FR2460954A1 - Procede de production de l'acide 7-(2- aminomethylphenylacetamido)-3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylique - Google Patents
Procede de production de l'acide 7-(2- aminomethylphenylacetamido)-3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylique Download PDFInfo
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE UN PROCEDE DE PRODUCTION DE L'ACIDE 7- (2-AMINOMETHYLPHENYLACETAMIDO)-3- (1-CARBOXYMETHYLTETRAZOL-5-YLTHIOMETHYL)-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIQUE. CE COMPOSE EGALEMENT APPELE CEFORANIDE EST PRODUIT PAR REDUCTION EN SOLUTION AQUEUSE D'UN SEL HYDROSOLUBLE D'ACIDE 7- (2-AZIDOMETHYLPHENYLACETAMIDO)-3- (1-CARBOXYMETHYLTETRAZOL-5-YLTHIOMETHYL)-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIQUE EN UTILISANT UN COMPLEXE DE BORANE ET D'UNE AMINE ET LE NICKEL DE RANEY COMME CATALYSEUR. LE CEFORANIDE EST UN ANTIBIOTIQUE INJECTABLE PUISSANT, DE LA FAMILLE DES CEPHALOSPORINES.
Description
La présente invention concerne la production,
par une nouvelle synthèse chimique, de représentants particu-
liers d'antibiotiques de la famille de la céphalosporine,
caractérisés par la présence d'un groupe 2-aminométhyl-
phénylacétamido comme substituant en position 7.
L'acide 7-(2-aminométhylphénylacétamido)-3-(1-
carboxyméthyltétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique est une céphalosporine injectable puissante répondant au nom générique de céforanide; on l'appelle également BL-S786 dans
la littérature. La description en a été donnée par exemple
dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 100 346.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 118 563
décrit la préparation du céforanide par réduction à l'hydro-
gène et au nickel de Raney du composé 2-azidométhylique
correspondant.
Des préparations et des applications plus anciennes d'hydrures de bore ont été décrites par exemple par Burg et Schlesinger dans J. Amer. Chem. Soc. 59, 780-787 (1937). Des complexes de BH3 (également appelés borane) avec des amines ont été décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 2 860 167 et N 3 035 904. Les complexes borane-amine ont été passés en revue par Lane dans Aldrichimica Acta, 6(3), 51-58 (1973) et beaucoup d'entre eux sont disponibles dans le commerce. On renvoie à Suzuki, J. Amer. Chem. Soc. 93, 4329-30 (1971) pour l'utilisation de boranes (mais non des complexes aminés) en vue de la
réduction d'azides organiques en amines secondaires.
Le but de la présente invention est de trouver un procédé semblable à celui qui est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 118 563 et ne nécessitant pas l'utilisation, à l'échelle industrielle, d'un appareillage
spécial coûteux destiné à ce type d'hydrogénation.
La présente invention propose un procédé de production de la céphalosporine de formule: Il
CH2C-NH-CH-CH NCH N N
t 1O=-C-N CHCH2S-C N
-CH2NH2
I I
COOH CH2C00H
procédé qui comprend les étapes successives de: a) mélange d'une solution aqueuse de pH égal à 7
environ d'un sel hydrosoluble, de préférence le sel de N-
méthylmorpholine, du composé de départ de formule: i=,,I N Il Il,
CH 2C-NH-CH-CH xCH2 -
O--C-N 4CHCH2S-C% N \
Cf
CHN I
2 COO0H CH2C000H
avec du nickel de Raney neutre, lavé à l'eau (de préférence par addition de ladite solution aqueuse par petites portions au nickel de Raney sous atmosphère d'azote) puis b) addition, de préférence à une température de l'ordre de la température ambiante et sous atmosphère d'azote, au mélange ainsi formé, d'un léger excès molaire, par exemple 1,1 à 2,0 moles et de préférence d'environ 1,5 mole, par mole de la matière de départ, d'un complexe
borane-amine, de préférence d'un complexe borane-N,N-
diéthylaniline, borane-triméthylamine, borane-triéthylamine,
borane-pyridine, borane-morpholine, borane-N-phényl-
morpholine, borane-tertio-butylamine, borane-diméthylamine ou borane-2,6lutidine et c) agitation du mélange à une température de l'ordre de la température ambiante jusqu'à ce que le composé de départ ait été transformé sensiblement en totalité en le
produit final désiré.
La réaction est conduite à la pression atmosphé-
rique et ne nécessite pas l'utilisation d'hydrogène gazeux ou d'un récipient sous pression. La réduction totale est obtenue
rapidement, par exemple en une ou deux heures.
EXEMPLE 1
On dissout dans 50 ml d'eau par addition de N-
méthylmorpholine à un pH égal à 7, 6,45 g (0,01 mole) d'acide
7-(2-azidométhylphénylacétamido)-3-(1-carboxyméthyltétrazol-5-
ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique préparé conformément au brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 118 563. On ajoute
cette solution à du nickel de Raney (poids humide 6 g, préa-
lablement lavé jusqu'à neutralité avec de l'eau) sous atmos-
phère d'azote à un débit choisi de manière à empêcher le moussage de devenir excessif. Lorsque l'addition est terminée et que le moussage a été stabilisé, on ajoute 1 g de complexe de bore et de triméthylamine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 90 minutes. On sépare le nickel de Raney par filtration et on acidifie le filtrat à un pH de
2,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N en agitant sous atmos-
phère d'azote pendant une heure à la température ambiante. Le
produit obtenu, à savoir l'acide 7-(2-aminométhylphényl-
acétamido)-3-(1-carboxyméthyltétrazol-5-ylthio-
méthyl)-3-céphem-4-carboxylique, est recueilli par filtra-
tion, séché sous vide et pesé; on obtient ainsi 3 g de composé dont le spectre d'absorption infrarouge est
compatible avec la structure.
EXEMPLE 2
On dissout 6,45 g (0,01 mole) d'acide 7-(2-
azidométhylphénylacétamido)-3-(1-carboxyméthyltétrazol-5-
ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique dans 50 ml d'eau par addition de Nméthylmorpholine jusqu'à pH 7. On ajoute cette
solution à du nickel de Raney (poids humide 6 g, préalable-
ment lavé jusqu'à neutralité avec de l'eau) sous atmosphère d'azote, à un débit choisi de manière à empêcher le moussage de devenir excessif. Lorsque l'addition est terminée et que le moussage s'est stabilisé, on ajoute 1,4 g (0,015 mole) de complexe pyridine-borane (Aldrich). On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 90 minutes puis on la filtre sur de la terre de diatomées. Le filtrat (pH 7,9) est acidifié à pH 2,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N et la suspension résultante est agitée à la température ambiante pendant 30 minutes puis au bain de glace pendant
encore 30 minutes. Le produit obtenu, c'est-à-dire l'acide 7-
(2-aminométhylphénylacétamido)-3-(1-carboxyméthyltétrazol-5-
ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, est recueilli par
filtration, lavé avec environ 10 ml d'eau et séché au dessic-
cateur à vide pendant environ 18 heures, ce qui donne un
poids de 2,93 g (rendement 56,5 %).
Le spectre d'absorption infrarouge indique que
la réduction est totale.
EXEMPLE 3
On dissout 6,45 g (0,01 mole) d'acide 7-(2-
azidométhylphénylacétamido)-3-(1-carboxyméthyltétrazol-5-
ylthiométhyi)-3-céphem-4-carboxylique dans 50 ml d'eau par
addition de N-méthylmorpholine à pH 7. On ajoute cette solu-
tion goutte à goutte en 15 minutes à du nickel de Raney (6 g sur base humide, préalablement lavé jusqu'à neutralité avec de l'eau) sous atmosphère d'azote, à un débit choisi de manière à empêcher le moussage de devenir excessif. Lorsque l'addition est terminée et que le moussage s'est stabilisé,
on ajoute 2,45 g (0,015 mole) de complexe de N,N-diéthyl-
aniline et de borane (Aldrich). On agite la solution résul-
tante à la température ambiante pendant 90 minutes puis on filtre sur de la terre de diatomées. On acidifie le filtrat (pH 7,2) à un pH de 2,5 par l'addition d'acide chlorhydrique 6N et on agite la suspension résultante à la température ambiante pendant 30 minutes puis au bain de glace pendant
encore 30 minutes. Le produit obtenu, à savoir l'acide 7-(2-
aminométhylphénylacétamido)-3-(1-carboxyméthyltétrazol-5-yl-
thiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, est recueilli par fil-
tration, lavé avec environ 10 ml d'eau et séché au dessicca-
teur à vide pendant environ 18 heures, ce qui donne un poids
de 3,27 g (rendement 63 %). Le spectre d'absorption infra-
rouge indique que la réaction est achevée.
Le complexe borane-diéthylamine, le complexe borane-N,N-diéthylaniline, le complexe borane-triéthylamine et le complexe borane-pyridine sont appréciés du fait qu'ils sont des liquides stables, sans diluant. Il est désirable que
le pH au cours de la réduction se situe entre 6 et 7,5.
Exemples comparatifs.
a) Utilisation du borohydrure de sodium comme
source d'hydrogène.
En suivant le mode opératoire des exemples ci-
dessus, on conduit la réduction en utilisant le borohydrure
de sodium dans l'eau et le nickel de Raney comme catalyseur.
La réduction évolue aisément, mais le produit est isolé en un faible rendement. Dans ce cas, il n'a pas été possible d'ajuster le pH du mélange réactionnel même lorsque le sel de
N-méthylmorpholine a été utilisé.
b) Utilisation du cyanoborohydrure de sodium
comme source d'hydrogène.
En suivant le mode opératoire des exemples ci-
dessus, on a conduit la réduction en utilisant du cyano-
borohydrure de sodium dans l'eau et du nickel de Raney comme catalyseur. Le pH du mélange réactionnel a été bloqué dans ce cas à 7,8 mais la réduction a évolué à une vitesse plus
lente. Le rendement de produit isolé a également été faible.
L'invention peut être appliquée à l'échelle industrielle.
Claims (5)
1. Procédé de production de la céphalosporine de formule:
CH2C-NH-CH-CH'C -N
K.> 0O= C N CCH2S-C N
"'cH2NH2,
COOH CH2COOH
caractérisé en ce qu'il comporte les étapes successives consistant: a) à mélanger une solution aqueuse, de pH égal à 7 environ, du composé de départ de formule: 0o Il IISN-N c 2...N
I" I!" il i!.
0 -C-N CHCH S-Cx /
CHN I I
C2 3 COOH 0 CH2COOH
avec du nickel de Raney neutre, lavé à l'eau, puis b) à ajouter au mélange ainsi formé un léger excès molaire, comparativement à la matière de départ, d'un complexe borane-amine et c) à agiter le mélange à une température de l'ordre de la température ambiante jusqu'à ce que le composé de départ ait été à peu près totalement transformé en le
produit final désiré.
2. Procédé suivant la revendication 1, caracté-
risé en ce que dans l'étape a), le composé de départ est utilisé sous la forme d'un sel hydrosoluble dont la solution aqueuse est ajoutée par petites portions au nickel de Raney
sous atmosphère d'azote.
3. Procédé suivant la revendication 1, caracté-
risé en ce que le composé de départ est ajouté sous la forme
du sel de N-méthylmorpholine.
4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'étape b), le complexe de borane et d'amine est ajouté au mélange formé en proportion de 1,1 à
2,0 moles de complexe par mole de matière de départ.
5. Procédé suivant l'une quelconque des revendi-
cations précédentes, caractérisé en ce que l'amine du
complexe borane-amine est la N,N-diéthylaniline, la tri-
méthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine, la Nphénylmorpholine, la tertio-butylamine, la diméthylamine
ou la 2,6-lutidine.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/054,733 US4243803A (en) | 1979-07-05 | 1979-07-05 | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2460954A1 true FR2460954A1 (fr) | 1981-01-30 |
| FR2460954B1 FR2460954B1 (fr) | 1984-02-17 |
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ID=21993156
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| FR8014751A Granted FR2460954A1 (fr) | 1979-07-05 | 1980-07-02 | Procede de production de l'acide 7-(2- aminomethylphenylacetamido)-3- (1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylique |
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- 1980-07-03 ES ES493079A patent/ES493079A0/es active Granted
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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| JPS5610196A (en) | 1981-02-02 |
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