ES3063373T3 - Sglt2 inhibitor for improving glycemic control - Google Patents

Sglt2 inhibitor for improving glycemic control

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ES3063373T3
ES3063373T3 ES10703287T ES10703287T ES3063373T3 ES 3063373 T3 ES3063373 T3 ES 3063373T3 ES 10703287 T ES10703287 T ES 10703287T ES 10703287 T ES10703287 T ES 10703287T ES 3063373 T3 ES3063373 T3 ES 3063373T3
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Peter Eickelmann
Michael Mark
Leo John Seman
Leo Thomas
Uli Broedl
Rolf Grempler
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

La presente invención se refiere al tratamiento o la prevención de una o más afecciones, como la diabetes mellitus tipo 1, la diabetes mellitus tipo 2, la intolerancia a la glucosa y la hiperglucemia, mediante el uso de un inhibidor de SGLT-2. Asimismo, la presente invención se refiere a métodos para la prevención o el tratamiento de trastornos metabólicos y afecciones relacionadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Inhibidor de SGLT2 para mejorar el control glucémico
[0003] Campo de la invención
[0004] La invención se refiere a un inhibidor de SGLT2 como se describe en la presente memoria a continuación para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2.
[0005] Antecedentes de la invención
[0006] La diabetes de tipo 2 es una enfermedad cada vez más prevalente que, debido a la alta frecuencia de complicaciones, conlleva una reducción significativa de la esperanza de vida. Debido a las complicaciones microvasculares asociadas a la diabetes, la diabetes de tipo 2 es actualmente la causa más frecuente de pérdida de visión en la edad adulta, insuficiencia renal y amputaciones en el mundo industrializado. Además, la presencia de diabetes de tipo 2 se asocia a un aumento de entre dos y cinco veces del riesgo de enfermedad cardiovascular.
[0007] Tras una larga duración de la enfermedad, la mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2 acaban fracasando con el tratamiento oral y se vuelven insulinodependientes, con la necesidad de inyecciones diarias y múltiples mediciones diarias de la glucosa.
[0008] El Estudio Prospectivo sobre la Diabetes en Reino Unido (UKPDS,United Kingdom Prospective Diabetes Study) demostró que el tratamiento intensivo con metformina, sulfonilureas o insulina dieron lugar únicamente a una mejora limitada del control glucémico (diferencia de HbA1c -0,9 %). Además, incluso en pacientes del grupo de tratamiento intensivo, el control glucémico se deterioró significativamente con el tiempo, lo que se atribuyó al deterioro de la función de las células β. Notablemente, el tratamiento intensivo no se asoció a una reducción significativa de las complicaciones macrovasculares, es decir, acontecimientos cardiovasculares. Por ello, muchos pacientes con diabetes de tipo 2 siguen recibiendo un tratamiento inadecuado, en parte debido a las limitaciones en la eficacia a largo plazo, la tolerabilidad y los inconvenientes de dosificación de las terapias antihiperglucémicas existentes.
[0009] Los fármacos antidiabéticos orales utilizados convencionalmente en terapia (tales como, p. ej. de primera o segunda línea, y/o monoterapia o terapia combinada (inicial o añadida)) incluyen, sin limitarse a estos, metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas e inhibidores de la α-glucosidasa.
[0010] La elevada incidencia de fracasos terapéuticos contribuye en gran medida a la alta tasa de complicaciones o daños crónicos a largo plazo asociados a la hiperglucemia (incluidas las complicaciones micro y macrovasculares tales como, p. ej., nefropatía, retinopatía o neuropatía diabética, o complicaciones cardiovasculares) en los pacientes con diabetes de tipo 2.
[0011] Por lo tanto, existe una necesidad médica insatisfecha de métodos, medicamentos y composiciones farmacéuticas con una buena eficacia con respecto al control glucémico, en lo que respecta a las propiedades modificadoras de la enfermedad y a la reducción de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares, mostrando al mismo tiempo un perfil de seguridad mejorado.
[0012] Los inhibidores de SGLT2 representan una nueva clase de agentes que se están desarrollando para el tratamiento o la mejora del control glucémico en pacientes con diabetes de tipo 2. Se describen en la técnica anterior derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo como inhibidores de SGLT2, por ejemplo en los documentos WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Los derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo se proponen como inductores de la excreción urinaria de azúcar y como medicamentos en el tratamiento de la diabetes.
[0013] En el documento WO 2007/093610 se proponen derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo como inhibidores de SGLT y se describe su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos, particularmente la diabetes mellitus.
[0014] El documento WO 2005/092877 describe derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, incluido el compuesto 1-cloro-4-(β-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno, como inhibidores de SGLT, así como su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos, particularmente la diabetes mellitus. La filtración renal y la recaptación de glucosa contribuyen, entre otros mecanismos, a la concentración plasmática de glucosa en estado estacionario, por lo que pueden servir de diana antidiabética. La recaptación de la glucosa filtrada a través de las células epiteliales del riñón se realiza mediante cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLT) situados en las membranas del borde en cepillo de los túbulos a lo largo del gradiente de sodio. Existen al menos 3 isoformas de SGLT que difieren en su patrón de expresión, así como en sus propiedades fisicoquímicas. SGLT2 se expresa exclusivamente en el riñón, mientras que SGLT1 se expresa adicionalmente en otros tejidos tales como intestino, colon, músculo esquelético y cardíaco. Se ha descubierto que SGLT3 es un sensor de glucosa en las células intersticiales del intestino sin ninguna función de transporte. Potencialmente, otros genes relacionados, pero aún no caracterizados, pueden contribuir aún más a la recaptación renal de glucosa. En normoglucemia, la glucosa se reabsorbe completamente por los SGLT en el riñón, mientras que la capacidad de recaptación del riñón se satura a concentraciones de glucosa superiores a 10 mM, provocando glucosuria ("diabetes mellitus"). Esta concentración umbral puede reducirse mediante la inhibición de SGLT2. Se ha demostrado en experimentos con el inhibidor del SGLT, clorizina, que la inhibición del SGLT inhibe parcialmente la recaptación de glucosa del filtrado glomerular a la sangre, lo que provoca una disminución de las concentraciones de glucosa en sangre y glucosuria.
[0015] Objetivo de la presente invención
[0016] El objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica y un método para prevenir, ralentizar la progresión de, retrasar o tratar un trastorno metabólico, particularmente de la diabetes mellitus de tipo 2.
[0017] Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica y un método para mejorar el control glucémico en un paciente que lo necesite, particularmente en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica y un método para mejorar el control glucémico en un paciente con un control glucémico insuficiente.
[0018] Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica y un método para prevenir, ralentizar o retrasar la progresión de la intolerancia a la glucosa (IG), glucemia en ayunas alterada (GAA), resistencia a la insulina y/o síndrome metabólico a diabetes mellitus de tipo 2.
[0019] Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica y un método para prevenir, ralentizar la progresión de, retrasar o tratar una afección o trastorno del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus.
[0020] Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica y un método para reducir el peso o prevenir un aumento de peso en un paciente que lo necesite.
[0021] Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de alta eficacia para el tratamiento de trastornos metabólicos, particularmente de diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa (IG), glucemia en ayunas alterada (GAA), y/o hiperglucemia, que tenga de buenas a muy buenas propiedades farmacológicas y/o farmacocinéticas y/o fisicoquímicas.
[0022] Otros objetivos de la presente invención resultan evidentes para el experto en la técnica por la descripción que figura a continuación y por los ejemplos.
[0023] Compendio de la invención
[0024] Las realizaciones anteriores y posteriores se aplican como realizaciones según la invención siempre que estén cubiertas por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere al inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(β-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno según la invención para su uso en un método para tratar a un paciente dentro del alcance de las reivindicaciones.
[0025] Dentro del alcance de la presente invención, se ha descubierto sorprendentemente que una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2, tal como se define a continuación, puede utilizarse ventajosamente para prevenir, ralentizar la progresión de, retrasar o tratar un trastorno metabólico, particularmente para mejorar el control glucémico de los pacientes. Esto abre nuevas posibilidades terapéuticas en el tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus de tipo 2, el sobrepeso, la obesidad, las complicaciones de la diabetes mellitus y de otras enfermedades afines.
[0026] Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente divulgación proporciona un método para prevenir, ralentizar la progresión de, retrasar o tratar un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, intolerancia a la glucosa (IG), glucemia en ayunas alterada (GAA), hiperglucemia, hiperglucemia postprandial, sobrepeso, obesidad, síndrome metabólico y diabetes gestacional en un paciente que lo necesite, caracterizado por que se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 como se ha definido anteriormente y en lo sucesivo en la presente memoria.
[0027] Según la invención, se proporciona el inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(β-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno para su uso en un método para mejorar el control glucémico en un paciente con diabetes mellitus de tipo 2 en donde se administra por vía oral al paciente una composición farmacéutica que comprende una concentración de dosis de 10 mg del inhibidor de SGLT2 para una monoterapia utilizando el inhibidor de SGLT2, en donde el inhibidor de SGLT2 se administra una vez al día. La composición farmacéutica según la presente invención también puede tener valiosas propiedades modificadoras de la enfermedad con respecto a enfermedades o afecciones relacionadas con intolerancia a la glucosa (IG), glucemia en ayunas alterada (GAA), resistencia a la insulina y/o síndrome metabólico.
[0028] Según otro aspecto de la divulgación, se proporciona un método para prevenir, ralentizar, retrasar o invertir la progresión de la intolerancia a la glucosa (IG), la glucemia en ayunas alterada (GAA), la resistencia a la insulina y/o el síndrome metabólico a diabetes mellitus de tipo 2 en un paciente que lo necesite, caracterizado por que se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 tal como se ha definido anteriormente y en lo sucesivo en la presente memoria.
[0029] Al igual que mediante el uso de una composición farmacéutica según la presente invención, puede obtenerse una mejora del control glucémico en los pacientes que lo necesitan, también pueden tratarse aquellas afecciones y/o enfermedades relacionadas o causadas por un aumento del nivel de glucosa en sangre. Según otro aspecto de la divulgación, se proporciona un método para prevenir, ralentizar la progresión de, retrasar o tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus como cataratas y enfermedades micro y macrovasculares, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía, isquemia tisular, pie diabético, arterioesclerosis, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, accidente cerebrovascular, arteriopatía periférica oclusiva, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardiaco y reestenosis vascular, en un paciente que lo necesite, caracterizado por que se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 tal como se ha definido anteriormente y en lo sucesivo en la presente memoria. En particular, pueden tratarse uno o más aspectos de la nefropatía diabética, como la hiperperfusión, la proteinuria y la albuminuria, ralentizar su progresión o retrasar o prevenir su aparición. La expresión "isquemia tisular" comprende particularmente macroangiopatía diabética, microangiopatía diabética, deterioro de la cicatrización de heridas y úlcera diabética. Las expresiones "enfermedades microvasculares y macrovasculares" y "complicaciones microvasculares y macrovasculares" se utilizan indistintamente en esta solicitud.
[0030] Mediante la administración de una composición farmacéutica según la presente invención y debido a la actividad del inhibidor de SGLT2, los niveles excesivos de glucosa en sangre no se convierten en formas insolubles de almacenamiento, como la grasa, sino que se excreta a través de la orina del paciente. En los modelos animales se observa que la pérdida de grasa representa la mayor parte de la pérdida de peso observada, mientras que no se observan cambios significativos en el agua corporal ni en el contenido de proteínas. Por lo tanto, el resultado es que no se produce un aumento de peso, sino incluso una reducción del peso corporal.
[0031] Según otro aspecto de la divulgación, se proporciona un método para reducir el peso corporal y/o la grasa corporal, o para prevenir un aumento del peso corporal y/o de la grasa corporal, o para facilitar una reducción del peso corporal y/o de la grasa corporal, en un paciente que lo necesite, caracterizado por que se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 tal como se ha definido anteriormente y en lo sucesivo en la presente memoria.
[0032] El efecto farmacológico del inhibidor de SGLT2 en la composición farmacéutica según la presente invención es independiente de la insulina. Por lo tanto, es posible mejorar el control glucémico sin sobrecargar las células beta pancreáticas. Mediante la administración de una composición farmacéutica según la presente invención se puede retrasar o prevenir la degeneración de las células beta y la disminución de su funcionalidad, como por ejemplo la apoptosis o la necrosis de las células beta pancreáticas. Además, se puede mejorar o restaurar la funcionalidad de las células pancreáticas y aumentar el número y el tamaño de las células beta pancreáticas. Puede demostrarse que el estado de diferenciación y la hiperplasia de las células beta pancreáticas perturbadas por la hiperglucemia pueden normalizarse mediante el tratamiento con una composición farmacéutica según la presente invención.
[0033] Según otro aspecto de la divulgación, se proporciona un método para prevenir, ralentizar, retrasar o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o el declive de la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restaurar la funcionalidad de la secreción pancreática de insulina en un paciente que lo necesite, caracterizado por que se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 tal como se ha definido anteriormente y en lo sucesivo en la presente memoria. Mediante la administración de una composición farmacéutica según la presente invención, puede reducirse o inhibirse la acumulación anormal de grasa ectópica, particularmente en el hígado. Por lo tanto, según otro aspecto de la presente divulgación, se proporciona un método para prevenir, ralentizar, retrasar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa ectópica, particularmente la grasa hepática, en un paciente que lo necesite, caracterizado por que se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 tal como se ha definido anteriormente y en lo sucesivo en la presente memoria. Las enfermedades o afecciones que se atribuyen a una acumulación anormal de grasa hepática se seleccionan particularmente del grupo que consiste en hígado graso general, esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), esteatohepatitis no alcohólica (ENA), esteatosis hepática inducida por hiperalimentación, esteatosis hepática diabética, esteatosis hepática inducida por alcohol o esteatosis hepática tóxica.
[0034] Como resultado de ello, otro aspecto de la divulgación proporciona un método para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina en un paciente que lo necesite, caracterizado por que se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 tal como se define en la presente memoria y en lo sucesivo.
[0035] Según otro aspecto de la divulgación, se proporciona un método para prevenir, ralentizar la progresión de, retrasar o tratar la diabetes de reciente aparición tras el trasplante (NODAT) y/o el síndrome metabólico postrasplante (PTMS).
[0036] Según un aspecto adicional de la divulgación, se proporciona un método para prevenir, retrasar o reducir las complicaciones asociadas a NODAT y/o PTMS, incluidas las enfermedades y eventos micro y macrovasculares, rechazo de injerto, infección y muerte.
[0037] La composición farmacéutica según la invención es capaz de facilitar la disminución de los niveles séricos de urato total en el paciente. Por consiguiente, según otro aspecto de la divulgación, se proporciona un método para tratar la hiperuricemia y las afecciones asociadas a la hiperuricemia, tales como, por ejemplo, gota, hipertensión e insuficiencia renal, en un paciente que lo necesite. El paciente puede ser diabético o no diabético. La administración de una composición farmacéutica aumenta la excreción urinaria de glucosa. Este aumento de la excreción osmótica y de la liberación de agua y la disminución de los niveles de ácido úrico son beneficiosos como tratamiento o prevención de los cálculos renales. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la divulgación, se proporciona un método para tratar o prevenir los cálculos renales.
[0038] Según un aspecto adicional de la divulgación, se proporciona un método para tratar la hiponatremia, la retención de agua y la hiperhidratación cerebral. Mediante la administración de la composición farmacéutica según la presente invención puede ser posible revertir los efectos de la hiponatremia, la retención de agua y la hiperhidratación cerebral actuando sobre el riñón para invertir la retención de agua y los desequilibrios electrolíticos asociados a estas enfermedades y trastornos.
[0039] Según otro aspecto de la divulgación se proporciona el uso de un inhibidor de SGLT2 para la fabricación de un medicamento para
[0040] - prevenir, ralentizar la progresión de, retrasar o tratar un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, intolerancia a la glucosa (IG), glucemia en ayunas alterada (GAA), hiperglucemia, hiperglucemia postprandial, sobrepeso, obesidad, síndrome metabólico y diabetes gestacional; o
[0041] - mejorar el control glucémico y/o reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática postprandial y/o la glucohemoglobina HbA1c; o
[0042] - prevenir, ralentizar, retrasar o invertir la progresión de la intolerancia a la glucosa (IG), la glucemia en ayunas alterada (GAA), la resistencia a la insulina y/o el síndrome metabólico a diabetes mellitus de tipo 2; o - prevenir, ralentizar la progresión de, retrasar o tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus como cataratas y enfermedades micro y macrovasculares, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía, isquemia tisular, pie diabético, arterioesclerosis, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, accidente cerebrovascular, arteriopatía periférica oclusiva, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardiaco y reestenosis vascular; o
[0043] - reducir el peso corporal y/o la grasa corporal, o prevenir un aumento del peso corporal y/o de la grasa corporal, o facilitar una reducción del peso corporal y/o de la grasa corporal; o
[0044] - prevenir, ralentizar, retrasar o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o el declive de la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o mejorar y/o restaurar la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restaurar la funcionalidad de la secreción pancreática de insulina; o
[0045] - prevenir, ralentizar, retrasar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa ectópica; o
[0046] - mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina;
[0047] - prevenir, ralentizar la progresión de, retrasar o tratar la diabetes de reciente aparición tras el trasplante (NODAT) y/o el síndrome metabólico postrasplante (PTMS);
[0048] - prevenir, retrasar o reducir las complicaciones asociadas a NODAT y/o PTMS, incluidas las enfermedades y eventos micro y macrovasculares, rechazo de injerto, infección y muerte;
[0049] - tratar la hiperuricemia y las afecciones asociadas a la hiperuricemia;
[0050] - tratar o prevenir los cálculos renales;
[0051] - tratar la hiponatremia;
[0052] en un paciente que lo necesite, caracterizado por que se administra el inhibidor de SGLT2, como se ha definido anteriormente y en lo sucesivo en la presente memoria.
[0053] Según otro aspecto de la divulgación, se proporciona el uso de una composición farmacéutica según la presente invención para la fabricación de un medicamento para un método terapéutico y preventivo como se ha descrito anteriormente y en lo sucesivo en la presente memoria.
[0054] Definiciones
[0055] La expresión"principio activo"de una composición farmacéutica según la presente invención significa el inhibidor de SGLT2 según la presente invención. Un "principio activo" también se denomina a veces en la presente memoria "sustancia activa".
[0056] La expresión"índice de masa corporal"o"IMC"de un paciente humano se define como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros, de modo que el IMC tiene unidades de kg/m<2>. El término"sobrepeso"se define como la afección en donde el individuo tiene un IMC mayor que 25 kg/m<2>e inferior a 30 kg/m<2>. Los términos "sobrepeso" y "preobesidad" se utilizan indistintamente.
[0057] El término"obesidad"se define como la afección en donde el individuo tiene un IMC igual o superior a 30 kg/m<2>. Según una definición de la OMS, el término obesidad puede clasificarse de la siguiente manera: el término "obesidad de clase I" es la afección en donde el IMC es igual o superior a 30 kg/m<2>pero inferior a 35 kg/m<2>; el término "obesidad de clase II" es la afección en donde el IMC es igual o superior a 35 kg/m<2>pero inferior a 40 kg/m<2>; el término "obesidad de clase III" es la afección en donde el IMC es igual o superior a 40 kg/m<2>.
[0058] La expresión"obesidad visceral"se define como la afección en donde se mide una relación cintura-cadera mayor o igual a 1,0 en hombres y 0,8 en mujeres. Define el riesgo de resistencia a la insulina y el desarrollo de prediabetes.
[0059] La expresión"obesidad abdominal"suele definirse como la afección en donde la circunferencia de la cintura es >40 pulgadas o 102 cm en los hombres, y es >35 pulgadas o 94 cm en las mujeres. Con respecto a una etnia japonesa o a pacientes japoneses, la obesidad abdominal puede definirse como un perímetro de cintura ≥85 cm en los hombres y ≥ 90 cm en las mujeres (véase, p. ej., el comité de investigación para el diagnóstico del síndrome metabólico en Japón).
[0060] El término"euglucemia"se define como el estado en el que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas dentro del intervalo normal, superior a 70 mg/dl (3,89 mmol/l) e inferior a 100 mg/dl (5,6 mmol/l). El término "ayuno" tiene el significado habitual como término médico.
[0061] El término"hiperglucemia"se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas por encima del intervalo normal, superior a 100 mg/dl (5,6 mmol/l). El término "ayuno" tiene el significado habitual como término médico.
[0062] El término"hipoglucemia"se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre por debajo del intervalo normal, particularmente por debajo de 70 mg/dl (3,89 mmol/l).
[0063] La expresión"hiperglucemia posprandial"se define como la condición en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre o glucosa sérica posprandial de 2 horas superior a 200 mg/dl (11,11 mmol/l).
[0064] La expresión"glucemia en ayunas alterada"o"GAA"se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas o una concentración de glucosa en suero en ayunas en un intervalo de 100 a 125 mg/dl (es decir, de 5,6 a 6,9 mmol/l), particularmente superior a 110 mg/dl e inferior a 126 mg/dl (7,00 mmol/l). Un sujeto con "glucosa en ayunas normal" tiene una concentración de glucosa en ayunas inferior a 100 mg/dl, es decir, inferior a 5,6 mmol/l.
[0065] La expresión"intolerancia a la glucosa"o"IG"se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre o glucosa sérica postprandial de 2 horas superior a 140 mg/dl (7,78 mmol/l) e inferior a 200 mg/dl (11,11 mmol/l). La tolerancia anormal a la glucosa, p. ej., la glucemia postprandial de 2 horas o la concentración de glucosa en suero puede medirse como el nivel de azúcar en sangre en mg de glucosa por dl de plasma 2 horas después de tomar 75 g de glucosa tras un ayuno. Un sujeto con "tolerancia normal a la glucosa" tiene una glucemia postprandial de 2 horas o una concentración sérica de glucosa inferior a 140 mg/dl (7,78 mmol/l).
[0066] El término"hiperinsulinemia"se define como la condición en donde un sujeto con resistencia a la insulina, con o sin euglucemia, presenta una concentración sérica o plasmática de insulina en ayunas o posprandial elevada por encima de lo normal, individuos delgados sin resistencia a la insulina, que tienen una relación cintura-cadera <1,0 (para los hombres) o <0,8 (para las mujeres).
[0067] Los términos "sensibilizador a la insulina", "mejora de la resistencia a la insulina" o "reducción de la resistencia a la insulina" son sinónimos y se utilizan indistintamente.
[0068] La expresión"resistencia a la insulina"se define como un estado en el que se requieren niveles circulantes de insulina superiores a la respuesta normal a una carga de glucosa para mantener el estado euglucémico (Ford ES,et al.JAMA. (2002)287:356-9). Un método para determinar la resistencia a la insulina es la prueba de pinzamiento euglucémico-hiperinsulinémico. La relación de insulina a glucosa se determina dentro del alcance de una técnica de infusión combinada de insulina-glucosa. Se considera que existe resistencia a la insulina si la absorción de glucosa es inferior al percentil 25 de la población de base investigada (definición de la OMS). Bastante menos laboriosos que la prueba de pinzamiento son los llamados modelos mínimos, en los que, durante una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, se miden las concentraciones de insulina y glucosa en sangre a intervalos de tiempo fijos y a partir de ellas se calcula la resistencia a la insulina. Con este método, no es posible distinguir entre resistencia a la insulina hepática y periférica.
[0069] Además, pueden cuantificarse la resistencia a la insulina, la respuesta de un paciente con resistencia a la insulina a la terapia, la sensibilidad a la insulina y la hiperinsulinemia mediante la evaluación de la puntuación del "modelo de homeostasia de evaluación de resistencia a la insulina (HOMA-IR, homeostasis model assessment to insulin resistance)", un indicador fiable de la resistencia a la insulina (Katsuki A,et al.Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Además, se hace referencia a los métodos para la determinación del índice HOMA para la sensibilidad a la insulina (Matthewset al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), de la relación entre la proinsulina intacta y la insulina (Forstet al., Diabetes 2003, 52 (Supl.1): A459)y a un estudio de pinzamiento euglucémico. Además, los niveles plasmáticos de adiponectina pueden controlarse como un posible sustituto de la sensibilidad a la insulina. La estimación de la resistencia a la insulina mediante la puntuación del modelo de evaluación de la homeostasis (HOMA)-IR se calcula con la fórmula (Galvin P,et al.Diabet Med 1992;9:921-8): HOMA-IR = [insulina sérica en ayunas (µU/ml)] x [glucosa plasmática en ayunas(mmol/l)/22,5].
[0070] Por regla general, en la práctica clínica diaria se utilizan otros parámetros para evaluar la resistencia a la insulina. Preferiblemente, se utiliza la concentración de triglicéridos del paciente, por ejemplo, ya que el aumento de los niveles de triglicéridos se correlaciona significativamente con la presencia de resistencia a la insulina.
[0071] Los pacientes con predisposición a desarrollar IG o GAA o diabetes de tipo 2 son aquellos que presentan euglucemia con hiperinsulinemia y tienen, por definición, resistencia a la insulina. Un paciente típico con resistencia a la insulina suele tener sobrepeso u obesidad. Si se detecta resistencia a la insulina, se trata de un indicio particularmente fuerte de la presencia de prediabetes. Por tanto, puede ser que para mantener la homeostasis de la glucosa una persona necesite 2-3 veces más insulina que una persona sana, sin que ello se traduzca en ningún síntoma clínico.
[0072] Los métodos para investigar lafunción de las células beta pancreáticasson similares a los métodos anteriores con respecto a la sensibilidad a la insulina, la hiperinsulinemia o la resistencia a la insulina: Una mejora de la función de las células beta puede medirse, por ejemplo, determinando un índice HOMA para la función de las células beta (Matthewset al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), la relación entre la proinsulina intacta y la insulina (Forstet al., Diabetes 2003, 52(Supl.1): A459), la secreción de insulina/péptido C tras una prueba de tolerancia a la glucosa oral o una prueba de tolerancia a las comidas, o empleando un estudio de pinzamiento hiperglucémico y/o un modelado mínimo tras una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa con muestreo frecuente (Stumvollet al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).
[0073] El término"prediabetes"es la condición en donde un individuo está predispuesto al desarrollo de diabetes de tipo 2. La prediabetes amplía la definición de intolerancia a la glucosa para incluir a los individuos con una glucemia en ayunas dentro del intervalo normal alto ≥100 mg/dl (J. B. Meigs,et al.Diabetes 2003; 52:1475-1484) e hiperinsulinemia en ayunas (concentración plasmática elevada de insulina). La base científica y médica para identificar la prediabetes como una grave amenaza para la salud se expone en una declaración de posición titulada "The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes" (La prevención o el retraso de la diabetes de tipo 2), expedida conjuntamente por la Asociación Americana de Diabetes y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (Diabetes Care 2002; 25:742-749).
[0074] Los individuos susceptibles de padecer resistencia a la insulina son aquellos que presentan dos o más de los siguientes atributos: 1) sobrepeso u obesidad, 2) hipertensión arterial, 3) hiperlipidemia, 4) uno o más familiares de 1<er>grado con diagnóstico de IG o GAA o diabetes tipo 2. La resistencia a la insulina puede confirmarse en estos individuos calculando la puntuación HOMA-IR. Para los fines de esta invención, la resistencia a la insulina se define como el estado clínico en el que un individuo tiene una puntuación HOMA-IR >4,0 o una puntuación HOMA-IR por encima del límite superior de la normalidad, tal como se define para el laboratorio que realiza las pruebas de glucosa e insulina.
[0075] La expresión"diabetes de tipo 2"se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas o de glucosa en suero superior a 125 mg/dl (6,94 mmol/l). La medición de los valores de glucosa en sangre es un procedimiento estándar en los análisis médicos rutinarios. Si se realiza una prueba de tolerancia a la glucosa, el nivel de glucemia de un diabético será superior a 200 mg de glucosa por dl (11,1 mmol/l) de plasma 2 horas después de haber ingerido 75 g de glucosa en ayunas. En una prueba de tolerancia a la glucosa se administran 75 g de glucosa por vía oral al paciente sometido a la prueba tras 10-12 horas de ayuno y se registra la glucemia inmediatamente antes de tomar la glucosa y 1 y 2 horas después de tomarla. En un sujeto sano, el nivel de azúcar en sangre antes de tomar la glucosa estará entre 60 y 110 mg por dl de plasma, menos de 200 mg por dl 1 hora después de tomar la glucosa y menos de 140 mg por dl al cabo de 2 horas. Si al cabo de 2 horas el valor se sitúa entre 140 y 200 mg, se considera que la tolerancia a la glucosa es anormal.
[0076] La expresión"diabetes mellitus de tipo 2 en fase tardía"incluye a los pacientes con un fracaso farmacológico secundario, indicación de tratamiento con insulina y progresión a complicaciones micro y macrovasculares, p. ej. nefropatía diabética o cardiopatía coronaria.
[0077] El término"HbA1c"se refiere al producto de una glicación no enzimática de la cadena B de la hemoglobina. Su determinación es bien conocida por los expertos en la técnica. En el seguimiento del tratamiento de la diabetes mellitus, el valor de HbA1c reviste una importancia excepcional. Dado que su producción depende esencialmente de la glucemia y de la vida de los eritrocitos, la HbA1c en el sentido de "memoria de azúcar en sangre" refleja los niveles medios de azúcar en sangre de las 4-6 semanas anteriores. Los pacientes diabéticos cuyo valor de HbA1c está sistemáticamente bien ajustado mediante un tratamiento intensivo de la diabetes (es decir, <6,5 % de la hemoglobina total de la muestra), están significativamente mejor protegidos contra la microangiopatía diabética. Por ejemplo, la metformina por sí sola consigue una mejora media del valor de HbA1c en el diabético del orden del 1,0 - 1,5 %. Esta reducción del valor de HbA1C no es suficiente en todos los diabéticos para alcanzar el intervalo objetivo deseado de <6,5 % y preferiblemente <6 % de HbA1c. La expresión"control glucémico insuficiente"o "control glucémico inadecuado" dentro del alcance de la presente invención significa una afección en donde los pacientes muestran valores de HbA1c superiores al 6,5 %, particularmente superiores al 7,0 %, aún más preferiblemente superiores al 7,5 %, especialmente superiores al 8 %.
[0078] El"síndrome metabólico",también denominado "síndrome X" (cuando se utiliza en el contexto de un trastorno metabólico), también denominado "síndrome dismetabólico", es un complejo de síndromes cuya característica fundamental es la resistencia a la insulina (Laaksonen DE,et al.Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). Según las directrices ATP III/NCEP (Compendio Ejecutivo del Tercer Informe del Panel de Expertos en Detección del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP), Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), se diagnostica síndrome metabólico cuando se dan tres o más de los siguientes factores de riesgo:
[0079] 1. Obesidad abdominal, definida como un perímetro de cintura >40 pulgadas o 102 cm en los hombres, y >35 pulgadas o 94 cm en las mujeres; o con respecto a una etnia japonesa o pacientes japoneses definidos como perímetro de cintura ≥85 cm en hombres y ≥90 cm en mujeres;
[0080] 2. Triglicéridos: ≥150 mg/dl
[0081] 3. Colesterol de las HDL <40 mg/dl en los hombres
[0082] 4. Tensión arterial ≥130/85 mmHg (PAS ≥130 o PAD ≥85)
[0083] 5. Glucemia en ayunas ≥100 mg/dl
[0084] Las definiciones del NCEP han sido validadas (Laaksonen DE,et al. Am J Epidemiol.(2002)156:1070-7). Los triglicéridos y el colesterol de las HDL en sangre también pueden determinarse mediante métodos estándar en análisis médicos y se describen, por ejemplo, en Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.
[0085] Según una definición comúnmente utilizada, se diagnosticahipertensiónsi la presión arterial sistólica (PAS) supera un valor de 140 mmHg y la presión arterial diastólica (PAD) supera un valor de 90 mmHg. Si un paciente padece diabetes manifiesta, actualmente se recomienda reducir la tensión arterial sistólica a un nivel inferior a 130 mmHg y la tensión arterial diastólica a menos de 80 mmHg.
[0086] Las definiciones deNODAT(diabetes de nueva aparición tras un trasplante) yPTMS(síndrome metabólico postrasplante) siguen de cerca la de los criterios diagnósticos de la American Diabetes Association para la diabetes de tipo 2, y la de la International Diabetes Federation (IDF) y la American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute, para el síndrome metabólico. NODAT y/o PTMS se asocian a un mayor riesgo de enfermedades y eventos micro y macrovasculares, rechazo de injerto, infección y muerte. Se han identificado una serie de factores de predicción como posibles factores de riesgo relacionados con NODAT y/o PTMS, incluida una mayor edad en el momento del trasplante, género masculino, índice de masa corporal previo al trasplante, diabetes previa al trasplante e inmunodepresión.
[0087] La expresión"diabetes gestacional"(diabetes del embarazo) designa una forma de diabetes que se desarrolla durante el embarazo y que suele remitir inmediatamente después del parto. La diabetes gestacional se diagnostica mediante una prueba de cribado que se realiza entre las semanas 24 y 28 de embarazo. Suele ser una prueba sencilla en la que se mide el nivel de azúcar en sangre una hora después de la administración de 50 g de solución de glucosa. Si este nivel de 1 h es superior a 140 mg/dl, se sospecha diabetes gestacional. La confirmación final puede obtenerse mediante una prueba estándar de tolerancia a la glucosa, por ejemplo con 75 g de glucosa.
[0088] El término"hiperuricemia"indica un estado de altos niveles séricos de urato total. En la sangre humana, las concentraciones de ácido úrico entre 3,6 mg/dl (aprox. 214 µmol/l) y 8,3 mg/dl (aprox. 494 µmol/l) son consideradas normales por la Asociación Médica Americana. Los niveles séricos elevados de ácido úrico total, o hiperuricemia, suelen asociarse a varias enfermedades. Por ejemplo, los niveles séricos elevados de ácido úrico total pueden provocar un tipo de artritis en las articulaciones conocida como gota. La gota es una enfermedad creada por la acumulación de cristales de urato monosódico o ácido úrico en el cartílago articular de las articulaciones, los tendones y los tejidos circundantes debido a concentraciones elevadas de urato total en el torrente sanguíneo. La acumulación de urato o ácido úrico en estos tejidos provoca una reacción inflamatoria de los mismos. Los niveles de saturación de ácido úrico en la orina pueden provocar la formación de cálculos renales cuando el ácido úrico o el urato cristalizan en el riñón. Además, los niveles séricos elevados de ácido úrico total suelen asociarse al denominado síndrome metabólico, que incluye enfermedades cardiovasculares e hipertensión.
[0089] El término"hiponatremia"designa un estado de balance positivo de agua con o sin déficit de sodio, que se reconoce cuando el sodio plasmático desciende por debajo del nivel de 135 mmol/l. La hiponatremia es una afección que puede presentarse de forma aislada en individuos que consumen agua en exceso; sin embargo, con mayor frecuencia, la hiponatremia es una complicación de la medicación u otra afección médica subyacente que provoca una disminución de la excreción de agua. La hiponatremia puede provocar hiperhidratación cerebral, que se produce cuando la tonicidad normal del líquido extracelular cae por debajo del límite de seguridad, debido a la retención del exceso de agua. La hiperhidratación cerebral es una alteración potencialmente mortal de las funciones cerebrales. Los síntomas típicos de la hiperhidratación cerebral incluyen náuseas, vómitos, dolor de cabeza y malestar general.
[0090] La expresión"inhibidor de SGLT2"en alcance de la presente invención se refiere a compuestos, particularmente a derivados de glucopiranosilo, es decir, compuestos con un resto de glucopiranosilo, que muestran un efecto inhibidor sobre el transportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), particularmente el SGLT2 humano. El efecto inhibidor sobre hSGLT2 medido como CI50 es preferiblemente inferior a 1000 nM, aún más preferiblemente inferior a 100 nM, lo más preferiblemente inferior a 50 nM. El efecto inhibidor sobre hSGLT2 puede determinarse mediante métodos conocidos en la bibliografía, particularmente como se describe en la solicitud WO 2005/092877 o WO 2007/093610 (páginas 23/24). La expresión "inhibidor de SGLT2" también comprende cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hidratos y solvatos del mismo, incluidas las respectivas formas cristalinas.
[0091] Los términos"tratamiento"y "tratar" comprenden el tratamiento terapéutico de pacientes que ya han desarrollado dicha afección, particularmente en forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser un tratamiento sintomático para aliviar los síntomas de la indicación específica o un tratamiento causal para invertir o invertir parcialmente las condiciones de la indicación o para detener o ralentizar la progresión de la enfermedad. Por tanto, las composiciones y métodos de la presente invención pueden utilizarse, por ejemplo, como agente terapéutico durante un periodo de tiempo, así como para terapia crónica.
[0092] Las expresiones"tratar profilácticamente","tratar preventivamente" y "prevenir" se utilizan indistintamente y comprenden un tratamiento de pacientes con riesgo de desarrollar una afección mencionada anteriormente, reduciendo así dicho riesgo.
[0093] El término"comprimido"comprende los comprimidos sin recubrimiento y los comprimidos con uno o más recubrimientos. Además, el término "comprimido" comprende los comprimidos que tienen una, dos, tres o más capas y comprimidos recubiertos a presión, en donde cada uno de los tipos de comprimidos antes mencionados puede ser sin o con uno o más recubrimientos. El término "comprimido" también comprende los comprimidos mini, fundibles, masticables, efervescentes y de disgregación oral.
[0094] Los términos"farmacopea"y"farmacopeas"se refieren a farmacopeas estándar como la "USP 31-NF 26 through Second Supplement" (United States Pharmacopeial Convention) o la "Farmacopea Europea 6.3" (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009).
[0095] Breve descripción de las Figuras
[0096] La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X del polvo de la forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9). La Figura 2 muestra el termoanálisis y la determinación del punto de fusión mediante DSC de la forma cristalina (I9.X) del compuesto (I.9).
[0097] Las Figuras 3A y 3B muestran los resultados del nivel de glucosa en sangre y del ABC de glucosa en sangre de la administración de un compuesto de la invención a ratas ZDF.
[0098] La Figura 4A muestra los resultados del análisis del peso corporal en la administración de un compuesto de la invención a ratas Wistar.
[0099] La Figura 4B muestra los resultados del análisis del contenido de grasa corporal en la administración de un compuesto de la invención a ratas Wistar.
[0100] Descripción detallada
[0101] Los aspectos según la presente divulgación, particularmente las composiciones farmacéuticas, métodos y usos, se refieren a los inhibidores de SGLT2 tal como se definen en la presente memoria y en lo sucesivo.
[0102] Preferiblemente, el inhibidor de SGLT2 se selecciona entre un derivado bencénico sustituido con glucopiranosilo de fórmula (I)
[0105]
[0108] en donde R<1>indica CI, metilo o ciano; R<2>indica H, metilo, metoxi o hidroxi y R<3>indica etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi,(R)-tetrahidrofuran-3-iloxi o(S)-tetrahidrofuran-3-iloxi; o un profármaco de uno de los inhibidores de SGLT2 antes mencionados.
[0109] Los compuestos de la fórmula (I) y los métodos para su síntesis se describen, por ejemplo, en las siguientes solicitudes de patente: WO 2005/092877, WO 2006/117360, WO 2006/117359, WO 2006/120208, WO 2006/064033, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2008/020011, WO 2008/055870.
[0110] En los anteriores derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo de fórmula (I) se prefieren las siguientes definiciones de los sustituyentes.
[0111] Preferiblemente R<1>indica cloro o ciano; particularmente cloro.
[0112] Preferiblemente R<2>indica H.
[0113] Preferiblemente R<3>indica etilo, ciclopropilo, etinilo,(R)-tetrahidrofuran-3-iloxi o(S)-tetrahidrofuran-3-iloxi. Aún más preferiblemente R<3>indica ciclopropilo, etinilo,(R)-tetrahidrofuran-3-iloxi o(S)-tetrahidrofuran-3-iloxi. Lo más preferiblemente R<3>indica etinilo,(R)-tetrahidrofuran-3-iloxi o(S)-tetrahidrofuran-3-iloxi.
[0114] El inhibidor de SGLT2 de la presente invención es el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula (I.9):
[0116]
[0118] Según la presente invención y la divulgación, debe entenderse que las definiciones de los derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula (I) enumerados anteriormente comprenden también sus hidratos, solvatos y formas polimórficas, y profármacos de los mismos. Con respecto al compuesto (I.9) se describe una forma cristalina ventajosa en la solicitud de patente internacional WO 2006/117359. Estas formas cristalinas poseen buenas propiedades de solubilidad que permiten una buena biodisponibilidad del inhibidor de SGLT2. Además, las formas cristalinas son fisicoquímicamente estables y, por lo tanto, proporcionan una buena estabilidad durante el periodo de validez de la composición farmacéutica.
[0119] Una forma cristalina preferida (I.9X) del compuesto (I.9) puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X del polvo que comprende picos a 18,84, 20,36 y 25,21 grados 2Θ (±0,1 grados 2Θ), en donde dicho patrón de difracción de rayos X del polvo (XRPD) se realiza utilizando radiación CuK<α1>.
[0120] En particular, dicho patrón de difracción de rayos X del polvo comprende picos a 14,69, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36 y 25,21 grados 2Θ (±0,1 grados 2Θ), en donde dicho patrón de difracción de rayos X del polvo se realiza utilizando radiación CuK<α1>.
[0121] En particular, dicho patrón de difracción de rayos X del polvo comprende picos a 14,69, 17,95, 18,43, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36, 22,71, 23,44, 24,81, 25,21 y 25,65 grados 2Θ (±0,1 grados 2Θ), en donde dicho patrón de difracción de rayos X del polvo se realiza utilizando radiación CuK<α1>.
[0122] De manera más específica, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X del polvo, realizado con radiación CuK<α1>, que comprende picos a grados 2Θ (±0,1 grados 2Θ), tal como figura en la tabla 1.
[0123] Tabla 1:Patrón de difracción de rayos X del polvo de la forma cristalina (I.9X) (únicamente se indican los picos hasta 30° en 2Θ):
[0126]
[0127]
[0129] Aún más específicamente, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X del polvo, realizado con radiación CuK<α1>, que comprende picos a grados 2Θ (±0,1 grados 2Θ), como se muestran en la Figura 1.
[0130] Además, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un punto de fusión de aproximadamente 149 °C ± 3 °C (determinado mediante DSC; evaluada como temperatura de inicio; velocidad de calentamiento de 10 K/min). La curva de DSC obtenida se muestra en la Figura 2.
[0131] Se registran los patrones de difracción de rayos X del polvo, dentro del alcance de la presente invención, utilizando un difractómetro P STOE - STADI en modo de transmisión equipado con un detector sensible a la localización □(OED) y un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación CuKα1,□ λ = 1,54056 Å, 40 kV, 40 mA). En la tabla 1 anterior, los valores "2Θ [°]" indican el ángulo de difracción en grados y los valores "d [Å]" indican las distancias especificadas en Å entre los planos de red. La intensidad indicada en la Figura 1 se expresa en cps (cuentas por segundo).
[0132] Para tener en cuenta el error experimental, los valores de 2Θ descritos anteriormente deben considerarse precisos hasta ±0,1 grados 2Θ, particularmente ±0,05 grados 2Θ. Es decir, al evaluar si una muestra dada de cristales del compuesto (I.9) es la forma cristalina según la invención, un valor 2Θ que se observa experimentalmente para la muestra debe considerarse idéntico a un valor característico descrito anteriormente si se encuentra dentro de un margen de ±0,1 grados 2Θ del valor característico, particularmente si se encuentra a ±0,05 grados 2Θ del valor característico.
[0133] El punto de fusión se determina por DSC (calorimetría diferencial de barrido) utilizando un DSC 821 (Mettler Toledo).
[0134] En una realización, una composición farmacéutica o forma farmacéutica según la presente invención comprende el compuesto (I.9), en donde al menos el 50 % en peso del compuesto (I.9) está en su forma cristalina (I.9X) tal como se define anteriormente. Preferiblemente en dicha composición o forma farmacéutica al menos el 80 % en peso, más preferiblemente, al menos el 90 % en peso del compuesto (I.9) se encuentra en su forma cristalina (I.9X) definida anteriormente.
[0135] En cuanto a los principios activos farmacéuticos, las propiedades de disolución de la composición farmacéutica y la forma farmacéutica se ven afectadas, entre otras cosas, por el tamaño de las partículas y la distribución del tamaño de las partículas del principio activo farmacéutico respectivo. En la composición farmacéutica y la forma farmacéutica según la invención, los principios activos farmacéuticos tienen preferiblemente una distribución granulométrica tal que al menos el 90 % de las respectivas partículas de principio activo farmacéutico, con respecto a la distribución por volumen, tiene un tamaño de partícula inferior a 200 µm, es decir, X90 < 200 µm.
[0136] Concretamente, con respecto al derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I), particularmente el compuesto (I.9) o su forma cristalina (I.9X), se comprobó que el tamaño de las partículas influye en la fabricabilidad, particularmente que las partículas demasiado pequeñas influyen en la fabricabilidad por adherencia o formación de película. Por otro lado, unas partículas demasiado grandes afectan negativamente a las propiedades de disolución de la composición farmacéutica y la forma farmacéutica y, por tanto, a la biodisponibilidad. A continuación se describen los intervalos de distribución granulométrica preferidos.
[0137] Por lo tanto, en un aspecto, en la composición farmacéutica y la forma farmacéutica según la invención, el derivado bencénico sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I), particularmente el compuesto (I.9), preferiblemente su forma cristalina (I9.X), tiene preferiblemente una distribución granulométrica (en volumen) tal que al menos el 90 % del principio activo farmacéutico respectivo tiene un tamaño de partícula inferior a 200 µm, es decir, X90 <200 µm, preferiblemente X90 ≤150 µm. Más preferiblemente, la distribución del tamaño de las partículas es tal que X90 ≤100 µm, aún más preferiblemente X90 ≤90 µm. Además, la distribución granulométrica es preferiblemente tal que X90 ≥1 µm, más preferiblemente X90 ≥5 µm, aún más preferiblemente X90 ≥10 µm. Por lo tanto, preferiblemente las distribuciones granulométricas son tales que 1 µm ≤ X90 < 200 µm, particularmente 1 µm ≤ X90 ≤ 150 µm, más preferiblemente 5 µm ≤ X90 ≤ 150 µm, aún más preferiblemente 5 µm ≤ X90 ≤ 100 µm, aún más preferiblemente 10 µm ≤ X90 ≤ 100 µm. Un ejemplo preferido X90 ≤ 75 µm. Otro ejemplo preferido es 20 µm ≤ X90 ≤ 50 µm.
[0138] Además, en la composición farmacéutica y la forma farmacéutica según la invención, el derivado bencénico sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I), particularmente el compuesto (I.9), preferiblemente su forma cristalina (I9.X), tiene preferiblemente una distribución del tamaño de las partículas (en volumen) tal que X50 ≤90 µm, más preferiblemente X50 ≤75 µm, aún más preferiblemente X50 ≤50 µm, lo más preferiblemente X50 ≤40 µm. Además, la distribución granulométrica es preferiblemente tal que X50 ≥1 µm, más preferiblemente X50 ≥5 µm, aún más preferiblemente X50 ≥8 µm. Por lo tanto, preferiblemente las distribuciones granulométricas son tales que 1 µm ≤ X50 ≤ 90 µm, particularmente 1 µm ≤ X50 ≤ 75 µm, más preferiblemente 5 µm ≤ X50 ≤ 75 µm, aún más preferiblemente 5 µm ≤ X50 ≤ 50 µm. Un ejemplo preferible es 8 µm ≤ X50 ≤ 40 µm.
[0139] Además, en la composición farmacéutica y la forma farmacéutica según la invención, el derivado bencénico sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I), particularmente el compuesto (I.9), preferiblemente su forma cristalina (I9.X), tiene preferiblemente una distribución granulométrica (en volumen) tal que X10 ≥0,1 µm, más preferiblemente X10 ≥0,5 µm, aún más preferiblemente X10 ≥1 µm, particularmente X10 ≥2 µm.
[0140] Por consiguiente, una composición farmacéutica o forma farmacéutica de dosificación según la presente invención puede caracterizarse preferiblemente por distribuciones granulométricas X90 especificadas anteriormente, X50 y/o X10 o una de las siguientes realizaciones:
[0143]
[0145] El valor X90 se refiere al valor del 90 % de la distribución de volumen medida con un difractómetro láser. En otras palabras, a efectos de la presente invención, el valor X90 indica el tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra el 90 % de la cantidad de partículas según la distribución de volumen. Análogamente, el valor X50 se refiere al valor del 50 % (mediana) de la distribución de volumen medida con un difractómetro láser. En otras palabras, a efectos de la presente invención, el valor X50 indica el tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra el 50 % de la cantidad de partículas según la distribución de volumen. Análogamente, el valor X10 se refiere al valor del 10 % de la distribución de volumen medida con un difractómetro láser. En otras palabras, a efectos de la presente invención, el valor X10 indica el tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra el 10 % de la cantidad de partículas según la distribución de volumen.
[0146] Preferiblemente, todos los valores X90, X50, X10 indicados anteriormente y en lo sucesivo son en volumen y se determinan por el método de difracción láser, particularmente la dispersión de luz láser de bajo ángulo, es decir, la difracción de Fraunhofer. Una prueba preferida se describe en la sección experimental. El método de difracción láser es sensible al volumen de una partícula y proporciona un tamaño de partícula medio por volumen, que equivale al tamaño medio de las partículas en peso si la densidad es constante. El experto en la materia sabe que los resultados de la determinación de la distribución del tamaño de las partículas mediante una técnica pueden correlacionarse con los de otra técnica, por ejemplo, sobre una base empírica mediante experimentación rutinaria. Como alternativa, la distribución del tamaño de las partículas en la composición farmacéutica o forma farmacéutica puede determinarse mediante microscopía, particularmente microscopía electrónica o microscopía electrónica de barrido.
[0148] A continuación se describen con más detalle los excipientes y soportes adecuados para las composiciones farmacéuticas según la invención.
[0150] Una composición farmacéutica según la invención comprende típicamente uno o más diluyentes, uno o más disgregantes y, opcionalmente, uno o más aglutinantes. Algunos de los excipientes pueden tener dos o más funciones al mismo tiempo, p. ej., actuar como carga y aglutinante.
[0152] Los diluyentes adecuados según la invención son, por ejemplo, lactosa, particularmente lactosa monohidratada, celulosa y derivados, tales como celulosa en polvo, celulosa microcristalina o microcristalina silicificada, acetato de celulosa, almidones y derivados como el almidón pregelatinizado, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, maíz esterilizable, cloruro de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, particularmente fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, fosfato dicálcico o tricálcico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, azúcares y derivados, tales como azúcar glas, fructosa, sacarosa, dextratos, dextrina, sulfobutiléter de D-sorbitol, β-ciclodextrina, dextrosa, polidextrosa, trehalosa, maltosa, maltitol, manitol, maltodextrina, sorbitol, inulina, xilitol, eritritol, isomalt, caolín y lactitol. Los diluyentes preferidos son lactosa monohidratada y celulosa microcristalina.
[0154] Los disgregantes adecuados según la invención son, por ejemplo, celulosa en polvo, crospovidona, croscarmelosa sódica, docusato sódico, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, silicato de magnesio y aluminio, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, glicolato sódico de almidón, almidón, particularmente almidón pregelatinizado y almidón de maíz. Un disgregante preferido es la croscarmelosa sódica.
[0156] Cualquier aglutinante empleado habitualmente en composiciones farmacéuticas puede utilizarse en el contexto de la presente invención. Los aglutinantes son, por ejemplo, polímeros naturales o parcial o totalmente sintéticos seleccionados de goma arábiga, agar, ácido algínico, carbómeros, carmelosa sódica, carragenina, ftalato de acetato de celulosa, ceratonia, quitosano, azúcar glas, copovidona, povidona, aceite de semilla de algodón, dextrato, dextrina, dextrosa, polidextrosa, maltodextrina, maltosa, celulosa y derivados de la misma, tales como celulosa microcristalina, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosas, carboximetilcelulosas, hipromelosas (hidroxipropilmetiléter de celulosa), almidón y derivados del mismo, tales como almidón pregelatinizado, hidroxipropilalmidón, almidón de maíz, gelatina, behenato de glicerilo, tragacanto, goma guar, aceites vegetales hidrogenados, inulina, poloxámero, policarbofilos, poli(óxido de etileno), polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, polimetacrilatos, polietilenglicoles, alginatos, tales como alginato de sodio, gelatina, sacarosa, aceite de girasol, zeína, así como derivados y mezclas de los mismos. Los aglutinantes preferidos son celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa.
[0158] La composición farmacéutica según la presente invención también puede comprender uno o más lubricantes. Los lubricantes adecuados según la invención son ácido esteárico, así como sus sales, incluidos talco, estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, monoestearato de glicerilo, particularmente estearato de magnesio, polietilenglicoles, en particular polietilenglicol con un peso molecular en un intervalo de aproximadamente 4400 a aproximadamente 9000, aceite de ricino hidrogenado, ácido graso, por ejemplo ácido fumárico, y sales de ácidos grasos, particularmente sus sales de calcio, magnesio, sodio o potasio, por ejemplo behenato de calcio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio o estearato de magnesio (p. ej., HyQual<®>, Mallinckrodt), glicéridos, tales como behenato de glicerilo (Compritol<®>888), Dynasan<®>118 o Boeson<®>VP.
[0160] La composición farmacéutica según la presente invención también puede comprender uno o más deslizantes. Los deslizantes adecuados según la invención son dióxido de silicio, particularmente dióxido de silicio coloidal (p. ej., Aerosil<®>, Cab-O-Sil<®>), ácido esteárico, así como sus sales, incluido estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearato de magnesio, silicato de magnesio, silicato de calcio, trisilicato de magnesio y talco. Los deslizantes preferidos son dióxido de silicio coloidal y talco.
[0161] En otra realización, una composición farmacéutica según la presente invención comprende
[0164]
[0166] En un aspecto, el principio activo es un compuesto de fórmula (I), por ejemplo de fórmula (I.9) o su forma cristalina (I.9X).
[0167] En otra realización, una composición farmacéutica según la presente invención comprende
[0170]
[0172] El principio activo es un compuesto de fórmula (I), por ejemplo de fórmula (I.9) o su forma cristalina (I.9X). En otra realización, una composición farmacéutica según la presente invención comprende
[0175]
[0177] En un aspecto, el principio activo es un compuesto de fórmula (I), por ejemplo de fórmula (I.9) o su forma cristalina (I.9X).
[0178] En otra realización, una composición farmacéutica según la presente invención comprende
[0181]
[0183] El principio activo es un compuesto de fórmula (I), por ejemplo de fórmula (I.9) o su forma cristalina (I.9X). En una realización, la relación entre dicho disgregante y dicho aglutinante en una composición farmacéutica de la presente invención está comprendida entre 1,5:3,5 y 1:1.
[0184] En una realización, el principio activo representa el 25 % o menos del peso de la composición farmacéutica. Preferiblemente, el principio activo representa entre el 0,5 % y el 25 % del peso de la composición farmacéutica. Más preferiblemente, el principio activo representa entre el 1,0 % y el 20 % del peso de la composición farmacéutica. Aún más preferiblemente, el principio activo representa entre el 2,0 % y el 15 % del peso de la composición farmacéutica.
[0185] A continuación, se describen los intervalos preferidos de la cantidad del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo que debe emplearse en la forma farmacéutica según la presente invención. Estos intervalos se refieren a las cantidades que deben administrarse al día con respecto a un paciente adulto, particularmente a un ser humano, por ejemplo de aproximadamente 70 kg de peso corporal, y puede adaptarse según corresponda con respecto a una administración 2, 3, 4 o más veces al día y con respecto a otras vías de administración y con respecto a la edad del paciente. Los intervalos de dosis y las cantidades se calculan para el principio activo.
[0186] Una cantidad preferida del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo, en particular el compuesto (I.9) o su forma cristalina (I.9X) está en un intervalo de 0,5 a 100 mg, preferiblemente de 0,5 a 50 mg, aún más preferiblemente de 1 a 25 mg, aún más preferiblemente de 5 a 25 mg. Las dosis preferidas del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo son, por ejemplo, 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg y 50 mg.
[0187] Una composición farmacéutica según la presente invención puede estar comprendida en un comprimido, una cápsula o un comprimido recubierto con película,
[0188] En una realización, un comprimido que comprende una composición farmacéutica según la presente invención comprende un lubricante, tal como estearato de magnesio. Dicho lubricante puede estar presente en una concentración del 0,25 - 2 % en dicho comprimido.
[0189] En una realización, un comprimido que comprende una composición farmacéutica según la presente invención comprende un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal. Dicho deslizante puede estar presente en una concentración del 0,25 - 2 % en dicho comprimido.
[0190] Un comprimido según la invención puede estar recubierto con película. Típicamente, una capa de película representa el 2-5 % en peso de la composición total y comprende preferiblemente un agente formador de película, un plastificante, un deslizante y, opcionalmente, uno o varios pigmentos. Una composición de recubrimiento ilustrativa puede comprender hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG), talco, dióxido de titanio y, opcionalmente, óxido de hierro, incluido óxido de hierro rojo y/o amarillo.
[0191] En una realización, la forma farmacéutica según la invención tiene propiedades de disolución tales que después de 45 minutos se disuelve al menos el 75 %, preferiblemente al menos el 90 % en peso del principio activo farmacéutico. En otra realización, después de 30 minutos se disuelve al menos el 75 %, preferiblemente al menos el 90 % en peso del principio activo farmacéutico. En otra realización, después de 15 minutos se disuelve al menos el 75 %, preferiblemente al menos el 90 % en peso del principio activo farmacéutico. Las propiedades de disolución pueden determinarse en una prueba de disolución estándar, por ejemplo, tal como se describen en las farmacopeas, como el USP31-NF26 S2, capítulo 711 (disolución).
[0192] En una realización, la forma farmacéutica según la invención tiene propiedades de disgregación tales que en 40 minutos, como alternativa en 30 minutos, preferiblemente en 20 minutos, más preferiblemente en 15 minutos se disgrega la forma farmacéutica. Las propiedades de disgregación pueden determinarse en una prueba de disgregación estándar, por ejemplo, tal como se describen en las farmacopeas, como el USP31-NF26 S2, capítulo 701 (disgregación).
[0193] En una realización, la forma farmacéutica según la invención presenta una elevada uniformidad de contenido, preferiblemente dentro de un intervalo del 85 al 115 %, más preferiblemente del 90 al 110 %, aún más preferiblemente del 95 al 105 % en peso con respecto al ingrediente farmacéutico. La uniformidad del contenido puede determinarse en un ensayo estándar utilizando, por ejemplo, 10 formas farmacéuticas seleccionadas al azar, por ejemplo, tal como se describen en las farmacopeas.
[0194] Una forma farmacéutica según la presente invención, tal como un comprimido, cápsula o comprimido recubierto con película, pueden prepararse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
[0195] Los métodos adecuados para fabricar un comprimido incluyen la compresión de la composición farmacéutica en forma de polvo, es decir, compresión directa, o compresión de la composición farmacéutica en forma de gránulos, y si es necesario con excipientes adicionales.
[0196] Los gránulos de la composición farmacéutica según la invención pueden prepararse por métodos bien conocidos por un experto en la técnica. Los métodos preferidos para la granulación de los principios activos junto con los excipientes incluyen la granulación húmeda, por ejemplo, la granulación húmeda de alto cizallamiento y la granulación húmeda en lecho fluidizado, granulación en seco, también llamada compactación con rodillo.
[0197] En el proceso de granulación húmeda, el líquido de granulación es el disolvente solo o una preparación de uno o más aglutinantes en un disolvente o mezcla de disolventes. En la presente memoria se han descrito anteriormente aglutinantes adecuados. Algunos ejemplos son hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, povidona y copovidona. Algunos disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua purificada, etanol, metanol, isopropanol, acetona, preferiblemente agua purificada, incluidas mezclas de los mismos. El disolvente es un componente volátil, que no permanece en el producto final. Uno o varios principios activos y los demás excipientes, particularmente uno o varios diluyentes y uno o varios disgregantes, normalmente con excepción del lubricante, se mezclan previamente y se granulan con el líquido de granulación, por ejemplo utilizando un granulador de alto cizallamiento. La etapa de granulación húmeda suele ir seguida de una o varias etapas de secado y tamizado. Para el secado se puede utilizar, por ejemplo, un horno de secado o un secador de lecho fluido.
[0198] Los gránulos secos se tamizan a través de un tamiz adecuado. Tras la adición opcional de los demás excipientes, particularmente el disgregante, aglutinante, carga y/o deslizante, a excepción del lubricante, la mezcla se mezcla en una mezcladora adecuada, por ejemplo, una mezcladora de caída libre, seguido de la adición de uno o más lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, y mezcla final en la mezcladora. Un proceso ilustrativo de granulación húmeda para fabricar una composición farmacéutica según la presente invención comprende las etapas de:
[0199] (1) Premezclar el principio activo y la parte principal de los excipientes, incluido el aglutinante, en una mezcladora para obtener una premezcla;
[0200] (2) granular la premezcla de la etapa (1) añadiendo el líquido de granulación, preferiblemente agua purificada;
[0201] (3) secar los gránulos de la etapa (2) en un secador de lecho fluidizado o en un horno de secado;
[0202] (4) opcionalmente, tamizar en seco los gránulos desecados de la etapa (3);
[0203] (5) mezclar los gránulos secos de la etapa (4) con los excipientes restantes, como la carga, aglutinante, disgregante y/o deslizante en una mezcladora para obtener la mezcla principal;
[0204] (6) mezclar la mezcla principal de la etapa (5) con el lubricante en una mezcladora para obtener la mezcla final;
[0205] (7) comprimir la mezcla final de la etapa (6) comprimiéndola en una prensa de comprimidos adecuada para producir núcleos de comprimidos;
[0206] (8) opcionalmente, recubrir con película los núcleos de comprimidos de la etapa (7) con una capa no funcional.
[0207] La presente divulgación también proporciona una composición farmacéutica obtenible mediante el proceso anterior.
[0208] Un procedimiento ilustrativo de compresión directa según la presente divulgación para fabricar una composición farmacéutica comprende las etapas de:
[0209] (1) Premezclar el principio activo y la parte principal de los excipientes en una mezcladora para obtener una premezcla;
[0210] (2) opcionalmente, tamizar en seco la premezcla a través de un tamiz para segregar las partículas cohesivas y mejorar la uniformidad del contenido;
[0211] (3) mezclar la premezcla de la etapa (1) o (2) en una mezcladora, opcionalmente, añadir los excipientes restantes a la mezcla y continuar el mezclado;
[0212] (4) comprimir la mezcla final de la etapa (3) comprimiéndola en una prensa de comprimidos adecuada para producir los núcleos de los comprimidos;
[0213] (5) opcionalmente, recubrir con película los núcleos de comprimidos de la etapa (4) con una capa no funcional.
[0214] La presente divulgación también proporciona una composición farmacéutica obtenible mediante el proceso anterior.
[0215] Un proceso ilustrativo de granulación en seco según la presente divulgación para fabricar una composición farmacéutica comprende las etapas de:
[0216] (1) mezclar el principio activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la totalidad o una parte de los excipientes en una mezcladora;
[0217] (2) compactar la mezcla de la etapa (1) en un compactador de rodillos adecuado;
[0218] (3) reducir las cintas obtenidas en la etapa (2) a pequeños gránulos mediante molienda o tamizado adecuados;
[0219] (4) opcionalmente, mezclar los gránulos de la etapa (3) con los excipientes restantes en una mezcladora para obtener la mezcla final;
[0220] (5) comprimir los gránulos de la etapa (3) o la mezcla final de la etapa (4) comprimiéndola en una prensa de comprimidos adecuada para producir los núcleos de los comprimidos;
[0221] (6) opcionalmente, recubrir con película los núcleos de comprimidos de la etapa (5) con una capa no funcional.
[0222] En una realización, el tamaño de los gránulos según la presente divulgación está en el intervalo de 25 a 800 µm, por ejemplo de 40 µm a 500 µm. El tamaño de los gránulos puede medirse mediante un análisis granulométrico, por ejemplo con un tamizador de ultrasonidos. En una realización, al menos el 80 %, al menos el 90 %, o al menos el 95 % en peso de los gránulos se encuentra dentro del intervalo dado.
[0223] Cuando la presente invención se refiere a pacientes que requieren tratamiento o prevención, se refiere principalmente al tratamiento y la prevención en humanos, pero la composición farmacéutica también puede utilizarse según corresponda en medicina veterinaria en mamíferos. En el alcance de la presente invención, los pacientes adultos son preferiblemente humanos de 18 años o más. También en el alcance de la presente invención, los pacientes son humanos adolescentes, es decir, seres humanos de 10 a 17 años, preferiblemente de 13 a 17 años. Se supone que en una población adolescente, con la administración de la composición farmacéutica según la invención se podría apreciar una muy buena disminución de HbA1c y una muy buena disminución de la glucosa plasmática en ayunas. Adicionalmente se asume que en una población adolescente, particularmente en pacientes obesos o con sobrepeso, se puede observar una pérdida de peso pronunciada. Como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, por la administración de la composición farmacéutica según la presente invención y particularmente en vista de la alta actividad inhibidora de SGLT2 de los inhibidores de SGLT2 en la misma, el exceso de glucosa en sangre se elimina a través de la orina del paciente, de modo que no se produce un aumento de peso o incluso una reducción del peso corporal. Por lo tanto, un tratamiento o profilaxis según la presente invención es ventajosamente adecuado en aquellos pacientes que necesitan dicho tratamiento o profilaxis a los que se les diagnostica una o más de las afecciones que se seleccionan del grupo que consiste en sobrepeso y obesidad, particularmente obesidad de clase I, obesidad de clase II, obesidad de clase III, obesidad visceral y obesidad abdominal. Adicionalmente un tratamiento o profilaxis según la presente invención es ventajosamente adecuado en aquellos pacientes en los que un aumento de peso está contraindicado. La composición farmacéutica así como los métodos según la presente invención permiten una reducción del valor de HbA1c a un intervalo objetivo deseado, por ejemplo <7 % y preferiblemente <6,5 %, para un mayor número de pacientes y durante un mayor tiempo de tratamiento terapéutico en comparación con una monoterapia correspondiente o una terapia que utilice únicamente dos de los agentes combinados.
[0224] La composición farmacéutica según la presente invención y en particular el inhibidor de SGLT2 en la misma presenta una eficacia muy buena con respecto al control glucémico, particularmente con vistas a una reducción de la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática postprandial y/o la glucohemoglobina (HbA1c). Al administrar una composición farmacéutica según la presente invención, puede conseguirse una reducción de la HbA1c igual o superior preferiblemente al 0,5 %, aún más preferiblemente igual o superior al 1,0 %, y la reducción se sitúa particularmente en el intervalo comprendido entre el 1,0 % y el 2,0 %.
[0225] Además, el método y/o uso según la presente invención es ventajosamente aplicable en aquellos pacientes que muestran una, dos o más de las siguientes situaciones:
[0226] (a) una concentración de glucosa en sangre en ayunas o de glucosa en suero superior a 100 mg/dl, particularmente superior a 125 mg/dl;
[0227] (b) una glucosa plasmática postprandial igual o superior a 140 mg/dl;
[0228] (c) un valor de HbA1c igual o superior al 6,5 %, particularmente igual o superior al 7,0 %, especialmente igual o superior al 7,5%, más particularmente igual o superior al 8,0 %.
[0229] La presente invención también describe el uso de la composición farmacéutica para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes de tipo 2 o que muestran los primeros signos de prediabetes. Por tanto, la invención también incluye la prevención de la diabetes. Por consiguiente, si se utiliza una composición farmacéutica según la presente invención para mejorar el control glucémico en cuanto se presenta uno de los signos de prediabetes antes mencionados, la aparición de la diabetes mellitus de tipo 2 manifiesta puede retrasarse o prevenirse.
[0230] Además, la composición farmacéutica según la presente invención es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes con insulinodependencia, es decir, en pacientes que son tratados o de otro modo serían tratados o necesitan tratamiento con una insulina o un derivado de la insulina o un sustituto de la insulina o una formulación que comprende una insulina o un derivado o sustituto de la misma. Entre estos pacientes se incluyen pacientes con diabetes de tipo 2 y pacientes con diabetes de tipo 1.
[0231] Por lo tanto, según una realización preferida de la presente invención, se proporciona un método para mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática postprandial y/o la glucohemoglobina HbA1c en un paciente que lo necesite y que esté diagnosticado de intolerancia a la glucosa (IG), glucemia en ayunas alterada (GAA) con resistencia a la insulina, de síndrome metabólico y/o de diabetes mellitus de tipo 2 o de tipo 1, caracterizado por que se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 tal como se ha definido anteriormente y en lo sucesivo en la presente memoria.
[0232] Según otra realización preferida de la presente invención, se proporciona un método para mejorar el control glucémico en pacientes, particularmente en pacientes adultos, con diabetes mellitus de tipo 2 como complemento de la dieta y el ejercicio.
[0233] Se puede constatar que utilizando una composición farmacéutica según la presente invención, se puede conseguir una mejora del control glucémico incluso en aquellos pacientes que tienen un control glucémico insuficiente particularmente a pesar del tratamiento con un fármaco antidiabético, por ejemplo, a pesar de la dosis máxima recomendada o tolerada de monoterapia oral con metformina. Una dosis máxima recomendada con respecto a la metformina es, por ejemplo, 2000 mg al día u 850 mg tres veces al día o cualquier equivalente de la misma.
[0234] Por lo tanto, el método y/o uso según la presente invención es ventajosamente aplicable en aquellos pacientes que muestran una, dos o más de las siguientes situaciones:
[0235] (a) control glucémico insuficiente solo con dieta y ejercicio;
[0236] (b) control glucémico insuficiente a pesar de la monoterapia oral con metformina, particularmente a pesar de la monoterapia oral con una dosis máxima tolerada de metformina;
[0237] (c) control glucémico insuficiente a pesar de la monoterapia oral con otro agente antidiabético, particularmente a pesar de la monoterapia oral a una dosis máxima tolerada del otro agente antidiabético.
[0238] La disminución del nivel de glucosa en sangre mediante la administración de un inhibidor de SGLT2 según la presente invención es independiente de la insulina. Por lo tanto, una composición farmacéutica según la presente invención es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes a los que se ha diagnosticado una o más de las siguientes afecciones
[0239] - resistencia a la insulina,
[0240] - hiperinsulinemia,
[0241] - prediabetes,
[0242] - diabetes mellitus de tipo 2, particularmente con diabetes mellitus de tipo 2 en fase avanzada,
[0243] - diabetes mellitus de tipo 1.
[0244] Además, una composición farmacéutica según la presente invención es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes a los que se ha diagnosticado una o más de las siguientes afecciones
[0245] (a) obesidad (incluida la obesidad de clase I, II y/o III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal,
[0246] (b) nivel de triglicéridos en sangre ≥150 mg/dl,
[0247] (c) nivel sanguíneo de colesterol de las HDL <40 mg/dl en pacientes de sexo femenino y <50 mg/dl en pacientes de sexo masculino,
[0248] (d) una tensión arterial sistólica ≥130 mm Hg y una tensión arterial diastólica ≥85 mm Hg,
[0249] (e) un nivel de glucosa en sangre en ayunas ≥100 mg/dl.
[0250] Se supone que los pacientes diagnosticados de intolerancia a la glucosa (IG), glucemia en ayunas alterada (GAA), con resistencia a la insulina y/o con síndrome metabólico sufren un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular, tal como, por ejemplo, infarto de miocardio, cardiopatía coronaria, insuficiencia cardíaca, eventos tromboembólicos. Un control glucémico según la presente invención puede dar lugar a una reducción de los riesgos cardiovasculares.
[0251] Además, una composición farmacéutica según la presente invención es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes tras un trasplante de órganos, particularmente a los pacientes a los que se haya diagnosticado una o más de las siguientes afecciones
[0252] (a) una edad más elevada, particularmente mayores de 50 años,
[0253] (b) sexo masculino;
[0254] (c) sobrepeso, obesidad (incluida la obesidad de clase I, II y/o III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal, (d) diabetes previa al trasplante,
[0255] (e) terapia de inmunodepresión.
[0256] Además, una composición farmacéutica según la presente invención es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes a los que se ha diagnosticado una o más de las siguientes afecciones:
[0257] (a) hiponatremia, particularmente la hiponatremia crónica;
[0258] (b) hiperhidratación cerebral;
[0259] (c) retención de agua;
[0260] (d) concentración plasmática de sodio inferior a 135 mmol/l.
[0261] El paciente puede ser un mamífero diabético o no diabético, particularmente seres humanos.
[0262] Además, una composición farmacéutica según la presente invención es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes a los que se ha diagnosticado una o más de las siguientes afecciones:
[0263] (a) niveles elevados de ácido úrico en suero, particularmente superiores a 6,0 mg/dl (357 µmol/l);
[0264] (b) antecedentes de artritis gotosa, particularmente artritis gotosa recurrente;
[0265] (c) cálculos renales, particularmente cálculos renales recurrentes;
[0266] (d) una alta propensión a la formación de cálculos renales.
[0267] Una composición farmacéutica según la presente invención presenta un buen perfil de seguridad. Por lo tanto, un tratamiento o profilaxis según la presente invención es ventajosamente posible en aquellos pacientes para los que la monoterapia con otro fármaco antidiabético, como, por ejemplo, la metformina, esté contraindicada y/o que presenten intolerancia a dichos fármacos a dosis terapéuticas. Concretamente, un tratamiento o profilaxis según la presente invención puede ser ventajosamente posible en aquellos pacientes que muestren o tengan un riesgo aumentado de padecer uno o más de los siguientes trastornos: insuficiencia o enfermedades renales, enfermedades cardiacas, insuficiencia cardíaca, enfermedades hepáticas, enfermedades pulmonares, estados catabolíticos y/o riesgo de acidosis láctica, o pacientes de sexo femenino embarazadas o en periodo de lactancia.
[0268] Además, puede constatarse que la administración de una composición farmacéutica según la presente invención no conlleva ningún riesgo o conlleva un riesgo bajo de hipoglucemia. Por lo tanto, un tratamiento o profilaxis según la presente invención también es ventajosamente posible en aquellos pacientes que muestran o tienen un riesgo aumentado de hipoglucemia.
[0269] Una composición farmacéutica según la presente invención es particularmente adecuada en el tratamiento o profilaxis a largo plazo de las enfermedades y/o afecciones como se han descrito anteriormente y en lo sucesivo en la presente memoria, particularmente en el control glucémico a largo plazo en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2.
[0270] La expresión "larga duración", tal como se utiliza en la presente memoria y en lo sucesivo, indica un tratamiento o administración a un paciente durante un periodo de tiempo superior a 12 semanas, preferiblemente superior a 25 semanas, incluso más preferiblemente superior a 1 año.
[0271] Por lo tanto, una realización particularmente preferida de la presente invención proporciona un método de terapia, preferiblemente por vía oral, para mejorar, especialmente mejorar a largo plazo, el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2, especialmente en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 en fase avanzada, particularmente en pacientes con diagnóstico adicional de sobrepeso, obesidad (incluida la obesidad de clase I, clase II y/o clase III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal.
[0272] Se apreciará que la cantidad de la composición farmacéutica según la presente invención que debe administrarse al paciente y que es necesaria para su uso en el tratamiento o profilaxis según la presente invención variará en función de la vía de administración, la naturaleza y gravedad de la afección para la que se requiere tratamiento o profilaxis, la edad, el peso y el estado del paciente, la medicación concomitante y será en última instancia a discreción del médico responsable. En general, sin embargo, el inhibidor de SGLT2 según la presente invención se incluye en la composición farmacéutica o forma farmacéutica en una cantidad suficiente para que, mediante su administración, mejore el control glucémico en el paciente a tratar.
[0273] Para el tratamiento de la hiperuricemia o de las afecciones asociadas a la hiperuricemia, el inhibidor de SGLT2 según la presente invención se incluye en la composición farmacéutica o forma farmacéutica en una cantidad suficiente para tratar la hiperuricemia sin alterar la homeostasis de la glucosa plasmática del paciente, particularmente sin inducir hipoglucemia.
[0274] Para el tratamiento o la prevención de los cálculos renales, el inhibidor de SGLT2 según la presente invención se incluye en la composición farmacéutica o forma farmacéutica en una cantidad suficiente para tratar o prevenir los cálculos renales sin alterar la homeostasis de la glucosa plasmática del paciente, particularmente sin inducir hipoglucemia.
[0275] Para el tratamiento de la hiponatremia y las afecciones asociadas, el inhibidor de SGLT2 según la presente invención se incluye en la composición farmacéutica o forma farmacéutica en una cantidad suficiente para tratar la hiponatremia o las afecciones asociadas sin alterar la homeostasis de la glucosa plasmática del paciente, particularmente sin inducir hipoglucemia.
[0276] A continuación se describen los intervalos preferidos de la cantidad del inhibidor de SGLT2 que debe emplearse en la composición farmacéutica y los métodos y usos según la presente invención. Estos intervalos se refieren a las cantidades que deben administrarse al día con respecto a un paciente adulto, particularmente a un ser humano, por ejemplo de aproximadamente 70 kg de peso corporal, y puede adaptarse según corresponda con respecto a una administración 2, 3, 4 o más veces al día y con respecto a otras vías de administración y con respecto a la edad del paciente. Dentro del alcance de la presente invención, la composición farmacéutica se administra por vía oral. Otras formas de administración son posibles y se describen a continuación. Preferiblemente, las una o más formas farmacéuticas que comprenden el inhibidor de SGLT2 son orales o suelen ser bien conocidas.
[0277] En general, la cantidad del inhibidor de SGLT2 en la composición farmacéutica y los métodos según la presente invención es preferiblemente la cantidad recomendada habitualmente para una monoterapia utilizando dicho inhibidor de SGLT2.
[0278] El intervalo de dosificación preferido del inhibidor de SGLT2 está en el intervalo de 0,5 mg a 200 mg, aún más preferiblemente de 1 a 100 mg, lo más preferiblemente de 1 a 50 mg al día. Se prefiere la administración oral. Por lo tanto, una composición farmacéutica puede comprender las cantidades mencionadas anteriormente, particularmente de 1 a 50 mg o de 1 a 25 mg. Algunas dosis particulares (p. ej., por comprimido o cápsula) son, por ejemplo, 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 25 o 50 mg del inhibidor de SGLT2, tal como un compuesto de fórmula (I), particularmente del compuesto (I.9) o su forma cristalina (I.9X). La aplicación del principio activo puede realizarse hasta tres veces al día, preferiblemente una o dos veces al día, lo más preferiblemente una vez al día.
[0279] Según la invención, la composición farmacéutica comprende una dosis de 10 mg del inhibidor de SGLT2 y se administra por vía oral al paciente en monoterapia con el inhibidor de SGLT2, en donde el inhibidor de SGLT2 se administra una vez al día.
[0280] Una composición farmacéutica que se presenta como forma farmacéutica separada o múltiple, preferiblemente como un kit de partes, es útil en la terapia de combinación para adaptarse con flexibilidad a las necesidades terapéuticas individuales del paciente.
[0281] Según una primera realización, un kit de piezas preferido comprende un envase que contiene una forma farmacéutica que comprende el inhibidor de SGLT2 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Un aspecto adicional de la presente divulgación es una fabricación que comprende que la composición farmacéutica se presente como formas farmacéuticas separadas según la presente invención y una etiqueta o prospecto que comprenda instrucciones en las que se indica que las formas farmacéuticas separadas deben administrarse en combinación o alternadas.
[0282] Según una primera realización, una fabricación comprende (a) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2 según la presente invención y (b) una etiqueta o prospecto que comprende las instrucciones de administración del medicamento.
[0283] La dosis deseada de la composición farmacéutica según la presente divulgación puede presentarse convenientemente en una toma diaria o como dosis dividida administrada a intervalos adecuados, por ejemplo como dos, tres o más dosis al día.
[0284] La composición farmacéutica puede formularse para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluida bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluidas intramuscular, subcutánea e intravenosa) en forma líquida o sólida o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. La administración oral es la administración según la invención. Cuando sea adecuado, las formulaciones pueden presentarse convenientemente en unidades de dosificación discretas y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el principio activo con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como soportes líquidos o soportes sólidos finamente divididos, o ambos, y posteriormente, si es necesario, dar forma al producto en la formulación deseada.
[0285] La composición farmacéutica puede formularse en forma de comprimidos, gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas, pastillas, cápsulas blandas, pastillas, soluciones orales, jarabes, jarabes secos, comprimidos masticables, trociscos, comprimidos efervescentes, gotas, suspensión, comprimidos de disolución rápida, comprimidos orales de dispersión rápida, etc.
[0286] La composición farmacéutica y las formas farmacéuticas comprenden preferiblemente uno o más soportes farmacéuticos aceptables que deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma. Algunos ejemplos de soportes farmacéuticamente aceptables son conocidos en la técnica.
[0287] Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden presentarse convenientemente como unidades discretas, como cápsulas, incluidas las cápsulas de gelatina blanda, sellos o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de una solución, suspensión o emulsión, por ejemplo como jarabes, elixires o sistemas de administración autoemulsionables (SEDDS). Los principios activos también pueden presentarse en forma de bolo, electuario o pasta. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales, como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes o humectantes. Los comprimidos pueden recubrirse según métodos bien conocidos en la técnica. Los preparados líquidos orales pueden presentarse en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o puede presentarse como producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Estos preparados líquidos pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), o conservantes.
[0288] Las composiciones farmacéuticas y los métodos según la presente invención muestran efectos ventajosos en el tratamiento y la prevención de las enfermedades y afecciones descritas anteriormente en la presente memoria. Pueden observarse efectos ventajosos, por ejemplo, con respecto a la eficacia, la dosis, la frecuencia de dosis, las propiedades farmacodinámicas, las propiedades farmacocinéticas, menos efectos adversos, comodidad, cumplimiento terapéutico, etc.
[0289] Los métodos para la fabricación de inhibidores de SGLT2 según la presente invención y de profármacos de los mismos son conocidos en la técnica. Ventajosamente, los compuestos según la presente invención pueden prepararse utilizando métodos sintéticos según se describe en la bibliografía, incluidas las solicitudes de patente citadas anteriormente. Los métodos de fabricación preferidos se describen en los documentos WO 2006/120208 y WO 2007/031548. Con respecto al compuesto (I.9) se describe una forma cristalina ventajosa en la solicitud de patente internacional WO 2006/117359.
[0290] Los principios activos pueden estar presentes en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitarse a estas, sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; sales de ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácido oxálico, ácido acético, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico y ácido glutámico y sales de ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Las sales pueden formarse combinando el compuesto y un ácido en la cantidad y proporción adecuadas en un disolvente y descomponedor. También pueden obtenerse por intercambio catiónico o aniónico a partir de la forma de otras sales.
[0291] Los principios activos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden estar presentes en forma de solvato, como un hidrato o un aducto alcohólico.
[0292] Cualquiera de las composiciones y métodos farmacéuticos arriba mencionados está dentro del alcance de la invención y puede ensayarse con modelos animales conocidos en la técnica. A continuación, se describen experimentosin vivoadecuados para evaluar propiedades farmacológicamente relevantes de composiciones farmacéuticas y métodos según la presente invención.
[0293] Las composiciones farmacéuticas y los métodos según la presente invención pueden probarse en animales genéticamente hiperinsulinémicos o diabéticos como los ratones db/db, ratones ob/ob, Ratas Zucker Fatty (fa/fa) o ratas Zucker Diabetic Fatty (ZDF). Además, pueden probarse en animales con diabetes inducida experimentalmente, como las ratas HanWistar o Sprague Dawley pretratadas con estreptozotocina.
[0294] El efecto sobre el control glucémico según la presente invención puede probarse tras una dosis única del inhibidor de SGLT2 en una prueba oral de tolerancia a la glucosa en los modelos animales descritos anteriormente. Se sigue el curso temporal de la glucemia tras exposición oral a glucosa en animales sometidos a ayuno durante una noche. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención mejoran significativamente las desviaciones de la glucosa, por ejemplo en comparación con otra monoterapia, medida por la reducción de las concentraciones máximas de glucosa o la reducción del ABC de glucosa. Además, tras dosis múltiples del inhibidor de SGLT2 en los modelos animales descritos anteriormente, el efecto sobre el control glucémico puede determinarse midiendo el valor de HbA1c en sangre. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención reducen significativamente la HbA1c, por ejemplo en comparación con otra monoterapia o en comparación con una terapia de combinación dual.
[0295] La mayor independencia de la insulina del tratamiento según la presente invención puede demostrarse tras una única dosis en pruebas de tolerancia oral a la glucosa en los modelos animales descritos anteriormente. Se sigue el curso temporal de la insulina plasmática tras una exposición a glucosa en animales sometidos a ayuno durante una noche.
[0296] El aumento de los niveles de GLP-1 activo por el tratamiento según la presente invención después de una dosis única o múltiple puede determinarse midiendo dichos niveles en el plasma de los modelos animales descritos anteriormente en ayunas o en estado postprandial. Análogamente, se puede medir una reducción de los niveles de glucagón en plasma en las mismas condiciones.
[0297] El efecto de un inhibidor de SGLT2 según la presente invención sobre la regeneración y neogénesis de células beta puede determinarse tras múltiples dosis en los modelos animales descritos anteriormente midiendo el aumento del contenido de insulina pancreática, o midiendo el aumento de la masa de células beta mediante análisis morfométrico tras tinción inmunohistoquímica de secciones pancreáticas, o midiendo el aumento de la secreción de insulina estimulada por glucosa en islotes pancreáticos aislados.
[0298] Ejemplos de farmacología
[0299] Los siguientes ejemplos muestran el efecto beneficioso sobre el control glucémico de las composiciones farmacéuticas según la presente invención.
[0300] Ejemplo 1:
[0301] Según un primer ejemplo, se realiza una prueba de tolerancia oral a la glucosa en ratas macho Zucker Diabetic Fatty (ZDF) de 9 semanas de edad (ZDF/Crl-Lepr<fa>) sometidas a ayuno durante una noche. Se obtiene una muestra de sangre previa a la dosis por sangrado de la cola. La glucosa en sangre se mide con un glucómetro, y los animales son aleatorizados para la glucosa en sangre (n = 5 / grupo). Posteriormente, los grupos reciben una única administración oral de vehículo solo (hidroxietilcelulosa acuosa al 0,5 % con HCl 3 mM y 0,015 % de polisorbato 80) o vehículo que contiene el inhibidor de SGLT2. Los animales reciben una carga oral de glucosa (2 g/kg) 30 min después de la administración del compuesto. Se mide la glucosa en sangre de la cola 30 min, 60 min, 90 min, 120 min y 180 min después de la exposición a la glucosa. Las desviaciones de glucosa se cuantifican calculando el ABC de glucosa reactiva. Los datos se presentan como media ± EEM. Para la comparación estadística del grupo de control y los grupos activos se utiliza la prueba de latde Student no emparejada bilateral.
[0302] En las Figuras 3A y 3B se muestra un experimento representativo. El compuesto (I.9) (1-cloro-4-(β-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno) se administró por vía oral a ratas ZDF en dosis de 0,3 mg/kg, 3 mg/kg o 30 mg/kg de peso corporal. A continuación, los animales recibieron un bolo oral de glucosa y el perfil glucosa-tiempo resultante se muestra en la Figura 3A. En la Figura 3B se muestran las áreas bajo las curvas de glucosa-tiempo corregidas respecto del momento basal. El compuesto (I.9) redujo las desviaciones de la glucosa en un 15 % a 0,3 mg/kg (no significativo), en un 62 % con 3 mg/kg (p<0,001) y en un 89 % con 30 mg/kg (p<0,001).
[0303] Ejemplo 2:
[0304] Según un segundo ejemplo, se realiza una prueba de tolerancia oral a la glucosa en ratas macho Sprague Dawley (Crl:CD(SD)) sometidas a ayuno durante una noche y con un peso corporal de aproximadamente 200 g. Se obtiene una muestra de sangre previa a la dosis mediante sangrado de la cola. La glucosa en sangre se mide con un glucómetro, y los animales son aleatorizados para la glucosa en sangre (n = 5 / grupo). Posteriormente, los grupos reciben una única administración oral de vehículo solo (hidroxietilcelulosa acuosa al 0,5 % con un 0,015 % de polisorbato 80) o vehículo que contiene el inhibidor de SGLT2. Los animales reciben una carga oral de glucosa (2 g/kg) 30 min después de la administración del compuesto. Se mide la glucosa en sangre de la cola 30 min, 60 min, 90 min y 120 min después de la exposición a la glucosa. Las desviaciones de glucosa se cuantifican calculando el ABC de glucosa reactiva. Los datos se presentan como media ± EEM. Las comparaciones estadísticas se realizan mediante la prueba de latde Student.
[0305] Ejemplo 3: Tratamiento de la prediabetes
[0306] La eficacia de una composición farmacéutica según la invención en el tratamiento de la prediabetes caracterizada por glucosa patológica en ayunas y/o intolerancia a la glucosa puede probarse mediante estudios clínicos. En los estudios de duración más corta (p. ej., 2-4 semanas), el éxito del tratamiento se examina determinando los valores de glucosa en ayunas y/o los valores de glucosa después de una comida o después de una prueba de carga (prueba oral de tolerancia a la glucosa o prueba de tolerancia a los alimentos después de una comida definida) una vez finalizado el periodo de tratamiento del estudio y comparándolos con los valores anteriores al inicio del estudio y/o con los de un grupo de placebo. Además, el valor de fructosamina puede determinarse antes y después del tratamiento y compararse con el valor inicial y/o el valor del placebo. Un descenso significativo de los niveles de glucosa en ayunas o no situación posprandial demuestra la eficacia del tratamiento. En los estudios de mayor duración (12 semanas o más), el éxito del tratamiento se comprueba determinando el valor de HbA1c, comparándolo con el valor inicial y/o con el valor del grupo de placebo. Un cambio significativo en el valor de HbA1c en comparación con el valor inicial y/o el valor del placebo demuestra la eficacia de la composición farmacéutica según la invención para tratar la prediabetes.
[0307] Ejemplo 4: Prevenir la diabetes tipo 2 manifiesta
[0308] El tratamiento de los pacientes con glucosa patológica en ayunas y/o intolerancia a la glucosa (prediabetes) también persigue el objetivo de prevenir la transición a una diabetes de tipo 2 manifiesta. La eficacia de un tratamiento puede investigarse en un estudio clínico comparativo en el que se trate a pacientes con prediabetes durante un periodo prolongado (p. ej., 1-5 años) con una composición farmacéutica según la presente invención o con placebo o con una terapia no farmacológica u otros medicamentos. Durante el tratamiento y al final del mismo, mediante la determinación de la glucosa en ayunas y/o una prueba de carga (p. ej., oGTT), se comprueba cuántos pacientes presentan diabetes de tipo 2 manifiesta, es decir, un nivel de glucosa en ayunas de >125 mg/dl y/o un valor en 2 h según el oGTT de >199 mg/dl. Una reducción significativa del número de pacientes que presentan diabetes de tipo 2 manifiesta cuando son tratados con una composición farmacéutica según la presente invención en comparación con una de las otras formas de tratamiento, demuestra la eficacia para prevenir la transición de prediabetes a diabetes manifiesta.
[0309] Ejemplo 5: Tratamiento de la diabetes de tipo 2
[0310] El tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2 con la composición farmacéutica según la invención, además de producir una mejora aguda de la situación metabólica de la glucosa, evita el deterioro de la situación metabólica a largo plazo. Esto puede observarse si los pacientes reciben tratamiento durante un periodo más largo, p. ej., de 3 meses a 1 año o incluso de 1 a 6 años, con la composición farmacéutica según la invención y se comparan con pacientes que han sido tratados con otros medicamentos antidiabéticos. Existen pruebas de éxito terapéutico en comparación con los pacientes tratados con otros medicamentos antidiabéticos si no se observa ningún aumento o únicamente un ligero aumento del valor de glucosa en ayunas y/o de HbA1c. Otra prueba del éxito terapéutico se obtiene si un porcentaje significativamente menor de los pacientes tratados con una composición farmacéutica según la invención, en comparación con los pacientes tratados con otros medicamentos, sufre un deterioro de la situación metabólica de la glucosa (p. ej., un aumento del valor de HbA1c a >6,5 % o >7 %) hasta el punto de que esté indicado el tratamiento con un medicamento antidiabético oral adicional o con insulina o con un análogo de la insulina.
[0311] Ejemplo 6: Tratamiento de la resistencia a la insulina
[0312] En los estudios clínicos de diferente duración (p. ej., de 2 semanas a 12 meses), el éxito del tratamiento se comprueba mediante un estudio de pinzamiento hiperinsulinémico euglucémico de la glucosa. Un aumento significativo de la velocidad de infusión de glucosa al final del estudio, en comparación con el valor inicial o en comparación con un grupo placebo, o con un grupo que recibe un tratamiento diferente, demuestra la eficacia de una composición farmacéutica según la invención en el tratamiento de la resistencia a la insulina.
[0313] Ejemplo 7: Tratamiento de la hiperglucemia
[0314] En estudios clínicos de diferente duración (p. ej., de 1 día a 24 meses), el éxito del tratamiento en pacientes con hiperglucemia se comprueba mediante la determinación de la glucosa en ayunas o en situación posprandial (p. ej., tras una comida o una prueba de carga con oGTT o una comida definida). Un descenso significativo de estos valores de glucosa durante o al final del estudio, en comparación con el valor inicial o en comparación con un grupo placebo, o con un grupo que recibe un tratamiento diferente, demuestra la eficacia de una composición farmacéutica según la invención en el tratamiento de la hiperglucemia.
[0315] Ejemplo 8: Prevención de complicaciones micro o macrovasculares
[0316] El tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2 o prediabetes con una composición farmacéutica según la invención previene o reduce o disminuye el riesgo de desarrollar complicaciones microvasculares (p. ej., neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, pie diabético, úlcera diabética) o complicaciones macrovasculares (p. ej., infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, accidente cerebrovascular, arteriopatía periférica oclusiva, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardiaco, reestenosis vascular). La diabetes de tipo 2 o los pacientes con prediabetes se tratan a largo plazo, p. ej., durante 1-6 años, con una composición farmacéutica según la invención y en comparación con pacientes que han sido tratados con otros medicamentos antidiabéticos o con placebo. Una prueba del éxito terapéutico en comparación con los pacientes tratados con otros medicamentos antidiabéticos o con placebo es el menor número de complicaciones únicas o múltiples. En el caso de eventos macrovasculares, pie diabético y/o úlcera diabética, las cifras se contabilizan mediante anamnesis y diversos métodos analíticos. En el caso de la retinopatía diabética, el éxito del tratamiento se determina mediante la iluminación controlada por ordenador y la evaluación del fondo del ojo u otros métodos oftalmológicos. En el caso de la neuropatía diabética, además de la anamnesis y el examen clínico, la velocidad de conducción nerviosa puede medirse con un diapasón calibrado, por ejemplo. Con respecto a la nefropatía diabética, pueden investigarse los siguientes parámetros antes del inicio, durante y al final del estudio: secreción de albúmina, aclaramiento de creatinina, valores de creatinina sérica, tiempo que tardan en duplicarse los valores de creatinina sérica, tiempo que transcurre hasta que se hace necesaria la diálisis.
[0317] Ejemplo 9: Tratamiento del síndrome metabólico
[0318] La eficacia de una composición farmacéutica según la invención puede comprobarse en estudios clínicos con distintas duraciones del análisis (p. ej., de 12 semanas a 6 años) mediante la determinación de la glucosa en ayunas o en situación posprandial (p. ej., tras una comida o una prueba de carga con oGTT o una comida definida) o el valor de HbA1c. Un descenso significativo de estos valores de glucosa o de HbA1c durante o al final del estudio, en comparación con el valor inicial o en comparación con un grupo placebo, o con un grupo que recibe un tratamiento diferente, demuestra la eficacia de una sustancia activa en el tratamiento del síndrome metabólico. Algunos ejemplos de ello son la reducción de la presión arterial sistólica y/o diastólica, una disminución de los triglicéridos plasmáticos, una reducción del colesterol total o de las LDL, un aumento del colesterol de las HDL o una reducción de peso, ya sea en comparación con el valor inicial al comienzo del estudio o en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo o una terapia diferente.
[0319] Ejemplo 10a: Prevención de NODAT y/o PTMS, y complicaciones asociadas a NODAT/PTMS
[0320] El tratamiento de pacientes tras un trasplante de órganos con la composición farmacéutica según la invención previene el desarrollo de NODAT y/o PTMS, y las complicaciones asociadas. La eficacia del tratamiento puede investigarse en un estudio clínico comparativo en el que los pacientes antes o inmediatamente después del trasplante sean tratados durante un periodo prolongado (p. ej., 1-5 años) con una composición farmacéutica según la presente invención o con un placebo o con una terapia no farmacológica u otros medicamentos. Durante el tratamiento y al final del mismo, se evaluará la incidencia de NODAT, PTMS, complicaciones micro y macrovasculares, rechazo del injerto, infección y muerte. Una reducción significativa en el número de pacientes que sufren estas complicaciones demuestra la eficacia en la prevención del desarrollo de NODAT, PTMS y complicaciones asociadas.
[0321] Ejemplo 10b: Tratamiento de NODAT y/o PTMS con prevención, retraso o reducción de las complicaciones asociadas
[0322] El tratamiento de pacientes con NODAT y/o PTMS con la composición farmacéutica según la invención previene, retrasa o reduce el desarrollo de complicaciones asociadas a NODAT/PTMS. La eficacia del tratamiento puede investigarse en un estudio clínico comparativo en el que se trate a pacientes con NODAT y/o PTMS durante un periodo prolongado (p. ej., 1-5 años) con una composición farmacéutica según la presente invención o con un placebo o con una terapia no farmacológica u otros medicamentos. Durante el tratamiento y al final del mismo, se evaluará la incidencia de complicaciones micro y macrovasculares, rechazo del injerto, infección y muerte. Una reducción significativa del número de pacientes que sufren estas complicaciones demuestra la eficacia para prevenir, retrasar o reducir el desarrollo de complicaciones asociadas a NODAT y/o PTMS.
[0323] Ejemplo 11a: Tratamiento de la diabetes gestacional
[0324] En los estudios clínicos de menor duración (p. ej., 2-4 semanas), el éxito del tratamiento se comprueba determinando los valores de glucosa en ayunas y/o los valores de glucosa después de una comida o después de una prueba de carga (prueba oral de tolerancia a la glucosa o prueba de tolerancia a los alimentos después de una comida definida) al final del periodo terapéutico del estudio y comparándolos con los valores anteriores al inicio del estudio y/o con los de un grupo placebo. Además, el valor de fructosamina puede determinarse antes y después del tratamiento y compararse con el valor inicial y/o con un valor placebo. Un descenso significativo de los niveles de glucosa en ayunas o en situación posprandial demuestra la composición farmacéutica según la invención.
[0325] En los estudios de mayor duración (12 semanas o más), el éxito del tratamiento se comprueba determinando el valor de HbA1c (en comparación con el valor inicial y el grupo de placebo). Un cambio significativo en el valor de HbA1c en comparación con el valor inicial y/o el valor placebo demuestra la eficacia de la composición farmacéutica según la invención en el tratamiento de la diabetes gestacional.
[0326] Ejemplo 11b: Tratamiento de mujeres que han padecido diabetes gestacional
[0327] Las pacientes con diabetes gestacional tienen un riesgo significativamente mayor de contraer diabetes de tipo 2 manifiesta después del embarazo. La terapia puede proporcionarse con el objetivo de prevenir la transición al tipo 2 manifiesto. Para este fin, las mujeres con antecedentes de diabetes gestacional son tratadas con una composición farmacéutica según la invención o con placebo o con un tratamiento no farmacológico o con otros medicamentos, durante un periodo prolongado (p. ej., de 1 a 4 años). Durante y al final del tratamiento se lleva a cabo un control mediante la determinación de la glucosa en ayunas y/o mediante una prueba de carga (p. ej., oGTT) para ver cuántos pacientes han desarrollado una diabetes de tipo 2 manifiesta (nivel de glucosa en ayunas >125 mg/dl y/o valor a las 2h tras oGTT >199 mg/dl). Una reducción significativa del número de pacientes que desarrollan diabetes de tipo 2 manifiesta cuando son tratadas con una composición farmacéutica según la invención en comparación con otro tipo de tratamiento, es la prueba de la eficacia de una composición farmacéutica en la prevención de la diabetes manifiesta en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional.
[0328] Ejemplo 12: Tratamiento de la hiperuricemia
[0329] Los pacientes con niveles elevados de ácido úrico por encima del intervalo normal (por encima de 8,3 mg/dl o 494 µmol/l) o los pacientes con antecedentes de gota o artritis gotosa con un nivel de ácido úrico superior a 6,0 mg/dl o 357 µmol/l tienen un riesgo significativo de sufrir futuros episodios de gota o artritis gotosa, así como un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. La terapia puede administrarse con el objetivo de reducir los niveles séricos de ácido úrico para prevenir futuros episodios o brotes de gota o artritis gotosa. Además, la disminución de los niveles séricos de ácido úrico puede reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Para ello, los pacientes con un nivel elevado de ácido úrico o con antecedentes de gota o artritis gotosa son tratados con una composición farmacéutica según la invención o con placebo o con un tratamiento no farmacológico o con otros medicamentos, durante un periodo prolongado (p. ej., de 6 meses a 4 años). Durante y al final del tratamiento se realiza un control determinando el nivel sérico de ácido úrico y el número de episodios de gota o artritis gotosa. Una reducción del ácido úrico por debajo de 6,0 mg/dl y/o menos episodios de gota o artritis gotosa cuando se trata con una composición farmacéutica según la invención en comparación con otro tipo de terapia, es la prueba de la eficacia de una composición farmacéutica para prevenir la gota episódica o la artritis gotosa o tratar la hiperuricemia.
[0330] En un estudio de doce semanas en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 manifiesta se midieron los niveles séricos de ácido úrico en el momento basal y cada 4 semanas en pacientes aleatorizados a una administración del compuesto (I.9) de 5 mg, 10 mg o 25 mg o placebo o metformina 2000 mg, diariamente durante 12 semanas. En comparación con la el momento basal, los pacientes que recibieron todas las dosis del compuesto (I.9) presentaron una reducción de sus niveles séricos de ácido úrico de 0,5 a 0,7 mg/dl en comparación con el momento basal, mientras que los niveles séricos de ácido úrico aumentaron en los pacientes aleatorizados a metformina o placebo.
[0333]
[0335] Ejemplo 13: Tratamiento de la hiponatremia
[0336] Pacientes con hiponatremia e hiperhidratación cerebral ya sea debido a un aumento de la reabsorción de agua o a un aumento de la ingesta de agua, corren el riesgo de sufrir anomalías en el sistema nervioso central y, posiblemente, la muerte. La terapia puede proporcionarse con el objetivo de aumentar la cantidad de agua libre que se excreta en el filtrado renal sin alterar el equilibrio del sodio con el objetivo de aumentar la concentración global de sodio de los fluidos intersticiales. Para este fin, los pacientes con antecedentes de hiponatremia se tratan con una composición farmacéutica según la invención o con placebo o con un tratamiento no farmacológico o con otros medicamentos, durante un periodo corto (p. ej., de 3 a 6 meses), con evaluación periódica de los niveles séricos de sodio. Un aumento de los niveles de sodio en el intervalo normal reportado durante este período de tiempo cuando se trata con una composición farmacéutica según la invención en comparación con un tipo diferente de terapia, es la prueba de la eficacia de una composición farmacéutica en el tratamiento de la hiponatremia.
[0338] Ejemplo 14: Tratamiento/prevención de cálculos renales
[0340] Los pacientes con antecedentes de cálculos renales, particularmente de calcio, calcio mixto y ácido úrico, suelen tener antecedentes de hiperuricemia. Estos cálculos renales pueden estar relacionados con pequeños cristales de urato que forman un nidus en el filtrado renal sobre el que la posterior cristalización del urato u otras sustancias cristalizantes en el soluto pueden inducir la formación de cálculos renales. Estos cálculos no están relacionados con los cálculos renales causados por ciertas infecciones renales (como los cálculos de tipo "cuerno de ciervo"). La terapia puede proporcionarse con el objetivo de aumentar los solutos neutros (por ejemplo, la glucosa) y el contenido de agua libre del filtrado renal, dificultando la formación de un nidus de urato, a pesar de un posible aumento de las cantidades absolutas de urato en el filtrado renal. Estos solutos neutros y el agua libre también reducirán la formación de cálculos distintos a los de ácido úrico. Para ello, los pacientes con antecedentes de cálculos renales particularmente de calcio, cálculos mixtos de calcio y ácido úrico se tratan con una composición farmacéutica según la invención o con placebo o con un tratamiento no farmacológico o con otros medicamentos, durante un periodo prolongado (p. ej., de 6 meses a 4 años). Una reducción del número de cálculos renales, particularmente de calcio, cálculos mixtos de calcio y ácido úrico notificados durante este periodo de tiempo cuando se trata con una composición farmacéutica según la invención en comparación con un tipo diferente de terapia, es la prueba de la eficacia de una composición farmacéutica en la prevención de cálculos renales particularmente cálcicos, cálculos mixtos de calcio y ácido úrico.
[0342] Ejemplo 15: Reducción del peso y la grasa corporal
[0344] El siguiente ejemplo muestra el efecto beneficioso del compuesto (I.9) sobre el peso corporal y el contenido total de grasa corporal. Todos los procedimientos experimentales relativos al uso de animales de laboratorio se llevaron a cabo bajo un Certificado de Designación del Ministerio del Interior. Se utilizó un modelo animal de obesidad para estudiar el efecto del compuesto (I.9) sobre el peso corporal y el contenido total de grasa corporal. Para esto, se hizo obesas a ratas Wistar hembra exponiéndolas a una dieta simplificada de cafetería que contenía comida con alto contenido en grasa, chocolate y cacahuetes molidos durante aproximadamente 24 semanas. Tras la inducción de la obesidad, se administró a las ratas un vehículo (hidroxietilcelulosa acuosa al 0,5 %) durante 7 días y, a continuación, se les administró una dosis oral diaria del vehículo o de 3 mg/kg o 10 mg/kg del compuesto (I.9) durante 28 días. Durante el estudio, las ratas siguieron una dieta de cafetería. El peso corporal se controló diariamente y el peso corporal final tras 28 días de tratamiento se muestra en la Figura 4A. En este caso, "Cpd A" designa el derivado bencénico sustituido con glucopiranosilo (I.9) a una dosis de 3 mg/kg o 10 mg/kg. Los resultados son medias (ajustadas a las diferencias entre los pesos corporales de los distintos grupos de tratamiento al inicio (Día 1)) ± EEM (calculado a partir de los residuos del modelo estadístico), n = 10. Tras 28 días de tratamiento oral diario con el compuesto (I.9) se observó una reducción del peso corporal en comparación con el grupo de control tratado con vehículo. Los datos de peso corporal se analizaron mediante análisis de covarianza con los pesos corporales en el día 1 como covariable. Los valores dePfrente al control del vehículo se indican mediante símbolos encima de las barras (*,p<0,05). Las comparaciones múltiples frente al grupo de control con vehículo se realizaron mediante la prueba de Williams para los dos grupos de "Comp. A" alimentados libremente. El derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo (I.9) redujo el peso corporal en un 4,1 % a 3 mg/kg y significativamente en un 6,9 % a 10 mg/kg.;[0345] Al final del estudio, el día 34 (24 horas después del último tratamiento del día 33), se sacrificó a todas las ratas, se desangró el cuerpo y se extrajeron los siguientes tejidos: el lóbulo caudado del hígado, el páncreas, el riñón izquierdo y un músculo sóleo. La composición corporal (grasa corporal, proteínas y agua) se determinó utilizando el analizador de carne FoodScan NIR (infrarrojo cercano) (Foss UK). Esta máquina cuenta con la aprobación de la AOAC (Asociación de Químicos Analíticos Oficiales) como método de referencia para el análisis de la humedad, la grasa y la proteína de la carne. Las canales se molieron bajo nitrógeno líquido y una porción del cuerpo molido se analizó en el analizador FoodScan. Los resultados de la determinación del contenido de grasa corporal figuran en la Figura 4B. En este caso, "Cpd A" designa el derivado bencénico sustituido con glucopiranosilo (I.9) a una dosis de 3 mg/kg o 10 mg/kg. Tras 33 días de tratamiento oral diario con el compuesto (I.9) se observó una reducción del contenido de grasa corporal en comparación con el grupo de control. Las medias (n=9-10) se han ajustado para tener en cuenta las diferencias entre los grupos de tratamiento en cuanto al peso corporal al inicio del estudio (Día 1). Se analizaron los cuerpos de todos los animales menos los sangrados terminales (desangramiento), el páncreas y el lóbulo caudado del hígado, mientras que a 4-5 animales por grupo se les extirpó adicionalmente el riñón izquierdo y un músculo sóleo. El análisis estadístico se realizó mediante regresión robusta e incluyó el peso corporal del Día 1 como covariable. Los errores estándar de la media (EEM) se calculan a partir de los residuos del modelo estadístico. Las comparaciones con el grupo de control tratado con vehículo en la dieta de cafetería se realizaron mediante pruebas de Williams para los animales "Comp. A" alimentados libremente (3 mg/kg y 10 mg/kg). Las diferencias significativas se indican con *p<0,05. El contenido total de grasa corporal (expresado en peso por rata) fue significativamente inferior tras el tratamiento con 10 mg/kg del compuesto (I.9) en comparación con los animales tratados con vehículo.
[0346] Algunos ejemplos de formulaciones
[0347] Algunos ejemplos de formulaciones, que pueden obtenerse de forma análoga a los métodos conocidos en la técnica, sirven para ilustrar más ampliamente la presente invención y divulgación sin restringirla al contenido de estos ejemplos. La expresión "sustancia activa" indica un inhibidor de SGLT-2 según la presente invención y divulgación, especialmente un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, un compuesto de fórmula (I.9) o su forma cristalina (I.9X).
[0348] El principio activo farmacéutico o sustancia activa, es decir, el compuesto (I.9), preferiblemente en forma cristalina (I9.X), se muele con un molino adecuado, como un molino de agujas o de chorro, para obtener la distribución granulométrica deseada antes de fabricar la composición farmacéutica o la forma farmacéutica. Algunos ejemplos de valores típicos de distribución granulométrica X90, X50 y X10 para el principio activo farmacéutico preferido según la invención se muestran en la tabla siguiente.
[0349] Resultados típicos de la distribución granulométrica
[0352]
[0354] Ejemplo 1: Ampolla seca con 50 mg de sustancia activa por 10 ml
[0355] Composición:
[0356] Sustancia activa 50,0 mg
[0357] Manitol 50,0 mg
[0358] agua para preparaciones inyectables hasta 10,0 ml
[0359] Preparación:
[0360] La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Tras el envasado, la solución se liofiliza. Para producir la solución lista para su uso, el producto se disuelve en agua para preparaciones inyectables.
[0361] Ejemplo 2: Ampolla seca con 25 mg de sustancia activa por 2 ml
[0362] Composición:
[0363] Sustancia activa 25,0 mg
[0364] Manitol 100,0 mg
[0365] agua para preparaciones inyectables hasta 2,0 ml
[0366] Preparación:
[0367] La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Después del empaquetado, la solución se liofiliza. Para producir la solución lista para su uso, el producto se disuelve en agua para preparaciones inyectables.
[0368] Ejemplo 3: Comprimido que contiene 50 mg de sustancia activa
[0369] Composición:
[0370] (1) Sustancia activa 50,0 mg
[0371] (2) Manitol 98,0 mg
[0372] (3) Almidón de maíz 50,0 mg
[0373] (4) Polivinilpirrolidona 15,0 mg
[0374] (5) Estearato de magnesio 2,0 mg
[0375] 215,0 mg
[0376] Preparación:
[0377] (1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). (5) se añade al material granulado seco. A partir de esta mezcla se prensan comprimdos biplanares, facetados por ambos lados y con una muesca divisoria en una cara.
[0378] Diámetro de los comprimidos: 9 mm.
[0379] Ejemplo 4: Cápsulas con 50 mg de principio activo
[0380] Composición:
[0381] (1) Sustancia activa 50,0 mg
[0382] (2) Almidón de maíz seco 58,0 mg
[0383] (3) Manitol 50,0 mg
[0384] (4) Estearato de magnesio 2,0 mg
[0385] 160,0 mg
[0386] Preparación:
[0387] (1) se tritura con (3). Esta trituración se añade a la mezcla de (2) y (4) mezclando enérgicamente. Esta mezcla en polvo se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3 en una máquina de llenado de cápsulas. Ejemplo 5: Comprimidos con 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg de sustancia activa
[0389]
[0390] Ejemplo 6: Proceso de fabricación de comprimidos
[0392]
[0394] Ejemplo 7: Composición farmacéutica que contiene otras cargas
[0395] La copovidona se disuelve en agua purificada a temperatura ambiente para producir un líquido de granulación. Un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo según la presente invención, manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz se mezclan en una mezcladora adecuada, para producir una premezcla. La premezcla se humedece con el líquido de granulación y posteriormente se granula. El granulado húmedo se tamiza a través de un tamiz adecuado. El granulado se seca a una temperatura del aire de entrada de aproximadamente 60 °C en un secador de lecho fluido hasta obtener un valor de pérdida por desecación del 1-4 %. El granulado seco se tamiza a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1,0 mm.
[0396] Se hace pasar el estearato de magnesio a través de un tamiz para desapelmazarlo y se añade al granulado. A continuación, la mezcla final se obtiene mediante un mezclado final en una mezcladora adecuada durante tres minutos y se comprime en núcleos de comprimidos.
[0397] La hidroxipropilmetilcelulosa, el polietilenglicol, el talco, el dióxido de titanio y el óxido de hierro se suspenden en agua purificada en un mezclador adecuado a temperatura ambiente para producir una suspensión de recubrimiento. Los núcleos de los comprimidos se recubren con la suspensión de recubrimiento hasta un aumento de peso de aproximadamente el 3 % para producir comprimidos recubiertos con película. Pueden obtenerse las siguientes variantes de formulación:
[0399]
[0401] Ejemplo 8: Composición farmacéutica que contiene otro disgregante
[0402] La copovidona se disuelve en agua purificada a temperatura ambiente para producir un líquido de granulación. Un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo según la presente invención, manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz se mezclan en una mezcladora adecuada, para producir una premezcla. La premezcla se humedece con el líquido de granulación y posteriormente se granula. El granulado húmedo se tamiza a través de un tamiz adecuado. El granulado se seca a una temperatura del aire de entrada de aproximadamente 60 °C en un secador de lecho fluido hasta obtener un valor de pérdida por desecación del 1-4 %. El granulado seco se tamiza a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1,0 mm.
[0403] Se añade crospovidona al granulado seco y se mezcla durante 5 minutos para producir la mezcla principal. Se hace pasar el estearato de magnesio a través de un tamiz para desapelmazarlo y se añade a la mezcla principal. Posteriormente, la mezcla final se produce mediante un mezclado final en un mezclador adecuado durante tres minutos y se comprime en núcleos de comprimidos redondos de 8 mm con una fuerza de compresión de 16 kN.
[0404] La hidroxipropilmetilcelulosa, el polietilenglicol, el talco, el dióxido de titanio y el óxido de hierro se suspenden en agua purificada en un mezclador adecuado a temperatura ambiente para producir una suspensión de recubrimiento. Los núcleos de los comprimidos se recubren con la suspensión de recubrimiento hasta un aumento de peso de aproximadamente el 3 % para producir comprimidos recubiertos con película. Pueden obtenerse las siguientes variantes de formulación:
[0406]
[0408] La dureza de la pastilla, la friabilidad, la uniformidad del contenido, el tiempo de disgregación y las propiedades de disolución se determinan como se ha descrito anteriormente en la presente memoria.
[0409] Ejemplo 9: Formulación por compresión directa
[0410] 1. Tamizar el principio activo, la celulosa microcristalina, la croscarmelosa sódica y el polvo de hidroxipropilcelulosa o polietilenglicol a través de un tamiz manual de malla 20.
[0411] 2. Añadir los elementos anteriores a la mezcladora de alta velocidad y mezclar durante dos minutos.
[0412] 3. Hacer una premezcla (~1/1) de la lactosa y el dióxido de silicio coloidal.
[0413] 4. Tamizar la premezcla con un tamiz manual de malla 20 y añadirla a la mezcladora.
[0414] 5. Tamizar la lactosa restante a través de un tamiz manual de malla 20 y añadir a la mezcladora.
[0415] 6. Mezclar los componentes en la mezcladora durante 2 minutos.
[0416] 7. Tamizar el estearato de magnesio con un tamiz manual de malla 30 y añadirlo a la mezcladora.
[0417] 8. Mezclar durante 1 minuto y 30 segundos para obtener la mezcla final.
[0418] 9. Formar comprimidos de la mezcla final en una prensa para comprimidos adecuada.
[0419] 10. Opcionalmente, recubrir con película los núcleos de los comprimidos.
[0421]
[0423] Ejemplo 10: Comprimidos con 0,5 mg, 5 mg, 25 mg, 100 mg de sustancia activa
[0425]
[0427] La sustancia activa, p. ej., el compuesto (I.9), preferiblemente en forma cristalina (I.9X), la hidroxipropilcelulosa y la croscarmelosa sódica se mezclan en una mezcladora. Esta premezcla se mezcla con lactosa monohidratada y una porción de celulosa microcristalina. La mezcla resultante se granula con agua purificada. Pueden producirse múltiples subpartes de granulación para un lote individual de comprimidos, según sea necesario, en función del tamaño del lote y del equipo utilizado.
[0428] La granulación se descarga en bandejas de secado y se seca. A continuación, la granulación se muele. El resto de la celulosa microcristalina se añade (como premezcla con el dióxido de silicio coloidal para todas las concentraciones distintas de la de 0,5 mg) a la granulación molida, y se mezcla. El estearato de magnesio se premezcla con una parte de la mezcla, se tamiza en el resto de la granulación, y se mezcla.
[0429] La mezcla final de comprimidos se comprime en comprimidos utilizando una prensa para comprimidos. Los comprimidos acabados se envasan utilizando un sistema de envase y cierre adecuado.
[0430] Ejemplo 11: Comprimidos que contienen 1 mg, 5 mg, 25 mg de sustancia activa
[0432]
[0434] La sustancia activa, p. ej., el compuesto (I.9), preferiblemente en forma cristalina (I.9X), se hace pasar por un tamiz y se añade a un mezclador o a un granulador de alto cizallamiento. La hidroxipropilcelulosa y la croscarmelosa sódica se hacen pasar por un tamiz, se añade al principio activo y se mezcla. La porción intragranular de celulosa microcristalina pasa a través de un tamiz a un granulador de alto cizallamiento y se mezcla con la premezcla del principio activo. A continuación, se añade la lactosa pasando el material a través de una criba al granulador y mezclándolo. La mezcla resultante se granula con agua purificada. Para lotes más grandes, pueden producirse múltiples subpartes de granulación para un lote individual de comprimidos, según sea necesario, en función del tamaño del lote y del equipo utilizado.
[0435] La granulación se descarga en bandejas de secado y se seca. A continuación, la granulación pasa por un molino a una batidora. El dióxido de silicio coloidal se mezcla previamente con una parte de la celulosa microcristalina extragranular. Esta premezcla se pasa por un molino a la mezcladora, seguida de la celulosa microcristalina extragranular restante, y mezclada con la granulación molida. El estearato de magnesio se premezcla con una parte de la mezcla, se pasa por un molino al resto de la granulación y se mezcla.
[0436] La mezcla final de comprimidos se comprime en comprimidos utilizando una prensa para comprimidos. Los comprimidos acabados se envasan utilizando un sistema de envase y cierre adecuado.
[0437] Algunos ejemplos de pruebas relativas a las propiedades de las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas
[0438] 1. Prueba de disgregación
[0439] La prueba de disgregación se realizó como se describe en USP31-NF26 S2, capítulo 701 (disgregación). 2. Prueba de disolución
[0440] La prueba de disolución estándar se describe en USP31-NF26 S2, capítulo 711 (disolución). Se utilizó el método de paletas (aparato 2) con una velocidad de agitación de 50 rpm. El medio de disolución es 900 ml de tampón fosfato potásico 0,05 M a pH 6,8 a una temperatura de 37 °C. Se toman muestras al cabo de 10, 15, 20, 30 y 45 minutos. Las muestras se analizan mediante HPLC.
[0441] 3. Medición de la distribución del tamaño de las partículas mediante difracción láser
[0442] La medición de la distribución del tamaño de las partículas se realiza, por ejemplo, mediante técnicas de dispersión de luz o difracción láser. Para determinar el tamaño de las partículas, el polvo se introduce en un espectrómetro de difracción láser, por ejemplo, mediante una unidad de dispersión. A continuación se describe detalladamente el método de ensayo:
[0443] Equipo: Espectrómetro de difracción láser Sympatec HELOS Particle Sizer.
[0444] Lente: R31 (0,5/0,9 µm - 175 µm)
[0445] Unidad de dispersión de Dispersor en seco RODOS/M
[0446] muestras:
[0447] Vacío: Nilfisk
[0448] Alimentador: ASPIROS
[0449] Velocidad de alimentación: 60,00 mm/s
[0450] Presión primaria: 2,00 bar (200 kPa)
[0451] Depresión del inyector: maximizar (mbar)2
[0452] Medición por referencia: 10 segundos
[0453] Duración del ciclo: 100 ms
[0454] Condiciones desencadenantes: Inicio 0,0 segundos después de la concentración óptica ≥ 1 % válido siempre Parada tras 5,0 segundos concentración óptica ≤ 1 % o tras 30 segundos tiempo real
[0455] Concentración óptica: Intervalo aproximado 3 - 12 %.
[0456] Evaluación: HRLD
[0457] Tamaño de la muestra: Aproximadamente 100 mg
[0458] Número de mediciones: 2 (duplicado)
[0460] El instrumento se configura según las recomendaciones del fabricante y utilizando el software suministrado por éste. El recipiente de la muestra se mezcla a fondo y se voltea antes de extraer una porción de la muestra para garantizar que se analiza una muestra representativa. Las muestras duplicadas se preparan utilizando una espátula para transferir aproximadamente 100 mg de una muestra a los viales de vidrio ASPIROS y tapar los viales. Las ampollas tapadas se colocan en el alimentador.
[0462] 4. Dureza y friabilidad del comprimido
[0464] La prueba de dureza y friabilidad del comprimido se realizó como se describe en USP31-NF26 S2, capítulo 1217 (fuerza de rotura de la pastilla).

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES
1. El inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(β-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno para su uso en un método para mejorar el control glucémico en un paciente con diabetes mellitus de tipo 2 en donde se administra por vía oral al paciente una composición farmacéutica que comprende una concentración de dosis de 10 mg del inhibidor de SGLT2 para una monoterapia utilizando el inhibidor de SGLT2, en donde el inhibidor de SGLT2 se administra una vez al día.
2. El inhibidor de SGLT2 para uso según la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
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