RS67837B1 - Guselkumab za upotrebu u tretmanu kronove bolesti sa režimom doziranja - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] Oblast pronalaska

[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na postupke za tretiranje Kronove bolesti antitelom koje vezuje humani IL-23 protein. Odnosi se na režime doziranja za primenu guselkumaba.

[0007] Osnovne informacije o pronalasku

[0009] Interleukin (IL)-12 je izlučeni heterodimerni citokin koji sadrži 2 podjedinice disulfidom povezanog glikozilovanog proteina, označenih kao p35 i p40 zbog njihovih približnih molekularnih težina. IL-12 primarno proizvode antigenprezentujuće ćelije i on pokreće ćelijski posredovanu imunost vezujući se za kompleks receptora sa dva lanca koji je eksprimiran na površini T ćelija ili ćelija prirodnih ubica (engl. natural killer, NK) Lanac receptora IL-12 beta-1(IL-12Rβ1) se vezuje za p40 podjedinicu IL-12, time obezbeđujući primarnu interakciju između IL-12 i njegovog receptora. Međutim, IL-12p35 ligacija drugog receptorskog lanca, IL-12Rβ2, je ta koja prenosi intracelularnu signalizaciju (npr. STAT4 fosforilaciju) i aktivaciju ćelije koja nosi receptor (Presky i sar., 1996). Smatra se da signalizacija IL-12 uporedo sa prezentacijom antigena izaziva diferencijaciju T ćelija prema fenotipu T helper 1 (Th1), koji je karakterisan proizvodnjom interferona gama (IFNy) (Trinchieri, 2003). Veruje se da Th1 ćelije promovišu imunitet na neke intracelularne patogene, generišu izotipove antitela koja fiksiraju komplement i doprinose imunološkom nadzoru tumora. Stoga se smatra da je IL-12 značajna komponenta za mehanizme imunološke odbrane domaćina.

[0011] Otkriveno je da se p40 proteinska podjedinica IL-12 takođe može povezati sa odvojenom proteinskom podjedinicom, označenom kao p19, kako bi formirala novi citokin, IL-23 (Oppman i sar., 2000). IL-23 takođe signalizira putem kompleksa receptora sa dva lanca. Pošto se p40 podjedinica deli između IL-12 i IL-23, sledi da se IL-12Rβ1 lanac takođe deli između IL-12 i IL-23. Međutim, IL-23p 19 ligacija druge komponente kompleksa receptora IL-23, IL-23R, daje IL-23 specifičnu intracelularnu signalizaciju (npr. STAT3 fosforilaciju) i naknadnu proizvodnju IL-17 od strane T ćelija (Parham i sar., 2002.; Aggarwal i sar.2003). Nedavna ispitivanja su pokazala da se biološke funkcije IL-23 razlikuju od onih IL-12, uprkos strukturnoj sličnosti između dva citokina (Langrish i sar., 2005).

[0013] Abnormalna regulacija populacija IL-12 i Th1 ćelija je povezana sa mnogim imunološki posredovanim bolestima jer je neutralizacija IL-12 od strane antitela efikasna u tretiranju životinjskih modela psorijaze, multiple skleroze (MS), reumatoidnog artritisa, inflamatorne bolesti creva, dijabetesa melitusa zavisnog od insulina (tip 1) i uveitisa (Leonard i sar., 1995.; Hong i sar., 1999.; Malfait i sar., 1998.; Davidson i sar., 1998). Međutim, pošto su ova istraživanja bila usmerena na deljenu podjedinicu p40, IL-12 i IL-23 su oba neutralizovana in vivo. Stoga, nije bilo jasno da li je IL-12 ili IL-23 posrednik bolesti ili je potrebno inhibirati oba citokina da bi se postiglo suzbijanje bolesti. Nedavna istraživanja su potvrdila, pomoću miševa sa nedostatkom IL-23p19 ili putem neutralizacije IL-23 specifičnim antitelom, da inhibicija IL-23 može pružiti ekvivalentnu korist kao anti-IL-12p40 strategije (Cua i sar., 2003., Murphy i sar., 2003., Benson i sar., 2004). Stoga postoji sve više dokaza o specifičnoj ulozi IL-23 u imunološki posredovanoj bolesti. Neutralizacija IL-23 bez inhibicije puteva IL-12 mogla bi onda da obezbedi efikasnu terapiju imunološki posredovane bolesti sa ograničenim uticajem na važni imunološki mehanizam odbrane domaćina. To bi predstavljalo značajno poboljšanje u odnosu na trenutne terapeutske opcije.

[0015] Trenutno postoje tri klase bioloških agensa odobrenih za tretman umereno teške aktivne Kronove bolesti: terapije sa antagonistima faktora nekroze tumora (engl. tumor necrosis factor, TNF) (infliksimab, adalimumab, certolizumab), inhibitorima integrina (natalizumab i vedolizumab) i inhibitorom IL-12/23 (ustekinumab). Iako je uvođenje bioloških agensa značajno poboljšalo kliničko upravljanje pacijentima sa umerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću, značajan deo ciljane populacije pacijenata nema odgovor na njih ili će ga vremenom izgubiti. Pregled dostupnih podataka o odobrenim biološkim agensima potcrtao je neispunjenu potrebu u ostvarivanju i održavanju dugoročne remisije, posebno među pacijentima koji su prethodno neuspešno lečeni biološkim tretmanima. Kod svih tretiranih pacijenata (tj., svih pacijenata koji su randomizovani 0. nedelje ocenjenih ispitivanja), procenjene stope kliničke remisije nakon 1 godine kod populacije pacijenata koji su neuspešno lečeni ili ne podnose biološko sredstvo (BIO-Neuspešni) je oko 20% i u rasponu je od 20% do 50% kod populacije pacijenata koji su neuspešno lečeni ili ne podnose konvencionalnu terapiju (CON-Neuspešni).

[0017] U sažetku, i dalje postoji značajna neispunjena medicinska potreba za novim opcijama tretmana, posebno za terapijama sa novim mehanizmima delovanja koji imaju potencijal da povećaju standard efikasnosti i maksimizuju udeo pacijenata koji ostvare i održe kliničku remisiju.

[0019] WO2017/172771 opisuje tretiranje psorijaze anti-IL-12 i/ili anti-IL-23 antitelom. WO2007/076524 opisuje humana anti-IL-23 antitela, kompozicije, postupke i upotrebe. US 8,221,760 opisuje postupke tretmana korišćenjem anti-IL-23 antitela. WO2014/004436 opisuje kristalna anti-humana IL-23 antitela. Feagan i sar., The Lancet (2017), 389(10080):1699–1709 i propratni dodatak, izveštava o rezultatima indukcione terapije iz ispitivanja 2. faze sa selektivnim inhibitorom IL-23 Risankizumabom kod Kronove bolesti. Girolomoni i sar., JEADV (2017), 31(10):1616–1626 opisuje ulogu IL-23 i IL-23/TH17 imune osovine kod patogeneze i tretmana psorijaze.

[0021] Sažetak pronalaska

[0023] Pronalazak obezbeđuje antitelo za IL-23 za upotrebu u postupku tretiranja Kronove bolesti kod pacijenta, pri čemu je antitelo guselkumab;

[0025] pri čemu postupak sadrži primenjivanje antitela u početnoj intravenskoj dozi, intravenskoj dozi 4 nedelje nakon početnog tretmana, intravenskoj dozi 8 nedelja nakon početnog tretmana i subkutanoj dozi svakih 8 nedelja nakon doze 8. nedelje;

[0027] i pri čemu je intravenska doza 200 mg, a subkutana doza je 100 mg svakih 8 nedelja.

[0029] U jednom otelotvorenju, subkutani tretman se nastavlja tokom 140 nedelja nakon početka tretmana.

[0030] Svako referisanje u opisu na postupke tretmana se odnose na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i medikamente za upotrebu u postupku kako je definisan u patentnom zahtevu 1.

[0032] Kompozicija korišćena u postupku prema pronalasku sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži guselkumab. U poželjnom otelotvorenju, guselkumab je u kompoziciji od 7,9% (tež./zapr.) saharoze, 4,0 mM histidina, 6,9 mM L-histidin monohidrohlorid monohidrata; 0,053% (tež./zapr.) polisorbata 80 farmaceutske kompozicije; pri čemu je razblaživač voda u standardnom stanju.

[0034] U jednom otelotvorenju, pacijent sa Kronovom bolešću je ostvario značajno poboljšanje u kliničkim krajnjim tačkama odabranim između:

[0036] (i) Promene od početne vrednosti Indeksa aktivnosti Kronove bolesti (engl. Crohn's Disease Activity Index, CDAI) 12. nedelje. Ocena CDAI će biti procenjena prikupljanjem informacija o 8 različitih varijabli povezanih sa Kronovom bolešću, sa ocenama u rasponu od 0 do približno 600. Smanjenje tokom vremena ukazuje na poboljšanje u aktivnosti bolesti.

[0038] (ii) Kliničke remisije 12. nedelje, definisane kao CDAI manji od (<) 150 bodova.

[0040] (iii) Kliničkog odgovora 12. nedelje, definisanog kao smanjenje veće ili jednako (>=) 100 bodova od početne vrednosti ocene CDAI ili ocena CDAI < 150.

[0042] (iv) Remisije 12. nedelje prema Ishodu koji prijavljuje pacijent (engl. Patient-Reported Outcome, PRO)-2, definisane na osnovu prosečne ocene dnevne učestalosti velike nužde (engl. stool frequency, SF) i prosečne ocene dnevnog abdominalnog bola (engl. abdominal pain, AP).

[0044] (v) Kliničko-biomarkerski odgovor 12. nedelje, definisan korišćenjem kliničkog odgovora na osnovu ocene CDAI i smanjenjem od početne vrednosti C-reaktivnog proteina (CRP) ili fekalnog kalprotektina.

[0046] (vi) Endoskopskog odgovora 12. nedelje, merenog Jednostavnom endoskopskom ocenom za Kronovu bolest (engl. Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease, SES-CD). SES-CD je zasnovan na oceni 4 endoskopske komponente u 5 segmenata ileuma i kolona, sa ukupnom ocenom u rasponu od 0 do 56.

[0048] (vii) Kliničke remisije 48. nedelje, definisane kao ocena CDAI < 150.

[0049] (viii) Trajna klinička remisija 48. nedelje, definisana kao CDAI < 150 za većinu poseta između 12. nedelje i 48. nedelje.

[0051] (ix) Klinička remisija bez kortikosteroida 48. nedelje, definisana kao ocena CDAI < 15048. nedelje i neuzimanje kortikosteroida 48. nedelje.

[0053] (x) Remisija PRO-248. nedelje, definisana na osnovu prosečne ocene dnevne učestalosti velike nužde (engl. stool frequency, SF) i prosečne ocene dnevnog abdominalnog bola (engl. abdominal pain, AP). Odgovora umora 12. nedelje na osnovu Informacionog sistema za merenje ishoda koje prijavljuje pacijent (engl. Patient-Reported Outcomes Measurement Information System, PROMIS). Kratki obrazac za iscrpljenost 7a sadrži 7 stavki koje ocenjuju težinu umora, s tim da više ocene označavaju veći umor.

[0055] (xi) Endoskopskog odgovora 48. nedelje, merenog Jednostavnom endoskopskom ocenom za Kronovu bolest (engl. Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease, SES-CD).

[0057] Detaljan opis poželjnih otelotvorenja

[0059] Izvori

[0061] Sve ovde navedene publikacije ili patenti prikazuju predmetnu oblast u vreme predmetnog pronalaska i/ili obezbeđuju opis i omogućavanje predmetnog pronalaska. Publikacije se odnose na bilo koje naučne ili patentne publikacije ili bilo koje druge informacije dostupne u bilo kom medijskom formatu, uključujući sve snimljene, elektronske ili štampane formate. Navedene su sledeće

[0062] reference: Ausubel i sar., urednik, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987–2001); Sambrook i sar., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. izdanje, Cold Spring Harbor, NY (1989); Harlow i Lane, Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989); Colligan i sar., urednici, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994– 2001); Colligan i sar., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997–2001).

[0064] Antitela prema predmetnom pronalasku – proizvodnja i generisanje

[0065] Guselkumab može da bude proizveden od strane ćelijske linije, mešovite ćelijske linije, besmrtne ćelije ili klonske populacije besmrtnih ćelija, kao što je dobro poznato u predmetnoj oblasti. Pogledajte, npr., Ausubel i sar., urednik, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1987–2001); Sambrook i sar., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. izdanje, Cold Spring Harbor, NY (1989); Harlow i Lane, Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989); Colligan i sar., urednici, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994–2001); Colligan i sar., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997–2001).

[0067] Guselkumab (koji se takođe naziva CNTO1959) ima aminokiselinsku sekvencu promenjivog regiona teškog lanca SEQ ID NO: 106 i aminokiselinsku sekvencu varijabilnog regiona lakog lanca SEQ ID NO: 116 i aminokiselinske sekvence regiona koji određuje komplementarnost (CDR) teškog lanca SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 20, i SEQ ID NO: 44; i aminokiselinske sekvence regiona koji određuje komplementarnost (CDR) lakog lanca SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 56 i SEQ ID NO: 73. Druga anti-IL-23 antitela imaju sekvence navedene u ovom dokumentu i opisana su u Patentu SAD br.7,935,344.

[0069] Guselkumab takođe može da bude pripremljen korišćenjem najmanje jedne nukleinske kiseline koja kodira guselkumab da bi se obezbedile transgene životinje ili sisari, kao što su koze, krave, konji, ovce, kunići i slično, koji proizvode takva antitela u svom mleku. Takve životinje se mogu obezbediti korišćenjem poznatih postupaka. Pogledajte, npr., ali ne ograničeno na, Patenti SAD br.5,827,690; 5,849,992; 4,873,316; 5,849,992; 5,994,616; 5,565,362; 5,304,489 i slično.

[0071] Guselkumab dodatno može da bude pripremljen korišćenjem najmanje jedne nukleinske kiseline koja kodira guselkumab da bi se obezbedile transgene biljke i kultivisane biljne ćelije (npr., ali ne ograničeno na, duvan i kukuruz) koje proizvode guselkumab u delovima biljke ili ćelijama kultivisanim iz njih. Kao neograničavajući primer, transgeni listovi duvana koji eksprimiraju rekombinantne proteine uspešno se koriste za obezbeđivanje velikih količina rekombinantnih proteina, npr. korišćenjem promotera koji se može indukovati. Pogledajte, npr., Cramer i sar., Curr. Top. Microbol. Immunol.240:95–118 (1999) i reference navedene u istom. Takođe, transgeni kukuruz se koristi za ekspresiju proteina sisara na komercijalnim nivoima produkcije, sa biološkim aktivnostima ekvivalentnim onima proizvedenim u drugim rekombinantnim sistemima ili prečišćenim iz prirodnih izvora. Pogledajte, npr., Hood i sar., Adv. Exp. Med. Biol.

[0072] 464:127–147 (1999) i reference navedene u istom. Antitela su takođe proizvedena u velikim količinama iz transgenih biljnih semena, uključujući fragmente antitela, kao što su antitela sa jednim lancem (engl. single-chain variable fragment, scFv), uključujući seme duvana i gomolje krompira. Pogledajte, npr., Conrad i sar., Plant Mol. Biol.38:101–109 (1998) i reference navedene u istom. Stoga, guselkumab takođe može da bude proizveden korišćenjem transgenih biljaka, prema poznatim postupcima. Takođe pogledajte, npr., Fischer i sar., Biotechnol. Appl. Biochem. 30:99–108 (okt., 1999), Ma i sar., Trends Biotechnol.13:522–7 (1995); Ma i sar., Plant Physiol.109:341–6 (1995); Whitelam i sar., Biochem. Soc. Trans.22:940– 944 (1994); i reference navedene u istom.

[0074] Molekuli nukleinske kiseline

[0076] Koristeći ovde obezbeđene informacije, na primer, nukleotidne sekvence koje kodiraju najmanje 70–100% susednih aminokiselina najmanje jednog od varijabilnog ili CDR regiona lakog ili teškog lanca koji su ovde opisani, između ostalih sekvenci koje su ovde otkrivene, specificiranih fragmenata, varijanti ili njihovih konsenzusnih sekvenci ili deponovanog vektora koji sadrži najmanje jednu od ovih sekvenci, molekul nukleinske kiseline koji kodira guselkumab može da se dobije korišćenjem ovde opisanih postupaka ili kao što je poznato u predmetnoj oblasti.

[0078] Molekuli nukleinske kiseline mogu biti u obliku RNK, kao što su iRNK, hnRNK, tRNK ili u bilo kom drugom obliku ili u obliku DNK, uključujući, ali ne ograničeno na, cDNK i genomski DNK dobijen kloniranjem ili proizveden sintetički ili bilo koje njihove kombinacije. DNK može imati tri lanca, dva lanca ili jedan lanac ili bilo koju njihovu kombinaciju. Bilo koji deo najmanje jednog lanca DNK ili RNK može biti kodni lanac, takođe poznat kao sens lanac ili može biti nekodirajući lanac, takođe poznat kao antisens lanac.

[0080] Izolovani molekuli nukleinske kiseline mogu uključivati molekule nukleinske kiseline koji sadrže otvoreni okvir za čitanje (engl. open reading frame, ORF), opciono, sa jednim ili više introna, npr., ali ne ograničeno na, najmanje jedan specificirani deo najmanje jednog CDR-a, kao što su CDR1, CDR2 i/ili CDR3 najmanje jednog teškog lanca ili lakog lanca; molekule nukleinske kiseline koji sadrže kodirajuću sekvencu za guselkumab.

[0082] Kao što je ovde navedeno, molekuli nukleinske kiseline koji sadrže nukleinsku kiselinu koja kodira guselkumab mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, one koji kodiraju aminokiselinsku sekvencu fragmenta antitela, samu; kodirajuću sekvencu za guselkumab; kodirajuću sekvencu za guselkumab, kao i dodatne sekvence, kao što je kodirajuća sekvenca najmanje jednog lidera signala ili fuzionog peptida, sa ili bez prethodno pomenutih dodatnih kodirajućih sekvenci, kao što je najmanje jedan intron, zajedno sa dodatnim, nekodirajućim sekvencama, uključujući, ali ne ograničeno na, nekodirajuće 5' i 3' sekvence, kao što su transkribovane, netranslacione sekvence koje igraju ulogu u transkripciji, obradi mRNK, uključujući signale za splajsovanje i poliadenilaciju (na primer, vezivanje ribozoma i stabilnost mRNK); dodatnu kodirajuću sekvencu koja kodira dodatne aminokiseline, kao što su one koje pružaju dodatne funkcionalnosti.

[0083] Dakle, sekvenca koja kodira antitelo može biti fuzionisana sa markerskom sekvencom, kao što je sekvenca koja kodira peptid koji olakšava prečišćavanje fuzionisanog antitela koje sadrži fragment ili deo antitela.

[0085] Konstrukcija nukleinskih kiselina

[0087] Izolovane nukleinske kiseline se mogu napraviti korišćenjem (a) rekombinantnih postupaka, (b) sintetičkih tehnika, (c) tehnika prečišćavanja i/ili (d) njihovih kombinacija, kao što je dobro poznato u predmetnoj oblasti.

[0089] Mesto multikloniranja koje sadrži jedno ili više mesta ograničenja endonukleaze može se umetnuti u nukleinsku kiselinu kako bi pomoglo u izolaciji polinukleotida. Takođe, sekvence koje se mogu podvrgnuti translaciji se mogu umetnuti kako bi pomogle u izolaciji translacionog polinukleotida. Na primer, markerska sekvenca heksahistidina obezbeđuje pogodno sredstvo za prečišćavanje proteina prema predmetnom pronalasku. Nukleinska kiselina, isključujući kodirajuću sekvencu, opciono je vektor, adapter ili linker za kloniranje i/ili ekspresiju polinukleotida.

[0091] Takvim sekvencama za kloniranje i/ili ekspresiju mogu se dodati dodatne sekvence da bi se optimizovala njihova funkcija u kloniranju i/ili ekspresiji, da bi pomogli u izolaciji polinukleotida ili poboljšali uvođenje polinukleotida u ćeliju. Upotreba vektora kloniranja, vektora ekspresije, adaptera i linkera je dobro poznata u predmetnoj oblasti. (Pogledajte, npr., Ausubel, iznad; ili Sambruk, iznad.

[0093] Rekombinantni postupci za konstrukciju nukleinskih kiselina

[0094] Kompozicije izolovanih nukleinskih kiselina, kao što su RNK, cDNK, genomska DNK ili bilo koja njihova kombinacija, mogu se dobiti iz bioloških izvora koristeći bilo koji broj metodologija kloniranja poznatih stručnjacima u predmetnoj oblasti. Oligonukleotidne sonde koje se, pod strogim uslovima, selektivno hibridizuju u polinukleotide se mogu koristiti za identifikaciju željene sekvence u biblioteci cDNK ili genomske DNK. Izolacija RNK i konstrukcija biblioteka cDNK i genoma dobro su poznate osobama sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti. (Pogledajte, npr., Ausubel, iznad; ili Sambruk, iznad.

[0096] Postupci skrininga i izolacije nukleinskih kiselina

[0098] Biblioteka cDNK ili genoma se može pregledati pomoću sonde zasnovane na sekvenci polinukleotida, kao što su one koje su ovde otkrivene. Sonde se mogu koristiti za hibridizaciju sa sekvencama genomske DNK ili cDNK za izolaciju homolognih gena u istim ili različitim organizmima. Stručnjaci u predmetnoj oblasti će ceniti da se u testu mogu koristiti različiti stepeni strogosti hibridizacije; i bilo koje od hibridizacije ili sredstva za ispiranje mogu biti strogi. Kako uslovi za hibridizaciju postaju strožiji, mora postojati veći stepen komplementarnosti između sonde i cilja da bi došlo do formiranja dupleksa.

[0099] Stepen strogosti se može kontrolisati putem jednog ili više sledećih faktora: temperature, jonske jačine, pH vrednosti i prisustva rastvarača koji delimično denaturiše, kao što je formamid. Na primer, strogost hibridizacije se pogodno menja promenom polariteta rastvora reaktanata kroz, na primer, manipulaciju koncentracijom formamida u rasponu od 0% do 50%. Stepen komplementarnosti (identičnost sekvence) potreban za vezivanje koje se može detektovati će varirati u skladu sa strogošću medijuma za hibridizaciju i/ili medijuma za ispiranje. Stepen komplementarnosti će optimalno biti 100% ili 70–100% ili bilo koji raspon ili vrednost u njemu. Međutim, treba shvatiti da se manje varijacije sekvenci u sondama i prajmerima mogu kompenzovati smanjenjem strogosti medijuma za hibridizaciju i/ili ispiranje.

[0101] Postupci amplifikacije RNK ili DNK su dobro poznate u predmetnoj oblasti i mogu se koristiti bez nepotrebnog eksperimentisanja, na osnovu ovde predstavljenog učenja i smernica.

[0103] Poznati postupci amplifikacije DNK ili RNK uključuju, ali nisu ograničeni na, lančanu reakciju polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR) i povezane procese amplifikacije (pogledajte, npr., Patente SAD

[0104] br. 4,683,195, 4,683,202, 4,800,159, 4,965,188, na ime Mullis i

[0105] sar.; 4,795,699 i 4,921,794 na ime Tabor i sar.; 5,142,033 na ime Innis; 5,122,464 na ime Wilson i sar.; 5,091,310 na ime Innis; 5,066,584 na ime Gyllensten i sar.; 4,889,818 na ime Gelfand i sar; 4,994,370 na ime Silver i sar; 4,766,067 na ime Biswas; 4,656,134 na ime Ringold) i RNK posredovanu amplifikaciju koja koristi antisens RNK spram ciljne sekvence kao obrasca za sintezu DNK sa dva lanca (Patent SAD br.5,130,238 na ime Malek i sar., pod trgovačkim imenom NASBA). (Pogledajte, npr., Ausubel, iznad; ili Sambruk, iznad.

[0107] Na primer, tehnologija lančane reakcije polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR) može se koristiti za amplifikaciju sekvenci polinukleotida i povezanih gena direktno iz biblioteka genomskog DNK ili cDNK. PCR i drugi postupci in vitro amplifikacije takođe mogu biti korisni, na primer, za kloniranje sekvenci nukleinskih kiselina koje kodiraju proteine koje treba eksprimirati, za pravljenje nukleinskih kiselina koje će se koristiti kao sonde za otkrivanje prisustva željenog mRNK u uzorcima, za sekvenciranje nukleinskih kiselina ili u druge svrhe. Primeri tehnika koji su dovoljni za usmeravanje veština kroz postupke in vitro amplifikacije nalaze se u Berger, iznad, Sambrook, iznad i Ausubel, iznad, kao i Mullis i sar., Patent SAD br.4,683,202 (1987); i Innis i sar., PCR Protocols A Guide to Methods and Applications, urednici., Academic Press Inc., San Dijego, Kalifornija (1990). Komercijalno dostupni kompleti za genomsku PCR amplifikaciju poznati su u predmetnoj oblasti. Pogledajte npr. Advantage-GC komplet za genomski PCR (Clontech). Dodatno tome, npr., protein 32. gena T4 (Boehringer Mannheim) može se koristiti za poboljšanje prinosa dugih proizvoda PCR-a.

[0109] Sintetički postupci za konstrukciju nukleinskih kiselina

[0111] Izolovane nukleinske kiseline takođe se mogu pripremiti direktnom hemijskom sintezom poznatim postupcima (pogledajte, npr., Ausubel i sar., iznad). Hemijska sinteza generalno proizvodi oligonukleotid sa jednim lancem, koji se može pretvoriti u DNK sa dva lanca hibridizacijom sa komplementarnom sekvencom ili polimerizacijom sa DNK polimerazom koristeći jednostruki lanac kao šablon. Stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati da, iako hemijska sinteza DNK može biti ograničena na sekvence od oko 100 ili više baza, duže sekvence se mogu dobiti ligacijom kraćih sekvenci.

[0113] Kasete za rekombinantnu ekspresiju

[0115] Kasete za rekombinantnu ekspresiju mogu da sadrže nukleinsku kiselinu. Sekvenca nukleinske kiseline, na primer, cDNK ili genomska sekvenca koja kodira antitelo može se koristiti za konstrukciju kasete za rekombinantnu ekspresiju koja se može uvesti u najmanje jednu željenu ćeliju domaćina. Kaseta za rekombinantnu ekspresiju će obično sadržati polinukleotid operativno povezan sa regulatornim sekvencama transkripcione inicijacije koje će usmeriti transkripciju polinukleotida u predviđenoj ćeliji domaćinu. Za direktnu ekspresiju nukleinskih kiselina mogu se koristiti i heterologni i neheterologni (tj. endogeni) promoteri.

[0117] Izolovane nukleinske kiseline koje služe kao promoter, pojačivač ili drugi elementi se mogu uvesti u odgovarajući položaj (uzvodno, nizvodno ili u intronu) neheterolognog oblika polinukleotida kako bi se regulisala ekspresija polinukleotida nagore ili nadole. Na primer, endogeni promoteri mogu biti izmenjeni in vivo ili in vitro mutacijom, brisanjem i/ili supstitucijom.

[0119] Vektori i ćelije domaćini

[0121] Polinukleotidi se mogu povezati sa vektorom koji sadrži marker koji se može izabrati za propagaciju u domaćinu. Generalno, plazmidni vektor se uvodi u talog, kao što je talog kalcijum fosfata ili u kompleks sa naelektrisanim lipidom. Ako je vektor virus, može se pakovati in vitro pomoću odgovarajuće ćelijske linije za pakovanje, a zatim transdukovati u ćelije domaćine.

[0123] DNK umetak treba da bude operativno povezan sa odgovarajućim promoterom. Ekspresioni konstrukti će dodatno sadržati mesta za inicijaciju transkripcije, završetak i, u transkribovanom regionu, mesto vezivanja ribozoma za translaciju. Kodirajući deo zrelih transkripata koji eksprimiraju konstrukcije poželjno će uključivati translaciju koja se inicira na početku i kodon za završetak (npr. UAA, Uga ili UAG) koji je odgovarajuće pozicioniran na kraju mRNK koju treba podvrgnuti translaciji, pri čemu se su za ekspresiju u ćelijama sisara ili eukariota poželjni UAA i UAG.

[0125] Vektori ekspresije će poželjno, ali opciono, uključivati najmanje jedan marker koji se može izabrati. Takvi markeri uključuju, ali nisu ograničeni na, npr., metotreksat (MTX), dihidrofolat reduktazu (DHFR, Pat. SAD br.

[0126] 4,399,216; 4,634,665; 4,656,134; 4,956,288; 5,149,636; 5,179,017, rezistencija na ampicilin, neomicin (G418), mikofenolnu kiselinu ili glutamin sintetazu (GS, Pat. SAD br.5,122,464; 5,770,359; 5,827,739) za eukariotsku ćelijsku kulturu i geni rezistentni na tetraciklin ili ampicilin za kultivaciju kod E. coli i drugih bakterija ili prokariotika. U predmetnoj oblasti su poznati odgovarajući medijumi za kultivisanje i uslovi za prethodno opisane ćelije domaćine. Odgovarajući vektori će biti lako prepoznatljivi stručnjaku u predmetnoj oblasti. Uvođenje vektorskog konstrukta u ćeliju domaćina može se izvršiti transfekcijom kalcijum fosfatom, DEAE-dekstranom posredovanom transfekcijom, katjon lipidom posredovanom transfekcijom, elektroporacijom, transdukcijom, infekcijom ili drugim poznatim postupcima. Takvi postupci su opisani u predmetnoj oblasti, kao na primer u Sambrook, iznad, poglavlja 1–4 i 16–18; Ausubel, iznad, poglavlja 1, 9, 13, 15, 16.

[0128] Antitelo može da bude eksprimirano u modifikovanom obliku, kao što je fuzioni protein i može uključivati ne samo signale za sekreciju, već i dodatne heterologne funkcionalne regione. Na primer, region dodatnih aminokiselina, posebno naelektrisanih aminokiselina, može se dodati N-kraju antitela kako bi se poboljšala stabilnost i postojanost u ćeliji domaćinu, tokom prečišćavanja ili tokom naknadnog rukovanja i skladištenja. Takođe, peptidni delovi se mogu dodati antitelima kako bi olakšali prečišćavanje. Takvi regioni se mogu ukloniti pre konačne pripreme antitela ili najmanje jednog njegovog fragmenta. Takvi postupci su opisani u predmetnoj oblasti, kao na primer u Sambrook, iznad, poglavlja 17.29–17.42 i 18.1–18.74; Ausubel, iznad, poglavlja 16, 17 i 18.

[0130] Osobe sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti su upoznate sa brojnim sistemima ekspresije dostupnim za ekspresiju nukleinske kiseline koja kodira protein. Alternativno, nukleinske kiseline mogu da budu eksprimirane u ćeliji domaćinu uključivanjem (putem manipulacije) u ćeliji domaćinu koja sadrži endogenu DNK koja kodira antitelo. Takvi postupci su dobro poznati u predmetnoj oblasti, npr., kao što je opisano u Patentima SAD

[0131] br. 5,580,734, 5,641,670, 5,733,746, i 5,733,761.

[0133] Ilustracija ćelijskih kultura korisnih za proizvodnju antitela, određenih delova ili njihovih varijanti, su sisarske ćelije. Sistemi sisarskih ćelija često će biti u obliku monoslojeva ćelija, iako se mogu koristiti i suspenzije sisarskih ćelija ili bioreaktori. Određen broj odgovarajućih ćelijskih linija domaćina sposobnih da eksprimiraju intaktne glikozilirane proteine razvijene su u predmetnoj oblasti i uključuju ćelijske linije COS-1 (npr., ATCC CRL 1650), COS-7 (npr., ATCC CRL-1651), HEK293, BHK21 (npr., ATCC CRL-10), CHO (npr., ATCC CRL 1610) i BSC-1 (npr., ATCC CRL-26) ćelijske linije, Cos-7 ćelije, CHO ćelije, hep G2 ćelije, P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, 293 ćelije, HeLa ćelije i tome slično, koje su lako dostupne, na primer, od organizacije American Type Culture Collection, Manassas, Va (www.atcc.org). Poželjne ćelije domaćini uključuju ćelije limfoidnog porekla, kao što su ćelije mijeloma i limfoma. Posebno poželjne ćelije domaćini su P3X63Ag8.653 ćelije (ATCC pristupni broj CRL-1580) i SP2/0-Ag14 ćelije (ATCC pristupni broj CRL-1851). Posebno poželjna rekombinantna ćelija je P3X63Ab8.653 ili SP2/0-Ag14 ćelija.

[0135] Vektori ekspresije za ove ćelije mogu uključivati jednu ili više sledećih sekvenci za kontrolu ekspresije, kao što je, ali ne ograničeno na, poreklo replikacije; promoter (npr., kasni ili rani SV40 promoteri, CMV promoter (Pat. SAD br. 5,168,062; 5,385,839), HSV tk promoter, pgk (fosfoglicerat kinaza) promoter, EF-1 alfa promoter (Pat. SAD br.5,266,491), najmanje jedan promoter humanog imunoglobulina; pojačivač i/ili mesta za obradu informacija, kao što su mesta vezivanja ribozoma, mesta spajanja RNK, mesta poliadenilacije (npr., SV40 poli A mesto dodavanja velikog T antigena) i sekvence za terminaciju transkripcije.

[0136] Pogledajte, npr., Ausubel i sar., iznad; Sambrook i sar., iznad. Ostale ćelije korisne za proizvodnju nukleinskih kiselina ili proteina prema predmetnom pronalasku poznate su i/ili dostupne, na primer, od organizacije American Type Culture Collection Catalogue of Cell Lines and Hybridomas (www.atcc.org) ili iz drugih poznatih ili komercijalnih izvora.

[0138] Kada se koriste eukariotske ćelije domaćini, sekvence za poliadenizaciju ili za terminaciju transkripcije se obično ugrađuju u vektor. Primer sekvence za terminaciju je sekvenca za poliadenilaciju iz gena goveđeg hormona rasta. Sekvence za precizno spajanje transkripta takođe mogu biti uključene. Primer sekvence za spajanje je VP1 intron iz SV40 (Sprague i sar., J. Virol.

[0139] 45:773–781 (1983)). Dodatno tome, sekvence gena za kontrolu replikacije u ćeliji domaćinu mogu se ugraditi u vektor, kao što je poznato u predmetnoj oblasti.

[0141] Prečišćavanje antitela

[0143] Guselkumab se može izdvojiti i prečistiti iz rekombinantnih ćelijskih kultura poznatim postupcima, uključujući, ali ne ograničeno na, prečišćavanje proteina A, taloženje amonijum sulfata ili etanola, kiselinsku ekstrakciju, anjonsku ili katjonsku izmenjivačku hromatografiju, fosfoceluloznu hromatografiju, hidrofobnu interakcionu hromatografiju, afinitetnu hromatografiju, hidroksilapatitnu hromatografiju i lektinsku hromatografiju. Tečna hromatografija visokih performansi (engl. high performance liquid chromatography, HPLC) se takođe može koristiti za prečišćavanje. Pogledajte, npr., Colligan, Current Protocols in Immunology ili Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997–2001), npr., poglavlja 1, 4, 6, 8, 9, 10.

[0145] Antitela uključuju prirodno prečišćene proizvode, proizvode hemijskih sintetičkih postupaka i proizvode proizvedene rekombinantnim tehnikama iz eukariotskog domaćina, uključujući, na primer, kvasac, ćelije viših biljaka, insekata i sisara. U zavisnosti od domaćina korišćenog u postupku rekombinantne produkcije, antitelo može biti glikozilirano ili može biti neglikozilirano, pri čemu je poželjno glikozilirano. Takvi postupci su opisani u mnogim standardnim laboratorijskim uputstvima, kao što je Sambrook, iznad, odeljci 17.37–17.42; Ausubel, iznad, poglavlja 10, 12, 13, 16, 18 i 20, Colligan, Protein Science, iznad, poglavlja 12-14.

[0147] Anti-IL-23 antitela.

[0149] Izolovana antitela koja se koriste u postupku prema predmetnom pronalasku sadrže aminokiselinske sekvence guselkumaba, kodirane bilo kojim odgovarajućim polinukleotidom ili bilo koja izolovana ili pripremljena antitela.

[0151] Kodovi aminokiselina

[0153] Aminokiseline koje čine anti-IL-23 antitela se često predstavljaju skraćenicama. Oznake aminokiselina mogu se naznačiti označavanjem aminokiseline jednoslovnim kodom, troslovnim kodom, imenom ili trima nukleotidnim kodonima, kao što se dobro razume u predmetnoj oblasti (pogledajte Alberts, B. i sar., Molecular Biology of The Cell, Third Ed., Garland Publishing, Inc., New York, 1994):

[0155]

[0156]

[0159] Kompozicije antitela koje sadrže dodatne terapeutski aktivne sastojke

[0160] Kompozicije guselkumaba koje se koriste u postupku prema pronalasku mogu opciono dodatno da sadrže efektivnu količinu najmanje jednog jedinjenja ili proteina izabranog između najmanje jednog antiinfektivnog leka, leka za kardiovaskularni (CV) sistem, leka za centralni nervni sistem (CNS), leka za autonomni nervni sistem (ANS), leka za respiratorni trakt, leka za gastrointestinalni (GI) trakt, hormonskog leka, leka za ravnotežu tečnosti ili elektrolita, hematološkog leka, antineoplastika, imunomodulacionog leka, oftalmološkog, otičkog ili nazalnog leka, topikalnog leka, nutritivnog leka ili sličnog. Takvi lekovi su dobro poznati u predmetnoj oblasti, uključujući formulacije, indikacije, doziranje i primenu za svaki koji je ovde predstavljen (pogledajte, npr., Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21. izdanje, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001.; Health Professional's Drug Guide 2001, urednici, Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells i sar., urednici, Appleton & Lange, Stamford, CT).

[0162] Kao primer lekova koji se mogu kombinovati sa guselkumabom za postupak prema predmetnom pronalasku, antiinfektivni lek može biti najmanje jedan izabran između amebicida ili najmanje jedan antiprotozoik, antihelmintik, antimikotik, antimalarik, antituberkulotik ili najmanje jedan antileprotik, aminoglikozid, penicilin, cefalosporin, tetraciklin, sulfonamid, fluorokinolon, antivirusni lek, makrolidni antiinfektant i razni antiinfektanti. Hormonski lek može biti najmanje jedan izabran između kortikosteroida, androgena ili najmanje jednog anaboličkog steroida, estrogena ili najmanje jednog progestina, gonadotropina, antidijabetičkog leka ili najmanje jednog glukagona, tiroidnog hormona, antagonista tiroidnog hormona, hormona hipofize i leka sličnog paratiroidu.

[0163] Najmanje jedan cefalosporin može biti najmanje jedan izabran između cefaklora, cefadroksila, cefazolin natrijuma, cefdinira, cefepim hidrohlorida, cefiksima, cefmetazol natrijuma, cefonicid natrijuma, cefoperazon natrijuma, cefotaksim natrijuma, cefotetan dinatrijuma, cefoksitin natrijuma, cefpodoksim proksetila, cefprozila, ceftazidima, ceftibutena, ceftizoksim natrijuma, cefriakson natrijuma, cefuroksim aksetila, cefuroksim natrijuma, cefaleksin hidrohlorida, cefaleksin monohidrata, cefradina i lorakarbefa.

[0165] Najmanje jedan kortikosteroid može biti najmanje jedan izabran između betametazona, betametazon acetata ili betametazon natrijum fosfata, betametazon natrijum fosfata, kortizon acetata, deksametazona, deksametazon acetata, deksametazon natrijum fosfata, fludrokortizon acetata, hidrokortizona, hidrokortizon acetata, hidrokortizon cipionata, hidrokortizon natrijum fosfata, hidrokortizon natrijum sukcinata, metilprednizolona, metilprednizolon natrijum sukcinata, prednizolona, prednizolon acetata, prednizolon natrijum fosfata, prednizolon tebutata, prednizona, triamcinolona, triamcinolon acetonata i triamcinolon diacetata. Najmanje jedan androgen ili anabolički steroid može biti najmanje jedan izabran između danazola, fluoksimesterona, metiltestosterona, nandrolon dekanoata, nandrolon fenpropionata, testosterona, testosteron cipionata, testosteron enantata, testosteron propionata i testosteronskog transdermalnog sistema.

[0167] Najmanje jedan imunosupresiv može biti najmanje jedan izabran između azatioprina, baziliksimaba, ciklosporina, daklizumaba, limfocitnog imunog globulina, muromonaba-CD3, mofetilmikofenolata, mofetilmikofenolat hidrohlorida, sirolimusa i takrolimusa.

[0169] Najmanje jedan lokalni antiinfektiv može biti najmanje jedan izabran između aciklovira, amfotericina B, kreme azelainske kiseline, bacitracina, butokonazol nitrata, klindamicin fosfata, klotrimazola, ekonazol nitrata, eritromicina, gentamicin sulfata, ketokonazola, mafenid acetata, metronidazola (topikalnog), mikonazol nitrata, mupirocina, naftifin hidrohlorida, neomicin sulfata, nitrofurazona, nistatina, srebro sulfadiazina, terbinafin hidrohlorida, terkonazola, tetraciklin hidrohlorida, tiokonazola i tolnaftata. Najmanje jedan skabicid ili pedikulicid može biti najmanje jedan izabran između krotamitona, lindana, permetrina i piretrina. Najmanje jedan topikalni kortikosteroid može biti najmanje jedan izabran između betametazon dipropionata, betametazon valerata, klobetazol propionata, dezonida, dezoksimetazona, deksametazona, deksametazon natrijum fosfata, diflorazon diacetata, fluocinolon acetonida, fluocinonida, flurandrenolida, flutikazon propionata, halcionida, hidrokortizona, hidrokortizon acetata, hidrokortizon butirata, hidrokorison valerata, mometazon furoata i triamcinolon acetonida. (Pogledajte, npr., str.1098–1136 u Nursing 2001 Drug Handbook.)

[0170] Kompozicije guselkumaba mogu dodatno da sadrže najmanje jednu od bilo koje pogodne i efektivne količine najmanje jednog antagoniste TNF (npr., ali ne ograničeno na, hemijski ili proteinski antagonist TNF, monoklonsko ili poliklonsko antitelo ili fragment TNF, rastvorljivi receptor TNF (npr., p55, p70 ili p85) ili njegov fragment, njegovih fuzionih polipeptida ili antagoniste malog molekula TNF, npr. TNF vezujućeg proteina I ili II (TBP-1 ili TBP-II), nerelimonmaba, infliksimaba, eternacepta, CDP-571, CDP-870, afelimomaba, lenercepta i slično), antireumatika (npr., metotreksata, auranofina, aurotioglukoze, azatioprina, etanercepta, zlato natrijum tiomalata, hidroksihlorokin sulfata, leflunomida, sulfasalzina), imunizacije, imunoglobulina, imunosupresiva (npr., basiliksimaba, ciklosporina, daklizumaba), citokina ili antagoniste citokina.

[0171] Neograničavajući primeri takvih citokina uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo koji od IL-1 do IL-23 i dr. (npr. IL-1, IL-2 itd.). Odgovarajuće doze su dobro poznate u predmetnoj oblasti. Pogledajte, npr., Wells i sar., urednici., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000);

[0173] Jedinjenja, kompozicije ili kombinacije guselkumaba koje se koriste u postupku prema predmetnom pronalasku mogu dodatno da sadrže najmanje jedno od bilo kog pogodnog pomoćnog sredstva, kao što su, ali ne ograničeno na, razblaživač, vezivo, stabilizator, puferi, soli, lipofilni rastvarači, konzervans, adjuvans ili slično. Poželjna su farmaceutski prihvatljiva pomoćna sredstva.

[0174] Neograničavajući primeri i postupci pripremanja takvih sterilnih rastvora dobro su poznati u predmetnoj oblasti, kao što su, ali ne ograničeno na, Gennaro, urednik, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990. Mogu se rutinski izabrati farmaceutski prihvatljivi nosači koji su pogodni za način primene, rastvorljivost i/ili stabilnost kao što je dobro poznato u predmetnoj oblasti ili kao što je ovde opisano.

[0176] Farmaceutski ekscipijenti i aditivi korisni u ovoj kompoziciji uključuju, ali nisu ograničeni na, proteine, peptide, aminokiseline, lipide i ugljovodonike (npr. šećere, uključujući monosaharide, di-, tri-, tetra- i oligosaharide; derivirane šećere, kao što su alditoli, aldonske kiseline, esterifikovani šećeri i slično; i polisaharide ili šećerne polimere), koji mogu biti prisutni pojedinačno ili u kombinaciji, tako da sadrže, sami ili u kombinaciji, 1–99,99% po težini ili zapremini. Primerni ekscipijenti za proteine uključuju serumski albumin, kao što je humani serumski albumin (HSA), rekombinantni humani albumin (rHA), želatin, kazein i slično.

[0177] Reprezentativne komponente aminokiselina / antitela, koje takođe mogu funkcionisati u svojstvu pufera, uključuju alanin, glicin, arginin, betain, histidin, glutaminsku kiselinu, asparaginsku kiselinu, cistein, lizin, leucin, izoleucin, valin, metionin, fenilalanin, aspartam i slično. Jedna poželjna aminokiselina je glicin.

[0179] Ugljovodonički ekscipijenti pogodni za upotrebu u pronalasku uključuju, na primer, monosaharide, kao što su fruktoza, maltoza, galaktoza, glukoza, D-manoza, sorboza i slično; disaharide, kao što su laktoza, saharoza, trehaloza, celobioza i slično; polisaharide, kao što su rafinoza, melezitoza, maltodekstrini, dekstrani, skrobovi i slično; i alditole, kao što su manitol, ksilitol, maltitol, laktitol, ksilitol sorbitol (glucitol), mioinozitol i slično. Poželjni ugljovodonički ekscipijenti za upotrebu u predmetnom pronalasku su manitol, trehaloza i rafinoza.

[0181] Kompozicije guselkumaba takođe mogu uključivati pufer ili agens za podešavanje pH vrednosti; tipično, pufer je so pripremljena od organske kiseline ili baze. Reprezentativni puferi uključuju soli organskih kiselina, kao što su soli limunske kiseline, askorbinske kiseline, glukonske kiseline, ugljene kiseline, vinske kiseline, jantarne kiseline, sirćetne kiseline ili ftalne kiseline; Tris, trometamin hidrohlorid ili fosfatni puferi. Poželjni puferi za upotrebu u predmetnim kompozicijama su soli organskih kiselina, kao što je citrat.

[0182] Dodatno tome, kompozicije guselkumaba mogu uključivati polimerne ekscipijente/aditive, kao što su polivinilpirolidoni, fikoli (polimerni šećer), dekstrati (npr. ciklodekstrini, kao što je 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin), polietilen glikoli, sredstva za aromatizaciju, antimikrobna sredstva, zaslađivači, antioksidanti, antistatička sredstva, surfaktanti (npr. polisorbati, kao što su „TWEEN 20“ i „TWEEN 80“), lipidi (npr., fosfolipidi, masne kiseline), steroidi (npr., holesterol) i sredstva za helaciju (npr., EDTA).

[0184] Ovi i dodatni poznati farmaceutski ekscipijenti i/ili aditivi pogodni za upotrebu u kompozicijama guselkumaba poznati su u predmetnoj oblasti, npr., kao što je navedeno u „Remington: The Science & Practice of Pharmacy,“ 19. izdanje, Williams & Williams, (1995) i u „Physician's Desk Reference,“ 52. izdanje, Medical Economics, Montvale, NJ (1998). Poželjni materijali nosača ili pomoćnih supstanci su ugljovodonici (npr., saharidi i alditoli) i puferi (npr., citrat) ili polimerni agensi. Primer molekula nosioca je mukopolisaharid, hijaluronska kiselina, koja može biti korisna za intraartikularnu isporuku.

[0186] Formulacije

[0188] Kao što je prethodno navedeno, pronalazak predviđa stabilne formulacije, koje poželjno sadrže fosfatni pufer sa fiziološkim rastvorom ili izabranom soli, kao i konzervirane rastvore i formulacije koje sadrže konzervans, kao i višenamenske konzervirane formulacije pogodne za farmaceutsku ili veterinarsku upotrebu, koje sadrže guselkumab u farmaceutski prihvatljivoj formulaciji. Konzervirane formulacije sadrže najmanje jedan poznati konzervans ili su opciono izabrane iz grupe koja se sastoji od najmanje jednog fenola, m-krezola, p-krezola, o-krezola, hlorokrezola, benzil alkohola, fenil-živinog nitrita, fenoksietanola, formaldehida, hlorobutanola, magnezijum hlorida (npr. heksahidrata), alkilparabena (metil, etil, propil, butil i slično), benzalkonijum hlorida, benzetonijum hlorida, natrijum dehidroacetata i timerosala ili njihovih smeša u vodenom razblaživaču. Svaka pogodna koncentracija ili smeša može se koristiti kao što je poznato u predmetnoj oblasti, kao što je u rasponu 0,001– 5% ili bilo kom rasponu ili vrednosti u njemu, kao što su, ali ne ograničeno na 0,001, 0,003, 0,005, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,05, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,3, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 ili bilo kom rasponu ili vrednosti u njemu. Neograničavajući primeri uključuju, bez konzervansa, 0,1–2% m-krezola (npr., 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,9, 1,0%), 0,1–3% benzil alkohola (npr., 0,5, 0,9, 1,1, 1,5, 1,9, 2,0, 2,5%), 0,001–0,5% timerosala (npr., 0,005, 0,01), 0,001–2,0% fenola (npr., 0,05, 0,25, 0,28, 0,5, 0,9, 1,0%), 0,0005–1,0% alkilparabena (npr.0,00075, 0,0009, 0,001, 0,002, 0,005, 0,0075, 0,009, 0,01, 0,02, 0,05, 0,075, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 0,75, 0,9, 1,0%) i slično.

[0190] Kao što je prethodno navedeno, postupak prema pronalasku koristi proizvodni artikal, koji sadrži materijal za pakovanje i najmanje jednu bočicu koja sadrži rastvor guselkumaba sa propisanim puferima i/ili konzervansima, opciono u vodenom rastvoru, pri čemu navedeni materijal za pakovanje sadrži etiketu koja ukazuje da se takav rastvor može držati tokom perioda od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 časa ili više. Pronalazak dodatno koristi proizvodni artikal, koji sadrži materijal za pakovanje, prvu bočicu koja sadrži liofilizovani guselkumab i drugu bočicu koja sadrži vodeni rastvor propisanog pufera ili konzervansa, pri čemu navedeni materijal za pakovanje sadrži etiketu koja upućuje pacijenta da rekonstituiše guselkumab u vodenom rastvoru da bi se formirao rastvor koji se može držati tokom perioda od dvadeset četiri časa ili više.

[0192] Guselkumab koji se koristi u skladu sa predmetnim pronalaskom može se proizvesti rekombinantnim sredstvima, uključujući preparate sisarskih ili transgenih ćelija ili može da bude prečišćen iz drugih bioloških izvora, kao što je ovde opisano ili kao što je poznato u predmetnoj oblasti.

[0194] Raspon guselkumaba uključuje količine koje se dobijaju nakon rekonstitucije, ako je u vlažnom/suvom sistemu, koncentracije od oko 1,0 µg/ml do oko 1000 mg/ml, iako su manje i veće koncentracije operabilne i zavise od predviđenog nosača za isporuku, npr. formulacije rastvora će se razlikovati od postupaka transdermalnog flastera, plućne, transmukozne ili osmotske ili mikro pumpe.

[0196] Poželjno, vodeni razblaživač opciono dodatno sadrži farmaceutski prihvatljiv konzervans. Poželjni konzervansi uključuju one izabrane iz grupe koja se sastoji od fenola, m-krezola, p-krezola, o-krezola, hlorokrezola, benzil alkohola, alkilparabena (metil, etil, propil, butil i slično), benzalkonijum hlorida, benzetonijum hlorida, natrijum dehidroacetata i timerosala ili njihovih smeša. Koncentracija konzervansa koja se koristi u formulaciji je koncentracija dovoljna da proizvede antimikrobni efekat. Takve koncentracije zavise od izabranog konzervansa i lako ih određuje stručnjak u predmetnoj oblasti.

[0198] Drugi ekscipijenti, npr. agensi za izotoničnost, puferi, antioksidanti i pojačivači konzervansa, mogu se opciono i poželjno dodati u razblaživač. Agens za izotoničnost, kao što je glicerin, obično se koristi u poznatim koncentracijama. Poželjno se dodaje fiziološki podnošljiv pufer da bi se obezbedila poboljšana kontrola pH vrednosti. Formulacije mogu da pokrivaju širok raspon pH vrednosti, kao što je od oko pH 4 do oko pH 10, poželjni rasponi su od oko pH 5 do oko pH 9 i najpoželjniji raspon je od oko 6,0 do oko 8,0. Poželjno, formulacije prema predmetnom pronalasku imaju pH vrednost između oko 6,8 i oko 7,8. Poželjni puferi uključuju fosfatne pufere, najpoželjnije natrijum fosfat, posebno, fosfatom puferovan fiziološki rastvor (engl. phosphate buffered saline, PBS).

[0200] Ostali aditivi, kao što su farmaceutski prihvatljivi rastvarači kao što su Tween 20 (polioksietilen (20) sorbitan monolaurat), Tween 40 (polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat), Tween 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat), Pluronic F68 (polioksietilen polioksipropilen blok kopolimeri) i PEG (polietilen glikol) ili nejonski surfaktanti, kao što su polisorbat 20 ili 80 ili poloksamer 184 ili 188, Pluronic<®>polioli, drugi blok kopolimeri i helatori, kao što su EDTA i EGTA, mogu se opciono dodati formulacijama ili kompozicijama za smanjenje agregacije. Ovi aditivi su posebno korisni ako se za primenu formulacije koristi pumpa ili plastična posuda. Prisustvo farmaceutski prihvatljivog surfaktanta ublažava sklonost proteina ka agregaciji.

[0202] Formulacije se mogu pripremiti procesom koji sadrži mešanje guselkumaba i konzervansa izabranog iz grupe koja se sastoji od fenola, mkrezola, p-krezola, o-krezola, hlorokrezola, benzil alkohola, alkilparabena, (metil, etil, propil, butil i slično), benzalkonijum hlorida, benzetonijum hlorida, natrijum dehidroacetata i timerosala ili njihovih smeša u vodenom razblaživaču. Mešanje guselkumaba i konzervansa u vodenom rastvoru vrši se konvencionalnim procedurama rastvaranja i mešanja. Da bi se pripremila odgovarajuća formulacija, na primer, izmerena količina guselkumaba u puferovanom rastvoru se kombinuje sa željenim konzervansom u puferovanom rastvoru u količinama dovoljnim da obezbede protein i konzervans u željenim koncentracijama. Osoba sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti bi prepoznala varijacije ovog procesa. Na primer, redosled dodavanja komponenti, da li se koriste dodatni aditivi, temperatura i pH vrednost na kojoj se priprema formulacija, sve su to faktori koji se mogu optimizovati za korišćenu koncentraciju i sredstva primene.

[0204] Formulacije se mogu obezbediti pacijentima kao bistri rastvori ili kao dvostruke bočice koje sadrže bočicu liofilizovanog guselkumaba koje se rekonstituiše sa drugom bočicom koja sadrži vodu, konzervans i/ili ekscipijente, poželjno fosfatni pufer i/ili fiziološki rastvor i izabranu so, u vodenom razblaživaču. Jedna bočica sa jednim rastvorom ili dvostruka bočica koja zahteva rekonstituciju može se ponovo koristiti više puta i može biti dovoljna za jedan ili više ciklusa tretmana pacijenta i na taj način može obezbediti pogodniji režim tretmana od trenutno dostupnog.

[0206] Predmetni proizvodni artikli su korisni za primenu tokom perioda u rasponu od neposrednog do dvadeset četiri časa ili više. Shodno tome, predmetni proizvodni artikli nude značajne prednosti za pacijenta. Formulacije prema pronalasku mogu se opciono bezbedno skladištiti na temperaturama od oko 2 °C do oko 40 °C i zadržati biološku aktivnost proteina tokom dužeg vremenskog perioda, čime se omogućava etiketa na pakovanju koja ukazuje da se rastvor može držati i/ili koristiti tokom perioda od 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72 ili 96 časova ili više. Ako se koristi konzervirani razblaživač, takva etiketa može uključivati upotrebu do 1–12 meseci, pola, jedne i po i/ili dve godine.

[0208] Rastvori guselkumaba se mogu pripremiti procesom koji sadrži mešanje najmanje jednog antitela u vodenom razblaživaču. Mešanje se vrši konvencionalnim postupcima rastvaranja i mešanja. Da bi se pripremio pogodan razblaživač, na primer, izmerena količina najmanje jednog antitela u vodi ili puferu kombinuje se u količinama dovoljnim da se obezbedi protein i, opciono, konzervans ili pufer pri željenim koncentracijama. Osoba sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti bi prepoznala varijacije ovog procesa. Na primer, redosled dodavanja komponenti, da li se koriste dodatni aditivi, temperatura i pH vrednost na kojoj se priprema formulacija, sve su to faktori koji se mogu optimizovati za korišćenu koncentraciju i sredstva primene.

[0210] Proizvodi se mogu obezbediti pacijentima kao bistri rastvori ili kao dvostruke bočice koje sadrže bočicu liofilizovanog guselkumaba koje se rekonstituiše sa drugom bočicom koja sadrži vodeni razblaživač. Jedna bočica sa jednim rastvorom ili dvostruka bočica koja zahteva rekonstituciju može se ponovo koristiti više puta i može biti dovoljna za jedan ili više ciklusa tretmana pacijenta i na taj način obezbeđuje pogodniji režim tretmana od trenutno dostupnog.

[0212] Proizvodi se mogu obezbediti pacijentima indirektno, tako što se obezbeđuju apotekama, klinikama ili drugim takvim ustanovama i objektima kao bistri rastvori ili kao dvostruke bočice koje sadrže bočicu liofilizovanog guselkumaba koji se rekonstituiše sa drugom bočicom koja sadrži vodeni razblaživač. Bistri rastvor u ovom slučaju može biti do jednog litra ili čak veće veličine, tako da se obezbeđuje veliki rezervoar iz kog se manji delovi najmanje jednog rastvora antitela mogu izvući jednom ili više puta za prenos u manje bočice i koje apoteka ili klinika obezbeđuje svojim klijentima i/ili pacijentima.

[0214] Priznati uređaji koji sadrže sisteme sa jednom bočicom uključuju uređaje za ubrizgavanje u obliku olovke za isporuku rastvora, kao što su BD olovke, BD Autojector<®>, Humaject<®,>NovoPen<®>, B-D<®>Pen, AutoPen<®>i OptiPen<®>, GenotropinPen<®>, Genotronorm Pen<®>, Humatro Pen<®>, Reco-Pen<®>, Roferon Pen<®>, Biojector<®>, Iject<®>, J-tip Needle-Free Injector<®>, Intraject<®>, Medi-Ject<®>, Smartject<®>npr., kakve proizvodi ili je razvila kompanija Becton Dickensen (Franklin Lakes, NJ, www.bectondickenson.com), Disetronic (Burgdorf, Švajcarska, www.disetronic.com; Bioject, Portland, Oregon (www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical (Peterborough, UK, www.westonmedical.com), Medi-Ject Corp (Minneapolis, MN, www.mediject.com) i slični pogodni uređaji. Priznati medicinski uređaji koji sadrže sistem dvostrukih bočica uključuju one sisteme injektora u obliku olovke za rekonstituciju liofilizovanog leka u patroni za isporuku rekonstituisanog rastvora, kao što je HumatroPen<®>. Primeri drugih pogodnih uređaja uključuju unapred napunjene špriceve, automatske injektore, injektore bez igle i setove za intravensku infuziju bez igle.

[0215] Proizvodi mogu da sadrže materijal za pakovanje. Materijal za pakovanje, pored informacija koje zahtevaju regulatorne agencije, obezbeđuje uslove pod kojima se proizvod može koristiti. Materijal za pakovanje obezbeđuje uputstva za pacijenta, prema potrebi, da rekonstituiše najmanje jedno guselkumab u vodenom rastvoru da bi se formirao rastvor i da koristi rastvor tokom perioda od 2–24 časa ili više za dve bočice mokrog/suvog proizvoda. Za pojedinačnu bočicu, rastvor, unapred napunjeni špric ili automatski injektor, etiketa ukazuje da se takav rastvor može koristiti tokom perioda od 2–24 časa ili više. Proizvodi su korisni za ljudsku upotrebu farmaceutskih proizvoda.

[0217] Formulacije koje se koriste u postupku prema predmetnom pronalasku mogu se pripremiti procesom koji sadrži mešanje guselkumaba i izabranog pufera, poželjno fosfatnog pufera koji sadrži fiziološki rastvor ili izabranu so. Mešanje guselkumaba i pufera u vodenom rastvoru vrši se konvencionalnim procedurama rastvaranja i mešanja. Da bi se pripremila pogodna formulacija, na primer, izmerena količina najmanje jednog antitela u vodi ili puferu se kombinuje sa željenim agensom za puferovanje u vodi u količinama dovoljnim da se obezbede protein i pufer pri željenim koncentracijama. Osoba sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti bi prepoznala varijacije ovog procesa. Na primer, redosled dodavanja komponenti, da li se koriste dodatni aditivi, temperatura i pH vrednost na kojoj se priprema formulacija, sve su to faktori koji se mogu optimizovati za korišćenu koncentraciju i sredstva primene.

[0219] Otkriveni postupci obezbeđuju farmaceutske kompozicije koje sadrže različite formulacije korisne i prihvatljive za primenu na ljudskom ili životinjskom pacijentu. Takve farmaceutske kompozicije se pripremaju korišćenjem vode u „standardnom stanju“ kao razblaživača i rutinskih postupaka dobro poznatih osobama sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti. Na primer, komponente za puferovanje kao što su histidin i histidin monohidrohlorid hidrat, mogu se obezbediti prve, praćene dodavanjem odgovarajuće zapremine razblaživača u vidu vode, saharoze i polisorbata 80 u „standardnom stanju“ koja nije konačna. Zatim se može dodati izolovano antitelo. Na kraju, zapremina farmaceutske kompozicije se prilagođava željenoj konačnoj zapremini u uslovima „standardnog stanja“ korišćenjem vode kao razblaživača. Stručnjaci u predmetnoj oblasti prepoznaće niz drugih postupaka pogodnih za pripremanje farmaceutskih kompozicija.

[0220] Farmaceutske kompozicije mogu biti vodeni rastvori ili suspenzije koje sadrže naznačenu masu svakog sastojka po jedinici zapremine vode ili imaju naznačenu pH vrednost u „standardnom stanju“. Kako se ovde koristi, termin „standardno stanje“ označava temperaturu od 25 °C /- 2 °C i pritisak od 1 atmosfere. Termin „standardno stanje“ se u predmetnoj oblasti ne koristi za označavanje jednog skupa temperatura ili pritisaka prepoznatog u predmetnoj oblasti, već je to referentno stanje koje određuje temperature i pritisak koji će se koristiti za opisivanje rastvora ili suspenzije sa određenom kompozicijom pod referentnim uslovima „standardnog stanja“. To je zato što je zapremina rastvora, delimično, funkcija temperature i pritiska. Stručnjaci u predmetnoj oblasti prepoznaće da se farmaceutske kompozicije ekvivalentne onima koje su ovde otkrivene mogu proizvesti na drugim temperaturama i pritiscima. Da li su takve farmaceutske kompozicije ekvivalentne onima koje su ovde otkrivene treba odrediti pod gore definisanim uslovima „standardnog stanja“ (npr., 25 °C /- 2 °C i pritisak od 1 atmosfere).

[0222] Važno je da takve farmaceutske kompozicije mogu da sadrže mase komponenti „oko“ određene vrednosti (npr., „oko 0,53 mg L-histidina“) po jedinici zapremine farmaceutske kompozicije ili da imaju pH vrednosti oko određene vrednosti. Masa komponente prisutne u farmaceutskoj kompoziciji ili pH vrednost je „oko“ date brojčane vrednosti ako je izolovano antitelo prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u stanju da veže peptidni lanac dok je izolovano antitelo prisutno u farmaceutskoj kompoziciji ili nakon što je izolovano antitelo uklonjeno iz farmaceutske kompozicije (npr., razblaživanjem). Drugačije izraženo, vrednost, kao što je vrednost mase komponente ili pH vrednost, je „oko“ date brojčane vrednosti kada se održava aktivnost vezivanja izolovanog antitela i može se detektovati nakon stavljanja izolovanog antitela u farmaceutsku kompoziciju.

[0224] U jednom otelotvorenju, antitelo za upotrebu u postupku kako je definisan patentnim zahtevom 1 se primenjuje u farmaceutskoj kompoziciji u kojoj je koncentracija guselkumaba od oko 77 do oko 104 mg po ml farmaceutske kompozicije. U drugom otelotvorenju, antitelo za upotrebu u postupku kako je definisan patentnim zahtevom 1 se primenjuje u farmaceutskoj kompoziciji u kojoj je vrednost pH od oko 5,5 do oko 6,5.

[0225] Stabilne ili konzervirane formulacije mogu da budu obezbeđene pacijentima kao bistri rastvori ili kao dvostruke bočice koje sadrže bočicu liofilizovanog guselkumaba koji se rekonstituiše sa drugom bočicom koja sadrži konzervans ili pufer i ekscipijente u vodenom razblaživaču. Jedna bočica sa jednim rastvorom ili dvostruka bočica koja zahteva rekonstituciju može se ponovo koristiti više puta i može biti dovoljna za jedan ili više ciklusa tretmana pacijenta i na taj način obezbeđuje pogodniji režim tretmana od trenutno dostupnog.

[0227] Druge formulacije ili postupci stabilizacije guselkumaba mogu dati druge oblike osim bistrog rastvora liofilizovanog praha koji sadrži antitelo. Među rastvorima koji nisu bistri su formulacije koje sadrže suspenzije čestica, pri čemu su navedene čestice kompozicija koja sadrži guselkumab u strukturi varijabilnih dimenzija i poznate su različito kao mikrosfere, mikročestice, nanočestice, nanosfere ili lipozomi. Takve relativno homogene, suštinski loptaste formulacije čestica koje sadrže aktivno sredstvo mogu se formirati dovođenjem u kontakt vodene faze koja sadrži aktivno sredstvo i polimer i nevodene faze, nakon čega sledi uparavanje nevodene faze kako bi se izazvala koalescencija čestica iz vodene faze kako je navedeno u SAD 4,589,330. Porozne mikročestice se mogu pripremiti korišćenjem prve faze koja sadrži aktivni agens i polimer dispergovan u kontinuiranom rastvaraču i uklanjanjem navedenog rastvarača iz suspenzije liofilizacijom ili ekstrakcijom razblaživanjem i taloženjem kao što je navedeno u SAD 4,818,542. Poželjni polimeri za takve preparate su prirodni ili sintetički kopolimeri ili polimeri izabrani iz grupe koja se sastoji od želatinskog agara, skroba, arabinogalaktana, albumina, kolagena, poliglikolne kiseline, polimlečne kiseline, glikolid-L(-) laktida, poli(epsilon-kaprolaktona, poli(epsilon-kaprolakton-CO-mlečne kiseline), poli(epsilon-kaprolakton-CO-glikolne kiseline), poli(B-hidroksibutirne kiseline), polietilen oksida, polietilena, poli(alkil-2-cijanoakrilata), poli(hidroksietil metakrilata), poliamida, poli(aminokiselina), poli(2-hidroksietil DL-aspartamida), poli(estar uree), poli(L-fenilalanin/etilen glikol/1,6-diizocijanatoheksana) i poli(metil metakrilata). Posebno poželjni polimeri su poliestri, kao što su poliglikolna kiselina, polimlečna kiselina, glikolid-L(-) laktid, poli(epsilon-kaprolakton, poli(epsilon-kaprolakton-CO-mlečna kiselina) i poli(epsilon-kaprolakton-CO-glikolna kiselina. Rastvarači korisni za rastvaranje polimera i/ili aktivne supstance uključuju: vodu, heksafluoroizopropanol, metilenhlorid, tetrahidrofuran, heksan, benzen ili heksafluoroaceton seskvihidrat. Proces dispergovanja faze koja sadrži aktivni sastojak sa drugom fazom može da uključuje pritiskanje navedene prve faze kroz otvor na mlaznici da bi se postiglo formiranje kapljica.

[0229] Formulacije suvog praha mogu biti rezultat procesa koji nisu liofilizacija, kao što je sušenje raspršivanjem ili ekstrakcija rastvarača uparavanjem ili taloženjem kristalne kompozicije praćenim jednim ili više koraka za uklanjanje vodenog ili nevodenog rastvarača. Priprema preparata antitela osušenog raspršivanjem podučava se u SAD 6,019,968. Kompozicije suvog praha na bazi antitela mogu se proizvesti sušenjem raspršivanjem rastvora ili suspenzija antitela i, opciono, ekscipijenata u rastvaraču pod uslovima da se obezbedi suvi prašak koji se može udisati. Rastvarači mogu uključivati polarna jedinjenja, kao što su voda i etanol, koji se mogu lako osušiti. Stabilnost antitela može se poboljšati izvođenjem postupaka sušenja raspršivanjem u odsustvu kiseonika, kao što je pod azotnim pokrivačem ili korišćenjem azota kao gasa za sušenje. Druga relativno suva formulacija je disperzija mnoštva rupičastih mikrostruktura dispergovanih u medijumu za suspenziju koji tipično sadrži hidrofluoroalkansko pogonsko gorivo kako se podučava u WO 9916419. Stabilizovane disperzije se mogu primeniti na pluća pacijenta pomoću inhalatora sa merenom dozom. Opremu korisnu u komercijalnoj proizvodnji lekova osušenih raspršivanjem proizvodi kompanija Buchi Ltd. ili Niro Corp.

[0231] Terapeutske primene

[0233] Pronalazak obezbeđuje antitelo za IL-23 za upotrebu u postupku tretiranja Kronove bolesti kod pacijenta, pri čemu je antitelo guselkumab;

[0235] pri čemu postupak sadrži primenjivanje antitela u početnoj intravenskoj dozi, intravenskoj dozi 4 nedelje nakon početnog tretmana, intravenskoj dozi 8 nedelja nakon početnog tretmana i subkutanoj dozi svakih 8 nedelja nakon doze 8. nedelje;

[0237] i pri čemu je intravenska doza 200 mg, a subkutana doza je 100 mg svakih 8 nedelja.

[0238] Takav postupak može opciono dodatno da sadrži istovremenu primenu ili kombinovanu terapiju za tretman takvih bolesti ili poremećaja, pri čemu primena guselkumaba dodatno sadrži primenjivanje, pre, istovremeno, i/ili posle, najmanje jednog izabranog između najmanje jednog TNF antagonista (npr., ali ne ograničeno na, TNF hemijski ili proteinski antagonist, TNF monoklonsko ili poliklonsko antitelo ili fragment, rastvorljivi TNF receptor (npr. p55, p70 ili p85) ili njegov fragment, fuzioni polipeptidi ili antagonist malog molekula TNF, npr. TNF vezujući protein I ili II (TBP-1 ili TBP-II), nerelimonmab, infliksimab, eternacepta (Enbrel<™>), adalimulab (Humira<™>), CDP-571, CDP-870, afelimomab, lenercept i slično), antireumatika (npr. metotreksat, auranofin, aurotioglukoza, azatioprin, zlato natrijum tiomalat, hidroksihlorokin sulfat, leflunomid, sulfasalzin), mišićnog relaksanta, narkotika, nesteroidnog antiinflamatornog leka (NSAIL), analgetika, anestetika, sedativa, lokalnog anestetika, neuromuskularnog blokatora, antimikrobnog sredstva (npr. aminoglikozid, antifungalno sredstvo, antiparazitsko sredstvo, antivirusno sredstvo, karbapenem, cefalosporin, flurorkinolon, makrolid, penicilin, sulfamidni sulfamid, a tetraciklin, drugog antimikrobnog sredstva), antipsorijatika, kortikosteroida, anaboličkog steroida, agensa povezan sa dijabetesom, minerala, nutritivnog sredstva, agensa za štitnu žlezdu, vitamina, hormona povezanog sa kalcijumom, sredstva protiv dijareje, antitusika, antiemetika, antiulkusa, laksativa, antikoagulansa, eritropoetina (npr. epoetin alfa), filgrastima (npr. G-CSF, Neupogen), sargramostima (GM-CSF, Leukin), sredstva za imunizaciju, imunoglobulina, imunosupresiva (npr. basiliksimab, ciklosporin, daklizumab), hormona rasta, leka za zamenu hormona, modulatora estrogenskog receptora, midrijatika, cikloplegijskog sredstva, sredstva za alkilizaciju, antimetabolita, inhibitora mitoze, radiofarmaceutika, antidepresiva, antimaničkog sredstva, antipsihotika, anksiolitika, hipnotika, simpatikomimetika, stimulansa, donepezila, takrina, lekova za astmu, beta agonista, inhalacionih steroida, inhibitora leukotriena, metilksantina, kromolina, epinefrina ili analoga, dornaze alfa (pulmozim), citokina ili antagoniste citokina. Odgovarajuće doze su dobro poznate u predmetnoj oblasti. Pogledajte, npr., Wells i sar., urednici., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000); Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21. izdanje, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001.; Health Professional's Drug Guide 2001, urednici, Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ.

[0239] Nakon opšteg opisa pronalaska, isti će se lakše razumeti referisanjem na sledeće primere, koji su dati kao ilustracija i nisu namenjeni kao ograničavajući. Dodatni detalji pronalaska ilustrovani su sledećim neograničavajućim primerima.

[0241] Primer 1

[0243] Preklinički dokazi koji impliciraju IL-23 kao cilj kod Kronove bolesti

[0244] U genetskim ispitivanjima i ispitivanjima na životinjskim modelima su istraženi doprinosi IL-12 i IL-23 u podsticanju patofiziologije Kronove bolesti.

[0245] Rezultati ukazuju da IL-23 ima prevladavajuću ulogu u inflamatornoj bolesti creva (engl. inflammatory bowel disease, IBD) i noviji dokazi sugerišu da blokiranje samog IL-23 može biti efektivnija strategija od blokiranja i IL-12 i IL-23.

[0247] Početna zapažanja iz genetskih podataka i podataka o životinjskim modelima sugerišu da Kronovoj bolesti posreduje IL-12 i/ili IL-23, potencijalno kroz puteve Th1 i Th17 koje indukuju, respektivno. Međutim, rastući broj dokaza sugeriše prevladavajuću ulogu IL-23 kod Kronove bolesti. Asocijativnim ispitivanjima na nivou genoma su identifikovani polimorfizmi u genu IL-23R koji su povezani sa Kronovom bolešću. Uloga IL-23 u podsticanju inflamacije u crevima je dokazana kod više mišijih modela. Miševi tretirani anti-IL-23 antitelima ispoljavali su povećanu inflamaciju, a miševi sa genetskom delecijom p19 podjedinice IL-23 su zaštićeni u više modela inflamacije u crevima.

[0249] Klinički nalazi kojim je ustanovljen dokaz koncepta za ciljanje IL-23 kod Kronove bolesti

[0251] Potencijalna terapeutska uloga IL-23 kod Kronove bolesti je prvo ustanovljena kliničkim ispitivanjima antagonista IL-12/23p40 (briakinumab i ustekinumab). Ustekinumab (STELARA<®>) je nedavno odobren za tretman umerene do teške aktivne Kronove bolesti. Iako su ovi programi pokazali da je blokada i IL-12 i IL-23 efektivna u tretiranju Kronove bolesti, nisu mogli proceniti relativne doprinose 2 citokina.

[0253] Nedavnija ispitivanja 2 anti-IL-23 antagonista, risankizumaba (prethodno BI-655066) i brazikumaba (ranije MEDI2070, AMG 139) prijavila su rezultate faze 2 koji pokazuju efektivnost blokade IL-23 kod učesnika sa umerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću. Veličina efikasnosti zapažena u svakom od ovih ispitivanja sugeriše potencijal za poboljšanu efikasnost u poređenju sa ustekinumabom (anti-IL-12/23), prepoznavajući ograničenja upoređivanja između ispitivanja, kao i relativno malu veličinu IL-23 ispitivanja 2. faze.

[0255] Kliničko iskustvo sa IL-12/23-ciljanom terapijom (ustekinumabom) kod Kronove bolesti

[0257] Program 3. faze ispitivanja ustekinumaba kod Kronove bolesti uključivao je dva 8-nedeljna ispitivanja u kojima je ocenjena efikasnost i bezbednost intravenske (IV) indukcije ustekinumaba i jedno ispitivanje održavanja u kom je ocenjena efikasnost i bezbednost subkutanog (SC) održavanja ustekinumaba, tokom ukupnog trajanja od 52 nedelje tretmana. Ustekinumab je ocenjen u punom spektru pacijenata sa Kronovom bolešću pogodnih za primanje bioloških sredstava, tj. onih koji su neuspešno lečeni konvencionalnom terapijom i onih koji su neuspešno lečeni biološkom terapijom. Nakon jedne IV doze ustekinumaba za indukciju od ~6 mg/kg 0. nedelje, približno 21% i 40% BIO-Neuspešnih i CON-Neuspešnih učesnika, respektivno (naspram približno 7% i 20% placebom lečenih učesnika, respektivno), ostvarilo je kliničku remisiju 8. nedelje (ocenjeno Indeksom aktivnosti Kronove bolesti (engl. Crohn's Disease Activity Index, CDAI)). Među učesnicima koji su imali odgovor na IV indukciju ustekinumaba i koji su ponovo randomizovani da primaju SC održavanje ustekinumaba 90 mg svakih 8 nedelja (q8w) ili 90 mg svakih 12 nedelja (q12w), približno 53% i 49% učesnika je 52. nedelje bilo u kliničkoj remisiji, respektivno, u poređenju sa 36% učesnika koji su primali održavanje placeba.

[0259] Kliničko iskustvo sa IL-23-ciljanom terapijom kod Kronove bolesti

[0260] Nedavna ispitivanja 2. faze 2 IL-23 mAb-a, risankizumaba i brazikumaba, pokazala su njihovu efikasnost u poboljšavanju kliničkih znakova i simptoma, smanjivanju inflamatornih biomarkera i poboljšavanju endoskopskih nalaza kod učesnika primarno sa Kronovom bolešću refraktornom na biološko sredstvo.

[0262] Upoređivanja stopa kliničke remisije između ispitivanja sa IL-23 blokatorima sugerišu potencijal za poboljšanu efikasnost u poređenju sa ustekinumabom. Vredi napomenuti da su doze za indukciju korišćenje i u ispitivanjima risankizumaba (200 i 600 mg IV 0., 4., 8. nedelje) i brazikumaba (700 mg IV 0. i 4. nedelje) smatrane značajno većima od odobrenog doziranja ustekinumaba

[0263] (~6 mg/kg IV 0. nedelje). Meta analiza između jedinjenja sugeriše da je posebno doziranje risankizumaba možda na višem kraju krivulje odgovora na dozu.

[0265] Nadalje, ispitivanje 2. faze sa risankizumabom takođe je sugerisalo potencijal da stope odgovora možda neće dostići maksimum do nakon 6 meseci tretmana. Sa dozama od 600 mg IV svake 4 nedelje (q4w) tokom do 6 meseci, stope kliničke remisije od približno 50% su zapažene u svim tretiranim pacijentima, značajno više nego stope remisije koje su prethodno prijavljene za druge agense, uključujući ustekinumab, u sličnim ispitivanim populacijama u sličnim vremenskim tačkama kontrole. Od onih učesnika koji su bili u remisiji nakon 6 meseci i koji su nastavili tretman za održavanje risankizumabom (180 mg SC q8w), približno 70% ih je bilo u remisiji nakon 1 godine.

[0267] Sveukupni rezon za guselkumab kod Kronove bolesti

[0269] U sažetku, kolektivni genetski i predklinički nalazi impliciraju istaknutu ulogu selektivnog ciljanja IL-23 u moduliranju patofiziologije koja leži u osnovi IBD-a. Dostupno kliničko iskustvo 2 IL-23 antagonista i ustanovljeni nalazi od odobrenog IL-12/23 antagoniste (ustekinumaba) pokazali su dokaz mehanizma i dokaz koncepta, respektivno, za ciljanje IL-23 u tretmanu Kronove bolesti.

[0270] Zajedno, dostupni nalazi pružaju podršku za istraživanje guselkumaba u tretmanu Kronove bolesti.

[0272] Primarna krajnja tačka

[0274] Primarna krajnja tačka je klinička remisija 12. nedelje (definisana kao ocena CDAI < 150). Za ovu krajnju tačku, izvršiće se poređenje svake guselkumab grupe sa placebom.

[0276] Glavne sekundarne krajnje tačke

[0278] Glavne sekundarne krajnje tačke su opisane u nastavku.

[0280] • Klinička remisija 48. nedelje (definisana kao CDAI < 150)

[0281] • Trajna klinička remisija 48. nedelje (definisana kao CDAI < 150 za ≥ 80% svih poseta tokom 12. nedelje i 48. nedelje [tj., najmanje 8 od 10 poseta], koje moraju uključivati 48. nedelju)

[0283] • Klinička remisija bez kortikosteroida 48. nedelje (definisana kao ocena CDAI < 15048. nedelje i neuzimanje kortikosteroida 48. nedelje)

[0285] • PRO-2 remisija 12. nedelje (definisana kao srednja dnevna ocena AP od 1 ili manje I srednja dnevna ocena SF od 3 ili manje, tj., AP ≤ 1 i SF ≤ 3)

[0286] • PRO-2 remisija 48. nedelje

[0288] • Endoskopski odgovor 12. nedelje (definisan kao najmanje 50% poboljšanje od osnovne vrednosti ocene SES-CD ili ocena SES-CD ≤ 2)

[0290] • Endoskopski odgovor 48. nedelje

[0292] • Odgovor umora 12. nedelje (na osnovu PROMIS Kratkog obrasca za umor 7a; koji će biti definisan u SAP-u)

[0294] Kratkoročne krajnje tačke 12. nedelje će biti zasnovane na upoređivanjima svake guselkumab grupe sa placebo grupom, a dugoročne krajnje tačke 48. nedelje će biti zasnovane na upoređivanjima svake guselkumab grupe sa ustekinumab grupom.

[0296] Iz nekliničke perspektive, rizik za pacijente sa Kronovom bolešću se smatra niskim kada se guselkumab primenjuje IV jednom svake 4 nedelje pri dozama do 1200 mg (približno 16 mg/kg kod ljudi) praćeno predloženim dozama za održavanje do 200 mg SC q4w, na osnovu nezapažanja štetnih nalaza kod majmuna rakojeda nakon 5 nedelja subhroničnog IV doziranja jednom nedeljno pri 50 mg/kg i 24 nedelja hroničnog SC doziranja jednom nedeljno. Kao što je sažeto u prethodnome, podaci o stvarnoj izloženosti (predeo ispod koncentracije u serumu naspram vremenske krivulje [AUC]) ostvarena kod majmuna relativno spram predviđenog AUC-a kod IV kliničkog indukcionog doziranja 8. nedelje do 12. nedelje ili AUC-a kod SC intervala za održavanje u stabilnom stanju (oba normalizovana na nedeljno doziranje da bi se uporedili sa intervalom doziranja majmuna) obezbeđuju izdašne margine izloženosti za predložene kliničke doze.

[0297] To je dodatno podržano činjenicom da je guselkumab bioterapeutsko sredstvo kasnog stadijuma sa dobrim profilom kliničke bezbednosti kod učesnika sa plak psorijazom, sa podacima generisanim primarno pri 100 mg SC, ali i pri dozama do 300 mg SC i 10 mg/kg IV u ograničenom broju pacijenata sa plak psorijazom i kod zdravih normalnih volontera, respektivno, tokom 1. faze kliničkog razvoja.

[0298] Konačno, risankizumab (inhibitor IL-23 sa kliničkom snagom uporedivom sa guselkumabom) je ispitivan kod pacijenata sa Kronovom bolešću pri dozi do 600 mg IV davanoj q4w tokom 6 meseci i prijavljeno je da je dobro podnošena.

[0300] Guselkumab je prošao kroz opširan neklinički i klinički razvoj. Kolektivnim rezultatima efikasnosti i bezbednosti iz kliničkih ispitivanja 1. faze, 2. faze i 3. faze kod zdravih volontera i pacijenata sa plak psorijazom te nedavnim regulatornim odobrenjem za indikaciju plak psorijaze ustanovljen je povoljan profil koristi spram rizika za guselkumab u tretmanu plak psorijaze. Kliničko iskustvo je obezbedilo podršku za razvoj guselkumaba koji je u toku kod drugih inflamatornih bolesti, kao što je PsA, GPP, EP i PPP.

[0302] Dostupni podaci istraživanja na životinjama i na ljudima podržavaju kritičnu ulogu IL-23 u patogenezi Kronove bolesti i ispitivanja sa drugim anti-IL-23 mAb-ovima sugerišu da selektivno ciljanje IL-23 može ostvariti više nivoe efikasnosti od onih zapaženih sa drugim mehanizmima delovanja, uključujući ustekinumab, kod pacijenata sa umerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću.

[0304] Klinički podaci sa ustekinumabom i drugim anti-IL-23 mAb-ovima sugerišu da maksimalna efikasnost Kronove bolesti možda zahteva veće doze i izloženosti nego one korišćene kod psorijaze. Na primer, početno doziranje ustekinumaba kod Kronove bolesti (~6 mg/kg IV kod pacijenta od 70 kg) je približno 4-struko veće nego kod psorijaze (45 mg SC 0. nedelje i 4. nedelje). Stoga, doze za indukciju do 1200 mg IV davane q4w u 3 doze i doze za održavanje do 200 mg SC q4w će biti ispitane u delu 2. faze ovog ispitivanja da bi se ocenilo da li su veće doze i izloženosti guselkumabu potrebne za maksimalnu efikasnost kod Kronove bolesti. Podaci iz nekliničkih toksikoloških ispitivanja obezbeđuju adekvatne margine izloženosti za predložene kliničke doze u ovom protokolu. Dodatno tome, uporedive doze/izloženosti su prethodno ocenjene u ispitivanjima 2. faze 2 druga anti-IL-23 mAb-a i nisu prijavljene nikakve značajne zabrinutosti o bezbednosti nakon tretmana tokom 1 godine.

[0306] Pokazalo se da odobreni režim doza guselkumaba kod psorijaze (100 mg SC 0. nedelje i 4. nedelje, a zatim q8w) ima povoljan profil bezbednosti i pokazalo se da režimi doza od čak 200 mg SC q8w imaju povoljnu bezbednost u ispitivanju 2. faze kod reumatoidnog artritisa. Glavni rizik je infekcija. Druge potencijalne zabrinutosti o bezbednosti, koje su takođe detaljnije opisane u IB-u guselkumaba, zasnovane su na tome što je guselkumab imunomodulatorni mAb i uključuju malignost i hipersenzitivnost. Pošto režimi većih doza guselkumaba (kako je predloženo u ovom protokolu) nisu prethodno ispitivani, bezbednost će biti procenjena u početnoj kohorti od 25 pacijenata od strane nezavisne Komisije za nadzor podataka (engl. Data Monitoring Committee, DMC).

[0308] Rana ocena bezbednosti početne kohorte će obezbediti prihvatljivu bezbednost za nastavljeno ispitivanje predloženih režima doza 2. faze i 3. faze na većem broju pacijenata i kontinuirane otvorene procene bezbednosti DMC-a tokom ispitivanja 2. faze i 3. faze će obezbediti bezbednost pacijenata u sveukupnom programu razvoja.

[0310] Aktivni komparator: Ustekinumab

[0312] Ustekinumab (STELARA) je aktivni komparator u ovom protokolu. Ustekinumab je humani IgG 1 kappa mAb koji se velikim afinitetom i specifičnošću vezuje za p40 podjedinicu koja je zajednička i humanom IL-12 i humanom IL-23. Ustekinumab je odobreni tretman za umerenu do tešku aktivnu Kronovu bolest kod odraslih pacijenata u više zemalja, uključujući SAD, Kanadu i EU; podnesci za regulatorno odobrenje indikacije Kronove bolesti su trenutno u razmatranju u određenom broju zemalja širom sveta. Predloženo indukciono doziranje ustekinumaba i doziranje ustekinumaba za održavanje u ovom protokolu je dosledno trenutno odobrenim oznakama u zemljama širom sveta i dosledno je režimima doza ocenjenim u kliničkom programu razvoja ustekinaba 3. faze kod Kronove bolesti kojim je ustanovljena efikasnost i bezbednost ustekinumaba kod pacijenata sa umerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću.

[0314] Ispitivanje 2. faze za utvrđivanje raspona doza (GALAXI 1)

[0315] Ciljevi

[0317] Primarni ciljevi

[0319] • Oceniti kliničku efikasnost guselkumaba kod učesnika sa Kronovom bolešću

[0321] • Oceniti bezbednost guselkumaba

[0323] Sekundarni ciljevi

[0325] • Oceniti odgovor na dozu za guselkumab da bi se dobile informacije za izbor doze u delu 3. faze ovog protokola

[0327] • Oceniti efikasnost guselkumaba na endoskopsko poboljšanje

[0328] • Oceniti farmakokinetiku (PK), imunogenost i farmakodinamiku (PD) terapije guselkumabom, uključujući promene u C-reaktivnom proteinu (CRP) i fekalnom kalprotektinu

[0330] Ostali ciljevi

[0332] • Oceniti uticaj guselkumaba na mere kvaliteta života povezanog sa zdravljem (engl. health-related quality of life, HRQOL) i zdravstvenih ekonomskih ishoda

[0334] • Oceniti efikasnost guselkumaba na histološko poboljšanje

[0335] • Oceniti uticaj tretmana guselkumabom na profile ekspresije mukoznih intestinalnih gena i ćelijskih kompozicija povezanih sa Kronovom bolešću

[0336] Krajnje tačke

[0338] Primarna krajnja tačka i glavne sekundarne krajnje tačke ocenjuju kratkoročnu efikasnost guselkumaba spram placeba. Te krajnje tačke su opisane u nastavku.

[0340] Primarna krajnja tačka

[0342] Promena od početne vrednosti ocene CDAI 12. nedelje.

[0343] Glavne sekundarne krajnje tačke

[0345] • Klinička remisija 12. nedelje (definisana kao ocena CDAI < 150).

[0347] • Klinički odgovor 12. nedelje (definisan kao smanjenje ≥ 100 bodova od početne vrednosti ocene CDAI ili ocena CDAI < 150).

[0349] • PRO-2 remisija 12. nedelje (definisana kao srednja dnevna ocena [AP] od 1 ili manje I srednja dnevna ocena učestalosti velike nužde [SF] od 3 ili manje, tj., AP ≤ 1 i SF ≤ 3).

[0351] • Kliničko-biomarkerski odgovor 12. nedelje (klinički odgovor na osnovu ocene CDAI i smanjenje ≥ 50% od početne vrednosti CRP-a ili

[0352] fekalnog kalprotektina).

[0354] • Endoskopski odgovor 12. nedelje (definisan kao najmanje 50% poboljšanje od početne vrednosti ocene Jednostavne endoskopske ocene za Kronovu bolest (engl. Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease, SES-CD) ili ocena SES-CD ≤ 2)

[0356] Hipoteza

[0358] Primarna hipoteza za GALAXI 1 je da je guselkumab superioran nad placebom u indukovanju smanjenja od početne vrednosti ocene CDAI kod učesnika sa umerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću.

[0360] Ispitivanja 3. faze za potvrđivanje doze (GALAXI 2 i GALAXI 3)

[0361] GALAXI 2 i GALAXI 3 su identična ispitivanja i imaju iste ciljeve i krajnje tačke, kao

[0363] Ciljevi

[0365] Primarni ciljevi

[0367] • Oceniti kliničku efikasnost guselkumaba kod učesnika sa Kronovom bolešću

[0369] • Oceniti bezbednost guselkumaba

[0370] Sekundarni ciljevi

[0372] • Oceniti efikasnost guselkumaba na endoskopsko poboljšanje

[0373] • Oceniti uticaj guselkumaba na HRQOL

[0375] • Oceniti PK, imunogenost i PD terapije guselkumabom, uključujući promene u CRP-u i fekalnom kalprotektinu

[0377] Ostali ciljevi

[0379] • Oceniti uticaj guselkumaba na mere zdravstvenih ekonomskih ishoda

[0380] • Oceniti efikasnost guselkumaba na histološko poboljšanje

[0381] • Oceniti uticaj tretmana guselkumabom na profile ekspresije mukoznih intestinalnih gena i ćelijskih kompozicija povezanih sa Kronovom bolešću

[0382] Krajnje tačke

[0384] Primarna krajnja tačka

[0386] Primarna krajnja tačka je klinička remisija 12. nedelje (definisana kao ocena CDAI < 150). Za ovu krajnju tačku, izvršiće se poređenje svake guselkumab grupe sa placebom.

[0388] Glavne sekundarne krajnje tačke

[0390] Glavne sekundarne krajnje tačke su opisane u nastavku.

[0392] • Klinička remisija 48. nedelje (definisana kao CDAI < 150)

[0393] • Trajna klinička remisija 48. nedelje (definisana kao CDAI < 150 za ≥ 80% svih poseta tokom 12. nedelje i 48. nedelje [tj., najmanje 8 od 10 poseta], koje moraju uključivati 48. nedelju)

[0395] • Klinička remisija bez kortikosteroida 48. nedelje (definisana kao ocena CDAI < 15048. nedelje i neuzimanje kortikosteroida 48. nedelje)

[0396] • PRO-2 remisija 12. nedelje (definisana kao srednja dnevna ocena AP od 1 ili manje I srednja dnevna ocena SF od 3 ili manje, tj., AP ≤ 1 i SF ≤ 3)

[0397] • PRO-2 remisija 48. nedelje

[0399] • Endoskopski odgovor 12. nedelje (definisan kao najmanje 50% poboljšanje od osnovne vrednosti ocene SES-CD ili ocena SES-CD ≤ 2)

[0401] • Endoskopski odgovor 48. nedelje

[0403] • Odgovor umora 12. nedelje (na osnovu PROMIS Kratkog obrasca za umor 7a; koji će biti definisan u SAP-u)

[0405] Kratkoročne krajnje tačke 12. nedelje će biti zasnovane na upoređivanjima svake guselkumab grupe sa placebo grupom, a dugoročne krajnje tačke 48. nedelje će biti zasnovane na upoređivanjima svake guselkumab grupe sa ustekinumab grupom.

[0407] Hipoteza

[0409] Primarna hipoteza i za GALAXI 2 i za GALAXI 3 je da je guselkumab superioran nad placebom u ostvarivanju kliničke remisije 12. nedelje kod učesnika sa umerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću.

[0411] GALAXI 2 i GALAXI 3 će takođe oceniti relativne performanse dugoročnog tretmana guselkumabom naspram ustekinumaba. Za glavne sekundarne hipoteze za upoređivanje sa ustekinumabom, iako je konačni cilj pokazati da je efikasnost guselkumaba superiorna nad ustekinumabom, početni test na neinferiornost će takođe biti izveden jer sveukupni profil guselkumaba može biti povoljan u poređenju sa ustekinumabom (u smislu sveukupne efikasnosti i bezbednosti), čak ako konačni rezultati pokazuju samo da je relativna efikasnost neinferiorna spram ustekinumaba za određenu krajnju tačku.

[0413] Dizajn ispitivanja

[0414] Sveukupni dizajn

[0416] Program kliničkog razvoja za guselkumab kod Kronove bolesti će biti sproveden prema ovom jedinstvenom protokolu: randomizovani, dvostruko slepi, placebom i aktivnim sredstvom (ustekinumabom) kontrolisani, multicentarski protokol 2./3. faze sa paralelnim grupama za ocenu bezbednosti i efikasnosti guselkumaba kod učesnika sa umerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću koji su pokazali neadekvatan odgovor ili nepodnošenje prethodnih konvencionalnih terapija ili bioloških terapija.

[0418] Pregled programa kliničkog razvoja je ukratko opisan u nastavku.

[0419] Prema ovom protokolu, postoje 3 odvojena ispitivanja: 48-nedeljno ispitivanje 2. faze za određivanje raspona doza (tj., GALAXI 1) i 2 identična 48-nedeljna ispitivanja 3. faze za potvrđivanje (tj., GALAXI 2 i GALAXI 3). Sva 3 ispitivanja će biti sprovedena korišćenjem dizajna ispitivanja sa tretiranjem tokom celog trajanja, tj., učesnici se randomizuju po režimima tretmana 0. nedelje i ostaju na tom režimu tretmana do kraja njamanje 48. nedelje svakog ispitivanja, osim ako je navedeno drugačije.

[0421] U ispitivanju 2. faze za određivanje raspona doza (tj., GALAXI 1), bezbednost i efikasnost režima doza guselkumaba u širokom rasponu doza za indukciju i za održavanje će biti ocenjeni da bi se podržao izbor režima doza za indukciju i doza za održavanje za potvrdnu ocenu u 3. fazi. Procenjuje se da će možda biti potrebno 250 do 500 učesnika da bi se izabrali režimi doza koji će biti ocenjeni u 3. fazi (GALAXI 2 i GALAXI 3). Stoga će prvih 250 učesnika u GALAXI 1 biti uključeno u Kohortu za odluku o početnoj dozi; preliminarna analiza (engl. interim analysis, IA) primarno zasnovana na ovoj kohorti će se desiti kada ovi učesnici dođu do 12. nedelje (ili prekinu učešće u ispitivanju pre 12. nedelje). Pošto će možda biti potrebni podaci od više učesnika da bi se prikupile informacije za odluku o dozi, uključivanje će se nastaviti i novouključeni učesnici (tj., počevši od učesnika #251) će biti randomizovanu u Prelaznu kohortu dok se prikupljaju i analiziraju podaci Kohorte za odluku o početnoj dozi. Svrha Prelazne kohorte će biti da se nastavi prikupljanje podataka o bezbednosti i efikasnosti o režimima doza 2. faze bez prekidanja ispitivanja, time povećavajući veličinu sveukupne baze podataka o bezbednosti, kao i potecijalno doprinoseći dodatne informacije u donošenju odluke o dozi ako bi bilo neizvesnosti u izboru doze na osnovu rezultata Kohorte za odluku o početnoj dozi. Očekuje se da će do 500 učesnika biti uključeno u GALAXI 1 (tj., 250 u Kohortu za odluku o početnoj dozi i do 250 u Prelaznoj kohorti) pre odluke o dozi. Ako odluka o dozi za 3. fazu ne bude donesena do trenutka randomizacije 500. pacijenta, uključivanje će se pauzirati do donošenja odluke o doziranju 3. faze ili odluke o okončanju programa razvoja.

[0423] Ovo je operaciono neprekinut protokol, tj., neće biti prekida u uključivanju između ispitivanja 2. faze i 3. faze ako odluku o dozi bude moguće doneti pre nego se randomizuje 500 pacijenata. Prelaz iz dela 2. faze u deo 3. faze protokola će se desiti kada odluka o dozi za 3. fazu bude donesena i implementovana. Svi učesnici randomizovani nakon što odluka o dozi bude implementovana će biti deo ispitivanja 3. faze.

[0425] U ispitivanjima 3. faze za potvrđivanje doze (tj., GALAXI 2 i GALAXI 3) će biti ocenjena bezbednost i efikasnost izabranih režima doza guselkumaba. Cilj od 770 učesnika će biti uključen u svako od ispitivanja 3. faze, za ukupnu ciljanu veličinu uzorka od 1.540 učesnika u delu 3. faze protokola.

[0427] Učesnici koji dovrše 48-nedeljna ispitivanja 2. faze ili 3. faze mogu biti pogodni za uvođenje u LTE da prime približno 2 dodatne godine tretmana.

[0429] Sveukupni protokol za 2./3. fazu GALAXI ispitivanja će uključiti približno 2.000 učesnika, sa ukupnim trajanjem za svakog učesnika do približno 3 godine.

[0431] Ciljana populacija

[0433] Ciljana populacija u sva 3 ispitivanja prema ovom protokolu će biti identična i sastojaće se od muškaraca ili žena starosti ≥ 18 godina u trenutku informisanog pristanka sa umerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću (sa trajanjem od najmanje 3 meseca). Učesnici moraju imati kolitis, ileitis ili ileokolitis koji je prethodno potvrđen radiografijom, histologijom i/ili endoskopijom.

[0435] Kriterijumi aktivne bolesti

[0437] Pri početnoj vrednosti, učesnici moraju imati aktivnu Kronovu bolest, definisanu kako sledi:

[0438] Klinički aktivna Kronova bolest

[0440] a. ocena CDAI ≥ 220 ali ≤ 450

[0442] I ILI

[0444] b. Srednji dnevni broj SF > 3, na osnovu CDAI komponente broja tečnih ili veoma mekih stolica

[0446] ILI

[0448] c. Srednja dnevna ocena AP > 1, na osnovu neponderisane CDAI komponente abdominalnog bola

[0450] I

[0452] 2. Endoskopski nalazi Kronove bolesti u ileumu i kolonu

[0454] Ocena SES-CD ≥ 3, procenjena centralnim očitavanjem endoskopije prilikom endoskopije za skrining, koje ukazuje prisustvo najmanje jednog velikog ulkusa (u ileumu, kolonu ili u oba) koji dovodi do:

[0456] a. minimalne ocene 2 za komponentu „veličina ulkusa“

[0458] I

[0460] b. minimalne ocene 1 za ocenu „ulcerisane površine“.

[0462] Unutar svakog od ovih ispitivanja, maksimalno 10% ukupne uključene populacije će biti učesnici koji imaju osnovnu vrednost ocena SES-CD < 4 (tj., za učesnike sa izolovanom bolešću u ileumu) ili SES-CD < 7 (tj., za učesnike sa bolešću kolonu ili u ileumu i kolonu).

[0464] Kriterijumi istorije lekova

[0466] Dodatno tome, širok raspon populacije učesnika pogodnih za sistemsku terapiju će biti ocenjen u ovom protokolu i uključivaće učesnike koji su pokazali neodgovarajući odgovor ili nepodnošenje prethodne konvencionalne terapije ili biološke terapije.

[0467] Treba napomenuti da su učesnici sa prethodnim izlaganjem IL-12/23 ili IL-23 agensima nepogodni za uvođenje u ovaj protokol, uz izuzetak učesnika koji su imali ograničenu izloženost i koji nisu pokazali neuspešnost ili nepodnošenje ustekinumaba.

[0469] • Neuspešnost ili nepodnošenje konvencionalne terapije (CON-Neuspešni)

[0471] Učesnici moraju imati neadekvatan odgovor ili nepodnošenje najmanje 1 od sledećih konvencionalnih terapija za Kronovu bolest u prošlosti: oralnih kortikosteroida (uključujući prednizon, budezonid i beklometazon dipropionat) ili imunomodulatora azatioprina (AZA), 6-merkaptopurina (6-MP) ili metotreksata (MTX). Učesnici koji su pokazali zavisnost o kortikosteroidima (tj., nemogućnost uspešnog postepenog ukidanja kortikosteroida bez vraćanja simptoma Kronove bolesti) su takođe pogodni. Učesnici mogu biti oni koji nisu ranije lečeni biološkom terapijom (tj., TNF antagonistom ili vedolizumabom ili ustekinumabom) ili su možda izloženi biološkoj terapiji ali nisu pokazali neadekvatan odgovor ili nepodnošenje.

[0473] Unutar svakog od ispitivanja, minimalno 25% i maksimalno 50% ukupne uključene populacije će biti učesnici koji su CON-Neuspešni.

[0475] • Neuspešnost ili nepodnošenje biološke terapije (BIO-Neuspešni)

[0476] Učesnici moraju imati neadekvatan odgovor ili nepodnošenje najmanje 1 ili više bioloških terapija (tj., TNF antagonista ili vedolizumaba) pri dozi odobrenoj za tretman Kronove bolesti. Neadekvatan odgovor je definisan kao: Primarno odsustvo odgovora (tj., nema početnog odgovora) ili Sekundarno odsustvo odgovora (tj., početni odgovor, ali sa naknadno izgubljenim odgovorom). Učesnici koji su pokazali neadekvatan odgovor ili nepodnošenje ustekinumaba nisu pogodni.

[0478] Upotreba istovremenih i zabranjenih terpija je opisana u nastavku.

[0479] Uopšteno, istovremene terapije trebaju održavati stabilno doziranje (osim za postepeno ukidanje steroida) i nove istovremene terapije se ne trebaju počinjati uzimati osim ako ih istraživač smatra medicinski neophodnima. Kortikosteroidi će se postepeno ukidati počevši 12. sedmice. Počinjanje uzimanja zabranjenih terapija će dovesti do prekida ispitivane intervencije (engl. study intervention discontinuation, SID). Konačno, u slučaju trajnog neadekvatnog odgovora ili klinički značajnog pogoršanja Kronove bolesti, treba snažno razmotriti prekid ispitivane intervencije.

[0481] Ocene

[0483] Tokom celog trajanja 3 ispitivanja, efikasnost, PK, biomarkeri i bezbednost će biti procenjeni u vremenskim tačkama naznačenim u odgovarajućem Rasporedu aktivnosti.

[0485] Farmakogenomski uzorak krvi će biti prikupljeni od učesnika koji pristanu na ovu komponentu protokola (gde to lokalni propisi dozvoljavaju).

[0486] Učešće u farmakogenomskom istraživanju je opciono. Uzorci deoksiribonukleinske kiseline (DNA) će biti analizirani za identifikaciju genetskih faktora koji su možda povezani sa kliničkim odgovorom.

[0488] Spoljni nezavisni DMC, sa definisanim ulogama i odgovornostima uređenim statutom DMC-a će proceniti bezbednost učesnika u sva 3 ispitivanja. Početna odgovornost DMC-a će biti pažljivi pregled podataka o bezbednosti prvih 25 učesnika randomizovanih i tretiranih u GALAXI 1. Nakon toga, kontinuirani pregledi podataka o bezbednosti će se nastaviti kako je specificirano statutom DMC-a. Nakon svakog pregleda, DMC će dati preporuke sponzoru o nastavku ispitivanja.

[0490] Ispitivanje 2. faze za utvrđivanje raspona doza (GALAXI 1)

[0491] Pregled dizajna ispitivanja 2. faze i odluke o dozi za 3. fazu

[0492] 0. nedelje, učesnici će biti randomizovani u odnosu 1:1:1:1:1 da primaju 1 od 3 režima doza guselkumaba, ustekinumaba ili placeba. Učesnici će biti raspoređeni u grupu tretmana korišćenjem permutacione blokovske randomizacije sa osnovnom vrednošću ocene CDAI (≤ 300 ili > 300) i status prethodne BIO-Neuspešnosti (Da/Ne) kao varijablama za raslojavanje. Minimalno 25% i maksimalno 50% ukupne uključene populacije će biti CON-Neuspešni učesnici. Dodatno tome, maksimalno 10% ukupne uključene populacije će imati početne vrednosti ocene za SES-CD < 4 (tj., za učesnike sa izolovanom bolešću u ileumu) ili SES-CD < 7 (tj., za učesnike sa bolešću u kolonu ili u ileumu i kolonu).

[0493] Raspoređivanje u grupu tretmana će se vršiti korišćenjem centralnog randomizacijskog centra pomoću interaktivnog sistema mrežnog odgovora (engl. interactive web response system, IWRS).

[0495] Očekuje se da će do 500 učesnika biti uključeno u GALAXI 1 (tj., 250 u Kohortu za odluku o početnoj dozi i do 250 u Prelaznoj kohorti) pre odluke o dozi za 3. fazu. Ako odluka o dozi za 3. fazu ne bude donesena do trenutka randomizacije 500. pacijenta, uključivanje će se pauzirati do donošenja odluke o doziranju 3. faze ili odluke o okončanju programa razvoja.

[0497] Preliminarne analize su planirane 12. nedelje (i 24. nedelje, ako je potrebno) nakon što svi učesnici iz Kohorte za odluku o početnoj dozi ili obave posetu 12. nedelje (ili 24. nedelje) ili prekinu učešće u ispitivanju pre 12. nedelje (ili 24. nedelje) za prikupljanje informacija za odluku o dozi za 3. fazu. U vreme svakog IA-ja, svi dostupni podaci i iz Kohorte za odluku o početnoj dozi i Prelazne kohorte će biti analizirani, uključujući sve podatke nakon 12. nedelje. Dodatni prenosi i analize podataka mogu da se izvrše u drugim vremenskim tačkama ako je potrebno da bi se omogućila odluka o dozi za 3. fazu. Cilj je odabrati 2 režima doza guselkumaba za potvrdnu ocenu u 3. fazi.

[0499] Grupe tretmana

[0501] Pregled 5 grupa tretmana i njihovih odgovarajućih rasporeda doziranja od 0. nedelje do kraja 48. nedelje ispitivanja 2. faze su obezbeđeni u nastavku.

[0503] Šeme doziranja za 5 grupa tretmana od 0. nedelje do 48. nedelje u 2. fazi (tj., GALAXI 1)

[0505] Svi učesnici u ispitivanju 2. faze (tj., Kohorta za odluku o početnoj dozi i Prelazna kohorta) će biti randomizovani u 1 od 5 grupa tretmana kako je opisano u nastavku. Učesnici će ostati na režimima tretmana koji su im dodeljeni do kraja 48-nedeljnog ispitivanja, osim placebo grupe, kako je opisano u nastavku.

[0507] Grupa 1: Režim guselkumaba 1 (1200 mg IV q4w x 3 → 200 mg SC q4w)

[0508] Učesnici će primati guselkumab 1200 mg IV za indukciju q4w od 0. nedelje do kraja 8. nedelje (tj., ukupno 3 IV doze).12. nedelje će učesnici nastaviti tretman guselkumabom 200 mg SC za održavanje q4w do kraja 44. nedelje.

[0509] Grupa 2: Režim guselkumaba 2 (600 mg IV q4w x 3 → 200 mg SC q4w)

[0510] Učesnici će primati guselkumab 600 mg IV za indukciju q4w od 0. nedelje do kraja 8. nedelje (tj., ukupno 3 IV doze).12. nedelje će učesnici nastaviti tretman guselkumabom 200 mg SC za održavanje q4w do kraja

[0511] 44. nedelje.

[0513] Grupa 3: Režim guselkumaba 3 (200 mg IV q4w x 3 → 100 mg SC q8w)

[0514] Učesnici će primati guselkumab 200 mg IV za indukciju q4w od 0. nedelje do kraja 8. nedelje (tj., ukupno 3 IV doze).16. nedelje će učesnici nastaviti tretman guselkumabom 100 mg SC za održavanje q8w do kraja

[0515] 40. nedelje.

[0517] Grupa 4: Kontrola aktivnim sredstvom, ustekinumab (~6 mg/kg IV → 90 mg SC q8w)

[0519] Učesnici će primiti jednu IV dozu ustekinumaba za indukciju 0 nedelje (IV doze na osnovu težine, približno 6 mg/kg kako je opisano u nastavku).

[0520] 8. nedelje, učesnici će primati ustekinumab SC za održavanje (90 mg SC q8w) do kraja 40. nedelje.

[0522] • Ustekinumab 260 mg (težina ≤ 55 kg)

[0524] • Ustekinumab 390 mg (težina > 55 kg i ≤ 85 kg)

[0526] • Ustekinumab 520 mg (težina > 85 kg)

[0528] Grupa 5: Prelazak Placebo → Placebo ili Ustekinumab

[0530] Učesnici će primati placebo IV q4w od 0. nedelje do kraja 8. nedelje (tj., ukupno 3 IV doze).12. nedelje, učesnici će nastaviti tretman na osnovu njihovog statusa kliničkog odgovora kako sledi:

[0532] • Osobe sa odgovorom na placebo: Nastavljaju tretman placebom q4w od 12. nedelje do kraja 44. nedelje.

[0534] • Osobe bez odgovora na placebo: Primaju jednu IV dozu ustekinumaba za indukciju 12. nedelje (IV doze na osnovu težine, približno 6 mg/kg kako je opisano u prethodnome).20. nedelje, učesnici će primati ustekinumab SC za održavanje (90 mg SC q8w) do kraja 44. nedelje.

[0536] Klinički odgovor je definisan kao smanjenje od početne vrednosti (tj., 0. nedelje) ocene CDAI ≥ 100 poena ili stanje kliničke remisije (CDAI < 150). Da bi se održala slepost, 12. nedelje će biti procenjen status kliničkog odgovora učesnika u svim grupama tretmana. Dodatno tome, primenjivanja placeba (IV i SC) će se davati, po potrebi, za održavanje sleposti tokom celog trajanja ispitivanja. Nisu planirana podešavanja doziranja za bilo koju od grupa tretmana od 0. nedelje do kraja 48. nedelje, osim grupe 5 (placebo) 12. nedelje na osnovu statusa kliničkog odgovora kako je opisano u prethodnome.

[0538] Upotreba istovremenih i zabranjenih terpija je opisana u nastavku.

[0539] Uopšteno, istovremene terapije trebaju održavati stabilno doziranje (osim za postepeno ukidanje steroida) i nove istovremene terapije se ne trebaju počinjati uzimati, osim ako ih istraživač smatra medicinski neophodnima. Kortikosteroidi će se postepeno ukidati počevši 12. sedmice. Počinjanje uzimanja zabranjenih terapija će dovesti do SID-a. Konačno, u slučaju trajnog neadekvatnog odgovora ili klinički značajnog pogoršanja Kronove bolesti, treba snažno razmotriti prekid ispitivane intervencije.

[0541] Svi učesnici koji obave ocene 48. nedelje mogu biti pogodni za uvođenje u LTE i da nastave primati ispitivanu intervenciju tokom približno 2 dodatne godine (od 48. nedelje do 156. nedelje).

[0543] Krajnje tačke i ocene

[0545] Primarna krajnja tačka je promena od početne vrednosti ocene CDAI 12. nedelje. Glavne sekundarne krajnje tačke su: klinička remisija 12. nedelje, klinički odgovor 12. nedelje, PRO-2 remisija 12. nedelje, endoskopski odgovor 12. nedelje i kliničko-biomarkerski odgovor 12. nedelje. Analize ovih krajnjih tačaka će biti zasnovane na upoređivanjima između svake guselkumab grupe i placebo grupe. Dodatne analize krajnjih tačaka u drugim vremenskim tačkama, uključujući upoređivanja guselkumaba sa ustekinumabom 48. nedelje, takođe će biti izvršene.

[0546] Biće procenjeni efikasnosti, parametri PK-a i PD-a, biomarkeri i bezbednost.

[0548] Zaključavanja baze podataka (engl. database locks, DBL) su planirana za 12. nedelju i 48. nedelju. Dodatni DBL-ovi (npr., 24. nedelje) se mogu dodati prema potrebi.

[0550] Ispitivanja 3. faze za potvrđivanje doze (GALAXI 2 i GALAXI 3)

[0551] Pregled dizajna 3. faze

[0553] 0. nedelje, cilj od 1.540 učesnika će randomizovano biti raspoređen u GALAXI 2 (n = 770) ili GALAXI 3 (n = 770), korišćenjem permutacione blokovske randomizacije sa osnovnom vrednošću ocene CDAI (≤ 300 ili > 300), osnovnom vrednošću ocene SES-CD (≤ 12 ili > 12), statusa ranije BIO-Neuspešnosti (Da/Ne) i početne vrednosti upotrebe kortikosteroida (Da/Ne) kao varijablama za raslojavanje. Unutar svakog sloja, učesnici u svakom ispitivanju će biti randomizovani u odnosu 2:2:2:1 da primaju 1 od 2 režima doza guselkumaba, ustekinumaba ili placeba. Unutar svakog od ispitivanja (GALAXI 2 i GALAXI 3), minimalno 25% i maksimalno 50% ukupne uključene populacije će biti učesnici koji su CON-Neuspešni. Dodatno tome, maksimalno 10% ukupne uključene populacije će imati početne vrednosti ocene za SES-CD < 4 (tj., za učesnike sa izolovanom bolešću u ileumu) ili SES-CD < 7 (tj., za učesnike sa bolešću u kolonu ili u ileumu i kolonu). Raspoređivanje u grupe tretmana će se vršiti korišćenjem centralnog randomizacijskog centra pomoću IWRS-a.

[0555] Grupe

[0557] Režimi doza guselkumaba 3. faze će biti izabrani na osnovu efikasnosti i bezbednosti raspona doza za indukciju (tj., od 200 mg do 1200 mg IV) i raspona doza za održavanje (tj., od 100 mg SC q8w do 200 SC q4w) ocenjenih u ispitivanju 2. faze.

[0559] Na osnovu podataka iz 2. faze, 2 režima doza guselkumaba (tj., IV za indukciju → SC za održavanje) će biti izabrana za potvrdnu ocenu u 3. fazi.

[0560] Identični režimi doza će biti ocenjeni u oba ispitivanja 3. faze.

[0561] Pregled 4 grupe tretmana u 2 ispitivanja 3. faze i njihove odgovarajuće šeme doziranja od 0. nedelje do kraja 48. nedelje su sažeti u nastavku. Učesnici će ostati na režimima tretmana koji su im dodeljeni do kraja 48-nedeljnog ispitivanja, osim placebo grupe, kako je opisano u nastavku.

[0563] Šeme doziranja za 4 grupe tretmana od 0. nedelje do 48. nedelje u ispitivanjima 3. faze (tj., GALAXI 2 i GALAXI 3)

[0565] Grupa 1 i grupa 2: Režim guselkumaba 1 i režim guselkumaba 2

[0566] Učesnici će primati guselkumab IV za indukciju q4w od 0. nedelje do kraja 8. nedelje (tj., ukupno 3 IV doze). Zavisno od toga da li se izabrana SC doza za održavanje daje q4w i/ili q8w, učesnici će nastaviti tretman sa guselkumabom SC za održavanje počevši od 12. nedelje do kraja 44. nedelje (tj., ako je režim q4w) ili počevši od 16. nedelje do kraja 40. nedelje (tj., ako je režim q8w).

[0568] Grupa 3: Kontrola aktivnim sredstvom - ustekinumab (~6 mg/kg IV → 90 mg SC q8w)

[0570] Učesnici će primiti jednu IV dozu ustekinumaba za indukciju 0. nedelje (IV doza na osnovu težine, približno 6 mg/kg kako je opisano u nastavku).

[0571] 8. nedelje, učesnici će primati ustekinumab SC za održavanje (90 mg SC q8w) do kraja 40. nedelje.

[0573] • Ustekinumab 260 mg (težina ≤ 55 kg)

[0575] • Ustekinumab 390 mg (težina > 55 kg i ≤ 85 kg)

[0577] • Ustekinumab 520 mg (težina > 85 kg)

[0579] Grupa 4: Prelazak Placebo → Placebo ili Ustekinumab

[0581] Učesnici će primati placebo IV q4w od 0. nedelje do kraja 8. nedelje (tj., ukupno 3 IV doze).12. nedelje, učesnici će nastaviti tretman na osnovu njihovog statusa kliničkog odgovora kako sledi:

[0583] • Osobe sa odgovorom na placebo: Nastavljaju tretman placebom od 12. nedelje do kraja 44. nedelje.

[0584] • Osobe bez odgovora na placebo: Primaju jednu IV dozu ustekinumaba za indukciju 12. nedelje (IV doze na osnovu težine, približno

[0585] 6 mg/kg kako je opisano u prethodnome).20. nedelje, učesnici će primati ustekinumab SC za održavanje (90 mg SC q8w) do kraja 44. nedelje.

[0587] Klinički odgovor je definisan kao smanjenje od početne vrednosti (tj., 0. nedelje) ocene CDAI ≥ 100 poena ili stanje kliničke remisije (CDAI < 150). Da bi se održala slepost, 12. nedelje će biti procenjen status kliničkog odgovora učesnika u svim grupama tretmana.

[0589] Dodatno tome, primenjivanja placeba (IV i SC) će se davati, po potrebi, za održavanje sleposti tokom celog trajanja ispitivanja. Nisu planirana podešavanja doziranja za bilo koju od grupa tretmana od 0. nedelje do kraja 48. nedelje, osim grupe 4 (placebo) 12. nedelje na osnovu statusa kliničkog odgovora kako je opisano u prethodnome.

[0591] Upotreba istovremenih i zabranjenih terpija je opisana u nastavku.

[0592] Uopšteno, istovremene terapije trebaju održavati stabilno doziranje (osim za postepeno ukidanje steroida) i nove istovremene terapije se ne trebaju počinjati uzimati; osim ako ih istraživač smatra medicinski neophodnima. Kortikosteroidi će se postepeno ukidati počevši 12. sedmice. Počinjanje uzimanja zabranjenih terapija će dovesti do SID-a. Konačno, u slučaju trajnog neadekvatnog odgovora ili klinički značajnog pogoršanja Kronove bolesti, treba snažno razmotriti prekid ispitivane intervencije.

[0594] Svi učesnici koji obave ocene 48. nedelje mogu biti pogodni za uvođenje u LTE i da nastave primati približno 2 dodatne godine tretmana.

[0596] Krajnje tačke i ocene

[0598] I GALAXI 2 i GALAXI 3 imaju iste primarne i glavne sekundarne krajnje tačke.

[0600] Primarna krajnja tačka je klinička remisija 12. nedelje na osnovu upoređivanja između guselkumaba i placeba. Glavne sekundarne krajnje tačke kliničke remisije 48. nedelje, trajne kliničke remisije 48. nedelje, kliničke remisije bez kortikosteroida 48. nedelje, PRO-2 remisije 48. nedelje i endoskopskog odgovora 48. nedelje su zasnovane na upoređivanjima između guselkumaba i ustekinumaba. Glavne sekundarne krajnje tačke PRO-2 remisije 12. nedelje, endoskopskog odgovora 12. nedelje i odgovora umora 12. nedelje su zasnovani na upoređivanjima između svake grupe tretmana guselkumabom i placebo grupe.

[0602] Biće procenjeni efikasnosti, parametri PK-a i PD-a, biomarkeri i bezbednost.

[0604] DBL je planiran za 48. nedelju Dodatni DBL-ovi mogu se dodati po potrebi i biće specificirani u SAP-u.

[0606] Dugoročno produženje

[0608] Dugoročno produženje (engl. Long-Term Extension, LTE) će se sprovoditi približno 2 godine, od 48. nedelje do 156. nedelje.

[0610] 48. nedelje GALAXI 1, GALAXI 2 ili GALAXI 3, svi učesnici koji će, po mišljenju istraživača, nastaviti da imaju koristi od tretmana (tj., na osnovu kliničkih i endoskopskih ocena 48. nedelje) su pogodni za uvođenje u LTE da primaju približno 2 dodatne godine tretmana, tokom kog vremena će biti ocenjena dugoročna efikasnost i bezbednost guselkumaba. Svi učesnici će biti procenjeni. Konačna poseta za kontrolu efikasnosti i bezbednosti (engl. final efficacy and safety follow-up, FES) za LTE će se obaviti približno 156. nedelje (tj., približno 16 nedelja nakon poslednjeg primenjivanja ispitivane intervencije 140. nedelje).

[0612] Učesnici koji nisu pogodni za uvođenje u LTE 48. nedelje se trebaju vratiti na FES posetu 16 nedelja nakon poslednjeg primenjivanja ispitivane intervencije.

[0614] Tokom LTE-a, svi učesnici će nastaviti primati isti režim tretmana (tj., guselkumab, ustekinumab ili placebo) koji su primali na kraju GALAXI 1, GALAXI 2 ili GALAXI 3. Prvo primenjivanje ispitivane intervencije u LTE-u će se dogoditi 48. nedelje i poslednje primenjivanje ispitivane intervencije će se dogoditi 140. nedelje. Podešavanje tretmana za neadekvatan odgovor je dozvoljeno između 52. nedelje i 80. nedelje LTE-a.

[0616] Počevši 48. nedelje, prema diskreciji istraživača i učesnika i nakon odgovarajuće i dokumentovane obuke, učesnici mogu samostalno primenjivati ispitivanu intervenciju na mestu istraživanja. Pružalac nege takođe može da bude obučen za primenjivanje ispitivane intervencije. Nakon obuke 48. nedelje, učesnici koji su pogodni za samostalno primenjivanje (ili primenjivanje od strane pružaoca nege) ispitivane intervencije će biti snabdeveni ispitivanom intervencijom za primenjivanje kod kuće i svoje prvo primenjivanje kod kuće će imati 52. nedelje. Učesnici koji nisu u stanju ili ne žele da im se ispitivana intervencija primenjuje van mesta istraživanja će nastaviti primenjivanje na mestu istraživanja.

[0618] Svi učesnici će nastaviti primati primenjivanja ispitivane intervencije aktivnog sredstva ili placeba u LTE-u na zaslepljeni način do otkrivanja ispitivanja, koje će se desiti nakon što DBL 48. nedelje i analize 48. nedelje budu dovršeni za ispitivanje 2. faze (za učesnike koji se uvode u LTE iz GALAXI 1) ili za ispitivanja 3. faze (za učesnike koji se uvode u LTE iz GALAXI 2 ili GALAXI 3).

[0620] Nakon otkrivanja ispitivanja, svi ispitianici koji su na aktivnom tretmanu (tj., guselkumabu ili ustekinumabu) će nastaviti primati dodeljeni aktivni tretman tokom preostalog trajanja LTE-a do kraja 140. nedelje. Učesnici koji su na placebu će biti isključeni iz ispitivane intervencije po otkrivanju ispitivanja te će imati FES posetu u to vreme.

[0622] Podešavanje tretmana za neadekvatan odgovor

[0624] Učesnici iz svih grupa tretmana (tj., guselkumaba, ustekinumaba i placeba) koji ispunjavaju kriterijume neadekvatnog odgovora između 52. nedelje (tj., prve posete u kojoj je dozvoljeno podešavanje tretmana) i 80. nedelje (tj., poslednje posete u kojoj je dozvoljeno podešavanje tretmana) će biti pogodni za jedno podešavanje tretmana (tj., prvog puta kada su ispunjeni kriterijumi neadekvatnog odgovora).

[0626] Neadekvatan odgovor je definisan kao odsustvo stanja kliničkog odgovora I ocena CDAI od najmanje 220 bodova. Klinički odgovor je definisan kao smanjenje od početne vrednosti (tj., 0. nedelje) ocene CDAI ≥ 100 poena ili stanje kliničke remisije (CDAI < 150).

[0628] Učesnici (koji primaju placebo, ustekinumab ili nižu SC dozu guselkumaba za održavanje) će biti pogodni za primanje jednog slepog podešavanja tretmana na najveću SC dozu guselkumaba za održavanje kako je definisano u delu 2. faze ili 3. faze protokola u koji su uključeni. Učesnici koji već primaju najveću SC dozu guselkumaba za održavanje će primiti jedno, slepo, lažno podešavanje tretmana. Učesnici koji su dobili podešavanja tretmana će ostati na svom novom režimu tretmana do kraja 92. nedelje.

[0630] 96. nedelje će biti procenjena korist od podešavanja tretmana. Nastavak učešća u preostalom trajanju LTE-a će biti odlučeno shodno istraživačevom kliničkom sudu o rezultatima kliničkih i endoskopskih ocena 96. nedelje. Prekid ispitivane intervencije treba razmotriti kod učesnika sa stalnim nezadovoljavajućim odgovorom ili klinički značajnim pogoršanjem Kronove bolesti, u kojem nastavak ispitivane intervencije nije u najboljem interesu učesnika.

[0632] Krajnje tačke i ocene

[0634] Do kraja 156. nedelje će biti ocenjeni dugoročna efikasnost i bezbednost guselkumaba. Dodatno tome, korist od podešavanja tretmana će biti procenjena na osnovu deskriptivne analize različitih krajnjih tačaka efikasnosti (koje će biti specificirane u SAP-u).

[0636] Zaključavanja baze podataka su planirana 96. nedelje i kada poslednji učesnik obavi poslenju posetu za kontrolu efikasnosti i bezbednosti u LTE-u.

[0637] Dodatni DBL-ovi mogu se dodati po potrebi i biće specificirani u SAP-u 3. faze.

[0639] Korišćenje placebo i aktivne kontrole

[0641] Uključivanje i placeba i aktivne kontrole u istom protokolu ima više prednosti. Kratkoročni placebom kontrolisani period omogućuje ocenu kratkoročne efikasnosti i bezbednosti novog tretmana u poređenju sa placebom unutar vremenskog okvira tokom kojeg se upotreba placeba kod učesnika sa aktivnom bolešću smatra klinički prihvatljivom kao podrška za naučno istraživanje. Za dugoročniji tretman, korišćenje kontrole aktivnim komparatorom može ublažiti zabrinutost zbog produžene upotrebe placeba i takođe može ponuditi priliku za ocenu komparativne efikasnosti i bezbednosti u randomizovanjem kontrolisanom okruženju. Postoji značajna klinička vrednost u utvrđivanju da li će nova opcija tretmana obezbediti slične ili veće koristi za pacijente u poređenju sa odobrenom opcijom tretmana.

[0643] Ustekinumab je izabran kao aktivni komparator jer cilja podudarni mehanizam delovanja (tj., blokada oba IL-12/23) i predklinički nalazi sugerišu potencijal za poboljšanu efikasnost sa specifičnijim ciljanjem IL-23. Dodatno, predloženo doziranje ustekinumaba u ovom protokolu je režim sa najvećom trenutno odobrenom dozom za indukciju i za održavanje te je bio jedan od režima doza ocenjenih u kliničkom razvojnom programu 3. faze za ustekinumab kod Kronove bolesti. Stoga će uključivanje ustekinumaba kao aktivnog komparatora u ovom programu obezbediti vrednu i relevantnu referentnu vrednost za upoređivanje sa guselkumabom.

[0645] Ustekinumab je uključen kao referentni aktivni krak ispitivanja 2. faze da bi se prikupili podaci koji će informisati pretpostavke o veličini efekta tretmana i veličini uzorka u ispitivanjima 3. faze. Ustekinumab je uključen u 2 ispitivanja 3. faze kao kontrolni krak sa aktivnim komparatorom da bi se omogućila randomizovano kontrolisana ocena dugoročne efikasnosti i bezbednosti 2 režima doza guselkumaba u poređenju sa utekinumabom do kraja približno 1 godine (tj., 48. nedelje) tretmana. Važan cilj ovog programa razvoja je da se utvrdi da li je efikasnost guselkumaba superiorna (ili, minimalno, neinferiorna) spram ustekinumaba u ostvarivanju dugoročne kliničke remisije.

[0647] Ishodi koje prijavljuje pacijent o kvalitetu života povezanom sa zdravljem

[0648] Ishodi koje prijavljuje pacijent (engl. patient-reported outcome, PRO) za ocene (tj. IBDQ, PROMIS-29, PROMIS Kratki obrazac za umor sa 7 stavki, EuroQol u 5 nivoa sa 5 dimenzija [engl.5-level EuroQol 5 dimensions, EQ-5D-5L] instrument) će se koristiti za procenu koristi tretmana guselkumabom na za bolest specifični i opšti HRQOL.

[0650] Ispitivanje 2. faze za utvrđivanje raspona doza (GALAXI 1)

[0651] Sledeći režimi doza guselkumaba će biti ocenjeni do kraja 48. nedelje GALAXI 1:

[0652] • Režim guselkumaba 1 - Indukcija: 1200 mg IV 0., 4., 8. nedelje; praćena Održavanjem: 200 mg SC q4w (tj., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. i 44. nedelje)

[0654] • Režim guselkumaba 2 - Indukcija: 600 mg IV 0., 4., 8. nedelje; praćena Održavanjem: 200 mg SC q4w (tj., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 40. i 44. nedelje)

[0656] • Režim guselkumaba 3 - Indukcija: 200 mg IV 0., 4., 8. nedelje; praćena Održavanjem: 100 mg SC q8w (tj., 16., 24., 32. i 40. nedelje)

[0658] Režimi doza za indukciju

[0660] Upoređivanja između ispitivanja 2. faze guselkumaba i risankizumaba kod pacijenata sa plak psorijazom sugerišu da je uporediva efikasnost dobijena na skoro istim režimima doza. Meta analiza zasnovana na modelu takođe sugeriše uporedivu kliničku snagu ova 2 jedinjenja. Dodatno tome, ustanovljeno je da je PK guselkumaba sličan onome risankizumaba.13,23 Ovi podaci o odgovoru na dozu i PK sugerišu da uporedivi nivoi blokade IL-23 i efikasnosti mogu biti ostvareni kod Kronove bolesti sa sličnim režimima doza ili sistemskih izlaganja za ova 2 jedinjenja. Nadalje, PK/PD model ustekinumaba (blokator IL-12/23), koji je odobren kod Kronove bolesti, smatran je primenjivim za predviđanje efikasnosti nakon primenjivanja različitih režima doza guselkumaba.

[0662] U ispitivanju 2. faze risankizumaba kod učesnika sa umerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću, efikasnost zavisna od doze je pokazana sa većim udelom učesnika na režimu veće doze za indukciju (tj., 600 mg IV q4w) koji su ostvarili remisiju 12. nedelje u poređenju sa onima koji su primali režim manje doze (tj., 200 mg IV q4w); međutim, nije bilo jasno da li je maksimalna efikasnost dobijena sa režimom IV doze risankizumaba za indukciju od 600 mg u ovom ispitivanju 2. faze. Efikasnost zavisna od doze je dodatno pokazana sa risankizumabom kao što pokazuje povećanje stope remisije kod pacijenata koji su prešli sa 200 mg IV na 600 mg IV u drugom delu tog ispitivanja (od 12. nedelje do kraja 26. nedelje). Na osnovu ovih nalaza, uz uporedivi PK i kliničku snagu guselkumaba i risankizumaba, te u kombinaciji sa predviđanjima PK/PD guselkumaba kod Kronove bolesti, režimi doza za indukciju koji sadrže 600 mg IV i 200 mg IV guselkumaba, davanih 0., 4. i 8. nedelje, odabrani su za ispitivanje 2. faze za određivanje raspona doza.

[0664] Dodatno tome, veća doza guselkumaba (1200 mg q4w IV) u režimu doza za indukciju će oceniti mogućnost ostvarivanja većeg nivoa efikasnosti 12. nedelje nego što je zapažen sa režimom veće doze risankizumaba (tj., 600 mg IV) testiranom u 2. fazi. Sveukupno, 3 režima IV doza guselkumaba za indukciju obezbeđuju 6-struki raspon izloženosti koji će verovatno dovesti do adekvatnog razdvajanja između nivoa doza i posledično podržati izbor doze guselkumaba za indukciju za 3. fazu.

[0666] U pogledu bezbednosti ovih većih IV doza guselkumaba za indukciju, pojedinačne doze guselkumaba do 10 mg/kg, s tim da je najveća pojedinačna doza koja je testirana bila 987 mg, prethodno su ispitane u ispitivanju plak psorijaze 1. faze kod ograničenog broja učesnika. Dodatno tome, IV doze guselkumaba do 50 mg/kg nedeljno tokom 5 nedelja i SC doze guselkumaba do 50 mg/kg nedeljno tokom 24 nedelje su dobro podnošene kod majmuna rakojeda i nisu doveli do bilo kakvih kliničkih ili anatomskih nalaza. Ovi podaci sugerišu marginu prihvatljive izloženosti između predviđenih izloženosti guselkumabu za 1200 mg IV režim u poređenju sa onima zapaženim u toksikološkim ispitivanjima. Nadalje, risankizumab je dobro podnošen u režimima doza sa do 6 doza od 600 mg IV q4w, tj., ukupno 3600 mg tokom perioda od 26 nedelja. Dugoročne kontrole ovih učesnika do kraja 52. nedelje nisu identifikovale bilo kakve značajne zabrinutosti o bezbednosti na osnovu objavljenih podataka. Ipak, spoljni DMC će biti angažovan za nadzor koristi i rizika guselkumaba.

[0668] Režimi doza za održavanje

[0670] Posologija drugih bioloških sredstava kod Kronove bolesti sugeriše da, kada se inflamatorno opterećenje bolesti smanji, izloženost leku potrebna za održavanje efikasnosti može biti niža od izloženosti dobijenih sa početnim dozama za indukciju.

[0672] U ispitivanjima 3. faze ustekinumaba kod Kronove bolesti, među učesnicima koji su bili u remisiji 8. nedelje nakon režima za indukciju od ~6 mg/kg IV, režim za održavanje od 90 mg SC q8w je doveo do toga da 67% ispitanika održi remisiju 52. nedelje. U ispitivanju 2. faze risankizumaba kod Kronove bolesti, među učesnicima koji su bili u remisiji 26. nedelje nakon što su do 6 meseci primali 600 mg IV q4w doziranja za indukciju, dugorošni nekontrolisani podaci pokazuju da je režim 180 mg SC q8w doveo do toga da 71% pacijenata održi remisiju 52. nedelje.

[0674] Shodno tome, u ovom protokolu, nakon 12 nedelja IV tretmana guselkumabom za indukciju, režimi doza koji obezbeđuju niže izloženosti guselkumabu će biti ocenjene tokom SC tretmana za održavanje do kraja

[0675] 48. nedelje. Izabrani režimi doza za održavanje obezbeđuju razumno održavanje: odnosi izloženosti u indukciji uporedive sa onima drugih bioloških sredstava odobrenim za Kronovu bolest.

[0677] Režimi 1 i 2 ocenjuju indukciju guselkumaba 1200 mg IV q4w i 600 mg IV q4w, respektivno. Za svaki od ovih režima, režim za održavanje od 200 mg SC q4w će biti ispitan da bi se ocenilo da li je veća izloženost od one testirane u ispitivanju 2. faze risankizumaba (tj., 180 mg SC q8w) neophodna za optimizovanje efikasnosti u održavanju.

[0679] Za režim 3, koji ocenjuje indukciju guselkumaba 200 mg IV q4w, režim za održavanje od 100 mg SC q8w će biti ispitan. Očekuje se da će režim guselkumaba 100 mg SC q8w obezbediti efikasnost najmanje sličnu ili veću od one zapažene sa ustekinumabom 90 mg SC q8w, režimom doza za održavanje za aktivni komparator koji se ocenjuje u ovom ispitivanju.

[0681] Sveukupno, 2 režima SC doza guselkumaba za održavanje obezbeđuju 4-struki raspon izloženosti koji bi trebao podržati izbor doze za 3. fazu.

[0683] Nisu planirana podešavanja tretmana za bilo koju grupu tretmana od 0. nedelje do kraja 48. nedelje GALAXI 1, osim za osobe bez odgovora na IV indukciju placeba koji će preći na primanje režima doza ustekinumaba koji se ocenjuje u ovom ispitivanju (tj., ~6 mg/kg IV 12. nedelje, praćeno sa 90 mg SC q8w od 20. nedelje). Učesnici randomizovani na IV placebo koji imaju odgovor 12. nedelje će nastaviti primati SC placebo tokom 44. nedelje.

[0684] Ispitivanja 3. faze za potvrđivanje doze (GALAXI 2 i GALAXI 3)

[0685] Na osnovu podataka iz 2. faze, 2 režima doza guselkumaba (tj., IV za indukciju → SC za održavanje) će biti izabrana za potvrdnu ocenu u 3. fazi.

[0687] Cilj je izabrati jedan režim doza za indukciju iz raspona doza za indukciju (tj., od 200 mg do 1200 mg IV q4w 0. nedelje, 4. nedelje i 8. nedelje) ocenjenog u ispitivanju 2. faze za određivanje raspona doza, na osnovu ukupnih podataka o efikasnosti, bezbednosti i odgovoru na izloženost (engl. exposureresponse, E-R) u vreme odluke o dozi. Izbor jednog režima za indukciju koji će se oceniti u ispitivanju 3. faze za potvrđivanje doze je zasnovan na shvatanju da će dovoljna količina informacija biti dostupna za uspostavljanje optimalnog režima doza za indukciju. U ovom scenariju, izabrani režim doza za indukciju će biti sparen sa 2 režima doza za održavanje izabrana iz raspona izloženosti dobijenih iz režima SC doza guselkumaba ocenjenih u 2. fazi (tj., između 100 mg q8w i 200 mg q4w).

[0689] Takođe je moguće da podaci 2. faze možda podržavaju izbor više od jednog režima doza za indukciju za ocenu 3. faze. U ovom slučaju, svaki izabrani režim doza za indukciju će biti sparen sa odgovarajućim režimom doza

[0690] za održavanje.

[0692] Nisu planirana podešavanja tretmana za bilo koju grupu tretmana od 0. nedelje do kraja 48. nedelje GALAXI 2 i GALAXI 3, osim za osobe bez odgovora na IV indukciju placeba koji će preći na primanje režima doza ustekinumaba koji se ocenjuje u ovom ispitivanju (tj., ~6 mg/kg IV 12. nedelje, praćeno sa 90 mg SC q8w od 20. nedelje). Učesnici randomizovani na IV placebo koji imaju odgovor 12. nedelje će nastaviti primati SC placebo tokom 44. nedelje.

[0694] Dugoročno produženje (od 48. nedelje do 144. nedelje)

[0696] Učesnici će nastaviti primati dodeljene doze guselkumaba za održavanje tokom LTE-a za GALAXI 1, GALAXI 2 i GALAXI 3. Učesnici koji budu imali neadekvatan odgovor između 52. nedelje i kraja 80. nedelje dok su na nižem od 2 režima doza za održavanje koji se ocenjuju u respektivnom ispitivanju će biti pogodni za jedno podešavanje doze i primaće veću dozu za održavanje do kraja LTE-a da bi se procenilo da li mogu ponovo dobiti klinički odgovor.

[0698] Kriterijumi za uključivanje

[0700] Svaki potencijalni učesnik mora zadovoljavati sve sledeće kriterijume da bi bio uključen u protokol:

[0702] 1. Da bude muškarac ili žena (prema reproduktivnim organima i funkcijama određenim hromozomskim komplementom) starosti ≥ 18 godina.

[0704] 2. Da ima Kronovu bolest ili fistulizirajuću Kronovu bolest sa trajanjem od najmanje 3 meseca (definisano kao najmanje 12 nedelja), sa kolitisom, ileitisom ili ileokolitisom, potvrđenim u bilo kom trenutku u prošlosti putem radiografije, histologije i/ili endoskopije.

[0706] 3. Da ima klinički aktivnu Kronovu bolest, definisanu kao početna vrednost ocene CDAI ≥ 220 ali ≤ 450 i ili:

[0708] a. Srednji dnevni broj SF > 3, na osnovu neponderisane CDAI komponente broja tečnih ili veoma mekih stolica

[0710] ILI

[0712] b. Srednju dnevnu ocenu AP > 1, na osnovu neponderisane CDAI komponente abdominalnog bola

[0714] 4. Da ima endoskopske naznake aktivne ileokolonske Kronove bolesti procenjeno, procenjene centralnim očitavanjem endoskopije prilikom endoskopije za skrining, definisane kao skrining ocena SES-C ≥ 3, koja ukazuje prisustvo najmanje 1 velikog ulkusa (u ileumu, kolonu ili u oba) koji dovodi do:

[0716] a. minimalne ocene 2 za komponentu „veličina ulkusa“

[0718] I

[0720] b. minimalne ocene 1 za ocenu „ulcerisane površine“.

[0721] Unutar svakog od ovih ispitivanja, maksimalno 10% ukupne uključene populacije će biti učesnici koji imaju osnovnu vrednost ocena SES-CD < 4 (tj., za učesnike sa izolovanom bolešću u ileumu) ili SES-CD < 7 (tj., za učesnike sa bolešću u kolonu ili u ileumu i kolonu).

[0723] Istovremene ili prethodne medicinske terapije

[0725] 5. Prethodni ili trenutni lekovi za Kronovu bolest moraju uključivati najmanje 1 od sledećeg i moraju ispunjavati dodatne kriterijume kako je opisano u Dodatku 2 (Odeljak 10.2), Dodatku 3 (Odeljak 10.3) i Dodatku 4 (Odeljak 10.4):

[0727] a. Trenutni tretman oralnim kortikosteroidima (uključujući budezonid i beklometazon dipropionat) i/ili imunomodulatorima (AZA, 6-MP, MTX)

[0729] ILI

[0731] b. Istoriju neuspešnog odgovora na ili nepodnošenja najmanje 1 od sledećih terapija: oralnih kortikosteroida (uključujući budezonid i beklometazon dipropionat) ili imunomodulatore (AZA, 6-MP, MTX).

[0733] ILI

[0735] c. Istoriju zavisnosti od kortikosteroida (tj., nemogućnost uspešnog postepenog ukidanja kortikosteroida bez vraćanja simptoma Kronove bolesti).

[0737] ILI

[0739] d. Ranije je pokazao nedostatak početnog odgovora (tj., osobe bez primarnog odgovora), imao je početni odgovor ali ga je izgubio sa kontinuiranom terapijom (tj., osobe bez sekundarnog odgovora) ili nije podnosio 1 ili više bioloških agensa pri dozi odobrenoj za tretman Kronove bolesti (tj., infliksimab, adalimumab, certolizumab pegol, vedolizumab ili odobreni biološki slični agensi za ove agense).

[0741] Napomena: Učesnici koji ispunjavaju kriterijume 5a–c takođe mogu biti oni koji nisu ranije lečeni biološkom terapijom (tj., TNF antagonistom ili vedolizumabom ili ustekinumabom) ili su možda izloženi biološkim terapijama ali nisu pokazali neadekvatan odgovor ili nepodnošenje. Učesnici sa prethodnim izlaganjem IL-12/23 ili IL-23 agensima su nepogodni za uvođenje u ovaj protokol, uz izuzetak učesnika koji su imali ograničenu izloženost ustekinumabu u njegovoj odobrenoj označenoj dozi I ispunjavaju potrebni kriterijum ispiranja I nisu pokazali neuspešnost ili nepodnošenje ustekinumaba.

[0743] 6. Pridržava se sledećih zahteva za istovremene lekove za tretman Kronove bolesti. Sledeći lekovi su dozvoljeni pod uslovom da su doze koje ispunjavaju zahteve navedene u nastavku stabilne ili su prekinute pre utvrđivanja početne vrednosti unutar vremenskih okvira navedenih u nastavku:

[0745] a. Oralna jedinjenja 5-aminosalicilna kiselina (5-ASA) u stabilnim dozama tokom najmanje 2 nedelje; ili, ako je nedavno prekinuto uzimanje, mora biti prekinuto tokom najmanje protekle 2 nedelje.

[0747] b. Oralni kortikosteroidi u dozi ekvivalenta prednizona od 40 mg/danu ili manje ili 9 mg/danu budezonida ili 5 mg/danu beklometazon dipropionata i na stabilnom doziranju tokom najmanje 2 nedelje; ili, ako je nedavno prekinuto uzimanje, mora biti prekinuto tokom najmanje protekle 2 nedelje.

[0749] c. Konvencionalni imunomodulatori (tj., AZA, 6-MP ili MTX) tokom najmanje 12 nedelja i u stabilnoj dozi tokom najmanje 4 nedelje; ili, ako je nedavno prekinuto uzimanje, mora biti prekinuto tokom najmanje protekle 4 nedelje.

[0751] d. Ako primaju antibiotike kao primarni tretman Kronove bolesti, doze moraju biti stabilne tokom najmanje 3 nedelje; ili, ako je nedavno prekinuto uzimanje, mora biti prekinuto tokom najmanje protekle 3 nedelje.

[0753] e. Ako primaju enteralne nutrijente kao primarni tretman za Kronovu bolest, moraju biti primani tokom najmanje 2 nedelje; ili, ako je nedavno prekinuto uzimanje, mora biti prekinuto tokom najmanje protekle 2 nedelje.

[0755] Sekundarni laboratorijski testovi

[0757] 7. Ima rezultate laboratorjskih testova za skrining unutar sledećih parametara i, ako je 1 ili više laboratorijskih parametara izvan raspona, dozvoljeno je jedno ponovljeno testiranje laboratorijskih vrednosti tokom približno 5-nedeljnog perioda skeniranja:

[0758] a. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl.

[0760] b. Bele krvne ćelije (engl. white blood cells, WBC) ≥ 3,5 x 103/µl.

[0761] c. Neutrofili ≥ 1,5 x 103/µl.

[0763] d. Trombociti ≥ 100 x 103/µL.

[0765] e. Kreatinin u serumu ≤ 1,5 mg/dl.

[0767] f. Koncentracije aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) moraju biti ≤2 puta gornje granice normalnog (engl. upper limit of normal, ULN) raspona za laboratoriju koja sprovodi testiranje.

[0769] g. Direktni (konjugovani) bilirubin < 1,0 mg/dl.

[0771] Tuberkuloza

[0773] 8. Smatraju se pogodnim prema sledećim kriterijuma skrininga na tuberkulozu (TB):

[0775] a. Nemaju istoriju latentnog ili aktivnog TB-a pre skrininga. Izuzetak su učesnici koji imaju istoriju latentnog TB-a I zadovoljavaju jedan od

[0776] sledećih kriterijuma:

[0778] • trenutno primaju tretman za latentni TB

[0780] • počeće primati tretman za latentni TB pre ili istovremeno sa prvim primenjivanjem ispitivane intervencije

[0782] ILI

[0784] • imaju dokumentaciju da su dovršili odgovarajući tretman za latentni TB unutar 5 godina pre prvog primenjivanja ispitivane intervencije.

[0785] Istraživač ima odgovornost da potvrdi adekvatnost prethodnog tretmana protiv tuberkuloze i da obezbedi odgovarajuću dokumentaciju.

[0787] b. Nemaju znakove ili simptome koji sugerišu aktivni TB prilikom pregleda zdravstvene istorije i/ili fizičkog pregleda.

[0788] c. Nisu imali nedavni bliski kontakt sa osobom koja ima aktivan TB ili, ako jeste bilo takvog kontakta, biće upućeni lekaru specijalizovanom za TB da prođu dodatnu ocenu i, ako je to opravdano, prime odgovarajući tretman za latentni TB pre ili istovremeno sa prvim primenjivanjem ispitivane intervencije.

[0790] d. Unutar 8 nedelja pre prvog primenjivanja ispitivane intervencije, imaju negativan rezultat QuantiFERON<®>-TB Gold testa, ili imaju novoidentifikovani pozitivni QuantiFERON-TB Gold test u kom je aktivni TB isključen i za koji je odgovarajući tretman za latentni TB pokrenut pre ili istovremeno sa prvim primenjivanjem ispitivane intervencije.

[0792] Napomena: Negativni rezultat testa kože na tuberkulin je dodatno potreban ako QuantiFERON-TB Gold test nije odobren/registrovan u zemlji u kojoj se protokol sprovodi. U Ukrajini, iako QuantiFERON-TB Gold test nije odobren/registrovan, on je prihvatljiv i dodatni test kože na tuberkolin nije potreban. QuantiFERON-TB Gold test i test kože na tuberkolin nisu potrebni prilikom skrininga za učesnike sa istorijom latentnog TB-a, ako je aktivni TB isključen i ako je odgovarajući tretman pokrenut/završen kako je opisano u prethodnom, u Kriterijumu za uključivanje 8a.

[0794] e. Imaju radiografiju prsa (i posteriorni i lateralni pogled ili prema propisima zemlje, gde je primenjivo), snimljenu ≤ 12 nedelja pre prvog primenjivanja ispitivane intervencije i očitanu od strane kvalifikovanog radiologa, bez naznaka trenutnog, aktivnog TB-a ili starog, neaktivnog TB-a.

[0796] Kontracepcija

[0798] Upotreba kontraceptiva (kontracepcije) od strane muškaraca ili žena treba biti dosledna lokalnim propisima koji se odnose na prihvatljive postupke kontracepcije za osobe koje učestvuju u kliničkim ispitivanjima. Tipične stope neuspešnosti mogu se razlikovati u odnosu na one kada se koriste dosledno i pravilno. Upotreba treba biti dosledna lokalnim propisima koji se odnose na upotrebu postupaka kontracepcije za učesnike u kliničkim ispitivanjima.

[0800] 9. Ženski učesnik sa potencijalom trudnoće mora imati negativan test urina na trudnoću prilikom skrininga i utvrđivanja početne vrednosti.

[0801] 10. Pre randomizacije, ženski učesnik mora:

[0803] a. Ne imati potencijal trudnoće

[0805] b. Imati potencijal trudnoće i:

[0807] c. Praktikovati visokoefikasan postupak kontracepcije (stopa neuspešnosti < 1% godišnje kada se koristi dosledno i pravilno) i biti saglasna da ostane na visokoefikasnom postupku dok prima ispitivanu intervenciju i do

[0808] 16 nedelja nakon poslednje doze (tj., kraja relevantne sistemske izloženosti); Međutim, izabrani postupak mora ispunjavati lokalne/regionalne propise/smernice za visokoefikasnu kontracepciju.

[0810] Napomena: Ako se potencijal trudnoće učesnika promeni nakon početka ispitivanja (npr., premenarhalna žena doživi menarhu) ili se rizik od trudnoće promeni (npr., žena koja nije heteroseksualno aktivna postane aktivna), žena mora početi koristiti visokoefikasni postupak kontracepcije, kako je opisano u kriterijumima za uključivanje i isključivanje.

[0812] 11. Žena mora biti saglasna da ne donira jajašca (ovume, oocite) za svrhe potpomognute reprodukcije tokom ispitivanja i tokom perioda od 16 nedelja nakon poslednjeg primenjivanja ispitivane intervencije.

[0814] 12. Tokom ispitivanja i tokom najmanje 16 nedelja nakon poslednjeg primenjivanja ispitivane intervencije, muški učesnik

[0816] a. koji je seksualno aktivan sa ženom sa potencijalom trudnoće mora biti saglasan da koristi barijerni postupak kontracepcije (npr. prezervativ sa spermicidnom penom/gelom/filmom/kremom/supozitorijem).

[0818] b. koji je seksualno aktivan sa trudnicom mora koristiti kondom.

[0820] c. mora biti saglasan da ne donira spermu za svrhu reprodukcije.

[0822] Opšti

[0824] 13. Ispitanik mora biti voljan i sposoban da se pridržava ograničenja životnog stila navedenih u ovom protokolu.

[0825] 14. Ispitanik mora potpisati obrazac za informisani pristanak (engl. informed consent form, ICF) ukazujući da on ili ona razume svrhu i potrebne procedure ispitivanja i da je voljan ili voljna učestvovati u ispitivanju.

[0827] 15. Ispitanik mora potpisati ICF ako je on ili ona saglasan ili saglasna da pruži opcioni uzorak DNK za istraživanje (tamo gde to lokalni propisi dozvoljavaju). Odbijanje davanja pristanka za opcioni uzorak DNK za istraživanje ne sprečava učešće učesnika u ispitivanju.

[0829] 5,2. Kriterijumi za isključivanje

[0831] Svaki potencijalni učesnik koji ispunjava bilo koji od sledećih kriterijuma će biti isključen iz učešća u protokolu:

[0833] 1. Ima komplikacije Kronove bolesti, kao što su simptomatska suženja ili stenoze, sindrom kratkih creva ili bilo koju drugu način manifestovanja istih, za koje se može pretpostaviti da će zahtevati hiruršku operaciju, da bi mogli isključiti upotrebu CDAI za procenu odgovora na terapiju ili bi možda otežali mogućnost procene efekta tretmana guselkumabom ili ustekinumabom.

[0835] 2. Trenutno ima ili se sumnja da ima apsces. Nedavni kutenozni ili perianalni apscesi nisu razlog za isključenje ako se izvrši drenaža i ako se adekvatno tretiraju najmanje 3 nedelje pre određivanja početne vrednosti ili 8 nedelja pre određivanja početne vrednosti u slučaju apscesa unutar abdomena, pod uslovom da nema očekivane potrebe za bilo kakvim dodatnim hirurškim operacijama. Učesnici sa aktivnim fistulama mogu biti uključeni ako nema očekivanja potrebe za hirurškom operacijom i trenutno nisu identifikovani nikakvi apscesi.

[0837] 3. Imao je bilo kakvu resekciju creva unutar 6 meseci ili bilo kakvu hiruršku operaciju unutar abdomena ili drugu veliku hiruršku operaciju (npr., koja zahteva opštu anesteziju) unutar 12 nedelja pre određivanja početne vrednosti.

[0839] 4. Ima stomu ili ostomiju koja se prazni (tj., funkcionalnu).

[0841] 5. Ima pozitivan pregled kulture u stolici ili drugog pregleda na enterične patogene, uključujući Clostridium difficile toksin u prethodna 4 meseca, osim ako je ponovljeni pregled negativan i nema znakova kontinuirane infekcije tim patogenom.

[0842] Istovremene ili prethodne medicinske terapije

[0844] 6. Primao je bilo koji od sledećih propisanih lekova ili terapija unutar navedenog perioda:

[0846] a. IV kortikosteroidi primani unutar 3 nedelje od određivanja početne vrednosti

[0848] b. Ciklosporin, takrolimus, sirolimus ili mikofenolat mofetil priman unutar 8 nedelja od određivanja početne vrednosti

[0850] c. 6-tiogvanin (6-TG) priman 4 nedelje pre određivanja

[0851] početne vrednosti

[0853] d. Biološki agensi:

[0855] 1) Anti-TNF terapija (npr., infliksimab, etanercept, certolizumab pegol, adalimumab, golimumab) priman unutar 8 nedelja od određivanja

[0856] početne vrednosti

[0858] 2) Vedolizumab priman unutar 16 nedelja od određivanja

[0859] početne vrednosti

[0861] 3) Ustekinumab priman unutar 16 nedelja od određivanja

[0862] početne vrednosti

[0864] 4) Drugi imunomodulatorni biološki agensi primani unutar 12 nedelja od određivanja početne vrednosti ili unutar 5 vremena poluraspada od određivanja početne vrednosti, koje god je duže.

[0866] e. Bilo koja istraživačka intervencija primana unutar 4 nedelje od određivanja početne vrednosti ili unutar 5 vremena poluraspada od određivanja početne vrednosti, koje god je duže.

[0868] f. Terapija neautolognim matičnim ćelijama (npr., Prochymal), natalizumabom, efalizumabom ili biološkim agensima koji uzrokuju istrošenost B-ili T-ćelija (npr., rituksimab, alemtuzumab ili visilizumab) primani unutar 12 meseci od određivanja početne vrednosti.

[0869] g. Tretman aferezom (npr., Adacolumn afereza) ili totalnom parenteralnom ishranom za Kronovu bolest unutar 3 nedelje od određivanja početne vrednosti.

[0871] 7. Prethodno je primao biološki agens koji cilja IL-12/23 ili IL-23, uključujući, ali ne ograničeno na, briakinumab, brazikumab, guselkumab, mirakizumab (ranije LY2525623) i risankizumab.

[0873] Izuzetak: Učesnici koji su imali ograničenu izloženost ustekinumabu u odobrenom označenom doziranju I ispunili su potrebni kriterijum ispiranja I nisu pokazali neuspješnost ili nepodnošenje ustekinumaba nisu isključeni iz ovog protokola, pod uslovom da su zadovoljeni ostali kriterijumi za uključivanje i da nisu ispunjeni ostali kriterijumi za isključivanje.

[0875] Infekcije ili predispozicije za infekcije:

[0877] 8. Ima istoriju ili trenutnu hroničnu ili rekurentnu infektivnu bolest, uključujući, ali ne ograničeno na, hroničnu bubrežnu infekciju, hroničnu prsnu infekciju (npr., bronhiektazija), rekurentnu infekciju urinarnog trakta (npr., rekurentni pijelonefritis ili hronični cistitis bez remisije) ili otvorene, cureće ili inficirane povrede kože ili ulkuse.

[0879] 9. Ima trenutne znakove ili simptome klinički značajne infekcije.

[0880] Ustanovljene infekcije koje nisu ozbiljne (npr., akutna infekcija gornjeg respiratornog trakta, jednostavna infekcija urinarnog trakta) ne moraju se smatrati razlozima za isključenje, prema diskreciji istraživača.

[0882] 10. Ima istoriju ozbiljnih infekcija (npr., hepatitis, sepsa, upala pluća ili pijelonefritis), uključujući bilo koju infekciju koja zahteva hospitalizaciju ili IV antibiotike, tokom 8 nedelja pre određivanja početne vrednosti.

[0884] 11. Ima naznake infekcije herpesom zosterom unutar 8 nedelja pre određivanja početne vrednosti.

[0886] 12. Ima istoriju latentne ili aktivne granulomatozne infekcije, uključujući histoplazmozu ili kokcidiodomikozu pre skrininga. Učesnici sa radiografskim naznakama moguće ranije histoplazmoze ili kokcidiodomikoze će biti isključeni.

[0887] 13. Ima radiografiju prsa unutar 12 nedelja pre prvog primenjivanja ispitivane intervencije koja pokazuje abnormalnost koja sugeriše malignost ili trenutnu aktivnu infekciju, uključujući TB.

[0889] 14. Ima ili je imao netuberkuloznu mikobakterijsku infekciju ili klinički značajnu oportunističku infekciju (npr., citomegalovirusni kolitis, pneumocistoza, invazivna apergiloza).

[0891] 15. Učesnici moraju proći skrining na virus humane imunodeficijencije (HIV). Bilo koji učesnik koji ima istoriju pozitivnosti na HIV antitela ili čiji test na HIV tokom skrininga bude pozitivan, nije pogodan za ovo ispitivanje.

[0893] 16. Učesnici koji su seropozitivni na antitela za virus hepatitisa C (HCV), osim ako imaju 2 negativna rezultata RNK testa na HCV u rastojanju od najmanje 6 meseci nakon završetka antivirusnog tretmana i pre skrininga i imaju treći negativni rezultat RNK testa na HCV prilikom skrininga.

[0895] 17. Ima pozitivan rezultat testa na infekciju virusom hepatitisa B (HBV).

[0896] Napomena: Učesnicima koji nisu pogodni za ovo ispitivanje usled rezultata testa na HIV, HCV, HBV ili TB se preporučuje savetovanje sa lekarom stručnim za tretman tih infekcija.

[0898] 18. Primio je ili se očekuje da će primiti bilo koju vakcinaciju živim virusom ili bakterijom unutar 12 nedelja pre prvog primenjivanja ispitivane intervencije. Za Bacille Calmette-Guérin (BCG) vakcinu, pogledajte Kriterijum za isključenje 14.

[0900] 19. Imao je BCG vakcinaciju unutar 12 meseci od skrininga.

[0901] Malignost ili povećan potencijal za malignost

[0903] 20. Trenutno ima malignost ili ima istoriju malignosti unutar 5 godina pre skrininga (uz izuzetak nemelanomskog raka kože koji je adekvatno tretiran bez naznaka ponovnog pojavljivanja tokom najmanje 3 meseca [definisano kao minimalno 12 nedelja] pre prvog primenjivanja istraživane intervencije ili cervikalnog karcinoma in situ koji je tretiran bez naznaka ponovnog pojavljivanja tokom najmanje 3 meseca pre primenjivanja prve ispitivane intervencije).

[0905] 21. Ima poznatu istoriju limfoproliferativne bolesti, uključujući monoklonsku gamopatiju nepoznatog značaja, limfom ili znakove i simptome koji sugerišu moguću limfoproliferativnu bolest, kao što je limfadenopatija, hepatomegalija ili splenomegalija ili monoklonsku gamopatiju neutvrđenog značaja.

[0907] Istovremena zdravstvena stanja ili ranija zdravstvena istorija

[0908] 22. Ima istoriju teških, progresivnih ili nekontrolisanih bubrežnih, genitourinarnih, hepatičkih, hematoloških, endokrinih, srčanih, vaskularnih, plućnih, reumatoloških, neuroloških, psihijatrijskih ili metaboličkih poremećaja ili njihovih znakova ili simptoma.

[0910] 23. Imao je transplantaciju organa (uz izuzetak transplantacije rožnjače > 12 nedelja pre skrininga).

[0912] 24. Nije u stanju ili nije voljan biti podvrgnut višestrukim venipunkturama zbog lošeg podnošenja ili nedostatka adekvatnog pristupa venama.

[0914] 25. Poznato je da ima istoriju zloupotrebe lekova ili alkohola prema kriterijuma Dijagnostičkog i statističkog priručnika poremećaja (5. izdanje) (engl. Diagnostic and Statistical Manual of Disorders, DSM-V) unutar 12 meseci pre određivanja početne vrednosti.

[0916] 26. Ima nestabilnu suicidalnu ideaciju ili suicidalno ponašanje u proteklih 6 meseci koji bi se mogli definisati kao ocena prema Kolumbija skali za ocenu težine suicidalnosti (engl. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) prilikom skrininga: Suicidalna ideacija uz nameru delovanja („Ideacija 4. nivoa“), Suicidalna ideacija uz specifičan plan i nameru („Ideacija 5. nivoa“) ili suicidalno ponašanje (pokušaj suicida, prekinuti pokušaj suicida, zaustavljeni pokušaj suicida ili pripremna ponašanja za pokušaj suicida) i istraživač na osnovu ocene stručnjaka za mentalno zdravlje smatra da je izložen riziku. Dodatno tome, učesnici sa ocenama C-SSRS Želja za smrću („Ideacija 1. nivoa“), Nespecifične aktivne suicidalne misli („Ideacija 2. nivoa“), Aktivna suicidalna ideacija bilo kojim postupcima (bez plana) bez namere delovanja („Ideacija 3. nivoa“) ili nesuicidalno ponašanje samopovređivanja za koje istraživač utvrdi da su izloženi riziku ne mogu se randomizovati.

[0918] 27. Ima poznate alergije, hipersenzitivnost ili nepodnošenje guselkumaba ili ustekinumaba ili bilo kojih njihovih ekscipijenata (pogledajte IB guselkumaba i IB ustekinumaba).

[0920] 28. Trudnica je ili dojilja ili planira trudnoću dok je uključena u ovo ispitivanje ili unutar 16 nedelja nakon poslednjeg primenjivanja ispitivane intervencije.

[0922] 29. Muškarac je koji planira začeti dete dok je uključen u ovo ispitivanje ili unutar 16 nedelja nakon poslednjeg primenjivanja ispitivane intervencije.

[0924] Opšti

[0926] 30. Trenutno je uključen ili namerava učestvovati u bilo kom drugom ispitivanju koje koristi istraživani agens ili proceduru tokom učešća u ovom ispitivanju.

[0928] 31. Ima stanje za koje, prema mišljenju istraživača, učešće ne bi bilo u najboljem interesu učesnika (npr., kompromitovalo bi njegovo blagostanje) ili koje bi sprečilo, ograničilo ili otežalo protokolom specificirane procene.

[0930] 32. Zaposlenik je istraživača ili mesta istraživanja, sa direktnom uključenošću u predloženo ispitivanje ili druga ispitivanja kojima rukovodi taj istraživač ili to mesto istraživanja, kao i članovi porodica zaposlenika ili istraživača.

[0932] NAPOMENA: Istraživač treba obezbediti da su svi kriterijumi za uključivanje u ispitivanje ispunjeni prilikom skrininga. Ako se klinički status učesnika promeni (uključujući bilo koje dostupne laboratorijske rezultate ili dobijanje dodatne zdravstvene evidencije) nakon skrininga, ali pre davanja prve doze ispitivane intervencije, tako da on ili ona više ne ispunjavaju sve kriterijume za pogodnost, onda se učesnik treba isključiti iz učešćea u ispitivanju.

[0934] Primenjene ispitivane intervencije

[0936] I u delu 2. faze i u delu 3. faze protokola:

[0937] • Svi će učesnici primiti 2 IV infuzije 0. nedelje (aktivnog sredstva ili placeba) i 1 IV infuziju 4., 8. i 12. nedelje (aktivnog sredstva ili placeba).

[0939] • Svi učesnici će primiti 1 SC ubrizgavanje (aktivnog sredstva ili placeba) 8. nedelje i do 3 SC ubrizgavanja (aktivnog sredstva ili placeba) prilikom svake posete od 12. nedelje do 140. nedelje.

[0941] Intravenska ispitivana intervencija treba biti primenjena tokom perioda ne manjeg od 1 časa i ne većeg od 2 časa. Infuzija treba biti završena unutar 6 časova od pripremanja. Pošto višestruka SC ubrizgavanja mogu da budu primenjena unutar posete radi primenjivanja, svako ubrizgavanje ispitivane intervencije treba se davati na drugom mestu na telu.

[0943] Istovremeni lekovi

[0945] Učesnici koji primaju oralna 5-ASA jedinjenja, oralne kortikosteroide, konvencionalne imunomodulatore (tj., AZA, 6-MP ili MTX), antibiotike i/ili enteralnu ishranu za tretman Kronove bolesti prilikom određivanja početne vrednosti trebaju održavati stabilnu dozu tokom specificiranog perioda pre određivanja početne vrednosti, kako je definisano u Kriterijumima za uključivanje.

[0947] Uopšteno, učesnici koji primaju ove lekove za Kronovu bolest prilikom određivanja početne vrednosti (tj., 0. nedelje) sva 3 ispitivanja trebaju održavati stabilnu dozu do kraja 48. nedelje, uz izuzetak oralnih kortikosteroida. Terapije se mogu prekinuti ili se njihova doza može smanjiti nakon 0. nedelje samo ako to prema sudu istraživača bude neophodno zbog toksičnosti ili druge medicinske potrebe; čak ako se toksičnost reši, terapiju ne trepa ponovo pokretati.

[0948] Kortikosteroidi se moraju održavati na dozama početne vrednosti do kraja 12. nedelje i svi učesnici moraju početi postepeno ukidanje kortikosteroida 12. nedelje, osim ako je to medicinski nemoguće.

[0950] Od 0. nedelje do kraja 48. nedelje

[0952] Od 0. nedelje do kraja 48. nedelje svakog ispitivanja, učesnici ne trebaju pokretati bilo koje od sledećih istovremenih medicinskih terapija specifičnih za Kronovu bolest:

[0953] • Oralna ili rektalna jedinjenja 5-ASA.

[0955] • Imunomodulatore (tj., AZA, 6-MP ili MTX).

[0957] • Oralne, parenteralne ili rektalne kortikosteroide, uključujući budezonid i beklometazon dipropionat.

[0959] • Antibiotike kao primarni tretman za Kronovu bolest.

[0961] • Totalnu parenteralnu ishranu ili enteričnu ishranu kao tretman za Kronovu bolest.

[0963] Ako se prethodno navedene medicinske terapije pokrenu ili se doze leka promene na osnovu medicinske potrebe prema proceni istraživača, učesnici trebaju nastaviti dolaziti na sve posete ispitivanja i prolaziti kroz sve procene. Iako to ne predstavlja odstupanje od protokola ispitivanja i učesnici moraju ostati na dodeljenim terapijama (guselkumaba, ustekinumaba ili placeba), može se smatrati neuspehom tretmana. Neuspesi tretmana će biti definisani u SAP-u.

[0965] 12. nedelja i do kraja 48. nedelje

[0967] Od 12. nedelje do kraja 48. nedelje svakog ispitivanja, učesnici mogu prolazno koristiti (tj, tokom < 4 nedelje) povećane doze kortikosteroida iz razloga osim gubitka odgovora na tretman Kronove bolesti (npr., stresne doze kortikosteroida za hiruršku operaciju, astmu ili adrenokortikalnu insuficijenciju).

[0969] Tokom faze tretmana LTE-a (tj., od 48. nedelje do kraja 144. nedelje):

[0970] Istovremene terapije za Kronovu bolest, uključujući 5-ASA, kortikosteroide, antibiotike i imunomodulatore (tj., AZA, 6-MP ili MTX) i/ili totalnu parenteralnu ili enteralnu ishranu mogu se primenjivati i menjati prema diskreciji istraživača.

[0972] Postepeno ukidanje oralnih kortikosteroida

[0974] 12. nedelje, svi učesnici koji su uzimali kortikosteroide 0. nedelje moraju početi postepeno ukidanje kortikosteroida. Postepeno ukidanje je obavezno, osim ako je medicinski nemoguće i treba da prati preporučeni raspored prikazan u Tabeli 6. Ako učesnici dožive pogoršanje aktivnosti bolesti prilikom postepenog ukidanja kortikosteroida, dodatna smanjenja doze se mogu suspendovati i/ili njihova doza oralnih kortikosteroida može da bude privremeno povećana ako to istraživač oceni neophodnim. Doza oralnog kortikosteroida, međutim, ne sme se povećati iznad doze 0. nedelje, osim ako je zbog medicinske potrebe. Za učesnike čije se postepeno ukidanje kortikosteroida prekine, istraživači se pozivaju da postepeno ukidanje nastave unutar 4 nedelje. Postepeno ukidanje može da nadiđe ovaj raspored samo ako je opravdano medicinskom potrebom (npr., učesnik doživljava nuspojave povezane sa kortikosteroidima).

[0976] Zabranjeni istovremeni lekovi

[0978] Učesnicima koji počnu sledeće tretmane tokom učešća u ispitivanju će biti prekinute ispitivane intervencije:

[0980] • Imunomodulatorni agensi osim AZA, 6-MP ili MTX (uključujući, ali ne ograničeno na, 6-TG, ciklosporin, mikofenolat mofetil, takrolimus i sirolimus).

[0982] • Imunomodulatorne biološke agense (uključujući, ali ne ograničeno na, antagoniste TNF-a, natalizumab, ustekinumab, rituksimab, vedolizumab). Ustekinumab je dozvoljen u ovom ispitivanju samo kod učesnika kojima je randomizovano dodeljen ustekinumab i samo kako je propisano u ovom protokolu.

[0984] • Eksperimentalni lekovi za Kronovu bolest (uključujući, ali ne ograničeno na, upadacitinib, filgotinib, ozanimod, etrolizumab, brazikumab, mirakizumab [ranije LY-3074828], risankizumab, GS-5745).

[0986] • Talidomid ili povezani agensi.

[0988] Procene efikasnosti

[0990] Ocene efikasnosti će uključivati sledeće:

[0992] • CDAI

[0994] • PRO-2 (neponderisane CDAI komponente ocena ukupnog broja tečnih ili veoma mekih stolica i abdominalnog bola)

[0995] • Endoskopske procene intestinalne sluzokože zasnovane na prisustvu i odsustvu ulceracija sluzokože i SES-CD te histološke procene zasnovane na Oceni globalne histološke aktivnosti (engl. Global Histology Activity Score, GHAS)

[0997] • Inflamatorni markeri PD-a, uključujući CRP i fekalni kalprotektin

[0998] • Procena fistula

[1000] • Mere ishoda koji prijavljuje pacijent (engl. Patient-reported outcome, PRO) za procenu ishoda HRQOL-a (tj, IBDQ, PROMIS-29 i PROMIS Kratki obrazac sa 7 stavki za umor [7a] i EQ-5D-5L), te zdravstveni ekonomski ishodi (tj., WPAI-CD)

[1002] • Eksploratorne mere simptoma koje prijavljuje pacijent, uključujući BSFS, AP-NRS, Pacijentov globalni dojam težine (engl. Patient's Global Impression of Severity, PGIS) Kronove bolesti i Pacijentov globalni dojam promene (engl.

[1003] Patient's Global Impression of Change, PGIC) težine Kronove bolesti

[1005] CDAI se procenjuje prikupljanjem informacija o 8 različitih varijabli povezanih sa Kronovom bolešću: ekstraintestinalna manifestovanja, abdominalna masa, težina, hematokrit, ukupni broj tečnih ili veoma mekih stolica, abdominalni bol/grčenje, upotreba leka/lekova protiv dijareje i/ili opijata i opšte blagostanje. Poslednje 4 varijable tokom 7 dana ocenjuje učesnik na kartici za vođenje dnevnika koju učesnici trebaju popunjavati na dnevnoj bazi. PRO-2 uključuje neponderisane CDAI komponente ocena ukupnog broja tečnih ili veoma mekih stolica i AP-a.

[1007] Endoskopske procene intestinalne sluzokože će takođe biti ocenjene tokom ileokolonoskopije kod svih učesnika. Video ileokolonoskopski pregled će se izvršiti prilikom skrininga, 12. nedelje, 48. nedelje i 96. nedelje. Opciono podistraživanje koje uključuje ocenu 4. nedelje će biti izvedeno kod učesnika koji daju pristanak, dodatno uz prethodno navedene ocene. Video endoskopije će biti ocenjene od strane centralne institucije koja će biti slepa u pogledu grupe tretmana i posete. Potpuni video endoskopski pregled ne zahteva procenu kraja ileuma ako se ne može vizualizovati. Ocena SES-CD će biti korišćena za ocenu Endoskopskog poboljšanja. SES-CD je zasnovan na oceni 4 endoskopske komponente (prisustvo/veličina ulkusa, udeo površine sluzokože prekrivene ulkusima, udeo površine sluzokože pogođene bilo kakvim drugim lezijama i prisustvo/tip sužavanja/striktura) u 5 ileokolonskih segmenata. Svaka endoskopska komponenta se ocenjuje od 0 do 3 za svaki segment, što dovodi do ukupne ocene do 15 za svaku komponentu, osim za komponentu sužavanja koja može ostvariti maksimalnu ukupnu ocenu od samo 11, jer po definiciji, prisustvo sužavanja koje se ne može proći moguće je zapaziti samo jednom. U sažetku, ukupna ocena SES-CD se izvodi iz zbira svih ocena za komponente i može biti u rasponu od 0 do 56). Endoskopsko zaceljenje, koje je tradicionalno definisano kao povlačenje (odsustvo) ulkusa sluzokože u odgovoru na terapeutsku intervenciju, takođe će biti procenjeni.

[1009] Histološke procene će biti izvedene korišćenjem biopsijskih uzoraka prikupljenih tokom ileokolonoskopije. Biopsijski uzorci će biti prikupljeni prilikom skrininga, 12. nedelje, 48. nedelje i 96. nedelje iz svake od 3 unapred definisane anatomske lokacije: kraj ileuma, fleksura slezine i rektum. Opciono podistraživanje koje uključuje ocenu 4. nedelje će biti izvedeno kod učesnika koji daju pristanak, dodatno uz prethodno navedene ocene. Biopsijski uzorci prikupljeni nakon određivanja početne vrednosti će se dobijati u blizini mesta gde su biopsijksi uzorci prikupljeni iz svake od 3 unapred definisane lokacije. Histološke procene će biti sprovedene od strane centralnog očitavača koji je slep u pogledu grupe tretmana i posete. Ocena globalne histološke aktivnosti (engl. Global Histology Activity Score, GHAS) će biti korišćena za ocenu histoloških poboljšanja i zaceljenja.5 Analize će biti specificirane u SAP-u.

[1011] Procena fistula će biti izvedena kod svih učesnika na kontinuiranoj bazi tokom celog trajanja ispitivanja. Svi učesnici će biti procenjeni na fistule prilikom određivanja početne vrednosti. Za učesnike sa fistulizirajućom bolešću, zatvaranje fistula će biti procenjeno tokom ispitivanja. Za enterokutane fistule (npr., perianalne i abdominalne) će se smatrati da se više ne prazne (tj., da su zatvorene) kada postoji odsustvo curenja uprkos nežnoj kompresiji. Rektovaginalne fistule će se smatrati zatvorenima na osnovu ili fizičkog pregleda ili odsustva relevantnih simptoma (npr., ispuštanje rektalnog materijala i flatusa iz vagine).

[1012] Mere ishoda koje prijavljuje pacijent će biti ocenjene tokom poseta kako je navedeno u Rasporedu aktivnosti (Odeljak 1.3):

[1014] • IBDQ je potvrđeni upitnik za samostalno prijavljivanje sa 32 stavke za učesnike sa IBD-om da ocene PRO-ove u 4 dimenzije: stomačni simptomi (meka stolica, abdominalni bol), sistemski simptomi (umor, promenjen ritam spavanja), socijalna funkcija (dolazak na posao, potreba za otkazivanjem društvenih događaja) i emocionalna funkcija (ljutnja, depresija, iritabilnost).11 Ocene su u rasponu od 32 do 224, s tim da veće ocene označavaju bolje ishode.

[1016] • PROMIS-29 je potvrđeni instrument za opšti zdravstveni profil koji nije specifičan za određenu bolest. Predstavlja kolekciju kratkih obrazaca koji sadrže po 4 stavke za svaki od 7 domena (depresija, teskoba, fizička funkcija, sprečenost bolom, umor, smetnje sna i sposobnost učešća u društvenim ulogama i aktivnostima). PROMIS-29 takođe uključuje skalu za numeričku ocenu (engl. numeric rating scale, NRS) prosečnog intenziteta sveukupnog bola 0–10.

[1018] • PROMIS Kratki obrazac sa 7 stavki za umor (PROMIS Kratki obrazac za umor 7a) sadrži 7 stavki kojima se ocenjuju simptomi povezani sa umorom (tj., umor, iscrpljenost, mentalni umor i nedostatak energije) i povezanim uticajima na svakodnevne aktivnostima (tj., ograničenje aktivnosti vezanih za rad, brigu o sebi i vežbanje). PROMIS Kratki obrazac za umor 7a ima period prisećanja od proteklih 7 dana. U poređenju sa skalom umora PROMIS-29, PROMIS Kratki obrazac za umor 7a obezbeđuje dodatne informacije za ocenu težine umora.

[1020] • EQ-5D-5L je potvrđeni instrument koji se sastoji od EuroQol deskriptivnog sistema u pet dimenzija (engl. EuroQol five dimensions descriptive system, EQ-5D) i EuroQol skale vizuelnog analoga (engl. EuroQol visual analog scale, EQ-VAS). Deskriptivni sistem sadrži 5 dimenzija (mobilnost, briga o sebi, uobičajene aktivnosti, bol/nelagoda, teskoba/depresija). Svaka dimenzija ima 5 nivoa: bez problema, manji problemi, umjereni problemi, teški problemi i ekstremni problemi. Od ispitanika se traži da označi svoje zdravstveno stanje izborom najodgovarajuće izjave u svakoj od 5 dimenzija. EQ-VAS evidentira samostalnu ocjenu zdravlja ispitanika na 20 cm vertikalnoj skali vizuelnog analoga sa krajnjim tačkama označenim kao „najbolje zdravlje koje možete zamisliti“ i „najgore zdravlje koje možete zamisliti“. Ispitanici stavljaju oznaku „X“ na skali koja označava njihovo zdravlje DANAS i zatim upisuju broj označen na skali u polje.

[1022] • WPAI-CD je potvrđeni instrument izrađen kao kvantitativna procena koju prijavljuje pacijent za količinu odsustva, prisustva i otežanosti svakodnevnih aktivnosti koje se mogu pripisati Kronovoj bolesti. WPAI-CD se sastoji od 6 pitanja za utvrđivanje statusa zaposlenja, broja propuštenih sati na radnom mestu zbog Kronove bolesti, broja sati propuštenih na poslu zbog drugih razloga, broj radnih sadi, stepen u kom je Kronova bolest uticala na radnu produktivnost na radnom mestu i stepen u kom je Kronova bolest uticala na aktivnosti van radnog mesta. Izvode se četiri ocene: procenat odsustva, procenat prisustva (smanjena produktivnost na radnom mestu), ocena sveukupne otežanosti rada koja kombinuje odsutnost i prisutnost i procenat otežanosti aktivnosti van radnog mesta. Veće ocene označavaju veću otežanost.

[1024] Eksploratorne mere simptoma koje prijavljuje pacijent će biti ocenjene prilikom poseta kako je naznačeno u Rasporedu aktivnosti:

[1026] • BSFS je medicinsko pomagalo za klasifikaciju oblika (ili konzistencije) ljudskih fekalija u 7 kategorija.14 Korišćen je kao istraživački alat za ocenu efektivnosti tretmana za različite bolesti creva (npr., sindrom iritabilnih creva [engl. irritable bowel syndrome, IBS]). Učesnici će BSFS popunjavati kao dnevni unos u dnevniku od 0. nedelje do kraja 48. nedelje.

[1028] • AP-NRS je skala sa 11 poena (0–10) koja će biti korišćena za ocenu abdominalnog bola. Ocena 0 predstavlja „odsustvo abdominalnog bola“, a ocena 10 predstavlja „najgori mogući abdominalni bol“, tako da veće ocene označavaju veću težinu i intenzitet bola. Učesnici će popunjavati AP-NRS kao dnevni unos u dnevnik od 0. nedelje do kraja 48. nedelje, birajući samo jedan broj koji najbolje održava njihov bol u najgorem trenutku.

[1030] • PGIS Kronove bolesti: Učesnici će oceniti aktivnost Kronove bolesti prilikom određivanja početne vrednosti i prilikom svake posete korišćenjem skale od 5 poena („Odsutna“, „Blaga“, „Umerena“, „Teška“ i „Veoma teška“). PGIS će biti korišćen kao referenta tačka za utvrđivanje ili potvrđivanje kriterijuma odgovora drugih kliničkih krajnjih tačaka.

[1031] • PGIC težine Kronove bolesti: Učesnikova percepcija promene (poboljšanja ili pogoršanja) u težini Kronove bolesti će biti ocenjena korišćenjem PGIC-a. Učesnici će ocenjivati kako se njihova Kronova bolest promenila od početka ispitivanja, korišćenjem skale sa 7 poena u rasponu od „sada mi je mnogo bolje“ do „sada mi je mnogo gore“ sa neutralnom centralnom tačkom („ni bolje ni gore“). PGIC će biti korišćen kao referenta tačka za utvrđivanje ili potvrđivanje kriterijuma odgovora drugih kliničkih krajnjih tačaka.

[1033] Procene bezbednosti

[1035] Neželjene događaje će prijavljivati i pratiti istraživač. Bilo kakve klinički relevantne promene koje se dese tokom ispitivanja moraju biti zabelžene u odeljku eCRF-a naslovljenom Neželjeni događaji. Bilo kakve klinički značajne abnormalnosti koje opstanu na kraju ispitivanja / ranog povlačenja će propratiti istraživač do njihovog povlačenja ili do postizanja klinički stabilne krajnje tačke.

[1037] Ispitivanje će uključivati sledeće procene bezbednosti i podnošljivosti prema specificiranim vremenskim tačkama:

[1039] Elektrokardiogram

[1041] Elektrokardiogram sa 12 elektroda (ECG) će biti izveden

[1042] prilikom skrininga.

[1044] Tokom prikupljanja ECG-ova, učesnici će biti u tihom okruženju bez stvari koje bi im odvraćale pažnju (npr., televizora, mobilnih telefona). Učesnici trebaju ležati na leđima tokom najmanje 5 minuta pre prikupljanja ECG-a i trebaju se suzdržati pričanja ili pomeranja ruku ili nogu. Ako zakazana uzorkovanja krvi ili merenja vitalnih znakova za istu vremensku tačku kao snimanje ECG-a, procedure treba izvesti u sledećem redosledu: ECG/ECG-ovi, vitalni znakovi, vađenje krvi.

[1046] Fizički pregled

[1048] Fizički pregledi će se izvoditi kako je navedeno u Rasporedu aktivnosti. Iako procene bezbednosti i efikasnosti za učesnike zahtevaju određene fizičke preglede od strane istraživača prilikom svake posete, potpuniji, detaljniji fizički pregled će biti izveden prilikom specificiranih poseta.

[1049] Visina i težina

[1051] Visina i težina će biti izmerena kako je specificirano u Rasporedu aktivnosti. Ispitanici će biti upućeni da izuju cipele i vanjsku odjeću pre ovih merenja.

[1053] Vitalni znakovi

[1055] Vitalni znakovi (uključujući temperaturu, puls / broj otkucaja srca, brzinu disanja i krvni pritisak) će biti prikupljeni prije i približno svakih 30 minuta tokom svake IV infuzije i približno 30 minutnim intervalima nakon dovršetka poslednje IV infuzije. Vitalni znakovi se trebaju prikupiti pre i približno 30 minuta nakon poslednjeg SC ubrizgavanja.

[1057] Infekcije

[1059] Primenjivanje ispitivane intervencije ne treba davati učesniku sa klinički značajnom, aktivnom infekcijom. Od istraživača se zahteva da ocenjuju učesnike na bilo koje znakove ili simptome infekcije prilikom zakazanih poseta (pogledajte Raspored aktivnosti, Odeljak 1.3). Ako učesnik razvije ozbiljnu infekciju, uključujući, ali ne ograničeno na, sepsu ili upalu pluća, prekid ispitivanog tretmana (tj., neprimenjivanje dodatnih ispitivanih intervencija) se mora razmotriti.

[1061] Ocena/ocene tuberkuloze

[1063] Početna ocena tuberkuloze

[1065] Učesnici moraju proći testiranje na TB i procena njihove zdravstvene istorije mora uključivati specifična pitanja o istoriji TB-a ili poznate profesionalne ili druge lične izloženosti osobama sa aktivnim TB-om. Učesnika treba pitati o ranijem testiranju na TB, uključujući rezultate radiografije prsa i odgovore na testiranje kože na tuberkulin ili druge vrste testiranja na TB. Istraživači imaju opciju da koriste i QuantiFERON-TB Gold test i tuberkulinski kožni test za skrining na latentni TB ako veruju, na osnovu svoga suda, da je upotreba oba testa klinički indikovana da bi se ocenio učesnik koji je pod visokim rizikom od latentnog TB-a. Ako QuantiFERON-TB Gold test ili tuberkulinski kožni test bude pozitivan, smatra se da učesnik ima latentnu infekciju TB-a za svrhe određivanja pogodnosti za ovo ispitivanje.

[1066] Učesnici sa negativnim rezultatom QuantiFERON-TB Gold testa (i negativnim rezultatima tuberkulinskog kožnog testa u zemljama u kojima QuantiFERON-TB Gold test nije odobren/registrovan ili tuberkulinski kožni test zahtevaju lokalne zdravstvene institucije) su pogodni za nastavak predrandomizacijskih procedura. Učesnici sa novoidentifikovanim pozitivnim rezultatom QuantiFERON-TB Gold (ili tuberkulinskog kožnog) testa moraju proći kroz ocenu za isključivanje aktivnog TB-a i pokretanje odgovarajućeg tretmana za latentni TB. Odgovarajući tretman za latentni TB je definisan prema lokalnim smernicama zemlje za imunokompromitovane pacijente. Ako ne postoje lokalne smernice zemlje za imunokompromitovane pacijente, moraju se pratiti smernice SAD ili će učesnik biti isključen iz ispitivanja.

[1068] Učesnik čiji su prvi rezultati QuantiFERON-TB Gold testa nejasni treba ponoviti test. U slučaju da i drugi rezultati QuantiFERON-TB Gold testa budu nejasni, učesnik se može uključiti bez tretmana za latentni TB ako je aktivni TB isključen, njihova radiografija prsa ne pokazuje abnormalnosti koje sugerišu TB (aktivni ili stari, neaktivni TB) i učesnik nema dodatnih faktora rizika za TB, kako utvrdi istraživač. Ovo utvrđivanje se mora odmah prijaviti sponzorovom ili opunomoćenikovom zdravstvenom nadzorniku i zabeležiti u učesnikovim izvornim dokumentima i parafirati od strane istraživača.

[1070] Ocena tuberkuloze

[1072] Rana detekcija aktivne tuberkuloze

[1074] Za pomoć u ranoj detekciji reaktivacije TB-a ili nove infekcije TB-a tokom učešća u ispitivanju, učesnici se moraju ocenjivati na znakove i simptome aktivnog TB-a prilikom zakazanih poseta ili putem telefonskog kontakta približno svakih 8 do 12 nedelja. Sledeći niz pitanja se predlaže za upotrebu tokom ocene:

[1076] • „Da li ste primetili novi kašalj sa trajanjem > 14 dana ili promenu u hroničnom kašlju?“

[1078] • „Da li ste imali bilo koji od sledećih simptoma:

[1080] - Uporna povišena temperatura?

[1081] - Neželjeni gubitak težine?

[1083] - Preznojavanje tokom noći?“

[1085] • „Da li ste bili u bliskom kontaktu sa osobom sa aktivnim TB-om?“ (Ako postoji nesigurnost u pogledu toga da li kontakt treba smatrati „bliskim“, treba posavetovati lekara specijalizovanog za TB).

[1087] Ako ocena izazove sumnju da učesnik možda ima reaktivaciju TB-a ili novu infekciju TB-a, treba preduzeti neposrednu i iscrpnu istragu, uključujući, gde je moguće, savetovanje sa lekarom specijalizovanim za TB. Istraživači trebaju biti svesni da se reaktivacija TB-a kod imunokompromitovanih učesnika može ispoljiti kao proširena bolest ili sa karakteristikama van pluća. Učesnike sa naznakama aktivnog TB-a treba uputiti na odgovarajući tretman. Učesnici koji budu imali bliski kontakt sa osobom sa aktivnim TB-om tokom sprovođenja ispitivanja moraju dobiti ponovljenu radiografiju prsa, ponovljeni QuantiFERON TB Gold test, ponovljeni tuberkulinski kožni test u zemljama u kojima QuantiFERON-TB Gold test nije odobren/registrovan ili tuberkulinski kožni test propisuju lokalne zdravstvene institucije i, ako je moguće, upućivanje na lekara specijalizovanog za TB da bi se odredio učesnikov rizik od razvoja aktivnog TB-a i da li je tretman za latentni TB opravdan.

[1089] Primenjivanje ispitivane intervencije treba prekinuti tokom istrage. Pozitivan rezultat QuantiFERON-TB Gold testa ili tuberkulinskog kožnog testa treba smatrati detekcijom latentnog TB-a. Ako je rezultat QuantiFERON-TB Gold testa nejasan, test treba ponoviti kako je opisano u Dodatku 5 (Odeljak 10.5). Učesnike treba pozvati da ponovo dođu za svaku naknadnu zakazanu posetu za ispitivanje prema protokolu. Ispitanici koji prekinu tretman za latentni TB prevremeno ili koji se ne pridržavaju terapije moraju odmah prestati sa daljom primenom ispitivane intervencije i treba ih pozvati da ponovo dođu za svaku naknadnu zakazanu posetu za ispitivanje prema Rasporedu aktivnosti (Odeljak 1.3).

[1091] Alergijska reakcija

[1093] Pre bilo kog SC ubrizgavanja ili IV infuzije, mora biti dostupan odgovarajuće obučen kadar i lekovi za tretiranje alergijskih reakcija, uključujući anafilaksu. Sve učesnike je potrebno pažljivo nadzirati na simptome alergijske reakcije (npr., urtikarija, svrab, koprivnjača). Ako bude zapažena blaga ili umerena alergijska reakcija, može se primeniti acetaminofen, nesteroidni antiinflamatorni lekovi i/ili difenhidramin.

[1095] U slučaju teške alergijske reakcije (npr. anafilakse), SC vodeni rastvor epinefrina, kortikosteroidi, respiratorna podrška i druge pravilne resusitacijske mere su od esencijalnog značaja i moraju biti dostupne na mestu ispitivanja gde se primenjuju ubrizgavanja ili infuzije.

[1097] Učesnici koji dožive ozbiljne neželjene reakcije povezane sa ubrizgavanjem ili infuzijom trebaju se isključiti iz daljih primenjivanja

[1098] ispitivane intervencije.

[1100] Učesnicima koji dožive reakcije nakon ubrizgavanja ili infuzije koje dovode do bronhospazama sa zviždanjem prilikom disanja i/ili dispneom koja zahteva ventilacijsku podršku ili simptomatsku hipotenziju sa smanjenjem sistoličkog krvnog pritiska većeg od 40 mm Hg neće biti dozvoljeno da primaju dodatne ispitivane intervencije.

[1102] Učesnici koji dožive reakcije koje sugerišu reakcije slične serumskoj bolesti (koje dovode do simptoma kao što je mijalgija i/ili artralgija sa povišenom temperaturom i/ili osipom koji nisu reprezentativni znakovi ili simptomi drugih prepoznatih kliničkih sindroma) koje se pojavljuju 1 do 14 dana nakon ubrizgavanja ispitivane intervencije, trebaju se isključiti iz daljih primenjivanja ispitivane intervencije. Treba napomenuti da ovi simptomi mogu biti propraćeni drugim događajima, uključujući pruritis, edem lica, ruku ili usana, disfagija, urtikarija, grlobolja i/ili glavobolja.

[1104] Neželjeni događaji privremeno povezani sa infuzijom

[1106] Bilo koji neželjeni događaj (engl. adverse event, AE) (osim laboratorijskih abnormalnosti) koji se dogodi tokom ili unutar 1 časa od IV infuzije ispitivane intervencije će biti pažljivo ocenjen. Manjim AE-ovima povezanim sa infuzijom može se upravljati smanjenjem brzine IV infuzije i/ili tretiranjem sa antihistaminima i/ili acetaminofenom (paracetamolom) prema kliničkim indikacijama. Ako se IV infuzija ispitivane intervencije zaustavi zbog AE-a koji, prema mišljenju istraživača, nije težak ili ne dovodi do ozbiljnog neželjenog događaja (engl. serious adverse event, SAE), infuzija se može ponovo pokrenuti, uz oprez.

[1108] Reakcija na mestu ubrizgavanja

[1110] Reakcija na mestu ubrizgavanja je bilo koja neželjena reakcija na mestu SC ubrizgavanja ispitivane intervencije. Mesta ubrizgavanja će biti ocenjena na reakcije i bilo kakve reakcije na mestu ubrizgavanja će biti zabeležene kao AE.

[1112] Kolumbija skala za ocenu težine suicidalnosti (C-SSRS)

[1114] C-SSRS definiše 5 podvrsta suicidalne ideacije i 4 moguća suicidalna ponašanja, kao i nesuicidalno samopovređivanje i izvršen suicid. Biće korišćen kao alatka za skrining za prospektivnu procenu suicidalne ideacije i ponašanja u ovom ispitivanju u sklopu sveobuhvatne procene bezbednosti. C-SSRS je upitnik koji primenjuje istraživač. U ovom ispitivanju će biti korišćene dve verzije: „Početna vrednost / Skrining“ verzija C-SSRS-a će biti sprovedena tokom posete za skrining, a „Od prošle posete“ verzija C-SSRS-a će biti popunjena prilikom svih ostalih poseta do kraja ispitivanja.

[1116] Istraživač ili obučeni kadar mesta ispitivanja će obaviti razgovor sa učesnikom i popuniti C-SSRS. C-SSRS će biti obezebeđen na lokalnim jezicima u skladu sa lokalnim smernicama.

[1118] Prilikom skrininga, C-SSRS će biti prva izvedena procena, pre bilo koje druge procedure ispitivanja. Prilikom svih naknadnih poseta, C-SSRS će biti izveden prema rasporedu procena i treba se izvoditi nakon drugih PRO-ova, ali pre bilo koje druge procedure ispitivanja. Učesnici će proći intervju sa istraživačem ili obučenim kadrom mesta ispitivanja na privatnom, tihom mestu.

[1120] Po završetku svake procene, obučeni kadar koji primenjuje C-SSRS će odrediti nivo suicidalne ideacije ili ponašanja, ako postoji. Zatim će odrediti dalji toko delovanja ako bilo koji nivo suicidalne ideacije ili ponašanja bude prijavljen. Učesnika ne treba otpuštati iz mesta ispitivanja do pregleda C-SSRS-a od strane istraživača, procene rizika za učesnika i određivanja daljih mera, prema potrebi.

[1121] Prilikom skrininga (unutar proteklih 6 meseci) i 0. nedelje, za učesnike sa ocenom Suicidalne ideacije uz nameru delovanja („Ideacija nivoa 4“), Suicidalne ideacije uz specifičan plan i nameru („Ideacija nivoa 5“) ili suicidalno ponašanje (pokušaj suicida, prekinuti pokušaj suicida, zaustavljeni pokušaj suicida ili pripremna ponašanja za pokušaj suicida) istraživač mora utvrditi da nisu izloženi riziku na osnovu ocene stručnjaka za mentalno zdravlje (npr., psihijatra, psihologa ili odgovarajuće obučenog socijalnog radnika ili medicinske sestre) da bi bili randomizovani.

[1123] Za učesnike sa ocenama C-SSRS Želja za smrću („Ideacija 1. nivoa“), Nespecifične aktivne suicidalne misli („Ideacija 2. nivoa“), Aktivna suicidalna ideacija bilo kojim postupcima (bez plana) bez namere delovanja („Ideacija 3. nivoa“) ili nesuicidalno ponašanje samopovređivanja, istraživač mora utvrditi da nisu izloženi riziku da bi bili randomizovani. Bilo koja pitanja u pogledu pogodnosti takvih učesnika treba raspraviti sa zdravstvenim nadzornikom ili opunomoćenikom.

[1125] Za svaku procenu nakon 0. nedelje, treba preduzeti sledeće radnje, ako je primenjivo:

[1127] • Nema suicidalnih ideacija ili ponašanja (uključujući samopovređivanje bez suicidalnih namera): Nisu potrebne dalje radnje.

[1129] • Suicidalne ideacije 1–3. nivoa ili nesuicidalno samopovređivanje: Istraživač procenjuje rizik za učesnika.

[1131] • Suicidalne ideacije 4. ili 5. nivoa ili bilo koje suicidalno ponašanje: Procenjuje se rizik za učesnika i upućuje se na stručnjaka za mentalno zdravlje.

[1133] Prekid ili okončanje ispitivanog tretmana treba razmotriti za bilo kojeg učesnika koji prijavi Suicidalnu ideaciju uz nameru delovanja („Ideacija 4. nivoa“), Suicidalnu ideaciju uz specifičan plan i nameru („Ideacija 5. nivoa“) ili suicidalno ponašanje (pokušaj suicida, prekinuti pokušaj suicida, zaustavljeni pokušaj suicida ili pripremna ponašanja za pokušaj suicida) na proceni C-SSRS-a nakon određivanja početne vrednosti i za kojeg istraživač utvrdi da je izložen riziku na osnovu ocene stručnjaka za mentalno zdravlje. Ako je moguće učesnika adekvatno tretiranti psihoterapijom i/ili farmakoterapijom, onda učesnik, prema diskreciji istraživača, može nastaviti primati tretman ako su sa tim saglasni zdravstveni nadzornik ili opunomoćenik. Rasprava o takvim učesnicima sa zdravstvenim nadzornikom ili opunomoćenikom je neophodna.

[1135] Bilo koji nalaz C-SSRS-a koji je, prema mišljenju istraživača, nov ili se smatra pogoršanjem i klinički značajnim, treba se rpijaviti na AE eCRF-u, Neželjeni događaji: Definicije i procedure za evidentiranje, ocenu, kontrolu i prijavljivanje.

[1137] Laboratorijske procene kliničke bezbednosti

[1139] Uzorci krvi za serumsku hemiju i hematologiju će biti prikupljeni. Istraživač mora pregledati laboratorijske rezultate, dokumentovati taj pregled i zabeležeti bilo koje relevantne promene koje se dese tokom ispitivanja u AE odeljku eCRF-a.

[1140] Laboratorijski izveštaji se moraju podneti zajedno sa izvornim dokumentima.

[1142] Sledeće testove će izvesti centralna laboratorija, osim ako je specificirano drugačije ili odobreno od strane zdravstvenog nadzornika.

[1144] • Hematološke procene će uključivati, ali nisu ograničene na, sledeće: hemoglobin, hematokrit, broj trombocita, ukupni i diferencijalni broj belih krvnih ćelija (WBC).

[1146] • Hemijske procene krvi će uključivati, ali nisu ograničene na, sledeće: hemijski panel (ukupni i idrektni bilirubin, ALT, AST, alkalna fosfataza, albumin, ukupni proteini, kalcijum, fosfat, natrijum, kalijum, hlorid, azot u urei u krvi / urea, i kreatinin).

[1148] Zdravstveni nadzornik ili poverenik i klinička lokacija će biti obavešteni ako unapred specificirane abnormalne laboratorijske vrednosti, definisane u Laboratorijskom priručniku, budu identifikovane kod bilo kojeg učesnika tokom sprovođenja ispitivanja.

[1150] • Serologija: HIV antitela, HBV antitela i površinski antigen i HCV antitelo

[1152] • Abnormalni testovi funkcije jetre: Ako laboratorijsko testiranje za ispitanika koji je uključen u ispitivanje i prima ispitivanu intervenciju otkrije povećanje serumskih aminotransferaza (ALT ili AST) do > 3 x ULN i povećanje bilirubina > 2 x ULN, ispitivani agens se treba odmah suspendovati. Dodatno tome, laboratorijski testovi na ALT, AST, alkalnu fosfatazu i ukupni bilirubin trebaju biti potvrđeni ponovnim testiranjem unutar 24 časa ako je moguće, ali ne kasnije od 72 časa nakon obaveštenja o rezultatima testa.

[1154] • Testiranje trudnoće: Ženski učesnici sa potencijalom trudnoće će biti podvrgnuti urinskom testu trudnoće prilikom skrininga pre svakog primenjivanja ispitivane intervencije, prilikom SID posete i prilikom FES posete.

[1156] Procene imunogenosti (antitela za guselkumab i ustekinumab)

[1157] Uzorci seruma će proći skrining na antitela koja se vezuju za guselkumab ili ustekinumab i titar potvrđeno pozitivnih uzoraka će biti prijavljen kako je primenjivo. Druge analize mogu biti izvedene da bi se dodatno karakterisala imunogenost guselkumaba ili ustekinumaba. Antitela za guselkumab ili ustekinumab će biti ocenjena u izvađenoj krvi svih učesnika. Dodatno tome, uzorci bi trebali takođe biti prikupljeni prilikom poslednje posete za učesnike koji odustanu od ispitivanja. Ovi uzorci će biti testirani od strane sponzora ili sponzorovog opunomoćenika. Genetičke analize neće biti izvođene na ovim serumskim uzorcima. Poverljivost učesnika će biti održana.

[1159] Ocene

[1161] Prilikom poseta u kojima se antitela za ispitivanu intervenciju biti ocenjena dodatno uz koncentraciju ispitivane intervencije u serumu, treba biti prikupljen 1 uzorak venske krvi dovoljne zapremine. Svaki serumski uzorak će biti podeljen na 3 alikvota (po 1 za koncentraciju ispitivane intervencije u serumu, antitela za ispitivanu intervenciju i rezervu).

[1163] Analitičke procedure

[1165] Detekcija i karakterizacija antitela za guselkumab i ustekinumab će biti izvedena korišćenjem potvrđenih postupaka testiranja od strane ili pod nadzorom sponzora.

[1166] Pregled lekova

[1168] Istovremeni lekovi će biti pregledani prilikom svake posete.

[1170] Neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji

[1172] Pravovremeno, tačno i potpuno prijavljivanje i analiza informacija o bezbednosti iz kliničkih ispitivanja su krucijalni za zaštitu učesnika, istraživača i sponzora, te su propisane od strane regulatornih agencija širom sveta. Sponzor je ustanovio Standardne operativne procedure u saglasnosti sa regulatornim zahtevima širom sveta da bi obezbedio odgovarajuće prijavljivanje informacija o bezbednosti; sva klinička ispitivanja koja sprovodi sponzor ili lica povezana sa njim će biti sprovedene u skladu sa tim procedurama.

[1174] Neželjeni događaji će biti prijavljeni od strane učesnika (ili, gde je pogodno, od strane pružaoca nege, surogata ili pravno prihvatljivog predstavnika učesnika) tokom trajanja ispitivanja. Očekivani događaji će biti zabeleženi i prijavljeni.

[1176] Vremenski period i učestalost prikupljanja informacija o neželjenim događajima i ozbiljnim neželjenim događajima

[1178] Svi neželjeni događaji

[1180] Svi AE-ovi i posebne situacije za prijavljivanje, bile ozbiljne ili ne, prijavljivaće se od vremena potpisanog i datiranog ICF-a se dobija do dovršetka učesnikove poslednje procedure povezane sa ispitivanjem, koja može uključivati kontaktiranje radi kontrole u svrhu bezbednosti. Ozbiljni neželjeni događaji, uključujući one spontano prijavljene istraživaču unutar 16 nedelja nakon poslednje doze ispitivane intervencije, moraju biti prijavljeni korišćenjem Obrasca za ozbiljne neželjene događaje. Sponzor će oceniti bilo koje informacije o bezbednosti koje spontano prijavi istraživač van vremenskog okvira specificiranog u protokolu.

[1182] Ozbiljni neželjeni događaji

[1184] Svi SAE-ovi koji se dogode tokom ispitivanja se moraju prijaviti odgovarajućoj kontaktnoj osobi sponzora ili opunomoćenika od strane kadrova na mestu ispitivanja unutar 24 časa od saznanja za događaj. Informacije koje se odnose na SAE-ove će biti prenete sponzoru ili opunomoćeniku korišćenjem Obrasca za ozbiljne neželjene događaje, koji mora popuniti i pregledati lekar iz mesta ispitivanja te ga preneti sponzoru ili opunomoćeniku unutar 24 časa.

[1186] Kontrola za neželjene događaje i ozbiljne neželjene događaje

[1187] Neželjeni događaji, uključujući trudnoću, će biti kontrolisani od strane istraživača.

[1189] Regulatorni zahtevi prijavljivanja za ozbiljne neželjene događaje

[1190] Sponzor preuzima odgovornost za odgovarajuće prijavljivanje AE-ova regulatornim institucijama. Sponzor će takođe prijaviti istraživaču (i predsedniku istraživačkog instituta gde je potrebno) sve SUSAR-e. Istraživač (ili sponzor gde je potrebno) mora prijaviti SUSAR-e odgovarajućem IEC-u/IRB-u koji je odobrio protokol, osim ako je drugačije zahtevano i dokumentovano od strane IEC-a/IRB-a. SUSAR će biti regulatornim institucijama biti prijavljen nezaslepljen. Učestvujući istraživači i IEC/IRB će dobiti zaslepljeni sažetak SUSAR-a, osim ako je specificirano drugačije.

[1192] Trudnoća

[1194] Sve početne prijave trudnoće kod ženskih učesnika ili partnera muških učesnika moraju biti prijavljene sponzoru ili opunomoćeniku od strane kadrova na mestu ispitivanja unutar 24 časa od njihovog saznanja za događaj korišćenjem odgovarajućeg obrasca za obaveštenje o trudnoći. Abnormalni ishodi trudnoće (npr., spontani abortus, smrt fetusa, mrtvorođeno dete, nasledne anomalije, ektopijska trudnoća) se smatraju SAE-ovima i moraju biti prijavljeni korišćenjem Obrasca za ozbiljne neželjene događaje. Bilo koji učesnik koji bude trudan tokom ispitivanja mora prekinuti dalje ispitivane intervencije.

[1196] Biće zahtevane kontrolne informacije koje se odnose na ishod trudnoće i postnatalne sekvele kod novorođenčeta.

[1197] Događaji od posebnog interesa

[1199] Bilo koje novoidentifikovane malignosti ili slučaj aktivnog TB-a koji se pojavi nakon prve ispitivane intervencije kod učesnika koji učestvuju u ovom kliničkom ispitivanju moraju biti prijavljeni od strane istraživača. Istraživači se takođe savetuju da se aktivni TB smatra bolešću koju je potrebno prijaviti u većini zemalja. Ove događaje treba smatrati ozbiljnima samo ako odgovaraju definiciji SAE-a.

[1201] Tretman predoziranja

[1203] Za ovo ispitivanje, svaka doza ispitivane intervencije veća od najveće doze u jednoj poseti za doziranje specificirane u ovom protokolu će se smatrati predoziranjem. Sponzor ne preporučuje specifične intervencije za predoziranje.

[1205] U slučaju predoziranja, istraživač ili nadležni lekar treba:

[1207] • Odmah kontaktirati zdravstvenog nadzornika.

[1209] • Blisko nadzirati učesnika na pojavu AE-a/SAE-a i laboratorijskih abnormalnosti.

[1211] • Dokumentovati kvantitet prekomerne doze u eCRF-u.

[1212] Odluke koje se odnose na prekide ili modifikacije doze će biti donesene od strane istraživača u savetovanju sa zdravstvenim nadzornikom na osnovu kliničke ocene učesnika.

[1214] Farmakokinetika

[1216] Serumski uzorci će biti korišćeni za ocenu PK-a guselkumaba i ustekinumaba. Uzorci prikupljeni za analize koncentracija guselkumaba i ustekinumaba u serumu mogu dodatno da se koriste za ocenu aspekata bezbednosti ili efikasnosti koji se tiču zabrinutosti nastalih tokom ili nakon perioda ispitivanja ili za ocenu relevantnih biomarkera. Genetičke analize neće biti izvođene na ovim serumskim uzorcima. Poverljivost učesnika će biti održana.

[1217] Ocene

[1219] Prilikom poseta u kojima će biti ocenjena koncentracija ispitivane intervencije u serumu (tj., neće biti ocenjena antitela za ispitivanu intervenciju), treba prikupiti 1 uzorak venske krvi dovoljne zapremine i svaki serumski uzorak treba podeliti na 2 alikvota (1 za koncentraciju ispitivane intervencije u serumu i rezervu) Prilikom poseta u kojima će biti ocenjena koncentracija ispitivane intervencije u serumu i antitela za ispitivanu intervenciju, treba prikupiti 1 uzorak venske krvi dovoljne zapremine. Svaki serumski uzorak će biti podeljen na 3 alikvota (po 1 za koncentraciju ispitivane intervencije u serumu, antitela za ispitivanu intervenciju i rezervu).

[1221] Analitičke procedure

[1223] Serumski uzorci će biti analizirani da bi se utvrdile koncentracije guselkumaba i ustekinumaba korišćenjem respektivnih potvrđenih, specifičnih i senzitivnih postupaka od strane ili pod rukovodstvom sponzorovih respektivnih postupaka testiranja.

[1225] Farmakokinetički parametri

[1227] Serumski uzorci će biti korišćeni za ocenu raznih PK parametara guselkumaba na osnovu izvađene krvi svih učesnika prema Rasporedu aktivnosti.

[1229] Farmakodinamika

[1231] Inflamatorni markeri PD-a će biti ocenjeni korišćenjem uzoraka krvi prikupljenih prilikom poseta. Rezultati testa PD-a nakon određivanja početne vrednosti neće biti otkriveni istraživačima od strane centralne laboratorije.

[1233] • Pokazalo se da je CRP koristan kao marker inflamacije kod pacijenata sa IBD-om. Kod Kronove bolesti, povišene koncentracije CRP-a su dovedene u vezu sa teškom kliničkom aktivnošću, povišenom stopom sedimentacije i aktivnom bolešću detektovanom putem kolonoskopije. Uzorci krvi za merenje CRP-a će biti prikupljeni od svih učesnika. CRP će biti ocenjen korišćenjem potvrđenog testa visoke senzitivnosti.

[1234] • Fekalni kalprotektin se pokazao kao senzitivan i specifičan marker u identifikovanju intestinalne inflamacije i odgovora na tretman kod pacijenata sa IBD-om.3 Uzorci stolice za koncentracije fekalnog kalprotektina će biti prikupljene od svih učesnika. Test za koncentraciju fekalnog kalprotektina će biti izveden korišćenjem potvrđenog postupka. Dodatni testovi se takođe mogu izvesti na uzorcima stolice za dodatne markere povezane sa intestinalnom inflamacijom i odgovorom na tretman, kao što je mikrobiom.

[1236] Genetika

[1238] Farmakogenomski uzorak krvi će biti prikupljeni od učesnika koji odvojeno pristanu na ovu komponentu ispitivanja da bi se omogućilo farmakogenomsko istraživanje, prema potrebi gde to lokalni propisi dozvoljavaju. Učešće u farmakogenomskom istraživanju je opciono.

[1240] Genetske (DNK) varijacije mogu biti važan doprinoseći faktor za varijabilnost između pojedinaca u odgovoru na lek i povezane kliničke ishode.

[1241] Genetski faktori takođe mogu služiti kao markeri za podložnost i prognozu bolesti i mogu identifikovati podgrupe populacije koje imaju drugačiji odgovor na intervenciju.

[1243] Uzorci DNK će biti analizirani za identifikaciju genetskih faktora koji mogu biti povezani sa kliničkim odgovorom. Ovo istraživanje se može sastojati od 1 ili više kandidatskih gena, procene Pojedinačnih nukelinskih polimorfizama (engl. Single Nucleic Polymorphisms, SNP) ili analize celog genoma (kada je pogodno) u odnosu na intervenciju guselkumaba ili ustekinumaba i/ili Kronovu bolest. Uzorci cele krvi od približno 10 ml će biti prikupljeni za genetske analize.

[1245] Ispitivanje 2. faze za utvrđivanje raspona doza (GALAXI 1)

[1246] Primarna hipoteza je da je guselkumab superioran nad placebom procenjeno smanjenjem od početne vrednosti CDAI 12. nedelje.

[1248] Ispitivanja 3. faze za potvrđivanje doze (GALAXI 2 i GALAXI 3)

[1249] Primarna hipoteza je da je tretman guselkumabom superioran nad placebom procenjeno udelom učesnika koji ostvaruju kliničku remisiju 12. nedelje.

[1250] Za glavne sekundarne hipoteze za upoređivanje sa ustekinumabom, iako je konačni cilj pokazati da je efikasnost guselkumaba superiorna nad ustekinumabom, početni test na neinferiornost je uključen jer sveukupni profil guselkumaba može biti povoljan u poređenju sa ustekinumabom (u smislu sveukupne efikasnosti i bezbednosti), čak ako konačni rezultati pokazuju samo relativnu efikasnost Određivanje veličine uzorka

[1252] Pretpostavke

[1254] Podaci iz više izvora informisali su osnovne pretpostavke za određivanje veličine uzorka u 2. fazi i 3. fazi, kako je sažeto u odeljcima u nastavku. One uključuju program 3. faze ustekinumaba kod Kronove bolesti koji se sastoji od 3 ispitivanja, (tj., CNTO1275CRD3001, CNTO1275CRD3002 i CNTO1275CRD3003), program koji sprovodi sponzor kod učesnika sa Kronovom bolešću koji su prethodno imali neuspeh ili nepodnošenje terapije antagonistom TNF-a (ovde se nazivaju TNF-Neuspešnima) ili su prethodno imali neuspeh ili nepodnošenje konvencionalnih terapija (ovde se nazivaju CON-Neuspešnima) i podaci iz ispitivanja 2. faze risankizumaba kod Kronove bolesti u kom su većinu učesnika činili oni koji su prethodno imali neuspeh ili nepodnošenje bioloških terapija (ovde se nazivaju BIO-Neuspešnima).

[1256] Klinička remisija 12. nedelje

[1258] Pretpostavke za BIO-Neuspešnu populaciju 12. nedelje su bile zasnovane na sledećem:

[1260] • U CNTO1275CRD3001, udeli učesnika u kliničkoj remisiji (CDAI < 150) 8. nedelje su bili 7,3% i 20,9% za placebo i ~6 mg/kg ustekinumaba, respektivno, za razliku tretmana od 13,6%.8

[1262] • Na osnovu stope kliničke remisije od 15% za placebo 12. nedelje, ispitivanje 2. faze risankizumab sugeriše približno 9% razlike u kliničkoj remisiji između 200 mg IV i placeba, te približno 21% razlike između 600 mg IV i placeba 12. nedelje.7

[1263] Na osnovu ovih podataka, pretpostavljeno je da su stope kliničke remisije 10% za placebo, 20% za 200 mg IV guselkumaba i 30% za 600 mg IV guselkumaba 12. nedelje u BIO-Neuspešnoj populaciji.

[1265] Pretpostavke za CON-Neuspešnu populaciju 12. nedelje su bile zasnovane na sledećem:

[1267] • U CNTO1275CRD3002, udeli učesnika u kliničkoj remisiji 8. nedelje su bili 19,6% i 40,2% za placebo i ~6 mg/kg ustekinumaba, respektivno, za razliku tretmana od 20,6%.8

[1269] • Trenutno nisu dostupni podaci za guselkumab ili druge anti-IL-23 agense u CON-Neuspešnoj populaciji. Na osnovu podataka iz CNTO1275CRD3002 i istorijskih bioloških ispitivanja na sličnim populacijama, razumno je pretpostaviti veću razliku u efektu tretmana između aktivnog sredstva i placeba u CON-Neuspešnoj populaciji u poređenju sa onom zapaženom u BIO-Neuspešnoj populaciji. Dodatno tome, pretpostavlja se da je trend odgovora na dozu u CON-Neuspešnoj populaciji sličan onome zapaženom u BIO-Neuspešnoj populaciji.

[1271] Na osnovu ovih podataka i pretpostavki, pretpostavljeno je da su stope kliničke remisije 20% za placebo, 40% za 200 mg IV guselkumaba i 50% za 600 mg IV guselkumaba u CON-Neuspešnoj populaciji.

[1273] U odsustvu podataka za 1200 mg IV dozu guselkumaba ili drugih anti-IL-23 agensa, prema konzervativnoj proceni, pretpostavlja se da je stopa kliničke remisije za 1200 mg IV guselkumaba minimalno slična onoj 600 mg IV guselkumaba, kako za BIO-Neuspešne, tako i za CON-Neuspešne populacije.

[1275] Uzimajući u obzir mešovitu BIO-Neuspešnu/CON-Neuspešnu populaciju, pretpostavke za sveukupnu randomizovanu populaciju 12. nedelje su bile zasnovane na sledećem:

[1277] • Na osnovu udela od minimalno 25% i do 50% učesnika u CON-Neuspešnoj populaciji pacijenata, očekuje se da će udeli učesnika u kliničkoj remisiji 12. nedelje biti 12% do 15% za placebo, približno 25% do 30% za guselkumab 200 mg IV i približno 35% do 40% za 600 mg IV guselkumaba i 1200 mg IV guselkumaba.

[1278] Promena CDAI 12. nedelje

[1280] Pretpostavke BIO-Neuspešne populacije i CON-Neuspešne populacije su zasnovane na sledećem:

[1282] • U CNTO1275CRD3001, srednja promena CDAI od početne vrednosti 8. nedelje je bila -25,1 (SD = 91,41) i -78,7 (SD = 91,79) za grupe sa placebom i 6 mg/kg ustekinumaba, respektivno.8

[1284] • U CNTO1275CRD3002, srednja promena CDAI od početne vrednosti 8. nedelje je bila -66,3 (SD = 97,81) i -116,3 (SD = 102,88) za grupe sa placebom i 6 mg/kg ustekinumaba, respektivno.8

[1286] Uzimajući u obzir mešovitu BIO-Neuspešnu/CON-Neuspešnu populaciju, očekuje se da će srednje smanjenje CDAI od početne vrednosti 12. nedelje biti približno 45 do 50 za placebo, približno 85 do 95 za 200 mg IV guselkumaba i približno 105 do 115 za 600 mg IV guselkumaba i 1200 mg IV guselkumaba 12. nedelje sa zajedničkim SD-om od 100 (uzimajući u obzir povećanu varijabilnost u relativno manjem ispitivanju 2. faze).

[1288] Klinička remisija 48. nedelje

[1290] Stope kliničke remisije 48. nedelje su izvedene kombinovanjem randomizovane i nerandomizovane populacije u CNTO1275CRD3003, što je dovelo do stope kliničke remisije od 23% kod TNF-Neuspešnih učesnika i 50% kod CON-Neuspešnih učesnika za ustekinumab. Tako se očekuje da će sveukupna randomizovana populacija sa minimalno 25% i do 50% učesnika iz CON-Neuspešne populacije ostvariti približno 30% do 36% kliničke remisije 48. nedelje za ustekinumab. Pretpostavlja se značajna razlika od 15% u kliničkoj remisiji između guselkumaba i ustekinumaba 48. nedelje.

[1292] Izračuni snage i veličine uzorka

[1294] Ispitivanje 2. faze za utvrđivanje raspona doza (GALAXI 1)

[1295] Snaga za 2. fazu je ocenjena za 2 analizirane populacije opisane u nastavku korišćenjem t-testa sa 2 uzorka (pri nivou značaja od 0,05) za detektovanje značajne razlike u promeni od početne vrednosti ocene CDAI 12. nedelje između velike IV doze guselkumaba za indukciju i placeba.

[1297] Pretpostavljajući srednja smanjenja CDAI od početne vrednosti 12. nedelje od približno 105 do 115 u grupi sa velikom IV dozom guselkumaba za indukciju naspram približno 45 do 50 u grupi sa placebom, sa zajedničkim SD-om od 100:

[1299] Za Kohortu za odluku o početnoj dozi: 50 učesnika u grupi sa velikom IV dozom guselkumaba za indukciju i 50 učesnika u grupi sa placebom će obezbediti snagu veću od 80% da bi se detektovala razlika tretmana između guselkumaba i placeba pri stopi greške 1. tipa kontrolisanoj pri α = 0,05 (2-strano) (Tabela 8). Sa 5 grupa doza, ukupna veličina uzorka za Kohortu za odluku o početnoj dozi je 250 ispitanika.

[1301] Za ukupnu pupulaciju 2. faze: Očekuje se da će 100 do 250 učesnika biti uključeno u Prelaznu kohortu do vremena donošenja odluke o dozi za 3. fazu. Tako se očekuje da će veličina uzorka za ukupno ispitivanje 2. faze biti u rasponu od minimalno 350 učesnika (70 po grupi doze) do maksimalno 500 učesnika (100 po grupi doze). Snaga, zasnovana na minimalnom broju učesnika, je veća od 90% za promenu od početne vrednosti ocene CDAI 12. nedelje i veća od 85% za kliničku remisiju 12. nedelje (Tabela 8). Tabela 8:

[1303] Snaga za detektovanje efekta tretmana guselkumabom naspram placeba zasnovana na srednjoj promeni CDAI i udelu učesnika koji ostvaruju kliničku remisiju 12. nedelje

[1305] Analize bezbednosti

[1307] Neželjeni događaji

[1309] Doslovni termini korišćeni u eCRF-u od strane istraživača za identifikovanje AE-ova će biti kodirani korišćenjem Medicinskog rečnika za regulatorne aktivnosti. AE-ovi nastali tretmanom su AE-ovi koji se pojave tokom faze intervencije ili koji su posledica već postojećeg stanja koje je pogoršano od početne vrednosti. Svi prijavljeni AE-ovi nastali tretmanom će biti uključeni u analizu. Za svaki AE će procenat učesnika koji dožive najmanje 1 pojavu datog događaja biti sažeti po grupi intervencije.

[1311] Sledeće analize AE-ova će biti korišćene za procenu bezbednosti učesnika:

[1313] • Učestalost i vrsta AE-ova.

[1315] • Učestalost i vrsta SAE-ova.

[1317] • Učestalost i vrsta razumno povezanih AE-ova prema proceni istraživača.

[1319] • Učestalost i vrsta AE-ova koji dovode do prekida

[1320] ispitivane intervencije.

[1322] • Učestalost i vrsta infekcija.

[1324] Učestalost i vrsta AE-ova vremenski povezanih sa infuzijom.

[1325] • Učestalost i vrsta reakcija na mestu ubrizgavanja.

[1327] Sažeci, spiskovi, skupovi podataka ili narativi učesnika mogu biti obezbeđeni, gde je to pogodno, za one učesnike koji umru, prekinu intervenciju zbog AE-a ili koji dožive težak ili ozbiljan AE.

[1329] Klinički laboratorijski testovi

[1331] Sledeći sažeci kliničkih laboratorijskih testova će biti korišćeni za procenu bezbednosti učesnika:

[1333] • Laboratorijski parametri i promena od početne vrednosti laboratorijskih parametara (hematologija i hemija).

[1335] • Sažetak maksimalnog stepena toksičnosti NCI-CTCAE za laboratorijske vrednosti posle određivanja početne vrednosti (hematologija i hemija).

[1337] Spiskovi učesnika sa bilo kojim abnormalnim laboratorijskim vrednostima posle određivanja početne vrednosti stepena NCI-CTCAE ≥ 2 će takođe biti obezbeđeni.

[1338] Suicidalna ideacija i ponašanje

[1340] Suicidalna ideacija i ponašanje su zasnovani na C-SSRS-u i AE-ovi će biti sažeti deskriptivno.

[1342] Druge analize

[1344] Farmakokinetička analiza

[1346] Deskriptivne statistike koncentracija guselkumaba i ustekinumaba u serumu će biti izračunate u svakoj vremenskoj tački uzorkovanja. Ove koncentracije će biti sažete tokom vremena za svaku grupu tretmana.

[1348] Sve koncentracije ispod najmanje koncentracije koja se može kvantifikovati ili nedostajući podaci će tako biti označeni u bazi podataka ili prezentacijama podataka o koncentraciji. Koncentracije ispod najmanje koncentracije koja se može kvantifikovati će se tretirati kao nula u sažetim statistikama.

[1350] Pristup populacijske analize PK koji koristi nelinearno modeliranje mešovitih efekata će biti korišćen za ocenu parametara PK guselkumaba. Uticaj važnih kovarijabli na procene parametara PK populacije može biti ocenjen. Biće obezbeđeni rezultati u planu analize PK populacije i rezultati analize PK populacije će biti prezentovani u odvojenom tehničkom izveštaju. Učesnici će biti isključeni iz PK analize ako njihovi podaci ne dozvoljavaju tačnu procenu PK-a (npr., nepotpuno primenjivanje ispitivane intervencije; nedostajuće vreme primenjivanja ispitivane intervencije). Detaljna pravila za analizu će biti specificirana u SAP-ovima.

[1352] Analize imunogenosti

[1354] Incidencija i titri antitela za guselkumab i ustekinumab će biti sažeti respektivno za sve učesnike koji prime dozu guselkumaba ili ustekinumaba i imaju odgovarajuće uzorke za detekciju antitela za guselkumab ili ustekinumab (tj., učesnici sa najmanje 1 uzorkom dobijenim nakon njihove prve doze guselkumaba ili ustekinumaba).

[1356] Biće obezbeđen spisak učesnika koji su pozitivni na antitela za guselkumab ili ustekinumab. Maksimalni titri antitela za guselkumab ili ustekinumab će biti obezbeđeni za učesnike koji su pozitivni na antitela za guselkumab ili ustekinumab.

[1358] Incidencija neutralizirajućih antitela (NAb-ova) za guselkumab ili ustekinumab će biti sažeti za učesnike koji su pozitivni na antitela za guselkumab ili ustekinumab i imaju uzorke koji se mogu oceniti na NAb-ove za guselkumab ili ustekinumab.

[1360] Analize biomarkera

[1362] Planirane analize biomarkera mogu biti odložene ako podaci iz novih ispitivanja ne pokazuju verovatnoću pružanja korisnih naučnih informacija. Bilo koji uzorci biomarkera koje dobije ponuđač ugovora ili sponzor nakon krajnjeg roka neće biti analizirani i stoga će biti isključeni iz analize biomarkera.

[1364] Promene u proteinskim analitima u serumu i RNK u celoj krvi dobijene tokom vremena će biti sažete po grupi tretmana. Biće istraženi veze između nivoa početne vrednosti i promena od početne vrednosti u odabranim markerima i odgovoru na tretman. RNK analize će biti sažete u odvojenom tehničkom izveštaju.

[1366] Analize biomarkera će karakterisati efekte guselkumaba da bi se identifikovali biomarkeri relevantni za tretman i da bi se odredilo da li ovi biomarkeri mogu predvideti odgovor na guselkumab. Rezultati analiza seruma, analiza cele krvi, stolice i biopsije sluzokože će biti prijavljeni u odvojenim tehničkim izveštajima.

[1368] Farmakokinetičke/Farmakodinamičke analize

[1370] Odnos između koncentracija guselkumaba u serumu i mera efikasnosti će biti analizirane grafički. Ako bude zapažen vizuelni trend, odgovarajući PK/PD model populacije može da bude razvijen da bi se opisao odnos E-R. Biće obezbeđeni rezultati u planu analize PK/PD populacije i rezultati analize PK/PD populacije će biti prezentovani u odvojenom tehničkom izveštaju.

[1371] Korišćenje medicinskih resursa i analize zdravstvene ekonomije Korišćenje medicinskih resursa i zdravstena ekonomija, uključujući radnu produktivnost, biće sažeti po grupi tretmana.

[1372] Lista sekvenci

[1373] <210> 1

[1374] <211> 5

[1375] <212> PRT

[1376] <213> Homo sapiens

[1377] <400> 1

[1380]

[1382] <210> 2

[1383] <211> 5

[1384] <212> PRT

[1385] <213> Homo sapiens

[1386] <400> 2

[1389]

[1391] <210> 3

[1392] <211> 5

[1393] <212> PRT

[1394] <213> Homo sapiens

[1395] <400> 3

[1396]

[1399] <211> 5

[1400] <212> PRT

[1401] <213> Homo sapiens <400> 4

[1404]

[1406] <210> 5

[1407] <211> 5

[1408] <212> PRT

[1409] <213> Homo sapiens <400> 5

[1412]

[1414] <210> 6

[1415] <211> 5

[1416] <212> PRT

[1417] <213> Homo sapiens <400> 6

[1420]

[1422] <210> 7

[1423] <212> PRT

[1424] <213> Homo sapiens <400> 7

[1427]

[1429] <210> 8

[1430] <211> 17

[1431] <212> PRT

[1432] <213> Homo sapiens <400> 8

[1435]

[1437] <210> 9

[1438] <211> 17

[1439] <212> PRT

[1440] <213> Homo sapiens <400> 9

[1443]

[1445] <210> 10

[1446] <211> 17

[1447] <212> PRT

[1448] <213> Homo sapiens <400> 10

[1451]

[1453] <210> 11

[1454] <211> 17

[1455] <212> PRT

[1456] <213> Homo sapiens <400> 11

[1459]

[1461] <210> 12

[1462] <211> 17

[1463] <212> PRT

[1464] <213> Homo sapiens <400> 12

[1467]

[1469] <210> 13

[1470] <211> 17

[1471] <212> PRT

[1472] <213> Homo sapiens

[1473] <400> 13

[1476]

[1478] <210> 14

[1479] <211> 16

[1480] <212> PRT

[1481] <213> Homo sapiens

[1482] <400> 14

[1485]

[1487] <210> 15

[1488] <211> 17

[1489] <212> PRT

[1490] <213> Homo sapiens

[1491] <400> 15

[1494]

[1496] <210> 16

[1497] <211> 17

[1498] <212> PRT

[1499] <213> Veštačka sekvenca <220>

[1500] <223> Sintetizovana ljudska sekvenca <220>

[1501] <221> nije sigurno

[1502] <222> (1)

[1503] <223> Pri čemu Xaa može biti G, I ili L <220>

[1504] <221> nije sigurno

[1505] <222> (2)

[1506] <223> Pri čemu Xaa može biti I ili S <220>

[1507] <221> nije sigurno

[1508] <222> (3)

[1509] <223> Pri čemu Xaa može biti I, P, N ili D <220>

[1510] <221> nije sigurno

[1511] <222> (4)

[1512] <223> Pri čemu Xaa može biti P, G ili A <220>

[1513] <221> nije sigurno

[1514] <222> (5)

[1515] <223> Pri čemu Xaa može biti I, M, P, <223> T, H, N ili V

[1516] <220>

[1517] <221> nije sigurno

[1518] <222> (6)

[1519] <223> Pri čemu Xaa može biti F, I, G ili L <220>

[1520] <221> nije sigurno

[1521] <222> (7)

[1522] <223> Pri čemu Xaa može G ili I <220>

[1523] <221> nije sigurno

[1524] <222> (8)

[1525] <223> Pri čemu Xaa može biti H, Y, N ili G <220>

[1526] <221> nije sigurno

[1527] <222> (9)

[1528] <223> Pri čemu Xaa može biti A ili T <220>

[1529] <221> nije sigurno

[1530] <222> (10)

[1531] <223> Pri čemu Xaa može biti N, W ili Y

[1532]

[1534] <210> 17

[1535] <211> 17

[1536] <212> PRT

[1537] <213> Homo sapiens <400> 17

[1540]

[1542] <210> 18

[1543] <211> 19

[1544] <212> PRT

[1545] <213> Homo sapiens <400> 18

[1548]

[1550] <210> 19

[1551] <211> 17

[1552] <212> PRT

[1553] <213> Homo sapiens <400> 19

[1554]

[1557] <211> 17

[1558] <212> PRT

[1559] <213> Homo sapiens <400> 20

[1562]

[1564] <210> 21

[1565] <211> 17

[1566] <212> PRT

[1567] <213> Homo sapiens <400> 21

[1570]

[1572] <210> 22

[1573] <211> 17

[1574] <212> PRT

[1575] <213> Homo sapiens <400> 22

[1576] <211> 17

[1577] <212> PRT

[1578] <213> Homo sapiens <400> 23

[1581]

[1583] <210> 24

[1584] <211> 17

[1585] <212> PRT

[1586] <213> Homo sapiens <400> 24

[1589]

[1591] <210> 25

[1592] <211> 17

[1593] <212> PRT

[1594] <213> Homo sapiens <400> 25

[1597]

[1599] <210> 26

[1600] <212> PRT

[1601] <213> Homo sapiens

[1602] <400> 26

[1605]

[1607] <210> 27

[1608] <211> 17

[1609] <212> PRT

[1610] <213> Homo sapiens

[1611] <400> 27

[1614]

[1616] <210> 28

[1617] <211> 17

[1618] <212> PRT

[1619] <213> Veštačka sekvenca

[1620] <220>

[1621] <223> Sintetizovana ljudska sekvenca <220>

[1622] <221> nije sigurno

[1623] <222> (3)

[1624] <223> Pri čemu Xaa može biti D ili S

[1625] <220>

[1626] <221> nije sigurno

[1627] <222> (5)

[1628] <223> Pri čemu Xaa može biti S, V, D ili T <220>

[1629] <221> nije sigurno

[1630] <222> (6)

[1631] <223> Pri čemu Xaa može biti N, S ili G

[1632] <220>

[1633] <221> nije sigurno

[1634] <222> (8)

[1635] <223> Pri čemu Xaa može biti Y, W, T, H, V, S ili A <220>

[1636] <221> nije sigurno

[1637] <222> (10)

[1638] <223> Pri čemu Xaa može biti N, D, R, K ili W <400> 28

[1640]

[1642] <210> 29

[1643] <211> 17

[1644] <212> PRT

[1645] <213> Homo sapiens <400> 29

[1648]

[1650] <210> 30

[1651] <211> 19

[1652] <212> PRT

[1653] <213> Homo sapiens <400> 30

[1656]

[1658] <210> 31

[1659] <211> 19

[1660] <212> PRT

[1661] <213> Homo sapiens <400> 31

[1664]

[1666] <210> 32

[1667] <211> 19

[1668] <212> PRT

[1669] <213> Homo sapiens <400> 32

[1672]

[1674] <210> 33

[1675] <211> 19

[1676] <212> PRT

[1677] <213> Homo sapiens <400> 33

[1680]

[1682] <210> 34

[1683] <211> 19

[1684] <212> PRT

[1685] <213> Homo sapiens <400> 34

[1688]

[1690] <210> 35

[1691] <211> 19

[1692] <212> PRT

[1693] <213> Homo sapiens

[1694]

[1696] <210> 36

[1697] <211> 19

[1698] <212> PRT

[1699] <213> Homo sapiens <400> 36

[1702]

[1704] <210> 37

[1705] <211> 19

[1706] <212> PRT

[1707] <213> Homo sapiens <400> 37

[1710]

[1712] <210> 38

[1713] <211> 19

[1714] <212> PRT

[1715] <213> Homo sapiens <400> 38

[1716]

[1719] <211> 19

[1720] <212> PRT

[1721] <213> Homo sapiens <400> 39

[1724]

[1726] <210> 40

[1727] <211> 8

[1728] <212> PRT

[1729] <213> Homo sapiens <400> 40

[1732]

[1734] <210> 41

[1735] <211> 18

[1736] <212> PRT

[1737] <213> Homo sapiens <400> 41

[1740]

[1741]

[1744] <211> 7

[1745] <212> PRT

[1746] <213> Homo sapiens <400> 42

[1749]

[1751] <210> 43

[1752] <211> 12

[1753] <212> PRT

[1754] <213> Homo sapiens <400> 43

[1757]

[1759] <210> 44

[1760] <211> 8

[1761] <212> PRT

[1762] <213> Homo sapiens <400> 44

[1765]

[1767] <210> 45

[1768] <212> PRT

[1769] <213> Homo sapiens <400> 45

[1772]

[1774] <210> 46

[1775] <211> 12

[1776] <212> PRT

[1777] <213> Homo sapiens <400> 46

[1780]

[1782] <210> 47

[1783] <211> 12

[1784] <212> PRT

[1785] <213> Homo sapiens <400> 47

[1788]

[1790] <210> 48

[1791] <211> 13

[1792] <212> PRT

[1793] <213> Homo sapiens

[1794]

[1796] <210> 49

[1797] <211> 11

[1798] <212> PRT

[1799] <213> Homo sapiens <400> 49

[1802]

[1804] <210> 50

[1805] <211> 14

[1806] <212> PRT

[1807] <213> Homo sapiens <400> 50

[1810]

[1812] <210> 51

[1813] <211> 14

[1814] <212> PRT

[1815] <213> Homo sapiens <400> 51

[1816] <211> 7

[1817] <212> PRT

[1818] <213> Homo sapiens <400> 52

[1821]

[1823] <210> 53

[1824] <211> 7

[1825] <212> PRT

[1826] <213> Homo sapiens <400> 53

[1829]

[1831] <210> 54

[1832] <211> 7

[1833] <212> PRT

[1834] <213> Homo sapiens <400> 54

[1837]

[1839] <210> 55

[1840] <211> 7

[1841] <212> PRT

[1842] <213> Homo sapiens <400> 55

[1845]

[1847] <210> 56

[1848] <211> 7

[1849] <212> PRT

[1850] <213> Homo sapiens <400> 56

[1853]

[1855] <210> 57

[1856] <211> 7

[1857] <212> PRT

[1858] <213> Homo sapiens <400> 57

[1861]

[1863] <210> 58

[1864] <211> 9

[1865] <212> PRT

[1866] <213> Homo sapiens <400> 58

[1867]

[1870] <211> 9

[1871] <212> PRT

[1872] <213> Homo sapiens <400> 59

[1875]

[1877] <210> 60

[1878] <211> 9

[1879] <212> PRT

[1880] <213> Homo sapiens <400> 60

[1883]

[1885] <210> 61

[1886] <211> 9

[1887] <212> PRT

[1888] <213> Homo sapiens <400> 61

[1891]

[1893] <210> 62

[1894] <212> PRT

[1895] <213> Homo sapiens <400> 62

[1898]

[1900] <210> 63

[1901] <211> 9

[1902] <212> PRT

[1903] <213> Homo sapiens <400> 63

[1906]

[1908] <210> 64

[1909] <211> 9

[1910] <212> PRT

[1911] <213> Homo sapiens <400> 64

[1914]

[1916] <210> 65

[1917] <211> 9

[1918] <212> PRT

[1919] <213> Homo sapiens

[1920]

[1922] <210> 66

[1923] <211> 9

[1924] <212> PRT

[1925] <213> Homo sapiens

[1926] <400> 66

[1929]

[1931] <210> 67

[1932] <211> 9

[1933] <212> PRT

[1934] <213> Homo sapiens

[1935] <400> 67

[1938]

[1940] <210> 68

[1941] <211> 10

[1942] <212> PRT

[1943] <213> Veštačka sekvenca

[1944] <220>

[1945] <223> Sintetizovana ljudska sekvenca <220>

[1946] <221> nije sigurno

[1947] <222> (3)

[1948] <223> Pri čemu Xaa može biti T, F, D ili S <220>

[1949] <221> nije sigurno

[1950] <222> (4)

[1951] <223> Pri čemu Xaa može biti S, I, A, T, R ili L <220>

[1952] <221> nije sigurno

[1953] <222> (5)

[1954] <223> Pri čemu Xaa može biti N, T, L, S ili G <220>

[1955] <221> nije sigurno

[1956] <222> (6)

[1957] <223> Pri čemu Xaa može biti T, Y, S ili I <220>

[1958] <221> nije sigurno

[1959] <222> (7)

[1960] <223> Pri čemu Xaa može biti P ili L

[1961] <220>

[1962] <221> nije sigurno

[1963] <222> (8)

[1964] <223> Pri čemu Xaa može biti F ili P <400> 68

[1967]

[1969] <210> 69

[1970] <211> 11

[1971] <212> PRT

[1972] <213> Homo sapiens

[1973] <400> 69

[1976]

[1978] <210> 70

[1979] <211> 9

[1980] <212> PRT

[1981] <213> Homo sapiens

[1982] <400> 70

[1985]

[1987] <210> 71

[1988] <211> 9

[1989] <212> PRT

[1990] <213> Homo sapiens

[1991] <400> 71

[1992]

[1995] <211> 11

[1996] <212> PRT

[1997] <213> Homo sapiens

[1998] <400> 72

[2001]

[2003] <210> 73

[2004] <211> 11

[2005] <212> PRT

[2006] <213> Homo sapiens

[2007] <400> 73

[2010]

[2012] <210> 74

[2013] <211> 11

[2014] <212> PRT

[2015] <213> Veštačka sekvenca

[2016] <220>

[2017] <223> Sintetizovana ljudska sekvenca <220>

[2018] <221> nije sigurno

[2019] <222> (1)

[2020] <223> Pri čemu Xaa može biti S ili A <220>

[2021] <221> nije sigurno

[2022] <222> (6)

[2023] <223> Pri čemu Xaa može biti T ili G <220>

[2024] <221> nije sigurno

[2025] <222> (7)

[2026] <223> Pri čemu Xaa može biti P ili L <220>

[2027] <221> nije sigurno

[2028] <222> (8)

[2029] <223> Pri čemu Xaa može biti S ili N <220>

[2030] <221> nije sigurno

[2031] <222> (9)

[2032] <223> Pri čemu Xaa može biti S, M ili L <220>

[2033] <221> nije sigurno

[2034] <222> (10)

[2035] <223> Pri čemu Xaa može biti I ili V <400> 74

[2038]

[2040] <210> 75

[2041] <211> 11

[2042] <212> PRT

[2043] <213> Homo sapiens

[2044] <400> 75

[2047]

[2049] <210> 76

[2050] <211> 11

[2051] <212> PRT

[2052] <213> Homo sapiens

[2053] <400> 76

[2056]

[2058] <210> 77

[2059] <211> 11

[2060] <212> PRT

[2061] <213> Homo sapiens

[2062] <400> 77

[2063]

[2066] <211> 11

[2067] <212> PRT

[2068] <213> Homo sapiens <400> 78

[2071]

[2073] <210> 79

[2074] <211> 11

[2075] <212> PRT

[2076] <213> Homo sapiens <400> 79

[2079]

[2081] <210> 80

[2082] <211> 117

[2083] <212> PRT

[2084] <213> Homo sapiens <400> 80

[2085]

[2088] <211> 117

[2089] <212> PRT

[2090] <213> Homo sapiens <400> 81

[2093]

[2095] <210> 82

[2096] <212> PRT

[2097] <213> Homo sapiens <400> 82

[2100]

[2102] <210> 83

[2103] <211> 108

[2104] <212> PRT

[2105] <213> Homo sapiens <400> 83

[2108]

[2109]

[2112] <211> 108

[2113] <212> PRT

[2114] <213> Homo sapiens <400> 84

[2117]

[2119] <210> 85

[2120] <211> 108

[2121] <212> PRT

[2122] <213> Homo sapiens

[2123]

[2125] <210> 86

[2126] <211> 127

[2127] <212> PRT

[2128] <213> Homo sapiens <400> 86

[2131]

[2133] <210> 87

[2134] <212> PRT

[2135] <213> Homo sapiens <400> 87

[2138]

[2140] <210> 88

[2141] <211> 127

[2142] <212> PRT

[2143] <213> Homo sapiens <400> 88

[2146]

[2147]

[2150] <211> 126

[2151] <212> PRT

[2152] <213> Homo sapiens <400> 89

[2155]

[2157] <210> 90

[2158] <211> 127

[2159] <212> PRT

[2160] <213> Homo sapiens <400> 90

[2163]

[2165] <210> 91

[2166] <211> 127

[2167] <212> PRT

[2168] <213> Homo sapiens <400> 91

[2169]

[2172] <211> 127

[2173] <212> PRT

[2174] <213> Homo sapiens <400> 92

[2177]

[2179] <210> 93

[2180] <211> 108

[2181] <212> PRT

[2182] <213> Homo sapiens

[2183]

[2185] <210> 94

[2186] <211> 108

[2187] <212> PRT

[2188] <213> Homo sapiens <400> 94

[2191]

[2193] <210> 95

[2194] <211> 108

[2195] <212> PRT

[2196] <213> Homo sapiens <400> 95

[2199]

[2201] <210> 96

[2202] <211> 108

[2203] <212> PRT

[2204] <213> Homo sapiens <400> 96

[2205] <211> 108

[2206] <212> PRT

[2207] <213> Homo sapiens <400> 97

[2210]

[2212] <210> 98

[2213] <211> 108

[2214] <212> PRT

[2215] <213> Homo sapiens <400> 98

[2216]

[2219] <211> 116

[2220] <212> PRT

[2221] <213> Homo sapiens <400> 99

[2224]

[2226] <210> 100

[2227] <211> 110

[2228] <212> PRT

[2229] <213> Homo sapiens <400> 100

[2232]

[2234] <210> 101

[2235] <211> 121

[2236] <212> PRT

[2237] <213> Homo sapiens <400> 101

[2238]

[2241] <211> 107

[2242] <212> PRT

[2243] <213> Homo sapiens <400> 102

[2246]

[2248] <210> 103

[2249] <211> 117

[2250] <212> PRT

[2251] <213> Homo sapiens

[2252]

[2254] <210> 104

[2255] <211> 117

[2256] <212> PRT

[2257] <213> Homo sapiens <400> 104

[2258] <211> 117

[2259] <212> PRT

[2260] <213> Homo sapiens <400> 105

[2263]

[2265] <210> 106

[2266] <211> 117

[2267] <212> PRT

[2268] <213> Homo sapiens <400> 106

[2269]

[2272] <211> 117

[2273] <212> PRT

[2274] <213> Homo sapiens <400> 107

[2277]

[2279] <210> 108

[2280] <212> PRT

[2281] <213> Homo sapiens <400> 108

[2284]

[2286] <210> 109

[2287] <211> 117

[2288] <212> PRT

[2289] <213> Homo sapiens <400> 109

[2290]

[2293] <211> 117

[2294] <212> PRT

[2295] <213> Homo sapiens <400> 110

[2298]

[2300] <210> 111

[2301] <211> 117

[2302] <212> PRT

[2303] <213> Homo sapiens

[2304]

[2306] <210> 112

[2307] <211> 117

[2308] <212> PRT

[2309] <213> Homo sapiens <400> 112

[2310] <211> 109

[2311] <212> PRT

[2312] <213> Homo sapiens <400> 113

[2315]

[2317] <210> 114

[2318] <211> 111

[2319] <212> PRT

[2320] <213> Homo sapiens

[2321]

[2324] <211> 111

[2325] <212> PRT

[2326] <213> Homo sapiens <400> 115

[2329]

[2331] <210> 116

[2332] <211> 111

[2333] <212> PRT

[2334] <213> Homo sapiens <400> 116

[2337]

[2339] <210> 117

[2340] <211> 121

[2341] <212> PRT

[2342] <213> Homo sapiens <400> 117

[2343] <211> 123

[2344] <212> PRT

[2345] <213> Homo sapiens <400> 118

[2348]

[2350] <210> 119

[2351] <211> 123

[2352] <212> PRT

[2353] <213> Homo sapiens <400> 119

[2354]

[2357] <211> 123

[2358] <212> PRT

[2359] <213> Homo sapiens <400> 120

[2362]

[2364] <210> 121

[2365] <212> PRT

[2366] <213> Homo sapiens <400> 121

[2369]

[2371] <210> 122

[2372] <211> 123

[2373] <212> PRT

[2374] <213> Homo sapiens <400> 122

[2377]

[2378]

[2381] <211> 123

[2382] <212> PRT

[2383] <213> Homo sapiens <400> 123

[2386]

[2388] <210> 124

[2389] <211> 123

[2390] <212> PRT

[2391] <213> Homo sapiens <400> 124

[2394]

[2396] <210> 125

[2397] <211> 123

[2398] <212> PRT

[2399] <213> Homo sapiens <400> 125

[2400]

[2403] <211> 123

[2404] <212> PRT

[2405] <213> Homo sapiens <400> 126

[2408]

[2410] <210> 127

[2411] <211> 123

[2412] <212> PRT

[2413] <213> Homo sapiens

[2414]

[2416] <210> 128

[2417] <211> 111

[2418] <212> PRT

[2419] <213> Homo sapiens <400> 128

[2422]

[2424] <210> 129

[2425] <212> PRT

[2426] <213> Homo sapiens <400> 129

[2429]

[2431] <210> 130

[2432] <211> 111

[2433] <212> PRT

[2434] <213> Homo sapiens <400> 130

[2435]

[2438] <211> 111

[2439] <212> PRT

[2440] <213> Homo sapiens <400> 131

[2443]

[2445] <210> 132

[2446] <211> 111

[2447] <212> PRT

[2448] <213> Homo sapiens

[2449]

[2451] <210> 133

[2452] <211> 381

[2453] <212> DNA

[2454] <213> Homo sapiens <400> 133

[2456]

[2458] <210> 134

[2459] <211> 381

[2460] <212> DNA

[2461] <213> Homo sapiens <400> 134

[2462]

[2465] <211> 381

[2466] <212> DNA

[2467] <213> Homo sapiens <400> 135

[2469]

[2471] <210> 136

[2472] <211> 324

[2473] <212> DNA

[2474] <213> Homo sapiens <400> 136

[2476]

[2478] <210> 137

[2479] <212> DNA

[2480] <213> Homo sapiens <400> 137

[2482]

[2484] <210> 138

[2485] <211> 324

[2486] <212> DNA

[2487] <213> Homo sapiens <400> 138

[2489]

[2491] <210> 139

[2492] <211> 351

[2493] <212> DNA

[2494] <213> Homo sapiens <400> 139

[2495]

[2498] <211> 351

[2499] <212> DNA

[2500] <213> Homo sapiens <400> 140

[2502]

[2504] <210> 141

[2505] <211> 351

[2506] <212> DNA

[2507] <213> Homo sapiens <400> 141

[2509]

[2511] <210> 142

[2512] <211> 336

[2513] <212> DNA

[2514] <213> Homo sapiens <400> 142

[2516]

[2518] <210> 143

[2519] <211> 336

[2520] <212> DNA

[2521] <213> Homo sapiens <400> 143

[2523]

[2525] <210> 144

[2526] <211> 336

[2527] <212> DNA

[2528] <213> Homo sapiens <400> 144

[2529]

[2532] <211> 189

[2533] <212> PRT

[2534] <213> Homo sapiens <400> 145

[2537]

[2539] <210> 146

[2540] <211> 19

[2541] <212> PRT

[2542] <213> Homo sapiens <400> 146

[2545]

[2547] <210> 147

[2548] <211> 123

[2549] <212> PRT

[2550] <213> Homo sapiens

[2553]

[2555] <210> 148

[2556] <211> 12

[2557] <212> PRT

[2558] <213> Homo sapiens <400> 148

[2559]

[2561] _____________________ Ċ

Claims (5)

1. PATENTNI ZAHTEVI

1. Antitelo za IL-23 za upotrebu u postupku tretiranja Kronove bolesti kod pacijenta, naznačeno time što je antitelo guselkumab;

pri čemu postupak sadrži primenjivanje antitela u početnoj intravenskoj dozi, intravenskoj dozi 4 nedelje nakon početnog tretmana, intravenskoj dozi 8 nedelja nakon početnog tretmana i subkutanoj dozi svakih 8 nedelja nakon doze 8. nedelje;

i pri čemu je intravenska doza 200 mg, a subkutana doza je 100 mg svakih 8 nedelja.

2. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je guselkumab u kompoziciji koja sadrži 7,9% (tež./zapr.) saharoze, 4,0 mM histidina, 6,9 mM L-histidin monohidrohlorid monohidrata; 0,053% (tež./zapr.) polisorbata 80 farmaceutske kompozicije; pri čemu je razblaživač voda u standardnom stanju.

3. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što postupak dodatno sadrži primenjivanje na pacijenta jednog ili više lekova koji se koriste za tretiranje Kronove bolesti,

4. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što je dodatni lek izabran iz grupe koja se sastoji od: agensa za imunosupresiju, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL-ova), metotreksata (MTX), antitela anti-B-ćelijskog površinskog markera, anti-CD20 antitela, rituksimaba, inhibitora TNF-a, kortikosteroida i kostimulatornih modifikatora.

5. Antitelo za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što pacijent ima umerenu do tešku aktivnu Kronovu bolest i pokazao je neadekvatan odgovor ili nepodnošenje:

A) najmanje jedne prethodne konvencionalne terapije izabrane iz grupe koja se sastoji od: oralnih kortikosteroida (uključujući prednizon, budezonid i beklometazon dipropionat), azatioprina (AZA), 6-merkaptopurina (6-MP) i metotreksata (MTX); ili

B) najmanje jedne prethodne konvencionalne terapije izabrane iz grupe koja se sastoji od antagonista TNF-a i vedolizumaba u dozi odobrenoj za tretman Kronove bolesti.

______________________

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd

171