HK16288A - Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing themInfo
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Claims (15)
1. Procédé de préparation d'une 1,4-dihydropyridine de formule:
ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, formula dans laquelle
Y représente -(CH2)2-, ―(CH2)3―, ―CH2CH(CH3)― ou ―CH2C(CH3)2―;
R est choisi entre (a) un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis chacun entre des substituantes nitro, halogéno, alkyle en Ci à C4, alkoxy en C1 à C4, hydroxy, trifluoro- méthyle et cyano, (b) un groupe 1- ou 2-naphtyle et (c) un groupe benzofurannyle; benzothiényle; pyridyle éventuellement monosubstitué par un radical méthyle ou cyano; quinolyle; benzoxazolyle; benzo- thiazolyle; furyle; pyrimidinyle; thiazolyle; 2,1,3-benzoxadiazole-4-yle; 2,1,3-benzothiadiazole-4-yle; ou thiényle éventuellement monosubstitué par un radical halogéno ou alkyle en C1 à C4;
R1 et R2 représentent chacun, indépendamment un groupe alkyle en C1 à C4 ou 2-méthoxyéthyle; et
R3 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, 2-(alkoxy en C1 à C4)éthyle, cyclopropylméthyle, benzyle ou ―(CH2)mCOR4 ou m a la valeur 1, 2 ou 3 et R4 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1 à C4 ou ―NR5R6, R5 et R6 représentant chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4, caractérisé par l'élimination du groupe protégeant la fonction amino d'une 1,4-dihydropyridine à fonction amino protégée de formule:
dans laquelle R, R1, R2 et Y sont tels que définis ci-dessus et X représente, selon le cas, un groupe amino primaire ou secondaire protégé, le groupe amino secondaire ayant la formule ―NHR3 dans laquelle R3 est tel que défini pour la formule (I), excepté l'hydrogène, ledit procédé étant suivi, le cas échéant, d'une ou plusieurs des étapes suivantes:
(a) transformation d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente H en un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente-(CH2)mCOO(alkyle en C1 à C4) où m a la valeur 1, 2 ou 3 par réaction avec un composé de formule Hal-(CH2)mCOO(alkyle en C1 à C4) où "Hal" est CI ou Br;
(b) transformation d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)mCOO(alkyle en C1 à C4) dans lequel m a la valeur 1, 2 ou 3, en un composé de formule (I) dans laquelle R3 est un groupe -(CH2)mCOOH ou ―(CH2)mCONR5R6, m, R5 et R6 ayant les définitions données pour la formule (1), respectivement par hydrolyse ou par réaction avec une amine de formule R5R6NH; et
(c) transformation d'un composé dé formule (I) en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable par réaction avec un acide non toxique.
2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel X est un groupe―NR3 (benzyle) dans lequel R3 a la définition donnée pour la formule (I), un groupe de formule ―NR3(COOCH2CCI3) dans laquelle R3 est un radical alkyle en C1 à C4, ou un groupe de formule:
3. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel X est un groupe―NR3(benzyle), ledit groupe benzyle étant éliminé par traitement du composé (IA) avec l'hydrogène.
4. Procédé suivant la revendication 3, qui est mis en oeuvre en présence d'un catalyseur à base de palladium dans des conditions acides.
5. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel X est un groupe―NR3(COOCH2CCI3) et ledit groupe ―COOCH2CCI3 est éliminé par traitement du composé (IA) avec du zinc dans l'acide formique ou acétique.
6. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel X est un groupe de formule:
le groupe phtaloyle étant éliminé par traitement du composé (IA) avec (a) une amine primaire, (b) l'hydrate d'hydrazine ou (c) un hydroxyde de métal alcalin, puis avec l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
7. Procédé suivant la revendication 6, dans lequel l'amine primaire est la méthyleamine et l'hydroxyde de métal alcalin est l'hydroxyde de potassium.
8. Procédé de préparation d'une 1,4-dihydropyridine de formule:
ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé,
formule dans laquelle
Y est un groupe ―(CH2)2―, ―(CH2)3―, ―CH2CH(CH3)― ou ―CH2C(CH3)2―;
R a la définition donnée dans la revendication 1;
R1 et R2 représentent chacun, indépendamment, un groupe alkyle en C1 à C4 ou le groupe 2-méthoxyéthyle; et
R3 représente H ou un groupe ―(CH2)mCOR4 dans lequel m a la valeur 1, 2 ou 3 et
R4 est un groupe hydroxy, alkoxy en C1 à C4 ou ―NRSR6 où R5 et R6 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, caractérisé par la réduction d'un composé azido de formule:
dans laquelle R, R1 R2 et Y sont tels que définis pour la formule (I) de manière à produire un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente H, ledit procédé étant suivi, le cas échéant, d'une ou plusieurs des opérations suivantes:
(a) transformation d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente H en un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe ―(CH2)mCOO(alkyle en C1 à C4) où m a la valeur 1,2 ou 3, par réaction avec un composé de formule Hal-(CH2)mCOO(alkyle en C1 à C4) où "Hal" représente CI ou Br,
(b) transformation d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 est un groupe―(CH2)mCOO(alkyle en C1 à C4) dans laquelle m a la valeur 1, 2 ou 3 en un composé de formule (I) dans laquelle R3 est un groupe -(CH2)mCOOH ou ―(CH2)mCONR5R6, m, R5 et R6 étant tels que définis pour la formule (I), respectivement par hydrolyse ou par réaction avec une amine de formule R5R6NH; et
(c) transformation d'un composé de formule (I) en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable par réaction avec un acide non toxique.
9. Procédé suivant la revendication 8, dans laquel la réduction est effectuée avec de l'hydrogène.
10. Procédé suivant la revendication 9, dans lequel l'hydrogénation est conduite en présence d'un catalyseur au palladium.
11. Procédé suivant la revendication 8, dans lequel la réduction est effectuée avec du zinc et de l'acide chlorhydrique.
12. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il est utilisé pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle R est le groupe 2-chlorophényle, R1 est le groupe CH3, R2 est le groupe C2H5, Y est le groupe -(CH2)2- et R3 représente H ou CH3.
13. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en ce qu'il est utilisé pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle R est le groupe 2-chlorophényle, R1 est le groupe CH3, R2 est le groupe C2H5, Y est le groupe ―(CH2)2― et R3 représente H.
14. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, qui consiste à préparer un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé par un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, suivi du mélange du produit ainsi formé avec un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable.
15. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, qui consiste à mélanger un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique.
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