechó. A la capa de suspensión superior se añadió agua (2 L). La mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró para dar S-500-2-12_4 (50 g, impuro) como sólido. S-500-2-12_4 (50 g, 143 mmol, impuro) se trituró en EtOH/H<2>O (90 mL/10 mL) a 100°C durante 2 horas, después se enfrió a 15°C y se filtró para dar S-500-2-12_4 (38 g, impuro) como sólido. S-500-2-12_4 (38 g, 109 mmol, impuro) se trituró en EtOH/H2O(45 mL/5 mL) a 100°C durante 2 horas, después se enfrió a 15°C y se filtró para dar S-500-2-12_4 (28 g, 43%) como sólido.
1HRMN (400 MHz, CDCla) 83,67-3,59 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 1H), 2,01-1,75 (m, 4H), 1,69-1,58 (m, 3H), 1,54 1,24 (m, 10H), 1,23-1,14 (m, 9H), 1,09-1,02 (m, 5H), 0,96 (s, 3H), 0,74 (m, 1H), 0,67 (s, 3H).
4. A una solución de N-004-016_1 (10,0 g, 28,6 mmol) en DCM (100 mL) se añadió DMP (24,2 g, 57,2 mmol). A continuación, se añadió H<2>O (0,2 mL) a la mezcla. Después, la reacción se agitó a 25°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de NaHCO<3>(100 mL). La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con DCM (2 * 100 mL). Se separó la mezcla líquida y la fase acuosa se extrajo con<d>C<m>(2 * 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó conNaHCO<3>/Na<2>S<2>O<3>acuoso saturado (100 mL/100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido blanco.
El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 0 a 20%) para obtener N-004-016_2 (3,5 g, 35%) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 89,58-9,54 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H), 1,96-1,77 (m, 4H), 1,69-1,31 (m, 14H), 1,23 1,16 (m, 6H), 1,14-1,02 (m, 5H), 0,96 (s, 3H), 0,76-0,59 (m, 4H).
5. A una solución de N-004-016_2 (1,5 g, 4,32 mmol), CsF (328 mg, 2,16 mmol) en THF (10 mL) se añadió TMSCF<3>(1,53 g, 10,8 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a25°C durante 1 hrs. A la mezcla se añadió TBAF.<3>H<2>O (3,4 g, 10,8 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se apagó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 * 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0~15% de EtOAc en PE) para obtener N-004-017_1 (700 mg, 39%) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 84,07-3,96 (m, 1H), 2,21-2,09 (m, 1H), 1,99-1,77 (m, 5H), 1,72-1,29 (m, 15H), 1,24 1,20 (m, 4H), 1,13-1,01 (m, 5H), 0,96 (s, 3H), 0,89-0,84 (m, 1H), 0,76-0,64 (m, 3H), 0,60 (s, 1H).
6. A una solución de N-004-017_1(700 mg, 1,68 mmol) en piridina (5 mL) se añadió cloruro de benzoilo (354 mg, 2,52 mmol) y DMAP (102 mg, 0,84 mmol) a 25°C. La mezcla se calentó a 60°C y se agitó durante 10 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y se apagó con agua (10 mL). El acuoso se extrajo con EtOAc (2 * 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido blanco. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0~15% de EtOAc en PE) para dar N-004-017_2 (600 mg, 68%) como sólido blanco.
LCMS Rt = 1,464 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E.M, pureza 92%.
SFC Condición: Pico 1: Rt= 2,434 min y Pico 2: Rt= 2,541 min en cromatografía de 8 min, OD_MEOH(DEA)_5_40_2,8ML_8MIN.M (Columna: Chiralcel OD-3 100*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A:CO2 B:metanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 4,5min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 1 min Caudal: 2,8mL/min Temperatura de la columna:40°C).
7. N-004-017_2 (600 mg, 1,15 mmol) se purificó por SFC (columna: Chiralcel OD (250mm*30mm, 5um), gradiente: 20-20% B (A= 0,1%NHa/H2O, B= MeOH ), caudal: 60 mL/min) para dar N-004-017_3 (Pico 2, 190 mg, impuro, 31%), N-0o4-018_1 (Pico 1, 180 mg, 30%) como sólido blanco. El N-004-017_3 impuro (190 mg, 0,36 mmol) se purificó por SFC (columna: OD (250mm*30mm, 5um), gradiente: 20-20% B (A= 0,1%NH3/H2O, B= MeOH), caudal: 60 mL/min) para dar N-004-017_3 (100 mg, 53%) como sólido blanco.
N-004-018_1:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 88,12-8,06 (m, 2H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 5,68-5,58 (m, 1H), 2,15 2,03 (m, 2H), 1,97-1,69 (m, 3H), 1,67-1,57 (m, 3H), 1,44-1,24 (m, 9H), 1,23-1,13 (m, 11H), 1,12-1,97 (m, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,525 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2min_220&254,1cm, pureza 100 %.
SFC _D1 Rt = 2,450 min en cromatografía de 8 min, OD_MEOH(DEA)_5_40_2,8ML_8MIN.M, 100%de.
N-004-017 3:
LCMS Rt = 1,529 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2min_220&254,1cm, pureza 100 %.
SFC Rt = 2,544 min en cromatografía de 8 min, OD_MEOH(DEA)_5_40_2,8ML_8MIN.M, 98%de.
8. A una solución de N-004-018_1 (180 mg, 0,34 mmol) en THF(3 mL) y MeOH (1,5 mL) y agua(1,5 mL) se añadió KOH (96,5 mg, 1,72 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 16 hrs. La mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0~15% de EtOAc en PE) para dar 57 (114 mg, 79%) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 54,00 (brs, 1H), 2,03-1,77 (m, 8H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,54-1,49 (m, 1H), 1.47-1,24 (m, 10H), 1,22 (s, 3H), 1,21-1,10 (m, 4H), 1,08-1,01 (m, 4H), 0,96 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,169 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E.M, pureza 95%, MS ESI calcd. para C24H38F3O [M+H-H2O]+ 399, encontrado 399.
HPLC Rt= 5,44 min en 10 min Ultimate C183*50mm 3um, 30-90_AB_1.2ML_E.MET, pureza 100%.
EJEMPLO 58: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((1R,2S)-1-ciclopentNo-1-hidroxipropano-2-il)-3-etil-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (58)
1. Se añadió N-8-7_1 (500 mg, 1,38 mmol) en THF (5 mL) a bromuro de cidopentilmagnesio (1,38 mL, 3 M en THF) a 0°C bajo N2. Tras agitar a 15 °C durante 18 h, la mezcla de reacción se apagó con NH4Cl sat. (10 mL), y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-10% de EtOAc en PE) para dar N-8-15_1 (170 mg, 29%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,39-3,22 (m, 1H), 2,00-1,81 (m, 4H), 1,70-1,41 (m, 12H), 1,41-1,13 (m, 13H), 1,13-0,95 (m, 6H), 0,95-0,79 (m, 11H), 0,65 (s, 3H).
2. Se añadió DMP (0,881 g, 2,08 mmol) a una solución de N-8-15_1 (300 mg, 0,696 mmol) en DCM (20 mL). Tras agitar a 15°C durante 10 min, la mezcla de reacción se apagó con NaHCO<3>sat. (10 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó conNa<2>S<2>O<3>saturado (3 x 20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-20% de EtOAc en Pe ) para dar N-8-15_2 (240 mg) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 52,98-2,89 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 4H), 1,71 1,49 (m, 10H), 1,41-1,29 (m, 4H), 1,29-1,19 (m, 6H), 1,14-0,98 (m, 9H), 0,94-0,87 (m, 4H), 0,82 (s, 3H), 0,67 (m, 5H).
3. Se añadió NaBH4 (550 mg, 14,5 mmol) a una mezcla de N-8-15_2 (240 mg, 0,559 mmol) en MeOH (3 mL) y THF (2 mL) . La mezcla se agitó a 15°C durante 0,5 h. Se añadió otro lote de NaBH4 (550 mg, 14,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h más. A la mezcla de reacción se añadió agua (5 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc ( 2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0~5% de EtOAc en PE) para dar y 58 (7 mg, 5%) como sólido y 78 (50 mg, impuro) se purificó adicionalmente mediante columna instantánea (0~5% de EtOAc en PE) para dar 78 (17 mg, 12%) como sólido.
58:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 53,64-3,59 (m, 1H), 2,09-1,90 (m, 2H), 1,89-1,70 (m, 4H), 1,70-1,45 (m, 11H), 1,45 1,32 (m, 5H), 1,32-1,19 (m, 9H), 1,19-1,08 (m, 3H), 1,08-0,98 (m, 5H), 0,98-0,89 (m, 4H), 0,84 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 4,832 min en cromatografía de 7 min, 30-90AB_7MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<29>H<47>[M+H-2H<2>O]+ 395, encontrado 395.
HPLC Rt = 6,338 min en cromatografía de 10 min, 50-100AB_10MIN.M, pureza 98%.
EJEMPLO 59: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3S)-4-(4,4-dimetilciclohexil)-3-hidroxibutan-2-M)-3-etiM0,13-dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (59)
1. Se añadió Pd(OH<)2>(200 mg, seco) a una solución de S-500-6-30 (140 mg, 0,288 mmol) en MeOH (30 mL). La mezcla se agitó a 50°C bajo H<2>(50 Psi) durante 48 horas. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar S-500-6-25 (27 mg, 19%) y S-500-6-26 (42 mg, 30%) como sólido.
S-500-6-25:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 53,84-3,77 (m, 1H), 1,99-1,84 (m, 2H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 4H), 1,53 1,43 (m, 5H), 1,42-1,32 (m, 9H), 1,31-1,23 (m, 5H), 1,22-,12 (m, 7H), 1,12-1,00 (m, 5H), 0,99-0,95 (m, 4H), 0,94-0,85 (m, 12H), 0,66 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,797 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<33>H<55>[M+H-<2>H<2>O]+ 451, encontrado 451.
EJEMPLO 60: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3R)-3-hidroxi-4-((1R,2S)-2-m etilciclopropil) butan-2-il)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (60)
1. A una solución de N-8-7_2 (1 g, 2,41 mmol) en THF (50 mL) se añadió LiAlH<4>(914 mg, 24,1 mmol) a 0°C. La suspensión gris se calentó a<6 6>°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se apagó con agua helada (914 mg), después con NaOH acuoso al 15% p/p (914 mg) y agua (2,74 g). La mezcla se filtró y la torta filtrada se lavó con DCM (3 x 50 mL). El filtrado se concentró para dar un residuo, que se purificó por cromatografía flash dos veces (acetato de etilo 10% en PE) para dar N-8-7_3 (192 mg, 19%) y N-8-7_3A (397 mg, 39%) como aceite.
N-8-7 3:
<1>H RMN (400 MHz, CDCI3) 55,59-5,36 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 2,08-1,81 (m, 3H), 1,68 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 1,64 - 1,54 (m, 9H), 1,53 - 1,15 (m, 11H), 1,14 - 0,92 (m, 5H), 0,92 - 0,85 (m, 5H), 0,83 (s, 4H), 0,69-0,60 (m, 4H).
N-8-7_3A:
<1>H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 55,62 - 5,37 (m, 2H), 3,62 (br d, J=10,0 Hz, 1H), 2,20 - 2,06 (m, 1H), 1,99 - 1,61 (m,<6>H), 1,61 - 1,44 (m, 11H), 1,43-1,18 (m, 5H), 1,16 - 0,94 (m,<6>H), 0,94 - 0,85 (m, 5H), 0,82 (s, 5H), 0,70 -0,58 (m,<6>H).
2. A una solución de dietilzinc (1 M en tolueno, 4,31 mL, 4,31 mmol) en DCM (15 ml) a 0°C se añadió CH<2>I<2>(2,31 g, 8,63 mmol) durante 15 min a 0°C. La suspensión lechosa se agitó durante 10 min a 0°C y se añadió rápidamente una solución preformada de ligando de Charette ((4R,5R)-2-(tert-butil)-N4,N4,N5,N5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-4,5-dicarboxamida) (233 mg, 0,8638 mmol) y N-8-7_3A (300 mg, 0,7199 mmol) en DCM (20 ml) mediante una jeringa, después de lo cual la mezcla de reacción se volvió transparente. Se dejó que la solución alcanzara los 25°C y se agitó durante 16 h a esta temperatura. La reacción se apagó añadiendo NH<4>Cl acuoso saturado (150 ml), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 * 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó conNaHCO<3>acuoso saturado (150 mL), Na<2>S<2>O<3>acuoso saturado (150 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (11% de acetato de etilo en PE) para obtener N-8-7_4A (140 mg, 45%) como sólido.
<1>H RMN (400 MHz, CDCh) 53,81-3,72 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,76-1,58 (m, 4H), 1,53-1,44 (m, 4H), 1,43 -1,15 (m, 10H), 1,13-0,91 (m,<8>H), 0,90-0,78 (m, 12H), 0,66 (s, 3H), 0,54-0,34 (m, 4H), 0,32-0,22 (m, 2H), 0,19 0,12 (m, 1H).
3. A una solución de N-8-7_4A (140 mg, 0,325 mmol) en piridina (5 mL) se añadió cloruro de benzoilo (91,3 mg, 0,65 mmol) seguido de DMAP (15,8 mg, 0,13 mmol) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (80 mL). La fase DCM se lavó con agua (100 mL), HCl acuoso 1,0 M (2 * 100 mL), NaHCO<3>al 10% acuoso (2 * 100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite, que se purificó mediante columna instantánea (<1>% de acetato de etilo en PE) para dar N-8-7_5A (180 mg, impuro) como aceite, que se purificó de nuevo mediante columna instantánea (PE) para dar N-8-7_5A<( 110>mg, 61%) como sólido.
LCMS Rt = 1,439 min en cromatografía de 2 min, 5-95AB_220&254, pureza 93%, MS ESI calcd. para C<36>H<53>O<2>[M-H<2>O+H]+ 517,8, encontrado 517,8.
SFC Pico 1: Rt = 4,079 min y Pico 2: Rt = 4,345 min en 10 min cromatografía, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML ("Chiralpak AD-3 150*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A:CO2 B:etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2.5mL/min Temp. columna: 35°C").
4. N-8-7A_5 (110 mg, 0,206 mmol) se purificó por SFC (columna: AD (250mm * 30mm,5um)), gradiente: 30-30% B (A=<0>,<1>%NH<3>/H<2>O, B= EtOH), caudal: 60 mL/min) para dar N-8-7A_6 impuro (pico 1, 54 mg, 50%) como sólido, y N-8-8A_1 impuro (pico 2, 23 mg, impuro) como sólido. SFC Rt = 4,088 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100%de.
5. Auna solución de N-8-7A_6 (54 mg, 0,101 mmol) en THF/MeOH (1,5 mL/1,5 mL), se añadió KOH (45,2 mg, 0,807 mmol) en agua (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 16 horas. A la mezcla se añadió HCl (0,2 M, 50 mL). La suspensión se extrajo con DCM (2 * 60 mL). La fase orgánica combinada se lavó conNaHCO<3>acuoso al 3% (80 mL), salmuera (80 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido, que se purificó por cromatografía flash (15% de acetato de etilo en PE) para dar 60 (21 mg, 48%) como sólido.<1>H RMN (400 MHz, CDCh) 53,80-3,75 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,76-1,58 (m, 7H), 1,54 1,27 (m, 7H), 1,26-1,06 (m, 7H), 1,04 (d,J= 6,0 Hz, 4H), 0,95 (s, 3H), 0,90-0,84 (m,<8>H), 0,82 (s, 4H), 0,66 (s, 3H), 0,64-0,59 (m, 1H), 0,52-0,37 (m, 2H), 0,32-0,22 (m, 2H).
LCMS Rt= 1,327 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<29>H<49>O [M-H<2>O+H]+ 413,4, encontrado 413,4.
EJEMPLO 61: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-etil-10,13-dimetil-17-((2S,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (61)
1. Se añadió DMP (1,22 g, 2,88 mmol) a una solución de S-500-6-11_1 (580 mg, 1,44 mmol) en DCM (30 mL). Después, la mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 10 min. La mezcla de reacción se apagó con NaHCO<3>acuoso saturado (50 mL) hasta que el pH de la capa acuosa llegó a ser aproximadamente 9. La mezcla se filtró. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (20 mL). La fase orgánica combinada se lavó conNa<2>S<2>O<3>acuoso saturado (3 x 40 mL), NaHcO<3>sat. (40 mL), salmuera (40 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para dar S-500-6-1l_1A bruto (550 mg, crudo) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 55,34-5,25 (m, 1H), 2,58-2,29 (m, 4H), 2,08-1,90 (m, 3H), 1,78-1,56 (m, 9H), 1,54 1,35 (m,<6>H), 1,31-1,21 (m, 2H), 1,19-1,08 (m, 5H), 1,06-0,99 (m, 5H), 0,93-0,82 (m,<6>H), 0,69 (s, 3H).
2. Se añadió NaBH<4>(1,39 g, 41,1 mmol) en cinco intervalos de dos minutos a una solución de S-500-6-11A (550 mg, 1,37 mmol) en THF (4 mL) y MeOH (2 mL). La mezcla se agitó a 15°C durante 30 minutos. La mezcla se apagó con NH4Cl sat. (20 mL) y se extrajo con EtOAc ( 3 x 6 mL). La fase orgánica combinada se secó sobreNa<2>SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar la impureza 61 (120 mg) como sólido blanco, que se purificó de nuevo mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar la impureza 61 (150 mg, 75%) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,31-5,25 (m, 1H), 3,73-3,59 (m, 1H), 2,44-2,29 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 3H),1,76-1,57 (m,<6>H), 1.54-1,26 (m, 10H), 1,25-1,18 (m, 3H), 1,17-1,06 (m, 4H), 1,03 (s, 3H), 1,00-0,88 (m,<8>H), 0,87 0,82 (m, 3H), 0,69 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,345 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<27>H45O [M+H-H<2>O]+ 385, encontrado 385.
EJEMPLO 62: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-etil-10,13-dimetil-17-((2S,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2 -il)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (62)
1. A una solución de S-500-6-1_1 (500 mg, 1,39 mmol) y CsF (105 mg, 695 umol) en THF (5 mL) se añadió TMSCF<3>(493 mg, 3,47 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h y se trató con TBAF.3H2O (1,09 g, 3,47 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h, se apagó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice de malla 100 200, PE/EA=10/1) para obtener S-50o-6-1_2 (400 mg, 67%) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,33-5,24 (m, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 2,38-2,35 (m, 1H), 2,08-1,82 (m,<6>H), 1,77 1,69 (m, 1H), 1,62-1,20 (m, 13H), 1,16-1,00 (m,<8>H), 0,99-0,92 (m, 1H), 0,87-0,83 (m, 4H), 0,74-0,64 (m, 3H). 2. 3.,5 g de S-500-6-1_2 se separaron por SFC (columna: AD (250mm*30mm, 5um), gradiente: 40-40% B (A= 0,05%NH3/H2O, B= MeOH), caudal: 200 mL/min) para dar 81 (1 g, 28%, pico 1) y 62 (1871 mg, 53%, pico 2) puros como sólido blanco.
62:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,30-5,28 (m, 1H), 4,03-3,99 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 1H), 2,10-1,83 (m,<6>H), 1.78 1,55 (m,5H), 1,52-1,32 (m,<6>H), 1,31-1,01 (m, 12H), 0,98-0,92 (s, 1H), 0,85 (t,J=<8>Hz, 3H), 0,73 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,219 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. Para C<25>H<38>F<3>O [M+H-H<2>O]+ 411, encontrado 411.
SFC Pico 2: Rt = 5,262 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 99%de.
EJEMPLO 63: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3S)-3-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo) butan-2-il)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (63)
1. Se añadieron agua (1 mL) y KOH (177 mg, 3,17 mmol) a una solución de N-6-10_1 (180 mg, 0,318 mmol) en THF (2 mL) y metanol (1 mL). La mezcla se agitó a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (5 mL), se acidificó con HCl al 10% (0,2 mL) y se extrajo con EtOAc (<3>x<5>mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (10-30% de EtOAc en PE) para dar 63 (108 mg, 74%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,98-3,90 (m, 2H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,44-3,33 (m, 2H), 1,99-1,82 (m, 2H), 1,69 1,58 (m,<6>H), 1,57-1,45 (m,<6>H), 1,43-1,29 (m, 7H), 1,28-1,14 (m, 7H), 1,13-0,95 (m, 5H), 0,93-0,84 (m, 7H), 0,83 (s, 3H), 0,69-0,61 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,167 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB, pureza 100%.
MS ESI calcd. para C3oH<49>O [M-2H<2>O+H]+ 425, encontrado 425.
EJEMPLO 64: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etiM7-((2S,3S)-3-hidroxi-6-metilheptan-2-il)-10,13- dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol(64)
1. Se añadió lentamente EtMgBr (42 mL, 126 mmol, 3 M en éter) a una solución de E-3_1 (20,0 g, 63,1 mmol) en THF (300 mL) bajo N<2>a -70°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas. La mezcla se apagó con NH<4>Cl sat. (500 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 500 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (500 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar E-3_2 (6,50 g, 30%) como sólido.1
1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>2,57-2,49 (m, 1H), 2,23-1,80 (m,<6>H), 1,78-1,52 (m, 4H), 1,50-1,02 (m, 17H), 0,97 (s, 3H), 0,95-0,80 (m, 4H), 0,60 (s, 3H).
2. Se añadió t-BuOK (4,19 g, 37,4 mmol) a una suspensión de MePPh<3>Br(13,3 g, 37,4 mmol) en THF (200 mL) a 15°C bajo N<2>. La mezcla se agitó a 50°C durante 30 minutos. A la mezcla se añadió E-3_2 (6,50 g, 18,7 mmol) en porciones por debajo de 50°C. La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. A la mezcla se añadió NH<4>Cl (400 mL). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío para dar un producto bruto, que se trituró con MeOH/agua (200 mL, 1:1) a 50°C. La mezcla se filtró una vez enfriada y el sólido se lavó con MeOH/agua (2 * 30 mL, 1:1) y se concentró al vacío para dar E-3_3 (5,8 g, impuro) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>4,84 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,94-1,55 (m, 12H), 1,53-1,05 (m, 16H), 0,97 (s, 3H), 0,95-0,85 (m, 3H), 0,55 (s, 3H).
3. Se añadió el dímero 9-BBN (8,19 g, 33,6 mmol) a una mezcla de E-3_3 (5,80 g, 16,8 mmol) en THF (100 mL) a 15°C bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 15°C. Se añadió etanol (7,72 g, 168 mmol) a 15°C. Se añadió NaOH acuoso (33,6 mL, 5 M, 168 mmol) gota a gota a 15°C. Se añadió gota a gota H<2>O<2>(16,8 mL, 10,0 M, 168 mmol) a 15°C. La mezcla obtenida se agitó a 60°C durante 1 hora. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 * 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 100 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con CH<3>OH/H<2>O = 1/1 (150 mL) a 65°C para dar E-3_4 (2,80 g, 46%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>3,66-3,61 (m, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,03-1,56 (m, 4H), 1,56-1,51 (m, 5H), 1,51 1,10 (m, 16H), 1,10-1,02 (m,<6>H), 0,97 (s, 3H), 0,96-0,88 (m, 3H), 0,67 (s, 3H).
4. Se añadió DMP (5,80 g, 13,7 mmol) a una solución de E-3_4 (2,50 g, 6,89 mmol) en DCM (50 mL). Después, la reacción se agitó a 20°C durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de NaHCO<3>(50 mL), solución acuosa saturada de Na<2>S<2>O<3>(30 mL) y se extrajo con DCM (2 * 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO<3>( 3 * 10 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar E-3_5 (2,45 g, bruto) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>9,60-9,55 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 1,98-1,70 (m,<6>H), 1,70-1,51 (m,<6>H), 1,51-1,00 (m, 12H), 1,00-0,89 (m, 10H), 1,75-0,65 (m, 4H).
5. Se añadió bromuro de isobutilmagnesio (33,9 mL, 2 M en THF, 67,9 mmol) a una solución de E-3_5 (2,45 g, 6,79 mmol) en THF (10 mL) bajo N<2>a 0°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 16 hrs. A la mezcla se añadió NH<4>C l<( 20>mL, sat. aq.), la mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró al vacío y se purificó mediante columna instantánea (0-20% de EtOAc en PE) para dar E-3_6 (1,6 g, 55%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>3,65-3,55 (m, 1H), 2,01-1,85 (m, 3H), 1,85-1,49 (m, 3H), 1,49-1,36 (m, 12H), 1,36 1,22 (m, 10H), 1,22-1,02 (m, 9H), 1,02-0,98 (m, 4H), 0,98-0,80 (m, 7H), 0,66 (s, 3H).
<6>. Se añadió DMP (3,12 g, 7,38 mmol) a una solución de E-3_6 (1,6 g, 3,69 mmol) en DCM (30 mL). Después, la reacción se agitó a 20°C durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de NaHCO<3>(20 mL), solución acuosa saturada de Na<2>S<2>O<3>(20 mL), seguido de extracción con DCM (2 * 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO<3>(3 * 10 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar E-3_7 (1,5 g, bruto) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>2,55-2,80 (m, 3H), 2,80-2,23 (m, 1H), 1,98-1,81 (m, 2H), 1,81-1,1,69 (m, 1H), 1,69-1,25 (m, 16H), 1,25-1,01 (m, 10H), 1,01-0,81 (m, 14H), 0,67 (s, 3H).
7. Se añadió NaBH<4>(255 mg, 6,72 mmol) en una porción a una solución de E-3_7 (1,45 g, 3,36 mmol) en MeOH (20 mL) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 20°C durante 1 h y se apagó con NH<4>Cl (20 mL, sat. aq.). La mezcla se extrajo con DCM (2 * 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 10 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y se purificó mediante columna instantánea (0-20% de EtOAc en PE) para dar E-3_8 (1,2 g, 83%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>3,80-3,70 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 1H), 2,05-1,82 (m, 3H), 1,82-1,55 (m, 4H), 1,55 1,35 (m, 5H), 1,35-1,00 (m, 18H), 1,00-0,79 (m, 17H), 0,66 (s, 3H).
<8>. Se añadió cloruro de benzoilo (1,85 g, 13,2 mmol) a una solución de E-3_8 (1,15 g, 2,65 mmol) en piridina (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada ( 2 * 10 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante columna instantánea (0-10% de EtOAc en PE) para dar el producto de mezcla (1,45 g, impuro) como sólido. El producto de la mezcla (1,45 g, impuro) se purificó por SFC (columna: AD(250mm*50mm,10um), gradiente: 30-30% B (A= 0,1%NH3/H2O, B= EtOH ), caudal: 200 mL/min) para dar E-3_9 (pico 2, 470 mg, 33%, DE%= 100%) como sólido y E-3_9A (pico 1, 600 mg, 42%, DE%= 99,1%) como sólido.
E-3 9A:
<1>H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 58,10-7,99 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,50-7,38 (m, 2H), 5,15-5,05 (m, 1H), 2,05 1,70 (m,<6>H), 1,70-1,35 (m, 5H), 1,35-1,05 (m, 19H), 1,05-0,82 (m, 17H), 0,65 (s, 3H).
SFC Rt = 3,344 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100% de.
E-3_9:
<1>H RMN (400 MHz, CDCls) 58,10-7,99 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,50-7,38 (m, 2H), 5,25-5,15 (m, 1H), 2,05 1,80 (m, 3H), 1,80-1,45 (m, 15H), 1,45-1,09 (m, 13H), 1,09-0,85 (m, 16H), 0,68 (s, 3H).
SFC Rt = 3,851 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 99,1%de.
9. Se añadieron NaOH (531 mg, 13,3 mmol) yH<2>O (0,5 mL) a una solución de E-3_9A (600 mg, 1,11 mmol) en THF (2 mL) y MeOH (2 mL) a 25°C. La solución se agitó a 50°C durante 48 horas. Se añadió agua (10 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (<2>x<10>mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto, que se trituró con MeCN (10 mL) para dar el producto deseado 69 (473 mg, 99%) como sólido.
<1>H RMN (400 MHz, CDCls) 53,68-3,55 (m, 1H), 2,01-1,85 (m, 3H), 1,85-1,70 (m, 1H), 1,70-1,45 (m,<8>H), 1,45 1,22 (m, 13H), 1,22-1,05 (m,<8>H), 1,05-1,86 (m, 15H), 0,66 (s, 3H).
LCMS tR = 1,403 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD, pureza 100,0%, MS ESI calcd. para C<29>H<49>[M+H-<2>H<2>O]+ 397, encontrado 397.
EJEMPLO 65: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3S)-3-hidroxi-4-metilpentan-2-il)-10,13- dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (65)
N-8-11_1 (30 mg, 0,0741 mmol, impuro) se purificó mediante combi-flash (25% de EtOAc en PE) para dar 65 (9 mg, 30%) como sólido.
65:
1H RMN (400 MHz, CDCla) 53,18-3,07 (m, 1H), 1,98-1,81 (m, 2H), 1,71-1,58 (m,<6>H), 1,53-1,31 (m, 7H), 1,30 0,98 (m, 14H), 0,97-0,78 (m, 14H), 0,70-0,60 (m, 4H).
LCMS Rt = 4,387 min en cromatografía de 7,0 min, 30-90AB_7MIN_E, pureza 97,6%, MS ESI calcd para C<27>H<45>[M+H-2H<2>O] 369, encontrado 369.
EJEMPLO<66>: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etN-17-((2S,3S)-3-hidroxi-4-(2-metilciclopropil)butan-2-il)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (<66>)
1. A una solución de N-8-7_2 (1 g, 2,41 mmol) en THF (50 mL) se añadió LÍAIH<4>(914 mg, 24,1 mmol) a 0°C. La suspensión gris se calentó a<66>°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se apagó con agua helada (914 mg), después con NaOH acuoso al 15% p/p (914 mg), agua (2,74 g). La mezcla se filtró y la torta filtrada se lavó con DCM (3 * 50 mL). El filtrado se concentró para dar un residuo, que se purificó por cromatografía flash dos veces (acetato de etilo 10% en PE) para dar N-8-7_3 (192 mg, 19%) y N-8-7_3A (397 mg, 39%) como aceite.
N-8-7_3:
1H RMN (400 MHz, CDCl3)<8>5,59-5,36 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 1H), 2 ,25-2,12 (m, 1H), 2,08-1,81 (m, 3H), 1,68 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 1,64 - 1,54 (m, 9H), 1,53 - 1,15 (m, 11H), 1,14 - 0,92 (m, 5H), 0,92 - 0,85 (m, 5H), 0,83 (s, 4H), 0,69-0,60 (m, 4H).
N-8-7_3A:
<1>H RMN (400 MHz, CDCh)<8>5,62 - 5,37 (m, 2H), 3,62 (br d, J=10,0 Hz, 1H), 2,20 - 2,06 (m, 1H), 1,99 - 1,61 (m,<6>H), 1,61 - 1,44 (m, 11H), 1,43-1,18 (m, 5H), 1,16 - 0,94 (m,<6>H), 0,94 - 0,85 (m, 5H), 0,82 (s, 5H), 0,70 -0,58 (m,<6>H).
2. A una solución de dietilzinc (1 M en tolueno, 2,59 mL, 2,59 mmol) en DCM (10 ml) se añadió CH<2>I<2>(1,38 g, 5,18 mmol) durante 15 min a 0 C. La suspensión lechosa se agitó durante 10 min a 0 C y se añadió rápidamente mediante jeringa una solución preformada del ligando Charette ((4R,5R)-2-(tert-butil)-N4,N4,N5,N5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-4,5-dicarboxamida) (139 mg, 0,5182 mmol) y N-8-7_3 (180 mg, 0,4319 mmol) en DCM (15 ml), con lo que la mezcla de reacción se volvió transparente. La solución se dejó calentar hasta 25 °C y se agitó durante 16 h a 25 °C. A continuación, se apagó la reacción añadiendo NH<4>Cl acuoso saturado (150 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 * 60 ml). La fase orgánica combinada se lavó conNaHCO<3>acuoso saturado (150 mL), Na<2>S<2>O<3>acuoso saturado (150 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (11% de acetato de etilo en PE) para obtener N-8-7_4 (60 mg, 32%) como sólido.
<1>H RMN (400 MHz, CDCla)<8>3,77 (br s, 1H), 1,99-1,87 (m, 2H), 1,70-1,56 (m,<6>H), 1,54-1,34 (m,<6>H), 1,31-1,16 (m, 5H), 1,15-1,05 (m, 1H), 1,15-0,97 (m, 7H), 0,99-0,94 (m, 1H), 0,92-0,77 (m, 10H), 0,69-0,58 (m,<6>H), 0,52 0,13 (m, 5H).
3. A una solución de N-8-7_4A (60 mg, 0,1393 mmol) en piridina (3 mL) se añadió cloruro de benzoilo (39,1 mg, 0,2786 mmol) seguido de DMAP (6,79 mg, 0,05572 mmol) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (80 mL). La fase DCM se lavó con agua (100 mL), HCl acuoso 1,0 M (2 * 100 mL), NaHCO<3>acuoso al 10% (2 * 100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite, que se purificó mediante columna instantánea (1% de acetato de etilo en PE) para dar N-8-7_5 (24 mg, 32%) como aceite.
LCMS Rt = 1,431 min en cromatografía de 2 min, 5-95AB_220&254, pureza 90%, MS ESI calcd. para C<36>H<53>O<2>[M-H<2>O+H]+ 517,3, encontrado 517,3.
SFC Pico 1: Rt = 5,703 min en 10 min cromatografía, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML ("Chiralpak AD-3 150*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A:CO2 B:etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2.5mL/min Temp. columna: 35°C").
4. N-8-7_5 (24 mg, 0,04487 mmol) se purificó por SFC (columna: AD (250mm*30mm, 5um)), gradiente: 40-40% B (A=<0>,<1>%NH<3>/H<2>O, B= EtOH), caudal: 50 mL/min) para dar N-8-7_6 impuro (RT: 5,732, 19 mg, impuro) como sólido. No se obtuvo ningún isómero.
LCMS Rt = 1,435 min en cromatografía de 2 min, 5-95AB_220&254, pureza 98%, MS ESI calcd. para C<36>H<53>O<2>[M-H<2>O+H]+ 517,3, encontrado 517,3.
SFC Rt = 5,732 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 97,76%de.
5. A una solución de N-8-7_6 (19 mg, 0,0355 mmol) en THF/MeOH (0,5 mL/0,5 mL), se añadió KOH (19,8 mg, 0,0,3552 mmol) en agua (0,2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 16 horas. A la mezcla se añadió HCl (0,2 M, 50 mL). La suspensión se extrajo con DCM (2 * 60 mL). La fase orgánica combinada se lavó conNaHCO<3>acuoso al 3% (80 mL) y salmuera (80 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido, que se purificó por cromatografía flash (acetato de etilo en PE, 15%) para dar<66>(2 mg, 13%) como sólido.<1>H RMN (400 MHz, CDCh)<8>3,77 (brs, 1H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,70-1,57 (m, 7H), 1,54 -1,28 (m, 11H), 1,26-0,94 (m, 12H), 0,91 - 0,84 (m, 7H), 0,83 (s, 3H), 0,72-0,60 (m, 4H), 0,51 -0,15(m , 3H).
LCMS Rt =1,315 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<29>H<49>O [M-H<2>+ 395,3, encontrado 395,3.
EJEMPLO 67: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3RM-ciclopentN-3-hidroxibutan-2-N)-3-etil-10,13- dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (67)
1. Se añadió Pd(OH<)2>(160 mg, seco) a una solución de 32 (80 mg, 0,18 mmol) en MeOH (20 mL). La mezcla se agitó a 50°C bajo H<2>(50Psi) durante 48 horas. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante combiflash (0-15% de EtOAc en Pe) para dar 67 (10 mg, 12%) y 84 (30 mg, 37%) como sólido.
67:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,76-3,66 (m, 1H), 2,01-1,78 (m, 5H), 1,76-1,58 (m, 7H), 1,52-1,31 (m, 13H), 1,28 1,10 (m, 10H), 1,09-0,99 (m, 4H), 0,96 (s, 3H), 0,93-0,86 (m,<6>H), 0,67 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,508 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<30>H<49>[M+H-<2>H<2>O]+ 409, encontrado 409.
EJEMPLO<68>: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3R)-3-hidroxihept-5-m-2-N)-10,13- dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (<68>)
1. El N-8-7_2B bruto (250 mg, 0,868 mmol) se purificó mediante SFC (columna: AD (250 mm*30 mm, 10 um)), gradiente: 35-35% B (A=<0>,<1>%NH<3>/H<2>O, B = EtOH), caudal: 60 mL/min) para dar 41 (pico 2, 81 mg, 33%) como sólido y<68>(pico 1,78 mg, 31%) como sólido.
<6 8>:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,87-3,78 (m, 1H), 2,21-2,12 (m, 1H), 1,99-1,86 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,73-1,51 (m,<8>H), 1,51-1,42 (m, 4H), 1,42-1,20 (m,<8>H), 1,20-0,95 (m,7H), 0,95-0,79 (m,<8>H), 0,95 (s, 4H).
LCMS Rt = 1,188 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<28>H<45>O [M+H-H<2>O]+ 397 encontrado 397.
SFC Rt = 6,465 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100% de.
EJEMPLO 69: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-((2S,3S)-5-ciclopropil-3-hidroxipentan-2-il)-3-etil-10,13-dimetil- 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (69)
1. Se añadió NaBH<4>(2,46 g, 65,1 mmol) en porciones a una solución de S-500-6-19_3 (700 mg, 1,63 mmol) en THF (5 mL) y MeOH (5 mL) a 15°C. Después de agitar a 15°C durante 20 minutos, la mezcla se apagó con NH4Cl (20 mL sat.) y se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío para dar 760 mg de mezcla como sólido, que se separó mediante columna instantánea (0~35% de DCM/EtOAc (1/1) en PE) para dar 69 (330 mg, 47%) y<6>(250 mg, 35%, impuro) como sólido. El impuro<6>(250 mg) se separó de nuevo mediante columna instantánea (0-35% de DCM/EtoAc (1/1) en PE) para dar<6>(170 mg, 23%) como sólido.
69:
1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 55,33-5,23 (m, 1H), 3,75-3,63 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,09-1,85 (m, 4H), 1,78 1,59 (m, 5H), 1,53-1,38 (m, 9H), 1,38-1,05 (m, 9H), 1,03 (s, 3H), 1,00-0,91 (m, 1H), 0,91 (d,J= 6,4 Hz, 3H) 0,85 (t,J=7,6 Hz, 3H), 0,69 (s, 3H), 0,68-0,60 (m, 1H), 0,45-0,36 (m, 2H), 0,09--0,08 (m, 2H).
LCMS Rt = 1,387 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90_AB_E, pureza 98,1%, MS ESI calcd. para C2qH47O[M+H-H2O]+411, encontrado 411.
S-500-6-19:
1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 55,32-5,24 (m, 1H), 3,77-3,66 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 3H), 1,79 1,59 (m,<6>H), 1,55-1,21 (m, 14H), 1,21-1,06 (m, 4H), 1,03 (s, 3H), 1,00-0,95 (m, 1H), 0,93 (d,J=<6 ,8>Hz, 3H) 0,85 (t,J=7,6 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H), 0,68-0,62 (m, 1H), 0,49-0,38 (m, 2H), 0,11-0,02 (m, 2H).
LCMS Rt = 1,380 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90_AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<29>H<47>O[M+H-H<2>O]+ 411, encontrado 411.
EJEMPLO 70: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3S)-3-hidroxi-4-(3-metiloxetan-3-il)butan-2- il)-10,13-dimetil-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (70).
1. A una suspensión de Mg (807 mg, 33,2 mmol) e I<2>(1 mg) en THF (2 mL) se añadió gota a gota solución de N-014-005_3 (2,5 g, 15,1 mmol) en T<h>F<(8>mL) bajo N<2>a 50-55°C. La mezcla se agitó a 55°C durante 1 h. La mezcla se diluyó en THF (10 mL) y se utilizó en el paso siguiente directamente sin monitorizar. A una solución de N-14-12_4 (1,01 g, 2,83 mmol) en THF (10 mL) se añadió 3-[(bromomagnesio) metil]-3-metiloxetano recién preparado (15 mmol en 20 mL de THF) a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 4 h. A la mezcla se añadió NH<4>Cl (20 mL, 10% aq.). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-30% de EtOAc en PE) para dar una mezcla (190 mg, 15%) como sólido blanco, que se purificó mediante SFC (Columna: AD(250mm*30mm,5um),Condición: 0,1%NH3H2O<e>T<o>H, Gradiente: de 50% a 50%, Caudal (ml/min): 60mL/min, 25°C) para obtener 33 (pico<1>,<110>mg, 9%) y 70 (pico<2>, 30 mg, impuro) como sólido blanco. El impuro 70 (30 mg, impuro) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15 % de EtOAc en PE) para dar 70 (10 mg, 5 %) como sólido blanco.
33:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,30-5,26 (m, 1H), 4,59-4,70 (m, 1H), 4,50-4,48 (m, 1H),4,36-4,33 (m, 1H), 3,83 (s, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 17H), 1,49-1,35 (m, 9H), 1,30-0,80 (m, 13H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,069 min en cromatografía de 3 min, 30-90AB_2MIN_E.M, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<29>H<49>O<3>[M+H]+ 445, encontrado 445.
70:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,30-5,26 (m, 1H), 4,10-4,02 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 1H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,34 3.30 (m, 1H), 2,35-2,31 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 18H), 1,49-1,05 (m, 13H), 1,05-0,90 (m, 4H), 0,90-0,80 (m, 3H), 0,67 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,115 min en cromatografía de 3 min, 30-90AB_2MIN_E.M, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<29>H<49>O<3>[M+H]+ 445, encontrado 445.
EJEMPLO 71: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-(metoximetil)-10,13-dimetil-17-((2S,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)hexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (71)
1. A una solución de N-004-022_5 (200 mg, 0,531 mmol), CsF (40,2 mg, 0,265 mmol) en THF (5 mL) se añadió TMSCF<3>(187 mg, 1,32 mmol) bajo N<2>a 0 °C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. A la mezcla se añadió TBAF.3H2O (836 mg, 2,65 mmol). Tras agitar a 25°C durante 2 h, la mezcla se apagó con NH4Cl al 50% (20 mL) y se extrajo con EtOAc ( 2 x 10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice de malla 100-200, PE/EA=10/1) para obtener 9 (56 mg, 24%) y 71 (30 mg, impuro) como sólido blanco. 71 (30 mg, 0,067 mmol) se recristalizó de n-hexano<(2>mL) a 25°C para dar 71 (24 mg,<10>%) como sólido blanco.
71:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 54,08-4,00 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,24-3,18 (m, 2H), 2,22-2,15 (m, 1H), 2,02-1,77 (m, 5H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 5H), 1,47-1,31 (m,<6>H), 1,28-1,01 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,105 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_POS_E.M, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<25>H<41>F<3>O<3>[M+Na]+ 469, encontrado 469.
EJEMPLO 72: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3S)-3-hidroxihexan-2-il)-10,13-dimetil-2,3, 4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (72)
1. Se añadió lentamente bromuro de propilmagnesio (3,34 mL, 6,69 mmol, 2M en THF) a una solución de S-500-6-1_1 (800 mg, 2,23 mmol) en THF (30 mL) a<0>°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 15°C durante 1 hr. La mezcla se apagó con NH4Cl sat. (40 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 30 mL), se secó sobre Na<2>SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar 72 (500 mg, 56%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,31-5,26 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,07-1,85 (m, 4H), 1,77 1,69 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 3H), 1,52-1,38 (m, 9H), 1,37-1,16 (m,<6>H), 1,15-1,01 (m, 7H), 0,99-0,88 (m, 7H), 0,87-0,82 (m, 3H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 4,979 min en cromatografía de 7,0 min, 30-90AB_E, pureza 98,8%, MS ESI calcd. para C<27>H<43>[M+H-<2>H<2>O]+ 367, encontrado 367.
EJEMPLO 73: Síntesis de (3S,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3S)-3-hidroxi-6-metilheptano-2-il)-3,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (73).
1. A la solución de G-21-1 (40 g, 110 mmol) en dioxano seco (1 L) bajo N2 se añadió metóxido sódico (29,7 g, 550 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 horas. La TLC mostró que el material de partida se había consumido casi por completo. El disolvente se eliminó hasta 1/3 del volumen y la mezcla se acidificó con HCl 2 M hasta pH=5~6, se extrajo con DCM (500 mL*3), se lavó con bicarbonato sódico acuoso (500 mL) y salmuera (500 mL), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA:MeOH=3:1:0,1) para dar G-21-4A (11 g, 33,1%) como sólido blanco.
2. A una solución de Li (2,54 g, 363 mmol) se añadió amonio líquido (1000 mL, preparado en 13-601 durante 1,5 horas) a -70°C en porciones. La mezcla se agitó a -70°C durante 30 minutos hasta que se disolvió todo el Li. Se añadió gota a gota una solución de G-21-4A (11 g, 36,3 mmol) y tert-BuOH (5,38 g, 72,6 mmol) en 400 ml de tetrahidrofurano anhidro y se agitó durante 90 minutos hasta que la mezcla de reacción adquirió un color amarillo claro. TLC (PE: EA= 1:1, PMA) mostraron que se consumía la mayor parte de STM. Se añadió cloruro amónico (15 g) y se dejó evaporar el exceso de amoníaco. El residuo se extrajo con HCl 0,5N (500 mL) y diclorometano (500 mL * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO<3>, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para dar una mezcla de G-21-5A y G-21-5B (10 g, impura) que se utilizó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional.
3. A una solución de G-21-5A y G-21-5B (10 g, 27,9 mmol) en 100 mL de diclorometano anhidro se añadió PCC (16,6 g, 65,6 mmol) y gel de silicio (16,6 g). Tras agitar a 25°C durante 2h, se realizó la TLC (PE: EA= 1:1, PMA) mostraron que el STM se consumía. La solución resultante se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de silicio (éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 a 2:1) para obtener G-21-6A (4,6 g, 46,4%) como sólido blanco.
4. A una solución de BHT (34,8 g, 158 mmol) en tolueno (120 mL) bajo nitrógeno a 0°C se añadió trimetilaluminio (2 M en tolueno, 39,5 mL, 79,1 mmol) gota a gota. Después de agitar a 20°C durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de G-21-6A<(8>g, 26,4 mmol) en tolueno (80 mL) bajo nitrógeno a -70°C. Después de agitar a -70°C durante 30 min, se añadió gota a gota MeMgBr (3 M en éter dietílico, 26,3 mL, 79,1 mmol, 3M en éter). La mezcla resultante se agitó a -70°C durante 1 h, se vertió en ácido cítrico acuoso enfriado con hielo (300 mL) lentamente y se extrajo con EtOAc (3 * 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (300 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-40% de EtOAc en PE) para dar N-4-10_1 (6,5 g, 77%) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>2,60-2,49 (m, 1H), 2,47-2,37 (m, 2H), 2,34-2,19 (m, 3H), 2,14-2,03 (m, 1H), 2,00-1,82 (m, 3H), 1,73-1,58 (m, 3H), 1,56-1,46 (m, 2H), 1,36-1,26 (m, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 1,07 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,00-0,84 (m, 1H), 0,82 (s, 3H).
5. A una suspensión de bromo(etil)trifenilfosforano (22,6 g, 61,1 mmol) en THF anhidro (200 mL) bajo N<2>a 20°C se añadió 2-metilpropan-2-olato potásico (6,84 g, 61,1 mmol). Tras agitar a 40 °C durante 30 minutos, se añadió lentamente una solución de N-4-10_1 (6,5 g, 20,4 mmol) en THF anhidro (50 mL). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 10 minutos, se apagó con NH<4>Cl acuoso (400 mL) y se extrajo con EtOAc (2 * 150 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-25% de EtOAc en PE) para dar N-4-10_2 (5,5 g, 82%) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>5,22-5,13 (m, 1H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,50-2,39 (m, 2H), 2,38-2,24 (m, 1H), 1,91-1,81(m, 1H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,55-1,41 (m, 4H), 1,36-1,25 (m, 5H), 1,23 (s, 3H), 1,21-1,04 (m, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,98-0,84 (m, 2H), 0,81 (s, 3H).
<6>. A una mezcla de N-4-10_2 (5,5 g, 16,6 mmol) en THF (100 mL) se añadió el dímero de 9-BBN (8,10 g, 33,2 mmol) a 15°C bajo N<2>. Tras agitara 50°C durante 1 hora, la mezcla se enfrió a 15°C. Se añadió NaOH acuoso (33,2 mL, 5 M, 166 mmol) gota a gota por debajo de 15°C, seguido de una adición gota a gota de H<2>O<2>(18,8 g, 30%, 166 mmol) por debajo de 15°C. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó conNa<2>S<2>O<3>sat. (5 * 100 mL), se secó sobreNa<2>SO<4>, se filtró y se concentró para dar 7 g de crudo, que se utilizó directamente en el paso siguiente.
7. A una solución de N-4-10_3 (7 g, 19,9 mmol) en DCM (300 mL) se añadió DMP (25,2 g, 59,6 mmol). Después de agitar a 20°C durante 10 min, la mezcla de reacción se apagó con solución saturada de NaHCO<3>(500 mL) hasta que el pH de la capa acuosa se convirtió en aproximadamente 9. La mezcla se filtró. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (200 mL). La fase orgánica combinada se lavó conNa<2>S<2>O<3>acuoso saturado (3 * 400 mL), NaHCO<3>sat. (400 mL), salmuera (400 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-20% de EtOAc en DCM) para dar N-4-10_4 (4 g, 58%) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCta)<8>2,77-2,67 (m, 1H), 2,65-2,38 (m, 3H), 2,32-2,17 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,88-1,63 (m, 7H), 1,59-1,49 (m, 3H), 1,35-1,21 (m, 7H), 1,19-1,09 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,96-0,84 (m, 1H), 0,57 (s, 3H).
<8>. A una suspensión de MePh3PBr(8,18 g, 23,0 mmol) en THF (100 mL) se añadió t-BuOK (2,57 g, 23,0 mmol). Después de agitar a 40°C durante 10 minutos, la mezcla se añadió lentamente gota a gota a una solución deN-4-10_4 (4 g, 11,5 mmol) en THF (50 mL) a 20°C. Después de la adición, la mezcla se apagó con NH<4>Cl (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 80 mL). La fase orgánica combinada se secó sobreNa2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-25% de EtOAc en PE) para dar N-4-10_5 (3,2 g, 80%) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,88 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,48-2,37 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 2H), 1,89 1,77 (m, 4H), 1,75-1,61 (m, 7H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,34-1,29 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 3H), 1,23 (s, 3H), I , 17-1,05 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,93-0,83 (m, 1H), 0,51 (s, 3H).
9. A una mezcla de N-4-10_5 (3,2 g, 9,28 mmol) en THF (100 mL) se añadió el dímero de 9-BBN (4,51 g, 18,5 mmol) a 15°C bajo N2. Después de agitar a 50°C durante 1 hora, la mezcla se enfrió a 15°C. Se añadió NaOH acuoso (18,5 mL, 5 M, 92,8 mmol) gota a gota por debajo de 15°C, seguido de una adición gota a gota de H2O2 (10,5 g, 30%, 92,8 mmol) por debajo de 15°C. La mezcla se extrajo con EtOAc<(3>x 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó conNa2S2O3 sat. (5 * 100 mL), se secó sobreNa2SO4, se filtró y se concentró para dar 5 g de crudo, que se utilizó directamente en el paso siguiente.
10. A una solución de N-4-10_5A (5 g, 13,7 mmol) en DCM (300 mL) se añadió DMP (11,6 g, 27,4 mmol). Después de agitar a 20°C durante 10 min, la mezcla de reacción se apagó con solución saturada de NaHCO3 (300 mL) hasta que el pH de la capa acuosa se convirtió en aproximadamente 9. La mezcla se filtró. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con d Cm (100 mL). La fase orgánica combinada se lavó conNa2S2O3 acuoso saturado (3 * 300 mL), NaHCO3 sat. (300 mL), salmuera (300 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por combi-flash (0-10% de Acetona en DCM) para dar N-4-10_7 (1 g, 20%) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 59,58-9,55 (m, 1H), 2,52-2,27 (m, 4H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,84-1,62 (m, 8H), 1,51-1,39 (m, 3H), 1,32-1,21 (m, 7H), 1,17-1,06 (m, 5H), 1,01 (s, 3H), 0,94-0,83 (m, 1H), 0,66 (s, 3H).
I I . A una solución de N-4-10_6 (400 mg, 0,832 mmol) en THF (20 mL) se añadió gota a gota bromuro de isopentilmagnesio (1,65 mL, 3,30 mmol, 2M en éter) bajo N<2>a 0°C. Después de agitara 0°C durante 10 minutos, la mezcla se apagó con NH<4>Cl sat. (60 mL) y se extrajo con EtOAc (2 * 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (60 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-10% de Acetona en DCM) para dar 73 (200 mg, 42%) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,65-3,56 (m, 1H), 2,55-2,49 (m, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,83-1,62 (m, 7H), 1,57-1,44 (m, 4H), 1,42-1,25 (m, 7H), 1,24-1,20 (m, 4H), 1,19-1,04 (m, 5H), 1,01 (s, 3H), 0,94-0,82 (m, 10H), .0,63 (s, 3H).
LCMS Rt = 3,381 min en cromatografía de 7,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<28>H<47>O<2>[M+H-H<2>O]+ 415, encontrado 415.
EJEMPLO 74: Síntesis de (3S,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3S)-3-hidroxi-6-metilheptano-2-il)-3,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (74)
1. se cargó t-BuOH (1,7 L) en un matraz de fondo redondo de tres bocas bajo N<2>a 35°C y se agitó durante 10 min. Se añadió t-BuOK (292 g, 2,61 mol) a la mezcla y se agitó hasta que la reacción se aclaró. A continuación, se añadió S-310-B9_1 (65 g, 238 mmol) a la mezcla anterior y se agitó durante 1,5 h a 35°C bajo N<2>. La mezcla de reacción se vertió en ácido acético acuoso al 10% (2 L) y se agitó durante 30 minutos, durante los cuales la temperatura se mantuvo por debajo de 10°C. A continuación, la mezcla se trató con agua (1,5 L), se ajustó el pH a 7-8 con NaHCO<3>y se agitó durante 30 minutos. La fase acuosa se extrajo con MTBE (3 L). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (3 * 1 L), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a menos de 35°C para dar S-200-N19-3_1 (65 g, crudo) en forma de aceite. El residuo bruto se utilizó directamente para el siguiente paso.
2. A una solución de 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol (340 g, 1,54 mol) en tolueno (700 mL) se añadió gota a gota AlMe<3>(385 mL, 770 mmol, 2 M en tolueno) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h y se utilizó directamente como solución MAD. Se añadió una solución de 200-N19-3_1 (60 g, 220 mmol) en tolueno anhidro (200 mL) y DCM anhidro (200 mL) a la solución MAD a - 70°C durante 30 min bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 h. Después se añadió gota a gota MeMgBr (220 mL, 660 mmol, 3M en éter etílico) a -70°C y se agitó durante 1 h. La reacción se vertió en ácido cítrico acuoso saturado (2 L) a 0°C y se agitó durante 30 min, se extrajo con EtOAc (2 * 1 L). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 1 L), se secó sobreNa<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc =10/1 a 5/1) para obtener 200-N19-M22_1 (33 g, 52%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>5,46-5,42 (m, 1H), 2,25-2,40 (m, 1H), 2,21-1,60 (m, 13H),1,35-1,21 (m, 4H), 1,13 (s, 3H), 0,98-0,83 (m,<6>H).
3. se añadió t-BuOK (31,0 g, 277 mmol) en una porción a una suspensión de Ph<3>PEtBr<( 102>g, 277 mmol) en THF anhidro (500 mL) a 25°C bajo N<2>. Después de agitar a 25°C durante 30 min, se añadió 200-N19-M22_1 (20 g, 69,3 mmol) y se agitó durante 2 h a 25°C. La reacción se apagó con NH<4>Cl aq. (800 mL) a 0°C y se extrajo con EtOAc (2 * 500 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 500 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc =10/1 a 5/1) para obtener N-4-14_1 (15 g, 72%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>5,43-5,40 (m, 1H), 5,16-5,10 (m, 1H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,28-1,86 (m,<8>H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,69-1,50 (m, 11H), 1,41-1,10 (m,<6>H), 0,94-0,81 (s, 3H).
4. Se añadió el dímero 9-BNN (66,9 g, 299 mmol) a una solución de N-4-14_1 (30 g, 99,8 mmol) en THF anhidro (500 mL) y se agitó durante 30 min a 0°C bajo N<2>. La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 1 h. Tras enfriar a 0°C, se añadió EtOH (100 mL). Se añadió muy lentamente NaOH.aq (99,8 mL, 5M, 499 mmol). Se añadió lentamente H<2>O<2>(53,0 g, 499 mmol, 30% en agua) y se mantuvo la temperatura interna por debajo de 30°C. La mezcla se calentó hasta 50°C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua helada (1 L) y se agitó 30 min. Se filtró y se concentró al vacío para obtener N-4-11_2 (30 g, crudo) como sólido. El residuo bruto se utilizó directamente para el siguiente paso.
5. Se añadieron gel de sílice (150 g) y PCC (81,0 g, 376 mmol) a una solución de N-4-14_2 (30 g, crudo) en DCM (500 mL). La mezcla de reacción se calentó a 40°C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió, se trató con PE (500 mL), se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y el sólido se lavó con PE/DCM (500/500 mL). El licor madre se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 8/1 a 5/1) para obtener N-4-14_3 (20 g, impuro) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>5,43-5,40 (m, 1H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,21-2,08 (m,<6>H), 1,77-1,43 (m, 10H), 1,37-1,12 (m, 9H), 1,00-0,82 (m, 2H), 0,64 (s, 3H).
<6>. se añadió t-BuOK (14,1 g, 126 mmol) en una porción a una suspensión de Ph<3>PMeBr(<44 ,8>g, 126 mmol) en THF anhidro (300 mL) a 0°C bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 30 min. Se añadió N-4-14_3 (20 g, 63,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40°C y se agitó durante 1 h. La reacción se vertió en agua helada (500 mL) a 0°C. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 400 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 400 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 * 300 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 8/1~5/1) para dar N-4-14_4 (19 g, impuro) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>5,43-5,40 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,23-2,13 (m, 2H), 1,87 1,64 (m, 11H), 1,42-1,40 (m, 2H), 1,29-1,08 (m,<8>H), 0,97-0,80 (m, 3H), 0,59 (s, 3H).
7. el dímero de 9-BNN (40,5 g, 181 mmol) se añadió en una porción a una solución deN-4-14_4 (19 g, 60,4 mmol) en THF anhidro (300 mL) a 0°C bajo N<2>. La mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió EtOH (100 mL). Se añadió muy lentamente NaOH aq. (60,3 mL, 5M, 302 mmol). Se añadió lentamente H<2>O<2>(34,0 g, 302 mmol, 30% en agua) y se mantuvo la temperatura interna por debajo de 10°C. La mezcla se calentó hasta 50°C y se agitó durante 1 h. Tras enfriar, se añadió agua helada (1 L) y se agitó durante 30 min. El sólido precipitado se filtró. La torta filtrada se secó al aire para dar N-4-11_5 (17 g, crudo) como sólido, que se utilizó directamente para el siguiente paso.
<8>. A una solución de N-4-14_5 (17 g, crudo) en DCM (300 mL) se añadió gel de sílice (60 g) y PCC (43,9 g, 204 mmol) en una porción a 25°C. La mezcla de reacción se calentó a 40°C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió PE (200 mL). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y el sólido se lavó con PE/DCM (200/200 mL). Se filtró y se concentró al vacío para obtener un sólido. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 8/1 a 5/1) para obtener N-4-14_6 (5,5 g, impuro) como sólido. El residuo se recristalizó de MeCN (50 mL) a 82°C para obtener N-4-14_6 (5 g, 91%) como sólido.
<1>H RMN (400 MHz, CDCh)<8>9,60-9,56 (m, 1H), 5,42-5,40 (m, 1H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2,40-1,85 (m, 9H), 1,44-1,04 (m, 16H), 1,00-0,80 (m, 3H), 0,75-0,71 (m, 3H).
9. A una suspensión de Mg (3,96 g, 165 mmol) e I<2>(1 mg) en THF anhidro (20 mL) se añadió una solución de 1 (12,5 g, 82,7 mmol) en THF anhidro (63 mL) gota a gota bajo N<2>a 25°C y la temperatura interior se elevó a 65°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla se utilizó directamente en el paso siguiente. Se añadió bromuro de isopentilmagnesio (83,0 mL, 1 M en THF) en una porción a una solución de N-4-14_6 (5 g, 15,1 mmol) en THF anhidro (50 mL) a 0°C bajo N<2>. La mezcla de reacción se calentó a 15°C y se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de NH<4>C l<( 100>mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 * 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 200 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante columna de gel de sílice (0-20% de EtOAc en PE) para dar N-4-14_7 (2,5 g, impuro) como sólido.
<1>H RMN (400 MHz, CDCla)<8>5,40-5,37 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 2,19-1,71 (m, 9H), 1,64-1,28 (m, 13H), 1,18-1,03 (m, 7H), 0,95-0,78 (m, 12H), 0,69 (s, 3H).
10. A una solución de DMP (10,5 g, 24,8 mmol) se añadió N-4-14_7 (2,5 g, 6,20 mmol) en DCM (40 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se calentó hasta 40°C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con NaHCO<3>acuoso saturado de pH 7~8 a menos de 10°C. La suspensión se filtró. La fase DCM del filtrado se separó y se lavó con NaHCO<3>/Na<2>S<2>O<3>acuoso saturado (1:1, 2 * 30 mL), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 30 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para obtener un sólido. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-30% de EtOAc en PE) para dar N-4-14_70 (1,5 g, 60%) como sólido.
<1>H RMN (400 MHz, CDCh)<8>5,41-5,39 (m, 1H), 2,56-2,31 (m, 3H), 2,19-1,83 (m, 5H), 1,84-1,42 (m, 12H), 1,30-0,97 (m, 12H), 0,96-0,77 (m,<8>H), 0,74-0,70 (m, 3H).
11. A una solución de N-4-14_70 (1,5 g, 3,74) en MeOH (10 mL) se añadió lentamente NaBH<4>(1,42 g, 37,4 mmol) a 25°C y se agitó durante 2 horas. Se añadió agua helada (100 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 * 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 * 20 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un sólido. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 8/1 a 5/1) para obtener N-4-14_7 (1 g, 67%) como sólido.
<1>H RMN (400 MHz, CDCh)<8>5,41-5,39 (m, 1H), 3,65-3,63 (m, 1H), 2,20-2,16 (m, 1H), 2,11-1,88 (m, 5H), 1,86-1,54 (m, 10H), 1,33-0,99 (m, 14H), 0,95-0,79 (m, 11H), 0,70 (s, 3H).
SFC Pico 1: Rt = 4,644 min y Pico 2 Rt = 5,240 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML(""Columna: ChiralpakAD-3 150*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO2 B:etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2.5mL/min Temp. columna: 35°C").
12. El N-4-14_7 (1 g, 2,48 mmol) se purificó por SFC (Columna:AD(250mm*30mm,5um), Condición:<0>,<1>%NH<3>H<2>O ETOH, Inicio:B:40%, Fin B:40%) para obtener 80 (Pico 2, 300 mg, impuro) y 83 (Pico 1, 250 mg, impuro) como sólido. La 80 (300 mg, impura) se recristalizó de MeCN (4 mL) a 82°C reflujo durante 1 h. La mezcla agitada se enfrió a 25°C. La suspensión se filtró al vacío para obtener 80 (150 mg, 15%) como sólido. La 83 (250 mg, impura) se recristalizó de MeCN (3 mL) a 82°C reflujo durante 1 h. La mezcla agitada se enfrió a 25°C. La suspensión se filtró al vacío para proporcionar 83 (150 mg, 15%) como sólido.
83:
1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>5,41-5,39 (m, 1H), 3,62-3,60 (m, 1H), 2,22-1,89 (m,<6>H), 1,64-1,49 (m, 9H), 1,46 1,11 (m, 16H), 0,98-0,86 (m, 10H), 0,70 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,268 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<27>H<42>[M+H-<2>H<2>O]+ 367, encontrado 367.
SFC Rt = 4,609 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100%de.
80:
1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 55,41-5,39 (m, 1H), 3,63-3,62 (m, 1H), 2,22-1,67 (m, 10H), 1,64-1,36 (m, 12H), 1,16-1,03 (m,<8>H), 0,98-0,80 (m, 11H), 0,70 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,276 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 99%, MS ESI calcd. para C<27>H<42>[M+H-2H<2>O]+ 367, encontrado 367.
SFC Rt = 5,236 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100%de.
13. Se añadió Pd(OH<) 2>seco (200 mg) a una solución de 80 (150 mg, 0,372 mmol) en THF (3 mL) y MeOH (3 mL) bajo Ar. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H<2>tres veces. La mezcla se agitó bajo H<2>(50 psi) a 50°C durante 12 h para dar una suspensión negra. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con DCM (3 * 50 mL). El filtrado se concentró al vacío para obtener un aceite.
El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 8/1 a 5/1) para obtener 74 (20 mg, 13%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,63-3,61 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,78-1,50 (m,<8>H), 1,45-1,19 (s, 12H), 1,17 1,00 (m, 11H), 0,98-0,83 (m, 11H), 0,72-0,59 (m, 3H).
LCMS Rt = 1,333 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 99%, MS ESI calcd. para C<27>H<44>[M+H-<2>H<2>O]+ 369, encontrado 369.
EJEMPLO 75: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-((2S,3S)-3-hidroxi-6-metilheptan-2-il)-3,10,13-trimetil-2, 3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (75)
1. Se añadió DMP (2,44 g, 5,76 mmol) a una solución de 15_3a (1 g, 2,88 mmol) en DCM (10 mL). Después, la reacción se agitó a 25°C durante 10 min. La mezcla de reacción se apagó añadiendo solución acuosa saturada de NaHCO<3>(20 mL) y solución acuosa saturada de Na<2>S<2>O<3>(20 mL), y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO<3>(3 x<50>mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar S-500-2-9_1 (1 g, bruto) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 9,57 (s. br., 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 2,50-2,30 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 3H),1,95-1,80 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,65-1,60 (m, 3H), 1,55-1,50 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,25-1,20 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H), 1,15-1,10 (m,<6>H), 1,05-0,95 (m, 5H), 0,90 0,70 (m, 1H), 0,68 (s, 3H).
2. Una mezcla de magnesio (641 mg, 26,4 mmol) e I<2>(33,5 mg, 0,132 mmol) se agitó a 60°C y se añadió gota a gota una solución de bromuro de isopentilmagnesio (2 g, 13,2 mmol) en THF (20 mL) bajo N<2>. Después, la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla de reacción se utilizó directamente como solución de bromuro de isopentilmagnesio sin purificación. La solución de Grignard se añadió a una solución de S-500-2-9_1 (1 g, 2,90 mmol) en THF (10 mL) a 0°C bajo N2. Después, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de NH4Cl (50 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL), se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante columna de gel de sílice (EtOAc/PE = 1/4) para dar S-500-2-9_2 impuro (560 mg) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,28-5,25 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 0,25H), 3,68-3,58 (m, 0,75H), 2,48-2,36 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 3H),1,95-1,80 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 1H), 1,75-1,52 (m,<6>H) 1,52-1,42 (m,<6>H), 1,42-1,32 (m, 3H), 1,32-1,22 (m, 3H), 1,22-1,12 (m, 3H), 1,12-1,02 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 1,00-0,92 (m, 1H), 0,92-0,85 (m, 9H), 0,85-0,77 (m, 1H), 0,69 (s, 3H).
3. S-500-2-9_2 (560 mg) se purificó por SFC (Columna: Chiralcel OD-3 150x4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO2 B:etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2.5mL/min Temp. columna: 35°C) para dar impuro 30 (160 mg) como sólido y 75 (265 mg, 47%) como sólido.
75:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,35-5,30 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 4H), 1,85 1,75 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 1H), 1,55-1,45 (m,<8>H), 1,45-1,25 (m,<8>H), 1,25-1,10 (m, 4H), 1,10-1,05 (m, 2H), 1,02 (s, 3H), 0,99-0,91 (m, 3H), 0,91-0,89 (m, 4H), 0,88 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,162 min en cromatografía de 1,5 min, 5-95 AB, pureza 99%, MS ESI calcd. para C<2>sH<45>[M+H-2H<2>O]+ 381, encontrado 381.
EJEMPLO 76: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-17-((S)-1-(1-hidroxiciclopropil)etil)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (76)
1. Se añadieron NaClO<2>(374 mg, 4,14 mmol), TEMPO (645 mg, 4,14 mmol) y NaClO (10 mL, 10% en agua) a una solución deN -8-7_1(500 mg, 1,38 mmol) en MeCN (30 mL). Tras agitar la mezcla a 50°C durante 48 h, apareció un sólido. El sólido se recogió por filtración y trituración con DCM (5 mL) para darN -8-26_1(180 mg, 34%) como sólido.
1H R M N(400 MHz, MeOD) 52,30-2,20 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,86-1,72 (m, 1H), 1,71-1,63 (m, 1H), 1,62-1,49 (m,<8>H), 1,43-1,31 (m, 4H), 1,30-1,20 (m, 4H), 1,19-1,07 (m,<8>H), 1,06-0,86 (m,<8>H), 0,75-0,65 (m, 4H).
2. Se añadieron K<2>CO<3>(328 mg, 2,38 mmol) y Mel<( 686>mg, 4,77 mmol) a una solución deN -8-26_1(180 mg, 0,477 mmol) en DMF (5 mL). Tras agitar a 20°C durante 16 horas, la mezcla se apagó con NH4Cl al 50% (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 ^ 10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con LiCl (3% en agua, 30 mL), se secó sobre Na<2>sO 4, se filtró, se concentró y se purificó por combi-flash (0-10% de EtOAc en PE) para darN -8 -26 _ 2(160 mg,<86>%) como sólido.
1H R M N(400 MHz, CDCls) 5 3,63 (s, 3H), 2,45-2,36 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,74-1,58 (m,<6>H), 1,56-1,46 (m, 4H), 1,42-1,19 (m, 9H), 1,18-1,15 (m, 3H), 1,13-0,93 (m, 4H), 0,91-0,84 (m, 4H), 0,82 (s, 3H), 0,70-0,61 (m, 4H).
3. A una solución deN -8 -26 _ 2(80 mg, 0,204 mmol) en THF (2 mL) a 20°C se añadieron Ti(i-PrO<)4>(57,9 mg, 0,204 mmol) y EtMgBr (0,204 mL, 3 M en Et<2>O, 0,612 mmol). Después de agitar a 20°C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se apagó con solución saturada de NH<4>Cl (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto, que se purificó mediante columna de gel de sílice (0-10% de EtOAc en PE) para obtener76(16 mg, 20%) como sólido.
1HR M N(400 MHz, CDCls) 51,98-1,86 (m, 2H), 1,69-1,58 (m,<6>H), 1,54-1,44 (m, 3H), 1,44-1,29 (m, 4H), 1,28 1,18 (m, 4H), 1,18-1,10 (m, 5H), 1,09-0,93 (m, 4H), 0,91-0,81 (m, 9H), 0,71-0,57 (m,<6>H), 0,31-0,24 (m, 1H).
L C M SRt = 1,184 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<26>H4i [M+H]+ 353, encontrado 353.
E JE M P L O 77: S ín te s is de (3 S ,8 S ,9 S ,10 R ,13 S ,14 S ,17 R )-3 -e til-17 -((2 S ,3 S )-3 -h id ro x i-6 -m e tilh e p ta n -2 -il)-10 ,13 -d im e til- 2 ,3 ,4 ,7 ,8 ,9 ,10 ,11 ,12 ,13 ,14 ,15 ,16 ,17 -te tra d e c a h id ro -1 H -c ic lo p e n ta [a ]fe n a n tre n -3 -o l (77 )
1. Se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-3-metilbutano (11,7 g, 78 mmol) en THF<(8>mL) a una suspensión de Mg (4,35 g, 179 mmol) e I<2>(20 mg) en THF (2 mL) a 60°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 1 hr. La mezcla se diluyó con THF (10 mL) y se utilizó directamente. Se añadió bromuro de isopentilmagnesio recién preparado (19,5 mL, 3,9 M en T<h>F, 76 mmol) a una solución de S-200-INT_5E (1,0 g, 2,78 mmol) en THF (5 mL) bajo N<2>a<0>°C. La mezcla se agitó a<0>°C durante<1>hr. La mezcla se agitó a<0>°C durante<1>hr. Se añadió NH<4>Cl (20 mL, sat. aq.) a la mezcla . La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera<( 100>mL), se secó sobre Na<2>sO 4, se concentró al vacío, se purificó con gel de sílice (PE/EtOAc=20/1 a 10/1) y se recristalizó de CH3CN (10 mL) para dar 77 (255 mg, 21%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,32-5,26 (m, 1H), 3,66-3,59 (m, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,07-1,85 (m, 4H), 1,77 1,58 (m, 4H), 1,55-1,38 (m, 10H), 1,38-1,19 (m, 5H), 1,19-1,00 (m,<8>H), 1,00-0,81 (m, 13H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,306 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<29>H49O [M+H-H<2>O]+ 413, encontrado 413.
EJEMPLO 78: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((1S,2S)-1-ddopentNo-1-hidroxipropano-2-il)-3-etil-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (78)
1. Se añadió NaBH<4>(550 mg, 14,5 mmol) a una mezcla de N-8-15_2 (240 mg, 0,559 mmol) en MeOH (3 mL) y THF (2 m L). La mezcla se agitó a 15°C durante 0,5 h. Se añadió otro lote de NaBH<4>(550 mg, 14,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr más. A la mezcla de reacción se añadió agua (5 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 * 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0~5% de EtOAc en PE) para dar y 58 (7 mg, 5%) como sólido y 78 (50 mg, impuro) se purificó adicionalmente mediante columna instantánea (0~5% de EtOAc en PE) para dar 78 (17 mg, 12%) como sólido.
78:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,38-3,47 (m, 1H), 2,01-1,82 (m, 4H), 1,71-1,53 (m, 11H), 1,53-1,48 (m, 4H), 1,48 1,30 (m, 5H), 1,30-1,11 (m, 7H), 1,11-0,98 (m, 5H),0,98-0,85 (m, 7H), 0,85-0,80 (m, 3H), 0,65 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,358 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_7MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<29>H<47>[M+H-2H<2>O]+ 395, encontrado 395.
HPLC Rt = 6,093 min en cromatografía de 10 min, 50-100AB_10 MIN.M, pureza 98%.
EJEMPLO 79: Síntesis de (1R,3S,4S)-4-((3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-hidroxi-10,13-dimetil-3-(trifluorometil)hexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-17-il)-1-fenilpentano-1,3-diol (79)
La síntesis de 79 se describe en el Ejemplo 13.
79:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,43-7,28 (m, 5H), 5,05-4,94 (m, 1H), 4,04-3,91 (m, 1H), 2,51 (brs, 1H), 2,07-1,78 (m,<6>H), 1,70-1,61 (m, 4H), 1,51-1,41 (m, 3H), 1,39-1,12 (m, 11H), 1,05-0,98 (m, 2H), 0,91-0,81 (m, 7H), 0,71 0,60 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,298 min en cromatografía de 2 min, 10-80AB_2MIN_E, pureza 96,7%, MS ESI calcd. para C<3>iH<45>F<3>O3Na [M+Na]+ 545, encontrado 545.
SFC Rt = 1,483 min en cromatografía de 10 min, IC-3_MeOH(DEA)_40_2,5ML, 100%de.
13:
1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 57,40-7,28 (m, 5H), 5,12-5,07 (m, 1H), 3,95-3,88 (m, 1H), 2,76 (brs, 1H), 2,08-1,78 (m,<6>H), 1,75-1,60 (m, 5H), 1,51-1,38 (m, 4H), 1,36-1,09 (m, 9H), 1,00-0,89 (m,<6>H), 0,83 (s, 3H), 0,71-0,64 (m, 1H), 0,63 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,309 min en cromatografía de 2 min, 10-80AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<31>H<45>F<3>O3Na [M+Na]+ 545, encontrado 545.
SFC Rt = 1,683 min en cromatografía de 5 min, IC-3_MeOH(DEA)_40_2,5ML, 98,94%de.
SFC Rt = 4,785 min en cromatografía de<8>min, AD_MEOH(DEA)_5_40_2,8ML_8MIN, 94,03% de.
EJEMPLO 80: Síntesis de (3S,8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-((2S,3S)-3-hidroxi-6-metilheptan-2-il)-3,13-dimetil-2,3, 4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (80)
1. El N-4-14_7 (1 g, 2,48 mmol) se purificó por SFC (Columna:AD(250mm*30mm,5um), Condición:<0>,<1>%NH<3>H<2>O ETOH, Inicio:B:40%, Fin B:40%) para obtener 80 (Pico 2, 300 mg, impuro) y 83 (Pico 1,250 mg, impuro) como sólido. 80 (300 mg, impuro) se recristalizó de MeCN (4 mL) a 82°C reflujo durante 1 hr. La mezcla agitada se enfrió a 25°C. La suspensión se filtró al vacío para obtener 80 (150 mg, 15%) como sólido. La 83 (250 mg, impura) se recristalizó de MeCN (3 mL) a 82°C reflujo durante 1 h. La mezcla agitada se enfrió a 25°C. La suspensión se filtró al vacío para obtener 83 (150 mg, 15%) como sólido.
80:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,41-5,39 (m, 1H), 3,63-3,62 (m, 1H), 2,22-1,67 (m, 10H), 1,64-1,36 (m, 12H), 1,16-1,03 (m,<8>H), 0,98-0,80 (m, 11H), 0,70 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,276 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 99%, MS ESI calcd. para C<27>H<42>[M+H-<2>H<2>O]+ 367, encontrado 367.
SFC Rt = 5,236 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100%de.
EJEMPLO 81: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-etil-10,13-dimetil-17-((2S,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2 -il)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (81)
1. S-500-6-1_2 (350 mg) se purificó por SFC (Columna: AD(250mm*30mm,5um), Condición: 0,1%NH3.H2O EtOH, Gradiente: de 35% a 35%, Caudal (ml/min): 60mL/min, 25°C) para obtener 81 (pico 1, 130 mg, 37 %) y 65 (pico 2, 180 mg, 52%) como sólido blanco.
81:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,34-5,24 (m, 1H), 4,09-4,00 (m, 1H), 2,43-2,33 (m, 1H), 2,14 (d,J= 4Hz, 1H), 2,07-1,80 (m, 5H), 1,77-1,55 (m, 5H), 1,53-1,30 (m, 7H), 1,28-1,00 (m, 11H), 1,00-0,91 (m, 1H), 0,85 (t,J= 8 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,220 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. Para C25H3<8>F<3>O [M+H-H<2>O] 411, encontrado 411.
SFC_E1Pico 1: Rt = 4,561 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML ("Columna: ChiralpakAD-3 150*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO2 B:etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2.5mL/min Temp. columna: 35°C"), 100%de.
EJEMPLO 82: Síntesis de (3S,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-etiM7-((2S,3S)-3-hidroxi-6-metilheptan-2-il)-13-metilhexadecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (82)
1. Se añadió Pd/C (seco, 200 mg) a una solución de 44 (200 mg, 0,480 mmol) en MeOH/THF (10 mL/10 mL) bajo Ar. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 tres veces. La mezcla se agitó bajo H2 (50 psi) a 50°C durante 48 h para dar una suspensión negra. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con THF (100 mL). El filtrado se concentró para dar 28 (30 mg, 15%) como sólido y 82 (30 mg, 15%) como sólido.
82:
1H RMN (400MHz, CDCl3) 53,63-3,61 (m, 1H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,99-1,81 (m, 2H), 1,72-1,57 (m,<6>H), 1,54 1,34 (m, 11H), 1,33-1,16 (m, 7H), 1,15-0,96 (m, 5H), 0,92-0,85 (m, 13H), 0,81-0,69 (m, 1H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,348 min en cromatografía de 2 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. Para C<28>H<47>[M+H-2H<2>O]+ 383, encontrado 383.
EJEMPLO 83: Síntesis de (3S,8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-((2S,3R)-3-hidroxi-6-metNheptan-2-N)-3,13-dimetil-2,3, 4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (83)
1. El N-4-14_7 (1 g, 2,48 mmol) se purificó por SFC (Columna:AD(250mm*30mm,5um), Condición:<0>,<1>%NH<3>H<2>O ETOH, Inicio:B:40%, Fin B:40%) para obtener 80 (Pico 2, 300 mg, impuro) y 83 (Pico 1,250 mg, impuro) como sólido. El 80 (300 mg, impuro) se recristalizó de MeCN (4 mL) a 82°C reflujo durante<1>hr. La mezcla agitada se enfrió a 25°C. La suspensión se filtró al vacío para producir<80>(150 mg, 15%) como sólido. El 83 (250 mg, impuro) se recristalizó de MeCN (3 mL) a reflujo 82°C durante 1 h. La mezcla agitada se enfrió a 25°C. La suspensión se filtró al vacío para obtener 83 (150 mg, 15%) como sólido.
83:
<1>H RMN (400 MHz, CDCls) 55,41-5,39 (m, 1H), 3,62-3,60 (m, 1H), 2,22-1,89 (m,<6>H), 1,64-1,49 (m, 9H), 1,46 1,11 (m, 16H), 0,98-0,86 (m, 10H), 0,70 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,268 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<27>H<42>[M+H-2H<2>O]+ 367, encontrado 367.
SFC Rt = 4,609 min en cromatografía de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100%de.
EJEMPLO 84: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3RM-ciclopentN-3-hidroxibutan-2-N)-3-etil-10,13- dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (84)
1. Se añadió Pd(OH<)2>(160 mg, seco) a una solución de 32 (80 mg, 0,18 mmol) en MeOH (20 mL). La mezcla se agitó a 50°C bajo H<2>(50Psi) durante 48 horas. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante combiflash (0-15% de EtOAc en Pe ) para dar 67 (10 mg, 12%) y 84 (30 mg, 37%) como sólido.
84:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,75-3,66 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,86-1,75 (m, 2H), 1,73-1,55 (m, 11H), 1,53 1,26 (m, 9H), 1,25-1,15 (m,<6>H), 1,14-1,03 (m, 5H), 1,02-0,92 (m, 3H), 0,91-0,85 (m,<6>H), 0,82 (s, 3H), 0,72 0,58 (m,4H).
LCMS Rt = 1,518 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<3>oH<49>[M+H-H<2>O]+ 409, encontrado 409.
EJEMPLO 85: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3R)-3-hidroxi-6-metilheptano-2-N)-10,13-dimetil-3-(trifluorometil)hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (85)
1. Se añadió NaBH<4>(0,96 g, 25,4 mmol) en porciones a una solución de N-4-1_8 (0,6 g, 1,27 mmol) en THF (10 mL) y MeOH (5 mL) a 15°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 30 minutos. A la mezcla se añadió NH4Cl (50 mL, 10%). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobreNa<2>SO4, se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante columna instantánea (0-15% EtOAc en PE) para dar las impurezas 42 y 85. 42 se trituró de MeCN<(10>mL) a 15°C y se secó al vacío para dar 42 (153 mg, 25%) como sólido. 85 se purificó mediante columna instantánea (0-15% EtOAc en PE) para dar un aceite, que se trató con MeCN (5 mL) y agua (5 mL), se concentró al vacío para dar 85 (70 mg, 12%) como sólido.
85:
<1>H RMN (400 MHz, CDCls) 53,66-3,55 (m, 1H), 2,10-1,91 (m, 3H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,72-1,55 (m,<6>H), 1,50 1,38 (m, 9H), 1,37-0,95 (m, 10H), 0,94-0,79 (m, 13H), 0,75-0,61 (m, 4H). LCMS Rt = 1,343 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90_AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<28>H<46>F3O [M+H-H<2>O]+ 455, encontrado 455. HPLC Rt = 5,14 min en cromatografía de 10,0 min, 50-100_AB_E, pureza 98,56%.
EJEMPLO<86>: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-17-((1S,2S)-1-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo) propan-2-il)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (<86>)
1. Se añadió gota a gota una solución de 4-clorotetrahidro-2H-pirano (1,2 g, 10 mmol) en THF (5 mL) a una mezcla de Mg (486 mg, 20 mmol) e I<2>(1 mg) a 70°C. La mezcla se agitó a 50°C durante 0,5 h, se diluyó con THF (5 mL) y se utilizó directamente. A una solución de cloruro de (tetrahidro-2H-piran-4-il)magnesio (4,14 mL, 1 M en THF) se añadió N-8-7_1 (500 mg, 1,38 mmol) en THF (5 mL) a 0°C bajo N<2>. A continuación, la mezcla se agitó a 15°C durante otras 18 horas. La mezcla de reacción se apagó con NH<4>Cl sat. (5 mL), y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc ( 2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (5 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-15% EtOAc en PE) para dar N-8-17_1 (350 mg, 57%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,08-3,91 (m, 2H), 3,43-3,31 (m, 2H), 3,31-3,25 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 1H),1,70-1,50 (m, 10H), 1,50-1,41 (m, 2H), 1,41-1,32 (m, 5H), 1,32-1,15 (m, 9H), 1,15-0,92 (m,<6>H), 0,92-0,83 (m, 7H), 0,65 (s, 3H) .
2. Se añadió DMP (0,852 g, 2,01 mmol) a una solución de N-8-17_1 (300 mg, 0,671 mmol) en DCM (5 mL) . Después de agitar a 15°C durante 10 min, la mezcla de reacción se apagó con NaHCO<3>saturado (20 mL) hasta que el pH de la capa acuosa se convirtió en aproximadamente 9. La mezcla se filtró. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con Na<2>S<2>O<3>acuoso saturado (3 x 20 mL),Na<2>S<2>O<3>sat. (20 mL), salmuera (50 mL), secada sobre Na<2>SO<4>, filtrada, concentrada y purificada por combi-flash (0-30% de EtOAc en PE) para dar N-8-17_3 (200 mg) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 54,08-3,91 (m, 2H), 3,50-3,31 (m, 2H), 2,73-2,51 (m, 2H), 1,98-1,79 (m, 1H), 1,79-1,42 (m, 16H), 1,42-1,18 (m, 7H), 1,18-0,93 (m,<8>H), 0,93-0,79 (m,<6>H), 0,68 (s, 4H). 3. Se añadió LiAlH<4>(50,9 mg, 1,34 mmol) a una mezcla de N-8-17_3 (200 mg, 0,449 mmol) en THF (5 mL) a 0°C. Después de agitar a 15°C durante 0,5 h, la mezcla de reacción se apagó con agua (3 mL) y se extrajo con EtOAc ( 2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0~5% EtOAc en PE) para dar<86>(23 mg, 11%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 54,08-3,91 (m, 2H), 3,41-3,31 (m, 2H), 3,31-3,22(m, 1H), 2,01-1,79 (m, 3H), 1,70 1,61 (m, 1H), 1,61-1.53 (m,<8>H), 1,53-1,51 (m, 1H), 1,51-1,39 (m, 5H), 1,39-1,13 (m,<8>H), 1,13-0,92 (m, 5H), 0,92-0,85 (m, 7H), 0,82 (s, 3H), 0,66 (s, 4H).
LCMS Rt = 4,832 min en cromatografía de 7 min, 30-90AB_7MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<29>H<47>O [M+H-<2>H<2>O]+411, encontrado 411.
HPLC Rt = 6,338 min en cromatografía de 10 min, 30-90AB_1,2 mL e. Met, pureza 100%.
EJEMPLO 87: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3R)-4-(4,4-dimetilciclohexil)-3-hidroxibutan-2-il)-3-etil-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (87)
1. Se añadió Pd(OH)<2>(150 mg, seco) a una solución de 12 (100 mg, 0,206 mmol) en MeOH (20 mL). La mezcla se agitó a 50°C bajo H<2>(50 Psi) durante 48 horas. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar 87 (12 mg, 12%) y 20 (11 mg, 11%) como sólido.
87:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 53,82-3,75 (m, 1H), 2,00-1,83 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 7H), 1,52-1,42 (m,4H), 1,40 1,27 (m, 10H), 1,25-1,14 (m, 10H), 1,13-0,98 (m,<6>H), 0,96 (s, 3H), 0,94-0,82 (m, 12H), 0,67 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,734 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<33>H<55>[M+H-<2>H<2>O]+451, encontrado 451.
EJEMPLO<8 8>: Síntesis de (3S,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3R)-3-hidroxi-6-metilheptano-2-il)-3,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (<88>)
1. Se añadió Pd(OH)<2>(200 mg) a una solución de 83 (150 mg, 0,372 mmol) en MeOH (3 mL) y se añadió THF (3 mL) bajo Ar. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con Hz tres veces. La mezcla se agitó bajo H<2>(50 psi) a 50°C durante 12 h para dar una suspensión negra. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con DCM (3 x 50 mL). El filtrado se concentró al vacío para obtener un aceite. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 8/1 a 5/1) para obtener<88>(18 mg,<12>%) como sólido.
<1>H RMN (400 MHz,CDCh) 53,62-3,59 (m, 1H), 1,97-1,81 (m, 2H), 1,76-1,50 (m, 12H), 1,46-1,28 (m, 5H), 1,24 1,03 (m, 12H), 0,95-0,83 (m, 11H), 0,74-0,57 (m, 5H).
LCMS Rt = 1,317 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 99%, MS ESI calcd. para C<27>H<44>[M+H-<2>H<2>O]+ 369, encontrado 369.
EJEMPLO 89: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etiM7-((1S,2S)-1-hidroxi-1-(piridm-3-il)propan-2-il)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (89)
1. N-8-19_1 (3340) (100 mg, 0,227 mmol) se separó por SFC (columna: AD (250mm*30mm, 5um), gradiente: 50-50% B (A= 0,05%NHs/H<2>O, B= MeOH), caudal: 80 mL/min) para dar 7 (pico 1, 57 mg, 57%) y 89 (pico 2,<8>mg,<8>%) como sólido.
SFC Pico 1: Rt = 1,798 min y Pico 2 Rt = 1,985 min en cromatografía de 3 min, AD-H_3UM_4_5_40_4ML ("ChiralpakAD-350*4,6mm I.D., 3um Fase móvil: A: CO<2>B: isopropanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 1,4 min y mantener 40% durante 1,05 min, luego 5% de B durante 0,35 min Caudal: 4mL/min Temp. columna: 40°C").
EJEMPLO 90: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((1R,2S)-1-ciclopropil-1-hidroxipropano-2-il)-3-etil-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (90)
1. Se añadió NaBH<4>(1,18 g, 17,4 mmol) cinco veces, cada cinco minutos, a una solución de N-8-13_2 (140 mg, 0,347 mmol) en MeOH (1 mL) y THF (1 m L). La mezcla se agitó a 15°C durante 30 minutos. La mezcla se apagó con NH4Cl sat. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se secó sobreNa<2>SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (25% de EtOAc en PE) para dar 10 (26 mg, 19%) como sólido y 90 (12 mg, 9%) como sólido.
90:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,00-2,80 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,75-1,60 (m, 5H), 1,47-1,18 (m, 13H), 1,15 0,79 (m, 18H), 0,70-0,60 (m, 4H), 0,58-0,50 (m, 1H), 0,48-0,40 (m, 1H), 0,38-0,30 (m, 1H), 0,24-0,16 (m, 1H). LCMS Rt = 3,796 min en cromatografía de 7,0 min, 30-90AB_7MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<27>H<43>[M+H-<2>H<2>O]+ 367, encontrado 367.
HPLC Rt = 13,689 min en cromatografía de 30 min, 70-90AB_1_30MIN.M, pureza 98%.
EJEMPLO 91: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3S)-3-hidroxibutan-2-il)-10,13-dimetN-3-(trifluorometN)hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (91)
La síntesis de 91 se describe en el Ejemplo 13.
91:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,98-3,88 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 2,00 (s, 1H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,85-1,79 (m, 1H), 1,73-1,58 (m, 4H), 1,52-1,20 (m, 11H), 1,19-1,11 (m, 4H), 1,10-1,00 (m, 3H), 0,97-0,89 (m, 4H), 0,85 (s, 3H), 0,75-0,68 (m, 1H), 0,66 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,155 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90_AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. p a ra C ^H ^F ^M H -^O ]* 399, encontrado 399.
HPLC Rt = 5,23 min en cromatografía de 10,0 min, 30-90_AB_E, pureza 98,88%, d.e. 100%.
EJEMPLO 92: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3S)-3-hidroxi-6-metilheptan-2-N)-3,10,13-trimetilhexadecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (92)
1. Se añadió DMP (2,42 g, 5,72 mmol) a una solución de N-4-16_1 (1,00 g, 2,86 mmol) en DCM (20 mL). Después, la reacción se agitó a 15°C durante 10 min. Se añadieron a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada deNaHCO<3>(20 mL) y una solución acuosa saturada de Na<2>S<2>O<3>(20 mL), y después se extrajo con DCM (2 x20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO<3>(3 x60 mL) y salmuera (60 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 0 a 30%) para obtener N-4-16_2 (800 mg, 81%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 59,58-9,53 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 4H), 1,89-1,34 (m, 10H), 1,32 1,21 (m, 10H), 1,16-1,09 (m, 5H), 0,97 (s, 3H), 0,89-0,84 (m, 1H), 0,69 (s, 3H).
2. Se añadió N-4-16_2 (300 mg, 0,86 mmol) en THF (10 mL) a una solución de bromuro de isopentilmagnesio ( 4,32 mL, 2 M en éter, 8,65 mmol) a 25°C bajo N2. La mezcla se agitó a 25°C durante 30 minutos, se apagó con NH<4ci>saturado (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante columna instantánea (0-15% de EtOAc en PE) para dar N-4-16 (200 mg, impuro) como sólido, que se trituró en MeCN (10 mL) a 25°C para dar 92 (141 mg, 70%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 53,67-3,57 (m, 1H), 2,01-1,77 (m, 4H), 1,67-1,57 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 14H), 1,25 1,21 (m, 5H), 1,19-0,99 (m, 7H), 0,96 (s, 3H), 0,93-0,84 (m, 9H), 0,66 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,367 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<28>H<47>[M+H-<2>H<2>O]+ 383, encontrado 383.
EJEMPLO 93: Síntesis de (3S,SS,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etil-17-((2S,3R)-3-hidroxi-4-fenilbutan-2-il)-10,13- dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (93)
1. Una mezcla de N-6-5 y N-<6 -6>(190 mg, 0,420 mmol) se separó por HPLC prep. (Columna: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; condición: agua (0,05%HCI)-a Cn ; Gradiente: 90-100%B; Caudal: 25 mL/min) para dar 93 (56 mg, 30%) como sólido y 32 (12 mg,<6>%) como sólido.
93:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,34-7,28 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 3H), 3,95-3,86 (m, 1H), 2,87-2,75 (m, 1H), 2,69 2,58 (m, 1H), 2,01-1.91 (m, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 4H), 1,55-1,41 (m,<6>H), 1,40-1,11 (m, 11H), 1,07-0,95 (m,<6>H), 0,91-0,80 (m, 7H), 0,69-0,59 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,334 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<3>iH<48>O<2>Na[M+Na]+ 475, encontrado 475.
EJEMPLO 94: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3S)-4-ciclopentil-3-hidroxibutan-2-il)-3-etil-10,13- dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (94)
1. Se añadió Pd(OH<) 2>(300 mg, seco) a una solución de 100 (150 mg, 0,338 mmol) en MeOH (20 mL). La mezcla se agitó a 50°C bajo H<2>(50 psi) durante 48 horas. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar 94<(6>mg, 4%) y 98 (46 mg, 30%) como sólido.
94:
1H RMN (400 MHz, CDCls) 53,78-3,66 (m, 1H), 1,98-1,72 (m, 7H), 1,69-1,59 (m, 4H), 1,48-1,32 (m, 12H), 1,27 1,07 (m, 12H), 1,06-1,00 (m, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,94-0,85 (m, 7H), 0,66 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,639 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 98,8%, MS ESI calcd. para C<30>H<49>[M+H-<2>H<2>O]+ 409, encontrado 409.
EJEMPLO 95: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(metoximetil)-10,13-dimetil-17-((2S,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutano -2-il)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (95)
1. El N-004-029A (0,45 g, 1,01 mmol) se purificó por SFC (Columna : AD(250mm*30mm,5um), Condición : 0,1%NH<3>H2O ET<o>H, Inicio B : 30%, Fin B : 30% ) para obtener 39 (PK1: 120 mg, 26,7%) como sólido blanco y 95 (PK2: 200 mg, 44,5%) como sólido blanco.
95:
<1>H RMN (400 MHz, CDCls) 55,32-5,29 (m, 1H), 4,06-3,99 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,30-3,19 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,17-2,07 (m, 1H), 2,20-1,85 (m, 5H), 1,77-1,63 (m, 4H), 1,51-0,83 (m, 17H), 0,73 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,103 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<24>H<34>F<3>O[M-CH<5>O2]+ 395, encontrado 395.
EJEMPLO 96: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-etiM7-((2S,3R)-3-hidroxi-6-metilheptan-2-il)-10,13- dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (96)
1. Se añadió Pd(OH<)2>(200 mg) a una solución de 52 (50 mg, 0,116 mmol) en MeOH (10 mL). La mezcla se agitó a 50°C bajo H<2>(50Psi). La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-10% de EtOAc en PE) para dar 24 (15 mg, 30%) como sólido y 96 (1,2 mg, 3%) como sólido.
96:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 53,67-3,55 (m, 1H), 2,01-1,83 (m, 2H), 1,80-1,62 (m, 4H), 1,61-1,56 (m, 2H), 1,55 1,50 (m, 1H), 1,49-1,31 (m, 10H), 1,30-1,10 (m, 11H), 1,09-1,00 (m, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,94-0,86 (m, 12H), 0,67(s, 3H).
LCMS tR = 1,326 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD, pureza 100,0%, MS ESI calcd. para C<29>H<49>[M+H-<2>H<2>O]+ 397, encontrado 397.
EJEMPLO 97: Síntesis de (3S,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3,10,13-trimetil-17-((2S,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (97)
1. A una solución de N-004-017_3 (100 mg, 0,19 mmol) en THF (2 mL) y MeOH (1 mL) y agua (1 mL) se añadió KOH (53,8 mg, 0,96 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na<2>SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-15% de EtOAc en PE) para dar 97 (80 mg, impuro) como sólido blanco. 97 (80 mg, 0,19 mmol) se purificó mediante columna instantánea (0-10% de EtOAc en PE) para dar 97 (60 mg, impuro). A una solución de 97 (40 mg, 0,096 mmol) en metanol (3 mL) se añadió NaBH<4>(10,8 mg, 0,28 mmol) en una porción a 0°C bajo N<2>. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla se vertió en agua (10 mL) y se agitó durante 20 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc ( 3x10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x20 mL), se secó sobre Na<2>SO4, se filtró y se concentró para dar un producto bruto, que se combinó con otro lote de 20 mg de impuro 97, el residuo se purificó mediante columna instantánea (0-10% de EtOAc en PE) para dar 97 (31 mg, 31%) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,11-3,96 (m, 1H), 2,18-2,11 (d, Jab = 6,4 Hz, 1H), 2,02-1,77 (m, 5H), 1,68-1,57 (m, 3H), 1,49-1,24 (m, 11H), 1,23-1,19 (m, 5H), 1,18-1,01 (m, 7H), 0,96 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,124 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E.M, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<24>H<38>F3O [M+H-H<2>O]+ 399, encontrado 399.
EJEMPLO 98: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3SM-ciclopentN-3-hidroxibutan-2-N)-3-etil-10,13- dimetilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-3-ol (98)
1. Se añadió Pd(OH)<2>(300 mg, seco) a una solución de 100 (150 mg, 0,338 mmol) en MeOH (20 mL). La mezcla se agitó a 50°C bajo H<2>(50 psi) durante 48 horas. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar 94<(6>mg, 4%) y 98(46 mg, 30%) como sólido.
98:
1H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 53,78-3,67 (m, 1H), 1,97-1,74 (m,<6>H), 1,68-1,56 (m,<8>H), 1,53-1,45 (m, 4H), 1.44 1,31 (m, 10H), 1,28-1,21 (m, 1H), 1,16-0,96 (m, 9H), 0,91-0,85 (m,<6>H), 0,82 (s, 3H), 0,69-0,61 (m, 4H). LCMS Rt = 1,582 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<30>H<49>[M+H-<2>H<2>O]+ 409, encontrado 409.
EJEMPLO 99: Síntesis de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-((2S,3S,E)-3-hidroxi-5-femlpent-4-en-2-N)-10,13-dimetil-3-(trifluorometil)hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (99)
1. Se añadió NaBH<4>(419 mg, 11,1 mmol) en porciones a una solución de N-003-005_1 (140 mg, 0,278 mmol) en THF (2 mL) y MeOH (1 mL) a 20°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 10 minutos. La reacción se apagó con agua (20 mL) y NH4Cl (20 mL, sat.). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por prep-TLC (PE/EtOAc = 4/1) para dar N-003-005 (50 mg, impuro) y 14 (50 mg) ambos como sólido.
El impuro 99 (50 mg) se purificó porSFC (Instrumento: SFC 1; Columna: OD(250mm*30mm,5um); Condición: 0,1%NH<3>H2O EtOH; Inicio B: 40%; Fin B: 40%; Caudal (mL/min): 50; Inyecciones: 60) para dar un sólido que se disolvió en MeCN (20 mL) y se concentró al vacío para dar 99 (17 mg) como sólido .
99:
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,44-7,36 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,58 (dd,J= 16,0 Hz, 1H), 6,24 (dd,J= 4,8, 16,0 Hz, 1H), 4,49-4,40 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 4H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,72-1,58 (m, 5H), 1,52-1,04 (m, 14H), 0,94 (d, J =6,4 Hz, 3H), 0,91-0,87 (m, 1H), 0,86 (s, 3H), 0,75-0,70 (m, 1H), 0,69 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,280 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 98,5%, MS ESI calcd. paraC<3>iH<42>F3O [M+H-H<2>O]+ 487, encontrado 487.
HPLC Rt = 6,29 min en cromatografía de<8>min, 30-90_AB_1,2ml, 100% d.e.
EJEMPLO 100: Síntesis de (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-((2S,3S)-4-ciclopentil-3-hidroxibutan-2-il)-3-etil-10,13-dimetil- 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (100)
1. Se añadió gota a gota una solución de (bromometil)ciclopentano (1,8 g, 11,0 mmol) en THF (11 mL) a una suspensión de Mg (528 mg, 22,0 mmol) e I<2>(55,8 mg, 0,22 mmol) en THF (3 mL) a 75°C. La mezcla se agitó a 75°C durante 1 hr. Se añadió lentamente una mezcla de (ciclopentilmetil)bromuro de magnesio (11,1 mL, 11,1 mmol, 1M en THF) a una solución de S-500-6-1_1 (800 mg, 2,23 mmol) en THF (30 mL) a 15°C. Tras la adición, la mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. La mezcla se apagó con NH4Cl sat. (40 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 30 mL), se secó sobre Na<2>SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar 100 (350 mg, 35%) como sólido.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 55,32-5,26 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 4H), 1,88 1,69 (m, 4H), 1,68-1,55 (m,<6>H), 1,54-1,27 (m, 12H), 1,26-1,15 (m, 2H), 1,14-1,05 (m, 4H), 1,04-0,99 (m, 5H), 0,98-0,88 (m, 4H), 0,87-0,81 (m, 3H), 0,69 (s, 3H).
LCMS Rt = 5,661 min en cromatografía de 7,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calcd. para C<3>oH<47>[M+H-<2>H<2>O]+ 407, encontrado 407.
Tabla 1. Datos de compuestos ejemplares.
(continuación)
(continuación)
Para la Tabla 1, "A" indica un EC<50>de 1 a 100 nM, "B" indica un EC<50>de más de 100 nM hasta 1<j>M, "C" indica unEC<50>de más de 1 j M; "D" indica una Emáx de hasta 100%, "E" indica una Emáx entre 100% y 500%, "F" indica un Emáx de más de 500%; "G" indica un % de potenciación entre el 10% y el -10% inclusive, "H" indica un % de potenciación inferior al -10% y superior o igual al -40%, e "I" indica un % de potenciación inferior al -40%.
Otras realizaciones
En las reivindicaciones, los artículos como "un", "una" y "el/la" pueden significar uno o más de uno a menos que se indique lo contrario o resulte evidente por el contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, empleados en, o de otro modo relevantes para un producto o procedimiento dado a menos que se indique lo contrario o sea evidente por el contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente en, empleado en, o de otro modo relevante para un producto o procedimiento dado. La invención incluye realizaciones en las que más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, empleados en, o de otro modo relevantes para un producto o procedimiento dado.
Debe entenderse que, en general, cuando se hace referencia a la invención, o a aspectos de la invención, como que comprenden elementos y/o características particulares, ciertas realizaciones de la invención o aspectos de la invención consisten, o consisten esencialmente, en dichos elementos y/o características. En aras de la simplicidad, esas realizaciones no se han expuesto específicamentein haec verbaen el presente documento. También cabe señalar que los términos "que comprende" y "que contiene" pretenden ser abiertos y permitir la inclusión de elementos o pasos adicionales.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I-63):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido; R2 es alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo, o -ORC, en el que RC es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo; R6 está ausente o es hidrógeno; y ---------- representa un enlace simple o doble, en el que cuando uno d e ------------es un doble enlace, el otro -----------es un enlace simple y R6 está ausente; cuando ambos d e ------------son enlaces simples, entonces R6 es hidrógeno. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) R1 es alquilo C<1>-C<6>sustituido; (b) R1 es alquilo C<1>-C<6>no sustituido; (c) R1 es -CH<2>ORa, en el que RA es alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido; o (d) R<1>es -CH<3>, -CF<3>, -CH<2>CH<3>, o -CH<2>OCH<3>. 3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) R2 es alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido; (b) R2 es alquilo C<1>-C<6>no sustituido o haloalquilo C<1>-C<6>; (c) R2 es alquilo C<1>-C<6>no sustituido; (d) R<2>es carbociclilalquilo sustituido o no sustituido; (e) R<2>es aralquilo sustituido o no sustituido; (f) R<2>es heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; (g) R2 es alquilo C<1>-C<6>no sustituido, haloalquilo C<1>-C<6>, carbociclilo sustituido o no sustituido, carbociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; (h) R2 es haloalquilo C<1>-C<6>; o (i) R<2>es piridilo. 4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) R<2>es isopentilo sustituido o no sustituido y R<3>es hidrógeno; (b) R<2>es alquilo C<5>sustituido o no sustituido y R<3>es hidrógeno; (c) R<2>es isopentilo sustituido y R<3>es hidrógeno; (d) R<2>es -CF<3>o -CH<3>y R<3>es hidrógeno; (e) R<2>es -CF<3>y R<3>es hidrógeno; (f) R<2>es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido y R<3>es hidrógeno; (g) R<2>es carbociclilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido y R<3>es hidrógeno; (h) R<2>es isopentilo no sustituido y R<3>es hidrógeno; (i) R<2>es -CF<3>o -CH<3>y R<3>es hidrógeno o -CH<3>; o (j) R<2>y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico C<3>-C<8>sustituido o no sustituido o un anillo heterocíclico de 3-8 miembros sustituido o no sustituido. 5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) R<4>es -OH o halo; (b) R<4>y R<5>, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo; (c) R<4>es hidrógeno y R<5>es halo; (d) R<4>y R<5>son halo; o (e) R<4>y R<5>son hidrógeno. <6>. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) R<1>es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>es isopentilo sustituido o no sustituido; y R<3>es hidrógeno; o (b) R<1>es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>es isopentilo no sustituido; y R<3>es hidrógeno. 7. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A63), (I-B63), o (I-C63):
    (b) el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A63):
    (c) el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-C63):
    (d) el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-D63):
    (e) el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-E63):
    (f) el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-D-Í63) o (I-D-ii63):
    (g) el compuesto de Fórmula (I-63) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-E-i63) o (I-E-ii63):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido; cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno,alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, halo, o -ORC, en el que RC es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo; R6 está ausente o es hidrógeno; y ---------- representa un enlace simple o doble, en el que cuando uno d e ------------es un doble enlace, el otro ---------- es un enlace simple y R6 está ausente; y cuando ambos d e ----------- son enlaces simples, entonces R6 es hidrógeno. 9. El compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) R1 es alquilo C<1>-C<6>sustituido; (b) R1 es alquilo C<1>-C<6>no sustituido; (c) R<1>es -CH<3>, -CF<3>, o -CH<2>CH<3>; o (d) R<1>es -CH<2>ORa, en el que RA es alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido. 10. El compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido. 11. El compuesto de la reivindicación<8>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido; (b) cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o haloalquilo C<1>-C<6>; (c) cada uno de R<2>y R<3>es independientemente hidrógeno, -CF<3>, o -CH<3>; (d) R<2>es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido y R<3>es hidrógeno; (e) R<2>es carbociclilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido y R<3>es hidrógeno; (f) R<2>y R<3>son hidrógeno; o (g) R<2>y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico C<3>-C<8>sustituido o no sustituido o un anillo heterocíclico de 3-8 miembros sustituido o no sustituido. 12. El compuesto de la reivindicación<8>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) R<4>es -OH o halo; (b) R<4>y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo oxo; (c) R<4>es hidrógeno y R<5>es halo; (d) R<4>y R<5>son halo; o (e) R<4>y R<5>son hidrógeno. 13. El compuesto de la reivindicación<8>, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) el compuesto de Fórmula (I-67) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A67), (I-B67), o (I-C67):
    (b) el compuesto de Fórmula (I-67) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-A67):
    o (c) el compuesto de Fórmula (I-67) se selecciona de un compuesto de Fórmula (I-C67):
    14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
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