FR2735366A1 - Application des derives de l'acide thiophene acetique a titre de medicaments analgesiques - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet l'application d'un composé de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone; R3 représente par exemple un atome d'hydrogène, et -A- représente par exemple un groupement -(CH2 )n -, n représente 1, 2, 3, 4 ou 5, et -B- représente un groupement de type: (CF DESSIN DANS BOPI) dans lequel R2 représente par exemple, un atome d'hydrogène; pour obtenir un médicament destiné à l'utilisation comme analgésique.
Description
Application des dérivés de l'acide thiohène acétique à titre de médicaments analgésiques.
Les médicaments analgésiques comme les pyrazolidines décrits dans le brevet US 2,562,830 ou les dérivés de l'acide salicylique utilisés depuis longtemps ont une importance majeure sur le marché des médicaments.
Aujourd'hui on a un grand besoin de nouveaux médicaments analgésiques possédant une forte activité et moins d'effets indésirables.
L'acide tiaprofénique et d'autres dérivés de l'acide thiophène acétique sont décrits dans le brevet US 4,159,986 et dans la demande de brevet WO-94/12463.
Des complexes de ces acides sont décrits dans
EP-B 449722. Des esters nitriques ayant une activité analgésique sont décrits dans WO-95/09830.
EP-B 449722. Des esters nitriques ayant une activité analgésique sont décrits dans WO-95/09830.
La présente invention concerne l'application à titre de médicaments ayant une activité analgésique, de dérivés de formule (I)
dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone
R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement trihalogènométhyle ; et -A- représente un groupement -(CH2)n~, un groupement cyclo aîkylène renfermant 3 à 7 atomes de carbone, ou un groupement
(CH2)n cycloalkylène n représente 1, 2, 3, 4 ou 5 -B- représente un groupement de type
et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.
dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone
R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement trihalogènométhyle ; et -A- représente un groupement -(CH2)n~, un groupement cyclo aîkylène renfermant 3 à 7 atomes de carbone, ou un groupement
(CH2)n cycloalkylène n représente 1, 2, 3, 4 ou 5 -B- représente un groupement de type
et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence, dans les composés de formule (I)
R1 représente méthyle
R2 représente hydrogène ou méthyle, de préférence hydrogène ;
R3 représente hydrogène ou méthyle, de préférence hydrogène ;
A représente un groupement (CH2)n- ou un groupement -(CH2)n~ cycloalkylène ; de préférence un groupement -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 ou -CH2-CH2-CH2- ; et
B représente un groupement
R1 représente méthyle
R2 représente hydrogène ou méthyle, de préférence hydrogène ;
R3 représente hydrogène ou méthyle, de préférence hydrogène ;
A représente un groupement (CH2)n- ou un groupement -(CH2)n~ cycloalkylène ; de préférence un groupement -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 ou -CH2-CH2-CH2- ; et
B représente un groupement
Le groupement B représente plus particulièrement le groupement
Le produit de formule (A) possède une activité analgésique particulière :
Pour la préparation des produits de formule (I) cidessus, on fait réagir un produit de formule (II)
dans laquelle B, R1 et R3 ont la signification déjà indiquée avec un composé de formule (III) ou un dérivé fonctionnel de ce composé
HO-A-X (III) dans lequel A a la signification déjà indiquée et le groupe X est un groupement qui peut facilement être remplacé par le groupement -O-NO21 pour obtenir un produit de formule (IV)
dans laquelle -B-, R1, R3, A et X ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir le produit de formule (IV), avec un dérivé de l'acide nitrique comme par exemple le nitrate d'argent, si nécessaire en présence d'un catalyseur, pour obtenir le produit de formule (I) correspondant.
dans laquelle B, R1 et R3 ont la signification déjà indiquée avec un composé de formule (III) ou un dérivé fonctionnel de ce composé
HO-A-X (III) dans lequel A a la signification déjà indiquée et le groupe X est un groupement qui peut facilement être remplacé par le groupement -O-NO21 pour obtenir un produit de formule (IV)
dans laquelle -B-, R1, R3, A et X ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir le produit de formule (IV), avec un dérivé de l'acide nitrique comme par exemple le nitrate d'argent, si nécessaire en présence d'un catalyseur, pour obtenir le produit de formule (I) correspondant.
Le procédé de préparation des composés de formule (II) est décrit dans les brevets US 4,159,986 et US 3,641,127.
Les composés de formule (III) sont connus et peuvent être facilement préparés par des procédés connus de l'homme du métier.
Les produits de formule (IV) peuvent être isolés mais ils peuvent aussi être transformés directement en produits finals. Le groupement X est par exemple un atome d'halogène ou un radical nitrile.
On a découvert que les produits, utilisés selon la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques. On note en particulier une remarquable activité analgésique, pour les produits racémiques ainsi que pour leurs énantiomères.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux produits répondant à la formule (I), à titre de médicaments analgésiques. Les principes actifs ont une activité analgésique de type périphérique et centrale non-narcotique.
La dose usuelle est variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause et peut être par exemple pour un adulte, de 0,1 mg à 500 mg et de préférence de 0,5 mg à 200 mg par jour, par voie orale.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant au moins un dérivé de formule (I) à titre de principe actif.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention.
EXEMPLE 1 : Préparation des principes actifs
Le produit racémique de formule (A) est préparé selon le schéma suivant à partir de l'acide (B) qui est un produit connu. On peut aussi utiliser un dérivé actif de cet acide, par exemple le chlorure d'acide
Le produit racémique de formule (A) est préparé selon le schéma suivant à partir de l'acide (B) qui est un produit connu. On peut aussi utiliser un dérivé actif de cet acide, par exemple le chlorure d'acide
Après une chromatographie sur silice en utilisant le mélange CH2Cl2/AcOEt comme éluant, on obtient le produit de formule (A), dont les bandes d'absorptions spectre IR sont les suivantes 1736 cm 1 (C=O), 1634 cm 1 (cétone conjuguée + ONO2), 1600 cm-1, 1578 cm-1, 1528 cm-1 (aromatiques + hétérocycles).
Analyse pour C18HlgNO6S : 377,42
C H N S
Calculés % 57,29 5,08 3,72 8,50
Trouvés % 57,2 4,8 3,6 8,50
La microanalyse confirme la structure. A partir du produit (B) ayant la configuration R, en préparant le chlorure d'acide, on peut préparer le produit (A) comme énantiomère.
C H N S
Calculés % 57,29 5,08 3,72 8,50
Trouvés % 57,2 4,8 3,6 8,50
La microanalyse confirme la structure. A partir du produit (B) ayant la configuration R, en préparant le chlorure d'acide, on peut préparer le produit (A) comme énantiomère.
Le produit de formule (C) est préparé à partir du produit connu (D) selon le même schéma que le produit (A)
Après une chromatographie, on obtient le produit de formule (C) sous forme racémique. Spectre RMN (CDC13) 300 NHz : 1,54 (3H,d) CH3-CH ; 1,72 (4H,m) CH2 centraux ; 3,81 (1H,q) JjC-CH3 ; 7,41-7,68 et 7,78 (H-aromatiques).
EXEMPLE 2 : Test de l'activité pharmacologique
Matériels et méthodes a) Animaux
Les expériences ont été réalisées chez des rats mâles
Sprague Dawley (Charles River) d'un poids corporel de 100 à 120 g. Le nombre d'animaux, sauf mention particulière, est de 10 par groupe.
Matériels et méthodes a) Animaux
Les expériences ont été réalisées chez des rats mâles
Sprague Dawley (Charles River) d'un poids corporel de 100 à 120 g. Le nombre d'animaux, sauf mention particulière, est de 10 par groupe.
b) Produits
Les produits étudiés ont été mis en suspension dans de la méthyl cellulose à 0,5 % et administrés par voie orale sous un volume de 5 ml/kg chez le rat.
Les produits étudiés ont été mis en suspension dans de la méthyl cellulose à 0,5 % et administrés par voie orale sous un volume de 5 ml/kg chez le rat.
c) Méthodes cl - Test des étirements provoqués par l'acide acétique
Le test a été réalisé selon la méthode de R. Koster,
M. Anderson et E.J. Debeer (Fed. Proc. 1959, 18, p. 412). Les souris ou les rats reçoivent une injection intra-péritonéale d'acide acétique à la dose de 100 mg/kg (10 ml/kg d'une solution aqueuse à 1 %). Les étirements sont dénombrés 5 minutes après l'injection de l'irritant pendant une période de 15 minutes.
Le test a été réalisé selon la méthode de R. Koster,
M. Anderson et E.J. Debeer (Fed. Proc. 1959, 18, p. 412). Les souris ou les rats reçoivent une injection intra-péritonéale d'acide acétique à la dose de 100 mg/kg (10 ml/kg d'une solution aqueuse à 1 %). Les étirements sont dénombrés 5 minutes après l'injection de l'irritant pendant une période de 15 minutes.
Les produits ont été administrés oralement 3 heures avant l'injection d'acide acétique, le groupe d'animaux témoins ne recevant que le véhicule. L'activité analgésique est exprimée par la réduction du nombre des étirements des groupes traités par rapport au groupe témoin.
d) Expression des résultats et calculs statistiaues
Les données expérimentales sont exprimés sous la forme de moyennes +/- l'erreur standard à la moyenne (esm).
Les données expérimentales sont exprimés sous la forme de moyennes +/- l'erreur standard à la moyenne (esm).
L'analyse statistique a été effectuée selon le test de
C. W. Dunnet (J. Am. Stat. Assoc. 1955, 50, p. 1096) et définie de la façon suivante : *p < 0,05 ; **p < 0,01.
C. W. Dunnet (J. Am. Stat. Assoc. 1955, 50, p. 1096) et définie de la façon suivante : *p < 0,05 ; **p < 0,01.
Les résultats sont exprimés par la dose minimale active (DMA) ou la dose active 50 % (DA50) calculée par régression linéaire selon la méthode des moindres carrés au moyen d'un ordinateur.
e) Résultats
Test des étirements à l'acide acétique chez le rat (tableaux 1 et 2).
Test des étirements à l'acide acétique chez le rat (tableaux 1 et 2).
TABLEAU 1 : Activité du produit A sur le test des étirements induits par l'acide acétique chez le rat (administration orale unique, -3 h).
<tb> <SEP> Doses <SEP> Nombre <SEP> des <SEP> Inhibition
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> po <SEP> étirements <SEP> % <SEP>
<tb> <SEP> (m <SEP> # <SEP> <SEP> esm)
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Produits <SEP> A <SEP> 0,05 <SEP> 16 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> * <SEP> 47
<tb> <SEP> 1 <SEP> 11 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 64
<tb> <SEP> 5 <SEP> 11 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 64
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 24 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Produits <SEP> A <SEP> 0,01 <SEP> 19 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> 19
<tb> <SEP> 0,05 <SEP> 9 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 61
<tb> <SEP> 1 <SEP> 7 <SEP> # <SEP> <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 73
<tb>
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> po <SEP> étirements <SEP> % <SEP>
<tb> <SEP> (m <SEP> # <SEP> <SEP> esm)
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Produits <SEP> A <SEP> 0,05 <SEP> 16 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> * <SEP> 47
<tb> <SEP> 1 <SEP> 11 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 64
<tb> <SEP> 5 <SEP> 11 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 64
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 24 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Produits <SEP> A <SEP> 0,01 <SEP> 19 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> 19
<tb> <SEP> 0,05 <SEP> 9 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 61
<tb> <SEP> 1 <SEP> 7 <SEP> # <SEP> <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 73
<tb>
n = 8 à 10 rats/groupe * p < 0,05, ** p < 0,01 selon le test de Dunnett
TABLEAU 2 : Activité du produit B sur le test des étirements induits par l'acide acétique chez le rat (administration orale unique, -3 h).
TABLEAU 2 : Activité du produit B sur le test des étirements induits par l'acide acétique chez le rat (administration orale unique, -3 h).
<tb>
<SEP> Doses <SEP> Nombre <SEP> des <SEP> Inhibition
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> po <SEP> étirements
<tb> <SEP> (m <SEP> + <SEP> esm)
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 39 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 0,01 <SEP> 36 <SEP> + <SEP> 6 <SEP> 8
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 58 <SEP> + <SEP> 8
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 0,05 <SEP> 41 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> 29
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 48 <SEP> + <SEP> 10
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 0,2 <SEP> 32 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 33
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 37 <SEP> + <SEP> 4
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 1 <SEP> 18 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> ** <SEP> 51
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 32 <SEP> + <SEP> 3
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 2 <SEP> 16 <SEP> i <SEP> 4 <SEP> ** <SEP> 50
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 4
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 76
<tb> n = 8 à 10 rats/groupe * p < 0,05, ** p < 0,01 selon le test de Dunnett
Résultats (tableaux 1 et 2)
Etudié aux doses orales de 0,01 - 0,05 - 1 et 5 mg/kg, p.o., le produit de la formule (A)
réduit le nombre des étirements de façon dose-dépendante lorsqu'il est administré 3 heures avant l'injection intrapéritonéale de l'irritant. La dose active 50 % (DA50) est estimée à 0,05 mg/kg, p.o..
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> po <SEP> étirements
<tb> <SEP> (m <SEP> + <SEP> esm)
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 39 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 0,01 <SEP> 36 <SEP> + <SEP> 6 <SEP> 8
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 58 <SEP> + <SEP> 8
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 0,05 <SEP> 41 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> 29
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 48 <SEP> + <SEP> 10
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 0,2 <SEP> 32 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 33
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 37 <SEP> + <SEP> 4
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 1 <SEP> 18 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> ** <SEP> 51
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 32 <SEP> + <SEP> 3
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 2 <SEP> 16 <SEP> i <SEP> 4 <SEP> ** <SEP> 50
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 4
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 76
<tb> n = 8 à 10 rats/groupe * p < 0,05, ** p < 0,01 selon le test de Dunnett
Résultats (tableaux 1 et 2)
Etudié aux doses orales de 0,01 - 0,05 - 1 et 5 mg/kg, p.o., le produit de la formule (A)
réduit le nombre des étirements de façon dose-dépendante lorsqu'il est administré 3 heures avant l'injection intrapéritonéale de l'irritant. La dose active 50 % (DA50) est estimée à 0,05 mg/kg, p.o..
Dans les memes conditions expérimentales, le produit connu de formule (B)
manifeste une activité analgésique dose-dépendante mais avec une dose active 50 % (DA50) nettement inférieure à celle du produit (A) et estimée à 1 mg/kg, p.o..
manifeste une activité analgésique dose-dépendante mais avec une dose active 50 % (DA50) nettement inférieure à celle du produit (A) et estimée à 1 mg/kg, p.o..
Enfin, le produit de formule (C) apparait aussi beaucoup plus analgésique que le produit connu de la formule (D), décrit dans US 3,461,127.
Conclusion
Les dérivés nitrosyl alkyl ester apparaissent beaucoup plus analgésiques que les produits classiques. Cette différence d'activité pourrait être attribuée à la présence du groupement nitrosyl par ailleurs donneur d'oxyde nitrique (NO). Cette meilleure activité du produit (A) est particulièrement forte.
Les dérivés nitrosyl alkyl ester apparaissent beaucoup plus analgésiques que les produits classiques. Cette différence d'activité pourrait être attribuée à la présence du groupement nitrosyl par ailleurs donneur d'oxyde nitrique (NO). Cette meilleure activité du produit (A) est particulièrement forte.
Claims (4)
1) Application à titre de médicament, destiné à l'utilisation comme analgésique, d'un composé de formule (I) :
dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement trihalogènométhyle ; et -A- représente un groupement -(CH2)n~, un groupement cyclo alkylène renfermant 3 à 7 atomes de carbone, ou un groupement -(CH2)n~ cycloalkylène ; n représente 1, 2, 3, 4 ou 5 -B- représente un groupement de type
et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.
2) Application selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'on utilise un composé de formule (I), dans laquelle
R1 représente un radical méthyle,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, -A- représente un groupement -(CH2)n~, un groupement cycloalkylène renfermant 3 à 7 atomes de carbone, ou un groupement (CHZ)n cycloalkylène n représente 1, 2, 3, 4 ou 5 et -B- représente un groupement de type
dans lequel R2 est tel que défini à la revendication 1.
3) Application selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'on utilise un composé de formule (I), dans laquelle
R1 représente un groupement méthyle,
R3 représente un atome d'hydrogène, et -A- représente un groupement -(CH2)n~, ou un groupement -(CH2)n~
cycloalkylène ; n représente 1, 2, 3 ou 4, et -B- représente un groupement
4) Application selon une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'on utilise un composé de formule (A)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9507127A FR2735366A1 (fr) | 1995-06-15 | 1995-06-15 | Application des derives de l'acide thiophene acetique a titre de medicaments analgesiques |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9507127A FR2735366A1 (fr) | 1995-06-15 | 1995-06-15 | Application des derives de l'acide thiophene acetique a titre de medicaments analgesiques |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2735366A1 true FR2735366A1 (fr) | 1996-12-20 |
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ID=9480021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9507127A Pending FR2735366A1 (fr) | 1995-06-15 | 1995-06-15 | Application des derives de l'acide thiophene acetique a titre de medicaments analgesiques |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2735366A1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006517953A (ja) * | 2003-02-19 | 2006-08-03 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | フェニルアミノチオフェン酢酸誘導体の硝酸塩エステル |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994012463A1 (fr) * | 1992-11-26 | 1994-06-09 | Nicox Limited | Esters nitriques ayant une activite pharmacologique et procede pour leur preparation |
-
1995
- 1995-06-15 FR FR9507127A patent/FR2735366A1/fr active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO1994012463A1 (fr) * | 1992-11-26 | 1994-06-09 | Nicox Limited | Esters nitriques ayant une activite pharmacologique et procede pour leur preparation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.L. WALLACE ET AL.: "Novel nonsteroidal anti-inflammatory drug derivatives with markedly reduced ulcerogenic properties in the rat.", GASTROENTEROLOGY, vol. 107, no. 1, pages 173 - 179, XP000566051 * |
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