JPH0655739B2 - 新規８α‐アシルアミノエルゴリン類 - Google Patents

新規８α‐アシルアミノエルゴリン類

Info

Publication number
JPH0655739B2
JPH0655739B2 JP60003913A JP391385A JPH0655739B2 JP H0655739 B2 JPH0655739 B2 JP H0655739B2 JP 60003913 A JP60003913 A JP 60003913A JP 391385 A JP391385 A JP 391385A JP H0655739 B2 JPH0655739 B2 JP H0655739B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
acid addition
addition salt
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP60003913A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS60174783A (ja
Inventor
バルター・ヘーフリガー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of JPS60174783A publication Critical patent/JPS60174783A/ja
Publication of JPH0655739B2 publication Critical patent/JPH0655739B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は新規８α−アシルアミノエリゴリン類、それ
らの製法、それらを含有する医薬に関する。
〔従来の技術〕
８α−エルゴリン類は、種々の程度およびタイプの生物
活性および潜在的な治療用途を有する大きな群の化合物
を包含する。例えば、DOS25 30 577および26 56 344は
多様に８α置換された広範囲のエルゴリン誘導体を開示
している。そこに包含される可能な８α−置換基のうち
には特にアシルアミノおよび関連する残基を含有する多
くの誘導体化されたアミノ基群が含まれる。標題化合物
はドーパミンおよびプロラクチン分泌抑制活性を有する
ものとして広範に記載されている。
〔発明の記載〕
この発明は新規８α−アシルアミノエルゴリン群を提供
するものであり、これらが特に興味深い、または有益な
生物活性もしくは側面を有することが発見された。
特に、この発明は 式(I) （式中、Ｒ２は塩素、臭素、またはメチル、Ｒ４は分枝
したＣ３−７アルキルを意味する） で示される化合物およびその酸付加塩に関するものであ
る。
前記式(I)について Ｒ４は特に分枝鎖状Ｃ３−５アルキル、最も好ましくは
ｔ−ブチルである。
この発明はまた、 a)式(II) （式中、Ｒ２は前記の意味である） で示される化合物を式(III) Ｒ４−ＣＯＯＨ (III) （式中、Ｒ４は前記の意味である） で示される化合物またはその反応性官能誘導体と反応さ
せ、または b)式(Ia) （式中、Ｒ４は分枝したＣ３−７アルキルを意味する） で示される化合物を塩素化または臭素化して、 式(Ib) （Ｒ２は塩素または臭素、Ｒ４は分枝したＣ３−７アル
キルを意味する） で示される対応する化合物を製造し、 このようにして得られた式(I)で示される化合物または
その酸付加塩を回収することからなる式(I)で示される
化合物およびその酸付加塩の製法を提供するものであ
る。
製造工程a)は標準的手順に従い行なわれる。式(III)で
示される化合物の好適な反応性可能誘導体は、例えば対
応するアシルハライド、特にクロリド、およびイミダゾ
リドを含む。アシルハライドとの反応はトリエチルアミ
ンまたはヒユーニヒ塩基のような塩基の存在下で行なう
のが好ましい。イミダゾリド（例えば式(III)で示され
る化合物とN,N−カルボニルジイミダゾールとの反応に
より得られる）との反応は、例えば還流温度でテトラヒ
ドロフランまたはエタノールのような不活性溶媒中で行
なうのが好ましい。式(III)で示される化合物をそのま
ま用いる場合、例えばプロパンホスホン酸無水物の存在
下、反応させるのが好ましい。
製造工程b)もまた、Ｎ−Ｂｒ−もしくはＮ−Ｃ−スク
シンイミド、塩化スルフリルまたはピロリドンヒドロブ
ロミドペルブロミドのような標準的塩素化剤または臭素
化剤を用いて、公知技術により行なわれる。この反応は
塩化メチレンやテトラヒドロフランのような不活性希釈
剤または溶媒の存在下行なうのが有利である。
式(II)で示される出発物質は公知であるか、または公知
化合物と同様に公知手順により製造される。工程b)にお
ける出発物質は製造工程a)により製造される。
式(I)で示される化合物は最初に得られた反応媒質から
そのもの（すなわち遊離塩基形で）または例えばその製
薬上許容しうる酸付加塩形のような酸付加塩形として回
収される。好ましい製薬上許容しうる酸付加塩は、例え
ば塩酸塩のような無機酸との塩および例えば修酸塩やマ
レイン酸塩のような有機酸との塩の両者を包含する。
〔実施例〕
以下の実施例により標題化合物の製法を説明する。
参考例１ ８α−ベンゾイルアミノ−６−ｎ−プロピルエルゴリン
の製造 ベン−ゾイルクロリド1.4ｍとＣＨ２Ｃ２５ｍ
を、８α−アミノ−６−ｎ−プロピルエルゴリン3.0ｇ
とＣＨ２Ｃ２１００ｍとトリエチルアミン2.0ｍ
の懸濁液に５〜１０℃で攪拌しながら滴下する。得られ
た反応混合物を２０℃で１５〜２０時間攪拌し、次いで
２５ｍの２Ｎ−ＮａＯＨおよびＨ２Ｏで２回十分に洗
浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、過、濃縮す
る。残留物（淡褐色の泡状物）をエタノールに溶かし、
等量のＨＢｒと酢酸を加えることにより臭化水素酸塩と
して結晶させる。Ｃ２Ｈ５ＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０：２）か
らの再結晶の融点＝２９０°（分解）。
以下の化合物も同様にして得られる。
実施例１〜３の化合物の製造に必要な出発物質、すなわ
ち８α−アミノ−2,6−ジメチルエルゴリンは次のよう
に製造される。
a) ２−メチル−9,10−ジヒドロリセルグ酸メチルエス
テルの製造 ２−メチルリセルグ酸２５ｇ、Ｈ２Ｏ３５０ｍおよび
トリエチルアミン12.4ｍを、５％Ｐｄ／Ｃを用い、常
圧、室温で水素添加する。計算量のＨ２を吸収させた
後、反応混合物をハイフロ（Hyflo）を用いて過し、
半分の容量になるまで濃縮し、１Ｎ−ＨＣを加えてpH
６に調整する。得られた結晶状生成物を取、乾燥し、
ＣＨ３ＯＨ／ＨＣに吸収させ、得られた懸濁液を薄層
クロマトグラフイーで測定して十分転化するまで２〜３
日間室温で攪拌する。生成物を濃縮し、炭酸ナトリウム
と酢酸エチル間に分配する。乾燥濃縮後、標記化合物が
結晶として得られ、次いでエチルエーテルと磨砕する。
Ｍ．Ｐ．＝１８０〜１８２℃。
b) ２−メチル−9,10−ジヒドロイソリセルグ酸メチル
エステルの製造 1.65モルのブチルリチウム43.4ｍを、−５０℃でアル
ゴン気流下、テトラヒドロフラン２００ｍとジイソプ
ロピルアミン10.7ｍに加える。工程a)の生成物9.5ｇ
とテトラヒドロフラン１００ｍを３０分後滴下する。
−２０℃で１時間放置した後、１０％ＨＣを加えてpH
７に調整する。混合物を室温まで暖め、有機相を分離
し、飽和食塩水で２回洗浄する。乾燥濃縮後、シリカゲ
ルおよび溶離剤としてＣＨ２Ｃ２／ＭｅＯＨ（９８：
２）を用いて得られた油状物を過し、イソプロパノー
ルから結晶化させて標記化合物を得る。Ｍ．Ｐ．＝１７
４〜１７６℃。
c) ２−メチル−9,10−ジヒドロリセルグ酸ヒドラジン
の製造 塩酸ヒドラジン5.95ｇとヒドラジン水和物を工程b)の生
成物8.5ｇとｎ−プロパノール２５０ｍに加え、得ら
れた反応混合物を還流下加熱する。生成物を半分の容量
になるまで濃縮、過し、Ｈ２Ｏで洗浄、吸引過して
標記化合物を回収する。Ｍ．Ｐ．＝２５０℃（分解） d) ８α−アミノ−2,6−ジメチルエルゴリンの製造 亜硝酸ナトリウム水溶液1.38ｇを、氷冷、攪拌しなが
ら、pHが約２になるまで工程c)の生成物7.8ｇと0.2ＮＨ
Ｃ２２０ｍに滴下する。反応完了時、Ｉ／Ｃｄ紙に
より過剰のＮＨＯ２がわずかに認められる。懸濁液をさ
らに３０分間攪拌し、0.4Ｎの還流状態のＨＣ１００
ｍに滴下する。室温まで冷却して得られる澄明な溶液
を２Ｎソーダ溶液でアルカリ性溶液にして過する。得
られた標記化合物をＣ２Ｈ５ＯＨ／酢酸エチル（１：
１）に吸収させ、活性炭で処理、過、濃縮して、メタ
ノールから結晶させる。Ｍ．Ｐ．＝２４０°、分解。
実施例２５および２６の化合物の製造に用いる出発物質
として必要な８α−アミノ−２−メチル−６−ｎ−プロ
ピルエルゴリンは、６位で脱メチル化およびｎ−プロピ
ル化することにより、前記工程d)の生成物から、常套方
法で得られる。
参考例３ ２−ブロモ−６−ｎ−プロピル−８α−ピバロイルアミ
ノエルゴリンの製造 ピロリンドンヒドロブロミドペルブロミド4.6ｇとテト
ラヒドロフラン１００ｍを、６−ｎ−プロピル−８α
−ピバロイルアミノエルゴリン（参考例２参照）3.1ｇ
と０℃まで予冷したテトラヒドロフラン１００ｍに滴
下する。２時間反応後、１Ｎ炭酸カリウムを加え、混合
物を塩化メチレンで抽出する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥、濃縮し、シリカゲル１００ｇとトルエン／酢酸
エチル（２：１）を溶離剤として用いて、残留物をクロ
マトグラフイーに付す。エチルエーテル／ヘキサンから
標記化合物を結晶化することにより得る。Ｍ．Ｐ．＝１
８２〜１８３℃。
参考例４ ２−クロロ−６−ｎ−プロピル−８α−ピバロイルアミ
ノエルゴリンの製造 シリカゲル１ｇを、６−ｎ−プロピル−８α−ピバロイ
ルアミノエルゴリン（参考例２）２ｇと塩化メチレン５
０ｍ（０℃まで予冷）に加える。スルフリルクロリド
0.503ｍを滴下し、反応混合物を４時間攪拌する。１
Ｎ炭酸カリウム溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽
出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮する。残渣を、溶離剤
としてトルエン／酢酸エチル（２：１）を用い、シリカ
ゲル５０ｇ上でクロマトグラフイーに付すと、標記化合
物が得られる。Ｍ．Ｐ．＝１４６〜１４７℃。
式(I)で示される下記化合物も、前記参考例と同様にし
て製造される。
式(I)で示される化合物およびその製薬上許容しうる酸
付加塩は、標準動物試験法で明らかなように薬理活性を
有しているため、医薬として用いられる。
特にこれらの化合物および塩は、例えばフリユキガー
（Ｆｌｃｋｉｇｅｒ）等による方法〔Experientia 3
4、1330(1970)〕における雄ラツトの基礎プロラクチン
分泌抑制で明らかにされたところによるとプロラクチン
（ＰＲＬ）分泌抑制作用を有する。式(I)で示される化
合物は、この試験において0.0005〜0.5mg／kg（皮下注
射）の用量で活性を呈する。
さらに式(I)の化合物 およびその製薬上許容しえる酸付加塩は、後記試験法
〔Marko等、Life Science 33、233〜240(1983)参照〕に
おける排卵抑制で明らかなように黄体化ホルモン（Ｌ
Ｈ）分泌抑制作用を有する。
正常な４日周期の雌ラツト（２００〜２５０ｇ）に、発
情前の約13.00および16.00時に、試験物質を与える。翌
朝これらのラツトを殺し、卵管を顕微鏡で観察し、卵子
を数える。もし卵子が見出されない場合にのみ、排卵は
抑制されたとみなす。異なる用量で試験物質を与えられ
た一連の被験動物群の個々について数えられた平均卵子
数もまた、ＥＤ50値、すなわち５０％排卵抑制が達成さ
れるときの用量を測定するために記録する。式(I)で示
される化合物は、この試験方法において、0.05〜10.0mg
／kg（静注）の用量で活性を呈する。
さらに式(I)の化合物 およびその製薬上許容しうる酸付加塩は、ヤンソン（Ja
nsson）等の試験方法〔Arz.Forsch、10、1003(1960)〕
で明らかなように、アポモルヒネ拮抗活性を有する。す
なわち、式(I)の化合物を、数時間にわたり、0.032mg／
kg（皮下注射）の用量で、アポモルヒネ（１０mg／kg皮
下注射）誘発常同性咬みつきを抑制する。
前述の対応試験方法で明らかなように、ＰＲＬ分泌抑制
剤としての作用もまた、ドーパミン拮抗活性を立証す
る。さらに、前述の対応試験方法において示された アポモルヒネ拮抗活性は、またドーパミン拮抗活性をも
立証する。したがつて、式(I)で示される化合物は、ド
ーパミン作動／拮抗活性という両面を有するものとして
特徴づけられよう。
ＰＲＬ分泌抑制作用に関して、式(I)で示される化合物
およびその製薬上許容しうる酸付加塩は、例えば分娩後
の乳汁漏出を含む乳汁漏出処置（治療）、無月経症を含
むプロラクチン依存性月経異常の処置治療）、分娩後の
乳汁分泌を含む乳汁分泌および病的な乳汁分泌の抑制、
並びに男性および女性におけるプロラクチン過剰分泌性
性機能低下症の処置（治療）およびプラクチノーマの処
置（治療）等、プロラクチン濃度の減少が適応となる疾
患の治療において、ＰＲＬ分泌抑制剤として用いられ
る。さらに、同時に生じるドーパミン作動活性から考え
て、式(I)で示される化合物およびその製薬上許容しう
る酸付加塩は、例えばパーキンソン病の処置（治療）に
際し、ドーパミン作用薬としても用いられる。
ＬＨ分泌抑制活性から考えて、式(I)の化合物およびそ
の製薬上許容しうる酸付加塩は、さらに、例えば前立腺
肥大の処置（治療）、更年期障害、特に閉経後の一過性
熱感の治療および乳癌および前立腺眼の治療に際して、
ＬＨ分泌に関連しているかＬＨ分泌により変調をきたし
た場合の病因を有するか、またはＬＨ分泌の生理的調整
に影響を与える病因を有する疾患の処置（治療）に用い
られる。
アポモルヒネ拮抗活性から考えて、式(I)の化合物およ
びその製薬上許容しうる塩は、精神分裂病の処置（治
療）に際して神経弛緩剤として用いられる。
さらに、 ＰＲＬ分泌抑制活性がアポモルヒネ拮抗活性に伴なう場
合、および化合物がドーパミン拮抗の側面的要素を呈す
る場合、標題化合物およびその製薬上許容しうる酸付加
塩は、内分泌活性用量を服用した場合の望ましくない副
作用（例えば催吐作用）が軽減されているという点のた
めに、ＰＲＬ分泌抑制剤としての適応用途において特に
興味深い。
前述の用途の場合、勿論、必要な用量は、例えば特に使
用された化合物、投与形態、治療時の特定の状態および
所望の効果などにより異なる。
しかしながら、好ましくは、単位用量形態または懸濁徐
放剤形で２〜４回／日の分割投与により、式(I)の化合
物を以下に示す範囲の一日用量で用いる： 1) ＰＲＬ分泌抑制に用いる場合は約0.05〜約5.0mg、 2) ＬＨ分泌抑制に用いる場合は約１〜約１０mg、およ
び 3) 神経弛緩剤として用いる場合は約１〜約４０mg。
したがつて、式(I)の化合物を、１またはそれ以上の製
薬上許容しうる希釈剤または担体と組み合わせて（所望
の用途に従つて）用いる際の好ましい単位用量形態は次
のようになる： 1) 約0.01〜約2.5mg、 2) 約0.25〜約5.0mg、および 3) 約0.25〜約20.0mg。
この発明の化合物は、既に述べた適用方法において公知
標準量と同様に投与してもよい。
既に述べたように、ある化合物に対する好ましい１日用
量は、その相対活性を含めた種々の要因により異なる。
アポモルヒネ拮抗活性に関する前記試験方法において、
式(I)で示される好ましい化合物、すなわち実施例５の
化合物と公知神経弛緩剤ハロペリドールの両者を0.32mg
／kg（皮下注射）の用量で投与して比較することによ
り、実施例５の化合物の場合、５時間にわたり常同性咬
みつきの抑制が続き、実施例５の化合物は２時間でハロ
ペリドールの２倍の効果を示すことがわかる。
式(I)で示される化合物は、そのまま、またはその製薬
上許容しうる酸付加塩の形で投与してもよい。これらの
塩は、遊離塩基と同程度の活性を呈する。
式(I)の化合物は、一般的な方法、特に腸溶形態、例え
ば錠剤やカプセルの形で経口的に、または例えば注射用
溶液もしくは懸濁液の形で非経口的に投与することがで
きる。
この発明はさらに以下のものを提供する。
1) 前に定義した式(I)の化合物またはその製薬上許容
しうる酸付加塩を製薬上許容しうる希釈剤または担体と
組み合わせてなる医薬組成物。
2) 例えば、ＰＲＬ分泌抑制剤としての用途もしくはド
ーパミン作動薬としての用途、またはＬＨ分泌抑制剤と
しての用途、または 神経弛緩剤としての用途、および特にこれらの用途に関
して明細書中で既に記載している用途等、治療用の医薬
としての前述の式(I)で示される化合物またはその製薬
上許容しうる酸付加塩。
3) 例えば、治療を必要とする患者において、既に述べ
たいずれかの特殊な状態を処理するために前述の式(I)
の化合物の有効量を患者に投与することからなる、 3.1.a ＰＲＬ分泌を抑制するか、 3.1.b パーキンソン病を治療するか、 3.2. ＬＨ分泌を抑制するか、または 3.3. 神経弛緩治療を行なう 方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/48 ＡＥＫ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式(I) （式中、Ｒ２は塩素、臭素、またはメチル、４ は分枝したＣ３−７アルキルを意味する） で示される化合物またはその酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｒ２がメチルおよびＲ４がｔ−ブチルを意
    味する、特許請求の範囲第１項記載の式(I)で示される
    化合物またはその酸付加塩。
  3. 【請求項３】Ｒ２が塩素およびＲ４がｔ−ブチルを意味
    する、特許請求の範囲第１項記載の式(I)で示される化
    合物またはその酸付加塩。
  4. 【請求項４】式(II) （式中、Ｒ２は塩素、臭素またはメチルを意味する） で示される化合物を式(III) Ｒ４−ＣＯＯＨ (III) （式中、Ｒ４は分枝したＣ３−７アルキルを意味する） で示される化合物またはその反応性官能誘導体と反応さ
    せ、式(I) （式中、Ｒ２およびＲ４は前記の意味） で示される化合物またはその酸付加塩を得ることを特徴
    とする、８α−アシルアミノエルゴリン類またはその酸
    付加塩の製法。
  5. 【請求項５】式(Ia) （式中、Ｒ４は分枝したＣ３−７アルキルを意味する） で示される化合物を塩素化または臭素化して、 式(Ib) （式中、Ｒ２ ｂは塩素または臭素、Ｒ４は前記の意味） で示される化合物またはその酸付加塩を得ることを特徴
    とする、８α−アシルアミノエルゴリン類またはその酸
    付加塩の製法。
  6. 【請求項６】式(I) （式中、Ｒ２は塩素、臭素、またはメチル、Ｒ４は分枝
    したＣ３−７アルキルを意味する） で示される化合物またはその製薬上許容される酸付加塩
    を含む、精神分裂症処置剤。
JP60003913A 1984-01-12 1985-01-11 新規８α‐アシルアミノエルゴリン類 Expired - Lifetime JPH0655739B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3400853 1984-01-12
DE3400853.5 1984-01-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS60174783A JPS60174783A (ja) 1985-09-09
JPH0655739B2 true JPH0655739B2 (ja) 1994-07-27

Family

ID=6224786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60003913A Expired - Lifetime JPH0655739B2 (ja) 1984-01-12 1985-01-11 新規８α‐アシルアミノエルゴリン類

Country Status (28)

Country Link
US (2) US4950672A (ja)
JP (1) JPH0655739B2 (ja)
AT (1) AT391317B (ja)
AU (3) AU583489B2 (ja)
BE (1) BE901456A (ja)
CA (1) CA1245640A (ja)
CH (1) CH664568A5 (ja)
CY (1) CY1542A (ja)
DE (1) DE3500251C2 (ja)
DK (1) DK169891B1 (ja)
ES (1) ES8605514A1 (ja)
FI (1) FI82466C (ja)
FR (1) FR2560196B1 (ja)
GB (1) GB2152507B (ja)
GR (1) GR850065B (ja)
HK (1) HK48590A (ja)
HU (1) HU197569B (ja)
IE (1) IE58228B1 (ja)
IL (1) IL74043A (ja)
IT (1) IT1214648B (ja)
LU (1) LU85725A1 (ja)
NL (1) NL193541C (ja)
NZ (1) NZ210818A (ja)
PH (1) PH23286A (ja)
PT (1) PT79818B (ja)
SE (1) SE460420B (ja)
SG (1) SG32390G (ja)
ZA (1) ZA85276B (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH664568A5 (de) * 1984-01-12 1988-03-15 Sandoz Ag 8-alpha-acylaminoergoline.
ATE107647T1 (de) * 1984-04-09 1994-07-15 Schering Ag 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
NL8700046A (nl) * 1986-01-24 1987-08-17 Sandoz Ag 8 alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
US4931447A (en) * 1987-06-15 1990-06-05 Eli Lilly And Company Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines
US4981859A (en) * 1987-06-15 1991-01-01 Cycloalkylamides of (8 beta )-1-alkyl-6-(substituted)ergolines
DE3820159A1 (de) * 1987-06-23 1989-01-05 Sandoz Ag 8(alpha)-acylaminoergolin, seine herstellung und dieses enthaltende arzneimittel
IT1219652B (it) * 1987-06-23 1990-05-24 Sandoz Ag 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto
DK338789A (da) * 1988-07-15 1990-01-16 Schering Ag 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf
GB8824744D0 (en) * 1988-10-21 1988-11-30 Erba Carlo Spa Antiemesis ergoline derivatives
DE3915950A1 (de) * 1989-05-12 1990-11-15 Schering Ag 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
BR112017015510A2 (pt) * 2015-01-20 2018-01-30 Xoc Pharmaceuticals Inc composto de fórmula estrutural (i), método de tratamento e/ou prevenção, método de agonização do receptor d2 em um indivíduo, método de antagonização do receptor d3 em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1d em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1a em um indivíduo, método de agonização seletiva do receptor 5-ht1d em vez do receptor 5-ht1b em um indivíduo, método de agonização seletiva do re-ceptor 5-ht2c em vez do receptor 5-ht2a ou 5-ht2b em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht2c em um indivíduo, método de fornecimento de atividade antagonista funcional no receptor 5-ht2b ou receptor 5-ht7, e, método de fornecimento de atividade antagonista funcional nos receptores adrenérgicos em um indivíduo
CN113149982A (zh) 2015-01-20 2021-07-23 Xoc制药股份有限公司 麦角灵化合物及其用途
JP2020522504A (ja) 2017-06-01 2020-07-30 エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ 多環式化合物およびそれらの用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3218323A (en) * 1965-11-16 Esters of i,g-dimethyl-b-ergolenyl carbamic acid
US2864822A (en) * 1956-10-22 1958-12-16 Lilly Co Eli 9-amino-7-methyl-belta10-ergolene and derivatives thereof
CH622519A5 (en) * 1974-07-05 1981-04-15 Hoechst Ag Process for the preparation of hydroxyalkylxanthines
GB1517971A (en) * 1974-07-19 1978-07-19 Sandoz Ltd 8alpha-substituted ergoline i derivatives
US4348392A (en) * 1974-07-19 1982-09-07 Sandoz Ltd. 8α-Substituted ergoline-I derivatives
US3922347A (en) * 1974-12-19 1975-11-25 Lilly Co Eli Method of inhibiting prolactin secretion with 8-acylaminoergolenes
CH615929A5 (en) * 1975-06-02 1980-02-29 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
CH622518A5 (en) * 1976-12-14 1981-04-15 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
CH644606A5 (de) * 1980-09-23 1984-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten.
DE3151912A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
CH664568A5 (de) * 1984-01-12 1988-03-15 Sandoz Ag 8-alpha-acylaminoergoline.
HU195810B (en) * 1984-12-24 1988-07-28 Sandoz Ag Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
IT1219652B (it) * 1987-06-23 1990-05-24 Sandoz Ag 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，１７［６，（１９８２），ＰＰ．５３７−５４１

Also Published As

Publication number Publication date
GB2152507B (en) 1987-07-15
DE3500251A1 (de) 1985-07-18
ES8605514A1 (es) 1986-03-16
US4950672A (en) 1990-08-21
IT1214648B (it) 1990-01-18
ZA85276B (en) 1986-08-27
IT8547538A0 (it) 1985-01-11
GB8500454D0 (en) 1985-02-13
ES539511A0 (es) 1986-03-16
GR850065B (ja) 1985-05-03
AU2506688A (en) 1989-02-23
US5077298A (en) 1991-12-31
SE8500107L (sv) 1985-07-13
JPS60174783A (ja) 1985-09-09
FI850130L (fi) 1985-07-13
ATA5985A (de) 1990-03-15
PT79818B (en) 1987-01-07
GB2152507A (en) 1985-08-07
NZ210818A (en) 1989-02-24
AU618290B2 (en) 1991-12-19
HUT37148A (en) 1985-11-28
CA1245640A (en) 1988-11-29
AU3760985A (en) 1985-07-18
CY1542A (en) 1991-03-22
PT79818A (en) 1985-02-01
FI82466C (fi) 1991-03-11
DK12685A (da) 1985-07-13
SE460420B (sv) 1989-10-09
FI82466B (fi) 1990-11-30
IL74043A (en) 1988-10-31
DK12685D0 (da) 1985-01-10
HU197569B (en) 1989-04-28
DK169891B1 (da) 1995-03-27
AU2506788A (en) 1989-03-02
IL74043A0 (en) 1985-04-30
NL8500008A (nl) 1985-08-01
BE901456A (fr) 1985-07-08
HK48590A (en) 1990-06-29
AU609539B2 (en) 1991-05-02
AT391317B (de) 1990-09-25
PH23286A (en) 1989-06-30
SE8500107D0 (sv) 1985-01-10
LU85725A1 (fr) 1985-10-22
FR2560196B1 (fr) 1986-07-18
IE58228B1 (en) 1993-08-11
CH664568A5 (de) 1988-03-15
IE850064L (en) 1985-07-12
SG32390G (en) 1990-08-03
NL193541C (nl) 2000-01-04
NL193541B (nl) 1999-09-01
FI850130A0 (fi) 1985-01-11
DE3500251C2 (de) 1995-01-26
FR2560196A1 (fr) 1985-08-30
AU583489B2 (en) 1989-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2107223C (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
BG61323B2 (bg) Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства
RU2125571C1 (ru) СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
US4145427A (en) N- 1-(3-Benzoyl-propyl)-4-piperidyl!-sulfonic acid amides and salts thereof
JPS5940833B2 (ja) リゼルグ酸アミド及びこれを含む医薬
FI61188C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 8alfa-syanometylergolin-i-foereningar med dopaminergisk och prolaktinsekretionshaemmande verkan
US5077298A (en) Novel 8α-acylaminoergolines
CA2164296C (en) Heterocyclic chemistry
US4499019A (en) N-(1-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamide and derivatives thereof and method for treating hot flushes associated with natural or surgical menopause
NZ195688A (en) 1-(8-quinolyl)-2-pyrrolidinone and pharmaceutical compositions
US4287211A (en) Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions
IE50006B1 (en) Derivatives of tetrahydropyrid-4-yl-indole
NZ528081A (en) Novel benzoylguanidine salt
KR900008564B1 (ko) 신규한 8α-아실아미노에르고린의 제조방법
IL47522A (en) 6-demethyl-6-alkyl ergot peptide alkaloids their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4133888A (en) Analgesic and morphine antagonistic 2'-hydroxy-2-(5-isoxazolyl-methyl)-6,7-benzomorphans and salts thereof
US4221914A (en) Alpha-halomethyl derivatives of histamine and related compounds
US4182883A (en) D-6-allyl-8-ergol-I-ylacetamide
EP0176049A2 (en) Aminoalkylnaphtalene derivatives having pharmacological activities
IL34468A (en) Acidic salt salts of the history of indonopyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH02111777A (ja) ビスベンジルイソキノリン誘導体
EP0367944A2 (en) Ether derivative of 4-[3H] -quinazolinone, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
US20020173530A1 (en) Single morphic forms of metalloproteinase inhibitors
KR800000537B1 (ko) 아미노-페닐-에탄올아민의 제조방법
US4321380A (en) Alkyl cyanomethyl ergoline-I derivatives and salts thereof, and methods for their preparation