FR2512820A1

FR2512820A1 - Nouveaux derives de benzothiazoline utiles comme medicaments et procede pour leur preparation

Info

Publication number: FR2512820A1
Application number: FR8215454A
Authority: FR
Inventors: Jun-Ichi Iwao; Masayuki Oya; Tadashi Iso
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-09-12
Filing date: 1982-09-13
Publication date: 1983-03-18
Also published as: DK164403C; AU8902682A; DK211283D0; DK164403B; IT8223146A0; FI831431L; ES522386A0; CH654001A5; SE8302352L; CA1169860A; NL8220310A; FI831431A0; FI68232C; US4479949A; US4558125A; DE3248957C2; ES515655A0; ES8308552A1; BE894358A; DE3248957T1

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES DE BENZOTHIAZOLINE UTILES COMME MEDICAMENTS ET UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION; LES DERIVES DE BENZOTHIAZOLINE DE L'INVENTION REPONDENT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU LES SYMBOLES SONT DEFINIS; UN PROCEDE DE PREPARATION DE CES COMPOSES, QUI SONT NOTAMMENT UTILES COMME MEDICAMENTS POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES CARDIOVASCULAIRES, EST EGALEMENT DECRIT.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzothiazoline

utiles comme médicaments et un procédé

pour leur préparation.

L'invention concerne des dérivés de benzothiazoline de formule lIl et leurs sels, OH

{ 1 R

R o R 1 représente un radical alcanoyle inférieur; R représente un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou un ou

plusieurs radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hy-

droxy, halogéno, nitro, halogénoalkyle inférieur ou sulfa-

moyle; R 3 représente R 4 (CH 2)n N -N N-R N p -N(CH 2 N 2)p

R R

au -COR 8

R et R 5 qui peuvent être semblables ou différents représen-

tent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé-

rieur, cycloalkyle ou alkyle inférieur substitué dont le ou les substituants sont choisis parmi les radicaux hydroxy, phényle, pyridyle, pipéridyle ou phénylcarbonyle et ledit

noyau phényle peut être resubstitué par un ou plusieurs ra-

dicaux alkyle inférieur, hydroxy, halogéno, alcoxy inférieur nitro, cyano, acétamino et alkylamino inférieur;

R 6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle con-

tenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8

atomes de carbone, alcénoyle contenant 2 à 8 atomes de car-

bone ou furylcarbonyle, chacun de ces radicaux alkyle, al-

canoyle et alcénoyle pouvant être substitué par un ou plu-

sieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, phényle

et phénylcarbonyloxy et ledit noyau phényle pouvant etre re-

substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les ra-

2 - dicaux alkyle inférieur, hydroxy, halogéno, alcoxy inférieur, nitro, cyano, acétamino et alkylamino inférieur; R 7 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, phénylalkyle inférieur ou benzoyle; R représente un radical hydroxy, alcoxy inférieur, , \-N/-R ou -N O; \RS Z représente un radical alkylène droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone; m est O ou 1; n est O ou 1; p est 4 ou 5, o les termes alkyle inférieur, alcoxy inférieur et alcanoyle

inférieur désignent des radicaux ayant 1 à 6 atomes de car-

bone. Les composés de l'invention sont de nouveaux dérivés de benzothiazoline dont le substituant en position 3 du cycle

benzothiazoline est un alcanoyle inférieur et celui en posi-

tion 2 est un phényle qui est resubstitué par un groupe éther

en une position-quelconque Des dérivés de 2-phényl-benzo-

thiazoline ont été mentionnés par H Breuer et coll (bre-

vet US n 3 720 683), H D Cossey et coll (J Chem Soc,

1965, 954) et P J Palmer et coll (J Med Chem, 14, 248).

Le brevet US N O 3 720 683 précité concerne des dérivés de 2phénylbenzothiazoline dont le noyau phényle est substitué par un alkyle, etc, mais non par un groupe éther et dont les

effets pharmacologiques sont anti-inflammatoires et antimi-

crobiens. Cossey et coll et Palmer et coll ont décrit des dérivés de 2phénylbenzothiazoline dont le noyau phényle est

substitué par un groupe éther mais dont le substituant en-

position 3 n'est pas un alcanoyle inférieur mais un atome

d'hydrogène, un alkyle, un benzyle, etc et l'effet pharma-

cologique est antimicrobien.

Les composés de l'invention ne sont pas seulement 3 -

nouveaux par leur structure chimique mais ils se sont éga-

lement révélés utiles pour le traitement de maladies cardio-

vasculaires et un tel effet sur les maladies cardiovasculai-

res n'a pas été observé chez les dérivés connus de benzothia-

zoline.

Les maladies cardiovasculaires sont l'angine de poi-

trine, l'arythmie, la thrombose, etc, et on utilise comme agents thérapeutiques desf -bloquants, des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, des antagonistes du calcium, etc.

Les tests pharmacologiques ont montré que les compo-

ses de l'invention ont un effet supérieur d'antiagrégation plaquettaire et d'antagonisme du calcium, si bien qu'ils sont

utiles contre les maladies cardiovasculaires.

Les procédés pour préparer les composés de l'inven-

tion sont résumés comme suit.

On effectue la réaction du composé de formule lIIl avec le composé de formule lIIIl, OH

OH + X-Z-(CH) -R 3

(II) R (III)

o X est un halogène (il en est de même ci-après) ou la réac-

tion dans l'ordre inverse, c'est-à-dire la réaction du compo-

sé de formule lIVl avec le dérivé de type amine, OH tp O_-Z-(CH) m-(CH 2) q-Y+ dérivéde/amine -)( (IV) Il 2

R R

o Y représente un halogène ou un radical carboxy ou formyle et

Y et -OH peuvent être unis pour former un cycle époxy-

Le dérivé de type amine est R 4 HN, HN N-R HN O ou R

-2512820

-4- H'I H 2)p R q est O ou 1,

et il en est de même ci-après.

Les procédés sont expliqués en détail comme suit.

La réaction du dérivé hydroxyl& de formule IIl

avec l'halogénure de formule lIIIl ne nécessite pas de con-

ditions particulières et on peut employer les procédés con-

nus généralement utilises pour la réaction d'un dérivé hy-

droxylé avec un halogénure, mais de préférence on effectue

la réaction dans un solvant organique (par exemple le dimé-

thylformamide) en présence d'une base, par exemple Na H) La réaction du composé de formule lIVl avec le dérivé de type

amine se divise en les réactions a)-d) suivantes.

a) OH O-Z-(CH) -(CH 2) -X + dérivé de type anie-_(I) Ril R 2 (y) (V)

R R

b) S -Z-(CH)m -(CH 2)q COOH + d e N -M 2 q-COOH + dérivé d ipe amn*e i( 3

R (VI)

c)OH t O-Z(CH) -(CH 2) -CHO + déié de type ane-_>(

RF R 2 (VII)

d) O-Z-CH CH 2 + dérivé de type amine-(I)

R 2 (VIII)

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-5- Des conditions particulières sont inutiles dans les

réactions précitées Les procédés que l'on utilise générale-

ment pour une réaction d'un dérivé de type amine avec un ha-

logénure, un dérivé d'acide carboxylique, un dérivé de type aldéhyde ou un dérivé de type époxy peuvent être utilisés. On peut transformer les composés de l'invention en

sels d'acide Les sels d'acide sont obtenus selon les procé-

dés généraux utilisant des acides minéraux ou des acides or-

ganiques Des exemples de sels acceptables en pharmacie des

composés sont les chlorhydrates, sulfates, phosphates, lac-

tates, maléates, fumarates, méthanesulfonates, p-toluènesul-

fonates, oxalates, etc. Les composés de formule lIl ont des stéréoisomères par suite de l'existence d'un ou plusieurs atomes de carbone

asymétriques et ces isomères font partie de l'invention.

Des exemples figurent ci-après et les composés de

l'invention figurant dans les tableaux I à IX.

Les attributions des spectres de RMN du tableau X

correspondent à la numérotation de la formule lIXl.

6 2 ' 31

4 (IX)

6 ' 5 '

Exemple 1

Chlorhydrate de 3-acétyl-2 l 2-( 3-tert-butylamino-2-hydroxy-

propoxy)phényll benzothiazoline (composé n 86)

On dissout 1,31 g de 3-acétyl-2-l 2-( 2,3-époxypro-

poxy)phényll benzothiazoline et 4,21 ml de tert-butylamine

dans 10 ml d'éthanol et on porte la solution à reflux pen-

dant une heure Après refroidissement, on ajoute 2 ml d'a-

cide chlorhydrique 2 N dans l'acétate d'éthyle au mélange

réactionnel et on concentre la solution sous vide On ajou-

te de l'éther au résidu pour produire des cristaux On re-

cueille les cristaux par filtration pour obtenir 1,3 g ( 81 %)

du composé désiré.

Les propriétés physiques figurent dans le tableau VII On prépare les composés indiqués dans le tableau VII

selon un procédé semblable à celui décrit ci-dessus en uti-

lisant les dérivés de type amine correspondants.

Exemple 2

Chlorhydrate de 3-acétyl-2 l 2-( 3-t-butylamino-2-hydroxypro-

poxy)phényll benzothiazoline (composé n 86).

On dissout 1,64 g de 3-acétyl-2-l 2-( 2,3-époxypro-

poxy)phényll benzothiazoline, 1,82 g de 3-acétyl-2 l 2-( 3-

chloro-2-hydroxypropoxy)phényll benzothiazoline et 10 ml de tertbutylamine dans 30 ml d'éthanol et on porte la solution

A reflux pendant 3 heures On concentre la solution sous vi-

de et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle On lave la solution avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On ajoute de l'acide chlorhydrique 2 N dans l'éther A cette solution pour produire des cristaux On filtre les cristaux pour obtenir

3,5 g ( 80 %) du composé désiré.

Les constantes physiques des cristaux sont les mê-

mes que celles du composé obtenu dans l'exemple 1.

Exemple 3

3-acétyl-2-l 2-( 3-diméthylaminopropoxy)phényll benzothiazoli-

ne (composé n 7).

A une suspension de 0,26 g d'hydrure de sodium dans du diméthylformamide anhydre, on ajoute goutte A goutte sous atmosphère d'azote A la température ordinaire, 1,36 g de 3-acétyl-2-( 2-hydroxyphényl) benzothiazoline dissous dans 5 ml de diméthylformamide anhydre Après l'addition, on agite le

mélange réactionnel pendant 20 minutes A la température or-

dinaire On ajoute à la solution une solution de 0,61 g de

chlorure de 3-diméthylaminopropyle dans 10 ml de diméthyl-

formamide anhydre On agite le mélange réactionnel pendant

2 heures A 800 C et on lave avec de llhexane normal après re-

froidissement et on verse dans de l'eau glacée On extrait

l'huile séparée avec de l'acétate d'éthyle On lave la cou-

che organique avec une solution normale d'hydroxyde de so-

dium, de l'eau et une solution saturée de chlorure de so-

7 -

dium dans l'ordre indiqué et on sèche sur sulfate de magné-

sium anhydre On chasse l'acétate d'éthyle sous vide pour

obtenir 1,0 g ( 56 %) du composé désiré.

Les propriétés physiques figurent dans le tableau I. On prépare les composés indiqués dans les tableaux

I, II et III selon un procédé semblable à celui décrit ci-

dessus en utilisant les dérivés de benzothiazoline et les

halogénures d'aminoalkyle substitués correspondants.

Exemple 4

Chlorhydrate de 3-acétyl-2 l 2-( 3-aminopropoxy)phényl ben-

zothiazoline (composé n 1).

En remplaçant le chlorure de 3-diméthylaminopropy-

le par 0,83 g de bromure de 3-aminopropyle dans le mode opé-

ratoire de l'exemple 3, on obtient 1,2 g du composé désiré.

Les propriétés physiques figurent dans le tableau I.

Exemple 5

Chlorhydrate de 3-acétyl-2 E 2-( 3-diéthylaminopropoxy)phénylj

benzothiazoline (composé n 10).

A une solution de 3,48 g de 3-acétyl-2 l 2-( 3-chlo-

ropropoxy)phényg benzothiazoline dans 20 ml d'éthanol, on

ajoute 10,3 ml de diéthylamine et on porte le mélange à-re-

flux pendant 2 heures Après avoir chassé sous vide l'étha-

nol et l'excès de diéthylamine, on ajoute de l'acétate d'é-

thyle et de l'eau au résidu On extrait la couche organique

avec de l'acide chlorhydrique normal, on alcalinise la cou-

che acide avec une solution normale d'hydroxyde de sodium et

on extrait par l'acétate d'éthyle On lave la couche organi-

que avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sè-

che sur sulfate de magnésium anhydre On chasse le solvant sous vide et on dissout l'huile obtenue dans le méthanol On ajoute à la solution de l'acide chlorhydrique dans l'acétate

d'éthyle pour obtenir 3,4 g ( 80 %) du composé désiré.

Les propriétés physiques figurent dans le tableau I. On prépare les composés indiqués dans les tableaux I, II, III et VIII selon un procédé semblable à celui décrit 8 - ci-dessus en utilisant les dérivés de benzothiazoline et les

dérivés de type amine correspondants.

Exemple 6

Fumarate de 3-acétyl-2 2-( 3-méthylaminopropoxy)phényll benzothiazoline (composé no 2).

A une solution de 6,55 g de 3-acétyl-2-l 2-( 3-oxo-

propoxy)phényll benzothiazoline dans 100 ml de méthanol, on ajoute 8,10 g de chlorhydrate de méthylamine et 10,0 g de o tamis moléculaire ( 3 A), broyé en petits morceaux On ajoute à la suspension, 1,26 g de cyanoborohydrure de sodium et on

agite le mélange pendant 1 heure à la température ordinaire.

On ajoute de l'acide chlorhydrique 2 N au mélange réaction-

ne I et on chasse le méthanol sous vide On lave la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on alcalinise avec une

solution 2 N d'hydroxyde de sodium et on extrait par l'acé-

tate d'éthyle On lave la couche organique avec une solution

saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de ma-

gnésium anhydre On chasse le solvant sous vide et on dis-

sout l'huile obtenue dans le méthanol On ajoute à la solu-

tion de l'acide fumarique et de l'acétate d'éthyle pour ob-

tenir 4,9 g ( 65 %) du composé désiré.

Les propriétés physiques figurent dans le tableau I.

Exemple 7

Fumarate de 3-acétyl-2 E 2-E 5-(N-cyclohexyl-N-méthylamino)

pentyloxyl -5-méthoxyphényll benzothiazoline (composé no 21).

En remplaçant la 3-acétyl-2-f 2-( 3-chloropropoxy)

phényll benzothiazoline par 4,50 g de 3-acétyl-2-l 2-( 5-

bromopentyloxv)-5 méthoxyphényll benzothiazoline et la di-

éthylamine par 3,40 g de N-méthylcyclohexylamine dans le mo-

de opératoire de l'exemple 5, on obtient 4,2 g ( 70 %) du com-

posé désiré.

Les propriétés physinues figurent dans le talbeau I. On prépare Les composés indiqués dans le tableau I

selon un procéae semblable à celui décrit ci-dessus en uti-

lisant les dérivés de benzothiazoline et les dérivés de ty-

-9-

pe amine correspondants.

Exemple 8

Fumarate de 3-acétyl-2-l 3-D-(N-cvclohexyl-N-méthylamino)

propoxyl-4-hydroxyphényljbenzothiazoline (composé no 37).

On agite A 100 C pendant 1 heure, 3,64 g de 3-acé- tyl 2-l 3-( 3chloropropoxy)-4-hydroxyphényg benzothiazoline et 3,40 g de Nméthylcyclohexylamine Après refroidissement

A la température ordinaire, on dissout le mélange réaction-

nel dans 50 ml de chloroforme, on lave la solution avec de

l'acide chlorhydrique normal, une solution normale d'hydro-

xyde de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium dans l'ordre indiqué et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On chasse la chloroforme sous vide et on purifie le

résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice.

On dissout le produit huileux dans 20 ml d'acétate d'éthyle.

On ajoute à la solution 0,71 g d'acide fumarique dans 3 ml

de méthanol pour obtenir 2,78 g ( 50 %) du composé désiré.

Les propriétés physiqules figurent dans le tableau I: On prépare les composés indiqués dans les tableaux II et III selon un procédé semblable A celui décrit ci-dessus en utilisant les dérivés de benzothiazoline et les dérivés de

type amine correspondants.

Exemple 9

Dimaléate de 3-acétyl-2-l 2-l 2-l 4-( 3,4-diméthoxyphénéthyl)-l-

pipérazinyll éthoxylphényl Jbenzothiazoline (composé n 57).

On agite A 110 C pendant une heure 3,34 g de 3-acé-

tyl-2-E 2-( 2-chloroéthoxy)phényllbenzothiazoline et 5,01 g de 1-( 3,4diméthoxyphénéthyl)pipérazine Après refroidissement A la température ordinaire, on dissout le mélange réactionnel

dans 50 ml de chloroforme, on lave la solution avec de l'aci-

de chlorhydrique normal, une solution normale d'hydroxyde de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium dans

l'ordre indiqué et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre.

On chasse le chloroforme sous vide et on dissout l'huile ob-

tenue dans 50 ml d'acétate d'éthyle On ajoute A la solution 2,32 g d'acide maléique dans 30 ml d'acétate d'éthyle pour -

obtenir 2, 24 g ( 80 ') du composé désiré.

Les propriétés physiques figurent dans le talbeau IV.

On prépare les composés indiqués dans les tableaux

I, IV, V, VI et VIII selon un procédé semblable à celui dé-

crit ci-dessus en utilisant les dérivés de benzothiazoline

et les dérivés de type amine correspondants.

Exemple 10

3-acétyl-2-l 2-l 3-(éthoxycarbonyl)propoxyl phényl Jbenzothia-

zoline (composé n 97).

A une suspension de 1,59 g d'hydrure de sodium dans

ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute goutte à gout-

te sous atmosphère d'azote à la température ordinaire une

solution de 8,13 g de 3-acétyl-2-( 2-hydroxyphényl)benzothia-

zoline dans 30 ml de diméthylformamide anhydre Après l'ad-

dition, on agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes

à la température ordinaire On ajoute au mélange réaction-

nel une solution de 4,95 g de 4-chlorobutyrate d'éthyle dans

ml de diméthylformamide anhydre et on agite pendant 5 heu-

res à 70 C Après refroidissement à la température ordinaire, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on

extrait par l'acétate d'éthyle.

* On lave la couche organique avec une solution nor-

male d'hydroxyde de potassium, de l'eau, de l'acide chlorhy-

drique normal et une solution saturée de chlorure de sodium dans l'ordre indiqué et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On chasse le solvant et on purifie l'huile obtenue par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour

obtenir 8,67 g ( 75 %) du composé désiré.

Les propriétés physiques figurent dans le talbeau IX.

Exemple 11 3-acétyl-2-E 2-3 (carboxy)propoxy J phényl 3 benzothiazoline

(composé n 96).

A une solution de 7,71 g de 3-acétyl-2-l 2-l 3-(étho-

xycarbonyl)propoxyljphényllbenzothiazoline dans 50 ml de mé-

thanol, on ajoute une solution de 2 N d'hydroxyde de -sodium il -

et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la tem-

pérature ordinaire On chasse le méthanol sous vide On aci-

difie le résidu avec de l'acide chlorhydrique 2 N pour ob-

tenir 5,72 g ( 80 %) du composé désiré.

Les propriétés physiques figurent dans le tableau IX

Exemple 12

3-acétyl-2-l 2-l 3-(morpholinocarbonyl>propoxyjphénylj benzo-

thiazoline (composé n 100).

A une solution de 1,79 g de 3-acétyl-2-l 2- 3-(car-

boxy)propoxylphényl benzothiazoline et 0,51 g de triéthylami-

ne dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute

goutte à goutte 0,68 g de chloroformiate d'isobutyle en agi-

tant à -13 C et on agite pendant encore 10 minutes à la mê-

me température On ajoute goutte à goutte à la soltuion

0,44 g de morpholine dans 5 ml de chlorure de méthylène.

Après l'addition, on agite le mélange réactionnel

pendant une heure en refroidissant par l'eau glacée et pen-

dant une heure à la température ordinaire On lave le mélan-

ge réactionnel avec une solution à 5 % d'acide citrique, de l'eau, une solution d'hydroxyde de potassium normale et une solution saturée de chlorure de sodium dans l'ordre indiqué et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On chasse le

solvant sous vide pour obtenir 1,60 g ( 75 %) du composé dé-

siré. Les propriétés physiques figurent dans le tableau IX On prépare les composés indiqués dans le tableau IX

selon un procédé semblable à celui décrit ci-dessus en uti-

lisant les dérivés de type amine correspondants.

Tableau I

Composé 2 4 No R R R pde dement ( Solvant de

r prep ar reris talli-

<Prf Netà (m o N IR(n Br, cm 1) 1 H H H 3 4 65 106-109 (dec) 3400, 1660, 1466, 1382, 1232, 748 * 2

2 * H H -CH 3 3 6 65 111-113 3420, 1674, 1458, 1370, 724, 616

3 * H H _C(CH 4 5 75 193-195 3500, 3430, 2950, 2770, 16 ('7, i' 89,

3 * 1H H -CCH 3 > 3 4 5 75 193-195 1455, 1371, 1320, 1266, 1221, 1095,

41 CH Ph 3020, 2940, 1678, 1598, 1488, 1462

4 * 1 H H 2 3 5 75 235 5-238 O 1376, 1244, 1226, 1098, 744

-CH Ph (dec)

* 1 OC 3 3 5 70 165-169 3420, 2940, 1676, 1514, 1462, 1378,

H 2 CH > 3 CH 1324, 1262, 1250, 1228, 1022, 746

* 1 -H -H 2 3 209-210 3430, 1670, 1460, 1387, 1354, 1325,

6 H -CH 3 -CH 3 2 80 (Me OH-Ac O Et) 1272, 1245, 1230, 1170, 1103, 1050,

1022, 930, 750

__________________________________________________________________________ _______________________________________________________

7H-CH 3 -CH 3 3 3 56 92 5-94 5 1678, 1600, 1466, 1376, 1312, 1274,

H -CH 3 -CH 33 56 H( (Me 2 CH)20 1246, 1218, 1006, 746 hexane)

8 * 1 H -CH -H 3 5 7 130-142 3400, 2930, 2910, 1672, 1464, 1380,

8 '1 H -CH 3 3 5 75

3 (Me OH - Ac O Et) 1322, 1272, 1242, 1224, 750 9 * 3 H -CH -CH 2 Ph 3 5 80 159-162 3450, 1676, 1580, 1490, 1466, 1380, 9 * H -CH 3 -CH 2 h 3, 5 80 159-162 70 O

3 750, 702

* 1 HC 154-156 3480, 3420, 2930, 1676, 1462, 1378,

H -CH 2 CH 3-CH 2 CH 3 3 5 80 (Me OH Ac O Et) 1320, 1270, 1240, 1224, 1098, 752

H2 C 3 -CH 2 CH 34 80

* 1 H 2 CH 3 -CH 2 CH 3 4 5 80 amorph 3420, 1665, 1465, 1380, 1324, 1270,

1230, 748

121 H " 3 5 65 amorph 2940, 2870, 1684, 1468, 1380, 750 3 * H -1 C 01 -i 12 l 3 96 14193320, 1666, 1466, 1380, 1314, 1236, 13 _ H -Cl_ 2 ci 2 OHCI_ 2 CII_ 2 _ 3 9 60 145-149 748

_ -____ _ _ -_ -22 - _ 22

ru tr 4 té r O Co Tableau 1 suite c ompo sé Meittode Ren 1,C R 4 dedement (Solvenç R Bc No R 2 r 5 prepar rriafi I Ra, <Ex No) (% ha ion>

141 3-OCH 3 -CH 3 -CH 3 3 3 70 221-222 3410, 1665, 1580, 1465, 1375, 1343,

3 3 3 (Mea H>1270, 1232, 1060, 1030, 753, 740

* 1 3 OH -H-H 4 56 19 20 3420, 2930, 1675, 157514601375,

3-C 3 -C -C 3 56 9-0 1268, 753, 740

16 30 * 3 CH 37 3400, 2930, 1710, 1665, 1575, 1460,

3 3 N'' 1370, 1268, 1055, 745

17 * 3-OCH 3 -CH 3 4 < 5 60 197-198 3550, 3460, 2950, 1675, 1660, 1482,

3 3 \j 1466, 1380, 1272, 1055, 775, 750

18 5 OH -CH -CH 3 3 73 165 5-166 3430, 1672, 1580, 1492, 1465, 1373,

-OCH 3 3 3 (MO)1207, 1053, 870, 749

1 * 4 5 OH -H 3 58 191 5-192 <dec > 3420, 3180, 2860, 1769, 1670, 1498, 19"f 13 -C <CH CN t 4 e OH> 1460, 1380, 1368, 1300, 1280, 1209,

3 1060, 750, 715

2 * 4 5-OCH -CH 4 6 147-148 3420, 1670, 1493, 1463, 1372, 1275,

3 3 4 \ 5 f 6 (CH 3 CN) 1240, 1208, 1037, 743, 720

21 * 2 5-0 CH 3 -CH 3 5 7 70 155 5-157 5 3420, 2930, 1670, 1466, 1380, 1275,

3 3 1207

224 5-OCH 3 -,CH 3 6 7 55 135-137 3440, 1675, 1493, 1465, 1380, 1280,

3 3\ii/ 1210, 1040, 750, 720, 700 23 5 OCH -H -HC 3-CH O anrh 3424, 1664, 1493, 1463, 1377, 1321, 23 * -OCH 3 -C 3 -I 2 CH 2 ':OH 3 4 98 mr 1272, 1262, 1236, 1208, 1155, 1028 24 * 52 CH-C O C H 4 9 70 arnorph 3336, 1664, 1493, 1464, 1397, 1274,

24 5-0 CH 3 2 2 1208, 1036, 748

* 1 OCH 3 3424, 1668, 1510, 1496, 1466, 1272,

5-O Ct 13 -H -C 2 CH 2 3 4 9 7 mr 1262, 1237, 1208, 1025, 750 %A' 1 %> %cn Qo

Tableau I

su it e Compose2 MeàhodeRen MP<'C> -1 No R SR r 4 prpar dement (Solvantd IR<I<Br, cm

NoR R 5 préear reîri,tçayîii-

(Ex No) () sat Ion> 261S-Cl-CH 3 CH 3 3 3 70 193-195 53420, 1678, 1466, 1376, 1226 265-Ci-CH 3 -CH 3 3 70 (me< 2 CH)201110, 1035, 764 Et O 2 * 1 3 5 7 0-0 3420, 1668, 1598, 1528, 14 t,4,

27 3-NO 2 -CH 3 3 70 0310 1376, 1348, 1319, 1270, 1225,

* 2 3420, 1670, 1610, 1591, 1515,

28 * 25 H 02-CH 3 -CH 3 3 3 65 159-160 <dec >1463, 1379, 1340, 1268, 1225,

28S-NO 23 3 (MOOHCH 3 C1078, 1032, 980, 745

2 * 2 35 5018 -C Hdc 3460, 1693, 1670, 1588, 1512, 2 3 3 5 5 e 168-16 <Hec N)1461, 1375, 1336, 1265, 1212 <Pe H-C 3 C1074, 741 5 N*-H-2 4 5 60 17 <'7 dec >3420, 1695, 1591, 1510, 1465,

23 176 -17 1379, 1341, 1267, 1226, 1079,

<t 4 e OH -CH 3 CN> 5

* 2340170165151 51

31 5-NO 2 -CH 3 H 5 7 70 172-174 (dec >40)70 65 51 51 23 (Me OHCH CN) 1467, 1380, 1336, 1265, 1230, <e H-H 3 CN 1078, 982, 747

* 2 3430, 1715, 1679, 1591, 1511,

32' 2 MOHCH 6 77 18-0 (dc >1461, 1377, 1335, 1268, 1227, <e H-C 3 CN 1077, 982, 749

3352-C 2 3400, 3290, 1678, 1612, 1592,

33 5-NO H-H 3 9 55 83-85 1580, 1522, 1466, 1348, 1338,

2 2 Q (Ac O Et)1268, 1080, 748 3423-OCII 3-i r\ 3 5 6 5-5 3420, 1705, 1677, 1570, 1530, -N O 65 <(Me CH -CH>OE1463: 13702: 1340, 114 1273

763, 738

* 1 C hl rhydra e* 2 Fu arate * 3 Malcate * 4 Oxîi 1 ate * 5 M 4 onohydrate -I Lfl NI CO * 1 Chlorhydrate* 2 Fumarate

Tableau Il

R 2 R 4

R 5 4 R O'CH)y N mi.hode lRen mnp<c) prep-ar dement (gol-v 8 on Rr (Ex No > (%) ain

* 1 -CH 3 3 70 162-164 3420, 1716, 1680, 1606, 1586,

H -H -C Hi 3 3 7 6-6 1463, 1381, 1306, 1288, 954 -CH 3a 30 3340, 1675, 1585, 1510, 1480, 36 4-OH -Q -CH 33 3 Huil e 1430, 1300, 1270, 1141, 750 <neat)

* 1 3400, 1670, 1575, 1510, 1462,

37 4-OH -CH -ï\ 3 8 50 130-133 <dec > 40)35 30 30 22

1230, 1208, 985, 745

* 2 3400, 1660, 1512, 1460, 1380,

38 4-OCHI -CH 4 5 85 amorph 13012513,12070

3 3 34,155 13,120 5

3 * 2 4-O -H 3 5 7 15-7 3420, 1662, 1606, 1513, 1464,

2 3 1375, 1343, 1314, 1272, 745

* 2 3430, 1665, 1610, 1580, 1510,

6-NO 2 C 3 3 \ 6 6-7 1468, 1378, 1318, 1290, 1226,

ui * 1 Fumarate * 2 Chlorhydrate ru Ln r%) Co 1 ru c> compose No.

Tableau MI

ê' 4 -(i 2) r N R I 9 jel OE edmp(C)

composé RR Sp pr ent <Solvant de -

No R 24 R 5 r (Ex Pa ment recristalli IR<K Br, cm (Ex,N _ M ation) 41 *CH-CH 2 3 80 amorph 3410, 1664, 1510, 1464, 1378,

411H -CH 3 -C 3 3 8 1234, 748

42 * H -CH -CH 3 3 75 huile 3400, 1660, 1610, 1580, 1460,

3 3 1380, 1230, 1174, 750

(neat) 43 H -H-C 1 mrh 3420, 2940, 1666, 1510, 1464, 43 H -CH -C 3 O arh 1376, 1244, 1174, 748

* 1 3420, 2930, 1684, 1510, 1462,

44 H -CH 3 3 57 mrh 1376, 1326, 1268, 1244, 1230,

1174, 748

* 1,- 3420, 2940, 1666, 1510, 1464,

H -CH 3 4 5 7 amrh 1376, 1328, 1270, 1244, 1174, 46 * H -CH CH 3-CH CH 3 3 5 75 amorph 3420, 2930, 1662, 1506, 1460,

2 3 2 3 1374, 1324, 1266, 1238, 1172,

47>OH -CH 3 8 40 huile i 330, 1666, 1575, 1502, 1461, 473-OH -CH 3 3 84 hu e 1376, 1340, 1270, 1216, 1121, 1025, 745 <neat) 481 3-OC -CH -CH 8 aorh 3420, 1662, 1510, 1460, 1375,

3 3 3 1335, 1256, 1230, 1132, 1025,.

à 49 3-OCH -CH 3 -CH 3 4 5 70 amorph 3420, 1665, 1510, 1462, 1375,

3 33 1255, 1230, 1132, 1025, 750

* 1340 166 152 145 138

3-OCH -CH -'' 3 5 75 amnorph 34016615216,17,

3 3 \'-' 1255, 1230, 1135, 1027, 750

à 7

* 1 A 3400, 1663, 1510, 1460, 1378,

51 3- OCH -CH 4 5 70 amorph 125 132 125 74

à 3315, 12 05 4

o-à -à. ru

Co -

r%) CD Tableau III (suite) Composé ne% 5 oaeRendu MP<C) composé 4 Ru rmen t (Solvanlt du -1 NO R r réa:( recristalli IR(IK Br, cm X Na smation) * 2 * 13-O 2 -c 3 75 arh 3420, 1665, 1618, 1530, 1463,

523-NO 23 1376, 1350, 13201270, 1081,

1027, 749

* 13-OC oe-H 01 S amrh 3410, 2940, 1656, 15821452, 533 Ci CH 3 3 amrh 1412, 1368, 1318, 1220, 1112,

503 740

* 1 3-OC O r 013 5 60 arh 3440, 2950, 1664, 1588, 1462,

54 3 01 H 3 3 560 1420, 1380, 1338, 1236, 1124,

-0013 752

* 1 3-C 3420, 2932, 1664, 1589, 1458,

5 O 3 -OE 3 4 5 a 1419, 1379, 1327, 1271, 1229,

03 1122

*' chlorhydrste -J r'>) CD

Tableau IV

"-\ 6 composé Mgt 9 ede Rende M,)vn de prépar ment ae sa 3 i IR(K Br, cm' No R 2 R 6 r ExNo)(%) Bat ian

* 1 3400, 1664, 1460, 1376, 1322,

56 * H -CH 3 3 3 65 213-215 1272, 1226, 746

à

* 2 OCH 3 3430, 1683, 1615, 1573, 1513, 57 2 -CH 22 CW 45-0 CH, 2 9 80 181-182 (dec > 1460, 1375, 1352, 131 < 9,

1259, 2 (Me OH CH 3 CN) 1222, 1095, 1022, 860, 755 52 O c 2 CR 3 3 970 7213 (c) 3430, 1687, 1619, 1570, 1515, 58 H-CH 2 CH 2-(O)-OCH 3 3 9 70 172-173 (dec) 1460, 1378, 1352, 1321, 1260, (Me OR CH 3 CN> 1238, 1225, 1098, 1024, 864,

755, 743

* 3 1416 (e 3420, 1705, 1682, 1651, 1586, 59 -C O CH 2 -0 CH 2 9 60 1416 (e 1511, 1459, 1374, 1263, 1223, H 2 2 O OH 3 Me OH CH 30 N> 1152, 1022, 751 * 3 _C CH A 149151 (e 3420, 1712, 1679, 1647, 1590,

H -COCH OC 3 9 75 (C N 1513, 1460, 1375, 1262, 1227,

(C 3 C 1155, 1023, 975, 750

* 4 (E) r OCH 3 3420, 1670, 1640, 1585, 1512, 61 * H -C O CH=C He-OCH 3 3 9 85 131-132 (dec > 1459, 1374, 1260, 1138, 1022, 3 (Me OHEt 20 > 740 * 2 O CHR 8-82 (e 3430, 1671, 1618, 1572, 1492, 62 5-OCH 3 -CH 2 CH 2-<f C -0 CH 3 9 60 ( de OCH> 1462, 1377, 1353, 1322, 1260, 3 22 '/3 <Me OH CH 3 CN1236, 1207, 1155, 1099, 1025,

862, 745

* 5,< CH 3 197 5-198 5 3420, 1708, 1668, 1575, 1495,

63 5-OCR -CH 2 CH 2-<C>-CH 3 4 9 65 (e H-HE 1461, 1373, 1295, 1267, 1233, 3 <Me OR -CH 3 CN) 1205, 1152, 1022, 973, 743 * 2 SC 3 9 70 195 5-197 5 (dc 3440, 1664, 1580, 1500, 1466, 64 5-O O Gt 3 -ci 12 CH 2- < 1-0 CH 3 1381, 1208, 1023, 865 Lnl __e Tableau IV (suite)

composé Mét poede Rende-(IL Of Vant de -

NomS R 2 R 6 r prépar ment recristalli IR<K Br, cm I (Ex No) ( sation

OC" 3430, 1670, 1618, 1570, 1465,

2 3 188-1891380, 1354, 1260, 1240, 1210,

* 5-OCH 3 CH 2 CH 2 C -H 3 6 9 60 <Me OH CH CN> 1027, 865

* 2 C 3480, 1700, 1672, 1620, 15475,

66 5-C CH 2 C 2 OH 4 9 80 186-187 (dec > 1490, 1468, 1380, 1359, 1276, (M Oi CH 3 CN> 1210, 1070, 865, 746 * 1 _d CH 3 3420, 1674, 1588, 1500, 1460, 67 5-CH -CH-<CH _OCH 4 9 60 239-240 <dec) 1420, 1376, 1232, 1212, 1120,

OCH 3 1040, 758

* 2 3 HCO O-CH 3 49 8 175-177 3430, 1664, 1571, 1492, 1465,

68 *5-OCH 3-CH 2:C -OCH 3 4 9 80 MOU CH CN) 1379, 1360, 1277, 1208, 1102,

68 5-OCH 3 <Et OH 01 3011062, 864 * 5 ',C) c 3440 1491, 1465, 1379, 1274,

69 5-OCH 3 -CH 4 9 70 170-173 1209, 752

7 * 2 5-C C 2 H O C OCH 3 181-182 5 CH 3 c)3450, 1710, 1672, 1580, 1466, 5-OCH 3CH 2 CH 200 >on-OCH 3 49 181-182 5C de C)1378, 1355, 1330, 1210, 1123,

3 H 3 862, 746

* 3 3 1 nCH420, 1701, 1660, 1641, 1590, 713 5-OCH 3 -COC OCH 3 9 65 130131 (dec) 1515, 1499, 1463, 1372, 1272, 3 2 3 (ACO Et>1260, 1231, 1207, 1140, 1023,

980, 750

* 6 <E> O O CH 3 3430, 1641, 1580, 1509, 1462,

72 5-OCH 3 -COCH-CH no-0 CI 13 3 9 70 175-176 (dec) 1373, 1260, 1207, 1136, 1022,

(CH 3 CN) 975, 863, 745

* 2 3420, 1676, 1610, 1580, 1510,

732 5-NO 2 -(CH 2)7 CH 3 3 9 75 176 5-177 5 1468, 1380, 1342, 1272, 1080,

273 <Me OHCH 3 CN)865, 748 1 \> Ln Tableau IV (suite) U 9 Bâgace mnp<(C> composé Rende-(Solvant de No R 2 R 6 r ( répg rmenti t li IR<K Br, cm-') No R R (EX No) afi osali

* 2 OCH 3 3420, 1660, 1573, 1508, 1461,

74 * 2 N -CH C Hi -<(CW-OCH 3 9 90 156 5-158 <dec > 1378, 1338, 1262, 1231, 1199, 745-N O 22 ' O 3 e H-CHC 11810512086,71

3450, 1650, 1590, 1466, 1340,

-NO 2

-CO<CH 2 > 6 CH 3

3 9 70 90-92 5

<C Cd E 3 Et 20)

1270, 748, 712

3 9 75 144-145 <dec > 3410, 1378, 1011,

1661, 1572, 1508, 1462,

1337, 1267, 1225, 1074,

860, 741

* 2 5 N 2-H O 1315 <e 3392, 1654, 1576, 1508, 1465, 77 5-NO 2-CH 2 VH-0 3 9 70 153-155(dec) 1381, 1340, 1270, 1192, 1077, OH (Et OH> 1013, 863, 745, 701 8 199-202 (dec I'3400, 1663, 1647, 1597, 1510, 7 * 8 5-NO 2 -CH 2 CO<C'-OH 3 9 75 199 SO-20<dc) 1463, 1398, 1380, 1339, 1271,

78 2 2 <D* OH 20 1225, 1168, 718

* 4 3492, 3400, 1671, 1618, 1593,

79 5-NO 2 -C-8 > 0 181-183 1513, 1484, 1466, 1384, 1339,

à à à à < 14 (e OHCH 3 CN>1273, 1229, 1080, 759, 742 801 3-0 CH 3 cc O"H 3 97 4-10 <e 3410, 1662, 1514, 1460, 1374, -NO 2 2 2 ' d 3 <e OH H 20 >, 1060, 1021, 951, 747 * 1 Dichlorhydrate * 2 Di Maléate * 3 Fumarate * 4 Chlorhyjdretn* 5 Dîfumarate * 7 O Xcalate * 8 Dioxalate * 6 M 14 a 1 ate -

76 * 2

-NO 2

-CH 2 C-

M e r>)

Tableau V

)N r-N-R 6 A cR 2 f _ C o mp 6 Rende fovant de R Krc No RI R 6 r prépar ment recriaalli I(Bc

OCH 3 3450, 1682, 1620, 1580, 1515.

81 4-OCH 3 -CH 2 CH 2-\ 1 >-OCH 34 9 85 168-169 1460, 1375, 1359, 1336, 1260,

3 2 2 j 3 <M(e OHCH 3 CN)1240, 1139, 1027, 865, 745 Tableau VJI 0-C) -N-R 6 Ac R

comp osé de Falv Rnd 1 ant de -

No R 2 R 6 r orépar ment recri stalli IR<K Br, cm (Ex No) () sation)

* 1 2-OCH 3 3420, 1712, 1660, 1575, 1509,

82 Hi -CH 2 CH 2-0 -C 33 9 60 175-177 <dec) 1462, 1373, 1300,'1260, 1233, 2 <Me OffC Hj CN)1171, 1024, 970, 757

* 2 OCH 3430, 1665, 1619, 1570, 1510,

83 3-OCH -CH CH _m 3 3 9 85 164-165 1460, 1375, 1353, 1325, 1256, 3 2 2 Me OH CH CN) 1235, 1132, 1025, 865

4 * 23 OCH -HC SC 34 3430, 1670, 1570, 1450, 1370,

84 3-OCH 3 -C 2 C 20 OH 34 9 Sb 167-168 1355, 1325, 1255, 1240, 1130, (Me OH CH 3 CN) 1025, 865, 750

* 2 3-OCH OCH 3 3450, 1670, 1577, 1499, 1460,

5-OCE 3 -CH 2 CH -0 O 135155 1379, 1328, 1261, 1236, 1122,

* 2 O CH 2 3 1024, 866

3 M 224 9 7 6 -6.

* 1 Difumarate * 2 Dimnaléate r.', r N> 1 C>

Q-CH -N R 4

Tableau VII e i 2 C 2 R composé defl O Rende (Inp('c> R 45 è nt a(Slvant de I(Bc' No R R prepar Men recriatalli <lrc (Ex No) (% Bation)

86H 2 81 188-1923350, 2980, 2790, 1672, 16 CO,

86 H -C(CH 33 2 si (CHC 13Et O)1470, 1384, 1224, 750 87 a -CH 3 ej 35 208210 3225, 2940, 1686, 1464, 13112,

3 744

* - 3350, 2940, 1672, 1464, 1382,

87 b -CH 3,, 1 30 143-146 748 8 * -C H -HCH 1 5 Âmrh 3400, 2930, 1658, 1600, 1460, 88 2 C 2 3 al P 1380, 1326, 1274, 1234, 1102,

1028, 750

*Chlorh Vdrate

Le composé 87 a est le diastéréai Bomére de composé 87 b.

M N ru ui r'.3 Co tj 1 C> Tab leau VIII lJJ 7 3 Ac R 2 â 1 uwc Rendu (m P(oc)

*Composé2 9 (e Solvant de -

c ompos RR r 2 a: int re liii IR<K Br, cm' e% mat I on 3

89 * 1 H -NC) 3 S 70 124-127 3430, 2940, 1674, 1466, 1380,

H -N r_\ 55 121-122 5 1670, 1466, 14 % 61374, 1124.

H -N O 3 3 55 121-1223 3 1276, 1252, 1230, 1110, 752

9 * 2 H N -H 3 97 1416 (e 3450, 1728, 1685, 1605, 1465, 91 H nr-n 2 Ny 3 97 14-8 1384, 1280, 1254, 1238, 758

* 2 148-150 3420, 1705, 1669, 1493, 1463,

92 5-OH NOCH 4 9 70 1379, 1320, 1275, 1237, 1207,

92 5-OC 3 2 iso-Pr OH 1140, 745

* 3 3450, 1720, 1671, 1595, 1461,

933 5-OCH 3 -N -Ci 4 9 8 182-184 1378, 1278, 1208, 702 \ 1 L i Il (MP O H -CH 3 CH>

* 3 3408, 1664, 1610, 1592, 1509,

94 S-NO 2 -ND -OHI 3 9 75 175-178 <dec) 1459, 1381, 1340, 1270, 1226, 2 <J(e Of ICH OCN)1074, 744, 700

1 N 3424, 1718, 1689, 1608, 1594,

9 * 3 > NO CH 2-> 3 9 70 190-191 <dec>) 1510, 1465, 1376, 1339, 1269, 2 ND < 14 e OCH 3 1195, 744, 701 * 1 Chlarhydrate * 2 Fumarate * 3 Oxalate M A M ut. Co M%,

Tableau IX

composé no ende C&'f,nt de I(Bw-1 No RI' r prépar ment recristulli I<or D (Ex No) (% lation') 06 -OH 3 il 80 121-122 53420, 1725, 1636, 1465, 1387, 011 il (Ac O EtEt 20 1272, 1242, 1231, 1176, 1100, me CH O CH Me 2 1040, 745

1735, 1670), 1601, 1441, 1468,

97 001 H 2 CH 3 3 10 7 Huile 1380, 1325, 1273, 1247, 1230,

1178, 1100, 1028, 730

(neat)

O O C 3 3310, 1650, 1510, 1461, 1375,

98 -NHCH 2 CH 2-e-CH 3 3 12 65 aawrph 1321, 1257, 1230, 1023, 745 r-'\ 2 O 9 -97 (e 3430, 1652, 1465, 1376, 1328, 99 -14M-CH 3 12 80 195 5 Et OH-1 7820 >1243, 1159, 1022, 975, 747,

1670, 1639, 1599, 1460, 1373,

, 3 12 75 133-134 1325, 1267, 1227, 1100, 1098,

(Ac O Et) 1028, 750 *Fuiaijrate M 8 ru r\> Co q %CI -II ( 12)7 Co-Ra

CUN' _J

Ac

Tableau X

composé 6 (P Ma H No Solvant 0.023 ( 12 H i, C 2 CH 2 CH 21 l-C(CH 2 > 5), 2 22 < 3 H, s, -COCH 3 >, 2 60-2 83 < 3 H, M, -N-CH 3 > 2 90-3 50 < 3 H, M, -C H 2 A-C Dli), 4 21 < 2 H, t, J-5 5, -ocn H>, 8 ONSO-d 6 6 70-7 50 ( 811,l, C 2 Het Ar-H), 7 70-8 10 ( 1 H, Mi, C 4-H)10 80-il 50 < 1 H, br, li Cl) 0.90-2 20 ( 16 H, m, -OCH 2 C 2 CH 2 CH 2 CH 2 Mi-C<H 2), 2 21 < 3 H, s, -COCH 3 > 2.53 < 3 H, a, -N-CH>), 2 60-3 40 < 3 H, Mni I-C, 3 57 < 3 H, s, -OCH > 21DMSO-d 2 O 3 21 DNSO-d 6 380-430 < 2 H, m, -OCH 2->6 40- 7 50 < 7 H, ni, C 2et Ar-H), 6 49 < 2 H, s, >,,, 7 70-8 20 ( 1 H,, C 4 H), 10 20-11 30 ( 2 H, br, -Co 2 Hx 2) 0.73-2 40 ( 18 H, m, -OCH 2-<C 2 > 4- CH 2 N'4-C(H 2 > 5 >, 2 20 ( 3 Hi, s, -COC Hl 3, 2 67 22 (H s, -NCH 3,2 80-3 40 *< 3 H, m, -C NH 5 < 3 H, SOCH),Ln DMSO-d 6 3 80-4 23 ( 2 H,, - OCH 2), 6 43 ( 1 H, d, J-2 0, C 6 '-H), 6 63-7 40 ( 6 H, Mi, C 2 H et Ar- H), 7 67-8 20 < 1 H, Mi, C 4-H), 9 17 < 2 H, br s, Co 2 Hx 2) 1.60-2 10 < 4 H, m, -OCH 2 C CH 2 CH 2) 2 21 < 3 H, s, -C O CH >, 2 70-72 90 ( 3 H, M, -N-CH 3, 2 90-3 40 < 6 H, e, -CH 2 NCH 2 CH 2-), 3 56 < 3 H, s, -OCH 3) 3 67 23 DMSO-d 6 ( 3 H, s, -OCH 3), 3 71 ( 3 H, s, -OCH 3), 3 80-4 20 ( 2 H, m, -OCH 2-), 6 45 ( 1 H, d, J= 2 0, C 61 H>, 6 60-7 30 < 9 H, C 2-M et Ar-H>, 7 70-8 10 ( 1 H, m, C 4) 10.90-11 50 < 1 H, br, HC 1) 0.85-2 17 < 12 H, m, -OCH CH CH >, 2 * 28 ( 3 H, s, -COCH), 2 53 ( 3 H,

222 2-2 53

s,-N-CH 3 >, 2 72-3 30 < 3 H, m, -CH N-CH), 4 32 < 2 H, br t, J= 5 0, OCH 2) 29 DMSO-d 6 6 50 < 2 H, Se > 6 83-7 48 ( 4 H, ni, C 2H, C 5H, C 6H et C 7H), 7 26 4 Coe 8.17 < 111, <ddJ= 9 0, 2 5, C 4 '-H>, 9 65 < 2 H, br s, -Co 2 Hx 2) M Tableau X (suite) composé No Solvant 6 (ppni, a-Hz 2. 08 ( 2 H, quintet, a-6 5, -0-CH 2-CH -H-1 ->, 2 28 < 3 H, s, -COCH >, 2 70 < 2 H, a, H 20), 2 88 < 2 H, t, J-6 5, -CH 2 N-), 3 83 ( 2 H 4, a, - NCH 2 4 30 ( 2 H, 33 CDC 13 DMSO-d 6 t, J-6 5, -0 CH 2->, 6 58-7 42 ( 6 H 4, mi, C 2 H et Ar-H), 7 48-7 92 < 2 H, m, C 4 H et C 3 H), 7 78 < 1 H 4, d,' J-3 O O C 61-R>, 8 12 < 1 H, dd, J-9 0, 3 0, C 4-1) 8.38 < 1 H, dd, J= 4 5,2,CI) , 8 52 < 114, d, J-2 0, -") 0.90-2 40 ( 1214, ni, -0 CR 2 C 2 H 21 CH 2) 2 24 < 3 H, s, -COCH 3 >, 2 53-2 77 < 3 H, m, -Il-CH 3), 2 90-3 40 ( 3 H, Mi, -CH 1 k-C 2 'H, 3 68 < 6 H, s, -0 CR 3 x 2), 54 Dmso-d 6 3 91 < 2 H, t, J-6 0, -OCIH 2 >, 6 58 < 2 H, S, C 2 -H et C 6 ' H, 7 01 ( 1 Hî, s, C 2 -H), 7 00-7 40 ( 3 H, ni,C 5C H e C 7 H,777-810 HMC 4 H) 10.68-11 20 ( 1 H 4, br, HC 1)N

0.80-2 30 < 1414, mi, -OCHCH CH CH N-7 H> 2 24 < 314, a, -COCE 3), 2 50-

2- 2-2 2 N' (C-25 3 '

2.84 < 3 H, me, -N'-CH 3 >) 2 80-3 40 < 3 H 4, ni, -CH 2 IN-CO), 3 63 < 6 H 4, s, -OCH 3 X 2 >, DMSO-d 6 3 70-4 10 < 2 H, ni, -OCH 2), 6 55 ( 2 H, s, CH et C 6 '-H), 7 00-7 50 < 4 H 4, lm, C 2-H, C -H, C 6 H et C -14 >, 7 80-8 10 < 1 H, Mi, C -H), 10 70-11 20 ( 1 H, br, Hcl) 1.40-2 00 < 4 H, ni, -OCH 2 CH 2 C 2 CH 2 N'-), 2 20 < 314, a, -Ca OC 3) 2 50-3 20 ( 1414, ni CIH 2 N,<Cli 2 2 NCH CH 2-), 3,55 < 3 H, s, -OCH 13 >, 3 67 < 3 H, s, OCH 3 > 37 63 DMSO-d 6 3 H 4, s, -OCH), 3 * 87-4 32 < 2 H, ni, -OCH 2)6 45 < 1 H, d,1-2 0, C 6 -H),

6 -3 69--

6.57 < 411, a, H x 2), 6 67-7 35 < 9 HR, ni, C 2-H et Ar-H), 7 63-8 13 < 1 H, ni, C 4-H), 10 83 < 4 Hf, br a, -CO 2 Hx 4 > Tableau X (Suite) composé Solvant (ppm>, J-Hz 1.50-2 20 < 4 H, m, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N-), 2 25 < 3 H 1, a, -coc H 3, 2 70-3 80 ( 14 H 1, mi,

(CH)2-22-2

-CH 2 N 22 NCH CH -), 3 59 ( 3 H, a, -0 CH 3 >, 3 * 64 ( 3 H,, -0 CH 3 >, 3 78 ( 6 H, -2 -2 67 DHSO-d 6 s, -OCH 3 x 2), 3 80-4 30 ( 2 H, mi, -0 CH 2->, 6 43 < 1 H, d, J-2 0, C 60-H>, 6 6 3 ( 2 H, H, C 2 CH 3), 6 80-7 40 ( 6 H, al, C 2-H et Ar-H>, 7 80-8 10 o ( 111,n, 4 H)1, 11 00-13 50 < 2 H, br, H Clx 2 > 1.45-2 03 ( 4 H# m ni c> > O 2 27 < 3 H, s, -COCH 3) 2 05-3 78 ( 11 H, mi, -2 DMSO-d 6 -CHH -) 4 11-4 61 < 2 H, ni, -0 CR 2-), 6 89-7 55 ( 1011, m, C 2-H -H 2 et, Ar-H), 7 70 < 1 H 1, d, J-2 5, C 6 '-H), 7 81-8 31 ( 1 H, ni, C 4-H), 8 28 ( 1 H, dd, J-9 0, 2 5, C 41-Hl), 9 48 < 2 H 1, br a -CO 2 Hx 2 >

Dans le tableau X, Ar-H signifie H aromatique non assigné.

c>,

12820

_ 28 -

Activités pharmacologiques Les antagonistes du calcium ont non seulement des

effets bénéfiques potentiels dans le traitement de nombreu-

ses maladies, mais ils servent également d'outils de recher-

che utiles pour élucider le couple excitation-contraction

dans divers types de muscles (A Fieckenstein, Ann Rev.

Pharmacol, 17, 149-166, 1977) On a donc examiné l'activité

d'antagonisme du calcium des composés de l'invention.

Test pharmacologique I

Les potentiels d'action des muscles lisses de l'u-

térus, de la bandelette du colon et de la veine porte dépen-

dent de l'ion calcium et par conséquent ces préparations de muscles lisses sont utiles pour les tests de sélection des

antagonistes du calcium On a mesuré l'activité d'antagonis-

me du calcium des composés selon la méthode utilisant la pré-

paration de bandelette du colon du cobaye.

Une bandelette du colon isolée de cobaye a été mise en suspension dans une cuve à organe de 20 ml contenant de la solution de Krebs à 321 C dans laquelle on a fait barboter du gaz carbonique à 5 % dans l'oxygène Après équilibrage, le muscle a été lavé avec de la solution de Krebs sans Ca++

puis-le muscle a été relâché au niveau de base et mis en sus-

pension dans la solution de Krebs sans Ca ++ à teneur élevée en K. Le muscle a été mis en contact avec les composés

étudiés cinq minutes avant l'addition de Ca Cl 2 et la contrac-

tion provoquée par Ca Cl ( 3 x 10 M) a fait l'objet d'un

enregistrement isotonique.

L'activité d'antagonisme du calcium a été représen-

tée par la concentration du composé étudié produisant une inhibition de 50 % de la contraction provoquée par Ca++ (CI 50)

Comme le montre le tableau X, les composés de l'in-

vention ont une activité d'antagonisme du calcium.

Les plaquettes sanguines jouent un rôle important

non seulement dans l'hémostase mais également dans la throm-

29 - bose Une hyperagrégabilité plaquettaire tend à accroître le

nombre des agrégats plaquettaires circulants ce qui peut con-

tribuer au développement d'arythmies cardiaques, d'un arrêt

cardiaque ou d'un infarctus du myocarde Ces maladies cardio-

vasculaires peuvent être évitées par l'inhibition de l'agré-

gation plaquettaire Par conséquent, nous avons étudié l'ef-

fet des composés sur l'agrégation plaquettaire in vitro et

nous avons constaté qu'ils avaient une activité antiagrégan-

te. Test pharmacologique II Du sang a été prélevé A un lapin anesthésié avec

0,1 volume de citrate de sodium A 3,8 % comme anticoagulant.

Du plasma riche en plaquettes a été isolé par centrifugation

à 650 tr/min pendant 10 minutes A la température ordinaire.

Après incubation du plasma riche en plaquettes ( 0,25 ml) avec diverses concentrations des composés étudiés ( 14 pl)

pendant une minute A 37 C, du collagène (concentration fina-

le: 3 1 g/ml) ou de l'ADP (concentration finale: 3 l M) ont

été ajoutés pour provoquer une agrégation et les profils d'a-

grégation ont été suivis avec l'agrégomètre RIKADENKI A six canaux L'expérience témoin utilisait du soluté salé au lieu

du composé étudié.

L'activité antiagrégante a été représentée par la concentration du composé étudié qui provoque une inhibition

de 50 % de la réponse du témoin.

Comme le montre le tableau XI, les composés de l'in-

vention ont une activité antiagrégante.

Tableau X

Activité d'antagonisme du calcium Composé n CI O lMi 23 6,6 x 10 o 7 33 5, 2 x 10 _ 63 6,4 x 10-7

67 4,7 x 10-

12820

-

Tableau XI

Activité anti-agrégante Composé n ci 50 M C 50 lMl 8 4,6 x lo-6 21 1,3 x 10-6 22 1,1 x 10-6 29 3,2 x lo-6 54 3,1 x l O 6 2,0 x o 10-6 2,7 x o 10-6 Test de toxicité La toxicité aiguë

gure dans le tableau XII.

(Animal)

des composés de l'invention fi-

Des rats mâles de souche ddy-SLC (âgés de 4 semai-

nes et pesant 19-21 g) ont été placés dans une pièce d'éle-

vage à température et humidité constantes ( 23 1 C; 55 -

%) et alimentés avec de l'aliment en boulettes et de l'eau

à volonté pendant une semaine Les rats présentant une crois-

sance normale ont été choisis pour l'essai.

(Méthode ad'administration) Les composés à étudier ont été mis en suspension dans une suspension /aà 0,5 % de gomme adragante et administrés par voie orale à

la dose de 0,5 ml/20 g de poids corporel.

Tableau XII

Composé N O DL 50 (mg/Kg)

29 > 2 000

63 03 000

67 > 1 000

12820

31-

Les composés peuvent être administrés par voie ora-

le ou parentérale Les formes d'administration sont les com-

primés, les capsules, les granules, les poudres, les suppo-

sitoires, les injections, etc La dose est ajustée selon les symptômes, la forme d'administration, etc mais généralement les posologies journalières sont comprises entre 1 et 5 000 mg

de préférence 10 à 1 000 mg en une ou quelques prises divi-

sees.

Des exemples de compositions figurent ci-dessous.

Exemples de compositions a) comprimés composé 8 30 mg lactose 150 mg cellulose cristalline 50 mg carboxyméthylcellulose calcique 7 mg stéarate de magnésium 3 mg total 240 mg composé 21 50 mg lactose 120 mg cellulose cristalline 60 mg carboxyméthylcellulose calcique 7 mg stéarate de magnésium 3 mg total 240 mg composé 22 60 mg lactose 120 mg cellulose cristalline 60 mg carboxyméthylcellulose calcique 7 mg stéarate de magnesium 3 mç 250 mg total

-12820

_ 32 _

composé 23 lactose cellulose cristalline carboxyméthylcellulose calcique stéarate de magnésium mg mg mg 7 mg 3 mg total 250 mg composé 33 70 mg lactose 110 mg cellulose cristalline 60 mg carboxyméthylcellulose cal cique 7 mg stéarate de magnésium j 3 mg total 2 z 50 mg ordinaire b) On peut traiter les comprimés avec une pellicule

d'enrobage et de plus les enrober de sucre.

granulés composé 63 polyvinylpyrrolidone lactose hydroxypropylcellulose talc mg mg 385 mg * 50 mg mg total 500 mg composé 29 50 mg polyvinylpyrrolidone 25 mg lactose 365 mg hydroxypropylcellulose 50 mg talc 10 mg 500 mg total

_ 33 _

poudre composé 54 lactose amidon silice colloïdale mg 500 mg 440 mg mg total 1 000 mg composé 67 50 mg lactose 480 mg amidon 440 mg silice colloïdale 30 mg total 1 000 mg capsules compos 6 55 30 mg lactose 102 mg cellulose cristalline 56 mg silice colloïdale 2 mg total mg composé 95 glycérol p-hydroxybenzoate de butyle mg 329,8 mg 0,02 mg 380 mg c) d) total 34 -

Claims

Revendications.

1 Composés caract 6 risés par le fait qu'ils répon-

dent à la formule I et leurs sels: CH N m 1 t N Z-(CH) M-R 3 (I ou R R R repr 6 sente un radical alcanoyle inférieur; R représente un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou un ou

plusieurs radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hy-

droxy, halogéno, nitro, halogénoalkyle inférieur ou sulfa-

moyle; R 3 représente -(CH 2)n-N / -R 6, N, _ (C 2)p R 2 ou -CO Ra;

R et R 5 qui peuvent être semblables ou différents repré-

sentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou alkyle inférieur substitué dont

le ou les substituants sont choisis parmi les radicaux hy-

droxy, phényle, pyridyle, pipéridyle ou phénylcarbonyle et ledit noyau phényle peut être resubstitué par un ou plusieurs

radicaux alkyle inférieur, hydroxy, halogéno, alcoxy infé-

rieur, nitro, cyano, acétamino et alkylamino inférieur;

R 6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle con-

tenant 1 A 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 A 8

atomes de carbone, alcénoyle contenant 2 à 8 atomes de car-

bone, ou furylcarbonyle Chacun de ces radicaux alkyle, al-

canoyle et alcénoyle pouvant être substitué par un ou plu-

sieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, phényle et phénylcarbonyloxy, et ledit noyau phényle pouvant être resubstitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les

radicaux alkyle inférieur, hydroxy, halogéno, alcoxy in-

férieur, nitro, cyano, acétamino et alkylamino inférieur; R 7 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, phénylalkyle inférieur ou benzoyle; R 8 représente un radical hydroxy, alcoxy inférieur,

12820

- R 4 I-Nua u; R Z représente un radical alkylène droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone; m est O ou I; n est O ou 1; p est 4 ou 5,

o les termes alkyle inférieur, alcoxy inférieur et alcanoy-

le inférieur désignent des radicaux ayant 1 à 6 atomes de carbone.

2 Composé selon la revendication 1, o m est 0.

3 Composé selon la revendication 1,o m est 1,

n est 1 et Z est -CH 2-.

2 î

4 Composé selon la revendication 1 o R est un

radical acétyle.

Composé selon la revendication 1, ou R est un

atome d'hydrogène.

6 Composé selon la revendication 2, o R est un

radical méthoxy ou nitro.

7 Composé selon la revendication 2, o R est un

radical méthyle et R 5 est un radical cyclohexyle.

8 Composé selon la revendication 2, o R 7 est un

radical benzyle et p est 5.

9 Composé selon la revendication 2, o R est un radical méthyle et R 5 est un radical 2-( 3,4-diméthoxyphényl) éthyle. 10 Composé selon la revendication 2, o R est un

atome d'hydrogène et R 5 est un radical 3-pyridylméthyle.

11 Composé selon la revendication 2, o R est un

radical 2-( 3,4-diméthoxyphényl)éthyle ou 2-( 3,4,5-triméthoxy-

phényl)éthyle. 12 Composés selon la revendication 1,qui consistent en:

la 3-acétyl-2-l 2-( 3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phényll ben-

zothiazoline,

2 512820

36 -

la 3-acétvl-2-l 2 l 3 (N,-cciohexyl-N-mnéthvl amino)propoxy Jphé-

nvl J-benzothiazoline,

la 3-acétvl-2-L 2-E 5 (N-cyclohexyl-N-mnéthylamino)pentoxyj-5-

méthoxyphénvljbenzothiazoline, la 3-acétyl-2-{ 2-{ 6 (N-cvclohexyl-Nméthvlamino)hexvloxy J -5-mÈthoxy-phényl benzothiazoline,_ la 3-acétyl-2l 4-E 3 (N-cyclohexyl-N-méthvlamino)propoxyj -3, 5diméthoxyphényllbenzothiazoline,

la 3-acétyl-2-l 4-l 3 (N-cyclohexyl-N-méthylamino)butox Yj-3,5-

diméthoxyphénylj benzothiazoline, la 3-ctlg E-3 (-ylhxl Nmtvàiopoo 15 nitrophényll benzothiazoline, la 3-ct 12 l-3 (-ezliprdlpooy irpé nyl Jbenzothiazoline,

la 3-acétyl-2-l 2-l 4-E 4-l 2-( 3,4-diméthoxyphényl)éthy 13 i Pié-

razinyîj -butoxyj-5-méthoxyphényljbenzothiazolinle, -

la 3-ct 12 l'---2 (,,-rmtoyhnléhl-i pérazinyl butoxy J-5-méthoxyphény 1-I Jbenzothiazoline, la 3-ct 12-2 E-Nl-34 dmtoyhnléhl é

thyl-aminoi butoxy-5-mnéthoxyphényilbenzothiazoline,-

et la 3-ct 121-ir 3 l 3 prdléhlai(po

poxyl-ph 6 nyljbenzothiazoline.

-13 Procédé pour préparer un composé selon la reven-

dication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un compose de formule lillavec un composé de formule 7 IIIl, OH + X-Z(LH)m-R 3 ** 1

<I) R R I)

o X est un halogène ou un procédé dans lequel l'ordre de réaction est inversé,

c'est-à-dire dans lequel on fait réagir un composé de for-

mule LIVlavec un dérivé de type amine,

128 '20

37 - OH

t 9-z Z_(i H)m (CH 2)q-Y + dérivé de type amine-

(IV) R R

ou Y est un halogène ou un radical carboxy ou formyle et Y et -OH peuvent être unis pour former un cycle époxy; le d 6 rivé de type amine est R 4 HN -R HN/ ou HN H 2)p R?

R 5 R

q est O ou 1. 14 Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires,caract 6 ris 6 S par le fait qu'ils contiennent comme produit actif au moins un

composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.

15 Nouveaux médicaments selon la revendication 14, contenant de plus un ou plusieurs excipients acceptables en pharmacie.