ES3064335T3 - Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody - Google Patents

Abstract

Un método para tratar la enfermedad de Crohn en un paciente consiste en administrar un anticuerpo específico contra la IL-23, por ejemplo, guselkumab, en una dosis inicial intravenosa y dosis subcutáneas posteriores. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Guselkumab para uso en el tratamiento de la enfermedad de Crohn con un régimen de dosificación

[0004] Campo de la invención

[0005] La presente invención se refiere a métodos para tratar la enfermedad de Crohn con un anticuerpo que se une a la proteína IL-23 humana. Se refiere a los regímenes de dosificación para la administración de guselkumab.

[0006] Antecedentes de la invención

[0007] La interleucina (IL)-12 es una citocina heterodimérica secretada que comprende 2 subunidades proteicas glicosiladas unidas por disulfuro, designadas p35 y p40 por sus pesos moleculares aproximados. La IL-12 es producida principalmente por células presentadoras de antígenos e impulsa la inmunidad mediada por células al unirse a un complejo receptor de dos cadenas que se expresa en la superficie de las células T o las células destructoras naturales (NK, por sus siglas en inglés). La cadena beta-1 del receptor de la IL-12 (IL-12Rβ1) se une a la subunidad p40 de la IL-12, proporcionando la interacción primaria entre la IL-12 y su receptor. Sin embargo, es la ligación de la IL-12p35 de la segunda cadena de receptor, la IL-12Rβ2, la que confiere la señalización intracelular (p. ej., la fosforilación de STAT4) y la activación de la célula portadora del receptor (Presky y col., 1996). Se cree que la señalización de la IL-12 concurrente con la presentación del antígeno invoca la diferenciación de las células T hacia el fenotipo T helper 1 (Th1), caracterizado por la producción de interferón gamma (IFNγ) (Trinchieri, 2003). Se cree que las células Th1 promueven la inmunidad contra algunos patógenos intracelulares, generan isotipos de anticuerpos que fijan el complemento y contribuyen a la inmunovigilancia tumoral. Por lo tanto, se cree que la IL-12 es un componente importante de los mecanismos inmunitarios de defensa del huésped.

[0008] Se descubrió que la subunidad proteica p40 de la IL-12 también puede asociarse con una subunidad proteica separada, designada p19, para formar una nueva citocina, la IL-23 (Oppman y col., 2000). La IL-23 también envía señales a través de un complejo receptor de dos cadenas. Dado que la subunidad p40 se comparte entre la IL-12 y la IL-23, se sigue que la cadena IL-12Rβ1 también se comparte entre la IL-12 y la IL-23. Sin embargo, es la ligación de la IL-23p 19 del segundo componente del complejo de receptor de la IL-23, la IL-23R, la que confiere la señalización intracelular específica de la IL-23 (p. ej., la fosforilación de STAT3) y la posterior producción de la IL-17 por parte de las células T (Parham y col., 2002; Aggarwal y col. 2003). Estudios recientes han demostrado que las funciones biológicas de la IL-23 son distintas de las de la IL-12, a pesar de la similitud estructural entre las dos citocinas (Langrish y col., 2005).

[0009] La regulación anormal de las poblaciones de células IL-12 y Th1 se ha asociado con muchas enfermedades mediada por el sistema inmunitarios, ya que la neutralización de la IL-12 mediante anticuerpos es eficaz en el tratamiento de modelos animales de psoriasis, esclerosis múltiple (EM), artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus insulinodependiente (tipo 1), y uveítis (Leonard y col., 1995; Hong col., 1999; Malfait col., 1998; Davidson col., 1998). Sin embargo, dado que estos estudios se dirigieron a la subunidad p40 compartida, tanto la IL-12 como la IL-23 se neutralizaronin vivo.Por lo tanto, no estaba claro si la IL-12 o la IL-23 mediaban la enfermedad, o si era necesario inhibir ambas citocinas para lograr la supresión de la enfermedad. Estudios recientes han confirmado a través de ratones deficientes de IL-23p19 o la neutralización con anticuerpo específico de la IL-23, que la inhibición de la IL-23 puede proporcionar un beneficio equivalente al de las estrategias anti-IL-12p40 (Cua y col., 2003, Murphy y col., 2003, Benson y col., 2004). Por lo tanto, cada vez hay más pruebas del papel específico de la IL-23 en la enfermedad mediada por el sistema inmunitario. La neutralización de la IL-23 sin la inhibición de las vías de la IL-12 podría, a continuación, proporcionar una terapia eficaz para la enfermedad mediada por el sistema inmunitario con un impacto limitado en el importante mecanismo inmunitario de defensa del huésped. Esto representaría una mejora significativa con respecto a las opciones terapéuticas actuales.

[0010] Actualmente, hay tres clases de agentes biológicos aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave: terapias antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF) (infliximab, adalimumab, certolizumab), inhibidores de integrinas (natalizumab y vedolizumab) y un inhibidor de la IL-12/23 (ustekinumab). Aunque la introducción de agentes biológicos ha mejorado de forma significativa el manejo clínico de los pacientes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave, una proporción considerable de la población diana de pacientes no responde o perderá la respuesta con el tiempo. Una revisión de los datos disponibles para los agentes biológicos aprobados puso de relieve la necesidad médica no satisfecha de lograr y mantener la remisión a largo plazo, especialmente entre los pacientes que han fracasado previamente con tratamientos biológicos. En todos los pacientes tratados (es decir, todos los pacientes que fueron asignados al azar en la semana 0 de los estudios evaluados), las tasas estimadas de remisión clínica a 1 año en la población con fracaso biológico o intolerancia (Fracaso BIO) son de aproximadamente el 20 % y oscilan entre el 20 % y el 50 % en la población con fracaso de terapia convencional o intolerancia (Fracaso CON).

[0011] En resumen, sigue existiendo una considerable necesidad médica insatisfecha de nuevas opciones de tratamiento, especialmente terapias con mecanismos de acción novedosos que tengan el potencial de elevar el nivel de eficacia y maximizar la proporción de pacientes que logran y mantienen la remisión clínica.

[0012] El documento WO2017/172771 describe el tratamiento de la psoriasis con un anticuerpo anti-IL-12 y/o anti-IL-23. La patente WO2007/076524 describe anticuerpos anti-IL-23 humanos, composiciones, métodos y utilizaciones. El documento US 8.221.760 describe métodos de tratamiento que usan anticuerpos humanos anti-IL-23. El documento WO2014/004436 describe anticuerpos cristalinos contra la IL-23 humana. Feagan y col., The Lancet (2017), 389(10080):1699-1709 y el apéndice suplementario, informan de los resultados de la terapia de inducción de un estudio de fase 2 con el inhibidor selectivo de la IL-23 risankizumab en la enfermedad de Crohn. Girolomoni y col., JEADV (2017), 31(10):1616-1626 describe el papel de la IL-23 y del eje inmunitario IL-23/T<H>17 en la patogénesis y el tratamiento de la psoriasis.

[0013] Resumen de la invención

[0014] La invención proporciona un anticuerpo contra la IL-23 para uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Crohn en un paciente, en donde el anticuerpo es guselkumab;

[0015] en donde el método comprende administrar el anticuerpo en una dosis intravenosa inicial, una dosis intravenosa 4 semanas después del tratamiento inicial, una dosis intravenosa 8 semanas después del tratamiento inicial y una dosis subcutánea cada 8 semanas después de la dosis a las 8 semanas;

[0016] y en donde la dosis intravenosa es de 200 mg y la dosis subcutánea es de 100 mg cada 8 semanas.

[0017] En una realización, el tratamiento subcutáneo continúa durante 140 semanas después del inicio del tratamiento. Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos para uso en un método como se define en la reivindicación 1.

[0018] La composición utilizada en el método de la invención comprende una composición farmacéutica que comprende guselkumab. En una realización preferida, el guselkumab está en una composición del 7,9 % (p/v) de sacarosa, 4,0 mM de histidina, 6,9 mM de monocloridrato de L-Histidina monohidratado; 0,053 % (p/v) de polisorbato 80 de la composición farmacéutica; en donde el diluyente es agua en estado estándar.

[0019] En una realización, los pacientes con enfermedad de Crohn lograron una mejora significativa en los criterios de valoración clínicos seleccionados entre:

[0020] (i) Cambio con respecto al valor de referencia en la puntuación del Índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) en la semana 12. La puntuación del CDAI se evaluará recopilando información sobre 8 variables diferentes relacionadas con la enfermedad de Crohn, con puntuaciones que varían entre 0 y aproximadamente 600. Una disminución a lo largo del tiempo indica una mejora en la actividad de la enfermedad.

[0021] (ii) Remisión clínica en la semana 12, definida como CDAI inferior a (<) 150 puntos.

[0022] (iii) Respuesta clínica en la semana 12, definida como una reducción mayor o igual que (>=) 100 puntos con respecto al valor de referencia en la puntuación del CDAI o una puntuación del CDAI <150.

[0023] (iv) Remisión de resultado informado por el paciente (PRO)-2 en la semana 12 definida basándose en la frecuencia de deposiciones (SF) media diaria y la puntuación de dolor abdominal (AP) media diaria.

[0024] (v) Respuesta de biomarcadores clínicos en la semana 12 definida utilizando la respuesta clínica basada en la puntuación del CDAI y la reducción con respecto al valor de referencia en la proteína C reactiva (PCR) o calprotectina fecal.

[0025] (vi) Respuesta endoscópica en la semana 12 medida mediante la puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn (SES-CD). La SES-CD se basa en la evaluación de 4 componentes endoscópicos a lo largo de 5 segmentos ileocólicos, con una puntuación total que varía entre 0 y 56.

[0026] (vii) Remisión clínica en la semana 48 definida como una puntuación del CDAI <150.

[0027] (viii) Remisión clínica duradera en la semana 48 definida como CDAI <150 en la mayoría de todas las visitas entre la semana 12 y la semana 48.

[0028] (ix) Remisión clínica libre de corticosteroides en la semana 48 definida como una puntuación del CDAI <150 en la semana 48 y no recibir corticosteroides en la semana 48.

[0029] (x) Remisión de PRO-2 en la semana 48 definida basándose en la frecuencia de deposiciones (SF) media diaria y la puntuación de dolor abdominal (AP) media diaria. Respuesta de fatiga en la semana 12 basada en el Sistema de Información de Medición de Resultados Informados por el Paciente (PROMIS). El formulario corto de fatiga 7a contiene 7 elementos que evalúan la gravedad de la fatiga, indicando puntuaciones más altas una mayor fatiga.

[0030] (xi) Respuesta endoscópica en la semana 48 medida mediante la puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn (SES-CD).

[0031] Descripción detallada de las realizaciones preferidas

[0032] Citas

[0033] Todas las publicaciones o patentes citadas en la presente memoria muestran el estado de la técnica en el momento de la presente invención y/o proporcionan una descripción y habilitación de la presente invención. Las publicaciones se refieren a cualquier publicación científica o de patentes, o a cualquier otra información disponible en cualquier formato multimedia, incluidos todos los formatos grabados, electrónicos o impresos. Se citan las siguientes referencias: Ausubel, y col., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-2001); Sambrook, y col., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2.ª edición, Cold Spring Harbor, NY (1989); Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989); Colligan, y col., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001); Colligan y col., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001).

[0034] Anticuerpos de la presente invención: producción y generación

[0035] Guselkumab puede producirse mediante una línea celular, una línea celular mixta, una célula inmortalizada o una población clonal de células inmortalizadas, como es bien conocido en la técnica. Véase, p. ej., Ausubel, y col., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987-2001); Sambrook, y col., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2.ª edición, Cold Spring Harbor, NY (1989); Harlow and Lane, antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989); Colligan, y col., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001); Colligan y col., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001). Guselkumab (también denominado CNTO1959) tiene la secuencia de aminoácidos de región variable de cadena pesada de la sec. con núm. de ident.106 y la secuencia de aminoácidos de región variable de cadena ligera de la sec. con núm. de ident.116 y que tiene las secuencias de aminoácidos de CDR de cadena pesada de la sec. con núm. de ident. 5, la sec. con núm. de ident. 20, y la sec. con núm. de ident. 44; y las secuencias de aminoácidos de CDR de cadena ligera de la Id. de sec. n.º: 50, la Id. de sec. n.º: 56 y la Id. de sec. n.º: 73. Otros anticuerpos anti-IL-23 tienen secuencias enumeradas en la presente memoria y se describen en la patente US-7.935.344).

[0036] Guselkumab también puede prepararse utilizando al menos un ácido nucleico codificante de guselkumab para proporcionar animales o mamíferos transgénicos, tales como cabras, vacas, caballos, ovejas, conejos y similares, que producen tales anticuerpos en su leche. Tales animales pueden proporcionarse utilizando métodos conocidos. Véase, p. ej., pero sin limitarse a, las patentes US-5.827.690; US-5.849.992; US-4.873.316; US-5.849.992; US-5.994.616; US-5.565.362; US-5.304.489, y similares.

[0037] Guselkumab puede prepararse adicionalmente utilizando al menos un ácido nucleico codificante de guselkumab para proporcionar plantas transgénicas y células vegetales cultivadas (p. ej., aunque no de forma limitativa, tabaco y maíz) que producen guselkumab en las partes de la planta o en células cultivadas a partir de las mismas. Como ejemplo no limitativo, las hojas de tabaco transgénico que expresan proteínas recombinantes se han utilizado con éxito para proporcionar grandes cantidades de proteínas recombinantes, p. ej., utilizando un promotor inducible. Véase, p. ej., Cramer y col., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240:95-118 (1999) y las referencias citadas allí. Además, el maíz transgénico se ha utilizado para expresar proteínas de mamíferos a niveles de producción comercial, con actividades biológicas equivalentes a las producidas en otros sistemas recombinantes o purificadas a partir de fuentes naturales. Véase, p. ej., Hood y col., Adv. Exp. Med. Biol.464:127-147 (1999) y las referencias citadas en el mismo. También se han producido anticuerpos en grandes cantidades a partir de semillas de plantas transgénicas, incluyendo fragmentos de anticuerpos, como los anticuerpos monocatenarios (scFv), incluyendo semillas de tabaco y tubérculos de patata. Véase, p. ej., Conrad y col., Plant Mol. Biol.38:101-109 (1998) y las referencias citadas allí. Por lo tanto, guselkumab también puede producirse utilizando plantas transgénicas, según los métodos conocidos. Véase también, p. ej., Fischer y col., Biotechnol. Appl. Bioquímica. 30:99-108 (oct., 1999), Ma y col., Trends Biotechnol. 13:522-7 (1995); Ma y col., Plant Physiol. 109:341-6 (1995); Whitelam y col., Biochem . Soc. Trans. 22:940-944 (1994); y las referencias citadas en las mismas.

[0038] Moléculas de ácido nucleico

[0039] Utilizando la información proporcionada en la presente memoria, por ejemplo, las secuencias de nucleótidos que codifican al menos el 70-100 % de los aminoácidos contiguos de al menos una de las regiones de CDR o variables de cadena ligera o pesada descritas en la presente memoria, entre otras secuencias descritas en la presente memoria, fragmentos, variantes o secuencias de consenso especificados de las mismas, o un vector depositado que comprende al menos una de estas secuencias, puede obtenerse una molécula de ácido nucleico que codifica guselkumab utilizando los métodos descritos en la presente memoria o como es conocido en la técnica.

[0040] Las moléculas de ácido nucleico pueden estar en forma de ARN, tal como ARNm, ARNnh, ARNt o cualquier otra forma, o en forma de ADN, incluyendo, aunque de forma no limitativa, el ADNc y el ADN genómico obtenidos mediante clonación o producidos sintéticamente, o cualquier combinación de los mismos. El ADN puede ser triple, bicatenario o monocatenario, o cualquier combinación de los mismos. Cualquier parte de al menos una cadena del ADN o ARN puede ser la cadena codificante, también conocida como cadena sentido, o puede ser la cadena no codificante, también denominada cadena antisentido.

[0041] Las moléculas de ácido nucleico aisladas pueden incluir moléculas de ácido nucleico que comprenden un marco de lectura abierto (ORF), opcionalmente, con uno o más intrones, p. ej., aunque no de forma limitativa, al menos una parte especificada de al menos una CDR, tal como CDR1, CDR2 y/o CDR3 de al menos una cadena pesada o cadena ligera; moléculas de ácido nucleico que comprenden la secuencia codificante de guselkumab.

[0042] Como se indica en la presente memoria, las moléculas de ácido nucleico que comprenden un ácido nucleico que codifica guselkumab pueden incluir, aunque no de forma limitativa, las que codifican la secuencia de aminoácidos de guselkumab, por sí sola; la secuencia codificante de guselkumab; la secuencia codificante de guselkumab, así como secuencias adicionales, tales como la secuencia codificante de al menos un líder de señal o péptido de fusión, con o sin las secuencias codificantes adicionales mencionadas anteriormente, tales como al menos un intrón, junto con secuencias no codificantes adicionales, que incluyen, aunque no de forma limitativa, secuencias 5' y 3' no codificantes, tales como las secuencias transcritas y no traducidas que desempeñan un papel en la transcripción, el procesamiento del ARNm, incluyendo señales de empalme y poliadenilación (por ejemplo, unión al ribosoma y estabilidad de ARNm); una secuencia codificante adicional que codifica aminoácidos adicionales, tales como los que proporcionan funcionalidades adicionales. Por lo tanto, la secuencia que codifica un anticuerpo puede fusionarse con una secuencia marcadora, tal como una secuencia que codifica un péptido que facilita la purificación del anticuerpo fusionado que comprende un fragmento o parte de anticuerpo.

[0043] Construcción de ácidos nucleicos

[0044] Los ácidos nucleicos aislados pueden prepararse utilizando (a) métodos recombinantes, (b) técnicas sintéticas, (c) técnicas de purificación y/o (d) combinaciones de los mismos, como es bien conocido en la técnica.

[0045] Un sitio de clonación múltiple que comprende uno o más sitios de restricción de endonucleasas puede insertarse en el ácido nucleico para ayudar en el aislamiento del polinucleótido. También, las secuencias traducibles pueden insertarse para ayudar en el aislamiento del polinucleótido traducido. Por ejemplo, una secuencia marcadora de hexahistidina proporciona un medio conveniente para purificar las proteínas de la presente invención. El ácido nucleico, excluyendo la secuencia codificante, es opcionalmente un vector, adaptador o enlazador para la clonación y/o expresión de un polinucleótido.

[0046] Pueden añadirse secuencias adicionales a tales secuencias de clonación y/o expresión para optimizar su función en la clonación y/o expresión, para ayudar al aislamiento del polinucleótido o para mejorar la introducción del polinucleótido en una célula. La utilización de vectores de clonación, vectores de expresión, adaptadores y conectores es bien conocido en la técnica. (Véase, p. ej., Ausubel,supra;o Sambrook,supra)

[0047] Métodos recombinantes para construir ácidos nucleicos

[0048] Las composiciones de ácidos nucleicos aisladas, tales como ARN, ADNc, ADN genómico o cualquier combinación de los mismos, pueden obtenerse a partir de fuentes biológicas utilizando cualquier número de metodologías de clonación conocidas por los expertos en la técnica. Pueden utilizarse sondas de oligonucleótidos que se hibridan selectivamente, en condiciones rigurosas, con los polinucleótidos para identificar la secuencia deseada en una biblioteca de ADNc o ADN genómico. El aislamiento del ARN y la construcción de bibliotecas genómicas y de ADNc son bien conocidos por los expertos en la técnica. (Véase, p. ej., Ausubel,supra;o Sambrook,supra)

[0049] Métodos de cribado y aislamiento de ácidos nucleicos

[0050] Una biblioteca de ADNc o genómica puede cribarse utilizando una sonda basada en la secuencia de un polinucleótido, tal como los descritos en la presente memoria. Las sondas pueden utilizarse para hibridar con secuencias de ADN genómico o ADNc para aislar genes homólogos en organismos iguales o diferentes. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden emplearse diversos grados de rigurosidad de hibridación en el ensayo; y tanto la hibridación como el medio de lavado pueden ser rigurosos. A medida que las condiciones para la hibridación se vuelven más rigurosas, debe haber un mayor grado de complementariedad entre la sonda y la diana para que se produzca la formación de dúplex. El grado de rigurosidad puede controlarse mediante uno o más factores como la temperatura, la fuerza iónica, el pH y la presencia de un disolvente parcialmente desnaturalizante, tal como la formamida. Por ejemplo, la rigurosidad de la hibridación se varía convenientemente cambiando la polaridad de la solución del reactivo a través de, por ejemplo, la manipulación de la concentración de formamida dentro del intervalo del 0 % al 50 %. El grado de complementariedad (identidad de secuencia) requerido para la unión detectable variará según la rigurosidad del medio de hibridación y/o medio de lavado. El grado de complementariedad será óptimamente del 100 %, o del 70-100 %, o de cualquier intervalo o valor del mismo. Sin embargo, debe entenderse que las variaciones de secuencia menores en las sondas y los cebadores pueden compensarse reduciendo la rigurosidad del medio de hibridación y/o lavado. Los métodos de amplificación de ARN o ADN son bien conocidos en la técnica y pueden utilizarse sin experimentación indebida, basándose en la enseñanza y la guía presentadas en la presente memoria.

[0051] Los métodos conocidos de amplificación de ADN o ARN incluyen, aunque no de forma limitativa, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y los procesos de amplificación relacionados (véanse, p. ej., las patentes US-4.683.195, US-4.683.202, US-4.800.159, US-4.965.188, de Mullis, y col.; US-4.795.699 y US-4.921.794 de Tabor y col.; US-5.142.033 de Innis; US-5.122.464 de Wilson, y col.; US-5.091.310 de Innis; US-5.066.584 de Gyllensten, y col.; US-4.889.818 de Gelfand, y col.; US-4.994.370 de Silver, y col.; US-4.766.067 a Biswas; US-4.656.134 de Ringold) y la amplificación mediada por ARN que utiliza ARN antisentido a la secuencia diana como molde para la síntesis de ADN bicatenario (patente US-5.130.238 de Malek, y col., con el nombre comercial NASBA). (Véase, p. ej., Ausubel,supra;o Sambrook,supra).

[0052] Por ejemplo, la tecnología de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) puede utilizarse para amplificar las secuencias de polinucleótidos y los genes relacionados directamente a partir de bibliotecas de ADNc o ADN genómico. La PCR y otros métodos de amplificación in vitro también pueden ser útiles, por ejemplo, para clonar secuencias de ácido nucleico que codifican las proteínas que deben expresarse, para fabricar ácidos nucleicos para utilizarlos como sondas para detectar la presencia del ARNm deseado en muestras, para la secuenciación de ácidos nucleicos o para otros fines. Los ejemplos de técnicas suficientes para dirigir a los expertos a través de métodos de amplificación in vitro se encuentran en Berger, supra, Sambrook, supra, y Ausubel, supra, así como en Mullis, y col., patente US-4.683.202 (1987); e Innis, y col., PCR Protocols A Guide to Methods and Applications, eds., Academic Press Inc., San Diego, CA (1990). Los kits disponibles en el mercado para la amplificación por PCR genómica son conocidos en la técnica. Véase, p. ej., el kit de PCR genómica Advantage-GC (Clontech). Adicionalmente, p. ej., la proteína 32 del gen T4 (Boehringer Mannheim) puede utilizarse para mejorar el rendimiento de los productos de PCR largos.

[0053] Métodos sintéticos para construir ácidos nucleicos

[0054] Los ácidos nucleicos aislados también pueden prepararse mediante síntesis química directa mediante métodos conocidos (véase, p. ej., Ausubel y col., supra). La síntesis química generalmente produce un oligonucleótido monocatenario, que puede convertirse en ADN bicatenario mediante hibridación con una secuencia complementaria, o mediante polimerización con una ADN polimerasa utilizando la cadena monocatenaria como molde. Un experto en la técnica reconocerá que, si bien la síntesis química del ADN puede limitarse a secuencias de aproximadamente 100 o más bases, pueden obtenerse secuencias más largas mediante la ligación de secuencias más cortas.

[0055] Casetes de expresión recombinante

[0056] Los casetes de expresión recombinante pueden comprender un ácido nucleico. Una secuencia de ácido nucleico, por ejemplo, un ADNc o una secuencia genómica que codifica un anticuerpo, puede utilizarse para construir un casete de expresión recombinante que puede introducirse en al menos una célula huésped deseada. De forma típica, un casete de expresión recombinante comprenderá un polinucleótido unido operativamente a secuencias reguladoras de iniciación de la transcripción que dirigirán la transcripción del polinucleótido en la célula huésped deseada. Pueden emplearse promotores tanto heterólogos como no heterólogos (es decir, endógenos) para dirigir la expresión de los ácidos nucleicos.

[0057] Los ácidos nucleicos aislados que sirven como promotores, potenciadores u otros elementos pueden introducirse en la posición apropiada (corriente arriba, corriente abajo o en el intrón) de una forma no heteróloga de un polinucleótido para regular hacia arriba o hacia abajo la expresión de un polinucleótido. Por ejemplo, los promotores endógenos pueden alterarsein vivooin vitromediante mutación, deleción y/o sustitución.

[0058] Vectores y células huésped

[0059] Los polinucleótidos pueden unirse a un vector que contiene un marcador seleccionable para la propagación en un huésped. En general, un vector plasmídico se introduce en un precipitado, tal como un precipitado de fosfato de calcio, o en un complejo con un lípido cargado. Si el vector es un virus, puede envasarse in vitro utilizando una línea celular de envasado apropiada y, a continuación, transducirse en células huésped.

[0060] El inserto de ADN debe estar enlazado operativamente a un promotor apropiado. Las construcciones de expresión contendrán además sitios para el inicio y la terminación de la transcripción y, en la región transcrita, un sitio de unión al ribosoma para la traducción. La parte codificante de las transcripciones maduras expresadas por las construcciones incluirá preferiblemente un codón de inicio de la traducción al principio y un codón de terminación (p. ej., UAA, UGA o UAG) colocado apropiadamente al final del ARNm que debe traducirse, prefiriéndose UAA y UAG para la expresión en células de mamíferos o eucariotas.

[0061] Los vectores de expresión incluirán preferiblemente, pero opcionalmente, al menos un marcador seleccionable. Tales marcadores incluyen, p. ej., aunque no de forma limitativa, metotrexato (MTX, por sus siglas en inglés), resistencia a la dihidrofolato reductasa (DHFR, por sus siglas en inglés, las patentes US-4.399.216; US-4.634.665; US-4.656.134; US-4.956.288; US-5.149.636; US-5.179.017, ampicilina, neomicina (G418), ácido micofenólico, o glutamina sintetasa (GS, las patentes US-5.122.464; US-5.770.359; US-5.827.739) para el cultivo de células eucariotas, y genes de resistencia a la tetraciclina o la ampicilina para el cultivo enE. coliy otras bacterias o procariotas. Los medios y condiciones de cultivo apropiados para las células huésped descritas anteriormente son conocidos en la técnica. Los vectores adecuados serán fácilmente evidentes para el experto en la técnica. La introducción de un constructo vectorial en una célula huésped puede efectuarse mediante transfección con fosfato de calcio, transfección mediada por DEAE-dextrano, transfección mediada por lípidos catiónicos, electroporación, transducción, infección u otros métodos conocidos. Tales métodos se describen en la técnica, tal como Sambrook, supra, capítulos 1-4 y 16-18; Ausubel, supra, capítulos 1, 9, 13, 15, 16.

[0062] Los anticuerpos pueden expresarse en una forma modificada, tal como una proteína de fusión, y puede incluir no solo señales de secreción, sino también regiones funcionales heterólogas adicionales. Por ejemplo, puede añadirse una región de aminoácidos adicionales, particularmente aminoácidos cargados, al N terminal de un anticuerpo para mejorar la estabilidad y la persistencia en la célula huésped, durante la purificación o durante la manipulación y el almacenamiento posteriores. También pueden añadirse restos peptídicos a un anticuerpo para facilitar la purificación. Tales regiones pueden eliminarse antes de la preparación final de un anticuerpo o al menos un fragmento del mismo. Tales métodos se describen en muchos manuales de laboratorio estándar, tales como Sambrook, supra, capítulos 17.29-17.42 y 18.1-18.74; Ausubel, supra, capítulos 16, 17 y 18.

[0063] Los expertos en la técnica conocen los numerosos sistemas de expresión disponibles para la expresión de un ácido nucleico que codifica una proteína. Alternativamente, los ácidos nucleicos pueden expresarse en una célula huésped activándose (mediante manipulación) en una célula huésped que contiene ADN endógeno que codifica un anticuerpo. Tales métodos son bien conocidos en la técnica, p. ej., como se describe en las patentes US-5.580.734, US-5.641.670, US-5.733.746 y US-5.733.761.

[0064] Las células de mamíferos ilustran los cultivos celulares útiles para la producción de los anticuerpos, partes o variantes especificadas de los mismos. Los sistemas de células de mamíferos frecuentemente estarán en forma de monocapas de células, aunque también pueden utilizarse suspensiones o biorreactores de células de mamíferos. Se ha desarrollado en la técnica un número de líneas celulares huésped adecuadas, capaces de expresar proteínas glicosiladas intactas, e incluyen las líneas celulares COS-1 (p. ej., ATCC CRL 1650), COS-7 (p. ej., ATCC CRL-1651), HEK293, BHK21 (p. ej., ATCC CRL-10), CHO (p. ej., ATCC CRL 1610) y BSC-1 (p. ej., ATCC CRL-26). líneas, células Cos-7, células CHO, células hep G2, P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, células 293, células HeLa y similares, que están fácilmente disponibles en, p. ej., American Type Culture Collection, Manassas, Va (www.atcc.org). Las células huésped preferidas incluyen células de origen linfoide, tales como células de mieloma y linfoma. Las células huésped particularmente preferidas son las células P3X63Ag8.653 (número de acceso ATCC CRL-1580) y células SP2/0-Ag14 (número de acceso ATCC CRL-1851). Una célula recombinante especialmente preferida es una célula P3X63Ab8.653 o una célula SP2/0-Ag14.

[0065] Los vectores de expresión para estas células pueden incluir una o más de las siguientes secuencias de control de la expresión, tales como, pero sin limitarse a, un origen de replicación; un promotor (p. ej., promotores del SV40 tardíos o tempranos, el promotor del CMV [las patentes US-5.168.062; US-5.385.839], un promotor HSV tk, un promotor pgk (fosfoglicerato quinasa), un promotor EF-1 alfa (patente US- 5.266.491), al menos un promotor de inmunoglobulina humana; un potenciador y/o sitios de información de procesamiento, tales como sitios de unión a ribosomas, sitios de empalme de ARN, sitios de poliadenilación (p. ej., un sitio de adición de poli A de T Ag grande de SV40) y secuencias de terminación de la transcripción. Véase, p. ej., Ausubel y col., supra; Sambrook y col., supra. Se conocen y/o están disponibles otras células útiles para la producción de ácidos nucleicos o proteínas de la presente invención, por ejemplo, en el Catálogo de líneas celulares e hibridomas de la American Type Culture Collection (www.atcc.org) u otras fuentes conocidas o comerciales.

[0066] De forma típica, cuando se emplean células huéspedes eucariotas, se incorporan secuencias de terminación de la poliadenilación o la transcripción en el vector. Un ejemplo de una secuencia de terminación es la secuencia de poliadenilación del gen de la hormona del crecimiento bovina. También pueden incluirse secuencias para un empalme preciso de la transcripción. Un ejemplo de una secuencia de empalme es el intrón VP1 del SV40 (Sprague, y col., J. Virol. 45:773-781 (1983)). Adicionalmente, las secuencias génicas para controlar la replicación en la célula huésped pueden incorporarse al vector, como se conoce en la técnica.

[0067] Purificación de un anticuerpo

[0068] Guselkumab puede recuperarse y purificarse a partir de cultivos celulares recombinantes mediante métodos muy conocidos, incluyendo, aunque no de forma limitativa, la purificación con proteína A, la precipitación con sulfato de amonio o etanol, la extracción con ácido, la cromatografía de intercambio aniónico o catiónico, la cromatografía de fosfocelulosa, la cromatografía de interacción hidrófoba, la cromatografía de afinidad, la cromatografía de hidroxilapatita y la cromatografía de lectina. También puede emplearse cromatografía líquida de alta resolución (“HPLC”, por sus siglas en inglés) para la purificación. Véase, p. ej., Colligan, Current Protocols in Immunology, o Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001), p. ej., capítulos 1, 4, 6, 8, 9, 10. Los anticuerpos incluyen productos purificados de forma natural, productos de procedimientos químicos sintéticos y productos producidos mediante técnicas recombinantes a partir de un huésped eucariota, que incluyen, por ejemplo, células de levadura, plantas superiores, insectos y mamíferos. Dependiendo del huésped empleado en un procedimiento de producción recombinante, el anticuerpo puede estar glicosilado o puede estar no glicosilado, prefiriéndose el glicosilado. Tales métodos se describen en muchos manuales de laboratorio estándar, tales como Sambrook, supra, secciones 17.37-17.42; Ausubel, supra, capítulos 10, 12, 13, 16, 18 y 20, Colligan, Protein Science, supra, capítulos 12-14.

[0069] Anticuerpos anti-IL-23.

[0070] Los anticuerpos aislados utilizados en el método de la presente invención comprenden las secuencias de aminoácidos de anticuerpos de guselkumab codificadas por cualquier polinucleótido adecuado, o cualquier anticuerpo aislado o preparado.

[0071] Códigos de aminoácidos

[0072] Los aminoácidos que forman los anticuerpos anti-IL-23 a menudo se abrevian. Las designaciones de los aminoácidos pueden indicarse designando el aminoácido por su código de una única letra, su código de tres letras, nombre o el (los) codón(es) de tres nucleótidos, como se entiende bien en la técnica (véase Alberts, B., y col., Molecular Biology of The Cell, tercera edición, Garland Publishing, Inc., Nueva York, 1994):

[0074]

[0076] Composiciones de anticuerpos que comprenden ingredientes terapéuticamente activos adicionales

[0077] Las composiciones de guselkumab utilizadas en el método de la invención pueden comprender además opcionalmente una cantidad eficaz de al menos un compuesto o proteína seleccionado de al menos uno de un fármaco antiinfeccioso, un fármaco del sistema cardiovascular (CV), un fármaco del sistema nervioso central (SNC), un fármaco para el sistema nervioso autónomo (SNA), un fármaco del tracto respiratorio, un fármaco del tracto gastrointestinal (GI), un fármaco hormonal, un fármaco para el equilibrio de líquidos o electrolitos, un fármaco hematológico, un antineoplásico, un fármaco inmunomodulador, un fármaco oftálmico, ótico o nasal, un fármaco tópico, un fármaco nutricional o similares. Tales fármacos son muy conocidos en la técnica, incluyendo las formulaciones, las indicaciones, la dosificación y la administración para cada uno de los que se presentan en la presente memoria (véase, p. ej., Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21.ª edición, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc., Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells y col., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT).

[0079] A modo de ejemplo de los fármacos que pueden combinarse con guselkumab para el método de la presente invención, el fármaco antiinfeccioso puede ser al menos uno seleccionado de amebicidas o al menos un antiprotozoario, antihelmíntico, antifúngico, antipalúdico, antituberculoso o al menos un antileprótico, aminoglucósidos, penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, sulfonamidas, fluoroquinolonas, antivirales, antiinfecciosos macrólidos y antiinfecciosos diversos. El fármaco hormonal puede ser al menos uno seleccionado de corticosteroides, andrógenos o al menos un esteroide anabólico, estrógeno o al menos una progestina, gonadotropina, fármaco antidiabético o al menos un glucagón, hormona tiroidea, antagonista de la hormona tiroidea, hormona hipofisaria y fármaco de tipo paratiroideo. La al menos una cefalosporina puede ser al menos una seleccionada de cefaclor, cefadroxilo, cefazolina sódica, cefdinir, clorhidrato de cefepima, cefixima, cefmetazol sódico, cefonicida sódico, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetán disódico, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetilo, cefprozilo, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima sódica, ceftriaxona sódica, cefuroxima axetilo, cefuroxima sódica, clorhidrato de cefalexina, monohidrato de cefalexina, cefradina, y loracarbef.

[0081] El al menos un coricoesteroide puede ser al menos uno seleccionado de betametasona, acetato de betametasona o fosfato sódico de betametasona, fosfato sódico de betametasona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, acetato de fludrocortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebutato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, y diacetato de triamcinolona. El al menos un andrógeno o esteroide anabólico puede ser al menos uno seleccionado de danazol, fluoximesterona, metiltestosterona, decanoato de nandrolona, fenpropionato de nandrolona, testosterona, cipionato de testosterona, enantato de testosterona, propionato de testosterona, y sistema transdérmico de testosterona.

[0082] El al menos un inmunosupresor puede ser al menos uno seleccionado de azatioprina, basiliximab, ciclosporina, daclizumab, inmunoglobulina linfocitaria, muromonab-CD3, micofenolato mofetilo, clorhidrato de micofenolato mofetilo, sirolimus y tacrolimus.

[0084] El al menos un antiinfeccioso local puede ser al menos uno seleccionado de aciclovir, anfotericina B, crema de ácido azelaico, bacitracina, nitrato de butoconazol, fosfato de clindamicina, clotrimazol, nitrato de econazol, eritromicina, sulfato de gentamicina, ketoconazol, acetato de mafenida, metronidazol (tópico), nitrato de miconazol, mupiromicina cina, clorhidrato de naftifina, sulfato de neomicina, nitrofurazona, nistatina, sulfadiazina de plata, clorhidrato de terbinafina, terconazol, clorhidrato de tetraciclina, tioconazol, y tolnaftato. El al menos un escabicida o pediculicida puede ser al menos uno seleccionado de crotamitón, lindano, permetrina, y piretrinas. El al menos un corticosteroide tópico puede ser al menos uno seleccionado de dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, diacetato de diflorasona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, flurandrenolida, propionato de fluticasona, halcionida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, furoato de mometasona, y acetonida de triamcinolona. (Véase, p. ej., pp.1098-1136 de Nursing 2001 Drug Handbook).

[0086] Las composiciones de guselkumab pueden comprender además al menos una de cualquier cantidad adecuada y eficaz de al menos un antagonista del TNF (p. ej., aunque no de forma limitativa, un antagonista químico o proteico del TNF, un anticuerpo o fragmento monoclonal o policlonal del TNF, un receptor soluble del TNF (p. ej., p55, p70 o p85) o fragmento, polipéptidos de fusión de los mismos, o un antagonista del TNF de molécula pequeña, p. ej., la proteína de unión al TNF I o II (TBP-1 o TBP-II), nerelimonmab, infliximab, eternacept, CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept y similares), un antirreumático (p. ej., metotrexato, auranofina, aurotioglucosa, azatioprina, etanercept, tiomalato de oro y sodio, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalazina), una inmunización, una inmunoglobulina, un inmunosupresor (p. ej., basiliximab, ciclosporina, daclizumab), una citocina o un antagonista de citocinas. Los ejemplos no limitativos de tales citocinas incluyen, aunque no de forma limitativa, cualquiera de las IL-1 a IL-23 y col. (p. ej., IL-1, IL-2, etc.). Las dosificaciones adecuadas son muy conocidas en la técnica. Véase, p. ej., Wells y col., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2.ª edición, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000).

[0087] Los compuestos, composiciones o combinaciones de guselkumab utilizados en el método de la presente invención pueden comprender además al menos uno de cualquier auxiliar adecuado, tal como, aunque no de forma limitativa, diluyente, aglutinante, estabilizador, tampones, sales, disolventes lipófilos, conservantes, adyuvantes o similares. Se prefieren los auxiliares farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos no limitativos y los métodos para preparar tales soluciones estériles son muy conocidos en la técnica, tales como, aunque de forma limitativa, Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.ª edición, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse de forma rutinaria para que sean adecuados para el modo de administración, la solubilidad y/o la estabilidad, como bien conocido en la técnica o como se describe en la presente memoria.

[0089] Los excipientes y aditivos farmacéuticos útiles en la presente composición incluyen, aunque no de forma limitativa, proteínas, péptidos, aminoácidos, lípidos y carbohidratos (p. ej., azúcares), incluyendo monosacáridos, di-, tri-, tetray oligosacáridos; azúcares derivatizados, tales como alditoles, ácidos aldónicos, azúcares esterificados y similares; y polisacáridos o polímeros de azúcar), que pueden estar presentes individualmente o en combinación, comprendiendo solos o en combinación del 1-99,99 % en peso o volumen. Los excipientes proteicos ilustrativos incluyen albúmina sérica, tal como albúmina sérica humana (HSA, por sus siglas en inglés), albúmina humana recombinante (rHa), gelatina, caseína, y similares. Los componentes de aminoácidos/anticuerpos representativos, que también pueden funcionar en una capacidad tamponadora, incluyen alanina, glicina, arginina, betaína, histidina, ácido glutámico, ácido aspártico, cisteína, lisina, leucina, isoleucina, valina, metionina, fenilalanina, aspartamo, y similares. Un aminoácido preferido es la glicina.

[0091] Los excipientes de carbohidratos adecuados para uso en la invención incluyen, por ejemplo, monosacáridos, tales como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa y similares; disacáridos, tales como lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa y similares; polisacáridos, tales como rafinosa, melezitosa, maltodextrinas, dextranos, almidones y similares; y alditoles, tales como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol sorbitol (glucitol), mioinositol y similares. Los excipientes de carbohidratos preferidos para uso en la presente invención son manitol, trehalosa y rafinosa.

[0093] Las composiciones de guselkumab también pueden incluir un tampón o un agente de ajuste del pH; de forma típica, el tampón es una sal preparada a partir de un ácido o base orgánicos. Los tampones representativos incluyen sales de ácidos orgánicos, tales como sales de ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético o ácido ftálico; Tris, clorhidrato de trometamina, o tampones de fosfato. Los tampones preferidos para uso en las presentes composiciones son las sales de ácidos orgánicos, tales como el citrato.

[0094] Adicionalmente, las composiciones de guselkumab pueden incluir excipientes/aditivos poliméricos, tales como polivinilpirrolidonas, ficolls (un azúcar polimérico), dextratos (p. ej., ciclodextrinas, tales como la 2-hidroxipropil-βciclodextrina), polietilenglicoles, agentes aromatizantes, agentes antimicrobianos, edulcorantes, antioxidantes, agentes antiestáticos, surfactantes (p. ej., polisorbatos, tales como “TWEEN 20” y “TWEEN 80”), lípidos (p. ej., fosfolípidos, ácidos grasos), esteroides (p. ej., colesterol), y agentes quelantes (p. ej., EDTA).

[0096] Estos y otros excipientes y/o aditivos farmacéuticos conocidos adecuados para uso en las composiciones de guselkumab son conocidos en la técnica, p. ej., como se enumeran en “Remington: The Science & Practice of Pharmacy”, 19.ª ed., Williams & Williams, (1995), y en “Physician's Desk Reference”, 52.ª ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998). Los materiales de portadores o excipientes preferidos son carbohidratos (p. ej., sacáridos y alditoles) y tampones (p. ej., citrato) o agentes poliméricos. Una molécula portadora ilustrativa es el mucopolisacárido, el ácido hialurónico, que puede ser útil para el suministro intraarticular.

[0098] Formulaciones

[0100] Como se ha señalado anteriormente, la invención proporciona formulaciones estables, que comprenden preferiblemente un tampón de fosfato con solución salina o una sal elegida, así como soluciones y formulaciones conservadas que contienen un conservante, así como formulaciones conservadas de utilización múltiple adecuadas para uso de forma farmacéutica o veterinaria, que comprenden guselkumab en una formulación farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones conservadas contienen al menos un conservante conocido u opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en al menos un fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, nitrito fenilmercúrico, fenoxietanol, formaldehído, clorobutanol, cloruro de magnesio (p. ej., hexahidrato), alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo y similares), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, dehidroacetato de sodio y timerosal, o mezclas de los mismos en un diluyente acuoso. Cualquier concentración o mezcla adecuada puede utilizarse como se conoce en la técnica, tal como el 0,001-5 %, o cualquier intervalo o valor en el mismo, tal como, pero sin limitarse a, 0,001, 0,003, 0,005, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,05, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,3, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, o cualquier intervalo o valor en el mismo. Los ejemplos no limitativos incluyen, sin conservantes, 0,1-2 % de m-cresol (p. ej., 0,2, 0,3. 0,4, 0,5, 0,9, 1,0 %), 0,1-3 % de alcohol bencílico (p. ej., 0,5, 0,9, 1,1, 1,5, 1,9, 2,0, 2,5 %), 0,001-0,5 % de timerosal (p. ej., 0,005, 0,01), 0,001-2,0 % de fenol (p. ej., 0,05, 0,25, 0,28, 0,5, 0,9, 1,0 %), 0,0005-1,0 % de alquilparabenos (p. ej., 0,00075, 0,0009, 0,001, 0,002, 0,005, 0,0075, 0,009, 0,01, 0,02, 0,05, 0,075, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 0,75, 0,9, 1,0 %), y similares.

[0101] Como se ha señalado anteriormente, el método de la invención utiliza un artículo de fabricación, que comprende material de envasado y al menos un vial que comprende una solución de guselkumab con los tampones y/o conservantes prescritos, opcionalmente en un diluyente acuoso, en donde dicho material de envasado comprende una etiqueta que indica que tal solución puede mantenerse durante un período de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 horas o más. La invención utiliza además un artículo de fabricación, que comprende material de envasado, un primer vial que comprende guselkumab liofilizado, y un segundo vial que comprende un diluyente acuoso de tampón o conservante prescrito, en donde dicho material de envasado comprende una etiqueta que indica al paciente que reconstituya el guselkumab en el diluyente acuoso para formar una solución que puede mantenerse durante un período de veinticuatro horas o más.

[0102] El guselkumab utilizado según la presente invención puede producirse por medios recombinantes, incluyendo a partir de células de mamíferos o preparaciones transgénicas, o puede purificarse a partir de otras fuentes biológicas, como se describe en la presente memoria o como es conocido en la técnica.

[0103] El intervalo del guselkumab incluye cantidades que, al reconstituirse, si están en un sistema húmedo/seco, producen concentraciones de aproximadamente 1,0 µg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml, aunque las concentraciones más bajas y más altas son operativas y dependen del vehículo de suministro previsto, p. ej., las formulaciones en solución diferirán de los métodos con parches transdérmicos, pulmonares, transmucosos, osmóticos o de microbombas. Preferiblemente, el diluyente acuoso comprende además opcionalmente un conservante farmacéuticamente aceptable. Los conservantes preferidos incluyen los seleccionados del grupo que consiste en fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo y similares), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, deshidroacetato de sodio y timerosal, o mezclas de los mismos. La concentración de conservante utilizada en la formulación es una concentración suficiente para producir un efecto antimicrobiano. Tales concentraciones dependen del conservante seleccionado y son fácilmente determinadas por el experto en la técnica. Otros excipientes, p. ej., agentes de isotonicidad, tampones, antioxidantes, y potenciadores de conservantes, pueden añadirse opcional y preferiblemente al diluyente. Un agente de isotonicidad, tal como la glicerina, se utiliza comúnmente a concentraciones conocidas. Preferiblemente, se añade un tampón fisiológicamente tolerado para proporcionar un mejor control del pH. Las formulaciones pueden cubrir un amplio intervalo de pH, tal como de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 10, e intervalos preferidos de aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 9, y un intervalo con la máxima preferencia de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 8,0. Preferiblemente, las formulaciones de la presente invención tienen un pH entre aproximadamente 6,8 y aproximadamente 7,8. Los tampones preferidos incluyen tampones de fosfato, con la máxima preferencia, fosfato de sodio, particularmente, solución salina tamponada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés).

[0104] Otros aditivos, tales como solubilizantes farmacéuticamente aceptables como Tween 20 (monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán), Tween 40 (monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitán), Tween 80 (monooleato de sorbitán polioxietileno (20)), Pluronic F68 (copolímeros en bloque de polioxietileno y polioxipropileno) y PEG (polietilenglicol) o surfactantes no iónicos, tales como polisorbato 20 u 80 o poloxámero 184 o 188, polioles Pluronic<®>, otros copolímeros en bloque y quelantes, tales como EDTA y EGTA, pueden añadirse opcionalmente a las formulaciones o composiciones para reducir la agregación. Estos aditivos son particularmente útiles si se utiliza una bomba o un recipiente de plástico para administrar la formulación. La presencia de un surfactante farmacéuticamente aceptable mitiga la propensión de la proteína a agregarse.

[0105] Las formulaciones pueden prepararse mediante un proceso que comprende mezclar guselkumab y un conservante seleccionado del grupo que consiste en fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo y similares), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, dehidroacetato de sodio y timerosal, o mezclas de los mismos, en un diluyente acuoso. La mezcla del guselkumab y el conservante en un diluyente acuoso se realiza utilizando procedimientos convencionales de disolución y mezcla. Para preparar una formulación adecuada, por ejemplo, se combina una cantidad medida de guselkumab en solución tamponada con el conservante deseado en una solución tamponada en cantidades suficientes para proporcionar la proteína y el conservante en las concentraciones deseadas. Un experto en la técnica reconocería variaciones de este proceso. Por ejemplo, el orden en que se añaden los componentes, si se utilizan aditivos adicionales, la temperatura y el pH a los que se prepara la formulación son factores que pueden optimizarse para la concentración y los medios de administración utilizados.

[0106] Las formulaciones pueden proporcionarse a los pacientes como soluciones claras o como viales dobles que comprenden un vial de guselkumab liofilizado que se reconstituye con un segundo vial que contiene agua, un conservante y/o excipientes, preferiblemente, un tampón de fosfato y/o solución salina y una sal elegida, en un diluyente acuoso. Tanto un vial de solución única como un vial doble que requiere reconstitución puede reutilizarse múltiples veces y puede ser suficiente para un único o múltiples ciclos de tratamiento del paciente y, por lo tanto, puede proporcionar un régimen de tratamiento más conveniente que el disponible actualmente.

[0107] Los presentes artículos de fabricación son útiles para la administración durante un período que varía de inmediato a veinticuatro horas o más. En consecuencia, los presentes artículos de fabricación ofrecen ventajas significativas para el paciente. Las formulaciones de la invención pueden almacenarse opcionalmente de forma segura a temperaturas de aproximadamente 2 °C a aproximadamente 40 °C y retener la actividad biológica de la proteína durante períodos de tiempo prolongados, lo que permite indicar en la etiqueta del envase que la solución puede mantenerse y/o utilizarse durante un período de 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72 o 96 horas o más. Si se utiliza un diluyente conservado, tal etiqueta puede incluir la utilización hasta de 1-12 meses, medio año, año y medio y/o dos años.

[0109] Las soluciones de guselkumab pueden prepararse mediante un proceso que comprende mezclar al menos un anticuerpo en un diluyente acuoso. La mezcla se lleva a cabo utilizando procedimientos convencionales de disolución y mezcla. Para preparar un diluyente adecuado, por ejemplo, se combina una cantidad medida de al menos un anticuerpo en agua o tampón en cantidades suficientes para proporcionar la proteína y, opcionalmente, un conservante o tampón en las concentraciones deseadas. Un experto en la técnica reconocería variaciones de este proceso. Por ejemplo, el orden en que se añaden los componentes, si se utilizan aditivos adicionales, la temperatura y el pH a los que se prepara la formulación son factores que pueden optimizarse para la concentración y los medios de administración utilizados.

[0111] Los productos pueden proporcionarse a los pacientes como soluciones claras o como viales dobles que comprenden un vial de guselkumab liofilizado que se reconstituye con un segundo vial que contiene el diluyente acuoso. Tanto un vial de solución única como un vial doble que requiere reconstitución puede reutilizarse múltiples veces y puede ser suficiente para un único o múltiples ciclos de tratamiento del paciente y, por lo tanto, proporciona un régimen de tratamiento más conveniente que el disponible actualmente.

[0113] Los productos pueden proporcionarse indirectamente a los pacientes proporcionando a farmacias, clínicas u otras instituciones e instalaciones como tales, soluciones claras o viales dobles que comprenden un vial de guselkumab liofilizado que se reconstituye con un segundo vial que contiene el diluyente acuoso. La solución clara en este caso puede tener un tamaño de hasta un litro o incluso mayor, proporcionando un depósito grande del que pueden recuperarse partes más pequeñas de la al menos una solución de anticuerpos una o múltiples veces para transferirse en viales más pequeños y ser proporcionadas por la farmacia o la clínica a sus clientes y/o pacientes.

[0115] Los dispositivos reconocidos que comprenden sistemas de vial único incluyen dispositivos de inyector tipo pluma para el suministro de una solución, tales como BD Pens, BD Autojector<®>, Humaject<®,>NovoPen<®>, B-D<®>Pen, AutoPen<®>, y OptiPen<®>, GenotropinPen<®>, Genotronorm Pen<®>, Humatro Pen<®>, Reco-Pen<®>, Roferon Pen<®>, Biojector<®>, Iject<®>, J-tip Needle-Free Injector<®>, Intraject<®>, Medi-Ject<®>, Smartject<®>, p. ej., fabricados o desarrollados por Becton Dickensen (Franklin Lakes, NJ, www.bectondickenson.com), Disetronic (Burgdorf, Suiza, www.disetronic.com; Bioject, Portland, Oregón (www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical (Peterborough, Reino Unido, www.westonmedical.com), Medi-Ject Corp (Minneapolis, MN, www.mediject.com) y dispositivos similares adecuados. Los dispositivos reconocidos que comprenden un sistema de vial doble incluyen los sistemas de inyector tipo pluma para reconstituir un fármaco liofilizado en un cartucho para el suministro de la solución reconstituida, tal como el HumatroPen<®>. Los ejemplos de otros dispositivos adecuados incluyen jeringas precargadas, autoinyectores, inyectores sin aguja, y equipos de infusión IV sin aguja.

[0117] Los productos pueden incluir material de embalaje. El material de embalaje proporciona, además de la información requerida por las agencias reguladoras, las condiciones en las que puede utilizarse el producto. El material de envasado proporciona instrucciones al paciente, según corresponda, para reconstituir el guselkumab en el diluyente acuoso para formar una solución y para utilizar la solución durante un período de 2-24 horas o más para el producto de dos viales, húmedo/seco. Para el vial único, el producto en solución, la jeringa precargada o el autoinyector, la etiqueta indica que tal solución puede utilizarse durante un período de 2-24 horas o más. Los productos son útiles para la utilización de productos farmacéuticos en humanos.

[0119] Las formulaciones utilizadas en el método de la presente invención pueden prepararse mediante un proceso que comprende mezclar guselkumab y un tampón seleccionado, preferiblemente, un tampón de fosfato que contiene solución salina o una sal elegida. La mezcla de guselkumab y el tampón en un diluyente acuoso se realiza utilizando procedimientos convencionales de disolución y mezcla. Para preparar una formulación adecuada, por ejemplo, se combina una cantidad medida de al menos un anticuerpo en agua o tampón con el agente tamponador deseado en agua en cantidades suficientes para proporcionar la proteína y el tampón en las concentraciones deseadas. Un experto en la técnica reconocería variaciones de este proceso. Por ejemplo, el orden en que se añaden los componentes, si se utilizan aditivos adicionales, la temperatura y el pH a los que se prepara la formulación son factores que pueden optimizarse para la concentración y los medios de administración utilizados.

[0121] Los métodos descritos proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden diversas formulaciones útiles y aceptables para la administración a un paciente humano o animal. Tales composiciones farmacéuticas se preparan utilizando agua en “estado estándar” como diluyente y métodos rutinarios muy conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden proporcionarse primero componentes tamponadores, tales como la histidina y el monoclorhidrato de histidina hidratado, seguidos de la adición de un volumen apropiado, no final, de diluyente de agua, sacarosa y polisorbato 80 en “estado estándar”. A continuación, puede añadirse el anticuerpo aislado. Por último, el volumen de la composición farmacéutica se ajusta al volumen final deseado en condiciones de “estado estándar” utilizando agua como diluyente. Los expertos en la técnica reconocerán una serie de otros métodos adecuados para la preparación de las composiciones farmacéuticas.

[0123] Las composiciones farmacéuticas pueden ser soluciones o suspensiones acuosas que comprenden la masa indicada de cada constituyente por unidad de volumen de agua o que tienen un pH indicado en “estado estándar”. Como se utiliza en la presente memoria, el término “estado estándar” significa una temperatura de 25 °C /- 2 °C y una presión de 1 atmósfera. El término “estado estándar” no se utiliza en la técnica para referirse a un único conjunto de temperaturas o presiones reconocido en la técnica, sino que es un estado de referencia que especifica las temperaturas y la presión que se deben utilizar para describir una solución o suspensión con una composición particular en las condiciones de “estado estándar” de referencia. Esto se debe a que el volumen de una solución es, en parte, una función de la temperatura y la presión. Los expertos en la técnica reconocerán que las composiciones farmacéuticas equivalentes a las descritas en la presente memoria pueden producirse a otras temperaturas y presiones. Si tales composiciones farmacéuticas son equivalentes a las descritas en la presente memoria debe determinarse en las condiciones de “estado estándar” definidas anteriormente (p. ej., 25 °C /- 2 °C y una presión de 1 atmósfera).

[0125] Es importante destacar que tales composiciones farmacéuticas pueden contener masas de componentes de “aproximadamente” un cierto valor (p. ej. “aproximadamente 0,53 mg de L-histidina”) por unidad de volumen de la composición farmacéutica o tener valores de pH de aproximadamente un cierto valor. Una masa de componente presente en una composición farmacéutica o el valor de pH es “aproximadamente” un valor numérico dado si el anticuerpo aislado presente en la composición farmacéutica es capaz de unirse a una cadena peptídica mientras el anticuerpo aislado está presente en la composición farmacéutica o después de que el anticuerpo aislado se ha eliminado de la composición farmacéutica (p. ej., mediante dilución). Dicho de una forma diferente, un valor, tal como el valor de masa de componente o el valor de pH, es “aproximadamente” un valor numérico dado cuando la actividad de unión del anticuerpo aislado se mantiene y es detectable después de colocar el anticuerpo aislado en la composición farmacéutica.

[0127] En una realización, el anticuerpo para uso en un método como se define en la reivindicación 1 se administra en una composición farmacéutica en la que la concentración de guselkumab es de aproximadamente 77 a aproximadamente 104 mg por ml de la composición farmacéutica. En otra realización, el anticuerpo para su uso en un método tal como se define en la reivindicación 1 se administra en una composición farmacéutica en la que el pH es de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5.

[0129] Las formulaciones estables o conservadas pueden proporcionarse a los pacientes como soluciones claras o como viales dobles que comprenden un vial de guselkumab liofilizado que se reconstituye con un segundo vial que contiene un conservante o tampón y excipientes en un diluyente acuoso. Tanto un vial de solución única como un vial doble que requiere reconstitución puede reutilizarse múltiples veces y puede ser suficiente para un único o múltiples ciclos de tratamiento del paciente y, por lo tanto, proporciona un régimen de tratamiento más conveniente que el disponible actualmente.

[0131] Otras formulaciones o métodos para estabilizar el guselkumab pueden resultar en una solución distinta a una solución clara de polvo liofilizado que comprende el anticuerpo. Entre las soluciones no claras están las formulaciones que comprenden suspensiones en forma de partículas, siendo dichas partículas una composición que contiene guselkumab en una estructura de dimensión variable y conocida de diversas formas como microesfera, micropartícula, nanopartícula, nanoesfera o liposoma. Tales formulaciones en forma de partículas relativamente homogéneas, esencialmente esféricas, que contienen un agente activo pueden formarse poniendo en contacto una fase acuosa que contiene el agente activo y un polímero y una fase no acuosa seguida de la evaporación de la fase no acuosa para provocar la coalescencia de partículas de la fase acuosa, como se enseña en la patente US-4.589.330. Las micropartículas porosas pueden prepararse utilizando una primera fase que contiene el agente activo y un polímero dispersos en un disolvente continuo y eliminando dicho disolvente de la suspensión mediante liofilización o diluciónextracción-precipitación, como se enseña en la patente US-4.818.542. Los polímeros preferidos para tales preparaciones son polímeros o copolímeros naturales o sintéticos seleccionados del grupo que consiste en agar gelatina, almidón, arabinogalactano, albúmina, colágeno, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, glicólido-L(-) láctido poli(épsilon-caprolactona, ácido poli(épsilon-caprolactona-CO-láctico), ácido poli(épsilon-caprolactona-CO-glicólico), poli(ácido B-hidroxibutírico), poli(óxido de etileno), polietileno, poli(alquil-2-cianoacrilato), poli(metacrilato de hidroxietilo), poliamidas, poli(aminoácidos), poli(2-hidroxietil DL-aspartamida), poli(éster urea), poli(L-fenilalanina/etilenglicol/1,6-diisocianatohexano) y poli(metacrilato de metilo). Los polímeros particularmente preferidos son los poliésteres, tales como el ácido poliglicólico, el ácido poliláctico, el glicólido-L(-) láctido, la poli(épsiloncaprolactona), el ácido poli (épsilon-caprolactona-CO-láctico), y el ácido poli(épsilon-caprolactona-CO-glicólico. Los disolventes útiles para disolver el polímero y/o el activo incluyen: agua, hexafluoroisopropanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, hexano, benceno o sesquihidrato de hexafluoroacetona. El proceso de dispersión de la fase que contiene el activo con una segunda fase puede incluir aplicar presión para forzar dicha primera fase a través de un orificio en una boquilla para afectar la formación de gotas.

[0133] Las formulaciones de polvo seco pueden resultar de procesos distintos de la liofilización, tales como el secado por pulverización o la extracción con disolvente mediante evaporación o mediante precipitación de una composición cristalina seguida de uno o más pasos para eliminar el disolvente acuoso o no acuoso. La preparación de un preparado de anticuerpos secado por pulverización se enseña en la patente US-6.019.968. Las composiciones de polvo seco basadas en anticuerpos pueden producirse mediante el secando por pulverización de soluciones o suspensiones del anticuerpo y, opcionalmente, excipientes, en un disolvente en condiciones que proporcionen un polvo seco respirable. Los disolventes pueden incluir compuestos polares, tales como agua y etanol, que pueden secarse fácilmente. La estabilidad de los anticuerpos puede mejorarse realizando los procedimientos de secado por pulverización en ausencia de oxígeno, tal como bajo una capa de nitrógeno o mediante la utilización de nitrógeno como gas de secado. Otra formulación relativamente seca es una dispersión de una pluralidad de microestructuras perforadas dispersas en un medio de suspensión que de forma típica comprende un propelente de hidrofluoroalcano, como se enseña en la patente WO 9916419. Las dispersiones estabilizadas pueden administrarse al pulmón de un paciente utilizando un inhalador de dosis medida. Los equipos útiles en la fabricación comercial de medicamentos secados por pulverización son fabricados por Buchi Ltd. o Niro Corp.

[0134] Aplicaciones terapéuticas

[0135] La invención proporciona un anticuerpo contra la IL-23 para uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Crohn en un paciente, en donde el anticuerpo es guselkumab;

[0136] en donde el método comprende administrar el anticuerpo en una dosis intravenosa inicial, una dosis intravenosa 4 semanas después del tratamiento inicial, una dosis intravenosa 8 semanas después del tratamiento inicial y una dosis subcutánea cada 8 semanas después de la dosis a las 8 semanas;

[0137] y en donde la dosis intravenosa es de 200 mg y la dosis subcutánea es de 100 mg cada 8 semanas.

[0138] Tal método puede comprender además opcionalmente la coadministración o terapia combinada para tratar tales enfermedades o trastornos, en donde la administración deguselkumab, comprende además administrar, antes, al mismo tiempo y/o después, al menos uno seleccionado de al menos un antagonista del TNF (p. ej., aunque no de forma limitativa, un antagonista químico o proteico del TNF, un anticuerpo o fragmento monoclonal o policlonal del TNF, un receptor soluble del TNF (p. ej., p55, p70 o p85) o un fragmento, polipéptidos de fusión de los mismos, o un antagonista del TNF de molécula pequeña, p. ej., la proteína de unión al TNF I o II TNF (TBP-1 o TBP-II), nerelimonmab, infliximab, eternacept (Enbrel<™>), adalimulab (Humira<™>), CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept y similares), un antirreumático (p. ej., metotrexato, auranofina, aurotioglucosa, azatioprina, tiomalato de oro y sodio, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalzina), un relajante muscular, un narcótico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueador neuromuscular, un antimicrobiano (p. ej., aminoglucósido, un antifúngico, un antiparasitario, un antiviral, un carbapenem, cefalosporina, una flurorquinolona, un macrólido, una penicilina, una sulfonamida, una tetraciclina, otro antimicrobiano), un antipsoriásico, un corticosteroide, un esteroide anabólico, un agente relacionado con la diabetes, un mineral, un nutriente, un agente tiroideo, una vitamina, una hormona relacionada con el calcio, un antidiarreico, un antitusivo, un antiemético, un antiulceroso, un laxante, un anticoagulante, una eritropoyetina (p. ej., epoetina alfa), un filgrastim (p. ej., G-CSF, Neupogen), un sargramostim (GM- LCR, Leukine), una inmunización, una inmunoglobulina, un inmunosupresor (p. ej., basiliximab, ciclosporina, daclizumab), una hormona del crecimiento, un fármaco de reemplazo hormonal, un modulador del receptor de estrógenos, un midriático, un ciclopléjico, un agente alquilante, un antimetabolito, un inhibidor mitótico, un radiofármaco, un antidepresivo, agente antimaníaco, un antipsicótico, un ansiolítico, un hipnótico, un simpaticomimético, un estimulante, donepezilo, tacrina, un medicamento para el asma, un agonista beta, un esteroide inhalado, un inhibidor de leucotrienos, una metilxantina, una cromolina, una epinefrina o análogo, dornasa alfa (Pulmozyme), una citocina o un antagonista de las citocinas. Las dosificaciones adecuadas son muy conocidas en la técnica. Véase, p. ej., Wells y col., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2.ª edición, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000); Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21.ª edición, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc., Upper Saddle River, NJ.

[0139] Una vez descrita en general la invención, la misma se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden ser limitativos. Los detalles adicionales de la invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

[0140] Ejemplo 1

[0141] Evidencia preclínica que implica a la IL-23 como una diana en la enfermedad de Crohn

[0142] Los estudios de modelos genéticos y animales han explorado la contribución de la IL-12 y la IL-23 en impulsar la fisiopatología de la enfermedad de Crohn. Los resultados indican que la IL-23 desempeña un papel predominante en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y la evidencia emergente sugiere que bloquear solo la IL-23 puede ser una estrategia más eficaz que bloquear tanto la IL-12 como la IL-23.

[0143] Las observaciones iniciales a partir de datos de modelos genéticos y animales sugieren que la enfermedad de Crohn está mediada por la IL-12 y/o la IL-23, potencialmente a través de las vías Th1 y Th17 que inducen, respectivamente. Sin embargo, la evidencia creciente sugiere un papel predominante de la IL-23 en la enfermedad de Crohn. Los estudios de asociación de todo el genoma identificaron polimorfismos en el gen IL-23R que están asociados con la enfermedad de Crohn. El papel de la IL-23 en la promoción de la inflamación intestinal se ha demostrado en varios modelos de ratones. Los ratones tratados con anticuerpos anti-IL-23 mostraron una inflamación atenuada, y los ratones con una deleción genética de la subunidad p19 de la IL-23 están protegidos en varios modelos de inflamación intestinal.

[0144] Evidencia clínica que establece la prueba de concepto para focalizar la IL-23 en la enfermedad de Crohn

[0145] La posible función terapéutica de la IL-23 en la enfermedad de Crohn se estableció por primera vez mediante estudios clínicos de los antagonistas de la IL-12/23p40 (briakinumab y ustekinumab). El ustekinumab (STELARA<®>) fue aprobado recientemente para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave. Si bien estos programas demostraron que el bloqueo tanto de la IL-12 como de la IL-23 es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, no pudieron determinar las contribuciones relativas de las 2 citocinas.

[0146] Estudios más recientes de 2 antagonistas anti-IL-23, risankizumab (anteriormente BI-655066) y brazikumab (anteriormente MEDI2070, AMG 139), informaron resultados de Fase 2 que demuestran la eficacia del bloqueo de la IL-23 en participantes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave. La magnitud de la eficacia observada en cada uno de estos estudios sugiere el potencial de una eficacia mejorada en comparación con ustekinumab (anti-IL-12/23), reconociendo las limitaciones de las comparaciones entre estudios así como el tamaño comparativamente pequeño de los estudios de Fase 2 de la IL-23.

[0147] Experiencia clínica con la terapia dirigida a la IL-12/23 (ustekinumab) en la enfermedad de Crohn

[0148] El programa de Fase 3 de ustekinumab en la enfermedad de Crohn incluyó dos estudios de 8 semanas que evaluaron la eficacia y la seguridad de la inducción intravenosa (IV) de ustekinumab, y un estudio de mantenimiento que evaluó la eficacia y la seguridad del mantenimiento subcutáneo (SC) de ustekinumab, para una duración total de 52 semanas de tratamiento. El ustekinumab se evaluó en todo el espectro de pacientes con enfermedad de Crohn aptos para el tratamiento biológico, es decir, los que fracasaron en la terapia convencional y los que fracasaron en la terapia biológica. Después de una única dosis de inducción IV de ustekinumab de ~6 mg/kg en la semana 0, aproximadamente el 21 % y el 40 % de los participantes de Fracaso BIO y Fracaso CON, respectivamente (frente a aproximadamente el 7 % y el 20 % de los participantes tratados con placebo, respectivamente), alcanzaron la remisión clínica en la semana 8 (según lo evaluado por el Índice de actividad de la enfermedad de Crohn [CDAI]). Entre los participantes que respondieron a la inducción IV con ustekinumab y que fueron reasignados al azar para recibir mantenimiento SC con 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas (q8w) o 90 mg cada 12 semanas (q12w), aproximadamente el 53 % y el 49 % de los participantes estaban en remisión clínica en la semana 52, respectivamente, en comparación con el 36 % de los participantes que recibieron mantenimiento con placebo.

[0149] Experiencia clínica con la terapia dirigida a la IL-23 en la enfermedad de Crohn

[0150] Estudios recientes de Fase 2 de 2 mAbs de la IL-23, risankizumab y brazikumab, demostraron su eficacia para mejorar los signos y síntomas clínicos, reducir biomarcadores inflamatorios y mejorar los hallazgos endoscópicos en participantes principalmente con enfermedad de Crohn biológicamente resistente.

[0151] Las comparaciones entre estudios de las tasas de remisión clínica con los bloqueadores de la IL-23 sugieren la posibilidad de mejorar la eficacia en comparación con el ustekinumab. Cabe destacar que las dosis de inducción utilizadas en los estudios tanto de risankizumab (200 y 600 mg IV en las Semanas 0, 4, 8) como de brazikumab (700 mg IV en las Semanas 0, 4) fueron considerablemente superiores a la dosificación aprobada de ustekinumab (aproximadamente 6 mg/kg IV en la semana 0). Un metanálisis de compuestos cruzados sugiere que la dosificación de risankizumab, en particular, puede estar en el extremo superior de la curva dosis-respuesta.

[0152] Además, el estudio de fase 2 con risankizumab también sugirió la posibilidad de que las tasas de respuesta no alcanzaran el máximo hasta después de 6 meses de tratamiento. Con dosis de 600 mg IV cada 4 semanas (q4w) durante hasta 6 meses, se observaron tasas de remisión clínica de aproximadamente el 50 % en todos los pacientes tratados, sustancialmente superiores a las tasas de remisión previamente notificadas para otros agentes, incluido ustekinumab, en poblaciones de estudio similares en puntos temporales de seguimiento similares. De los participantes que estaban en remisión a los 6 meses y que continuaron el tratamiento de mantenimiento con risankizumab (180 mg SC q8w), aproximadamente el 70 % estaba en remisión al cabo de 1 año.

[0153] Justificación general del guselkumab en la enfermedad de Crohn

[0154] En resumen, la evidencia genética y preclínica colectiva implica el papel destacado de dirigir selectivamente la IL-23 en la modulación de la fisiopatología subyacente de la EII. La experiencia clínica disponible de 2 antagonistas de la IL-23 y la evidencia establecida de un antagonista de la IL-12/23 aprobado (ustekinumab) han demostrado prueba de mecanismo y prueba de concepto, respectivamente, para la focalización de la IL-23 en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. En conjunto, la evidencia disponible proporciona apoyo para investigar el guselkumab en el tratamiento de la enfermedad de Crohn.

[0155] Criterio de valoración primario

[0156] El criterio de valoración primario es la remisión clínica en la semana 12 (definida como puntuación del CDAI <150). Para este criterio de valoración, se realizarán comparaciones de cada grupo de guselkumab con placebo.

[0157] Criterios de valoración secundarios principales

[0158] Los principales criterios de valoración secundarios se describen a continuación.

[0159] • Remisión clínica en la semana 48 (definida como CDAI < 150)

[0160] • Remisión clínica duradera en la semana 48 (definida como CDAI <150 durante ≥80 % de todas las visitas entre la semana 12 y la semana 48 [es decir, al menos 8 de 10 visitas], que debe incluir la semana 48)

[0161] • Remisión clínica libre de corticosteroides en la semana 48 (definida como puntuación del CDAI <150 en la semana 48 y no recibir corticosteroides en la semana 48)

[0162] • Remisión de PRO-2 en la semana 12 (definida como una puntuación media diaria de AP igual o inferior a 1 Y una puntuación media diaria de SF igual o inferior a 3, es decir, AP ≤ 1 y SF ≤ 3)

[0163] • Remisión de PRO-2 en la semana 48

[0164] • Respuesta endoscópica en la semana 12 (definida como al menos una mejora del 50 % con respecto al valor de referencia en la puntuación de SES-CD o puntuación de SES-CD ≤2)

[0165] • Respuesta endoscópica en la semana 48

[0166] • Respuesta de fatiga en la semana 12 (basada en el formulario corto PROMIS Fatigue 7a; a definir en el SAP) Los criterios de valoración a corto plazo en la semana 12 se basarán en comparaciones de cada grupo de guselkumab con el grupo placebo, y los criterios de valoración a largo plazo en la semana 48 se basarán en comparaciones de cada grupo de guselkumab con el grupo de ustekinumab.

[0167] Desde una perspectiva no clínica, el riesgo para los pacientes con enfermedad de Crohn se considera bajo cuando guselkumab se administra por vía IV una vez cada 4 semanas a dosis de hasta 1200 mg (aproximadamente 16 mg/kg en humanos), seguido de las dosis de mantenimiento propuestas de hasta 200 mg SC q4w, basándose en la ausencia de hallazgos adversos observados en monos cynomolgus tras 5 semanas de dosificación subcrónica IV una vez por semana a 50 mg/kg y 24 semanas de dosificación crónica SC una vez por semana. Como se ha resumido anteriormente, los datos de exposición reales (área bajo la curva de concentración sérica frente al tiempo [AUC]) alcanzados en monos en relación con el AUC del intervalo de dosificación clínica de inducción IV previsto entre la semana 8 y la semana 12, o el AUC del intervalo de mantenimiento SC en estado estacionario (ambos normalizados a dosificación semanal para compararlos con el intervalo de dosificación en monos), proporcionan amplios márgenes de exposición para las dosis clínicas propuestas. Esto se ve además respaldado por el hecho de que guselkumab es un bioterapéutico en fase avanzada con un buen perfil de seguridad clínica en participantes con psoriasis en placas, con datos generados principalmente a 100 mg SC, pero también a dosis de hasta 300 mg SC y 10 mg/kg IV en un número limitado de pacientes con psoriasis en placas y en voluntarios sanos normales, respectivamente, durante la Fase 1 del desarrollo clínico. Por último, el risankizumab (un inhibidor de la IL-23 con potencia clínica comparable al guselkumab) se ha estudiado en pacientes con enfermedad de Crohn a dosis de hasta 600 mg IV administradas q4w durante 6 meses y se informó que fue bien tolerado.

[0168] El guselkumab ha sido objeto de un amplio desarrollo no clínico y clínico. Los resultados colectivos de eficacia y seguridad de los estudios clínicos de Fase 1, Fase 2 y Fase 3 en voluntarios sanos y pacientes con psoriasis en placas y la reciente aprobación regulatoria para la indicación de psoriasis en placas, establecieron un perfil beneficio-riesgo favorable para guselkumab en el tratamiento de la psoriasis en placas. Esta experiencia clínica apoyó el desarrollo continuo del guselkumab en otras enfermedades inflamatorias tales como PsA, GPP, EP y PPP.

[0169] Los datos disponibles en animales y en humanos respaldan el papel crítico de la IL-23 en la patogénesis de la enfermedad de Crohn, y los estudios con otros mAbs anti-IL-23 sugieren que la focalización selectiva de la IL-23 puede alcanzar niveles más altos de eficacia que los observados con otros mecanismos de acción, incluido el ustekinumab, en pacientes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave.

[0170] Los datos clínicos con ustekinumab y otros mAb anti-IL-23 sugieren que la máxima eficacia en la enfermedad de Crohn puede requerir dosis y exposiciones más altas que las utilizadas en la psoriasis. Por ejemplo, la dosificación inicial de ustekinumab en la enfermedad de Crohn (~6 mg/kg IV en un paciente de 70 kg) es aproximadamente 4 veces superior a la de la psoriasis (45 mg SC en la semana 0 y la semana 4). Por lo tanto, se estudiarán dosis de inducción de hasta 1200 mg IV administradas q4w durante 3 dosis y dosis de mantenimiento de hasta 200 mg SC q4w en la parte de Fase 2 de este ensayo para evaluar si se necesitan dosis y exposiciones más elevadas de guselkumab para una eficacia máxima en la enfermedad de Crohn. Los datos de los estudios toxicológicos no clínicos proporcionan márgenes de exposición adecuados para las dosis clínicas propuestas en este protocolo. Además, se han evaluado previamente dosis/exposiciones comparables en los estudios de Fase 2 de otros 2 mAbs anti-IL-23, y no se han notificado problemas de seguridad significativos tras el tratamiento hasta 1 año.

[0171] El régimen posológico aprobado de guselkumab en psoriasis (100 mg SC en la semana 0 y la semana 4, y luego q8w) ha demostrado tener un perfil de seguridad favorable, y se ha demostrado que regímenes posológicos de hasta 200 mg SC q8w presentan una seguridad favorable en un ensayo de Fase 2 en artritis reumatoide. El principal riesgo es la infección. Otras posibles preocupaciones de seguridad, también descritas en mayor detalle en el IB de guselkumab, se basan en que guselkumab es un mAb inmunomodulador e incluyen malignidad e hipersensibilidad. Dado que los regímenes de dosis más altas de guselkumab (tal como se proponen en este protocolo) no se han estudiado previamente, la seguridad se evaluará en una cohorte inicial de 25 pacientes por un Comité de Monitorización de Datos (DMC) independiente.

[0172] La evaluación temprana de la seguridad de la cohorte inicial garantizará una seguridad aceptable para continuar el estudio de los regímenes posológicos propuestos de Fase 2 y Fase 3 en un mayor número de pacientes, y las evaluaciones de seguridad no enmascaradas continuas por el DMC a lo largo de los estudios de Fase 2 y Fase 3 garantizarán la seguridad de los pacientes en el programa de desarrollo global.

[0173] Comparador activo: Ustekinumab

[0174] El ustekinumab (STELARA) es el comparador activo de este protocolo. El ustekinumab es un mAb IgG 1 kappa humano que se une con alta afinidad y especificidad a la subunidad p40 común tanto a la IL-12 humana como a la IL-23 humana. El ustekinumab es un tratamiento aprobado para la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en pacientes adultos en varios países, incluidos los EE. UU., Canadá y la UE; las solicitudes para la aprobación regulatoria de la indicación de enfermedad de Crohn están actualmente en revisión en varios países a nivel mundial. La dosificación de inducción y mantenimiento propuesta de ustekinumab en este protocolo es coherente con las etiquetas de país actualmente aprobadas a nivel mundial, y es coherente con los regímenes posológicos evaluados en el programa de desarrollo clínico de Fase 3 de ustekinumab en la enfermedad de Crohn que estableció la eficacia y la seguridad de ustekinumab en pacientes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave.

[0175] Estudio de Fase 2 de rango de dosis (GALAXI 1)

[0176] Objetivos

[0177] Objetivos primarios

[0178] • Evaluar la eficacia clínica del guselkumab en participantes con enfermedad de Crohn

[0179] • Evaluar la seguridad del guselkumab

[0180] Objetivos secundarios

[0181] • Evaluar la respuesta a la dosis del guselkumab para informar la selección de la dosis para la parte de Fase 3 de este protocolo

[0182] • Evaluar la eficacia del guselkumab en la mejora endoscópica

[0183] • Evaluar la farmacocinética (PK), la inmunogenicidad y la farmacodinámica (PD) de la terapia con guselkumab, incluidos los cambios en la proteína C reactiva (PCR) y la calprotectina fecal

[0184] Otros objetivos

[0185] • Evaluar el impacto del guselkumab en las medidas de resultados de economía de la salud y calidad de vida relacionada con la salud (HRQOL).

[0186] • Evaluar la eficacia del guselkumab en la mejoría histológica

[0187] • Evaluar el impacto del tratamiento con guselkumab en los perfiles de expresión génica de la mucosa intestinal y la composición celular asociada con la enfermedad de Crohn

[0188] Criterios de valoración

[0189] El criterio de valoración primario y los criterios de valoración secundarios principales evalúan la eficacia a corto plazo del guselkumab frente a placebo. Estos criterios de valoración se describen a continuación.

[0190] Criterio de valoración primario

[0191] Cambio desde el valor de referencia en la puntuación del CDAI en la semana 12.

[0192] Criterios de valoración secundarios principales

[0193] • Remisión clínica en la semana 12 (definida como puntuación del CDAI <150).

[0194] • Respuesta clínica en la semana 12 (definida como reducción ≥100 puntos desde el valor de referencia en la puntuación del CDAI o puntuación del CDAI <150).

[0195] • Remisión de PRO-2 en la semana 12 (definida como una puntuación diaria media de dolor abdominal [AP] igual o inferior a 1 Y una puntuación diaria media de frecuencia de deposiciones [SF] igual o inferior a 3, es decir, AP ≤ 1 y SF ≤ 3).

[0196] • Respuesta de biomarcadores clínicos en la semana 12 (respuesta clínica basada en la puntuación del CDAI y reducción ≥50 % con respecto al valor de referencia en la PCR o calprotectina fecal).

[0197] • Respuesta endoscópica en la semana 12 (definida como al menos una mejora del 50 % desde el valor de referencia en la puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn [SES-CD] o puntuación SES-CD ≤2).

[0198] Hipótesis

[0199] La hipótesis primaria para GALAXI 1 es que el guselkumab es superior al placebo en inducir una reducción desde el valor de referencia en la puntuación del CDAI en participantes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave. Estudios de fase 3 de confirmación de dosis (GALAXI 2 y GALAXI 3)

[0200] GALAXI 2 y GALAXI 3 son estudios idénticos y tienen los mismos objetivos y criterios de valoración, como Objetivos

[0201] Objetivos primarios

[0202] • Evaluar la eficacia clínica del guselkumab en participantes con enfermedad de Crohn

[0203] • Evaluar la seguridad del guselkumab

[0204] Objetivos secundarios

[0205] • Evaluar la eficacia del guselkumab en la mejora endoscópica

[0206] • Evaluar el impacto del guselkumab en la HRQOL

[0207] • Evaluar la PK, la inmunogenicidad y la PD de la terapia con guselkumab, incluidos los cambios en la PCR y la calprotectina fecal

[0208] Otros objetivos

[0209] • Evaluar el impacto del guselkumab en las medidas de resultados de economía de la salud

[0210] • Evaluar la eficacia del guselkumab en la mejoría histológica

[0211] • Evaluar el impacto del tratamiento con guselkumab en los perfiles de expresión génica de la mucosa intestinal y la composición celular asociada con la enfermedad de Crohn

[0212] Criterios de valoración

[0213] Criterio de valoración primario

[0214] El criterio de valoración primario es la remisión clínica en la semana 12 (definida como puntuación del CDAI <150). Para este criterio de valoración, se realizarán comparaciones de cada grupo de guselkumab con placebo.

[0215] Criterios de valoración secundarios principales

[0216] Los principales criterios de valoración secundarios se describen a continuación.

[0217] • Remisión clínica en la semana 48 (definida como CDAI < 150)

[0218] • Remisión clínica duradera en la semana 48 (definida como CDAI <150 durante ≥80 % de todas las visitas entre la semana 12 y la semana 48 [es decir, al menos 8 de 10 visitas], que debe incluir la semana 48)

[0219] • Remisión clínica libre de corticosteroides en la semana 48 (definida como puntuación del CDAI <150 en la semana 48 y no recibir corticosteroides en la semana 48)

[0220] • Remisión de PRO-2 en la semana 12 (definida como una puntuación media diaria de AP igual o inferior a 1 Y una puntuación media diaria de SF igual o inferior a 3, es decir, AP ≤ 1 y SF ≤ 3)

[0221] • Remisión de PRO-2 en la semana 48

[0222] • Respuesta endoscópica en la semana 12 (definida como al menos una mejora del 50 % con respecto al valor de referencia en la puntuación de SES-CD o puntuación de SES-CD ≤2)

[0223] • Respuesta endoscópica en la semana 48

[0224] • Respuesta de fatiga en la semana 12 (basada en el formulario corto PROMIS Fatigue 7a; a definir en el SAP) Los criterios de valoración a corto plazo en la semana 12 se basarán en comparaciones de cada grupo de guselkumab con el grupo placebo, y los criterios de valoración a largo plazo en la semana 48 se basarán en comparaciones de cada grupo de guselkumab con el grupo de ustekinumab.

[0225] Hipótesis

[0226] La hipótesis primaria tanto para GALAXI 2 como para GALAXI 3 es que el guselkumab es superior al placebo en lograr la remisión clínica en la semana 12 en participantes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave.

[0227] GALAXI 2 y GALAXI 3 también evaluarán el rendimiento relativo del tratamiento a largo plazo con guselkumab frente a ustekinumab. Para las hipótesis secundarias principales para la comparación con ustekinumab, aunque el objetivo final es demostrar que la eficacia del guselkumab es superior al ustekinumab, también se realizará una prueba inicial de no inferioridad porque el perfil global del guselkumab puede ser favorable en comparación con el ustekinumab (en términos de eficacia y seguridad globales), incluso si los resultados finales solo indican que la eficacia relativa es no inferior al ustekinumab para un determinado criterio de valoración.

[0228] Diseño del estudio

[0229] Diseño general

[0230] El programa de desarrollo clínico para el guselkumab en la enfermedad de Crohn se realizará bajo este único protocolo: un protocolo de Fase 2/3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y control activo (ustekinumab), de grupos paralelos, multicéntrico, para evaluar la seguridad y eficacia del guselkumab en participantes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave que hayan demostrado una respuesta inadecuada o incapacidad para tolerar terapia convencional previa o terapia biológica.

[0231] A continuación se describe brevemente una descripción general de este programa de desarrollo clínico. Bajo este protocolo, hay 3 estudios separados: un estudio de Fase 2 de 48 semanas de rango de dosis (es decir, GALAXI 1) y 2 estudios confirmatorios idénticos de Fase 3 de 48 semanas (es decir, GALAXI 2 y GALAXI 3). Los 3 estudios se realizarán utilizando un diseño de estudio de tratamiento continuo, es decir, los participantes son aleatorizados a regímenes de tratamiento en la semana 0 y permanecerán en ese régimen de tratamiento hasta al menos la semana 48 de cada estudio, salvo que se indique lo contrario.

[0232] En el estudio de Fase 2 de rango de dosis (es decir, GALAXI 1), se evaluarán la seguridad y eficacia de regímenes de dosis de guselkumab que abarquen un amplio rango de dosis de inducción y mantenimiento para respaldar la selección de regímenes de dosis de inducción y mantenimiento para la evaluación confirmatoria en Fase 3. Se estima que pueden requerirse de 250 a 500 participantes para seleccionar los regímenes de dosis que se evaluarán en Fase 3 (GALAXI 2 y GALAXI 3). Por lo tanto, los primeros 250 participantes de GALAXI 1 se inscribirán en una cohorte de decisión de dosis inicial; se realizará un análisis intermedio (IA) basado principalmente en esta cohorte una vez que estos participantes lleguen a la semana 12 (o terminen su participación en el estudio antes de la semana 12). Dado que pueden requerirse datos de más participantes para informar la decisión de dosis, la inscripción continuará y los participantes recién inscritos (es decir, comenzando desde el participante n.º 251) serán aleatorizados en una cohorte de transición mientras se recolectan y analizan los datos de la cohorte de decisión de dosis inicial. El propósito de la cohorte de transición será continuar acumulando datos de seguridad y eficacia sobre los regímenes de dosis de Fase 2 sin interrumpir el estudio, aumentando de este modo el tamaño de la base de datos de seguridad global, así como posiblemente contribuyendo con información adicional para la toma de una decisión de dosis en caso de que exista incertidumbre sobre la selección de dosis basándose en los resultados de la cohorte de decisión de dosis inicial. Se prevé que hasta 500 participantes serán inscritos en GALAXI 1 (es decir, 250 en la cohorte de decisión de dosis inicial y hasta 250 en la cohorte de transición) antes de la decisión de dosis. Si no se toma una decisión de dosis para Fase 3 en el momento en que el paciente número 500 sea aleatorizado, la inscripción se pondrá en pausa hasta que se tome una decisión sobre la dosificación de Fase 3 o una decisión de finalizar el programa de desarrollo.

[0233] Este es un protocolo operativamente sin interrupciones, es decir, no habrá interrupción en la inscripción entre los estudios de Fase 2 y Fase 3 si puede tomarse una decisión de dosis antes de que se aleatoricen 500 pacientes. La transición de la parte de Fase 2 a la parte de Fase 3 del protocolo tendrá lugar una vez que la decisión de dosis para Fase 3 se haya tomado e implementado. Todos los participantes aleatorizados después de que la decisión de dosis se haya implementado formarán parte de los estudios de Fase 3.

[0234] En los estudios de Fase 3 de confirmación de dosis (es decir, GALAXI 2 y GALAXI 3), se evaluarán la seguridad y eficacia de los regímenes de dosis seleccionados de guselkumab. Se inscribirá un objetivo de 770 participantes en cada uno de los estudios de Fase 3, para un tamaño muestral total objetivo de 1540 participantes en la parte de Fase 3 del protocolo.

[0235] Los participantes que completen los estudios de Fase 2 o Fase 3 de 48 semanas pueden ser elegibles para entrar en el LTE para recibir aproximadamente 2 años adicionales de tratamiento.

[0236] El protocolo general de la Fase 2/3 de GALAXI inscribirá a un total de aproximadamente 2000 participantes, con una duración total para cada participante de hasta aproximadamente 3 años.

[0237] Población objetivo

[0238] La población objetivo en los 3 estudios bajo este protocolo será idéntica y consistirá en hombres o mujeres ≥18 años de edad en el momento del consentimiento informado con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave (de al menos 3 meses de duración). Los participantes deben tener colitis, ileítis o ileocolitis previamente confirmada por radiografía, histología y/o endoscopia.

[0239] Criterios de enfermedad activa

[0240] En el valor de referencia, los participantes deben tener la enfermedad de Crohn activa, definida como sigue:

[0241] Enfermedad de Crohn clínicamente activa

[0242] a. Puntuación del CDAI ≥220 pero ≤450

[0243] Y O BIEN

[0244] b. Recuento diario medio de SF >3, basándose en el componente no ponderado del CDAI del número de deposiciones líquidas o muy blandas

[0245] OR

[0246] c. Puntuación diaria media de AP >1, basándose en el componente no ponderado del CDAI de dolor abdominalY

[0247] 2. Evidencia endoscópica de la enfermedad de Crohn ileocolónica

[0248] Una puntuación SES-CD ≥3, según evaluación mediante lectura de endoscopia central en la endoscopia de cribado, que indique la presencia de al menos una úlcera grande (en el íleon, colon, o ambos) que resulte en:

[0249] a. una puntuación mínima de 2 para el componente de “tamaño de las úlceras”

[0250] Y

[0251] b. una puntuación mínima de 1 para el componente de “superficie ulcerada”.

[0252] Dentro de cada uno de los estudios, un máximo del 10 % de la población total inscrita serán participantes que tengan puntuaciones en el valor de referencia para SES-CD <4 (es decir, para participantes con enfermedad ileal aislada), o SES-CD <7 (es decir, para participantes con enfermedad colónica o ileocólica).

[0253] Criterios del historial de medicamentos

[0254] Además, en este protocolo se evaluará una población amplia de participantes elegibles para terapia sistémica y que incluirá participantes que hayan demostrado una respuesta inadecuada o no hayan tolerado la terapia biológica o terapia convencional previa.

[0255] Tenga en cuenta que los participantes con exposición previa a agentes de IL-12/23 o IL-23 no son elegibles para entrar en este protocolo, con la excepción de participantes que hayan tenido exposición limitada y que no hayan demostrado fracaso o intolerancia a ustekinumab.

[0256] • Intolerancia o fracaso de la terapia convencional (Fracaso CON)

[0257] Los participantes deben haber demostrado una respuesta inadecuada a, o no haber tolerado, al menos 1 de las siguientes terapias convencionales para la enfermedad de Crohn: corticosteroides orales (incluyendo prednisona, budesonida y dipropionato de beclometasona) o los inmunomoduladores azatioprina (AZA), 6-mercaptopurina (6-MP) o metotrexato (MTX). Los participantes que hayan demostrado dependencia a corticosteroides (es decir, una incapacidad para reducir con éxito los corticosteroides sin que reaparezcan los síntomas de la enfermedad de Crohn) también son elegibles. Los participantes pueden no haber recibido previamente la terapia biológica (es decir, un antagonista del TNF o vedolizumab o ustekinumab) o pueden haber estado expuestos a la terapia biológica pero no haber demostrado una respuesta inadecuada o intolerancia.

[0258] Dentro de cada uno de los estudios, un mínimo del 25 % y un máximo del 50 % de la población total inscrita serán participantes que sean Fracasos CON.

[0259] • Intolerancia o fracaso de la terapia biológica (BIO-Failure)

[0260] Los participantes deben haber demostrado una respuesta inadecuada a, o no haber tolerado, al menos 1 o más terapias biológicas (es decir, antagonistas del TNF o vedolizumab) a una dosis aprobada para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. La respuesta inadecuada se define como: Falta de respuesta primaria (es decir, sin respuesta inicial) o falta de respuesta secundaria (es decir, respuesta inicial pero posteriormente pérdida de respuesta). Los participantes que hayan demostrado una respuesta inadecuada a, o no hayan tolerado, ustekinumab no son elegibles. El uso de terapias concomitantes y prohibidas se describe a continuación. En general, las terapias concomitantes deben mantener una dosificación estable (excepto la reducción de esteroides) y no deben iniciarse nuevas terapias concomitantes a menos que el investigador las considere médicamente necesarias. Los corticosteroides se reducirán gradualmente a partir de la semana 12. El inicio de las terapias prohibidas resultará en la interrupción de la intervención del estudio (SID). Por último, en caso de una respuesta inadecuada persistente o de un empeoramiento clínicamente significativo de la enfermedad de Crohn, se debe considerar seriamente la interrupción de la intervención del estudio. Evaluaciones

[0261] A lo largo de los 3 estudios, se evaluarán la eficacia, la PK, los biomarcadores y la seguridad en los momentos indicados en el Calendario de actividades correspondiente.

[0262] Se recolectará una muestra de sangre para farmacogenómica de los participantes que consientan este componente del protocolo (cuando las regulaciones locales lo permitan). La participación en la investigación farmacogenómica es opcional. Las muestras de ácido desoxirribonucleico (ADN) se analizarán para la identificación de factores genéticos que puedan asociarse con la respuesta clínica.

[0263] Un DMC independiente externo, con funciones y responsabilidades definidas según lo regulado por una carta del DMC, evaluará la seguridad de los participantes en los 3 estudios. La responsabilidad inicial del DMC será la revisión cuidadosa de los datos de seguridad de los primeros 25 participantes aleatorizados y tratados en GALAXI 1. Después de eso, las revisiones continuas de los datos de seguridad continuarán según lo especificado en la carta del DMC. Después de cada revisión, el DMC hará recomendaciones al patrocinador sobre la continuación de los estudios. Estudio de Fase 2 de rango de dosis (GALAXI 1)

[0264] Visión general del diseño del estudio de Fase 2 y decisión de dosis para la Fase 3

[0265] En la semana 0, los participantes serán aleatorizados en una relación 1:1:1:1:1 para recibir 1 de 3 regímenes de dosis de guselkumab, ustekinumab o placebo. Los participantes serán asignados a un grupo de tratamiento utilizando una aleatorización por bloques permutados con la puntuación del CDAI en el valor de referencia (≤300 o >300) y el estado previo de Fracaso BIO (Sí/No) como variables de estratificación. Un mínimo del 25 % y un máximo del 50 % de la población total inscrita serán participantes de Fracaso CON. Además, un máximo del 10 % de la población total inscrita tendrá puntuaciones de valores de referencia para SES-CD <4 (es decir, para participantes con enfermedad ileal aislada) o SES-CD <7 (es decir, para participantes con enfermedad colónica o ileocolónica). La asignación al grupo de tratamiento se realizará utilizando un centro de aleatorización central por medio de un sistema de respuesta web interactivo (IWRS).

[0266] Se prevé que hasta 500 participantes se inscribirán en GALAXI 1 (es decir, 250 en la cohorte de decisión de dosis inicial y hasta 250 en la cohorte de transición) antes de la decisión de dosis para Fase 3. Si no se toma una decisión de dosis para Fase 3 en el momento en que el paciente número 500 sea aleatorizado, la inscripción se pondrá en pausa hasta que se tome una decisión sobre la dosificación de Fase 3 o una decisión de finalizar el programa de desarrollo.

[0267] Se planifican análisis intermedios en la semana 12 (y en la semana 24, si es necesario) después de que todos los participantes de la cohorte de decisión de dosis inicial hayan completado la visita de la semana 12 (o semana 24) o hayan finalizado la participación en el estudio antes de la visita de la semana 12 (o semana 24) para informar la decisión de dosis para la Fase 3. En el momento de cada IA, se analizarán todos los datos disponibles tanto de la cohorte de decisión de dosis inicial como de la cohorte de transición, incluyendo cualquier dato más allá de la semana 12. Podrán realizarse transferencias de datos y análisis adicionales en otros momentos si es necesario para permitir la decisión de dosis para la Fase 3. El objetivo es seleccionar 2 regímenes de dosis de guselkumab para la evaluación confirmatoria en la Fase 3.

[0268] Grupos de tratamiento

[0269] A continuación se proporciona una descripción general de los 5 grupos de tratamiento y sus esquemas de dosificación correspondientes desde la semana 0 hasta la semana 48 del estudio de fase 2.

[0270] Esquemas de dosificación para los 5 grupos de tratamiento desde la semana 0 hasta la semana 48 en la Fase 2 (es decir, GALAXI 1)

[0271] Todos los participantes en el estudio de Fase 2 (es decir, cohorte de decisión de dosis inicial y cohorte de transición) serán aleatorizados a 1 de 5 grupos de tratamiento como se describe a continuación. Los participantes permanecerán en sus regímenes de tratamiento asignados hasta el final del estudio de 48 semanas, excepto el grupo de placebo como se describe a continuación.

[0272] Grupo 1: Régimen 1 de guselkumab (1200 mg IV q4w x 3 → 200 mg SC q4w)

[0273] Los participantes recibirán 1200 mg de guselkumab IV de inducción q4w desde la semana 0 hasta la semana 8 (es decir, un total de 3 dosis IV). En la semana 12, los participantes continuarán el tratamiento con 200 mg de guselkumab SC de mantenimiento q4w hasta la semana 44.

[0274] Grupo 2: Régimen 2 de guselkumab (600 mg IV q4w x 3 → 200 mg SC q4w)

[0275] Los participantes recibirán 600 mg de guselkumab IV de inducción q4w desde la semana 0 hasta la semana 8 (es decir, un total de 3 dosis IV). En la semana 12, los participantes continuarán el tratamiento con 200 mg de guselkumab SC de mantenimiento q4w hasta la semana 44.

[0276] Grupo 3: Régimen 3 de guselkumab (200 mg IV q4w x 3 → 100 mg SC q8w)

[0277] Los participantes recibirán 200 mg de guselkumab IV de inducción q4w desde la semana 0 hasta la semana 8 (es decir, un total de 3 dosis IV). En la semana 16, los participantes continuarán el tratamiento con 100 mg de guselkumab SC de mantenimiento q8w hasta la semana 40.

[0278] Grupo 4: Control activo, ustekinumab (~6 mg/kg IV → 90 mg SC q8w)

[0279] Los participantes recibirán una única dosis de inducción IV de ustekinumab en la semana 0 (dosis IV basadas en el peso que aproximan 6 mg/kg como se describe a continuación). En la semana 8, los participantes recibirán mantenimiento SC de ustekinumab (90 mg SC q8w) hasta la semana 40.

[0280] • 260 mg de ustekinumab (peso ≤55 kg)

[0281] • 390 mg de ustekinumab (peso >55 kg y ≤85 kg)

[0282] • 520 mg de ustekinumab (peso >85 kg)

[0283] Grupo 5: Placebo → Cambio a placebo o ustekinumab

[0284] Los participantes recibirán el placebo IV q4w desde la semana 0 hasta la semana 8 (es decir, un total de 3 dosis IV). En la semana 12, los participantes continuarán el tratamiento según su estado de respuesta clínica de la siguiente manera:

[0285] •Respondedores al placebo:Continuarán el tratamiento con placebo q4w desde la semana 12 hasta la semana 44.

[0286] •No respondedores al placebo:Recibirán una única dosis de inducción IV de ustekinumab en la semana 12 (dosis IV basadas en el peso que aproximan 6 mg/kg como se describe anteriormente). En la semana 20, los participantes recibirán mantenimiento SC de ustekinumab (90 mg SC q8w) hasta la semana 44.

[0287] La respuesta clínica se define como una reducción desde el valor de referencia (es decir, semana 0) en la puntuación del CDAI de ≥100 puntos o estar en remisión clínica (CDAI <150). Para mantener el ciego, los participantes en todos los grupos de tratamiento serán evaluados en cuanto a su estado de respuesta clínica en la semana 12. Además, se administrarán placebos (IV y SC), según corresponda, para mantener el ciego durante la duración del estudio. No se planifican ajustes de dosis para ninguno de los grupos de tratamiento desde la semana 0 hasta la semana 48, excepto para el Grupo 5 (Placebo) en la semana 12 basándose en el estado de respuesta clínica como se describe anteriormente.

[0288] El uso de terapias concomitantes y prohibidas se describe a continuación. En general, las terapias concomitantes deben mantener una dosificación estable (excepto la reducción de esteroides) y no deben iniciarse nuevas terapias concomitantes, a menos que el investigador las considere médicamente necesarias. Los corticosteroides se reducirán gradualmente a partir de la semana 12. El inicio de las terapias prohibidas provocará el SID. Por último, en caso de una respuesta inadecuada persistente o de un empeoramiento clínicamente significativo de la enfermedad de Crohn, se debe considerar seriamente la interrupción de la intervención del estudio.

[0289] Todos los participantes que completen las evaluaciones de la semana 48 pueden ser elegibles para entrar en el LTE y continuar recibiendo la intervención del estudio durante aproximadamente 2 años adicionales (semana 48 a semana 156).

[0290] Criterios de valoración y evaluaciones

[0291] El criterio de valoración primario es el cambio desde el valor de referencia en la puntuación del CDAI en la semana 12. Los criterios de valoración secundarios principales son: remisión clínica en la semana 12, respuesta clínica en la semana 12, remisión de PRO-2 en la semana 12, respuesta endoscópica en la semana 12 y respuesta de biomarcadores clínicos en la semana 12. Los análisis de estos criterios de valoración se basarán en comparaciones entre cada grupo de guselkumab y el grupo de placebo. También se realizarán análisis adicionales de criterios de valoración en otros momentos, incluyendo comparaciones de guselkumab con ustekinumab en la semana 48.

[0292] Se evaluarán los parámetros de eficacia, PK y PD, los biomarcadores y la seguridad.

[0293] Se planifican cierres de la base de datos (DBL) para la semana 12 y la semana 48. Podrán añadirse DBL adicionales (p. ej., semana 24) según sea necesario.

[0294] Estudios de fase 3 de confirmación de dosis (GALAXI 2 y GALAXI 3)

[0295] Visión general del diseño de la Fase 3

[0296] En la semana 0, un objetivo de 1540 participantes se asignará aleatoriamente a GALAXI 2 (n = 770) o GALAXI 3 (n = 770), utilizando una aleatorización por bloques permutados con la puntuación del CDAI en el valor de referencia (≤300 o >300), la puntuación SES-CD en el valor de referencia (≤12 o >12), el estado previo de Fracaso BIO (Sí/No) y el uso de corticosteroides en el valor de referencia (Sí/No) como variables de estratificación. Dentro de cada estrato, los participantes en cada estudio serán aleatorizados en una relación 2:2:2:1 para recibir 1 de 2 regímenes de dosis de guselkumab, ustekinumab o placebo. Dentro de cada estudio (GALAXI 2 y GALAXI 3), un mínimo del 25 % y un máximo del 50 % de la población total inscrita serán participantes que sean Fracasos CON. Además, un máximo del 10 % de la población total inscrita tendrá puntuaciones de valores de referencia para SES-CD <4 (es decir, para participantes con enfermedad ileal aislada) o SES-CD <7 (es decir, para participantes con enfermedad colónica o ileocolónica). La asignación a los grupos de tratamiento se realizará utilizando un centro de aleatorización central por medio de un IWRS.

[0297] Grupos

[0298] Los regímenes de dosis de guselkumab de Fase 3 se seleccionarán basándose en la eficacia y seguridad del rango de dosis de inducción (es decir, de 200 mg a 1200 mg IV) y rango de dosis de mantenimiento (es decir, de 100 mg SC q8w a 200 mg SC q4w) evaluados en el estudio de Fase 2.

[0299] Basándose en los datos de Fase 2, se habrán seleccionado 2 regímenes de dosis de guselkumab (es decir, inducción IV → mantenimiento SC) para la evaluación confirmatoria en Fase 3. Se evaluarán regímenes de dosis idénticos en ambos estudios de Fase 3.

[0300] A continuación se resume una descripción general de los 4 grupos de tratamiento en los 2 estudios de fase 3 y sus esquemas de dosificación correspondientes desde la semana 0 hasta la semana 48. Los participantes permanecerán en sus regímenes de tratamiento asignados hasta el final del estudio de 48 semanas, excepto el grupo de placebo como se describe a continuación.

[0301] Esquemas de dosificación para los 4 grupos de tratamiento desde la semana 0 hasta la semana 48 en los estudios de Fase 3 (es decir, GALAXI 2 y GALAXI 3)

[0302] Grupo 1 y Grupo 2: Régimen 1 de guselkumab y Régimen 2 de guselkumab

[0303] Los participantes recibirán guselkumab IV de inducción q4w desde la semana 0 hasta la semana 8 (es decir, un total de 3 dosis IV). Dependiendo de si la dosis de mantenimiento SC seleccionada se administra q4w y/o q8w, los participantes continuarán el tratamiento con guselkumab SC de mantenimiento comenzando en la semana 12 hasta la semana 44 (es decir, si es un régimen q4w) o comenzando en la semana 16 hasta la semana 40 (es decir, si es un régimen q8w).

[0304] Grupo 3: Control activo: Ustekinumab (~6 mg/kg IV → 90 mg SC q8w)

[0305] Los participantes recibirán una única dosis de inducción IV de ustekinumab en la semana 0 (dosis IV basadas en el peso que aproximan 6 mg/kg como se describe a continuación). En la semana 8, los participantes recibirán mantenimiento SC de ustekinumab (90 mg SC q8w) hasta la semana 40.

[0306] • 260 mg de ustekinumab (peso ≤55 kg)

[0307] • 390 mg de ustekinumab (peso >55 kg y ≤85 kg)

[0308] • 520 mg de ustekinumab (peso >85 kg)

[0309] Grupo 4: Placebo → Cambio a placebo o ustekinumab

[0310] Los participantes recibirán placebo IV q4w desde la semana 0 hasta la semana 8 (es decir, un total de 3 dosis IV). En la semana 12, los participantes continuarán el tratamiento según su estado de respuesta clínica de la siguiente manera:

[0311] •Respondedores al placebo:Continuarán el tratamiento con placebo desde la semana 12 hasta la semana 44. •No respondedores al placebo:Recibirán una única dosis de inducción IV de ustekinumab en la semana 12 (dosis IV basadas en el peso que aproximan 6 mg/kg como se describe anteriormente). En la semana 20, los participantes recibirán mantenimiento SC de ustekinumab (90 mg SC q8w) hasta la semana 44.

[0312] La respuesta clínica se define como una reducción desde el valor de referencia (es decir, semana 0) en la puntuación del CDAI de ≥100 puntos o estar en remisión clínica (CDAI <150). Para mantener el ciego, los participantes en todos los grupos de tratamiento serán evaluados en cuanto a su estado de respuesta clínica en la semana 12.

[0313] Además, se administrarán placebos (IV y SC), según corresponda, para mantener el ciego durante la duración del estudio. No se planifican ajustes de dosis para ninguno de los grupos de tratamiento desde la semana 0 hasta la semana 48, excepto para el Grupo 4 (Placebo) en la semana 12 basándose en el estado de respuesta clínica como se describe anteriormente.

[0314] El uso de terapias concomitantes y prohibidas se describe a continuación. En general, las terapias concomitantes deben mantener una dosificación estable (excepto la reducción de esteroides) y no deben iniciarse nuevas terapias concomitantes, a menos que el investigador las considere médicamente necesarias. Los corticosteroides se reducirán gradualmente a partir de la semana 12. El inicio de las terapias prohibidas provocará el SID. Por último, en caso de una respuesta inadecuada persistente o de un empeoramiento clínicamente significativo de la enfermedad de Crohn, se debe considerar seriamente la interrupción de la intervención del estudio.

[0315] Todos los participantes que completen las evaluaciones de la semana 48 pueden ser elegibles para entrar en el LTE y continuar recibiendo aproximadamente 2 años adicionales de tratamiento.

[0316] Criterios de valoración y evaluaciones

[0317] Tanto GALAXI 2 como GALAXI 3 tienen los mismos criterios de valoración primarios y secundarios principales. El criterio de valoración primario es la remisión clínica en la semana 12, basándose en comparaciones entre guselkumab y placebo. Los criterios de valoración secundarios principales de remisión clínica en la semana 48, remisión clínica duradera en la semana 48, remisión clínica libre de corticosteroides en la semana 48, remisión de PRO-2 en la semana 48 y respuesta endoscópica en la semana 48 se basan en comparaciones entre guselkumab y ustekinumab. Los criterios de valoración secundarios principales de remisión de PRO-2 en la semana 12, respuesta endoscópica en la semana 12 y respuesta de fatiga en la semana 12 se basan en comparaciones entre cada grupo de tratamiento con guselkumab y el grupo de placebo.

[0318] Se evaluarán los parámetros de eficacia, PK y PD, los biomarcadores y la seguridad.

[0319] Se planifica un DBL para la semana 48. Podrán añadirse DBL adicionales si es necesario y se especificarán en el SAP.

[0320] Extensión a largo plazo

[0321] El LTE se realizará durante aproximadamente 2 años, desde la semana 48 hasta la semana 156.

[0322] En la semana 48 de GALAXI 1, GALAXI 2 o GALAXI 3, todos los participantes que, en opinión del investigador, continúen beneficiándose del tratamiento (es decir, basándose en las evaluaciones clínicas y endoscópicas de la semana 48) son elegibles para entrar en el LTE para recibir aproximadamente 2 años adicionales de tratamiento, durante los cuales se evaluarán la eficacia y seguridad a más largo plazo de guselkumab. Se evaluará a todos los participantes. La visita final de seguimiento de eficacia y seguridad (FES) del LTE tendrá lugar aproximadamente en la semana 156 (es decir, aproximadamente 16 semanas después de su última administración de intervención del estudio en la semana 140).

[0323] Los participantes que no sean elegibles para entrar en el LTE en la semana 48 deberán regresar para una visita FES 16 semanas después de su última administración de intervención del estudio.

[0324] Durante el LTE, todos los participantes continuarán recibiendo el mismo régimen de tratamiento (es decir, guselkumab, ustekinumab o placebo) que estaban recibiendo al final de GALAXI 1, GALAXI 2 o GALAXI 3. La primera administración de la intervención del estudio en el LTE tendrá lugar en la semana 48 y la última administración de la intervención del estudio tendrá lugar en la semana 140. Se permite el ajuste del tratamiento por respuesta inadecuada entre la semana 52 y la semana 80 del LTE.

[0325] Comenzando en la semana 48, a discreción del investigador y participante, y después de una formación adecuada y documentada, los participantes pueden autoadministrarse la intervención del estudio en el sitio de investigación. Un cuidador también puede recibir formación para administrar la intervención del estudio. Después de recibir la formación en la semana 48, a los participantes que sean elegibles para la autoadministración (o administración por parte de un cuidador) de la intervención del estudio se les suministrará la intervención del estudio para administración en el domicilio y tendrán su primera administración en el domicilio en la semana 52. Los participantes que no puedan o no deseen que la intervención del estudio se administre fuera del sitio de investigación continuarán la administración en el sitio de investigación.

[0326] Todos los participantes continuarán recibiendo la administración de intervención del estudio activa o placebo en el LTE de manera ciega hasta el desenmascaramiento del estudio, que tendrá lugar después del DBL de la semana 48 y de que se hayan completado los análisis de la semana 48 para el estudio de Fase 2 (para los participantes que entren en el LTE desde GALAXI 1) o para los estudios de Fase 3 (para los participantes que entren en el LTE desde GALAXI 2 o GALAXI 3).

[0327] Después del desenmascaramiento del estudio, todos los participantes que estén en tratamiento activo (es decir, guselkumab o ustekinumab) continuarán recibiendo su tratamiento activo asignado durante la duración restante del LTE hasta la semana 140. Los participantes que estén en placebo interrumpirán la intervención del estudio en el momento del desenmascaramiento del estudio y tendrán una visita de FES en ese momento.

[0328] Ajuste del tratamiento por respuesta inadecuada

[0329] Los participantes de todos los grupos de tratamiento (es decir, guselkumab, ustekinumab y placebo) que cumplan los criterios de respuesta inadecuada entre la semana 52 (es decir, la primera visita en la que se permite el ajuste del tratamiento) y la semana 80 (es decir, la última visita en la que se permite el ajuste del tratamiento) serán elegibles para un único ajuste del tratamiento (es decir, la primera vez que se cumplan los criterios de respuesta inadecuada).

[0330] La respuesta inadecuada se define como no estar en respuesta clínica Y tener una puntuación del CDAI de al menos 220 puntos. La respuesta clínica se define como una reducción desde el valor de referencia (es decir, semana 0) en la puntuación del CDAI de ≥100 puntos o estar en remisión clínica (CDAI <150).

[0331] Los participantes (que estén recibiendo placebo, ustekinumab o la dosis de mantenimiento SC más baja de guselkumab) serán elegibles para recibir un único ajuste de tratamiento ciego, a la dosis de mantenimiento SC más alta de guselkumab como se define en la parte de la Fase 2 o la Fase 3 del protocolo en la que estén inscritos. Los participantes que ya estén recibiendo la dosis de mantenimiento SC más alta de guselkumab recibirán un único ajuste de tratamiento simulado ciego. Los participantes que hayan recibido ajustes de tratamiento permanecerán en su nuevo régimen de tratamiento hasta la semana 92.

[0332] En la semana 96, se evaluará el beneficio del ajuste del tratamiento. La continuación de la participación en la duración restante del LTE se decidirá según el juicio clínico del investigador basándose en los resultados de las evaluaciones clínicas y endoscópicas de la semana 96. Debe considerarse la interrupción de la intervención del estudio en participantes con respuesta persistentemente insatisfactoria o empeoramiento clínicamente significativo de la enfermedad de Crohn donde la continuación de la intervención del estudio no sea en el mejor interés del participante. Criterios de valoración y evaluaciones

[0333] Durante la semana 156, se evaluará la eficacia y la seguridad a largo plazo del guselkumab. Además, el beneficio del ajuste del tratamiento se evaluará basándose en un análisis descriptivo de varios criterios de valoración de eficacia (que se especificarán en el SAP).

[0334] Se planifican cierres de la base de datos en la semana 96 y cuando el último participante haya completado la visita final de eficacia y seguridad en el LTE. Podrán añadirse DBL adicionales si es necesario, y se especificarán en el SAP de Fase 3.

[0335] Uso de placebo y control activo

[0336] La inclusión tanto de placebo como de controles activos en el mismo protocolo tiene varias ventajas. Un período de control con placebo a corto plazo facilita la evaluación de la eficacia y la seguridad a corto plazo de un nuevo tratamiento en comparación con placebo dentro de un plazo para el cual el uso de placebo en participantes con enfermedad activa se considera clínicamente aceptable en apoyo de la investigación científica. Para el tratamiento a más largo plazo, utilizar un comparador activo puede aliviar la preocupación por la utilización prolongada de placebo y también puede proporcionar una oportunidad para evaluar la eficacia y seguridad comparativas en un entorno aleatorizado-controlado. Existe un valor clínico significativo para determinar si una nueva opción de tratamiento proporcionará un beneficio similar o mayor a los pacientes en comparación con una opción de tratamiento aprobada. Se seleccionó el ustekinumab como comparador activo porque se dirige a un mecanismo de acción superpuesto (es decir, ambos bloqueo de IL-12/23) y la evidencia preclínica sugiere el potencial de una eficacia mejorada con una orientación más específica de la IL-23. Además, la dosificación propuesta de ustekinumab en este protocolo es el régimen de dosis de inducción-mantenimiento más alto actualmente aprobado y fue uno de los regímenes de dosis evaluados en el programa de desarrollo clínico de Fase 3 de ustekinumab en la enfermedad de Crohn. Por lo tanto, la inclusión del ustekinumab como comparador activo en este programa proporcionará un punto de referencia valioso y relevante para la comparación con guselkumab.

[0337] El ustekinumab se incluye como brazo de referencia activo en el estudio de Fase 2 para recolectar datos que informarán las suposiciones sobre el tamaño del efecto del tratamiento y el tamaño de la muestra para los estudios de Fase 3. El ustekinumab se incluye en los 2 estudios de Fase 3 como brazo de control comparador activo para permitir la evaluación aleatorizada-controlada de la eficacia y seguridad a largo plazo de los 2 regímenes de dosis de guselkumab en comparación con ustekinumab durante aproximadamente 1 año (es decir, semana 48) de tratamiento. Un objetivo importante de este programa de desarrollo es determinar si la eficacia de guselkumab es superior (o, como mínimo, no inferior) a ustekinumab en lograr la remisión clínica a largo plazo.

[0338] Resultados informados por los pacientes sobre la calidad de vida relacionada con la salud

[0339] Las evaluaciones de resultados informados por el paciente (PRO) (es decir, IBDQ, PROMIS-29, PROMIS Fatigue 7-item Short Form, instrumento EuroQol de 5 dimensiones de 5 niveles [EQ-5D-5L]) se utilizarán para evaluar los beneficios del tratamiento con guselkumab sobre la HRQOL general y específica de la enfermedad.

[0340] Estudio de Fase 2 de rango de dosis (GALAXI 1)

[0341] Los siguientes regímenes de dosis de guselkumab se evaluarán hasta la semana 48 de GALAXI 1:

[0342] •Régimen 1 de guselkumab -Inducción: 1200 mg IV en las Semanas 0, 4, 8; seguido de mantenimiento: 200 mg SC q4w (es decir, en las Semanas 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 y 44)

[0343] •Régimen 2 de guselkumab -Inducción: 600 mg IV en las Semanas 0, 4, 8; seguido de mantenimiento: 200 mg SC q4w (es decir, en las Semanas 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40 y 44)

[0344] •Régimen 3 de guselkumab- Inducción: 200 mg IV en las Semanas 0, 4, 8; seguido de mantenimiento: 100 mg SC q8w (es decir, en las Semanas 16, 24, 32 y 40)

[0345] Regímenes de dosis de inducción

[0346] Las comparaciones entre estudios entre los estudios de Fase 2 de guselkumab y risankizumab en pacientes con psoriasis en placas sugieren que se alcanzó una eficacia comparable con regímenes de dosis casi similares. Un metanálisis basado en modelos también sugiere una potencia clínica comparable para estos dos compuestos. Además, la PK de guselkumab se encontró similar a la de risankizumab.13,23 Estos datos de dosis-respuesta y PK sugieren que pueden alcanzarse niveles comparables de bloqueo de la IL-23 y eficacia en la enfermedad de Crohn con regímenes de dosis o exposiciones sistémicas similares para estos 2 compuestos. Además, un modelo PK/PD de ustekinumab (un bloqueador de IL-12/23), que está aprobado en la enfermedad de Crohn, se consideró aplicable para predecir la eficacia tras la administración de diferentes regímenes de dosis de guselkumab.

[0347] En el estudio de Fase 2 de risankizumab en participantes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave, se demostró una eficacia dependiente de la dosis, con una mayor proporción de participantes con el régimen de dosis de inducción más alto de risankizumab (es decir, 600 mg IV q4w) que alcanzaron la remisión en la semana 12 en comparación con los que recibieron el régimen de dosis más bajo (es decir, 200 mg IV q4w); sin embargo, no estaba claro si se alcanzó la eficacia máxima con el régimen de dosis de inducción de 600 mg IV de risankizumab en este estudio de Fase 2. La eficacia dependiente de la dosis se demostró además con risankizumab, como se mostró por una tasa aumentada de remisión en pacientes que cambiaron de 200 mg IV a 600 mg IV en el segundo período de ese estudio (semana 12 hasta la semana 26). Basándose en estos hallazgos, junto con la potencia clínica y PK comparables de guselkumab y risankizumab, y junto con las predicciones de PK/PD de guselkumab en la enfermedad de Crohn, se seleccionaron para el estudio de Fase 2 de rango de dosis regímenes de dosis de inducción que comprenden 600 mg IV y 200 mg IV de guselkumab, cada uno administrado en las Semanas 0, 4 y 8.

[0348] Adicionalmente, un régimen de dosis de inducción más alto de guselkumab (1200 mg q4w IV) evaluará la posibilidad de alcanzar un nivel más alto de eficacia en la semana 12 que el observado con el régimen de dosis más alto de risankizumab (es decir, 600 mg IV) evaluado en la Fase 2. En general, los 3 regímenes de dosis de inducción IV de guselkumab proporcionan un rango de exposición de 6 veces que probablemente dará lugar a una separación adecuada entre los niveles de dosis y, en consecuencia, respaldará la selección de la dosis de inducción de guselkumab para la Fase 3.

[0349] En cuanto a la seguridad de estas dosis de inducción IV más altas de guselkumab, dosis únicas de guselkumab tan altas como 10 mg/kg, siendo la dosis única más alta evaluada de 987 mg, han sido estudiadas previamente en un estudio de Fase 1 en psoriasis en placas en un número limitado de participantes. Además, las dosis IV de guselkumab de hasta 50 mg/kg semanales durante 5 semanas, y las dosis SC de guselkumab de hasta 50 mg/kg semanales durante 24 semanas, fueron bien toleradas en monos cynomolgus y no dieron lugar a ningún hallazgo clínico o anatómico. Estos datos sugieren un margen de exposición aceptable entre las exposiciones previstas de guselkumab para el régimen de 1200 mg IV en comparación con las observadas en estudios de toxicología. Además, el risankizumab fue bien tolerado con regímenes de dosis de hasta 6 dosis de 600 mg IV q4w, es decir, un total de 3600 mg durante un período de 26 semanas. El seguimiento a largo plazo de estos participantes hasta la semana 52 no identificó ningún problema de seguridad significativo según los datos publicados. No obstante, se encargará a un DMC externo que monitorice el beneficio-riesgo de guselkumab.

[0350] Regímenes de dosis de mantenimiento

[0351] La posología de otros biológicos en la enfermedad de Crohn sugiere que una vez que la carga inflamatoria de la enfermedad se reduce, las exposiciones al fármaco requeridas para mantener la eficacia pueden ser menores que las exposiciones alcanzadas con las dosis iniciales de inducción.

[0352] En los estudios de Fase 3 de ustekinumab en la enfermedad de Crohn, entre los participantes que estaban en remisión en la semana 8 tras un régimen de inducción de ~6 mg/kg IV, un régimen de mantenimiento de 90 mg SC q8w resultó en que el 67 % de los sujetos mantuvieran la remisión en la semana 52. En el estudio de Fase 2 de risankizumab en la enfermedad de Crohn, entre los participantes que estaban en remisión en la semana 26 después de recibir hasta 6 meses de dosificación de inducción de 600 mg IV q4w, los datos no controlados a largo plazo mostraron que un régimen de 180 mg SC q8w resultó en que el 71 % de los pacientes mantuvieran la remisión en la semana 52. En consecuencia, en este protocolo, después de 12 semanas de tratamiento de inducción IV con guselkumab, se evaluarán regímenes de dosis que proporcionen exposiciones más bajas de guselkumab durante el tratamiento de mantenimiento SC hasta la semana 48. Los regímenes de dosis de mantenimiento seleccionados proporcionan un mantenimiento razonable: relaciones de exposición de inducción comparables a las de otros biológicos aprobados en la enfermedad de Crohn.

[0353] Los Regímenes 1 y 2 evalúan 1200 mg IV q4w y 600 mg IV q4w de inducción de guselkumab, respectivamente. Para cada uno de estos regímenes, se estudiará un régimen de mantenimiento de 200 mg SC q4w para evaluar si es necesaria una exposición mayor que la evaluada en el estudio de Fase 2 de risankizumab (es decir, 180 mg SC q8w) para optimizar la eficacia en mantenimiento.

[0354] Para el Régimen 3, que evalúa 200 mg IV q4w de inducción de guselkumab, se estudiará un régimen de mantenimiento de 100 mg SC q8w. Se espera que el régimen de 100 mg SC q8w de guselkumab proporcione una eficacia al menos similar, o mayor que la observada con 90 mg SC q8w de ustekinumab, el régimen de dosis de mantenimiento para el comparador activo que se está evaluando en este estudio.

[0355] En general, los 2 regímenes de dosis de mantenimiento SC de guselkumab proporcionan un rango de exposición de 4 veces que debería respaldar la selección de dosis para Fase 3.

[0356] No se planifican ajustes de tratamiento para ninguno de los grupos de tratamiento desde la semana 0 hasta la semana 48 de GALAXI 1, excepto para los no respondedores al placebo de inducción IV que cambiarán para recibir el régimen de dosis de ustekinumab que se está evaluando en este estudio (es decir, ~6 mg/kg IV en la semana 12 seguido de 90 mg SC q8w desde la semana 20). Los participantes aleatorizados a placebo IV que sean respondedores en la semana 12 continuarán recibiendo placebo SC hasta la semana 44.

[0357] Estudios de fase 3 de confirmación de dosis (GALAXI 2 y GALAXI 3)

[0358] Basándose en los datos de Fase 2, se seleccionarán 2 regímenes de dosis de guselkumab (es decir, inducción IV → mantenimiento SC) para evaluación confirmatoria en la Fase 3.

[0359] El objetivo es seleccionar un único régimen de dosis de inducción del rango de dosis de inducción evaluado (es decir, 200 mg a 1200 mg IV q4w en la semana 0, semana 4 y semana 8) en el estudio de Fase 2 de determinación de rango de dosis basándose en la totalidad de los datos de eficacia, seguridad y exposición-respuesta (E-R) en el momento de la decisión de dosis. La elección de un único régimen de inducción para ser evaluado en los estudios de Fase 3 de confirmación de dosis se basa en la consideración de que estará disponible una cantidad suficiente de información para establecer un régimen de dosis de inducción óptimo. En este escenario, el régimen de dosis de inducción seleccionado se combinará con 2 regímenes de dosis de mantenimiento seleccionados del rango de exposiciones obtenidas de los regímenes de dosis SC de guselkumab evaluados en la Fase 2 (es decir, entre 100 mg q8w y 200 mg q4w).

[0360] También es posible que los datos de Fase 2 respalden la selección de más de un régimen de dosis de inducción para evaluación de Fase 3. En este caso, cada régimen de dosis de inducción seleccionado se combinará con un régimen de dosis de mantenimiento apropiado.

[0361] No se planifican ajustes de tratamiento para ninguno de los grupos de tratamiento desde la semana 0 hasta la semana 48 de GALAXI 2 y GALAXI 3, excepto para los no respondedores al placebo de inducción IV que cambiarán para recibir el régimen de dosis de ustekinumab que se está evaluando en este estudio (es decir, ~6 mg/kg IV en la semana 12 seguido de 90 mg SC q8w desde la semana 20). Los participantes aleatorizados a placebo IV que sean respondedores en la semana 12 continuarán recibiendo placebo SC hasta la semana 44.

[0362] Extensión a largo plazo (de la semana 48 a la semana 144)

[0363] Los participantes continuarán con su dosis de mantenimiento asignada de guselkumab durante el LTE de GALAXI 1, GALAXI 2 y GALAXI 3. Los participantes que experimenten una respuesta inadecuada entre la semana 52 y la semana 80 mientras estén con la dosis más baja de los 2 regímenes de dosis de mantenimiento evaluados en el estudio correspondiente serán elegibles para un único ajuste de dosis y recibirán la dosis de mantenimiento más alta hasta el final del LTE para evaluar si pueden recuperar la respuesta clínica.

[0364] Criterios de inclusión

[0365] Cada participante potencial debe cumplir todos los siguientes criterios para ser inscrito en el protocolo:

[0366] 1. Ser hombre o mujer (según sus funciones y órganos reproductivos asignados por complemento cromosómico) ≥18 años.

[0367] 2. Tener la enfermedad de Crohn o enfermedad de Crohn fistulizante de al menos 3 meses de duración (definida como un mínimo de 12 semanas), con colitis, ileítis o ileocolitis, confirmada en cualquier momento en el pasado mediante radiografía, histología y/o endoscopia.

[0368] 3. Tener la enfermedad de Crohn clínicamente activa, definida como una puntuación del CDAI en el valor de referencia ≥220 pero ≤450 y o bien:

[0369] a. Recuento diario medio de SF >3, basándose en el componente no ponderado del CDAI del número de deposiciones líquidas o muy blandas

[0370] OR

[0371] b. Puntuación diaria media de AP >1, basándose en el componente no ponderado del CDAI de dolor abdominal 4. Tener evidencia endoscópica de enfermedad de Crohn ileocólica activa según evaluación mediante lectura central de endoscopia en la endoscopia de cribado, definida como una puntuación SES-CD de cribado ≥3, que indique la presencia de al menos 1 úlcera grande (en el íleon, colon, o ambos) que resulte en:

[0372] a. una puntuación mínima de 2 para el componente de “tamaño de las úlceras”

[0373] Y

[0374] b. una puntuación mínima de 1 para el componente de “superficie ulcerada”.

[0375] Dentro de cada uno de los estudios, un máximo del 10 % de la población total inscrita serán participantes que tengan puntuaciones en el valor de referencia para SES-CD <4 (es decir, para participantes con enfermedad ileal aislada) o SES-CD <7 (es decir, para participantes con enfermedad colónica o ileocólica).

[0376] Terapias médicas concomitantes o previas recibidas

[0377] 5. La medicación previa o actual para la enfermedad de Crohn debe incluir al menos 1 de los siguientes, y debe cumplir criterios adicionales como se describe en el Apéndice 2 (Sección 10.2), Apéndice 3 (Sección 10.3), y Apéndice 4 (Sección 10.4):

[0378] a. Tratamiento actual con corticosteroides orales (incluyendo budesonida y dipropionato de beclometasona) y/o inmunomoduladores (AZA, 6-MP, MTX)

[0379] OR

[0380] b. Antecedentes de falta de respuesta a, o intolerancia a, al menos 1 de las siguientes terapias: corticosteroides orales (incluyendo budesonida y dipropionato de beclometasona) o inmunomoduladores (AZA, 6-MP, MTX).

[0381] OR

[0382] c. Antecedentes de dependencia a corticosteroides (es decir, una incapacidad para reducir con éxito los corticosteroides sin que reaparezcan los síntomas de la enfermedad de Crohn).

[0383] OR

[0384] d. Haber demostrado previamente falta de respuesta inicial (es decir, no respondedores primarios), haber respondido inicialmente pero luego haber perdido la respuesta con terapia continuada (es decir, no respondedores secundarios), o haber sido intolerantes a 1 o más agentes biológicos a una dosis aprobada para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (es decir, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, vedolizumab, o biosimilares aprobados para estos agentes).

[0385] Nota: Los participantes que cumplan los criterios 5a-c también pueden no haber recibido previamente la terapia biológica (es decir, un antagonista del TNF o vedolizumab o ustekinumab) o pueden haber estado expuestos a estas terapias biológicas pero no haber demostrado respuesta inadecuada o intolerancia. Los participantes con exposición previa a agentes de IL-12/23 o IL-23 no son elegibles para entrar en este protocolo, con la excepción de participantes que hayan tenido exposición limitada a ustekinumab a su dosis aprobada según la etiqueta aprobada Y hayan cumplido el criterio de lavado requerido Y no hayan demostrado fracaso o intolerancia a ustekinumab.

[0386] 6. Cumplir los siguientes requisitos para la medicación concomitante para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Se permiten los siguientes medicamentos siempre que las dosis que cumplan los requisitos enumerados a continuación sean estables o hayan sido interrumpidas antes del valor de referencia dentro de los plazos especificados a continuación:

[0387] a. Compuestos orales de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) en dosis estables durante al menos 2 semanas; o si se han interrumpido recientemente, deben haber sido suspendidos durante al menos 2 semanas.

[0388] b. Corticosteroides orales a una dosis equivalente a prednisona igual o inferior a 40 mg/día, o 9 mg/día de budesonida, o 5 mg/día de dipropionato de beclometasona, y con dosificación estable durante al menos 2 semanas; o si se han interrumpido recientemente, deben haber sido suspendidos durante al menos 2 semanas.

[0389] c. Inmunomoduladores convencionales (es decir, AZA, 6-MP o MTX) durante al menos 12 semanas y han mantenido una dosis estable durante al menos 4 semanas; o si se han interrumpido recientemente, deben haber sido suspendidos durante al menos 4 semanas.

[0390] d. Si reciben antibióticos como un tratamiento primario de la enfermedad de Crohn, las dosis deben ser estables durante al menos 3 semanas; o si se han interrumpido recientemente, deben haber sido suspendidos durante al menos 3 semanas.

[0391] e. Si reciben nutrición enteral como un tratamiento primario para la enfermedad de Crohn, deben haberla estado recibiendo durante al menos 2 semanas; o si se han interrumpido recientemente, deben haber sido suspendidos durante al menos 2 semanas.

[0392] Pruebas de laboratorio de cribado

[0393] 7. Tener resultados de pruebas de laboratorio de cribado dentro de los siguientes parámetros, y si 1 o más de los parámetros de laboratorio está fuera de rango, se permite una única repetición de las determinaciones de laboratorio durante el período de cribado de aproximadamente 5 semanas:

[0394] a. Hemoglobina ≥8,0 g/dl.

[0395] b. Glóbulos blancos (WBCs) ≥3,5 x 103/µL.

[0396] c. Neutrófilos ≥1,5 x 103/µL.

[0397] d. Plaquetas ≥100 x 103/µL.

[0398] e. Creatinina sérica ≤1,5 mg/dl.

[0399] f. Las concentraciones de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) deben ser ≤2 veces el límite superior normal (ULN) para el laboratorio que realiza la prueba.

[0400] g. Bilirrubina directa (conjugada) <1,0 mg/dl.

[0401] Tuberculosis

[0402] 8. Ser considerados elegibles según los siguientes criterios de cribado de tuberculosis (TB):

[0403] a. No tener antecedentes de TB latente o activa antes del cribado. Se hace una excepción para los participantes que tengan antecedentes de TB latente Y que cumplan uno de los siguientes criterios:

[0404] • actualmente recibe tratamiento para la TB latente

[0405] • iniciará el tratamiento de la TB latente antes o simultáneamente con la primera administración de la intervención del estudio

[0406] OR

[0407] • tener documentación de haber completado el tratamiento adecuado para la TB latente en los 5 años anteriores a la primera administración de la intervención del estudio. Es responsabilidad del investigador verificar la adecuación del tratamiento antituberculoso previo y proporcionar la documentación apropiada.

[0408] b. No tener signos o síntomas sugestivos de TB activa según la historia clínica y/o la exploración física.

[0409] c. No haber tenido contacto estrecho reciente con una persona con TB activa o, si ha habido tal contacto, serán remitidos a un médico especialista en TB para someterse a una evaluación adicional y, si procede, recibir tratamiento apropiado para TB latente antes de o simultáneamente con la primera administración de la intervención del estudio. d. Dentro de las 8 semanas anteriores a la primera administración de la intervención del estudio, tener un resultado negativo de la prueba QuantiFERON<®>-TB Gold, o tener un resultado positivo recién identificado de la prueba QuantiFERON-TB Gold en el que se haya descartado TB activa y para el que se haya iniciado tratamiento apropiado para TB latente ya sea antes de o simultáneamente con la primera administración de la intervención del estudio.

[0410] Nota: De forma adicional, se requiere un resultado negativo de la prueba cutánea de tuberculina si la prueba QuantiFERON-TB Gold no está aprobada/registrada en el país en el que se esté realizando este protocolo. En Ucrania, aunque la prueba QuantiFERON-TB Gold no está aprobada/registrada, es aceptable, y no se requiere una prueba cutánea de tuberculina adicional. La prueba QuantiFERON-TB Gold y la prueba cutánea de tuberculina no se requieren en el cribado para participantes con antecedentes de TB latente, si se ha descartado TB activa y si se ha iniciado/completado tratamiento apropiado como se ha descrito anteriormente en el criterio de inclusión 8a.

[0411] e. Tener una radiografía de tórax (tanto vista posteroanterior como lateral, o según las regulaciones del país donde corresponda), realizada ≤12 semanas antes de la primera administración de la intervención del estudio y evaluada por un radiólogo cualificado, sin evidencia de TB actual activa o TB antigua inactiva.

[0412] Anticoncepción

[0413] La utilización de anticonceptivos (control de la natalidad) por hombres o mujeres debe ser coherente con las regulaciones locales respecto a los métodos aceptables de anticoncepción para aquellos que participen en estudios clínicos. Las tasas de fallo en uso típico pueden diferir de aquellas cuando se utilizan de manera consistente y correcta. El uso debe ser coherente con las regulaciones locales sobre el uso de métodos anticonceptivos para los participantes en los estudios clínicos.

[0414] 9. Una participante femenina con potencial reproductivo debe tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina en el cribado y valor de referencia.

[0415] 10. Antes de la aleatorización, una participante femenina debe:

[0416] a. No tener potencial reproductivo

[0417] b. De capacidad fértil y:

[0418] c. Practicar un método anticonceptivo altamente eficaz (tasa de fallo <1 % por año cuando se utiliza de forma consistente y correcta) y aceptar permanecer con un método altamente eficaz mientras reciba la intervención del estudio y hasta 16 semanas después de la última dosis (es decir, el final de la exposición sistémica relevante); sin embargo, el método seleccionado debe cumplir las regulaciones/directrices locales/regionales para una anticoncepción altamente eficaz.

[0419] Nota: Si el potencial reproductivo de una participante cambia después del inicio del estudio (p. ej., una mujer premenárquica experimenta la menarquia) o cambia el riesgo de embarazo (p. ej., una mujer que no es heterosexualmente activa pasa a serlo), la mujer debe comenzar a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, como se describe a lo largo de los criterios de inclusión y exclusión.

[0420] 11. Una mujer debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) para los fines de reproducción asistida durante el estudio y durante un período de 16 semanas después de la última administración de la intervención del estudio. 12. Durante el estudio y para al menos 16 semanas después de la última administración de la intervención del estudio, un participante masculino

[0421] a. que sea sexualmente activo con una mujer con potencial de procrear debe aceptar utilizar un método de barrera de anticoncepción (p. ej., preservativo con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida).

[0422] b. que sea sexualmente activo con una mujer embarazada debe utilizar un preservativo.

[0423] c. debe aceptar no donar esperma para el propósito de reproducción.

[0424] General

[0425] 13. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las restricciones de estilo de vida especificadas en este protocolo. 14. Debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) que indique que entiende el propósito de, y los procedimientos requeridos para, el estudio y que está dispuesto a participar en el estudio.

[0426] 15. Debe firmar un ICF separado si acepta proporcionar una muestra opcional de ADN para investigación (cuando las regulaciones locales lo permitan). La negativa a dar consentimiento para la muestra opcional de investigación de ADN no excluye a un participante de la participación en el estudio.

[0427] 5.2. Criterios de exclusión

[0428] Cualquier participante potencial que cumpla cualquiera de los siguientes criterios será excluido de participar en el protocolo:

[0429] 1. Tiene complicaciones de la enfermedad de Crohn, tales como estenosis o estrecheces sintomáticas, síndrome de intestino corto, o cualquier otra manifestación, que pueda anticiparse que requiera cirugía, pueda impedir la utilización del CDAI para evaluar la respuesta a la terapia, o que posiblemente pueda confundir la capacidad de evaluar el efecto del tratamiento con el guselkumab o ustekinumab.

[0430] 2. Actualmente tiene o se sospecha que tiene un absceso. Los abscesos cutáneos y perianales recientes no son excluyentes si se han drenado y tratado adecuadamente al menos 3 semanas antes del valor de referencia, o 8 semanas antes del valor de referencia para abscesos intraabdominales, siempre que no se anticipe la necesidad de ninguna cirugía adicional. Los participantes con fístulas activas pueden incluirse si no se anticipa la necesidad de cirugía y actualmente no se identifican abscesos.

[0431] 3. Ha tenido cualquier tipo de resección intestinal dentro de los 6 meses, o cualquier otra cirugía intraabdominal u otra cirugía mayor (p. ej., que requiera anestesia general) dentro de las 12 semanas, antes del valor de referencia.

[0432] 4. Tiene un estoma o una ostomía con drenaje (es decir, funcional).

[0433] 5. Tiene un cultivo de heces u otro examen positivo para un patógeno entérico, incluida la toxina de Clostridium difficile, en los 4 meses anteriores, a menos que un examen repetido sea negativo y no haya signos de infección en curso con ese patógeno.

[0434] Terapias médicas concomitantes o previas recibidas

[0435] 6. Ha recibido alguno de los siguientes medicamentos o terapias recetados dentro del período especificado: a. Corticosteroides IV recibidos dentro de las 3 semanas del valor de referencia.

[0436] b. Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus o micofenolato mofetilo recibidos dentro de las 8 semanas del valor de referencia. c. 6-tioguanina (6-TG) recibida dentro de las 4 semanas del valor de referencia.

[0437] d. Agentes biológicos:

[0438] 1) Terapia anti-TNF (p. ej., infliximab, etanercept, certolizumab pegol, adalimumab, golimumab) recibida dentro de las 8 semanas del valor de referencia.

[0439] 2) Vedolizumab recibido dentro de las 16 semanas del valor de referencia.

[0440] 3) Ustekinumab recibido dentro de las 16 semanas del valor de referencia.

[0441] 4) Otros agentes biológicos inmunomoduladores recibidos dentro de las 12 semanas del valor de referencia o dentro de 5 semividas del valor de referencia, lo que sea más largo.

[0442] e. Cualquier intervención en investigación recibida dentro de las 4 semanas del valor de referencia o dentro de 5 semividas del valor de referencia, lo que sea más largo.

[0443] f. Terapia con células madre no autólogas (p. ej., Prochymal), natalizumab, efalizumab o agentes biológicos que agotan las células B o T (p. ej., rituximab, alemtuzumab o visilizumab) recibidos dentro de los 12 meses del valor de referencia. g. Tratamiento con aféresis (p. ej., aféresis Adacolumn) o nutrición parenteral total para la enfermedad de Crohn dentro de las 3 semanas del valor de referencia.

[0444] 7. Ha recibido previamente un agente biológico dirigido a la IL-12/23 o IL-23, incluidos, aunque no de forma limitativa, briakinumab, brazikumab, guselkumab, mirakizumab (anteriormente LY2525623) y risankizumab.

[0445] Excepción: Los participantes que hayan tenido una exposición limitada a ustekinumab en su dosis etiquetada aprobadaYhayan cumplido el criterio de lavado requeridoYno hayan demostrado fracaso o intolerancia a ustekinumab no están excluidos de este protocolo siempre que se hayan satisfecho otros criterios de inclusión y no se cumpla ningún otro criterio de exclusión.

[0446] Infecciones o predisposición a infecciones:

[0447] 8. Tiene antecedentes de, o enfermedad infecciosa crónica o recurrente en curso, incluidos, aunque no de forma limitativa, infección renal crónica, infección torácica crónica (p. ej., bronquiectasia), infección recurrente del tracto urinario (p. ej., pielonefritis recurrente o cistitis crónica no remitente), o úlceras o heridas cutáneas abiertas, con drenaje o infectadas.

[0448] 9. Tiene signos o síntomas actuales de una infección clínicamente significativa. Las infecciones no graves establecidas (p. ej., infección aguda del tracto respiratorio superior, infección simple del tracto urinario) no necesitan considerarse excluyentes a discreción del investigador.

[0449] 10. Tiene antecedentes de infección grave (p. ej., hepatitis, sepsis, neumonía o pielonefritis), incluida cualquier infección que haya requerido hospitalización o antibióticos IV, durante las 8 semanas antes del valor de referencia.

[0450] 11. Tiene evidencia de una infección por herpes zóster dentro de las 8 semanas antes del valor de referencia.

[0451] 12. Tiene antecedentes de infección granulomatosa latente o activa, como histoplasmosis o coccidioidomicosis, antes de la prueba de detección. Los participantes con evidencia radiográfica de posible histoplasmosis o coccidioidomicosis previa serán excluidos.

[0452] 13. Tiene una radiografía de tórax dentro de las 12 semanas anteriores a la primera administración de la intervención del estudio que muestra una anomalía sugestiva de una neoplasia maligna o infección activa actual, incluida TB. 14. Tiene o ha tenido una infección por micobacterias no tuberculosas o infección oportunista clínicamente significativa (p. ej., colitis por citomegalovirus, neumocistosis, aspergilosis invasiva).

[0453] 15. Los participantes deben someterse a cribado para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Cualquier participante que tenga antecedentes de positividad de anticuerpos frente al VIH, o que dé positivo para VIH en el cribado, no es elegible para este estudio.

[0454] 16. Participantes que sean seropositivos para anticuerpos frente al virus de la hepatitis C (VHC), a menos que tengan 2 resultados negativos de la prueba de ARN del VHC con al menos 6 meses de diferencia después de completar el tratamiento antiviral y antes del cribado, y tengan un tercer resultado negativo de la prueba de ARN del VHC en el cribado.

[0455] 17. Da positivo para infección por el virus de la hepatitis B (VHB).

[0456] Nota: Para los participantes que no sean elegibles para este estudio debido a los resultados de las pruebas de VIH, VHC, VHB o TB, se recomienda la consulta con un médico con experiencia en el tratamiento de esas infecciones. 18. Ha recibido, o se espera que reciba, cualquier vacuna de virus o bacterias vivos dentro de las 12 semanas antes de la primera administración de la intervención del estudio. Para la vacuna de bacilo de Calmette-Guérin (BCG), véase el criterio de exclusión 14.

[0457] 19. Se ha vacunado con BCG dentro de los 12 meses posteriores al cribado.

[0458] Neoplasia maligna o mayor potencial de neoplasia maligna

[0459] 20. Actualmente tiene una neoplasia maligna o tiene antecedentes de neoplasia maligna dentro de los 5 años antes del cribado (con la excepción de un cáncer de piel no melanoma que se haya tratado adecuadamente sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 meses [definido como un mínimo de 12 semanas] antes de la primera administración de la intervención del estudio o carcinoma cervical in situ que se haya tratado sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 meses antes de la primera administración de la intervención del estudio).

[0460] 21. Tiene antecedentes conocidos de enfermedad linfoproliferativa, incluida gammapatía monoclonal de significado incierto, linfoma, o signos y síntomas sugestivos de posible enfermedad linfoproliferativa, tales como linfadenopatía, hepatomegalia o esplenomegalia, o gammapatía monoclonal de significado indeterminado.

[0461] Afecciones médicas coexistentes o antecedentes médicos

[0462] 22. Tiene antecedentes de trastornos renales, genitourinarios, hepáticos, hematológicos, endocrinos, cardíacos, vasculares, pulmonares, reumatológicos, neurológicos, psiquiátricos o metabólicos graves, progresivos o no controlados, o signos y síntomas de los mismos.

[0463] 23. Tiene un órgano trasplantado (con excepción de un trasplante de córnea >12 semanas antes del cribado).

[0464] 24. No puede o no está dispuesto a someterse a múltiples venopunciones debido a mala tolerabilidad o falta de acceso venoso adecuado.

[0465] 25. Se sabe que ha tenido antecedentes de abuso de drogas o alcohol según los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Disorders (5.ª edición) (DSM-V) dentro de los 12 meses antes del valor de referencia.

[0466] 26. Tiene una ideación suicida inestable o comportamiento suicida en los últimos 6 meses que puede definirse como una puntuación en la Escala Columbia para Evaluar el Riesgo de Suicidio (C-SSRS) en el cribado de: La ideación suicida con intención de actuar (“nivel de ideación 4”), la ideación suicida con un plan e intención específicos (“nivel de ideación 5”) o el comportamiento suicida (intento de suicidio real, intento de suicidio interrumpido, intento de suicidio abortado o comportamientos preparatorios para cometer un intento de suicidio), y es considerado en riesgo por el investigador basándose en una evaluación por un profesional de salud mental. Además, los participantes con puntuaciones de C-SSRS de deseo de morir (“nivel de ideación 1”), pensamientos suicidas activos no específicos (“nivel de ideación 2”), ideación suicida activa con cualquier método (no plan) sin intención de actuar (“nivel de ideación 3”) o comportamiento autolesivo no suicida que sean determinados como en riesgo por el investigador pueden no ser aleatorizados.

[0467] 27. Tiene alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia al guselkumab o ustekinumab o a cualquiera de sus excipientes (véase IB de guselkumab e IB de ustekinumab).

[0468] 28. Es una mujer que está embarazada, o en período de lactancia, o que planea quedarse embarazada mientras esté inscrita en este estudio o dentro de las 16 semanas después de la última administración de la intervención del estudio.

[0469] 29. Es un hombre que planea engendrar un hijo mientras esté inscrito en este estudio o dentro de las 16 semanas posteriores a la última administración de la intervención del estudio.

[0470] General

[0471] 30. Está actualmente inscrito en o tiene la intención de participar en cualquier otro estudio que utilice un agente o procedimiento en investigación durante la participación en este estudio.

[0472] 31. Tiene cualquier condición para la que, en opinión del investigador, la participación no sería en el mejor interés del participante (p. ej., comprometer el bienestar) o que pudiera prevenir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.

[0473] 32. Es empleado del investigador o sitio del estudio, con participación directa en el estudio propuesto u otros estudios bajo la dirección de ese investigador o sitio del estudio, así como familiares de los empleados o del investigador. Nota: Los investigadores deben asegurarse de que todos los criterios de inscripción en el estudio se hayan cumplido en el cribado. Si el estado clínico de un participante cambia (incluidos cualesquiera resultados de laboratorio disponibles o la recepción de registros médicos adicionales) después del cribado pero antes de que se administre la primera dosis de la intervención del estudio de tal modo que ya no cumpla todos los criterios de elegibilidad, entonces el participante debe ser excluido de la participación en el estudio.

[0474] Intervenciones de estudio administradas

[0475] Tanto en la Fase 2 como en la Fase 3 del protocolo:

[0476] • Todos los participantes recibirán 2 infusiones IV en la semana 0 (ya sea activo o placebo) y 1 infusión IV en las Semanas 4, 8 y 12 (ya sea activo o placebo).

[0477] • Todos los participantes recibirán 1 inyección SC (ya sea activo o placebo) en la semana 8 y hasta 3 inyecciones SC (ya sea activo o placebo) en cada visita desde la semana 12 hasta la semana 140.

[0478] La intervención intravenosa del estudio debe administrarse durante un período de no menos de 1 hora y no más de 2 horas. La perfusión debe completarse dentro de las 6 horas siguientes a la preparación. Dado que pueden administrarse múltiples inyecciones SC dentro de la visita de administración, cada inyección de la intervención del estudio debe administrarse en una ubicación diferente del cuerpo.

[0479] Medicamentos concomitantes

[0480] Los participantes que estén recibiendo compuestos de 5-ASA orales, corticosteroides orales, inmunomoduladores convencionales (es decir, AZA, 6-MP o MTX), antibióticos y/o nutrición enteral para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en el valor de referencia deben mantener una dosis estable durante el período especificado antes del valor de referencia, como se define en los criterios de inclusión.

[0481] En general, los participantes que estén recibiendo estos medicamentos para la enfermedad de Crohn en el valor de referencia (es decir, semana 0) de los 3 estudios deben mantener una dosis estable hasta la semana 48, con la excepción de los corticosteroides orales. Las terapias solo pueden interrumpirse o reducirse en dosis después de la semana 0 si el juicio del investigador lo requiere debido a la toxicidad u otra necesidad médica; incluso si la toxicidad se resuelve, la terapia no debe reiniciarse. Los corticosteroides deben mantenerse en las dosis del valor de referencia hasta la semana 12, y todos los participantes deben comenzar la reducción gradual de los corticosteroides en la semana 12, a menos que médicamente no sea factible.

[0482] De la semana 0 a la semana 48

[0483] Desde la semana 0 hasta la semana 48 de cada estudio, los participantes inscritos no deben iniciar ninguno de los siguientes tratamientos médicos concomitantes específicos para la enfermedad de Crohn:

[0484] • Compuestos de 5-ASA orales o rectales.

[0485] • Inmunomoduladores (es decir, AZA, 6-MP o MTX).

[0486] • Corticosteroides orales, parenterales o rectales, incluidos budesonida y dipropionato de beclometasona.

[0487] • Antibióticos como tratamiento primario para la enfermedad de Crohn.

[0488] • Nutrición parenteral total o nutrición enteral como tratamiento para la enfermedad de Crohn.

[0489] Si las terapias médicas anteriores se inician o las dosis de los medicamentos se cambian basándose en necesidad médica según lo evaluado por el investigador, los participantes deben continuar asistiendo a todas las visitas del estudio y someterse a todas las evaluaciones. Si bien esto no representa una desviación del protocolo del estudio y los participantes pueden permanecer en su terapia asignada (guselkumab, ustekinumab o placebo), puede considerarse un fracaso del tratamiento. Los fracasos del tratamiento se definirán en el SAP.

[0490] Semana 12 y hasta la semana 48

[0491] Desde la semana 12 hasta la semana 48 de cada estudio, los participantes pueden utilizar de forma transitoria (es decir, durante <4 semanas) dosis aumentadas de corticosteroides por razones distintas a la pérdida de respuesta al tratamiento para la enfermedad de Crohn (p. ej., dosis de estrés de corticosteroides para cirugía, asma, insuficiencia adrenocortical).

[0492] Durante la fase de tratamiento de LTE (es decir, de la semana 48 a la semana 144):

[0493] Las terapias concomitantes para la enfermedad de Crohn, incluidos 5-ASA, corticosteroides, antibióticos e inmunomoduladores (es decir, AZA, 6-MP o MTX), y/o nutrición enteral o parenteral total pueden administrarse y modificarse a discreción del investigador.

[0494] Reducción gradual de corticosteroides orales

[0495] En la semana 12, todos los participantes que estuvieran tomando corticosteroides en la semana 0 deben comenzar la reducción gradual de los corticosteroides. Esta reducción gradual es obligatoria, a menos que no sea médicamente factible, y debe seguir el calendario recomendado que se muestra en la tabla 6. Si los participantes experimentan un empeoramiento de la actividad de su enfermedad mientras reducen gradualmente los corticosteroides, pueden suspenderse disminuciones adicionales de la dosis, y/o su dosis de corticosteroide oral puede aumentarse temporalmente si el investigador lo considera necesario. La dosis de corticosteroide oral, sin embargo, no puede aumentarse por encima de la dosis de la semana 0 a menos que sea debido a necesidad médica. Para los participantes cuya reducción gradual de corticosteroides se interrumpe, se anima a los investigadores a reanudar la reducción dentro de las 4 semanas. La reducción puede exceder este calendario solo si está justificada por necesidad médica (p. ej., participante que experimenta efectos secundarios relacionados con corticosteroides).

[0496] Medicamentos concomitantes prohibidos

[0497] A los participantes que inicien los siguientes tratamientos durante la participación en el estudio se les interrumpirá su intervención en el estudio:

[0498] • Agentes inmunomoduladores distintos de AZA, 6-MP o MTX (incluidos, aunque no de forma limitativa, 6-TG, ciclosporina, micofenolato mofetilo, tacrolimus y sirolimus).

[0499] • Agentes biológicos inmunomoduladores (incluidos, aunque no de forma limitativa, antagonistas del TNF, natalizumab, ustekinumab, rituximab, vedolizumab). El ustekinumab está permitido en este estudio solo en los participantes asignados aleatoriamente a ustekinumab y solo según lo estipulado en este protocolo.

[0500] • Medicamentos experimentales para la enfermedad de Crohn (incluidos, aunque no de forma limitativa, upadacitinib, filgotinib, ozanimod, etrolizumab, brazikumab, mirakizumab [anteriormente LY-3074828], risankizumab, GS-5745).

[0501] • Talidomida o agentes relacionados.

[0502] Evaluaciones de eficacia

[0503] Las evaluaciones de eficacia incluirán lo siguiente:

[0504] • CDAI

[0505] • PRO-2 (los componentes no ponderados del CDAI del número total de deposiciones líquidas o muy blandas y la puntuación de dolor abdominal)

[0506] • Evaluaciones endoscópicas de la mucosa intestinal basadas en la presencia y ausencia de ulceraciones mucosas y SES-CD, y evaluaciones histológicas basadas en la Puntuación global de actividad histológica (GHAS)

[0507] • Marcadores de PD inflamatorios, incluidas PCR y calprotectina fecal

[0508] • Evaluación de fístulas

[0509] • Medidas de resultados informados por el paciente (PRO) para evaluar los resultados de HRQOL (es decir, IBDQ, PROMIS-29 y PROMIS Fatigue 7-item Short Form [7a], y EQ-5D-5L), y los resultados de economía de la salud (es decir, WPAI-CD)

[0510] • Medidas exploratorias de síntomas informadas por el paciente, incluidos BSFS, AP-NRS, Impresión global del paciente de la gravedad (PGIS) de la enfermedad de Crohn, e Impresión global del paciente del cambio (PGIC) de la gravedad de la enfermedad de Crohn

[0511] El CDAI será evaluado mediante la recolección de información sobre 8 variables diferentes relacionadas con la enfermedad de Crohn: manifestaciones extraintestinales, masa abdominal, peso, hematocrito, número total de deposiciones líquidas o muy blandas, dolor abdominal/calambres, uso de fármaco(s) antidiarreico(s) y/u opiáceos, y bienestar general. Las últimas 4 variables son puntuadas durante 7 días por el participante en una tarjeta de diario que los participantes deben completar diariamente. El PRO-2 incluye los componentes no ponderados del CDAI del número total de deposiciones líquidas o muy blandas y la puntuación de AP.

[0512] Las evaluaciones endoscópicas de la mucosa intestinalserán evaluadas durante la ileocolonoscopia en todos los participantes. Se realizará una exploración videoileocolonoscópica en el cribado, la semana 12, la semana 48 y la semana 96. Se realizará un subestudio opcional que incluya una evaluación en la semana 4 en los participantes que den su consentimiento, además de las evaluaciones especificadas anteriormente. Las videoendoscopias serán evaluadas por una instalación central que estará cegada al grupo de tratamiento y a la visita. Una exploración endoscópica completa en vídeo no requiere la evaluación del íleon terminal si no puede visualizarse. La puntuaciónSES-CDse utilizará para evaluar lamejora endoscópica.La SES-CD se basa en la evaluación de 4 componentes endoscópicos (presencia/tamaño de úlceras, proporción de superficie mucosa cubierta por úlceras, proporción de superficie mucosa afectada por cualquier otra lesión, y presencia/tipo de estrechamiento/estenosis) a lo largo de 5 segmentos ileocólicos. Cada componente endoscópico se puntúa de 0 a 3 para cada segmento, lo que resulta en una puntuación total de hasta 15 para cada componente, excepto para el componente de estrechamiento que solo puede alcanzar una puntuación total máxima de 11 porque, por definición, la presencia de un estrechamiento que no puede franquearse solo puede observarse una vez. En resumen, una puntuación total global de SES-CD se deriva de la suma de todas las puntuaciones de los componentes y puede oscilar entre 0 y 56). Lacicatrización endoscópica, que se define tradicionalmente como la resolución (ausencia) de úlceras mucosas en respuesta a una intervención terapéutica, también será evaluada.

[0513] Lasevaluaciones histológicasse realizarán utilizando muestras de biopsia recolectadas durante la ileocolonoscopia. Las muestras de biopsia se recolectarán en el cribado, en la semana 12, semana 48 y semana 96 de cada una de las 3 localizaciones anatómicas predefinidas: el íleon terminal, la flexura esplénica y el recto. Se realizará un subestudio opcional que incluya una evaluación en la semana 4 en los participantes que den su consentimiento, además de las evaluaciones especificadas anteriormente. Las muestras de biopsia recolectadas después del valor de referencia se obtendrán cerca de donde se recolectaron las muestras de biopsia en el cribado de cada una de las 3 localizaciones predefinidas. Las evaluaciones histológicas serán realizadas por un lector central que estará cegado a los grupos de tratamiento y a la visita. La puntuación global de actividad histológica (GHAS) se utilizará para evaluar las mejoras y la cicatrización histológicas.5 Los análisis se especificarán en el SAP.

[0514] La evaluación de la fístulase realizará en todos los participantes de forma continua durante la duración de los estudios. Todos los participantes serán evaluados para detectar fístulas al inicio del estudio. Para los participantes con enfermedad fistulizante, el cierre de la fístula será evaluado durante los estudios. Las fístulas enterocutáneas (p. ej., perianales y abdominales) se considerarán que ya no drenan (es decir, cerradas) cuando haya ausencia de drenaje a pesar de una compresión suave. Las fístulas rectovaginales se considerarán cerradas basándose en el examen físico o en la ausencia de síntomas relevantes (p. ej., paso de material rectal o gases desde la vagina).

[0515] Las medidas de resultados informadas por el pacienteserán evaluadas en las visitas como se indica en el Calendario de actividades (Sección 1.3):

[0516] • ElIBDQes un cuestionario validado, autoinformado, de 32 elementos para participantes con IBD para evaluar PRO en 4 dimensiones: síntomas intestinales (deposiciones blandas, dolor abdominal), síntomas sistémicos (fatiga, patrón de sueño alterado), función social (asistencia al trabajo, necesidad de cancelar eventos sociales) y función emocional (ira, depresión, irritabilidad).11 Las puntuaciones oscilan entre 32 y 224, indicando puntuaciones más altas mejores resultados.

[0517] • ElPROMIS-29es un instrumento validado para el perfil de salud general que no es específico de una enfermedad. Es una colección de formularios cortos que contienen 4 elementos para cada uno de 7 dominios (depresión, ansiedad, función física, interferencia del dolor, fatiga, alteración del sueño y capacidad para participar en roles y actividades sociales). PROMIS-29 también incluye una escala de valoración numérica (NRS) de intensidad media global del dolor de 0-10.

[0518] • ElPROMIS Fatigue 7-items Short Form(PROMIS Fatigue Short Form 7a) contiene 7 elementos que evalúan síntomas relacionados con la fatiga (es decir, cansancio, agotamiento, fatiga mental y falta de energía) y los impactos asociados en las actividades diarias (es decir, limitaciones de actividad relacionadas con el trabajo, autocuidado y ejercicio). PROMIS Fatigue Short Form 7a tiene un período de recuerdo de los últimos 7 días. En comparación con la escala de fatiga de PROMIS-29, PROMIS Fatigue Short Form 7a proporciona información adicional para evaluar la gravedad de la fatiga.

[0519] • ElEQ-5D-5Les un instrumento validado que consiste en el sistema descriptivo de cinco dimensiones de EuroQol (EQ-5D) y la escala analógica visual de EuroQol (EQ-VAS). El sistema descriptivo comprende 5 dimensiones (movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar, ansiedad/depresión). Cada dimensión tiene 5 niveles: sin problemas, problemas leves, problemas moderados, problemas graves y problemas extremos. Se solicita al encuestado que indique su estado de salud marcando la afirmación más apropiada en cada una de las 5 dimensiones. La EQ-VAS registra la salud autovalorada del encuestado en una escala analógica visual vertical de 20 cm, con los extremos etiquetados como “la mejor salud que puede imaginar” y “la peor salud que puede imaginar”. Los encuestados marcan una “X” en la escala para indicar su salud HOY y a continuación escriben el número marcado en la escala en la casilla.

[0520] • ElWPAI-CDes un instrumento validado creado como una evaluación cuantitativa informada por el paciente de la cantidad de absentismo, presentismo y deterioro de la actividad diaria atribuible a la enfermedad de Crohn. El WPAI-CD consiste en 6 preguntas para determinar el estado laboral, las horas perdidas de trabajo debido a la enfermedad de Crohn, las horas perdidas de trabajo por otras razones, las horas trabajadas, el grado en que la enfermedad de Crohn afectó la productividad laboral mientras se estaba en el trabajo, y el grado en que la enfermedad de Crohn afectó las actividades fuera del trabajo. Se derivan cuatro puntuaciones: porcentaje de absentismo, porcentaje de presentismo (productividad reducida mientras se está en el trabajo), una puntuación global de deterioro laboral que combina absentismo y presentismo, y porcentaje de deterioro en actividades realizadas fuera del trabajo. Las puntuaciones más altas indican un mayor deterioro.

[0521] Lasmedidas exploratorias de síntomas informadas por el pacienteserán evaluadas en las visitas como se indica en el Calendario de actividades:

[0522] • ElBSFSes una ayuda médica para clasificar la forma (o consistencia) de la materia fecal humana en 7 categorías.14 Se ha utilizado como herramienta de investigación para evaluar la eficacia de tratamientos para diversas enfermedades del intestino (p. ej., síndrome del intestino irritable [SII]). Los participantes completarán el BSFS como una entrada diaria de diario desde la semana 0 hasta la semana 48.

[0523] • LaAP-NRSes una escala de 11 puntos (0-10) que se utilizará para evaluar el dolor abdominal. La puntuación de 0 representa “sin dolor abdominal” y la puntuación de 10 representa el “el peor dolor abdominal posible”, indicando las puntuaciones mayores una mayor gravedad e intensidad del dolor. Los participantes completarán la AP-NRS como una entrada diaria de diario desde la semana 0 hasta la semana 48, seleccionando solo un número que mejor refleje su dolor en su peor momento.

[0524] •PGIS de la enfermedad de Crohn: Los participantes evaluarán la actividad de su enfermedad de Crohn en el valor de referencia y en cada visita utilizando una escala de 5 puntos (“Ninguna”, “leve”, “moderada”, “grave” y “muy grave”). El PGIS se utilizará como ancla para establecer y/o validar criterios de respuesta de otros criterios de valoración clínicos.

[0525] •PGIC de la gravedad de la enfermedad de Crohn:El cambio percibido por los participantes (mejoría o deterioro) en la gravedad de su enfermedad de Crohn será evaluado utilizando el PGIC. Los participantes evaluarán cómo ha cambiado su enfermedad de Crohn desde el inicio del estudio utilizando una escala de 7 puntos que va desde “mucho mejor ahora” hasta “mucho peor ahora”, con un punto central neutro (“ni mejor ni peor”). El PGIC se utilizará como ancla para establecer y/o validar criterios de respuesta de otros criterios de valoración clínicos.

[0526] Evaluaciones de seguridad

[0527] Los eventos adversos serán informados y seguidos por el investigador. Cualquier cambio clínicamente relevante que ocurra durante el estudio debe registrarse en la sección de Evento adverso del eCRF. El investigador realizará un seguimiento de cualquier anomalía clínicamente significativa que persista al final del estudio/retirada temprana hasta que se resuelva o hasta que se alcance un criterio de valoración clínicamente estable.

[0528] El estudio incluirá las siguientes evaluaciones de seguridad y tolerabilidad de acuerdo con los puntos temporales especificados:

[0529] Electrocardiograma

[0530] Se realizará un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en el cribado.

[0531] Durante la obtención de los ECG, los participantes deben estar en un entorno tranquilo sin distracciones (p. ej., televisión, teléfonos móviles). Los participantes deben descansar en posición supina durante al menos 5 minutos antes de la obtención del ECG y deben abstenerse de hablar o mover brazos o piernas. Si la extracción de sangre o la medición de signos vitales está programada en el mismo punto temporal que el registro del ECG, los procedimientos deben realizarse en el siguiente orden: ECG, signos vitales, extracción de sangre.

[0532] Examen físico

[0533] Los exámenes físicos se realizarán según lo especificado en el Calendario de actividades. Si bien la evaluación de los participantes para seguridad y eficacia requiere algún examen físico por parte de un investigador en todas las visitas, se realizará un examen físico más completo y detallado en las visitas especificadas.

[0534] Altura y peso

[0535] La altura y el peso se medirán según lo especificado en el Calendario de actividades. Se indicará a los sujetos que se quiten los zapatos y la ropa y equipamiento de exterior antes de estas mediciones.

[0536] Signos vitales

[0537] Los signos vitales (incluyendo temperatura, pulso/frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y presión arterial) se obtendrán antes y aproximadamente cada 30 minutos durante cada infusión IV, y a intervalos aproximados de 30 minutos después de la finalización de la última infusión IV. Los signos vitales deben obtenerse antes y aproximadamente 30 minutos después de la última inyección SC.

[0538] Infecciones

[0539] La administración de la intervención del estudio no debe administrarse a un participante con una infección activa clínicamente importante. Se requiere que los investigadores evalúen a los participantes para cualquier signo o síntoma de infección en las visitas programadas (véase el Calendario de actividades, Sección 1.3). Si un participante desarrolla una infección grave, incluidos, aunque no de forma limitativa, sepsis o neumonía, debe considerarse la interrupción del tratamiento del estudio (es decir, no más administraciones de la intervención del estudio).

[0540] Evaluación(es) de la tuberculosis

[0541] Evaluación inicial de la tuberculosis

[0542] Los participantes deben someterse a pruebas de TB y la evaluación de su historial médico debe incluir preguntas específicas sobre antecedentes de TB o exposición ocupacional conocida u otra exposición personal a individuos con TB activa. Debe preguntarse al participante sobre pruebas previas de TB, incluidos resultados de radiografía de tórax y respuestas a la prueba cutánea de tuberculina u otras pruebas de TB. Los investigadores tienen la opción de utilizar tanto la prueba QuantiFERON-TB Gold como la prueba cutánea de tuberculina para el cribado de TB latente si consideran, basándose en su juicio, que la utilización de ambas pruebas está clínicamente indicado para evaluar a un participante que tiene alto riesgo de tener TB latente. Si la prueba QuantiFERON-TB Gold o la prueba cutánea de tuberculina es positiva, se considera que el participante tiene infección por TB latente a efectos de elegibilidad para este estudio.

[0543] Los participantes con un resultado negativo en la prueba QuantiFERON-TB Gold (y un resultado negativo en la prueba cutánea de tuberculina en países en los que la prueba QuantiFERON-TB Gold no esté aprobada/registrada o la prueba cutánea de tuberculina sea exigida por las autoridades sanitarias locales) son elegibles para continuar con los procedimientos previos a la aleatorización. Los participantes con un resultado positivo recién identificado en la prueba QuantiFERON-TB Gold (o prueba cutánea de tuberculina) deben someterse a una evaluación para descartar la TB activa e iniciar el tratamiento apropiado para la TB latente. El tratamiento apropiado para la TB latente se define según las directrices locales del país para pacientes inmunodeprimidos. Si no existen directrices locales del país para pacientes inmunodeprimidos, deben seguirse las directrices de EE. UU., o el participante será excluido del estudio. Un participante cuyo primer resultado de la prueba QuantiFERON-TB Gold sea indeterminado debe repetir la prueba. En el caso de que el segundo resultado de la prueba QuantiFERON-TB Gold también sea indeterminado, el participante puede ser inscrito sin tratamiento para la TB latente si se descarta la TB activa, su radiografía de tórax no muestra ninguna anomalía sugestiva de TB (activa o antigua, TB inactiva) y el participante no tiene factores de riesgo adicionales para TB según lo determinado por el investigador. Esta determinación debe notificarse con prontitud al monitor médico del patrocinador o designado y registrarse en los documentos fuente del participante y ser rubricada por el investigador.

[0544] Evaluación de tuberculosis

[0545] Detección precoz de tuberculosis activa

[0546] Para ayudar en la detección precoz de reactivación de TB o nueva infección por TB durante la participación en el estudio, los participantes deben ser evaluados para signos y síntomas de TB activa en las visitas programadas o mediante contacto telefónico aproximadamente cada 8 a 12 semanas. Se sugiere utilizar la siguiente serie de preguntas durante la evaluación:

[0547] • “¿Ha tenido una nueva tos de >14 días de duración o un cambio en una tos crónica?”

[0548] • “¿Ha tenido alguno de los siguientes síntomas:

[0549] - ¿Fiebre persistente?

[0550] - Pérdida de peso involuntaria?

[0551] - Sudores nocturnos?”

[0552] • “¿Ha tenido contacto cercano con un individuo con TB activa?” (Si existe incertidumbre sobre si un contacto debe considerarse “cercano”, debe consultarse a un médico especializado en TB.)

[0553] Si la evaluación suscita sospecha de que un participante puede tener reactivación de TB o nueva infección por TB, debe realizarse una investigación inmediata y exhaustiva, incluyendo, cuando sea posible, consulta con un médico especializado en TB. Los investigadores deben ser conscientes de que la reactivación de TB en participantes inmunodeprimidos puede presentarse como enfermedad diseminada o con características extrapulmonares. Los participantes con evidencia de TB activa deben ser remitidos para el tratamiento apropiado. Los participantes que experimenten contacto cercano con un individuo con TB activa durante la realización del estudio deben someterse a una radiografía de tórax repetida, una prueba QuantiFERON-TB Gold repetida, una prueba cutánea de tuberculina repetida en países en los que la prueba QuantiFERON-TB Gold no esté aprobada/registrada o la prueba cutánea de tuberculina sea exigida por las autoridades sanitarias locales, y, si es posible, la remisión a un médico especializado en TB para determinar el riesgo del participante de desarrollar TB activa y si está justificado el tratamiento para TB latente.

[0554] La administración de la intervención del estudio debe interrumpirse durante la investigación. Un resultado positivo de la prueba QuantiFERON-TB Gold o prueba cutánea de tuberculina debe considerarse detección de TB latente. Si el resultado de la prueba QuantiFERON-TB Gold es indeterminado, la prueba debe repetirse como se describe en el Apéndice 5 (Sección 10.5). Se debe animar a los participantes a regresar para todas las visitas del estudio programadas posteriores según el protocolo. Los sujetos que interrumpan prematuramente el tratamiento para TB latente o que no cumplan con la terapia deben interrumpir inmediatamente cualquier administración adicional de la intervención del estudio y deben ser animados a regresar para todas las visitas del estudio programadas posteriores según el Calendario de actividades (Sección 1.3).

[0555] Reacción alérgica

[0556] Antes de cualquier inyección SC o infusión IV, el personal adecuadamente formado y los medicamentos deben estar disponibles para tratar reacciones alérgicas, incluida anafilaxia. Todos los participantes deben observarse cuidadosamente para síntomas de una reacción alérgica (p. ej., urticaria, picor, ronchas). Si se observa una reacción alérgica leve o moderada, pueden administrarse acetaminofén, antiinflamatorios no esteroideos y/o difenhidramina. En el caso de una reacción alérgica grave (p. ej., anafilaxia), la epinefrina acuosa SC, corticosteroides, asistencia respiratoria y otras medidas de reanimación apropiadas son esenciales y deben estar disponibles en el sitio del estudio donde se estén administrando las inyecciones o infusiones.

[0557] Los participantes que experimenten reacciones adversas graves relacionadas con una inyección o infusión deben interrumpir cualquier administración adicional de la intervención del estudio.

[0558] Los participantes que experimenten reacciones tras una inyección o infusión que den lugar a broncoespasmo con sibilancias y/o disnea que requiera soporte ventilatorio, o hipotensión sintomática con una disminución de la presión arterial sistólica mayor de 40 mm Hg no podrán recibir intervención adicional del estudio.

[0559] Los participantes que experimenten reacciones sugestivas de reacciones tipo enfermedad del suero (que den lugar a síntomas tales como mialgia y/o artralgia con fiebre y/o erupción que no sean representativos de signos y síntomas de otros síndromes clínicos reconocidos) que ocurran entre 1 y 14 días después de una inyección de la intervención del estudio deben interrumpir cualquier administración adicional de la intervención del estudio. Téngase en cuenta que estos síntomas pueden estar acompañados por otros eventos, incluidos prurito, edema facial, de manos o de labios, disfagia, urticaria, dolor de garganta y/o cefalea.

[0560] Efectos adversos relacionados temporalmente con la infusión

[0561] Cualquier EA (excepto anomalías de laboratorio) que ocurra durante o dentro de 1 hora después de la infusión IV de la intervención del estudio será evaluado cuidadosamente. Los EA menores relacionados con la infusión pueden manejarse ralentizando la velocidad de la infusión IV y/o tratando con antihistamínicos y/o acetaminofén (paracetamol) según esté clínicamente indicado. Si una infusión IV de la intervención del estudio se detiene debido a un EA que, en opinión del investigador, no es grave o no resulta en un evento adverso grave (EAG), la infusión puede reiniciarse con precaución.

[0562] Reacción en el sitio de la inyección

[0563] Una reacción en el sitio de la inyección es cualquier reacción adversa en un sitio de inyección SC de la intervención del estudio. Los sitios de inyección serán evaluados para detectar reacciones y cualquier reacción en el sitio de la inyección será registrada como un EA.

[0564] Escala Columbia para Evaluar el Riesgo de Suicidio (C-SSRS)

[0565] La C-SSRS define 5 subtipos de ideación suicida y 4 posibles comportamientos suicidas, así como comportamiento autolesivo no suicida y suicidio consumado. Se utilizará como herramienta de cribado para evaluar prospectivamente la ideación y el comportamiento suicidas en este estudio, como parte de una evaluación integral de la seguridad. El C-SSRS es un cuestionario administrado por un investigador. Se utilizarán dos versiones en este estudio: la versión “Valor de referencia/Cribado” de la C-SSRS se realizará durante la visita de cribado y la versión “desde la última visita” de la C-SSRS se completará en todas las demás visitas hasta el final del estudio.

[0566] El investigador o el personal del sitio del estudio debidamente formado entrevistará al participante y completará la C-SSRS. La C-SSRS se proporcionará en los idiomas locales según las directrices locales.

[0567] En el cribado, la C-SSRS será la primera evaluación realizada, antes de cualquier otro procedimiento del estudio. En todas las visitas posteriores, la C-SSRS se realizará según el calendario de evaluaciones y debe realizarse después de otros PRO pero antes de cualquier otro procedimiento del estudio. Los participantes serán entrevistados por el investigador o por el personal del sitio del estudio debidamente formado en un lugar privado y tranquilo.

[0568] Al final de cada evaluación, el personal capacitado que administre el C-SSRS determinará el nivel de ideación o comportamiento suicida, si lo hubiera. A continuación, determinarán el siguiente curso de acción si se informa de cualquier nivel de ideación o comportamiento suicida. El participante no debe abandonar el sitio hasta que la C-SSRS haya sido revisada por el investigador y el riesgo del participante haya sido evaluado y se haya determinado el seguimiento, según corresponda.

[0569] En el cribado (dentro de los últimos 6 meses) y en la semana 0, los participantes con una puntuación en la C-SSRS de ideación suicida con intención de actuar (“nivel de ideación 4”), la ideación suicida con un plan e intención específicos (“nivel de ideación 5”) o el comportamiento suicida (intento de suicidio real, intento de suicidio interrumpido, intento de suicidio abortado o comportamientos preparatorios para cometer un intento de suicidio), deben ser determinados como no en riesgo por el investigador basándose en una evaluación por un profesional de la salud mental (p. ej., psiquiatra, psicólogo, o trabajador social o enfermero debidamente formado) para ser aleatorizados.

[0570] Los participantes con puntuaciones de C-SSRS de deseo de morir (“nivel de ideación 1”), pensamientos suicidas activos no específicos (“nivel de ideación 2”), ideación suicida activa con cualquier método (no plan) sin intención de actuar (“nivel de ideación 3”) o comportamiento autolesivo no suicida deben ser determinados como no en riesgo por el investigador para ser aleatorizados. Cualquier pregunta relacionada con la elegibilidad de tales participantes debe discutirse con el monitor médico o la persona designada.

[0571] Para cada evaluación después de la semana 0, se deben tomar las siguientes acciones, si procede:

[0572] • Sin ideación o comportamientos suicidas (incluyendo comportamiento autolesivo sin intención suicida): No es necesaria ninguna otra acción.

[0573] • Niveles de ideación suicida 1-3 o comportamiento autolesivo no suicida: El investigador evalúa el riesgo de los participantes.

[0574] • Niveles 4 o 5 de ideación suicida o cualquier comportamiento suicida: Riesgo del participante evaluado y derivación a un profesional de la salud mental.

[0575] Debe considerarse la interrupción o discontinuación del tratamiento del estudio para cualquier participante que informe la ideación suicida con intención de actuar (“nivel de ideación 4”), la ideación suicida con un plan e intención específicos (“nivel de ideación 5”) o el comportamiento suicida (intento de suicidio real, intento de suicidio interrumpido, intento de suicidio abortado o comportamientos preparatorios para cometer un intento de suicidio), en una evaluación de C-SSRS posterior al valor de referencia y que sea considerado en riesgo por el investigador basándose en una evaluación por un profesional de la salud mental. Si un participante puede ser tratado adecuadamente con psicoterapia y/o farmacoterapia, entonces el participante, a discreción del investigador, puede continuar con el tratamiento si así lo acuerda el monitor médico o la persona designada. Es obligatorio discutir tales participantes con el monitor médico o la persona designada.

[0576] Cualquier hallazgo de la C-SSRS, que en opinión del investigador sea nuevo o considerado un empeoramiento y clínicamente significativo, debe ser notificado en el eCRF de EA, Eventos adversos: Definiciones y procedimientos para el registro, la evaluación, el seguimiento y la presentación de informes).

[0577] Evaluaciones de laboratorio de seguridad clínica

[0578] Se tomarán muestras de sangre para química sérica y hematología. El investigador debe revisar los resultados de laboratorio, documentar esta revisión y registrar cualquier cambio clínicamente relevante que ocurra durante el estudio en la sección de EA del eCRF. Los informes de laboratorio deben archivarse con los documentos fuente.

[0579] El laboratorio central realizará las siguientes pruebas, a menos que el monitor médico especifique o apruebe lo contrario.

[0580] • Las evaluaciones de hematología incluirán, aunque no de forma limitativa, lo siguiente: hemoglobina, hematocrito, recuento de plaquetas, recuento total y diferencial de leucocitos.

[0581] • Las evaluaciones de química sanguínea incluirán, aunque no de forma limitativa, lo siguiente: panel de química (bilirrubina total y directa, ALT, AST, fosfatasa alcalina, albúmina, proteína total, calcio, fosfato, sodio, potasio, cloruro, nitrógeno ureico en sangre/urea, y creatinina).

[0582] Se notificará al monitor médico o delegado y al sitio clínico si se identifican valores de laboratorio anormales preespecificados definidos en el Manual de laboratorio en cualquier participante durante la realización del estudio.

[0583] •Serología:Anticuerpo frente al VIH, anticuerpos y antígeno de superficie del VHB, y anticuerpo contra el VHC. •Pruebas de función hepática anormales:Si las pruebas de laboratorio de un sujeto que está inscrito en el estudio y que recibe la intervención del estudio revelan un aumento de las aminotransferasas séricas (ALT o AST) a >3 x LSN y un aumento de bilirrubina a >2 x LSN, el agente del estudio debe suspenderse inmediatamente. Además, las pruebas de laboratorio para ALT, AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina total deben confirmarse mediante una repetición de la prueba dentro de las 24 horas si es posible, pero no más tarde de 72 horas tras la notificación de los resultados de la prueba.

[0584] •Prueba de embarazo:Las participantes femeninas con potencial reproductivo se someterán a una prueba de embarazo en orina en el cribado antes de cada administración de la intervención del estudio, en una visita de SID y en la visita de FES.

[0585] Evaluaciones de inmunogenicidad (anticuerpos contra Guselkumab y Ustekinumab)

[0586] Las muestras de suero serán analizadas para detectar anticuerpos que se unan al guselkumab o ustekinumab y el título de las muestras confirmadas positivas se notificará según corresponda. Pueden realizarse otros análisis para caracterizar además la inmunogenicidad del guselkumab o ustekinumab. Los anticuerpos frente al guselkumab o ustekinumab se evaluarán en sangre extraída de todos los participantes. De forma adicional, también deben recolectarse muestras en la visita final para los participantes que finalicen el estudio. Estas muestras serán analizadas por el promotor o la persona designada por el patrocinador. No se realizarán análisis genéticos en estas muestras de suero. Se mantendrá la confidencialidad de los participantes.

[0587] Evaluaciones

[0588] En las visitas donde se evaluarán anticuerpos frente a la intervención del estudio además de la concentración sérica de la intervención del estudio, debe recolectarse 1 muestra de sangre venosa de volumen suficiente. Cada muestra de suero se dividirá en 3 alícuotas (1 para la concentración sérica de la intervención del estudio, 1 para los anticuerpos frente a la intervención del estudio y 1 de reserva).

[0589] Procedimientos analíticos

[0590] La detección y caracterización de anticuerpos frente al guselkumab y ustekinumab se realizará utilizando métodos de ensayo validados por o bajo la supervisión del patrocinador.

[0591] Revisión de medicamentos

[0592] Los medicamentos concomitantes se revisarán en cada visita.

[0593] Eventos adversos y eventos adversos graves

[0594] La notificación y el análisis oportunos, exactos y completos de la información de seguridad procedente de estudios clínicos son cruciales para la protección de los participantes, los investigadores y el patrocinador, y son exigidos por las autoridades regulatorias en todo el mundo. El patrocinador tiene procedimientos operativos estándar conformes con los requisitos regulatorios internacionales para garantizar la notificación adecuada de la información de seguridad; todos los estudios clínicos realizados por el patrocinador o sus filiales se realizarán según esos procedimientos. Los eventos adversos serán notificados por el participante (o, cuando proceda, por un cuidador, sustituto o el representante legalmente aceptable del participante) durante la duración del estudio. Los eventos anticipados se registrarán e informarán.

[0595] Período de tiempo y frecuencia para recopilar información sobre eventos adversos y eventos adversos graves Todos los eventos adversos

[0596] Todos los EA y situaciones de notificación especiales, ya sean graves o no graves, se notificarán desde el momento en que se obtenga un ICF firmado y fechado hasta la finalización del último procedimiento relacionado con el estudio del participante, lo que puede incluir contacto para seguimiento de seguridad. Los eventos adversos graves, incluidos los notificados espontáneamente al investigador dentro de las 16 semanas posteriores a la última dosis de la intervención del estudio, deben notificarse utilizando el Formulario de evento adverso grave. El patrocinador evaluará cualquier información de seguridad que sea notificada espontáneamente por un investigador más allá del marco temporal especificado en el protocolo.

[0597] Eventos adversos graves

[0598] Todos los EAG que ocurran durante el estudio deben notificarse a la persona de contacto apropiada del patrocinador o persona designada por el personal del sitio del estudio dentro de las 24 horas desde que tengan conocimiento del evento. La información relativa a los EAG se transmitirá al patrocinador o persona designada utilizando el Formulario de evento adverso grave, que debe ser completado y revisado por un médico del centro del estudio, y transmitido al patrocinador o persona designada dentro de las 24 horas.

[0599] Seguimiento de eventos adversos y eventos adversos graves

[0600] El investigador hará un seguimiento de los eventos adversos, incluido el embarazo.

[0601] Requisitos reglamentarios de notificación de eventos adversos graves

[0602] El patrocinador asume la responsabilidad de la notificación adecuada de los EA a las autoridades regulatorias. El patrocinador también notificará al investigador (y al director del instituto de investigación cuando sea requerido) todos los SUSAR. El investigador (o el patrocinador cuando sea requerido) debe notificar los SUSAR al IEC/IRB correspondiente que haya aprobado el protocolo, salvo que el IEC/IRB exija y documente lo contrario. Un SUSAR será notificado a las autoridades regulatorias de manera no cegada. Los investigadores participantes y el IEC/IRB recibirán un resumen cegado del SUSAR, salvo que se especifique lo contrario.

[0603] Embarazo

[0604] Todos los informes iniciales de embarazo en participantes femeninas o parejas de participantes masculinos deben notificarse al promotor o persona designada por el personal del sitio del estudio dentro de las 24 horas desde que tengan conocimiento del evento utilizando el formulario de notificación de embarazo correspondiente. Los resultados anormales del embarazo (p. ej., aborto espontáneo, muerte fetal, mortinato, anomalías congénitas, embarazo ectópico) se consideran EAG y deben notificarse utilizando el Formulario de evento adverso grave. Cualquier participante que quede embarazada durante el estudio debe interrumpir la intervención posterior en el estudio.

[0605] Se requerirá información de seguimiento sobre el resultado del embarazo y cualquier secuela posnatal en el bebé. Eventos de especial interés

[0606] Cualquier nueva neoplasia identificada o caso de TB activa que ocurra después de la(s) primera(s) administración(es) de la intervención del estudio en participantes que participen en este estudio clínico debe ser notificado por el investigador. También se informa a los investigadores de que la TB activa se considera una enfermedad de notificación obligatoria en la mayoría de los países. Estos eventos deben considerarse graves únicamente si cumplen la definición de un EAG.

[0607] Tratamiento de la sobredosis

[0608] Para este estudio, cualquier dosis de la intervención del estudio superior a la dosis más alta en una única visita de dosificación especificada en este protocolo se considerará una sobredosis. El patrocinador no recomienda una intervención específica en caso de sobredosis.

[0609] En caso de sobredosis, el investigador o el médico tratante deben:

[0610] • Contactar inmediatamente con el monitor médico.

[0611] • Vigilar estrechamente al participante para detectar EA/EAG y anomalías de laboratorio.

[0612] • Documentar la cantidad de la dosis en exceso en el eCRF.

[0613] El investigador tomará las decisiones sobre las interrupciones o modificaciones de la dosis en consulta con el monitor médico basándose en la evaluación clínica del participante.

[0614] Farmacocinética

[0615] Se utilizarán muestras de suero para evaluar la PK del guselkumab y ustekinumab. Las muestras recolectadas para los análisis de las concentraciones séricas de guselkumab y ustekinumab pueden además utilizarse para evaluar los aspectos de seguridad o eficacia que aborden preocupaciones surgidas durante o después del período del estudio, o para la evaluación de biomarcadores relevantes. No se realizarán análisis genéticos en estas muestras de suero. Se mantendrá la confidencialidad de los participantes.

[0616] Evaluaciones

[0617] En las visitas donde solo se evaluará la concentración sérica de la intervención del estudio (es decir, no se evaluarán anticuerpos frente a la intervención del estudio), debe recolectarse 1 muestra de sangre venosa de volumen suficiente, y cada muestra de suero debe dividirse en 2 alícuotas (1 para la concentración sérica de la intervención del estudio y 1 de reserva). En las visitas donde se evaluarán la concentración sérica de la intervención del estudio y los anticuerpos frente a la intervención del estudio, debe recolectarse 1 muestra de sangre venosa de volumen suficiente. Cada muestra de suero se dividirá en 3 alícuotas (1 para la concentración sérica de la intervención del estudio, 1 para los anticuerpos frente a la intervención del estudio y 1 de reserva).

[0618] Procedimientos analíticos

[0619] Las muestras de suero se analizarán para determinar las concentraciones de guselkumab y ustekinumab utilizando métodos respectivos validados, específicos y sensibles por o bajo la supervisión de los métodos de ensayo respectivos del patrocinador.

[0620] Parámetros farmacocinéticos

[0621] Las muestras de suero se utilizarán para evaluar diversos parámetros de PK del guselkumab basándose en sangre extraída de todos los participantes según el Calendario de actividades.

[0622] Farmacodinámica

[0623] Los marcadores inflamatorios de PD se evaluarán utilizando muestras de sangre recolectadas en las visitas. Los resultados de las pruebas de PD posteriores al valor de referencia no serán divulgados a los investigadores por el laboratorio central.

[0624] • Se ha demostrado que la PCR es útil como marcador de inflamación en pacientes con EII. En la enfermedad de Crohn, las concentraciones elevadas de PCR se han asociado con actividad clínica grave, velocidad de sedimentación elevada y enfermedad activa detectada mediante colonoscopia. Se tomarán muestras de sangre de todos los participantes para medir la CRP. La PCR se evaluará utilizando un ensayo validado de alta sensibilidad.

[0625] • Se ha demostrado que lacalprotectina fecales un marcador sensible y específico en la identificación de la inflamación intestinal y la respuesta al tratamiento en pacientes con EII.3 Se recolectarán muestras de heces para la concentración de calprotectina fecal de todos los participantes. El ensayo para la concentración de calprotectina fecal se realizará utilizando un método validado. También pueden realizarse pruebas adicionales en las muestras de heces para marcadores adicionales relacionados con la inflamación intestinal y la respuesta al tratamiento, tal como el microbioma.

[0626] Genética

[0627] Se recolectará una muestra de sangre para farmacogenómica de los participantes que consientan por separado este componente del estudio para permitir la investigación farmacogenómica, según sea necesario cuando las normativas locales lo permitan. La participación en la investigación farmacogenómica es opcional.

[0628] La variación genética (ADN) puede ser un factor contributivo importante a la variabilidad interindividual en la respuesta al fármaco y los resultados clínicos asociados. Los factores genéticos también pueden servir como marcadores de la susceptibilidad y el pronóstico de la enfermedad, y pueden identificar subgrupos de población que responden de manera diferente a una intervención.

[0629] Las muestras de ADN se analizarán para identificar los factores genéticos que puedan estar asociados con la respuesta clínica. Esta investigación puede consistir en el análisis de 1 o más genes candidatos, la evaluación de polimorfismos de nucleótido único (SNP), o el análisis del genoma completo (según corresponda) en relación con la intervención de guselkumab o ustekinumab y/o la enfermedad de Crohn. Se recogerán muestras de sangre entera de aproximadamente 10 ml para los análisis genéticos.

[0630] Estudio de Fase 2 de rango de dosis (GALAXI 1)

[0631] La hipótesis primaria es que el guselkumab es superior al placebo según se evalúa por la reducción desde el valor de referencia en el CDAI en la semana 12.

[0632] Estudios de fase 3 de confirmación de dosis (GALAXI 2 y GALAXI 3)

[0633] La hipótesis primaria es que el tratamiento con guselkumab es superior al placebo según se evalúa por la proporción de participantes que alcanzan la remisión clínica en la semana 12.

[0634] Para las hipótesis secundarias principales para la comparación con ustekinumab, aunque el objetivo final es demostrar que la eficacia del guselkumab es superior al ustekinumab, se incluye una prueba inicial de no inferioridad porque el perfil global del guselkumab puede ser favorable en comparación con ustekinumab (en términos de eficacia y seguridad globales), incluso si los resultados finales solo indican la eficacia relativaDeterminación del tamaño de la muestra

[0635] Supuestos

[0636] Los datos de varias fuentes informaron los supuestos subyacentes para la determinación del tamaño de la muestra en la Fase 2 y Fase 3, como se resume en las secciones siguientes. Estos incluyen el programa de Fase 3 de ustekinumab en la enfermedad de Crohn que consta de 3 estudios (es decir, CNTO1275CRD3001, CNTO1275CRD3002 y CNTO1275CRD3003), un programa realizado por el patrocinador en participantes con enfermedad de Crohn que habían fracasado previamente o eran intolerantes a la terapia con antagonistas del TNF (denominado en la presente memoria Fracaso TNF) o habían fracasado previamente o eran intolerantes a terapias convencionales (denominado en la presente memoria Fracaso CON), y los datos de un estudio de Fase 2 de risankizumab en enfermedad de Crohn en el que la mayoría de los participantes eran los que habían fracasado previamente o eran intolerantes a terapias biológicas (denominado en la presente memoria Fracaso BIO).

[0637] Remisión clínica en la semana 12

[0638] Los supuestos para la población de Fracaso BIO en la semana 12 se basaron en lo siguiente:

[0639] • En CNTO1275CRD3001, las proporciones de participantes en remisión clínica (CDAI <150) en la semana 8 fueron el 7,3 % y 20,9 % para placebo y ustekinumab de ~6 mg/kg, respectivamente, con una diferencia de tratamiento del 13,6 %.8

[0640] • Basándose en una tasa de remisión clínica del 15 % para placebo en la semana 12, el estudio de Fase 2 de risankizumab sugirió una diferencia aproximada del 9 % en remisión clínica entre 200 mg IV y placebo, y una diferencia aproximada del 21 % entre 600 mg IV y placebo en la semana 12.7

[0641] Basándose en estos datos, se asume que las tasas de remisión clínica son 10 % para placebo, 20 % para 200 mg IV de guselkumab y 30 % para 600 mg IV de guselkumab en la semana 12 en la población de Fracaso BIO.

[0642] Los supuestos para la población de Fracaso CON en la semana 12 se basaron en lo siguiente:

[0643] • En CNTO1275CRD3002, las proporciones de participantes en remisión clínica en la semana 8 fueron el 19,6 % y 40,2 % para placebo y ustekinumab de ~6 mg/kg, respectivamente, con una diferencia de tratamiento de 20,6 %.8 • Actualmente no se dispone de datos para guselkumab u otros agentes de anti-IL-23 en la población de Fracaso CON. Basándose en los datos de CNTO1275CRD3002 y en estudios biológicos históricos en poblaciones similares, es razonable asumir una mayor diferencia en el efecto del tratamiento entre activo y placebo en la población de Fracaso CON en comparación con la observada en una población de Fracaso BIO. Además, se asume que la tendencia dosisrespuesta en la población de Fracaso CON es similar a la observada en la población de Fracaso BIO.

[0644] Basándose en estos datos y supuestos, se asume que las tasas de remisión clínica son el 20 % para placebo, el 40 % para guselkumab de 200 mg IV y 50 % para guselkumab de 600 mg IV en la población Fracaso CON.

[0645] En ausencia de datos para la dosis de 1200 mg IV de guselkumab o de otros agentes anti-IL-23, por prudencia, se asume que la tasa de remisión clínica para 1200 mg IV de guselkumab es similar a 600 mg IV de guselkumab, como mínimo, tanto para las poblaciones de Fracaso BIO como Fracaso CON.

[0646] Teniendo en cuenta una población mixta de Fracaso BIO/Fracaso CON, los supuestos para la población global aleatorizada en la semana 12 se basaron en lo siguiente:

[0647] • Basándose en la relación de un mínimo del 25 % y hasta el 50 % de participantes en la población de pacientes de Fracaso CON, se espera que las proporciones de participantes en remisión clínica en la semana 12 sean aproximadamente del 12 % al 15 % para placebo, aproximadamente del 25 % al 30 % para 200 mg IV de guselkumab, y aproximadamente el 35 % al 40 % tanto para 600 mg IV de guselkumab como para 1200 mg IV de guselkumab. Cambio en el CDAI en la semana 12

[0648] Los supuestos para la población de Fracaso BIO y la población de Fracaso CON se basaron en lo siguiente:

[0649] • En CNTO1275CRD3001, el cambio medio del CDAI desde el valor de referencia en la semana 8 fue -25,1 (DE = 91,41) y -78,7 (DE = 91,79) para los grupos de placebo y ustekinumab de 6 mg/kg, respectivamente.8

[0650] • En CNTO1275CRD3002, el cambio medio en el CDAI desde el valor de referencia en la semana 8 fue -66,3 (DE = 97,81) y -116,3 (DE = 102,88) para los grupos de placebo y ustekinumab de 6 mg/kg, respectivamente.8 Teniendo en cuenta una población mixta de Fracaso BIO/Fracaso CON, se espera que la reducción media del CDAI desde el valor de referencia en la semana 12 sea aproximadamente 45 a 50 para placebo, aproximadamente 85 a 95 para 200 mg IV de guselkumab, y aproximadamente de 105 a 115 para 600 mg IV de guselkumab y 1200 mg IV de guselkumab en la semana 12 con una DE común de 100 (considerando una mayor variabilidad en un estudio de Fase 2 relativamente más pequeño).

[0651] Remisión clínica en la semana 48

[0652] Las tasas de remisión clínica en la semana 48 se derivaron combinando la población aleatorizada y no aleatorizada en CNTO1275CRD3003, dando como resultado una tasa de remisión clínica del 23 % en participantes de Fracaso TNF y 50 % en participantes Fracaso CON para ustekinumab. Por lo tanto, se espera que la población global aleatorizada con un mínimo del 25 % y hasta el 50 % de los participantes procedentes de la población de Fracaso CON alcance aproximadamente el 30 % al 36 % de remisión clínica en la semana 48 para ustekinumab. Se supone una diferencia significativa del 15 % en la remisión clínica entre guselkumab y ustekinumab en la semana 48.

[0653] Cálculos de potencia y tamaño de la muestra

[0654] Estudio de Fase 2 de rango de dosis (GALAXI 1)

[0655] La potencia para la Fase 2 se evaluó para las 2 poblaciones de análisis descritas a continuación, utilizando una prueba t de 2 muestras (en el nivel de significación de 0,05) para detectar una diferencia significativa en el cambio desde el valor de referencia en la puntuación del CDAI en la semana 12 entre la dosis alta de inducción IV de guselkumab y placebo.

[0656] Asumiendo las reducciones medias del CDAI desde el valor de referencia en la semana 12 de aproximadamente 105 a 115 en el grupo de dosis alta de inducción IV de guselkumab frente a aproximadamente 45 a 50 en el grupo de placebo con una DE común de 100:

[0657] Para la cohorte de decisión de dosis inicial:50 participantes en el grupo de dosis alta de inducción IV de guselkumab y 50 participantes en el grupo de placebo proporcionarán más del 80 % de potencia para detectar una diferencia de tratamiento entre guselkumab y placebo con una tasa de error de Tipo 1 controlada en α = 0,05 (bilateral) (Tabla 8). Con 5 grupos de dosis, el tamaño total de la muestra para la cohorte de decisión de dosis inicial es de 250 sujetos.

[0658] Para la población total de la fase 2:Se prevé que entre 100 y 250 participantes serán inscritos en la cohorte de transición para cuando se tome una decisión de dosis para la Fase 3. Por lo tanto, se espera que el tamaño de la muestra para el estudio total de Fase 2 varíe desde un mínimo de 350 participantes (70 por grupo de dosis) hasta un máximo de 500 participantes (100 por grupo de dosis). La potencia, basándose en el número mínimo de participantes, es superior al 90 % para el cambio desde el valor de referencia en la puntuación del CDAI en la semana 12 y superior al 85 % para la remisión clínica en la semana 12 (Tabla 8). Tabla 8:

[0659] Potencia para detectar un efecto del tratamiento de guselkumab frente al placebo basándose en el cambio medio en el CDAI y la proporción de los participantes que alcanzan la remisión clínica en la semana 12

[0660] Análisis de seguridad

[0661] Eventos adversos

[0662] Los términos literales utilizados en el eCRF por los investigadores para identificar EA serán codificados utilizando el Medical Dictionary for Regulatory Activities. Los EA emergentes del tratamiento son EA con inicio durante la fase de intervención o que son consecuencia de una afección preexistente que ha empeorado desde el valor de referencia. Todos los EA emergentes del tratamiento notificados se incluirán en el análisis. Para cada EA, el porcentaje de participantes que experimentan al menos 1 incidencia del evento dado se resumirá por grupo de intervención.

[0663] Los siguientes análisis de los AE se utilizarán para evaluar la seguridad de los participantes:

[0664] • Frecuencia y tipo de EA.

[0665] • Frecuencia y tipo de EAG.

[0666] • Frecuencia y tipo de EA razonablemente relacionados según lo evaluado por el investigador.

[0667] • Frecuencia y tipo de EA que conducen a la discontinuación de la intervención del estudio.

[0668] • Frecuencia y tipo de infecciones.

[0669] Frecuencia y tipo de AE asociadas temporalmente a la infusión.

[0670] • Frecuencia y tipo de reacciones en el sitio de inyección.

[0671] Se pueden proporcionar resúmenes, listados, conjuntos de datos o narrativas de participantes, según corresponda, para los participantes que mueren, que interrumpen la intervención debido a un EA o que experimentan un EA grave o un EA severo.

[0672] Pruebas de laboratorio clínico

[0673] Los siguientes resúmenes de las pruebas clínicas de laboratorio se utilizarán para evaluar la seguridad del participante: • Parámetros de laboratorio y cambio desde el valor de referencia en los parámetros de laboratorio (hematología y química).

[0674] • Resumen del grado máximo de toxicidad de NCI-CTCAE para los valores de laboratorio posteriores al valor de referencia (hematología y química).

[0675] También se proporcionarán listados de participantes con cualquier valor de laboratorio anormal posterior al valor de referencia de grado de NCI-CTCAE ≥2.

[0676] Ideación y comportamiento suicidas

[0677] La ideación y el comportamiento suicidas basándose en la C-SSRS y en los EA se resumirán de forma descriptiva. Otros análisis

[0678] Análisis farmacocinéticos

[0679] Se calcularán estadísticas descriptivas de las concentraciones séricas de guselkumab y ustekinumab en cada punto temporal de muestreo. Estas concentraciones se resumirán a lo largo del tiempo para cada grupo de tratamiento. Todas las concentraciones por debajo de la concentración cuantificable más baja o los datos faltantes se etiquetarán como tales en la base de datos de concentraciones o las presentaciones de datos. Las concentraciones por debajo de la concentración cuantificable más baja se tratarán como cero en las estadísticas resumidas.

[0680] Se utilizará un enfoque de análisis de PK poblacional mediante modelización de efectos mixtos no lineales para evaluar los parámetros de PK del guselkumab. Puede evaluarse la influencia de covariables importantes sobre las estimaciones de los parámetros de PK poblacional. Los detalles se proporcionarán en un plan de análisis de PK poblacional y los resultados del análisis de PK poblacional se presentarán en un informe técnico separado. Los participantes serán excluidos del análisis de PK si sus datos no permiten una evaluación precisa de la PK (p. ej., administración incompleta de la intervención del estudio; tiempo de administración de la intervención del estudio faltante). Las reglas detalladas para el análisis se especificarán en los SAP.

[0681] Análisis de inmunogenicidad

[0682] La incidencia y los títulos de anticuerpos frente a guselkumab y ustekinumab se resumirán respectivamente para todos los participantes que reciban una dosis de guselkumab o ustekinumab y tengan muestras adecuadas para la detección de anticuerpos frente a guselkumab o ustekinumab (es decir, participantes con al menos 1 muestra obtenida después de su primera dosis de guselkumab o ustekinumab).

[0683] Se proporcionará un listado de participantes que sean positivos para anticuerpos frente a guselkumab o ustekinumab. Los niveles máximos de anticuerpos contra guselkumab o ustekinumab se proporcionarán para los participantes que sean positivos para los anticuerpos contra guselkumab o ustekinumab.

[0684] La incidencia de anticuerpos neutralizantes (NAb) frente a guselkumab o ustekinumab se resumirá para los participantes que sean positivos para anticuerpos frente a guselkumab o ustekinumab y tengan muestras evaluables para NAb frente a guselkumab o ustekinumab.

[0685] Análisis de biomarcadores

[0686] Los análisis planificados de biomarcadores pueden aplazarse si los datos emergentes del estudio muestran que no existe probabilidad de proporcionar información científica útil. Cualquier muestra de biomarcadores recibida por el proveedor contratado o el patrocinador después de la fecha de corte no será analizada y, por lo tanto, será excluida del análisis de biomarcadores.

[0687] Los cambios en los analitos de proteínas séricas y el ARN de sangre total obtenidos a lo largo del tiempo se resumirán por grupo de tratamiento. Se explorarán las asociaciones entre los niveles de valores de referencia y los cambios desde el valor de referencia en marcadores seleccionados y la respuesta al tratamiento. Los análisis de ARN se resumirán en un informe técnico separado.

[0688] Los análisis de biomarcadores caracterizarán los efectos del guselkumab para identificar biomarcadores relevantes para el tratamiento y para determinar si estos biomarcadores pueden predecir la respuesta al guselkumab. Los resultados de los análisis de suero, sangre total, heces y biopsias de mucosa se notificarán en informes técnicos separados.

[0689] Análisis farmacocinéticos/farmacodinámicos

[0690] La relación entre las concentraciones séricas de guselkumab y las medidas de eficacia se analizará gráficamente. Si se observa alguna tendencia visual, puede desarrollarse un modelo poblacional adecuado de PK/PD para describir la relación E-R. Los detalles se proporcionarán en un plan de análisis de PK/PD poblacional y los resultados del análisis de PK/PD poblacional se presentarán en un informe técnico separado.

[0692] Utilización de recursos médicos y análisis de economía de la salud

[0694] La utilización de recursos médicos y la economía de la salud, incluida la productividad laboral, se resumirán por grupo de tratamiento.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

1. Un anticuerpo contra la IL-23 para uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Crohn en un paciente, en donde el anticuerpo es guselkumab;

en donde el método comprende administrar el anticuerpo en una dosis intravenosa inicial, una dosis intravenosa 4 semanas después del tratamiento inicial, una dosis intravenosa 8 semanas después del tratamiento inicial y una dosis subcutánea cada 8 semanas después de la dosis a las 8 semanas;

y en donde la dosis intravenosa es de 200 mg y la dosis subcutánea es de 100 mg cada 8 semanas.

2. El anticuerpo para uso de la reivindicación 1, en donde el anticuerpo está en una composición que comprende 7,9 % (p/v) de sacarosa, 4,0 mM de histidina, 6,9 mM de monocloridrato de L-histidina monohidratado; 0,053 % (p/v) de polisorbato 80 de la composición farmacéutica; en donde el diluyente es agua en estado estándar.

3. El anticuerpo para uso de la reivindicación 1 o 2, en donde el método comprende además administrar al paciente uno o más fármacos adicionales utilizados para tratar la enfermedad de Crohn.

4. El anticuerpo para uso de la reivindicación 3, en donde el fármaco adicional se selecciona del grupo que consiste en: agentes inmunosupresores, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), metotrexato (MTX), anticuerpos antimarcadores de superficie de células B, anticuerpos anti-CD20, rituximab, inhibidores del TNF, corticosteroides, y modificadores coestimuladores.

5. El anticuerpo para uso de la reivindicación 1, en donde el paciente tiene una enfermedad de Crohn activa de moderada a grave y ha demostrado una respuesta inadecuada o incapacidad para tolerar:

A) al menos una terapia convencional previa seleccionada del grupo que consiste en: corticosteroides orales (incluyendo prednisona, budesonida, y dipropionato de beclometasona), azatioprina (AZA), 6-mercaptopurina (6-MP) y metotrexato (MTX); o

B) al menos una terapia biológica previa seleccionada del grupo que consiste en antagonistas del TNF y vedolizumab a una dosis aprobada para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.