FI104251B

FI104251B - Menetelmä tulehduksellisten suolistosairauksien hoitoon käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi

Info

Publication number: FI104251B
Application number: FI906273A
Authority: FI
Inventors: Jill Ann Panetta; Michael Leroy Phillips; Jaswant Singh Gidda
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1989-12-21
Filing date: 1990-12-19
Publication date: 1999-12-15
Also published as: IL108962A; DE69032537T2; RU2036915C1; YU240690A; RU2050355C1; ATE169294T1; DK0434394T3; FI906273L; DE69032537D1; NO905478L; ZA9010041B; FI906273A0; KR910011812A; CA2032330A1; FI19991698L; KR0176243B1; NZ236472A; AU6826690A; HU908368D0; CA2032330C

Description

, 104251

Menetelmä tulehduksellisten suolistosairauksien hoitoon käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi.

Tämä keksintö koskee menetelmää tulehduksellisten 5 suolisairauksien hoitoon käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (II*)

Ra Q

10 ηυύγν4-* (ii'} R5 Re jossa 15 R1 on C2-C6-alkenyyli tai -(CH2)n-S-^^ jossa n on kokonaisluku 0-3, kumpikin mukaanlukien; 20 R2 on vety, C1-C6-alkyyli, C1-C6-alkoksi tai C2-C6-alkenyyli; R3 on vety tai C,-C6-alkyyli; • · : .* R4 ja R5 ovat kumpikin vety tai muodostavat yhdessä sidok- • » : ’·· sen; • « R6 ja R7 ovat kumpikin vety tai ovat yhdessä =S; 25 (0)m ··· i ·*"*· '' X on -S-, jossa m on 0, 1 tai 2; ja • · · : Q on NR8, jossa R8 on vety, C^-Cg-alkyyli tai C2-C6-alkenyy- li, C3-C8-sykloalkyyli tai -(CH2)n-Y, jossa n on kokonaislu-30 ku 0-3, kumpikin mukaanlukien, ja Y on syano, OR9, « ··· n • · · ky ··; · ii -CR10, tetratsolyyli, -NRUR12, -S (C^-C^-alkyyli) tai -NRnR12, .···, jossa Rn ja R12 ovat vety tai Ci-Ce-alkyyli; tai niiden far- « « 1 • · maseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

• · · • · • · • · · 2 104251

Nisäkkäiden, sekä ihmisten että eläinten, tiedetään kärsivän erilaisista tiloista, jotka aiheuttavat suoliston tulehduksia. Sellaisille tiloille on tyypillistä epämiellyttävät oireet kuten ripuli, kouristukset ja ruokahalun 5 puute. Tietyille näistä olosuhteista, erityisesti haa-vauttavalle paksusuolentulehdukselle, on luonteenomaista haavaumaläikät. Näin ollen tarvitaan turvallinen lääke, joka pienentää suolistotulehduksen vakavuutta ja lievittää siihen liittyviä oireita.

10 Teuber et ai., Liebigs Ann. Chem., 757 (1978) esit tää 5-([3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyyli]me-tyleeni)-2-tiokso-4-tiatsolidinonin välituotteena tiettyjen yhdisteiden valmistamisessa, joita yhdisteitä käytetään vuorostaan peptidien spin-merkkaukseen. Tälle väli-15 tuoteyhdisteelle ei esitetä mitään biologista aktiivisuutta .

EP-hakemusjulkaisu 211 670 esittää tiettyjä di-t-butyylifenolilla substituoituja rodaniinijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia tulehduksen, halvauksen ja ni-20 veltulehduksen hoitoon nisäkkäillä. Tulehdukselliset olosuhteet, joita voidaan hoitaa käyttämällä julkaisun yhdis- • · • ',· teitä, aiheuttavat ihokudoksen tulehduksen ja nivelten j turpoamisen. Sellaiset olosuhteet ovat yleensä yhteydessä sellaisiin tauteihin kuin nivelreuma, selkärankareuma, • · : 25 luu-niveltulehdus, rappeuttuvat niveltaudit ja muut sei- • · · .···. laiset. Menetelmiä tulehduksellisten tilojen, joihin kuu- • · ··· luu suolistotulehdus, hoitoon ei esitetä.

• · · · • · ·

On keksitty, että tulehduksellista suoristosairaut-... ta nisäkkäässä, joka kärsii mainitusta sairaudesta tai on • · φ 1 • · · altistunut sellaiselle, voidaan hoitaa annostelemalla ni- • · · • · · *·* ' säkkäälle tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä • · · • · · • · · • · · • · · 3 104251

R3 \-Q

r1n^V^—K

Y Y , x--R7 (i) 5 UJL J r4 r5 ~L 1 ho R® jossa R1 ja R2 ovat kumpikin riippumattomasti vety, C1-C6-alkyyli, 10 C1-C6-alkoksi, C2-C6-alkenyyli, C2-C6-alkynyyli,

O

C1-C4-alkyyli-0-C- (Cx-C4 -alkyyli) tai -(CH2)n-S— 15 jossa n on kokonaisluku 0-3, kumpikin mukaanlukien; R3 on vety tai C^-Cg alkyyli; R4 ja R5 ovat kumpikin vety tai muodostavat yhdessä sidoksen; R6 ja R7 ovat kumpikin vety tai ovat yhdessä =S, tai kun 20 toinen ryhmästä R6 ja R7 on vety, toinen on -OH tai -SCH3; (0)m X on -S-, jossa m on 0, 1, 2; ja Q on -CH2-, -O- tai NR®, jossa R® on vety, C^-Cg alkyyli, • · · 25 C2-C6-alkenyyli, C3-C8-sykloalkyyli, -S02CH3 tai -(CH2)n-Y, • · ·

jossa n on kokonaisluku 0-3, kumpikin mukaanlukien, ja Y

Hl on syano, OR9, • · • · _

... O

|i 30 -CR10, tetratsolyyli, -NR11R12, -SH, -8((^-04 alkyyli) tai :.· : -^ ^-O-Ct^-alkyyli :T: jossa R9 on vety, C1-C4-alkyyli tai

35 O

*:* il .***; -C-Cj-04-alkyyli; R10 on Ci-Ci-alkyyli, Ci^-alkoksi tai • · · -NH2; R11 ja R12 ovat kumpikin itsenäisesti vety, Ci-Cg-al- 4 104251 kyyli, C2-C6-alkenyyli, C2-C6-alkynyyli, -(CH2)qOH, -(CH2)q-N(C1-C4-alkyyli)2, - (CH2)q-S (C^-C.-alkyyli) tai

S — (CHdn-Z^X

jossa n on kuten edellä on määritetty ja q on kokonaisluku 1-6, kumpikin mukaanlukien; tai R11 ja R12 ovat yhdessä morfolinyyli-, piperidinyyli-, piperatsinyyli- tai N-me-10 tyylipiperatsinyylirengas; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

Kaavan I määrittelyn piiriin kuuluvat uudet kaavan II mukaiset yhdisteet

15 R3 S—Q

Yy x—r7

Jl J R4 RS ne (II)

R

R2 20 j ossa * » f R1 on C2-C6-alkenyyli, C2-C6-alkynyyli tai =;··! -(CH2,n-s -Q} 25 • · · .···. jossa n on kokonaisluku 0-3, kumpikin mukaanlukien; φ · .·]·. R2 on vety, Ci-Cg-alkyyli, Ci-Ce-alkoksi, C2-C6-alkenyyli, • · · C2-C6-alkynyyli, :T: 30 o • · · |! *·1 1 C1-C4-alkyyli-0-C-(C1-C4-alkyyli) tai • · · • · # -(CH, )n-s—() 35 • · • · · · « · » · 5 104251 jossa n on edellä määritetty; ja R3, R4, R5, R6, R7, X ja Q ovat kuten kaavalle I on määritetty; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut kaa-5 van II' mukaiset yhdisteet kuuluvat kaavan II määrittelyn piiriin.

Tässä kuvataan myös menetelmä, jolla yksi kaavan I mukaisen yhdisteen raseemisen seoksen enantiomeereista voidaan sellektiivisesti erottaa oleellisesti puhtaana 10 enantiomeerisena muotona, jossa kaavassa X on -S-; R4 ja R5 ovat vetyjä; ja R1, R2, R3, R6, R7, ja Q ovat kuten kaavalle I on määritetty, jolloin a) raseeminen sulfidiyhdiste saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, joka on valmistettu tartraattiligandis- 15 ta, titaniumalkoksidista, hydroperoksidista ja valinnaisesti vedestä, kunnes olennaisesti kaikki sulfidisubstraa-tin ei-halutusta enantiomeerista on muutettu sen sulfoksi-dianalogiksi; ja b) reagoimaton sulfidilähtöaineen osuus, joka si-20 sältää olennaisesti huomattavan puhdasta haluttua enan- tiomeeria, erotetaan reaktioseoksesta.

Tässä käytettynä termi C^-Cg-alkyyli viittaa suora- tai haaraketjuiseen alifaattiseen radikaaliin, jossa on : 1-6 hiiliatomia, mukaanlukien molemmat, kuten metyyli, . .·. 25 etyyli, propyyli, isopropyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, • · · n-pentaani, isopentaani, n-heksaani, isoheksaani ja sei- * · *" laiset. Termi C^-Cg-alkyyli sisältää määrittelyssään termin ♦ · · *·* * C1-C4-alkyyli.

Termi C^-Cj-alkoksi viittaa alkyyliradikaaleihin, • · · V * 30 joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kumpikin mukaanlukien, kiin- • · · V * nittyneinä loppuun molekyyliin hapen kautta, ja sisältää metoksin, etoksin, propoksin, isopropoksin, butoksin, iso- • · · butoksin, sek-butoksin, tert-butoksin, pentoksin, heksok- • · *1’ sin ja sellaiset. Termi C^-Cg-alkoksi sisältää määritelmäs- * · · 3 5 sään termin C1-C4-alkoksi.

• · 6 104251

Termi C2-C6-alkenyyli viittaa suora- tai haaraket-juiseen radikaaliin, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, molemmat mukaanlukien, ja jossa on kaksoissidos. Sellaisenaan termi sisältää etyleenin, propyleenin, isopropyleenin, 1-butee-5 nin, 2-buteenin, 2-metyyli-l-propeenin, 1-penteenin, 2-penteenin, 2-metyyli-2-buteenin ja sellaiset.

Termi C2-C6-alkynyyli viittaa suora- tai haaraket-juiseen radikaaliin, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, molemmat mukaanlukien, ja jossa on kolmoissidos. Sellaisenaan termi 10 sisältää asetyleenin, propyynin, 1-butyynin, 2-butyynin, 1-pentyynin, 2-pentyynin, 3-metyyli-l-butyynin, 1-heksyy-nin, 2-heksyynin, 3-heksyynin ja sellaiset.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R1 ja R2 ovat muu kuin 15 O

Cj-C^-alkyyli-O-C-(C1-C4-alkyyli) , R8 on muu kuin C2-C6-al-kenyyli, Y on muu kuin -SH tai -S (C1-C4-alkyyli) ja R11 ja R12 ovat muu kuin C2-C6-alkenyyli tai C2-C6-alkynyyli, ovat 20 edullisia käytettäväksi menetelmässä, jolla hoidetaan tulehduksellista suolistotulehdusta. Tästä edullisesta yh-

. . disteiden ryhmästä hiukan edullisempia ovat ne kaavan I

• · · I, * mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 ovat molemmat Cj-Cg-al- • · • " kyyli, C2-C6-alkenyyli, Ci-Cg-alkoksi tai • · « ·. ·: 25 *—* :.0 -ch2-s—/ \ ? · ··· • · · - . r : R on vety; R ja R5 ovat kumpikin vety tai ne muodostavat yhdessä sidoksen; R6 ja R7 ovat vety tai ne ovat yhdessä 30 =S; X on 4 · · (O)» • · · « , ,···. -S-, jossa m on 0; ja Q on -O- tai NR8, jossa R8 on kuten • · · on määritelty yhdisteiden edulliselle ryhmälle. Tästä yh- « 4 35 disteiden hiukan edullisemmasta ryhmästä erityisen edulli- « < t siä yhdisteitä käytettäviksi tulehduksellisen suolis- i I M M » · 7 104251 tosairauden hoitoon ovat ne yhdisteet, joissa R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X ja m ovat kuten on esitetty aivan edellä ja Q on NR8, jossa R8 on vety, Ci-Cg-alkyyli tai -(CH2)n-Y; jossa n on 0 ja Y on -NRnR12 (Ru ja R12 ovat kukin itsenäi-5 sesti vety tai C^-Cg alkyyli).

Erityisen edullisista yhdisteistä aivan erityisen edullisia yhdisteitä käytettäväksi menetelmässä ovat ne yhdisteet, joissa R1 ja R2 ovat itsenäisesti Cx-C6-alkyyli, erityisesti 1,1-dimetyylietyyli; R3, R4, R5, R6 ja R7 ovat 10 vetyjä; X on (0)m -S-, jossa m on 0; ja Q on NR8, jossa R8 on vety. Kaikkein edullisimpia yhdisteitä käytettäväksi menetelmässä, jolla 15 hoidetaan tulehduksellista suolistosairautta, ovat 5- [[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyyli]metyyli] 4- tiatsolidinoni, 5-[[3-(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksi- 5- propyylifenyyli]metyyli]-4-tiatsolidinoni ja 5—[[3,5— dipropyyli-4-hydroksifenyyli]metyyli]-4-tiatsolidinoni.

20 Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R2 on muu kuin

O

I ’ : Cj-C^-alkyyli-O-C- (C1-C4-alkyyli) , R8 on muu kuin C2-C6-alke- nyyli, Y on muu kuin -SH tai -S (C1-C4-alkyyli) ja R11 ja R12 • 25 ovat muu kuin C2-C6-alkenyyli tai C2-C6-alkynyyli, ovat . .·. edullisia. Tästä edullisten yhdisteiden ryhmästä hiukan #···# edullisempia ovat ne kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa • · R1 on C2-C6-alkenyyli; R2 on C^-Cg-alkyyli tai C2-C6-alkenyy- * li; R3 on vety; R4 ja R5 ovat kumpikin vety tai muodostavat 30 yhdessä sidoksen; R6 ja R7 ovat kumpikin vety tai ovat yh- • · · V * dessä =S; X on • 0': (0)m !i V · -S-, jossa m on 0; ja Q on -O- tai NR8, jossa R8 on kuten 35 on määritetty edulliselle ryhmälle yhdisteitä. Tästä hiu- .···. kan edullisemmasta yhdisteryhmästä erityisen edullisia yh- • · disteitä ovat ne yhdisteet, joissa R1, R2, R3, R4, R5, R6, • · β 104251 R7, X ja m ovat kuten on esitetty aivan edellä ja Q on NR8, jossa R8 on vety, C^-Cg-alkyyli tai -(CH2)n-Y; jossa n on 0 ja Y on -NRnR12 (R11 ja R12 ovat kukin itsenäisesti vety tai Cx-C6-alkyyli). Erityisen edullisista yhdisteistä aivan 5 erityisen edullisia yhdisteitä ovat ne yhdisteet, joissa R1 ja R2 ovat itsenäisesti Cx-C6 alkenyyli; R3, R4, R5, R6 ja R7 ovat vetyjä; X on (0)m 10 -S-, jossa m on 0; ja Q on NR8, jossa R8 on vety. Edullisin kaavan II ja II' mukainen yhdiste on 5-[[3,5-di-2-pro-penyyli-4-hydroksifenyyli]metyyli]-4-tiatsolidinoni.

Kaavojen I, II ja II' mukaisilla yhdisteillä, joissa R4 ja R5 ovat vetyjä, on asymmetrinen keskus ro-15 daniinirenkaan tai rodaniinijohdannaisen renkaan 5-aseman hiiliatomissa. Sellaisenaan yhdisteet voivat esiintyä joko raseemisina seoksina tai yksittäisinä stereoisomeereina. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet käsittävät sekä rase-maatin että sen yksittäiset stereoisomeerit.

20 Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ymmärretään kuuluvan tämän keksinnön mukaisiin yhdisteisiin. Sellaiset suolat voidaan valmistaa saattamalla kaavan II' mukainen I « yhdiste reagoimaan vahvan emäksen kuten natriumhydroksidin i « « . kanssa tai vahvan hapon kuten suolahapon kanssa.

t 4 < '· / 25 Tässä kuvattuihin kaavan I, II tai II' mukaisiin '·'··' yhdisteisiin kuuluu seuraavat: • · · • · *...· 5- [ [3, 5-dietenyyli-4-hydroksifenyyli]metyleeni] -3 • · · ·.· · (3-metoksipropyyli)-2-tiokso-4-tiatsolidinoni 5-[ [3,5-bis(4-pentyyni)-4-hydroksifenyyli]metyyli]-30 3-etyyliamino-4-tiatsolidinoni 5-[ [3-etyylitiofenyyli-4-hydroksi-5-metyylifenyy-li]metyleeni] -2-tiokso-4-tiatsolidinoni • · · 5- [ [3-(2-buteeni)-4-hydroksi-5-isopropoksifenyy- « · *···* li]metyyli] -3- (3-dietyyliaminopropyyli) -4-tiatsolidinoni « · · * · · · · • · 9 104251 5-[[3-(2-propenyyli)-4-hydroksi-5-(1,1-dimetyy-lietyyli)fenyyli]metyleeni]-3-sykloheksyyli-4-tiatsoli-dinoni 5-[[3,5-(metyylitiofenyyli)-4-hydroksifenyyli]mety-5 leeni]-3-propyyli-2-tiokso-4-tiatsolidinoni 5-[[3,5-diasetyleeni-4-hydroksifenyyli]metyleeni]-4-tiatsolidinoni 5-[[3-(3-metyyli-l-buteeni)-4-hydroksi-5-propyyli-fenyyli]metyleeni]-3-etyylisyano-4-tiatsolidinoni 10 5- [ [3-(2-propenyyli)-4-hydroksi-5-metoksifenyy- li]metyyli]-3-etoksi-4-tiatsolidinoni 5-[[3,5-di-2-propenyyli)-4-hydroksifenyyli]metyleeni] -3-(metyyliaminometyyli)-2-tiokso-4-tiatsolidinoni Seuraavat yhdisteet ovat tyypillisiä yhdisteitä 15 edellä mainittujen lisäksi, jotka ovat sopivia käytettä väksi tulehduksellisten suolistosairauksien hoitoon.

5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyy-li]metyleeni]-3-(3-metoksipropyyli)-2-tiokso-4-tiätsoli-dinoni 20 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyy li] metyleeni] -2-tiokso-4-tiatsolidinoni i · · : ·' 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyy- I < ί '·· li]metyleeni]-4-tiatsolidinoni • · ϊ,*·| 5- [ [3,5-bis (1,1-dimetyylietyyli) -4-hydroksifenyy- : 25 li]metyyli]-4-tiatsolidinoni :***: 5- [ [3, 5-bis (1,1-dimetyylietyyli) -4-hydroksifenyy- • · · li] metyyli] -2-tiokso-4-tiatsolidinoni 3-asetyyli-5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hyd- ..... roksifenyyli]metyleeni] -4-tiatsolidinoni • · · 30 5- [ [3, 5-bis (1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyy- • · · li]metyyli]-3-[metyyli(1-metyylietyyli)amino]-4-tiatsoli- • · · • t· ' dinoni 5-[4-hydroksibentsaali]rodaniini 5-(4-hydroksi-3-metoksibentsylideeni)rodaniini • · · 10 104251 5-[(4-hydroksi-3,5-dipropyylifenyyli)metyleeni]-3-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-4-tiatsolidinoni 5-[[3,5-bis(1-metyylipropyyli)-4-hydroksifenyy-li]metyyli]-3-metyyli-4-tiatsolidinoni 5 5-[[3,5-dimetyyli-4-hydroksifenyyli]metyleeni]-3- metyyli-4-tiatsolidinoni 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyy-li]metyyli]-3-(metyylisulfonyyli)-4-tiatsolidinoni 5-f[4-hydroksi-3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-fenyy-10 li]metyyli]-3-(propyyliamino)-4-tiatsolidinoni 3-amino-5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydrok-sifenyyli]metyleeni]-2-tiokso-4-tiatsolidinoni 5-[[3,5-bis(1-metyylietyyli)-4-hydroksifenyyli]metyyli] -3-metyyli-4-tiatsolidinoni 15 5-[(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)metyyli]-3-me- tyyli-2-tiokso-4-tiatsolidinoni 5-[(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)metyleeni]-3-metyyli-2-tiokso-4-tiatsolidinoni

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan II’ mukai-20 sten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että (A) saatetaan kaavan « « fit

'· HO—P C”R

: 25 \—/ ♦ ·· _/ : : Ra t·1 « · · • · · • · 1 mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava

f.. 30 O

• · · « ·.· · y—q / v · \ X--R7 • · • · « · n 104251 jossa R1, R2, R3 ja X ovat kuten edellä on määritetty, Q on NR8 (jossa R8 on kuten edellä on määritetty) ja R6 ja R7 ovat yhdessä =S, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava

O

5 H, J—<a YY X--fl7 R* fla 10 jossa R1, R2, R3, R6, R7, X ja Q ovat kuten edellä on esitetty; (B) pelkistetään kaavan II' mukainen yhdiste, jossa R6 ja R7 ovat yhdessä =S, jolloin saadaan kaavan II' mukainen yhdiste, jossa R6 ja R7 ovat vetyjä; 15 (C) pelkistetään kaavan II' mukainen yhdiste, jossa R4 ja R5 muodostavat yhdessä sidoksen, jolloin saadaan kaavan II' mukainen yhdiste, jossa R4 ja R5 ovat vetyjä; (D) pelkistetään kaavan II' mukainen yhdiste, jossa R4 ja Rs muodostavat yhdessä sidoksen ja R6 ja R7 ovat yh-20 dessä =S, jolloin saadaan kaavan II' mukainen yhdiste, jossa R4, R5, R6 ja R7 ovat kaikki vetyjä; « 4 « : (E) alkyloidaan kaavan II' mukainen yhdiste, jossa I » • R8 on vety, jolloin saadaan kaavan II' mukainen yhdiste, jossa R8 on Cj-Cg-alkyyli; : : ; 25 (F) hapetetaan kaavan II' mukainen yhdiste, jossa (0)n :i:. 1 ·,· : X on -S-, jossa m on 0, jolloin saadaan kaavan II' mukai nen yhdiste, jossa X on 30 (0)m

• |J

·♦♦ ij V * -S-, jossa m on 1; (G) saatetaan kaavan • ♦ · • · · R1

o 35 Ho>yL

Fr 12 104251 mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava

Von 5 ^'S-C-NHNRnR’a

H

S

jossa R1, R2, R3, R11 ja R12 ovat kuten edellä on määritetty, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 10 9* y--N—NR"R«

YjW-n' hcAV R.

15 k jossa R6 ja R7 ovat yhdessä =S ja R1, R2, R3, Ru ja R12 ovat kuten edellä on määritetty; (H) kuumennetaan kaavan II mukaista yhdistettä, 20 jossa R8 on NRnR12 (jossa Ru ja R12 ovat alkyyli) , etanoli/vesiseoksessa katalyytin läsnäollessa, jolloin : .* saadaan kaavan II' mukainen yhdiste, jossa R8 on NRnR12 '·· (jossa toinen ryhmästä R11 tai R12 on vety ja toinen on ai- • · \‘i kyyli); : 25 (I) muodostetaan kaavan II' mukaisen yhdisteen suo- ;’**· la saattamalla yhdisteen ei-suolamuoto reagoimaan joko • · · vahvan hapon tai vahvan emäksen kanssa.

Jotkut kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat tunnet-tuja, esimerkiksi EP-hakemusjulkaisusta 211 670 ja Teuber • · · 30 et ai., Leibiqs Ann. Chem. , 757 (1978). Kuitenkin suurin • · · osa kaavan I mukaisista yhdisteistä on uusia. Yleisesti : : : ottaen nämä yhdisteet voidaan syntetisoida seuraavasti.

Teuber et ai. esittää 5-[ [3,5-bis (1,1-dimetyyli-etyyli) -4-hydroksifenyyli]metyleeni] -2-tiokso-4-tiatsoli- • · ***. 35 dinonin (viitataan seuraavassa esityksessä yhdiste A:na) .

m · t · • « 13 104251

Yhdiste valmistetaan saattamalla 3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksibentsaldehydi reagoimaan rodaniinin kanssa palautus jäähdytyslämpötilassa jääetikassa käyttämällä sulatettua natriumasetaattia katalyyttinä. 5-[[3,5-bis(1,1-dime-5 tyylietyyli)-4-hydroksifenyyli]metyleeni]-4-tiatsolidinoni (yhdiste B), 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksi-fenyyli]metyyli]-4-tiatsolidinoni (yhdiste C) ja 5-[[3,5-bis (1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyyli]metyyli]-2-tiokso-4-tiatsolidinoni (yhdiste D) voidaan valmistaa yh-10 disteestä A.

Esimerkiksi kun yhdiste A hydrataan katalyyttisesti saadaan sekä yhdistettä B että C. Saadut suhteelliset osuudet riippuvat lämpötilasta, paineesta ja hydrauksen kestosta, käytetystä liuottimesta ja käytetystä erityises-15 tä katalyytistä. Esimerkiksi kun yhdiste A:ta käsitellään 5-%:isella palladium/hiili -katalyytillä etanolissa 100 °C:ssa arviolta 18 tuntia, yhdisteiden B:C suhteelliset osuudet ovat noin 60:40. Vaihtoehtoisesti nämä transformaatiot voidaan suorittaa kuumentamalla yhdistettä A suo-20 lahapon ja alkoholin, kuten etanolin, seoksessa sinkin läsnäollessa. Tionin pelkistäminen ilman että vaikutetaan : ·' bentsyylisiin kaksoissidoksiin voidaan suorittaa kuumenta- t « i " maila tionia pelkistävän aineen kuten tri-n-butyylitina- hydridin kanssa ei-reaktiivisessa liuottimessa, kuten to- i 25 lueenissa, ja edullisesti vapaan radikaali-initiaattorin, ;***: kuten atsobisisobutyronitiriilin läsnäollessa. Kuitenkin ··· ·*·*· jotta sellainen pelkistys toimii, täytyy käyttää N-subs- tituoitua rodaniinisubstraattia (so. Q ei voi olla -NH).

Yhdisteen A transformaatio D:ksi voidaan suorittaa • · · 30 useilla erilaisilla alan tuntemilla menetelmillä. Edulli- • · · • · · nen menetelmä on esitetty viitteessä Nakamura et ai., Tet-: rahedron Letters, 25, 3983 (1984) . Tässä reaktiossa yhdis- • « · te A:ta käsitellään dihydropyridiinin kanssa, kuten die- ,···. tyyli-2,6-dimetyyli-l, 4-dihydro-3, 5-pyridiinidikarboksy- • · 35 laatin kanssa silikageelin läsnäollessa. Reaktio suorite- « · 14 104251 taan parhaiten ei-reaktiivisen liuottimen kuten bentseenin tai tolueenin läsnäollessa edullisesti inertissä ilmakehässä. Reaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa noin 25 °C seoksen palautusjäähdytyslämpötilaan. Noin 80 °C:een edul-5 lisessa lämpötilassa reaktio on oleellisesti täydellinen 12 - 18 tunnin jälkeen.

Toiset tiatsolidinonit voidaan valmistaa, riippuen eri substituenteille valituista arvoista, analogisella tavalla. Esimerkiksi kaavan I ja II mukaiset yhdisteet, 10 joissa Q on NR8 ja R8 on vety, C^Cg-alkyyli, C3-C8-sykloal-kyyli tai -(CH2)n-Y, jossa n on kokonaisluku 0-3, kumpikin mukaanlukien, ja Y on syano tai NRnR12, jossa R11 ja R12 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai C^-Cg-alkyyli, voidaan valmistaa menetelmällä Teuber et ai., edellä kuvattu, 15 käyttämällä sopivasti N-substituoitua rodaniinia ja R^R2-substituoitua 4-hydroksibentsaldehydiä. Vaihtoehtoisesti rodaniinia voidaan käyttää kondensaatioon aldehydin kanssa muodostamaan ne yhdisteet, joissa Q on NR8 ja R8 on vety, mitä seuraa alkylointi sopivalla R8-sisältävällä halo-20 genidilla, kuten jodidilla tai bromidilla, jolloin saadaan vastaavat N-substituoidut johdannaiset, so. ne kaavan I ja « · « « ·' II mukaiset yhdisteet, joissa R8 on Cj-Cg-alkyyli, C2-C6-al- «1 i " kenyyli, C3-C8-sykloalkyyli tai -(CH2)n-Y, jossa Y on syano, 0·| OR9, -SH, -S (Ci-Ci-alkyyli) , -NRUR12 tai .···. —ί V-O-Ci-C^alkyyli ··· • · · • · · 4 ja n, R9, R11 ja R12 ovat kuten kaavalle I on määritelty. €···# Alkylointi suoritetaan yleensä inertissä luottimessa kuten • · t l.. 30 tetrahydrofuraanissa (THF) tai dimetyyliformamidissa (DMF) • · · *. vahvan emäksen kuten natriumhydridin läsnäollessa. Samalla 444 II l tavalla rodaniinia voidaan käyttää kondensaatioon aldehy- din kanssa, jolloin muodostuu niitä yhdisteitä, joissa Q on NR8 ja R8 on vety, mitä seuraa asylointi sopivan R8-si- • ♦ '**. 35 sältävän halogenidin kanssa, jolloin saadaan N-substituoi- • · is 104251

tu kaavan I tai II mukainen johdannainen, joissa R8 on - (CH2) n-Y ja Y on O

II

5 -C-R10, jossa n ja R10 ovat kaavalle I määritellyt.

Kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet, joissa Q on NR8 ja R8 on -(CH2)n-Y (Y on OR9 tai NRUR12, jossa R9 on vety, asetyyli tai tosyyli ja R11 ja R12 ovat kuten kaavalle I on määritelty), voidaan myös valmistaa seuraavan reaktiokaa-10 vion mukaan:

O (CHJ.-OH

CS* ♦ CICHjCOOH ♦ HjKCHJn-OH -7 N% \>s 15 " 5

A r-CHO

O .(CHJn-OCOCHj O (CHi)ft-°COCHi .-0„ — 20 . W <|V)

o * (CHj)ft*OH

K. M

25 (vi) • · « • at «t· • · • · • · · .

ίΤΐ . nr. .(CH*)n-R"R'* O ^(CH^n-OT. O__ j~\ Ä- Y\ so ,v.i <™« • · · • · · • · · • · · • tl • · · ’···’ 35 jossa Ts = tosyyli' Ar 104251 16

Hydroksialkyylirodaniini III on valmistettu konden-soimalla hiilidisulfidi, kloorietikkahappo ja sopiva hyd-roksialkyyliamiini standarditekniikoilla. Kun kondensoi-daan sopiva R1, R2-substituoitu-4-hydroksibentsaldehydi, ku-5 ten edellä on kuvattu, syntyvä tuote on kondensoitunut 2-tiokso-4-tiatsolidinoni IV, joka on muutettu asetyylijoh-dannaiseksi. Tioksoyhdiste voidaan valinnaisesti muuttaa kaavan V mukaiseksi metyleeniyhdisteeksi kuten edellä on kuvattu. Välituotteen V asetyyliryhmä voidaan poistaa kä-10 sittelemällä ammoniakin vesiliuoksella liuottimessa kuten asetonitriilissä, jolloin saadaan yhdistettä VI (so. kaavojen I ja II mukainen yhdiste, jossa Q on NR8 ja R8 on -(CH2)n-Y, jossa Y on OR9 ja R9 on vety). Hydroksiyhdiste VI muutetaan sitten tosyylijohdannaiseksi (VII) käsittelemäl-15 lä p-tolueenisulfonyylikloridilla pyridiinissä, edullises ti lämpötiloissa 0 °C:n ympärillä. Muuntuva tosyyliväli-tuote VII voidaan muuttaa muiksi kaavojen I ja II mukaisiksi yhdisteiksi käsittelemällä sopivalla HNRnR12 amiinilla, jossa R11 R12 ovat kuten edellisessä kappaleessa on il-20 maistu. Tämä jälkimmäinen muutos suoritetaan parhaiten antamalla VII reagoida kun amiinia on läsnä molaarisin

I I

!.' ylimäärin. Liuotin kuten asetonitriili on jälleen käyttö- i · 1 · *, , kelpoinen tämän muutoksen suorittamisessa.

• · · '· '· Vastaavat kaavojen I ja II mukaiset 1,3-oksotiolan- • · · '·!·' 25 5-onit voidaan valmistaa β-(3,5-di-t-butyyli-4-hydroksi- • · · — ·...· fenyyli)-a-merkaptoakryylihaposta (IX). Yhdistettä IX voi- ··· V · daan käsitellä hiilidisulfidillä tionianalogin valmistami seksi (kaavat I ja II, Q on -O-, R6 ja R7 ovat =S) , kun taas IX:n reaktio muurahaishapon kanssa tarjoaa vastaavan .*j*. 30 destionin (kaavat I ja II, Q on -O-, R6 ja R7 ovat kumpikin « vety) . Yhdiste IX voidaan valmistaa tunnetuilla menetel- • · · *·] * millä (katso esimerkiksi Campaigne et ai., J. Org. Chem., 26, 359 (1961); id., 26, 1326 (1961); Chakrabarti, et ai., :***: Tetrahedron, 25(14), 2781 (1969)), tai kuumentamalla yh- • · · 35 distettä A laimean emäksen vesiliuoksen kanssa.

• · 17 104251

Kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet, joissa Q on NR8 ja R8 on -(CH2)n-Y (n=0) ja Y on NRUR12, jossa R11 ja R12 ovat kaavalle I määritellyt, voidaan valmistaa seuraavan reak-tiokaavion mukaan: 5 /:s1^t//==N'NHRn

| +H2NNHR11 _^ I

10 X

i (Halo)R12 ✓=N-NR11R12

Hj-NNR1^’2 HaNNHj |

15 XII

0¾ Xl cich2cooh 20 f ° /-0H AtCHO | )-"2

-|j-NHNR,1R’2 Ar// -=S

:.'i S xiii XIV

t «Il 25 • · · • · • · • · · • · » L ΎΎ

: :: jossa Ar = I I

φ 30 «Af • · · • · · • · · « « • · · » 18 104251

Rn-substituoitua hydratsiinia käsitellään bentsal-dehydin kanssa alkoholisessa (edullisesti metanoli) liuot-timessa, jolloin saadaan välituote X, joka vuorostaan saatetaan reagoimaan sopivan R12-halogenidin kanssa trietyy-5 liamiinin ja asetonitriilin läsnäollessa, jolloin saadaan välituote XI. Sitten XI:tä käsitellään hydratsiinin kanssa, jolloin saadaan R11, R12-hydratsiini XII. XII voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa pelkistämällä nitroso-RuR12-amiini käyttämällä sinkkijauhetta ja etikkahappoa tai alu-10 miinia ja vahvaa emästä. Itse nitroso-R11R12-amiini valmistetaan R11, R12-amiinista kuten on kuvattu viitteessä J. Am. Chem. Soc., 77, 790 (1955) käsittelemällä natriumnitrii- tillä HClcssä. Sitten XII:tä käsitellään hiilidisulfidillä, kloorietikkahapolla ja trietyyliamiinilla, jolloin 15 saadaan välituote XIII. XIII:n kondensointi sopivan R^R2-substituoidun 4-hydroksibentsaldehydin kanssa (so. ÄrCHO) antaa XIV:tä. Kuten edellä on kuvattu, tioni voidaan pelkistää käsittelemällä pelkistysaineella kuten tri-n-butyy-litinahydridillä ei-reaktiivisessa liuottimessa kuten to-20 lueenissa, edullisesti vapaaradikaali-initiaattorin kuten atsobisisobutyronitriilin läsnäollessa. Sellaisten yhdis-

« I

‘ teiden valmistaminen, joissa toinen ryhmistä R11 tai R12 on

4 4 I

, vety, voidaan suorittaa ennen tai jälkeen tionin pelkistä-

« « I

' ' misen, miten halutaan, kuumentamalla disubstituoitua yh-

« « I

25 distettä etanoli/vesiseoksessa katalyytin kuten rodiumka- • · · ·...* talyytin läsnäollessa.

··· V · Ne kaavan I ja II mukaiset yhdisteet, joissa

(OK

··· :| *.* * 30 X on -S-, jossa m on 1 tai 2, ovat helposti valmistetta- • « · ·,* · vissa sulfidista (so. m=0) käsittelemällä hapetusaineella * .·;·. kuten m-klooriperbentsoehapolla sopivassa orgaanisessa .···, liuottimessa, kuten kloroformissa, ajan, joka on riittävä • · *·* aikaansaamaan halutun hapetuksen.

35 Kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet, joissa R3 on

Ci-Cg-alkyyli, valmistetaan sopivan R1, R2-substituoidun fe- 19 104251 nolin tavanomaisella Friedel-Crafts-alkyloinnilla, jota seuraa kondensointi rodaniinin kanssa tai halutun N-ro-daniinin kanssa, kuten tässä on kuvattu, tai käytetään muita tässä kuvattuja reaktiokaavioita.

5 Alan ammattimies ymmärtää helposti, että esillä olevien kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden aryyliosa on joko kaupallisesti saatavilla tai se voidaan helposti valmistaa tunnetuilla tekniikoilla kaupallisesti saatavilla olevista lähtöaineista. Esimerkiksi g-hydroksibentsal-10 dehydi voidaan alkyloida Friedel-Crafts-olosuhteissa, jol loin saadaan alkyylibentsaldehydiä, joka vuorostaan voidaan alkyloida. Samoin rodaniini- tai N-substituoitu ro-daniinilähtöaine on joko kaupallisesti saatavilla tai voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä kaupallisesti saa-15 tavilla olevista lähtöaineista.

Ne kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet, joissa toinen ryhmistä R6 tai R7 on vety ja toinen on -OH (ja (0)m 20 X on -S-, jossa m on 0), valmistetaan sopivasti niiden kaavan I ja II mukaisista esiasteista, joissa R6 ja R7 ovat i « • '/· molemmat vetyjä (ja X on (O) ra • « [: ·.**: 25 -S-, jossa m on 1), käsittelemällä esiastetta esimerkiksi trifluorietikkahapon anhydridillä inertissä liuottimessa (edullisesti metyleenikloridi) alennetuissa lämpötiloissa.

:*·*: Samoin kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet, joissa Q:n * merkityksessä Y on syano, valmistetaan käsittelemällä ei-30 syanoitua analogia halutulla halogeenisubstituoidulla ali- • ♦ « faattisella nitriilillä. Syanojohdannaisesta tetratsolyyli • · « valmistetaan käsittelemällä tri-n-butyylitina-atsidilla • · · V * esimerkiksi etyleeniglykolidimetyylieetterissä. Muut kaa- tn :.,.i vojen I ja II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa, kuten .···. 35 alla on tarkemmin kuvattu, yhdisteistä, joiden synteesi <t'". kuvattiin yleisesti, supra.

• · 20 1 0 4 2 51 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet käsittävät sekä rasemaatin että sen yksittäiset stereoisomeerit. Yleisesti stereoisomeerit voidaan saada alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaan. Kuitenkin kaavojen I ja II mukaisilla 5 yhdisteillä, joissa X on -S-; R4 ja R5 ovat vety; ja R1, R2, R1, R6, R7 ja Q ovat kuten on kuvattu noille kaavoille, yksittäiset stereoisomeerit voidaan eristää oleellisen puhtaana isomeerisenä muotona seuraavan uuden menetelmän mukaan. Seuraavassa menetelmässä edullisia yhdisteitä, joi-10 den stereoisomeerit voidaan eristää, ovat ne kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet, joissa X on -S-; R4 ja R5 ovat vety; ja R1, R2, R1, R6, R7 ja Q ovat kuten on määritelty tämän keksinnön mukaisille edullisille, hiukan edullisimmille le, erityisen edullisille, aivan erityisen edullisille ja 15 kaikkein edullisimmille yhdisteille.

Kaavojen I ja II mukaisen yhdisteen raseeminen sul-fidi saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, joka on valmistettu yhdistämällä tartraattiligandi, titaniumalkoksi-di, hydroperoksidi ja valinnaisesti vesi. Sopivia ti-20 taniumalkoksideja tässä menetelmässä käytettäväksi ovat .. titaniumalkoksidit, joilla on kaava Ti(C^-C^-alkoksi)4 . Eri- • · · |t ·’ tyisen edullinen titaniumalkoksidi on sellainen, jossa • · • ’* C^-C^-alkoksiryhmä on isopropoksi. Samoin sopivia tartraat- • · ·.*·: tiligandeja käytettäväksi tässä menetelmässä ovat di (Ci-C^- 25 alkyyli) tartraatit, jolloin dietyylitartraatti tai di-iso- • · · propyylitartraatti ovat erityisen edullisia. Lopuksi so-pivia hydroperoksideja, joita voidaan käyttää tässä menetelmässä, ovat kumeenihydroperoksidi, t-butyylihydroperok-sidi ja sellaiset. Erityisen edullinen hydroperoksidi on • · · • · 0 t-butyylihydroperoksidi.

• · ·

Kyseinen reaktio suoritetaan sekoittamalla edellä • · · ·.· · olevat reagenssit inerttiin liuottimeen. Sopiviin inert- • · · : '· teihin liuottimiin kuuluvat aromaattiset liuottimet kuten • · · .··, tolueeni ja sellaiset; halogenoidut alkaanit kuten mety- 35 leenikloridi, 1,2-dikloorietaani, kloroformi ja sellaiset; eetterit kuten tetrahydrofuraani, dietyylieetteri ja sellaiset; ja ketonit kuten asetoni ja muut sellaiset. Eri- 21 104251 tyisen edullinen inertti liuotin on metyleenikloridi. Yleisesti ottaen käytetyn liuottimen määrän pitäisi olla riittävä varmistamaan se, että kaikki yhdisteet pysyvät liuoksessa reaktion ajan. Kuitenkin liuottimen ylimäärää 5 pitäisi välttää, sillä tarpeetonta tuotteen menetystä voi tapahtua tuotteen eristyksen aikana.

Käytettävän titaniumalkoksidin määrä tässä reaktiossa ei ole ratkaiseva. Titaniumalkoksidia voidaan käyttää määrissä noin 0,4 ekvivalenttia - 2,0 ekvivalenttia 10 suhteessa raseemiseen sulfidilähtömateriaaliin. Syistä, jotka on selitetty täydellisemmin alla, titaniumalkoksidia käytetään edullisesti määränä, joka on riittävä antamaan titaniumalkoksidi/sulfidisubstraatti-suhteeksi noin 0,5/- 1,0 - 0,75/1,0. Jos titaniumalkoksidia käytetään vähemmän 15 kuin ekvimolaarisissa määrissä suhteessa sulfidilähtöai-neeseen, 3Ä- tai 4Ä-molekyyliseuloja voidaan haluttaessa lisätä, jotta vältetään että titaniumkompleksi mahdollisesti deaktivoituu veden vaikutuksesta.

Käytetyn tartraattiligandin, hydroperoksidin ja ve-20 den määrä riippuu käytetyn titaniumalkoksidin määrästä, . . eivätkä nekään ole ratkaisevia. Yleisesti tartraattiligan- * dia käytetään määrissä, jotka ovat riittäviä aikaansaamaan • · '* tartraattiligandi/titaniumalkoksidi-suhteen noin l/l *· *.* 5/1, edullisen suhteen ollessa noin 2/1. Samoin hydrope- 25 roksidiä voidaan käyttää noin ekvimolaarisesta määrästä • · · ί.,.ί suhteessa titaniumalkoksidiin noin kahteen ekvivalenttiin suhteessa samaan yhdisteeseen. Käytetyn veden määrä voi vaihdella vedettömistä reaktio-olosuhteista (so. ei yhtään vettä) jopa noin 5:een ekvivalenttiin vettä suhteessa läs- ,···. 30 näolevan titaniumalkoksidin määrään. Kun käytetään vedet- • · · tömiä reaktio-olosuhteita, tartraattiligandia pitäisi • · · V * käyttää määrässä, joka on riittävä antamaan tartraattili- • · · gandi/titaniumalkoksidi-suhteeksi arvon, joka vastaa kor-.···. keampaa päätä edellä kuvatusta tartraattiliganditi- 35 taniumalkoksidi-suhteesta.

• · 22 104251

Tartraattiligandin stereokeraia määrää, mitä stereo-isomeeriä saadaan raseemisesta sulfidisubstraatista. Esimerkiksi jos käytetään (+)-di-isopropyylitartraattia tässä reaktiossa, niin sulfidilähtöaineen (-)-enantiomeeria 5 eristetään oleellisesti puhtaassa isomeerisessa muodossa.

Vastaavasti kun (-)-dietyylitartraattia käytetään, saadaan oleellisesti puhdasta sulfidisubstraatin {+)-enantiomee-riä. Tartraattiligandi täytyy valita siis siten, että sen stereokemia on vastakkainen halutulle isomeeriselle muo-10 dolle.

Tämän menetelmän mukainen raseeminen sulfidisubst-raatti saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, joka on valmistettu titaniumalkoksidista, tartraattiligandista, hydroperoksidista ja valinnaisesti vedestä, kunnes oleel-15 lisesti kaikki sulfidilähtöaineen ei-haluttu enantiomeeri on muutettu sen sulfoksidianalogiksi. Konversio sulfoksi-diksi tapahtuu helposti lämpötilarajoissa noin -50 °C -noin 50 °C, edullisen lämpötilan ollessa noin -20 °C. Kun oleellisesti kaikki ei-haluttu enantiomeeri on muutettu 20 sulfoksidianalogikseen, reaktio lopetetaan sammuttamalla . . reaktioseos alalla hyvin tunnettujen tekniikoiden mukai- • · *, 1 sesti.

• · • " Jotta oltaisiin varmoja, että oleellisesti kaikki II» *. '·1 ei-haluttu enantiomeeri on muutettu sulf oksidiksi, samalla ·.·,· 25 kun minimoidaan halutun enantiomeerin konversio, vain noin • · 1 50 - noin 70 prosenttia raseemisesta sulf idisubstraatista pitäisi sallia reagoida titaniumalkoksidia sisältävän reagenssin kanssa. Reaktion rajoittaminen noin 50 %:n - noin 70 %:n välille voidaan tehdä ainakin kahdella tavalla. En- • · · 30 siksikin hydroperoksidia voidaan käyttää määränä, joka • · · tarjoaa hydroperoksidi/sulfidisubstraatin suhteeksi noin • · · 0,5/1,0 - noin 0,75/1,0. Vaihtoehtoisesti hydroperoksidia • · · voidaan käyttää suuremmissa määrissä kuin noin 0,75 ekvi- .···. valenttia suhteessa sulfidisubstraattiin edellyttäen, että 35 reaktion etenemistä tarkkaillaan standardeilla analyyttisillä tekniikoilla kuten ohutlevykromatografiällä (TLC) 23 1 0 4 2 51 tai korkeaerotteisella nestekromatografiällä (HPLC). Kun nämä tekniikat osoittavat, että noin 50 - 70 % sulfidiläh-töaineesta on muutettu, reaktio sammutetaan enemmän muutoksen estämiseksi.

5 Kun reaktio on sammutettu, reagoimaton osa sulfi- disubstraatista voidaan ottaa talteen sammutetusta reak-tioseoksesta alan ammattimiesten hyvin tuntemilla tekniikoilla. Tämä reagoimaton osuus sisältää haluttua enantio-meeria oleellisesti puhtaana enantiomeerisena muotona.

10 Uusia kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmis taa siten, että (A) saatetaan kaavan 15 HO—^ ^ C-R3 n/ mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on 20 kaava : x--R7 • ·» • · : R· 25 « ·· • · ’···* jossa R1, R2, R3 ja X ovat kuten kaavassa II, Q on -CH2- tai *·* ' NR8 (jossa R8 on kuten on määritelty kaavassa II) ja R6 ja R7 ovat yhdessä =S, jotta saataisiin yhdiste, jolla on kaa- • · · v : va

:T: 30 ri °K_Q

T I x--R7 .!. r· ·:··: 35 24 104251 jossa R1, R2, R3, R6, R7, X ja Q ovat kuten edellä on esitetty;

(B) pelkistetään kaavan II mukainen yhdiste, jossa R6 ja R7 ovat yhdessä =S, jotta valmistettaisiin kaavan II

5 mukainen yhdiste, jossa R6 ja R7 ovat vetyjä; (C) pelkistetään kaavan II mukainen yhdiste, jossa R4 ja R5 muodostavat yhdessä sidoksen, jotta valmistettaisiin kaavan II mukainen yhdiste, jossa R4 ja R5 ovat vetyjä; 10 (D) pelkistetään kaavan II mukainen yhdiste, jossa R4 ja R5 muodostavat yhdessä sidoksen ja R6 ja R7 ovat yhdessä =S, jotta valmistettaisiin kaavan II mukainen yhdiste, jossa R4, R5, R6 ja R7 ovat kaikki vetyjä; (E) alkyloidaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R8 15 on vety, jotta valmistettaisiin kaavan II mukainen yhdiste, jossa R8 on C^-Cg-alkyyli, C2-C6-alkenyyli, C3-C8-syklo-alkyyli tai -(CH2)n-Y (jossa n on kokonaisluku 0-3, mukaanlukien molemmat, ja Y on syano, OR9, -SH, -S (C1-C4-al-kyyli), -NRnR12 tai 20 il: 0-CrC4 alkyyli) • « • · · ♦ · ♦ jossa R9, R11 ja R12 ovat kaavalle II määritellyt); » « · lii 25 (F) asyloidaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R8 • · ’···* on vety, jotta valmistettaisiin kaavan II mukainen yhdis- *.* * te, jossa R8 on -(CH2)n-Y, jossa n on kokonaisluku 0-3, kumpikin mukaanlukien, ja Y on ··· : o 30 i1 ’·] * -CR10, jossa R10 on kaavalle II määritelty; :*·*: (g) hapetetaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa Τ’: <o).

*” !l

.···. 35 x on -S-, jossa m on 0, jotta valmistettaisiin kaavan II

• · · mukainen yhdiste, jossa X on * · <0)„ 25 104251 -S-, jossa m on 1; (H) hapetetaan kavan II mukainen yhdiste, jossa 5 (?>» I;

X on -S-, jossa m on 0, jotta valmistettaisiin kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on <0)B

ίο I! -S-, jossa m on 2; (I) hapetetaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa «j>)„ 15 X on -S-, jossa m on 1, jotta valmistettaisiin kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on (0)m -S-, jossa m on 2; 20 (J) saatetaan kaavan y~\j f0*1 ho—p y_c«cr

i 25 \=/ ^SH

R* • * • « » • «« • · mukainen yhdiste reagoimaan i) muurahaishapon kanssa, jotta saataisiin kaavan ··· 30 II mukainen yhdiste, jossa Q on O, R4 ja R5 muodostavat yhdessä sidoksen ja R6 ja R7 ovat vetyjä; tai ,···. ii) hiilidisulfidin kanssa, jotta saataisiin kaavan « · · l..' II mukainen yhdiste, jossa Q on O, R3 ja R4 muodostavat *, yhdessä sidoksen ja R6 ja R7 ovat yhdessä =S; * « * •J · 35 (K) saatetaan kaavan ·»· • * • « « « t • · • « · • · ♦ ♦ · • φ 26 1 0 4 2 51

Rl R2 mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava

O

10 y-N—R® \(--R7 R®.

15 jossa R1, R2, R3 ja X ovat kuten kaavalle II on määritelty, R6 ja R7 ovat yhdessä =S ja R8 on -(CH2)n-Y (jossa n on kokonaisluku 0-3, molemmat mukaanlukien, ja Y on OR9, jossa R9 on vety), jotta saataisiin yhdiste, jolla on kaava

20 , O

R* S-N—R« '·/: r'YV Sc—r7

• * * Il I

• · « Il Λ nc/^f R* • · • · · ··· V * jossa R1, R2, R3, R6, R7 ja X ovat kuten edellä esitetty ja R8 on (CH2)n-Y (jossa n on kokonaisluku 0-3, molemmat mu-St! i kaanlukien, ja Y on OR9, jossa R9 on

ST: 30 O

I, :T: -c-ch3) ; .*··. (L) pelkistetään kaavan II mukainen yhdiste, jossa • · · t*t R on -(CH2)n-Y, jossa n on 0-3, molemmat mukaanlukien, ja *·*·* 35 Y on OR9, jossa R9 on • · 27 1 0 4 2 51

O

-C-C1-C4-alkyyli, jotta valmistettaisiin kaavan II mukainen yhdiste, jossa R8 on -(CH2)n-Y, jossa n on 0 - 3, molem-5 mat mukaanlukien, ja Y on OR9, jossa R9 on vety; (M) saatetaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R8 on -(CH2)n-Y, jossa n on 0 - 3, molemmat mukaanlukien, ja Y on OR9, jossa R9 on vety, reagoimaan tosyylihalogenidin kanssa, jotta valmistettaisiin kaavan II mukainen yhdiste, 10 jossa R8 on -(CH2)n-Y, jossa n on 0 - 3, molemmat mukaanlukien, ja Y on OR9, jossa R9 on tosyyli; (N) saatetaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R8 on -(CH2)n-Y, jossa n on 0 - 3, molemmat mukaanlukien, ja Y on OR9, jossa R9 on tosyyli, reagoimaan amiinin kanssa, 15 jolla on kaava HNRnR12 (jossa R11 ja R12 ovat kuten kaavalle II on määritelty), jotta valmistettaisiin kaavan II mukainen yhdiste, jossa R8 on ~(CH2)n-Y, jossa n on 0 - 3, molemmat mukaanlukien, ja Y on -NRnR12; (O) käsitellään kaavan II mukaista yhdistettä, jos-20 sa R8 on -(CH2)n-Y, jossa n on 0 - 3, molemmat mukaanlukien, ja Y on syano, tri-n-butyylitina-atsidilla, jotta valmis-tettaisiin kaavan II mukainen yhdiste, jossa R8 on -(CH2)n- « · !.’ Y, jossa n on 0 - 3, molemmat mukaanlukien, ja Y on tet- • · · *. . ratsolyyli; • « « *· " 25 (P) saatetaan kaavan , * « » ” ·:::· , ·...· HO—e y C-R* :*·*: 30 mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on •*t*. kaava • · · 9 o • · · ^ y—oh < ^S-C-NHNRnR1* .

• « 8 28 1 0 4 2 51 jossa R1, R2, R3, R11 ja R12 ovat kuten kaavassa II, jotta saataisiin yhdiste, jolla on kaava cl R* \-N—NR^R12 —* ' R· R* jossa R6 ja R7 ovat yhdessä =S ja R1, R2, R3, R11 ja R12 ovat 10 kuten kaavalle II on määritelty; (Q) kuumennetaan kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R8 on -(CH2)n-Y ja Y on NRUR12 (kumpikaan ryhmästä R11 tai R12 ei ole vety), etanoli/vesiseoksessa katalyytin läsnäollessa, jotta valmistettaisiin kaavan II mukainen yh- 15 diste, jossa R8 on -(CH2)n-Y ja Y on NRnR12 (jossa toinen ryhmistä R11 tai R12 on vety ja toinen ei ole vety) ; (R) saatetaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R6 ja R7 ovat molemmat vetyjä, reagoimaan trifluorietikkahap-poanhydridin kanssa, jotta valmistettaisiin kaavan II mu- 20 kainen yhdiste, jossa toinen ryhmistä R6 ja R7 on vety ja toinen on -OH; • *.· (S) muodostetaan kaavan II mukaisen yhdisteen suola ; saattamalla yhdisteen ei-suolamuoto reagoimaan joko vahvan :*·.· hapon tai vahvan emäksen kanssa.

. 25 Seuraavat esimerkit valaisevat edelleen kaavojen I, • · · .···. II ja II' mukaisten yhdisteiden valmistusta. Esimerkeissä • · ..j*. kuvataan myös enantiomeerien selektiivinen eristysmenetel- • · · mä. Tarkemmin esimerkit 11, 12, 13 ja 23 kuvaavat tämän ... keksinnön kaavan II' mukaisten yhdisteiden valmistusta.

• · « *;* ’ 30 Esimerkki 1 • · · V * 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyy- li]metyleeni] -2-tiokso-4-tiatsolidinoni (yhdiste A) ."·. Typpi-ilmakehässä kuumennettiin 117,2 g 3,5-di- .;. tert-butyyli-4-hydroksibentsaldehydiä, 66,6 g rodaniinia • · *···’ 35 ja 143,5 g sulatettua natriumasetaattia palautus jäähdy- 29 104251 tyslämpötilassa 2500 ml:ssa jääetikkaa. 23 tunnin kuumentamisen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin seokseen, jossa oli 1 litra etanolia ja 1 litra jäätä, sekoittaen. Vettä (500 ml) lisättiin ja 30 minuutin se-5 koittamisen jälkeen syntynyt sakka saatiin suodattamalla. Sakka lietettiin 500 ml:11a etyyliasetaattia ja suodatettiin. Sakka liuotettiin 3 litraan etanolia, kuumennettiin kiehuvaksi ja vettä lisättiin, kunnes liuos pysyi sameana (noin 450 ml vettä). Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan 10 saatiin 99,6 g otsikon yhdistettä suodattamalla, sp. noin 260 °C.

Analyysi kaavalle C18H23N02S2:

Laskettu: C, 61,86; H, 6,63; N, 4,01;

Saatu: C, 62,13; H, 6,55; N, 4,15.

15 Esimerkit 2-3 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyy-li]metyleeni]-4-tiatsolidinoni (yhdiste B) ja 5-[[3,5-bis (1,l-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyyli]metyyli]-4-tiatsolidinoni (yhdiste C) 20 Liuosta, jossa oli 69,90 g 5-[ [3,5-bis-(1,1-dime tyylietyyli) -4-hydroksifenyyli]metyleeni]-2-tiokso-4-tiat- • · • '/· solidinonia 4 litrassa etanolia, hydrattiin paineessa 35 kg/cm2 (500 lb/in2) 200 g:n läsnäollessa 5-%:ista palla-dium/hiilellä yön yli 100 °C:ssa. Reaktioseos suodatettiin . 25 ja haihdutettiin kuivaksi. Aine liuotettiin osissa 1 tila- • * · • · · .···. vuusosaan kuumaa etyyliasetaattia, laimennettiin 2 tila- • · y.l' vuusosalla heksaania, suodatettiin ja pantiin silikageeli- • · · * kromatografiakolonnin päälle. Eluointi 35-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa antoi useita fraktioita, jotka • · · ^ • · · *·’ * 3 0 yhdistettiin vastaavien yhdisteiden puhtauksien mukaan.

• · · V : Yhteensä 4,6 g yhdistettä B eristettiin kromatografisesti.

Fraktiot, joissa oli enimmäkseen yhdistettä B, kiteytet- • .···. tiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin yhdiste *·* B:n kokonaissaannoksi 13,79 g. Fraktioiden, jotka sisälsi- *...* 35 vät epäpuhdasta yhdiste C:tä, uudelleenkromatografointi • · 104251 30 silikalla eluoimalla 25-%:isella etyyliasetaatilla hek-saanissa antoi 9,82 g yhdistettä C.

2. 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksi-fenyyli]metyleeni]-4-tiatsolidinoni, sp. 209 - 213 °C.

5 Analyysi kaavalle C18H25N02S:

Laskettu: C, 67,67; H, 7,89; N, 4,89;

Saatu: C, 67,44; H, 8,11; N, 4,65.

3. 5- [ [3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksi-fenyyli]metyyli]-4-tiatsolidinoni, sp. 149-152 °C.

10 Analyysi kaavalle C1BH27N02S:

Laskettu: C, 67,25; H, 8,47; N, 4,36;

Saatu: C, 67,43; H, 8,44; N, 4,21.

Esimerkki 4 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyy-15 li]metyyli]-2-tiokso-4-tiatsolidinoni (yhdiste D)

Typpi-ilmakehässä 13,98 g 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli) -4-hydroksifenyyli]metyleeni]-2-tiokso-4-tiatso-lidinonia, 13,17 g dietyyli-2,6-dimetyyli-1,4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksyylaattia ja 600 ml tolueenia sekoitet-20 tiin liuoksen aikaansaamiseksi. 40 g silikageeliä 60 [hienompaa kuin 0,063 mm (230 mesh)], aikaisemmin kuivattu va-kuumissa 50 °C:ssa 7 tuntia, lisättiin reaktioon. Reak- • · ·1·,, tioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 18 .·.: tuntia ja suodatettiin kuumana. Suodos haihdutettiin kui- • · · . 25 vaksi. Jäännös liuotettiin 500 ml:aan etyyliasetaattia, · · pestiin 5 kertaa 400 ml :11a 1 N suolahappoa, kuivattiin $ · IX natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuu- • · · **' 1 missä, jolloin saatiin keltaista sakkaa. Kromatografointi silikageelillä eluoimalla 2,5-%:isella etyyliasetaatilla • · · * 30 tolueenissa antoi 8,0 g otsikon tuotetta, sp. 178 - 179 t»· V ·1 °c.

Analyysi kaavalle C18H25N02S2: • · ·

Laskettu: C, 61,50; H, 7,17; N, 3,98; *:1’ Saatu: C, 61,28; H, 7,19; N, 3,94.

• · 35 · · · « • · 31 104251

Esimerkki 5 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyy-li]metyleeni]-3-metyyli-2-tiokso-4-tiatsolidinoni

Otsikon yhdiste valmistettiin 76 %:n saannolla 3,5-5 di-tert-butyyli-4-hydroksibentsyylialdehydistä ja N-metyy-lirodaniinista seuraamalla esimerkin 1 menettelyä, sp. >230 °C.

Analyysi kaavalle C19H25N02S2:

Laskettu: C, 62,77; H, 6,93; N, 3,85; S, 17,64; 10 Saatu: C, 62,54; H, 7,05; N, 3,66; S, 17,82.

Esimerkki 6 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyy-li]metyleeni]-3-metyyli-4-tiatsolidinoni

Otsikon yhdiste valmistettiin 71 %:n saannolla 15 10,31 g:sta esimerkin 5 tionia kuumentamalla 38,15 ml:n kanssa tri-n-butyylitinahydridiä ja 1,16 g:n kanssa atso-bisisobutyronitriiliä (AIBN) 142 ml:ssa tolueenia palautus j äähdytyslämpötilassa yhden tunnin ajan. Tuote eristettiin lisäämällä vettä jäähdytettyyn reaktioseokseen, erot-20 tamalla kerrokset, pesemällä orgaaninen kerros 1 N suolahapolla ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivaa-·’ «' maila magnesiumsulfaatilla, konsentroimalla vakuumissa ja i puhdistamalla jäännös kromatografisesti silikageelillä :.*·· eluoimalla 10 - 50-%:isella heksaanilla etyyliasetaatti- « 25 gradientissa. Puhdistetulla tuotteella oli sulamispiste :***: 142 - 144 °C.

• · · ;’j*; Analyysi kaavalle C19H25N02S:

Laskettu: C, 68,43; H, 8,16; N, 4,20;

Saatu: C, 68,68; H, 8,00; N, 3,97.

• · · I.. 30 Esimerkki 7 • · · • · · *. 5- [ [3,5-bis (1,X-dimetyylietyyli) -4-hydroksifenyy- • · · ·.· : li]metyyli]-3-metyyli-4-tiatsolidinoni • · « 100 ml:aan THF:ää lisättiin 6,43 g esimerkin 3 yh- .···. distettä. Natriumhydridiä (0,9 g) lisättiin, mikä aiheutti • · 35 kaasun syntymistä. Jodimetaania (1,25 ml, 1,0 ekv.) lisät- • * 32 104251 tiin ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 23 tuntia, minkä jälkeen seos laimennettiin samalla tilavuudella dietyylieetteriä ja 1 N HC1:a. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin 5 ja haihdutettiin. Syntynyt sakka sekoitettiin kloroformiin, jolloin saatiin oranssi vaahto. 5,93 g:n näyte tästä aineesta liuotettiin 14 ml:aan kuumaa seosta, jossa oli etyyliasetaattia laimennettuna 225 ml :11a heksaania, ja sitten annettiin jäähtyä huoneenlämpötilassa yön yli.

10 Liuotin haihdutettiin ja syntynyt sakka liuotettiin 40 ml:aan kuumaa seosta, jossa oli dietyylieetteriä laimennettuna noin 40 ml :11a heksaania. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan yön yli ja muodostunut sakka kerättiin suodattamalla, pestiin heksaanilla ja kuivattiin va-15 kuumissa, jolloin saatiin 3,98 g otsikon yhdistettä, sp. 102 - 105 °C.

Analyysi kaavalle C19H29N02S:

Laskettu: C, 68,02; H, 8,71; N, 4,17;

Saatu: C, 68,22; H, 8,80; N, 4,21.

20 Esimerkki 8 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyy-: li]metyleeni]-3-dimetyyliamino-2-tiokso-4-tiatsolidinoni

Otsikon yhdiste valmistettiin 65 %:n saannolla 3,5- i‘.(| di-tert-butyyli-4-hydroksibentsaldehydistä ja N-dimetyy- • · . 25 liaminorodaniinista seuraamalla esimerkin 1 menetelmää.

• · · .···, Esimerkki 9 • · ’.7.' 5- [ [3,5-bis (1,1-dimetyylietyyli) -4-hydroksifenyy- • · * * li]metyleeni]-3-dimetyyliamino-4-tiatsolidinoni

Esimerkin 8 yhdiste pelkistettiin käyttämällä esi- • · · V * 30 merkin 6 menetelmää, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 41 • · · V * %:n saannolla, sp. 138 - 141 °C.

Analyysi kaavalle C20H30N2O2S: .···. Laskettu: C, 66,26; H, 8,34; N, 7,73; " Saatu: C, 66,55; H, 8,59; N, 7,47.

• · # • · M » • « · · · • · 33 104251

Esimerkki 10 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyy-li]metyleeni]-3-(metyyliamino)-4-tiatsolidinoni A. Bentsaldehydimetyylihydratsonin valmistaminen 5 Bentsaldehydi (50,8 ml, 500 mmol) ja 26,5 ml (500 mmol) metyylihydratsiinia liuotettiin 1 litraan metanolia. Seosta sekoitettiin yhdessä huoneenlämpötilassa 75 minuuttia ja sitten liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 67,8 g väliotsikon välituotetta.

10 B. Bentsaldehydi-N-metyyli,N-2-propenyylihydratso- nin valmistaminen

Edellinen yhdiste (67,8 g), 60,5 g allyylibromidia ja 50,5 g trietyyliamiinia liuotettiin yhdessä 1 litraan asetonitriiliä. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytysläm-15 pötilassa 16 tuntia ja sitten jäähdytettiin. Vielä 45 g allyylibromidia ja 38 g trietyyliamiinia lisättiin ja seosta kuumennettiin taas palautusjäähdytyslämpötilassa vielä 7 tuntia, jäähdytettiin ja sitten liuotin poistettiin, jolloin saatiin 268 g jäännöstä. Tähän jäännökseen 20 lisättiin 500 ml THF:ää ja syntynyttä seosta sekoitettiin, suodatettiin ja pestiin vielä 125 ml:11a THFrää. Suodok- • « · : .* sesta poistettin liuotin, jolloin saatiin 67 g väliotsikon • · • *·· välituotetta.

* · :/·· C. N-metyyli,N-2-propenyylihydratsiinin valmistus : 25 Edellä olevaa yhdistettä (59,9 g), 44 g hydratsii- :***; nia ja 137 ml etanolia kuumennettiin palautusjäähdytysläm- ··· pötilassa 21,5 tuntia ja annettiin jäähtyä. Palautusjääh-dytin korvattiin tislauspäällä ja seos tislattiin yhden S·.' ilmakehän paineessa. Kolme ensimmäistä tislauserää kerat in 30 tiin, yhdistettiin ja 100 ml 1 N HCl:a lisättiin. Vielä • · ♦ * 100 ml väkevää HCl:a lisättiin jään kanssa, ja syntynyt • · · : seos erotettiin ja pestiin pienellä määrällä etyyliase- taattia. Syntyneet kerrokset erotettiin ja vesi tislattiin pois, kunnes sakat tukkivat sekoitinsauvan. Sakat suoda- • · 35 tettiin pois ja suodos tislattiin ja lisättiin 125 ml:aan • · 34 104251 jäähdytettyä 50-%:ista NaOH:ta. Syntynyt sakka suodatettiin ja heitettiin pois. Suodoksessa oli kaksi kerrosta, jotka erotettiin. Yläkerros sisälsi väliotsikon välituotetta ja pohja, vesikerros, uutettiin dietyylieetterillä, 5 joka tislattaessa antoi lisää tuotetta.

D. N-metyyli,N-3-propenyyli-5-karboksimetyylidi-tiokarbamaatti 12,67 g:aan edellä olevaa yhdistettä 23 ml:ssa etanolia, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen, lisättiin liuos, 10 jossa oli 11,18 g hiilidisulfidia 26 ml:ssa dietyylieette-riä. Syntynyt seos poistettiin jäähauteesta ja annettiin seistä huoneenlämpötilassa noin 15,5 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin noin 36,5 g jäännöstä. Tähän jäännökseen lisättiin 13,9 g kloorietikkahap-15 poa liuotettuna 29,5 ml:aan 5 N NaOH:ta (jäähdytetty jää-hauteessa). Syntyneen liuoksen annettiin seistä 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuoksen pH alennettiin noin 3:een lisäämällä 8 ml väkevää suolahappoa. Sitten lisättiin di-etyylieetteriä (50 ml), joka aiheutti kolmen faasin erot-20 tumisen. Vesikerrokset yhdistettiin ja uutettiin 50 ml:11a kloroformia, sitten liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin t < t : .* noin 40,4 g väliotsikon välituotetta.

• · • ’·· E. 5-[ [3,5-bis (1, l-dimetyylietyyli)-4-hydroksi- • · ϊ/.j fenyyli]metyleeni]-2-tiokso-3-(metyyli-2-propenyyliamino)- : 25 4-tiatsolidinonin valmistaminen ··· ·***· 3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksibentsaldehydiä (29,3

• M

g), 38,8 g edellä olevaa yhdistettä ja 40,34 g natriumase-taattia sekoitettiin 810 ml:aan etikkahappoa ja syntynyttä liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 24 • · · 30 tuntia. Liuoksen annettiin jäähtyä ja sekoitettiin vielä • · · * 60 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten liuos kaadettiin 2 : litraan jäävettä, erotettiin ja pestiin vielä tilavuudella vettä, jolloin saatiin noin 44 g väliotsikoin välituotet- • · · ta.

• · • · · · • · 35 1 0 4 2 51 F. 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksife-nyyli]metyleeni]-3-(metyyli-2-propenyyliamino)- 4 -tiatsolidinonin valmistaminen Käyttämällä hyväksi esimerkissä 6 kuvattua menetel-5 mää 42,8 g edellä olevaa tionia pelkistettiin väliotsikon välituotteeksi (8,34 g).

G. 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksife-nyyli]metyleeni]-3-(metyyliamino)-4-tiatsolidinonin valmistaminen 10 Edellä oleva yhdiste (6,11 g) liuotettiin seokseen, jossa oli 135 ml etanolia ja 15,3 ml vettä, ja seosta kuumennettiin 70 °C:ssa. Tris-(trifenyylifosfiini)rodium(I)-kloridia (50 mg) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 50 minuuttia, minkä jälkeen li- 15 sättiin vielä 550 mg katalyyttiä, mitä seurasi kuumentaminen palautusjäähdytyslämpötilassa vielä 2,5 tuntia. Seos jäähdytettiin ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 2,05 g otsikon yhdistettä lisätoimenpiteiden jälkeen, sp. 151 - 153,5 °C.

20 Analyysi kaavalle C19H28N202S:

Laskettu: C, 65,86; H, 7,56; N, 8,09; • « : ’.· Saatu: C, 65, 67; H, 7,81; N, 8,34.

• *·· Esimerkki 11 ja 12 :*·.! 5-[ [3,5-di-2-propenyyli-4-hydroksifenyyli]mety- : 25 leeni] -4-tiatsolidinoni ja 5- [ [3,5-di-2-propenyyli-4-hyd- ··· roksifenyyli]metyyli] -4-tiatsolidinoni ··· A. 3, 5-di-(2-propenyyli)-4-hydroksibentsaldehydi • · ·

Typpi-ilmakehässä ja käyttämällä mekaanista sekoit- ... tajaa, 250 g parahydroksibentsaldehydiä, 247,6 g allyyli- • · · 30 bromidia, 311,7 g kaliumbikarbonaattia ja 650 ml asetonia • · · *·] * kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa noin 18 tun- tia. Seoksen annettiin jäähtyä, minkä jälkeen noin 1 litra :***: vettä lisättiin, mitä seurasi uuttaminen kahdella 800 ml:n annoksella dietyylieetteriä. Seuraava orgaanisen faasin * · « · • » · t · 104251 36 tislaus antoi noin 299 g 4-(2-propenyyli)oksibentsaldehy-diä, jota sitten kuumennettiin noin 300 ml:n kanssa di-etyylianiliinia noin 5,5 tuntia 195 - 205 °C:ssa. Seos jäähdytettiin ja 750 ml etyyliasetaattia lisättiin. Seos 5 pestiin kolmella 500 ml:n annoksella 1 N HCl:a, mikä sitä seuraavien toimenpiteiden jälkeen antoi noin 138 g 3-(2-propenyyli)-4-hydroksibentsaldehydiä. Monosubstituoitu al-dehydi (159 g) kuumennettiin taas palautusjäähdytyslämpö-tilaan 152 g:n kanssa kaliumkarbonaattia ja 465 ml:n kansio sa asetonia 3 tunnin ajaksi ja sitten annettiin jäähtyä. Seos kaadettiin 900 mlraan jäävettä ja sitten uutettiin kahdella 430 ml:n annoksella dietyylieetteriä, jolloin saatiin noin 170 g 3-(2-propenyyli)-4-(2-propenyyliok-si)bentsaldehydiä. Sitten disubstituoitu aldehydi kuumen-15 nettiin noin 500 ml:ssa dietyylianiliinia typpi-ilmakehäs-sä 195 - 205 °C:seen noin 6,5 tuntia. Seos jäähdytettiin ja liuotettiin noin 800 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin kolme kertaa 1 litran annoksella 1 N HClzää ja sitä seuraavien toimenpiteiden jälkeen saatiin noin 121,9 g vä-20 liotsikon välituotetta.

B. 5-[(3,5-di-2-propenyyli-4-hydroksifenyyli)mety- • · « : .* leeni]-2-tiokso-4-tiatsolidinonin valmistaminen ! *·· Edellä saatua yhdistettä (50,5 g), 36,6 g rodanii- :/·· nia ja 164 g natriumasetaattia kuumennettiin yhdessä pa- : 25 lautusjäähdytyslämpötilassa 1,25 litrassa etikkahappoa 14,5 tunnin ajan. Syntynyt liuos jäähdytettiin, kaadettiin

IM

2 litraan jäävettä, jolloin saatiin erotuksen jälkeen noin * 75 g väliotsikon välituotetta, sp. 157 - 160 °C. t...t C. 5-[ (3,5-di-2-propenyyli-4-hydroksifenyyli) mety- • · 4 30 leeni]-4-tiatsolidinonin ja 5-[(3,5-di-2-propenyyli-4-hyd- • · · ·. roksifenyyli)metyyli]-4-tiatsolidinonin valmistaminen • · · ’•S : Edellä saatu yhdiste (74,8 g) pelkistettiin käsit- telemällä sinkkipölyllä (62 g) ja väkevällä suolahapolla (950 ml) 2,1 litrassa kuumaa (noin 82 °C) etanolia. Kun • · **’. 35 reagenssit oli yhdistetty, liuoksen annettiin jäähtyä huo- « * · * * • · 37 1 0 4 2 51 neenlämpötilaan, sekoitettiin yksi tunti ja sitten lisättiin 3,75 litraa jäävettä. Syntyneen liuoksen annettiin olla yön yli, jolloin saatiin kumia. Nestekerros dekantoi-tiin ja uutettiin 750 ml:11a kloroformia, kun taas kumi 5 liuotettiin 560 ml:aan kloroformia ja syntynyt liuos pestiin peräkkäin 75 ml:11a kyllästettyä natriumkarbonaatti-liuosta, 75 ml:11a vettä ja 75 ml:lla kyllästettyä suolaliuosta. Edellä olevat kloroformiliuokset yhdistettiin ja sitten trituroitiin 100 ml:11a metyleenikloridia. Otsikoi-10 dut yhdisteet saatiin käyttämällä silikageelikromatogra-fiaa. Eluointi 25 - 60-%:isella etyyliasetaatilla heksaa-nigradientissa antoi erilaisia fraktioita, joita käsiteltiin seuraavasti.

Fraktiot 13 - 15 konsentroitiin ja sitten pestiin 15 etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 2,91 g 5-[(3,5-di-2-propenyyli-4-hydroksifenyyli)metyyli]-4-tiatsolidinonia. Fraktiot 16 - 18 konsentroitiin jäännökseksi, joka trituroitiin 30 ml:11a metyleenikloridia. Fraktiot 19 - 23 konsentroitiin jäännökseksi, joka trituroitiin 35 ml:11a me-20 tyleenikloridia. Trituroinnin jälkeen jäljelle jääneet liukenemattomat aineet eristettiin suodattamalla ja tritu- • « : *.· roitiin 40 ml :11a etyyliasetaattia, jolloin saatiin 3,85 g • » • '·· 5-[(3,5-di-2-propenyyli-4-hydroksifenyyli)metyleeni]-4- tiatsolidinonia.

• » : ;'· 25 Etyyliasetaattipesut fraktioista 13 - 15, mety- ··· .***. leenikloridiliuos, jossa oli fraktiot 16 - 18, ja metylee- ··· nikloridi- ja etyyliasetaattiliuokset, jotka saatiin frak- • · # tioista 19 - 23, yhdistettiin ja ladattiin silikageelikro- ... matograf iakolonniin. Eluointi 1:1 etyyliasetaatti/hek- * * * 30 saaniliuoksella antoi erilaisia fraktioita, jotka yhdis- • ♦ · ‘ tettiin vastaavien yhdisteiden puhtauksien mukaan. Frak- tiot, joissa oli enimmäkseen 5-[(3,5-di-2-propenyyli-4-hydroksifenyyli)metyyli]-4-tiatsolidinonia, kiteytettiin • i « kuumasta etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,24 g sitä t · **·* 35 yhdistettä (kokonaissaanto 5-[ (3, 5-di-2-propenyyli-4-hyd- • · 104251 38 roksifenyyli)metyyli]-4-tiatsolidinonia - 4,14 g). Fraktiot, joissa oli enimmäkseen 5-[(3,5-di-2-propenyyli-4-hyd-roksifenyyli)metyleeni]-4-tiatsolidinonia, trituroitiin 30 ml:11a kuumaa etyyliasetaattia, jolloin saatiin 1,73 g 5 sitä yhdistettä (kokonaissaanto 5-[(3,5-di-2-propenyyli-4-hydroksifenyyli)metyleeni]-4-tiatsolidinonia - 5,58 g).

11. 5-[(3,5-di-2-propenyyli-4-hydroksifenyyli)metyleeni] -4-tiatsolidinoni, sp. 184 - 188 °C.

Analyysi kaavalle C16H17N02S: 10 Laskettu: C, 66,87; H, 5,96; N, 4,87;

Saatu: C, 66,62; H, 5,92; N, 4,89.

12. 5-[(3,5-di-2-propenyyli-4-hydroksifenyyli)metyyli] -4-tiatsolidinoni, sp. 142 - 144 °C

Analyysi kaavalle C16H19N02S: 15 Laskettu: C, 66,41; H, 6,62; N, 4,84;

Saatu: C, 66,18; H, 6,69; N, 4,60.

Käyttämällä esimerkeissä 11, 12 ja muualla tässä esitettyjä menetelmiä vielä seuraavat yhdisteet valmistettiin.

20 Esimerkki 13 5-[(3,5-di-2-propenyyli-4-hydroksifenyyli)mety- • ·

: leeni] -3-metyyli-4-tiatsolidinoni, sp. 155-159 °C

• · • Analyysi kaavalle C17H19N02S: i\: Laskettu: C, 67,74; H, 6,35; N, 4,65; : 25 Saatu: C, 67,53; H, 6,09; N, 4,45.

··· ·***. Esimerkki 14 » · ··· 5- [ (3,5-dipropyyli-4-hydroksifenyyli)metyleeni] -3- • · ·

metyyli-4-tiatsolidinoni, sp. 162-165 °C

Analyysi kaavalle C17H23N02S: 30 Laskettu: C, 66,85; H, 7,59; N, 4,59; \1 1 Saatu: C, 67,12; H, 7,37; N, 4,52.

··· • · · • · · «Il « · « ·

I I I I

IM « « I · t « · II·· • · 39 104251

Esimerkki 15

5-[(3,5-dipropyyli-4-hydroksifenyyli)metyleeni]-4-tiatsolidinoni, sp. 202-205 °C

Analyysi kaavalle C16H21N02S: 5 Laskettu: C, 65,95; H, 7,26; N, 4,81;

Saatu: C, 66,16; H, 7,49; N, 4,79.

Esimerkki 16

5-[(3,5-dipropyyli-4-hydroksifenyyli)metyyli]-4-tiatsolidinoni, sp. 155-157 °C

10 Analyysi kaavalle C16H23N02S:

Laskettu: C, 65,49; H, 7,90; N, 4,77;

Saatu: C, 65,71; H, 7,73; N, 4,99.

Esimerkki 17 5- [ [3-(1,l-dimetyylietyyli-4-hydroksi-5-metyyli-15 fenyyli]metyleeni]-4-tiatsolidinoni A. 4-hydroksi-3-metyyli-5-(1,1-dimetyylietyyli)-bentsaldehydin valmistaminen

Typpi-ilmakehässä 76,65 g 2-(1,1-dimetyylietyyli)- 6-metyylifenolia (Aldrich), 65,42 g heksametyleenitetra-20 miinia ja 700 ml trifluorietikkahappoa sekoitettiin palautus jäähdytyslämpötilassa noin 24 tuntia. Reaktioliuoksen « · : annettiin jäähtyä ja neste poistettiin haihduttamalla.

• · • '·« Syntynyt jäännös otettiin 1500 mlraan vettä ja 1000 ml:aan kloroformia ja sitten neutraloitiin pH 7: ään kiinteällä : 25 natriumkarbonaatilla. Syntyneet kerrokset erotettiin ja ·· · j***. vesikerros pestiin kloroformilla. Orgaaninen kerros yhdis- • · · tettiin kloroformipesun kanssa ja syntynyt liuos pestiin • · « vedellä, sitten kuivattiin natriumsulfaatilla yön yli.

... Natriumsulfaatin poistamisen jälkeen kloroformi haihdutet- • t · • · · 30 tiin. Syntynyt jäännös otettiin 375 ml:aan tolueenia, kuu- • · · * mennettiin höyryhauteessa ja annettiin sitten jäähtyä huo- neenlämpötilaan yön yli. Sitä seuraavat toimenpiteet an-toivat 28,3 g väliotsikon välituotetta.

• · · • · φ « · « φ • · # « · · · · * · 40 104251 B. 5-[[3-(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksi-5-me-tyylifenyyli]raetyleeni]-2-tiokso-4-tiatsolidinonin valmistus .

Edellä oleva välituote (28,3 g), 24 g N-aminoroda-5 niiniä, 48,3 g natriumasetaattia 735 ml:ssa etikkahappoa kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa noin 7 tuntia ja annettiin sitten jäähtyä huoneenlämpötilaan jatkaen sekoitusta yön yli. Syntynyt seos kaadettiin 1500 ml:aan jäävettä sekoittaen ja sitten suodatettiin. Märkä suoda-10 tinkakku siirrettiin pulloon ja liuotettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. Syntyneet orgaaninen kerros ja ve-sikerros erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin natrium-sulfaatilla ja sitten suodatettiin tämän aineen poistamiseksi. Muut toimenpiteet eli triturointi kuumalla kloro-15 formilla ja sitä seuraava kuivaaminen vakuumissa, antoi noin 18 g väliotsikon välituotetta, sp. 210 - 216 °C.

C. 5-[[3-(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksi-5-metyy-lifenyyli]metyleeni]-4-tiatsolidinonin valmistus

Edellä olevan tionin pelkistys saatiin aikaan tässä 20 kuvatuilla menetelmillä, jolloin saatiin muiden toimenpiteiden jälkeen 1,56 g otsikon yhdistettä, sp. 162 -165° c.

i Analyysi kaavalle C15H19N02S:

Laskettu: C, 64,95; H, 6,90; N, 5,05; . 25 Saatu: C, 65,12; H, 7,05; N, 4,99.

• · · .···. Käyttämällä esimerkissä 17 ja muualla tässä esitet- • · tyjä menetelmiä vielä seuraavat yhdisteet valmistettiin.

• · ·

Esimerkki 18 ... 5- [ [3,5-bis (1-metyylietyyli) -4-hydroksifenyyli]me- • · ·

**11 30 tyleeni]-3-metyyli-4-tiatsolidinoni, sp. 200-210 °C

V 1 Analyysi kaavalle C17H23N02S:

Laskettu: C, 66, 85; H, 7,59; N, 4,59;

Saatu: C, 67,03; H, 7,55; N, 4,37.

• · · • · · · • « • · · t 1 · · « · 41 104251

Esimerkki 19 5-t[3,5-bis(1-metyylietyyli)-4-hydroksifenyyli]metyyli] -2-tiokso-4-tiatsolidinoni Esimerkki 20 5 5- [ [3- (1,1-dimetyylietyyli) -4-hydroksi-5-metyylife- nyyli]metyyli]-4-tiatsolidinoni

Liuosta, jossa oli 0,28 g esimerkin 17 yhdistettä 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, hydrattiin paineessa 4 kg/cm2 (60 lb/in2) , kun läsnä oli 1,12 g 5-%:ista palla-10 dium/hiilellä yön yli 60 °C:ssa. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Syntynyt jäännös liuotettiin 3,5 ml:aan 1:1,5-etyyliasetaatti/heksaaniliuosta ja laitettiin silikageelikromatografiakolonnin päälle. Eluointi 40-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa tuotti fraktioita, 15 jotka kuiviinhaihdutuksen jälkeen antoivat 0,05 g otsikon yhdistettä, sp. 64 - 68 °C.

Analyysi kaavalle C15H21N02S:

Laskettu: C, 64,48; H, 7,58; N, 5,01;

Saatu: C, 64,32; H, 7,66; N, 4,79.

20 Esimerkki 21 5-[[3,5-bis(1-metyylietyyli)-4-hydroksifenyyli]me-tyyli]-4-tiatsolidinoni « · |*.ti Käyttämällä esimerkissä 20 kuvattua menetelmää 4,73 .·. : g esimerkin 19 yhdistettä muutettiin 1,88 g:ksi otsikon • · · 25 yhdistettä, sp. 136 - 139 °C.

• · ·

Analyysi kaavalle C16H23N02S:

Laskettu: C, 65,49; H, 7,90; N, 4,77; • · · ‘ Saatu: C, 65,79; H, 7,90; N, 4,81.

Esimerkki 22 • · · ·.· ’ 30 5-[ [3-(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksi-5-propyyli- • · · ‘ fenyyli] metyyli] -4-tiatsolidinoni ,···. A. 3-[2-(1,1-dimetyylietyyli) fenoksipropeenin vai- • · · mistaminen • · • · *:* Allyylibromidia (69,2 ml), 2-t.-butyylifenolia 35 (122,9 ml) ja kaliumkarbonaattia (121,6 g) sekoitettiin • · · · · • · 42 1 0 4 2 51 265 ml:ssa asetonia palautusjäähdytyslämpötilassa 50 tuntia ja sitten jäähdytettiin 35 °C:seen. Vettä (600 ml) lisättiin ja syntyneet kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin 600 ml :11a dietyylieetteriä. Orgaaninen kerros 5 yhdistettiin vesikerroksen eetteriuutteen kanssa ja syntynyt liuos kuivattiin natriumsulfaatilla yön yli. Nat-riumsulfaatin poiston jälkeen liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin muiden toimenpiteiden jälkeen 147 g alaotsikon välituotetta.

10 B. 2-(1,1-dimetyylietyyli)-6-(2-propenyyli)fenolin valmistus

Kaikki 147 g edellä olevaa yhdistettä toisinnettiin kuten esimerkeissä 11A ja 12A on kuvattu, jolloin saatiin 100,8 g alaotsikon välituotetta.

15 C. 2-(1,1-dimetyylietyyli)-6-propyylifenolin val mistus .

54,9 g:n liuos edellä olevaa yhdistettä 575 ml:ssa tolueenia hydrattiin paineessa 4 kg/cm2 (60 lb/in2) 55 g.-n läsnäollessa Raneyn nikkeliä 3 tuntia huoneenlämpötilassa.

20 Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 59,2 g alaotsikon välituotetta.

D. 3-(1,l-dimetyylietyyli)-4-hydroksi-5-propyyli-bentsaldehydin valmistus.

# : Edellä oleva yhdiste (55,48 g) muutettiin 23,33

. 25 g:ksi alaotsikon välituotetta käyttämällä esimerkissä 17A

• « « kuvattua menetelmää.

• · I" E. 5-[[3-(1,l-dimetyylietyyli)-4-hydroksi-5-pro- • · · *·’ pyylifenyyli]metyleeni]-2-tiokso-4-tiatsolidinonin valmis tus .

• · · ·.· · 3 0 Käyttämällä esimerkissä 17B kuvattua menetelmää • · · Σ.Σ ! 5,51 g edellä olevaa yhdistettä muutettiin 6,26 g:ksi ala- otsikon välituotetta, sp. 190,5 - 192 °C.

• · · F. 5-[ [3-(1, l-dimetyylietyyli) -4-hydroksi-5-pro-V pyylifenyyli]metyyli]-2-tiokso-4-tiatsolidinonin valmis- 35 tus.

43 104251 Käyttämällä esimerkissä 4 kuvattua menetelmää 4,73 g edellä olevaa yhdistettä muutettiin 2,1 g:ksi alaotsikon välituotetta.

G. 5 - [ [3-(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksi-5-pro-5 pyylifenyyli]metyyli]-4-tiatsolidinonin valmistus.

Liuosta, jossa oli 2,1 g edellä olevaa yhdistettä 185 ml:ssa etanolia, hydrattiin paineessa 35 kg/cm2 (500 lb/in2) 8,4 g:n läsnäollessa 5-%:ista palladium/- hiilellä 20 tuntia 100 °C:ssa. Reaktioseos suodatettiin ja haihdu-10 tettiin kuviin. Syntynyt jäännös liuotettiin 25 ml:aan metyleenikloridia ja laitettiin silikageelikromatogra-fiakolonniin. Eluointi 2000 ml :11a 10 - 50-%:ista etyyliasetaattia heksaanigradientissa, mitä seurasi eluointi 2000 ml :11a 1:1-etyyliasetaatti/heksaaniliuosta antoivat 15 fraktioita, jotka kuiviinhaihdutuksen jälkeen antoivat 0,75 g otsikon yhdistettä, sp. 50 - 55 °C.

Analyysi kaavalle C17H25N02S:

Laskettu: C, 66,41; H, 8,20; N, 4,56;

Saatu: C, 66,61; H, 8,22; N, 4,55.

20 Esimerkki 23 5-[[3-metyylitiofenyyli-4-hydroksi-5-etoksifenyy- { li]metyleeni]-3-dimetyyliamino-4-tiatsolidinoni.

A. 5- [ [3-etoksi-4- hydroksifenyyli] metyleeni] -3 - di- • :\· metyyliamino-2-tiokso-4-tiatsolidinonin valmistus . 25 3-etoksi-4-hydroksibentsaldehydi (45,7 g), n-dime- ··* .···. tyyliaminorodaniini (53,35 g) ja sulatettu natriumasetaat- • · ti (92,4 g) reagoitettiin esimerkissä 1 kuvatun menetelmän • · · * mukaan, jolloin saatiin 52,92 g alaotsikon välituotetta, sp. 194 - 198 °C.

• · · • · · *·* * 30 B. 5- [ [3- etoksi-4-hydroksifenyyli] metyleeni] -3- di- ·«· V * metyyliamino-4-tiatsolidinonin valmistus.

Käyttämällä esimerkissä 6 kuvattua menetelmää 47,66 .···. g edellä olevaa yhdistettä muutettiin 14,02 g:ksi alaotsi- ♦ » *·* kon välituotetta.

• t • · ·«» »»««» • · 44 104251 C. 5- [ [ 3-etoksi-4-hydroksi-5-(metyylitiofenyy-li) fenyyli]metyleeni]-3-dimetyyliamino-4-tiatsolidinonin valmistus .

Natriumhydroksidia (0,95 g) ja 17,3 ml 40 paino-5 %:ista formaldehydin liuosta liuotettiin 50 ml:aan 2-etok-sietanolia. Fenyylitiolia (2,62 g) ja 7,0 g edellä olevaa yhdistettä lisättiin ja syntynyttä liuosta palautusjäähdytettiin 4 tuntia, sitten jäähdytettiin. Etyyliasetaattia (50 ml) ja vettä (25 ml) lisättiin jäähdytettyyn reak-10 tioseokseen ja syntyneen kaksifaasiliuoksen pH alennettiin noin 5:een käyttämällä väkevää suolahappoa. Orgaaninen faasi erotettiin vesifaasista, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja sitten laitettiin silikageelikromatogra-fiakolonnin päälle. Eluointi 4 litralla metyleenikloridia, 15 sitten 4 litralla 3 % metanoli/97 % metyleenikloridiliuos-ta, antoi fraktiot, joissa oli otsikon yhdistettä. Nämä fraktiot yhdistettiin ja laitettiin vielä kerran silika-geelikromatografiakolonnin päälle. Eluoiminen 4 litralla metyleenikloridia ja sitten 1 litralla 22,5-%:ista ase-20 tonitriiliä metyleenikloridiliuoksessa antoi fraktioita, jotka liuottimen haihdutuksen jälkeen antoivat otsikon • « • tuotetta. Tämä tuote puhdistettiin edelleen trituroimalla : kuumalla liuoksella, jossa oli 50 ml heksaania ja 30 ml etyyliasetaattia, jolloin saatiin 6,20 g 5- [ [3-metyyli-

• I

. j*; 25 tiofenyyli-4-hydroksi-5-etoksifenyyli]metyleeni]-3-dime- ·»· .···. tyyliamino-4-tiatsolidinonia, sp. 118 - 120 °C.

• · • · · .♦;·. Analyysi kaavalle C21H24N2O3S2: • · ·

Laskettu: C, 60,55; H, 5,81; N, 6,73; S, 15,39; ... Saatu: C, 60,75; H, 5,76; N, 6,76; S, 15,58.

• · · ’·* 30 Esimerkki 24 • · · *·* * (-) -5- [ [3,5-bis (1,1-dimetyylietyyli) -4-hydroksi- :*·*; fenyyli]metyyli] -4-tiatsolidinoni.

.***. 50 ml:n kolmikaulaiseen pyöreään pulloon, jossa oli 25 ml metyleenikloridia, lisättiin 1,31 g 4Ä-molekyyliseu- • · ’···] 35 loja, 0,56 ml (1,88 mmol) titaniumisopropoksidia, 0,79 ml • · · · · • · 45 104251 (3,75 mmol) (+)-di-isopropyylitartraattia ja 34 μΐ (1,88 mmol) deionisoitua vettä. Syntynyttä seosta sekoitettiin kaksikymmentä minuuttia ja sitten lisättiin 0,8 g (2,5 mmol) 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksi-5 fenyyli]metyyli] -4-tiatsolidinonin raseemista seosta. Syntynyt liuos jäähdytettiin -20 °C:seen ja 0,73 ml (1,88 mmol) 2,57 M t-butyylihydroperoksidin liuosta iso-oktaanissa lisättiin. Reaktioliuosta sekoitettiin sitten 6 tuntia -20 °C:ssa.

10 6 tunnin jälkeen reaktioliuos sammutettiin kaata malla se 50 ml:aan liuosta, joka oli valmistettu 9,9 g:sta rauta(II)sulfaattiheptahydraattia, 3,3 g:sta sitruunahap-pomonohydraattia ja vedestä. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten sekoitus pysäytettiin, jotta 15 orgaaninen ja vesikerros voisivat erottua. Vesikerros de-kantoitiin ja pestiin metyleenikloridilla. Metyleeniklori-dipesu yhdistetiin edellä olevaan orgaaniseen kerrokseen ja syntynyt liuos pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja sitten kuivattiin natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti 20 poistettiin suodattamalla ja jäljelle jäänyt neste haihdutettiin, jolloin saatiin 1,81 g jäännöstä.

: 1 : Jäännös liuotettiin 25 ml:aan metyleenikloridia ja syntynyt liuos kromatografoitiin silikageelikromatografia- • \ j kolonnissa. Eluoiminen 6000 ml :11a 10 - 50-%:sitä etyyli-• · . .·. 25 asetaattia heksaanigradientissa antoi erilaisia fraktioi- « · · ta, jotka sisälsivät edellä otsikoitua yhdistettä. Nämä • · fraktiot yhdistettiin ja neste haihdutettiin, jolloin saa- • · · *** tiin 0,19 g otsikon yhdistettä, [a] 25 = -73,6° (c = 1,0,

MeOH).

• · · *.1 ' 30 Analyysi kaavalle C18H27N02S: • · 9 V : Laskettu: C, 67,25; H, 8,47; N, 4,36;

Saatu: C, 67,50; H, 8,53; N, 4,48.

♦ · · • · • · • · · • · t • « • · • · · · · « « • · 104251 46

Esimerkit 25, 26 ja 27 (+)-5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksi-fenyyli]metyyli]-4-tiatsolidinoni, (-)-5-[[3,5-bis(1,1- dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyyli]metyyli]-4-tiatsoli-5 dinoni-l-oksidi ja (+)-5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyyli]metyyli]-4-tiatsolidinoni-l-oksidi

Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 24, 0,89 ml (3,0 mmol) titaniumisopropoksidia, 1,27 ml (6,0 mmol) (-)-di-isopropyylitartraattia, 54 μΐ (3,0 mmol) de-10 ionisoitua vettä, 1,61 g (5,0 mmol) raseemista 5- [ [3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyyli]metyyli]-4-tiatsolidinonia ja 2,4 ml (6,5 mmol) 2,57 M t-butyylihyd-roperoksidin liuosta iso-oktaanissa reagoitettiin, jolloin saatiin jäännös. Jäännös liuotettiin 75 ml:aan metyleeni-15 kloridia ja syntynyt liuos kromatografoitiin silikageeli-kromatografiakolonniin. Eluointi 6000 ml :11a 10 - 50 - %:ista etyyliasetaattia heksaanigradientissa antoi erilaisia fraktioita, joissa oli ( + )-5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli) -4-hydroksifenyyli]metyyli]-4-tiatsolidinonia. 20 Nämä fraktiot yhdistettiin ja neste haihdutettiin, jolloin saatiin 0,43 g tuoteyhdistettä. Edelleen eluoiminen 4000 ml :11a 50-%:isella isopropanolilla heksaaniliuoksessa an-j‘.#i toi erilaisia fraktioita. Fraktiot, joiden uskottiin si- : sältävän (-)-5-[ [3,5-bis (1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksi- • · · % 25 fenyyli] metyyli]-4-1iätsolidinoni-1-oksidia, yhdistettiin • · · ::: ja neste haihdutettiin, jolloin saatiin 0,87 g tuotetta.

**“* Fraktiot, joiden uskottiin sisältävän (+)-5-t[3,5-bis(1,1- • · · *·* * dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyyli]metyyli]-4-tiatsoli- dinoni-l-oksidia, yhdistettiin ja neste haihdutettiin, • · · *.· · 30 jolloin saatiin 0,27 g tuotetta.

ϊ,ί i 25. ( + )-5-[ [3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydrok- .···. sifenyyli]metyyli] -4-tiatsolidinoni [o]25 = +70,41° (c = 1,0, MeOH) .

♦ · • · "* Analyysi kaavalle C18H27N02S: **· 1...· 35 Laskettu: C, 67,25; H, 8,47; N, 4,36; *:·*: Saatu: C, 66,95; H, 8,22; N, 4,26.

104251 47 26. (-)-5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydrok-sifenyyli]metyyli]-4-tiatsolidinoni-l-oksidi, sp. 182 184 °C.

[a] 25 = -21,84° (c = 1,0, MeOH) .

5 Analyysi kaavalle C18H27NO3S :

Laskettu: C, 64,06; H, 8,06; N, 4,15;

Saatu: C, 63,84; H, 8,09; N, 4,12.

27. (+)-5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydrok-sifenyyli]metyyli]-4-tiatsolidinoni-l-oksidi, sp. 177 10 181 °C.

[a] 25 = +163,05° (C = 1,0, MeOH).

Analyysi kaavalle C18H27N03S:

Laskettu: C, 64,06; H, 8,06; N, 4,15;

Saatu: C, 63,88; H, 8,12; N, 4,29.

15 Esimerkki 28 (-)-5-[[3,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksife-nyyli]metyyli]-3-metyyli-4-tiatsolidinoni

Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 24, 0,45 ml (1,15 mmol) titaniumisopropoksidia, 0,63 ml (3,0 20 mmol) (+)-di-isopropyylitartraattia, 27 μΐ (1,5 mmol) vettä, 0,84 g (2,5 mmol) raseemista 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyy-lietyyli) -4-hydroksifenyyli]metyyli] -3-metyyli-4-tiatsoli- j·. dinonia ja 0,58 ml (1,5 mmol) 2,75 M t-butyylihydroperok- « · · *. . sidin liuosta iso-oktaanissa reagoitettiin jäännöksen saa- » ·« • ,1 25 miseksi. Jäännös liuotettiin 25 ml:aan metyleenikloridia • « · ***** ja syntynyt liuos kromatografoitiin silikageelikromatogra- • e f iakolonnissa. Eluoiminen 1000 ml :11a metyleenikloridia,

• M

V 1 sitten 6000 ml :11a 0 - 10-%:ista etyyliasetaattia mety- leenikloridigradientissa, sitten 4000 ml :11a 20 - 50-%:is-:T: 30 ta isopropyylialkoholia heksaanigradientissa ja sitten ·’·1· 2000 ml :11a 50-%:ista isopropyylialkoholi/heksaaniliuok- sesta antoi useita fraktioita, joissa oli edellä otsikoi- • · · l"’ tua yhdistettä. Nämä fraktiot yhdistettiin ja neste haih- • · ’···1 dutettiin, jolloin saatiin 0,35 g otsikon yhdistettä.

• · · • 1 • » • · · · 48 104251

Analyysi kaavalle C19H29N02S:

Laskettu: C, 68,02; H, 8,71; N, 4,17;

Saatu: C, 67,95; H, 8,55; N, 4,18.

NMR (300 MHz; CDC13) δ = 1,4 (s, 18 H), 2,9 (s, 3 5 H), 3,0 (dd, 1 H), 3,3 (dd, 1 H), 3,8 (dd, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,2 (d, 1 H), 5,1 (s, 1 H), 7,1 (s, 2 H).

Esimerkki 29 5-[[3-(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyyli]metyyli] -4-tiatsolidinoni 10 A. 3-(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksibentsaldehydi 184,4 ml:aan (1,494 mol) N-metyyliformanilidia tiputettiin tipoittain jäähdyttäen 130,9 ml (1,404 mol) fos-foryylikloridia 20 minuutin aikana. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin yhden tunnin ajan. 15 Sitten lisättiin orto-tertbutyylifenolia (138,2 ml; 0,9 mol) tipoittain reaktioliuokseen 25 minuutin aikana. Kun kaikki fenoli oli lisätty syntynyttä reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sitten kuumennettiin noin 60 °C:ssa ja sekoitettiin viisi tuntia 20 siinä lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin samaan tilavuuteen murskattua jäätä ja uutettiin kloroformilla. Vesiker-ros erotettiin ja pestiin taas kloroformilla. Kloroformi- » · !. * kerrokset yhdistettiin ja uutettiin 2000 ml:lla 5-%:ista « « • · · . kaliumhydroksidiliuosta. Kaliumhydroksidin vesiliuosuute • · · *· ]· 25 lisättiin sitten 1000 ml: aan kloroformia. Syntyneen kaksi- • · · *”·' faasiseoksen pH säädettiin noin pH 2,0:ksi väkevällä suo- • · · lahapolla. Seoksen kerrokset erotettiin ja vesikerros uu- • · · : tettiin taas kloroformilla. Kaksifaasiseoksen orgaaninen kerros ja kloroformiuute yhdistettiin, pestiin vedellä ja 30 sitten kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuoksen haihtuvat ;*!*; komponentit poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin jäännös. Tämä jäännös liuotettiin 100 ml: aan kuu- II· ‘ maa tolueenia ja syntynyt liuos laimennettiin 100 ml :11a '···’ heksaaneja. Liuos jäähtyi hitaasti huoneenlämpötilaan sa- • · · 35 maila kun muodostui saostuma. Tämä saostuma poistettiin 49 1 0 4 2 51 suodattamalla, pestiin heksaaneilla ja sitten kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 20,0 g haluttua alaotsikon välituotetta.

B. 5-[[3-(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyyli]- 5 metyleeni]-3-amino-2-tiokso-4-tiatsolidinonin valmistus

Esimerkin 29A bentsaldehydivälituote (20,0 g; 112,2 mmol), N-aminorodaniini (18,29 g; 123,4 mmol) ja natrium-asetaatti (36,8 g; 448,8 mmol) suspendoitiin 560 ml:aan etikkahappoa. Suspensio kuumennettiin palautusjäähdytys-10 lämpötilaan, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 7 tuntia (jona aikana saostuma oli muodostunut) ja sitten jäähdytettiin huoneenlämpötilaan sekoittaen. Sakka saatiin suodattamalla ja sitten pestiin peräkkäin 1:1-etyyliasetaatti/dietyylieetteriliuoksella, sitten dietyy-15 lieetteripesulla. Saatu saostuma kuivattiin vakuumissa 60 °C:ssa kaksi tuntia, jolloin saatiin 14,5 g haluttua alaotsikon välituotetta, sp. >225 °C.

C. 5-[[3-(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyy-lijmetyleeni]-4-tiatsolidinonin valmistus 20 Esimerkin 29B välituote (14,3 g; 46,4 mmol) suspen doitiin 230 ml:aan kuumaa (60 °C) tolueenia. Tähän suspen-sioon lisättiin tri-n-butyylitinahydridiä (62,4 ml; 232 ' mmol) ja AIBN:ää (1,14 g; 6,96 mmol). Syntynyttä suspen- • Il , siota kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan samalla • Il • 25 kun suspendoidut sakat liukenivat hitaasti. Lisää AIBN:ää • · · *·:·* lisättiin 30 ja 55 minuutin kuluttua (kaksi 1,14 g:n an- • · · nosta) kuumennuksen aloittamisen jälkeen. Kahdeksankymmen- • ·· ·.· · tä minuuttia kuumentamisen aloittamisen jälkeen kuuma reaktioliuos siirrettiin erotussuppiloon ja 1 N suolahap- :*·*: 30 poa lisättiin. Syntynyt kaksifaasiseos laimennettiin etyy- liasetaatilla ja kerrokset erotettiin. Vesikerros pestiin etyyliasetaatilla, joka pesu sitten yhdistettiin kaksi- • · · faasiseoksen orgaanisen kerroksen kanssa. Yhdistetyt liuokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja 35 sitten kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuoksen haihtuvat 104251 50 komponentit poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 87,7 g keltaista sakkaa. Tämä sakka suspendoitiin 1000 ml:aan heksaaneja ja syntynyttä suspensiota sekoitettiin 15 minuuttia. Viidentoista minuutin kuluttua suspen-5 sio suodatettiin ja saadut sakat liuotettiin 500 ml:aan dietyylieetteriä. Dietyylieetteriliuos kromatografoitiin silikageelikolonnissa käyttämällä 8000 ml 5 - 20-%:ista isopropyylialkoholia heksaanigradientissa, sitten 2000 ml 20 - 30-%:ista isopropyylialkoholia heksaanigradientissa 10 ja sitten 2000 ml 30 - 35-%:ista isopropyylialkoholia heksaanigradientissa. Ne fraktiot, joiden tunnistettiin sisältävän tuotetta, haihdutettiin ja käsiteltiin mety-leenikloridilla. Syntynyt jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, haihdutettiin kuivaksi alennetussa painees-15 sa ja sitten käsiteltiin etanolilla, jolloin saatiin 4,31 g haluttua alaotsikon välituotetta, sp. 110 °C (hajoaminen) .

Analyysi kaavalle C14H17N02S:

Laskettu: C, 63,85; H, 6,51; N, 5,32; 20 Saatu: C, 64,15; H, 6,73; N, 5,60.

D. 5-[[3-(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyy-.f. li ] metyyli]-4-tiatsolidinonin valmistus.

]. Osa esimerkin 29C välituotteesta (395,1 mg; 1,5 I < '' '' mmol) liuotettiin 9 ml:aan metanolia. Magnesiumia (72,9

I f I

'· 25 mg; 3,0 mmol) lisättiin sitten liuokseen ja syntynyttä • · · reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. 3 • · · ·...· tunnin jälkeen suurin osa magnesiumista, joka oli lisätty • · * ϊ.ί ·’ alunperin, näytti hävinneen, joten lisättiin vielä 182,3

mg (7,5 mmol) magnesiumia. Reaktioseoksen sekoittaminen 30 huoneenlämpötilassa jatkui yön yli. Seuraavana aamuna oli syntynyt keltainen saostuma. Tämä saostuma liuotettiin lisäämällä metanolista reaktioseosta etyyliasetaatti/1 N

• t · V ' suolahapposeokseen. Orgaaninen kerros syntyneestä kaksi- • tl ·...· faasiseoksesta eristettiin ja sitten kuivattiin natrium- 35 sulfaatilla. Orgaanisen kerroksen haihtuvat komponentit • · « 51 104251 poistettiin ja syntynyt jäännös käsiteltiin metyleeniklo-ridilla. Jäännös liuotettiin sitten 25 ml:aan metyleeni-kloridia ja syntynyt liuos kromatografoitiin silikageeli-kolonnissa käyttämällä 5 - 20-%:ista isopropyylialkoholia 5 heksaanigradienttia. Ne fraktiot, joissa tunnistettiin olevan olennaisen puhdasta tuotetta, haihdutettiin, jolloin saatiin 0,29 g otsikon yhdistettä, sp. 65 - 70 °C. Analyysi kaavalle C14H19N02S:

Laskettu: C, 63,37; H, 7,22; N, 5,28; 10 Saatu: C, 63,08; H, 7,30; N, 4,99.

Tässä esitetyillä yhdisteillä voidaan hoitaa tulehduksellista suolistosairautta nisäkkäissä. Sellainen aktiivisuus osoitettiin seuraavalla koesysteemillä.

15 Sprague-Dawley-rotille yhtiöltä Charles River Labo ratories, Portage, MI (kumpaakin sukupuolta, paino noin 250 g) annosteltiin oraalisesti kahdesti päivässä koeyh-distettä (10 mg/kg) tai kantajaa (kontrolli) kolme päivää. Kolmantena päivänä rotille annettiin paksunsuolensisäisenä 20 peräruiskeena 2-%:ista etikkahappoa kanyylin kautta, jonka pää oli asetettu 8 cm peräaukon päästä. Tämä etikkahapon konsentraatio aiheutti vakavan tulehduksellisen vasteen ' paksusuolessa, mikä ilmeni peräsuolen vuotona, ripulina, • «· *. . epiteelin eroosina ja umpipohjukka- ja rauhassolujen hajo- • « · *· ]· 25 amisena. Kaksikymmentä tuntia myöhemmin koe- ja kontrol- • · · *·ϊ·* lieläimet tapettiin ja ulompi kymmenen senttimetriä pak- ··· susuolesta poistettiin ja aukaistiin pitkittäisesti. Ku- • ·· *.· · dosvauriot, joita sisältyi poistettuihin, aukaistuihin paksusuolen osiin, pisteytettiin kolmen riippumattoman ;*·*: 30 tarkkailijan suorittamana sokkotestinä asteikolla 0-4 ;*·*· (nolla = normaali, neljä = pahin tulehdus) . Kussakin koe- ryhmässä käytettiin 5-7 rottaa. Tällaisen testin tulokset • · · '·’/ on esitetty alla taulukossa I.

«Il 104251 52

Taulukko I

Etikkahapon indusoiman paksusuolentulehduksen inhibitio

Yhdiste esimerkistä nro Vauriopisteet 5 kontrolli 3,4+0,3 esimerkki 1 2,2 ± 0,5 esimerkki 2 1,1 ± 0,5 esimerkki 3 0,4+0,1 esimerkki 4 1,5 ± 0,3 10 esimerkki 6 2,4 ± 0,5 esimerkki 7 2,1+0,1 esimerkki 9 2,2 ± 0,5 esimerkki 10 1,2 ± 0,3 esimerkki 11 2,4+0,7 15 esimerkki 12 2,0 ± 0,6 esimerkki 16 1,2 ± 0,5 esimerkki 18 2,8 ± 0,5 esimerkki 21 1,5 ± 0,5 esimerkki 22 0,8 ± 0,2 20 esimerkki 23 2,7 ± 0,6 esimerkki 24 1,0 ± 0,2 esimerkki 25 2,5 ± 0,7 !. ‘ esimerkki 26 2,4 ± 0,6 \ ' esimerkki 27 2,2 ± 0,5 '· 25 esimerkki 29 2,2 ± 0,5 • · · • · · • · · • · · :...· Sprague-Dawley rottia yhtiöltä Charles River Labora- M# ί.ϊ : tories, Portage, MI (uroksia, paino noin 300 g) paastotet tiin 24 tuntia. 24 tunnin jälkeen koe-eläimille annostel-30 tiin oraalisesti 3 ml/kg rotan paino kantajaa (kontrolli) tai koeyhdistettä liuotettuna kantajaan. Kolmekymmentä t;t minuuttia myöhemmin kullekin eläimelle annettiin liuos, ’·’ ‘ jossa oli 100 % etanolia. Kuusikymmentä minuuttia etanoli- ’...· annostuksen jälkeen kaikki eläimet tapettiin ja niiden ma- 35 halaukut poistettiin ja pestiin. Kudosvauriot, joita oli • « · 53 104251 poistetuissa, avatuissa mahalaukuissa, pisteytettiin kolmen itsenäisen tarkkailijan suorittamana sokkotestinä, asteikolla 0-5 (nolla = normaali, 5 = vakava vaurio). Kussakin koeryhmässä käytettiin kuutta rottaa. Koetuloksia 5 eläimistä, joille oli annettu yhdistetä liuotettuna kantajaan, verrattiin koetuloksiin eläimistä, joille oli annettu vain kantajaa, jotta määriteltäisiin koeyhdisteen aikaansaama vaurion inhibition prosenttiosuus. Sellaisen kokeen tulokset on selostettu alla taulukossa II.

10

Taulukko II

Etanolin indusoiman vaurion inhibitio

Yhiste Annos (mg/kg % 15 esimerkistä nro rotan painoa)_inhibitio 3 0,7 24 3 1, 00 35 3 3,00 47 3 7,00 61 20 9 0,7 9 9 1,00 13 9 3,00 34 I. '' 9 7,00 40 \ " 9 10, 00 24 25 10 0,07 34 :.i.: 10 0, 3 57 ·»· 10 0,7 55 0 i 10 1,00 32 10 3,00 11 :T: 30 ·1·1. Taulukoiden I ja II arvot osoittavat, että tässä kuvattuja yhdisteitä voidaan käyttää tulehduksellisten • · · *·] 1 suolistosairauksien hoitoon. Termi "tulehduksellinen suo- *···’ listosairaus" käytettynä tämän keksinnön tarpeisiin tar- • · · • · • · • · · · · · · • · 104251 54 koittaa mitä tahansa ruoansulatuselimistön häiriötä, jolle on tunnusomaista tulehdus. Esimerkkejä sellaisista häiriöistä ovat: Crohn'in sairaus, limainen paksusuolentuleh-dus, haavainen paksusuolentulehdus, valekalvopaksusuolen-5 tulehdus, epäspesifiset paksusuolen haavat, kollageeninen paksusuolentulehdus, kathartinen paksusuoli, haavainen pe-räsuolentulehdus, säteittäinen suolitulehdus ja paksusuolentulehdus, idiopaattinen diffuusi haavainen nongranula-matus-suolitulehdus, ei-steroidaalisen tulehduksenvastai-10 sen lääkkeen aiheuttamat tulehdukset, seelinen spruutauti ja sellaiset.

Nisäkkäälle, joka kärsii tulehduksellisesta suolistosairaudesta, annetaan tehokas määrä yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä. Annosteleminen voidaan tehdä 15 joko terapeuttisesti tai ennaltaehkäisevästi ja tehdään farmaseuttisten koostumusten avulla, jotka valmistetaan farmaseuttisten tieteiden hyvin tuntemilla tekniikoilla.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita laajalla annosraja-aluella hoidettaessa tulehduksellista suolis-20 tosairautta. Siten tässä käytettynä termi "tehokas määrä" viittaa annosrajaan noin 0,001 - noin 200 mg/kg ruumiin-painoa päivässä. Aikuisten ihmisten hoidossa alue noin 0,1 « ( !.' - noin 50 mg/kg, yhdessä tai jaetussa annoksessa, on edul- 1 «4 , linen. Kuitenkin on ymmärrettävä, että todella annostellun • a « '· j· 25 yhdisteen määrän määrää lääkäri relevanttien olosuhteiden • · · *·!·1 valossa, joita ovat hoidettavan tila, annosteltavan yh- ··· *...· disteen valinta, annostavan valinta, yksittäisen potilaan ··· V 1 ikä, paino ja vaste sekä potilaan oireiden vakavuus. Siksi edellä olevia annosrajoja ei ole tarkoitettu rajoittamaan 30 keksinnön piiriä millään tavoin.

·1;1. Vaikka kaavan I mukaiset yhdisteet annostellaan edullisesti oraalisesti tai peräsuolensisäisesti, yhdis- « « « teet voidaan annostella myös useilla muilla tavoilla kuten '···1 transdermaalisesti, ihonalaisesti, intranasaalisesti, li- 35 haksensisäisesti ja laskimonsisäisesti.

I 4 4 I « · · • · 55 104251

Kaavan II ja II' mukaiset uudet yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia tulehduksellisen suolistosairauden hoidossa.

Farmaseuttisten koostumusten tekemisessä yksi tai 5 useampi kaavan II tai II' mukainen yhdiste sekoitetaan yleensä kantajan kanssa, tai laimennetaan kantajalla tai suljetaan kantajaan, joka voi olla kapselin, pienen pussin, paperin tai muun säiliön muodossa. Kun kantaja toimii laimentimena, se voi olla kiinteä, puolijähmeä tai neste-10 mäinen aine, joka toimii kuljettimena, täyteaineena tai väliaineena aktiiviaineelle. Siten koostumukset voivat olla tablettien, pillereiden, pulvereiden, pastillien, hajusteiden, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, emulsioiden, liuosten, siirappien, aerosolien (kiinteänä tai 15 nestemäisessä väliaineessa), voiteiden, jotka sisältävät 10 paino-%:iin aktiivista yhdistettä, pehmyt- ja kovagela-tiinikapseleiden, peräpuikkojen, steriilien injektoitavien liuosten ja steriilisti pakattujen pulverien muodossa.

Joitakin esimerkkejä sopivista kantajista, täyteai-20 neista ja laimentimista ovat laktoosi, dekstroosi, sak karoosi, sorbitoli, mannitoli, tärkkelykset, kumiakaasia, kalsiumfosfaatti, alginaatit, tragantti, gelatiini, kai- • « !. * siumsilikaatti, mikrokiteinen selluloosa, polyvinyylipyr- < · · *. . rolidoni, selluloosa, vesi, siirappi, metyyliselluloosa, • · « '· ]· 25 metyyli- ja propyylihydroksibentsoaatit, talkki, mag- • · · ’·!·* nesiumstearaatti ja mineraaliöljy. Formulaatiot voivat • · · lisäksi sisältää liukastusaineita, kostutusaineita, emul- ··· ·.· : gointi- ja suspendointiaineita, säilöntäaineita, makeutus- aineita ja aromiaineita. Koostumukset voidaan formuloida :*·*: 30 siten, että saadaan nopea, pidennetty tai hidastettu ak- ;*·*; tiiviaineen vapautuminen potilaaseen annostuksen jälkeen käyttämällä alalla hyvin tunnettuja menetelmiä.

« « · *;*/ Koostumukset formuloidaan edullisesti yksikköannos- *···’ muotoon, siten että kukin annos sisältää noin 5 - 500 mg, 35 yleisemmin noin 25 - noin 300 mg aktiiviainetta. Termi • · · I I I M « · 104251 56 "yksikköannosmuoto" viittaa fyysisesti erillisiin yksikköihin, jotka ovat sopivia yksittäisiin annoksiin ihmisille ja muille nisäkkäille, kukin yksikkö sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista ainetta, jonka määrän on 5 laskettu tuottavan halutun terapeuttisen vaikutuksen, yh dessä yhden tai useamman sopivan farmaseuttisen laimenti-men, täyteaineen tai kantajan kanssa.

Seuraavissa formulaatioesimerkeissä voidaan käyttää aktiiviaineena mitä tahansa kaavan II tai II' mukaista ai-10 netta.

Esimerkki 30

Kovagelatiinikapselit valmistetaan käyttämällä seu-raavia ainesosia: Määrä (mq/kapseli) 15 esimerkin 11 yhdiste 250 kuivattu tärkkelys 200 magnesiumstearaatti 10

Edellä olevat ainesosat sekoitetaan ja täytetään ko-20 vagelatiinikapseleihin 460 mg:n määrän.

Esimerkki 31

Tablettimuoto valmistetaan käyttämällä alla olevia

I I

.. ainesosia: < «

• I I

\ . Määrä (mq/kapseli) ** / 25 esimerkin 11 yhdiste 250 • · · **:·1 selluloosa, mikrokiteinen 400 • · · piidioksidi, höyrystetty 10 »·· ·.· 1 steariinihappo 5 30 Komponentit sekoitetaan ja puristetaan tablettien muotoon, :1·1; joista kukin painaa 665 mg.

• · · I I 1 • · · • · • · • · « • · • · • · · · · · · • · 57 104251

Esimerkki 32

Aerosoliliuos valmistetaan sisältäen seuraavat komponentit :

Paino % 5 esimerkin 12 yhdiste 0,25 etanoli 29,75 propellant 22 70,00 (klooridifluorimetaani) 10 Aktiivinen yhdiste sekoitetaan etanolin kanssa ja seos lisätään osaan propellanttia 22, jäähdytetään -30 °C:seen ja siirretään täyttölaitteeseen. Vaadittu määrä syötetään sitten ruostumattomiin terässäiliöihin ja laimennetaan jäljellä olevalla propellantilla. Venttiiliyksi-15 köt asetetaan sitten säiliöön.

Esimerkki 33

Tabletit, jotka kukin sisältävät 60 mg aktiivi- ainetta, tehdään seuraavalla tavalla: esimerkin 12 yhdiste 60 mg 20 tärkkelys 45 mg mikrokiteinen selluloosa 35 mg .. polyvinyylipyrrolidoni • « « j, ·' (10-%:isena liuoksena vedessä) 4 mg • « : “ natriumkarboksimetyylitärkkelys 4,5 mg • · · *. *: 25 magnesiumstearaatti 0,5 mg ·.·.· talkki 1 ma ! : Yhteensä 150 mg ··· • · · • · ·

Aktiiviaine, tärkkelys ja selluloosa laitetaan sil-30 mäkoon 0,354 mm (no. 45 mesh US) seulan läpi ja sekoite-taan hyvin. Polyvinyylipyrrolidonin liuos sekoitetaan saa- • · · tujen jauheiden kanssa, jotka sitten laitetaan silmäkoon • · · ·.· · 1,41 mm (no. 14 mesh US) seulan läpi. Siten tuotetut ra- keet kuivataan 50 - 60 °C:ssa ja laitetaan silmäkoon 1,00 ,···. 35 mm (no. 18 mesh US) seulan läpi. Natriumkarboksimetyyli- • · • · · • · 104251 58 tärkkelys, magnesiumstearaatti ja talkki, aikaisemmin laitettu silmäkoon 0,250 mm (no. 60 mesh US) seulan läpi, lisätään sitten rakeisiin, joka seos sekoituksen jälkeen puristetaan tablettikoneella, jolloin saadaan tabletteja, 5 jotka painavat kukin 150 mg.

Esimerkki 34

Kapselit, jotka kukin sisältävät 80 mg lääkettä, valmistetaan seuraavasti: esimerkin 12 yhdiste 80 mg 10 tärkkelys 59 mg mikrokiteinen selluloosa 59 mg magnesiumstearaatti 2 mg yhteensä 200 mg 15 Aktiiviaine, selluloosa, tärkkelys ja magnesiumstea raatti sekoitetaan, laitetaan silmäkoon 0,354 mm (no. 45 mesh US) seulan läpi ja täytetään kovagelatiinikapseleihin 200 mg määränä.

Esimerkki 35 20 Peräpuikot, jotka kukin sisältävät 225 mg aktiiviai- netta, valmistetaan seuraavasti: .. esimerkin 13 yhdiste 225 mg • · « j ·' tyydyttyneitä • · : ** rasvahappoglyseridejä 2000 mg:aan asti • · · ·. ·: 25

Aktiiviaine laitetaan silmäkoon 0,250 mm (no. 60 mesh US) seulan läpi ja suspendoidaan tyydyttyneisiin ras-vahappoglyserideihin, jotka on aikaisemmin sulatettu käyt-tämällä niin vähän lämpöä kuin mahdollista. Seos kaade-3 0 taan sitten peräpuikkomuottiin, jonka nimellinen ka- e · · S··' pasiteetti on 2 g, ja annetaan jäähtyä.

• » « ··· • · · • · · • · · • · • · »»· • · · • · • · ««« ·»»·»#

Esimerkki 36 59 1 0 4 2 51

Suspensiot, jotka kukin sisältävät 50 mg lääkettä 5 ml:n annoksessa, valmistetaan seuraavasti:

Esimerkin 11 yhdiste 50 mg 5 natriumkarboksimetyyliselluloosa 50 mg siirappi 1,25 ml bentsoehappoliuos 0,10 ml makuaine q.v.

väriaine q.v.

10 puhdistettua vettä 5 ml Lääke laitetaan silmäkoon 0,354 mm (no. 45 mesh US) seulan läpi ja sekoitetaan natriumkarboksimetyylisellu-loosan ja siirapin kanssa, jolloin muodostuu pehmeä tahna. 15 Bentsoehappoliuos, makuaine ja väriaine laimennetaan osal la vedestä ja lisätään sekoittaen. Riittävästi vettä lisätään tuottamaan vaadittu tilavuus.

Esimerkki 37

Kapselit, jotka sisältävät 150 mg lääkettä, valmis-20 tetaan seuraavasti: esimerkin 13 yhdiste 150 mg tärkkelys 164 mg * 1 1 • ·1 mikrokiteinen selluloosa 164 mg • · : ’·· magnesiumstearaatti 22 ma • · :/'i 25 yhteensä 500 mg • · · • · · ·«·

Aktiiviaine, selluloosa, tärkkelys ja magnesiumstea- • · 1 ;1j1; raatti sekoitetaan, laitetaan silmäkoon 0,354 mm (no. 45 mesh US) seulan läpi ja täytetään kovagelatiinikapseleihin 30 500 mg:n määrinä.

• · · ··· • · · • · · • · · · · # · · • · · • · · • « · • · ·

Esimerkki 38 60 104251

Kovagelatiinikapselit valmistetaan käyttämällä seu-raavia ainesosia: Määrä (mo/kapseli) 5 esimerkin 3 yhdiste 250 kuivattu tärkkelys 200 magnesiumstearaatti 10

Yllä olevat ainesosat sekoitetaan ja täytetään kova-gelatiinikapseleihin 460 mg.-n määrin.

10 Esimerkki 39

Tabletit, jotka kukin sisältävät 60 mg aktiivi-ainetta, valmistetaan seuraavalla tavalla: esimerkin 3 yhdiste 60 mg tärkkelys 45 mg 15 mikrokiteinen selluloosa 35 mg polyvinyy1ipyrrolidoni (10-%:isena liuoksena vedessä) 4 mg natriumkarboksimetyylitärkkelys 4,5 mg magnesiumstearaatti 0,5 mg 20 talkki 1 mg yhteensä 150 mg • · « jt * Aktiivianne, tärkkelys ja selluloosa laitetaan sil- • a • " mäkoon 0,354 mm (no. 45 mesh US) seulan läpi ja sekoite- • · *. ·.’ 25 taan hyvin. Polyvinyylipyrrolidonin liuos sekoitetaan syn- t ·.·.· tyneiden jauheiden kanssa, jotka sitten laitetaan silmä- M» koon 1,41 mm (no. 14 mesh US) seulan läpi. Siten tuotetut rakeet kuivataan 50 - 60 °C:ssa ja laitetaan silmäkoon 1,00 mm (no. 18 mesh US) seulan läpi. Natriumkarboksime-3 0 tyylitärkkelys, magnesiumstearaatti ja talkki, aikaisemmin • · · laitettu silmäkoon 0,250 mm (no. 60 mesh US) seulan läpi, • · · lisätään sitten rakeisiin, jotka sekoituksen jälkeen pu- • · · ·.· : ristetään tablettikoneella, jolloin saadaan tabletteja, • a a jotka kukin painavat 150 mg.

• • a • a a * a 1 *««lt • ·

Esimerkki 40 «1 104251

Peräpuikot, jotka sisältävät 225 mg aktiiviainetta, valmistetaan seuraavalla tavalla: esimerkin 3 yhdiste 225 mg 5 tyydyttyneitä rasvahappoglyseridejä 2000 mg

Aktiiviaine laitetaan silmäkoon 0,250 mm (no. 60 mesh US) seulan läpi ja suspendoidaan tyydyttyneisiin ras-vahappoglyserideihin, jotka on aikaisemmin sulatettu käyt-10 tämällä niin vähän lämpöä kuin mahdollista. Seos kaadetaan sitten peräpuikkomuottiin, jonka nimellinen kapasiteetti on 2 g, ja annetaan jäähtyä.

• · • · « » « • t • · • · • · · * • · • · · • · · • · • · · • · · ··· ··· • · « · ··· ··· • e · • · · • · · • · · • · · «·· • · t • · · ··» c « « • « · « · > • · • · «t · • ·

Claims

104251

1. Menetelmä tulehduksellisten suolistosairauksien hoitoon käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla 5 on kaava (II1) R3 S—Q -K (II·) in T T I *--R? JL J R4 R5 HCT^T R R2 j ossa R1 on C2-C6-alkenyyli tai. -(«*)n-s“0 jossa n on kokonaisluku 0-3, kumpikin mukaanlukien; R2 on vety, C^-Cg-alkyyli, C^-Cg-alkoksi tai C2-C6-alkenyyli; 20 R3 on vety tai Cx-Cg-alkyyli; R4 ja R5 ovat kumpikin vety tai muodostavat yhdessä sidok- « · • sen; R6 ja R7 ovat kumpikin vety tai ovat yhdessä =S; (0)m * 25 II :.·.ί X on -S-, jossa m on 0, 1 tai 2; ja Q on NR8, jossa R8 on vety, C^-Cg-alkyyli tai -NRnR12, jossa R11 ja R12 ovat vety tai C^-Cg-alkyyli; tai niiden farmaseut-tisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 30 tunnettu siitä, että: • · · ··· (A) saatetaan kaavan • · ' • · · ··· 09 • · · ^ • · 63 104251 mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava O 5 *-- II· jossa R1, R2, R3 ja X ovat kuten edellä on määritetty, Q on NR8 (jossa R8 on kuten edellä on määritetty) ja R6 ja R7 ovat yhdessä =S, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 10 O

15 R* jossa R1, R2, R3, R6, R7, X ja Q ovat kuten edellä on esitetty; (B) pelkistetään kaavan II' mukainen yhdiste, jossa R6 ja R7 ovat yhdessä =S, jolloin saadaan kaavan II' mukai- 20 nen yhdiste, jossa R6 ja R7 ovat vetyjä; (C) pelkistetään kaavan II' mukainen yhdiste, jossa • · f \** R4 ja R5 muodostavat yhdessä sidoksen, jolloin saadaan kaa- van II' mukainen yhdiste, jossa R4 ja R5 ovat vetyjä; (D) pelkistetään kaavan II' mukainen yhdiste, jossa • « ; 25 R4 ja R5 muodostavat yhdessä sidoksen ja R6 ja R7 ovat yh- ··· .···. dessä =S, jolloin saadaan kaavan II' mukainen yhdiste, • · .···. jossa R4, R5, R6 ja R7 ovat kaikki vetyjä; • · · (E) alkyloidaan kaavan II1 mukainen yhdiste, jossa ... R8 on vety, jolloin saadaan kaavan II' mukainen yhdiste, • · · 30 jossa R8 on C^-Cg-alkyyli; • · · *·* * (F) hapetetaan kaavan II' mukainen yhdiste, jossa :T: (O). « «· I! X on -S-, jossa m on 0, jolloin saadaan kaavan II' mukai- .·*·. 35 nen yhdiste, jossa X on • « · • · 104251 (0)m i -S-, jossa m on 1; (G) saatetaan kaavan Ηο-λ^-L· Fr 10 mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava < . a-C—NHNRnR,a

15 H s jossa R1, R2, R3, Ru ja R12 ovat kuten edellä on määritetty, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava O

20 R1 iN—NRnR,a fia 25 jossa R6 ja R7 ovat yhdessä =S ja R1, R2, R3, R11 ja R12 ovat • · · ·...♦ kuten edellä on määritetty; (H) kuumennetaan kaavan II' mukaista yhdistettä, jossa R8 on NRnR12 (jossa Ru ja R12 ovat alkyyli), 30 etanoli/vesiseoksessa katalyytin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan II' mukainen yhdiste, jossa R8 on NRnR12 *·1 1 • (jossa toinen ryhmästä R11 tai R12 on vety ja toinen on al- V : kyyli); « i < (I) muodostetaan kaavan II' mukaisen yhdisteen suola 35 saattamalla yhdisteen ei-suolamuoto reagoimaan joko vahvan hapon tai vahvan emäksen kanssa. « 104251

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on C2-C6-alkenyyli; R2 on C2-C6-alkenyyli tai (^-Cg-alkyyli; R3 on vety; R4 ja R5 ovat vetyjä tai muodostavat yhdessä sidoksen; R6 ja R7 ovat kum- 5 pikin vety tai ovat yhdessä =S; (O). !! X on -S-, jossa m on 0, ja Q on NR8, jossa R8 on patenttivaatimuksessa 1 määritet-10 ty.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-[[3,5-di-2-propenyyli-4-hydroksifenyyli]metyyli]-4-tiatsolidinonia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. • · I • • · • · a • « • · t • · · • « • · · ··· ··· • · • · ··· • ·· • · · • · · ··· • · · • · · ·« · • · · • · · 1 • « · · • · · • · · « 104251