ES3039236T3

ES3039236T3 - Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde

Info

Publication number: ES3039236T3
Application number: ES16813299T
Authority: ES
Inventors: Eleanor Ramos; Joshua Lehrer-Graiwer; Athiwat Hutchaleelaha; Naveen Bejugam
Original assignee: Global Blood Therapeutics Inc
Current assignee: Global Blood Therapeutics Inc
Priority date: 2015-12-04
Filing date: 2016-12-02
Publication date: 2025-10-20
Anticipated expiration: 2036-12-02
Also published as: SG10201912511WA; EP3383392B1; IL259798A; TW201731509A; MX2018006832A; SG11201804647TA; WO2017096230A1; DK3383392T3; EP3383392A1; MA43373A; US11020382B2; US20220378770A1; PT3383392T; US20170157101A1; FI3383392T3; BR112018011272A2; US20210267956A1; MX2021008631A; HUE072191T2; MX384797B

Abstract

En el presente documento se proporcionan métodos para tratar la enfermedad de células falciformes, que comprenden administrar a un sujeto 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)-metoxi)benzaldehído (Compuesto 1), o un polimorfo del mismo, en ciertos regímenes de dosificación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Pautas posológicas para 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído

2. Campo de la invención

Se proporcionan en el presente documento compuestos, composiciones, formulaciones y formas farmacéuticas para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la enfermedad de células falciformes. Como se proporciona en el presente documento, dicho tratamiento comprende administrar a un sujeto 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)-metoxi)benzaldehído, o un polimorfo del mismo, en una pauta posológica determinada. En el presente documento también se describe una forma farmacéutica en cápsula que comprende altas cargas de fármaco de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído o un polimorfo del mismo.

3. Antecedentes de la invención

La hemoglobina (Hb) es una proteína tetramérica de los glóbulos rojos que transporta hasta cuatro moléculas de oxígeno desde los pulmones a diversos tejidos y órganos de todo el organismo.

La hemoglobina se une al oxígeno y lo libera mediante cambios conformacionales, y se encuentra en estado tenso (T) cuando no está unida al oxígeno y en estado relajado (R) cuando está unida al oxígeno. El equilibrio entre los dos estados conformacionales está sometido a regulación alostérica. Los compuestos naturales, tales como el 2,3-bifosfoglicerato (2,3-BPG), los protones y el dióxido de carbono, estabilizan la hemoglobina en su estado T desoxigenado, mientras que el oxígeno estabiliza la hemoglobina en su estado R oxigenado. También se han descubierto otros estados R relajados, aunque su papel en la regulación alostérica no se ha aclarado por completo. La enfermedad de células falciformes es una enfermedad prevalente sobre todo entre las personas de ascendencia africana y mediterránea. La hemoglobina falciforme (HbS) contiene una mutación puntual en la que el ácido glutámico se sustituye por valina, lo que permite que el estado T se vuelva susceptible a la polimerización para otorgar a los glóbulos rojos que contienen HbS su característica forma falciforme. Las células falciformes también son más rígidas que los glóbulos rojos normales, y su falta de flexibilidad puede provocar la obstrucción de los vasos sanguíneos. Se ha descubierto que determinados aldehídos sintéticos desplazan el equilibrio del estado T, formador de polímeros, al estado R, no formador de polímeros (Nnamaniet al.,Chemistry & Biodiversity, vol. 5, 2008, págs. 1762-1769) al actuar como moduladores alostéricos para estabilizar el estado R mediante la formación de una base de Schiff con un grupo amino de la hemoglobina.

La patente de EE. UU. n.° 7160910 divulga 2-furfuraldehídos y compuestos relacionados que también son moduladores alostéricos de la hemoglobina. Un compuesto concreto, el 5-hidroximetil-2-furfuraldehído (SHMF), resultó ser un potente modulador de la hemoglobina tantoin vitrocomoin vivo.El SHMF se encuentra actualmente en fase de ensayo clínico para el tratamiento de la enfermedad de células falciformes. Sin embargo, el 5HMF requiere una dosis de 1000 mg 4 veces al día (véase, por ejemplo, ClinicalTrials.gov; NCT01987908). Este requisito de administración frecuente en cantidades relativamente altas puede plantear problemas de cumplimiento por parte del paciente y elevados costes de tratamiento.

En consecuencia, existe una necesidad de procedimientos eficaces para tratar la enfermedad de células falciformes, que utilicen compuestos que sean eficaces cuando se administran a dosis más bajas.

El documento WO 2014/150256 se refiere a "composiciones farmacéuticas para la modulación alostérica de la hemoglobina (S) y procedimientos para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por la hemoglobina (S) y trastornos que se beneficiarían de la oxigenación tisular y/o celular".

Un artículo de H. Behanna: "Equity Research - Global Blood Therapeutics", 8 de septiembre de 2015, divulga que el "activo principal de Global Blood Therapeutics, GBT-440, es una pequeña molécula en desarrollo para la enfermedad de células falciformes... los primeros datos apoyan el potencial modificador de la enfermedad del compuesto".

Una presentación de J. Lehrer: "GBT440, A novel anti-polymerization agent, for the treatment of sickle cell disease", abril de 2016, afirma que "el tratamiento con GBT440 conduce a una reducción rápida, profunda y duradera de la hemólisis y las células falciformes en el 100 % de los pacientes con ECF que han recibido el tratamiento hasta la fecha".

4. Sumario

La invención se define en las reivindicaciones. La invención proporciona el compuesto 1 que tiene la estructura:

para su uso en el tratamiento de la enfermedad de células falciformes, en el que se utilizan 1500 mg/día del compuesto 1 para el tratamiento.

El solicitante ha descubierto inesperadamente que el compuesto 1 divulgado en el presente documento es terapéuticamente eficaz en el tratamiento de la enfermedad de células falciformes (ECF) a dosis bajas, a pesar de la gran concentración de hemoglobina en los eritrocitos (5 nM en eritrocitos).

En un aspecto, se proporciona en el presente documento el compuesto 1 para su uso en un procedimiento para tratar la enfermedad de células falciformes en un paciente, que comprende administrar al paciente el compuesto 1:

en el que el compuesto se administra en una dosis de 1500 mg/día. En una realización del primer aspecto, el paciente necesita tratamiento.

En una segunda realización del primer aspecto y en realizaciones contenidas en el mismo anteriores, el compuesto se administra una vez al día.

En una tercera realización del primer aspecto y en realizaciones contenidas en el mismo anteriores (que incluyen la segunda realización), la dosis se administra en una cápsula o comprimido. En la tercera realización, la dosis se administra en una cápsula de 100 mg o 300 mg. Dentro de la tercera realización, en otra subrealización, la dosis se administra en una cápsula de 300 mg.

En una cuarta realización del primer aspecto y en realizaciones contenidas en el mismo anteriores (que incluyen la segunda y tercera realizaciones y subrealizaciones contenidas en las mismas), el compuesto 1 es una forma de ansolvato cristalino. En una realización, el ansolvato cristalino es la forma II caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionado entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En una realización, el ansolvato cristalino se caracteriza por al menos un pico de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionado entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, la forma II se caracteriza por al menos dos picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, el ansolvato cristalino se caracteriza por al menos dos picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización más, la forma II se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, el ansolvato cristalino se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, la forma II se caracteriza por picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) de 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, el ansolvato cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) de 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, la forma II se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) sustancialmente similar al de la figura 1. En otra realización más, el ansolvato cristalino se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) sustancialmente similar al de la figura 1. En otra realización, la forma de ansolvato cristalino del compuesto 1 está sustancialmente exenta de forma I y/o forma N. La forma I del compuesto 1 se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) a 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° y 26,44°20 (cada uno ±0,2°20); y la forma N del compuesto 1 se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) a 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° y 23,48°20 (cada uno ±0,2°20).

En una segunda realización, el compuesto 1 que tiene la estructura:

para su uso en el tratamiento de la enfermedad de células falciformes, en el que se utilizan 1500 mg/día del compuesto 1 para el tratamiento, puede ser utilizado en una forma farmacéutica en cápsula que comprende:

(i) de aproximadamente el 65 % a aproximadamente el 93 % p/p de compuesto 1 o un polimorfo del mismo; y

(ii) de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 10 % en peso de un aglutinante;

en los que p/p es sobre el peso total de la formulación (excluyendo el peso de la cápsula). Con respecto a la formulación de la cápsula, "aproximadamente" significa ±10 % de un intervalo o valor determinado.

En una subrealización de la segunda realización, la forma farmacéutica en cápsula comprende además de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 10 % de un disgregante.

En una segunda subrealización de la segunda realización, la forma farmacéutica en cápsula comprende además de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 10 % de un disgregante y de aproximadamente el 2 % al 35 % de una carga.

En una tercera realización, el compuesto 1 que tiene la estructura:

(i) de aproximadamente el 65 % a aproximadamente el 86 % p/p de compuesto 1 o un polimorfo del mismo; (ii) de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 6 % en peso de un aglutinante;

(iii) de aproximadamente el 6 % a aproximadamente el 25 % en peso de una carga;

(iv) de aproximadamente el 2 % al 6 % p/p de un disgregante; y

(iv) de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 1,5 % p/p de un lubricante;

En una subrealización de la tercera realización, la forma farmacéutica en cápsula comprende:

(iii) de aproximadamente el 3,5 % a aproximadamente el 25 % p/p de una carga insoluble o del 2,5 % al 25 % p/p de una carga soluble o del 2,5 % al 25 % de una combinación de carga soluble o insoluble;

(iv) de aproximadamente el 2 % al 6 % p/p de un disgregante; y

(iv) de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 1,5 % p/p de un lubricante.

En una segunda subrealización de la tercera realización, la forma farmacéutica en cápsula comprende:

(i) aproximadamente el 86%p/p de compuesto 1 o un polimorfo del mismo;

(ii) aproximadamente el 4 % p/p de aglutinante;

(iii) aproximadamente el 3,5 % p/p de una carga insoluble y el 2,5 % p/p de una carga soluble;

(iv) aproximadamente el 3,5 % p/p de un disgregante; y

(iv) aproximadamente el 0,5 % p/p de un lubricante.

En una tercera subrealización de la tercera realización, la forma farmacéutica en cápsula comprende:

(i) el 85,71 % p/p de compuesto 1 o un polimorfo del mismo;

(ii) el 4 % p/p de aglutinante;

(iii) el 3,64 % p/p de una carga insoluble y el 2,65 % p/p de una carga soluble;

(iv) el 2,65 % p/p de un disgregante; y

(iv) el 0,5 % p/p de un lubricante.

En una subrealización de la segunda y tercera realizaciones y subrealizaciones contenidas en las mismas:

el compuesto 1 es la forma II sustancialmente exenta de forma I y/o N;

el aglutinante es hipromelosa;

la carga insoluble es celulosa microcristalina;

la carga soluble es lactosa monohidratada;

el disgregante es croscarmelosa sodio; y

el lubricante es estearato de magnesio.

En otra realización de la segunda y tercera realizaciones y subrealizaciones contenidas en las mismas, la cápsula contiene 300 mg del compuesto 1 de forma II sustancialmente exenta de forma I y/o N.

En otra realización de la segunda y tercera realizaciones y subrealizaciones contenidas en las mismas, el compuesto 1 es una forma de ansolvato cristalino. En una realización, el ansolvato cristalino es la forma II caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionado entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En una realización, el ansolvato cristalino se caracteriza por al menos un pico de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionado entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, la forma II se caracteriza por al menos dos picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, el ansolvato cristalino se caracteriza por al menos dos picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización más, la forma II se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, el ansolvato cristalino se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, la forma II se caracteriza por picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) de 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, el ansolvato cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) de 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización más, la forma II se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) sustancialmente similar al de la figura 1. En otra realización más, el ansolvato cristalino se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) sustancialmente similar al de la figura 1.

En otra realización de la segunda y tercera realizaciones y subrealizaciones contenidas en las mismas, la cápsula contiene 300 mg ± 5% del compuesto 1, en el que el compuesto 1 es una forma de ansolvato cristalino que se caracteriza por al menos dos picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20); en el que la forma de ansolvato cristalino está sustancialmente exenta de forma I y/o N; en el que la forma I se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° y 26,44 °20 (cada uno ±0,2°20).

En otra realización del tercer y cuarto aspectos, y realizaciones contenidas en los mismos, la cápsula contiene 300 mg de compuesto 1 de forma II sustancialmente exenta de forma I y/o N.

En otra realización del tercer y cuarto aspectos, y realizaciones contenidas en los mismos, el compuesto 1 es una forma de ansolvato cristalino. En una realización, el ansolvato cristalino es la forma II caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionado entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En una realización, el ansolvato cristalino se caracteriza por al menos un pico de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionado entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, la forma II se caracteriza por al menos dos picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, el ansolvato cristalino se caracteriza por al menos dos picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización más, la forma II se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, el ansolvato cristalino se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, la forma II se caracteriza por picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) de 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, el ansolvato cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) de 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización más, la forma II se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) sustancialmente similar al de la figura 1. En otra realización más, el ansolvato cristalino se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) sustancialmente similar al de la figura 1.

En otra realización del tercer y cuarto aspectos, y realizaciones contenidas en los mismos, la cápsula contiene 300 mg ± 5 % de compuesto 1, en el que el compuesto 1 es una forma de ansolvato cristalino que se caracteriza por al menos dos picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2 °20); en el que la forma de ansolvato cristalino está sustancialmente exenta de forma I y/o N; en el que la forma I se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° y 26,44°20 (cada uno ±0,2°20); y en el que la forma N se caracteriza por al menos tres picos de difracción de polvos de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° y 23,48°20 (cada uno ±0,2°20).

Debido a la alta carga de fármaco, pueden administrarse dosis más altas del compuesto 1 con un número mínimo de unidades de administración, lo que lo hace práctico desde una perspectiva de comodidad, cumplimiento y comercialización. Además, a pesar de la elevada carga de fármaco, la formulación en cápsula presenta propiedades físicas superiores debido a la proporción adecuada del aglutinante a los parámetros del proceso de granulación en húmedo. Además, la combinación de cargas solubles e insolubles confiere al gránulo una resistencia, unas propiedades de fluidez y una disgregación que proporcionan el efecto terapéutico deseado.

5. Breve descripción de las figuras

La figura 1 es un perfil XRPD y la indexación contemplada para el cristal anhidro de la forma II de base libre del compuesto 1.

La figura 2 ilustra la concentración en sangre total en estado estacionario para dos dosis (500 mg, 700 mg) del compuesto 1.

La figura 3 ilustra curvas representativas de equilibrio de oxígeno para dos dosis (500 mg, 700 mg) del compuesto 1, en comparación con el placebo.

La figura 4 ilustra el cambio en la hemoglobina (g/dl) a lo largo del tiempo para dos dosis (500 mg, 700 mg) del compuesto 1, en comparación con el placebo.

La figura 5 ilustra el cambio porcentual (%) en reticulocitos a lo largo del tiempo para dos dosis (500 mg, 700 mg) del compuesto 1, en comparación con el placebo.

La figura 6 ilustra el porcentaje (%) de células falciformes a lo largo del tiempo para dos dosis (500 mg, 700 mg) del compuesto 1, en comparación con el placebo.

La figura 7 proporciona imágenes representativas de células falciformes de sujetos tratados con 700 mg del compuesto 1, durante un periodo de (A) un día; (B) veintiocho (28) días.

La figura 8 ilustra el cambio porcentual (%) en reticulocitos hasta el día 28 frente a la concentración en sangre total del compuesto 1.

La figura 9 ilustra la relación lineal entre las concentraciones de sangre total del compuesto 1 y el efecto sobre las mediciones hemolíticas: (A) porcentaje de cambio en reticulocitos absolutos; (B) porcentaje de cambio en bilirrubina no conjugada; (C) porcentaje de cambio en LDH; y (D) porcentaje de cambio en hemoglobina.

6. Descripción detallada de la invención

Salvo que se definan de otro modo, todos los términos y expresiones técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que suele entender una persona con conocimientos ordinarios en la materia. En caso de que haya varias definiciones de un término o expresión, prevalecerán las de esta sección, salvo que se indique lo contrario.

6.1 Definiciones

Tal como se utilizan en el presente documento, los siguientes términos y expresiones tienen los siguientes significados a menos que se especifique lo contrario.

Se hace notar que, tal como se usan en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones anexas, las formas en singular "el/la" y "un/una" y similares incluyen los referentes en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

El término "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor concreto según lo determinado por un experto en la materia, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. Con respecto a la dosis, el término "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En determinadas realizaciones, el término "aproximadamente" significa dentro del 50 %, el 30 %, el 20 %, el 15 %, el 10 %, el 9 %, el 8 %, el 7 %, el 6 %, el 5 %, el 4 %, el 3 %, el 2 %, el 1 %, el 0,5 % o el 0,05 % de una dosis dada. En determinadas realizaciones, el término "aproximadamente" significa dentro del 50 %, el 20 %, el 15 %, el 10 %, el 9 %, el 8 %, el 7 %, el 6 %, el 5 %, el 4 %, el 3 %, el 2 %, el 1 %, el 0,5 % o el 0,05 % de una dosis. En determinadas realizaciones, el término "aproximadamente" significa entre el 0,5 % y el 1 % de una dosis dada.

El término "administración" se refiere a introducir un agente en un paciente. Puede administrarse una cantidad terapéutica, que puede ser determinada por el médico tratante o similar. Se prefiere una vía de administración oral. Los términos y frases relacionados "administrar" y "administración de", cuando se utilizan en relación con un compuesto o composición farmacéutica (y equivalentes gramaticales), se refieren tanto a la administración directa, que puede ser la administración a un paciente por parte de un profesional médico o la autoadministración por parte del paciente, como a la administración indirecta, que puede ser el acto de recetar un medicamento. Por ejemplo, un médico que indica a un paciente que se autoadministre un fármaco y/o le proporciona una receta para un fármaco está administrando el fármaco al paciente. En cualquier caso, la administración implica la entrega del medicamento al paciente.

El "ansolvato cristalino" del compuesto 1 es una forma sólida cristalina de la base libre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído, tal como, por ejemplo, la forma I, forma II o material N cristalinos como se divulga en la publicación internacional n.°WO 2015/120133 A1 (véanse, por ejemplo, páginas 3-9 y páginas 51 54).

"Caracterización" se refiere a la obtención de datos que pueden usarse para identificar una forma sólida de un compuesto, por ejemplo, para identificar si la forma sólida es amorfa o cristalina y si está sin solvatar o solvatada. El proceso mediante el cual se caracterizan las formas sólidas implica el análisis de los datos recogidos sobre las formas polimórficas de modo que permita a un experto en la materia distinguir una forma sólida de otras formas sólidas que contengan el mismo material. La identidad química de las formas sólidas puede determinarse a menudo con técnicas en estado de disolución, tales como RMN de 13C o RMN de 1H. Aunque pueden ayudar a identificar un material y una molécula disolvente para un solvato, estas técnicas de estado de disolución no proporcionan información sobre el estado sólido. No obstante, existen técnicas analíticas del estado sólido que pueden utilizarse para proporcionar información sobre la estructura del estado sólido y diferenciar entre las formas sólidas polimórficas, tales como la difracción de rayos X de un solo cristal, la difracción de rayos X de polvos ("X-ray powder diffraction", XRPD), la resonancia magnética nuclear en estado sólido (RMN-SS) y la espectroscopia de infrarrojos y Raman, y técnicas térmicas, tales como la calorimetría diferencial de barrido ("differential scanning calorimetry", DSC), la RMN de 13C-NMR de estado sólido, la termogravimetría (TG), el punto de fusión y la microscopía de etapa caliente.

Para "caracterizar" una forma sólida de un compuesto, se puede, por ejemplo, recoger datos de XRPD sobre formas sólidas del compuesto y comparar los picos de XRPD de las formas. Por ejemplo, la colección de picos que distinguen, por ejemplo, la forma II de las otras formas conocidas es una colección de picos que puede utilizarse para caracterizar la forma II. Aquellos con conocimientos ordinarios en la materia reconocerán que a menudo hay múltiples maneras, incluso múltiples maneras utilizando la misma técnica analítica, de caracterizar las formas sólidas. También se podrían utilizar otros picos, aunque es necesario, para caracterizar la forma hasta un patrón de difracción e incluido un patrón de difracción completo. Aunque todos los picos de un patrón de XRPD completo pueden utilizarse para caracterizar dicha forma, un subconjunto de esos datos puede utilizarse, y normalmente se utiliza, para caracterizar la forma.

Un patrón de XRPD es un gráfico x-y con el ángulo de difracción (generalmente °20) en el eje x y la intensidad en el eje y. Los picos de este patrón pueden utilizarse para caracterizar una forma sólida cristalina. Como en cualquier medición de datos, existe variabilidad en los datos de XRPD. A menudo, los datos se representan únicamente por el ángulo de difracción de los picos, en lugar de incluir la intensidad de los picos, ya que la intensidad de los picos puede ser especialmente sensible a la preparación de la muestra (por ejemplo, el tamaño de partícula, el contenido de humedad, el contenido de disolvente y los efectos de la orientación preferida influyen en la sensibilidad), por lo que las muestras del mismo material preparadas en condiciones diferentes pueden dar lugar a patrones ligeramente diferentes; esta variabilidad suele ser mayor que la variabilidad de los ángulos de difracción. La variabilidad del ángulo de difracción también puede ser sensible a la preparación de la muestra. Otras fuentes de variabilidad proceden de los parámetros de los instrumentos y del procesamiento de los datos de rayos X brutos: los distintos instrumentos de rayos X funcionan con parámetros diferentes, lo que puede dar lugar a patrones de XRPD ligeramente diferentes a partir de la misma forma sólida, y del mismo modo, los distintos paquetes de software procesan los datos de rayos X de forma diferente, lo que también da lugar a variabilidad. Estas y otras fuentes de variabilidad son conocidas por los expertos en el campo farmacéutico. Debido a estas fuentes de variabilidad, es habitual asignar una variabilidad de ±0,2°29 a los ángulos de difracción en los patrones XRPD.

"Que comprende" o "comprendiendo" significa que las composiciones y los procedimientos incluyen los elementos indicados, pero no excluyen otros. Cuando se utiliza para definir composiciones y procedimientos, se entenderá que "consiste fundamentalmente en" excluye otros elementos de cualquier importancia fundamental para la combinación para el fin declarado. Así, una composición que consista fundamentalmente en los elementos definidos en el presente documento no excluiría otros materiales o etapas que no afecten materialmente a las características básicas y novedosas de la invención reivindicada. "Consiste en" significa la exclusión de más que elementos traza de otros ingredientes y etapas sustanciales del procedimiento. Las realizaciones definidas por cada uno de estos términos y expresiones de transición están dentro del alcance de esta invención.

El término "dosis" se refiere a la cantidad total de material activo (por ejemplo, el compuesto 1 divulgado en el presente documento) administrado a un paciente en un solo día (periodo de 24 horas). La dosis deseada puede administrarse una vez al día, por ejemplo, en forma de una única píldora grande. Como alternativa, la dosis deseada puede administrarse en una, dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día, por lo cual la cantidad acumulada de las subdosis es igual a la cantidad de la dosis deseada administrada en un solo día. Los términos "dosis" y "dosificación" se utilizan indistintamente en el presente documento.

La expresión "forma farmacéutica" se refiere a unidades físicamente discretas, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo (por ejemplo, el compuesto 1 divulgado en el presente documento) en asociación con los excipientes requeridos. Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, píldoras y similares.

La cápsula de la presente divulgación comprende excipientes, tales como un aglutinante, una carga (también conocida como diluyente), un disgregante y un lubricante farmacéuticamente aceptables. Los excipientes pueden tener dos o más funciones en una composición farmacéutica. La caracterización en el presente documento de un excipiente concreto como poseedor de una función determinada, por ejemplo, carga, disgregante, etc., no debe interpretarse como limitante de dicha función. Puede encontrarse más información sobre excipientes en obras de referencia convencionales, tales como Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a ed. (Kibbe, ed. (2000), Washington: American Pharmaceutical Association).

Un "disgregante", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un excipiente que puede romper o disgregar la formulación cuando entra en contacto, por ejemplo, con el líquido gastrointestinal. Entre los disgregantes adecuados se incluyen, individualmente o combinados, almidones, incluidos el almidón pregelatinizado y el almidón glicolato de sodio; arcillas; silicato de aluminio y magnesio; disgregantes a base de celulosa, tales como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de grado bajo de sustitución, carmelosa, carmelosa calcio, carmelosa sodio y croscarmelosa sodio; alginatos; povidona; crospovidona; polacrilina de potasio; gomas, tales como agar, guar, garrofín, karaya, pectina y tragacanto; dióxido de silicio coloidal; y similares. En una realización, el disgregante es carmelosa sodio. En una realización, el disgregante es celulosa en polvo, celulosa microcristalina, metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa con grado bajo de sustitución, o una combinación de las mismas. En una realización, el disgregante es carmelosa, carmelosa calcio, carmelosa sodio o croscarmelosa sodio, o una combinación de las mismas. En una realización, el disgregante es croscarmelosa sodio.

Los lubricantes, tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a un excipiente que reduce la fricción entre la mezcla y el equipo durante el proceso de granulación. Algunos ejemplos de lubricantes incluyen, individualmente o en combinación, behenato de glicerilo; ácido esteárico y sus sales, incluidos estearatos de magnesio, calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados; palmitoestearato de glicerilo; talco; ceras; benzoato de sodio; acetato de sodio; fumarato de sodio; estearilfumarato de sodio; PEG (por ejemplo, PEG 4000 y PEG 6000); poloxámeros; poli(alcohol vinílico); oleato de sodio; laurilsulfato de sodio; laurilsulfato de magnesio; y similares. En una realización, el lubricante es ácido esteárico. En una realización, el lubricante es estearato de magnesio. En una realización, el lubricante es estearato de magnesio presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 1,5 % en peso de la formulación. En una realización, el lubricante es estearato de magnesio.

En una realización, el lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 %, el 0,75 %, el 1 %, el 1,25 % o el 1,5 p/p. En otra realización, el lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 % p/p. En otra realización, el lubricante está presente en una cantidad del 0,5 % p/p (±0,1 %). En una realización, el lubricante está presente en una cantidad de 0,5% p/p (±0,2%). En tales realizaciones, el lubricante puede ser estearato de magnesio.

Los agentes aglutinantes o adhesivos, tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a un excipiente que imparte suficiente cohesión a la mezcla para permitir los procedimientos de procesamiento normales, tales como el dimensionamiento, la lubricación, la compresión y el envasado, pero que aún permiten que la formulación se disgregue y que la composición se absorba tras la ingestión. Algunos ejemplos de aglutinantes y adhesivos incluyen, individualmente o en combinación, goma arábiga; tragacanto; glucosa; polidextrosa; almidón, incluido el almidón pregelatinizado; gelatina; celulosas modificadas, incluidas metilcelulosa, carmelosa sodio, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC o hipromelosa), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y etilcelulosa; dextrinas, incluida la maltodextrina; zeína; ácido algínico y sales de ácido algínico, por ejemplo, alginato de sodio; silicato de magnesio y aluminio; bentonita; polietilenglicol (PEG); poli(óxido de etileno); goma guar; ácidos de polisacáridos; y similares.

El agente o agentes aglutinantes están presentes de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 6 %, en peso de la formulación. En una realización, el agente o agentes aglutinantes son aproximadamente el 2 %, el 3 %, el 4 %, el 5 % o el 6 p/p. En otra realización, el aglutinante está presente en aproximadamente al 4 % p/p de la formulación. En otra realización, el aglutinante es hipromelosa.

Una carga, tal como se utiliza en el presente documento, significa un excipiente que se utiliza para diluir el compuesto de interés antes de la administración. Las cargas también pueden utilizarse para estabilizar compuestos porque pueden proporcionar un entorno más estable. Las sales disueltas en soluciones tamponadas (que también pueden proporcionar control o mantenimiento del pH) se utilizan como diluyentes en la técnica, e incluyen, entre otras, una solución salina tamponada con fosfato. Las cargas aumentan el volumen de la composición para facilitar la compresión o crear suficiente volumen para lograr una mezcla homogénea para el llenado de cápsulas. Algunos ejemplos representativos de cargas incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón, manitol, sorbitol, dextrosa, celulosa microcristalina, tal como Avicel®; fosfato de calcio dibásico, fosfato dicálcico dihidratado; fosfato tricálcico, fosfato de calcio; lactosa anhidra, lactosa secada por pulverización; almidón pregelatinizado, azúcar comprimible, tal como Di-Pac® (Amstar); hidroxipropilmetilcelulosa, estearato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, diluyentes a base de sacarosa, azúcar de confitería; sulfato de calcio monobásico monohidratado, sulfato de calcio dihidratado; lactato de calcio trihidratado, dextratos; sólidos de cereales hidrolizados, amilosa; celulosa en polvo, carbonato de calcio; glicina, caolín; manitol, cloruro de sodio; inositol, bentonita y similares. La carga o cargas están presentes de aproximadamente el 6 % a aproximadamente el 25 % en peso de la formulación. En una realización, los agentes de carga son aproximadamente el 6 %, el 7 %, el 8 %, el 10 %, el 11 %, el 12 %, el 13 %, el 14 %, el 15 %, el 16 %, el 17 %, el 18 %, el 19 %, el 20 %, el 21 %, el 22 %, el 23 %, el 24 % o el 25 % en peso. En otra realización, la composición comprende aproximadamente el 3,5 % p/p de carga insoluble y aproximadamente el 2,5 % p/p de carga soluble. En otra realización, la carga insoluble es celulosa microcristalina y la carga soluble es lactosa.

Tal como se define en el presente documento, cuando se especifica la masa de un compuesto, por ejemplo, "500 mg de compuesto (1)", dicha cantidad se refiere a la masa del compuesto (1) en su forma de base libre.

El término "hemoglobina", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier proteína de hemoglobina, incluida la hemoglobina normal (Hb) y la hemoglobina falciforme (HbS).

La expresión "enfermedad de células falciformes" (ECF) o "enfermedades de células falciformes" se refiere a una o más enfermedades mediadas por la hemoglobina falciforme (HbS) que surge de una mutación puntual individual en la hemoglobina (Hb). Las enfermedades de células falciformes incluyen la anemia de células falciformes, la drepanocitosis de hemoglobina C (HbSC), la drepanocitosis beta-plus-talasemia (HbS/p) y la drepanocitosis beta-cerotalasemia (HbS/p0).

"Sustancialmente exenta", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la forma II de ansolvato del compuesto 1 asociada con <10 % de forma I y/o forma N, preferentemente <5 % de forma I y/o forma N; y más preferentemente se referirá a <2 % de forma I y/o forma N. La forma I del compuesto 1 se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) en 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° y 26,44°20 (cada uno ±0,2°20); y la forma N del compuesto 1 se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) en 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° y 23,48°20 (cada uno ±0,2°20).

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad terapéutica" se refiere a una cantidad de un fármaco o un agente que, cuando se administra a un paciente que padece una afección, tendrá el efecto terapéutico previsto, por ejemplo, alivio, mejora, paliación o eliminación de una o más manifestaciones de la afección en el paciente. El efecto terapéutico completo no se produce necesariamente con la administración de una dosis y puede producirse sólo tras la administración de una serie de dosis y puede administrarse en forma de dosis única o de dosis múltiples. Por ejemplo, pueden administrarse 600 mg del fármaco en una sola cápsula de 600 mg o en dos cápsulas de 300 mg. Así, una cantidad terapéuticamente eficaz puede administrarse en una o más administraciones. Por ejemplo, y sin limitación, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente, en el contexto del tratamiento de trastornos relacionados con la hemoglobina S, se refiere a una cantidad del agente que alivia, mejora, palia o elimina una o más manifestaciones de los trastornos relacionados con la hemoglobina S en el paciente.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a generalmente seguro y no tóxico para la administraciónin vivo,preferentemente a seres humanos.

Un "sujeto" o "paciente" se refiere a un ser humano.

"Tratamiento" y "tratar" se definen como actuar sobre una enfermedad, trastorno o afección con un agente para reducir o mejorar los efectos nocivos o cualquier otro efecto no deseado de la enfermedad, trastorno o afección y/o sus síntomas. El tratamiento, tal como se utiliza en el presente documento, abarca el tratamiento de un paciente humano, e incluye: (a) reducir el riesgo de aparición de la afección en un paciente que se ha determinado que está predispuesto a la enfermedad, pero al que aún no se le ha diagnosticado la afección, (b) impedir el desarrollo de la afección, y/o (c) aliviar la afección, es decir, provocando la regresión de la afección y/o aliviando uno o más síntomas de la afección. A efectos del tratamiento de la enfermedad de células falciformes, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, entre otros, la mejora hematológica multilinaje, la disminución del número de transfusiones de sangre necesarias, la disminución de las infecciones, la disminución de las hemorragias y similares. A efectos del tratamiento de la fibrosis pulmonar intersticial, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, entre otros, la reducción de la hipoxia, la reducción de la fibrosis y similares.

6.2 Compuestos y usos

El compuesto 1 es 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído, que tiene la fórmula:

(en adelante "compuesto 1" o GBT440, en los que los términos se usan indistintamente), o un tautómero del mismo.

El compuesto 1 puede prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos, por ejemplo, en las publicaciones internacionales n.osWO 2015/031285 A1 (véanse, por ejemplo, páginas 14-17) y WO 2015/120133 A1 (véanse, por ejemplo,páginas 32-35).

La base libre del compuesto 1 puede obtenerse en forma de una o más formas cristalinas, tales como las descritas, por ejemplo, en las publicaciones internacionales n.osWO 2015/031285 A1 (véanse, por ejemplo, páginas 19-24) y WO 2015/120133 A1 (véanse, por ejemplo, páginas 3-9 y 51-54), incluida la forma II descrita a continuación.

Forma II

Además del XRPD proporcionado anteriormente, el compuesto 1 cristalino se caracteriza por un pico endotérmico a (97 ± 2) °C medido por calorimetría diferencial de barrido. En determinadas realizaciones, la forma II cristalina de la base libre del compuesto 1 cristalino se caracteriza por la ausencia sustancial de acontecimientos térmicos a temperaturas inferiores al pico endotérmico a (97 ± 2) °C, medido por calorimetría diferencial de barrido. En determinadas realizaciones, la forma II cristalina de la base libre del compuesto 1 cristalino se caracteriza por un pico de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka en uno o más de 13,37°, 14,37°, 19,95° o 23,92°20. En determinadas realizaciones, el ansolvato cristalino de la base libre del compuesto 1 cristalino se caracteriza por un pico de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka en uno o más de 13,37°, 14,37°, 19,95° o 23,92°20. En determinadas realizaciones, la forma II cristalina de la base libre del compuesto 1 cristalino se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) sustancialmente similar al de la figura 1. En determinadas realizaciones, el ansolvato cristalino de la base libre del compuesto 1 cristalino se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) sustancialmente similar al de la figura 1.

En determinadas realizaciones, la forma II cristalina de la base libre del compuesto 1 cristalino se caracteriza por al menos un pico de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionado entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En determinadas realizaciones, la forma II cristalina de la base libre del compuesto 1 cristalino se caracteriza por al menos dos picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En determinadas realizaciones, la forma II cristalina de la base libre del compuesto 1 cristalino se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20).

En determinadas realizaciones, el ansolvato cristalino de la base libre del compuesto 1 cristalino se caracteriza por al menos un pico de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionado entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En determinadas realizaciones, el ansolvato cristalino de la base libre del compuesto 1 cristalino se caracteriza por al menos dos picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En determinadas realizaciones, el ansolvato cristalino de la base libre del compuesto 1 cristalino se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20).

En determinadas realizaciones, el ansolvato cristalino de la base libre del compuesto 1 cristalino está sustancialmente exento de forma I y/o forma N; en el que la forma I se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° y 26,44°20 (cada uno ±0,2°20); y en el que la forma N se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° y 23,48 °20 (cada uno ±0,2°20).

En determinadas realizaciones, la forma II se caracteriza por 1, 2, 3, 4 o más picos como se muestra en la tabla 1 a continuación.

Tabla 1: Picos observados para la forma II, archivo XRPD 613881.

En la invención reivindicada, el compuesto 1 se usa en un procedimiento para el tratamiento de la enfermedad de células falciformes en el que se usan 1500 mg/día de compuesto 1 para el tratamiento, como se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, un polimorfo del compuesto 1, como se describe en cualquiera de las realizaciones proporcionadas en el presente documento, se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de células falciformes. En determinadas realizaciones, un polimorfo de la base libre del compuesto 1 cristalino, como se describe en cualquiera de las realizaciones proporcionadas en el presente documento, se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de células falciformes. En determinadas realizaciones, la forma II cristalina de la base libre del compuesto 1 cristalino, como se describe en cualquiera de las realizaciones proporcionadas en el presente documento, se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de células falciformes. En determinadas realizaciones, el tratamiento se ajusta a cualquiera de las formulaciones farmacéuticas, formas farmacéuticas y/o pautas posológicas descritas en el presente documento. En determinadas realizaciones, dicho tratamiento comprende administrar a un sujeto, o preparar para su administración a dicho sujeto, 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)-metoxi)benzaldehído, o un polimorfo del mismo, como se describe en el presente documento.

En determinadas realizaciones, el compuesto se administra una vez al día. En determinadas realizaciones, el compuesto es una forma de ansolvato cristalino del compuesto 1 como se describe en cualquiera de las realizaciones proporcionadas en el presente documento.

En determinadas realizaciones, el compuesto se utiliza para el tratamiento como dosis única. En determinadas realizaciones, el compuesto se prepara para su uso en forma de un medicamento, por ejemplo, una formulación farmacéutica o forma farmacéutica, como se describe en el presente documento.

6.3 Formulaciones farmacéuticas y formas farmacéuticas

En otro aspecto, el compuesto 1 se administra en una formulación farmacéutica. En consecuencia, se proporcionan en el presente documento formulaciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto divulgado en el presente documento. En determinadas realizaciones, las formaciones farmacéuticas comprenden el ansolvato de base libre cristalino del compuesto 1, incluida, por ejemplo, la forma II cristalina. Las formulaciones adecuadas son las descritas, por ejemplo, en la publicación internacional n.° WO 2015/031284 A1 (véanse, por ejemplo, páginas 18-21 y 28-29).

Tales formulaciones pueden prepararse para diferentes vías de administración. Aunque las formulaciones adecuadas para la administración oral serán probablemente las más utilizadas, otras vías que pueden emplearse son la intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intracutánea y subcutánea. Las formas farmacéuticas adecuadas para administrar cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, formas parenterales y líquidos orales, incluidas suspensiones, soluciones y emulsiones. También pueden utilizarse formas farmacéuticas de liberación sostenida. Todas las formas farmacéuticas pueden prepararse utilizando procedimientos que son convencionales en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a ed., A. Oslo editor, Easton Pa., 1980). Por su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación unitaria oral más ventajosas.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables generalmente no son tóxicos, ayudan a la administración y no afectan negativamente al beneficio terapéutico del compuesto 1. Dichos excipientes pueden ser cualquier excipiente sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, gaseoso que esté generalmente disponible para un experto en la materia. Las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento se preparan por medios convencionales utilizando procedimientos conocidos en la técnica.

Las formulaciones divulgadas en el presente documento pueden usarse junto con cualquiera de los vehículos y excipientes empleados habitualmente en preparados farmacéuticos, por ejemplo, talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, disolventes acuosos o no acuosos, aceites, derivados de parafina, glicoles, etc. También pueden añadirse colorantes y aromatizantes a los preparados, en particular a los de administración oral. Las soluciones pueden prepararse utilizando agua o disolventes orgánicos fisiológicamente compatibles, tales como etanol, 1,2-propilenglicol, poliglicoles, dimetilsulfóxido, alcoholes grasos, triglicéridos, ésteres parciales de glicerina y similares.

Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, hidroxipropilcelulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse entre glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. En determinadas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento comprenden uno o más de a-tocoferol, goma arábiga y/o hidroxipropilcelulosa.

Las cantidades de principios activos en una forma farmacéutica pueden diferir en función de factores tales como, entre otros, la vía por la que se va a administrar a los pacientes. En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden el compuesto 1 en una cantidad de aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 400 o aproximadamente 500 mg. En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden el compuesto 1 en una cantidad de aproximadamente 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450 o 1500 mg. En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden el compuesto 1 en una cantidad de aproximadamente 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450 o 1500 mg. En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden el compuesto 1 en una cantidad de aproximadamente 50, aproximadamente 100 o aproximadamente 300 mg. En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden el compuesto 1 en una cantidad de aproximadamente 300, aproximadamente 600, aproximadamente 900, aproximadamente 1200 o aproximadamente 1500 mg. En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden el compuesto 1 en una cantidad de 300 mg ± 10%. En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden el compuesto 1 en una cantidad de 300 mg ± 5 %.

En una realización, se proporciona una forma farmacéutica en cápsula descrita en el sumario anterior (y realizaciones de la misma). La formulación en cápsula se prepara mediante un proceso de granulación en húmedo, como se describe a continuación.

1. Dispensación

Todos los ingredientes excepto el lubricante se tamizan a través de un tamiz de malla 20 para eliminar los aglomerados. El lubricante se tamiza a través de un tamiz de malla 40.

2. Granulación en húmedo de alto cizallamiento ("High Shear Wet Granulation", HSWG) y secado en lecho fluido

Todos los ingredientes tamizados en la etapa de dispensación, excepto el lubricante, se añaden en un orden predefinido a la cuba de granulación en húmedo. Los ingredientes se mezclan en la cuba de granulación utilizando sólo el impulsor durante un tiempo predeterminado para formar una mezcla seca homogénea. A la mezcla seca se le añade agua como solución aglutinante en una proporción y cantidad predeterminadas mientras se mezcla utilizando una gran fuerza de cizallamiento con el impulsor y la picadora a velocidades predeterminadas. Después de añadir la cantidad necesaria de agua, la granulación húmeda se amasa o aglutina en húmedo utilizando tanto el impulsor como la picadora a una velocidad y durante un tiempo predeterminados. A continuación, la granulación húmeda obtenida se transfiere al secador de lecho fluido para su secado. La granulación se seca hasta alcanzar el nivel de sequedad deseado, medido por la pérdida tras secado ("loss on drying", LOD).

3. Molienda con granulación o dimensionamiento y mezcla

A continuación, la granulación seca procedente de la etapa de HSWG y FBD se granula utilizando un molino de granulación con un tamaño de criba y una velocidad predeterminados. Se utiliza un molino de granulación como etapa de dimensionamiento para garantizar la desaglomeración de los grandes aglomerados de gránulos y ayudar a conseguir una distribución uniforme del tamaño de partícula. A continuación, los gránulos secos se mezclan durante un tiempo predeterminado en una mezcladora en V junto con el lubricante hasta obtener una mezcla homogénea y uniforme. A continuación, la mezcla final se transfiere al proceso de encapsulación.

4. Encapsulación, envasado y etiquetado

Se rellenan cápsulas con la mezcla de granulación final utilizando una encapsuladora semiautomática/manual o una encapsuladora automática en función de la escala y la disponibilidad. Se introduce un peso diana de 350 mg de la granulación (que contiene 300 mg de PA) en cada cápsula vacía para fabricar cápsulas de 300 mg de potencia. Las cápsulas rellenas se pulen y, a continuación, se comprueba su peso y se inspecciona visualmente su aspecto para eliminar cualquier cápsula defectuosa. A continuación, las cápsulas se envasan en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) de 100 cc, a razón de 30 cápsulas por frasco. Las botellas de polietileno de alta densidad se cierran con tapones de rosca de polipropileno (PP) con revestimiento a prueba de niños. Las botellas de polietileno de alta densidad llevan las etiquetas adecuadas según la normativa regional.

6.4 Formas farmacéuticas en cápsula

En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica en cápsula comprende:

En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica en cápsula comprende además de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 10 % de un disgregante.

En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica en cápsula comprende además de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 10 % de un disgregante y de aproximadamente el 2 % al 35 % de una carga.

En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica en cápsula comprende:

(iii) de aproximadamente el 6 % a aproximadamente el 25 % en peso de una carga;

(iv) de aproximadamente el 2 % al 6 % p/p de un disgregante; y

En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica en cápsula comprende:

(iv) de aproximadamente el 2 % al 6 % p/p de un disgregante; y

En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica en cápsula comprende:

(i) aproximadamente el 86 % p/p de compuesto 1 o un polimorfo del mismo;

(ii) aproximadamente el 4 % p/p de aglutinante;

(iv) aproximadamente el 3,5 % p/p de un disgregante; y

(iv) aproximadamente el 0,5%p/p de un lubricante.

En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica en cápsula comprende:

(i) el 85,71 % p/p de compuesto 1 o un polimorfo del mismo;

(ii) el 4 % p/p de aglutinante;

(iv) el 2,65 % p/p de un disgregante; y

(iv) el 0,5 % p/p de un lubricante.

En determinadas realizaciones:

el compuesto 1 es la forma II sustancialmente exenta de forma I y/o N;

el aglutinante es hipromelosa;

la carga insoluble es celulosa microcristalina;

la carga soluble es lactosa monohidratada;

el disgregante es croscarmelosa sodio; y

el lubricante es estearato de magnesio.

En determinadas realizaciones, la cápsula contiene 300 mg de la forma II del compuesto 1 sustancialmente exenta de forma I y/o N.

En determinadas realizaciones, el compuesto 1 es una forma de ansolvato cristalino. En una realización, el ansolvato cristalino es la forma II caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionado entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En una realización, el ansolvato cristalino se caracteriza por al menos un pico de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionado entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, la forma II se caracteriza por al menos dos picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, el ansolvato cristalino se caracteriza por al menos dos picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización más, la forma II se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, el ansolvato cristalino se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, la forma II se caracteriza por picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) de 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización, el ansolvato cristalino se caracteriza por picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) de 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20). En otra realización más, la forma II se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) sustancialmente similar al de la figura 1. En otra realización más, el ansolvato cristalino se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) sustancialmente similar al de la figura 1.

En determinadas realizaciones, la cápsula contiene 300 mg ± 5 % de compuesto 1, en el que el compuesto 1 es una forma de ansolvato cristalino que se caracteriza por al menos dos picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2 °20); en el que la forma de ansolvato cristalino está sustancialmente exenta de forma I y/o N; en el que la forma I se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° y 26,44°20 (cada uno ±0,2°20); y en el que la forma N se caracteriza por al menos tres picos de difracción de polvos de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) seleccionados entre 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° y 23,48°20 (cada uno ±0,2°20).

6.5 Dosis

La dosis de los compuestos divulgados en el presente documento para ser administrada a un paciente puede estar sujeta al criterio de un profesional sanitario. Las dosis de los compuestos descritos en el presente documento varían en función de factores tales como la indicación específica que debe tratarse, prevenirse o controlarse; la edad y el estado del paciente; y la cantidad de segundo agente activo utilizado, en su caso.

El compuesto 1 se administra en una dosis de 1500 mg/día.

La dosis puede administrarse en forma de una única píldora grande, o en una, dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Por ejemplo, si la dosis a administrar fuera de 900 o 1500 mg/día, podrían administrarse al mismo tiempo los 900 o 1500 mg, respectivamente. Como alternativa, una dosis de 900 mg (no reivindicada) podría administrarse, por ejemplo, en forma de tres subdosis distintas de 300 mg, en las que la primera subdosis se administra por la mañana, la segunda subdosis se administra por la tarde del mismo día, y la tercera subdosis se administra por la noche del mismo día, de forma que la cantidad acumulada administrada para el día sería de 900 mg.

7. Ejemplos

Determinadas realizaciones divulgadas en el presente documento se ilustran mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Todos los ejemplos que quedan fuera del alcance de las reivindicaciones se proporcionan como ejemplos de referencia.

7.1 Ejemplo 1:

El siguiente ejemplo presenta un estudio de fase I aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de dosis única y múltiple ascendente de la tolerabilidad y la farmacocinética del compuesto 1 (GBT440) en sujetos sanos y pacientes con enfermedad de células falciformes.

Objetivos:

Criterios de evaluación principales:

• Seguridad, evaluada por la frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA), y los cambios en los signos vitales, electrocardiogramas de 12 derivaciones (ECG), y las evaluaciones de laboratorio en comparación con el valor inicial [intervalo de tiempo: 30 días]

Criterios de evaluación secundarios:

• Área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de GBT440 en sangre y plasma [intervalo de tiempo: 30 días]

• Concentración máxima en sangre y plasma (Cmáx) de GBT440 [intervalo de tiempo: 30 días]

• Tiempo en sangre y plasma hasta la concentración máxima (Tmáx) de GBT440 [intervalo de tiempo: 30 días] • Porcentaje de hemoglobina ocupada o modificada por GBT440 [intervalo de tiempo: 30 días]

• Cambio respecto al valor inicial en la frecuencia cardiaca y la oximetría de pulso tras la prueba de esfuerzo en voluntarios sanos [intervalo de tiempo: 30 días]

Otros criterios de evaluación:

• Porcentaje de células falciformes en condicionesex vivo[intervalo de tiempo: 30 días]

• Efecto de GBT440 sobre la hemólisis medida por LDH, bilirrubina directa, hemoglobina y recuento de reticulocitos [intervalo de tiempo: 30 días]

• Cambio desde el inicio en el dolor medido por escala analógica visual [intervalo de tiempo: 30 días]

• Cambio desde el inicio en la fatiga medido por cuestionario [intervalo de tiempo: 30 días]

• Capacidad de ejercicio medida con la prueba de marcha de 6 minutos [intervalo de tiempo: 30 días] Metodología:

Parte experimental: GBT440

• Sujetos aleatorizados 6:2 para recibir una dosis oral diaria de GBT440 o placebo durante 1 día (dosis única) y hasta 28 días (dosis múltiple).

Comparador de placebo: Placebo

Número de sujetos: 128

Criterios:

Criterios de inclusión:

• Varón o mujer sanos y sin riesgo de tener hijos; de 18 a 55 años; no fumadores y que no hayan consumido productos de nicotina en los 3 meses anteriores al cribado.

• Varón o mujer, de 18 a 60 años, con enfermedad de células falciformes (hemoglobina SS) que no requiera tratamiento crónico con transfusión de sangre; sin hospitalización en los 30 días anteriores al cribado ni haber recibido transfusión de sangre en los 30 días anteriores al cribado; se permite el uso concomitante de hidroxiurea si la dosis se ha mantenido estable durante los 3 meses anteriores al cribado.

Criterios de exclusión:

• Sujetos con antecedentes clínicamente pertinentes o presencia de enfermedades o trastornos respiratorios, gastrointestinales, renales, hepáticos, hematológicos, linfáticos, neurológicos, cardiovasculares, psiquiátricos, musculoesqueléticos, genitourinarios, inmunológicos, dermatológicos o del tejido conjuntivo.

• Sujetos que consumen más de 14 (sujetos femeninos) o 21 (sujetos masculinos) unidades de alcohol a la semana.

• Sujetos que hayan utilizado algún producto en investigación en algún ensayo clínico en los 90 días anteriores al ingreso o que estén en seguimiento prolongado.

• Sujetos sanos que hayan consumido medicamentos con receta en las 4 semanas anteriores a la primera dosis o que hayan consumido medicamentos de venta libre, excluidas las vitaminas habituales, en los 7 días anteriores a la primera dosis.

• Sujetos con enfermedad de células falciformes que fuman más de 10 cigarrillos al día; tienen un nivel de hemoglobina de <6 mg/l o >10 mg/dl en el momento del cribado; tienen aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) o fosfatasa alcalina (ALK) > 3 veces el límite superior del intervalo de referencia normal (ULN) en el momento del cribado; tienen disfunción renal moderada o grave.

Producto de ensayo, dosis y vía de administración:

Compuesto 1, cápsulas orales de 2 potencias (50 y 100 mg)

Dosis: 300, 500, 600, 700, 900 o 1000 mg/día

Como alternativa, también pueden utilizarse las siguientes dosis: 900, 1200 o 1500 mg/día.

7.2 Ejemplo 2:

El siguiente ejemplo presenta resultados farmacocinéticos del estudio como se describe en el ejemplo 1.

El análisis de la sangre total se realizó de la siguiente manera. Se mezclaron 50 pl de sangre total diluida con 20 pl de solución GBT1592 (GBT440-D7) en acetonitrilo. Se añadieron a la muestra 0,3 ml de solución tampón citrato 0,1 M (pH 3), y la muestra se mezcló brevemente mediante agitación vorticial, seguida de sonicación durante 10 minutos. Se añadieron a la muestra 2,0 ml de metil terc-butil éter (MTBE), se tapó la muestra y se mezcló a fondo mediante agitación vorticial a alta velocidad durante 20 minutos. A continuación, la muestra se centrifugó a 3300 rpm a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se transfirieron 0,2 ml de la capa orgánica transparente de la muestra centrifugada a una placa limpia de 96 pocillos de 2 ml y se evaporó el disolvente hasta la sequedad. El extracto seco se reconstituyó en 0,2 ml de una mezcla de acetonitrilo/metanol/agua/DMSO (225:25,0:250:50,0) y se mezcló bien. El extracto reconstituido resultante se analizó por espectrometría de masas-cromatografía líquida (LCMS).

Para la LCMS, se equipó un Sciex API 4000 LC-MS-MS con una columna de HPLC. El área del pico del ion producto m/z 338,1 ^ 158,1 de GBT440 se midió con respecto al área del pico del ion producto m/z 345,2 ^ 159,1 del patrón interno de GBT1592 (GBT440-D7).

Las muestras de sangre total, obtenidas como se ha descrito anteriormente, se analizaron para determinar los parámetros farmacocinéticos y las proporciones de eritrocitos:plasma, como sigue.

La semivida terminal y otros parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando el programa informático Phoenix WinNonlin. Los valores de semivida terminal aparente (t-io) se calcularon comoIn(2)/k,en el quekes la constante de velocidad de eliminación terminal que se obtiene realizando una regresión lineal en la fase terminal de un gráfico del logaritmo natural(In)de la concentración frente al tiempo.

La proporción de eritrocitos:plasma se calculó utilizando la siguiente ecuación.

Ecuación 1:

En la ecuación 1,RBCes la concentración de GBT440 en los eritrocitos;PLes la concentración de GBT440 en plasma obtenida mediante análisis de muestra de plasma;BLes la concentración de GBT440 en sangre total obtenida mediante análisis de la muestra de sangre total; yHctes el valor de hematocrito.

La figura 2 ilustra las concentraciones representativas en sangre total en estado estacionario para dos dosis (500 mg, 700 mg) del compuesto 1 (GBT440).

Se observó un aumento proporcional a la dosis de GBT440 tras la dosificación única y múltiple. A partir de estos estudios farmacocinéticos, se determinó que la semivida de GBT440 en sangre total era de aproximadamente 3 días en sujetos sanos y de 1,6 días en sujetos con ECF. En los sujetos analizados, se observó que la proporción eritrocitos:plasma de GBT440 era de aproximadamente 75:1. Estos resultados farmacocinéticos apoyan la administración una vez al día.

7.3 Ejemplo 3:

El siguiente ejemplo presenta los resultados de equilibrio de oxígeno de la hemoglobina (por ejemplo, curvas de equilibrio de oxígeno) tras la administración del compuesto 1 (GBT440), procedentes del estudio como se describe en el ejemplo 1.

Se utilizó la hemoximetría de sangre total para medir el equilibrio de oxígeno. Se extrajo sangre de voluntarios sanos y de pacientes con enfermedad de células falciformes (ECF) hacia tubos de citrato de sodio de 1,8 ml. Estas muestras se almacenaron durante la noche a 4 °C antes de las mediciones hemoximétricas. En función del hematocrito de la sangre, se diluyeron 50 |jl o 100 |jl de sangre en 5 ml de tampón TES a 37 °C (TES 30 mM, NaCl 130 mM, KCl 5 mM, pH 7,4 a 25 °C). La muestra diluida se cargó en cubetas del analizador Hemox de TCS y se oxigenó durante veinte minutos utilizando aire comprimido. Tras la oxigenación, las muestras se desoxigenaron utilizando gas nitrógeno hasta que la pO<2>alcanzó 1,6 milímetros de mercurio (mm Hg). Los datos durante esta etapa de desoxigenación se recogieron en archivos de curva de equilibrio de oxígeno ("Oxygen Equilibrium Curve", OEC) utilizando el programa informático analítico de Hemox (HAS) de TCS. A continuación, se analizaron los archivos OEC para obtener la p50 (la presión parcial de oxígeno a la que el 50 % de la hemoglobina de una muestra está saturada de O<2>) y la p20 (la presión parcial de oxígeno a la que el 20 % de la hemoglobina de una muestra está saturada de O<2>). A continuación, se utilizaron los valores delta p20 (p20<predosis>-p20<tiempo de la muestra>) para calcular el porcentaje de modificación de la Hb.

La figura 3 ilustra curvas representativas de equilibrio de oxígeno para dos dosis (500 mg, 700 mg) del compuesto 1 (GBT440), en comparación con el placebo. Como se muestra en esta figura, la administración del compuesto 1 produce un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de equilibrio de oxígeno: los sujetos con ECF están desplazados a la derecha; la p50 se desplaza al intervalo normal. Como también se muestra en esta figura, la modificación de la hemoglobina es proporcional a la dosis.

7.4 Ejemplo 4:

El siguiente ejemplo presenta resultados que muestran un cambio en la hemoglobina a lo largo del tiempo tras la administración del compuesto 1 (GBT440) del estudio como se describe en el ejemplo 1.

La figura 4 ilustra el cambio en la hemoglobina (g/dl) a lo largo del tiempo para dos dosis (500 mg, 700 mg) del compuesto 1 (GBT440), en comparación con el placebo. Como se muestra en la figura, el tratamiento con GBT 440 provocó un aumento rápido y progresivo de los niveles de hemoglobina. El descenso en los puntos temporales posteriores puede estar relacionado con la eliminación de células densas y no con el retorno de la hemólisis. El nivel de dosis más alto de GBT440 (700 mg) mostró una tendencia a una mejor respuesta en comparación con 500 mg. Estos resultados demuestran que una reducción de la hemólisis aumenta los niveles de hemoglobina.

7.5 Ejemplo 5:

El siguiente ejemplo presenta resultados que muestran un cambio en los reticulocitos (por ejemplo, cambio porcentual en los reticulocitos) a lo largo del tiempo tras la administración del compuesto 1 (GBT440) del estudio como se describe en el ejemplo 1.

La figura 5 ilustra el cambio porcentual (%) en los reticulocitos a lo largo del tiempo para dos dosis (500 mg, 700 mg) del compuesto 1 (GBT440), en comparación con el placebo. Como se muestra en la figura, el tratamiento con GBT 440 provocó una profunda disminución de los reticulocitos, lo que concuerda con una reducción de la hemólisis. La reducción del recuento de reticulocitos sugiere una mejora de la vida útil de los eritrocitos.

7.6 Ejemplo 6:

El siguiente ejemplo presenta resultados que muestran un cambio en las células falciformes circulantes (por ejemplo, cambio porcentual en las células falciformes circulantes) a lo largo del tiempo tras la administración del compuesto 1 (GBT440) del estudio como se describe en el ejemplo 1.

La figura 6 ilustra el porcentaje (%) de células falciformes a lo largo del tiempo para dos dosis (500 mg, 700 mg) del compuesto 1 (GBT440), en comparación con el placebo. Como se muestra en la figura, los recuentos iniciales de células falciformes eran variables (del 1,1 al 19,4 %). Como también se muestra en la figura, el tratamiento con GBT440 redujo las células falciformes en la sangre periférica, lo que se mantuvo durante el periodo de administración de 28 días. Estos resultados demuestran que una reducción de la hemólisis aumenta los niveles de hemoglobina.

Este ejemplo también proporciona resultados que muestran un cambio en las células falciformes circulantes (por ejemplo, cambio porcentual en las células falciformes circulantes) a lo largo del tiempo tras la administración del compuesto 1 (GBT440) del estudio como se describe en el ejemplo 1.

Para cuantificar las células falciformes irreversibles (CFI), se seleccionaron al azar seis campos diferentes y se obtuvieron imágenes con un aumento de 40X por portaobjetos. Cada campo contenía de 100 a 300 células y se contaron >500 células (en 3 o más campos) por portaobjetos de frotis sanguíneo. Se contaron como células falciformes las que tenían la forma clásica de una hoz o parecían lineales (con una longitud igual o superior a 3 veces la anchura) con bordes irregulares o puntiagudos. Los eritrocitos elípticos (también de apariencia lineal, pero con una longitud aproximadamente dos veces mayor que la anchura) con bordes lisos y redondeados se contaron como normales. En general, las células aisladas no discoides con vueltas puntiagudas se contaron como falciformes. Las células agrupadas en disposición compacta que parecían no discoidales debido a la compactación no se contaron como falciformes, ya que están deformadas por el cambio de forma para adaptarse a las células circundantes.

Los criterios morfológicos para las células falciformes incluían las siguientes categorías: (1) células de forma irregular no discoidales con bordes irregulares o puntiagudos; (2) eliptocitos con una longitud superior al doble de la anchura y con bordes irregulares o puntiagudos; y (3) eliptocitos de forma irregular.

La figura 7 proporciona imágenes representativas de un sujeto tratado con 700 mg del compuesto 1 (GBT440), durante un periodo de (A) un día; y (B) veintiocho (28) días. Como se muestra en la figura, hay una marcada reducción de las células falciformes en los frotis de sangre periférica.

7.7 Ejemplo 7:

El siguiente ejemplo presenta resultados que muestran un cambio en los reticulocitos en el día 28, como una función de la concentración en sangre total del compuesto 1 (GBT440) del estudio como se describe en el ejemplo 1.

La correlación más fuerte entre la exposición y el efecto hematológico se observó con los cambios en los recuentos de reticulocitos (considerados como el mejor biomarcador de la supervivencia de los eritrocitos).

La figura 8 ilustra el cambio porcentual (%) en reticulocitos hasta el día 28 frente a la concentración en sangre total del compuesto 1 (GBT440) (datos de PK de niveles de dosis de 500 y 700 mg; R2 aproximadamente 0,56). Como se muestra en la figura, las exposiciones más elevadas a GBT440 dieron lugar a una reducción más profunda de los recuentos de reticulocitos.

Los resultados proporcionados en los ejemplos 1-7 anteriores para el compuesto 1 (GBT440) muestran datos farmacocinéticos favorables (por ejemplo, t1^ terminal largo), actividad antiformación de falciformesex vivo,capacidad para aumentar los niveles de hemoglobina y capacidad para reducir los recuentos de reticulocitos. Además, los resultados proporcionados en estos ejemplos demuestran que las concentraciones de GBT440 en sangre total eran mucho mayores que las concentraciones plasmáticas (proporción eritrocitos:plasma aproximadamente 75:1), lo que concuerda con una alta afinidad y especificidad de GBT440 por la hemoglobina. Estos resultados apoyan el potencial del compuesto 1 (GBT440) como agente terapéutico beneficioso, adecuado para una dosis diaria a las dosis divulgadas, para el tratamiento de la ECF.

7.8 Ejemplo 8:

El siguiente ejemplo presenta el análisis de respuesta del compuesto 1 (GBT440) basado en la modelización de PK/PD y las mediciones de hemólisis.

Se desarrolló un modelo PK/PD usando datos de PK y PD de sujetos con ECF, correspondientes a las cohortes 11 (700 mg QD x 28 días), 12 (500 mg QD x 28 días) y 14 (500 mg BID x 28 días) que participaron en el estudio descrito en el ejemplo 1 anterior. El modelo PK/PD se desarrolló para caracterizar la relación entre las exposiciones al compuesto 1 (GBT440), el placebo y las mediciones de hemólisis (por ejemplo, recuento de reticulocitos, hemoglobina, bilirrubina no conjugada y LDH). El efecto del fármaco se caracterizó utilizando un modelo de respuesta indirecta de fármaco/dosis o de inhibición dependiente de la concentración (por ejemplo, bilirrubina, reticulocitos y LDH) o de estimulación dependiente del fármaco/dosis o de inhibición dependiente de la concentración (por ejemplo, hemoglobina). Se exploraron modelos lineales y no lineales (efecto máximo, por ejemplo, modelo Emáx y modelo sigmoidal Emáx), mientras que la parte de PK del modelo se mantuvo fija (por ejemplo, análisis secuencial). El modelo PK/PD utilizado para las mediciones hemolíticas se muestra en la ecuación siguiente:

Ecuación 2:

(JA( 1 ) ........................................

----- =kinx (1- SI x WBCGBT440) - kout x A(1)dt

en la que:

^0) in ic ia l B a s e(Ecuacrán 3)

En la ecuación 2,A(1)representa la cantidad de biomarcador de interés;Slrepresenta la pendiente del efecto del fármaco;WBCgbt440es la concentración en sangre total de GBT440; ykinykoutson la constante de la velocidad de producción y la constante de la velocidad de desaparición, respectivamente, de cada biomarcador.

La relación dekinykoutrepresenta el valor inicial del biomarcador en estado estacionario, como se muestra en la ecuación siguiente:

Ecuación 4:

La relación de PK/PD final para los marcadores de hemólisis se describió mejor con un modelo de respuesta indirecta, en el que la eficacia relacionada con el fármaco dependía de la farmacocinética de sangre total del compuesto 1 (GBT440). Los modelos lineales de respuesta a la exposición fueron suficientes para caracterizar los datos.

Basándose en esta modelización, se determinó que los efectos de PD para las mediciones de hemólisis (por ejemplo, bilirrubina, recuento de reticulocitos, LDH y hemoglobina) dependen del PK. La figura 9 ilustra la relación lineal entre las concentraciones de sangre total del compuesto 1 y el efecto sobre las mediciones hemolíticas: (A) porcentaje de cambio en reticulocitos absolutos; (B) porcentaje de cambio en bilirrubina no conjugada; (C) porcentaje de cambio en LDH; y (D) porcentaje de cambio en hemoglobina. En la figura, la línea discontinua representa el cambio predicho para un paciente típico, la zona sombreada en gris representa CI del 95 % (incertidumbre en la relación), y las líneas de puntos representan los percentiles 2,5ésimo y 97,5ésimo de la dosis de 600 mg y 900 mg. La eficacia relacionada con el fármaco es una función de la farmacocinética sanguínea y los efectos de la PD para las mediciones de hemólisis desaparecen tras suspender la administración. Se observó una relación lineal de concentración-efecto en el intervalo de dosis evaluado (de 500 mg a 1000 mg).

7.9 Ejemplo 9:

El siguiente ejemplo presenta el análisis de ocupación de Hb del compuesto 1 (GBT440) basado en la modelización de PK poblacional. Los siguientes ejemplos también presentan resultados simulados de las mediciones de ECF.

Modificación de la Hb (% de ocupación):

Se desarrolló un modelo PK poblacional para el compuesto 1 (GBT440) basado en datos de sujetos sanos y pacientes participantes en el estudio como se describe en el ejemplo 1. El modelo PK poblacional se desarrolló para determinar qué dosis lograrían una ocupación de la Hb del 20 % al 30 %, que es el intervalo diana para la eficacia terapéutica con el compuesto 1. El intervalo diana de modificación de la Hb del 20 % al 30 % está respaldado por los datos de respuesta al tratamiento del estudio. Los participantes que alcanzaron una ocupación de Hb > 20 % mostraron una mejor respuesta hematológica en comparación con los que no alcanzaron una ocupación de Hb > 20 %. Se desarrollaron modelos PK poblacionales para el compuesto 1 medido en plasma y en sangre total. Se desarrollaron modelos separados para pacientes y sujetos sanos, ya que estas poblaciones parecían mostrar diferencias sustanciales en la PK del compuesto 1, debido a la naturaleza de la ECF.

El porcentaje de modificación de Hb (% de ocupación) se calculó según las Ecuaciones 5 y 6 siguientes, en las que las concentraciones de sangre total y plasma se derivaron del modelo PK poblacional, y los valores de hematocrito (Hct) se muestrearon uniformemente a partir del intervalo disponible en la base de datos. En la ecuación 5 se utilizó una constante de 0,3374 para convertir la concentración de eritrocitos de ^g/ml a ^M. En la ecuación 6, el porcentaje de ocupación se definió como las concentraciones del compuesto 1 en los glóbulos rojos (en ^M) divididas por la concentración de Hb en los glóbulos rojos (5000 ^M). Los modelos se utilizaron para evaluar el potencial de varias dosis del compuesto 1 (por ejemplo, 900 mg, 1200 y 1500 mg) para alcanzar el objetivo de ocupación del 20 % al 30 %.

Ecuación 5:

Ecuación 6:

Tabla 2: Objetivo de ocupación de Hb para el compuesto 1 en dosis de 900 mg y 1500 mg

Valores basados en la modelización de los datos de PK/PD derivados del estudio descrito en el ejemplo 1 y simulaciones posteriores de dichos datos. Se ha supuesto una farmacocinética lineal para las simulaciones de la dosis de 1500 mg.

Además, la determinación del cambio estimado con respecto al valor inicial en las mediciones de hemólisis para las dosis de 900 mg y 1500 mg basadas en simulaciones (véase la tabla 3 a continuación) mostró una mejora con respecto a las observadas en las cohortes 11, 12 y 14 (véase la tabla 4 a continuación).

Tabla 3: Resultados de las mediciones de ECF simuladas (% de cambio con respecto al valor inicial) para el compuesto 1 en dosis de 900 mg y 1500 mg

Tabla 4: Cambio desde el valor inicial hasta el día 28 en los parámetros de respuesta en sujetos con ECF (cohortes 11, 12 y 14)

Los resultados de la modelación y las simulaciones proporcionados en los ejemplos 8 y 9 anteriores para el compuesto 1 (GBT440) apoyan el uso de dosis más altas del compuesto 1 (por ejemplo, 900 mg, 1200 y 1500 mg) en el tratamiento de la ECF.

7.10 Ejemplo 10:

El siguiente ejemplo describe la elaboración de una formulación en cápsula de mezcla común ("Common Blend", CB) a escala de lote de 4,8 kg.

La formulación CB en cápsula a 300 mg de potencia se amplió a un tamaño de lote de 4,8 kg y se ejecutó en condiciones GMP para fabricar cápsulas de ensayo clínico de la forma II del compuesto 1 (GBT440). Según el proceso descrito paso a paso, 4,114 kg de forma II del compuesto 1 y las cantidades correspondientes de excipientes intragranulares, excluido el estearato de magnesio, se hicieron pasar por un tamiz de malla 20 y se añadieron a un granulador de alto cizallamiento y se mezclaron durante 5 minutos con la velocidad del impulsor a 300 rpm. La premezcla se granuló añadiendo agua a 60 g/min mientras se mezclaba a alto cizallamiento utilizando un impulsor a 300 rpm y una picadora a 1200 rpm. Tras la adición de agua, la granulación húmeda se amasó o aglutinó en húmedo durante 3 minutos utilizando un impulsor a 300 rpm y una picadora a 1200 rpm. La granulación húmeda se secó utilizando un secador de lecho fluido a una temperatura del aire de entrada fijada en 55 °C y se secó hasta que se alcanzó la LOD (pérdida por desecación) deseada. La granulación seca se pasó por un molino de granulación a 1000 rpm para garantizar la rotura de los grandes aglomerados y obtener una distribución uniforme del tamaño de partícula. El excipiente extragranular (estearato de magnesio) se hizo pasar a través de una malla n.° 40 y se mezcló con los gránulos durante 3 minutos a 30 rpm en un mezclador en V.

Las cápsulas se llenaron con la mezcla final utilizando una encapsuladora semiautomática o manual. Las cápsulas tenían un relleno promedio de 350 mg de granulación y un peso final de aproximadamente 442 mg. El 100 % de las cápsulas rellenas aceptables se pulieron, se clasificaron por peso, se inspeccionaron visualmente para detectar cualquier defecto y se sometieron a detección de metales antes del envasado.

Las cápsulas se ensayaron mediante procedimientos analíticos validados que cumplían todos los criterios de aceptación de calidad del producto, y se liberaron para el uso clínico en seres humanos.

Las composiciones cuantitativas de ejemplos de cápsulas de 300 mg se presentan en la tabla 5, a continuación. Tabla 5: Composición cuantitativa de ejemplos de cápsulas de la forma II del compuesto 1 (300 mg), que indica 'Cantidad" ((% p/p) y (mg/cápsula)), "Función" y "Referencia a un patrón o similar" para cada componente.

Los ejemplos expuestos anteriormente se proporcionan para ofrecer a aquellos de habilidad ordinaria en la técnica una divulgación y descripción completa de cómo fabricar y utilizar las realizaciones reivindicadas, y no pretenden limitar el alcance de lo que se reivindica. Las modificaciones obvias para los expertos en la materia se incluyen en el alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims

REIVINDICACIONES 1. El compuesto 1 que tiene la estructura:

para su uso en el tratamiento de la enfermedad de células falciformes, en el que se utilizan 1500 mg/día del compuesto 1 para el tratamiento.
2. El compuesto para usar de la reivindicación 1, en el que se utilizan 1500 mg/día del compuesto 1 para el tratamiento como dosis única.
3.El compuesto para usar de la reivindicación 1, en el que el compuesto 1 es una forma de ansolvato cristalinocaracterizada porpicos de difracción de rayos X de polvos (radiación Cu Ka) a 13,37°, 14,37°, 19,95° y 23,92°20 (cada uno ±0,2°20).