ES3052974T3

ES3052974T3 - Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof

Info

Publication number: ES3052974T3
Application number: ES16730946T
Authority: ES
Inventors: Marc Barry Brown; Cameron Robert Stevenson; Charles Rodney Greenaway Evans
Original assignee: Sol Gel Technologies Ltd
Current assignee: Sol Gel Technologies Ltd
Priority date: 2015-06-04
Filing date: 2016-06-03
Publication date: 2026-01-16
Anticipated expiration: 2036-06-03
Also published as: PL3302428T3; US20200383975A1; IL256070A; HK1253345A1; ZA201708233B; TW201717942A; JP2021014469A; US10369147B2; BR112017026103A2; US20190134027A1; CA2988289A1; CA2988289C; ZA201808543B; AU2016271468B2; HRP20251395T1; US20160354368A1; WO2016196928A1; EP3302428B1; EP3302428A1; US10695344B2

Abstract

Se describen composiciones para la administración tópica de un compuesto inhibidor de hedgehog. En una realización, el compuesto inhibidor de hedgehog es patidegib y la composición tópica comprende el compuesto en un sistema disolvente de un alcohol primario monohídrico y un poliol en una relación p/p de entre aproximadamente 0,9 y 1,8. En otra realización, el inhibidor de hedgehog es itraconazol y la composición tópica comprende el compuesto en un sistema disolvente de un alcohol primario monohídrico y un alquilenglicol oligomérico opcionalmente protegido con un alquilo inferior en una relación p/p de entre aproximadamente 0,8 y 2,6, y un éter bicíclico fusionado. También se describe el método de uso de las composiciones, donde, en una realización, las composiciones se aplican tópicamente para el tratamiento o la prevención del carcinoma basocelular. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Formulaciones tópicas para la administración de compuestos inhibidores de hedgehog y uso de las mismas Campo técnico

[0003] La materia descrita en el presente documento se refiere a composiciones para la aplicación tópica de un compuesto inhibidor de hedgehog y a sistemas de administración tópica para la administración de un compuesto inhibidor de hedgehog.

[0004] Antecedentes de la invención

[0005] La administración de un fármaco mediante la aplicación tópica en la piel de un fármaco ofrece claras ventajas sobre los métodos de administración convencionales. Por ejemplo, algunos fármacos no pueden ser absorbidos en el tracto digestivo y la administración intravenosa y subcutánea por inyección es inconveniente e invasiva. La administración oral e intravenosa para el tratamiento de una afección cutánea localizada no es deseable, ya que el fármaco circula sistémicamente en lugar de restringirse al área localizada y enferma. Sin embargo, debido a la naturaleza protectora de la piel que cumple su función prevista de ser resistente a las perturbaciones externas, sólo un número limitado de fármacos son biodisponibles por vía de aplicación tópica.

[0006] La administración del fármaco a través de la piel puede ser transdérmica o intradérmica (también denominada local o dérmica). La administración transdérmica implica el transporte a través de la piel de forma que se alcance una cantidad terapéutica del fármaco en la circulación sanguínea sistémica. La administración intradérmica o tópica de un fármaco implica la entrada del fármaco a través delestrato córneopara un efecto cutáneo o local en la piel; es decir, el efecto farmacológico del fármaco se localiza en las regiones intracutáneas de penetración y deposición del fármaco. Preferiblemente, la absorción intradérmica ocurre con poca o ninguna absorción o acumulación sistémica. La absorción intradérmica de un fármaco implica la partición del fármaco desde el vehículo aplicado hasta elestrato córneo', la difusión del fármaco a través delestrato córneo'y la partición del fármaco desde elestrato córneohasta la epidermis. En contraste, la absorción transdérmica implica además la difusión del fármaco a través de la epidermis; y la captación capilar del fármaco para su circulación en la sangre.

[0007] Mientras que las composiciones transdérmicas están destinadas a administrar fármacos para la circulación sistémica, se necesitaría una composición diferente para administrar el mismo fármaco por vía intracutánea. Las formulaciones tópicas que logran la administración de un fármaco a través delestrato córneoy la retención de la mayor parte del fármaco por vía dérmica de forma que no entre en el torrente sanguíneo en cantidades significativas son complicadas de diseñar y requieren enfoques innovadores. Varios factores determinan la permeabilidad de la piel o de capas específicas, en particular elestrato córneode la piel a compuestos farmacológicos. Estos factores incluyen las características de la piel, las características del compuesto farmacológico (por ejemplo, su tamaño (peso molecular o volumen molecular), su lipofilia/hidrofilia, su polaridad), la dosis del compuesto farmacológico aplicado, las interacciones entre el compuesto farmacológico y el vehículo de administración, las interacciones entre el compuesto farmacológico y la piel, y las interacciones del fármaco y la piel en presencia de los ingredientes en el vehículo de administración. Como resultado de la multitud de factores que intervienen en la administración de un fármaco por vía intracutánea, en general se acepta que es incierto si se puede lograr la administración intracutánea de un compuesto farmacológico en una cantidad suficiente para la terapia. Los potenciadores de la penetración se utilizan habitualmente en la administración transdérmica para lograr la penetración de un fármaco a través delestrato córneo, normalmente para proporcionar la administración sistémica del fármaco, en lugar de su retención en la epidermis o la dermis. Así, la administración tópica, aunque deseada desde el punto de vista de la comodidad del paciente y la administración del fármaco, ha sido en gran medida infructuosa para muchos compuestos, como demuestran los relativamente pocos fármacos aprobados para la administración tópica. Una afección que se beneficiaría de una formulación tópica que logre la administración intracutánea de un fármaco es el carcinoma de células basales (BCC por sus siglas en inglés), la forma más común de cáncer de piel en los Estados Unidos. El BCC se observa en la población general, normalmente en áreas de la piel expuestas al sol, y en sujetos con el síndrome del nevo de células basales, también conocido como síndrome de Gorlin, una afección hereditaria donde la piel es propensa a desarrollar BCC. Aunque los BCC rara vez se extienden (es decir, hacen metástasis) a otras partes del cuerpo, pueden ser destructivos y desfigurantes. Existen diversas terapias quirúrgicas y no quirúrgicas disponibles para los BCC. Las terapias no quirúrgicas incluyen radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia. Estas terapias pueden ser útiles para el tratamiento definitivo de tumores primarios y algunos tumores BCC recurrentes, así como para aliviar los síntomas asociados a tumores inoperables. Sin embargo, algunas de estas terapias también pueden tener importantes efectos secundarios desagradables. Los efectos secundarios de la radioterapia y ciertas quimioterapias están bien documentados. Una forma de inmunoterapia consiste en inyecciones intralesionales de interferón. Aunque el tratamiento con interferón puede ser eficaz contra el BCC, las múltiples inyecciones intralesionales pueden requerir varias visitas a la clínica por semana durante muchas semanas y son dolorosas. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de una terapia no quirúrgica para el BCC que ofrezca una mayor comodidad al paciente.

[0008] En el documento US 2012/0010229 A1 (MacDougall et al.) se describen regímenes de tratamiento, esquemas de tratamiento, métodos y kits relativos a la inhibición de hedgehog para la terapia del cáncer.

[0009] Los ejemplos anteriores de la técnica relacionada y las limitaciones relacionadas con los mismos pretenden ser ilustrativos y no exclusivos. Otras limitaciones de la técnica relacionada resultarán evidentes para los expertos en la materia tras la lectura de la memoria descriptiva y el estudio de las figuras.

[0010] Breve resumen de la invención

[0011] Los siguientes aspectos y realizaciones de los mismos descritos e ilustrados a continuación pretenden ser ejemplares e ilustrativos, no limitantes en su alcance. La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente para propósitos informativos.

[0012] En un (o un primer) aspecto, se proporciona una composición de acuerdo con la reivindicación 1.

[0013] En una realización, el inhibidor de hedgehog tiene una solubilidad de saturación en el sistema disolvente de entre aproximadamente 2,5-8 % en peso, donde el sistema disolvente comprende entre aproximadamente 15-60 % en peso de un alcohol primario monohídrico y entre aproximadamente 10-50 % en peso de propilenglicol.

[0014] En una realización, el sistema disolvente comprende (i) un alcohol primario monohídrico comprendido de al menos etanol y propilenglicol, el alcohol primario monohídrico y el propilenglicol en una proporción p/p de entre aproximadamente 0,9-1,8 y (ii) un amortiguador.

[0015] En una realización, el alcohol primario monohídrico es de la forma R-OH, donde R se selecciona entre metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo. Dicho alcohol primario monohídrico se selecciona preferentemente entre metanol, etanol, 1-propanol y butanol.

[0016] En aún otra realización, el alcohol primario monohídrico incluye además alcohol bencílico. En aún otra realización, el alcohol primario monohídrico es una combinación de etanol y alcohol bencílico. En otra realización no reivindicada, el alcohol primario monohídrico comprende fenoxietanol.

[0017] En otra realización, el sistema disolvente comprende además éter monoetílico de dietilenglicol.

[0018] En una realización, el compuesto inhibidor de hedgehog está presente en el sistema de disolvente en una cantidad entre aproximadamente 2-8 % en peso.

[0019] En una realización, el sistema disolvente comprende entre aproximadamente 1 y 3 % en peso de alcohol bencílico. En aún otra realización, el sistema disolvente comprende además éter monoetílico de dietilenglicol. En aún otra realización, el sistema disolvente comprende éter monoetílico de dietilenglicol y no comprende alcohol bencílico.

[0020] En aún otra realización, el alcohol primario monohídrico es etanol y la proporción (p/p) de etanol a éter monoetílico de dietilenglicol está dentro de aproximadamente 10-20 % de la proporción (p/p) de etanol a propilenglicol.

[0021] En otra realización, el alcohol primario monohídrico es etanol y la proporción (p/p) de etanol a éter monoetílico de dietilenglicol es la misma que la proporción (p/p) de etanol a propilenglicol.

[0022] En una realización, el sistema disolvente comprende un amortiguador a pH 7,5.

[0023] En aún otra realización, la composición comprende además un agente gelificante. Un agente gelificante ejemplar es, en una realización, la hidroxipropilcelulosa.

[0024] El inhibidor de hedgehog es patidegib o es una combinación de patidegib e itraconazol.

[0025] El sistema disolvente puede comprender (i) etanol y propilenglicol en una proporción p/p de entre aproximadamente 0,9-1,8, y (ii) éter monoetílico de dietilenglicol.

[0026] En una realización, la proporción (p/p) de etanol con respecto al éter monoetílico de dietilenglicol está dentro de aproximadamente 10 y 20 % de la proporción (p/p) de etanol con respecto al propilenglicol. En otra realización, la proporción (p/p) de etanol con respecto al éter monoetílico de dietilenglicol es la misma que la proporción (p/p) de etanol con respecto al propilenglicol.

[0027] En una realización, el sistema disolvente comprende entre aproximadamente 1 y 3 % en peso de alcohol bencílico. La composición puede consistir esencialmente en patidegib y un sistema disolvente que comprende etanol y propilenglicol en una proporción p/p de entre aproximadamente 0,9-1,8, donde el patidegib tiene una solubilidad de saturación en el sistema disolvente de entre aproximadamente 2,5-8 % en peso y donde la formulación proporciona una concentraciónin vitrode patidegib en la dermis superior a aproximadamente 250 µM 48 horas después de la aplicación tópica.

[0028] En una realización, el sistema disolvente comprende además éter monoetílico de dietilenglicol.

[0029] En otra realización, el sistema disolvente comprende además alcohol bencílico.

[0030] La composición puede consistir esencialmente en patidegib y un sistema disolvente que consiste en etanol y propilenglicol en una proporción p/p de entre aproximadamente 0,9-1,8, éter monoetílico de dietilenglicol y un amortiguador.

[0031] Otro aspecto de la divulgación se refiere a la denominada "Realización 1", la cual no pertenece a la invención. De acuerdo con la Realización 1, la composición puede comprender el compuesto inhibidor de hedgehog y un sistema disolvente que comprende (i) el alcohol primario monohídrico y un alquilenglicol oligomérico opcionalmente con un extremo capped de alquilo inferior en una proporción p/p de entre aproximadamente 0,8 y 2,6 y (ii) un éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono.

[0032] En una o más realizaciones relacionadas con la Realización 1, la proporción p/p del alcohol primario monohídrico y el alquilenglicol oligomérico opcionalmente con un extremo capped de alquilo inferior es de entre aproximadamente 1,0 y 2,4, o es de entre aproximadamente 1,0 y 2,3. Se han descrito anteriormente alcoholes monohídricos ejemplares. Por ejemplo, en una o más realizaciones, el alcohol monohídrico es de la forma R-OH, donde R se selecciona entre metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo. En una o más realizaciones adicionales, el alcohol monohídrico está representado por la estructura C<n>H<2n+1>OH, donde n es 1, 2, 3 o 4. En una realización preferida de lo anterior, R es etilo.

[0033] En una o más realizaciones particulares, la composición comprende alcohol etílico y alcohol bencílico. En una o más realizaciones relacionadas, la composición comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 8 % en peso de alcohol bencílico, o alternativamente, comprende de aproximadamente 2 % a aproximadamente 6 % en peso de alcohol bencílico. En aún una o más realizaciones adicionales relacionadas con la Realización 1, la proporción p/p del alcohol monohídrico con respecto al alcohol bencílico está en un intervalo de aproximadamente 3 a 11, o más preferiblemente, está en un intervalo de aproximadamente 4 a 10.

[0034] En una o más realizaciones adicionales relacionadas con la Realización 1, el porcentaje en peso de alcohol bencílico es menor que el porcentaje en peso del alquilenglicol oligomérico opcionalmente con un extremo capped de alquilo inferior y también es menor que el porcentaje en peso del éter bicílico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono.

[0035] En una o más realizaciones particulares, el alquilenglicol oligomérico opcionalmente con un extremo capped de alquilo inferior es con extremo capped. Los grupos de extremo capping ilustrativos incluyen un grupo metilo (-OCH<3>) o etilo (-OCH<2>CH<3>).

[0036] En una o más realizaciones, el alquilenglicol oligomérico opcionalmente con un extremo capped de alquilo inferior comprende de 2 a 4 unidades de repetición de óxido de etileno. En una o más realizaciones particulares, el alquilenglicol oligomérico opcionalmente con un extremo capped de alquilo inferior comprende 2 unidades de repetición de óxido de etileno. En aún otra realización más, el alquilenglicol oligomérico opcionalmente con un extremo capped de alquilo inferior es de extremo capped y es éter monoetílico de dietilenglicol (DEGMEE por sus siglas en inglés).

[0037] En una o más realizaciones adicionales, por ejemplo, en relación con la Realización 1, el alquilenglicol oligomérico opcionalmente con un extremo capped de alquilo inferior es un etilenglicol oligomérico sin extremo capped que tiene un número promedio de peso molecular de 300 - 600 (es decir, un PEG que tiene un peso molecular promedio entre aproximadamente 300 y 600). En una o más realizaciones particulares, el etilenglicol oligomérico sin extremo capped tiene un número promedio de peso molecular de 400.

[0038] En una o más realizaciones particulares, el alquilenglicol oligomérico opcionalmente con un extremo capped de alquilo inferior es ya sea éter monoetílico de dietilenglicol o PEG (por ejemplo, PEG 300-600). En aún otra realización, la composición comprende ya sea éter monoetílico de dietilenglicol o PEG (por ejemplo, PEG 300-600), pero no comprende ambos.

[0039] En una o más realizaciones adicionales relacionadas con la Realización 1 (y sus realizaciones relacionadas), la relación p/p del alquilenglicol oligomérico opcionalmente con un extremo capped de alquilo inferior con respecto al éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono está en un intervalo entre aproximadamente 1 y 2, o alternativamente, está en un intervalo entre aproximadamente 1,2 y 1,8.

[0040] En una o más realizaciones específicas, la proporción p/p del alquilenglicol oligomérico opcionalmente con un extremo capped de alquilo inferior con respecto al éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono es de aproximadamente 1,7.

[0041] En una o más realizaciones adicionales relacionadas con la Realización 1, el porcentaje combinado en peso del alquilenglicol oligomérico opcionalmente con un extremo capped de alquilo inferior y el éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono es de 30-50 % p/p.

[0042] En aún una o más realizaciones adicionales, el porcentaje combinado en peso del alquilenglicol oligomérico opcionalmente con un extremo capped de alquilo inferior y el éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono es de 40 % p/p.

[0043] En una o más realizaciones particulares, el éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono comprende dos anillos de tetrahidrofurano fusionados. En aún una o más realizaciones adicionales, los dos anillos de tetrahidrofurano fusionados poseen dos sustituyentes metoxi. En una realización preferida, el éter bicíclico fusionado es dimetil isosorbida. En aún otra realización relacionada con la Realización 1 o sus realizaciones relacionadas, la composición no contiene alcohol bencílico. En aún una o más realizaciones adicionales relacionadas, la composición no contiene alcohol bencílico y comprende además fenoxietanol, por ejemplo, de 0,5 a 2,5 por ciento en peso de fenoxietanol. En aún otra realización relacionada con la anterior, la composición no contiene alcohol bencílico ni carbonato de propileno, pero sí comprende fenoxietanol.

[0044] En una o más realizaciones adicionales relacionadas con al menos la Realización 1, la composición comprende además de 1 a 7 por ciento en peso de carbonato de propileno.

[0045] En una o más realizaciones preferidas, la composición comprende una N-metil lactama.

[0046] En una o más realizaciones particulares, la composición comprende N-metil pirrolidona. En una o más realizaciones relacionadas con lo anterior, la composición comprende N-metil pirrolidona, y la proporción p/p del alcohol primario monohídrico y el alquilenglicol oligomérico opcionalmente con un extremo capped de alquilo inferior es de entre aproximadamente 1,0 y 1,5. Aún en una o más realizaciones adicionales, el porcentaje en peso de cada uno de los alcoholes primarios monohídricos, el alquilenglicol oligomérico opcionalmente con un extremo capped de alquilo inferior y la N-metil pirrolidona es de 20-30. En una realización preferida, la composición comprende etanol, éter monoetílico de dietilenglicol y N-metal pirrolidona.

[0047] En una o más realizaciones particulares relacionadas con la Realización 1, el éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono es dimetil isosorbida.

[0048] En una o más realizaciones relacionadas con la Realización 1, la composición no contiene tensioactivos.

[0049] En una o más realizaciones relacionadas con la Realización 1, la composición no contiene triglicéridos.

[0050] En una o más realizaciones relacionadas con la Realización 1, la composición no contiene un agente complejante tal como una ciclodextrina.

[0051] En una o más realizaciones relacionadas con la Realización 1, la composición no es una emulsión de aceite en agua. En una o más realizaciones relacionadas con la Realización 1, la composición no contiene un aceite hidrófobo.

[0052] En una o más realizaciones adicionales relacionadas con la Realización 1, la composición no contiene un tensioactivo, no contiene un triglicérido, no contiene un agente complejante, no contiene un aceite hidrófobo y no es una emulsión de aceite en agua.

[0053] En aún otra realización relacionada con la Realización 1, la composición comprende además un agente gelificante. En una o más realizaciones, el agente gelificante es hidroxipropilcelulosa. En una o más realizaciones relacionadas, la composición se presenta en forma de gel.

[0054] En una o más realizaciones adicionales relacionadas con al menos la Realización 1, el compuesto inhibidor de hedgehog es una combinación de itraconazol y patidegib.

[0055] En una o más realizaciones adicionales relacionadas con lo anterior, la composición posee una solubilidad saturada de itraconazol de aproximadamente 0,14 - 1,5 por ciento p/p, o más preferiblemente, de aproximadamente 0,25 -1,0 por ciento p/p.

[0056] En una o más realizaciones adicionales, el itraconazol está presente en el sistema disolvente entre aproximadamente 0,1-5 % en peso, o más preferiblemente, está presente en el sistema disolvente entre aproximadamente 0,1- 2 % en peso. Aún en otro aspecto, se proporciona un sistema de administración tópica de conformidad con la reivindicación 11 que comprende una composición como la descrita en el presente documento. El sistema de administración tópica comprende además un miembro de soporte y una membrana unidos para definir un depósito en el cual está contenida la composición, donde la membrana es una membrana que no controla la velocidad.

[0057] La composición o el sistema de administración tópica como se describe en el presente documento puede utilizarse en un método de tratamiento de un cáncer de piel en un sujeto, el método comprende la administración tópica a la piel de un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en la composición o el sistema de administración tópica como se describe en el presente documento.

[0058] En aún otro aspecto no reivindicado, se proporciona una composición o sistema de administración tópica como se describe en el presente documento para usarse en un método para tratar el carcinoma de células basales, donde el método comprende proporcionar dicha composición o sistema de administración tópica, por lo cual, la provisión comprende instrucciones para aplicar tópicamente la composición del sistema y donde dicha aplicación tópica logra la administración intracutánea del compuesto inhibidor de hedgehog en una cantidad suficiente para tratar el carcinoma de células basales, con una concentración no terapéutica del compuesto presente en la sangre del sujeto. Dicho método no forma parte de la invención.

[0059] En otro aspecto más, y de conformidad con la reivindicación 12, la composición o sistema de administración tópica de la invención es para usarse en un método para tratar el carcinoma de células basales, donde el método comprende aplicar tópicamente una composición como la descrita en el presente documento o un sistema de administración tópica como el descrito en el presente documento a un sujeto que lo necesite, por lo cual, la aplicación tópica consigue la administración intracutánea del compuesto inhibidor de hedgehog en una cantidad suficiente para tratar el carcinoma de células basales, con una concentración no terapéutica del compuesto presente en la sangre del sujeto.

[0060] Aún en otro aspecto no reivindicado, la composición o sistema de administración tópica tal como se describe en el presente documento es para usarse en un método para prevenir el carcinoma de células basales en un sujeto en riesgo de padecerlo, donde el método comprende aplicar tópicamente dicha composición o sistema de administración tópica a un sujeto que lo necesita, por lo cual, la aplicación tópica logra la administración intracutánea del compuesto inhibidor de hedgehog en una cantidad suficiente para tratar el carcinoma de células basales, con una concentración no terapéutica del compuesto presente en la sangre del sujeto. Dicho método no forma parte de la invención.

[0061] Aún en otro aspecto no reivindicado, la composición o sistema de administración tópica tal como se describe en el presente documento es para usarse en un método para ralentizar la progresión (es decir, controlar el crecimiento) del carcinoma de células basales en un sujeto con carcinoma de células basales o en riesgo de carcinoma de células basales, donde el método comprende aplicar tópicamente dicha composición o sistema de administración tópica a un sujeto que lo necesita, por lo cual, la aplicación tópica consigue la administración intracutánea del compuesto inhibidor de hedgehog en una cantidad suficiente para controlar el crecimiento del carcinoma de células basales, con una concentración no terapéutica del compuesto presente en la sangre del sujeto. Dicho método no forma parte de la invención.

[0062] A veces, el sujeto tiene el síndrome de Gorlin.

[0063] Además de los aspectos y realizaciones ejemplares descritos anteriormente, otros aspectos y realizaciones se harán evidentes por referencia a las figuras y por el estudio de las siguientes descripciones.

[0064] Realizaciones adicionales de las presentes composiciones, y similares, se harán evidentes de la siguiente descripción, figuras, ejemplos y reivindicaciones. Como puede apreciarse a partir de la descripción anterior y siguiente, todas y cada una de las características descritas en el presente documento, y todas y cada una de las combinaciones de dos o más de dichas características, se incluyen dentro del alcance de la presente divulgación siempre que las características incluidas en dicha combinación no sean incompatibles entre sí. Además, cualquier característica o combinación de características puede ser excluida específicamente de cualquier realización de la presente divulgación. Las modificaciones mencionadas sólo serán de acuerdo con la invención si la combinación de características resultante es de acuerdo con las reivindicaciones. Aspectos y ventajas adicionales de la presente invención se exponen en la siguiente descripción y reivindicaciones, en particular cuando se consideran conjuntamente con los ejemplos y figuras adjuntos.

[0065] Breve descripción de las figuras (En relación con las realizaciones representadas en las figuras, las composiciones de patidegib con sistemas de disolventes los cuales no caen dentro del alcance de las reivindicaciones no están de acuerdo con la invención. Las composiciones de itraconazol las cuales no comprenden patidegib tampoco son de acuerdo con la invención)

[0066] La FIG.1A es un gráfico que muestra la cantidad acumulada de patidegib permeada a través de la piel humanain vitro,en ng/cm<2>, en función del tiempo, en horas, para cinco composiciones tópicas ejemplares de patidegib;

[0067] La FIG.1B es un gráfico de barras que muestra la cantidad de patidegib, en ng, en varias localizaciones de una muestra de piel después de 48 horas de contactoin vitrocon cinco composiciones ejemplares de patidegib en un sistema de disolventes, donde las barras corresponden a la cantidad de patidegib en elestrato córneo(guiones), epidermis (relleno horizontal), dermis (relleno diagonal) y fluido receptor (puntos);

[0068] La FIG.2A es un gráfico que muestra la cantidad acumulada de patidegib permeada a través de la piel humanain vitro,en ng/cm<2>, en función del tiempo, en horas, para seis composiciones ejemplares de patidegib en un sistema de disolventes;

[0069] La FIG.2B es un gráfico de barras que muestra la cantidad de patidegib, en ng, en varias localizaciones de una muestra de piel después de 48 horas de contactoin vitrocon seis composiciones ejemplares de patidegib en un sistema de disolventes, donde las barras corresponden a la cantidad de patidegib en elestrato córneo(guiones), epidermis (relleno horizontal), dermis (relleno diagonal) y fluido receptor (puntos);

[0070] La FIG.3A es un gráfico que muestra la cantidad acumulada de patidegib permeada a través de la piel humanain vitro,en ng/cm<2>, en función del tiempo, en horas, para seis composiciones ejemplares de patidegib en un sistema de disolventes; y

[0071] La FIG.3B es un gráfico de barras que muestra la cantidad de patidegib, en ng, en varias localizaciones de una muestra de piel después de 48 horas de contactoin vitrocon seis composiciones ejemplares de patidegib en un sistema de disolventes, donde las barras corresponden a la cantidad de patidegib en elestrato córneo(guiones), epidermis (relleno horizontal), dermis (relleno diagonal) y fluido receptor (puntos).

[0072] La FIG. 4 es un gráfico que demuestra la cantidad acumulativa de itraconazol permeado a través de la piel humana por unidad de área (ng/cm<2>) durante un período de 48 horas cuando se evalúa en cada uno de los siguientes puntos temporales (horas): 0, 14, 18, 24, 26, 36, 40, 44 y 48 para formulaciones tópicas representativas que comprenden itraconazol como se describe en el Ejemplo 9 (no de la invención reivindicada).

[0073] La FIG.5 es un gráfico de barras que ilustra la cantidad de itraconazol recuperada (en ng) de cada capa de la piel después del punto de tiempo final de 48 horas para cada una de las formulaciones representativas evaluadas después de un experimento de permeación/penetración como se describe en detalle en el Ejemplo 9. Para cada elemento de prueba (formulación de itraconazol), se proporcionan datos de izquierda a derecha a lo largo del eje horizontal para elestrato córneo, laepidermis, la dermis y el líquido receptor.

[0074] Las FIGS.6A-6B son perfiles de tiempo de concentración media de patidegib (FIG.6A) y su metabolito, IPI-230 (FIG.6B) en plasma de Gottingen Minipig<®>para los grupos de prueba (resultados combinados de macho y hembra) tratados con 40 mg/kg/día (círculos cerrados) y 80 mg/kg/día (rombos invertidos) de patidegib tópicamente.

[0075] Las FIGS.7A-7B son las relaciones C<máx>y AUC<0-24>normalizadas por dosis, respectivamente, de patidegib en plasma de Gottingen Minipig<®>para los grupos de prueba (resultados masculinos y femeninos combinados) tratados con 40 mg/kg/día y 80 mg/kg/día de patidegib por vía tópica, el Día 1 (círculos cerrados), el Día 14 (triángulos invertidos) y el Día 90 (cuadrados cerrados) del estudio (Ejemplo 11).

[0076] Descripción detallada de la invención

[0077] I. Definiciones

[0078] La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente para propósitos informativos. A continuación, diversos aspectos se describirán ahora con más detalle. Sin embargo, dichos aspectos pueden realizarse de muchas formas diferentes y no deben ser interpretados como limitados a las realizaciones establecidas en el presente documento; en cambio, estas realizaciones se proporcionan de modo que esta divulgación sea detallada y completa, y exprese completamente su alcance a los expertos en la materia. Cuando se proporciona un intervalo de valores, se pretende que cada valor intermedio entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo establecido esté abarcado dentro de la divulgación. Por ejemplo, si se indica un intervalo de 1 µm a 8 µm, se pretende que también se divulguen explícitamente 2 µm, 3 µm, 4 µm, 5 µm, 6 µm y 7 µm, así como el intervalo de valores mayores o iguales a 1 µm y el intervalo de valores menores o iguales a 8 µm.

[0079] Como se usa en esta memoria descriptiva, la forma singular "un", "una" y "el" y "la" incluyen referencias en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a un "polímero" incluye un único polímero, así como dos o más polímeros iguales o diferentes, la referencia a un "excipiente" incluye un único excipiente, así como dos o más excipientes iguales o diferentes, y similares.

[0080] Las composiciones de la presente divulgación pueden comprender, consistir esencialmente en, o consistir en, los componentes divulgados.

[0081] Todos los porcentajes, partes y relaciones se basan en el peso total de las composiciones tópicas y todas las mediciones realizadas son a aproximadamente de 25 °C, a menos que se especifique lo contrario.

[0082] Para cualquier compuesto particular divulgado en el presente documento, cualquier estructura general o específica presentada también abarca todos los isómeros conformacionales, regioisómeros y estereoisómeros que pueden surgir de un conjunto particular de sustituyentes, a menos que se indique lo contrario. Del mismo modo, a menos que se indique lo contrario, la estructura general o específica también engloba todos los enantiómeros, diastereómeros y otros isómeros ópticos, ya sea en forma enantiomérica o racémica, así como las mezclas de estereoisómeros, como reconocería un artesano experto.

[0083] La frase "farmacéuticamente aceptable" se usa en el presente documento para hacer referencia a aquellos compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación, etc., los cuales están dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y/u otros mamíferos sin provocar excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica u otro problema o complicación, proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable. En algunos aspectos, "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal, o mencionado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en mamíferos (por ejemplo, animales) y, más particularmente, en seres humanos.

[0084] El término "tratar" se utiliza en el presente documento, por ejemplo, en referencia a métodos de tratamiento de cáncer, e incluye la administración de un compuesto o composición o sistema de administración tópica el cual reduce la frecuencia de, o retrasa la aparición de, síntomas de una afección médica (p. ej., cáncer) en un sujeto en relación con un sujeto que no recibe el compuesto o composición o sistema de administración tópica. Esto puede incluir la reversión, reducción o detención de los síntomas, signos clínicos y patología subyacente de una afección de manera que mejore o estabilice el estado de un sujeto (p. ej., reversión del crecimiento tumoral). El tratamiento del carcinoma de células basales abarca, por ejemplo, la gestión crónica de la afección, tal como el control del crecimiento del carcinoma de células basales, la reducción de la carga tumoral, así como la prevención.

[0085] Los términos "inhibir" o "reducir" se utilizan en referencia a métodos para inhibir o para reducir el crecimiento tumoral (por ejemplo, disminuir el tamaño de un tumor) en una población en comparación con una población de control no tratada. "Sustancialmente" o "esencialmente" significa casi totalmente o completamente, por ejemplo, 95 % o más, de una cantidad dada.

[0086] Por "oligómero" u "oligomérico" como se utiliza en el presente documento se refiere a una entidad química que tiene de 2 a 13 unidades de repetición. Por ejemplo, un alquilenglicol oligomérico tiene de 2 a aproximadamente 13 unidades de repetición de alquilenglicol, tales como unidades de repetición de óxido de etileno u óxido de propileno.

[0087] El término "extremo capped", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un terminal o extremo de una entidad tal como un oligómero que tiene unidades de repetición de óxido de etileno en el cual uno de los grupos hidroxilo terminales se ha convertido en un grupo no reactivo, tal como un éter (-OR). Típicamente, aunque no necesariamente, el resto de extremo capped es un grupo alcoxi inferior, tal como un grupo alcoxi C<1-6>. Ejemplos de restos de extremo capped incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares.

[0088] "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y puede ser de cadena lineal o ramificada, como por ejemplo metilo, etilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo.

[0089] Un "éter bicíclico fusionado" se refiere a un sistema de anillos bicíclicos fusionados (es decir, que contiene dos anillos alifáticos fusionados) que comprende de 1 a 3 átomos de oxígeno (por ejemplo, 1, 2 o 3) en el sistema de anillos. El éter bicíclico fusionado no posee insaturación, y puede comprender de 1 a 4 sustituyentes adicionales que comprenden átomos seleccionados entre carbono, hidrógeno y oxígeno. Un ejemplo de éter bicíclico fusionado es el éter dimetílico de isosorbida (sinónimos incluyen isosorbida dimetílica y 1,4:3,6-dianhidro-2,5-di-O-metil-D-glucitol), el cual posee dos grupos metoxi sustituidos en el sistema de anillos dianhidro-D-glucitol. Un éter bicíclico fusionado que tiene de "8 a 14 átomos de carbono" se refiere al número total de átomos de carbono contenidos en el éter bicíclico fusionado, incluido cualquier sustituyente.

[0090] "Alcoxi" se refiere a un grupo -O-R, donde R es alquilo, preferentemente alquilo de C<1>-C<6>(por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.).

[0091] Una formulación "no acuosa" se refiere generalmente a una formulación que comprende menos del 2 % en peso de agua. Así, una formulación no acuosa puede comprender cantidades traza de agua, sin embargo, el agua no se añade como un componente de la formulación.

[0092] Un aceite hidrófobo, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un éster de ácido graso superior, aceites y grasas, ácidos grasos superiores y ácidos superiores, donde superior se refiere a una cadena de carbono de 12 - 28 átomos de carbono.

[0093] Un poliol de bajo peso molecular se refiere a un poliol que tiene un peso molecular en el intervalo de 50 a 550. Para un poliol oligomérico tal como el PEG oligomérico, el peso molecular es generalmente un peso molecular promedio en número.

[0094] "Opcional" u "opcionalmente" significa que la circunstancia descrita a continuación puede, pero no se necesita necesariamente, de modo que la descripción incluye casos donde la circunstancia ocurre y casos en los que no.

[0095] Al reservarse el derecho a vetar o excluir cualquiera de los miembros individuales de cualquiera de dichos grupos, incluido cualquier subintervalo o combinaciones de subintervalos dentro del grupo que puedan reivindicarse de acuerdo con un intervalo o de cualquier manera similar, se puede reivindicar menos de la totalidad medida de esta divulgación por cualquier razón. Además, al reservarse el derecho a vetar o excluir cualquier sustituyente individual, análogos, compuestos, ligandos, estructuras o grupos de los mismos, de cualquier miembro de un grupo reivindicado, se puede reivindicar menos de la totalidad medida de esta divulgación por cualquier razón.

[0096] II. Formulaciones tópicas

[0097] Se describe una composición tópica para la administración intracutánea de un compuesto inhibidor de hedgehog. A continuación, se describirán compuestos inhibidores de hedgehog y sistemas de disolventes que juntos comprenden las formulaciones tópicas. Sólo las composiciones reivindicadas pertenecen a la invención.

[0098] A. Compuestos inhibidores de hedgehog

[0100] La composición de la invención comprende el compuesto inhibidor de hedgehog patidegib. El polipéptido de hedgehog es una proteína secretada que funciona como ligando de señalización en la vía de hedgehog. En los seres humanos se encuentran tres formas diferentes de la proteína de hedgehog: Sonic hedgehog, hedgehog del desierto y hedgehog indio. Sonic hedgehog es el miembro más prevalente de hedgehog en los mamíferos y también es el ligando mejor caracterizado de la familia de hedgehog. Antes de la secreción, Sonic hedgehog se somete a una reacción intramolecular de escisión y modificación lipídica. El péptido modificado con lípidos es responsable de las actividades de señalización. Se ha demostrado que la inhibición de la vía hedgehog en ciertos tipos de cáncer resulta la inhibición del crecimiento tumoral (Von Hoff D. et al., N. Engl. J. Med., 361(12):1164-72 (2009); Kim et al., Cancer Cell, 23(1):23-34 (2013)). La inhibición de la actividad de la vía hedgehog con moléculas pequeñas resulta en la muerte celular en varios tipos de cáncer (Tang, et al., N. Eng. J. Med., 366 (23): 2180-2188 (2012); Kim, et al., J. of Clin. Oncol., 32: 1- 7 (2014)).

[0102] Los compuestos inhibidores de Hedgehog contemplados para usarse incluyen, por ejemplo, los descritos y divulgados en Pat. EE. UU. Núms. 7,230,004, 7,812,164; 8,669,365, la publicación de solicitud de patente de EE. UU. Núm.

[0103] 2008/0287420, la publicación de solicitud de patente de EE. UU. Núm. 2008/0293755 y la publicación de solicitud de patente de EE. UU. Núm.2013/0109700. Ejemplos de otros inhibidores hedgehog adecuados incluyen los descritos en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. Núms. US 2002/0006931, US 2007/0021493 y US 2007/0060546, y en la publicación de solicitud internacional Núms. WO 2001/19800, WO 2001/26644, WO 2001/27135, WO 2001/74344, WO 2003/011219, WO 2003/088970, WO 2004/020599, WO 2005/013800, WO 2005/033288, WO 2005/032343, WO 2005/042700, WO 2006/028958, WO 2006/050351, WO 2006/078283, WO 2007/054623, WO 2007/059157, WO 2007/120827, WO 2007/131201, WO 2008/070357, WO 2008/110611, WO 2008/112913, y WO 2008/131354.

[0105] Ejemplos adicionales de inhibidores de hedgehog incluyen, pero no se limitan a, GDC-0449 (también conocido como RG3616 o vismodegib) descrito en, por ejemplo, Von Hoff D. et al., N. Engl. J. Med.361(12):1164-72 (2009); Robarge K. D. et al., Bioorg Med Chem Lett., 19(19):5576-81 (2009); Rudin, C. et al., New England J. of Medicine, 361-366 (2009); BMS-833923 (también conocido como XL139) descrito en,por ejemplo, Siu, L. et al., J. Clin. Oncol. 28:15s (suppl; resúmen 2501) (2010); LDE-225 descrito en,por ejemplo, Pan S. et al., ACS Med. Chem. Lett.1(3): 130-134 (2010); LEQ-506 descrito en, por ejemplo, el identificador de ensayo clínico del Instituto Nacional de Salud Núm. NCT01106508; PF-04449913 descrito en, por ejemplo, el identificador de ensayo clínico del Instituto Nacional de Salud Núm. NCT00953758; Antagonistas de la vía Hedgehog divulgados en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. Núm. 2010/0286114; SMOi2-17 descrita, por ejemplo, en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. Núm. 2010/0093625; SANT-1 y SANT-2 descritos, por ejemplo, en Rominger C. M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 329(3):995-1005 (2009); 1-piperazinil-4-arilftalazinas o análogos de las mismas, descritas en Lucas B. S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(12):3618-22 (2010).

[0106] Ejemplos específicos de inhibidores de hedgehog incluyen compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos, descritos en la Patente de EE. UU. Núm. 7,812,164. Un ejemplo ilustrativo de un inhibidor de hedgehog es el siguiente compuesto, denominado en el presente documento como patidegib, anteriormente denominado como "saridegib" y también conocido en la técnica como IPI-926:

[0109]

[0112] Los compuestos inhibidores de hedgehog descritos en el presente documento pueden emplearse en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, y en una realización, la forma de sal es la sal clorhidrato del Compuesto II, identificado a continuación como Compuesto II-a:

[0113]

[0115] En algunas realizaciones, el inhibidor de hedgehog es una combinación de patidegib e itraconazol. El compuesto III-a es itraconazol ((2R,4S)-rel-1-(butan-2-il)-4-{4-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxi}fenil)piperazin-1-il]fenil}-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-ona)). El itraconazol posee tres centros quirales, y puede ser utilizado en las formulaciones tópicas instantáneas como una mezcla de racematos, o en forma ópticamente pura (es decir, de cualquier estereoisómero particular), o como una mezcla enriquecida en uno o más de los estereoisómeros. El itraconazol también puede presentarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El fármaco disponible en el mercado (comercializado como un antifúngico) se suministra como una mezcla estereoisomérica de cuatro estereoisómeros, es decir, una mezcla de dos racematos, todos los estereoisómeros tienen una configuración cis (donde el hidrógeno y el grupo 2,4-diclorofenilo en los dos centros quirales están en el mismo lado del anillo de dioxolano). Shi et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1, 155-159. En una o más realizaciones, una composición o sistema de administración comprende itraconazol como una mezcla estereoisomérica de cuatro estereoisómeros, es decir, una mezcla de dos racematos, teniendo todos los estereoisómeros una configuración cis.

[0118]

[0120] El itraconazol es un potente antagonista de la vía de señalización Hedgehog (Hh) que actúa por un mecanismo distinto de su efecto inhibidor sobre la biosíntesis de esteroles fúngicos. El itraconazol parece actuar sobre el componente esencial de la vía Hh Smoothened (Smo) mediante un mecanismo distinto al de la ciclopamina y otros antagonistas conocidos de Smo, e impide la acumulación ciliar de Smo normalmente causada por la estimulación Hh (Kim, J., et al., Cancer Cell., 2010 Apr.13; 17(4): 388-399).

[0121] B. Sistemas de disolventes ejemplares y composiciones que comprenden los sistemas de disolventes

[0122] Se describen sistemas de disolventes para la administración tópica de un compuesto inhibidor de hedgehog, el cual es patidegib o una combinación de patidegib e itraconazol. Como compuesto ejemplar en los sistemas de disolventes, en algunos de los estudios se utilizó una forma salina del Compuesto II (patidegib), la forma salina de clorhidrato mostrada como Compuesto II-a. Los estudios adicionales en los cuales se utilizó otro compuesto ejemplar, itraconazol, también se describen a continuación (y en los ejemplos que siguen (estudios en los cuales itraconazol pero no patidegib está presente en una composición no son ilustrativos de la invención reivindicada)).

[0123] En un estudio detallado en el Ejemplo 1, se prepararon cinco formulaciones tópicas. Los ingredientes de las composiciones se resumen en la Tabla 1 y en las tablas presentadas en el Ejemplo 1.

[0125] T l 1: m i i n i m l r 22 n n m i i n l inv n i n r ivin i

[0127]

[0130] El sistema disolvente comprende un sistema disolvente binario de un alcohol monohídrico y un poliol. El alcohol monohídrico es un alcohol primario seleccionado entre metanol, etanol, 1-propanol, butanol, alcohol amílico (pentanol) y alcohol cetílico (hexadecano-1-ol). En una realización, el alcohol primario monohídrico es uno que tiene 2-4 o 2-3 átomos de carbono. El poliol es un diol seleccionado entre etilenglicol, propilenglicol y 1,4-butanodiol. La relación entre el alcohol primario monohídrico y el poliol está entre aproximadamente 0,9-1,8 o 0,9-1,7, preferentemente entre aproximadamente 0,95-1,60 o entre aproximadamente 1,0-1,56.

[0132] El sistema disolvente en otra realización es un sistema disolvente ternario que comprende el alcohol primario monohídrico y el poliol descrito anteriormente en el sistema disolvente binario y éter monoetílico de dietilenglicol (DEGEE por sus siglas en inglés), alcohol bencílico, o ambos. En este sistema ternario, la relación de alcohol primario monohídrico a polialcohol está entre aproximadamente 0,9-1,8 o aproximadamente 0,9-1,7, preferentemente entre aproximadamente 0,95-1,60 o entre aproximadamente 1,0-1,56. Cuando el tercer componente es DEGEE, la proporción (p/p) de alcohol primario monohídrico a DEGEE está dentro de aproximadamente 10-20 % de la proporción (p/p) de alcohol primario monohídrico a poliol (o diol). En otra realización, cuando el tercer componente es DEGEE, la proporción (p/p) de alcohol primario monohídrico a DEGEE es la misma que la proporción (p/p) de alcohol primario monohídrico a poliol (o diol).

[0134] La composición, en una realización, puede comprender una sustancia para aumentar la viscosidad, a veces denominada como agente espesante o agente gelificante. Los agentes ejemplares incluyen gomas (por ejemplo, goma xantana, goma guar), pectinas, almidones y polímeros sintéticos, tales como el ácido poliacrílico y las hidroxialquilcelulosas, tales como la hidroxietilcelulosa, la hidropropilcelulosa y la hidroxipropilmetilcelulosa. La cantidad de agente de aumento de la viscosidad en la composición puede oscilar de aproximadamente 0,5-10 % en peso, preferiblemente entre aproximadamente 0,5-5 % en peso o aproximadamente 0,5-3 % en peso. En una realización, el agente espesante es hidroxietilcelulosa, y en otra realización es hidroxietilcelulosa con un peso molecular de entre aproximadamente 800.000-1.250.000 Daltons.

[0136] Utilizando estos principios rectores, la administración intracutánea de patidegib en la piel humana a partir de las cinco formulaciones expuestas en la Tabla 1 se probóin vitroutilizando piel humana en una celda de difusión Franz. Como un indicador inicial de la partición de patidegib de las formulaciones de prueba en elestrato córneo,se midió la concentración de patidegib en el fluido receptor de cada célula Franz al tomar alícuotas del fluido receptor en varios puntos temporales entre 14-48 horas. Después de la aplicación tópica de 48 horas en la piel, se analizaron individualmente las capas de la piel para determinar la concentración de patidegib en elestrato córneo,la epidermis y la dermis para evaluar la administración intracutánea. Los resultados se muestran en las FIGS.1A-1B.

[0138] La FIG. 1A muestra la cantidad acumulada de patidegib permeada a través de la piel humanain vitro,en ng/cm<2>, en función del tiempo, en horas, para las cuatro composiciones de patidegib en los sistemas de disolventes ejemplares y la composición SS22 (no de la invención) mostrados en la Tabla 1. Las formulaciones identificadas como SS5 (cuadrados abiertos), SS6 (triángulos cerrados), SS20 (símbolos x) y SS14 (rombos cerrados) proporcionaron cada una, una cantidad acumulada de patidegib de al menos aproximadamente 250 ng/cm<2>en 24 horas. Dos de las formulaciones, SS20 (símbolos x) y SS14 (rombos cerrados), alcanzaron una cantidad acumulada de patidegib de al menos aproximadamente 500 ng/cm<2>en 36 horas. La formulación identificada como SS14 consiguió una cantidad acumulada de patidegib de al menos aproximadamente 1000 ng/cm<2>en 36 horas. La formulación no acuosa, SS22 (rombos abiertos), tuvo el flujo más bajo de patidegib de las formulaciones probadas, aunque proporcionó una cantidad acumulada administrada a través de la piel de aproximadamente 250 ng/cm<2>en 40 horas.

[0140] La formulación tópica deseada es aquella que logra la partición del compuesto inhibidor de hedgehog de la formulación tópica en elestrato córneo, ladifusión a través delestrato córneoy la retención en la epidermis y/o la dermis. Así pues, para evaluar la capacidad de las formulaciones para lograr una administración intracutánea en lugar de transdérmica, se midió la concentración del compuesto inhibidor de hedgehog enel estrato córneo, la epidermis y la dermis después de 48 horas de exposición tópica a las formulaciones de prueba. Los resultados del análisis de las capas de la piel para la concentración de patidegib se muestran en la FIG. 1B. La cantidad de patidegib administrada a la dermis (barras con relleno diagonal) fue mayor para las formulaciones identificadas como SS6 y SS14, que proporcionaron cada una más de 5000 ng de patidegib a la dermis después de 48 horas de aplicación tópica. La formulación identificada como SS22 administró más de 7000 ng de patidegib en la epidermis (barras con relleno horizontal) después de 48 horas de contacto con la piel.

[0141] En consecuencia, en una realización, se proporciona una formulación tópica de patidegib que logra después de 24 horas o después de 48 horas de aplicación tópicain vitro, una cantidad de patidegib en la epidermis, la dermis o la epidermis y la dermis combinadas que excede la cantidad de patidegib en elestrato córneo.En otra realización, se proporciona una formulación tópica de patidegib que logra después de 24 horas o después de 48 horas de aplicación tópicain vitro,una cantidad de patidegib en la epidermis, la dermis, o la epidermis y la dermis combinadas que excede al menos aproximadamente 15 %, 25 % o 40 % la cantidad de patidegib en elestrato córneo.En otra realización, se proporciona una formulación tópica de patidegib que logra después de 24 horas o después de 48 horas de aplicación tópicain vitro,una cantidad de patidegib en la epidermis, la dermis, o la epidermis y la dermis combinadas que excede en al menos aproximadamente 150 %, 200 %, 300 %, 350 % o 400 % la cantidad de patidegib en el fluido receptor. En otra realización, se proporciona una formulación tópica de patidegib que logra después de 24 horas o después de 48 horas de aplicación tópicain vitro,una cantidad de patidegib en la epidermis, la dermis, o la epidermis y la dermis combinadas que es al menos aproximadamente 1,5, 2, 3, 3,5, 4 o 5 veces mayor que la cantidad de patidegib en el fluido receptor.

[0142] El fármaco en cada capa de la piel se tabula en la Tabla 2 en unidades de concentración de micromolar.

[0143] Tabla 2: Concentración de patidegib (µM) en cada uno de losestratos córneo,epidermis y dermis 48 horas después de la a licación tó ica SS22 no es una com osición de la invención reivindicada .

[0145]

[0147] La concentración eficaz media máxima de patidegib para la inhibición de la vía celular de hedgehog es de 0,007 µM (Tremblay et al., J. Med. (2009) Chem. Las formulaciones identificadas en el presente documento como SS5, SS6, SS14, SS20 y SS22 proporcionaron cada una para la administración de patidegib a la epidermis o dermis en una cantidad suficiente para la terapia; es decir, en una realización, una cantidad que proporciona una concentración eficaz semi máxima en la dermis, epidermis o dermis y epidermis combinadas dentro de aproximadamente 24 horas después de la aplicación tópica de la composición.

[0148] Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto está incluido en la composición en una cantidad entre aproximadamente 0,1 y 10 % en peso, o entre aproximadamente 1 y 10 % en peso, alternativamente entre aproximadamente 2 y 8 % en peso, o aproximadamente 3 y 7 % en peso. Se apreciará que los ajustes en la cantidad de compuesto añadido pueden variar de acuerdo con la potencia del compuesto, aunque el porcentaje en peso de compuesto en la formulación final estará típicamente dentro de los intervalos indicados.

[0149] En otro estudio, detallado en el Ejemplo 2, se prepararon composiciones tópicas adicionales y se estudióin vitrola administración de patidegib de cada una de ellas.Las composiciones tópicas de este estudio fueron variaciones de las formulaciones identificadas anteriormente como SS14 y SS22, las cuales se incluyen en la Tabla 3 a continuación para facilitar la referencia.

[0150] Tabla 3: Composiciones tópicas ejemplares (SS14.10, SS14.19, SS22, SS22.7 y SS22.9 no son composiciones de la invención reivindicada .

[0152]

[0153]

[0155] La administración intracutánea de patidegib a partir de las formulaciones establecidas en la Tabla 3 se probóin vitroutilizando piel humana. Como un indicador inicial de la partición de patidegib de la formulación alestrato córneo,se midió la concentración de patidegib en el fluido receptor de la célula de Franz tomando alícuotas del fluido receptor en varios puntos temporales entre 14-48 horas. Después de 48 horas de aplicación tópica en la piel, se analizó la concentración de fármaco en las capas de la piel para medir la administración intracutánea. Los resultados se muestran en las FIGS.2A-2B. La FIG.2A muestra la cantidad acumulada de patidegib permeada a través de la piel humanain vitro,en ng/cm<2>, en función del tiempo, en horas. La formulación no acuosa SS22 (rombos abiertos) y la formulación acuosa SS14 (rombos cerrados) lograron la mayor permeación de patidegib con al menos aproximadamente 500 ng/cm<2>en 24 horas y al menos aproximadamente 1000 ng/cm<2>en 36 horas. El estudio revela que la disminución de la concentración del compuesto inhibidor de hedgehog disminuye la cantidad acumulada administrada a través de la piel tanto en las formulaciones acuosas como en las no acuosas (por ejemplo, comparar SS22.7 (no acuosa, triángulos cerrados) y SS14.10 (acuosa, triángulos abiertos)). Las formulaciones sin diol, y por lo tanto con una proporción de alcohol monohídrico a diol son de cero, y con 0,1 % en peso de patidegib tuvieron la menor cantidad de patidegib administrada a través de la piel (por ejemplo, SS22.9 (círculos abiertos) y SS14.19 (círculos cerrados)).

[0156] Al final de la investigación de permeaciónin vitrode 48 horas, se retiró la piel de las células de difusión Franz y se analizó la concentración de patidegib en las capas de la piel. Los resultados se muestran en la FIG. 2B, donde las barras para cada formulación corresponden alestrato córneo(guiones), la epidermis (relleno horizontal), la dermis (relleno diagonal) y el fluido receptor (puntos). La cantidad de patidegib administrada a la dermis (barras con relleno diagonal) fue mayor para las formulaciones identificadas como SS14 y SS22, que proporcionaron cada una más de 2900 ng de patidegib a la dermis después de 48 horas de aplicación tópica. La formulación identificada como SS22 administró más de 5000 ng de patidegib en la epidermis (barras con relleno horizontal) después de 48 horas de contacto con la piel. Las formulaciones con menos del 1 % en peso de compuesto farmacológico (SS14.10, SS14.19, SS22.7 y SS22.9) administraron menos de aproximadamente 1.000 ng de fármaco en la epidermis o la dermis después de 48 horas de aplicación tópica.

[0157] El fármaco en cada capa de la piel se tabula en la Tabla 4 en unidades de concentración micromolar (µM).

[0158] Tabla 4: Concentración de patidegib (µM) en cada uno de losestratos córneo,epidermis y dermis 48 horas después de la a licación tó ica SS14.10 SS14.19 SS22 SS22.7 SS22.9 no son com osiciones de la invención reivindicada .

[0160]

[0162] Por consiguiente, en una realización, la composición tópica es una en la que el compuesto inhibidor de hedgehog tiene una solubilidad de saturación en el sistema disolvente de entre aproximadamente 0,1-10 % en peso, alternativamente entre aproximadamente 2,5-8 % en peso, y el sistema disolvente comprende entre aproximadamente 15-60 % en peso de etanol y entre aproximadamente 10-50 % en peso de propilenglicol. En otra realización, el compuesto inhibidor de hedgehog tiene una solubilidad de saturación en el sistema disolvente de entre aproximadamente 0,1-10 % en peso o entre aproximadamente 2,5-8 % en peso y está presente en la composición en una cantidad de entre aproximadamente 0,1-10 % en peso o entre aproximadamente 2-8 % en peso, o entre aproximadamente 2,5-7 % en peso, o entre aproximadamente 2,8-7,5 o entre aproximadamente 3,0-7,0 % en peso.

[0163] En otra realización, la concentración del compuesto inhibidor de hedgehog está entre aproximadamente 0,1-10 % en peso o entre aproximadamente 2-8 % en peso, entre aproximadamente 2,5-7 % en peso, entre aproximadamente 2,8-7,5 o entre aproximadamente 3,0-7,0 % en peso.

[0164] En otro estudio, detallado en el Ejemplo 3, las formulaciones identificadas como SS14 y SS22 fueron preparadas con menor cantidad de patidegib y se probaronin vitroutilizando piel humana en una célula de difusión Franz. La formulación acuosa SS14 comprende aproximadamente un 5 % en peso de patidegib y se prepararon dos formulaciones comparativas que tenían un 0,75 % en peso (SS14D2) y un 0,1 % en peso (SS14D1) de patidegib. La formulación no acuosa SS22 comprende aproximadamente 4,4 % en peso de patidegib y se prepararon dos formulaciones comparativas con 0,75 % en peso (SS22D2) y 0,1 % en peso (SS14D1) de patidegib. Las composiciones se exponen en el Ejemplo 3.

[0165] Como un indicador inicial de la partición de patidegib de la formulación en elestrato córneo,se midió la concentración de patidegib en el fluido receptor de la célula de Franz al tomar alícuotas del fluido receptor en varios puntos temporales entre 14-48 horas. Después de 48 horas de aplicación tópica en la piel, se analizó la concentración de fármaco en las capas de la piel para medir la administración intracutánea. Los resultados se muestran en las FIGS.3A-3B. La FIG.3A muestra la cantidad acumulada de patidegib permeada a través de la piel humanain vitro,en ng/cm<2>, en función del tiempo, en horas. La formulación no acuosa SS22 (rombos abiertos) logró la mayor cantidad acumulada de patidegib permeado a través de la piel, con al menos aproximadamente 750 ng/cm<2>en 24 horas y al menos aproximadamente 1000 ng/cm<2>en 36 horas. Las formulaciones acuosas SS14 (rombos cerrados), SS14D1 (círculos cerrados) y SS14D2 (cuadrados cerrados) produjeron una mayor cantidad acumulada de patidegib permeado a través de la piel en relación con las formulaciones no acuosas (no de la invención reivindicada) con 0,75 % en peso y 0,1 % en peso de patidegib (respectivamente, SS22D2, cuadrados abiertos y SS22D1, círculos abiertos). El estudio confirma los resultados observados en los Ejemplos 1 y 2 de que las composiciones tópicas con al menos aproximadamente un 2 % en peso de compuesto farmacológico, preferiblemente al menos aproximadamente un 2,5 % en peso de compuesto farmacológico en un sistema de disolventes con un alcohol monohídrico y un diol en una proporción de entre aproximadamente 1,0-1,8 o 1,2-1,6 proporcionan una composición tópica que cuando se aplica a la piel de un sujeto que la necesita administra una cantidad terapéuticamente eficaz en tiempos de entre 10-60 horas después de la aplicación tópica, o en tiempos de 10-50 horas, o 12-48 horas.

[0167] Al final de la investigación de permeaciónin vitrode 48 horas, se retiró la piel de las células de difusión Franz y se analizó la concentración de patidegib en las capas de la piel. Los resultados se muestran en la FIG.3B, donde las barras de cada formulación corresponden alestrato córneo(guiones), la epidermis (relleno horizontal), la dermis (relleno diagonal) y el fluido receptor (puntos). La cantidad de patidegib administrada a la dermis (barras con relleno diagonal) fue mayor para las formulaciones identificadas como SS14 y SS22, que proporcionaron cada una más de 3000 ng de patidegib a la dermis después de 48 horas de aplicación tópica. La formulación identificada como SS22 administró más fármaco en la dermis (barras con relleno diagonal) que en la epidermis (barras con relleno horizontal) después de 48 horas de contacto con la piel. Las formulaciones con menos de 1 % en peso de compuesto farmacéutico (SS14D1, SS14D2, SS22D1 y SS22D2) administraron menos de aproximadamente 1000 ng de fármaco en la dermis después de 48 horas de aplicación tópica.

[0168] En consecuencia, en una realización, se proporciona una formulación tópica de patidegib que logra después de 24 horas o después de 48 horas de aplicación tópicain vitro, una cantidad de patidegib en la epidermis, la dermis o la epidermis y la dermis combinadas que excede la cantidad de patidegib en elestrato córneo.En otra realización, se proporciona una formulación tópica de patidegib que logra después de 24 horas o después de 48 horas de aplicación tópicain vitro,una cantidad de patidegib en la epidermis, la dermis, o la epidermis y la dermis combinadas que excede al menos aproximadamente 15 %, 25 % o 40 % la cantidad de patidegib en elestrato córneo.En otra realización, se proporciona una formulación tópica de patidegib que logra después de 24 horas o después de 48 horas de aplicación tópicain vitro,una cantidad de patidegib en la epidermis, la dermis, o la epidermis y la dermis combinadas que excede en al menos aproximadamente 150 %, 200 %, 300 %, 350 % o 400 % la cantidad de patidegib en el fluido receptor. En otra realización, se proporciona una formulación tópica de patidegib que logra después de 24 horas o después de 48 horas de aplicación tópicain vitro,una cantidad de patidegib en la epidermis, la dermis, o la epidermis y la dermis combinadas que es al menos aproximadamente 1,5, 2, 3, 3,5, 4 o 5 veces mayor que la cantidad de patidegib en el fluido receptor.

[0170] El fármaco en cada capa de la piel se tabula en la Tabla 5 en unidades de concentración micromolar (µM).

[0172] Tabla 5: Concentración de patidegib (µM) en cada uno de losestratos córneos,epidermis y dermis 48 horas después de la a licación tó ica SS22 SS22D1 SS22D2 no son com osiciones de la invención reivindicada .

[0174]

[0177] Se estudió la estabilidad de varias formulaciones ejemplares, como se detalla en el Ejemplo 4. Las formulaciones detalladas en el Ejemplo 1 se almacenaron durante cuatro semanas a 25 °C y a 40 °C y se evaluó la estabilidad analizando las formulaciones para determinar el contenido de patidegib. Los resultados mostraron que las formulaciones eran estables a temperatura ambiente (20-25 °C) y hasta 40 °C durante al menos aproximadamente 4 semanas, como lo demuestra la ausencia de degradación del patidegib. Por consiguiente, en una realización, se proporcionan composiciones que son estables, como lo demuestra el hecho de que el contenido de patidegib esté entre el 95-105 % del contenido teórico de patidegib y/o el contenido de patidegib en el tiempo cero (t = 0), a temperatura ambiente.

[0178] La formulación es una solución alcohólica. En tal formulación, el portador es una mezcla de alcoholes primarios monohídricos y polioles. La formulación puede contener opcionalmente al menos un potenciador de la penetración. Los alcoholes primarios monohídricos de la presente invención son como se reivindican. La referencia en el presente documento al "etanol" incluye el alcohol absoluto, así como el "alcohol USP" y todas las formas desnaturalizadas de etanol al 95 %. Como se utiliza en el presente documento, el término "propanol" se refiere al 1-propanol (es decir, n-propanol), y el término "butanol" se refiere al 1-butanol (es decir, n-butanol) y al iso-butanol. De los alcoholes primarios monohídricos de la presente invención, el etanol ha resultado ser particularmente útil.

[0180] Los polioles de la presente invención son el etilenglicol, el propilenglicol y el 1,4-butanodiol. Un poliol especialmente útil es el propilenglicol.

[0182] El poliol suele estar presente en la cantidad de desde aproximadamente 10 % a aproximadamente 25 % p/p. El alcohol primario monohídrico estará presente en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 % p/p, más típicamente de aproximadamente 40 a aproximadamente 90 % p/p. Un ejemplo de tal solución alcohólica es una formulación que contiene aproximadamente 1 % p/v de Compuesto, aproximadamente 10 a 30 % p/p de un poliol, y aproximadamente 40 a 90 % p/p de un alcohol primario monohídrico.

[0184] También se pueden incluir pequeñas cantidades de agua en la formulación. Opcionalmente, puede ser incorporada a estas soluciones alcohólicas un potenciador de la penetración. En una realización, la formulación contiene desde aproximadamente 10 % a aproximadamente 25 % (p/p) de un poliol, desde aproximadamente 50 % a aproximadamente 70 % (p/p) de un alcohol primario monohídrico y desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % (p/p) de un potenciador de la penetración. En una segunda realización, la formulación contiene desde aproximadamente 10 % a aproximadamente 25 % (p/p) de propilenglicol, desde aproximadamente 50 % a aproximadamente 70 % (p/p) de etanol, y desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % (p/p) de un potenciador de la penetración seleccionado del grupo que consiste en miristato de isopropilo, ciclopentadecanolida y dicaprilato/dicaprato de propilenglicol. En una realización más específica, la formulación contiene desde aproximadamente 10 % a aproximadamente 25 % (p/p) de propilenglicol, desde aproximadamente 50 % a aproximadamente 70 % (p/p) de etanol y desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % (p/p) de miristato de isopropilo. Más específicamente, la formulación contiene de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 % p/v de compuesto, aproximadamente 20 % (p/p) de propilenglicol, aproximadamente 60 % (p/p) de etanol y aproximadamente 20 % (p/p) de miristato de isopropilo.

[0186] Se realizaron estudios adicionales sobre formulaciones tópicas ejemplares que comprendían el inhibidor de hedgehog, itraconazol. Dado que el itraconazol es un fármaco poco soluble en agua, inicialmente se realizaron estudios de solubilidad para evaluar la solubilidad del compuesto en diversos disolventes. Para facilitar la referencia, las siguientes descripciones de la formulación se describen en el contexto del itraconazol como el compuesto inhibidor de hedgehog, aunque puede ser utilizado cualquier compuesto inhibidor de hedgehog adecuado, en particular los que tienen propiedades estructurales y fisicoquímicas similares al itraconazol. Las formulaciones que contienen itraconazol que no contienen también patidegib no son de la invención reivindicada. Tras los experimentos iniciales de cribado, se preparó un conjunto inicial de 13 formulaciones preliminarmente optimizadas que comprendían diversas combinaciones de disolventes y componentes del sistema, tal como se describe en el Ejemplo 6 (no de acuerdo con la invención). La combinación de disolventes seleccionada para las formulaciones optimizadas inicialmente se determinó con base en la solubilidad del compuesto inhibidor de hedgehog, por ejemplo, itraconazol, la estabilidad del fármaco en la formulación durante el almacenamiento y la compatibilidad de los disolventes. Una consideración adicional es la permeabilidad de la piel para lograr un efecto localizado en la piel con una absorción sistémica mínima o nula (que será descrita con más detalle a continuación). Los sistemas de disolventes explorados en el Ejemplo 6 demostraron resultados aceptables de compatibilidad de disolventes y estabilidad del fármaco, y luego se reformularon como geles no acuosos para administración tópica. Las formulaciones para administración tópica pueden presentarse en cualquier forma adecuada para su aplicación en la piel, por ejemplo, puede ser en la forma de líquidos, geles, pomadas, cremas, aerosoles y similares.

[0188] Basándose en amplios estudios de cribado, se determinaron ciertas características de las formulaciones tópicas preferidas. Las formulaciones tópicas para administrar un compuesto inhibidor de hedgehog comprenden un sistema de disolventes como el siguiente. En una o más realizaciones, el sistema de disolventes comprende un alcohol monohídrico alifático que tiene entre 1-4 átomos de carbono y un alquilenglicol oligomérico con un extremo capped de alquilo inferior en una proporción p/p de entre aproximadamente 0,8 a 2,6. Los alcoholes monohídricos adecuados son los descritos anteriormente. Por ejemplo, en una o más realizaciones, el alcohol monohídrico es un alcohol alifático primario seleccionado de metanol, etanol, 1-propanol, butanol y alcohol amílico (pentanol). Los sistemas de disolventes ejemplares son, al menos, sistemas de disolventes ternarios que comprenden tres disolventes diferentes, cada uno de ellos presente en el sistema de disolventes en un porcentaje p/p superior al 10 por ciento en peso. Así, en referencia a las formulaciones (no de acuerdo con la invención) dirigidas al inhibidor de hedgehog ejemplar, itraconazol, un sistema de disolventes binario, o un sistema de disolventes ternario, o un sistema de disolventes cuaternario es aquel en el cual sólo dos disolventes, o sólo tres disolventes, o sólo cuatro disolventes, respectivamente, está presente en una cantidad superior al 10 por ciento p/p. La proporción p/p de alcohol monohídrico a alquilenglicol oligomérico con un extremo capped de alquilo inferior suele estar entre 0,8 y 2,6, o preferiblemente entre aproximadamente 1,0 y 2,4, o más preferiblemente desde 1,0 a 2,3. Las proporciones p/p ejemplares incluyen 0,85, 0,90, 0,95, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 y 2,5, incluidos todos los intervalos entre dos de los valores anteriores.

[0189] Un alquilenglicol oligomérico con un extremo capped de alquilo inferior adecuado para usarse en las composiciones instantáneas (con cualquiera de los compuestos inhibidores de hedgehog divulgados en el presente documento) es el éter monoetílico de dietilenglicol (DEGEE). En una o más realizaciones, el alquilenglicol oligomérico con un extremo capped de alquilo inferior es con extremo capped con un grupo de alquilo inferior, es decir, un grupo alifático C1-C6, modificando el grupo hidroxilo terminal. En esta realización, el alquilenglicol oligomérico es con extremo capped con un grupo metoxi, etoxi, propiloxi, butoxi, pentoxi o hexoxi. El alquilenglicol oligomérico comprende de 2 a 13 unidades de repetición de alquilenglicol. Las unidades de repetición de alquilenglicol ilustrativas incluyen, por ejemplo, unidades de repetición de óxido de etileno (-CH<2>CH<2>O-)<n>y óxido de propileno (-CH<2>CCHCH<3>O-)<n>, donde n se selecciona de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, y 13. Un alquilenglicol oligomérico preferido contiene repeticiones de óxido de etileno. En una o más realizaciones, el alquilenglicol oligomérico con un extremo capped de alquilo inferior es dietilenglicol HO-(CH<2>CH<2>O)<2>-R, donde R es un grupo alquilo inferior. Los grupos con un extremo capped de alquilo inferior preferidos, R son etilo y metilo.

[0190] En algunas realizaciones (no de acuerdo con la invención), un sistema de disolventes ternario comprende un alcohol monohídrico alifático que tiene entre 1-4 átomos de carbono y un alquilenglicol oligomérico sin un extremo capped (en lugar de un alquilenglicol oligomérico con un extremo capped de alquilo inferior) en una proporción p/p de entre aproximadamente 0,8 y 2,6. Alquilenglicoles oligoméricos sin extremo capped representativos incluyen dioles tales como el PEG oligomérico y el polipropilenglicol oligomérico. Véase, por ejemplo, la formulación SS40-I o IG. Como se ha descrito anteriormente, un alquilenglicol oligomérico comprende de 2 a 13 unidades de repetición de alquilenglicol. Unidades de repetición de alquilenglicol ilustrativas incluyen las unidades de repetición de óxido de etileno (-CH<2>CH<2>O-)<n>y óxido de propileno (-CH<2>CH<2>CH<2>O-)<n>, donde n se selecciona de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, y 13. Un alquilenglicol oligomérico preferido contiene repeticiones de óxido de etileno. En una o más realizaciones, el alquilenglicol oligomérico sin extremo capped es PEG oligomérico. El PEG oligomérico posee típicamente un peso molecular promedio en número entre aproximadamente 300 y 600, o entre aproximadamente 300 y 500. Un PEG oligomérico preferido es el PEG-400, que tiene un peso molecular promedio en número de 400 (M<n>380-420). Si bien los PEG oligoméricos que tienen un pequeño número de repeticiones de monómeros pueden proporcionarse como compuestos monodispersos, típicamente, los PEG oligoméricos que tienen de 5 a 13 unidades de repetición se proporcionan como compuestos polidispersos, donde el peso molecular proporcionado es un peso molecular promedio en número a menos que se indique lo contrario. Los PEG oligoméricos, tanto con extremo capped como sin extremo capped, están disponibles comercialmente. Las cantidades representativas de un alquilenglicol oligomérico con un extremo capped como se describen en el presente documento se aplican igualmente a formulaciones en las cuales el alquilenglicol oligomérico con un extremo capped (por ejemplo, DEGMEE) se reemplaza por un alquilenglicol oligomérico sin extremo capped, tal como PEG.

[0192] Los sistemas de disolventes ternarios (no de acuerdo con la invención) descritos anteriormente comprenden además un éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono, donde el número de átomos de carbono se refiere al número total de átomos de carbono incluyendo cualquier sustituyente. Generalmente, el éter bicíclico fusionado contiene de 1 a 3 átomos de oxígeno (por ejemplo, 1, 2 o 3) en el sistema de anillos bicíclicos (es decir, oxáciclos fusionados). Los sistemas bicíclicos fusionados ilustrativos incluyen los sistemas biciclo [3.3.0] y [4.3.0]. El éter bicíclico fusionado no posee insaturación (es decir, está saturado), y puede comprender de 1 a 4 sustituyentes unidos covalentemente al sistema de anillo bicíclico, donde los sustituyentes son restos que sólo contienen átomos seleccionados de carbono, hidrógeno y oxígeno. Los sustituyentes ilustrativos incluyen grupos alquilo, grupos alcoxi inferiores y grupos hidroxilo. Éteres bicíclicos fusionados representativos incluyen el dianhidro-D-glucucitol, el éter dimetílico de isosorbida (sus sinónimos incluyen isosorbida dimetílica y 1,4:3,6-dianhidro-2,5-di-O-metil-D-glucitol), el cual posee dos grupos metoxi sustituidos en el sistema de anillos dianhidro-D-glucitol, y el éter dietílico de isosorbida.

[0194] En una o más realizaciones (no de acuerdo con la invención), la relación p/p del alquilenglicol oligomérico con un extremo capped de alquilo inferior con respecto al éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono se encuentra en un intervalo entre aproximadamente 1 y 2,4, o entre aproximadamente 1 y 2, o preferentemente entre aproximadamente 1,2 y 1,8, o en algunos casos, es de aproximadamente 1,7. Las relaciones p/p ejemplares incluyen 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2 y 2,3, incluidos todos y cada uno de los intervalos entre dos de los valores anteriores.

[0195] En una o más realizaciones (no de acuerdo con la invención), la composición comprende desde aproximadamente 70 % p/p a aproximadamente 16 % p/p de un alcohol primario alifático monohídrico, o desde aproximadamente 65 % p/p a aproximadamente 18 % p/p, o preferentemente desde aproximadamente 60 % p/p a aproximadamente 20 % p/p de un alcohol primario alifático monohídrico. En el caso de que la composición comprenda además un alcohol primario monohídrico no alifático, tal como el alcohol bencílico, el porcentaje p/p total de alcohol primario monohídrico en la composición aumentará en consecuencia. Cuando está presente en las formulaciones, el alcohol bencílico suele estar presente en un porcentaje p/p inferior al diez por ciento. Por lo tanto, los porcentajes p/p anteriores para el porcentaje p/ptotalde alcohol primario monohídrico aumentarán en consecuencia: 80 % p/p a aproximadamente 26 % p/p de alcohol primario monohídrico, o desde aproximadamente 75 % p/p a aproximadamente 28 % p/p, o preferentemente desde aproximadamente 70 % p/p a aproximadamente 30 % p/p de alcohol primario monohídrico. Estos porcentajes p/p representativos se considera que son divulgados en combinación con cualquiera de los otros porcentajes p/p ilustrativos de componentes adicionales de la composición descritos en el presente documento y/o divulgados en combinación con cualquiera de uno o más de los porcentajes p/p divulgados en el presente documento.

[0197] En una o más realizaciones alternativas (no de acuerdo con la invención), por ejemplo, cuando el sistema de disolventes no contiene una lactama N-sustituida, la composición comprende desde aproximadamente 70 % p/p a aproximadamente 30 % p/p de un alcohol primario monohídrico alifático, o desde aproximadamente 65 % p/p a aproximadamente 35 % p/p, o preferentemente desde aproximadamente 60 % p/p a aproximadamente 40 % p/p de un alcohol primario monohídrico alifático. En el caso de que la composición comprenda además un alcohol primario monohídrico no alifático, tal como el alcohol bencílico, el porcentaje p/p total de alcohol primario monohídrico en la composición aumentará en consecuencia. Estos porcentajes p/p representativos se considera que son divulgados en combinación con cualquiera de los otros porcentajes p/p ilustrativos de los componentes adicionales de la composición descritos en el presente documento y/o divulgados en combinación con cualquiera de uno o más de los porcentajes o intervalos p/p divulgados en el presente documento.

[0198] En una o más realizaciones adicionales (no de acuerdo con la invención), la composición comprende desde aproximadamente 16 % p/p a aproximadamente 35 % p/p, o desde aproximadamente 20 % p/p a aproximadamente 30 % p/p del alquilenglicol oligomérico con un extremo capped de alquilo inferior. Una cantidad representativa del alquilenglicol oligomérico con un extremo capped de alquilo inferior es aproximadamente 25 % p/p. Estos porcentajes p/p representativos se considera que son divulgados en combinación con cualquiera de los otros porcentajes p/p ilustrativos de los componentes adicionales de la composición descritos en el presente documento y/o divulgados en combinación con cualquiera de uno o más de los porcentajes o intervalos p/p divulgados en el presente documento.

[0199] En una o más realizaciones (no de acuerdo con la invención), el porcentaje combinado en peso del alquilenglicol oligomérico con un extremo capped de alquilo inferior y el éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono es de 30-50 % p/p. En ciertas formulaciones representativas, el porcentaje combinado en peso del alquilenglicol oligomérico opcionalmente con un extremo capped de alquilo inferior y el éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono es de 40 % p/p.

[0200] En otras realizaciones ejemplares (no de acuerdo con la invención), la formulación tópica comprende desde aproximadamente 7 % p/p a aproximadamente 25 % p/p, o desde aproximadamente 10 % p/p a aproximadamente 20 % p/p de un éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono. En una o más realizaciones preferidas, el porcentaje p/p del éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, dimetil isosorbida, es menor que el porcentaje p/p tanto del alcohol primario monohídrico como del alquilenglicol oligomérico con extremo capped de alquilo inferior (por ejemplo, DEGMEE). En una o más realizaciones, el porcentaje p/p del éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono es de aproximadamente el 15 por ciento en peso.

[0201] En ciertas formulaciones no de acuerdo con la invención, el sistema disolvente ternario (es decir, compuesto por tres disolventes cada uno presente en más de 10 por ciento en peso) como se describió anteriormente consiste esencialmente en etanol, éter monoetílico de dietilenglicol y dimetil isosorbida. Véanse, por ejemplo, composiciones SS-37I (o IG, donde G se refiere a gel) y SS-38I (o IG).

[0202] En una formulación alternativa no de acuerdo con la invención, el sistema de disolventes ternario (es decir, compuesto por tres disolventes cada uno presente en más del 10 por ciento en peso) como se describió anteriormente consiste esencialmente en etanol, polietilenglicol oligomérico y dimetil isosorbida. Véase, por ejemplo, composición SS-40I (o IG, donde G se refiere a gel).

[0203] Generalmente, las composiciones preferidas que comprenden itraconazol poseen una solubilidad saturada de itraconazol desde aproximadamente 0,14 - 1,5 por ciento p/p, o más preferiblemente, desde aproximadamente 0,25 -1,0 por ciento p/p. Cuando las composiciones no contienen patidegib, no son de acuerdo con la invención.

[0204] Un disolvente adecuado para mejorar la solubilidad del itraconazol en formulaciones tópicas es la N-metil-2-pirrolidona ("N-metil pirrolidona o NMP"). Como se indica en el Ejemplo 6 (no de acuerdo con la invención), el itraconazol posee una solubilidad saturada en N-metilpirrolidona del 7,65 % p/p. Así, ciertas formulaciones tópicas de itraconazol comprenden una lactama N-sustituida que tiene un anillo de 5 átomos, anillo de 6 átomos o anillo de 7 átomos. En ciertas realizaciones, el átomo de nitrógeno de la lactama está sustituido con un grupo metilo o con un grupo etilo (es decir, es una N-metil o es una N-etil lactama). Una lactama preferida es la N-metilpirrolidona. Véase, por ejemplo, la formulación SS43-I o IG. En ciertas formulaciones no de acuerdo con la invención, el sistema de disolventes es un sistema de disolventes cuaternario que comprende cuatro disolventes diferentes, cada uno de ellos presente en el sistema de disolventes en un porcentaje p/p superior al 10 por ciento en peso. Los sistemas de disolventes cuaternarios representativos incluyen como uno de los disolventes una lactama N-sustituida. Por lo general, dichos sistemas de disolventes cuaternarios incluyen un alcohol primario monohídrico, un alquilenglicol oligomérico con extremo capped de alquilo inferior, un éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono y una lactama N-sustituida como se ha descrito anteriormente. En una o más realizaciones de un sistema de disolventes cuaternario, la relación p/p del alcohol primario monohídrico y el alquilenglicol oligomérico con un extremo capped de alquilo inferior está entre aproximadamente 0,6 y 1,5, o está entre aproximadamente 0,8 y 1,4, o está entre aproximadamente 0,9 y 1,3, o está entre aproximadamente 1,0 y 1,5. En aún una o más realizaciones adicionales, el porcentaje en peso de cada uno de los alcoholes primarios monohídricos, el alquilenglicol oligomérico con extremo capped de alquilo inferior y la N-vinilpirrolidona es de aproximadamente 20-30. Un sistema de disolventes cuaternario ejemplar consiste esencialmente en etanol, éter monoetílico de dietilenglicol, dimetil isosorbida y N-metil pirrolidona. En una o más realizaciones de un sistema de disolventes cuaternario, el porcentaje en peso del éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono es menor que el del alcohol primario monohídrico, el alquilenglicol oligomérico con extremo capped de alquilo inferior y la lactama N-sustituida. Los sistemas de disolventes cuaternarios representativos comprenden desde aproximadamente 11 % p/p a aproximadamente 50 % p/p, o desde aproximadamente 15 % p/p a aproximadamente 45 % p/p, o incluso desde aproximadamente 20 % p/p a aproximadamente 35 % p/p de la lactama N-sustituida. En una formulación preferida, el porcentaje p/p de N-metilpirrolidona en la composición es desde aproximadamente 25. Como en todos los casos descritos en el presente documento, los porcentajes p/p representativos se considera que son divulgados en combinación con cualquiera de los otros porcentajes p/p ilustrativos de los componentes adicionales de la composición descritos en el presente documento y/o divulgados en combinación con cualquiera de uno o más de los porcentajes o intervalos p/p divulgados en el presente documento. En una o más realizaciones de un sistema de disolventes cuaternario que comprende una lactama N-sustituida, el sistema de disolventes contiene desde aproximadamente 40 % p/p a aproximadamente 16 % p/p de un alcohol primario monohídrico alifático, o desde aproximadamente 17 % p/p a aproximadamente 35 % p/p, o preferentemente desde aproximadamente 18 % p/p a aproximadamente 30 % p/p de un alcohol primario monohídrico alifático.

[0206] Un sistema de disolventes adicional ejemplar no de acuerdo con la invención para administrar tópicamente un compuesto inhibidor de hedgehog tal como itraconazol comprende (i) una combinación ternaria de polioles alifáticos de bajo peso molecular (que tienen pesos moleculares que oscilan entre 50 y 550), donde los polioles poseen 2 o 3 grupos hidroxilo, y un alquilenglicol oligomérico con extremo capped de alquilo inferior tal como se ha descrito anteriormente en una relación p/p de entre aproximadamente 1,5 y 2,4 y (ii) un éter bicíclico fusionado que tiene de 8 a 14 átomos de carbono (como se ha descrito anteriormente). En ciertas realizaciones de lo anterior, el sistema de disolvente está ausente un alcohol monohídrico alifático tal como etanol.

[0208] En los sistemas de disolventes no de acuerdo con la invención, los dioles y trioles alifáticos adecuados incluyen, por ejemplo, propilenglicol, dipropilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol, polietilenglicoles líquidos, tales como polietilenglicol1200 (PEG-200) y polietilenglicol1400 (PEG-400), glicerol, trimetilolpropano, sorbitol y pentaeritritol. En una o más realizaciones, la combinación ternaria contiene dos polioles alifáticos de bajo peso molecular, cada uno con 2-4 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, la combinación ternaria contiene dos polioles alifáticos de bajo peso molecular, cada uno de los cuales contiene tres átomos de carbono. En una realización particular, la combinación ternaria comprende HOCH<2>C(OH)HR' donde R' es -CH<3>o -CH<2>OH. En ciertas realizaciones, la combinación ternaria comprende glicerol y propilenglicol. En otras realizaciones, la combinación ternaria comprende además un polietilenglicol, por ejemplo, que tiene un peso molecular promedio en número de 300-500. En algunas realizaciones, la relación p/p de la combinación ternaria de polioles alifáticos con respecto al alquilenglicol oligomérico con extremo capped de alquilo inferior se encuentra en un intervalo de 1,8 a 2,1. Por ejemplo, la combinación ternaria de polioles alifáticos está presente en la composición en un porcentaje p/p combinado entre aproximadamente 35 y 60, o entre aproximadamente 40 y 55. En una o más realizaciones representativas adicionales, la relación p/p de propilenglicol a glicerol está entre 1,5 y 2,5, y la relación p/p de polietilenglicol a glicerol está entre 1,5 y 2,5. Una formulación representativa es SS-50I o IG.

[0210] Las formulaciones instantáneas, y en particular, aquellas particularmente adecuadas para la administración de itraconazol, pueden, como se ha descrito anteriormente, comprender además alcohol bencílico. Si las composiciones no comprenden patidegib, no son de acuerdo con la invención. El alcohol bencílico, aunque no es un alcohol primario alifático, es un alcohol primario. Así, en una o más realizaciones, el componente de alcohol monohídrico comprende, además de un alcohol primario monohídrico alifático, el alcohol primario bencílico. Cuando está presente en las formulaciones, el alcohol bencílico suele estar presente en un porcentaje p/p que es inferior al diez por ciento. Las cantidades ilustrativas de alcohol bencílico incluyen 1 % p/p, 2 % p/p, 3 % p/p, 4 % p/p, 5 % p/p, 6 % p/p, 7 % p/p, 8 % p/p y 9 % p/p. Una cantidad ejemplar de alcohol bencílico es del 5 por ciento p/p. La adición de hasta un diez por ciento p/p de alcohol bencílico puede ser eficaz para aumentar la concentración de itraconazol en las formulaciones. En algunas realizaciones, la formulación no contiene alcohol bencílico, pero sí contiene fenoxietanol. En otras realizaciones, la formulación contiene alcohol bencílico, pero no contiene fenoxietanol, un conservante. Cuando está contenido en las formulaciones instantáneas, la cantidad de fenoxietanol es generalmente desde aproximadamente 0,01 % p/p a aproximadamente 5 % p/p, o es desde aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 3 % p/p, o incluso está presente en una cantidad entre aproximadamente 0,07-2 % p/p. Las cantidades ilustrativas de fenoxietanol incluyen los siguientes porcentajes en peso: 0,1, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 y 3,0.

[0212] Una formulación de inhibidor de hedgehog que comprende patidegib puede contener además pequeñas cantidades, por ejemplo, menos de aproximadamente 10 por ciento p/p, de uno o más aditivos adicionales, excipientes, estabilizantes, disolventes, amortiguadores, antioxidantes, agentes formadores de gel, conservantes o similares. Por ejemplo, en una o más realizaciones, la composición comprende una pequeña cantidad (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9 % p/p) de un éster de carbonato orgánico, preferiblemente, un éster de carbonato de dialquilo. Se prefieren los ésteres de carbonato cíclico que tienen un tamaño de anillo de 4 a 7 átomos. Un éster de carbonato cíclico ejemplar es el carbonato de propileno. Véanse, por ejemplo, las formulaciones SS38-I, SS40-I, SS43-I y SS50-I (o IG).

[0214] Las formulaciones instantáneas también pueden contener pequeñas cantidades, por ejemplo, desde 0,01 a 5 % p/p, más típicamente desde 0,01 a 0,5 % p/p de un antioxidante. Los antioxidantes ejemplares incluyen, por ejemplo, hidroxianisol butilado (BHA por sus siglas en inglés), hidroxitolueno butilado (BHT por sus siglas en inglés), ácido ascórbico, ter-butil hidroquinona, galato de propilo y similares. En una o más realizaciones particulares, una composición tópica como la descrita en el presente documento contiene hidroxitolueno butilado.

[0215] Las composiciones descritas pueden presentarse en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, pomadas, lociones, geles y similares. Se contemplan emulsiones de la forma aceite en agua o agua en aceite, en particular para formulaciones que no contengan itraconazol. Las composiciones se aplican de forma tópica directamente sobre la piel, por ejemplo, con las yemas de los dedos de un sujeto que lo necesita o por un cuidador, o por ejemplo, al atomizar la solución o suspensión sobre la piel.

[0216] Los geles se forman por el atrapamiento de grandes cantidades de líquidos acuosos-alcohólicos en una red de partículas sólidas coloidales. Estos coloides suelen estar presentes en concentraciones inferiores al 10 % p/p y también se denominan como agentes gelificantes o agentes espesantes, también mencionados anteriormente en el presente documento. Ejemplos de agentes gelificantes adecuados incluyen carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, pectina, tragacanto, carragenano, agar, arcillas, silicato de aluminio, carbómeros, etc.

[0217] Para las formulaciones que comprenden itraconazol, se prefiere el agente gelificante de hidroxipropilcelulosa (HPC por sus siglas en inglés), en particular para usarse en formulaciones en las cuales se desea una formulación suave, que no contenga partículas. Si las composiciones no comprenden patidegib, no son de acuerdo con la invención. Las cantidades ilustrativas de un agente gelificante, como se ha mencionado anteriormente, son típicamente inferiores al 10 % p/p, y a menudo inferiores al 5 % p/p. Por ejemplo, una formulación como la proporcionada en el presente documento puede comprender 1, 2, 3, 4 o 5 por ciento p/p de un agente formador de gel. En algunas realizaciones, la formulación comprende de 1-3 % p/p de un agente formador de gel.

[0218] También pueden ser utilizadas cremas y pomadas. Son emulsiones de sustancias oleaginosas y agua (es decir, el portador). La crema puede ser un agua en aceite (w/o por sus siglas en inglés) en la cual una fase acuosa está dispersa en una fase oleosa, o un aceite en agua (o/w por sus siglas en inglés) la cual tiene un aceite disperso dentro de una base acuosa. También se contempla una pomada, que suele ser más viscosa que una crema o/w. Las bases tradicionales de las pomadas (es decir, el portador) incluyen hidrocarburos (vaselina, cera de abejas, etc.) aceites vegetales, alcoholes grasos (colesterol, lanolina, alcohol de lana, alcohol estearílico, etc.) o siliconas. Las pastas son un tipo de pomada a la cual se ha añadido un alto porcentaje de sólidos particulados insolubles, hasta un 50 % en peso. Pueden ser utilizados sólidos insolubles tales como almidón, óxido de zinc, carbonato cálcico o talco.

[0219] También pueden ser utilizados aerosoles. El compuesto puede ser disuelto en un propulsor y un co-disolvente tal como etanol, acetona, alcohol hexadecilico, etc. Pueden ser incorporados agentes espumantes para producir una espuma. Las formulaciones que tienen las características descritas en el presente documento, por ejemplo, los componentes particulares de la composición y las cantidades e intervalos relativos de cada uno se idearon basándose, al menos en parte, en la solubilidad del inhibidor de hedgehog, así como en la compatibilidad del sistema y la estabilidad del inhibidor de hedgehog en la formulación a lo largo del tiempo. Después de una investigación de la estabilidad a corto plazo, como se describe detalladamente en el Ejemplo 8, se examinaron más a fondo las formulaciones que contenían itraconazol que tenían características ventajosas particulares en cuanto a su permeación en la pielin vitro. Estas formulaciones tópicas ejemplares (no de acuerdo con la invención reivindicada) se describen en forma tabular a continuación. La designación "IG-2" de las muestras se refiere a una formulación en gel que contiene itraconazol con 2 % p/p de un agente formador de gel.

[0220] Tabla 5-1: Com osiciones tó icas no de acuerdo con la invención reivindicada

[0222]

[0223] **Relación de alcohol monohídrico/alquilenglicol oligomérico sin extremo capped = 2,11

[0224] La FIG.4 (correspondiente a realizaciones no de acuerdo con la invención) muestra la cantidad acumulada de itraconazol permeado a través de la piel humanain vitro,en ng/cm<2>, en función del tiempo, en horas, para las cinco composiciones de itraconazol en los sistemas de disolventes ejemplares expuestos en la Tabla 5-1. Las formulaciones identificadas como SS50-IG2 (símbolos *) y SS43-IG2 (símbolos x) proporcionaron cada una, una cantidad acumulada de itraconazol de al menos aproximadamente 40 ng/cm<2>en 48 horas. La formulación SS50-IG2 presentó el mayor flujo de las formulaciones probadas y también alcanzó la mayor cantidad acumulada de itraconazol administrada a través de la piel en 48 horas. La formulación SS43-IG2 exhibió el siguiente flujo más alto y, de forma similar, alcanzó la segunda cantidad acumulada más alta de itraconazol administrado a través de la piel en 48 horas. Dos de las formulaciones, SS37-IG2 (cuadrados cerrados) y SS38-IG2 (triángulos cerrados), alcanzaron una cantidad acumulada de itraconazol de al menos aproximadamente 10 ng/cm<2>en 48 horas. La formulación identificada como SS40-IG2 (diamantes cerrados) consiguió una cantidad acumulada de itrazonazol de al menos aproximadamente 3 ng/cm<2>en 48 horas. Así, las formulaciones tópicas instantáneas son capaces de permear a través de la piel humana y también de alcanzar concentraciones de itraconazol en la piel eficaces para lograr una respuesta celular.

[0225] Para evaluar aún más la capacidad de las formulaciones para lograr la administración intracutánea, se midió la concentración del compuesto inhibidor de hedgehog (itraconazol) enel estrato córneo, la epidermis y la dermis después de 48 horas de exposición tópica a las formulaciones de prueba, cada una de las cuales comprendía itraconazol. Los resultados del análisis de las capas de la piel para la concentración de itraconazol se muestran en la FIG. 5 (también correspondiente a las realizaciones no de acuerdo con la invención). La cantidad de itraconazol administrada alestrato córneofue mayor para la formulación identificada como SS43-IG2, la cual proporcionó casi 2000 ng (valor real 1973,01 ng) alestrato córneodespués de 48 horas de aplicación tópica. La misma formulación, SS43-IG2, también administró la mayor cantidad de itraconazol tanto a la epidermis (aproximadamente 500 ng; valor real 503,54 ng) como a la dermis (más de 400 ng; valor real 427,93 ng) después de 48 horas de aplicación tópica. Las formulaciones identificadas como SS50-IG2 y SS38-IG2 también administraron niveles beneficiosos de itraconazol a cada uno de losestratos córneos,la epidermis y la dermis.

[0226] La formulación identificada como SS50-IG2 administró aproximadamente 900 ng (valor real 898,47 ng) de itrazonazol en elestrato córneo,aproximadamente 210 ng (valor real 209,29 ng) en la epidermis y aproximadamente 230 ng (valor real 228,81 ng) en la dermis después de 48 horas de contacto con la piel.

[0227] La formulación identificada como SS38-IG2 administró aproximadamente 900 ng (valor real 883,33 ng) de itrazonazol en elestrato córneo,aproximadamente 425 ng (valor real 426,71 ng) en la epidermis y aproximadamente 150 ng (146,91 ng) en la dermis después de 48 horas de contacto con la piel.

[0228] Las formulaciones tópicas descritas en el presente documento son eficaces para proporcionar una concentración absoluta del compuesto inhibidor de hedgehog tal como patidegib o itraconazol en la piel viva (epidermis y dermis) que sea suficiente para tener un efecto molecular, es decir, suprimir la señalización de hedgehog.

[0229] Por consiguiente, se proporciona una formulación tópica de itraconazol que consigue, después de 48 horas de aplicación tópicain vitro, una cantidad de itraconazol en la epidermis, la dermis, o la epidermis y la dermis combinadas que supera en al menos aproximadamente 150 %, 200 %, 300 %, 350 % o 400 % la cantidad de itraconazol en el fluido receptor. Se proporciona una formulación tópica de itraconazol que consigue después de 48 horas de aplicación tópicain vitrouna cantidad de itraconazol en la epidermis, la dermis, o la epidermis y la dermis combinadas que es al menos aproximadamente 1,5, 2, 3, 3,5, 4 o 5 veces mayor que la cantidad de itraconazol en el fluido receptor. Las formulaciones que contienen itraconazol que no contienen también patidegib no son de la invención reivindicada. Como soportan los valores de concentración de itraconazol en cada una de las matrices de la piel para composiciones tópicas representativas de itraconazol en la Tabla 9, las formulaciones descritas en el presente documento son eficaces para alcanzar niveles terapéuticamente efectivos de itraconazol en la piel, ya que las concentraciones de itraconazol alcanzadas en cada una de las capas de la piel superan notablemente el valor IC50 para itraconazol (0,8 µM, Kim y Beachy, Cancer Cell, 17, 388-399, 2010).

[0230] Se puede utilizar una amplia variedad de métodos para preparar las formulaciones descritas anteriormente. En términos generales, las formulaciones pueden ser preparadas al combinar juntos los componentes de las formulaciones, tal como se describen en el presente documento, a una temperatura y durante un tiempo suficientes para proporcionar una composición farmacéuticamente eficaz y elegante. El término "combinar juntos", tal como se utiliza en el presente documento, significa que todos los componentes de las composiciones pueden ser combinados y mezclarse juntos aproximadamente al mismo tiempo. El término "combinar juntos" también significa que los diversos componentes pueden ser combinados en una o más secuencias para proporcionar el producto deseado. La formulación puede ser preparada sobre una base peso/peso (p/p) o peso/volumen (p/v) dependiendo de la forma de la dosificación final.

[0231] Las composiciones pueden ser envasadas para usarse en un entorno médico o para su distribución al por menor directamente al consumidor (es decir, un artículo de fabricación o kit). Dichos artículos se etiquetarán y envasarán de forma que se aconseje al paciente cómo utilizar el producto para la terapia. Dichas instrucciones incluirán la duración del tratamiento, el programa de dosificación, las precauciones, etc. Estas instrucciones pueden estar en la forma de imágenes, instrucciones escritas o una combinación de ambas. Pueden estar impresas en el lateral del envase, ser un inserto o cualquier otra forma de comunicación adecuada para el mercado minorista.

[0232] Se apreciará que, en otras realizaciones, las composiciones pueden ser incorporadas a un sistema de administración tópica que se aplica a la piel. Los sistemas de administración tópica están bien descritos en la literatura y pueden adoptar la forma de un sistema tipo depósito con un miembro de soporte fijado a una membrana para definir un depósito para la composición. Se incluye un adhesivo en la periferia de la membrana para fijar el sistema a la piel. Otros ejemplos de sistemas de administración que pueden ser utilizados para la aplicación tópica de las formulaciones descritas en el presente documento se resumen, por ejemplo, en R. W. Baker y J. Farrant "Patents in transdermal drug delivery", Drug Delivery Systems 1987 Conference Proceedings.

[0233] C. Composiciones para usarse en métodos de tratamiento

[0234] Las composiciones descritas en el presente documento son útiles para tratar un cáncer o tumor asociado a hedgehog. El tumor puede ser un tumor sólido, un tumor de tejido blando o lesión metastásica. Las composiciones pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer de piel o, más específicamente, del carcinoma de células escamosas, el queratoacantoma, el melanoma o el carcinoma de células basales. El cáncer de piel puede ser un carcinoma de células basales. Las composiciones pueden ser para usarse en el tratamiento de un sujeto con síndrome de Gorlin, en el que el sujeto presenta o está en riesgo de presentar carcinoma de células basales.

[0235] Para el tratamiento de un cáncer de piel, la composición se aplica tópicamente al sujeto. La aplicación tópica puede realizarse en la región de la piel que presenta una lesión cancerosa. La aplicación tópica puede realizarse en una región de la piel que no presente una lesión cancerosa; por ejemplo, la composición puede ser aplicada tópicamente a la piel sana para su prevención. La composición puede ser aplicada directamente sobre la lesión cancerosa.

[0236] Para formulaciones ilustrativas a base de itraconazol, por ejemplo, que contienen desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 % p/p de itraconazol, una aplicación facial completa de dosis única corresponderá típicamente a aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2 mg de itraconazol, suponiendo la aplicación de aproximadamente 125 miligramos de gel en la cara. Las composiciones de itraconazol las cuales no comprenden patidegib no están de acuerdo con la invención.

[0237] La composición puede ser aplicada a la piel, en diversas realizaciones, una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez cada 10 días, una vez a la semana, dos veces a la semana, tres veces a la semana, cada dos días, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día, etc. El programa de dosificación dependerá, como puede apreciarse, de factores bien conocidos en las artes médicas, incluyendo la dosis de compuesto farmacológico en la composición, el compuesto inhibidor de hedgehog particular, agentes terapéuticos adicionales, si están presentes, el tipo de cáncer o afección a tratar, y la salud del paciente. Las composiciones las cuales no comprenden patidegib no son de acuerdo con la invención.

[0238] Las composiciones pueden ser utilizadas opcionalmente en combinación con una o más distintas terapias contra el cáncer (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos, cirugía y/o radiación). En una o más realizaciones, las composiciones se utilizan en combinación con un procedimiento quirúrgico y/o radioterapia. Los procedimientos quirúrgicos incluyen, pero no se limitan a, la escisión, el legrado y la electrocirugía, la criocirugía, la cirugía micrográfica de Mohs y la cirugía láser. La escisión es útil tanto para tumores primarios como recurrentes y tiene la ventaja de permitir la evaluación histológica de los márgenes quirúrgicos. El legrado y la electrocirugía involucran extirpar alternativamente el tejido tumoral blando con una cureta y destruir a continuación un margen adicional de tejido mediante electrodesecación, electrocauterización o electrocoagulación. La criocirugía involucra congelar el tumor a una temperatura que mata las células del tumor. Las células tumorales muertas pueden eliminarse mediante, por ejemplo, legrado. La cirugía micrográfica de Mohs (MMS por sus siglas en inglés) involucra un cirujano utilizando un microscopio para identificar el margen del tumor con mayor precisión y mayor exactitud de lo que es posible mediante una inspección visual sin ayuda. La MMS puede aumentar la probabilidad de que se extirpe todo el tumor y minimizar la cantidad de tejido normal que se extirpa. La cirugía láser involucra el uso de un láser para vaporizar las células tumorales o el uso de un láser en lugar de una hoja de bisturí para la cirugía excisional.

[0239] Las composiciones proporcionadas en el presente documento pueden ser utilizadas en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Puede ser utilizada cualquier combinación de la composición inhibidora de hedgehog y otras terapias contra el cáncer (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos adicionales, cirugía y/o radiación). Por ejemplo, una composición tópica inhibidora de hedgehog como la descrita en el presente documento puede comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales, o puede ser administrada junto con otro tipo de terapia o tratamiento. Además, la composición inhibidora de hedgehog y/u otras terapias contra el cáncer pueden ser administradas o llevarse a cabo durante periodos de trastorno activo, o durante un periodo de remisión o enfermedad menos activa. La composición inhibidora de hedgehog y otras terapias contra el cáncer, según corresponda, pueden ser administradas antes del tratamiento, simultáneamente con el tratamiento, después del tratamiento o durante la remisión del trastorno o afección que se esté tratando. La composición puede comprender una combinación de patidegib e itraconazol.

[0240] El itraconazol formulado tópicamente puede ser administrado junto con otro fármaco tópico, tal como, pero no limitado a patidegib, para prevenir o inhibir así la degradación del fármaco tópico (p. ej., patidegib), por ejemplo, mediante mecanismos de degradación basados en citocromos, en la piel. Las composiciones las cuales no comprenden patidegib no son de acuerdo con la invención. Al reducir su metabolismo en la piel viva, se puede ser capaz de proporcionar una dosis más baja de patidegib (u otro agente tópico) que la que se podría conseguir de otro modo (por ejemplo, en ausencia de una combinación con itraconazol) para alcanzar una concentración terapéuticamente eficaz del fármaco en la piel. El patidegib tópico comprendido en una composición o sistema de administración como se proporciona en el presente documento puede ser administrado junto con otro fármaco azólico tópico, tal como fluconazol o ketoconazol, para evitar o reducir así la degradación del patidegib, por ejemplo, mediante mecanismos de degradación basados en citocromo, en la piel. Por lo tanto, la administración tópica de un fármaco azólico tal como el itraconazol puede ser eficaz para mejorar la eficacia del patidegib administrado tópica o incluso sistémicamente debido a la inhibición local de los mecanismos de degradación que funcionan para metabolizar el fármaco en la piel.

[0242] Se realizó un estudio para evaluar la toxicocinética de patidegib cuando se administra dos veces al día mediante aplicación dérmica durante 13 semanas. Como se describe en el Ejemplo 11, se preparó la formulación identificada en el presente documento como SS14, con concentraciones de patidegib del 2 % y 4 %. Las formulaciones, junto con un placebo, se aplicaron tópicamente a Gottingen Minipigs<®>dos veces al día, y se recogieron muestras de sangre los días 1, 14 y 90 del estudio para analizar patidegib y su metabolito, IPI-230.

[0244] Los perfiles de tiempo de concentración media de patidegib en plasma para los grupos de prueba (resultados combinados de hombres y mujeres) se presentan gráficamente en la FIG.6A y los perfiles de tiempo de concentración media de IPI-230 en plasma para los grupos de prueba (resultados combinados de hombres y mujeres) se presentan gráficamente en la FIG.6B. Las relaciones de dosis normalizada C<máx>y AUC<0-24>de patidegib en plasma de Gottingen Minipig<®>se presentan gráficamente para los sexos combinados en las FIGS. 7A-7B. Después de la administración dérmica, se absorbió patidegib. Los valores de T<máx>individuales se observaron entre 2 y 8 horas después de la primera o segunda dosis el Día 1, y entre 2 y 6 horas después de la primera o segunda dosis los Días 14 y 90. Los perfiles de tiempo de concentración media para los sexos combinados (FIG.6A) muestran que la exposición a patidegib aumentó en general con el aumento del nivel de dosis de 40 a 80 mg/kg/día en el Día 90. Los datos también muestran que después de la administración dérmica de patidegib, IPI-230 apareció en plasma (FIG.6B). La T<máx>individual se observó entre 2 y 8 horas después de la primera o segunda dosis diaria en los días 14 y 90. La exposición, evaluada por los valores medios de C<máx>y AUC<0-24>de patidegib, aumentó con el incremento del nivel de dosis de patidegib de 40 a 80 mg/kg/día en el Día 90. Los incrementos en los valores medios de C<máx>y AUC<0-24>de patidegib fueron generalmente proporcionales a la dosis, como se presenta en las FIGS.7A-7B.

[0246] La exposición a patidegib aumentó con el incremento del nivel de dosis de 40 a 80 mg/kg/día en el Día 90. Los incrementos de los valores medios de C<máx>y AUC<0-24>de patidegib en el día 90 fueron, en general, superiores a los proporcionales a la dosis. Los valores medios de C<máx>y AUC<0-24>de patidegib fueron, en general, más de 4 veces superiores en las mujeres, en comparación con los hombres, en los días 14 y 90. Los valores de la relación entre el día 14 y el día 1 de Patidegib oscilaron entre 45,8 y 139 y entre 70,7 y 218 para C<máx>y AUC<0-24>medios, respectivamente. Los valores de la relación entre el día 90 y el día 1 de Patidegib oscilaron entre 7,89 y 28,4 y entre 9,18 y 39,9 para C<máx>y AUC<0-24>medios, respectivamente. Además, C<máx>y AUC<0-24>medios fueron generalmente inferiores en el día 90 en comparación con el día 14.

[0248] La exposición al metabolito patidegib IPI-230 se demostró después de la administración dos veces al día de patidegib a 80 mg/kg/día en los días 14 y 90. Los valores medios de C<máx>y AUC<0-24>de IPI-230 fueron más de 2 veces superiores en las mujeres que en los hombres. Los valores medios de C<máx>y AUC<0-24>no pudieron compararse con el día 1, ya que los valores del día 1 para IPI-230 estaban generalmente por debajo del límite de cuantificación (BLQ por sus siglas en inglés). Las relaciones medias entre metabolitos y progenitores oscilaron de 0,00535 y 0,00738 y de 0,00524 y 0,00702, para C<máx>y AUC<0-24>, respectivamente. En resumen, el estudio del Ejemplo 11 demostró que la exposición a patidegib aumentaba con el incremento del nivel de dosis de 40 a 80 mg/kg/día en el día 90. La exposición a IPI-230 se demostró después la administración dos veces al día de Patidegib a 80 mg/kg/día los días 14 y 90. El estudio también demostró que los aumentos de los valores medios de C<máx>y AUC<0-24>de patidegib en el día 90 fueron, en general, proporcionales a la dosis. Los valores medios de C<máx>y AUC<0-24>de Patidegib e IPI-230 fueron, en general, más de 2 veces superiores en las mujeres cuando se comparó con los hombres. Los valores de la relación entre el día 14 y el día 1 de Patidegib oscilaron entre 45,8 y 139 y entre 70,7 y 218 para C<máx>y AUC<0-24>medios, respectivamente. Los valores de la relación entre el día 90 y el día 1 de Patidegib oscilaron entre 7,89 y 28,4 y entre 9,18 y 39,9 para C<máx>y AUC<0-24>medios, respectivamente. Los valores medios de C<máx>y AUC<0-24>de IPI-230 en el día 14 y en el día 90 no pudieron ser comparados con los del día 1, ya que los valores del día 1 para IPI-230 fueron generalmente BLQ. Las relaciones medias entre metabolitos y progenitores oscilaron de 0,00535 y 0,00738 y de 0,00524 y 0,00702, para C<máx>y AUC<0-24>, respectivamente. Sólo las realizaciones en las cuales patidegib se formula como se reivindica son de acuerdo con la invención.

[0250] III. Ejemplos

[0252] Los siguientes ejemplos son de naturaleza ilustrativa y no pretenden ser limitativos de ninguna manera. Las formulaciones que contienen itraconazol que no contienen también patidegib no son de la invención reivindicada.

[0254] EJEMPLO 1

[0255] Formulaciones tópicas

[0256] Se prepararon formulaciones tópicas del compuesto inhibidor de hedgehog patidegib y de los siguientes sistemas de disolventes. Sólo las composiciones que comprenden los sistemas de disolventes reivindicados pertenecen a la presente invención.

[0257] Tabla 1-1: Formulación tó ica SS5

[0260]

[0262] Tabla 1-2: Formulación tó ica SS6

[0265]

[0267] Tabla 1-3: Formulación tó ica SS14

[0270]

[0272] Tabla 1-4 Formulación tó ica SS20

[0275]

[0277] Tabla 1-5 Formulación tó ica SS22 no de acuerdo con la invención

[0280]

[0282] La permeación de patidegib en la piel humana a partir de las cinco formulaciones se probóin vitroutilizando células de difusión de Franz. Se utilizaron células de difusión Franz con un área de superficie de aproximadamente 0,6 cm<2>y un volumen de 2,0 mL. La piel de una abdominoplastia se dermatomizó hasta aproximadamente 400 micrómetros (µm). El lado receptor de la célula se llenó con etanol/agua 20/80 y las células se mantuvieron a 37 ± 0,5 °C. Cada formulación de prueba se dosificó en el lado de la muestra de las células utilizando un émbolo de 1 mL y una pipeta de desplazamiento positivo. Se determinó el peso del émbolo antes y después de dispensar la formulación en cada célula para dispensar una dosis de 6-7 mg de formulación (aproximadamente 10 mg/cm<2>). Cada formulación se probó en seis células de difusión (n=6). Se extrajo una alícuota de 200 µL del fluido receptor de cada célula a las 0 horas, 14 horas, 18 horas, 24 horas, 36 horas, 40 horas, 44 horas y 48 horas. Después del punto de tiempo de 48 horas, se desmontaron las células Franz para recuperar la piel y analizarla. La concentración de patidegib en elestrato córneo, la epidermis y la dermis se determinó utilizando homogeneización tisular y extracción con disolvente (80/20 v/v etanol/agua) y análisis mediante LC MS/MS. Los resultados se muestran en las FIGS.1A-1B.

[0283] EJEMPLO 2

[0284] Formulaciones tópicas

[0285] Se prepararon formulaciones tópicas del compuesto inhibidor de hedgehog patidegib y de los siguientes sistemas de disolventes. Sólo las composiciones que comprenden los sistemas de disolventes reivindicados pertenecen a la presente invención.

[0286] Tabla 2-1 Formulación tó ica SS14.10 no de acuerdo con la invención

[0289]

[0291] Tabla 2-2 Formulación tópica SS14.19 no de acuerdo con la invención

[0294]

[0296] Tabla 2-3 Formulación tó ica SS22.7 no de acuerdo con la invención

[0299]

[0301] Tabla 2-4 Formulación tó ica SS22.9 no de acuerdo con la invención

[0304]

[0306] La permeación de patidegib en la piel humana a partir de las formulaciones identificadas en el Ejemplo 1 como SS14 y SS22 y las formulaciones identificadas anteriormente como SS14.10, SS14.19, SS22.7 y SS22.9 se probaronin vitroutilizando células de difusión de Franz. Se utilizaron células de difusión Franz con un área de superficie de aproximadamente 0,6 cm<2>y un volumen de 2,0 mL. La piel de una abdominoplastia se dermatomizó hasta aproximadamente 400 micrómetros (µm). El lado receptor de la célula se llenó con etanol/agua 20/80 y las células se mantuvieron a 37 ± 0,5 °C. Cada formulación de prueba se dosificó en el lado de la muestra de las células utilizando un émbolo de 1 mL y una pipeta de desplazamiento positivo. Se determinó el peso del émbolo antes y después de dispensar la formulación en cada célula para dispensar una dosis de 6-7 mg de formulación (aproximadamente 10 mg/cm<2>). Cada formulación se probó en seis células de difusión (n=6). Se extrajo una alícuota de 200 µL del fluido receptor de cada célula a las 0 horas, 14 horas, 18 horas, 24 horas, 36 horas, 40 horas, 44 horas y 48 horas. Después del punto de tiempo de 48 horas, se desmontaron las células Franz para recuperar la piel y analizarla. La concentración de patidegib en elestrato córneo, la epidermis y la dermis se determinó utilizando homogeneización tisular y extracción con disolvente (80/20 v/v etanol/agua). Los resultados se muestran en las FIGS.2A-2B.

[0307] EJEMPLO 3

[0308] Formulaciones tópicas con Patidegib

[0309] Se prepararon formulaciones tópicas del compuesto inhibidor de hedgehog patidegib y de los siguientes sistemas de disolventes. Sólo las composiciones que comprenden los sistemas de disolventes reivindicados pertenecen a la presente invención.

[0310] Tabla 3-1 Com osiciones tó icas SS22 SS22D1 SS22D2 no son com osiciones de la invención reivindicada

[0312]

[0314] La permeación de patidegib en la piel humana a partir de las formulaciones se probóin vitroutilizando células de difusión de Franz. Se utilizaron células de difusión Franz con un área de superficie de aproximadamente 0,6 cm<2>y un volumen de 2,0 mL. La piel de una abdominoplastia se dermatomizó hasta aproximadamente 400 micrómetros (µm). El lado receptor de la célula se llenó con etanol/agua 20/80 y las células se mantuvieron a 37 ± 0,5 °C. Cada formulación de prueba se dosificó en el lado de la muestra de las células utilizando un émbolo de 1 mL y una pipeta de desplazamiento positivo. Se determinó el peso del émbolo antes y después de dispensar la formulación en cada célula para dispensar una dosis de 6-7 mg de formulación (aproximadamente 10 mg/cm<2>). Cada formulación se probó en seis células de difusión (n=6). Se extrajo una alícuota de 200 µL del fluido receptor de cada célula a las 0 horas, 14 horas, 18 horas, 24 horas, 36 horas, 40 horas, 44 horas y 48 horas. Después del punto de tiempo de 48 horas, se desmontaron las células Franz para recuperar la piel y analizarla. La concentración de patidegib en elestrato córneo, la epidermis y la dermis se determinó utilizando homogeneización tisular y extracción con disolvente (80/20 v/v etanol/agua). Los resultados se muestran en las FIGS.3A-3B.

[0315] EJEMPLO 4

[0316] Estabilidad de formulaciones tópicas ejemplares de Patidegib

[0317] La estabilidad de las formulaciones ejemplares (SS5, SS6, SS14, SS20 y SS22) se evaluó al analizar el contenido de patidegib de las formulaciones después de cuatro semanas de almacenamiento a 25 °C y a 40 °C. Los resultados se muestran en las tablas siguientes. La composición SS22 no es de acuerdo con la presente invención.

[0318] T l 4-1 E ili f rm l i n m l r - P r n m i r r i n P i i

[0320]

[0322] Tabla 4-2 Estabilidad de formulaciones ejemplares - Pureza máxima de Patidegib

[0323]

[0325] T l 4- E ili l f rm l i n m l r 14 22 - P r z m xim P i i

[0327]

[0329] Tabla 4-4 Estabilidad de las formulaciones eem lares SS14 SS22 - Porcentae medio de recu eración de Patide ib

[0331]

[0333] El contenido de patidegib para todas las formulaciones en t=0 estuvo entre el 97-117 % de la concentración teórica. La pureza máxima de la formulación de patidegib en t=0 fue superior al 99 %. Después de 2 semanas de almacenamiento a 25 °C y a 40 °C, la pureza máxima de todas las formulaciones era comparable a la pureza máxima inicial a t=0 y se observó que era superior al 99 %. El contenido de patidegib para las formulaciones a 2 semanas de almacenamiento a 25 °C y a 40 °C estuvo entre el 65-131 % de la concentración teórica. Después de 4 semanas de almacenamiento a 25 °C y a 40 °C, el contenido de patidegib de todas las formulaciones estuvo entre el 95-105 % de la concentración teórica. La pureza máxima de todas las formulaciones fue superior al 99 % y comparable a la pureza máxima a t = 0, con la excepción de SS5 a 40 °C, la cual fue del 98,58 % y ligeramente inferior al valor de t = 0 del 99,85 %. Así, las formulaciones son estables a temperatura ambiente (20-25 °C) y hasta 40 °C durante al menos aproximadamente 4 semanas.

[0334] EJEMPLO 5

[0335] Irritación de la piel de formulaciones tópicas ejemplares de Patidegib

[0336] Se evaluó la irritación de la piel de tres formulaciones ejemplares preparadas como se describe en el Ejemplo 1 en minipigs de Gottingen. Las formulaciones de prueba fueron:

[0337] 1. "SS22, 3,5 % en peso de patidegib", no de acuerdo con la presente invención, y que comprende etanol, alcohol bencílico, ácido isosteárico y propilenglicol, y HPC como agente gelificante;

[0338] 2. "SS14, bajo PG, 4,0 % en peso de patidegib", y que comprende Transcutol P, etanol, propilenglicol, amortiguador (pH 7,5; ácido bórico e hidróxido de sodio) y fenoxietanol y HPC como agente gelificante;

[0339] 3. "SS14, 4,0 % en peso de patidegib", y que comprende Transcutol P, etanol, propilenglicol, amortiguador (pH 7,5; ácido bórico e hidróxido de sodio) y fenoxietanol y HPC como agente gelificante;

[0340] 4. SS22 placebo (no de acuerdo con la presente invención) - igual que la formulación 1 anterior sin patidegib;

[0341] 5. SS14, PG bajo, placebo (no de acuerdo con la presente invención) - igual que la formulación 2 anterior sin patidegib; 6. SS14, placebo (no de acuerdo con la presente invención) - igual que la formulación 3 anterior sin patidegib;

[0342] En tres minipigs, se identificaron seis sitios de aplicación; 3 sitios a cada lado de la línea media de la región dorsal de cada animal. Cada aplicación midió 5,08 x 5,08 cm (2 x 2 pulgadas) y los sitios fueron marcaron en las esquinas con un rotulador indeleble. Antes de la administración, se recortó el pelo del lomo de cada animal. Cada artículo de prueba y el placebo (1 mL/sitio) se distribuyeron sobre el área prescrita mediante una suave incisión con una espátula de acero inoxidable durante 14 días consecutivos. El artículo de prueba se aplicó uniformemente con una película fina y uniforme y el área no fue ocluida. Para la dosis inicial, el material se aplicó en incrementos de 0,25-0,5 mL/kg hasta que se identificó que el volumen máximo factible era de 1 mL/kg de aplicación. Empezando el día 2, los sitios de dosificación se limpiaron suavemente con un paño (WYPALL<®>) humedecido con agua del grifo para eliminar cualquier resto de material.

[0343] Se realizaron observaciones diarias de los sitios de prueba de cada cerdo. Para la formulación SS22, se notó un eritema muy leve en 2/3 cerdos a partir del día 2. Esto progresó a incidencias bien definidas a moderadas-graves en el transcurso de los 14 días. En el día 14, estaba presente en todos los animales un eritema de muy leve a moderado-grave. Dado que se realizaron las mismas observaciones para la prueba y placebo de los artículos de prueba SS22 (números 1 y 4 anteriores), la eritema puede estar relacionada con el vehículo y no con el fármaco. Para las formulaciones SS14 (números 2, 3, 5 y 6 anteriores), no se notó eritema ni edema en ningún punto temporal en ya sea los sitios de ensayo activos o de placebo.

[0344] EJEMPLO 6 (no de la invención reivindicada)

[0345] Sistemas de disolventes combinados para la administración tópica de un inhibidor de Hedgehog

[0346] Se prepararon formulaciones tópicas del compuesto inhibidor de hedgehog itraconazol y de los siguientes sistemas de disolventes. Los sistemas de disolventes se idearon después de experimentos de solubilidad en los cuales se investigó la solubilidad saturada del itraconazol en diversos disolventes después de un mínimo de 24 horas de agitación a 25 °C. El itraconazol es muy insoluble en agua. Sin embargo, después de los experimentos iniciales de solubilidad, se encontró que el itraconazol exhibía una solubilidad de entre 0,01 - 0,05 % p/p en dimeticona 350 CST, adipato de diisopropilo, etanol y aceite de ricino; en dimetil isosorbida, el itraconazol exhibe una solubilidad del 2,32 % p/p. Se observó una mayor solubilidad en alcohol bencílico y fenoxietanol, del 14,97 % y 7,87 % p/p, respectivamente. El itraconazol demostró una solubilidad saturada en N-metilpirrolidona del 7,65 % p/p. Para el resto de los disolventes en los cuales se investigó la solubilidad del itraconazol (no mostrados), el fármaco poseía una solubilidad entre 0,01 - 0,20 % p/p. Después de varios estudios de cribado en los cuales se exploraron varios sistemas de disolventes mixtos para evaluar la solubilidad, la compatibilidad del sistema y la estabilidad de almacenamiento del itraconazol, se prepararon las siguientes formulaciones no acuosas optimizadas.

[0347] Tabla 5-A

[0349]

[0351] Tabla 5-B.

[0353]

[0354]

[0356] La solubilidad de itraconazol en todos los sistemas de disolventes adicionales generados (SS36-I a SS50-I) fue entre aproximadamente 0,24-0,86 % p/p de itraconazol, con la excepción de SS37 y SS45 en los que la solubilidad fue de aproximadamente 0,15 % p/p de itraconazol. Las formulaciones tópicas de itraconazol contendrán generalmente desde aproximadamente 0,10 % p/p de itraconazol a aproximadamente 10 % p/p de itraconazol, o más típicamente contendrán desde aproximadamente 0,10 % p/p de itraconazol a aproximadamente 5 % p/p de itraconazol, o más típicamente desde aproximadamente 0,1 - 2 por ciento en peso de itraconazol.

[0357] EJEMPLO 7 (no de la invención reivindicada)

[0358] Geles no acuosos para la administración tópica de un inhibidor de Hedgehog

[0359] Después de la exploración e identificación de los sistemas de disolventes mixtos identificados en las Tablas 5A y 5B, y después de unos resultados aceptables de compatibilidad de cuatro semanas, se prepararon geles no acuosos basados en las formulaciones descritas en el Ejemplo 6. Las formulaciones en gel eran de geles ligeramente viscosos a muy viscosos, con la viscosidad aumentando con la cantidad de HPC en el sistema de disolventes (por ejemplo, de 1 % a 2 % p/p). Con base en los experimentos iniciales de formulación, los agentes gelificantes Carbopol 980 e hidroxipropilmetilcelulosa parecían ser incompatibles con el itraconazol y los sistemas de disolventes empleados, con un precipitado blanco formándose durante la formulación.

[0360] Tabla 6-A. Geles no acuosos re resentativos ara administración tó ica

[0362]

[0364] Tabla 6-B. Geles no acuosos re resentativos ara administración tó ica

[0366]

[0367]

[0369] Se formuló con éxito un gel activo representativo que comprende itraconazol con 1,5 % de HPC y 0,15 % de itraconazol, formando un gel de viscosidad media sin aparición de cristales de itraconazol cuando se observó al microscopio. Se prepararon geles placebo para los sistemas de disolventes SS36-IG a SS50-IG y que contenían HPC al 1 % p/p. En todos los casos, los geles preparados eran ligeramente turbios con una viscosidad de baja a media los cuales fluían al inclinarlos, a excepción de SS49 y SS50 los cuales poseían una viscosidad media.

[0370] EJEMPLO 8 (no de la invención reivindicada)

[0371] Estabilidad a corto plazo de geles no acuosos para la administración tópica de un inhibidor de Hedgehog

[0372] Se preparó un total de 16 formulaciones (incluidos los placebos correspondientes) para realizar pruebas de estabilidad a corto plazo. Las formulaciones representativas contienen 2 % p/p de HPC (en contraste con las formulaciones anteriores las cuales contienen 1 % p/p de HPC), y comprenden desde 0,1 % p/p hasta aproximadamente 1,0 % p/p de itraconazol. Sólo 14 de las 16 formulaciones preparadas se colocaron en estabilidad a 25 y 40 °C (y a una temperatura adicional de 2-8 °C) en viales de vidrio de borosilicato, con las composiciones de las formulaciones activas indicadas en las tablas siguientes. Se realizaron las siguientes pruebas en cada punto temporal: 0, 2 y 4 semanas, para la evaluación de las formulaciones colocadas en estabilidad: aspecto visual (aspecto macroscópico y microscópico), pH aparente, y contenido de itraconazol y pureza máxima.

[0373] Aspecto macroscópico

[0374] Las formulaciones se evaluaron visualmente. En t=0, se observó que todos los geles de itraconazol activo y placebo eran uniformes, incoloros y de alta viscosidad. Después de 2 y 4 semanas de almacenamiento a 25 y 40 °C, se observó que todas las formulaciones no habían cambiado respecto a t=0.

[0375] Aspecto microscópico

[0376] Todas las formulaciones se evaluaron al microscopio óptico a 200 y 400 aumentos y se compararon con sus respectivas formulaciones placebo. No se observó cristalización en ninguna de las formulaciones activas en t=0 ni después de 2 y 4 semanas de almacenamiento a 25 y 40 °C.

[0377] PH aparente

[0378] En t=0 se midió el pH aparente de las formulaciones de itraconazol. Las formulaciones activas de itraconazol poseían valores de pH aparente entre 7,49 y 9,59 en t=0. Dado que todas las formulaciones colocadas en estabilidad eran de base no acuosa, los valores de pH son sólo valores de "pH aparente", en los que el pH-metro se normalizó mediante el uso de una solución amortiguadora acuosa. Para el pH de las soluciones no acuosas, se cargan la constante de ionización del ácido o la base, la constante dieléctrica del medio, el potencial de unión del líquido (el cual puede dar lugar a errores de 1 unidad de pH) y la respuesta del ion hidrógeno del electrodo de vidrio, dando lugar al "pH aparente", el cual para el propósito actual es monitorear cualquier cambio de pH durante el programa de estabilidad. Después de 2 semanas almacenadas a 25 y 40 °C, los valores de pH aparente de las formulaciones activa y placebo fueron relativamente comparables a t = 0, donde los valores de pH aparente mostraron una pequeña disminución del pH (hasta 0,5 unidades de pH). Después de 4 semanas de almacenamiento a 25 y 40 °C, el pH aparente se mantuvo relativamente comparable a t = 2 semanas y t = 0, con la lectura final de pH de cada formulación dentro de 0,5 unidades de pH de t = 0, con la excepción de SS43-IG la cual estaba dentro de 0,7 unidades de pH de la lectura inicial de pH.

[0379] Contenido de itraconazol y pureza máxima

[0380] Se analizó el contenido de itraconazol de las formulaciones. El contenido de itraconazol para todas las formulaciones activas preparadas para la estabilidad a corto plazo fue del 95 - 102 % de la concentración teórica. La pureza máxima de las formulaciones de itraconazol en t=0 fue en todas > 99,39 %. Después de 2 semanas de almacenamiento a 25 y 40 °C, la recuperación y la pureza máxima de todas las formulaciones fueron comparables a t = 0, con excepción de SS33 a ambas temperaturas y SS46-SS50 a 40 °C, donde se observó una ligera disminución de la recuperación de itraconazol (aprox.92-96 %). Después de 4 semanas de almacenamiento a 25 y 40 °C, se observó que la recuperación de todas las formulaciones estaba entre 95-100 % de la concentración teórica y era comparable a t = 0, con excepción del SS33, el cual mostró una disminución mínima de entre 4-5 %, desde 102 % al 98 y 97 % a 25 y 40 °C, respectivamente. La pureza máxima de todas las formulaciones de itraconazol después de 4 semanas de almacenamiento a 25 y 4 °C fueron > 99,4 %, y comparables a los picos de pureza a t = 0.

[0381] Tabla 7A. Formulaciones activas no de la invención reivindicada colocadas en estabilidad

[0383]

[0385] Tabla 7B. Formulaciones activas no de la invención reivindicada colocadas en Estabilidad

[0387]

[0389] Las formulaciones seleccionadas para experimentos adicionales de permeación/penetración incluyen SS37-IG2, SS38-IG2, SS-40-IG2, SS-43-IG2 y SS-50-IG2, basándose en la solubilidad del itraconazol, la compatibilidad con disolventes, el pH aparente y la estabilidad del fármaco.

[0390] EJEMPLO 9 (no de la invención reivindicada)

[0391] Permeación/Penetración de formulaciones tópicas de Itraconazol

[0392] Se realizó un estudio de permeación/penetración en la piel basado en las formulaciones SS37-IG2, SS38-IG2, SS-40-IG2, SS-43-IG2 y SS-50-IG2, con puntos temporales de muestreo t=0, 14, 18, 24, 26, 36, 40, 44, y 48 horas siguiendo el mismo protocolo descrito en el Ejemplo 1.

[0393] A continuación, se describen los componentes de cada formulación tópica representativa.

[0394] Tabla 8-01 Formulación tó ica SS37-IG2

[0397]

[0399] Tabla 8-02 Formulación tó ica SS38-IG2

[0402]

[0404] Tabla 8-03 Formulación tó ica SS40-IG2

[0407]

[0409] Tabla 8-04 Formulación tó ica SS43-IG2

[0412]

[0414] Tabla 8-05 Formulación tó ica SS50-IG2

[0416]

[0418] Las FIG.4 y FIG.5 ilustran los resultados obtenidos de los experimentos de permeación y penetración a escala real del itraconazol, respectivamente. Los datos generados en el experimento de penetración se utilizaron para determinar la concentración alcanzada en elestrato córneo, la epidermis y la dermis resumida en la Tabla 9. Dado que la concentración inhibitoria media máxima (IC50) para el itraconazol es de 0,8 µM, la concentración tisular de itraconazol es adecuada para lograr una respuesta celular.

[0419] Tabla 9. Resumen de la concentración de itraconazol en cada una de las matrices de la piel (estrato córneo,epidermis, dermis M des ués del unto tem oral final 48 h.

[0421]

[0423] La Fig. 4 muestra la cantidad acumulada de itraconazol permeado a través de la piel humana durante un período de tiempo de 48 horas para cada uno de los artículos de prueba. Las formulaciones que demostraron la mayor cantidad acumulada de permeación de itraconazol fueron las formulaciones SS50-IG2 y SS-43-IG2; estas formulaciones exhibieron la mayor cantidad acumulada de permeación de itraconazol en cada uno de los puntos de tiempo evaluados, siendo la SS-50 IG2 la que demostró la mayor permeación en la piel global de itraconazol en cada uno de los puntos de tiempo evaluados.

[0424] La Fig.5 proporciona información relativa a la recuperación de itraconazol de cada una de las matrices de la piel(estrato córneo, epidermis, dermis) y del fluido receptor, en nanogramos, después del punto de tiempo final de 48 horas. SS-43-IG2 exhibió una penetración superior en elestrato córneo, con niveles notables de fármaco tanto en la epidermis como en la dermis.

[0425] Con base en una consideración de numerosos factores, que incluyen la solubilidad del itraconazol, la compatibilidad del sistema de disolventes, el pH aparente, la estabilidad de la formulación y la permeación cutáneain vitro, las formulaciones preferidas representativas incluyen SS43-IG2, SS50-IG2 y SS38-IG2.

[0426] EJEMPLO 10 (no de la invención reivindicada)

[0427] Preparación de una formulación de gel tópica de itraconazol ilustrativa

[0428] Se preparó una formulación tópica no acuosa de itraconazol como sigue. Se añadió etanol deshidratado al recipiente de formulación, seguido de la adición de hidroxitolueno butilado (BHT) al recipiente de formulación hasta su disolución. A la mezcla se añadió éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol<®>P), seguido de N-metil-2-pirrolidona (Pharmasolve<™>). A continuación, se añadió isosorbida de dimetilo, seguido de la adición de carbonato de propileno y alcohol bencílico. La mezcla se agitó con una hélice hasta que uniformidad. A la mezcla uniforme se añadió itraconazol hasta su disolución. A continuación, se añadió hidroxipropilcelulosa acompañada de agitación con hélice. Una vez completada la adición del HPC, la mezcla resultante se agitó hasta que el HPC se dispersó por completo. La formulación ejemplar contiene 0,7 % p/p de itraconazol.

[0429] Una dosis única total de aplicación en toda la cara de aproximadamente 125 mg de gel corresponde a aproximadamente 0,7 mg de itraconazol.

[0430] Tabla 10.

[0432]

[0433]

[0436] EJEMPLO 11

[0438] Administraciónin vivode Patidegib por vía de administración tópica

[0440] Se realizó un estudio para determinar la toxicocinética de patidegib y su metabolito, IPI-230, cuando se administró patidegib dos veces al día (con aproximadamente 8 horas de intervalo) a Gottingen Minipigs<®>mediante aplicación dérmica durante 13 semanas.

[0442] Se preparó la formulación identificada en el presente documento como SS14, con 2 % de patidegib y con 4 % de patidegib. También se preparó una formulación placebo (no de acuerdo con la invención reivindicada) que era idéntica en todos los aspectos al SS14, excepto por la ausencia del patidegib. La formulación se aplicó tópicamente a los animales a niveles de dosis de patidegib de 0 mg/kg/día (sin tratar), 0 mg/kg/día (placebo), 40 mg/kg/día y 80 mg/kg/día a los Grupos 1, 2, 3 y 4, respectivamente. Los grupos 1 y 3 consistieron en cuatro animales/sexo/grupo y los grupos 2 y 4 consistieron en seis animales/sexo/grupo. Las dosis se administraron dos veces al día (con aproximadamente 8 horas de intervalo). Se recogieron muestras de sangre de todos los animales, si la supervivencia lo permitía, los días 1, 14 (sólo Grupo 4) y 90 antes de la dosis y aproximadamente a las 2, 4, 6, 8 (justo antes de la segunda dosis diaria), 10, 12, 14, 16 y 24 horas después de la primera dosis diaria. Se analizaron muestras de plasma para patidegib e IPI-230. Sólo se analizaron las muestras de 2 horas de los grupos no tratado y placebo.

[0444] Núm. de animales

[0445] Grupo

Macho Hembra

Dosis aproximada Patidegib (mg/kg/día)<a>

[0446] 1 (Sin tratar) 4 4 0

[0447] 2 (Placebo) 6 6 0

[0448] 3 (2 % Patidegib) 4 4 40

[0449] 4 (4 % Patidegib) 6 6 80

[0450] a Niveles de dosis calculados asumiendo una densidad del artículo de prueba de 1 g/mL a una tasa de aplicación de 2 mL/kg/día (1 mL/kg/dosis) y basados en un peso corporal promedio de 14 kg.

[0452] Se aplicó un análisis no compartimental a los datos de concentración plasmática individual de patidegib e IPI-230 para machos y hembras. Se estimaron los siguientes parámetros: C<máx>- concentración máxima observada; T<máx>- Tiempo de concentración máxima observada AUC<Túltimo>- Área bajo la curva de tiempo de concentración desde la hora 0 hasta la última concentración medible, estimada mediante la regla lineal trapezoidal; AUC<0-24>- Área bajo la curva de tiempo de concentración desde la hora 0 a la hora 24, estimada mediante la regla lineal trapezoidal; DN AUC<0-24>- AUC<0-24>normalizado por dosis, calculado como AUC<0-24>/ nivel de dosis; DN C<máx>- C<máx>normalizada por dosis, calculada como C<máx>/ nivel de dosis. Algunos de los datos se resumen en las tablas siguientes.

[0454] Tabla 11-1: Resumen de la Cmáx y AUC0-24 medios de Patidegib en plasma de Gottingen Minipig®

[0455] Intervalo Grupo de dosis Nivel de dosis (mg/kg/día) Sexo C<máx>(ng/mL) AUC<0-24>(ng·h/mL) Día 1 3 40 H 4,65 56,7

[0456] 4 80 M 3,84 37,7

[0457] H 4,03 36,3

[0458] MH 3,93 37,1

[0459] Día 14 4 80 M 88,7 1390

[0460] H 410 6820

[0461] MH 249 4110

[0462] Día 90 3 40 M 8,68 132

[0463] H 35,0 526

[0464] MH 21,9 329

[0465] 4 80 M 21,4 352

[0466] H 141 2310

[0467] MH 75,8 1240 Notas: Las dosis se administraron dos veces al día con aproximadamente 8 horas de intervalo.

[0468] Debido a la limitación de los datos de concentración por encima del límite inferior de cuantificación en los machos, sólo se presentaron las hembras para el Día 1 a 40 mg/kg/día.

[0470] Tabla 11-2: Resumen de la Cmáx y AUC0-24 medios de IPI-230 en plasma de Gottingen Minipig®

[0471] Intervalo Grupo de Nivel de dosis de Patidegib (mg/kg/día) Sexo C<máx>(ng/mL) AUC<0-24>(ng·h/mL) dosis

[0472] Día 14 4 80 M 1,56<a>27,2<a>

[0473] H 3,47 61,2 Intervalo Grupo de Nivel de dosis de Patidegib (mg/kg/día) Sexo C<máx>(ng/mL) AUC<0-24>(ng·h/mL) dosis

[0474] MH 3,15 55,5 Día 90 4 80 M 0,567<a>3,35*

[0475] H 1,64 25,5 MH 1,28 18,1 Nota: Las dosis se administraron dos veces al día con aproximadamente 8 horas de intervalo.

[0476] * - El valor no es una media (N=1) y se presenta únicamente con fines informativos.

[0478] Los perfiles de tiempo de concentración media de patidegib en plasma para los grupos de prueba (resultados combinados de hombres y mujeres) se presentan gráficamente en la FIG.6A y los perfiles de tiempo de concentración media de IPI-230 en plasma para los grupos de prueba (resultados combinados de hombres y mujeres) se presentan gráficamente en la FIG. 6B. Las relaciones de dosis normalizada de C<máx>y AUC<0-24>de patidegib en plasma de Gottingen Minipig<®>se presentan gráficamente para los sexos combinados en las FIGS.7A-7B.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende:

un compuesto inhibidor de hedgehog y un sistema de disolventes que comprende

(i) un alcohol primario monohídrico y un poliol en una proporción p/p entre aproximadamente 0,9-1,8 y

(ii) un amortiguador,

donde el alcohol primario monohídrico se selecciona de metanol, etanol, 1-propanol, butanol, alcohol amílico y alcohol cetílico,

donde el poliol se selecciona de etilenglicol, propilenglicol y 1,4-butanodiol,

donde el compuesto inhibidor de hedgehog está presente en el sistema de disolventes entre aproximadamente 0,1-10 % en peso, y

donde el inhibidor de hedgehog es patidegib.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, donde el inhibidor de hedgehog tiene una solubilidad de saturación en el sistema de disolventes de entre aproximadamente 2,5-8 % en peso a 25 °C y el sistema de disolventes comprende entre aproximadamente 15-60 % en peso del alcohol primario monohídrico y entre aproximadamente 10-50 % en peso de propilenglicol.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, donde el alcohol primario monohídrico es etanol, y donde el poliol es propilenglicol.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, donde el alcohol primario monohídrico se selecciona de metanol, etanol, 1-propanol y butanol.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, donde el alcohol primario monohídrico incluye además alcohol bencílico.

6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el sistema de disolventes comprende además éter monoetílico de dietilenglicol.

7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el alcohol primario monohídrico es etanol y el poliol es propilenglicol, y donde el sistema de disolventes comprende además éter monoetílico de dietilenglicol.

8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la composición consiste esencialmente en el patidegib y el sistema de disolventes, donde el alcohol primario monohídrico es etanol y el poliol es propilenglicol, donde el patidegib tiene una solubilidad de saturación en el sistema de disolventes de entre aproximadamente 2,5-8 % en peso a 25 °C y donde la composición está formulada para proporcionar una concentraciónin vitrode patidegib en la dermis de más de aproximadamente 250 µM 48 horas después de la aplicación tópica.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, donde el sistema de disolventes comprende además éter monoetílico de dietilenglicol.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 8 o 9, donde el sistema de disolventes comprende además alcohol bencílico.

11. Un sistema de administración tópica, que comprende:

una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10,

un miembro de soporte y una membrana unidos para definir un depósito en el cual está contenida la composición, donde la membrana es una membrana que no controla la velocidad.

12. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o un sistema de administración tópica de conformidad con la reivindicación 11 para usarse en un método para tratar el carcinoma de células basales, el método comprende:

aplicar tópicamente dicha composición o sistema de administración tópica a un sujeto que lo necesita, por lo cual dicha aplicación tópica logra la administración intracutánea del compuesto inhibidor de hedgehog en una cantidad suficiente para tratar el carcinoma de células basales, con una concentración no terapéutica del compuesto presente en la sangre del sujeto.