ES3051917T3 - Kif18a inhibitors - Google Patents

Abstract

Compuestos de amida de fórmula (I): y composiciones que los contienen, así como procedimientos para su preparación. También se describen métodos para el tratamiento de trastornos o enfermedades tratables mediante la inhibición de la proteína motora de kinesina KIF18A, como cáncer, psoriasis, dermatitis atópica, un trastorno autoinmune o enfermedad inflamatoria intestinal, entre otros. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Inhibidores de KIF18A

[0003] La invención se refiere al campo de agentes farmacéuticos y, más específicamente, se refiere a compuestos y composiciones útiles para modular KIF18A, y a usos y métodos para controlar la proliferación celular y para tratar el cáncer. Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores se deben interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) por terapia.

[0004] ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0005] El cáncer es una de las enfermedades más extendidas que afectan a la humanidad y una causa principal de muerte en todo el mundo. En un esfuerzo por hallar un tratamiento eficaz o una cura para uno o más de los muchos diferentes cánceres, durante el último par de décadas, numerosos grupos han invertido una tremenda cantidad de tiempo, esfuerzo y recursos financieros. Sin embargo, hasta la fecha, de los tratamientos y terapias disponibles para el cáncer, solo unos pocos ofrecen algún grado considerable de éxito.

[0006] El cáncer se caracteriza a menudo por proliferación celular no regulada. El daño a uno o más genes, responsables de las rutas celulares, que controlan el progreso de la proliferación a través del ciclo celular y el ciclo del centrosoma, puede provocar la pérdida de regulación normal de la proliferación celular. Estos genes desregulados pueden codificar diversas proteínas supresoras tumorales u oncógenas, que participan en una cascada de acontecimientos, dando lugar a una progresión del ciclo celular y proliferación celular no vigilada. Se han identificado diversas proteínas cinasa y cinesina, que desempeñan funciones clave en el ciclo celular y la regulación y progresión mitótica de las células en división normales y las células cancerosas.

[0007] Las cinesinas son motores moleculares que desempeñan funciones importantes en la división celular y el transporte intracelular a la vesícula y los orgánulos. La cinesina mitótica desempeña funciones en varios aspectos del ensamblaje del huso, la segregación de los cromosomas, la separación del centrosoma y la dinámica (revisado en O. Rath y F. Kozielski, Nature Review Cancer, 12:527-39, 2012). Las cinesinas humanas se clasifican en 14 subfamilias en función de la homología de secuencia dentro del denominado "dominio motor", la actividad ATPasa de estos dominios impulsa el movimiento unidireccional a lo largo de los microtúbulos (MT). El dominio no motor de estas proteínas es responsable de la fijación de la carga; una "carga" puede incluir uno cualquiera de una diversidad de diferentes orgánulos con membrana, sistemas estructurales de transducción de señales y cromosomas. Las cinesinas usan la energía de la hidrólisis del ATP para mover la carga a lo largo de microtúbulos polarizados. Por tanto, las cinesinas a menudo se denominan motores dirigidos al "extremo más" o "extremo menos".

[0008] El genKIF18Apertenece a la subfamilia de cinesina-8 y es un motor dirigido al extremo más. Se cree que KIF18A influye en la dinámica en el extremo más de los microtúbulos del cinetocoro para controlar la colocación correcta del cromosoma y la tensión del huso. La reducción de KIF18A humana da lugar a husos más largos, oscilación aumentada del cromosoma en metafase y activación del punto de control del armazón del huso mitótico en células de cáncer cervicouterino HeLa (MI Mayr et al, Current Biology 17, 488-98, 2007). Parece que KIF18A es una diana viable para el tratamiento del cáncer. KIF18A se sobreexpresa en diversos tipos de cánceres incluyendo, aunque sin limitación, cánceres de colon, mama, pulmón, páncreas, próstata, vejiga, cabeza, cuello, cuello uterino y ovario.

[0009] Además, la eliminación o inactivación genética, o la inhibición de KIF18A, afecta al aparato del huso mitótico en líneas celulares cancerosas. Particularmente, se ha descubierto que la inhibición de KIF18A induce detención de la célula mitótica, una vulnerabilidad conocida que puede promover la muerte celular en mitosis mediante apoptosis, catástrofe mitótica o letalidad o muerte impulsada por multipolaridad después de un deslizamiento mitótico en interfase. Por consiguiente, ha habido un fuerte interés en hallar inhibidores de proteínas KIF18A.

[0010] El documento de patente WO2020132649A1 se refiere a compuestos químicos que tienen una fórmula general (I), tal como se define en el presente documento, e intermedios sintéticos de los mismos, que son capaces de modular la proteína KIF18A, influyendo de este modo en el proceso del ciclo celular y la proliferación celular para tratar el cáncer y enfermedades relacionadas con el cáncer. El documento de patente WO2020132653A1 se refiere a compuestos químicos que tienen una fórmula general (I), tal como se define en el presente documento, e intermedios sintéticos de los mismos, que son capaces de modular la proteína KIF18A, influyendo de este modo en el proceso del ciclo celular y la proliferación celular para tratar el cáncer y enfermedades relacionadas con el cáncer.

[0011] Por tanto, la inhibición de la actividad ATPasa de KIF18A es un enfoque prometedor para el desarrollo de agentes antineoplásicos novedosos.

[0012] SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0013] Un aspecto de la presente invención es una nueva clase de compuestos útiles para modular la proteína KIF18A sola o en un complejo unido con microtúbulos para tratar afecciones y/o enfermedades mediadas por KIF18A, incluyendo cáncer, inflamación o ciliopatologías.

[0014] Los compuestos proporcionados por la invención tienen actividad moduladora de KIF18A basada en MT y, en particular, actividad inhibidora de KIF18A. Para este fin, la invención también proporciona el uso de estos compuestos, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación y fabricación de una composición farmacéutica o medicamento para tratamiento terapéutico, profiláctico, agudo o crónico de enfermedades y trastornos mediados por KIF18A incluyendo, sin limitación, el cáncer. Por tanto, los compuestos de la invención son útiles en la fabricación de medicamentos antineoplásicos. La invención también proporciona procesos para preparar compuestos de Fórmula I, así como productos intermedios útiles en dichos procesos.

[0016] En la realización 1, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula

[0019]

[0021] o cualquiera sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

[0023] R<X>es

[0026]

[0029] R<1>es un grupo -Z-R<12>; en donde Z está ausente, -alquil C<0-4>-S-alquil C<0-4>-, alquil C<0-4>-S(=O)-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-SO<2>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-NR<11>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-NR<11>SO<2>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-SO<2>NR<11>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-NR<11>SO<2>NR<11>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-O-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-C(=O)-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-C(=O)-O-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-(C=O)NR<11>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-NR<11>(C=O)-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-S(=O)(=NH)-, -N=S(=O)<, -(C=O)-o -C(=N-OH)-;

[0030] R<2>es un grupo -Y-R<13>, en donde Y es -alquil C<0-4>-S-alquil C<0-4>-, alquil C<0-4>-S(=O)-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-SO<2>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-NR<13c>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-SO<2>NR<13c>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-NR<13c>SO<2>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-S(=O)(=NH)-, -alquil C<0-4>-O-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-C(=O)-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-C(=O)-O-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-(C=O)NR<13c>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-NR<13c>(C=O)-alquil C<0-4>- o -N=S(=O)<;

[0031] es H, halógeno, alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;

[0032] es H, halógeno, alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;

[0033] R<5>es H, halógeno, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

[0034] R<6>es H, halógeno, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

[0035] R<7>es H, halógeno, alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;

[0036] R<8>es H, halógeno, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

[0037] o, alternativamente, R<2>y R<8>pueden combinarse con los átomos de carbono unidos a cada uno de ellos para formar un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente saturado condensado con el anillo de fenilo; en donde dicho anillo monocíclico de 5 o 6 miembros contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomo seleccionado de O y S, y además en donde dicho anillo monocíclico de 5 o 6 miembros está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>, -OH, -OR<a>, -O-haloalquilo C<1-4>, CN, -NR<a>R<a>u oxo;

[0038] R<9>es H, halógeno, alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;

[0039] L es -(C=O)-NR<10>- o -NR<10>-(C=O)-;

[0040] R<10>es H o alquilo C<1-4>;

[0041] R<11>es H o alquilo C<1-4>;

[0042] R<12>es R<12a>o R<12b>;

[0043] R<13>es halógeno, R<13a>o R<13b>;

[0044] R<13c>es H o alquilo C<1-4>;

[0045] R<12a>y R<13a>se seleccionan independientemente, en cada caso, del grupo que consiste en un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11 o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomos seleccionados de O y S, que está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en of F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>, -OR<a>, -O-haloalquilo C<1-4>, CN, -C(=O)R<b>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OC(=O)R<b>, -OC(=O)NR<a>R<a>, -O-alquil C<2-6>-NR<a>R<a>, -O-alquil C<2-6>-OR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<b>, -S(=O)<2>R<b>, -S(=O)<2>NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<b>, -N(R<a>)C(=O)OR<b>,-N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)<2>R<b>, -N(R<a>)S(=O)<2>NR<a>R<a>, -NR<a>-alquil<a>-alquil C<2-6>-NR<a>R<a>, -NR<a>-alquil C<2-6>-OR<a>, -alquil C<1-6>-NR<a>R<a>, -alquil C<1-6>-OR<a>, -alquil C<1-6>-N(R<a>)C(=O)R<b>, -alquil C<1-6>-OC(=O)R<b>, -alquil C<1-6>-C(=O)NR<a>R<a>, -alquil C<1-6>-C(=O)OR<a>, un anillo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, y oxo; R<12b>y R<13b>se seleccionan independientemente, en cada caso, del grupo que consiste en alquilo C<1-6>sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -C(=O)OR<a>, -OR<a>, -O-haloalquilo C<1-4>, CN, NH<2>, NH(CH<3>), N(CH<3>)<2>, y un anillo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado;

[0046] R<a>es independientemente, en cada caso, H o R<b>; y

[0047] R<b>es independientemente, en cada caso, alquilo C<1-6>, fenilo o bencilo, en donde el alquilo C<1-6>está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -O-alquilo C<1-4>, -NH<2>, -NH-alquilo C<1-4>, -OC(=O)alquilo C<1-4>o -N(alquil C<1-4>)alquilo C<1-4>; y el fenilo o bencilo está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-3>, -OH, -O-alquilo C<1-4>, -NH<2>, -NH-alquilo C<1-4>, -OC(=O)alquilo C<1-4>o -N(alquil C<1-4>)alquilo C<1->4.

[0048] En la realización 2, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde L es -NR<10>-(C=O)-. En la realización 3, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde L es -(C=O)-NR<10>-. En la realización 4, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<10>es H o metilo. En la realización 5, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde Z está ausente, -es -SO<2>-, -CH<2>-SO<2>, -NH-, -NHSO<2>-, -SO<2>NH-, -SO<2>N(CH<3>)-, -O-, -(C=O)O-, -(C=O)NH-, -(C=O)N(CH<3>)-, -S(=O)(=NH)-, -CH<2>-N(CH<3>)- o -C(=N-OH)-.

[0049] En la realización 6, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<12>se selecciona de: a) H, F, Br, OH o CN;

[0050] b) R<12a>se selecciona de un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomo seleccionado de O y S, que está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de -CF<3>, -CH<2>OH, -OH, -OCH<3>, -NH<2>u oxo; o

[0051] c) R<12b>se selecciona de alquilo C<1-6>sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, -CF<3>u -OH.

[0052] En la realización 7, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<12>es R<12a>seleccionado de ciclopropilo, oxetanilo, imidazolilo, isotiazolidinilo, azetidinilo, oxazolilo, pirazolilo o diazirinilo; cada uno de los cuales está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de metilo, etilo, - CF<3>u oxo; o R<12b>seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo,-etenilo, sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, -CF<3>o -OH.

[0053] En la realización 8, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<1>es un grupo -Z-R<12>, en donde Z está ausente, es -SO<2>-, -CH<2>SO<2>-, -(C=O)NH-, -NH-, -NHSO<2>- o -SO<2>NH-; y R<12>es un anillo de ciclopropilo, oxetanilo, azetidinilo o imidazolilo, cada uno de los cuales está sustituido independientemente con 0, 1, o 2 grupos seleccionados de metilo, -CF<3>u oxo; o R<12>es metilo, etilo, isopropilo oterc-butilo, cada uno de los cuales está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 grupos F, -CF<3>u OH.

[0054] En la realización 9, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<1>es un grupo -Z-R<12>, en donde Z es -NHSO<2>- y R<12>es -CH<2>-CH<2>-OH o -CH(CH<3>)CH<2>OH.

[0055] En la realización 10, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde Y está ausente, - es SO<2>NH-,

[0056] - NH-, -SO<2>-, -S(=O)(=NH)- u -O-.

[0057] En la realización 11, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<13>es H o F; R<13a>se selecciona de morfolinilo, piperidinilo, ciclopentilo, ciclopropilo, azetidinilo u oxetanilo; en donde cada uno de dichos anillos está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos OH seleccionados de metilo u -OH; o R<13b>se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo,terc-butilo o isopentilo; cada uno de los cuales está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 grupos OH.

[0058] En la realización 12, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<2>y R<8>pueden combinarse con los átomos de carbono unidos a cada uno de ellos para formar un anillo monocíclico de 6 miembros saturado o parcialmente saturado condensado con el anillo de fenilo; en donde dicho anillo monocíclico de 6 miembros contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomo seleccionado de O y S, y además en donde dicho anillo monocíclico de 6 miembros está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>u oxo. En la realización 13, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<4>es H.

[0059] En la realización 14, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<5>es H

[0060] En la realización 15, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<6>es H o F.

[0061] En la realización 16, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<7>es H o F.

[0062] En la realización 17, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<8>es H, F o metilo; o alternativamente, R<2>y R<8>pueden combinarse con los átomos de carbono unidos a cada uno de ellos para formar un anillo monocíclico saturado de 6 miembros condensado con el anillo fenilo; seleccionado del grupo:

[0065]

[0067] En la realización 18, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<2>es:

[0068] a) un grupo -Y-R<13a>, en donde Y está ausente o es -S(=O)(=NH)-; y R<13>es piperidinilo o azetidinilo; en donde cada uno de dichos anillos se sustituye independientemente con 0, 1, 2 o 3 grupos F;

[0069] b) un grupo -Y-R<13>, en donde Y es -SO<2>NH-, -O-. NH-; y en donde R<13b>esterc-butilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos OH; o

[0070] c) alternativamente, los átomos de carbono unidos a R<2>y R<8>se combinan para formar un anillo monocíclico de 6 miembros saturado condensado con el anillo de fenilo; que es

[0073]

[0075] donde dicho anillo monocíclico de 6 miembros no está sustituido.

[0076] En la realización 19, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<2>es un grupo SO<2>NH-terc-butilo o un grupo -NH-terc-butil-OH.

[0077] En la realización 20, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<8>es H.

[0078] En la realización 21, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<9>es H.

[0079] En la realización 23, la presente invención proporciona compuestos de la realización 1, en donde R<10>es H.

[0080] En la realización 22, la presente invención proporciona un compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de:

[0081] En la realización 23, la presente invención proporciona un compuesto, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:

[0082] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((3-metiloxetan-3-il)sulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0083] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0084] N-(3-isopropilfenil)-4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0085] N-(3-ciclopropilfenil)-4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0086] N-(3-(terc-butil)fenil)-4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0087] 4-(metilsulfonil)-N-(quinolin-8-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0088] N-(4-metilquinolin-8-il)-4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0089] N-(croman-8-il)-4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0090] N-(benzofuran-7-il)-4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0091] N-(benzo[b]tiofen-7-il)-4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0092] 4-(metilsulfonil)-N-(3-morfolinofenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0093] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((metilsulfonil)metil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0094] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(((2-hidroxietil)sulfonil)metil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0095] 4-(N-(terc-butil)sulfamoil)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0096] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(3-metiloxetan-3-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0097] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(3-hidroxioxetan-3-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;N-(3-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)fenil)-4-(N-(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0098] N-(2-fluoro-3-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)fenil)-4-(N-(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0099] N-(2-fluoro-3-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)fenil)-4-((1-metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0100] N-(3-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)fenil)-4-((1-metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0101] N-(3-(N-(terc-Butil)sulfamoil)fenil)-4-((1-metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(metilsulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0102] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(etilsulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0103] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((1-metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0104] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(ciclopropanosulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0105] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0106] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0107] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0108] (R)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-N-(3-(2-metilmorfolino)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0109] (R)-N-(2-fluoro-3-(2-metilmorfolino)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida; (R)-N-(3-fluoro-5-(2-metilmorfolino)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida; (R)-N-(4-fluoro-3-(2-metilmorfolino)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0110] N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-fluorofenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida; (S)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((2-hidroxi-1-metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida; (R)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((2-hidroxi-1-metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;N-(3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0111] 4-(Azetidin-1-ilsulfonil)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0112] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0113] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(N-(2-hidroxietil)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0114] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0115] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(N-metilsulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0116] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(N-(oxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0117] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(N-ciclopropilsulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0118] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(N-(1-metilciclopropil)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0119] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)-4-sulfamoilbenzamida;

[0120] (R)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0121] (S)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0122] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0123] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0124] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0125] N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(oxazol-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0126] N-(3-(N-(terc-Butil)sulfamoil)fenil)-4-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((2-hidroxietil)amino)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0127] N1

-(3-(N-(terc-Butil)sulfamoil)fenil)-N4-(2-hidroxietil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)tereftalamida;

[0128] N1-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-N4-metil-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)tereftalamida;

[0129] N1

-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-N4-(2-hidroxietil)-N4-metil-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)tereftalamida;

[0130] N1-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-N4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)tereftalamida;

[0131] N1-(3-(ciclopentilsulfonil)fenil)-N4-(2-hidroxietil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)tereftalamida;

[0132] (R)-N-(3-(Azetidin-1-sulfonimidoil)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0133] (S)-N-(3-(Azetidin-1-sulfonimidoil)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0134] (R)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-N-(3-(S-metilsulfonimidoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0135] (S)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-N-(3-(S-metilsulfonimidoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

[0136] (R)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-N-(3-(2-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida; (S)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-N-(3-(2-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida; o

[0137] N-(4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)-3-(piperidin-1-il)benzamida.

[0139] En la realización 24, la presente invención proporciona un compuesto, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:

[0140]

[0141]

[0142]

[0143]

[0145] o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0146] Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una nueva clase de compuestos útiles para modular la proteína KIF18A sola o en un complejo unido con microtúbulos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0147] En la realización 25, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-24, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0148] Aún otro aspecto de la presente invención es un método de tratamiento de una afección que puede tratarse con inhibidores de KIF18a, comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una nueva clase de compuestos útil para modular la proteína KIF18a sola o en un complejo unido con microtúbulos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0149] En la realización 27, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una afección que puede tratarse con inhibidores de KIF18a, comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con las realizaciones 1-24, o la composición de acuerdo con la realización 25. La afección es un trastorno proliferativo seleccionado de cáncer, psoriasis, dermatitis atópica, un trastorno autoinmunitario o enfermedad inflamatoria intestinal; en donde dicho cáncer puede ser melanoma, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, sarcoma o leucemia; en donde dicho trastorno autoinmunitario puede ser artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conectivo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Reiter, síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (ALPS), también conocido como síndrome de Canale-Smith, o enfermedad autoinmunitaria del sistema nervioso central, tal como esclerosis múltiple, miastenia grave y encefalomielitis; y en donde la enfermedad inflamatoria intestinal puede ser colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. Véase: Zhang C. et. al., "Kif18A is involved in human breast carcinogenesis", Carcinogenesis, 2010 Sep;31(9):1676-84. doi: 10.1093/carcin/bgq134. Publicación electrónica de 1 de julio de 2010. Véase también: (1) https://www.proteinatlas.org/ENSG00000121621-KIF18Npathology; (2) Nagahara, M. et. al., "Kinesin 18A expression: clinical relevance to colorectal cancer progression", Int. J. Cancer: 129, 2543-2552 (2011) VC 2011 UIC; y (3) Yu, Y. et. al., "The Role of Kinesin Family Proteins in Tumorigenesis and Progression - Potential Biomarkers and Molecular Targets for Cancer Therapy", Cancer 2010;116:5150-60. VC 2010 American Cancer Society.

[0150] En la realización 28, la presente invención proporciona un método de reducción del tamaño de un tumor sólido en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con las realizaciones 1-24, o la composición de acuerdo con la realización 25.

[0151] En la realización 29, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno de proliferación celular en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con las realizaciones 1-24, o la composición de acuerdo con la realización 25. En la realización 30, la presente invención proporciona un método"ex vivo"de inhibición de KIF18A en una célula, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con las realizaciones 1-24, o la composición de acuerdo con la realización 25.

[0152] Otro aspecto más de la presente invención es un método, no reivindicado, de preparación de una nueva clase de compuestos útiles para modular la proteína KIF18A sola o en un complejo unido con microtúbulos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0153] DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0154] La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de la presente invención, en donde uno o más átomos se remplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen, aunque sin limitación, isótopos de hidrógeno, tales como<2>H y<3>H, carbono, tales como<11>C,<13>C y<14>C, cloro, tal como<38>Cl, flúor, tal como<18>F, yodo, tales como<123>I y<125>I, nitrógeno, tales como<13>N y<15>N, oxígeno, tales como<15>O,<17>O y<18>O, fósforo, tal como<32>P, y azufre, tal como<35>S.

[0155] Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir,<3>H, y carbono-14, es decir,<14>C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y fácil medio de detección.

[0156] La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir,<2>H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, elevada semivida in vivo o requisitos de dosis reducidos y, por tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias.

[0157] La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como<11>C,<18>F,<15>O y<13>N, puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) para examinar la ocupación de receptores de sustrato.

[0158] En general, pueden prepararse compuestos marcados isotópicamente de la presente invención mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.

[0159] Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo, D<2>O, d<6>-acetona, d<6>-DMSO.

[0160] Realizaciones específicas de la presente invención incluyen los compuestos ejemplificados en los Ejemplos a continuación y sus sales, complejos, solvatos, polimorfos, estereoisómeros, metabolitos, profármacos y otros derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables.

[0161] A menos que se especifique de otro modo, las siguientes definiciones se aplican a los términos encontrados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones:

[0162] "Alquilo C<α-β>" significa un grupo alquilo que comprende un mínimo de α y un máximo de β átomos de carbono en una relación ramificada o lineal, o cualquier combinación de los tres, en donde α y β representan números enteros. Los grupos alquilo descritos en esta sección también pueden contener uno o dos dobles o triples enlaces. Una denominación alquilo C<0>indica un enlace directo. Ejemplos de alquilo C<1-6>incluyen, aunque sin limitación, los siguientes:

[0165]

[0167] "Grupo benzo", solo o en combinación, significa el radical divalente C<4>H<4>=, una representación del cual es -CH=CH-CH=CH-, que cuando está unido de forma próxima a otro anillo forma un anillo similar a benceno, por ejemplo, tetrahidronaftileno, indol y similares.

[0168] Los términos "oxo" y "tioxo" representan los grupos =O (como en carbonilo) y =S (como en tiocarbonilo), respectivamente.

[0169] "Halo" o "halógeno" significa un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl, Br y I.

[0170] "Haloalquilo C<α-β>" significa un grupo alquilo, como se describe anteriormente, en donde cualquier número, al menos uno, de los átomos de hidrógeno unidos a la cadena de alquilo se sustituyen con F, Cl, Br o I.

[0171] El grupo N(R<a>)R<a>y similares incluyen sustituyentes donde los dos grupos R<a>juntos forman un anillo, opcionalmente incluyendo un átomo de N, O o S, e incluyen grupos tales como:

[0174]

[0176] El grupo N(alquil C<α-β>)alquilo C<α-β>, en donde α y β son como se definen anteriormente, incluyen sustituyentes donde los dos grupos alquilo C<α-β>juntos forman un anillo, opcionalmente incluyendo un átomo de N, O o S, e incluyen grupos tales como:

[0179]

[0181] "Anillo bicíclico" significa un grupo que presenta dos anillos unidos. Un anillo bicíclico puede ser carbocíclico (todos los átomos en el anillo son carbonos), o heterocíclico (los átomos en el anillo consisten, por ejemplo, en 1, 2 o 3 heteroátomos, tales como N, O, o S, además de los átomos de carbono). Los dos anillos puedes ser tanto alifáticos (por ejemplo, decalina y norbornano), como pueden ser aromáticos (por ejemplo, naftaleno), o una combinación de alifáticos y aromáticos (por ejemplo, tetralina).

[0182] Los anillos bicíclicos incluyen:

[0183] (a) compuestos espirocíclicos, en donde los dos anillos comparten solamente un solo átomo, el átomo espiro, que normalmente es un carbono cuaternario. Ejemplos de compuesto espirocíclico incluyen, aunque sin limitación:

[0186]

[0188] (b) compuestos bicíclicos condensados, en donde dos anillos comparten dos átomos adyacentes. En otras palabras, los anillos comparten un enlace covalente, es decir, los átomos de cabeza de puente están directamente conectados (por ejemplo, α-tujeno y decalina). Ejemplos de anillos bicíclicos condensados incluyen, aunque sin limitación:

[0189]

[0191] y

[0192] (c) compuestos bicíclicos con puente, en donde los dos anillos comparten tres o más átomos, que separan los dos átomos de cabeza de puente por un puente que contiene al menos un átomo. Por ejemplo, el norbornano, también conocido como biciclo[2.2.1]heptano, puede considerarse como un par de anillos de ciclopentano que comparten cada uno tres de sus cinco átomos de carbono. Ejemplos de anillos bicíclicos con puente incluyen, aunque sin limitación:

[0195]

[0197] "Carbociclo" o "carbocíclico" significa un anillo que comprende en sí mismo o junto con otros términos, representa, a menos que se indique otra cosa, la versión cíclica de "alquilo C<α-β>". Ejemplos de carbociclo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclobutileno, ciclohexileno y similares.

[0198] "Heterociclo" o "heterocíclico" significa un anillo que comprende al menos un átomo de carbono y al menos otro átomo seleccionado de N, O y S. Ejemplos de heterociclos que pueden encontrarse en las reivindicaciones incluyen, aunque sin limitación, los siguientes:

[0201]

[0202]

[0204] "Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada por un medio convencional, y es bien conocido por los expertos en la materia. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos incluyendo, aunque sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una función ácida tal como un grupo carboxi, entonces los pares de cationes farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio, amonio cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables", véase a continuación y Berge et al., J. Pharm. Sci.66:1 (1977).

[0205] "Saturado, parcialmente saturado o insaturado" incluye sustituyentes saturados con hidrógenos, sustituyentes completamente insaturados con hidrógenos y sustituyentes parcialmente saturados con hidrógenos.

[0206] "Grupo saliente" en general se refiere a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tal como una amina, un tiol o un nucleófilo alcohólico. Dichos grupos salientes son bien conocidos en la técnica. Ejemplos de dichos grupos salientes incluyen, aunque sin limitación, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Grupos salientes preferidos se indican en el presente documento cuando proceda.

[0207] "Grupo protector" en general se refiere a grupos bien conocidos en la técnica que se usan para evitar que grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, experimenten reacciones no deseadas, tales como nucleófilas, electrófilas, oxidación, reducción y similares. Grupos protectores preferidos se indican en el presente documento cuando proceda. Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, aunque sin limitación, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Ejemplos de aralquilo incluyen, aunque sin limitación, bencilo, ortometilbencilo, tritilo y benzhidrilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y similares. Ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo sustituido tienen preferiblemente 6-10 átomos de carbono, e incluyen, aunque sin limitación, ciclohexenilmetilo y similares. Grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoílo, benzoílo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftaloílo y similares. Puede usarse una mezcla de grupos protectores para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario puede protegerse tanto por un grupo aralquilo como un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores de amino también pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al que están unidos, por ejemplo, 1,2-bis(metileno)benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares, y donde estos grupos heterocíclicos pueden incluir además anillos arilo y cicloalquilo contiguos. Además, los grupos heterocíclicos pueden estar mono-, di- o trisustituidos, tal como nitroftalimidilo. Los grupos amino también pueden protegerse frente a reacciones no deseadas, tales como oxidación, a través de la formación de una sal de adición, tal como clorhidrato, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores de amino también son adecuados para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto, tal como terc-butilo.

[0209] Los grupos protectores de sililo son átomos de silicio opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores de sililo adecuados incluyen, aunque sin limitación, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1,2-bis(dimetilsilil)benceno, 1,2-bis(dimetilsilil)etano y difenilmetilsililo. La sililación de un grupo amino proporciona grupos mono- o disililamino. La sililación de compuestos de aminoalcohol puede dar lugar a un derivado de N,N,O-trisililo. La eliminación de la función sililo de una función de éter silílico se consigue fácilmente por tratamiento con, por ejemplo, un hidróxido metálico o reactivo de fluoruro de amonio, como una etapa de reacción diferenciada oin situdurante una reacción con el grupo alcohol. Agentes sililantes adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de aminas y la eliminación de grupos protectores de sililo son bien conocidos por los expertos en la materia. Los métodos de preparación de estos derivados de amina a partir de aminoácidos correspondientes, amidas de aminoácido o ésteres de aminoácido son bien conocidos por los expertos en la materia de la química orgánica, incluyendo química de aminoácidos/ésteres de aminoácidos o aminoalcoholes.

[0211] Los grupos protectores se retiran en condiciones que no afectarán a la parte restante de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis y similares. Un método preferido implica la eliminación de un grupo protector, tal como la eliminación de un grupo benciloxicarbonilo por hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema disolvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético y similares o mezclas de los mismos. Un grupo protector de t-butoxicarbonilo puede retirarse utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema disolvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante puede neutralizarse fácilmente para producir la amina libre. El grupo protector de carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, terc-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, puede retirarse en condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidas por los expertos en la materia.

[0213] Debe apreciarse que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tales como grupos amidina y guanidina cíclicos y acíclicos, grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomo (Y' = O, S, NR), y similares, que se ilustran en los siguientes ejemplos:

[0216]

[0219] y aunque se nombra, describe presenta y/o reivindica en el presente documento una forma, se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas de forma inherente en dicho nombre, descripción, presentación y/o reivindicación.

[0220] Los profármacos de los compuestos de esta invención también están contemplados por esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de acción fisiológicain vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del fármaco a un paciente. La idoneidad y las técnicas implicadas en la preparación y el uso de profármacos son bien conocidas por los expertos en la materia. Para un análisis general de profármacos que impliquen ésteres, véase Svensson y Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Ejemplos de un anión carboxilato enmascarado incluyen una diversidad de ésteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo). Las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que se escinden por esterasasin vivoliberando el fármaco libre y formaldehído (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Además, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tales como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres. El documento de patente EP 039.051 (Sloan y Little, 4/11/81) divulga profármacos de ácido hidroxámico con base de Mannich, su preparación y uso.

[0222] La memoria descriptiva y las reivindicaciones contienen una lista de especies usando la redacción "seleccionado de . . . y . . "es ... o ..." (a veces denominados grupos de Markush). Cuando se usa esta redacción en esta solicitud, a menos que se indique de otro modo, se entiende que incluye el grupo como un conjunto, o cualquier miembro individual del mismo, o cualquier subgrupo del mismo. El uso de esta redacción es simplemente por abreviar y no se entiende de ninguna manera que limite la eliminación de elementos individuales o subgrupos según lo necesario.

[0224] COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS , DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

[0226] También se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto como se divulga en el presente documento, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, un diluyente o un vehículo. Los compuestos y composiciones farmacéuticas adecuados para su uso en la presente invención incluyen aquellos en donde el compuesto puede administrarse en una cantidad eficaz para conseguir su fin previsto. La administración del compuesto se describe en más detalle a continuación.

[0228] Las formulaciones farmacéuticas adecuadas pueden determinarse por los expertos en la materia dependiendo de la vía de administración y la dosis deseada. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 1435-712 (18.ª ed., Mack Publishing Co, Easton, Pensilvania, 1990). Las formulaciones pueden influir en el estado físico, estabilidad, tasa de liberaciónin vivoy tasa de eliminaciónin vivode los agentes administrados. Dependiendo de la vía de administración, puede calcularse una dosis adecuada de acuerdo con el peso corporal, las áreas superficiales corporales o el tamaño del órgano. El refinado adicional de los cálculos necesarios para determinar la dosis de tratamiento apropiada se hace de forma rutinaria por los expertos en la materia sin experimentación excesiva, especialmente en vista de la información de dosis y los ensayos divulgados en el presente documento, así como de los datos farmacocinéticos obtenibles a través de ensayos clínicos en animales o seres humanos.

[0230] Las expresiones "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" se refieren a entidades moleculares y composiciones que no producen reacciones adversas, alérgicas u otras no deseadas cuando se administran a un animal o un ser humano. Como se usa en el presente documento, "excipientes farmacéuticamente aceptables" incluye todos y cada uno de disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y de retraso de la absorción, y similares. El uso de dichos excipientes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida de que algún medio o agente convencional sea incompatible con las composiciones terapéuticas, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También pueden incorporarse principios activos suplementarios en las composiciones. En realizaciones a modo de ejemplo, la formulación puede comprender sólidos de jarabe de maíz, aceite de cártamo alto oleico, aceite de coco, aceite de soja, L-leucina, fosfato de calcio tribásico, L-tirosina, L-prolina, acetato de L-lisina, DATEM (un emulsionante), L-glutamina, L-valina, fosfato de potasio dibásico, L-isoleucina, L-arginina, L-alanina, glicina, L-asparagina monohidratada, L-serina, citrato de potasio, L-treonina, citrato de sodio, cloruro de magnesio, L-histidina, L-metionina, ácido ascórbico, carbonato de calcio, ácido L-glutámico, diclorhidrato de L-cistina, L-triptófano, ácido L-aspártico, cloruro de colina, taurina, m-inositol, sulfato ferroso, palmitato de ascorbilo, sulfato de cinc, L-carnitina, acetato de alfa-tocoferilo, cloruro de sodio, niacinamida, tocoferoles mixtos, pantotenato de calcio, sulfato cúprico, clorhidrato de cloruro de tiamina, palmitato de vitamina A, sulfato de manganeso, riboflavina, clorhidrato de piridoxina, ácido fólico, beta-caroteno, yoduro de potasio, filoquinona, biotina, seleniato de sodio, cloruro de cromo, molibdato de sodio, vitamina D3 y cianocobalamina.

[0232] El compuesto puede estar presente en una composición farmacéutica como una sal farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, por ejemplo, sales de adición de base y sales de adición de ácido.

[0234] Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden formarse con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos también pueden prepararse con un catión farmacéuticamente aceptable. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y amonio cuaternario. También son posibles carbonatos o hidrogenocarbonatos. Ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, amonio, calcio o férricos, y similares. Ejemplos de aminas adecuadas incluyen isopropilamina, trimetilamina, histidina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.

[0235] Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácido inorgánico u orgánico. Ejemplos de sales de ácido adecuadas incluyen los clorhidratos, formiatos, acetatos, citratos, salicilatos, nitratos, fosfatos. Otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, ácidos fórmico, acético, cítrico, oxálico, tartárico o mandélico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; con ácidos orgánicos carboxílicos, sulfónicos, sulfo- o fosfoácidos o ácidos sulfámicos N-sustituidos, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético (TFA), ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido embónico, ácido nicotínico o ácido isonicotínico; y con aminoácidos, tales como los 20 aminoácidos alfa implicados en la síntesis de proteínas en la naturaleza, por ejemplo, ácido glutámico o ácido aspártico, y también con ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano 1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, 2- o 3-fosfoglicerato, glucosa 6-fosfato, ácido N-ciclohexilsulfámico (con la formación de ciclamatos), o con otros compuestos orgánicos ácidos, tales como ácido ascórbico.

[0237] Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos divulgados en el presente documento pueden fabricarse de manera convencional, por ejemplo, por procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, inclusión o liofilización. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.

[0239] Para administración oral, las composiciones adecuadas pueden formularse fácilmente combinando un compuesto divulgado en el presente documento con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos bien conocidos en la técnica. Dichos excipientes y vehículos permiten que los presentes compuestos se formulen como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente a tratar. Los preparados farmacéuticos para uso oral pueden obtenerse añadiendo un compuesto como se divulga en el presente documento con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después añadiendo auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de gragea. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, rellenos y preparados de celulosa. Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes. Los ingredientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos para los diversos tipos de formulación y pueden ser, por ejemplo, aglutinantes (por ejemplo, polímeros naturales o sintéticos), lubricantes, tensioactivos, agentes edulcorantes y aromatizantes, materiales de recubrimiento, conservantes, tintes, espesantes, adyuvantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes y vehículos para los diversos tipos de formulación.

[0241] Cuando se administra por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento, la composición suele estar en forma de una formulación sólida (por ejemplo, comprimido, cápsula, píldora, polvo o trocisco) o líquida (por ejemplo, suspensión acuosa, disolución, elixir o jarabe).

[0243] Cuando se administra en forma de comprimido, la composición puede contener adicionalmente un sólido funcional y/o vehículo sólido, tal como gelatina o un adyuvante. El comprimido, la cápsula y el polvo pueden contener de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 95 % de compuesto, y preferiblemente de aproximadamente un 15 a aproximadamente un 90 % de compuesto.

[0245] Cuando se administra en forma líquida o de suspensión, puede añadirse un líquido funcional y/o un vehículo líquido tal como agua, petróleo o aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la composición puede contener además solución salina fisiológica, disoluciones de alditol, dextrosa u otras disoluciones de sacárido, o glicoles. Cuando se administra en forma líquida o de suspensión, la composición puede contener de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 90 % en peso de un compuesto divulgado en el presente documento, y preferiblemente de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 50 % de un compuesto divulgado en el presente documento. En una realización contemplada, el vehículo líquido es no acuoso o sustancialmente no acuoso. Para su administración en forma líquida, la composición puede suministrarse como una formulación sólida de rápida disolución para disolución o suspensión inmediatamente antes de su administración.

[0247] Cuando se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento por inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, la composición está en forma de una disolución acuosa apirógena, parenteralmente aceptable. La preparación de dichas disoluciones parenteralmente aceptables, que tienen debidamente en cuenta el pH, la isotonicidad, la estabilidad y similares, está dentro de las habilidades de la técnica. Una composición preferida para inyección intravenosa, cutánea o subcutánea suele contener, además de un compuesto divulgado en el presente documento, un vehículo isotónico. Dichas composiciones pueden prepararse para su administración como disoluciones de base libre o sales farmacológicamente aceptables en agua mezcladas adecuadamente con un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estos preparados opcionalmente pueden contener un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.

[0248] Las composiciones inyectables pueden incluir disoluciones, suspensiones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones, suspensiones o dispersiones inyectables estériles. En todas las realizaciones, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida que sea fácil de inyectar. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe resistir la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos, mediante la inclusión opcional de un conservante. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. En una realización contemplada, el vehículo es no acuoso o sustancialmente no acuoso. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido del compuesto en la realización de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, tiomersal y similares. En muchas realizaciones, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, glúcidos o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede conseguirse mediante el uso en las composiciones de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

[0250] Se preparan disoluciones inyectables estériles mediante la incorporación de los compuestos activos en la cantidad necesaria en el disolvente adecuado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización filtrada. En general, se preparan dispersiones incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los demás ingredientes necesarios de los enumerados anteriormente. En la realización de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacío y secado por congelación que producen un polvo del principio activo más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una disolución previamente filtrada a esterilidad del mismo.

[0252] También pueden prepararse formulaciones de liberación lenta o liberación sostenida para conseguir una liberación controlada del compuesto activo en contacto con los líquidos corporales en el tubo GI, y para proporcionar un nivel sustancialmente constante y eficaz del compuesto activo en el plasma sanguíneo. Por ejemplo, la liberación puede controlarse mediante uno o más de disolución, difusión e intercambio iónico. Además, la estrategia de liberación lenta puede potenciar la absorción mediante rutas saturables o limitantes dentro del tubo GI. Por ejemplo, el compuesto puede incluirse para este propósito en una matriz polimérica de un polímero degradable biológico, un polímero soluble en agua o una mezcla de ambos, y opcionalmente tensioactivos adecuados. Incluir puede significar en este contexto la incorporación de micropartículas en una matriz de polímeros. También se obtienen formulaciones de liberación controlada a través de encapsulación de micropartículas dispersadas o microgotas emulsionadas mediante tecnologías conocidas de recubrimiento por dispersión o emulsión.

[0254] Para la administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se administran convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado. En la realización de un aerosol presurizado, la unidad de administración puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para su uso en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

[0256] Los compuestos divulgados en el presente documento pueden formularse para administración parenteral por inyección, (por ejemplo, mediante inyección en embolada o infusión continua). Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma farmacéutica unitaria (por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis) con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.

[0258] Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos en forma soluble en agua. Además, pueden prepararse suspensiones de los compuestos como suspensiones inyectables oleosas apropiadas. Disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos o ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos y permiten la preparación de disoluciones altamente concentradas. Como alternativa, una presente composición puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado (por ejemplo, agua apirógena estéril) antes de su uso.

[0260] Los compuestos divulgados en el presente documento también pueden formularse en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención (por ejemplo, que contienen bases convencionales de supositorio). Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también se pueden formular como un preparado de liberación lenta. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implante (por ejemplo, subcutáneo o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.

[0261] En particular, un compuesto divulgado en el presente documento puede administrarse por vía oral, yugal o sublingual en forma de comprimidos que contienen excipientes, tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, en solitario o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Dichos preparados líquidos pueden prepararse con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión. Un compuesto también puede inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para administración parenteral, el compuesto se usa mejor en forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales, o alditoles, tales como manitol, o glucosa, para hacer que la disolución sea isotónica con la sangre.

[0262] Para uso veterinario, un compuesto divulgado en el presente documento se administra como una formulación adecuadamente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal. El veterinario puede determinar fácilmente la pauta posológica y la vía de administración que es más apropiada para un animal particular.

[0263] En algunas realizaciones, todos los componentes necesarios para el tratamiento de un trastorno relacionado con KIF18A usando un compuesto como se divulga en el presente documento, en solitario o en combinación con otro agente o intervención tradicionalmente usada para el tratamiento de dicha enfermedad, puede envasarse en un kit. Específicamente, la presente invención proporciona un kit para su uso en la intervención terapéutica de la enfermedad, que comprende un conjunto envasado de medicamentos que incluyen el compuesto divulgado en el presente documento, así como tampones y otros componentes para preparar formas administrables de dichos medicamentos, y/o dispositivos para administrar dichos medicamentos, y/o cualquier agente que se use en politerapia con el compuesto divulgado en el presente documento, y/o instrucciones para el tratamiento de la enfermedad, envasados con los medicamentos. Las instrucciones pueden fijarse en cualquier medio tangible, tal como papel impreso, o un medio magnético u óptico legible por ordenador, o instrucciones para remitirse a una fuente de datos informáticos remotos, tal como una ciberpágina accesible mediante internet.

[0264] Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz para tratar o para prevenir el desarrollo de, o para aliviar los síntomas existentes de, el sujeto que se está tratando. La determinación de las cantidades eficaces está perfectamente dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente en vista de la divulgación detallada proporcionada en el presente documento. En general, una "dosis terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto que provoca que se consiga el efecto deseado. Por ejemplo, en una realización preferida, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento disminuye la actividad KIF18A en al menos un 5 %, en comparación con el control, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 %, al menos un 75 %, al menos un 80 %, al menos un 85 % o al menos un 90 %.

[0265] La cantidad de compuesto administrada puede depender del sujeto que se esté tratando, de la edad, salud, sexo y peso del sujeto, el tipo de tratamiento simultáneo (si lo hay), la gravedad de la afección, la naturaleza del efecto deseado, la forma y frecuencia de tratamiento, y el criterio del médico prescriptor. La frecuencia de administración también puede depender de los efectos farmacodinámicos sobre las presiones de oxígeno arterial. Aunque las necesidades individuales varían, la determinación de intervalos óptimos de cantidades eficaces del compuesto está dentro de las habilidades de la técnica. Dichas dosis pueden administrarse en una sola dosis, o pueden dividirse en múltiples dosis.

[0266] Los términos "cáncer" y "canceroso", cuando se usan en el presente documento, se refieren a o describen el estado fisiológico en mamíferos que se suele caracterizar por crecimiento celular no regulado. Ejemplos de cáncer incluyen, sin limitación, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen carcinoma epidermoide, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer cervicouterino, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon y cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario y cáncer endometrial. Aunque el término "cáncer", como se usa en el presente documento, no se limita a ninguna forma específica de la enfermedad, se cree que los métodos de la invención serán particularmente eficaces para cánceres que se encuentra que están acompañados por niveles no regulados de KIF18A o dependientes de KIF18A para la segregación apropiada de los cromosomas y la supervivencia en el mamífero.

[0267] Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento", como se usan en el presente documento, se refieren a terapia, incluyendo, sin limitación, terapia curativa, terapia profiláctica y terapia preventiva. El tratamiento profiláctico en general constituye prevenir la aparición de trastornos conjuntamente o retardar la aparición de una fase preclínicamente evidente de trastornos en los individuos.

[0268] El término "paciente", "sujeto" o "mamífero", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier "paciente", "sujeto" o "mamífero", incluyendo seres humanos, vacas, caballos, perros y gatos. En una realización de la invención, el mamífero es un ser humano.

[0269] Se entiende que la expresión "que comprende" es abierta, incluyendo el componente o componentes indicados, pero no excluyendo otros elementos.

[0270] El término "Fórmula I" incluye cualquier subfórmula.

[0271] MÉTODOS DE USO DE INHIBIDORES DE KIF18A

[0272] La presente divulgación proporciona compuestos que tienen actividad moduladora de KIF18A basada en MT en general, y actividad inhibidora en particular. En una realización de la invención, se proporciona un método de modulación de la proteína KIF18A en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad de administración eficaz de un compuesto de Fórmula I. Por tanto, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar trastornos de proliferación celular, incluyendo crecimiento celular incontrolado, regulación aberrante del ciclo celular, anomalías del centrosoma (estructurales y/o numéricas, fragmentación). Otras enfermedades o trastornos asociados con la acumulación de centrosomas adicionales (>2) incluyen infección por el virus del papiloma humano (VPH), incluyendo neoplasias asociadas al VPH. Los compuestos también son útiles para enfermedades relacionadas con cilios, así como anulación de población de células germinales haploides que podría usarse como anticonceptivo masculino.

[0273] Además, los compuestos de la invención son útiles para, aunque sin limitación, la prevención o tratamiento del cáncer y otras enfermedades o trastornos mediados por KIF18A. Por ejemplo, compuestos de la invención serían útiles para el tratamiento de diversos tumores sólidos y hemáticos, tales como carcinomas, incluyendo, sin limitación, cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón epidermoide y microcítico), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel (incluyendo carcinoma epidermoide); tumores hematopoyéticos de linaje linfático (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma de tricoleucocitos y linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos de linaje mielocítico (incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimático (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo, de tejido blando y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi).

[0274] Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con el cáncer, tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, neoplasias malignas hematopoyéticas, incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pleurales o pericárdicas inducidas por tumor, y ascitis maligna.

[0275] En función de la capacidad de modular la cinesina que influye en la angiogénesis, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y terapia de enfermedades proliferativas. Particularmente, estos compuestos pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tales como diversas enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente poliartritis crónica, incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil o artropatía psoriásica; síndrome paraneoplásico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumor, efusiones turbias, colagenosis, tal como lupus eritematoso diseminado, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia sistémica o colagenosis mixta; artritis posinfecciosa (donde no puede encontrarse organismo patógeno vivo en o dentro de la parte afectada del organismo), espondiloartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis o artrosis; o también cualquier combinación de los mismos.

[0276] Los compuestos de la invención también puede usarse como agentes activos contra patologías tales como artritis, ateroesclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiogénesis miocárdica, daños colaterales coronarios y cerebrales, angiogénesis de extremidades isquémicas, curación de heridas, enfermedades relacionadas con Helicobacter de úlcera péptica, fracturas, linfadenitis regional, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías tales como las asociadas con retinopatía diabética o degeneración macular. Además, algunos de estos compuestos pueden usarse como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis maligna, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos, tales como hiperplasia de tiroides (especialmente enfermedad de Grave) y quistes (tales como hipervascularidad del estroma del ovario, característica de síndrome de ovario poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal)) ya que dichas enfermedades requieren una proliferación de las células de los vasos sanguíneos para el crecimiento y/o la metástasis. Además de ser útiles para el tratamiento humano, estos compuestos son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Por ejemplo, animales incluyendo caballos, perros y gatos pueden tratarse con compuestos proporcionados por la invención.

[0277] COMBINACIONES

[0278] Aunque los compuestos de la invención pueden dosificarse o administrarse como el único agente farmacéutico activo, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención o junto con otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran simultánea o secuencialmente en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una sola composición.

[0280] La expresión "cotratamiento" (o "politerapia"), en la definición del uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, no reivindicado, se pretende que abarque la administración de cada agente de una manera secuencial en una pauta que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y se pretende también que abarque la coadministración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tiene una relación fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente.

[0282] Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención puede ser junto con terapias adicionales conocidas por los expertos en la materia en la prevención o tratamiento del cáncer, tal como con radioterapia, agentes dirigidos de molécula pequeña (por ejemplo, inhibidores de PARP, inhibidores de cinasa), anticuerpos terapéuticos (por ejemplo, descubiertos y conjugados con fármaco), anticuerpos de inmunoterapia (inhibidores del punto de control, acopladores de linfocitos T biespecíficos) con agentes neoplásicos o citotóxicos.

[0284] Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de administración aceptados. Los compuestos de Fórmula I también pueden administrarse secuencialmente con agentes antineoplásicos o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la invención pueden administrarse antes de, simultáneamente con o después de la administración del agente antineoplásico o citotóxico conocido.

[0286] Hay un gran número de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, que se seleccionarían para tratamiento de neoplasia por quimioterapia con fármacos de combinación. Dichos agentes están dentro de varias categorías principales, tales como agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes y de tipo alquilante, agentes antimitóticos, agentes dirigidos de molécula pequeña, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes antiangiogénicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes variados.

[0288] La presente divulgación también proporciona métodos para politerapias en que un agente conocido por modular otras vías, u otros componentes de la misma vía, o incluso conjuntos que se solapan de enzimas diana, se usan en combinación con un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, dicha terapia incluye, aunque sin limitación, la combinación de uno o más compuestos de la divulgación con agentes quimioterápicos, anticuerpos terapéuticos, agentes dirigidos de molécula pequeña y radioterapia, para proporcionar un efecto terapéutico sinérgico o aditivo.

[0290] Muchos agentes quimioterápicos son actualmente conocidos en la técnica y pueden usarse en combinación con los compuestos de la divulgación. En algunas realizaciones, el agente quimioterápico se selecciona del grupo que consiste en agentes antimitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos. Ejemplos no limitantes son agentes quimioterápicos, agentes citotóxicos y moléculas pequeñas no peptídicas tales como Gleevec<®>(mesilato de imatinib), Kyprolis<®>(carfilzomib), Velcade<®>(bortezomib), Casodex (bicalutamida), Iressa<®>(gefitinib) y adriamicina, así como una multitud de agentes quimioterápicos. Los ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN<TM>); alquilsulfonatos tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolmelamina; mostazas de nitrógeno, tales como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, Casodex<TM>, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antisuprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glucósido; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK; razoxano; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, Nab-paclitaxel; ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

[0292] También se incluyen como acondicionadores celulares quimioterápicos adecuados agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción de las hormonas sobre tumores, tales como antiestrógenos que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno, (Nolvadex<TM>), raloxifeno, 4(5)-imidazoles que inhiben la aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (Fareston); y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino, oxaliplatino, carboplatino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vinblastina; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; topotecán; camptotecina-11 (CPT-11); inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO).

[0294] Cuando se desee, los compuestos o composición farmacéutica de la presente divulgación pueden usarse en combinación con agentes antineoplásicos prescritos normalmente tales como Herceptin<®>, Avastin<®>, Erbitux<®>, Rituxan<®>, Taxol<®>, abraxano, Arimidex<®>, Taxotere<®>, ABVD, AVICINE, abagovomab, carboxamida de acridina, adecatumumab, 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina, Alpharadin, Alvocidib, 3-aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona, Amonafide, antracenodiona, inmunotixinas anti-CD22, antineoplásico, hierbas antitumorigénicas, apazicuona, Atiprimod, azatioprina, belotecán, bendamustina, BIBW 2992, Biricodar, brostalicina, briostatina, butionina sulfoximina, CBV (quimioterapia), caliculina, agentes antinoepásicos no específicos del ciclo celular, ácido dicloroacético, discodermolida, elsamitrucina, enocitabina, epotilona, eribulina, everolimus, exatecán, Exisulind, ferruginol, forodesina, fosfestrol, pauta quimioterápica de ICE, IT-101, Imexon, imiquimod, indolocarbazol, irofulveno, laniquidar, larotaxel, lenalidomida, lucantona, lurtotecán, mafosfamida, mitozolomida, nafoxidina, nedaplatino, Olaparib, Talazoparib, Niraparib, ortataxel, PAC-1, Pawpaw, pixantrona, inhibidor del proteasoma, rebecamicina, Resiquimod, rubitecán, SN-38, salinosporamida A, sapacitabina, Stanford V, swainsonina, talaporfina, Tariquidar, Tegafur-uracilo, Temodar, tesetaxel, tetranitrato de triplatino, tris(2-cloroetil)amina, troxacitabina, uramustina, vadimezano, vinflunina, ZD6126 o Zosuquidar, inhibidores de CDK4/6 (Palbociclib, Ibrance; Ribociclib, Kisqali; Abemaciclib, Verzenio).

[0296] Esta divulgación se refiere además a un método para usar los compuestos o composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento, en combinación con radioterapia para inhibir el crecimiento celular anómalo o tratar el trastorno hiperproliferativo en el mamífero. Las técnicas para administrar radioterapia son conocidas en la técnica, y estas técnicas pueden usarse en la politerapia descrita en el presente documento. La administración del compuesto de la divulgación en esta politerapia puede determinarse como se describe en el presente documento.

[0297] La radioterapia puede administrarse a través de uno de varios métodos, o una combinación de métodos incluyendo, sin limitación, tratamiento con haz externo, radioterapia interna, radiación con implante, radiocirugía estereotáctica, radioterapia sistémica, radioterapia y braquiterapia intersticial permanente o temporal. El término "braquiterapia", como se usa en el presente documento, se refiere a radioterapia administrada por un material radiactivo espacialmente confinado insertado en el organismo en o cerca de un tumor u otro sitio de enfermedad proliferativa de tejido. Se pretende que el término, sin limitación, incluya la exposición a isótopos radiactivos (por ejemplo, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, e isótopos radiactivos de Lu). Las fuentes de radiación adecuadas para su uso como acondicionador celular de la presente divulgación incluyen tanto sólidos como líquidos. A modo de ejemplo no limitativo, la fuente de radiación puede ser un radionúclido, tal como I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 como una fuente sólida, I-125 como una fuente sólida, u otros radionúclidos que emiten fotones, partículas beta, radiación gamma u otros rayos terapéuticos. El material radiactivo también puede ser un fluido hecho a partir de cualquier disolución de radionúclido o radionúclidos, por ejemplo, una disolución de I-125 o I-131, o puede producirse un fluido radiactivo usando una suspensión de un fluido adecuado que contiene partículas pequeñas de radionúclidos sólidos, tales como Au-198, Y-90. Además, el o los radionúclidos pueden incluirse en un gel o microesferas radiactivas.

[0299] Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden usarse en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénicos, inhibidores de la transducción de señales, agentes antiproliferativos, inhibidores de la glucólisis o inhibidores de autofagia.

[0301] Pueden usarse agentes antiangiogénicos, tales como inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa 2 de matriz), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa 9 de matriz) e inhibidores de COX-11 (ciclooxigenasa 11), junto con un compuesto de la divulgación y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Los agentes antiangiogénicos incluyen, por ejemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib y bevacizumab. Ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen alecoxib, valdecoxib y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores útiles de metaloproteinasa de matriz se describen en los documentos de patente WO 96/33172, WO 96/27583, publicación de patente europea EP0818442, publicación de patente europea EP1004578, documentos de patente WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, publicación de patente europea 606046, publicación de patente europea 931 788, documentos de patente WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO1999007675, publicación de patente europea EP1786785, publicación de patente europea n.º EP1181017, publicación de Estados Unidos n.º US20090012085, publicación de Estados Unidos US5863949, publicación de Estados Unidos US5861510 y publicación de patente europea EP0780386. Inhibidores preferidos de MMP-2 y MMP-9 son los que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Son más preferidos los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o AMP-9 respecto a las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la divulgación son AG-3340, RO 32-3555 y RS 13-0830.

[0303] Los presentes compuestos también se pueden utilizar en coterapias con otros agentes antineoplásicos, tales como acemanano, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, diclofenaco HIT, interferón alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflomitina, emitefur, epirrubicina, epoetina beta, fosfato de etopósido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación de gimeracilo/oteracilo/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, alfa fetoproteína fetal humana, ácido ibandrónico, idarrubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-N1, interferón alfa-n3, interferón alfacón-1, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-1a, interferón beta-1b, interferón gamma, interferón gamma-1a natural, interferón gamma-1b, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecán, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinano, letrozol, interferón alfa de leucocitos, leuprorelina, levamisol fluorouracilo, liarozol, lobaplatin, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN bicatenario emparejado incorrectamente, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona pentazocina, nartograstim, nedaplatin, nilutamida, noscapina, proteína estimulante de la eritropoyesis novedosa, octreótido NSC 631570, oprelvekin, osaterona, oxaliplatin, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, pentosano polisulfato sódico, pentostatina, picibanil, pirarrubicina, anticuerpo policlonal antitimocitario de conejo, interferón alfa-2a de polietilenglicol, porfímero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, tidronato de renio Re 186, retinamida RII, rituximab, romurtida, samario (153Sm) lexidronam, sargramostim, sizofirano, sobuzoxano, sonermina, cloruro de estroncio-89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecán, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfano, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis tumoral alfa, natural, ubenimex, vacuna contra el cáncer de vejiga, vacuna de Maruyama, vacuna de lisado de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina estimalámero o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunógeno gastrina 17, terapia génica HLA-B7 (Vical), factor estimulante de colonias de macrófagos granulocitos, diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, mAb CA 125 (Biomira), mAb canceroso (Japan Pharmaceutical Development), mAb HER-2 y Fc (Medarex), mAb 105AD7 idiotípico (CRC Technology), mAb CEA idiotípico (Trilex), mAb LYM-1-yodo 131 (Techniclone), mAb epitelial polimórfico de mucinaitrio 90 (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafin gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecano, satraplatino, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etiopurpurina de estaño, tirapazamina, vacuna contra el cáncer (Biomira), vacuna contra el melanoma (Universidad de Nueva York), vacuna contra el melanoma (Instituto Sloan Kettering), vacuna de oncolisado de melanoma (Colegio Médico de Nueva York), vacuna de lisados celulares de melanoma vírico (Hospital Royal Newcastle) o valspodar.

[0305] Los compuestos de la invención pueden usarse además con inhibidores de VEGFR. Otros compuestos descritos en las siguientes patentes y solicitudes de patente pueden usarse en politerapia: US 6.258.812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6.630.500, US 6.515.004, US 6.713.485, US 5.521.184, US 5.770.599, US 5.747.498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5.990.141, WO 00/12089 y WO 00/02871.

[0306] En algunas realizaciones, la combinación comprende una composición de la presente invención en combinación con al menos un agente antiangiogénico. Los agentes incluyen, aunque sin limitación, composiciones químicas preparadas sintéticamentein vitro, anticuerpos, regiones de unión a antígeno, radionúclidos y combinaciones y conjugados de los mismos. Un agente puede ser un agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina o, más en general, puede actuar inhibiendo o estimulando su diana (por ejemplo, activación o inhibición del receptor o enzima), y de ese modo promover la muerte celular o detención del ciclo celular.

[0308] Agentes antiangiogénicos ejemplares incluyen ERBITUX<™>(IMC-C225), agentes inhibidores de KDR (receptor de dominio cinasa) (por ejemplo, anticuerpos y regiones de unión a antígeno que se unen específicamente al receptor de dominio cinasa), agentes anti-VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a VEGF, o receptores de VEGF soluble o una proteína de unión a ligando de los mismos) tales como AVASTIN<™>o VEGF-TRAP<™>, y agentes anti-receptor de VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente al mismo), agentes inhibidores de EGFR (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente al mismo) tales como Vectibix (panitumumab), IRESSA<™>(gefitinib), TARCEVA<™>(erlotinib), agentes anti-Ang1 y anti-Ang2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente al mismo o a sus receptores, por ejemplo, Tie2/Tek), y agentes inhibidores anti-cinasa Tie2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a la misma). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden incluir uno o más agentes (por ejemplo, anticuerpos, regiones de unión a antígeno o receptores solubles) que se unen específicamente e inhiben la actividad de los factores de crecimiento, tales como antagonistas del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, también conocido como factor Scatter), y anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a su receptor "c-met".

[0310] Otros agentes antiangiogénicos incluyen Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Cerettiet al., publicación de Estados Unidos n.º 2003/0162712; patente de Estados Unidos n.º 6.413.932), agentes anti-TWEAK (por ejemplo, anticuerpos que se unen específicamente o regiones de unión a antígeno, o antagonistas del receptor de TWEAK soluble; véase, Wiley, patente de Estados Unidos n.º 6.727.225), dominio desintegrina ADAM para antagonizar la unión de integrina a sus ligandos (Fanslowet al., publicación de Estados Unidos n.º 2002/0042368), anticuerpos que se unen específicamente anti-receptor de eph y/o anti-efrina o regiones de unión a antígeno (patentes de Estados Unidos n.º 5.981.245; 5.728.813; 5.969.110; 6.596.852; 6.232.447; 6.057.124 y miembros de la familia de patentes de las mismas), y antagonistas anti-PDGF-BB (por ejemplo, anticuerpos que se unen específicamente o regiones de unión a antígeno), así como anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a ligados de PDGF-BB, y agentes inhibidores de cinasa PDGFR (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a la misma).

[0312] Agentes antiangiogénicos/antitumorales adicionales incluyen: SD-7784 (Pfizer, EE.UU.); cilengitida (Merck KGaA, Alemania, EPO 770622); pegaptanib octasódico (Gilead Sciences, EE.UU.); Alphastatina (BioActa, GB); M-PGA (Celgene, EE.UU., US 5712291); ilomastat (Arriva, EE.UU., US 5892112); emaxanib (Pfizer, EE.UU., US 5792783); vatalanib (Novartis, Suiza); 2-metoxiestradiol (EntreMed, EE.UU.); TLC ELL-12 (Elan, Irlanda); acetato de anecortave (Alcon, EE.UU.); mAb alfa-D148 (Amgen, EE.UU.); CEP-7055,(Cephalon, EE.UU.); mAb anti-VN (Crucell, Países Bajos) DAC:antiangiogénico (ConjuChem, Canadá); angiocidina (InKine Pharmaceutical, EE.UU.); KM-2550 (Kyowa Hakko, Japón); SU-0879 (Pfizer, EE.UU.); CGP-79787 (Novartis, Suiza, EP 970070); ARGENT technology (Ariad, EE.UU.); YIGSR-Stealth (Johnson & Johnson, EE.UU.); fragmento de fibrinógeno-E (BioActa, GB); inhibidor de la angiogénesis (Trigen, GB); TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals, EE.UU.); SC-236 (Pfizer, GB); ABT-567 (Abbott, EE.UU.); metastatina (EntreMed, EE.UU.); inhibidor de la angiogénesis (Tripep, Suecia); maspin (Sosei, Japón); 2-metoxiestradiol (Oncology Sciences Corporation, EE.UU.); ER-68203-00 (IVAX, EE.UU.); Benefin (Lane Labs, EE.UU.); Tz-93 (Tsumura, Japón); TAN-1120 (Takeda, Japón); FR-111142 (Fujisawa, Japón, JP 02233610); factor plaquetario 4 (RepliGen, EE.UU., EP 407122); antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (Borean, Dinamarca); bevacizumab (DCIp) (Genentech, EE.UU.); inhibidores de la angiogénesis (SUGEN, EE.UU.); XL 784 (Exelixis, EE.UU.); XL 647 (Exelixis, EE.UU.); mAb, integrina de alfa5beta3, segunda generación (Applied Molecular Evolution, EE.UU. y MedImmune, EE.UU.); terapia génica, retinopatía (Oxford BioMedica, GB); clorhidrato de enzastaurina (USAN) (Lilly, EE.UU.); CEP 7055 (Cephalon, EE.UU. y Sanofi-Synthelabo, Francia); BC 1 (Instituto de Investigación del Cáncer de Génova, Italia); inhibidor de la angiogénesis (Alchemia, Australia); antagonista de VEGF (Regeneron, EE.UU.); rBPI 21 y antiangiogénico derivado de BPI (XOMA, EE.UU.); PI 88 (Progen, Australia); cilengitida (DCIp) (Merck KGaA, Alemania; Universidad Técnica de Múnich, Alemania, Scripps Clinic and Research Foundation, EE.UU.); cetuximab (INN) (Aventis, Francia); AVE 8062 (Ajinomoto, Japón); AS 1404 (Cancer Research Laboratory, Nueva Zelanda); SG 292 (Telios, EE.UU.); endostatina (Boston Childrens Hospital, EE.UU.); ATN 161 (Attenuon, EE.UU.); ANGIOSTATIN (Boston Childrens Hospital, EE.UU.); 2-metoxiestradiol (Boston Childrens Hospital, USA); ZD 6474 (AstraZeneca, GB); ZD 6126 (Angiogene Pharmaceuticals, GB); PPI 2458 (Praecis, EE.UU.); AZD 9935 (AstraZeneca, GB); AZD 2171 (AstraZeneca, GB); vatalanib (DCIp) (Novartis, Suiza y Schering AG, Alemania); inhibidores de la vía del factor tisular (EntreMed, EE.UU.); pegaptanib (DCIp) (Gilead Sciences, EE.UU.); xantorrizol (Universidad de Yonsei, Corea del Sur); vacuna, basada en genes, VEGF-2 (Scripps Clinic and Research Foundation, EE.UU.); SPV5.2 (Supratek, Canadá); SDX 103 (Universidad de California en San Diego, EE.UU.); PX 478 (ProlX, EE.UU.); METASTATIN (EntreMed, EE.UU.); troponina I (Universidad de Harvard, EE.UU.); SU 6668 (SUGEN, EE.UU.); OXI 4503 (OXiGENE, EE.UU.); o-guanidinas (Dimensional Pharmaceuticals, EE.UU.); motuporamina C (Universidad de Columbia Británica, Canadá); CDP 791 (Celltech Group, UK); atiprimod (DCIp) (GlaxoSmithKline, GB); E 7820 (Eisai, Japón); CYC 381 (Universidad de Harvard, EE.UU.); AE 941 (Aeterna, Canadá); vacuna, angiogénesis (EntreMed, EE.UU.); inhibidor del activador del plasminógeno de urocinasa (Dendreon, EE.UU.); oglufanida (DCIp) (Melmotte, EE.UU.); inhibidores de HIF-1alfa (Xenova, GB); CEP 5214 (Cephalon, EE.UU.); BAY RES 2622 (Bayer, Alemania); angiocidina (InKine, EE.UU.); A6 (Angstrom, EE.UU.); KR 31372 (Korea Research Institute of Chemical Technology, Corea del Sur); GW 2286 (GlaxoSmithKline, GB); EHT 0101 (ExonHit, Francia); CP 868596 (Pfizer, EE.UU.); CP 564959 (OSI, EE.UU.); CP 547632 (Pfizer, EE.UU.); 786034 (GlaxoSmithKline, GB); KRN 633 (Kirin Brewery, Japón); sistema de administración de fármacos, intraocular, 2-metoxiestradiol (EntreMed, EE.UU.); anginex (Universidad de Maastricht, Países Bajos, y Universidad de Minnesota, EE.UU.); ABT 510 (Abbott, EE.UU.); AAL 993 (Novartis, Suiza); VEGI (ProteomTech, EE.UU.); inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (National Institute on Aging, EE.UU.); SU 11248 (Pfizer, EE.UU. y SUGEN EE.UU.); ABT 518 (Abbott, EE.UU.); YH16 (Yantai Rongchang, China); S-3APG (Boston Childrens Hospital, EE.UU. y EntreMed, EE.UU.); mAb, KDR (ImClone Systems, EE.UU.); mAb, alfa-5 beta1 (Protein Design, EE.UU.); inhibidor de KDR cinasa (Celltech Group, GB, y Johnson & Johnson, EE.UU.); GFB 116 (Universidad del Sur de Florida, EE.UU. y Universidad de Yale, EE.UU.); CS 706 (Sankyo, Japón); profármaco combretastatina A4 (Universidad Estatal de Arizona, EE.UU.); condroitinasa AC (IBEX, Canadá); BAY Res 2690 (Bayer, Alemania); AGM 1470 (Universidad de Harvard, EE.UU., Takeda, Japón, y TAP, EE.UU.); AG 13925 (Agouron, EE.UU.); tetratiomolibdato (Universidad de Michigan, EE.UU.); GCS 100 (Universidad Estatal de Wayne, EE.UU.) CV 247 (Ivy Medical, GB); 732 CKD (Chong Kun Dang, Corea del Sur); mAb, factor de crecimiento del endotelio vascular (Xenova, GB); irsogladina (DCI) (Nippon Shinyaku, Japón); RG 13577 (Aventis, Francia); WX 360 (Wilex, Alemania); escualamina (DCIp) (Genaera, EE.UU.); RPI 4610 (Sirna, EE.UU.); terapia contra el cáncer (Marinova, Australia); inhibidores de heparanasa (InSight, Israel); KL 3106 (Kolon, Corea del Sur); Honokiol (Universidad Emory, EE.UU.); ZK CDK (Schering AG, Alemania); ZK Angio (Schering AG, Alemania); ZK 229561 (Novartis, Suiza, y Schering AG, Alemania); XMP 300 (XOMA, EE.UU.); VGA 1102 (Taisho, Japón); moduladores del receptor de VEGF (Pharmacopeia, EE.UU.); antagonistas de VE-cadherina-2 (ImClone Systems, EE.UU.); vasostatina (Institutos Nacionales de Salud, EE.UU.); vacuna, FLK-1 (ImClone Systems, EE.UU.); TZ 93 (Tsumura, Japón); TumStatin (Hospital Beth Israel, EE.UU.); FLT 1 soluble truncado (receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular) (Merck & Co, EE.UU.); ligandos Tie-2 (Regeneron, EE.UU.); e inhibidor de la trombospondina 1 (Allegheny Health, Education and Research Foundation, EE.UU.).

[0314] Los inhibidores de autofagia incluyen, aunque sin limitación, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (Plaquenil<™>), bafilomicina A1, ribósido de 5-amino-4-imidazol carboxamida (AICAR), ácido okadaico, toxinas de algas supresoras de autofagia que inhiben las proteínas fosfatasas de tipo 2A o de tipo 1, análogos de AMPc, y fármacos que elevan los niveles de AMPc tales como adenosina, LY204002, ribósido de N6-mercaptopurina y vinblastina. Además, también puede usarse antisentido o ARNip que inhibe la expresión de proteínas incluyendo, aunque sin limitación, ATG5 (que están implicadas en autofagia).

[0316] Compuestos/agentes farmacéuticamente activos adicionales que pueden usarse en el tratamiento de cánceres y que pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la presente invención incluyen: epoetina alfa; darbepoetina alfa; panitumumab; pegfilgrastim; palifermina; filgrastim; denosumab; ancestim; AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 745; AMG 951; y AMG 706, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0317] En determinadas realizaciones, una composición proporcionada en el presente documento se administra conjuntamente con un agente quimioterápico. Los agentes quimioterapéuticos adecuados pueden incluir productos naturales tales como alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido y tenipósido), antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina, enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina), agentes antiplaquetarios, agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán y clorambucilo), etileniminas y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina y tiotepa), inhibidores de CDK (por ejemplo, seliciclib, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, dinaciclib, P27-00, AT-7519, RGB286638 y SCH727965), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfano), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina (BCNU) y análogos, y estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC), antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxuridina, y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, exemestano y letrozol), y complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino y carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) (por ejemplo, tricostatina, butirato de sodio, apicidan, ácido hidroxámico de suberoilanilida, vorinostat, LBH 589, romidepsina, ACY-1215, y panobinostat), inhibidores de mTor (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus, y sirolimus), inhibidores de KSP(Eg5) (por ejemplo, Array 520), agentes de unión a ADN (por ejemplo, Zalypsis), inhibidor de PI3K delta (por ejemplo, GS-1101 y TGR-1202), inhibidor de PI3K delta y gamma (por ejemplo, CAL-130), inhibidor de múltiples cinasas (por ejemplo, TG02 y sorafenib), hormonas (por ejemplo, estrógeno) y agonistas hormonales tales como agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) (por ejemplo, goserelina, leuprolida y triptorelina), anticuerpo neutralizante de BAFF (por ejemplo, LY2127399), inhibidores de IKK, inhibidores de p38MAPK, anti-IL-6 (por ejemplo, CNTO<3>28), inhibidores de telomerasa (por ejemplo, GRN 163L), inhibidores de la aurora cinasa (por ejemplo, MLN8237, AMG 900, AZD-1152), anticuerpos monoclonales de la superficie celular (por ejemplo, anti-CD38 (HUMAX-CD38), anti-CS1 (por ejemplo, elotuzumab), inhibidores de HSP90 (por ejemplo, 17 AAG y KOS 953), inhibidores de P13K/Akt (por ejemplo, perifosina), inhibidor de Akt (por ejemplo, GSK-2141795), inhibidores de PKC (por ejemplo, enzastaurina), FTI (por ejemplo, Zarnestra<™>), anti-CD138 (por ejemplo, BT062), inhibidor de cinasa específico de Torc1/2 (por ejemplo, INK128), inhibidor de cinasa (por ejemplo, GS-1101), agente de direccionamiento de ER/UPR (por ejemplo, MKC-3946), inhibidor de cFMS (por ejemplo, ARRY-382), inhibidor de JAK1/2 (por ejemplo, CYT387), inhibidor de PARP (por ejemplo, olaparib, Talazoparib, Niraparib veliparib (ABT-888)), antagonista de BCL-2. Otros agentes quimioterápicos pueden incluir mecloretamina, camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gemcitabina, navelbina, sorafenib o cualquier variante análoga o derivada de los anteriores.

[0319] Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con radioterapia, hormonoterapia, cirugía e inmunoterapia, que son terapias bien conocidas por los expertos en la materia.

[0320] En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento se administra conjuntamente con un esteroide. Esteroides adecuados pueden incluir, aunque sin limitación, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximatasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortina butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, benetonida de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, y sales y/o derivados de los mismos. En una realización particular, los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes farmacéuticamente activos adicionales que tratan las náuseas. Ejemplos de agentes que pueden usarse para tratar las náuseas incluyen: dronabinol; granisetrón; metoclopramida; ondansetrón; y proclorperazina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0322] Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la divulgación también pueden usarse en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de inhibidores de EGFR, inhibidores de MEK, inhibidores de PI3K, inhibidores de AKT, inhibidores de TOR e inmunoterapias, incluyendo agentes anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-CTLA4, anti-LAG1 y anti-OX40, agonistas de GITR, linfocitos T-CAR y BiTE.

[0324] Los inhibidores de EGFR incluyen, aunque sin limitación, antagonistas de molécula pequeña, inhibidores de anticuerpos o nucleótidos antisentido específicos o ARNip. Inhibidores de anticuerpos útiles de EGFR incluyen cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix), zalutumumab, nimotuzumab y matuzumab. Los antagonistas de molécula pequeña de EGFR incluyen gefitinib, erlotinib (Tarceva) y, muy recientemente, lapatinib (TykerB). Véase, por ejemplo, Yan L, et al., Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005; 39(4): 565-8, y Paez J G, et. al., EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004; 304(5676): 1497-500.

[0326] Ejemplos no limitativos de inhibidores de molécula pequeña de EGFR incluyen cualquiera de los inhibidores de EGFR descritos en las siguientes publicaciones de patente, y todas las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos inhibidores de EGFR: Solicitud de Patente Europea EP 520722, publicada el 30 de diciembre de 1992; Solicitud de Patente Europea EP 566226, publicada el 20 de octubre de 1993; Publicación Internacional PCT WO 96/33980, publicada el 31 de octubre de 1996; Pat. de EE.UU. N.º 5.747.498 concedida el 5 de mayo de 1998; Publicación Internacional PCT WO 96/30347, publicada el 3 de octubre de 1996; Solicitud de Patente Europea EP 787772, publicada el 6 de agosto de 1997; Publicación Internacional PCT WO 97/30044, publicada el 21 de agosto de 1997; Publicación Internacional PCT WO 97/30034, publicada el 21 de octubre de 1997; Publicación Internacional PCT WO 97/38994, publicada el 23 de diciembre de 1997; Publicación internacional PCT WO 97/49688, publicada el 31 de diciembre de 1997; Solicitud de Patente Europea EP 837063, publicada el 22 de abril de 1998; Publicación internacional PCT WO 98/02434, publicada el 22 de enero de 1998; Publicación internacional PCT WO 97/38983, publicada el 23 de octubre de 1997; publicación internacional PCT WO 95/19774, publicada el 27 de julio de 1995; publicación internacional PCT WO 95/19970, publicada el 27 de julio de 1998; publicación internacional PCT WO 98/13771, publicada el 17 de abril de 1997; publicación internacional PCT WO 98/02437, publicada el 22 de enero de 1995; publicación internacional PCT WO 95/02438, publicada el 22 de enero de 1998; publicación internacional PCT WO 97/32881, publicada el 12 de septiembre de 1997; solicitud alemana DE 19629652, publicada el 29 de enero de 1998; Publicación internacional PCT WO 98/33798, publicada el 6 de agosto de 1998; Publicación internacional PCT WO 97/32880, publicada el 12 de septiembre de 1997; Publicación internacional PCT WO 97/32880 publicada el 12 de septiembre de 1997; Solicitud de patente europea EP 682027, publicada el 15 de noviembre de 1995; Publicación internacional PCT WO 97/02266, publicada el 23 de enero de 1997; Publicación internacional PCT WO 97/27199, publicada el 31 de julio de 1997; Publicación internacional PCT WO 98/07726, publicada el 26 de febrero de 1998; Publicación internacional PCT WO 97/34895, publicada el 25 de septiembre de 1997; Publicación internacional PCT WO 96/31510', publicada el 10 de octubre de 1996; Publicación internacional PCT WO 98/14449, publicada el 9 de abril de 1998; Publicación internacional PCT WO 98/14450, publicada el 9 de abril de 1998; Publicación internacional PCT WO 98/14451, publicada el 9 de abril de 1998; Publicación internacional PCT WO 95/09847, publicada el 13 de abril de 1995; Publicación internacional PCT WO 97/19065, publicada el 29 de mayo de 1997; Publicación internacional PCT WO 98/17662, publicada el 30 de abril de 1998; Pat. de EE.UU. N.º 5.789.427, concedida el 4 de agosto de 1998; Pat. de EE.UU. N.º 5.650.415, concedida el 22 de julio de 1997; Pat. de EE.UU. N.º 5.656.643, concedida el 12 de agosto de 1997; Publicación internacional PCT WO 99/35146, publicada el 15 de julio de 1999; Publicación internacional PCT WO 99/35132, publicada el 15 de julio de 1999; Publicación internacional PCT WO 99/07701, publicada el 18 de febrero de 1999; and Publicación internacional PCT WO 92/20642 publicada el 26 de noviembre de 1992. Ejemplos no limitativos adicionales de inhibidores de molécula pequeña de EGFR incluyen cualquiera de los inhibidores de EGFR descritos en Traxler, P., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents 8(12):1599-1625.

[0328] Inhibidores de EGFR basados en anticuerpo incluyen cualquier anticuerpo anti-EGFR o fragmento de anticuerpo que pueda bloquear parcial o completamente la activación de EGFR mediante su ligando natural. Ejemplos no limitativos de inhibidores de EGFR basados en anticuerpo incluyen los descritos en Modjtahedi, H., et al., 1993, Br. J. Cancer 67:247-253; Teramoto, T., et al., 1996, Cancer 77:639-645; Goldstein et al., 1995, Clin. Cancer Res. 1:1311-1318; Huang, S. M., et al., 1999, Cancer Res. 15:59(8):1935-40; y Yang, X., et al., 1999, Cancer Res. 59:1236-1243. Por tanto, el inhibidor de EGFR puede ser anticuerpo monoclonal Mab E7.6.3 (Yang, 1999, arriba), o Mab C225 (n.º de acceso de la ATCC HB-8508), o un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que tiene la especificidad de unión del mismo.

[0330] Los inhibidores de MEK incluyen, aunque sin limitación, CI-1040, AZD6244, PD318088, PD98059, PD334581, RDEA119, ARRY-142886, ARRY-438162 y PD-325901.

[0332] Los inhibidores de PI3K incluyen, aunque sin limitación, wortmanina, análogos de 17-hidroxiwortmanina descritos en el documento de patente WO 06/044453, 4-[2-(1H-indazol-4-il)-6-[[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]morfolina (también conocida como GDC 0941 y descrita en las Publicaciones PCT N.º WO 09/036.082 y WO 09/055,730), 2-metil-2-[4-[3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-dihidroimidazo[4,5-c]quinolin-1-il]fenil]propionitrilo (también conocido como BEZ 235 o NVP-BEZ 235, y descrito en la Publicación PCT N.º WO 06/122806), (S)-1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona (descrita en la Publicación PCT N.º WO 2008/070740), LY294002 (2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona disponible de Axon Medchem), clorhidrato de PI 103 (clorhidrato de 3-[4-(4-morfolinilpirido-[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il]fenol disponible de Axon Medchem), PIK 75 (clorhidrato de N'-[(1E)-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metileno]-N,2-dimetil-5-nitrobencenosulfono-hidrazida disponible de Axon Medchem), PIK 90 (N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidro-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-nicotinamida disponible de Axon Medchem), bismesilato de GDC-0941 (bismesilato de 2-(1H-Indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina disponible de Axon Medchem), AS-252424 (5-[1-[5-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-furan-2-il]-met-(Z)-ilideno]-tiazolidina-2,4-diona disponible de Axon Medchem) y TGX-221 (7-metil-2-(4-morfolinil)-9-[1-(fenilamino)etil]-4H-pirido-[1,2-a]pirimidin-4-ona disponible de Axon Medchem), XL-765 y XL-147. Otros inhibidores de PI3K incluyen demetoxiviridina, perifosina, CAL101, PX-866, BEZ235, SF1126, INK1117, IPI-145, BKM120, XL147, XL765, Palomid 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TG100-115, CAL263, PI-103, GNE-477, CUDC-907 y AEZS-136.

[0334] Los inhibidores de AKT incluyen, pero sin limitación, Akt-1-1 (inhibe Akt1) (Barnett et al. (2005) Biochem. J., 385 (Pt.

[0335] 2), 399-408); Akt-1-1,2 (inhibe Ak1 y 2) (Barnett et al. (2005) Biochem. J. 385 (Pt. 2), 399-408); API-59CJ-Ome (por ejemplo, Jin et al. (2004) Br. J. Cancer 91, 1808-12); compuestos de 1-H-imidazo[4,5-c]piridinilo (por ejemplo, documento de patente WO05011700); indol-3-carbinol y derivados del mismo (por ejemplo, Pat. de EE.UU. N.º 6.656.963; Sarkar y Li (2004) J Nutr.134(12 Suμl), 3493S-3498S); perifosina (por ejemplo, interfiere con la localización de la membrana Akt; Dasmahapatra et al. (2004) Clin. Cancer Res.10(15), 5242-52, 2004); análogos lipídicos de éter de fosfatidilinositol (por ejemplo, Gills y Dennis (2004) Expert. Opin. Investig. Drugs 13, 787-97); y triciribina (TCN o API-2 o identificador NCI: NSC 154020; Yang et al. (2004) Cancer Res.64, 4394-9).

[0337] Los inhibidores de TOR incluyen, aunque sin limitación, inhibidores que incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores competitivos de ATP de TORC1/TORC2, incluyendo PI-103, PP242, PP30 y Torin 1. Otros inhibidores de TOR en el potenciador FκΒP12; rapamicinas y derivados de las mismas, incluyendo: CCI-779 (temsirolimus), RAD001 (everolimus; documento de patente WO 9409010) y AP23573; rapálogos, por ejemplo, tal como se divulga en los documentos de patente WO 98/02441 y WO 01/14387, por ejemplo, AP23573, AP23464 o AP23841; 40-(2-hidroxietil)rapamicina, 40-[3-hidroxi(hidroximetil)metilpropanoato]-rapamicina (también denominado CC1779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (también denominado ABT578), 32-deoxorapamicina, 16-pentiniloxi-32(S)-dihidrorapamicina, y otros derivados divulgados en el documento de patente WO 05005434; derivados divulgados en Pat. de EE.UU. N.º 5.258.389, documentos de patente WO 94/090101, WO 92/05179, Pat. de EE.UU. N.º 5.118.677, patente de EE.UU. N.º 5.118.678, patente de EE.UU. N.º 5.100.883, patente de EE.UU. N.º 5.151.413, patente de EE.UU. N.º 5.120.842, documentos de patente WO 93/111130, WO 94/02136, WO 94/02485, WO 95/14023, WO 94/02136, WO 95/16691, WO 96/41807, WO 96/41807 y patente de EE.UU. N.º 5.256.790; derivados de rapamicina que contienen fósforo (por ejemplo, el documento de patente WO 05016252); derivados de 4H-1-benzopiran-4-ona (por ejemplo, solicitud provisional de EE.UU. N.º 60/528.340).

[0339] Las inmunoterapias incluyen, aunque sin limitación, agentes anti-PD-1, agentes anti-PDL-1, agentes anti-CTLA-4, agentes anti-LAG1 y agentes anti-OX40. Anticuerpos anti-PD-1 a modo de ejemplo y métodos para su uso se describen por Goldberg et al., Blood 110(1): 186-192 (2007), Thompson et al., Clin. Cancer Res. 13(6):1757-1761 (2007), y Korman et al., Solicitud internacional N.º PCT/JP2006/309606 (publicación n.º WO 2006/121168 A1), incluyen: Yervoy<™>(ipilimumab) o tremelimumab (contra CTLA-4), galiximab (contra B7.1), BMS-936558 (contra PD-1), MK-3475 (contra PD-1), AMP224 (contra B7DC), BMS-936559 (contra B7-H1), MPDL3280A (contra B7-H1), MEDI-570 (contra ICOS), AMG557 (contra B7H<2>), MGA271 (contra B7H3), IMP321 (contra LAG-3), BMS-663513 (contra CD137), PF-05082566 (contra CD137), CDX-1127 (contra CD27), anti-OX40 (Providence Health Services), huMAbOX40L (contra OX40L), Atacicept (contra TACI), CP-870893 (contra CD40), lucatumumab (contra CD40), dacetuzumab (contra CD40), muromonab-CD3 (contra CD3), ipilumumab (contra CTLA-4). Las inmunoterapias también incluyen linfocitos T genomanipulados (por ejemplo, linfocitos T-CAR) y anticuerpos biespecíficos (por ejemplo, BiTE).

[0341] Los agonistas de GITR incluyen, aunque sin limitación, proteínas de fusión a GITR y anticuerpos anti-GITR (por ejemplo, anticuerpos anti-GITR bivalentes), tales como la proteína de fusión con GITR descrita en la Pat. de EE.UU.

[0342] N.º 6.111.090box.c, Patente europea N.º: 090505B1, Pat. de EE.UU. N.º 8.586.023, Publicaciones PCT N.º: WO 2010/003118 y 2011/090754, o un anticuerpo anti-GITR descrito, por ejemplo, en la Pat. de EE.UU. N.º 7.025.962, Patente europea N.º: 1947183B1, Pat. de EE.UU. N.º 7.812.135, patente de EE.UU. N.º 8.388.967, Pat. de EE.UU. N.º 8.591.886, Patente Europea N.º: EP 1866339, Publicación PCT N.º: WO 2011/028683, Publicación PCT N.º: WO 2013/039954, Publicación PCT N.º: WO2005/007190, Publicación PCT N.º: WO 2007/133822, Publicación PCT N.º: WO2005/055808, Publicación PCT N.º: WO 99/40196, Publicación PCT N.º: WO 2001/03720, Publicación PCT N.º: WO99/20758, Publicación PCT N.º: WO2006/083289, Publicación PCT N.º: WO 2005/115451, Pat. de EE.UU. N.º 7.618.632 y Publicación PCT N.º: WO 2011/051726.

[0344] Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en combinación con los agentes divulgados en el presente documento u otros agentes adecuados, dependiendo de la afección que se esté tratando. Por tanto, en algunas realizaciones, el uno o más compuestos de la divulgación se coadministrarán con otros agentes como se describen anteriormente. Cuando se usan en politerapia, los compuestos descritos en el presente documento se administran con el segundo agente simultáneamente o por separado. Esta administración en combinación puede incluir administración simultánea de los dos agentes en la misma forma farmacéutica, administración simultánea en formas farmacéuticas separadas y administración separada. Es decir, un compuesto descrito en el presente documento y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden formularse juntos en la misma forma farmacéutica y administrarse simultáneamente. Como alternativa, un compuesto de la divulgación y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden administrarse simultáneamente, en donde ambos agentes están presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, un compuesto de la presente divulgación puede administrarse justo seguido de cualquiera de los agentes descritos anteriormente, o viceversa. En algunas realizaciones del protocolo de administración separada, un compuesto de la divulgación y cualquiera de los agentes descritos anteriormente se administran separados unos pocos minutos, o separados unas pocas horas, o separados unos pocos días.

[0346] Como un aspecto de la presente invención contempla el tratamiento de la enfermedad/afección con una combinación de compuestos farmacéuticamente activos que pueden administrarse por separado, la invención se refiere además a combinar composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de la presente invención, y un segundo compuesto farmacéutico. El kit comprende un recipiente para contener las composiciones separadas, tal como un frasco dividido o un envase de lámina dividida. Ejemplos adicionales de recipientes incluyen jeringas, cajas y bolsas. En algunas realizaciones, el kit comprende directrices para el uso de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en diferentes formas farmacéuticas (por ejemplo, orales y parenterales), se administran en diferentes intervalos de administración, o cuando el profesional sanitario prescriptor desea el ajuste de los componentes individuales de la combinación.

[0348] SECCIÓN EXPERIMENTAL

[0350] Abreviaturas: Las siguientes abreviaturas pueden usarse en el presente documento:

[0352]

[0353]

[0354] Salvo que se indique de otro modo, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Todas las partes en peso y temperaturas son en grados Celsius salvo que se indique de otro modo. Todas las reacciones asistidas por microondas se realizaron con un Smith Synthesizer<™>de Biotage<™>. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN coherentes con sus estructuras asignadas. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Buchi y están sin corregir. Los datos espectrales de masas se determinaron por técnica de ionización por electropulverización. Todos los ejemplos se purificaron hasta >90 % de pureza como se determina por cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Salvo que se indique de otro modo, las reacciones se desarrollaron a temperatura ambiente.

[0355] En la síntesis de compuestos de la presente invención, puede ser deseable usar determinados grupos salientes. La expresión "grupos salientes" ("LG") se refiere en general a grupos que son desplazables por un nucleófilo. Dichos grupos salientes son conocidos en la técnica. Ejemplos de grupos salientes incluyen, aunque sin limitación, haluros (por ejemplo, I, Br, F, Cl), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato), sulfuros (por ejemplo, SCH<3>), N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol y similares. Ejemplos de nucleófilos incluyen, aunque sin limitación, aminas, tioles, alcoholes, reactivos de Grignard, especies aniónicas (por ejemplo, alcóxidos, amidas, carbaniones) y similares. Los ejemplos presentados a continuación ilustran realizaciones específicas de la presente invención. Se pretende que estos ejemplos sean representativos.

[0356] Se aprecia que, cuando se usa un porcentaje (%) con respecto a un líquido, es un porcentaje en volumen con respecto a la disolución. Cuando se usa con un sólido, es el porcentaje con respecto a la composición sólida. Los materiales obtenidos de proveedores comerciales se usaron normalmente sin purificación adicional. Las reacciones que implican reactivos sensibles al aire o a la humedad se realizaron normalmente en una atmósfera de nitrógeno o argón. La pureza se midió usando sistema de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) con detección UV a 254 nm y 215 nm (sistema A: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C84,6 × 150 mm, 5 µm, de 5 a 100 % de CH<3>CN en H<2>O con un 0,1 % de TFA durante 15 min a 1,5 ml/min; sistema B: Zorbax SB-C8, 4,6 × 75 mm, de 10 a 90 % de CH<3>CN en H<2>O con ácido fórmico al 0,1 % durante 12 min a 1,0 ml/min) (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). La cromatografía en gel de sílice se realizó en general con cartuchos preempaquetados de gel de sílice (Biotage, Uppsala, Suecia o Teledyne-Isco, Lincoln, NE). Los espectros de RMN<1>H se registraron en un espectrómetro Bruker AV-400 (400 MHz) (Bruker Corporation, Madison, WI) o un espectrómetro Varian (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) de 400 MHz a temperatura ambiente. Todos los protones observados se presentan como partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el disolvente apropiado indicado. Los datos se presentan como sigue: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, a = ancho, m = multiplete), constantes de acoplamiento y número de protones. Los datos espectrales de masas (MS) de baja resolución se determinaron en un LC/MS Agilent 1100 Series (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) con detección UV a 254 nm y 215 nm y un modo de electropulverización de baja resonancia (ESI).

[0357] ESQUEMA SINTÉTICO GENERAL

[0358] Salvo que se indique de otro modo, los materiales de partida y reactivos usados en la preparación de estos compuestos están disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) o Sigma (St. Louis, Mo.) o se preparan por métodos conocidos por los expertos en la materia siguiendo procedimientos expuestos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4.ª edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son simplemente ilustrativos de algunos métodos por los que los compuestos de esta invención pueden sintetizarse, y pueden hacerse diversas modificaciones a estos esquemas y se les sugerirá a los expertos en la materia que se remitan a esta divulgación. Los materiales de partida y los productos intermedios, y los productos finales de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea usando técnicas convencionales incluyendo, aunque sin limitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.

[0359] Salvo que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en el presente documento tienen lugar a presión atmosférica en un intervalo de temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, más preferiblemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 125 °C y mucho más preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente (o ambiental), por ejemplo, aproximadamente 20 °C.

[0360] Por motivos de claridad en esta sección de síntesis general, los compuestos de Fórmula (I) pueden dibujarse esquemáticamente para que contengan anillo Ar<1>y anillo Ar<2>como sigue:

[0361]

[0363] en donde el grupo L es un conector como se define en el sumario de la invención, es decir, -NR<3>-(C=O)- o -(C=O)-NR<3>; el anillo Ar<1>está ubicado a la izquierda del conector y el anillo Ar<2>está ubicado a la derecha del conector. En general, los compuestos de Fórmula (I) pueden sintetizarse mediante tres etapas generales como sigue:

[0364] Etapa 1: Preparación de compuesto de anillo Ar<1>.

[0365] Etapa 2: Preparación de compuesto de anillo Ar<2>.

[0366] Etapa 3: Acoplamiento de compuesto de anillo Ar<1>al compuesto de anillo Ar<2>.

[0367] Se entiende que los esquemas genéricos a continuación proporcionan directrices a los químicos sintéticos expertos en la materia, que apreciarán fácilmente que el disolvente, la concentración, el reactivo, el grupo protector, el orden de las etapas sintéticas, el tiempo, la temperatura y similares pueden modificarse según lo necesario, acorde a las habilidades y criterio de los expertos en la materia.

[0368] En una realización, un compuesto de Fórmula (I) que tiene la siguiente formula (Ia):

[0371]

[0373] se puede sintetizar de acuerdo con los Esquemas A y B.

[0374] Un ejemplo de un compuesto de fórmula (Ia) incluye, aunque sin limitación:

[0377]

[0379] ESQUEMA A: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO (Ia):

[0380] Etapa A-1: Preparación de compuesto de anillo Ar<1>:

[0381] Según el Esquema A, en una realización, un compuesto del anillo Ar<1>se puede preparar de la siguiente manera:

[0382]

[0383]

[0387]

[0389] El Compuesto A-1, en donde el grupo W<1>es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo; que está disponible comercialmente o puede prepararse según métodos y reactivos conocidos por los expertos en la materia, puede reaccionar con un reactivo R<2>adecuado, tal como (1) (R)-2-metilmorfolina, (2) clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina, (3) clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina, (4) 3,3,3-trifluoropropan-1-ol, (5) 2-aminoetan-1-ol o (6) 2-amino-3-metilpropan-1-ol, en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina, carbonato de potasio o hidruro de sodio, en un disolvente orgánico adecuado, tal como NMP, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, dioxano y similares, para formar el Compuesto A-2. Ejemplos del Compuesto A-1 son, aunque sin limitación, 1-fluoro-3-nitrobenceno, 1,3-difluoro-5-nitrobenceno, 1-fluoro-3-metilbenceno o 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno. Ejemplos del Compuesto A-2 incluyen (R)-4-(3-fluoro-5-nitrofenil)-2-metilmorfolina, 4-(3-fluoro-5-nitrofenil)morfolina, (R)-2-metil-4-(3-metil-5-nitrofenil)morfolina o 4,4-difluoro-1-(3-fluoro-5-nitrofenil)piperidina. El Compuesto A-2 puede entonces reaccionar con un agente reductor, tal como gas hidrógeno, en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd/C, en un disolvente orgánico adecuado, tal como MeOH, EtOH, THF y similares, para formar el Compuesto A-3. Ejemplos del Compuesto A-3 son (R)-3-fluoro-5-(2-metilmorfolino)anilina, (R)-3-metil-5-(2-metilmorfolino)anilina o 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-fluoroanilina.

[0390] Alternativamente, el CompuestoA-1puede convertirse en una síntesis en una sola etapa, tal como se describe en la etapa 1a anterior, en el Compuesto A-3, sin purificación adicional del CompuestoA-2.

[0392] 1. Reactivo R<2>, catalizador metálico y base

[0393]

2. Reducción

[0396]

[0398] Sin embargo, alternativamente, el CompuestoA-1puede convertirse en el CompuestoA-2, como se define en la etapa 1a anterior, mediante una aminación catalizada por metal, en la que se usan un catalizador de paladio o cobre adecuado y una base. Esta etapa puede ir seguida de una reducción con un catalizador de paladio adecuado y una fuente de hidrógeno, tal como Pd/C en presencia de gas hidrógeno, para formar el CompuestoA-2.

[0399] Sin embargo, como alternativa, el CompuestoA-2puede estar disponible comercialmente. Un ejemplo de CompuestoA-2disponible comercialmente es 3-amino-N-(terc-butil)bencenosulfonamida.

[0400] Etapa A-2: Preparación de compuesto de anillo Ar<2>:

[0403]

[0405] En la etapa A-2, el CompuestoA-4, en donde cada uno de W<2>y W<3>es independientemente un halógeno, por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo, puede reaccionar con un reactivo R<X>, tal como (1) clorhidrato de 6-azaespiro[2.5]octano, (2) clorhidrato de 4,4-dimetilpiperidina, (3) clorhidrato de 3,4,4-trimetilpiperidina, (4) clorhidrato de 4-metil-6-azaespiro[2.5]octano, o (5) clorhidrato de 7-azaespiro[3.5]nonano, en un disolvente orgánico adecuado, tal como NMP, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, DMSO y similares, para formar el Compuesto A-5. Ejemplos del CompuestosA-4que pueden reaccionar de esta manera se incluyen ácido 4,6-dicloronicotínico, compuesto en bruto ácido 2-fluoro-4-yodobenzoico o compuesto en bruto ácido 4,6-difluoronicotínico.

[0406] Agente

[0408]

desprotector

[0411]

[0413] Alternativamente, el CompuestoA-4, como se ha definido anteriormente, puede reaccionar con un grupo protector de ácido carboxílico adecuado (reactivo PG<1>), tal como PG<1>OH en presencia de SOCl<2>, o bromuro de bencilo en presencia de carbonato de sodio, para formar un éster metílico o bencílico, en un disolvente orgánico adecuado, tal como NMP, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, cloruro de metileno y similares, seguido de la reacción con un reactivo R<X>, tal como (1) 6-azaespiro[2.5]octano en presencia de DIPEA, (2) clorhidrato de 4,4-dimetilpiperidina, (3) clorhidrato de 3,4,4-trimetilpiperidina, (4) clorhidrato de 4-metil-6-azaespiro[2.5]octano, o (5) clorhidrato de 7-azaespiro[3.5]nonano, en un disolvente orgánico adecuado, tal como NMP, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF y similares, para formar el CompuestoA-4A, en donde W<3>es tal como se define en el CompuestoA-4. El CompuestoA-4Apuede entonces reaccionar con un agente desprotector, que puede ser una base, tal como hidróxido de litio, seguido de neutralización con HCl, para formar el CompuestoA-5, en donde W<3>es como se define en el CompuestoA-4.

[0414] Etapa A-3: Acoplamiento del compuesto del anillo Ar<1>al compuesto del anillo Ar<2>seguido de la introducción de R<1>:

[0417]

[0420] Reactivo R<1>

[0422] En la etapa A-3, el CompuestoA-5, obtenido en la etapa A-2, puede reaccionar con un agente activador, tal como cloruro de ácido (COCl)<2>o SOCl<2,>en un disolvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, para formar un derivado de cloruro de ácido, que luego puede reaccionar con el CompuestoA-2para formar el CompuestoA-6.

[0423] Alternativamente, el CompuestoA-2puede reaccionar directamente con el CompuestoA-5, que se obtuvo en la etapa A-2, en un disolvente orgánico adecuado, tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, cloruro de metileno y similares, en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como N,N'-diisopropilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato deO-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, cloruro de tionilo, carbonildiimidazol y anhídrido polifosfónico. Los químicos sintéticos con conocimientos normales comprenderán fácilmente que se pueden usar otros agentes de acoplamiento conocidos. El CompuestoA-6puede convertirse entonces en el Compuesto (Ia) mediante reacciones de transformación, tales como sulfoamidación catalizada por metal, sulfinación o sulfonilación, en un disolvente orgánico adecuado, tal como DMSO, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, cloruro de metileno y similares, en presencia de un catalizador metálico y un reactivo R<1>, tal como (1) 1-metilciclopropano-1-sulfonamida, (2) 3-metiloxetano-3-amina, (3) 3-mercaptoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo, (4) 2-sulfamoilpropanoato de etilo, (5) 2-hidroxipropano-1-sulfonamida, (6) 2-hidroxietano-1-sulfonamida, (7) yodoacetato de etilo, (8) 2-mercaptopropan-1-ol, (9) 2-mercapto-2-metilpropan-1-ol, (10) 2-aminoetan-1-ol o (11) ciclopropanotiol. Los expertos en la materia comprenderán fácilmente que la reacción de acoplamiento como se muestra en la etapa A-3a puede llevarse a cabo en diversas condiciones conocidas.

[0424] ESQUEMA B: PREPARACIÓN ALTERNATIVA DEL COMPUESTO (Ia):

[0425] Según el Esquema B, en otra realización de la invención, la preparación del compuesto Ar<1>se puede llevar a cabo como se describe en la etapa A-1 del ESQUEMA A anterior.

[0426] Etapa B-2: Preparación de compuesto de anillo Ar<2>:

[0429]

[0433]

[0435] El Esquema B proporciona un método alternativo para la formación de compuestos de Fórmula (I) como se describe en el presente documento. Tras la etapa A-1 descrita en el Esquema A, el grupo R<1>puede introducirse alternativamente en el anillo Ar<2>en la etapa B-2 en lugar de en la etapa A-3 como en el Esquema A. Según la etapa B-2, el CompuestoB-1, en donde cada uno de W<4>y W<5>es independientemente un halógeno, por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo, puede reaccionar con un grupo protector de ácido carboxílico adecuado (reactivo PG<1>), tal como yoduro de metilo en presencia de una base como carbonato de potasio, para formar un éster metílico, u otro grupo protector adecuado para formar otro éster tal como éster bencílico, en un disolvente orgánico adecuado como NMP, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, cloruro de metileno y similares, para formar el CompuestoB-2, en donde cada uno de W<4>y W<5>son como se definen en el CompuestoB-1. A continuación, el CompuestoB-2puede reaccionar con un reactivo R<X>, tal como 6-azaespiro[2.5]octano, en un disolvente orgánico adecuado, tal como NMP, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, cloruro de metileno, DMSO y similares, para formar el CompuestoB-3, en donde W<5>es como se define en el CompuestoB-1. A continuación, el CompuestoB-3puede reaccionar con un reactivo R<1>mediante una reacción de transformación, tal como sulfoamidación catalizada por metal, sulfinación o sulfonilación, en un disolvente orgánico adecuado, tal como DMSO, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, cloruro de metileno y similares, en presencia de un catalizador metálico, tal como yoduro de cobre, Pd<2>(dba)<3>para formar el CompuestoB-4, que a continuación puede reaccionar con un agente desprotector de ácido carboxílico adecuado para formar el CompuestosB-5. Los grupos protectores de ácido carboxílico y los agentes desprotectores adecuados son conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, de Greene.

[0436] Etapa B-3: Acoplamiento del compuesto del anillo Ar<1>al compuesto del anillo Ar<2>:

[0439]

[0441] En la etapa B-3, el CompuestoB-5, que se obtuvo en la etapa B-2, puede reaccionar con un agente activador, tal como cloruro de ácido (COCl)<2>o SOCl<2>, en un disolvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, para formar un derivado de cloruro de ácido, que luego puede reaccionar con el CompuestoA-2para formar el Compuesto(Ia).

[0442] ESQUEMA C

[0443] En otra realización, un Compuesto de fórmula (I) que tiene una fórmula general(Ib):

[0444]

[0446] como se define en el presente documento, puede sintetizarse de acuerdo con el Esquema C.

[0447] Un ejemplo de un compuesto de fórmula (Ib) incluye, aunque sin limitación:

[0450]

[0452] Etapa C-1: Preparación de compuesto de anillo Ar<1>:

[0455]

[0457] En la etapa C-1, el CompuestoC-1, en donde W<4>es un halógeno, por ejemplo flúor o cloro, puede reaccionar con un reactivo R<2>en presencia de una base adecuada, en un disolvente orgánico adecuado, tal como NMP, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, cloruro de metileno y similares, para formar el CompuestoC-2. Ejemplos de CompuestosC-1son, aunque sin limitación, ácido 3-fluorobenzoico o ácido 3-fluoro-3-metilbenzoico. Entre los ejemplos de reactivos R<2>se incluyen, aunque sin limitación, (1) (R)-2-metilmorfolina, (2) clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina o (3) clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina. Entre los ejemplos de bases se incluyen, aunque sin limitación, diisopropiletilamina y carbonato de potasio.

[0458] Etapa C-2: Preparación de compuesto de anillo Ar<2>:

[0461]

[0463] En la etapaC-2, el CompuestoC-3, en donde cada uno de W<5>y W<6>es independientemente un halógeno, por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo, puede reaccionar con un reactivo R<X>, tal como (1) clorhidrato de 6-azaespiro[2.5]octano, (2) clorhidrato de 4,4-dimetilpiperidina, (3) clorhidrato de 3,4,4-trimetilpiperidina, (4) clorhidrato de 4-metil-6-azaespiro[2.5]octano, o (5) clorhidrato de 7-azaespiro[3.5]nonano, en un disolvente orgánico adecuado, tal como NMP, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, cloruro de metileno, DMSO y similares, para formar el CompuestoC-4. Ejemplos del CompuestoC-3son, aunque sin limitación, (1) 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno, (2) 4-yodo-2-fluoro-1-nitrobenceno o (3) 6-bromo-2-fluoro-3-nitropiridina. El grupo nitro del CompuestoC-4puede convertirse entonces en un grupo amino mediante la reacción con un agente reductor, que incluye, aunque sin limitación, paladio sobre carbono, y una fuente de hidrógeno, tal como gas hidrógeno, para formar el CompuestoC-5.

[0464] Etapa C-3: Acoplamiento del compuesto del anillo Ar<1>al compuesto del anillo Ar<2>:

[0467]

[0470]

[0472] En la etapa C-3, el CompuestoC-2, que se obtuvo en la etapa C-1, puede reaccionar con el CompuestoC-5, que se obtuvo en la etapaC-2, en un disolvente orgánico adecuado, tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, cloruro de metileno y similares, en presencia de un agente de acoplamiento, tal como N,N'-diisopropilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio,O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, carbonildiimidazol o anhídrido polifosfónico para formar el CompuestoC-6. Los expertos en la materia comprenderán fácilmente que se pueden usar otros agentes de acoplamiento. Puede realizarse manipulación adicional del grupo halógeno W<6>mediante reacciones de transformación, tales como SNAr, sulfoamidación catalizada por metal, sulfinación o sulfonilación, en un disolvente orgánico adecuado, tal como DMSO, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF y similares, en presencia de un catalizador metálico y un reactivo R<1>, tal como (1) oxetano-3-amina, (2) 2-amino-2-metilpropan-1-ol, (3) (3-aminooxetan-3-il)metanol, (4) 2-sulfamoilpropanoato de etilo, (5) 2-hidroxipropano-1-sulfonamida, (6) 2-hidroxietano-1-sulfonamida, (7) 2-mercaptopropan-1-ol, (8) 2-mercapto-2-metilpropan-1-ol, (9) 2-aminoetan-1-ol o (10) ciclopropanotiol, para formar el Compuesto (Ib). Los expertos en la materia comprenderán fácilmente que la reacción de acoplamiento, tal como se muestra en la etapa C-3, puede llevarse a cabo en diversas condiciones conocidas.

[0473] Los expertos en la materia reconocerán que las transformaciones anteriores también podrían llevarse a cabo en etapas anteriores del proceso de síntesis, en función de la viabilidad de las transformaciones.

[0474] PREPARACIÓN DE PRODUCTOS INTERMEDIOS SINTÉTICOS

[0475] Productos intermedios del anillo Ar<1>:

[0476] Producto intermedio 1: (R)-3-Fluoro-5-(2-metilmorfolino)anilina.

[0479]

[0481] Producto intermedio 1 Etapa 1: Se agitó una mezcla de 1,3-difluoro-5-nitrobenceno (3,0 g, 18,86 mmoles, Apollo Scientific), (R)-2-metilmorfolina (2,29 g, 22,63 mmoles, Arbor Chemicals) y DIPEA (6,59 ml, 37,7 mmoles) en 1,4-dioxano (30 ml) en microondas a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-40 % en éter de petróleo obteniéndose (R)-4-(3-fluoro-5-nitrofenil)-2-metilmorfolina (1,5 g, 6,24 mmoles, rendimiento del 33 %) como un sólido amarillo. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 7,54 (d,J= 2,3 Hz, 1 H), 7,38 (dt,J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 7,27 (dt,J= 12,3, 2,3 Hz, 1 H), 3,92 (ddd,J= 11,5, 3,7, 1,4 Hz, 1 H), 3,80 (dt,J= 12,2, 2,2 Hz, 1 H), 3,68 (ddt,J= 12,2, 3,1, 1,6 Hz, 1 H), 3,53 - 3,67 (m, 2 H), 2,79 (td,J= 11,9, 3,6 Hz, 1 H), 2,41 - 2,49 (m, 1 H), 1,16 (d,J= 6,2 Hz, 3 H).m/z(ESI): 241,1 (M+H)<+>.

[0482] Etapa 2: A una disolución de (R)-4-(3-fluoro-5-nitrofenil)-2-metilmorfolina (1,8 g, 7,49 mmoles) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml) se añadió Pd sobre carbono (0,5 g, 4,70 mmoles, Hindustan Platinum) y se agitó bajo presión de H<2>(29,5 kPa (14 psi)) durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE<®>, se lavó con MeOH y el filtrado se concentró obteniéndose (R)-3-fluoro-5-(2-metilmorfolino)anilina (1,1 g, 5,23 mmoles, rendimiento del 70 %) como un sólido de color beige. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 5,90 (d,J= 12,5 Hz, 2 H), 5,78 (d,J= 11,0 Hz, 1 H), 5,19 (d,J= 7,9 Hz, 2 H), 3,86 (dd,J=11,2, 3,4 Hz, 1 H), 3,57 (dtd,J=14,7, 11,5, 10,0, 4,3 Hz, 2 H), 3,43 (d,J=11,6 Hz, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 2,58 (td,J= 11,7, 3,3 Hz, 1 H), 2,27 (q,J= 10,9, 10,3 Hz, 1 H), 1,13 (dd,J= 9,6, 5,7 Hz, 3 H).m/z(ESI): 211,2 (M+H)<+>.

[0483] Producto intermedio 2: (R)-4-Fluoro-3-(2-metilmorfolino)anilina.

[0486]

[0488] Producto intermedio 2 Etapa 1: Se calentó una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (3,0 g, 13,64 mmoles, Apollo Scientific), (R)-2 metilmorfolina (1,94 g, 19,23 mmoles, Arbor Chemicals), Pd(OAc)<2>(0,36 g, 1,63 mmoles), Cs<2>CO<3>(8,89 g, 27,3 mmoles) y Xantphos (0,87 g, 1,50 mmoles) en dioxano (15 ml) a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE<®>y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 0-20 % de EtOAc en hexanos obteniéndose (R)-4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-2-metilmorfolina (0,7 g, 2,91 mmoles, rendimiento del 21 %) como un sólido amarillo. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 7,89 (ddd,J=8,9, 3,9, 2,8 Hz, 1 H), 7,79 (dd,J=7,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,46 (dd,J=12,2, 8,9 Hz, 1 H), 3,90 (ddd,J=11,5, 3,2, 1,5 Hz, 1 H), 3,68 - 3,77 (m, 2 H), 3,27 - 3,40 (m, 2 H), 2,85 (td,J=11,6, 3,2 Hz, 1 H), 2,56 (dd,J=11,6, 10,0 Hz, 1 H), 1,15 (d,J=6,3 Hz, 3 H).m/z(ESI): 241,1 (M+H)<+>. Etapa 2: A una disolución de (R)-4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-2-metilmorfolina (0,7 g, 2,91 mmoles) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml) se le añadió Pd sobre carbono (0,35 g, 3,29 mmoles, Hindustan Platinum) y la mezcla de reacción se agitó bajo presión de H<2>(29,5 kPa (14 psi)) durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE<®>, se lavó con MeOH y se concentró obteniéndose (R)-4-fluoro-3-(2-metilmorfolino)

[0489] anilina como sólido beige que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 6,75 (dd,J=12,9, 8,5 Hz, 1 H), 6,22 (dd,J=7,7, 2,6 Hz, 1 H), 6,10 (dt,J=8,6, 3,1 Hz, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 3,79 - 3,87 (m, 1 H), 3,58 - 3,72 (m, 2 H), 3,07 - 3,20 (m, 2 H), 2,61 (td,J= 11,5, 3,2 Hz, 1 H), 2,32 (t,J= 10,7 Hz, 1 H), 1,10 (d,J= 6,3 Hz, 3 H).m/z(ESI): 211,2 (M+H)<+>.

[0490] Tabla 1: Los Productos intermedios 2-1 y 2-2 se prepararon de forma análoga a la preparación del Producto intermedio 2:

[0492]

[0494] Producto intermedio 3: 3-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-5-metilanilina.

[0495] Etapa 1: Se agitó una mezcla de 1-bromo-3-metil-5-nitrobenceno (5 g, 23,14 mmoles), 4,4-difluoropiperidina (4,21 g, 34,7 mmoles),terc-butóxido de sodio (6,67 g, 69,4 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(2,12 g, 2,31 mmoles) y Xantphos (1,34 g, 2,31 mmoles) en tolueno (50 ml) a 100 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc.

[0496] El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 10 % en éter de petróleo obteniéndose 4,4-difluoro-1-(3-metil-5-nitrofenil)piperidina (3,70 g, 14,44 mmoles, rendimiento del 62 %) como un sólido gris. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 7,55 (t,J=2,3 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,32 (d,J=2,3 Hz, 1 H), 3,46 (t,J=5,8 Hz, 4 H), 2,38 (s, 3 H), 1,96 - 2,04 (m, 4 H).m/z(ESI): 257,1 (M+H)<+>.

[0498] Etapa 2: Se agitó una mezcla de 4,4-difluoro-1-(3-metil-5-nitrofenil)piperidina (3,7 g, 14,44 mmoles), polvo de hierro (8,06 g, 144 mmoles) y cloruro de amonio (7,72 g, 144 mmoles) en EtOH (30 ml) y agua (7 ml) a 75 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla CELITE<®®>, se lavó con metanol y se concentró el filtrado. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30-40 % en éter de petróleo obteniéndose 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilanilina (2,6 g, 11,49 mmoles, rendimiento del 80 %) como un sólido marrón. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 6,00 (s, 2 H), 5,89 (s, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 3,16 - 3,22 (m, 4 H), 2,09 (s, 3 H), 1,94 - 2,04 (m, 4 H).m/z(ESI): 227,1 (M+H)<+>.

[0500] Tabla 2: El Producto intermedio 3-1 se preparó de forma análoga a la preparación del Producto intermedio 3:

[0502]

[0505] Producto intermedio 4: 3-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-2-fluoroanilina.

[0508]

[0510] Producto intermedio 4

[0512] A una disolución de clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (0,91 g, 5,79 mmoles) y bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF, 11,84 ml, 11,84 mmoles) en THF (50 ml) se añadió una disolución de 3-bromo-2-fluoroanilina (0,5 g, 2,63 mmoles) en THF (20 ml) y Ruphos Pd G-3 (0,13 g, 0,16 mmoles, Strem Chemicals). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 6 h antes de diluirla con agua y extraerla con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5-10 % en éter de petróleo obteniéndose 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-fluoroanilina (0,45 g, 1,96 mmoles, rendimiento del 74 %) como un aceite negro. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 6,75 (td,J=8,0, 1,4 Hz, 1 H), 6,43 (td,J=8,1, 1,5 Hz, 1 H), 6,25 (td,J=7,9, 1,6 Hz, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 3,03 - 3,10 (m, 4 H), 2,02 - 2,17 (m, 4 H).m/z(ESI): 231,1 (M+H)<+>.

[0514] Producto intermedio 5: 2-((3-Amino-2-fluorofenil)amino)-2-metilpropan-1-ol.

[0517]

5

[0519] Etapa 1: Se cargó un vial de alivio de presión con yoduro de cobre (I) (0,025 g, 0,132 mmoles) y yoduro de sodio (0,789 g, 5,26 mmoles). El vial se evacuó y se rellenó con nitrógeno 3x. Se añadió dioxano (5 ml), seguido de 3-bromo-2-fluoroanilina (0,50 ml, 2,63 mmoles, Oakwood Inc., Estill, SC, EE.UU.) ytrans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,041 ml, 0,263 mmoles). Se volvió a colocar la tapa y se agitó la reacción en un baño de aceite precalentado a 120 °C durante 24 h. La reacción se repartió entre 9:1 NH<4>Cl saturado:NH<4>OH saturado y EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío obteniéndose 2-fluoro-3-yodoanilina (0,63 g, 2,66 mmoles, rendimiento del 100 %) como un aceite marrón oscuro que se utilizó sin purificación adicional. RMN<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d):δ ppm 7,08 (ddd,J=7,52, 5,55, 1,87 Hz, 1 H) 6,63 - 6,76 (m, 2 H) 3,78 (s a, 2 H).m/z(ESI, ion vo): 238,1 (M+H)<+>.

[0521] Etapa 2: Se cargó un vial de alivio de presión con yoduro de cobre (I) (0,024 g, 0,127 mmoles) e hidróxido de sodio (0,101 g, 2,53 mmoles). El vial se selló y se evacuó/rellenó con nitrógeno tres veces. Se añadió isopropanol (6 ml), seguido de 2-fluoro-3-yodoanilina (0,30 g, 1,27 mmoles) y 2-amino-2-metil-1-propanol (0,13 ml, 1,52 mmoles, Combi-Blocks Inc.). Se volvió a colocar la tapa y se agitó la reacción en un baño de aceite precalentado a 90 °C durante 16 h. La reacción se repartió entre NH<4>Cl:NH<4>OH saturado (9:1) y EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 50-100 %:heptano) obteniéndose 2-((3-amino-2-fluorofenil)amino)-2-metilpropan-1-ol (0,123 g, 0,620 mmoles, rendimiento del 49 %) como un aceite marrón. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ ppm 6,61 (td,J= 8,03, 1,14 Hz, 1 H) 6,20 (td,J= 7,88, 1,24 Hz, 1 H) 6,10 (td,J=8,09, 1,24 Hz, 1 H) 5,03 (t,J=5,49 Hz, 1 H) 4,80 (s, 2 H) 4,31 (d a,J=3,94 Hz, 1 H) 3,33 (s, 1 H) 1,19 (s, 6 H).m/z(ESI, ion vo): 199,2 (M+H)<+>.

[0522] Producto intermedio 6: (3-Aminofenil)(terc-butil)((terc-butildimetilsilil)imino)-sulfanona.

[0525]

[0528] AcCL, Et<3>N (NH<4>)<2>CO<3>, Phl(OAc)<2>

[0531] CHCl<3>

Metanol, TA,1 h

[0532] Etapa-3 Etapa-4

[0534] NaOH ac.

[0535] TBS-Cl, imidazol Metanol, 70 °C, 16 h

[0536] DMAP,DCM, 2 h

Etapa-6

[0537] Etapa-5

[0538] Producto intermedio 6

[0539] Etapa 1: A una disolución de 3-bromoanilina (5 g, 29,1 mmoles) en dioxano (30 ml) se añadieron 2-metilpropano-2-tiol (2,88 g, 32,0 mmoles), K<2>CO<3>(4,02 g, 29,1 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(26,6 g, 29,1 mmoles) y, a continuación, Xantphos (16,82 g, 29,1 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla CELITE<®>y se lavó con EtOAc. Se tomó el filtrado y se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 10 % en éter de petróleo dando 3-(terc-butiltio)anilina (3,5 g, 19,31 mmoles, rendimiento del 66 %). RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d): δ ppm 7,17 (t,J= 7,8 Hz, 1 H), 6,97 - 7,06 (m, 2 H), 6,81 (ddd,J= 7,9, 2,4, 1,0 Hz, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 1,32 (d,J =3,1 Hz, 9 H).

[0541] Etapa 2: A una disolución de 3-(terc-butiltio)anilina (3,5 g, 19,31 mmoles) en DCM (100 ml) se le añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (3,33 g, 19,31 mmoles) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió con 100 ml de disolución saturada de NaHCO<3>y se extrajo con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron obteniéndose el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 60 % en éter de petróleo, lo que dio como resultado 3-(terc-butilsulfinil)anilina (2,8 g, 14,19 mmoles, rendimiento del 73 %).m/z(ESI): 198,2 (M+H)<+>.

[0542] Etapa 3: A una disolución de 3-(terc-butilsulfinil)anilina (2,8 g, 14,19 mmoles) en cloroformo (20 ml) se añadió Et3N (2,87 g, 28,4 mmoles), seguido de cloruro de acetilo (1,67 g, 21,29 mmoles) a 0 °C y se agitó durante 3 h a TA. La mezcla de reacción se enfrió con agua helada y se extrajo con cloroformo (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron obteniéndose el material en bruto. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 50 % en éter de petróleo dioN-(3-(terc-butilsulfinil)fenil)acetamida (3,0 g, 12,53 mmoles, rendimiento del 88 %). RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 10,18 (s, 1 H), 7,84 (t,J=1,9 Hz, 1 H), 7,63 - 7,73 (m, 1 H), 7,46 (d,J= 7,9 Hz, 1 H), 7,19 (dt,J= 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 1,05 (s, 9 H).m/z(ESI): 240,1 (M+H)<+>.

[0543] Etapa 4: A una disolución deN-(3-(terc-butilsulfinil)fenil)acetamida (3,0 g, 12,53 mmoles) en metanol (60 ml) se añadieron diacetato de fenil-λ<3>-yodanodiílo (10,1 g, 31,3 mmoles), seguido de carbonato de amonio (4,19 g, 62,7 mmoles) en porciones, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 90 % en éter de petróleo dandoN-(3-(2-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)fenil)acetamida (2,4 g, rendimiento del 75 %) como sólido blanquecino. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 10,26 (s, 1 H), 8,09 (d,J=2,1 Hz, 1 H), 7,89 (dt,J=7,1, 2,2 Hz, 1 H), 7,48 - 7,53 (m, 2 H), 4,03 (s, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 1,21 (s, 9 H).m/z(ESI): 255,1 (M+H)<+>.

[0545] Etapa 5: A una disolución deN-(3-(2-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)fenil)acetamida (2,4 g, 9,44 mmoles) en DCM (48 ml) se añadieron imidazol (1,28 g, 18,87 mmoles), DMAP (0,57 g, 4,72 mmoles) y, a continuación, TBS-Cl (1,7 g, 11,32 mmoles) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La masa de reacción se enfrió con agua y, a continuación, con una disolución acuosa al 10 % de bicarbonato sódico . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 50-60 % en éter de petróleo obteniéndoseN-(3-(N-(terc-butildimetilsilil)-2-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)fenil)acetamida (3,2 g, rendimiento del 92 %) como un líquido amarillo claro. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 10,24 (s, 1 H), 8,13 (t,J=1,9 Hz, 1 H), 7,82 (d,J=2,0 Hz, 1 H), 7,34 - 7,58 (m, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,18 (s, 9 H), 0,87 (s, 9 H), -0,06 (s, 3 H), -0,07 (s, 3 H).m/z(ESI): 369,2 (M+H)<+>.

[0547] Etapa 6: A una disolución deN-(3-(N-(terc-butildimetilsilil)-2-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)fenil)acetamida (3,2 g, 8,68 mmoles) en metanol (32 ml) se añadió una disolución de hidróxido de sodio 2,5 M (64 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 70 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 20 % en éter de petróleo obteniéndose (3-aminofenil)(terc-butil)((terc-butildimetilsilil) imino)-λ<6>-sulfanona (2,1 g, 6,43 mmoles, rendimiento del 74 %) como un sólido blanquecino. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 7,18 (t,J= 7,9 Hz, 1 H), 6,99 (t,J= 2,1 Hz, 1 H), 6,87 (ddd,J=7,7, 1,8, 1,0 Hz, 1 H), 6,75 (ddd,J=8,0, 2,4, 1,0 Hz, 1 H), 5,51 (s, 2 H), 1,17 (d,J=2,3 Hz, 9 H), 0,87 (d,J =2,5 Hz, 9 H), -0,06 (s, 3 H), -0,07 (s, 3 H).m/z(ESI): 327,2 (M+H).

[0549] Tabla 3: El Producto intermedio 6-1 se preparó de forma análoga a la preparación del Producto intermedio 6:

[0551]

[0554] Producto intermedio 7: 3-(N-(terc-Butildimetilsilil)azetidina-1-sulfonimidoil)anilina.

[0557]

[0560]

Fe/NH<4>Cl

[0561] EtOH/H<2>O percloroetano 60 °C, 4 h

[0563] PPh<3>, DIPEA

[0566]

Etapa-4

[0567] Etapa-3 Producto intermedio 7

[0568] Etapa 1: Se trató una disolución de cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (2,0 g, 9,02 mmoles, Combi-blocks) en THF (10 ml) con amoniaco (20 ml, 40,0 mmoles, 2 M en metanol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua obteniéndose un material sólido que se filtró y se secó dando 3-nitrobencenosulfonamida (1,3 g, 6,43 mmoles, rendimiento del 71 %) como un sólido blanquecino. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 8,59 (t,J =2,0 Hz, 1 H), 8,45 (dd,J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 8,24 (dd,J= 7,9, 1,6 Hz, 1 H), 7,89 (t,J=8,0 Hz, 1 H), 7,71 (s, 2 H).m/z(ESI): 201,0 (M-H).

[0569] Etapa 2: A una disolución de 3-nitrobencenosulfonamida (1,3 g, 6,43 mmoles) en CH<2>Cl<2>(26 ml) se añadieron Et<3>N (2,69 ml, 19,29 mmoles) y, a continuación, TBS-Cl (1,45 g, 9,64 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h antes de enfriarla con agua fría y extraerla con CH<2>Cl<2>. La capa de CH<2>Cl<2>se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró a presión reducida obteniéndose el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc al 0-10 % en éter de petróleo obteniéndoseN-(terc-butildimetilsilil)-3-nitrobencenosulfonamida (1,0 g, 3,16 mmoles, rendimiento del 49 %) como un sólido amarillo pálido. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 8,57 (t,J= 2,0 Hz, 1 H), 8,44 (ddd,J= 8,2, 2,4, 1,1 Hz, 1 H), 8,22 (dt,J= 7,9, 1,4 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,89 (td,J= 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 0,87 (d,J= 1,7 Hz, 9 H), 0,11 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H).m/z(ESI): 315,1 (M-H)-.

[0571] Etapa 3: A una disolución de Ph<3>P (0,91 g, 3,48 mmoles) en cloroformo (10 ml) se añadió percloroetano (0,82 g, 3,48 mmoles, Aldrich) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 6 h. La disolución se enfrió a 0 °C y se trató con Et<3>N (0,66 ml, 4,74 mmoles), seguido deN-(terc-butildimetilsilil)-3-nitrobencenosulfonamida (1,0 g, 3,16 mmoles) en cloroformo (5 ml) y se agitó durante 30 minutos. Finalmente, se añadió gota a gota azetidina (0,361 g, 6,32 mmoles, Chempure) en cloroformo (1,5 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con agua fría, se extrajo con CH<2>Cl<2>, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 0-20 % en éter de petróleo obteniéndose 1-(N-(terc-butildimetilsilil)-3-nitrofenilsulfonimidoil)azetidina (0,85 g, 2,39 mmoles, rendimiento del 76 %) como jarabe transparente. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 8,51 (ddd,J= 8,2, 2,4, 1,0 Hz, 1 H), 8,46 (t,J= 2,0 Hz, 1 H), 8,19 (dt,J= 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,95 (t,J= 8,0 Hz, 1 H), 3,57 (dq,J=20,9, 7,7 Hz, 4 H), 1,89 (pent,J= 7,6 Hz, 2 H), 0,90 (s, 9 H), 0,11 (s, 3 H), 0,08 (s, 3 H).

[0573] Etapa 4: A una mezcla de 1-(N-(terc-butildimetilsilil)-3-nitrofenilsulfonimidoil)azetidina (0,85 g, 2,39 mmoles) en etanol (7 ml) y agua (3 ml) se añadieron polvo de hierro (1,33 g, 23,91 mmoles) y cloruro de amonio (1,28 g, 23,91 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 4 h antes de filtrarla a través de un lecho de CELITE<®>y lavarla con EtOAc. El filtrado se lavó con agua, disolución de NaHCO<3>al 10 %, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 0-35 % en éter de petróleo obteniéndose 3-(N-(terc-butildimetilsilil)azetidina-1-sulfonimidoil)anilina (0,54 g, 1,66 mmoles, rendimiento del 69 %) como un jarabe transparente.m/z(ESI): 326,2 (M+H)<+>.

[0575] PREPARACIÓN DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIARIOS DEL ANILLO AR<2>:

[0577] Producto intermedio 8: Ácido 4-bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico.

[0580]

[0583] Producto intermedio 8

[0585] A una disolución de ácido 2-fluoro-4-yodobenzoico (300 g, 1,13 mol, Combi-Blocks) en DMSO (2,10 L) se añadió clorhidrato de 6-azaespiro[2.5]octano (216 g, 1,47 mol, Wuxi AppTec) a 20 °C. A continuación, se añadió K<2>CO<3>(468 g, 3,38 moles) y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 48 h bajo N<2>. La disolución de reacción se vertió lentamente en agua con hielo (4,20 l) y, a continuación, se extrajo con hexanos (2 l × 3). Se separó la fase acuosa y se ajustó a pH = 6 con HCl (2 M). Se precipitó el sólido y se recogió. El sólido se lavó con agua (700 ml × 3) y se filtró. El sólido húmedo se extendió sobre un vidrio de reloj grande y se secó al aire a 25 °C durante 72 h. Se obtuvo ácido 4-yodo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico (280 g, 777 mmoles, rendimiento del 69 %) como un sólido amarillo claro.400 MHz DMSO-d<6>δ ppm 8,07 (s, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 2H), 3,10 (t,J= 5,2 Hz, 4H), 1,55 (s a, 4H), 0,41 (s, 4H).

[0586] Tabla 4: Los Productos intermedios 8-1 a 8-4 se prepararon de forma análoga a la preparación del Producto intermedio 8:

[0587]

[0589] Producto intermedio 9: Ácido 4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico.

[0591]

[0593] Producto intermedio 9 Etapa 1: A una disolución de ácido 2-fluoro-4-(metilsulfonil)benzoico (90,0 g, 412,1 mmoles) enN,N-dimetilformamida (1,0 l), se añadieron bromuro de bencilo (78,1 g, 454,0 mmoles) y carbonato de sodio (52,5 g, 495 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con agua (1 l) y se extrajo con MTBE (3 × 1 l). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 l), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 0-30 % de EtOAc en hexanos dando 2-fluoro-4-(metilsulfonil)benzoato de bencilo (100 g, rendimiento del 79 %) como un sólido blanco. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d6

):δppm 8,16 (dd,J=8,2, 6,9 Hz, 1H), 7,98 - 7,86 (m, 2H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 5,40 (s, 2H), 3,33 (s, 3H).

[0594] Etapa 2: A una disolución de 2-fluoro-4-(metilsulfonil)benzoato de bencilo (55 g, 178 mmoles) en DMSO (550 ml) se le añadió DIPEA (57,6 g, 446 mmoles), seguido de 6-azaespiro[2.5]octano (29,8 g, 268 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua (1 l) y se extrajo con MTBE (3 × 1 l). La capa orgánica combinada se lavó con una disolución de salmuera (1 l), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando 0-10 % de EtOAc en hexanos dando 4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de bencilo (55 g, rendimiento del 77 %) como un sólido blanco. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 7,76 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 4H), 7,43 - 7,35 (m, 3H), 5,35 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,05 (t,J =5,3 Hz, 4H), 1,36 (t,J= 5,3 Hz, 4H), 0,30 (s, 4H).m/z(ESI): 400,1 (M+H)<+>.

[0595] Etapa 3: A una disolución de 4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de bencilo (65 g, 163 mmoles) en THF (108 ml) y metanol (36 ml) se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (407 ml, 407 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a 60 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el THF y el metanol. La disolución acuosa restante se acidificó a un pH ~2 con una disolución de HCl 1,5 N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (200 ml) y, a continuación, con hexanos (200 ml), se secó al vacío durante 12 h dando ácido 4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico (42 g, rendimiento del 83 %) como un sólido blanquecino. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

)δppm 16,13 (s, 1H), 8,04 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,75 (d,J =8,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,17 (s a, 4H), 1,55 (s a, 4H), 0,41 (s, 4H).m/z(ESI): 308,1 (M-H)<+>.

[0596] Producto intermedio 10: Ácido 4-((1-metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico.

[0598]

[0600] Producto intermedio 10

[0601] Etapa 1: Se añadieron a un tubo sellado de 250 ml 4-bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de bencilo (9 g, 22,48 mmoles, Producto intermedio 8-4), 1-metilciclopropano-1-sulfonamida (3,95 g, 29,2 mmoles, Combi-Blocks) y K<2>CO<3>(6,21 g, 45,0 mmoles) en dioxano (90 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. A esta mezcla de reacción se le añadió Xantphos (1,30 g, 2,25 mmoles), seguido de Pd<2>(dba)<3>(1,03 g, 1,12 mmoles) y el tubo se selló y se agitó a 110 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua (250 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-15 % en hexanos dando bencil 4-((1-metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato (6,1 g, rendimiento del 59 %) como un aceite naranja. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

):δppm 10,06 (s, 1H), 7,62 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,48 - 7,31 (m, 5H), 6,98 (s, 1H), 6,81 (d,J=8,5 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 2,92 (t,J= 4,96 Hz, 4H), 1,40 - 1,30 (m, 7H), 1,16 (dd,J= 6,4, 4,7 Hz, 2H), 0,81 (dd,J= 6,4, 4,7 Hz, 2H), 0,28 (s, 4H).m/z(ESI): 455,2 (M+H)<+>.

[0602] Etapa 2: A una disolución de 4-((1-metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de bencilo (2,1 g, 4,62 mmoles) en MeOH (20 ml) y EtOAc (10 ml) se añadió un 10 % de Pd-C (1,05 g, 50 % p/p) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desgasificó y se agitó bajo presión de hidrógeno (1 atm, presión de globo) durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE<®>y se lavó con MeOH (20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con Et<2>O (50 ml) dando ácido 4-((1-metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico (1,2 g, rendimiento del 71 %) como un sólido blanquecino. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

)δppm 13,20 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 7,95 (d,J =8,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20 (d,J =8,6 Hz, 1H), 2,99 (s, 4H), 1,56 (s, 4H), 1,39 (s, 3H), 1,18 (t,J=4,8 Hz, 2H), 0,83 (t,J =4,7 Hz, 2H), 0,42 (s, 4H).m/z(ESI): 363,2 (M-H).

[0603] Producto intermedio 11: Ácido 4-((metilsulfonil)metil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico.

[0604] NBS, AIBN,

[0605] CCl<4>, 70 °C, 3 h

[0606]

Etapa-1

[0608] DMSO, 150 °C, 1 h

[0610] Etapa-3 Etapa-4

[0611] Producto intermedio 11

[0612] Etapa 1: A una disolución de 2-fluoro-4-metilbenzoato de metilo (10,0 g, 59,5 mmoles) en tetracloruro de carbono (200 ml) se añadieron NBS (11,6 g, 65,4 mmoles) y AIBN (0,98 g, 5,95 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 h antes de enfriarse con agua (250 ml) y extraerse con DCM (2 × 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 2-fluoro-4-metilbenzoato de metilo (14,0 g, bruto) como un aceite amarillo pálido. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d):δ8,04 - 7,88 (m, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).

[0613] Etapa 2: Se irradió una mezcla de 2-fluoro-4-metilbenzoato de metilo (14,0 g, 56,7 mmoles) y metanosulfinato de sodio (12,15 g, 119 mmoles) en DMF (42 ml) en un horno microondas (Biotage initiator+) a 120 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió con agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de salmuera (150 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 2-fluoro-4-((metilsulfonil)metil)benzoato de metilo (6 g, bruto) como un sólido blanquecino.

[0614] Etapa 3: Se irradió una mezcla de 2-fluoro-4-((metilsulfonil)metil)benzoato de metilo (6,0 g, 24 mmoles) y 6-azaespiro [2,5] octano (2,71 g, 24,4 mmoles) en DMSO (30 ml) en un horno microondas a 150 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 4-((metilsulfonil)metil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de metilo (4,0 g, crudo) como un sólido blanquecino. El material tal cual se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) δ7,72 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (dd,J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,12 (t,J= 5,4 Hz, 4H), 2,78 (s, 3H), 1,55 (t,J= 5,5 Hz, 4H), 0,37 (s, 4H).m/z(ESI): 338,1 (M-H)<+>.

[0615] Etapa 4: A una disolución de 4-((metilsulfonil)metil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de metilo (2,0 g, 3,0 mmoles) en THF (15 ml) se le añadió hidróxido de sodio (0,474 g, 11,8 mmoles) en agua (7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se acidificó con una disolución de HCl 1,5 N hasta un pH ~3 y se extrajo con EtOAc (5 × 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución de salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 4-((metilsulfonil)metil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico (1,0 g, rendimiento del 10 % en 3 pasos) como un sólido blanco.m/z(ESI): 324,1 (M-H)<+>.

[0616] Producto intermedio 12: Ácido 4-(N-(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico.

[0617]

[0620] Producto intermedio 12

[0622] Etapa 1: A una disolución de clorhidrato de 3-metil-3-oxetanamina (5,50 g, 44,5 mmoles) y DIPEA (23,26 ml, 134 mmoles) en DCM (200 ml) a 0 °C, se añadió 4-(clorosulfonil)-2-fluorobenzoato de metilo (12,37 g, 49,0 mmoles) y se agitó la mezcla desde 0 °C hasta temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con HCl 1,0 N (200 ml) y se extrajo con DCM (150 ml × 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida obteniéndose el producto en bruto. El producto en bruto se purificó con una columna Biotage SNAP 100 g eluyendo con 0-30 % de EtOAc-EtOH (3:1) en heptano obteniéndose 2-fluoro-4-(N-(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)benzoato de metilo (13,59 g, 44,8 mmoles, rendimiento del 100 %) como un sólido blanco. RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d<6>): δ ppm 8,67 (s, 1H), 8,11 (t,J = 7,37 Hz, 1H), 7,76-7,82 (m, 1H), 7,69-7,76 (m, 1H), 4,56 (d,J= 6,23 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 6,75 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).

[0624] Etapa 2: Una mezcla deN,N-diisopropiletilamina (16,23 ml, 93 mmoles), 6-azaespiro[2,5]octano (6,22 g, 55,9 mmoles) y 2-fluoro-4-(N-(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)benzoato de metilo (14,13 g, 46,6 mmoles) en dioxano anhidro se agitó a 100 °C durante 20 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron hasta secarse a presión reducida con e . El producto en bruto se purificó usando la columna Biotage SNAP 340 g eluyendo con 0-40 % de 3:1 de EtOAc-EtOH en heptano obteniéndose 4-(N-(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de metilo (14,15 g, 35,9 mmoles, rendimiento del 77 %) como un sólido blanquecino. RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6

) δ ppm 8,42 (s, 1H), 7,72 (d,J= 8,04 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 1,56 Hz, 1H), 7,36 (dd,J= 1,82, 8,04 Hz, 1H), 4,55 (d,J= 5,97 Hz, 2H), 4,14 (d,J= 6,49 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,02-3,09 (m, 4H), 1,44-1,50 (m, 4H), 1,42 (s, 3H), 0,35 (s, 4H).

[0625] Etapa 3: Se agitó una mezcla de 4-(N-(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de metilo (14,15 g, 35,9 mmoles) e hidróxido de litio monohidratado (22,58 g, 538 mmoles) en THF-agua-MeOH (1:1:1, 300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar parcialmente el disolvente orgánico. La disolución se acidificó con HCl 2 N hasta alcanzar un pH < 3. El sólido precipitado se filtró y se secó al aire obteniéndose ácido 4-(N-(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico (9,94 g, 26,1 mmoles, rendimiento del 73 %) como un sólido blanco. RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6

) δ ppm 8,51 (s, 1H), 8,04 (d,J= 8,04 Hz, 1H), 7,89 (d,J= 1,30 Hz, 1H), 7,66 (dd,J= 1,69, 8,17 Hz, 1H), 4,55 (d,J= 6,23 Hz, 2H), 4,09-4,17 (m, 2H), 3,06-3,19 (m, 4H), 1,56 (t, J = 5,19 Hz, 4H), 1,40 (s, 3H), 0,40 (s, 4H).

[0627] Producto intermedio 13: Ácido 4-(N-(terc-butil)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico.

[0628]

[0629]

[0631] Etapa-1

[0633]

[0636] Producto intermedio 13

[0638] Etapa 1: Una disolución de 4-bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de bencilo (25 g, 62 mmoles, Producto intermedio 8-4), DIPEA (21,8 ml, 125 mmoles), Xantphos (1,81 g, 3,12 mmoles), Pd<2>(dba)<3>(1,14 g, 1,25 mmoles) y bencilmercaptano (10 g, 81 mmoles) en dioxano (250 ml) se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h en un recipiente a presión sellado y, a continuación, se enfrió con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) utilizando un 5-10 % de EtOAc en hexanos obteniéndose 4-(benciltiol)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de bencilo (20 g, rendimiento del 72 %) como un líquido amarillo pálido. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ 7,57 - 7,53 (m, 1H), 7,48 - 7,26 (m, 10H), 6,93 - 6,87 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,95 - 2,87 (m, 4H), 1,35 (t,J= 5,3 Hz, 4H), 0,28 (s, 4H).m/z(ESI): 442,2 (M-H)<+>.

[0640] Etapas 2 y 3: A una disolución de 4-(benciltiol)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de bencilo (20 g, 45 mmoles) en DCM (160 ml) y agua (40 ml), se añadió cloruro de sulfurilo (18,3 ml, 225 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de diluirla con agua (200 ml) y extraerla con DCM (200 ml). El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se enfrió a 0 °C. Se añadióterc-butilamina (47,8 ml, 451 mmoles) a la disolución anterior. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de enfriarse con agua (200 ml) y extraerse con DCM (2 × 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando EtOAc al 15 % en hexanos dando 4-(N-(terc-butil)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de bencilo (12 g, rendimiento del 61 %) como un sólido amarillo pálido. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ 7,71 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 3H), 7,45 - 7,33 (m, 4H), 5,33 (s, 2H), 3,01 (s a, 4H), 1,38 (s a, 4H), 1,10 (s, 9H), 0,31 (2, 4H).m/z(ESI): 457,2 (M-H)<+>.

[0642] Etapa 4: A una disolución de bencil 4-(N-(terc-butil)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato (10 g, 21,9 mmoles) en etanol (50 ml) y EtOAc (50 ml) se añadió paladio sobre carbón al 10 % (4,66 g, 4,38 mmoles) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desgasificó y se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE<®>y el lecho filtrante se lavó con EtOAc (200 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo bruto se trituró con éter dietílico (200 ml) obteniéndose el Compuesto del título (6,0 g, rendimiento del 75 %) como un sólido blanquecino. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ 8,06 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 3,12 (t,J =5,3 Hz, 4H), 1,57 (t,J= 5,3 Hz, 4H), 1,10 (s, 9H), 0,43 (s, 4H).m/z(ESI): 365,2 (M-H)<+>.

[0644] Producto intermedio 14: Ácido 4-(((2-hidroxietil)sulfonil)metil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico.

[0645]

[0648]

48 h

[0650] Producto intermedio 14

[0652] Etapa 1: A una disolución agitada de 2-fluoro-4-metilbenzoato de metilo (7,5 g, 44,6 mmoles) en tetracloruro de carbono (75 ml) se añadieron NBS (7,94 g, 44,6 mmoles) y AIBN (0,366 g, 2,23 mmoles) y se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (2 × 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución de salmuera (100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida obteniéndose 4-(bromometil)-2-fluorobenzoato de metilo (8,5 g, bruto) como un sólido gomoso. El material bruto mostraba una mezcla de compuestos mono y dibromo, por lo que se pasó a la siguiente etapa sin purificación.m/z(ESI): 247,1 [M+1]

[0654] Etapa 2: Se tomó una mezcla de 4-(bromometil)-2-fluorobenzoato de metilo (7 g, 28,3 mmoles) y 2-mercaptoetan-1-ol (2,214 g, 28,3 mmoles) enN,N-dimetilformamida (25,0 ml) en un vial para microondas. Se selló el vial y se irradió en un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución de salmuera (100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 50 % en hexano, lo que dio como resultado 2-fluoro-4-(((2-hidroxietil)tio)metil)benzoato de metilo (2 g, rendimiento del 29 %) en forma de aceite viscoso. RMN<1>H (300 MHz, cloroformo-d):δ8,06 - 7,86 (m, 1H), 7,17 (td,J= 10,5, 3,8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 - 3,67 (m, 4H), 2,65 (td,J= 6,0, 1,4 Hz, 2H), 1,42 - 1,18 (m, 1H).m/z(ESI): 245,1 [M+1].

[0656] Etapa 3: A una disolución agitada de 2-fluoro-4-(((2-hidroxietil)tio)metil)benzoato de metilo (2 g, 8,19 mmoles) en DCM (20 ml) se añadió mCPBA (2,826 g, 16,38 mmoles) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió con una disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(25 ml) y se extrajo con DCM (2 × 25 ml). La capa orgánica se lavó con una disolución de salmuera (25 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida obteniéndose un sólido gomoso. El residuo bruto se trituró con éter dietílico (40 ml) obteniéndose benzoato de metilo 2-fluoro-4-(((2-hidroxietil)sulfonil)metilo) (1,0 g, rendimiento del 44 %) como un sólido blanquecino. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

):δ8,07 - 7,78 (m, 1H), 7,50 - 7,23 (m, 2H), 5,29 (s a, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,21 (t,J= 5,8 Hz, 2H).m/z(ESI): 277,1 [M+1].

[0658] Etapa 4: Se introdujo en un tubo de vidrio 2-fluoro-4-(((2-hidroxietil)sulfonil)metil)benzoato de metilo (1,0 g, 3,62 mmoles), 6-azaespiro[2,5]octano (0,48 g, 4,34 mmoles), DIPEA (0,76 ml, 4,34 mmoles) y DMSO (10 ml). Se selló el tubo y se calentó a 100 °C durante 72 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución de salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se trituró con éter dietílico (100 ml) dando 4-(((2-hidroxietil)sulfonil)metil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de metilo (900 mg, rendimiento del 67 %) en forma de aceite gomoso. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d6

):δ7,55 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,01 (m, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,88 - 3,72 (m, 5H), 3,31 (s a, 2H), 3,16 (s a, 4H), 1,43 (t,J= 6,5 Hz, 4H), 0,31 (s, 4H).m/z(ESI): 368,1 [M+1].

[0660] Etapa 5: A una disolución agitada de 4-(((2-hidroxietil)sulfonil)metil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de metilo (0,9 g, 2,45 mmoles) en THF (6 ml) y metanol (4 ml) se añadió hidróxido de sodio (98 mg, 2,45 mmoles) en agua (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes. La capa acuosa resultante se acidificó con una disolución acuosa de HCl 6 N hasta un pH ~2 y se extrajo con metanol al 10 % en DCM (3 × 50 ml). La capa orgánica se lavó con una disolución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se trituró con éter dietílico (50 ml) dando ácido 4-(((2-hidroxietil)sulfonil)metil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico (0,6 g, rendimiento del 69 %) como un sólido blanco. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

):δ8,03 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,45 (dd,J =8,0, 1,6 Hz, 1H), 5,28 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,88 - 3,80 (m, 2H), 3,22 (t,J= 5,8 Hz, 2H), 3,09 (t,J= 5,4 Hz, 4H), 1,72 - 1,47 (m, 4H), 0,44 (s, 4H).m/z(ESI): 352,1 [M-1]. [Nota: no se observó el protón COOH].

[0662] Producto intermedio 15: Ácido 4-((3-metiloxetan-3-il)sulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico.

[0664]

[0667] Producto intermedio 15

[0669] Etapa 1: En un recipiente de reacción de vidrio para microondas (20 ml) se añadió una disolución de 4-yodo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de metilo (2,0 g, 5,39 mmoles, Producto intermedio 8-3) en DMSO (15,0 ml) con metabisulfito de potasio (2,40 g, 10,78 mmoles), TBAB (1,91 g, 5,93 mmoles), formiato de sodio (0,81 g, 11,85 mmoles), trifenilfosfina (0,212 g, 0,81 mmoles), 1,10-fenantrolina (0,146 g, 0,81 mmoles) y acetato de paladio (0,060 g, 0,27 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 70 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 3-yodooxetano (2,39 g, 12,97 mmoles) y se agitó a 120 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se adsorbió en un tapón de gel de sílice (malla 60-120) y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep (40 g), eluido con un gradiente de EtOAc al 1-40 % en hexanos dando 4-(oxetan-3-ilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de metilo (360 mg, rendimiento del 15 %) como un sólido amarillo. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d):δ7,79 (dd,J= 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,38 (dd,J= 8,0, 1,8 Hz, 1H), 4,98 (dd,J=7,4, 6,2 Hz, 2H), 4,80 (dd,J= 8,4, 7,1 Hz, 2H), 4,45 (tt,J= 8,4, 6,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,22 - 3,10 (m, 4H), 1,52 (t,J= 5,2 Hz, 4H), 0,38 (s, 4H).m/z(ESI): 366,1 [M+1].

[0670] Etapa 2: A una disolución de 4-(oxetan-3-ilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de metilo (350 mg, 0,96 mmoles) en THF (5 ml) se añadió LiHMDS (disolución 1,0 M en hexanos, 1,92 ml, 1,91 mmoles) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 1 h. Se añadió lentamente yodometano (71,9 µl, 1,15 mmoles) a la mezcla de reacción y se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con una disolución acuosa saturada de NH<4>Cl (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se adsorbió en un tapón de gel de sílice (malla 60-120) y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep (12 g), eluido con un gradiente de EtOAc al 1-50 % en hexanos, dando 4-((3-metiloxetan-3-il)sulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de metilo (260 mg, rendimiento del 72 %) como un sólido amarillo pálido. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d):δ7,82 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,41 (dd,J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 5,20 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 4,43 (d,J= 6,9 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,24 - 3,12 (m, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,58 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 0,40 (s, 4H).m/z(ESI): 380,2 [M+1].

[0672] Etapa 3: A una disolución de 4-((3-metiloxetan-3-il)sulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de metilo (250 mg, 0,66 mmoles) en THF (5 ml), se añadieron agua (5 ml) y metanol (1 ml) hidróxido de litio (63 mg, 2,64 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1,5 N a un pH ~4. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 50 ml), se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida dando ácido 4-((3-metiloxetan-3-il)sulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico (200 mg, rendimiento del 83 %) como un sólido blanquecino. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

):δ16,01 (s, 1H), 8,05 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,72 (dd,J= 8,0, 1,8 Hz, 1H), 5,01 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 4,48 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 3,19 (t,J= 5,2 Hz, 4H), 1,60 - 1,52 (m, 7H), 0,41 (s, 4H).m/z(ESI): 366,2 [M+1].

[0673] Producto intermedio 16: Ácido 4-(3-metiloxetan-3-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico.

[0676]

[0678] Producto intermedio 16

[0680] Etapa 1: A una disolución de ácido 2-(4-bromo-3-fluorofenil)acético (180 g, 772 mmoles) en EtOH (1500 ml) se añadió cloruro de tionilo (92,1 g, 772 mmoles) a 0 °C y se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo bruto se extrajo con EtOAc (3 × 1000 ml) y se lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico (2 × 2000 ml). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida dando acetato de etilo 2-(4-bromo-3-fluorofenil) (155 g, rendimiento del 77 %) como una goma incolora. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d):δ7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,11 (dd,J= 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,98 (ddt,J= 8,2, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 4,19 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

[0682] Etapa 2: A una disolución de acetato de etilo 2-(4-bromo-3-fluorofenil) (155 g, 594 mmoles) en THF seco (1500 ml) se añadió LDA (disolución 2,0 M en THF, 297 ml, 594 mmoles) a -78 °C y se agitó a -78 °C durante 1 h. Se añadió cianoformiato de etilo (64,7 g, 653 mmoles) a la mezcla de reacción a -78 °C y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a -78 °C. La mezcla se apagó con una disolución de HCl 1,5 N (1 l) y se extrajo con EtOAc (3 × 2 l). La capa orgánica se lavó con agua (1 l), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando EtOAc al 10 % en hexanos, lo que dio como resultado malonato de dietilo 2-(4-bromo-3-fluorofenilo) (120,0 g, rendimiento del 60 %) en forma de aceite viscoso. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d): δ 7,59 - 7,49 (m, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,10 (dd,J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,37 - 4,14 (m, 4H), 1,36 - 1,24 (m, 6H).

[0684] Etapa 3: A una disolución de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)malonato de dietilo (60,0 g, 180 mmoles) en DMF (600 ml) se le añadió hidruro de sodio (8,64 g, 360 mmoles) a 0 °C, seguido de la adición de yodometano (30,7 g, 216 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se extrajo con EtOAc (3 × 1 l). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 l), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 10 % en hexanos dando 2-(4-bromo-3-fluorofenil)metilmalonato de dietilo (45,0 g, rendimiento del 72 %) como una goma de color marrón pálido. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d):δ7,53 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,22 (dd,J= 10,0, 2,4 Hz, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 1H), 4,25 (q,J= 7,1 Hz, 4H), 1,85 (s, 3H), 1,27 (t,J= 7,1 Hz, 6H).

[0686] Etapa 4: A una disolución de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)metilmalonato de dietilo (45,0 g, 130 mmoles) en THF seco (500 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (solución 2,0 M en THF, 130 ml, 260 mmoles) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió con MeOH (40 ml) y luego se añadió HCl 1,5 N (500 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 × 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron con a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 20 % en hexanos, lo que dio como resultado 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metilpropano-1,3-diol (20 g, rendimiento del 59 %) en forma de goma. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d):δ7,53 (dd,J= 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 7,12 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 3,92 (d,J= 11,0 Hz, 2H), 3,77 (d, J= 11,0 Hz, 2H), 2,44 (s a, 2H), 1,25 (s, 3H).

[0687] Etapa 5: A una disolución de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-metilpropano-1,3-diol (2,5 g, 9,50 mmoles) en THF seco (30 ml) se le añadió n-butil-litio (disolución 2,5 M en hexanos, 3,8 ml, 9,5 mmoles) a 0 °C y se agitó durante 30 minutos. A esta mezcla de reacción se le añadió cloruro de tosilo (1,08 g, 5,70 mmoles) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C, se añadió n-butil-litio (3,8 ml, 9,5 mmoles) a 0 °C y se calentó lentamente a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió con una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 × 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron con a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 5 % en hexanos dando 3-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-metiloxetano (0,25 g, rendimiento del 11 %) como un sólido blanco. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d):δ7,54 (td,J= 7,6, 7,1 Hz, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 6,92 (dd,J= 8,2, 2,2 Hz, 1H), 4,89 (d,J= 5,7 Hz, 2H), 4,65 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 1,72 (s, 3H).

[0689] Etapa 6: A una disolución de 3-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-metiloxetano (2,5 g, 10,20 mmoles) en THF (50 ml) se le añadió n-butil-litio (4,9 ml, 12,24 mmoles) a -78 °C y se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos a -78 °C. A esto se le añadió cianoformiato de etilo (1,21 g, 12,24 mmoles) a -78 °C y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 0 °C. La mezcla de reacción se enfrió con una disolución saturada de cloruro de amonio (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 × 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 10 % en hexanos dando 2-fluoro-4-(3-metiloxetan-3-il)benzoato de etilo (1,25 g, rendimiento del 51 %) como un sólido blanco. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d):δ7,95 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,08 (dd,J= 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 4,93 (d,J= 5,7 Hz, 2H), 4,67 (d,J= 5,7 Hz, 2H), 4,41 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 1,74 (s, 3H), 1,41 (t,J=7,1 Hz, 3H).m/z(ESI): 239,2 [M+1].

[0691] Etapa 7: A una disolución de 2-fluoro-4-(3-metiloxetan-3-il)benzoato de etilo (0,5 g, 2,10 mmoles) en DMSO (5 ml) se le añadió azaespiro[2,5]octano (0,28 g, 2,52 mmoles) y se calentó a 130 °C durante 6 h en microondas. La mezcla de reacción se enfrió con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 × 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc al 10 % en hexanos, lo que dio como resultado benzoato de etilo 4-(3-metiloxetan-3-il)-2-(6-azaespiro[2,5]octan-6-il) (0,4 g, rendimiento del 58 %) como un sólido blanco. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d):δ7,70 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,94 - 6,79 (m, 2H), 4,97 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 4,64 (d,J=5,6 Hz, 2H), 4,39 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 3,12 (s, 4H), 1,74 (s, 3H), 1,55 (s a, 4H), 1,41 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 0,37 (s, 4H).m/z(ESI): 330,8 [M+1].

[0693] Etapa 8: A una disolución de 4-(3-metiloxetan-3-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de etilo (0,8 g, 2,428 mmoles) en THF (5 ml), se añadieron agua (5 ml) y MeOH (3 ml) hidróxido de litio monohidratado (117 mg, 4,86 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se neutralizó con una disolución de HCl 1,5 N obteniéndose un pH ~7. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 × 70 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se trituró con éter dietílico (20 ml), se filtró y se secó al vacío obteniéndose ácido 4-(3-metiloxetan-3-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico (0,45 g, rendimiento del 62 %) como un sólido blanco. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

):δ8,01 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,30 (dd,J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 4,85 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 4,58 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 3,13 (t,J= 5,4 Hz, 4H), 1,65 (s, 3H), 1,60 (dd,J= 8,7, 4,6 Hz, 4H), 0,44 (s, 4H).Nota: El protón ácido no era visible. m/z(ESI): 302,2 [M+1].

[0695] Producto intermedio 17: Ácido 4-(3-hidroxioxetan-3-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico.

[0698]

[0701] Producto intermedio 17

[0702] Etapa 1: A una disolución de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (10,0 g, 45,7 mmoles) en THF (150 ml) se le añadión-butil-litio (disolución 2,5 M en hexanos, 36,5 ml, 91 mmoles) a -78 °C y se agitó durante 30 minutos a -78 °C. A esta mezcla de reacción se le añadió oxetan-3-ona (6,5 g, 91,4 mmoles) a -78 °C y se agitó durante 1 h más. La mezcla de reacción se enfrió con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2,0 M (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). Se desechó la capa orgánica y se enfrió la capa acuosa a 0 °C y se acidificó con HCl 2,0 N hasta un pH~5 y se extrajo con EtOAc (3 × 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50 % en hexanos dando ácido 2-fluoro-4-(3-hidroxioxetan-3-il)benzoico (1,7 g, rendimiento del 17 %) como un sólido blanco. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d6

):δ7,92 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 12,3 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,78 (d,J= 6,6 Hz, 2H), 4,67 (d,J= 6,6 Hz, 2H).Nota: El protón ácido no era visible. m/z(ESI): 211,1 [M-1].

[0703] Etapa 2: A una disolución de ácido 2-fluoro-4-(3-hidroxioxetan-3-il)benzoico (3,8 g, 17,91 mmoles) en DMSO (40 ml) se añadió 6-azaespiro[2.5]octano (4,0 g, 35,8 mmoles) y se calentó a 160 °C en microondas (Biotage microwave initiator+) durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 × 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa usando CH<3>CN al 40 % en agua, lo que dio como resultado ácido 4-(3-hidroxioxetan-3-il)-2-(6-azaespiro[2,5]octan-6-il)benzoico (1,1 g, rendimiento del 20 %) en forma de sólido blanco. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

):δ8,08 (dd,J= 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,69 (dt,J= 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,62 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 4,79 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 4,72 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 3,14 - 3,08 (m, 4H), 1,59 (s a, 4H), 0,44 (s, 4H).Nota: El protón ácido no era visible. m/z(ESI): 302,2 [M-1].

[0704] Producto intermedio 18: 4-Bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)anilina.

[0707]

[0709] Producto intermedio 18

[0710] Etapa 1: Se calentó una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno (3,17 g, 14,4 mmoles, Combi-Blocks), clorhidrato de 6-azaespiro[2,5]octano (2,45 g, 16,57 mmoles, AstaTech) y carbonato de potasio (5,97 g, 43,2 mmoles, Sigma-Aldrich Corporation) en DMSO (12 ml) en un baño de aceite a 60 °C durante 10 minutos y luego se calentó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se trató con 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc (2 × 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 × 5 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (15-45 % de EtOAc en heptano) dando 6-(5-bromo-2-nitrofenil)-6-azaespiro[2.5]octano (4,26 g, 13,7 mmoles, rendimiento del 95 %) como un sólido naranja.m/z(ESI): 311,0/313,0 (M+H)<+>.

[0711] Etapa 2: A una mezcla de 6-(5-bromo-2-nitrofenil)-6-azaespiro[2.5]octano (2,91 g, 9,35 mmoles) y NH<4>Cl (1,50 g, 28,1 mmoles, Sigma-Aldrich Corporation) en EtOH (16 ml) y agua (4 ml) se añadió polvo de hierro (3,13 g, 56,1 mmoles, Sigma-Aldrich Corporation). La mezcla heterogénea se calentó en un baño de aceite a 85 °C durante 2 h. La mezcla oscura se diluyó con 50 ml de MeOH y se filtró a través de una almohadilla de CELITE<®>. La torta de filtración se enjuagó con 2 × 5 ml de MeOH y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre 10 ml de agua y 75 ml de EtOAc. Se tomó la capa orgánica, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró obteniéndose 4-bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)anilina (2,23 g, 7,95 mmoles, rendimiento del 85 %) como un aceite marrón. RMN<1>H (400 MHz, METANOL-d<4>) δ 6,87 (d,J= 2,28 Hz, 1H), 6,77 (dd,J= 2,18, 8,40 Hz, 1H), 6,48 (d,J= 8,50 Hz, 1H), 4,65 (s, 4H), 1,23-1,50 (s a, 4H), 0,18 (s, 4H).m/z(ESI): 281,0 /283,0 (M+H)<+>.

[0712] ACOPLAMIENTO DE PRODUCTOS INTERMEDIOS AR<1>Y AR<2>

[0713] Producto intermedio 19:N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-yodo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

[0716]

[0718] Producto intermedio 19

[0719] Etapa-1: A una disolución de ácido 2-fluoro-4-yodobenzoico (2,0 g, 7,52 mmoles) en DMF (20 ml) se le añadió 3-amino-N-(terc-butil)bencenosulfonamida (1,72 g, 7,52 mmoles), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (3,86 g, 9,02 mmoles) yN-metilmorfolina (2,48 ml, 22,56 mmoles) lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se absorbió en un tapón de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía flash a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-50 % en hexanos, dandoN-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2-fluoro-4-yodobenzamida (2,8 g, rendimiento del 78 %) como un sólido amarillo. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ 10,72 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 - 7,71 (m, 3H), 7,61-7,51 (m, 3H), 7,48 (t,J= 7,83 Hz, 1H), 1,12 (s, 9H).m/z(ESI): 475,0 [M-1].

[0720] Etapa-2: A una disolución deN-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2-fluoro-4-yodobenzamida (8,0 g, 16,80 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (50 ml) se añadió 6-azaespiro[2.5]octano (1,87 g, 16,80 mmoles) y DIPEA (2,93 ml, 16,80 mmoles) en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua (150 ml). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (200 ml) y se secó al vacío. La torta sólida se absorbió en un tapón de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía flash a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-30 % en hexanos, dandoN-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-yodo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (6,0 g, rendimiento del 63 %) como un sólido espumoso de color blanquecino. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

):δ11,37 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,90 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 5H), 7,47 - 7,44 (m, 1H), 3,35 (s, 4H), 1,41 (s, 4H), 1,18 (s, 9H), 0,28 (s, 4H).m/z(ESI): 568,1 [M+1].

[0722] Tabla 5: Los Productos intermedios 19-1 y 19-2 se prepararon de forma análoga a la preparación del Producto intermedio 19.

[0724]

[0727] Producto intermedio 20: 4-Bromo-N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

[0730]

[0732] Producto intermedio 20

[0734] Una mezcla de ácido 4-bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico (2,47 g, 7,96 mmoles, Producto intermedio 8-1),N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,57 g, 19,89 mmoles), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50 % en EtOAc, 12,66 g, 19,89 mmoles) y 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilanilina (1,5 g, 6,63 mmoles, Producto intermedio 3) en DCM (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 60-70 % en éter de petróleo obteniéndose 4-bromo-N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (1 g, 1,93 mmoles, rendimiento del 29 %) como un aceite marrón pálido. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 11,19 (s, 1 H), 7,68 (d,J= 8,3 Hz, 1 H), 7,45 (d,J= 1,9 Hz, 1 H), 7,39 (dd,J= 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,14 (d,J= 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 3,30 - 3,34 (m, 4 H), 3,02 (t,J= 5,2 Hz, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 1,97 - 2,13 (m, 4 H), 1,49 (t,J= 5,2 Hz, 4 H), 0,32 (s, 4 H).m/z(ESI): 518,1 (M+H)<+>.

[0736] Producto intermedio 21: 4-Bromo-N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-fluorofenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

[0739]

[0742] Producto intermedio 21

[0744] Se agitó una mezcla de ácido 4-bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico (0,2 g, 0,64 mmoles, Producto intermedio 8-1), dicloruro de oxalilo (0,123 g, 0,97 mmoles) y DMF catalítica en DCM (3 ml) se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en dioxano (2 ml). Esta disolución se trató con una disolución de 3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-fluoroanilina (0,15 g, 0,64 mmoles, Producto intermedio 4) y Et3N (0,27 ml, 1,93 mmoles) en dioxano (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h antes de diluirla con agua y extraerla con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10-20 % de EtOAc en éter de petróleo obteniéndose 4-bromo-N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-fluorofenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (0,160 g, 0,31 mmoles, rendimiento del 48 %) como un sólido blanquecino. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 11,86 (s, 1 H), 7,99 (t,J= 7,5 Hz, 1 H), 7,89 (d,J= 8,4 Hz, 1 H), 7,60 (d,J= 1,9 Hz, 1 H), 7,49 (dd,J= 8,3, 1,8 Hz, 1 H), 7,13 (t,J= 8,2 Hz, 1 H), 6,92 (t,J= 8,2 Hz, 1 H), 3,16 (t,J= 6,0 Hz, 4 H), 3,03 (t,J= 5,3 Hz, 4 H), 2,07 -2,22 (m, 4 H), 1,53 (s, 4 H), 0,36 (s, 4 H).m/z(ESI): 524,1 (M+H)<+>.

[0746] Tabla 6: Los Productos intermedios 22 a 26 se prepararon de forma análoga a las preparaciones del Producto intermedio 20 o 21:

[0748]

[0749]

[0752] Producto intermedio 27: 4-Bromo-N-(3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

[0754] metiletilcetona

[0757]

[0760] TFA, DCM

[0761] 0 °C hasta ta, 6 h

[0763] Etapa-3

[0765]

Etapa-4

[0768]

[0770] Producto intermedio 27

[0772] Etapa 1: Se agitó una mezcla de 3-aminofenol (5 g, 45,8 mmoles) y Boc-anhídrido (9,0 g, 41,2 mmoles) en THF (50 ml) a 70 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1,5 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 15-20 % en éter de petróleo obteniéndose (3-hidroxifenil)carbamato deterc-butilo (8,0 g, 38,2 mmoles, rendimiento del 83 %) como sólido blanquecino. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 9,25 (d,J= 1,7 Hz, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 6,90 - 7,13 (m, 2 H), 6,74-6,90 (m, 1 H), 6,35 (ddt,J= 1,3, 2,7, 8,1 Hz, 1 H), 1,47 (s, 9 H).

[0774] Etapa 2: Una mezcla de (3-hidroxifenil)carbamatoterc-butilo (3,0 g, 14,34 mmoles), K<2>CO<3>(5,94 g, 43,0 mmoles) y 2-bromoacetato de etilo (2,39 ml, 21,51 mmoles) en metiletilcetona (40 ml) se agitó a 78 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10-15 % en éter de petróleo obteniéndose 2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)fenoxi)acetato de etilo (3,4 g, 11,51 mmoles, rendimiento del 80 %) como un aceite incoloro. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 9,32 (s, 1 H), 6,98-7,14 (m, 3 H), 6,49 (dd,J=2,6, 8,0 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 3,75 - 4,37 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,20 (t,J= 7,2 Hz, 3 H).m/z(ESI): 196,1 (M-Boc)<+>.

[0776] Etapa 3: Se agitó a temperatura ambiente durante 6 h una disolución de 2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)fenoxi)acetato de etilo (1,0 g, 3,39 mmoles) y TFA (1,30 ml, 16,93 mmoles) en DCM (10 ml). La reacción se concentró, se neutralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con DCM. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró obteniéndose 2-(3-aminofenoxi)acetato de etilo (0,6 g, 3,07 mmoles, rendimiento del 91 %) en forma de aceite amarillo. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 7,27 (t,J= 8,1 Hz, 2 H), 6,66 - 6,80 (m, 3 H), 4,77 (s, 2 H), 4,17 (q,J= 7,1 Hz, 2 H), 1,22 (t,J= 7,1 Hz, 3 H).m/z(ESI): 196,1 (M+H)<+>.

[0777] Etapa 4: Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de ácido 4-bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico (0,5 g, 1,61 mmoles, Producto intermedio 8-1), 2-(3-aminofenoxi)acetato de etilo (0,47 g, 2,42 mmoles), DIPEA (0,84 ml, 4,84 mmoles) y T<3>P (50 % en EtOAc, 2,05 g, 3,22 mmoles) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10 % en éter de petróleo obteniéndose 2-(3-(4-bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamido)fenoxi)acetato de etilo (0,41 g, 0,84 mmoles, rendimiento del 52 %) como un aceite amarillo claro. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 11,16 (s, 1 H), 7,65 (d,J= 8,2 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,40 (dd,J= 1,8, 14,8 Hz, 1 H), 7,32 (d,J=17,3 Hz, 1 H), 7,28 - 7,32 (m, 2 H), 6,64 - 6,70 (m, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,18 (q,J=7,1 Hz, 2 H), 3,03 (t,J= 6,4 Hz, 4 H), 1,46 (s a, 4 H), 1,21 (t,J= 7,4 Hz, 3 H), 0,32 (s, 4 H).m/z(ESI): 487,1 (M+H)<+>.

[0779] Etapa 5: A una disolución de 2-(3-(4-bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamido)fenoxi)acetato de etilo (0,5 g, 1,03 mmoles) en THF (15 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (2,05 ml, 6,16 mmoles) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se apagó con una disolución acuosa saturada de NH<4>Cl y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 15 % en petróleo obteniéndose 4-bromo-N-(3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (0,26 g, 0,55 mmoles, rendimiento del 53 %) como un sólido blanquecino. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 11,18 (s, 1 H), 7,66 (d,J= 8,3 Hz, 1 H), 7,56 (t,J= 2,2 Hz, 1 H), 7,29 - 7,48 (m, 2 H), 7,18 - 7,30 (m, 2 H), 6,66 - 6,70 (m, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 3,70 (s, 2 H), 3,02 (t,J= 5,4 Hz, 4 H), 1,46 (s a, 4 H), 1,21 (s, 6 H), 0,32 (s, 4 H).m/z(ESI): 473,1 (M+H)<+>.

[0781] Producto intermedio 28: 2-Sulfamoilpropanoato de etilo

[0784]

[0786] Producto intermedio 28

[0787] Etapa 1: A una disolución deN,N-bis(4-metoxibencil)etanosulfonamida (200,0 g, 572,0 mmoles) en THF (4000 ml) se añadió lentamente nBuLi (1,6 M en hexano, 608,0 ml, 973,0 mmoles) a -78 °C y se agitó durante 30 minutos. Se añadió carbonocloridato de etilo (92,0 ml, 973,0 mmoles) en THF (50 ml) a la mezcla de reacción y se agitó a -78 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió con HCl (1,5 N, 3000 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 3000 ml). El extracto orgánico se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida obteniéndose el material bruto de 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)propanoato de etilo (250,0 g, 60 % de pureza) en forma de aceite amarillo, que se sometió a la siguiente etapa sin purificación alguna.

[0789] Etapa 2: A la disolución de 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)propanoato de etilo (600,0 g, 1,4 moles) en ácido trifluoroacético (2,50 l, 32,45 moles) se añadió anisol (500,0 ml, 4,57 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se enfrió con una disolución acuosa fría de NaHCO<3>al 10 % (3 l) y se extrajo con EtOAc (2 × 3 l). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron con a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc al 25 % en hexanos obteniéndose un sólido amarillo pálido (168 g) que se disolvió en DCM (1 l) y se precipitó mediante la adición de hexanos (3000 ml). El sólido se filtró, se secó al vacío y se obtuvo el Compuesto del título (109,0 g, rendimiento del 42 %) como un sólido blanco. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

)δppm 7,14 (s, 2H), 4,15 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 3,98 (q,J= 7,0 Hz, 1H), 1,45 (d,J= 7,0 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).m/z(ESI): 180,1 (M-H)<+>.

[0790] EJEMPLOS

[0791] Ejemplo 100:N-(3-(N-(terc-Butil)sulfamoil)fenil)-4-((3-metiloxetan-3-il)sulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida

[0794]

[0796] A una disolución de ácido 4-((3-metiloxetan-3-il)sulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico (120 mg, 0,33 mmoles, Producto intermedio 15) en DMF (2 ml) se añadieron HATU (187 mg, 0,49 mmoles) y DIPEA (143 µl, 0,821 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. A esta mezcla de reacción se añadió 3-amino-N-(terc-butil)bencenosulfonamida (82 mg, 0,36 mmoles) y se agitó durante 12 horas a TA. La mezcla de reacción se enfrió con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 × 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución de salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 30 % en hexanos obteniéndose el Compuesto del título (110 mg, rendimiento del 58 %) como un sólido blanquecino. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d):δ12,33 (s, 1H), 8,47 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 8,31 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,06 - 7,95 (m, 1H), 7,87 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd,J= 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,54 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 5,19 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,47 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 3,16 (t,J= 5,5 Hz, 4H), 1,73 (s, 3H), 1,70 - 1,60 (s a, 3H), 1,30 (s, 9H), 0,48 (s, 4H).m/z(ESI): 576,2 [M+1].

[0797] Tabla 7: Los Ejemplos 100-1 a 100-15 se prepararon de forma análoga a la preparación del Ejemplo 100:

[0799]

[0800]

[0801]

[0803] Ejemplo 101:N-(3-((1-Hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)fenil)-4-(N-(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida

[0804]

[0807] A una disolución de ácido 4-(N-(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico (0,25 g, 0,66 mmoles, Producto intermedio 12) y 2-((3-aminofenil)amino)-2-metilpropan-1-ol (0,130 g, 0,72 mmoles, Producto intermedio 2-2) en DMF (3 ml) se añadió cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (0,291 g, 0,986 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación mediante SFC preparativa dioN-(3-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)fenil)-4-(N-(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (0,26 g, 0,48 mmoles, rendimiento del 73 %). RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,61 (s, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 7,87 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 2,06 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 1,95 Hz, 1 H) 7,05 -7,10 (m, 2 H) 6,99 - 7,04 (m, 1 H) 6,42 - 6,46 (m, 1 H) 3,39 (s, 2 H) 3,18 (s, 3 H) 2,96 (t a, J = 5,16 Hz, 4 H) 1,58 (s a, 4 H) 1,42 (s, 3 H) 1,26 (s, 6 H) 1,18 - 1,22 (m, 2 H) 0,84 (d, J=2,06 Hz, 2 H) 0,37 (s, 4 H).m/z(ESI, ion vo): 527,3 (M+H)<+>.

[0809] T l : L E m l 1 1-1 1 1- r r r n f rm n l l r r i n l E m l 1 1:

[0811]

[0814] Ejemplo 102:N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((1-metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

[0817]

[0818]

[0819] Se introdujo en un tubo de vidrio de 250 ml una disolución deN-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-yodo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (15,0 g, 26,4 mmoles, intermediario 19) y DMF (100 ml). A esta disolución se le añadieron fosfato de potasio tribásico (16,83 g, 79,0 mmoles), yoduro de cobre (I) (1,26 g, 6,61 mmoles), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (1,0 ml, 6,61 mmoles) y 1-metilciclopropano-1-sulfonamida (4,3 g, 31,7 mmoles). La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 10 min. El tubo se selló y se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con una disolución acuosa saturada de NH<4>Cl (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 × 50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 40 % en hexanos dando un sólido marrón. Este sólido se purificó adicionalmente triturándolo con heptano (75 ml) y EtOAc (25 ml) dando el compuesto del título (10,0 g, rendimiento del 66 %) como un sólido blanco. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

):δ11,63 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,34 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,91 (dt,J= 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 3H), 7,22 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,05 (dd,J =8,4, 2,0 Hz, 1H), 2,96 (t,J= 5,4 Hz, 4H), 1,48 (d,J= 5,6 Hz, 4H), 1,42 (s, 3H), 1,21 (q,J= 4,5 Hz, 2H), 1,12 (s, 9H), 0,89 - 0,80 (m, 2H), 0,33 (s, 4H).m/z(ESI): 575,2 [M+1].

[0820] Tabla 9: Los Ejemplos 102-1 a 102-6 se prepararon de forma análoga a la preparación del Ejemplo 102:

[0821]

[0823] Ejemplo 103:N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

[0824]

[0827]

[0830] Etapa 1: En un tubo sellado (10 ml) se introdujoN-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-yodo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (0,25 g, 0,44 mmoles, Producto intermedio 19) en dioxano (2,5 ml). A esta disolución a TA se añadió 2-sulfamoilacetato de etilo (0,15 g, 0,88 mmoles) y carbonato de potasio (0,15 g, 1,10 mmoles). La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. A esto se añadió Xantphos (0,013 g, 0,022 mmoles) y Pd<2>dba<3>(0,020 g, 0,022 mmoles). El tubo de reacción se selló y se agitó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando EtOAc al 50 % en hexanos dando 2-(N-(4-((3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)carbamoil)-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)sulfamoil)acetato de etilo (100 mg, rendimiento del 37 %) como un sólido esponjoso marrón. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

):δ11,50 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,32 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,90 - 7,70 (m, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 3H), 7,12 - 6,97 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,09 (q,J= 7,08 Hz, 2H), 3,07 (s, 1H), 3,00 (s a, 4H), 1,47 (s a, 4H), 1,20 - 1,02 (m, 12H), 0,33 (s, 4H).m/z(ESI): 607,2 [M+1].

[0832] Etapa 2: A una disolución de 2-(N-(4-((3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)carbamoil)-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)sulfamoil)acetato de etilo (0,18 g, 0,297 mmoles) en THF (4 ml) se añadió borohidruro de litio (2,0 M en THF, 0,22 ml, 0,445 mmoles) a 0 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió con una disolución acuosa saturada de NH<4>Cl (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de salmuera (10 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc al 50 % en hexanos dandoN-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (80 mg, rendimiento del 48 %) como un sólido blanquecino. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

):δ11,56 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,90 (d,J= 7,52 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 8,48 Hz, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,01 (d,J= 8,48 Hz, 1H), 4,98 (t,J= 5,44 Hz, 1H), 3,76 (dt,J= 6,24, 5,44 Hz, 2H), 3,34 (t,J= 6,24 Hz, 2H), 2,98 (s a, 4H), 1,48 (s a, 4H), 1,12 (s, 9H), 0,32 (s, 4H).m/z(ESI): 565,2,1 [M+1].

[0834] Tabla 10: Los Ejemplos 103-1 a 103-4 se prepararon de forma análoga a la preparación del Ejemplo 103:

[0836]

[0837]

[0840] Ejemplo 104:N-(3-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida. (EJEMPLO DE REFERENCIA)

[0843]

[0846] Una mezcla de 4-bromo-N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (0,5 g, 0,96 mmoles, Producto intermedio 20), fosfato de potasio (0,614 g, 2,89 mmoles), 2-hidroxietano-1-sulfonamida (0,181 g, 1,45 mmoles), (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,069 g, 0,48 mmoles) y yoduro de cobre (I) (0,092 g, 0,48 mmoles) en DMF (5 ml) se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua helada, se filtró a través de un lecho de CELITE<®>y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc al 40 % en éter de petróleo obteniéndoseN-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (0,31 g, 0,54 mmoles, rendimiento del 56 %) como un sólido blanquecino. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 11,55 (s, 1 H), 10,09 (s, 1 H), 7,83 (d,J= 8,5 Hz, 1 H), 7,12 - 7,16 (m, 3 H), 7,03 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 4,97 (s a, 1 H), 3,76 (t,J= 6,6 Hz, 2 H), 3,30 - 3,34 (m, 6 H), 2,97 (t,J= 5,3 Hz, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,00 - 2,10 (m, 4 H), 1,55 (s a, 4 H), 0,36 (s, 4 H).m/z(ESI): 563,2 (M+H)<+>.

[0847] Tabla 11: Los Ejemplos 104-1 a 104-2 se prepararon de forma análoga a la preparación del Ejemplo 104:

[0849]

[0852] Ejemplos 105-1 y 105-2: (S)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((2-hidroxi-1-metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida y (R)-N-(3-(N-(terc--butil)sulfamoil)fenil)-4-((2-hidroxi-1-metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

[0855]

[0859]

[0862] Etapa 1: Se introdujo en un tubo de vidrioN-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-yodo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (1,0 g, 1,76 mmoles, intermediario 19) y dioxano (10 ml). A esta disolución se añadió 2-sulfamoilpropanoato de etilo (0,64 g, 3,52 mmoles, Producto intermedio 28) y carbonato de potasio (0,61 g, 4,41 mmoles). La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron Xantphos (0,051 g, 0,088 mmoles) y Pd<2>dba<3>(0,081 g, 0,088 mmoles) a la mezcla de reacción. El recipiente de reacción se selló y se agitó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 50 % en hexanos dando 2-(N-(4-((3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)carbamoil)-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)sulfamoil)propanoato de etilo

[0863] (400 mg, rendimiento del 38 %) como un sólido marrón. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d):δ8,28 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,98 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,66 (t,J= 9,0 Hz, 2H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,79 (d,J= 93,0 Hz, 1H), 4,59 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 4,28 (dd,J= 8,0, 5,6 Hz, 2H), 3,83 - 3,66 (m, 8H), 3,10 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 1,29 (s a, 12H), 0,45 (s, 4H). m/z (ESI): 621,2 [M+1].

[0864] Etapa 2: A una disolución de 2-(N-(4-((3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)carbamoil)-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)sulfamoil)propanoato (0,4 g, 0,64 mmoles) en THF (4 ml) se añadió borohidruro de litio 2M en THF (0,387 ml, 0,773 mmoles) a 0 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió con una disolución saturada de NH<4>Cl (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 50 ml).Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 50-100 % de EtOAc en hexano obteniéndoseN-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((2-hidroxi-1-metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (300 mg, rendimiento del 80 %) como un sólido blanquecino. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

):δ11,53 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,34 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,90 (dt,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,47 (m, 3H), 7,16 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd,J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,06 (d,J= 6,6 Hz, 1H), 3,85 (dd,J= 9,8, 5,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,25 (dt,J= 7,6, 3,9 Hz, 1H), 3,04 - 2,92 (m, 4H), 1,48 (s a, 4H), 1,30 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H), 0,32 (s, 4H).m/z(ESI): 579,1 [M+1]. El material racémico se obtuvo mediante SFC preparativa usando un Chiralpak AD-H (250 × 30 mm, 5 µm) con una fase móvil de 75 % de CO<2>líquido y 25 % de MeOH y un caudal de 100 ml/min para generar los siguientes compuestos de los Ejemplos 105-1 y 105-2:

[0865] Ejemplo 105-1: (S)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((2-hidroxi-1-metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

[0866] Primer pico de elución, ee 100 %; RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

):δ11,53 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,34 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,90 (dt,J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,47 (m, 3H), 7,16 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd,J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,06 (d,J= 6,6 Hz, 1H), 3,85 (dd,J= 9,8, 5,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,25 (dt,J= 7,6, 3,9 Hz, 1H), 3,04 - 2,92 (m, 4H), 1,48 (s a, 4H), 1,30 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H), 0,32 (s, 4H).m/z(ESI): 579,1 [M+1].

[0867] Ejemplo 105-2: (R)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((2-hidroxi-1-metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

[0868] Segundo pico de elución, ee 97,5 %; RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

):δ11,53 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,34 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,90 (dt,J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d,J =8,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,47 (m, 3H), 7,16 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd,J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,06 (d,J= 6,6 Hz, 1H), 3,85 (dd,J= 9,8, 5,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,25 (dt,J= 7,6, 3,9 Hz, 1H), 3,04 - 2,92 (m, 4H), 1,48 (s a, 4H), 1,30 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H), 0,32 (s, 4H).m/z(ESI): 579,1 [M+1].

[0869] Las asignaciones estereoquímicas fueron arbitrarias.

[0870] Ejemplo 106:N-(3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

[0873]

[0875] Etapa 1: Una mezcla de 4-bromo-N-(3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (0,260 g, 0,549 mmoles, Producto intermedio 27), 2-sulfamoilacetato de metilo (0,126 g, 0,82 mmoles), fosfato de potasio tribásico (0,233 g, 1,10 mmoles), yoduro de cobre (I) (0,105 g, 0,55 mmoles) y (1R,2R)-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0,039 g, 0,27 mmoles) en DMF (5 ml) se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 40-50 % en éter de petróleo proporcionando 2-(N-(4-((3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)carbamoil)-3-(6 azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)sulfamoil)acetato de metilo (0,260 g, 0,476 mmoles, rendimiento del 87 %) como un aceite amarillo claro. RMN<1>H (300 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 11,53 (s, 1 H), 10,53 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,82 (d,J= 8,5 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,27 (t,J= 8,0 Hz, 1 H), 7,14 - 7,20 (m, 1 H), 6,96 - 7,07 (m, 1 H), 6,67 (d,J= 8,3 Hz, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 2,95 - 3,02 (m, 4 H), 1,53 (s a, 4 H), 1,21 (s, 6 H), 0,35 (s, 4 H).m/z(ESI): 546,2 (M+H)<+>.

[0877] Etapa 2: A una disolución de 2-(N-(4-((3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)carbamoil)-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)sulfamoil)acetato de metilo (0,260 g, 0,476 mmoles) en THF (10 ml), se añadió borohidruro de litio (0,95 ml, 1,91 mmoles) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió con una disolución acuosa saturada de NH<4>Cl y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 45-50 % de EtOAc en éter de petróleo obteniéndoseN-(3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan -6-il)benzamida (0,032 g, 0,062 mmoles, rendimiento del 13 %) como un sólido blanco. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ 11,54 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 7,81 (d,J= 8,5 Hz, 1 H), 7,47 (t,J= 2,1 Hz, 1 H), 7,27 (t,J= 8,2 Hz, 1 H), 7,19 - 7,10 (m, 2 H), 7,01 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,75 - 6,64 (m, 1 H), 4,95 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,82 - 3,62 (m, 4H), 2,94 - 3,01 (m, 4H), 1,52 (s a, 4 H), 1,40 - 1,46 (m, 2 H), 1,21 (s, 6 H), 0,34 (s, 4 H).m/z(ESI): 518,2 (M+H)<+>.

[0879] Ejemplo 107: 4-(Azetidin-1-ilsulfonil)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

[0881]

[0882] -

[0885]

[0888] Etapa 1: Se cargó un matraz redondo de 250 ml con 4-bromo-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (3,98 g, 7,65 mmoles, Producto intermedio 19-1), Xantphos (0,227 g, 0,39 mmoles), Pd<2>dba<3>(0,18 g, 0,2 mmoles) y dioxano (25 ml) en atmósfera de argón. Mientras se desgasificaba la mezcla burbujeando Ar a través de ella, se añadió DIPEA (2,96 ml, 22,94 mmoles), seguido de bencilmercaptano (0,95 ml, 8,03 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se separó entre agua (40 ml) y EtOAc (30 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 ml). La fase orgánica se secó pasando por un cartucho de extracción Chem Elut eluyendo con EtOAc (2 × 10 ml) y el disolvente se eliminó al vacío. El producto en bruto se llevó a la siguiente etapa. RMN<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 12,78 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,18 (d,J= 8,22 Hz, 1H), 7,98 (dd,J= 1,08, 8,12 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 7,82 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 5H), 7,22 (dd,J= 1,66, 8,31 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 1,56 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,99 (t,J=5,28 Hz, 4H), 1,60-1,67 (m, 4H), 1,28 (s, 9H), 0,43 (s, 4H). en DMSO-d6: RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ 11,62 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,88 (d a,J= 7,24 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 8,61 Hz, 1H), 7,50-7,59 (m, 3H), 7,44 (d,J= 7,24 Hz, 2H), 7,33 (t,J= 7,34 Hz, 2H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,14 (dd,J= 2,54, 4,11 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,96 (t a,J= 4,99 Hz, 4H), 1,45 (s a, 4H), 1,11 (s, 9H), 0,31 (s, 4H).

[0890] Etapa 2: Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 4-(benciltio)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (1,01 g, 1,781 mmoles), ACN (8 ml), agua (0,2 ml) y ácido acético (0,3 ml). La mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantαna (0,57 g, 2,91 mmoles) en porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 minutos antes de añadir NaHCO<3>saturado (20 ml) y extraer con EtOAc (2 × 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron pasando por un cartucho de extracción Chem Elut eluido con EtOAc (2 × 10 ml). Los extractos orgánicos se concentraron y purificaron mediante cromatografía en gel de sílice con EtOAc al 2-50 % en hexanos obteniéndose cloruro de 4-((3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)carbamoil)-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)bencenosulfonilo. RMN<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 12,14 (s, 1H), 8,48 (d,J= 8,22 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91-8,00 (m, 3H), 7,69 (d,J= 7,82 Hz, 1H), 7,51-7,57 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,18 (t,J= 5,18 Hz, 4H), 1,67 (s a, 4H), 1,29 (s, 9H), 0,47 (s, 4H).

[0891] Etapa 3: Se cargó un vial de vidrio con cloruro de 4-((3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)carbamoil)-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benceno-1-sulfonilo (0,085 g, 0,157 mmoles), DIPEA (0,082 ml, 0,47 mmoles), azetidina (0,013 ml, 0,19 mmoles) y DCM (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de concentrarla. El material bruto se purificó mediante Biotage (SNAP25, Ultra, eluyente EtOAc al 20-80 % en heptano) y luego se liofilizó obteniéndose 0,071 g del compuesto del título como un sólido blanco. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ = 11,05 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,87 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,58 (d a,J= 6,2 Hz, 3H), 7,50 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,73 (t,J= 7,6 Hz, 4H), 3,10 (t a,J= 4,7 Hz, 4H), 2,03 (quin,J= 7,7 Hz, 2H), 1,41 (s a, 4H), 1,12 (s, 9H), 0,28 (s, 4H).

[0893] Tabla 12: Los Ejemplos 107-1 a 107-8 se prepararon de forma análoga a la preparación del Ejemplo 107:

[0895]

[0896]

[0898] Ejemplos 108-1 y 108-2: (R)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida y (S)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

[0899]

[0903]

[0907]

[0909] Etapa 1: Se tomó una disolución de 4-bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de bencilo (10,0 g, 25 mmoles, Producto intermedio 8-4) en dioxano (100 ml) en un tubo de vidrio (250 ml). A esta mezcla de reacción se le añadieron 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5 g, 27,5 mmoles) y una disolución acuosa de Na<2>CO<3>(disolución 2M, 31,2 ml, 62,5 mmoles) a TA. La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,44 g, 1,25 mmoles) a la mezcla de reacción y el recipiente de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc en hexanos (0-10 %) dando 4-(prop-1-en-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de bencilo (8,0 g, rendimiento del 89 %) como un aceite amarillo. RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d): δ 7,72 (d,J= 8,12 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 7,24 Hz, 2H), 7,31 - 7,42 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,04 (d,J= 8,12 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 3,03 - 3,13 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,44 - 1,51 (m, 4H), 0,31 (s, 4H).m/z(ESI): 362,2 [M+1].

[0910] Etapa 2: A una disolución de 4-(prop-1-en-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de bencilo (8,0 g, 22,13 mmoles) en acetona (80 ml) y agua (40 ml) se añadieronN-óxido de 4-metilmorfolina (5,19 ml, 44,3 mmoles) y tetróxido de osmio (4 % en peso en H<2>O, 3,47 ml, 11,07 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución de salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 4-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de bencilo (9,0 g, bruto) como un aceite viscoso. El producto en bruto se procesó sin purificación.m/z(ESI): 396,2 [M+1].

[0911] Etapa 3: A una disolución agitada de 4-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-2-(6-azaespiro[2,5]octan-6-il)benzoato de bencilo (9,0 g, 22,70 mmoles) en THF (90 ml) se añadieron 2,2-dimetoxipropano (8,34 ml, 68,1 mmoles) y ácidop-toluenosulfónico monohidratado (0,864 g, 4,54 mmoles) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución de salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)-4-(2,2,4-trimetil-1,3-dioxolan-4-il)benzoato de bencilo (7,0 g, crudo) como un aceite viscoso amarillo. El producto en bruto se procesó sin purificación.m/z(ESI): 436,2 [M+1].

[0912] Etapa 4: A una disolución agitada de 2-(6-azaespiro[2,5]octan-6-il)-4-(2,2,4-trimetil-1,3-dioxolan-4-il)benzoato de bencilo (7,0 g, 16,03 mmoles) en EtOH se añadieron formiato de amonio (2,02 g, 32,1 mmoles) y Pd-C (10 %, 5,12 g, 4,81 mmoles) en atmósfera de N<2>y se calentó a 60 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de CELITE<®>y se lavó con EtOAc (100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo bruto se extrajo con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua (100 ml) y disolución salina (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida dando ácido 2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)-6-(2,2,4-trimetil-1,3-dioxolan-4-il)nicotínico (5,0 g, en bruto) como un sólido blanquecino. El producto en bruto se procesó sin purificación. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6):δ8,00 (d,J= 8,22 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,48 (dd,J= 1,27, 8,12 Hz, 1H), 4,11 - 4,17 (m, 1H), 4,04 - 4,09 (m, 1H), 3,10 (t,J= 5,38 Hz, 4H), 1,59 (s a, 4H), 1,52 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,44 (s, 4H).

[0913] Etapa 5: A una disolución de ácido 2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)-6-(2,2,4-trimetil-1,3-dioxolan-4-il)nicotínico (2,0 g, 5,77 mmoles) en DMF (20 ml) se añadieron 3-amino-N-(terc-butil)bencenosulfonamida (1,32 g, 5,77 mmoles), HATU (2,195 g, 5,77 mmoles) y DIPEA (1,01 ml, 5,77 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución de salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico (50 ml), se filtró y se secó al vacío dandoN-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)-6-(2,2,4-trimetil-1,3-dioxolan-4-il)nicotinamida (2,0 g, rendimiento del 62 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d):δ12,94 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,27 (s a, 1H), 8,01 (d,J= 8,22 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 7,82 Hz, 1H), 7,46 - 7,55 (m, 2H), 7,23 (d,J= 8,22 Hz, 1H), 4,54 (d,J= 8,61 Hz, 1H), 4,08 - 4,17 (m, 1H), 3,04 - 3,18 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,67 - 1,59 (m, 4H), 1,57 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,29 (s, 9H), 0,45 (s, 4H).m/z(ESI): 556,2 [M+1].

[0914] Etapa 6: A una disolución agitada deN-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)-6-(2,2,4-trimetil-1,3-dioxolan-4-il)nicotinamida (2,1 g, 3,78 mmoles) en dioxano (21 ml) se añadió ácido clorhídrico (2N, 8,89 ml, 37,8 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se apagó con una disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 100 ml). La capa orgánica se lavó con una disolución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trituró con éter dietílico obteniéndose un sólido. El sólido se filtró y se secó obteniéndoseN-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (1,4 g, rendimiento del 72 %) como un sólido blanquecino. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6):δ11,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,90 (d,J= 7,43 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 8,22 Hz, 1H), 7,51 - 7,61 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,28 (d,J= 8,41 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,73 (t,J= 5,77 Hz, 1H), 3,44 (d,J= 4,89 Hz, 2H), 3,02 (t,J= 4,89 Hz, 4H), 1,49 (s, 4H), 1,41 (s, 3H), 1,12 (s, 9H), 0,33 (s, 4H). m/z (ESI): 516,2 [M+1]. La mezcla racémica se separó mediante SFC preparativa usando un Chiralpak IC (250 × 30 mm, 5 µm) con una fase móvil de 60 % de CO<2>líquido y 40 % de MeOH y un caudal de 100 ml/min para generar:

[0915] Ejemplo 108-1: (R)-N-(3-(N-(terc-Butil)sulfamoil)fenil)-4-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida. Primer pico de elución, ee 100 %; RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6):δ11,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,90 (d,J= 7,43 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 8,22 Hz, 1H), 7,51 - 7,61 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,28 (d,J= 8,41 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,73 (t,J= 5,77 Hz, 1H), 3,44 (d,J= 4,89 Hz, 2H), 3,02 (t,J= 4,89 Hz, 4H), 1,49 (s, 4H), 1,41 (s, 3H), 1,12 (s, 9H), 0,33 (s, 4H).m/z(ESI): 516,2 [M+1].

[0916] Ejemplo 108-2: (S)-N-(3-(N-(terc-Butil)sulfamoil)fenil)-4-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida. Segundo pico de elución, ee 100 %; RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6):δ11,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,90 (d,J= 7,43 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 8,22 Hz, 1H), 7,51 - 7,61 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,28 (d,J= 8,41 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,73 (t,J= 5,77 Hz, 1H), 3,44 (d,J= 4,89 Hz, 2H), 3,02 (t,J= 4,89 Hz, 4H), 1,49 (s, 4H), 1,41 (s, 3H), 1,12 (s, 9H), 0,33 (s, 4H).m/z(ESI):m/z:516,2 [M+1].

[0917] Las asignaciones estereoquímicas fueron arbitrarias.

[0918] Ejemplo 109:N-(3-(N-(terc-Butil)sulfamoil)fenil)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

[0921]

[0922] Se añadió a un matraz de fondo redondo 4-bromo-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (94 mg, 0,181 mmoles, Producto intermedio 19-1), tetraquis(trifenilfosfina)paladio, unido a polímero (0,06 mmol/g) (300 mg, 0,260 mmoles, Sigma-Aldrich), 1-metil-2-(tributilestanil)imidazol (0,087 ml, 0,271 mmoles, Alfa Aesar) y dioxano (2 ml). La disolución se agitó a 90 °C durante 48 h. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de CELITE<®>. El residuo se lavó con EtOAc (2 × 10 ml). El filtrado se adsorbió en un tapón de gel de sílice y se cromatografió a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep<®>eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano, obteniéndose el compuesto del título (6 mg, 0,012 mmoles, rendimiento del 7 %), tal como un sólido amarillo claro. RMN<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 12,82 (s, 1 H), 8,31 - 8,38 (m, 2 H), 8,01 (d,J= 7,7 Hz, 1 H), 7,66 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,53 (t,J= 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,34 (dd,J= 8,1, 1,3 Hz, 1 H), 7,20 - 7,25 (m, 1 H), 4,57 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,14 (t,J= 5,3 Hz, 4 H), 1,58 - 1,64 (m, 4 H), 1,30 (s, 9 H), 0,46 (s, 4 H).m/z(ESI): 522,2 (M+H)<+>.

[0924] Tabla 13: Los Ejemplos 109-1 a 109-3 se prepararon de forma análoga a la preparación del Ejemplo 109:

[0926]

[0929] Ejemplo 110:N-(3-(N-(terc-Butil)sulfamoil)fenil)-4-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

[0930]

[0932] Etapa 1: A un RBF se añadió 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo (10 mg, 0,015 mmoles, Sigma-Aldrich), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (8,7 mg, 9,50 µmol, Strem Chemicals, Inc.) y tolueno (1 ml). La disolución se agitó durante 5 min. A continuación, la reacción se trató con 4-bromo-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (103 mg, 0,198 mmoles, Producto intermedio 19-1), 1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropan-2-amina (59 mg, 0,290 mmoles) yterc-butóxido de sodio (63 mg, 0,656 mmoles, Sigma-Aldrich). La mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h.

[0933] Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml) y EtOAc (10 ml). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (10 ml). Las capas combinadas de EtOAc se concentraron al vacío y se adsorbieron en un tapón de gel de sílice y se cromatografiaron a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep<®>, eluyendo con EtOAc al 0-75 % en heptano, proporcionando (38 mg, 0,059 mmoles, rendimiento del 30 %), tal como una película dorada.m/z(ESI): 643,2 (M+H)<+>.

[0934] Etapa 2: A una disolución deN-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropan-2-il)amino)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (38 mg, 0,041 mmoles) en THF (1 ml) a 0 °C, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 0,124 ml, 0,124 mmoles, Sigma-Aldrich). La disolución se agitó en el baño de enfriamiento hasta su expiración. Después de 20 h, la reacción se concentró al vacío y se adsorbió en un tapón de gel de sílice y se cromatografió a través de una columna de gel de sílice preempaquetada REDI-SEP<®>eluyendo con 0-70 % de EtOAc en heptano, proporcionando el compuesto del título (18 mg, 0,034 mmoles, rendimiento del 82 %), tal como un sólido blanquecino. RMN<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 12,92 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,98 (d,J= 8,6 Hz, 1 H), 7,68 (d a,J= 8,0 Hz, 1 H), 7,59 (d,J= 7,8 Hz, 1 H), 7,43 (t,J= 7,9 Hz, 1 H), 6,67 (dd,J= 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 6,57 (d,J= 2,2 Hz, 1 H), 5,29 (s, 1 H), 3,77 (s, 2 H), 2,89 (t a, J = 4,9 Hz, 4 H), 1,39 - 1,45 (m, 6 H), 1,16 - 1,35 (m, 13 H), 0,38 (s, 4 H). [Nota: no se observan protones para OH y 1 NH].m/z(ESI): 529,1 (M+H)<+>.

[0935] Tabla 14: El Ejemplo 110-1 se preparó de forma análoga a la preparación del Ejemplo 110:

[0937]

[0939] Ejemplo 111:N1

-(3-(N-(terc-Butil)sulfamoil)fenil)-N4-(2-hidroxietil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)tereftalamida.

[0940]

[0942] Etapa 1: A una disolución de 4-((3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)carbamoil)-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoato de metilo (197 mg, 0,394 mmoles, Producto intermedio 19-2) y THF: MeOH (3:2, 8 ml) se añadió LiOH (2 ml, 2 mmoles, 1 M). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se concentró al vacío para eliminar los disolventes orgánicos. La disolución acuosa se acidificó con HCl 2N y se extrajo con EtOAc (3 × 10 ml). Las capas combinadas de EtOAc se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío obteniéndose el compuesto en bruto (200 mg, 0,412 mmoles), en forma de sólido blanco que se llevó adelante.m/z(ESI): 486,0 (M+H)<+>.

[0943] Etapa 2: A una disolución de ácido 4-((3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)carbamoil)-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzoico (60 mg, 0,124 mmoles) y DMF (2 ml) se añadió cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-io (51,3 mg, 0,185 mmoles, Sigma-Aldrich). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se añadió etanolamina (17 µl, 0,283 mmoles, Sigma-Aldrich) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con agua (25 ml) y se agitó durante 30 minutos. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (3 × 10 ml). Los extractos combinados de EtOAc se concentraron al vacío y se adsorbieron en un tapón de gel de sílice y se cromatografiaron a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep<®>eluyendo con EtOAc al 0-75 %:EtOH (3: 1) en heptano, obteniéndose el compuesto del título (52 mg, 0,1 mmoles, rendimiento del 80 %), tal como un sólido blanco. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ ppm 11,58 (s, 1 H), 8,62 (t,J= 5,6 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,92 (d a,J= 7,2 Hz, 1 H), 7,81 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,65 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 3 H), 4,75 (s a, 1 H), 3,53 (q,J= 5,6 Hz, 2 H), 3,34 - 3,39 (m, 2 H), 3,05 (t a,J= 4,9 Hz, 4 H), 1,47 (s a, 4 H), 1,12 (s, 9 H), 0,32 (s, 4 H).m/z(ESI): 529,1 (M+H)<+>.

[0944] Tabla 15: Los Ejemplos 111-1 a 111-4 se prepararon de forma análoga a la preparación del Ejemplo 111:

[0946]

[0947]

[0949] Ejemplos 112-1 y 112-2: (R)-N-(3-(Azetidina-1-sulfonimidoil)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida y (S)-N-(3-(azetidina-1-sulfonimidoil)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

[0952]

[0956]

[0960]

[0962] Etapa 1: Se trató una disolución de 4-bromo-N-(3-(N-(terc-butildimetilsilil)azetidina-1-sulfonimidoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (0,2 g, 0,32 mmoles, Producto intermedio 26) en DMF (3 ml) con 2-sulfamoilacetato de metilo (0,074 g, 0,486 mmoles), fosfato de potasio tribásico (0,137 g, 0,65 mmoles), yoduro de cobre (I) (0,062 g, 0,324 mmoles), seguido de (1R,2R)-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0,023 g, 0,162 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se detuvo con agua fría y se filtró a través de una almohadilla CELITE<®>, se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida obteniéndose el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 0-35 % en éter de petróleo obteniéndose 2-(N-(4-((3-(N-(terc-butildimetilsilil)azetidina-1-sulfonimidoil)fenil)carbamoil)-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)sulfamoil)acetato de metilo (0,18 g, 0,26 mmoles, rendimiento del 81 %) como una goma amarillo pálido. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 11,66 (s, 1 H), 10,53 (s, 1 H), 8,10 - 8,17 (m, 2 H), 7,78 (d,J= 8,4 Hz, 1 H), 7,63 (t,J= 7,9 Hz, 1 H), 7,46 (d,J=7,7 Hz, 1 H), 7,13 (d,J= 2,2 Hz, 1 H), 7,01 (dd,J= 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,53 (dt,J= 22,3, 7,6 Hz, 4 H), 2,98 (t,J=5,3 Hz, 4 H), 1,85 - 1,87 (m, 2 H), 1,48 (s, 4 H), 0,88 (s, 9 H), 0,30 (s, 4 H), 0,08 (s, 3 H), 0,06 (s, 3 H).m/z(ESI): 690,2 (M+H)<+>.

[0963] Etapa 2: A una disolución de 2-(N-(4-((3-(N-(terc-butildimetilsilil)azetidin-1-sulfonimidoil)fenil)carbamoil)-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)sulfamoil)acetato de metilo (0,18 g, 0,261 mmoles) en THF (4 ml) se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 0,391 ml, 0,391 mmoles) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió con una disolución de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (2 veces). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron obteniéndose 2-(N-(4-((3-(azetidina-1-sulfonimidoil)fenil)carbamoil)-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)sulfamoil)acetato de metilo (0,13 g, 0,23 mmoles, rendimiento del 87 %) como un sólido blanquecino. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ ppm 11,68 (s, 1 H), 10,52 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,08 (d,J= 8,1 Hz, 1 H), 7,79 (dd,J= 8,5, 2,7 Hz, 1 H), 7,64 (td,J= 7,9, 2,6 Hz, 1 H), 7,54 (d,J= 7,9 Hz, 1 H), 7,13 (d,J= 2,5 Hz, 1 H), 6,99 - 7,05 (m, 1 H), 4,34 (d,J= 2,6 Hz, 2 H), 4,26 (d,J= 2,6 Hz, 1 H), 3,64 (d,J= 2,6 Hz, 3 H), 3,57 (t,J= 7,5 Hz, 4 H), 2,98 (d,J= 6,2 Hz, 4 H), 1,81 - 1,92 (m, 2 H), 1,49 (s, 4 H), 0,31 (d,J= 2,6 Hz, 4 H).m/z(ESI): 576,2 (M+H)<+>. Etapa 3: A una disolución de 2-(N-(4-((3-(azetidina-1-sulfonimidoil)fenil)carbamoil)-3-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)sulfamoil)acetato de metilo (0,13 g, 0,226 mmoles) en THF (2 ml) se añadió borohidruro de litio (2,0 M en THF, 0,226 ml, 0,452 mmoles) gota a gota a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió con una disolución saturada de NH<4>Cl y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa obteniéndoseN-(3-(azetidin-1-sulfonimidoil)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida (0,1 g, 0,18 mmoles, rendimiento del 81 %) como un sólido blanco. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,69 (s, 1 H), 10,11 (s, 1 H), 8,30 (t,J= 1,9 Hz, 1 H), 8,13 - 8,05 (m, 1 H), 7,79 (d,J= 8,4 Hz, 1 H), 7,65 (t,J= 7,9 Hz, 1 H), 7,55 (d,J= 7,9 Hz, 1 H), 7,15 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 7,02 (dd,J= 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,27 (s, 1 H), 3,77 (t,J= 6,5 Hz, 2 H), 3,62 - 3,54 (m, 4 H), 3,35 (s, 1 H), 3,32 (s, 1 H), 2,99 (t,J= 5,0 Hz, 4 H), 1,86 - 1,88 (m, 2 H), 1,49 (d,J= 5,7 Hz, 4 H), 0,31 (s, 4 H).m/z(ESI): 548,1 (M+H)<+>.

[0964] El compuesto racémico se sometió a separación quiral mediante SFC [columna: Chiralpak IC (250 × 30 mm, 5 µm); fase móvil: 70:30 (A: B), A = CO<2>líquido ,B = metanol, caudal: 120 ml/min proporcionando los siguientes compuestos de los Ejemplos 112-1 y 112-2:

[0965] Ejemplo 112-1: (R)-N-(3-(Azetidina-1-sulfonimidoil)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida. Primer pico de elución; RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ ppm 11,83 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,08 (d,J= 7,8 Hz, 1 H), 7,82 - 7,75 (m, 1 H), 7,64 (t,J= 7,8 Hz, 1 H), 7,55 (d,J= 7,8 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,98 (d,J= 8,5 Hz, 1 H), 4,31 - 4,23 (m, 1 H), 3,80 - 3,70 (m, 2 H), 3,58 (t,J= 7,7 Hz, 4H), 3,31 - 3,27 (m, 2 H), 2,99 (d,J= 5,3 Hz, 4H), 1,86 - 1,88 (m, 2 H), 1,51 (d,J= 5,4 Hz, 4 H), 0,32 (s, 4 H).m/z(ESI): 548,1 (M+H)<+>.

[0966] Ejemplo 112-2: (S)-N-(3-(Azetidina-1-sulfonimidoil)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

[0967] Segundo pico de elución; RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ ppm 11,86 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,08 (d,J= 8,1 Hz, 1 H), 7,78 (d,J= 8,5 Hz, 1 H), 7,64 (t,J= 7,9 Hz, 1 H), 7,55 (d,J= 7,7 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,98 (d,J= 8,7 Hz, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 3,76 (t,J= 6,6 Hz, 2 H), 3,58 (t,J= 7,9 Hz, 4 H), 3,28 (t,J= 6,5 Hz, 2 H), 2,98 (t,J= 5,1 Hz, 4 H), 1,86 - 1,88 (m, 2 H), 1,51 (s, 4 H), 0,32 (s, 4 H).m/z(ESI): 548,1 (M+H)<+>.

[0968] Tabla 16: Los Ejemplos 113-1 a 113-2 y 114-1 a 114-2 se prepararon de forma análoga a la preparación de los Ejemplos 112-1 y 112-2:

[0970]

[0971]

[0974] Ejemplo 115:N-(4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)-3-(piperidin-1-il)benzamida. (EJEMPLO DE REFERENCIA)

[0977]

[0979] Etapa-2

[0981] Etapa 1: A una disolución de ácido 3-piperidinobenzoico (0,40 g, 1,95 mmoles, Matrix Innovation Inc.), 4-bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)anilina (0,50 g, 1,78 mmoles, Producto intermedio 18) y Et<3>N (0,49 ml, 3,56 mmoles) en DCM (10 ml) a 0 °C, se añadió T<3>P (50 % en peso en EtOAc) (1,58 ml, 2,67 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se diluyó con 50 ml de DCM y se lavó con 5 ml de agua, seguido de 5 ml de NaOH 1 N. La capa orgánica se concentró al vacío y se adsorbió en un tapón de gel de sílice y se cromatografió a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep<®>, eluyendo con EtOAc al 10-35 % en heptano, obteniéndoseN-(4-bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)-3-(piperidin-1-il)benzamida (0,77 g, 1,64 mmoles, rendimiento del 92 %) como un sólido amorfo marrón.m/z(ESI): 468,1 / 470,1(M+H)<+>. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,53 (s, 1H), 8,15 (d,J= 8,71 Hz, 1H), 7,27-7,46 (m, 5H), 7,17 (dd,J= 1,97, 8,19 Hz, 1H), 3,22-3,28 (m, 4H), 2,88 (t,J= 5,29 Hz, 4H), 1,47-1,67 (m, 10H), 0,35 (s, 4H).

[0982] Etapa 2: Una mezcla de 2-hidroxietano-1-sulfonamida (90 mg, 0,72 mmoles, Enamina), fosfato de potasio (381 mg, 1,79 mmoles), dimetilglicina (37 mg, 0,36 mmoles, Oakwood) y yoduro de cobre (I) (34 mg, 0,17 mmoles, Strem) en 3 ml de DMF en un tubo de vidrio se desgasificó durante 3 minutos. La mezcla se calentó a 50 °C durante 5 minutos bajo argón y luego se trató conN-(4-bromo-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)-3-(piperidin-1-il)benzamida (168 mg, 0,36 mmoles). El tubo de vidrio se selló y se calentó a 100 °C durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre 5 ml de agua y 50 ml de EtOAc. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con 3 ml de salmuera y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (15-90 % de EtOAc en heptano) dandoN-(4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)-3-(piperidin-1-il)benzamida (151 mg, 0,29 mmoles, rendimiento del 82 %) como un sólido blanquecino.m/z(ESI): 513,2 (M+H)<+>. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,43 (s, 1H), 8,06 (d,J= 8,71 Hz, 1H), 7,35-7,46 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,15 (d,J= 7,65 Hz, 1H), 7,10-7,13 (m, 1H), 6,96 (d,J= 8,91 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,88 (t,J= 5,70 Hz, 1H), 3,12-3,28 (m, 8H), 2,85 (m, 4H), 1,43-1,71 (m, 10H), 0,35 (s, 4H).

[0983] EJEMPLOS BIOLÓGICOS

[0984] Los siguientes ensayos se usaron en el ensayo de los compuestos a modo de ejemplo de la invención. Los datos para esos ejemplos ensayados de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación se presentan en la Tabla A a continuación.

[0985] Ensayo de enzima KIF18A: Se usa el ensayo de actividad ATPasa estimulada por microtúbulos para medir la actividad de la enzima KIF18A después de tratamiento con el compuesto. Los compuestos se diluyeron en serie en factor 2 en DMSO (Sigma Inc) sobre un intervalo de concentración de 22 puntos. Se expresó proteína KIF18A humana recombinante (con marca 1-467 His) usando un sistema de baculovirus y se purificó por cromatografía de afinidad por Amgen Inc. Las concentraciones de proteína KIF18A, los microtúbulos (MT) y ATP en la reacción se optimizaron para ensayo de enzima homogénea estandarizado usando el kit de ensayo de cinasa/ATPasa ADP-Glo<™>(Promega Inc). El ensayo mide el ADP formado a partir de la reacción de ATPasa. Se prepara tampón de reacción [(Tris 15 mM, pH 7,5 (Teknova Inc), MgCl210 mM (JT Baker Inc), Pluronic F-68 al 0,01 % (Life Technologies Inc), Taxol 1 µM (Cytoskeleton Inc) y 30 µg/ml de microtúbulos de cerdo (Cytoskeleton Inc)]. Se añade compuesto y proteína KIF18A (30 nM) al tampón de reacción preparado y se incuba durante 15 minutos a TA, a continuación se añade ATP (a K<m>75 µM) a la mezcla de reacción y se incuba durante 15 minutos adicionales a TA. Se mezclan 5 µl de reactivo ADP-Glo<™>y 2,5 µl de la mezcla de reacción y se incuban durante 40 minutos a TA. Se añaden 10 µl de reactivo de detección ADP-Glo<™>y se incuban durante 40 minutos a TA. Se lee la luminiscencia usando lector de microplacas EnVision con módulos de ultraluminiscencia (Perkin Elmer Inc). Se realizó ajuste a la curva de concentración-respuesta y determinación de la CI<50>usando el programa informático Genedata Screener (Standard 15.0.1, Genedata Inc) con un modelo de ajuste de regresión logística de cuatro parámetros.

[0986] La Tabla A proporciona datos para compuestos ejemplificados en la presente solicitud y el documento de prioridad de la misma, como compuestos representativos de la presente invención, como sigue: nombre químico (como se denomina por el programa informático ACD o ChemDraw (Professional 15.0)) y datos biológicos (CI<50>en µM). Ej. n.º se refiere al n.º de ejemplo.

[0987] TABLA A: DATOS BIOLÓGICOS

[0989]

[0990]

[0991]

[0992]

Claims (30)

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I:

o cualquiera sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R<X>es

R<1>es un grupo -Z-R<12>; en donde Z está ausente, -alquil C<0-4>-S-alquil C<0-4>-, alquil C<0-4>-S(=O)-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-SO<2>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-NR<11>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-NR<11>SO<2>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-SO<2>NR<11>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-NR<11>SO<2>NR<11>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-O-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-C(=O)-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-C(=O)-O-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-(C=O)NR<11>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-NR<11>(C=O)-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-S(=O)(=NH)-, -N=S(=O)<, -(C=O)-o -C(=N-OH)-;

R<2>es un grupo -Y-R<13>, en donde Y es -alquil C<0-4>-S-alquil C<0-4>-, alquil C<0-4>-S(=O)-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-SO<2>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-NR<13c>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-SO<2>NR<13c>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-NR<13c>SO<2>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-S(=O)(=NH)-, -alquil C<0-4>-O-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-C(=O)-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-C(=O)-O-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-(C=O)NR<13c>-alquil C<0-4>-, -alquil C<0-4>-NR<13c>(C=O)-alquil C<0-4>- o -N=S(=O)<;

R<3>es H, halógeno, alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;

R<4>es H, halógeno, alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;

R<5>es H, halógeno, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

R<6>es H, halógeno, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

R<7>es H, halógeno, alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;

R<8>es H, halógeno, alquilo C<1-8>o haloalquilo C<1-4>;

o, alternativamente, R<2>y R<8>pueden combinarse con los átomos de carbono unidos a cada uno de ellos para formar un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente saturado condensado con el anillo de fenilo; en donde dicho anillo monocíclico de 5 o 6 miembros contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomo seleccionado de O y S, y además en donde dicho anillo monocíclico de 5 o 6 miembros está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>, -OH, -OR<a>, -O-haloalquilo C<1-4>, CN, -NR<a>R<a>u oxo;

R<9>es H, halógeno, alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;

L es -(C=O)-NR<10>- o -NR<10>-(C=O)-;

R<10>es H o alquilo C<1-4>;

R<11>es H o alquilo C<1-4>;

R<12>es R<12a>o R<12b>;

R<13>es halógeno, R<13a>o R<13b>;

R<13c>es H o alquilo C<1-4>;

R<12a>y R<13a>se seleccionan independientemente, en cada caso, del grupo que consiste en un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11 o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomos seleccionados de O y S, que está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en of F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>, -OR<a>, -O-haloalquilo C<1-4>, CN, -C(=O)R<b>, -C(=O)OR<a>, -C(=O)NR<a>R<a>, -C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -OC(=O)R<b>, -OC(=O)NR<a>R<a>, -O-alquil C<2-6>-NR<a>R<a>, -O-alquil C<2-6>-OR<a>, -SR<a>, -S(=O)R<b>, -S(=O)<2>R<b>, -S(=O)<2>NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=O)R<b>, -N(R<a>)C(=O)OR<b>,-N(R<a>)C(=O)NR<a>R<a>, -N(R<a>)C(=NR<a>)NR<a>R<a>, -N(R<a>)S(=O)<2>R<b>, -N(R<a>)S(=O)<2>NR<a>R<a>, -NR<a>-alquil<a>-alquil C<2-6>-NR<a>R<a>, -NR<a>-alquil C<2-6>-OR<a>, -alquil C<1-6>-NR<a>R<a>, -alquil C<1-6>-OR<a>, -alquil C<1-6>-N(R<a>)C(=O)R<b>, -alquil C<1-6>-OC(=O)R<b>, -alquil C<1-6>-C(=O)NR<a>R<a>, -alquil C<1-6>-C(=O)OR<a>, un anillo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, y oxo; R<12b>y R<13b>se seleccionan independientemente, en cada caso, del grupo que consiste en alquilo C<1-6>sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -C(=O)OR<a>, -OR<a>, -Ohaloalquilo C<1-4>, CN, NH<2>, NH(CH<3>), N(CH<3>)<2>, y un anillo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado;

R<a>es independientemente, en cada caso, H o R<b>; y

R<b>es independientemente, en cada caso, alquilo C<1-6>, fenilo o bencilo, en donde el alquilo C<1-6>está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -O-alquilo C<1-4>, -NH<2>, -NH-alquilo C<1-4>, -OC(=O)alquilo C<1-4>o -N(alquil C<1-4>)alquilo C<1-4>; y el fenilo o bencilo está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-3>, -OH, -O-alquilo C<1-4>, -NH<2>, -NH-alquilo C<1-4>, -OC(=O)alquilo C<1-4>o -N(alquil C<1-4>)alquilo C<1->4.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde L es -NR<10>-(C=O)-.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde L es -(C=O)-NR<10>-.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<10>es H o metilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z está ausente, es -SO<2>-, -CH<2>-SO<2>, -NH-, -NHSO<2>-, -SO<2>NH-, -SO<2>N(CH<3>)-, -O-, -(C=O)O-, -(C=O)NH-, -(C=O)N(CH<3>)-, -S(=O)(=NH)-, -CH<2>-N(CH<3>)- o -C(=N-OH)-.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<12>se selecciona de:

a) H, F, Br, OH o CN;

b) R<12a>se selecciona de un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomo seleccionado de O y S, que está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de -CF<3>, -CH<2>OH, -OH, -OCH<3>, -NH<2>u oxo; o

c) R<12b>se selecciona de alquilo C<1-6>sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, -CF<3>u -OH.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<12>es R<12a>seleccionado de ciclopropilo, oxetanilo, imidazolilo, isotiazolidinilo, azetidinilo, oxazolilo, pirazolilo o diazirinilo; cada uno de los cuales está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de metilo, etilo, - CF<3>u oxo; o R<12b>seleccionado de metilo, etilo, isopropilo,terc-butilo,-etenilo, sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, -CF<3>o -OH.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<1>es un grupo -Z-R<12>, en donde Z está ausente, es -SO<2>-, -CH<2>SO<2>-, -(C=O)NH-, -NH-, -NHSO<2>- o -SO<2>NH-; y R<12>es un anillo de ciclopropilo, oxetanilo, azetidinilo o imidazolilo, cada uno de los cuales está sustituido independientemente con 0, 1, o 2 grupos seleccionados de metilo, -CF<3>u oxo; o R<12>es metilo, etilo, isopropilo oterc-butilo, cada uno de los cuales está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 grupos F, -CF<3>u OH.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<1>es un grupo -Z-R<12>, en donde Z es -NHSO<2>- y R<12>es -CH<2>-CH<2>-OH o -CH(CH<3>)CH<2>OH.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y está ausente, es -SO<2>NH-, NH-, - SO<2>-, -S(=O)(=NH)- u -O-.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<13>es H o F; R<13a>se selecciona de morfolinilo, piperidinilo, ciclopentilo, ciclopropilo, azetidinilo u oxetanilo; en donde cada uno de dichos anillos está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos OH seleccionados de metilo u -OH; o R<13b>se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo,terc-butilo o isopentilo; cada uno de los cuales está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 grupos OH.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<2>y R<8>pueden combinarse con los átomos de carbono unidos a cada uno de ellos para formar un anillo monocíclico de 6 miembros saturado o parcialmente saturado condensado con el anillo de fenilo; en donde dicho anillo monocíclico de 6 miembros contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomo seleccionado de O y S, y además en donde dicho anillo monocíclico de 6 miembros está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-4>u oxo.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<4>es H.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<5>es H.

15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<6>es H o F.

16. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<7>es H o F.

17. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<3>es H, F o metilo; o alternativamente, R<2>y R<8>pueden combinarse con los átomos de carbono unidos a cada uno de ellos para formar un anillo monocíclico saturado de 6 miembros condensado con el anillo fenilo; seleccionado del grupo:

18. El compuesto la reivindicación 1, en donde R<2>es:

a) un grupo -Y-R<13a>, en donde Y está ausente o es -S(=O)(=NH)-; y R<13>es piperidinilo o azetidinilo; en donde cada uno de dichos anillos se sustituye independientemente con 0, 1, 2 o 3 grupos F;

b) un grupo -Y-R<13b>, en donde Y es -SO<2>NH-, -O-. NH-; y en donde R<13b>esterc-butilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos OH; o

c) alternativamente, los átomos de carbono unidos a R<2>y R<3>se combinan para formar un anillo monocíclico de 6 miembros saturado condensado con el anillo de fenilo; que es

donde dicho anillo monocíclico de 6 miembros no está sustituido.

19. El compuesto la reivindicación 1, en donde R<2>es un grupo -SO<2>NH-terc-butilo o un grupo -NH-terc-butil-OH.

20. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<8>es H.

21. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<9>es H.

22. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R<10>es H.

23. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((3-metiloxetan-3-il)sulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-isopropilfenil)-4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-ciclopropilfenil)-4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(terc-butil)fenil)-4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

4-(metilsulfonil)-N-(quinolin-8-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(4-metilquinolin-8-il)-4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(croman-8-il)-4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(benzofuran-7-il)-4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(benzo[b]tiofen-7-il)-4-(metilsulfonil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

4-(metilsulfonil)-N-(3-morfolinofenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((metilsulfonil)metil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(((2-hidroxietil)sulfonil)metil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

4-(N-(terc-butil)sulfamoil)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(3-metiloxetan-3-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(3-hidroxioxetan-3-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)fenil)-4-(N-(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(2-fluoro-3-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)fenil)-4-(N-(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(2-fluoro-3-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)fenil)-4-((1-metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)fenil)-4-((1-metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((1-metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(metilsulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(etilsulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((1-metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(ciclopropanosulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((1,1-dimetiletil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

(R)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-N-(3-(2-metilmorfolino)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

(R)-N-(2-fluoro-3-(2-metilmorfolino)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida; (R)-N-(3-fluoro-5-(2-metilmorfolino)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida; (R)-N-(4-fluoro-3-(2-metilmorfolino)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilfenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-fluorofenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida; (S)-N-(3-(N-(terc--butil)sulfamoil)fenil)-4-((2-hidroxi-1-metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida; (R)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((2-hidroxi-1-metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;N-(3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

4-(Azetidin-1-ilsulfonil)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(N-(2-hidroxietil)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(N,N-dimetilsulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(N-metilsulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(N-(oxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(N-ciclopropilsulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(N-(1-metilciclopropil)sulfamoil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)-4-sulfamoilbenzamida;

(R)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan- 6-il)benzamida;

(S)-N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(1,2-dihidroxipropan-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-(oxazol-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N-(3-(N-(terc-Butil)sulfamoil)fenil)-4-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;N-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-4-((2-hidroxietil)amino)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

N1

-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-N4

-(2-hidroxietil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)tereftalamida;

N1-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-N4-metil-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)tereftalamida;

N1-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-N4-(2-hidroxietil)-N4-metil-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)tereftalamida;

N1-(3-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)-N4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)tereftalamida;N1-(3-(ciclopentilsulfonil)fenil)-N4-(2-hidroxietil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)tereftalamida;

(R)-N-(3-(Azetidin-1-sulfonimidoil)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida; (S)-N-(3-(Azetidin-1-sulfonimidoil)fenil)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida; (R)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-N-(3-(S--metilsulfonimidoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

(S)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-N-(3-(S-metilsulfonimidoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida;

(R)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-N-(3-(2-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida; (S)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-N-(3-(2-metilpropan-2-ilsulfonimidoil)fenil)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)benzamida; o

N-(4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)-3-(piperidin-1-il)benzamida.

24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionado del grupo que consiste en:

; o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

25. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

26. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-24 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25 para su uso como medicamento.

27. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-24 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25 para su uso en un método de tratamiento de una afección que puede tratarse con inhibidores de KIF18a, comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o la composición de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dicha afección es un trastorno proliferativo seleccionado de cáncer, psoriasis, dermatitis atópica, un trastorno autoinmunitario o enfermedad inflamatoria intestinal; en donde dicho cáncer puede ser melanoma, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, sarcoma o leucemia; en donde dicho trastorno autoinmunitario puede ser artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Reiter, síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (ALPS), también conocido como síndrome de Canale-Smith, o enfermedad autoinmunitaria del sistema nervioso central, tal como esclerosis múltiple, miastenia

grave y encefalomielitis; y en donde la enfermedad inflamatoria intestinal puede ser colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.

28. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-24 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25 para su uso en un método de reducción del tamaño de un tumor sólido en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 24, o la composición de acuerdo con la realización 25.

29. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-24 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25 para su uso en un método de tratamiento un trastorno de proliferación celular en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 24, o la composición de acuerdo con la realización 25.

30. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-24 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25 para su uso en un método"ex vivo"de inhibición de KIF18A en una célula, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 24, o la composición de acuerdo con la realización 25.