FR2460931A1

FR2460931A1 - Medicaments a base de derives n-acyles du tryptophane

Info

Publication number: FR2460931A1
Application number: FR8015237A
Authority: FR
Inventors: John G Heider; Faizulla Gulamhusein Kathawala
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1979-07-09
Filing date: 1980-07-09
Publication date: 1981-01-30
Also published as: DE3024739A1; GB2052985A; FR2460931B1; JPS5632457A; IT8049188A0

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET UN MEDICAMENT CONTENANT, A TITRE DE PRINCIPE ACTIF, UN DERIVE N-ACYLE DU TRYPTOPHANE REPONDANT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE A REPRESENTE LE RESTE D'UN ACIDE GRAS A LONGUE CHAINE COMPORTANT SOIT 1 A 4 GROUPES INSATURES ETHYLENIQUES, SOIT 1 A 4 GROUPES CYCLOPROPYLENE, R SIGNIFIE L'HYDROGENE OU UN CATION, R REPRESENTE L'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE OU BENZYLE, ET R REPRESENTE L'HYDROGENE, LE FLUOR, LE CHLORE OU LE BROME OU UN GROUPE ALKYLE OU ALCOXY.

Description

La présente invention a pour objet, à titre

de médicaments, des dérivés N-acylés du tryptophane.

L'invention concerne plus particulièrement un médicament contenant, à titre de principe actif, un tryptophane N-acylé répondant à la formule I

0 COOR1 4

A- - N- CH - CH 3

3.0. I R2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le cation d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique,

R2 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte-

nant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe benzyle, R3 est situé en position 4,5,6 ou 7 et représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, et A représente <i) le reste d'un acide gras insaturé à longue chaîne,

contenant de 7 à 23 atomes de carbone et compor-

tant de 1 à 4 doubles liaisons insaturées, ou (ii) un reste correspondant à celui spécifié sous i), dans lequel chaque double liaison insaturée

(-CH=CH-) est remplacée par un groupe cyclopropy-

lène (-CH-CH-) CH2 Les composés de formule I dans laquelle A

représente un groupe cis-heptadécène-8 yle ou cis,cis-

heptadécadiène-8,11 yle et R2 et R3 signifient chacun un atome d'hydrogène,à savoir le N-oléoyl-DL-tryptophane et le N-linoléyl-Ltryptophane) sont connus; ils sont

décrits dans Chemical Abstracts 66, 29 058y et dans le bre-

vet japonais mentionné dans Chemical Abstracts 89, 152 571n, sans que soit mentionnée une application en thérapeutique. Les autres composés de formule I sont nouveaux. La demande de brevet japonais n 9131/65

décrit d'une manière très générale des esters d'amino-

acides et des aminoacides acylés utilisables comme agents antiartériosclérotiques, sans mentionner les composés

de la présente invention ni leur activité pharmacolo-

gique. L'invention comprend également les composés de formule Ia

0 COORI' 3 4

A' - - NH - C CH2- R3

Cb,:D- 6 (Ia) R2 dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un cation, R2 et R3 ont les significations déjà données, et A' a l'une des significations données pour A, A' ne

pouvant toutefois représenter un groupe cis-heptadécène-

8-yle ou cis, cis-heptadécadiène-8,11 yle lorsque R2 et R3 signifient chacun un atome d'hydrogène, et

le N-linoléyl-DL-tryptophane ainsi que leur préparation.

Les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques; ils

abaissent notamment le taux de cholestérol et de choles-

térol estérifié dans les parois artérielles des mammifères.

L'abaissement du taux de cholestérol et de cholestérol estérifié exercé par les composés de formule I a été mis en évidence par des essais in vivo

chez le lapin. Pendant 9 semaines, on administre quotidien-

nement à des lapins la substance à essayer par voie orale, tout en nourrissant ces animaux avec des aliments riches en cholestérol (2%). Au bout de cette période, on détermine l'action des composés de formule I par comparaison avec les animaux témoins. Administrés par voie orale à une dose quotidienne de 200 mg/kg, les composés de formule I abaissent, dans cet essai, le taux de cholestérol et de cholestérol estérifié dans le sérum et réduisent ou suppriment la formation de plaques

sur les parois artérielles.

La détermination du taux de cholestérol et de cholestérol estérifié dans le sang est effectuée selon des méthodes connues; à titre d'exemple, on prélève des échantillons de sérum et, à 1 ml de sérum, on ajoute 9 ml 1'isopropanol redistillé. On prélève ensuite

un échantillon de ce mélange que l'on analyse en pro-

cédant comme décrit par Heider et Boyett dans J. of

Lipid Research, 19, 514 (1978).

Grace à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-artériosclérotiques, par exemple pour le traitement prophylactique de l'artériosclérose ou pour contrôler l'artériosclérose due à une accumulation de cholestérol estérifié dans les parois artérielles. Les

composés de formule I sont dénués de toute action secon-

daire significative. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 100 et 5000 mg de substance active,de préférence entre 100 et 2000 mg, qu'on administrera en plusieurs doses unitaires contenant chacune de 25 à 2500 mg de substance active, à raison de

2 à 4 fôis par jour, ou sous forme retard.

En tant que médicaments, les composés de

formule I peuvent être administrés par voie orale ou paren-

térale, soit seuls, soit sous forme de composi-

tions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des dispersions, des

émulsions, des sirops et des solutions ou des suspen-

sions injectables.

Les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue

pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromati-

sants, des colorants, des agents de conservation, des

anti-oxydants, par exemple la vitamine E, l'acide ascor-

bique, le 2,6-di-tert.-butyl-p-crésol ou le butyl-hydroxy-

anisole,etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc..., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc..., des liants tels que de l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, etc.... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption dé.-la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc..., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono- oléate de polyoxyéthylènesorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxybenzoate de méthyle, d'éthyle et d'isopropyle. Les suspensions peuvent contenir environ de 0,5 à 5% d'agent de suspension, les sirops environ de 10 à 50% de sucre et les élixirs environ de 20 à 50% d'éthanol. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Comme excipients liquides, on peut utiliser de l'eau stérilisée, des polyéthylène- glycols, des huiles comestibles telles que l'huile

de mals, d'arachide ou de sésame.

Les solutions ou suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir,

outre la substance active, des solvants, des solubili-

sants, des agents de dispersion ou des mouillants appro-

priés et des agents de suspension identiques ou semblables

à ceux cités plus haut.

Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir, par exemple, environ de 0,5 à 90% en poids de principe actif, plus particulièrement de 5 à 60% en

poids, associé à des excipients et supports inertes.

Les compositions pharmaceutiques préférées du point de vue de la facilité de la préparation et de l'administration, sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules contenant

soit un solide, soit un liquide.

Des capsules de gélatine préparées selon les méthodes habituelles et ayant la composition suivante

peuvent être utilisées pour le traitement de l'artérios-

clérose, administrées par voie orale à raison de 3 fois

par jour.

Composition Poids Poids N-oléoI-DL- tryptophane 300 mg N-linoléyl-DLtryptophane 300 mg Huile de mals 200 mg Lactose 200 mg Lorsque dans les composés de formule I A représente un reste tel que spécifié sous i), il a de préférence la signification de A", ce symbole A" représentant le reste d'un acide gras à longue chaîne contenant de 7 à 23 atomes de carbone et ayant de i à 4 groupes insaturés éthyléniques. Ces restes sont dérivés des acides gras à longue chaîne de formule A"-COOH contenant de 8 à 24 atomes de carbone et comportant de 1 à 4 groupes insaturés éthyléniques. Ces acides sont de préférence à chaîne droite et appartiennent de préférence à la classe des acides gras naturels, en particulier de ceux contenant un nombre pair d'atomes de carbone. A" est de préférence un reste linéaire contenant de préférence un nombre impair d'atomes de carbone. A" représente de préférence un reste de formule III (désigné par reste Al)

CH3(CH2) -(CH=CH-)- (CH2)- (III)

dans laquelle n signifie un nombre de 1 à 10 inclus, o signifie un nombre de i à 4 inclus, et p signifie un nombre de 3 à 9 inclus, la somme n + (2 x o) + p ne devant pas excéder 22, ou un reste de formule IV (désigné par reste A") CH3-(CH2r-(CH=CH-CH 2 -(CH2)t- (IV) dans laquelle r signifie un nombre de 1 à 4 inclus, s signifie un nombre de 2 à 4 inclus, et t signifie un nombre de 1 à 7 inclus,

la somme r + (3 x s) + t ne devant pas excéder 22.

Les restes préférés de formule III sont ceux dans lesquels la somme n + (2 x o) + p représente un nombre pair, en particulier ceux dans lesquels n signifie 5 ou 7, o signifie 1 et p signifie 7. Les' restes préférés de formule IV sont ceux dans lesquels

r + (3 x s) + t signifie un nombre pair, en parti-

culier ceux dans lesquels r = 1 ou 4, s signifie

un nombre de 2 à 4 inclus et t signifie 2 ou 6.

Les composés dans lesquels A signifie A" peuvent se trouver sous forme d'isomères en raison de la

présence d'une ou de plusieurs liaisons insaturées.

Bien que l'invention ne soit pas limitée à une forme isomère quelconque, les composés préférés sont ceux o les atomes d'hydrogène situés sur les atomes de carbone insaturés éthyléniques sont en position cis. Comme restes préférés de formule A", on peut

citer les restes des acides suivants: l'acide palmi-

toléique, l'acide oléique, l'acide pétrosélénique, l'acide vaccénique, l'acide punicique, l'acide parinarique, l'acide gadoléique, l'acide cétoléique, l'acide linoléique,

l'acide linolénique et l'acide arachidonique, en particu-

lier l'acide oléique, l'acide linoléique, l'acide lino-

lénique, l'acide arachidonique et l'acide palmitoléique.

Lorsque A représente un reste tel que défini sous ii), il a de préférence la signification de A"', ce symbole A"' représentant des restes correspondant aux restes A" dans lesquels les groupes -CH=CH- ont été remplacés dans des groupes cyclopropylène

(-CH-;H-)

CH2. Les restes A"' sont de preférence

linéaires (excepté les restes cyclopropylène).

Comme restes A"' préférés, on peut citer ceux répondant à la formule V (A"' étant alors A'), CH^ CH3- (CH2)u-cH - CHCH21 -(CH2)w- (V) dans laquelle u signifie un nombre de 1 à 15'inclus, v signifie 1 ou 2, et w signifie un nombre de 1 à 13 inclus,

la somme u +(3 x v)+ w ne devant pas excéder 22.

Les restes A1' particulièrement préférés de formule V sont ceux dans lesquels: (i) la somme u + w signifie un nombre de 7 à 19 inclus lorsque v signifie 1, la somme u + w signifie un nombre de 4 à 16 inclus lorsque v signifie 2; Fi) la somme u + w représente un nombre impair lorsque v signifie 1; la somme u + w représente un nombre pair lorsque v signifie 2; (iii) u signifie 5 ou 7 et w signifie 6 lorsque v signifie 1; u signifie 4 et w signifie

6 lorsque v signifie 2.

Les restes A"' préférés sont ceux dérivés des acides gras mono-insaturés ou di-insaturés naturels, par exemple l'acide palmitoléique ou l'acide oléique

(v = 1) ou l'acide linoléique (v = 2).

Les composés dans lesquels A signifie un reste A"' existent sous la forme d'isomères. Il est entendu que l'invention ne se limite pas à une forme

particulière d'isomères mais comprend toutes les formes.

Toutefois, les formes isomères préférées sont celles dans lesquelles les atomes d'hydrogène fixés sur les atomes de carbone tertiaire des restes cyclopropylène

se trouvent en position cis.

Les restes A"' comportant un seul groupe cyclopropylène comportent moins d'atomes de carbone asymétriques que çeux contenant plusieurs groupes cyclopropylène; leur préparation étant plus aisée, les composés comportant un seul groupe cyclopropylène sont préférés lorsque la facilité de purification

joue un rôle important.

Dans les composés mentionnés ci-dessus, les Lorsque R3 est différent de l'hydrogène,

ce symbole est situé de préférence en position 5.

Lorsque R3 représente un groupe alkyle ou alcoxy,. il s'agit de préférence d'un groupe méthyle ou méthoxy; R3 signifie de préférence un atome de Pour préparer les composés de formule Ia, on hydrolyse un composé de formule II

O COOR4 4

A' -C- NH -CH - CH2 3

R2 dans laquelle A', R2 et R3 ont les significations déjà données, et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8

atomes de carbone ou un groupe benzyle.

L'hydrolyse est effectuée selon des méthodes connues. On peut par exemple traiter le composé de formule Il par une solution aqueuse diluée d'un hydroxyde alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium (de 5 à 15%), à température modérée, par exemple entre 20 et 1000, de préférence en présence d'un co-solvant miscible à l'eau, tel qu'un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol. Une telle hydrolyse permet d'obtenir un composé de formule Ia dans laquelle R1 est le cation correspondant à celui de l'hydroxyde de métal alcalin utilisé. Le composé de formule Ia

peut être isolé sous forme de sel ou, après neutralisa-

tion, à l'état d'acide libre (composé de formule Ia

dans laquelle R1 signifie l'hydrogène).

Dans le cas o l'ester de formule II est plus facilement hydrolysable en milieu acide qu'en milieu basique, par exemple lorsque R4 représente un

groupe tert.-butyle, on peut procéder comme décrit ci-

dessus, mais en remplaçant l'hydroxyde de métal alcalin par de l'acide chlorhydrique ou de l'acide sulfurique dilués.Dans ce cas, on obtient le composé de formule Ia à l'état d'acide libre au lieu du sel correspondant à

l'hydroxyde de métal alcalin.

Le cas échéant, on peut transformer les acides libres de formule I en sels en procédant selon des méthodes connues. A partir des sels, on peut libérer les composés de formule Ia. A ce propos, les composés de formule Ia peuvent être répartis en deux groupes, à savoir les composés de formule Ia dans laquelle R1 représente l'hydrogène (désignés par composés Ib) et les composés de formule Ia dans laquelle R1 représente un cation (désignés par composés Ic). On peut, si on le désire, transformer un composé Ic en composé Ib, par par exemple en acidificant une solution aqueuse

d'un composé Ic et en isolant ensuite le composé Ib.

On peut également traiter un composé Ib par une base appropriée comportant le cation désiré afin d'obtenir le composé Ic désiré. On peut aussi préparer des sels de composés de formule I qui ne sont pas acceptables du point de vue pharmaceutique et convertir ensuite, selon des méthodes connues, ces sels en sels acceptables du point de vue pharmaceutique lorsqu'un tel procédé permet d'isoler le produit plus facilement ou lorsque

la manipulation est plus aisée.

Le procédé de préparation décrit ci-dessus permet également de préparer les composés connus de formule I. Les composés de formule II sont connus et sont décrits par exemple dans la demande de brevet anglais n0 2.012. 216A et peuvent être préparés par

exemple selon les méthodes décrites dans ladite demande.

Les produits intermédiaires et les produits finals décrits dans la présente demande peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles,

par exemple par cristallisation, distillation ou chroma-

tographie sur colonne ou en couche mince.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius et la température ambiante est comprise entre 20 et 30 ,

sauf mention contraire.

Exemple 1 N- oléll-DL-tryptophane

0O COOH

CH3- (CH2)7 (CH2)7 -C- NH - - H- CH2

H A une solution de 7,8 g d'ester éthylique du N-oléoyl-DL-tryptophane dans 400 ml d'éthanol, on ajoute 200 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 18 heures. A ce mélange, on ajoute ensuite une solution 2N d'acide chlorhydrique, jusqu'à ce qu'il soit acide puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu d'évaporation dans du chloroforme, on lave la phase chloroformique à plusieurs reprises avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on l'évapore sous pression réduite. Après trituration du résidu d'évaporation avec un mélange d'éther et de pentane, on obtient le composé du titre fondant à

-137 .

Exemple 2

On procède comme décrit à l'exemple 1, mais on remplace l'ester éthylique du N-oléoyl-DL-tryptophane, par des quantités approximativement équivalentes d'esters éthyliques appropriés. On obtient ainsi: a) le Nlinoléyl-DL-tryptophane (sous forme d'une cire); b) le N-linolényl-DLtryptophane; c) le N-palmitolyl-DL-tryptophane;

d) le N-[(l-oxo-5,8,11,14-éicosatétraénylamino)]-DL-

tryptophane (isomère cis, cis,cis,cis); e) l'acide 2-oléoylamino-DL-3-(1-. -xthyl-3-indolyl)-propano!que;

f) l'acide 2-oleaylamino -DL-3-( 5-méthoxy- 3-indolyl)-

propanolque;

g) l'acide 2- olécylamino-DL-3-( 5-chloro-3-indolyl)-propa-

noIque; h) l'acide 2- oléoylamino-3- (1-belizyl-3-indolyl)-propanoïque; i) l'acide 2- ol&aylamino-3- (5-fluoro-3-indolyl)-propanofque;

j) l'acide a-( l-oxo-9,10-méthylène-12,13-méthylène-octa-

décylamino)-indole-3-propano!que, (isomère cis, cis); et

k) l'acide a-( l-oxo-9,10-métlylène-octadéylamino)-

indole-3-propanoïque (isomère cis).

Exemple 3

On procède comme décrit à l'exemple 1,

mais au lieu de l'ester éthylique du N-oléoyl-DL-trypto-

phane, on utilise une quantité approximativement équiva-

lente de l'ester n-propylique, n-butylique, n-octylique

ou benzylique, ce qui donne le N-Oleyyl-DL-tryptophane.

Exemple 4

On procède comme décrit à l'exemple 2a, mais

on remplace l'ester éthylique du N-linoléyl-DL-trypto-

phane, par une quantité approximativement équivalente de l'ester npropylique, n-butylique, n-octylique ou

benzylique, ce qui donne le N-linoléyl-DL-tryptophane.

Les esters utilisés comme produits de départ dans les exemples 1 à 4 peuvent être préparés par exemple comme décrit dans la demande de brevet anglais

n 2.012.261A.

Claims

REVENDICATIONS

1.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé N-acylé du tryptophane répondant à la formule I

O COOR 4

A - C-NH - CH- 3

lo R2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le cation d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique,

R2 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte-

nant de 1 a 8 atomes de carbone ou un groupe benzyle, R est situé en position 4,5,6 ou 7 et représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, et A représente (i) le reste d'un acide gras insaturé à longue chaîne,

contenant de 7 à 23 atomes de carbone et compor-

(-CH=CH-) est remplacée par un groupe cyclopropy-

lène ( -CH-CH-)

CH2

2.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé N-acylé du tryptophane répondant à la formule I

"I,COOR1 3 4 (I)

A- C- NH - CH-CH2 2 7 3

2N 7 6

R2 dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1, et A représente un reste de formule III CH3(CIl2)n(CH=CH.o (CH2- (III) dans laquelle n signifie un nombre de 1 à 10 inclus, 0 signifie un nombre de 1 à 4 inclus, et p signifie un nombre de 3 à 9 inclus, la somme n + (2 x o) + p ne devant pas excéder 22,

^ OU 114, 1-_ ' -1 TR'

CH3-(CH2)r-(CH=CH-CH2)s- (CH2)t- (IV) dans laquelle r signifie un nombre de 1 à 4 inclus, s signifie un nombre de 2 à 4 inclus, et t signifie un nombre de 1 à 7 inclus,

la somme r + (3 x s) + t ne devant pas excéder 22.

3.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé N-acylé du tryptophane répondant à la formule I 0 4 n COOR1 4 il 0 01 3 A- C - NH - CH 2CH2^ 2jN 3(

N 7

R2 dans laquelle

R1, R2 et R3 ont les significations données à la reven-

dication 1, et A représente un reste répondant à la formule V (V) dans laquelle u signifie un nombre de 1 à 15'inclus, v signifie 1 ou 2, et w signifie un nombre de 1 à 13 inclus,

la somme u +(3 x v)+ w ne devant pas excéder 22.

4.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé N-acylé du tryptophane répondant à la formule Ia -15 o COOR' 3 4 At' - C - NH - CH-C R3 R2 (Ia) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou le cation d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique,

R2 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte-

nant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe benzyle, R3 est situé en position 4,5,6 ou 7 et représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, et A' représente {i) le reste d'un acide gras insaturé à longue chaîne,

contenant de 7 à 23 atomes de carbone et compor-

(-CHII=CH-) est remplacée par un groupe cyclopropy-

lène (-CH-CH-) lCHne CH2 CH / 2\

CH3-(CH2) H - CH-CH -(CH 2)w-

V

A' ne pouvant toutefois représenter un groupe cis-hepta-

décèe-8 yle ou cis,cis-heptadécadiène-8,11 yle lorsque

R2 et R3 signifient chacun un atome d'hydrogène.

5.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé N-acylé du tryptophane choisi parmi le N-linolényl-DLtryptophane,

le N-palmitolyl-DL-tryptophane, le N-t (l-oxo-5,8,11,14-

éicosatétraénylamino)]-DL- tryptophane (isomère cis,

cis cis cis), l'acide 2-oléoylamino-DL-3-(1-méthyl- 3-

indolyl)-propanoïque, l'acide 2-oléoylamino-DL-3-( 5-

methoxy-3-indolyl) -propanoïque, l'acide 2-oléoylamino-DL-3-

(5-chloro-3-indolyl)-propano!que, l'acide 2-oléoylamino-3-

(1-benzyl-3-indolyl)-propano!que, l'acide 2-oléoylamino-3-

(5-fluoro- 3- indolyl)-propano!que, l'acide a-(l 1-oxo-9,10-

métihylène-12,13-méthylène-octadécylamino)-indole-3-

propanolque, (isomère cis,cis), et l'acide a-(l-oxo-

9,10-méthylène-octadécylamino)-indole-3-

propanolque (isomère cis), à l'état libre ou sous forme

d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

6.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il

contient, à titre de principe actif, le N-oléoyl-DL-

tryptophane, à l'état libre ou sous forme d'un sel

acceptable du point de vue pharmaceutique.

7.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il

contient, à titre de principe actif, le N-linoléyl-DL-

tryptophane, à l'état libre ou sous forme d'un sel

acceptable du point de vue pharmaceutique.

8.- Une composition pharmaceutique, caracté-

risée en ce qu'elle contient, comme principe actif, l'un au moins des dérivés N-acylés du tryptophane spécifiés

à l'une quelconque des revendications 1 à 7, en associa-

tion avec des excipients et véhicules acceptables du

point de vue pharmaceutique.

9.- Nouveaux dérivés N-acylés du tryptophane, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia O COOR' 4 (Ia)

I' I-;

A' - C-A -- NH-CH211 X R3

R2 dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un cation,

R2 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte-

nant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe benzyle, R3 est situé en position 4,5,6 ou 7 et représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, et A' représente (i) le reste d'un acide gras insaturé à longue chaîne,

contenant de 7 à 23 atomes de carbone et compor-

(-CH=CH-) est remplacée par un groupe cyclopropy-

lène (-CH-CH-)

CH2

A' ne pouvant toutefois représenter un groupe cis-heptadé-

cène-8 ye ou cis,cis-heptadécadiène-8,11 yle lorsque R2

et R3 signifient chacun un atome d'hydrogène.

10.- Nouveaux dérivés N-acylés du trypto-

phane, caractérisés en ce qu'ils sont choisis

parmi le N-linolényl-DL-tryptophane, le N-palmi-

tolyl-DL-tryptophane, le N-[(l-oxo-5,8,11,14-

éicosatétraénylamino)]-DL- tryptophane (isomère cis,

cis, ciscis), l'acide 2-oléoylamino-DL-3-(1-méthyl-3-

indolyl)-propanoIque, l'acide 2-oléoylamino-DL-3- (5-

mcÉtioxy-3-indolyl)-propanoeque, l'acide 2-oléoylamino-DL-3-

(5-chioro- 3- indolyl)-propanolque, l'acide 2-oléoylamino-3-

(l-benzyl-3-indolyl)-propanofque, l'acide 2-oléoylamino-3-

(5-fluoro- 3- indolyl)-propanolque, l'acide a- (l-oxo-9,!lO-

mnt'iylne-12,13-méthyilne-octadecylamino indole-3- propanofque, (isomère cis, cis),-et l'acide

a- (l-oxo-9,10-méthy lène-octadacylamino) -indole-3-

proparnolque (isomère cis), et les sels que forment ces composés.

11.- Le N-linoléyl-DL-tryptophane, et les

sels que forme ce composé.

12.- Un procédé de préparation des dérivés N-acylés du tryptophane répondant à la formule Ia 0 COOR1 4(a) -k 5 (Ia) A' -C - NH- CH- CH273j R3 R2 dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène ou un cation,

R2 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte-

nant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe benzyle, R3 est situé en position 4,5,6 ou 7 et représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3

atomes de carbone, et -

A' représente <i) le reste d'un acide gras insaturé à longue chaIne,

contenant de 7 à 23 atomes de carbone et compor-

(-CH=CH-) est remplacée par un groupe cyclopropy-

lêne (-CH-CH-) CH2

A' ne pouvant toutefois représenter un groupe cis-heptadé-

cène-8 yle ou cis,cis-heptadécadiène-8,11 yle lorsque R2 et R3 signifient chacun un atome d'hydrogène, et du N-linoléyl-DL-tryptophane et de ses sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule II oo %

O COOR4 4

A' - C- NH - CH- CH2

3 (I

I (l R2 dans laquelle A', R2 et R3 ont les significations déjà données,et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes

de carbone ou un groupe benzyle.