RS67735B1

RS67735B1 - Sglt2 inhibitor za poboljšanje glikemijske kontrole

Info

Publication number: RS67735B1
Application number: RS20260149A
Authority: RS
Inventors: Peter Eickelmann; Michael Mark; Leo John Seman; Leo Thomas; Uli Broedl; Rolf Grempler
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2009-02-13
Filing date: 2010-02-11
Publication date: 2026-03-31
Also published as: JP2012517975A; TW201040194A; US20120196812A1; WO2010092123A8; HK1203814A1; ZA201104696B; NZ594485A; EA021796B1; CA2751833C; EP4684831A3; ES3063373T3; AU2010212865A8; PL2396005T3; SG173587A1; JP2015042691A; EP2396005B1; CN104138370A; JP2017052787A; FI2396005T3; LT2396005T

Description

[0001] Oblast pronalaska

[0003] Pronalazak se odnosi na SGLT2-inhibitor kao što je opisano ovde u nastavku za primenu u lečenju dijabetes melitusa tipa 2.

[0005] Stanje tehnike

[0006] Dijabetes tipa 2 je sve češća bolest koja zbog velike učestalosti komplikacija dovodi do značajnog smanjenja očekivanog životnog veka. Zbog mikrovaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom, dijabetes tipa 2 je trenutno najčešći uzrok gubitka vida u odraslom dobu, bubrežne insuficijencije i amputacija u industrijalizovanom svetu. Pored toga, prisustvo dijabetesa tipa 2 povezano je sa dvostrukim do petostrukim povećanjem rizika od kardiovaskularnih bolesti.

[0008] Nakon dugog trajanja bolesti, većina pacijenata sa dijabetesom tipa 2 na kraju će otkazati oralnu terapiju i postati zavisni od insulina sa potrebom za dnevnim injekcijama i višestrukim dnevnim merenjima glukoze.

[0010] UKPDS (Ujedinjena prospektivna studija dijabetesa) pokazala je da intenzivno lečenje metforminom, sulfonilurejama ili insulinom rezultira samo ograničenim poboljšanjem glikemijske kontrole (razlika u HbA1c ~0.9%). Pored toga, čak i kod pacijenata u grupi intenzivnog lečenja, glikemijska kontrola se značajno pogoršala tokom vremena, a to se pripisuje pogoršanju funkcije β-ćelija. Važno je napomenuti da intenzivno lečenje nije bilo povezano sa značajnim smanjenjem makrovaskularnih komplikacija, odn. kardiovaskularnih događaja. Stoga mnogi pacijenti sa dijabetesom tipa 2 ostaju neadekvatno lečeni, delimično zbog ograničenja u dugoročnoj efikasnosti, podnošljivosti i nepogodnosti sa doziranjem postojećih antihiperglikemijskih terapija.

[0012] Oralni antidijabetički lekovi koji se uobičajeno koriste u terapiji (kao što su npr. prva ili druga linija i/ili mono- ili (početna ili dodatna) kombinovana terapija) uključuju, bez ograničenja na njih, metformin, sulfonilureje, tiazolidindione, glinide i inhibitore α-glukozidaze.

[0014] Visoka incidenca terapijskog neuspeha je glavni doprinos visokoj stopi dugoročnih komplikacija povezanih sa hiperglikemijom ili hroničnih oštećenja (uključujući mikro- i makrovaskularne komplikacije kao što su npr. dijabetička nefropatija, retinopatija ili neuropatija, ili kardiovaskularne komplikacije) kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

[0015] Stoga, postoji nezadovoljena medicinska potreba za metodama, lekovima i farmaceutskim kompozicijama sa dobrom efikasnošću u pogledu kontrole glikemije, u pogledu svojstava modifikacije bolesti i u pogledu smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, a istovremeno pokazuju poboljšani bezbednosni profil.

[0017] Inhibitori SGLT2 predstavljaju novu klasu agenasa koji se razvijaju za lečenje ili poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Glukopiranozil-supstituisani derivati benzena su opisani u prethodnom stanju tehnike kao inhibitori SGLT2, na primer u WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Glukopiranozil-supstituisani derivati benzena predloženi su kao induktori izlučivanja šećera urinom i kao lekovi u lečenju dijabetesa.

[0019] U dokumentu WO 2007/093610 glukopiranozil-supstituisani derivati benzonitrila predloženi su kao inhibitori SGLT-a i opisana je njihova upotreba u lečenju metaboličkih poremećaja, posebno dijabetes melitusa.

[0021] Dokument WO 2005/092877 opisuje glukopiranozil-supstituisane derivate benzena, uključujući jedinjenje 1-hloro-4-(b-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen, kao inhibitore SGLT-a, kao i njihovu upotrebu u lečenju metaboličkih poremećaja, posebno dijabetes melitusa.

[0023] Renalna filtracija i ponovno preuzimanje glukoze doprinose, između ostalih mehanizama, stabilnoj koncentraciji glukoze u plazmi i stoga mogu služiti kao antidijabetička meta.

[0024] Ponovno preuzimanje filtrirane glukoze preko epitelnih ćelija bubrega odvija se putem natrijum-zavisnih kotransportera glukoze (SGLT) koji se nalaze u četkastim membranama u tubulima duž gradijenta natrijuma. Postoje najmanje 3 SGLT izoforme koje se razlikuju po svom obrascu ekspresije, kao i po svojim fizičko-hemijskim svojstvima. SGLT2 se isključivo ekspresuje u bubregu, dok se SGLT1 dodatno ekspresuje u drugim tkivima poput creva, debelog creva, skeletnog i srčanog mišića. Utvrđeno je da je SGLT3 senzor glukoze u intersticijalnim ćelijama creva bez ikakve transportne funkcije. Potencijalno, drugi srodni, ali još uvek nekarakterisani geni, mogu dodatno doprineti ponovnom preuzimanju glukoze u bubregu. Pod normoglikemijom, glukoza se potpuno reapsorbuje pomoću SGLT u bubregu, dok je kapacitet ponovnog preuzimanja bubrega zasićen pri koncentracijama glukoze višim od 10 mM, što rezultira glukozurijom („dijabetes melitus“). Ova granična koncentracija može se smanjiti inhibicijom SGLT2. U eksperimentima sa inhibitorom SGLT-a, florizinom, pokazano je da će SGLT-inhibicija delimično inhibirati ponovni unos glukoze iz glomerularnog filtrata u krv, što dovodi do smanjenja koncentracije glukoze u krvi i glukozurije.

[0026] Cilj predmetnog pronalaska

[0027] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju i metod za sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja, posebno dijabetes melitusa tipa 2.

[0029] Dalji cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju i metod za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenta kome je to potrebno, posebno kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2.

[0031] Još jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju i metod za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenta sa nedovoljnom glikemijskom kontrolom.

[0033] Još jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju i metod za sprečavanje, usporavanje ili odlaganje progresije od poremećene tolerancije na glukozu (IGT), poremećene glukoze u krvi na gladno (IFG), insulinske rezistencije i/ili metaboličkog sindroma do dijabetes melitusa tipa 2.

[0035] Još jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju i metod za sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa.

[0037] Dalji cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju i metod za smanjenje telesne težine ili sprečavanje povećanja telesne težine kod pacijenta kome je to potrebno.

[0039] Još jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju sa visokom efikasnošću za lečenje metaboličkih poremećaja, posebno dijabetes melitusa, poremećene tolerancije na glukozu (IGT), poremećene glukoze u krvi natašte (IFG) i/ili hiperglikemije, koji ima dobra do veoma dobra farmakološka i/ili farmakokinetička i/ili fizičko-hemijska svojstva.

[0041] Dalji ciljevi ovog pronalaska postaju očigledni stručnjaku u ovoj oblasti iz prethodnog i sledećeg opisa i iz primera.

[0042] Kratak opis pronalaska

[0043] Izvođenja ovde i u nastavku primenjuju se kao izvođenja prema pronalasku sve dok su obuhvaćena priloženim zahtevima. Svaka referenca u opisu na metode lečenja odnosi se na inhibitor SGLT21-hloro-4-(b-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen prema pronalasku za upotrebu u metodu lečenja pacijenta u okviru zahteva.

[0045] U okviru ovog pronalaska, sada je iznenađujuće otkriveno da se farmaceutska kompozicija koja sadrži inhibitor SGLT2, kako je definisano u nastavku, može povoljno koristiti za sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja, posebno za poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata. Ovo otvara nove terapeutske mogućnosti u lečenju i prevenciji dijabetes melitusa tipa 2, prekomerne težine, gojaznosti, komplikacija dijabetes melitusa i sličnih bolesnih stanja.

[0047] Stoga, u prvom aspektu, ovo otkriće pruža metod za sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od dijabetes melitusa tipa 1, dijabetes melitusa tipa 2, poremećene tolerancije na glukozu (IGT), poremećene glukoze u krvi na gladno (IFG), hiperglikemije, postprandijalne hiperglikemije, prekomerne težine, gojaznosti, metaboličkog sindroma i gestacijskog dijabetesa kod pacijenta kome je to potrebno, okarakterisan time što se pacijentu primenjuje inhibitor SGLT2, kako je definisano gore i u nastavku.

[0049] Prema ovom pronalasku, obezbeđen je inhibitor SGLT21-hloro-4-(b-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen za upotrebu u metodu za poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2, pri čemu se farmaceutsku kompoziciju koji sadrži dozu od 10 mg inhibitora SGLT2 oralno primenjuje pacijentu za monoterapiju korišćenjem inhibitora SGLT2, pri čemu se inhibitor SGLT2 primenjuje jednom dnevno.

[0051] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može takođe imati vredna svojstva modifikovanja bolesti u pogledu bolesti ili stanja povezanih sa poremećenom tolerancijom na glukozu (IGT), poremećenom glukozom u krvi na gladno (IFG), insulinskom rezistencijom i/ili metaboličkim sindromom.

[0053] Prema drugom aspektu ovog otkrića, obezbeđen je metod za sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili preokretanje progresije od poremećene tolerancije na glukozu (IGT), poremećene glukoze u krvi na gladno (IFG), insulinske rezistencije i/ili od metaboličkog sindroma do dijabetes melitusa tipa 2 kod pacijenta kome je to potrebno, okarakterisan time što se pacijentu primenjuje inhibitor SGLT2, kako je definisano gore i u nastavku.

[0054] Kako se upotrebom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može postići poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata kojima je to potrebno, mogu se lečiti i ona stanja i/ili bolesti povezane sa ili uzrokovane povećanim nivoom glukoze u krvi.

[0056] Prema drugom aspektu ovog otkrića, obezbeđen je metod za sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa kao što su katarakta i mikro- i makrovaskularne bolesti, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija, ishemija tkiva, dijabetičko stopalo, arterioskleroza, infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina pektoris, stabilna angina pektoris, moždani udar, periferna arterijska okluzivna bolest, kardiomiopatija, srčana insuficijencija, poremećaji srčanog ritma i vaskularna restenoza, kod pacijenta kome je to potrebno, okarakterisan time što se pacijentu primenjuje inhibitor SGLT2 kako je definisano gore i u nastavku. Posebno se može lečiti jedan ili više aspekata dijabetičke nefropatije kao što su hiperperfuzija, proteinurija i albuminurija, usporiti njihovo napredovanje ili odložiti ili sprečiti njihov početak. Termin „ishemija tkiva“ posebno obuhvata dijabetičku makroangiopatiju, dijabetičku mikroangiopatiju, otežano zarastanje rana i dijabetički čir. Termini „mikro- i makrovaskularne bolesti“ i „mikro- i makrovaskularne komplikacije“ koriste se naizmenično u ovoj prijavi.

[0058] Primenom farmaceutske kompoyicije prema ovom pronalasku i zbog aktivnosti SGLT2 inhibitora, prekomerni nivoi glukoze u krvi se ne pretvaraju u nerastvorljive oblike skladištenja, poput masti, već se izlučuju putem urina pacijenta. Na životinjskim modelima se može videti da gubitak masti čini većinu primećenog gubitka težine, dok se ne primećuju značajne promene u sadržaju vode ili proteina u telu. Stoga, ne dolazi do povećanja težine ili čak smanjenja telesne težine.

[0060] Prema drugom aspektu ovog otkrića, obezbeđen je metod za smanjenje telesne težine i/ili telesne masti, ili sprečavanje povećanja telesne težine i/ili telesne masti, ili olakšavanje smanjenja telesne težine i/ili telesne masti, kod pacijenta kome je to potrebno, karakterisan time što se pacijentu primenjuje SGLT2 inhibitor kako je definisano gore i u nastavku.

[0062] Farmakološki efekat inhibitora SGLT2 u farmaceutskoj kompoziciji prema ovom pronalasku je nezavisan od insulina. Stoga je poboljšanje glikemijske kontrole moguće bez dodatnog opterećenja beta ćelija pankreasa. Primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, degeneracija beta ćelija i pad funkcionalnosti beta ćelija, kao što je na primer apoptoza ili nekroza beta ćelija pankreasa, mogu se odložiti ili sprečiti. Štaviše, funkcionalnost ćelija pankreasa može se poboljšati ili obnoviti, a broj i veličina beta ćelija pankreasa povećati. Može se pokazati da se status diferencijacije i hiperplazija beta ćelija pankreasa poremećenih hiperglikemijom mogu normalizovati tretmanom farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku.

[0064] Prema drugom aspektu ovog otkrića, obezbeđen je metod za sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje degeneracije beta ćelija pankreasa i/ili smanjenja funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili za poboljšanje i/ili obnavljanje funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili obnavljanje funkcionalnosti sekrecije insulina pankreasa kod pacijenta kome je to potrebno, okarakterisan time što se pacijentu primenjuje inhibitor SGLT2, kako je definisano gore i u nastavku.

[0066] Primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, može se smanjiti ili inhibirati abnormalna akumulacija ektopične masti, posebno jetre. Stoga, prema drugom aspektu ovog otkrića, obezbeđen je metod za sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnoj akumulaciji ektopične masti, posebno masti jetre, kod pacijenta kome je to potrebno, okarakterisan time što se pacijentu primenjuje inhibitor SGLT2, kako je definisano gore i u nastavku. Bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnoj akumulaciji masti u jetri su posebno odabrana iz grupe koja se sastoji od opšte masne jetre, nealkoholne masne jetre (NAFL), nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), masne jetre izazvane hiperalimentacijom, dijabetičke masne jetre, masne jetre izazvane alkoholom ili toksične masne jetre.

[0068] Kao rezultat toga, drugi aspekt otkrića pruža metod za održavanje i/ili poboljšanje insulinske osetljivosti i/ili za lečenje ili sprečavanje hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije kod pacijenta kome je to potrebno, okarakterisan time što se pacijentu primenjuje inhibitor SGLT2, kako je definisano gore i u nastavku.

[0070] Prema drugom aspektu otkrića, obezbeđen je metod za sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje novonastalog dijabetesa nakon transplantacije (NODAT) i/ili posttransplantacionog metaboličkog sindroma (PTMS).

[0072] Prema daljem aspektu otkrića, obezbeđen je metod za sprečavanje, odlaganje ili smanjenje komplikacija povezanih sa NODAT i/ili PTMS, uključujući mikro- i makrovaskularne bolesti i događaje, odbacivanje transplantata, infekciju i smrt.

[0073] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je sposobna da olakša snižavanje nivoa ukupnih urata u serumu kod pacijenta. Stoga, prema drugom aspektu ovog otkrića, obezbeđen je metod za lečenje hiperurikemije i stanja povezanih sa hiperurikemijom, kao što su na primer giht, hipertenzija i bubrežna insuficijencija, kod pacijenta kome je to potrebno. Pacijent može biti dijabetičar ili nedijabetičar.

[0075] Primena farmaceutske kompozicije povećava izlučivanje glukoze urinom. Ovo povećanje osmotskog izlučivanja i oslobađanja vode i smanjenje nivoa urata su korisni kao tretman ili prevencija kamena u bubregu. Stoga, u daljem aspektu otkrića, obezbeđen je metod za lečenje ili sprečavanje kamena u bubregu.

[0077] Prema daljem aspektu otkrića, obezbeđen je metod za lečenje hiponatremije, zadržavanja vode i intoksikacije vodom. Primenom farmaceutskog sastava prema ovom pronalasku moguće je preokrenuti efekte hiponatremije, zadržavanja vode i intoksikacije vodom delovanjem na bubreg kako bi se preokrenuo zadržavanje vode i elektrolitski disbalans povezan sa ovim bolestima i poremećajima.

[0079] Prema drugom aspektu otkrića, obezbeđena je upotreba SGLT2 inhibitora za proizvodnju leka za

[0080] - sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od dijabetes melitusa tipa 1, dijabetes melitusa tipa 2, poremećene tolerancije na glukozu (IGT), poremećene glukoze u krvi na gladno (IFG), hiperglikemije, postprandijalne hiperglikemije, prekomerne težine, gojaznosti, metaboličkog sindroma i gestacijskog dijabetesa; ili

[0081] - poboljšanje glikemijske kontrole i/ili za smanjenje glukoze u plazmi na gladno, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikoziliranog hemoglobina HbA1c; ili

[0082] - sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili preokretanje progresije od poremećene tolerancije na glukozu (IGT), poremećene glukoze u krvi na gladno (IFG), insulinske rezistencije i/ili od metaboličkog sindroma do dijabetes melitusa tipa 2; ili

[0083] - sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja izabranog iz grupe koja se sastoji od komplikacija dijabetes melitusa kao što su katarakta i mikro- i makrovaskularne bolesti, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija, ishemija tkiva, dijabetičko stopalo, arterioskleroza, infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina pektoris, stabilna angina pektoris, moždani udar, periferna arterijska okluzivna bolest, kardiomiopatija, srčana insuficijencija, poremećaji srčanog ritma i vaskularna restenoza,; ili

[0084] - smanjenje telesne težine i/ili telesne masti, ili sprečavanje povećanja telesne težine i/ili telesne masti, ili olakšavanje smanjenja telesne težine i/ili telesne masti; ili

[0085] - sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje degeneracije beta ćelija pankreasa i/ili smanjenja funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili za poboljšanje i/ili obnavljanje funkcionalnosti beta ćelija pankreasa i/ili obnavljanje funkcionalnosti sekrecije insulina pankreasa; ili

[0086] - sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnoj akumulaciji ektopične masti; ili

[0087] - održavanje i/ili poboljšanje osetljivosti na insulin i/ili za lečenje ili sprečavanje hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije;

[0088] - sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje novonastalog dijabetesa nakon transplantacije (NODAT) i/ili posttransplantacionog metaboličkog sindroma (PTMS); - sprečavanje, odlaganje ili smanjenje komplikacija povezanih sa NODAT i/ili PTMS, uključujući mikro- i makrovaskularne bolesti i događaje, odbacivanje transplantata, infekciju i smrt;

[0089] - lečenje hiperurikemije i stanja povezanih sa hiperurikemijom;

[0090] - lečenje ili sprečavanje kamena u bubregu;

[0091] - lečenje hiponatremije;

[0092] kod pacijenta kome je to potrebno, okarakterisano time što se inhibitor SGLT2 primenjuje, kako je definisano gore i u nastavku.

[0094] Prema drugom aspektu ovog otkrića, obezbeđena je upotreba farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku za proizvodnju leka za terapeutski i preventivni metod kao što je opisano gore i u nastavku.

[0096] Definicije

[0097] Termin “aktivni sastojak“ farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku označava inhibitor SGLT2 prema ovom pronalasku. „Aktivni sastojak“ se ovde ponekad naziva i „aktivna supstanca“.

[0099] Termin “indeks telesne mase“ ili “ITM“ ljudskog pacijenta definiše se kao težina u kilogramima podeljena kvadratom visine u metrima, tako da ITM ima jedinice kg/m².

[0101] Termin “prekomerna težina“ definiše se kao stanje u kojem pojedinac ima ITM veći od ili 25 kg/m² i manji od 30 kg/m². Termini “prekomerna težina“ i “pregojazan“ koriste se naizmenično

[0102] Termin “gojaznost“ je definisan kao stanje u kojem pojedinac ima BMI jednak ili veći od 30 kg/m². Prema definiciji SZO, termin gojaznost može se kategorizovati na sledeći način: termin „gojaznost klase I“ je stanje u kojem je BMI jednak ili veći od 30 kg/m², ali manji od 35 kg/m²; termin „gojaznost klase II“ je stanje u kojem je BMI jednak ili veći od 35 kg/m², ali manji od 40 kg/m²; termin „gojaznost klase III“ je stanje u kojem je BMI jednak ili veći od 40 kg/m².

[0104] Termin “visceralna gojaznost“ je definisan kao stanje u kojem se meri odnos struka i kukova veći ili jednak 1,0 kod muškaraca i 0,8 kod žena. Definiše rizik od insulinske rezistencije i razvoja pre-dijabetesa.

[0106] Termin “abdominalna gojaznost“ se obično definiše kao stanje u kojem je obim struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca, a > 35 inča ili 94 cm kod žena. Što se tiče japanske etničke pripadnosti ili japanskih pacijenata, abdominalna gojaznost može se definisati kao obim struka ≥ 85 cm kod muškaraca i ≥ 90 cm kod žena (videti npr. istraživački odbor za dijagnozu metaboličkog sindroma u Japanu).

[0108] Termin “euglikemija“ se definiše kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi na prazan stomak u normalnom opsegu, veću od 70 mg/dl (3.89 mmol/l) i manju od 100 mg/dl (5,6 mmoI/l). Reč „post“ ima uobičajeno značenje kao medicinski termin.

[0110] Termin “hiperglikemija“ se definiše kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi na prazan stomak iznad normalnog opsega, veću od 100 mg/dl (5.6 mmoI/l). Reč „post“ ima uobičajeno značenje kao medicinski termin.

[0112] Termin “hipoglikemija“ definiše se kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi ispod normalnog opsega, posebno ispod 70 mg/dl (3.89 mmol/l).

[0114] Termin “postprandijalna hiperglikemija“ definiše se kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi ili serumske glukoze 2 sata nakon obroka veću od 200 mg/dl (11,11 mmol/l).

[0116] Termin “poremećena glukoza u krvi na gladno“ ili „IFG“ definiše se kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi na gladno ili serumske glukoze na gladno u opsegu od 100 do 125 mg/dl (tj. od 5,6 do 6,9 mmol/l), posebno veću od 110 mg/dl i manju od 126 mg/dl (7,00 mmol/l). Subjekat sa „normalnom glukozom na prazan stomak“ ima koncentraciju glukoze na prazan stomak manju od 100 mg/dl, odn. manju od 5.6 mmol/l.

[0117] Termin “poremećena tolerancija na glukozu“ ili “NTG“ definiše se kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi ili serumske glukoze 2 sata nakon obroka veću od 140 mg/dl (7,78 mmol/l) i manju od 200 mg/dl (11.11 mmol/l). Abnormalna tolerancija na glukozu, odn. koncentracija glukoze u krvi ili serumske glukoze 2 sata nakon obroka, može se meriti kao nivo šećera u krvi u mg glukoze po dl plazme 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze nakon posta. Subjekt sa “normalnom tolerancijom na glukozu“ ima koncentraciju glukoze u krvi ili serumske glukoze 2 sata nakon obroka manju od 140 mg/dl (7.78 mmol/l).

[0119] Termin “hiperinsulinemija“ se definiše kao stanje u kojem osoba sa insulinskom rezistencijom, sa ili bez euglikemije, ima povišenu koncentraciju insulina u serumu ili plazmi na gladno ili posle obroka iznad one kod normalnih, mršavih osoba bez insulinske rezistencije, sa odnosom struka i kukova < 1.0 (za muškarce) ili < 0.8 (za žene).

[0121] Termini “senzibilizacija insulina“, “poboljšanje insulinske rezistencije“ ili “snižavanje insulinske rezistencije“ su sinonimi i koriste se naizmenično.

[0123] Termin “insulinska rezistencija“ se definiše kao stanje u kojem su potrebni nivoi insulina u cirkulaciji koji prelaze normalan odgovor na opterećenje glukozom da bi se održalo euglikemijsko stanje (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). Metod za određivanje insulinske rezistencije je euglikemijsko-hiperinsulinemijski klemp test. Odnos insulina i glukoze se određuje u okviru kombinovane tehnike infuzije insulina i glukoze. Utvrđeno je da postoji insulinska rezistencija ako je apsorpcija glukoze ispod 25. percentila ispitivane pozadinske populacije (definicija SZO). Nešto manje zahtevni od klemp testa su takozvani minimalni modeli u kojima se, tokom intravenskog testa tolerancije na glukozu, koncentracije insulina i glukoze u krvi mere u fiksnim vremenskim intervalima i na osnovu njih se izračunava insulinska rezistencija. Ovom metodom nije moguće razlikovati hepatičnu i perifernu insulinsku rezistenciju.

[0125] Štaviše, insulinska rezistencija, odgovor pacijenta sa insulinskom rezistencijom na terapiju, insulinska osetljivost i hiperinsulinemija mogu se kvantifikovati procenom rezultata „homeostaznog modela procene insulinske rezistencije (HOMA-IR)“, pouzdanog indikatora insulinske rezistencije (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Dalje se pozivaju na metode za određivanje HOMA-indeksa za insulinsku osetljivost (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), odnosa intaktnog proinsulina i insulina (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) i na euglikemijsku clamp studiju. Pored toga, nivoi adiponektina u plazmi mogu se pratiti kao potencijalni surogat insulinske osetljivosti. Procena insulinske rezistencije pomoću modela procene homeostaze (HOMA)-IR rezultata izračunava se formulom (Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):

[0127] HOMA-IR = [insulin u serumu natešte (µU/mL)] x [glukoza u plazmi natešte (mmol/L)/22.5]

[0129] Po pravilu, u svakodnevnoj kliničkoj praksi se koriste drugi parametri za procenu insulinske rezistencije. Poželjno je da se koristi koncentracija triglicerida kod pacijenta, na primer, jer povećani nivoi triglicerida značajno koreliraju sa prisustvom insulinske rezistencije.

[0131] Pacijenti sa predispozicijom za razvoj IGT ili IFG ili dijabetesa tipa 2 su oni koji imaju euglikemiju sa hiperinsulinemijom i po definiciji su insulinski rezistentni. Tipičan pacijent sa insulinskom rezistencijom je obično prekomerne težine ili gojazan. Ako se može otkriti insulinska rezistencija, to je posebno jak pokazatelj prisustva pre-dijabetesa. Stoga je moguće da je osobi, kako bi održala homeostazu glukoze, potrebno 2-3 puta više insulina nego zdravoj osobi, a da to ne rezultira bilo kakvim kliničkim simptomima.

[0133] Metode za ispitivanje funkcije pankreasnih beta-ćelija slične su gore navedenim metodama u pogledu insulinske osetljivosti, hiperinsulinemije ili insulinske rezistencije: Poboljšanje funkcije beta-ćelija može se meriti, na primer, određivanjem HOMA-indeksa za funkciju beta-ćelija (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), odnosa intaktnog proinsulina i insulina (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), sekrecije insulina/C-peptida nakon oralnog testa tolerancije na glukozu ili testa tolerancije na obrok, ili primenom hiperglikemijske clamp studije i/ili minimalnog modeliranja nakon često uzorkovanog intravenskog testa tolerancije na glukozu (Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).

[0135] Termin “pre-dijabetes“ je stanje u kojem je pojedinac predisponiran za razvoj dijabetesa tipa 2. Predijabetes proširuje definiciju poremećene tolerancije na glukozu kako bi obuhvatio osobe sa glukozom u krvi na gladno u okviru visokog normalnog opsega ≥ 100 mg/dl (J. B. Mejgs i dr. Diabetes 2003; 52:1475-1484) i hiperinsulinemijom na gladno (povišena koncentracija insulina u plazmi). Naučna i medicinska osnova za identifikaciju predijabetesa kao ozbiljne pretnje po zdravlje izložena je u Izjavi o stavu pod nazivom „Prevencija ili odlaganje dijabetesa tipa 2“ koju su zajednički izdali Američko udruženje za dijabetes i Nacionalni institut za dijabetes i digestivne i bubrežne bolesti (Dijabetes Ker 2002; 25:742-749).

[0136] Osobe koje verovatno imaju insulinsku rezistenciju su one koje imaju dve ili više sledećih karakteristika: 1) prekomerna težina ili gojaznost, 2) visok krvni pritisak, 3) hiperlipidemija, 4) jedan ili više rođaka prvog stepena sa dijagnozom IGT ili IFG ili dijabetesa tipa 2. Insulinska rezistencija se može potvrditi kod ovih osoba izračunavanjem HOMA-IR rezultata. Za potrebe ovog pronalaska, insulinska rezistencija se definiše kao kliničko stanje u kojem pojedinac ima HOMA-IR rezultat > 4,0 ili HOMA-IR rezultat iznad gornje granice normale, kako je definisano za laboratoriju koja vrši testove glukoze i insulina.

[0138] Termin “dijabetes tipa 2“ definiše se kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi na prazan stomak ili serumske glukoze veću od 125 mg/dl (6,94 mmol/l). Merenje vrednosti glukoze u krvi je standardna procedura u rutinskoj medicinskoj analizi. Ako se sprovede test tolerancije na glukozu, nivo šećera u krvi dijabetičara biće veći od 200 mg glukoze po dl (11,1 mmol/l) plazme 2 sata nakon što je 75 g glukoze uneto na prazan stomak. U testu tolerancije na glukozu, 75 g glukoze se daje oralno pacijentu koji se testira nakon 10-12 sati posta, a nivo šećera u krvi se beleži neposredno pre uzimanja glukoze i 1 i 2 sata nakon uzimanja. Kod zdrave osobe, nivo šećera u krvi pre uzimanja glukoze biće između 60 i 110 mg po dl plazme, manje od 200 mg po dl 1 sat nakon uzimanja glukoze i manje od 140 mg po dl posle 2 sata. Ako je posle 2 sata vrednost između 140 i 200 mg, to se smatra abnormalnom tolerancijom na glukozu.

[0140] Termin “dijabetes melitus tipa 2 u kasnoj fazi“ obuhvata pacijente sa sekundarnim neuspehom lekova, indikacijom za insulinsku terapiju i progresijom do mikro- i makrovaskularnih komplikacija, npr. dijabetička nefropatija ili koronarna bolest srca (KBS).

[0142] Termin “HbA1c“ odnosi se na proizvod neenzimske glikacije B lanca hemoglobina. Njegovo određivanje je dobro poznato stručnjaku u ovoj oblasti. U praćenju lečenja dijabetes melitusa, vrednost HbA1c je od izuzetnog značaja. Pošto njegova proizvodnja u suštini zavisi od nivoa šećera u krvi i života eritrocita, HbA1c u smislu „memorije šećera u krvi“ odražava prosečne nivoe šećera u krvi u prethodnih 4-6 nedelja. Dijabetičari čija je vrednost HbA1c konstantno dobro prilagođena intenzivnim lečenjem dijabetesa (odn. < 6.5% ukupnog hemoglobina u uzorku), značajno su bolje zaštićeni od dijabetičke mikroangiopatije. Na primer, metformin sam po sebi postiže prosečno poboljšanje vrednosti HbA1c kod dijabetičara reda veličine 1.0 – 1.5%. Ovo smanjenje vrednosti HbA1c nije dovoljno kod svih dijabetičara da bi se postigao željeni ciljni raspon od < 6.5%, a poželjno < 6% HbA1c.

[0143] Termin “nedovoljna glikemička kontrola“ ili „neadekvatna glikemička kontrola“ u okviru ovog pronalaska označava stanje u kojem pacijenti pokazuju vrednosti HbA1c iznad 6.5%, posebno iznad 7.0%, još poželjnije iznad 7.5%, a posebno iznad 8%.

[0145] “Metabolički sindrom“, takođe nazvan „sindrom X“ (kada se koristi u kontekstu metaboličkog poremećaja), takođe nazvan „dismetabolički sindrom“, je kompleks sindroma čija je glavna karakteristika insulinska rezistencija (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). Prema smernicama ATP III/NCEP (Izvršni rezime trećeg izveštaja Nacionalnog programa za edukaciju o holesterolu (NCEP) Ekspertskog panela za otkrivanje, evaluaciju i lečenje visokog holesterola u krvi kod odraslih (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), Dijagnoza metaboličkog sindroma se postavlja kada su prisutna tri ili više sledećih faktora rizika:

[0146] 1. Abdominalna gojaznost, definisana kao obim struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca i > 35 inča ili 94 cm kod žena; ili u vezi sa japanskom etničkom pripadnošću ili japanskim pacijentima definisana kao obim struka ≥ 85 cm kod muškaraca i ≥ 90 cm kod žena;

[0147] 2. Trigliceridi: ≥ 150 mg/dl

[0149] 3. HDL-holesterol < 40 mg/dl kod muškaraca

[0150] 4. Krvni pritisak ≥ 130/85 mm Hg (sistolni krvni pritisak ≥ 130 ili dijastolni krvni

[0151] pritisak ≥ 85)

[0153] 5. Glukoza u krvi na prazan stomak ≥ 100 mg/dl

[0155] NCEP definicije su validirane (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Trigliceridi i HDL holesterol u krvi mogu se takođe odrediti standardnim metodama u medicinskoj analizi i opisani su na primer u Tomasu L. (Editor): "Labor und Diagnose“, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

[0157] Prema uobičajenoj definiciji, hipertenzija se dijagnostikuje ako sistolni krvni pritisak (SKP) prelazi vrednost od 140 mm Hg, a dijastolni krvni pritisak (DKP) prelazi vrednost od 90 mm Hg. Ako pacijent pati od manifestnog dijabetesa, trenutno se preporučuje da se sistolni krvni pritisak smanji na nivo ispod 130 mm Hg, a dijastolni krvni pritisak ispod 80 mm Hg.

[0159] Definicije NODAT (novonastali dijabetes nakon transplantacije) i PTMS (metabolički sindrom nakon transplantacije) usko prate dijagnostičke kriterijume Američkog udruženja za dijabetes za dijabetes tipa 2, kao i kriterijume Međunarodne federacije za dijabetes (IDF) i Američkog udruženja za srce/Nacionalnog instituta za srce, pluća i krv za metabolički sindrom. NODAT i/ili PTMS su povezani sa povećanim rizikom od mikro- i makrovaskularnih bolesti i događaja, odbacivanja grafta, infekcije i smrti. Identifikovan je niz prediktora kao potencijalni faktori rizika povezani sa NODAT i/ili PTMS, uključujući višu starost pri transplantaciji, muški pol, indeks telesne mase pre transplantacije, dijabetes pre transplantacije i imunosupresiju.

[0161] Termin „gestacijski dijabetes“ (dijabetes trudnoće) označava oblik dijabetesa koji se razvija tokom trudnoće i obično prestaje odmah nakon porođaja. Gestacijski dijabetes se dijagnostikuje skrining testom koji se sprovodi između 24. i 28. nedelje trudnoće. Obično je to jednostavan test u kome se nivo šećera u krvi meri jedan sat nakon primene 50 g rastvora glukoze. Ako je ovaj nivo nakon 1 sata iznad 140 mg/dl, sumnja se na gestacijski dijabetes. Konačna potvrda može se dobiti standardnim testom tolerancije na glukozu, na primer sa 75 g glukoze.

[0163] Termin "hiperurikemija“ označava stanje visokog nivoa ukupnih urata u serumu. U ljudskoj krvi, koncentracije mokraćne kiseline između 3.6 mg/dl (oko 214 µmol/L) i 8.3 mg/dl (oko 494 µmol/L) smatraju se normalnim od strane Američkog medicinskog udruženja. Visoki nivoi ukupnih urata u serumu, ili hiperurikemija, često su povezani sa nekoliko bolesti. Na primer, visoki nivoi ukupnih urata u serumu mogu dovesti do vrste artritisa u zglobovima poznatog kao giht. Giht je stanje nastalo nakupljanjem kristala mononatrijum urata ili mokraćne kiseline na zglobnoj hrskavici zglobova, tetiva i okolnih tkiva zbog povišenih koncentracija ukupnih nivoa urata u krvotoku. Nakupljanje urata ili mokraćne kiseline na ovim tkivima izaziva inflamatornu reakciju tih tkiva. Zasićeni nivoi mokraćne kiseline u urinu mogu dovesti do stvaranja kamena u bubregu kada mokraćna kiselina ili urat kristalizuju u bubregu. Pored toga, visoki nivoi ukupnih urata u serumu često su povezani sa takozvanim metaboličkim sindromom, uključujući kardiovaskularne bolesti i hipertenziju.

[0165] Termin "hiponatremija“ označava stanje pozitivnog balansa vode sa ili bez deficita natrijuma, što se prepoznaje kada natrijum u plazmi padne ispod nivoa od 135 mml/l.

[0166] Hiponatremija je stanje koje se može javiti izolovano kod osoba koje prekomerno konzumiraju vodu; Međutim, češće je hiponatremija komplikacija lekova ili drugog osnovnog medicinskog stanja koje dovodi do smanjenog izlučivanja vode. Hiponatremija može dovesti do intoksikacije vodom, koja se javlja kada normalna toničnost ekstracelularne tečnosti padne ispod bezbedne granice, zbog zadržavanja viška vode. Intoksikacija vodom je potencijalno fatalan poremećaj u funkciji mozga. Tipični simptomi intoksikacije vodom uključuju mučninu, povraćanje, glavobolju i malaksalost.

[0167] Termin "inhibitor SGLT2“ u okviru ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja, posebno na glukopiranozil-derivate, odn. jedinjenja koja imaju glukopiranozil-deo, koja pokazuju inhibitorni efekat na transporter natrijum-glukoze 2 (SGLT2), posebno ljudski SGLT2.

[0168] Inhibitorni efekat na hSGLT2 meren kao IC50 je poželjno ispod 1000 nM, još poželjnije ispod 100 nM, najpoželjnije ispod 50 nM. Inhibitorni efekat na hSGLT2 može se odrediti metodama poznatim u literaturi, posebno kako je opisano u prijavi WO 2005/092877 ili WO 2007/093610 (strane 23/24). Termin „inhibitor SGLT2“ takođe obuhvata sve njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i solvate, uključujući odgovarajuće kristalne oblike.

[0170] Termini "lečenje“ i "koji leči“ obuhvataju terapeutski tretman pacijenata koji su već razvili navedeno stanje, posebno u manifestnom obliku. Terapeutski tretman može biti simptomatski tretman radi ublažavanja simptoma specifične indikacije ili uzročni tretman radi preokreta ili delimičnog preokreta stanja indikacije ili zaustavljanja ili usporenja progresije bolesti. Stoga se kompozicije i metodi ovog pronalaska mogu koristiti, na primer, kao terapeutski tretman tokom određenog vremenskog perioda, kao i za hroničnu terapiju.

[0172] Termini "profilaktičko lečenje“, „preventivno lečenje“ i „sprečavanje“ koriste se naizmenično i obuhvataju lečenje pacijenata koji su u riziku od razvoja gore pomenutog stanja, čime se smanjuje navedeni rizik.

[0174] Termin "tableta“ obuhvata tablete bez obloge i tablete sa jednom ili više obloga. Štaviše, „termin“ tableta obuhvata tablete sa jednim, dva, tri ili čak više slojeva i tablete obložene presovanjem, pri čemu svaka od gore pomenutih vrsta tableta može biti bez ili sa jednom ili više obloga. Termin „tableta“ takođe obuhvata mini, tablete za topljenje, tablete za žvakanje, šumeće i tablete za oralno raspadanje.

[0176] Termini "farmakopeja“ i "farmakopeje“ odnose se na standardne farmakopeje kao što su “USP 31–NF 26 through Second Supplement” (United States Pharmacopeial Convention) ili “European Pharmacopoeia 6.3” (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009).

[0178] Kratak opis slika

[0179] Slika 1 prikazuje rendgenski difraktogram praha kristalnog oblika (I.9X) jedinjenja (I.9). Slika 2 prikazuje termoanalizu i određivanje tačke topljenja putem DSC kristalnog oblika (I9.X) jedinjenja (I.9).

[0180] Slike 3A i 3B prikazuju rezultate nivoa glukoze u krvi i AUC glukoze u krvi nakon primene jedinjenja pronalaska kod ZDF pacova.

[0181] Slika 4A prikazuje rezultate analize telesne težine nakon primene jedinjenja pronalaska kod Wistar pacova.

[0182] Slika 4B prikazuje rezultate analize sadržaja telesne masti nakon primene jedinjenja pronalaska kod Wistar pacova.

[0184] Detaljan opis pronalaska

[0185] Aspekti prema predmetnom otkriću, posebno farmaceutske kompozicije, postupci i upotreba, odnose se na inhibitore SGLT2 kako je definisano gore i u nastavku.

[0187] Poželjno je da je inhibitor SGLT2 izabran iz glukopiranozil-supstituisanog benzenskog derivata formule (I)

[0189]

[0192] Pri čemu R1 označava Cl, metil ili cijano; R2 označava H, metil, metoksi ili hidroksi i R3 označava etil, ciklopropil, etinil, etoksi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi; ili prolek jednog od gore navedenih SGLT2 inhibitora.

[0194] Jedinjenja formule (I) i postupci njihove sinteze opisani su, na primer, u sledećim patentnim prijavama: WO 2005/092877, WO 2006/117360, WO 2006/117359, WO 2006/120208, WO 2006/064033, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2008/020011, WO 2008/055870.

[0196] U gore navedenim glukopiranozil-supstituisanim benzenskim derivatima formule (I) poželjne su sledeće definicije supstituenata.

[0197] Poželjno R1 označava hlor ili cijano; naročito hlor.

[0198] Poželjno R2 označava H.

[0199] Poželjno R3 označava etil, ciklopropil, etinil, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi. Još poželjnije R3 označava ciklopropil, etinil, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi. Najpoželjnije R3 označava etinil, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi.

[0201] Inhibitor SGLT2 predmetnog pronalaska je glukopiranozil-supstituisani benzenski derivat formule (I.9):

[0202]

[0205] Prema ovom pronalasku i otkriću, treba razumeti da definicije gore navedenih glukopiranozilsupstituisanih benzenskih derivata formule (I) takođe obuhvataju njihove hidrate, solvate i polimorfne oblike, kao i njihove prolekove. Što se tiče jedinjenja (I.9), povoljan kristalni oblik je opisan u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2006/117359. Ovi kristalni oblici poseduju dobra svojstva rastvorljivosti koja omogućavaju dobru biodostupnost SGLT2 inhibitora. Štaviše, kristalni oblici su fizičko-hemijski stabilni i stoga obezbeđuju dobru stabilnost roka trajanja farmaceutskog sastava.

[0207] Poželjni kristalni oblik (I.9X) jedinjenja (I.9) može se okarakterisati rendgenskim difraktogramom praha koji sadrži vrhove na 18.84, 20.36 i 25.21 stepeni 2Θ (±0.1 stepeni 2Θ), pri čemu je navedeni rendgenski difraktogram praha (XRPD) napravljen korišćenjem

[0208] CuK<α1>radijacije.

[0210] Posebno, navedeni rendgenski difraktogram praha sadrži vrhove na 14.69, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36 i 25.21 stepeni 2Θ (±0.1 stepeni 2Θ), pri čemu je navedeni rendgenski

[0211] difraktogram praha napravljen korišćenjem CuK<α1>radijacije.

[0213] Posebno, navedeni rendgenski difraktogram praha sadrži vrhove na 14.69, 17.95, 18.43, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36, 22.71, 23.44, 24.81, 25.21 i 25.65 stepeni 2Θ (±0.1 stepeni 2Θ),

[0214] pri čemu je navedeni rendgenski difraktogram praha napravljen korišćenjem CuK<α1>radijacije.

[0216] Preciznije, kristalni oblik (I.9X) karakteriše rendgenski difraktogram praha, napravljen

[0217] korišćenjem CuK<α1>radijacije, koje obuhvata vrhove na stepenima 2Θ (±0.1 stepeni 2Θ) kao što je sadržano u Tabeli 1.

[0218] Tabela 1: Rendgenski difraktogram praha kristalnog oblika (I.9X) (samo vrhovi do 30° na 2 Θ su navedeni):

[0220]

[0221]

[0224] Još preciznije, kristalni oblik (I.9X) karakteriše rendgenski difraktogram praha, napravljen

[0225] korišćenjem CuK<α1>radijacije, koji obuhvata vrhove u stepenima 2Θ (±0.1 stepeni 2Θ) kao što je prikazano na Slici 1.

[0227] Štaviše, kristalni oblik (I.9X) karakteriše se tačkom topljenja od oko 149°C ± 3°C (određeno pomoću DSC; procenjeno kao početna temperatura; brzina zagrevanja 10 K/min). Dobijena DSC kriva je prikazana na Slici 2.

[0229] Rendgenski difraktogrami praha su snimljeni, u okviru ovog pronalaska, korišćenjem

[0230] STOE-STADI P-difraktometra u režimu transmisije opremljenog detektorom osetljivim na

[0231] lokaciju (OED) i Cu-anodu kao izvor rengenskog zraka (CuKα1 radijacijan, λ =

[0232] 1,54056 Å , 40kV, 40mA). U Tabeli 1 gore vrednosti "2Θ [°]" označavaju ugao difrakcije

[0233] u stepenima i vrednosti "d [Å]" označavaju navedene udaljenosti u Å između ravni

[0234] rešetke. Intenzitet prikazan na slici 1 dat je u jedinicama cps (brojevi u sekundi).

[0235] Da bi se dozvolila eksperimentalna greška, gore opisane vrednosti 2Θ treba smatrati tačnim do ± 0.1 stepena 2Θ, posebno ± 0.05 stepeni 2Θ. To jest, prilikom procene da li je dati uzorak kristala jedinjenja (I.9) kristalni oblik u skladu sa pronalaskom, vrednost 2Θ koja je eksperimentalno primećena za uzorak treba smatrati identičnom sa karakterističnom vrednošću opisanom gore ako se nalazi unutar ± 0.1 stepena 2Θ karakteristične vrednosti, posebno ako se nalazi unutar ± 0.05 stepeni 2Θ karakteristične vrednosti.

[0237] Tačka topljenja se određuje pomoću DSC (diferencijalne skenirajuće kalorimetrije) korišćenjem DSC 821 (Mettler Toledo).

[0239] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ili dozni oblik prema predmetnom pronalasku sadrži jedinjenje (I.9), gde je najmanje 50% težine jedinjenja (I.9) u obliku njegovog kristalnog oblika (I.9X) kao što je gore definisano. Poželjno je da u navedenoj kompoziciji ili doznom obliku najmanje 80% težine, još poželjnije najmanje 90% težine jedinjenja (I.9) bude u obliku svog kristalnog oblika (I.9X) kako je gore definisano.

[0241] Što se tiče aktivnih farmaceutskih sastojaka, može se utvrditi da su svojstva rastvaranja farmaceutske kompozicije i doznog oblika, između ostalog, pod uticajem veličine čestica i raspodele veličine čestica odgovarajućeg aktivnog farmaceutskog sastojka.

[0242] U farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, aktivni farmaceutski sastojci poželjno imaju raspodelu veličine čestica takvu da najmanje 90% čestica odgovarajućeg aktivnog farmaceutskog sastojka, u odnosu na raspodelu po zapremini, ima veličinu čestica manju od 200 µm, i.e. X90 < 200 µm.

[0244] Posebno, u vezi sa glukopiranozil-supstituisanim derivatom benzena formule (I), posebno jedinjenjem (I.9) ili njegovim kristalnim oblikom (I.9X), utvrđeno je da veličina čestica utiče na proizvodljivost, posebno da premale čestice utiču na proizvodljivost lepljenjem ili stvaranjem filma. S druge strane, prevelike čestice negativno utiču na svojstva rastvaranja farmaceutske kompozicije i doznog oblika, a samim tim i na biodostupnost. U nastavku su opisani preferirani opsezi raspodele veličine čestica.

[0246] Stoga, u jednom aspektu, u farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, glukopiranozil-supstituisani derivat benzena formule (I), posebno jedinjenje (I.9), poželjno njegov kristalni oblik (I9.X), poželjno ima raspodelu veličine čestica (po zapremini) takvu da najmanje 90% odgovarajuće aktivne farmaceutske kompozicije ima veličinu čestica manju od 200 µm, odn. X90 < 200 µm, poželjno X90 ≤ 150 µm. Poželjnije je da raspodela veličine čestica bude takva da je X90 ≤ 100 µm, još poželjnije X90 ≤ 90 µm.

[0247] Pored toga, raspodela veličine čestica je poželjno takva da je X90 ≥ 1 µm, poželjnije X90 ≥ 5 µm, još poželjnije X90 ≥ 10 µm. Stoga su poželjne raspodele veličine čestica takve da su 1 µm ≤ X90 < 200 µm, posebno 1 µm ≤ X90 ≤ 150 µm, poželjnije 5 µm ≤ X90 ≤ 150 µm, još poželjnije 5 µm ≤ X90 ≤ 100 µm, još poželjnije 10 µm ≤ X90 ≤ 100 µm. Poželjan primer je X90 ≤ 75 µm. Drugi poželjan primer je 20 µm ≤ X90 ≤ 50 µm.

[0249] Dalje, u farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, glukopiranozil-supstituisani derivat benzena formule (I), posebno jedinjenje (I.9), poželjno njegov kristalni oblik (I9.X), poželjno ima raspodelu veličine čestica (po zapremini) takvu da je X50 ≤ 90 µm, poželjnije X50 ≤ 75 µm, još poželjnije X50 ≤ 50 µm, najpoželjnije X50 ≤ 40 µm. Pored toga, raspodela veličine čestica je poželjno takva da je X50 ≥ 1 µm, poželjnije X50 ≥ 5 µm, još poželjnije X50 ≥ 8 µm. Stoga su poželjne raspodele veličine čestica takve da su 1 µm ≤ X50 ≤ 90 µm, posebno 1 µm ≤ X50 ≤ 75 µm, poželjnije 5 µm ≤ X50 ≤ 75 µm, još poželjnije 5 µm ≤ X50 ≤ 50 µm. Poželjan primer je 8 µm ≤ X50 ≤ 40 µm.

[0251] Dalje, u farmaceutskoj kompoziciji i farmaceutskom doznom obliku prema pronalasku, glukopiranozil-supstituisani derivat benzena formule (I), posebno jedinjenje (I.9), poželjno njegov kristalni oblik (I9.X), poželjno ima raspodelu veličine čestica (po zapremini) takvu da je X10 ≥ 0.1 µm, poželjnije X10 ≥ 0.5 µm, još poželjnije X10 ≥ 1 µm, posebno X10 ≥ 2 µm.

[0253] Stoga, farmaceutska kompozicija ili farmaceutski dozni oblik prema ovom pronalasku može poželjno biti okarakterisana gore navedenim raspodelama veličine čestica X90, X50 i/ili X10 ili jednim od sledećih izvođenja:

[0255]

[0256]

[0259] Vrednost X90 se odnosi na 90% vrednosti raspodele zapremine merene pomoću laserskog difraktometra. Drugim rečima, za potrebe ovog pronalaska, vrednost X90 označava veličinu čestica ispod koje se nalazi 90% količine čestica na osnovu raspodele zapremine. Analogno, vrednost X50 se odnosi na 50% vrednosti (medijanu) raspodele zapremine merene pomoću laserskog difraktometra. Drugim rečima, za potrebe ovog pronalaska, vrednost X50 označava veličinu čestica ispod koje se nalazi 50% količine čestica na osnovu raspodele zapremine. Analogno, vrednost X10 se odnosi na 10% vrednosti raspodele zapremine merene pomoću laserskog difraktometra. Drugim rečima, za potrebe ovog pronalaska, vrednost X10 označava veličinu čestica ispod koje se nalazi 10% količine čestica na osnovu raspodele zapremine.

[0261] Poželjno je da sve vrednosti X90, X50, X10 ovde i u nastavku budu zapreminski i određene metodom laserske difrakcije, posebno rasejanjem laserske svetlosti pod niskim uglom, tj. Fraunhoferovom difrakcijom. Preferirani test je opisan u eksperimentalnom odeljku. Metoda laserske difrakcije je osetljiva na zapreminu čestice i daje prosečnu veličinu čestica po zapremini, koja je ekvivalentna prosečnoj veličini čestica po težini ako je gustina konstantna. Iskusni stručnjak zna da se rezultati određivanja raspodele veličine čestica jednom tehnikom mogu povezati sa rezultatima druge tehnike, na primer na empirijskoj osnovi rutinskim eksperimentisanjem. Alternativno, raspodela veličine čestica u farmaceutskom sastavu ili doznom obliku može se odrediti mikroskopijom, posebno elektronskom mikroskopijom ili skenirajućom elektronskom mikroskopijom.

[0263] U nastavku su detaljnije opisani odgovarajući ekscipijensi i nosači u farmaceutskim kompozicijama prema ovom pronalasku.

[0264] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku tipično sadrži jedan ili više razblaživača, jedan ili više dezintegratora i opciono jedna ili više vezujućih supstanci. Neki od ekscipijenasa mogu imati dve ili više funkcija istovremeno, npr. delovati kao filer i vezujuća supstanca.

[0266] Pogodni razblaživači prema pronalasku su, na primer, laktoza, posebno laktoza monohidrat, celuloza i derivati, kao što su praškasta celuloza, mikrokristalna ili silifikovana mikrokristalna celuloza, celulozni acetat, skrobovi i derivati kao što su preželatinizovani skrob, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, sterilisani kukuruz, natrijum hlorid, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, posebno dibazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, dikalcijum ili trikalcijum fosfat, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, šećeri i derivati kao što su šećer u prahu, fruktoza, saharoza, dekstrati, dekstrin, D-sorbitol sulfobutil etar ßciklodekstrin, dekstroza, polidekstroza, trehaloza, maltoza, maltitol, manitol, maltodekstrin, sorbitol, inulin, ksilitol, eritritol, izomalt, kaolin i laktitol. Poželjni razblaživači su laktoza monohidrat i mikrokristalna celuloza. Pogodna sredstva za dezintegraciju prema ovom pronalasku su, na primer, praškasta celuloza, krospovidon, natrijum kroskarmeloza, natrijum dokuzat, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, magnezijum aluminijum silikat, mikrokristalna celuloza, kalijum polakrilin, natrijum skrob glikolat, skrob, posebno preželatinizovani skrob i kukuruzni skrob. Poželjno sredstvo za dezintegraciju je natrijum kroskarmeloza.

[0268] Bilo koja vezujuća supstanca koje se obično koristi u farmaceutskim kompozicijama može se koristiti u kontekstu ovog pronalaska. Vezujuće supstance su, na primer, prirodni ili delimično ili potpuno sintetički polimeri izabrani iz akacije, agara, alginske kiseline, karbomera, natrijum karmeloze, karagenana, celuloznog acetata ftalata, ceratonije, hitozana, šećera u prahu, kopovidona, povidona, ulja pamučnog semena, dekstrata, dekstrina, dekstroze, polidekstroze, maltodekstrina, maltoze, celuloze i njenih derivata kao što su mikrokristalna celuloza, metilceluloza, etilceluloza, hidroksietil celuloza, hidroksietil metilceluloza, hidroksipropil celuloze, karboksimetilceluloze, hipromeloza (celuloza hidroksipropil metil etar), skrob i njegovi derivati, kao što su preželatinizovani skrob, hidroksipropilskrob, kukuruzni skrob, želatin, gliceril behenat, tragakant, guar guma, hidrogenizovana biljna ulja, inulin, poloksamer, polikarbofili, polietilen oksid, polivinilpirolidon, kopolimeri N-vinilpirolidona i vinil acetata, polimetakrilati, polietilen glikoli, alginati kao što su natrijum alginat, želatin, saharoza, suncokretovo ulje, zein, kao i njihovi derivati i smeše. Poželjna vezujuće supstance su mikrokristalna celuloza i hidroksipropil celuloza.

[0269] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može takođe da sadrži jedno ili više lubrikanata. Pogodnu lubrikanti prema ovom pronalasku su stearinska kiselina, kao i njene soli, uključujući talk, natrijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat, gliceril monostearat, posebno magnezijum stearat, polietilen glikoli, posebno polietilen glikol sa molekulskom težinom u opsegu od oko 4400 do oko 9000, hidrogenizovano ricinusovo ulje, masna kiselina, na primer fumarna kiselina, i soli masnih kiselina, posebno njihove kalcijumove, magnezijumove, natrijumove ili kalijumove soli, na primer kalcijum behenat, kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat ili magnezijum stearat (na primer (npr. HyQual®, Mallinckrodt), gliceridi kao što su gliceril behenat (Compritol® 888), Dynasan® 118 ili Boeson® VP).

[0271] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može takođe da sadrži jedno ili više kliznih supstanci. Pogodne klizne supstance prema ovom pronalasku su silicijum dioksid, posebno koloidni silicijum dioksid (npr. Aerosil®, Cab-O-Sil®), stearinsku kiselinu, kao i njene soli, uključujući natrijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, magnezijum stearat, magnezijum silikat, kalcijum silikat, magnezijum trisilikat i talk. Poželjne klizne supstance su koloidni silicijum dioksid i talk.

[0273] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku sadrži

[0275]

[0278] U jednom aspektu, aktivni sastojak je jedinjenje formule (I), na primer formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).

[0280] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku sadrži

[0282]

[0283]

[0285] Aktivni sastojak je jedinjenje formule (I), na primer formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).

[0287] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku sadrži

[0289]

[0291] U jednom aspektu, aktivni sastojak je jedinjenje formule (I), na primer formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).

[0293] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku sadrži

[0295]

[0297] Aktivni sastojak je jedinjenje formule (I), na primer formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).

[0299] U jednom izvođenju, odnos navedenog dezintegranta i navedenog veziva u farmaceutskom sastavu ovog pronalaska je između 1,5:3,5 i 1:1.

[0300] U jednom izvođenju, aktivni sastojak predstavlja 25% ili manje težine farmaceutske kompozicije. Poželjno je da aktivni sastojak predstavlja 0.5% do 25% težine farmaceutske kompozicije . Još poželjnije je da aktivni sastojak predstavlja 1.0% do 20% težine farmaceutske kompozicije . Još poželjnije je da aktivni sastojak predstavlja 2.0% do 15% težine farmaceutske kompozicije.

[0302] U nastavku su opisani poželjni rasponi količine glukopiranozil-supstituisanog benzenskog derivata koji se koristi u farmaceutskom doznom obliku prema ovom pronalasku. Ovi rasponi se odnose na količine koje treba primenjivati dnevno kod odraslog pacijenta, posebno kod čoveka, na primer telesne težine približno 70 kg, i mogu se shodno tome prilagoditi u pogledu primene 2, 3, 4 ili više puta dnevno i u pogledu drugih načina primene i u pogledu starosti pacijenta. Rasponi doza i količina se izračunavaju za aktivni sastojak.

[0304] Poželjna količina glukopiranozil-supstituisanog benzenskog derivata, posebno jedinjenja (I.9) ili njegovog kristalnog oblika (I.9X) je u rasponu od 0.5 do 100 mg, poželjno od 0.5 do 50 mg, još poželjnije od 1 do 25 mg, još poželjnije od 5 do 25 mg. Poželjne doze glukopiranozilsupstituisanog benzenskog derivata su na primer 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg i 50 mg.

[0306] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku može biti u obliku tablete, kapsule ili film tablete.

[0308] U jednom izvođenju, tableta koja sadrži farmaceutsku kompoziciju prema ovom pronalasku sadrži lubrikant, kao što je magnezijum stearat. Takov lubrikant može biti prisutan u koncentraciji od 0.25 – 2% u navedenoj tableti.

[0310] U jednom izvođenju, tableta koja sadrži farmaceutsku kompoziciju prema ovom pronalasku sadrži glidant, kao što je koloidni silicijum dioksid. Takov glidant može biti prisutan u koncentraciji od 0.25 – 2% u navedenoj tableti.

[0312] Tableta prema ovom pronalasku može biti obložena filmom. Tipično, filmska obloga predstavlja 2-5% težine ukupne kompozicije i sadrži poželjno agens za formiranje filma, plastifikator, glidant i opciono jedan ili više pigmenata. Primer kompozicije obloge može da sadrži hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC), polietilen glikol (PEG), talk, titanijum dioksid i opciono oksid gvožđa, uključujući crveni i/ili žuti oksid gvožđa.

[0313] U jednom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema ovom pronalasku ima svojstva rastvaranja takva da se posle 45 minuta rastvori najmanje 75%, poželjno najmanje 90% težine farmaceutskog aktivnog sastojka. U drugom otelotvorenju, posle 30 minuta rastvori se najmanje 75%, poželjno najmanje 90% težine farmaceutskog aktivnog sastojka. U drugom izvođenju, posle 15 minuta rastvori se najmanje 75%, poželjno najmanje 90% težine farmaceutskog aktivnog sastojka. Svojstva rastvaranja mogu se odrediti standardnim testom rastvaranja, na primer kao što je opisano u farmakopejama, kao što je USP31-NF26 S2, poglavlje 711 (rastvaranje).

[0315] U jednom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku ima svojstva raspadanja takva da se farmaceutski dozni oblik raspada u roku od 40 minuta, alternativno u roku od 30 minuta, poželjno u roku od 20 minuta, još poželjnije u roku od 15 minuta. Svojstva raspadanja mogu se odrediti standardnim testom raspadanja, na primer kao što je opisano u farmakopejama, kao što je USP31-NF26 S2, poglavlje 701 (raspadanje).

[0317] U jednom izvođenju, farmaceutski dozni oblik prema pronalasku ima visoku uniformnost sadržaja, poželjno u opsegu od 85 do 115%, još poželjnije od 90 do 110%, još poželjnije od 95 do 105% težinskih u odnosu na farmaceutski sastojak. Ujednačenost sadržaja može se utvrditi standardnim testom koristeći, na primer, 10 nasumično odabranih farmaceutskih doznih oblika, na primer kako je opisano u farmakopejama.

[0319] Dozni oblik prema ovom pronalasku, kao što je tableta, kapsula ili film tableta, može se pripremiti metodama koje su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti.

[0321] Pogodne metode proizvodnje tablete uključuju kompresiju farmaceutske kompozicije u obliku praha, odn. direktno kompresovanje, ili kompresiju farmaceutske kompozicije u obliku granula, i ako je potrebno sa dodatnim ekscipijensima.

[0323] Granule farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se pripremiti metodama koje su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti. Poželjne metode za granulaciju aktivnih sastojaka zajedno sa ekscipijensima uključuju vlažnu granulaciju, na primer vlažnu granulaciju sa visokim smicanjem i vlažnu granulaciju u fluidizovanom sloju, suvu granulaciju, takođe nazvanu valjkasto sabijanje.

[0325] U procesu vlažne granulacije, tečnost za granulaciju je sam rastvarač ili preparat jedne ili više vezujućih supstanci u rastvaraču ili smeši rastvarača. Pogodne vezujuće supstance su gore opisana. Primeri su hipromeloza, hidroksipropil celuloza, povidon i kopovidon. Pogodni rastvarači su, na primer, prečišćena voda, etanol, metanol, izopropanol, aceton, poželjno prečišćena voda, uključujući njihove smeše. Rastvarač je isparljiva komponenta koja ne ostaje u finalnom proizvodu. Jedan ili više aktivnih sastojaka i ostali ekscipijenti, posebno jedan ili više razblaživača i jedan ili više dezintegratora, obično sa izuzetkom maziva, prethodno se mešaju i granuliraju sa tečnošću za granulaciju, na primer korišćenjem granulatora sa visokim smicanjem. Korak vlažne granulacije obično je praćen jednim ili više koraka sušenja i prosejavanja. Na primer, za sušenje se zatim može koristiti sušilica ili sušač sa fluidizovanim slojem.

[0327] Osušene granule se prosejavaju kroz odgovarajuće sito. Nakon opcionog dodavanja ostalih ekscipijenasa, posebno dezintegranta, vezujuće supstance, filera i/ili klizajućeg agensa, sa izuzetkom lubrikanta, smeša se meša u odgovarajućem blenderu, na primer, blenderu sa slobodnim padom, nakon čega sledi dodavanje jednog ili više maziva, na primer magnezijum stearata, i konačno mešanje u blenderu.

[0329] Primer postupka vlažne granulacije za izradu farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku obuhvata sledeće korake:

[0330] (1) Prethodno mešanje aktivnog sastojka i glavnog dela ekscipijenasa, uključujući vezujuću supstancu, u mikseru kako bi se dobila prethodna smeša;

[0331] (2) granulacija prethodne smeše iz koraka (1) dodavanjem tečnosti za granulaciju, poželjno prečišćene vode;

[0332] (3) sušenje granula iz koraka (2) u sušaru sa fluidizovanim slojem ili sušionici;

[0333] (4) opciono suvo prosejavanje osušenih granula iz koraka (3);

[0334] (5) mešanje osušenih granula iz koraka (4) sa preostalim ekscipijensima kao što su filer, vezujuća supstanca, dezintegrant i/ili klizajući agens u mikseru kako bi se dobila glavna smeša;

[0335] (6) mešanje glavne smeše iz koraka (5) sa lubrikantom u mikseru kako bi se dobila konačna smeša;

[0336] (7) tabletiranje konačne smeše iz koraka (6) kompresovanjem na odgovarajućoj presi za tablete kako bi se proizvela jezgra tableta;

[0337] (8) opciono oblaganje jezgara tableta iz koraka (7) filmom nefunkcionalnom oblogom.

[0339] Ovaj opis takođe pruža farmaceutsku kompoziciju koja se može dobiti gore navedenim postupkom.

[0341] Primer procesa direktnog kompresovanja prema ovom otkriću za pravljenje farmaceutske kompozicije obuhvata sledeće korake:

[0342] (1) Prethodno mešanje aktivnog sastojka i glavnog dela pomoćnih materija u mikseru kako bi se dobila prethodna smeša;

[0343] (2) opciono suvo prosejavanje prethodne smeše kroz sito radi odvajanja kohezivnih čestica i poboljšanja ujednačenosti sadržaja;

[0344] (3) mešanje prethodne smeše iz koraka (1) ili (2) u mikseru, opciono dodavanjem preostalih pomoćnih materija u smešu i nastavkom mešanja;

[0345] (4) tabletiranje konačne smeše iz koraka (3) kompresovanjem na odgovarajućoj presi za tablete kako bi se proizvela jezgra tableta;

[0346] (5) opciono oblaganje jezgara tableta iz koraka (4) filmom nefunkcionalnim premazom.

[0348] Predmetno otkriće takođe pruža farmaceutsku kompoziciju koja se može dobiti gore navedenim postupkom.

[0350] Primer procesa suve granulacije prema ovom otkriću za pravljenje farmaceutske kompozicije obuhvata sledeće korake:

[0352] (1) mešanje aktivnog sastojka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa svim ili delom ekscipijenasa u mikseru;

[0353] (2) sabijanje smeše iz koraka (1) na odgovarajućem valjkastom kompaktoru;

[0354] (3) redukovanje traka dobijenih tokom koraka (2) na male granule odgovarajućim koracima mlevenja ili prosejavanja;

[0355] (4) opciono mešanje granula iz koraka (3) sa preostalim ekscipijensima u mikseru dkako bi se dobila konačna smeša;

[0356] (5) tabletiranje granula iz koraka (3) ili konačne smeše iz koraka (4) kompresijom na odgovarajućoj presi za tablete kako bi se proizvela jezgra tableta;

[0357] (6) opciono oblaganje jezgara tableta iz koraka (5) nefunkcionalnim premazom.

[0359] U jednom izvođenju, veličina granula prema ovom otkriću je u opsegu od 25 do 800 µm, na primer od 40 µm do 500 µm. Veličina granula može se meriti analizom sita, na primer pomoću zvučnog sita. U jednom izvođenju, najmanje 80%, najmanje 90% ili najmanje 95% težine granula je u datom opsegu.

[0361] Kada se ovaj pronalazak odnosi na pacijente kojima je potrebno lečenje ili prevencija, on se prvenstveno odnosi na lečenje i prevenciju kod ljudi, ali farmaceutsku kompoziciju se takođe može shodno tome koristiti u veterinarskoj medicini kod sisara. U okviru ovog pronalaska, odrasli pacijenti su poželjno ljudi starosti 18 godina ili više. Takođe, u okviru ovog pronalaska, pacijenti su adolescenti, tj. ljudi starosti od 10 do 17 godina, poželjno starosti od 13 do 17 godina. Pretpostavlja se da se kod adolescentske populacije, primenom farmaceutskog sastava prema pronalasku, može videti veoma dobro snižavanje HbA1c i veoma dobro snižavanje glukoze u plazmi na gladno. Pored toga, pretpostavlja se da se kod adolescentske populacije, posebno kod pacijenata sa prekomernom težinom i/ili gojaznošću, može primetiti izražen gubitak težine.

[0363] Kao što je gore opisano, primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, a posebno s obzirom na visoku inhibitornu aktivnost SGLT2 inhibitora SGLT2 u njemu, prekomerna glukoza u krvi se izlučuje putem urina pacijenta, tako da ne može doći do povećanja telesne težine ili čak smanjenja telesne težine. Stoga je lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku povoljno pogodna kod onih pacijenata kojima je potreban takvo lečenje ili profilaksa, a kojima je dijagnostikovano jedno ili više stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od prekomerne težine i gojaznosti, posebno gojaznosti klase I, gojaznosti klase II, gojaznosti klase III, visceralne gojaznosti i abdominalne gojaznosti. Pored toga, lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku je povoljno pogodna kod onih pacijenata kod kojih je povećanje telesne težine kontraindikovano. Farmaceutska kompozicija, kao i postupci prema ovom pronalasku, omogućavaju smanjenje vrednosti HbA1c na željeni ciljni opseg, na primer < 7% i poželjno < 6.5%, za veći broj pacijenata i za duže vreme terapijskog lečenja u poređenju sa odgovarajućom monoterapijom ili terapijom koja koristi samo dva kombinovana partnera.

[0365] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku, a posebno inhibitor SGLT2 u njemu, pokazuje veoma dobru efikasnost u pogledu kontrole glikemije, posebno u pogledu smanjenja glukoze u plazmi na gladno, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikoziliranog hemoglobina (HbA1c). Primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, može se postići smanjenje HbA1c jednako ili veće od poželjno 0.5%, još poželjnije jednako ili veće od 1.0%, a smanjenje je posebno u opsegu od 1.0% do 2.0%.

[0367] Dalje, metod i/ili upotreba prema ovom pronalasku je povoljno primenljiva kod onih pacijenata koji pokazuju jedno, dva ili više sledećih stanja:

[0368] (a) koncentracija glukoze u krvi natešte ili serumske glukoze veća od 100 mg/dl, posebno veća od 125 mg/dl;

[0369] (b) postprandijalna glukoza u plazmi jednaka ili veća od 140 mg/dl;

[0370] (c) vrednost HbA1c jednaka ili veća od 6.5%, posebno jednaka ili veća od 7.0%, posebno jednaka ili veća od 7.5%, još posebnije jednaka ili veća od 8.0%.

[0371] Predmetni pronalazak takođe otkriva upotrebu farmaceutske kompozicije za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata koji imaju dijabetes tipa 2 ili pokazuju prve znake predijabetesa. Stoga, pronalazak takođe uključuje prevenciju dijabetesa. Ako se, dakle, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku koristi za poboljšanje glikemijske kontrole čim je prisutan jedan od gore pomenutih znakova pre-dijabetesa, pojava manifestnog dijabetes melitusa tipa 2 može se odložiti ili sprečiti.

[0373] Dalje, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodana za lečenje pacijenata sa zavisnošću od insulina, odn. kod pacijenata koji se leče ili bi inače bili lečeni ili im je potrebno lečenje insulinom ili derivatom insulina ili zamenom insulina ili formulacijom koja sadrži insulin ili njegov derivat ili zamenu. Ovi pacijenti uključuju pacijente sa dijabetesom tipa 2 i pacijente sa dijabetesom tipa 1.

[0375] Stoga, prema poželjnom izvođenju ovog pronalaska, obezbeđen je postupak za poboljšanje glikemijske kontrole i/ili za smanjenje glukoze u plazmi na gladno, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikoziliranog hemoglobina HbA1c kod pacijenta kome je to potrebno, a kome je dijagnostikovana poremećena tolerancija na glukozu (IGT), poremećena glukoza u krvi na gladno (IFG) sa insulinskom rezistencijom, metabolički sindrom i/ili dijabetes melitusom tipa 2 ili tipa 1, okarakterisan time što se pacijentu primenjuje inhibitor SGLT2, kako je definisano gore i u nastavku.

[0377] Prema drugom poželjnom izvođenju ovog pronalaska, obezbeđen je postupak za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata, posebno kod odraslih pacijenata, sa dijabetes melitusom tipa 2, kao dodatak ishrani i vežbanju.

[0379] Može se utvrditi da se korišćenjem farmaceutske kompouicije prema ovom pronalasku, poboljšanje glikemijske kontrole može postići čak i kod onih pacijenata koji imaju nedovoljnu glikemijsku kontrolu, posebno uprkos lečenju antidijabetičkim lekom, na primer uprkos maksimalnoj preporučenoj ili tolerisanoj dozi oralne monoterapije metforminom. Maksimalna preporučena doza metformina je na primer 2000 mg dnevno ili 850 mg tri puta dnevno ili bilo koji ekvivalent.

[0381] Stoga, postupak i/ili upotreba prema ovom pronalasku je povoljno primenljiva kod onih pacijenata koji pokazuju jedno, dva ili više sledećih stanja:

[0382] (a) nedovoljna glikemijska kontrola samo dijetom i vežbanjem;

[0383] (b) nedovoljna glikemijska kontrola uprkos oralnoj monoterapiji metforminom, posebno uprkos oralnoj monoterapiji maksimalno tolerisanom dozom metformina; (c) nedovoljna glikemijska kontrola uprkos oralnoj monoterapiji drugim antidijabetikom, posebno uprkos oralnoj monoterapiji maksimalno tolerisanom dozom drugog antidijabetika.

[0385] Snižavanje nivoa glukoze u krvi primenom SGLT2 inhibitora prema ovom pronalasku je nezavisno od insulina. Stoga je farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku posebno pogodan za lečenje pacijenata kojima je dijagnostikovano jedno ili više sledećih stanja - insulinska rezistencija,

[0386] - hiperinsulinemija,

[0387] - pre-dijabetes,

[0388] - dijabetes melitus tipa 2, posebno dijabetes melitus tipa 2 u kasnoj fazi,

[0389] - dijabetes melitus tipa 1.

[0391] Dalje, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodan za lečenje pacijenata kojima je dijagnostikovano jedno ili više sledećih stanja

[0392] (a) gojaznost (uključujući gojaznost klase I, II i/ili III), visceralna gojaznost i/ili abdominalna gojaznost,

[0393] (b) nivo triglicerida u krvi ≥ 150 mg/dl,

[0394] (c) nivo HDL-holesterola u krvi < 40 mg/dl kod ženskih pacijenata i < 50 mg/dl kod muških pacijenata,

[0395] (d) sistolni krvni pritisak ≥ 130 mm Hg i dijastolni krvni pritisak ≥ 85 mm Hg, (e) nivo glukoze u krvi na prazan stomak ≥ 100 mg/dl.

[0397] Pretpostavlja se da pacijenti kojima je dijagnostikovana poremećena tolerancija na glukozu (IGT), poremećena glukoza u krvi natašte (IFG), insulinska rezistencija i/ili metabolički sindrom pate od povećanog rizika od razvoja kardiovaskularnih bolesti, kao što su na primer infarkt miokarda, koronarna bolest srca, srčana insuficijencija, tromboembolijski događaji. Glikemijska kontrola prema ovom pronalasku može dovesti do smanjenja kardiovaskularnih rizika.

[0399] Štaviše, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna za lečenje pacijenata nakon transplantacije organa, posebno onih pacijenata kojima je dijagnostikovano jedno ili više sledećih stanja:

[0400] (a) viša starost, posebno preko 50 godina,

[0401] (b) muški pol;

[0402] (c) prekomerna težina, gojaznost (uključujući gojaznost klase I, II i/ili III), visceralna gojaznost i/ili abdominalna gojaznost,

[0403] (d) dijabetes pre transplantacije,

[0404] (e) imunosupresivna terapija.

[0406] Štaviše, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna za lečenje pacijenata kojima je dijagnostikovano jedno ili više sledećih stanja:

[0407] (a) hiponatremija, posebno hronična hiponatremija; (b) intoksikacija vodom;

[0408] (c) zadržavanje vode;

[0409] (d) koncentracija natrijuma u plazmi ispod 135 mmol/l.

[0410] Pacijent može biti dijabetičar ili nedijabetičar, posebno čovek.

[0412] Dalje, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna za lečenje pacijenata kojima je dijagnostikovano jedno ili više sledećih stanja:

[0413] (a) visoki nivoi mokraćne kiseline u serumu, posebno veći od 6,0 mg/dl (357 µmol/l);

[0414] (b) istorija gihtnog artritisa, posebno rekurentnog gihtnog artritisa;

[0415] (c) kamen u bubregu, posebno rekurentni kamen u bubregu;

[0416] (d) velika sklonost ka stvaranju kamena u bubregu.

[0418] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku pokazuje dobar bezbednosni profil. Stoga je lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku povoljno moguća kod onih pacijenata kod kojih je monoterapija drugim antidijabetičkim lekom, kao što je na primer metformin, kontraindikovana i/ili koji imaju netoleranciju na takve lekove u terapijskim dozama.

[0419] Posebno, lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku mogu biti povoljno mogući kod onih pacijenata koji pokazuju ili imaju povećan rizik za jedan ili više sledećih poremećaja: bubrežna insuficijencija ili bolesti, srčana oboljenja, srčana insuficijencija, bolesti jetre, plućne bolesti, katabolitička stanja i/ili opasnost od laktatne acidoze, ili pacijentkinje koje su trudne ili tokom laktacije.

[0421] Dalje, može se utvrditi da primena farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku ne dovodi do rizika ili do niskog rizika od hipoglikemije. Stoga, lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku je takođe povoljno moguća kod onih pacijenata koji pokazuju ili imaju povećan rizik od hipoglikemije.

[0423] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna za dugoročno lečenje ili profilaksu bolesti i/ili stanja opisanih gore i u nastavku, posebno za dugoročnu kontrolu glikemije kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2.

[0424] Termin "dugoročno“, kako se koristi gore i u nastavku, označava lečenje ili primenu kod pacijenta u periodu dužem od 12 nedelja, poželjno dužem od 25 nedelja, još poželjnije dužem od 1 godine.

[0426] Stoga, posebno poželjno izvođenje ovog pronalaska pruža postupak za terapiju, poželjno oralnu terapiju, za poboljšanje, posebno dugoročno poboljšanje, kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2, posebno kod pacijenata sa kasnim stadijumom dijabetesa melitusa tipa 2, posebno kod pacijenata kojima je dodatno dijagnostikovana prekomerna težina, gojaznost (uključujući gojaznost klase I, klase II i/ili klase III), visceralna gojaznost i/ili abdominalna gojaznost.

[0428] Treba razumeti da će količina farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku koja se primenjuje pacijentu i koja je potrebna za upotrebu u lečenju ili profilaksi prema ovom pronalasku varirati u zavisnosti od načina primene, prirode i težine stanja za koje je potrebno lečenje ili profilaksa, starosti, težine i stanja pacijenta, istovremene terapije i biće na kraju na diskreciji lekara koji je prima. Međutim, uopšteno, inhibitor SGLT2 prema ovom pronalasku je uključen u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u količini dovoljnoj da se njegovom primenom poboljša kontrola glikemije kod pacijenta koji se leči.

[0430] Za lečenje hiperurikemije ili stanja povezanih sa hiperurikemijom, inhibitor SGLT2 prema ovom pronalasku je uključen u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u količini dovoljnoj da leči hiperurikemiju bez narušavanja homeostaze glukoze u plazmi pacijenta, posebno bez izazivanja hipoglikemije.

[0432] Za lečenje ili prevenciju kamena u bubregu, inhibitor SGLT2 prema ovom pronalasku je uključen u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u količini dovoljnoj da leči ili sprečava kamen u bubregu bez narušavanja homeostaze glukoze u plazmi pacijenta, posebno bez izazivanja hipoglikemije.

[0434] Za lečenje hiponatremije i povezanih stanja, inhibitor SGLT2 prema ovom pronalasku je uključen u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u količini dovoljnoj da leči hiponatremiju ili povezana stanja bez narušavanja homeostaze glukoze u plazmi pacijenta, posebno bez izazivanja hipoglikemije.

[0436] U nastavku su opisani poželjni rasponi količine SGLT2 inhibitora koji se koristi u farmaceutskoj kompoziciji i postupci i upotreba prema ovom pronalasku. Ovi rasponi se odnose na količine koje se primenjuju dnevno kod odraslog pacijenta, posebno kod čoveka, na primer telesne težine približno 70 kg, i mogu se shodno tome prilagoditi u pogledu primene 2, 3, 4 ili više puta dnevno i u pogledu drugih načina primene i u pogledu starosti pacijenta.

[0438] U okviru ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija se primenjuje oralno. Mogući su i drugi oblici primene koji su opisani u nastavku. Poželjno je da jedan ili više doznih oblika koji sadrže SGLT2 inhibitor budu oralni ili obično dobro poznati.

[0440] Uopšteno, količina SGLT2 inhibitora u farmaceutskoj kompoziciji i postupcima prema ovom pronalasku je poželjno količina koja se obično preporučuje za monoterapiju korišćenjem pomenutog SGLT2 inhibitora.

[0442] Poželjan raspon doziranja SGLT2 inhibitora je u opsegu od 0.5 mg do 200 mg, još poželjnije od 1 do 100 mg, najpoželjnije od 1 do 50 mg dnevno. Oralna primena je poželjna. Stoga, farmaceutsku kompoziciju može da sadrži gore pomenute količine, posebno od 1 do 50 mg ili 1 do 25 mg. Posebne jačine doziranja (npr. po tableti ili kapsuli) su na primer 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 ili 50 mg SGLT2 inhibitora, kao što je jedinjenje formule (I), posebno jedinjenje (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X). Primena aktivnog sastojka može se odvijati do tri puta dnevno, poželjno jedan ili dva puta dnevno, najpoželjnije jednom dnevno.

[0444] Prema ovom pronalasku, farmaceutska kompozicija sadrži dozu od 10 mg SGLT2 inhibitora i oralno se primenjuje kod pacijenta za monoterapiju korišćenjem SGLT2 inhibitora, pri čemu se SGLT2 inhibitor primenjuje jednom dnevno.

[0446] Farmaceutska kompozicija koja je prisutna kao poseban ili višestruki dozni oblik, poželjno kao komplet delova, koristan je u kombinovanoj terapiji kako bi se fleksibilno prilagodio individualnim terapijskim potrebama pacijenta.

[0448] Prema prvom izvođenju, poželjni komplet delova sadrži posudu koja sadrži dozni oblik koji sadrži SGLT2 inhibitor i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0450] Dalji aspekt ovog otkrića je proizvodnja koja sadrži farmaceutsku kompoziciju koja je prisutna kao posebni dozni oblici prema ovom pronalasku i etiketu ili uputstvo za upotrebu koje sadrži uputstva da se posebni dozni oblici primenjuju u kombinaciji ili naizmenično.

[0451] Prema prvom izvođenju, proizvodnja obuhvata (a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2 inhibitor prema ovom pronalasku i (b) etiketu ili uputstvo za upotrebu koje sadrži uputstva da se lek primenjuje.

[0453] Željena doza farmaceutske kompozicije prema ovom otkriću može se pogodno primeniti jednom dnevno ili kao podeljena doza koja se primenjuje u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri ili više doza dnevno.

[0455] Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za oralnu, rektalnu, nazalnu, topikalnu (uključujući bukalnu i sublingvalnu), transdermalnu, vaginalnu ili parenteralnu (uključujući intramuskularnu, subkutanu i intravensku) primenu u tečnom ili čvrstom obliku ili u obliku pogodnom za primenu inhalacijom ili insuflacijom. Oralna primena je primena prema ovom pronalasku. Formulacije mogu, gde je to prikladno, biti pogodno predstavljene u diskretnim doznim jedinicama i mogu se pripremiti bilo kojom metodom dobro poznatom u farmaceutskoj struci. Svi postupci uključuju korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su tečni nosači ili fino usitnjeni čvrsti nosači ili oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanje proizvoda u željenu formulaciju.

[0457] Farmaceutska kompozicija može biti formulisana u obliku tableta, granula, finih granula, prahova, kapsula, kapleta, mekih kapsula, pilula, oralnih rastvora, sirupa, suvih sirupa, tableta za žvakanje, pastila, šumećih tableta, kapi, suspenzija, brzorastvorljivih tableta, oralnih brzodispergirajućih tableta itd.

[0459] Farmaceutska kompozicija i dozni oblici poželjno sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača koji moraju biti "prihvatljivi“ u smislu da su kompatibilni sa ostalim sastojcima formulacije i da nisu štetni za primaoca. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača su poznati stručnjaku u ovoj oblasti.

[0461] Farmaceutske kompozicije pogodne za oralnu primenu mogu se pogodno predstaviti kao diskretne jedinice kao što su kapsule, uključujući meke želatinske kapsule, kašete ili tablete, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prah ili granule; kao rastvor, suspenzija ili kao emulzija, na primer kao sirupi, eliksiri ili samoemulgirajući sistemi za isporuku (SEDDS). Aktivni sastojci mogu biti predstavljeni i kao bolus, elektuarijum ili pasta. Tablete i kapsule za oralnu primenu mogu sadržati konvencionalne ekscipijense kao što su vezujuće supstance, fileri, lubrikanti, dezintegranti ili agensi za vlaženje. Tablete mogu biti obložene prema metodama dobro poznatim u struci. Oralni tečni preparati mogu biti u obliku, na primer, vodenih ili uljanih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvod za rekonstituciju vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu sadržati konvencionalne aditive kao što su sredstva za suspendovanje, emulgatori, nevodena nosača (koja mogu uključivati jestiva ulja) ili konzervansi.

[0463] Farmaceutska kompozicija i postupci prema ovom pronalasku pokazuju povoljne efekte u lečenju i prevenciji onih bolesti i stanja kao što je gore opisano. Povoljni efekti se mogu videti, na primer, u pogledu efikasnosti, jačine doze, učestalosti doziranja, farmakodinamičkih svojstava, farmakokinetičkih svojstava, manjeg broja neželjenih efekata, pogodnosti, usklađenosti itd.

[0465] Postupci za proizvodnju SGLT2 inhibitora prema ovom pronalasku i njihovih prolekova poznati su stručnjaku u ovoj oblasti. Povoljno je što se jedinjenja prema ovom pronalasku mogu pripremiti korišćenjem sintetičkih metoda kao što je opisano u literaturi, uključujući patentne prijave kao što je gore navedeno. Poželjni postupci proizvodnje opisani su u WO 2006/120208 i WO 2007/031548. Što se tiče jedinjenja (I.9), povoljan kristalni oblik je opisan u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2006/117359.

[0467] Aktivni sastojci mogu biti prisutni u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, bez ograničenja na njih, soli neorganske kiseline poput hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline i fosforne kiseline; soli organske karboksilne kiseline kao što su oksalna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, benzojeva kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, ćilibarna kiselina i glutaminska kiselina i soli organske sulfonske kiseline kao što su metansulfonska kiselina i p-toluensulfonska kiselina. Soli se mogu formirati kombinovanjem jedinjenja i kiseline u odgovarajućoj količini i odnosu u rastvaraču i razlagaču. Takođe se mogu dobiti katjonskom ili anjonskom razmenom iz oblika drugih soli.

[0469] Aktivni sastojci ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti prisutni u obliku solvata kao što je hidratni ili alkoholni adukt.

[0471] Bilo koja od gore navedenih farmaceutskih kompozicija i postupaka u okviru ovog pronalaska može se testirati na životinjskim modelima poznatim u struci. U nastavku su opisani in vivo eksperimenti koji su pogodni za procenu farmakološki relevantnih svojstava farmaceutskih sastava i metoda prema ovom pronalasku.

[0472] Farmaceutske kompozicije i postupci prema ovom pronalasku mogu se testirati na genetski hiperinsulinemičnim ili dijabetičkim životinjama kao što su db/db miševi, ob/ob miševi, Zucker Fatty (fa/fa) pacovi ili Zucker Diabetic Fatty (ZDF) pacovi. Pored toga, mogu se testirati na životinjama sa eksperimentalno indukovanim dijabetesom kao što su HanWistar ili Sprague Dawley pacovi prethodno tretirani streptozotocinom.

[0474] Efekat na glikemijsku kontrolu prema ovom pronalasku može se testirati nakon jednokratne doze SGLT2 inhibitora u oralnom testu tolerancije na glukozu kod životinjskih modela opisanih gore. Vremenski tok glukoze u krvi se prati nakon oralnog izazova glukozom kod životinja koje su gladovale preko noći. Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku značajno poboljšavaju ekskurziju glukoze, na primer u poređenju sa drugom monoterapijom, mereno smanjenjem vršnih koncentracija glukoze ili smanjenjem AUC glukoze. Pored toga, nakon višestrukog doziranja SGLT2 inhibitora u životinjskim modelima opisanim gore, efekat na glikemijsku kontrolu može se utvrditi merenjem vrednosti HbA1c u krvi. Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku značajno smanjuju HbA1c, na primer u poređenju sa drugom monoterapijom ili u poređenju sa terapijom sa dvostrukom kombinacijom.

[0476] Poboljšana nezavisnost od insulina kod tretmana prema ovom pronalasku može se pokazati nakon jednokratne doze u oralnim testovima tolerancije na glukozu kod životinjskih modela opisanih gore. Vremenski tok plazma insulina prati se nakon izazova glukozom kod životinja koje su gladovale preko noći.

[0478] Povećanje aktivnih nivoa GLP-1 tretmanom prema ovom pronalasku nakon jednokratne ili višestruke doze može se odrediti merenjem tih nivoa u plazmi životinjskih modela opisanih gore, bilo na gladno ili postprandijalno. Slično tome, smanjenje nivoa glukagona u plazmi može se meriti pod istim uslovima.

[0480] Efekat SGLT2 inhibitora prema ovom pronalasku na regeneraciju i neogenezu beta-ćelija može se odrediti nakon višestruke doze kod životinjskih modela opisanih gore merenjem povećanja sadržaja pankreasnog insulina, ili merenjem povećane mase beta-ćelija morfometrijskom analizom nakon imunohistohemijskog bojenja pankreasnih preseka, ili merenjem povećane sekrecije insulina stimulisane glukozom u izolovanim pankreasnim ostrvcima.

[0481] Farmakološki Primeri

[0482] Sledeći primeri pokazuju blagotvoran efekat farmaceutskih kompozicija prema predmetnom pronalasku na kontrolu glikemije.

[0484] Primer 1:

[0485] Prema prvom primeru, oralni test tolerancije na glukozu sproveden je kod muških pacova Zucker Diabetic Fatty (ZDF) starih 9 nedelja, koji su gladovali preko noći. Uzorak krvi pre doze se dobija uzimanjem krvi iz repa. Glukoza u krvi se meri glukometrom, a životinje se randomizuju na nivo glukoze u krvi (n = 5 / grupa). Nakon toga, grupe dobijaju jednokratnu oralnu dozu ili samog nosača (0.5% vodeni rastvor hidroksietilceluloze koji sadrži 3 mM HCl i 0.015% polisorbat 80) ili nosača koji sadrži inhibitor SGLT2. Životinje dobijaju oralno opterećenje glukozom (2 g/kg) 30 minuta nakon primene jedinjenja. Glukoza u krvi se meri u krvi iz repa 30 minuta, 60 minuta, 90 minuta, 120 minuta i 180 minuta nakon izazivanja glukoze. Glikemijska oscilacija se kvantifikuje izračunavanjem AUC reaktivne glukoze.

[0486] Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. Dvostrani neupareni Studentov t-test se koristi za statističko poređenje kontrolne grupe i aktivnih grupa. Reprezentativni eksperiment je prikazan na slikama 3A i 3B. Jedinjenje (I.9) (1-hloro-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen) je oralno primenjeno ZDF pacovima u dozama od 0.3 mg/kg, 3 mg/kg ili 30 mg/kg telesne težine. Životinje su zatim primale oralni bolus glukoze, a rezultujući profil glukoza-vreme je prikazan na Slici 3A. Površina ispod krivih glukoza-vreme, korigovana u odnosu na početnu vrednost, prikazana je na Slici 3B. Jedinjenje (I.9) je smanjilo ekskurziju glukoze za 15% pri 0.3 mg/kg (nije značajno), za 62% pri 3 mg/kg (p < 0.001) i za 89% pri 30 mg/kg (p < 0.001).

[0488] Primer 2:

[0489] Prema drugom primeru, oralni test tolerancije na glukozu je izveden kod mužjaka pacova Sprague Dawley (Crl:CD(SD)) koji su gladovali preko noći, telesne težine oko 200 g. Uzorak krvi pre doze je dobijen uzimanjem krvi iz repa. Glukoza u krvi se meri glukometrom, a životinje su nasumično raspoređene po glukozi u krvi (n = 5 / grupa). Nakon toga, grupe dobijaju jednokratnu oralnu dozu ili samog nosača (0.5% vodeni rastvor hidroksietilceluloze koji sadrži 0.015% polisorbata 80) ili nosača koji sadrži inhibitor SGLT2. Životinje dobijaju oralno opterećenje glukozom (2 g/kg) 30 minuta nakon primene jedinjenja. Glukoza u krvi se meri u krvi iz repa 30 minuta, 60 minuta, 90 minuta i 120 minuta nakon izazivanja glukoze. Glikemijska oscilacija je kvantifikovana izračunavanjem AUC reaktivne glukoze. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± S.E.M. Statistička poređenja su sprovedena Studentovim t-testom.

[0490] Primer 3: Lečenje pre-dijabetesa

[0491] Efikasnost farmaceutske kompozicije prema pronalasku u lečenju pre-dijabetesa koji karakteriše patološka glukoza na gladno i/ili poremećena tolerancija na glukozu može se testirati korišćenjem kliničkih studija. U studijama tokom kraćeg perioda (npr.2-4 nedelje) uspeh lečenja se ispituje određivanjem vrednosti glukoze na gladno i/ili vrednosti glukoze nakon obroka ili nakon testa opterećenja (oralni test tolerancije na glukozu ili test tolerancije na hranu nakon definisanog obroka) nakon završetka perioda terapije za studiju i upoređivanjem istih sa vrednostima pre početka studije i/ili sa vrednostima placebo grupe. Pored toga, vrednost fruktozamina može se odrediti pre i posle terapije i uporediti sa početnom vrednošću i/ili vrednošću placeba. Značajan pad nivoa glukoze na gladno ili ne na gladno pokazuje efikasnost lečenja. U studijama tokom dužeg perioda (12 nedelja ili više) uspeh lečenja se testira određivanjem vrednosti HbA1c, upoređivanjem sa početnom vrednošću i/ili sa vrednošću placebo grupe. Značajna promena vrednosti HbA1c u poređenju sa početnom vrednošću i/ili vrednošću placeba pokazuje efikasnost farmaceutskog sastava prema ovom pronalasku u lečenju pre-dijabetesa.

[0493] Primer 4: Sprečavanje manifestnog dijabetesa tipa 2

[0494] Lečenje pacijenata sa patološkom glukozom natašte i/ili poremećenom tolerancijom na glukozu (pre-dijabetes) takođe je u cilju sprečavanja prelaska na manifestni dijabetes tipa 2. Efikasnost lečenja može se ispitati u uporednoj kliničkoj studiji u kojoj se pacijenti sa predijabetesom leče tokom dužeg perioda (npr.1-5 godina) ili farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku ili placebom ili terapijom bez lekova ili drugim lekovima. Tokom i na kraju terapije, određivanjem glukoze na gladno i/ili testom opterećenja (npr. oGTT), proverava se koliko pacijenata pokazuje manifestni dijabetes tipa 2, odn. nivo glukoze na gladno >125 mg/dl i/ili vrednost nakon 2 sata prema oGTT od >199 mg/dl. Značajno smanjenje broja pacijenata koji pokazuju manifestni dijabetes tipa 2 kada se leče farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku u poređenju sa jednim od drugih oblika lečenja, pokazuje efikasnost u sprečavanju prelaska iz pre-dijabetesa u manifestni dijabetes.

[0496] Primer 5: Lečenje dijabetesa tipa 2

[0497] Lečenje pacijenata sa dijabetesom tipa 2 farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku, pored toga što izaziva akutno poboljšanje metaboličke situacije glukoze, sprečava pogoršanje metaboličke situacije na duži rok. Ovo se može primetiti ako se pacijenti leče duže vreme, npr. od 3 meseca do 1 godine ili čak od 1 do 6 godina, farmaceutskim sastavom prema ovom pronalasku i upoređuju se sa pacijentima koji su lečeni drugim antidijabetičkim lekovima. Postoje dokazi o terapijskom uspehu u poređenju sa pacijentima lečenim drugim antidijabetičkim lekovima ako se ne primećuje ili se primećuje samo blago povećanje vrednosti glukoze na prazan stomak i/ili HbA1c. Dalji dokazi o terapijskom uspehu dobijaju se ako značajno manji procenat pacijenata lečenih farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku, u poređenju sa pacijentima koji su lečeni drugim lekovima, doživi pogoršanje metaboličkog statusa glukoze (npr. povećanje vrednosti HbA1c na >6,5% ili >7%) do tačke kada je indikovano lečenje dodatnim oralnim antidijabetičkom lekom ili insulinom ili analogom insulina.

[0499] Primer 6: Lečenje insulinske rezistencije

[0500] U kliničkim studijama koje se odvijaju u različitim vremenskim periodima (npr. od 2 nedelje do 12 meseci), uspeh lečenja se proverava korišćenjem hiperinsulinemijske euglikemijske glukozne klemp studije. Značajan porast brzine infuzije glukoze na kraju studije, u poređenju sa početnom vrednošću ili u poređenju sa placebo grupom, ili grupom koja je primala drugačiju terapiju, dokazuje efikasnost farmaceutskog sastava prema ovom pronalasku u lečenju insulinske rezistencije.

[0502] Primer 7: Lečenje hiperglikemije

[0503] U kliničkim studijama koje se odvijaju u različitim vremenskim periodima (npr. od 1 dana do 24 meseca), uspeh lečenja kod pacijenata sa hiperglikemijom se proverava određivanjem glukoze na gladno ili glukoze nakon gladovanja (npr. nakon obroka ili testa opterećenja sa oGTT ili definisanog obroka). Značajan pad ovih vrednosti glukoze tokom ili na kraju studije, u poređenju sa početnom vrednošću ili u poređenju sa placebo grupom, ili grupom koja je primala drugačiju terapiju, dokazuje efikasnost farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku u lečenju hiperglikemije.

[0505] Primer 8: Prevencija mikro- ili makrovaskularnih komplikacija

[0506] Lečenje pacijenata sa dijabetesom tipa 2 ili pre-dijabetesom farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku sprečava ili smanjuje rizik od razvoja mikrovaskularnih komplikacija (npr. dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, dijabetička nefropatija, dijabetičko stopalo, dijabetički ulkus) ili makrovaskularnih komplikacija (npr. infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina pektoris, stabilna angina pektoris, moždani udar, okluzivna bolest perifernih arterija, kardiomiopatija, srčana insuficijencija, poremećaji srčanog ritma, vaskularna restenoza). Pacijenti sa dijabetesom tipa 2 ili pre-dijabetesom se leče dugoročno, npr. tokom 1-6 godina, farmaceutskom kompozicijom prema ovom pronalasku i upoređuju se sa pacijentima koji su lečeni drugim antidijabetičkim lekovima ili placebom. Dokazi o terapijskom uspehu u poređenju sa pacijentima koji su lečeni drugim antidijabetičkim lekovima ili placebom mogu se naći u manjem broju pojedinačnih ili višestrukih komplikacija. U slučaju makrovaskularnih događaja, dijabetičkog stopala i/ili dijabetičkog ulkusa, broj se računa anamnezom i različitim metodama ispitivanja. U slučaju dijabetičke retinopatije, uspeh lečenja se određuje kompjuterski kontrolisanim osvetljenjem i procenom pozadine oka ili drugim oftalmološkim metodama. U slučaju dijabetičke neuropatije, pored anamneze i kliničkog pregleda, brzina nervne provodljivosti može se meriti, na primer, pomoću kalibrirane viljuške za zvučnike. Što se tiče dijabetičke nefropatije, sledeći parametri mogu se ispitati pre početka, tokom i na kraju studije: sekrecija albumina, klirens kreatinina, vrednosti serumskog kreatinina, vreme potrebno da se vrednosti serumskog kreatinina udvostruče, vreme potrebno do potrebe za dijalizom.

[0508] Primer 9: Lečenje metaboličkog sindroma

[0509] Efikasnost farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može se testirati u kliničkim studijama sa različitim trajanjem (npr. od 12 nedelja do 6 godina) određivanjem glukoze na gladno ili glukoze nakon gladovanja (npr. nakon obroka ili testa opterećenja sa oGTT ili definisanim obrokom) ili vrednosti HbA1c. Značajan pad ovih vrednosti glukoze ili vrednosti HbA1c tokom ili na kraju studije, u poređenju sa početnom vrednošću ili u poređenju sa placebo grupom, ili grupom koja je primala drugačiju terapiju, dokazuje efikasnost aktivne supstance u lečenju metaboličkog sindroma. Primeri za to su smanjenje sistolnog i/ili dijastolnog krvnog pritiska, snižavanje triglicerida u plazmi, smanjenje ukupnog ili LDL holesterola, povećanje HDL holesterola ili smanjenje težine, bilo u poređenju sa početnom vrednošću na početku studije ili u poređenju sa grupom pacijenata lečenih placebom ili drugačijom terapijom.

[0511] Primer 10a: Prevencija NODAT i/ili PTMS i komplikacija povezanih sa NODAT/PTMS Lečenje pacijenata nakon transplantacije organa farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku sprečava razvoj NODAT i/ili PTMS i povezanih komplikacija. Efikasnost lečenja može se ispitati u uporednoj kliničkoj studiji u kojoj se pacijenti pre ili neposredno nakon transplantacije leče tokom dužeg perioda (npr.1-5 godina) ili farmaceutskom kompozicijom prema ovoj intervenciji ili placebom ili terapijom bez lekova ili drugim lekovima. Tokom i na kraju terapije, procenjivaće se incidenca NODAT, PTMS, mikro- i makrovaskularnih komplikacija, odbacivanja kalema, infekcije i smrti. Značajno smanjenje broja pacijenata koji doživljavaju ove komplikacije pokazuje efikasnost u sprečavanju razvoja NODAT, PTMS i povezanih komplikacija.

[0512] Primer 10b: Lečenje NODAT i/ili PTMS sa prevencijom, odlaganjem ili smanjenjem povezanih komplikacija

[0513] Lečenje pacijenata sa NODAT i/ili PTMS farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku sprečava, odlaže ili smanjuje razvoj komplikacija povezanih sa NODAT/PTMS. Efikasnost lečenja može se ispitati u uporednoj kliničkoj studiji u kojoj se pacijenti sa NODAT i/ili PTMS leče tokom dužeg perioda (npr.1-5 godina) ili farmaceutskom kompozicijom prema ovoj intervenciji ili placebom ili terapijom bez lekova ili drugim lekovima. Tokom i na kraju terapije, procenjivaće se incidenca mikro- i makrovaskularnih komplikacija, odbacivanja kalema, infekcije i smrti. Značajno smanjenje broja pacijenata koji doživljavaju ove komplikacije pokazuje efikasnost u sprečavanju, odlaganju ili smanjenju razvoja komplikacija povezanih sa NODAT i/ili PTMS.

[0515] Primer 11a: Lečenje gestacijskog dijabetesa

[0516] U kliničkim studijama koje traju kraći period (npr.2-4 nedelje), uspeh lečenja se proverava određivanjem vrednosti glukoze na gladno i/ili vrednosti glukoze posle obroka ili nakon testa opterećenja (oralni test tolerancije na glukozu ili test tolerancije na hranu posle definisanog obroka) na kraju terapijskog perioda studije i upoređivanjem istih sa vrednostima pre početka studije i/ili sa vrednostima placebo grupe. Pored toga, vrednost fruktozamina može se odrediti pre i posle lečenja i uporediti sa početnom vrednošću i/ili placebo vrednošću. Značajan pad nivoa glukoze na gladno ili ne na gladno pokazuje farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku.

[0517] U studijama koje duže traju (12 nedelja ili više), uspeh lečenja se proverava određivanjem vrednosti HbA1c (u poređenju sa početnom vrednošću i placebo grupom). Značajna promena vrednosti HbA1c u poređenju sa početnom vrednošću i/ili placebo vrednošću pokazuje efikasnost farmaceutskog sastava prema pronalasku u lečenju gestacijskog dijabetesa.

[0519] Primer 11b: Lečenje žena koje su imale gestacijski dijabetes

[0520] Pacijentkinje sa gestacijskim dijabetesom imaju značajno povećan rizik od obolevanja od manifestnog dijabetesa tipa 2 nakon trudnoće. Terapija se može sprovesti sa ciljem sprečavanja prelaska na manifestni tip 2. U tu svrhu, žene sa istorijom gestacijskog dijabetesa leče se ili farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku ili placebom ili terapijom bez lekova ili drugim lekovima, tokom dužeg perioda (npr.1-4 godine). Tokom i na kraju lečenja vrši se provera određivanjem glukoze na gladno i/ili testom opterećenja (npr. oGTT) da bi se videlo koliko je pacijenata razvilo manifestni dijabetes tipa 2 (nivo glukoze na gladno >125 mg/dl i/ili vrednost nakon 2 sata oGTT >199 mg/dl). Značajno smanjenje broja pacijenata koji razvijaju manifestni dijabetes tipa 2 kada se leče farmaceutskom

[0521] kompozicijom prema pronalasku u poređenju sa drugom vrstom terapije, dokaz je efikasnosti farmaceutskog sastava u sprečavanju manifestnog dijabetesa kod žena sa istorijom gestacijskog dijabetesa.

[0523] Primer 12: Lečenje hiperurikemije

[0524] Pacijenti sa povišenim nivoima mokraćne kiseline iznad normalnog opsega (iznad 8.3 mg/dl ili 494 mmol/l) ili pacijenti sa istorijom gihta ili gihtnog artritisa sa nivoom mokraćne kiseline većim od 6.0 mg/dl ili 357 mmol/l imaju značajan rizik od budućih epizoda gihta ili gihtnog artritisa, kao i povećan rizik od kardiovaskularnih bolesti. Terapija se može sprovesti sa ciljem snižavanja nivoa mokraćne kiseline u serumu kao sredstvo za sprečavanje budućih epizoda ili pogoršanja gihta ili gihtnog artritisa. Pored toga, snižavanje nivoa mokraćne kiseline u serumu može smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti. U tu svrhu, pacijenti sa povišenim nivoom mokraćne kiseline ili istorijom gihta ili gihtnog artritisa leče se ili farmaceutskim sastavom prema pronalasku ili placebom ili terapijom bez lekova ili drugim lekovima, tokom dužeg perioda (npr. od 6 meseci do 4 godine). Tokom i na kraju lečenja vrši se provera određivanjem nivoa mokraćne kiseline u serumu i broja epizoda gihta ili gihtnog artritisa. Smanjenje mokraćne kiseline ispod 6,0 mg/dl i/ili manje epizoda gihta ili gihtnog artritisa kada se leči farmaceutskim sastavom prema ovom pronalasku u poređenju sa drugom vrstom terapije, dokaz je efikasnosti farmaceutske kompozicije u sprečavanju epizodnog gihta ili gihtnog artritisa ili lečenju hiperurikemije.

[0525] U dvanaestonedeljnoj studiji pacijenata sa manifestnim dijabetes melitusom tipa 2, nivoi mokraćne kiseline u serumu su mereni na početku i svake 4 nedelje kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala jedinjenje (I.9) od 5 mg, 10 mg ili 25 mg ili placebo ili metformin 2000 mg, dnevno tokom 12 nedelja. U poređenju sa početnim nivoom, pacijenti koji su primali sve doze jedinjenja (I.9) imali su smanjenje nivoa mokraćne kiseline u serumu od 0.5 do 0.7 mg/dl u poređenju sa početnim nivoom, dok su se nivoi mokraćne kiseline u serumu povećali kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala metformin ili placebo.

[0527]

[0530] Primer 13: Lečenje hiponatremije

[0531] Pacijenti sa hiponatremijom i intoksikacijom vodom, bilo zbog povećane resorpcije vode ili povećanog unosa vode, izloženi su riziku od abnormalnosti centralnog nervnog sistema i moguće smrti. Terapija se može sprovesti sa ciljem povećanja količine slobodne vode koja se izlučuje u bubrežnom filtratu bez narušavanja ravnoteže natrijuma, sa ciljem povećanja ukupne koncentracije natrijuma u intersticijalnim tečnostima. U tu svrhu, pacijenti sa istorijom hiponatremije leče se ili farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku ili placebom ili terapijom bez lekova ili drugim lekovima, tokom kratkog perioda (npr.3 do 6 meseci), uz periodičnu procenu nivoa natrijuma u serumu. Povećanje nivoa natrijuma u normalan opseg primećeno tokom ovog vremenskog perioda kada se leči farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku u poređenju sa drugom vrstom terapije, dokaz je efikasnosti farmaceutske kompozicije u lečenju hiponatremije.

[0533] Primer 14: Lečenje/prevencija stvaranja kamena u bubregu

[0534] Pacijenti sa istorijom stvaranja kamena u bubregu, posebno kalcijumovih, mešovitih kalcijumovih i kamenaca mokraćne kiseline, često imaju istoriju hiperurikemije. Ovo kamenje u bubrezima mogu biti povezani sa malim kristalima urata koji formiraju žarište u bubrežnom filtratu, nakon čega dalja kristalizacija urata ili drugih kristališućih supstanci u rastvorenoj materiji može izazvati stvaranje kamena u bubregu. Ova kamenja nisu povezani sa kamenom u bubregu uzrokovanim određenim infekcijama bubrega (kao što su kamenci tipa staghorn). Terapija se može pružiti sa ciljem povećanja sadržaja neutralnih rastvorenih materija (na primer glukoze) i slobodne vode u bubrežnom filtratu, što otežava stvaranje žarišta urata, uprkos mogućem povećanju apsolutnih količina urata u bubrežnom filtratu. Ovi neutralni rastvoreni sastojci i slobodna voda će takođe smanjiti stvaranje kamenaca osim kamenaca mokraćne kiseline. U tu svrhu, pacijenti sa istorijom sztvaranja kamena u bubregu, posebno kalcijumovih, mešovitih kalcijumovih i kamenaca mokraćne kiseline, leče se ili farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku ili placebom ili terapijom bez lekova ili drugim lekovima, tokom dužeg perioda (npr. od 6 meseci do 4 godine). Smanjenje broja obrazovanih kamenja u bubregu, posebno kalcijumovih, mešovitih kalcijumovih i kamenaca mokraćne kiseline, prijavljeno tokom ovog vremenskog perioda kada se leče farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku u poređenju sa drugom vrstom terapije, dokaz je efikasnosti farmaceutske kompozicije u sprečavanju stavranja kamena u bubregu, posebno kalcijumovih, mešovitih kalcijumovih i kamenaca mokraćne kiseline.

[0536] Primer 15: Smanjenje telesne težine i telesne masti

[0537] Sledeći primer pokazuje blagotvorno dejstvo jedinjenja (I.9) na telesnu težinu i ukupni sadržaj telesne masti. Sve eksperimentalne procedure koje se tiču upotrebe laboratorijskih životinja sprovedene su u skladu sa sertifikatom o imenovanju Ministarstva unutrašnjih poslova. Životinjski model gojaznosti korišćen je za proučavanje efekta jedinjenja (I.9) na telesnu težinu i ukupni sadržaj telesne masti. Za ovo, ženke Vistar pacova su učinjene gojaznim izlaganjem pojednostavljenoj ishrani iz kafeterije koja je sadržala hranu sa visokim sadržajem masti, čokoladu i mleveni kikiriki tokom približno 24 nedelje.

[0538] Nakon indukovanja gojaznosti, pacovima je dat nosač (0.5% vodeni rastvor hidroksietilceluloze) tokom 7 dana, a zatim im je oralno jednom dnevno davan nosač ili jedinjenje (I.9) u dozi od 3 mg/kg ili 10 mg/kg tokom 28 dana. Tokom trajanja studije, pacovi su održavani na ishrani iz kafeterije. Telesna težina je praćena svakodnevno, a konačna telesna težina nakon 28 dana tretmana je data na slici 4A. Tamo “Cpd A“ označava glukopiranozil-supstituisani derivat benzena (I.9) u dozi od 3 mg/kg ili 10 mg/kg. Rezultati su srednje vrednosti (prilagođene za razlike između telesnih težina različitih grupa tretmana na početku (Dan 1)) ± SEM (izračunato iz reziduala statističkog modela), n = 10. Nakon 28 dana dnevnog oralnog lečenja jedinjenjem (I.9) primećena je smanjena telesna težina u poređenju sa kontrolnom grupom tretiranom nosačem. Podaci o telesnoj težini analizirani su analizom kovarijanse sa telesnim težinama na Dan 1 kao kovarijantom. P vrednosti u odnosu na kontrolnu grupu nosač su označene simbolima iznad traka (*, p<0.05). Višestruka poređenja sa kontrolnom grupom nosačem su izvršena Vilijamsovim testom za dve grupe “Cpd A“ koje su se slobodno hranile. Glukopiranozil-supstituisani derivat benzena (I.9) smanjio je telesnu težinu za 4.1% pri 3 mg/kg i značajno za 6.9% pri 10 mg/kg.;[0540] Na kraju studije, 34. dana (24 sata nakon poslednjeg tretmana 33. dana), svi pacovi su ubijeni, telo je iskrvareno i uklonjena su sledeća tkiva: režanj jetre kaudatnog tipa, pankreas, levi bubreg i jedan soleus mišić. Sastav tela (telesna mast, proteini i voda) je određen korišćenjem FoodScan NIR (bliski infracrveni) analizatora mesa (Foss UK). Ova mašina ima odobrenje AOAC (Udruženje zvaničnih analitičkih hemičara) kao referentnu metodu za analizu vlage, masti i proteina u mesu. Trupovi su mleveni pod tečnim azotom, a deo mlevenog trupa je analiziran u FoodScan analizatoru. Rezultati određivanja sadržaja telesne masti dati su na slici 4B. Tamo “Cpd A“ označava glukopiranozil-supstituisani benzenski derivat (I.9) u dozi od 3 mg/kg ili 10 mg/kg. Nakon 33 dana dnevnog oralnog tretmana jedinjenjem (I.9) primećen je smanjen sadržaj telesne masti u poređenju sa kontrolnom grupom. Prosečne vrednosti (n=9-10) su prilagođene razlikama između grupa tretmana u telesnoj težini na početku (1. dan). Trupovi svih životinja su analizirani bez terminalnog krvarenja (eksangvinacije), pankreasa i kaudatnog režnja jetre, dok je kod 4-5 životinja po grupi dodatno uklonjen levi bubreg i jedan soleus mišić. Statistička analiza je urađena robusnom regresijom i uključivala je telesnu težinu 1. dana kao kovarijablu. Standardne greške srednje vrednosti (SEM) su izračunate iz reziduala statističkog modela. Poređenja sa kontrolnom grupom tretiranom nosačem na ishrani iz kafeterije su izvršena Vilijamsovim testovima za životinje “Cpd A“ koje su se slobodno hranile (3 mg/kg i 10 mg/kg). Značajne razlike su označene sa *p<0.05. Ukupan sadržaj telesne masti (izražen kao težina po pacovu) bio je značajno niži nakon lečenja sa 10 mg/kg jedinjenja (I.9) u poređenju sa životinjama tretiranim nosačem.

[0542] Primeri Formulacija

[0543] Sledeći primeri formulacija, koje se mogu dobiti analogno postupcima poznatim u struci, služe da potpunije ilustruju predmetni pronalazak i otkriće, bez ograničavanja na sadržaj ovih primera. Termin "aktivna supstanca“ označava inhibitor SGLT-2 prema ovom pronalasku i otkriću, posebno jedinjenje formule (I), na primer jedinjenje formule (I.9) ili njegov kristalni oblik (I.9X).

[0545] Aktivna farmaceutska kompozicija ili aktivna supstanca, odn. jedinjenje (I.9), poželjno u kristalnom obliku (I9.X), melje se odgovarajućim mlinom kao što je mlin sa klinom ili mlazni mlin kako bi se dobila željena raspodela veličine čestica pre proizvodnje farmaceutske kompozicije ili doznog oblika.

[0547] Primeri tipičnih vrednosti raspodele veličine čestica X90, X50 i X10 za poželjnu aktivnu farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku prikazani su u tabeli ispod.

[0549] Tipični rezultati raspodele veličine čestica

[0552]

[0555] Primer 1: Suva ampula koja sadrži 50 mg aktivne supstance na 10 ml

[0556] Kompozicija:

[0557] Aktivna supstanca 50.0 mg

[0558] Manitol 50.0 mg

[0559] Voda za ubrizgavanje ad 10.0 ml

[0561] Priprema:

[0562] Aktivna supstanca i manitol se rastvaraju u vodi. Nakon pakovanja, rastvor se liofilizuje. Da bi se dobio rastvor spreman za upotrebu, proizvod se rastvara u vodi za injekcije.

[0564] Primer 2: Suva ampula koja sadrži 25 mg aktivne supstance po 2 ml

[0565] Kompozicija:

[0566] Aktivna supstanca 25.0 mg

[0567] Manitol 100.0 mg

[0568] Voda za ubrizgavanje ad 2.0 ml

[0570] Priprema:

[0571] Aktivna supstanca i manitol se rastvaraju u vodi. Nakon pakovanja, rastvor se liofilizuje. Da bi se dobio rastvor spreman za upotrebu, proizvod se rastvara u vodi za injekcije.

[0573] Primer 3: Tableta koja sadrži 50 mg aktivne supstance

[0574] Kompozicija:

[0575] (1) Aktivna supstanca 50.0 mg

[0576] (2) Manitol 98.0 mg

[0577] (3) Kukuruzni skrob 50.0 mg

[0578] (4) Polivinilpirolidon 15.0 mg

[0579] (5) Magnezijum stearat 2.0 mg

[0580] 215.0 mg

[0581] Priprema:

[0582] (1), (2) i (3) se mešaju i granuliraju sa vodenim rastvorom (4). (5) se dodaje osušenom granuliranom materijalu. Iz ove smeše se presuju tablete, biplanaran, fazetiran sa obe strane i sa razdelnim usekom na jednoj strani.

[0583] Prečnik tableta: 9 mm.

[0585] Primer 4: Kapsule koje sadrže 50 mg aktivne supstance

[0586] Kompozicija:

[0587] (1) Aktivna supstanca 50.0 mg

[0588] (2) Osušeni kukuruzni skrob 58.0 mg

[0589] (3) Manitol 50.0 mg

[0590] (4) Magnezijum stearat 2.0 mg

[0591] 160.0 mg

[0592] Priprema:

[0593] (1) se usitnjava sa (3). Ova usitnjena masa se dodaje smeši (2) i (4) uz energično mešanje. Ova praškasta smeša se pakuje u tvrde želatinske kapsule veličine 3 u mašini za punjenje kapsula.

[0594] Primer 5: Tablete koje sadrže 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg aktivne supstance

[0596]

[0599] Primer 6: Proces proizvodnje tableta

[0601] Korak OPREMA MATERIJAL OPERACIJA KONTROLE

[0602] TOKOM PROCESA

[0604] 1 Sito, blender i Aktivna supstanca

[0605] granulator sa

[0606] visokim

[0607] smicanjem Hidroksipropil

[0609] Celuloza (pregledan

[0610]

[0611] Primer 7: Farmaceutska kompozicija koja sadrži druge filere

[0613] Kopovidon se rastvara u prečišćenoj vodi na sobnoj temperaturi kako bi se dobila tečnost za granulaciju. Glukopiranozil-supstituisani derivat benzena prema ovom pronalasku, manitol, preželatinizovani skrob i kukuruzni skrob se mešaju u odgovarajućem mikseru da bi se dobila predsmeša. Predsmeša se navlaži tečnošću za granulaciju, a zatim granulira. Vlažni granulat se prosejava kroz odgovarajuće sito. Granulat se suši na temperaturi ulaznog vazduha od oko 60 °C u sušaču sa fluidizovanim slojem dok se ne postigne gubitak pri sušenju od 1-4%. Osušeni granulat se prosejava kroz sito sa veličinom otvora od 1,0 mm.

[0615] Magnezijum stearat se propušta kroz sito radi razdvajanja grudvica i dodaje se granulatu. Nakon toga, konačna smesa se proizvodi završnim mešanjem u odgovarajućem mikseru tokom tri minuta i komprimuje u jezgra tableta.

[0617] Hidroksipropil metilceluloza, polietilen glikol, talk, titanijum dioksid i gvožđe oksid se suspenduju u prečišćenoj vodi u odgovarajućem mikseru na sobnoj temperaturi kako bi se dobila suspenzija za premaz. Jezgra tableta se oblažu suspenzijom za oblaganje do povećanja težine od oko 3% kako bi se dobile film tablete. Mogu se dobiti sledeće varijante formulacije:

[0619]

[0622] Primer 8: Farmaceutska kompozicija koja sadrži druge dezintegrante

[0624] Kopovidon se rastvara u prečišćenoj vodi na sobnoj temperaturi da bi se dobila tečnost za granulaciju. Glukopiranozil-supstituisani derivat benzena prema ovom pronalasku, manitol, preželatinizovani skrob i kukuruzni skrob se mešaju u odgovarajućem mikseru kako bi se dobila predsmeša. Predsmeša se navlaži tečnošću za granulaciju, a zatim granulira. Vlažni granulat se prosejava kroz odgovarajuće sito. Granulat se suši na temperaturi ulaznog vazduha od oko 60 °C u sušaču sa fluidizovanim slojem dok se ne postigne gubitak pri sušenju od 1-4%. Osušeni granulat se prosejava kroz sito veličine otvora od 1.0 mm.

[0626] Krospovidon se dodaje osušenom granulatu i meša 5 minuta kako bi se dobila glavna smeša. Magnezijum stearat se propušta kroz sito radi razgradnje i dodaje glavnoj smeši. Nakon toga, konačna smeša se proizvodi finalnim mešanjem u odgovarajućem mikseru tokom tri minuta i komprimuje u okrugla jezgra tableta od 8 mm silom kompresije od 16 kN.

[0628] Hidroksipropil metilceluloza, polietilen glikol, talk, titanijum dioksid i gvožđe oksid suspendovani u prečišćenoj vodi u odgovarajućem mikseru na sobnoj temperaturi kako bi se dobila suspenzija za oblaganje. Jezgra tableta su obložena suspenzijom za oblaganje do povećanja težine od oko 3% kako bi se dobile film tablete. Mogu se dobiti sledeće varijante formulacije:

[0630]

[0633] Tvrdoća tablete, krhkost, ujednačenost sadržaja, vreme raspadanja i svojstva rastvaranja određuju se kao što je gore opisano.

[0635] Primer 9: Formulacija direktnom kompresijom

[0637] 1. Prosejati aktivni sastojak, mikrokristalnu celulozu, kroskarmelozu-natrijum i ili hidroksipropil celulozu ili polietilen glikol u prahu kroz ručno sito od 20 meš.

[0638] 2. Dodati gore navedene sastojke u mikser sa visokim smicanjem i mešati dva minuta. 3. Napraviti predsmešu (~1/1) laktoze i koloidnog silicijum dioksida.

[0639] 4. Prosejati predsmešu kroz ručno sito od 20 meš i dodati u mikser.

[0640] 5. Prosejati preostalu laktozu kroz ručno sito od 20 meš i dodati u mikser.

[0641] 6. Mešati komponente u mikseru 2 minuta.

[0642] 7. Prosejati magnezijum stearat kroz ručno sito od 30 meš i dodati u mikser.

[0643] 8. Mešati 1 minut i 30 sekundi da bi se dobila konačna smesa.

[0644] 9. Tabletiranje konačne smese na odgovarajućoj presi za tabletiranje.

[0645] 10. Opciono, film oblaganje jezgara tableta.

[0647]

[0650] Primer 10: Tablete koje sadrže 0.5 mg, 5 mg, 25 mg, 100 mg aktivne supstancee

[0652]

[0655] Aktivna supstanca, npr. jedinjenje (I.9), poželjno u kristalnom obliku (I.9X), hidroksipropil celuloza i kroskarmeloza natrijum se mešaju u blenderu. Ova premiks se meša sa laktoza monohidratom i delom mikrokristalne celuloze. Dobijena smeša se granulira prečišćenom vodom. Višestruki delovi granulacije mogu se proizvesti za pojedinačnu seriju tableta, po potrebi, u zavisnosti od veličine serije i korišćene opreme.

[0656] Granulat se ispušta na poslužavnike za sušenje i suši. Granulat se zatim melje. Preostali deo mikrokristalne celuloze se dodaje (kao premiks sa koloidnim silicijum dioksidom za sve jačine osim 0.5 mg) u mleveni granulat i meša. Magnezijum stearat se prethodno meša sa delom smeše, prosejava u preostali deo granulata i meša.

[0657] Konačna smeša tableta se kompresuje u tablete pomoću prese za tablete. Gotove tablete se pakuju korišćenjem odgovarajućeg sistema za zatvaranje posuda.

[0659] Prajmer 11: Tablete koje sadrže 1 mg, 5 mg, 25 mg aktivne supstance

[0662]

[0665] Aktivna supstanca, npr. jedinjenje (I.9), poželjno u kristalnom obliku (I.9X), propušta se kroz sito i dodaje u blender ili granulator sa visokim smicanjem. Hidroksipropil celuloza i natrijum kroskarmeloza propuštaju se kroz sito, dodaju se lekovitoj supstanci i mešaju.

[0666] Intragranularni deo mikrokristalne celuloze propušta se kroz sito u granulator sa visokim smicanjem i meša se sa predsmešom lekovite supstance. Laktoza se zatim dodaje propuštanjem materijala kroz sito u granulator i mešanjem. Dobijena smeša se granulira prečišćenom vodom. Za veće serije, višestruki delovi granulacije mogu se proizvesti za pojedinačnu seriju tableta, po potrebi, u zavisnosti od veličine serije i korišćene opreme.

[0667] Granulacija se ispušta na poslužavnike za sušenje i suši. Granulacija se zatim propušta kroz mlin u blender. Koloidni silicijum dioksid se prethodno meša sa delom ekstra-granularne mikrokristalne celuloze. Ova predsmeša se propušta kroz mlin u blender, a zatim preostala ekstra-granularna mikrokristalna celuloza i meša se sa mlevenim granulacijom. Magnezijum stearat se prethodno pomeša sa delom smeše, propusti kroz mlin u preostali deo granulacije i izmeša.

[0668] Konačna smeša tableta se presuje u tablete pomoću prese za tablete. Gotove tablete se pakuju korišćenjem odgovarajućeg sistema za zatvaranje posuda.

[0670] Primeri Testova u Pogledu Svojstava Farmaceutskih Kompozicija i Farmaceutskih Doznih Oblika

[0672] 1.Test Dezintegracije

[0673] Test dezintegracije je sproveden kako je opisano u USP31-NF26 S2, poglavlje 701 (dezintegracija).

[0675] 2. Test Rastvaranja

[0676] Standardni test rastvaranja je opisan u USP31-NF26 S2, poglavlje 711 (rastvaranje).

[0677] Korišćen je postupak sa lopaticom (aparatura 2) sa brzinom mešanja od 50 o/min. Medijum za rastvaranje je 900 ml 0.05 M kalijum fosfatnog pufera pH 6,8 na temperaturi od 37°C. Uzorci se uzimaju nakon 10, 15, 20, 30 i 45 minuta. Uzorci su analizirani putem HPLC.

[0679] 3. Merenje Raspodele Veličine Čestica Laserskom Difrakcijom

[0680] Merenje raspodele veličine čestica se vrši, na primer, tehnikom rasejanja svetlosti ili laserske difrakcije. Kako bi se odredila veličina čestica, prah se dovodi u laserski difrakcioni spektrometar, na primer, pomoću disperzione jedinice. Metoda ispitivanja je detaljno opisana u nastavku:

[0682] Oprema: Laserski difrakcioni spektrometar Sympatec HELOS Particle Sizer.

[0683] Sočivo: R31 (0,5/0,9mm – 175mm)

[0684] Jedinica za disperziju uzorka: Suvi disperzer RODOS/M

[0685] Vakuum: Nilfisk

[0686] Dodavač: ASPIROS

[0687] Brzina dodavanja: 60,00 mm/s

[0688] Primalni pritisak: 2,00 bar

[0689] Pritisak injektora: maksimizirati (mbar)2

[0690] Referentno merenje: 10 sekundi

[0691] Vreme ciklusa: 100 ms

[0692] Uslovi okidača: Početak 0.0 sekundi nakon optičke koncentracije ≥ 1% uvek važi Zaustavljanje nakon 5.0 sekundi optičke koncentracije ≤ 1% ili nakon 30 sekundi realnog vremena

[0693] Optička koncentracija: Približno u opsegu 3 – 12 %

[0694] Evaluacija: HRLD

[0695] Veličina uzorka: Približno 100 mg

[0696] Broj merenja: 2 (duplikat)

[0698] Instrument je podešen prema preporuci proizvođača i korišćenjem softvera koji je obezbedio proizvođač. Posuda za uzorke se temeljno meša i prevrće pre vađenja dela uzorka kako bi se osiguralo da se testira reprezentativni uzorak. Dupli uzorci se pripremaju korišćenjem špatule za prenos približno 100 mg uzorka u staklene bočice ASPIROS i zatvaranje bočica. Bočice sa poklopcima se stavljaju u dodavač.

[0700] 4. Tvrdoća i krhkost tablete

[0701] Test tvrdoće i krhkosti tablete je izvršen kako je opisano u USP31-NF26 S2, poglavlje 1217 (sila lomljenja tablete).

Claims

1. Patentni zahtevi

1. SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen za primenu u postupku za poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenta sa dijabetisom melitusom tipa 2, pri čemu farmaceutska kompozicija koja sadrži jačinu doze od 10 mg SGLT2 inhibitora se oralno primenjuje kod pacijenta za monoterapiju korišćenjem SGLT2 inhibitora, pri čemu se SGLT2 inhibitor primenjuje jednom dnevno.

2. SGLT2 inhibitor za primenu prema zahtevu 1, pri čemu farmaceutska kompozicija dodatno sadrži jedan ili više farmaceutskih prihvatljivih nosača.