FR2550196A1 - Dimethylester de l'acide 3-(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-2-acetyl-propenoique, procede de preparation et applications therapeutiques - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE LE COMPOSE DE FORMULE I : (CF DESSIN DANS BOPI) OU R-R PEUVENT ETRE H; COOH, COCH, COOCH, COOCH; CH, CH ET LES DERIVES AROMATIQUES. L'INVENTION CONCERNE EGALEMENT LE PROCEDE DE PREPARATION DUDIT COMPOSE ET SES APPLICATIONS THERAPEUTIQUES, EN PARTICULIER VIS-A-VIS DES SOUCHES DE TRICHOMONAS ET D'AUTRES PROTOZOAIRES ET MYCETES, PARMI LESQUELS CANDIDA..

Description

La presente invention concerne un compose de formule (I) N 1 l i

O N \ /

2 ' CH

/R CH=C R'

ayant une forte activité antl-protozoïque et antimycotique, ainsi que le procede de préparation correspon5 aant.

En conduisant des expériences sur la molécule de (metnyl-l-nitro-5-1 Hlmidazolyl)-metnylène-2-oxo3-étnyl-outyrate de formule (II) O N / 1 il _, COCH 3 CH=C l} LHC H

",\ / COOLC 2 H

NCH 3 CH 3

lIj (appele cl-dessous propenydazole) decrit dans le brevet 10 N O 605 812 par la même demanderesse, on a decrit la possbl Dilite d'o Dtenir le compose de formule (I) selon le scnéma reactionnel suivant: C Nz ?

02 N \ /

I l CH 20 H + t-ln O 2 -4 ILII;

02 N N

2 \N/

CH 3 C H TV) \/E N C H CHO +

C O O C H COOCH 3

CH 2

COOCH 3

-4 02 N

02 N N

M N i cil 13 CH=C COOCH \ Cl)O Ot 13 i + Hl Jt

2550 196

On a trouvé que le compose (I) possède, par rapport au propénydazole, une activité antimycotique et antiprotozo:que plus forte On aecrlra maintenant le

procède pour préparer le compose 1.

Etape I Dans un ballon de 2 litres on met 60 g a'alcool intermedlalre (lmetnyl-2-nydroxymétnyl-5nltro-imidazole)(compose 3) auquel on ajoute 1 litre de

chloroforme XP.

l U on chauffe la solution tout en agitant 3 usqu'a dissolution complete et on ajoute 15 U g de Mn O 2, preala Dlement active a 120 C pendant 1 semaine sans interruption. On fait alors refluer l'ensemole pendant 10 n 15 tout en agitant violemment, et on filtre a chaud sur

un panneau de Celite.

On sèche alors le porduit filtré, et on l'absor De en extrayant le residu a froid 4 fols avec de

l'éther etnylique, en utilisant 150 cc d'ether éthylique 20 a chaque fois.

On secne les extraits a'étner filtres dans

un évaporateur rotatif; on obtient environ 23 g d'aldehyde, avec un rendement de 33,3 % et une purete de 90 %.

Il est possible de recueillir l'alcool qui 25 n'a pas pris part a la reaction.

Etape 2 On met l'aldenyde ainsi obtenu ( 2 U g) dans un pallon de 5 UU ml et on ajoute ce qui suit, dans cet ordre: 200 mi de benzène (pour dissoudre l'aldéhyde), 3 U 14,25 g ae dlmethyl-malonate RP, 1,8 ml d'acide acetique glacial et 2,2 ml de plperldlne RP Dase anhyare On fait

alors refluer pendant 90 minutes, et on separe conti-

nuellement l'eau.

On secne sous vide le ballon, avec le compose obtenu a partir du reflux, Jusqu'a obtention d'un liquide epais et pâteux On absor De le residu avec 100 ml de 3 chloroforme et on dissout complètement a nouveau; on ajoute 10 ml d'éther étnylique RP Apres avoir agité et refroidi, on conduit la réaction de precipitation, en grattant les parois On maintient l'ensemble au

refrlgerateur pendant 4 n, puis on sépare le résidu 10 par filtration.

On seche la liqueur mère, on l'absorbe avec mi de cnlorotorme et 3 U ml d'etner, et on la met au refrlgerateur On separe le preclplte et on melange avec celul obtenu antérieurement De cette manèlere on 15 obtient 27 g de produit Drut, et le rendement est à

peine inférieur a 8 u%.

Etape 3 On dissout les 27 g de produit brut obtenus

dans la quantite minimale possible de chloroforme pour 20 obtenir une solution claire, puis on ajoute une quantite d'éther ethylique egale à celle du chloroforme.

On conduit les opérations decrites ci-dessus pour ODtenlr un précipité jaunâtre blanc.

On repère deux fois cette operation, et a la 25 fin on purifie le résidu en le cristallisant avec de

l'ethanol a 96 .

On obtient ainsi 20 g de produit pur, que l'on Droie et qui a les caractéristiques exposees cidessous: Polds moleculaire: 269,2

2550 1 96

% de la composition: CA = 44,57 % H = 4,08 % N; = 15,b U% 5 OS = 35,66 % Aspect: Odeur: Point de fusion: Humiditée K F: Solu Dillte dans l'eau: Spectre UV; CCM: poudre cristalline jaune inodore

,5 C 141,5 C.

* 4 0,5 %

nulle 1 U O mg dans 10 U ml ae methanol en dlluant 2 ml a 100 ml avec HCI 0,1 N on obtient un spectre caracteristlque avec adsorption 1 % maximum a 334,5 me et E 1 cm = 738 support gel de silice 60 b U F 254, CHC 13 eluant: CH 3 OH (cnam Dre saturée) 90: 2 quantite déposée: 100 essai de 15 cm en 2 h Rf tache unique = 0,85

le produit tend a devenir lege-

Reaction a la lumière: rement brun.

On teste le compose selon l'invention sur un milieu AM 1 Dîfco auquel on a inocule Bacillus subtilis a une concentration de 25 k 50 a 100 ou On découvre l'existence d'une forte activité antimycotique, antlprotozo que et antlbacterienne, par 3 U traitement oral comme par application locale Le produit peut être administré sous forme de pastilles ( 100 250 mg de médicament actif), de capsules de gel ( 200-500 mg de médicament actif), de suppositoires vaginaux ( 100-300 mg de medlcament actif), ou au moyen de lotions, cremes

et gels, avec des concentrations allant de 0,5 à 1,5 %.

2550 196

Claims (3)

REVENDICATIONS

1 Dimetnylester de l'acide 3-(i-methyl-5-nltro-2imildazolyl)-2-acétylpropeénoique de formule I, N c Ni 3 C H \C R. : ou R K' peuvent être H, COOH, COCH 3, COOCH 3, COOC 2 H 5, CH 3, C 2 H 5 et les dérives aromatiques, ayant une actlvlte antiprotozoïque, antimycotlque et antibacterienne. 2 Procedée pour obtenir des composes de iromule structurelle (I), ou R peut être H, COOH, COCH 3, COOCH 3, lu COOC 2 H 5, CI 3, C 2 H 5 et les derlves aromatlques, caracterise en ce qu'on condult le schema reactionnel suivant: 8 i O Ilj 0, 1 1 \ l I f CH 20 OH + -ln G,

I I '

CH CH 3

1 1

Il 02 N Y N CI CH 3 C 3 C H ( IV)

I I

COOCH 3

CHO + CH,

COOCH

02 N 02 IN

N CH 3 I<#l

+ H 20

_ CH=C

/ COOCH 3

COOCH 3

N CH 3

CH 3 3 Procede de preparation du composé ae formule ( 1), caracterise en ce qu'on fait refluer tout en agitant le produit de formule (III) avec addition de cnloroforme RP et en ce que, apres addition de Mn O 2 active a 120 , 5 on fait refluer à nouveau, on filtre à cnaud, on sèche et on absorbe, on extrait le resldu avec de l'etner

éthylique pour obtenir, après filtration, le produit 4.

4 Procede selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait refluer le produit IV, avec addition de 10 bnezene, de dimetnyl-malonate RP, d'acide acétique glacial et de piperidine RP base anhydre tout en separant continuellement l'eau; en ce qu'on absorbe le

residu avec du chloroforme et en ce que, après addition d'ether éthylique RP, on le fait reagir pour obtenir le 15 produit brut.

Procéde selon les revendications 2 à 4, caractérise

en ce qu'on dissout le produit brut dans le chloroforme et en ce que; apres addition d'etner éthylique, en ce

qu'on agite et on refroidit, puis on sépare par filtra20 tion, donnant ainsi le produit pur.

b.Compositionspharmaceutiques contenant le compose de

formule ( 1) comme meédilcament actif.