PL140575B1 - Method of obtaining novel derivatives of dihydropiridine - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of dihydropiridine

Info

Publication number
PL140575B1
PL140575B1 PL1983250767A PL25076783A PL140575B1 PL 140575 B1 PL140575 B1 PL 140575B1 PL 1983250767 A PL1983250767 A PL 1983250767A PL 25076783 A PL25076783 A PL 25076783A PL 140575 B1 PL140575 B1 PL 140575B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
scheme
compound
methyl
Prior art date
Application number
PL1983250767A
Other languages
English (en)
Other versions
PL250767A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10528947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL140575(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL250767A1 publication Critical patent/PL250767A1/xx
Publication of PL140575B1 publication Critical patent/PL140575B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Mechanical Pencils And Projecting And Retracting Systems Therefor, And Multi-System Writing Instruments (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Registering, Tensioning, Guiding Webs, And Rollers Therefor (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1 ,4-dwuwodoropiry- dyny o ogólnym wzorze 1f w którym Y oznacza grupe -(CH^-, -(Ct^),-, -O^CHtCH,)- lub -CH20(CH5)2-, R oznacza grupe arylowa lub heteroarylowa, R i R niezaleznie od siebie ozna¬ czaja grupe C^-C^ alkilowa lub 2-metoksyetylowa, a Br oznacza atom wodoru lub grupe o wzo¬ rze -(CH^COR , w którym m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, a R^ oznacza grupe hydroksylowa, 0,-C^ alkoksylowa lub grupe o wzorze -NR5R , w którym R5 i R° oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe ^-C^ alkilowa, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami, majacych zastosowanie jako zwiazki o dzialaniu przeciw skurczom naczyn wiencowych i o dzialaniu przeciwnadcisnieniowym.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, zawierajace jedno lub wiecej centrów asymetrii, istnie¬ ja w postaci jednej lub wiekszej liczby par enancjomerów i pary tych enancjomerów lub po¬ szczególne izomery mozna rozdzielic metodami fizycznymi, np# na drodze krystalizacji frak¬ cyjnej tych zwiazków w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli, albo na drodze chroma¬ tografii zwiazków w postaci wolnych zasad* Sposób wedlug wynalazku obejmuje zarówno roz¬ dzielanie par enancjomerów jak i wytwarzanie ich mieszanin, takich jak mieszaniny racecicz- ne lub jak optycznie czynne postacie izomeryczne d- i 1-# Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi zwiazków o ogólnym wzorze 1 z kwa¬ sami sa sole utworzone z kwasów tworzacych nietoksyczne sole addycyjne z kwasami zawiera¬ jacymi farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, siarcza¬ ny, fosforany lub kwasne fosforany, octany, maleiniany, fumarany, mleczany, winiany, cytry¬ niany i sole glukonowe* Korzystnymi solami sa maleiniany.Stosowane w opisie okreslenie "grupa arylowa" obejmuje np* fenyl, ewentualnie pod¬ stawiony jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak grupa nitrowa, atom chlorowca, grupa Oj-C^ alkilowa, C^-C^ alkoksylowa, grupa hydroksylowa, trójfluorometylowa i grupa cyjanowa.Obejmuje on takze grupe 1- i 2-naftylowa.2 140 575 Stosowane w opisie okreslenie "grupa heteroaryIowa" obejmuje np. benzofuranyl, benzotienyl, pirydyl, ewentualnie podstawiony grupa metylowa lub cyjanowa, chinolil, benzoksazolil, benzotiazolil, furyl, pirymidynyl, tiazolil, 2,1,3-benzoksadiazolil-4 i tienyl ewentualnie jednopodstawiony atomem chlorowca lub grupa C^-C^ alkilowa.Okreslenie "atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Grupy C~- i CV-alkilowe i alkoksylowe moga miec lancuch prosty lub rozgaleziony.Korzystnie Fr oznacza atom wodoru, grupe -CI^CCOCH,, -CrigC^K^Hcf -CI-^CONKg, -C^CONI-ICK, lub Cr7.2C00H, a najkorzystniej atom v;odoru.Podstawnik R korzystnie oznacza grupe 2-chlorofenylowa, 2-fluorofenylowa, 2-me- toksyfenylowa, 3-chlorofenylov;a, 2-chloro-3-hydroksyfenylowaf 2-chloro-6-fluorofenylowa, niepodstawiona grupe fenyIowa lub 2,3-dwuchloro feny Iowa. 1 2 Podstawnik R korzystnie oznacza grupe metylowa. Podstawnik R korzystnie ozna¬ cza grupe etylowa. Podstawnik Y korzystnie oznacza grupe -(Cf^^- lub -O^CKgCI-iCCH,)-• Symbol "m" korzystnie oznacza liczbe 1.Szczególnie korzystnie R oznacza grupe 2-chlorofenylowa, a Y oznacza grupe "(^2)2"* Szczególnie korzystnymi zwiazkami o ogólnym wzorze 1, sa te, w których R oznacza 1 2 7 grupe 2-chlorofenylowa, R oznacza grupe metylowa, R oznacza grupe etylowa, R^ oznacza atom wodoru, a Y oznacza grupe -(Cb^^"* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zmniejszaja przechodzenie wapnia do komórek i dlatego sa zdolne do opózniania lub zapobiegania skurczowi naczyn wiencowych miesnia sercowego, co jak sie sadzi, jest powodowane akumulacja wapnia wewnatrz komórek w warunkach choroby niedokrwiennej. Nadmierny doplyw wapnia przy niedokrwieniu moze wy¬ wierac dodatkowe niekorzystne dzialania, które poglebiaja niedokrwienie miesnia sercowego.Naleza do nich mniej efektywne zuzywanie tlenu do wytwarzania kwasu adenozynotrójfosforo- wego, aktywowanie utleniania mitochondrialnego kwasu tluszczowego i ewentualnie przy¬ spieszanie obumierania komórek. Tak wiec, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przydatne do leczenia lub zapobiegania wielu chorobom, takim, jak dusznica bolesna, arytmie serca, ataki serca i przerost miesnia sercowego. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja takze dzialanie rozszerzajace naczynia, gdyz moga nne hamowac naplyw wapnia z komórek tkanki naczyniowej i dlatego sa przydatne jako srodki przeciwnadcis- nieniowe i do leczenia chorób naczyn wiencowych.Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R, R , R , R^ i Y maja wyzej podane znaczenie, polega na redukcji pochodnej 1,4- 12 dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 2, w którym R, R, R i Y maja wyzej podane znaczenie, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3, odpowiadajacy zwiazkowi o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru. Otrzymany produkt przeksztalca sie ewentualnie w odpowiedni zwia¬ zek o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe o wzorze -(C^^COO/C^-C^ alkil/, w którym m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, przez poddanie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Hal-/CH2/m000/0]- C^ alkil/, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie ewentualnie w zwiazek o wzorze 1, w którym R* oznacza grupe o wzorze -/CH2/mC00H lub -/CH2/mC0NR5R , w których to wzorach m, R* i R maja wyzej podane znacze¬ nie, na drodze hydrolizy lub reakcji z amina o wzorze R^R NH i ewentualnie zwiazek o wzo¬ rze 1 poddaje sie reakcji z nietoksycznym kwasem.Sposób wedlug wynalazku przedstawiono na schemacie 1. Sposób wedlug wynalazku po¬ lega wiec w pierwszym etapie na przeksztalceniu grupy azydowej w grupe -NH2* Przeksztal¬ cenia tego dokonuje sie przez redukcje, np. trójfenylofosfina lub cynkiem i kwasem solnym badz H^/Wt w konwencjonalnych warunkach. W typowym sposobie postepowania z uzyciem pylu cynkowego reakcje prowadzi sie w mieszaninie metanol/wodny roztwór kwasu solnego. Miesza¬ nine reakcyjna mozna ewentualnie ogrzewac, ale zwykle nie jest to konieczne^ Podobnie uwodornienie mozna prowadzic np. w metanolu lub etanolu, w obecnosci katalizatora, takiego Jak Ri/CaC0,f w temperaturze pokojowej.140 575 3 Azydowe zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwarzac w syntezie Hantzscha zilustro- 1 2 wane schematem 5# We wzorach 4, 5 i we wzorze RCHO, R, R , R i Y maja wyzej podane zna¬ czenie .Acetooetany o wzorze 5 zawierajace grupe azydowa mozna równiez wytwarzac konwencjo- 2 nalnym sposobem w reakcji przedstawionej na schemacie 3. We wzorach 6 R ma wyzej podane znaczenie.Niektóre zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac w znany sposób z innych zwiazków o wzo¬ rze 1, np. jako przedstawione na schemacie 4. Wezyk we wzorach 8 i 9 oznacza nie ulegajace reakcji ugrupowanie pierscienia pirydyny.Zwiazek o wzorze 2 przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 7 dzialaniem reagenta o wzo¬ rze Hel./CH2/mCX)0/c1-CA alkil/f w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a m ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci zasady. Otrzymany zwiazek o wzorze 7 przeksztalca sie w po¬ chodna kwasowa o wzorze 8 na drodze hydrolizy, prowadzonej na przyklad w obecnosci NaOH, albo w pochodna aminowa o wzorze 9.Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do hamowania przechodzenia wapnia do komórek przedsta¬ wiono na podstawie ich skutecznosci zmniejszania in vitro reakcji wyizolowanej tkanki serca na wzrost stezenia jonów wapnia.. Próbe prowadzi sie na spiralnie wycietych paskach aorty szczura, których jeden koniec mocuje sie trwale, a drugi koniec laczy sie z przetwornikiem sily. Tkanke zanurza sie w kapieli z roztworu soli fizjologicznej, zawierajacym jony potasu w stezeniu 45 milimolarnym a nie zawierajacym wapnia. Do kapieli dodaje sie pipeta chlorek wapnia tak, aby uzyskac 2 milimolarne koncowe stezenie jonów wapnia. Rejestruje sie zmiane naprezenia tkanki, powodowana stezeniem jonów wapnia. Kapiel usuwa sie i zastepuje swiezym roztworem soli fizjologicznej, a po 45 minutach powtarza sie próbe, w obecnosci w roztworze soli poszczególnych badanych zwiazków. Rejestruje sie stezenie badanych zwiazków, potrzebne do zmniejszenia reakcji o 5096.Oceniano takze dzialanie przeciwnadcisnieniowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku po ich podaniu doustnym, mierzac spadek cisnienia u szczurów ze sponta¬ nicznym nadcisnieniem lub u psów z nadcisnieniem nerkowym.Dane dotyczace aktywnosci.Nizej podano stezenia molowe zwiazków, potrzebne do zmniejszenia o 50% reakcji w opisanej poprzednio próbie (wartosci IC=0) i M=1 gramomol/litr) . Im mniejsze jest to ste¬ zenie, tym wieksza aktywnosc zwiazku, to znaczy najaktywniejsze sa zwiazki wytworzone w przykladach I i II.WartosciIC5Q Zwiazek wytworzony w przykladzie, numer ICc0 I 3,2 x 10"9 M II 3,2 x 10~9 M III 6,3 x 10~9 M IV 1,6 x 10"7 M V 1,8 x 10"8 M IX 4 x 10"9 M X 2,2 x 10"8 M Dawka dzienna zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku do doustnego podawania ludziom w celach leczenia lub zapobiegania chorobom serca i nadcisnienia wynosi 2-50 mg dziennie dla przecietnego doroslego pacjenta (70 kg). Tak wiec, dla przecietnego doroslego pacjenta pojedyncze tabletki lub kapsulki powinny zawierac 1-10 mg substancji czynnej, w odpowiednim, farmaceutycznie dopuszczalnym nosniku lub zaróbce. Dawki do podawania dozyl¬ nego, dla jednorazowego dawkowania, wynosza 1-10 mg# Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w postaci kompozycji farma¬ ceutycznych zawierajacych zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól ad¬ dycyjna z kwasem oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcienczalnik lub nosnik. Kompozycje te stosuje sie do leczenia u ludzi chorób serca powodowanych niedokrwieniem, zwlaszcza dusznicy lub nadcisnienia.4 140 575 Wynalazek jest zilustrowany nastepujacymi przykladami, przy czym przyklady XIII- XVII ilustruja wytwarzanie zwiazków wyjsciowych.Przyklad I* Wytwarzanie maleinianu 2-//2-amino-etoksy/metylo/-4-/2-chloro- fenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 11, schemat 5).Przeksztalca sie 3 g 2-azydoetanolu w 4-/2-azydoetoksy/-acetooctan etylu, stosujac 4-chloroacetooctan i surowy ketoester (nie scharakteryzowany) w reakcji Hantzacha i poste¬ pujac Jak opisano w przykladzie XIII, to znaczy poddajac go reakcji z 3-aminokrotonianem metylu i 2-chlorobenzaldehydem. Surowy produkt reakcji Hantzscha (nie scharakteryzowany), rozpuszczony w 250 ml metanolu i 200 ml 3N kwasu solnego miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej na lazni wodnej, dodajac porcjami, w ciagu 15 minut, 15 g pylu cynkowego. Po mieszaniu w ciagu dalszych 10 minut roztwór dekantuje sie znad nadmiaru cynku, odparowuje metanol, a wodna kwasna pozostalosc przemywa 100 ml toluenu, alkalizuje stezonym wodorotlenkiem amo¬ nowym i ekstrahuje dwiema porcjami, chlorku metylenu po 100 ml kazda. Ekstrakty suszy sie (In^CO,), saczy i odparowuje do sucha* PDzostalosc poddaje sie w toluenie chromatografii na sredniocisnieniowej kolumnie z zelu krzemionkowego (T.L.C. grade, Merck, "Kieselgel" (znak towarowy) 60 H, 7 g), prowadzac eluowanie poczatkowo toluenem, zastepowanym stopniowo chlorkiem metylenu, a nastepnie chlorkiem metylenu z dodatkiem 3% metanolu. Odpowiednie frakcje laczy sie i przeksztalca w sól maleinianowa w octanie etylu. Przekrystalizowanie z acetonu i octanu etylu (mieszanina 1*1) daje zwiazek tytulowy (w postaci soli male inia- nowej 190 mg, 1tf wydajnosci w przeliczaniu na 2-azydoetanol), w postaci bialego ciala sta¬ lego o temperaturze topnienia 169°C, który metoda chromatografii cienkowarstwowej ziden¬ tyfikowano Jako identyczny z oczekiwanym produktem.Przyklad II. Wytwarzanie maleinianu 2-//2-amino-etoksy/metylo/-4-/2-chlo- rofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 11, schemat 6).Zawiesine 103 g 2-/2-azydoetoksy/metylo-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5- -metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny w 2,5 1 etanolu miesza sig w ciagu 16 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, w atmosferze wodoru, w obecnosci 40 g 5% palladu na wegla¬ nie wapnia. Mieszanine reakcyjna saczy sie i odparowuje a pozostalosc traktuje roztworem 22 g kwasu maleinowego w 100 ml etanolu. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym gromadzi otrzymany staly produkt, przemywa etanolem i suszy, otrzy¬ mujac 100 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 169-170,5°C.Wyniki analizy elementarnej dla C^^CII^O^.C^HaO^ Obliczono: C 54,82 H 5,62 N 5,46 Znaleziono: C 54,91 H 5,57 N 5,34 Przyklady III-W Postepujac podobnie Jak w przykladzie II, z odpowiedniego zwiazku azydowego, stosujac uwodornienie na palladzie (FU/Pd), otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 12, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 1* Tablical wzór 12 j Numer T i przykladu j "7" I I ni "T i « {wzór 13 i 4 {wzór 14 RDstac zwiazku i Tempera- I tura toD- j nienia °C i -i— 1/2 fumaran 1/2 wodzian fumaran 1/2 wodzian 171-173 158-168 Wyniki analizy elementarnej (Wartosci teoretyczne w nawia¬ sach) 51,7 (51,8 .57,6 (57,5 H ,3 ,3 6,2 6,3 N ,5) ,8 ,6) wzór 15 fumaran 152 1. 56,95 (56,68 6,02 ,75 ,93 ,5)140 575 5 Przyklad VI. Wytwarzanie N--£2-/4-/2,3-dwuchlorofenylo/-3-etoksykarbonylo- -5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydylo-2/etyloJ aminooctanu metylu (wzór 17, schemat 7)* Roztwór 1,53 g bromooctanu etylu w 20 ml acetonitrylu wkrapla sie w ciagu 30 minut do mieszanej, wrzacej pod chlodnica zwrotna, mieszaniny 5,01 g 2-//2-aminoetoksy/metylo/- -4-/2,3-dvAAchlorofenylo/-2,3-dwuchlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-mety- lo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 16) i 2,76 g weglanu potasu w 60 ml acetonitrylu. Mieszanine ogrzewa sie nastepnie w ciagu 3 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, saczy i odparowuje. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym /T.L.C. grade Merck Kieselgel 60 H (znak towarowy), 40 g/ eluujac dwuchlorometanem z dodatkiem 0-3# me¬ tanolu. Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje, otrzymujac 2,10 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 96-98 C.Wyniki analizy elementarnej dla 02^20012^07 Obliczono: C 53,60 H 5,48 N 5,44 Znaleziono: C 53,25 H 5,49 N 5,48.Przyklady VII i VIII. zstepujac jak w przykladzie VI i stosujac odpowied¬ nie zwiazki wyjsciowe, otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 18, w którym Rr ma znaczenie podane w tablicy 2.Tablica Wzór 18 T T Numer przykladu t- VII VIII —CHp COp CHo CH-2 -CH2c:02CH3 Temperatura topnienia 78-80 olej Wyniki analizy elementarnej lub mm.r. (Wartosci teoretyczne w nawiasach) C H N 58,26 (58,24 6,30 6,31 ,65 ,66) n.m.r. (CDCl^). Wartosci Z : 7,72 (1H, szeroki s); 6,96-7,51 v 5,43 (1H, s); 4,78 4,10 (2H, q); 3,78 3,63 (3H, s); 3,3-3,7 2,38 (3H, s); 1,20 2H, (3H, s (6K, m (3H, Przyklad IX. Wytwarzanie 2- f 2-/4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-me- toksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydylo-2/metoksy/etyloaminol acetamidu (wzór 20, schemat 8).W temperaturze pokojowej miesza sie w ciagu 4 dni 2,5 g N- f2-/ /4-/2-chlorofenylo/- -3-etoksykarbo nylo-5-me to ksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydylo-2/metoksy/-etyloJ aminooctanu etylu (wzór 19) w mieszaninie 40 ml etanolu i 0,880 (30 ml) wodnego roztworu amoniaku, po czym mieszanine odparowuje sie. Pozostalosc rozdziela sie pomiedzy octan etylu i wode, warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy (MgS0» ) i odparowuje. Pozostalosc pod¬ daje sie chromatografii na zelu krzemionkowym (t.l.c. grade, Merck Kieselgel 60 H (znak towarowy), 30 g/, stosujac do eluowania dwuchlorometan z dodatkiem 0-5% metanolu. Odpowied¬ nie frakcje laczy sie i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z octanem etalu i gromadzi staly produkt, przemywa octanem etylu i suszy, otrzymujac 1,23 g tytulowego zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 126-129°C.Wyniki analizy elementarnej dla £22^*28C1N3°6 Obliczono: C 56,71 . H 6,06 N 9,02 Znaleziono: C 56,78 H 6,06 N 8,686 140 575 Przyklad X. Ibstepujac jak w przykladzie IX i stosujac ta sama pochodna dwuwodoropirydyny i metyloamine otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 18, scharakteryzo¬ wany w tablicy 3.Tablica 3 Wzór 18 r———«i-*a i Kumer J * j przykladu | i i i L J~- j Temperatura J topnienia i i Wyniki analizy elementarnej (Y/artosci teoretyczne w nawia¬ sach) C H N X ! | rCrUCOISJCH, i * - i 123-124 57,80 (57,56 6,55 6,30 8,73 8,76) -i Przykl ad XI. Y/ytwarzanie pólwodzianu kwasu M-/2- f /4-/2-chlorofenylo/-3- -etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydylo-2/metoksy l etylo/ami- nooctowego (wzór 22, schemat 9).Roztwór 2,40 g N-/2- £/4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo- -6-metylo-1,4-dwuwodoropirydylo-2/metoksy l etylo/aminooetanu metylu (wzór 21) w 80 ml dioksanu traktuje sie 10 ml i 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i calosc miesza sie w ciagu 2 godzin, w temperaturze pokojowej a nastepnie odparowuje, BDzostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii jonowymiennej /Bio-Rad AG 50 Y/-X8, (znak towarowy), 200-400 mesh, postac kationowa, 40 g/ eluujac poczatkowo dioksanem a nastepnie 2% roztworem pirydyny w wodzie. Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje, otrzymujac 0,56 g tytulowego zwiazku w postaci pólwodzianu, o temperaturze topnienia 140-150°C (z rozkladem).Wyniki analizy elementarnej dla C^H^ClI^Oy.l^ H20 Obliczono: C 55,52 H 5,93 N 5,89 Znaleziono: C 55,52 H 5,95 N 5,92.Przykl ad XII. Wytwarzanie pólwodzianu pólfumaranu 2-/2-aminopropoksy-1 -me¬ tylo/-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropiry- dyny (wzór 27, schemat 10).Mieszanine 13,05 g 4-/2-azydopropoksy-l/acetooctanu etylu (wzór 25), 8,3 g 2-chlo- robenzaldehydu (wzór 24) i 6,8 g 3-aminokrotonianu metylu (wzór 23) w 80 ml metanolu ogrze¬ wa sie w ciagu 19 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, odparowuje do polowy objetosci i nastepnie chlodzi w ciagu nocy w temperaturze -20°C. Zbiera sie wytracony osad, przemywa mala iloscia metanolu i suszy, otrzymujac 4,0 g 2-/2-azydopropoksy-1-metylo/-3- -etoksykarbónylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 26) w postaci jas- nozóltego ciala stalego o temperaturze 115°C, scharakteryzowanego spektroskopowo.Zawiesine 4,0 g powyzszego produktu w 100 ml metanolu miesza sie w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 9,80665«105 Pa wodoru w ciagu 18 godzin w obecnosci 1,0 g palladu osadzonego na weglanie wapnia. Mieszanine saczy sie nastepnie przez "Solkaflce" (znak to¬ warowy) i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml metanolu, traktuje goracym roztwo¬ rem 1,0 g kwasu fumarowego w 10 ml metanolu i przechowuje w ciagu nocy w temperaturze 0°C.Gromadzi sie otrzymany staly produkt, przekrystalizowuje z metanolu i suszy, otrzymujac 2,4 g tytulowego pólwodzianu pólfumaranu o temperaturze topnienia 180-183°C.Wyniki analizy elementarnej dla C21H27ClN205.l/2 C^O^.1/2 ^0 Znaleziono: C 56,46 H 6,63 N 5,68 Obliczono: C 56,38 H 6,17 N 5,72.Przyklad XIII. wytwarzanie 2-/2-azydoetoksy/metylo-4/2-chlorofenylo/-3-eto- ksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 10, schemat 11).140 575 7 Roztwór 160 g 2-azydoetanolu w 300 ml czterowodorofuranu dodaje sie w. ciagu 40 mi¬ nut do zawiesiny 114 g wodorku sodu (80# dyspersji w oleju) w 500 ml czterowodorofuranu.Calosc miesza sie 1 godzine w temperaturze pokojowej, nastepnie ^chlodzi w wodzie z lodem i wkrapla do niej w ciagu 2 godzin roztwór 276 h 4-chloroacetooetanu etylu w 250 .^1 czte¬ rowodorofuranu. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin, rozciencza 150 ml etanolu i nastawia wartosc pil na 6-7 dodatkiem 4 M kwasu solnego .'.Dodaje'sie wystar¬ czajaca ilosc wody, aby rozpuscic obecne w mieszaninie cialo stale i rozdziela Wis warstwy.Warstwe organiczna odparowuje sie a pozostalosc rozpuszcza sie w 600 ml wody i odparowuje.Pozostalosc rozdziela sie pomiedzy octan etylu i wode a warstwe wodna ekstrahuje sie dwu¬ krotnie octanem etylu. Polaczone ekstrakty acetonowe suszy sie (MgSO^) i odparowuje, otrzy¬ mujac 4-/2-azydoetoksy/acetooctan etylu (wzór 29) w postaci brazowego oleju o czystosci 73 • okreslonej metoda chromatografii gazowej. Mieszanine tego surowego produkty i 92,5 g octanu amonu w 600 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, pozwala ostygnac do temperatury pokojowej i traktuje 286,6 g 2-/2-chloro-ber^ylidenc/ace- tooctanu metylu (wzór 23). Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 5*5 godziny w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowuje. Rzostalosc miesza sie w ciagu 16 godzin z 1,5 metanolu i otrzymane cialo stale gromadzi sie, przemywa dwukrotnie metanolem, suszy i kry¬ stalizuje z metanolu, otrzymujac 78 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 145-146°C.Wyniki analizy elementarnej dla ^oH^dN^O^ Obliczono: C 55,23 H 5,33 N 12,88 Znaleziono: C 55,39 H 5,37 N 13,01.Przyklady XIV-XVI. Postepujac Jak w przykladzie XIII, z odpowiednich zwia¬ zków wyjsciowych wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 40, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 4.Tablica4 y- Wzór 30 i Numer i przykladu J XIV Temperatura | topnienia C T i wzór 13 4- 141 Wyniki analizy elementarnej, \ (Wartosci teoretyczne w nawisach) C H .'( 50,88 (51,18 4,78 4,73 r,73 XV S wzór 14 i 124 59,64 (59,99 6,11 6,04 13.59) 7 | wzór 15 i I XVI 129-130 n.m.r. 7,14 ii.ui.i-. w CDCL* S O » r , i ¦» 5725T1H, 8)1*4,80 (ZH, o, i t,u. s)j 2,35 (3H, s)| 1,20 (3K, t).(?H.«)J s,j 4,04 Przyklad XVII. Wytwarzanie 2-/2-azydoetoksy/metylo-4-/2-chlorofenylo/-3- -etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 10, scheiL*t 12)* 46,4 g 4-/2-azydoetoksy/acetooctanu etylu (wzór 29) otrzymanego z 2-azydoetanolu poddaje sie reakcji, w 150 ml metanolu, w ciagu 18 godzin, w warunkach wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, z 24,8 g 3-aminokrotonlanu metylu (wzór 31) i 30,3 g 2-chIorobenzalceydu (wzór 24). Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej, gromadzi sie otrzymany proóhkt, przemywa dwukrotnie metanolem i suszy, otrzymujac 28 g tytulowego zwiazku* frodukt mozna krystali¬ zowac z metanolu, acetonu lub octanu etylu i uzywac bezposrednio do dalszych reakc;l#8 140 575 Zastrzezenia patentowe 1, Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -/CF^/^-, -/CH^/-*-, -CHgCH/CH*/- lub -CH2c/CH,/2- R oznacza grupe arylowa lub heteroaryIowa, R i R niezaleznie od siebie oznaczaja grupe C^-C^ alki¬ lowa lub 2-metoksyetylowa, a R oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -/c^/mC0R , w któ¬ rym m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, a R oznacza grupe hydroksylowa, C--C/ alkoksylowa lub grupe o wzorze -NR R , w którym R^i R oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe C^-C^ alkilowa, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze redukuje sie pochodna 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzo- 1 2 rze 2, w którym R, R , R i Y maja wyzej podane znaczenie i otrzymuje sie zwiazek o wzo- rze 3, w którym R, R' i R i Y maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe o wzorze -/CH2/mC00/ /0,-Ca alkil/, w którym m oznacza liczbe 1, 2 lub 3f poddajac go reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze HalV 0^/^000/0.-0^ alkil, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe o wzorze -/CH2/mC00/ /ci"c4 alkil/, w którym m oznacza liczbe 1,2 lub 3, przeksztalca sie w zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Yr oznacza grupe o wzorze -/CH?/'nrsnzj n"v -/nu / pn^5nb wzorach m, R^ i R maja wyzej podane znaczenie, poddajac go hydrolizie lub reakcji z amina oznacza grupe o wzorze -/CH2/mC00H lub -/CI^/j^CONR^R , w których to go hydrolizie lub reakcji z amin poddaje sie reakcji z nietoksy- ze redukcje prowadzi sie ze w przypadku wytwarzania o wzorze R R NH i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1 cznym kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do redukcji stosuje sie wodór. 3« Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze uwodornienie prowadzi sie w obecnosci katalizatora palladowego. 4. Sposób wedlug zastrz* 2, znamienny tym, cynkiem i kwasem solnym.. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, 2-/72-amino etoksy/metylq7-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-mety- lo-1,4-dwuwodoropirydyny 2-/azydoetoksy/metylo-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-me- toksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyne redukuje sie wodorem w obecnosci katalizatora palladowego.RtlOCy^yCOOR2 CK^N^CK-O-Y-NHR3 H Wzór 1 H R CHaOTCNj^COOC^ H Wzór 12 aa o a Wzór 13 Wzór 14 Wzór 15140 575 H R ^OOCy^COOR2 HaC^N^CHfO-Y-N, Wzor 2 tfoocyKp-cooR2 HaC^N^CHrO-Y-NHz H Wzór 3 Schemat 1 f^OOC H c I + RCHO + C , C CH2 .COOR2 CH3 NH2 Wzór L 0XXCH2-0-Y-N3 Wzór 5 H R R,OOCY H,C^N CH.-0-Y-N, 3 H Wzór 2 Schemat 2 COOR2 NaH HO-Y^+aCHjCOCHjCOOR2 J:!HI1~CH2 Wzór6 S \ O CH2-0-Y-N3 Wzór 5 Schemat 3 H R R10XyVC00R2 CH,^ N ^CH.OYNH, 3 H 2 2 Wzór 2 R'00C^ CH3-^N ^CH20YNH(CH2LC00(CI-C4 H i m alkyl) Wzór7 \ . .R5R6NH - NH(CH2)mCOOH Wzór 8 Schemat U NH(CH2)mOONR5 R6 Wzór 91^0 575 CHaOOCY^ifCOOC^ Zn/gcid i CHa^N^CHjOCHjCH^ Wzór 10 Schemat 5 CH300(y Wzór 11 CH,00C H2/lDd CHjOOC CH3 N-^Cr^OCHjCH^ H Wzór 10 COOCH2CH3 O^N^CHjOCHjCHjNHj Schemat 6 Wzór 11 CHjOOC BrCH2COOCH3 00X,H, K2C0j 2n5 CH3OOC CHj^N^CHjOCH^NHj Wzór 16 Schemat 7 CH3^N ^Cr^OCHjCr^NHCHjCOOC^ Wzór 17 CHjOOC NH3 CH3-^ N^CH2OCH2CH2NHCH2COOC2H5 H Wzór 19 CH300C CH3^ N ^CH2OCH2CH2NHCH2 C0NH2 H Schemat 8 CH300C Wzór 20 NaOH wodny CH3-^ N ^CH2 OCH2CH2NHCH2COOCH3 H Wzór 21 CH300C CH3^N ^CHj OCHjCHj NHCH2C00H r WH n Wzór 22 Schemat 9140 575 CH300C H V li /Cx CH3 NHj Wzór 23 Cl CHO Wzór 24 /COOC2H5 CH2 \ CH3 o^ xch2och2Chn3 Wzór 25 CH,0OC H2/Pd/CaC03 ^ji h ^a ru CH30OC .^COOC^ r3 I F ch3 CH3^N ^CH2OCH2CHN3 CH3 N "^CH2OCH2CHNH2 H H Wzór26 Wzór 27 Schemat 10 Cl CH300C £H + CH3C00NH4 + ^—\/-•• " - i c c I c CH3 ° Wzór 28 CH,00C CH2 CCOC^Hg y \ 0 CH2OCH2CH2N3 Wzór 29 COOCjHs CH^N^CHjOCHjCHjf^ Wzór 10 Schemat 11140 575 4. • m CH,0 Wzor 18 H R CH3OOCvyCCOC2H5 CH3^N^CH2OCH2CH2N3 H Wzor 30 CH302C CH i As CH3 NH2 Wzór3l' ^C02C2H5 CH, i O CH2XH2CH2N3 Wzór 29 CH302C Wzór 10 Schemat 12 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL

Claims (3)

  1. Zastrzezenia patentowe 1, Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -/CF^/^-, -/CH^/-*-, -CHgCH/CH*/- lub -CH2c/CH,/2- R oznacza grupe arylowa lub heteroaryIowa, R i R niezaleznie od siebie oznaczaja grupe C^-C^ alki¬ lowa lub 2-metoksyetylowa, a R oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -/c^/mC0R , w któ¬ rym m oznacza liczbe 1, 2 lub 3, a R oznacza grupe hydroksylowa, C--C/ alkoksylowa lub grupe o wzorze -NR R , w którym R^i R oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe C^-C^ alkilowa, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze redukuje sie pochodna 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzo- 1. 2 rze 2, w którym R, R , R i Y maja wyzej podane znaczenie i otrzymuje sie zwiazek o wzo- rze 3, w którym R, R' i R i Y maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe o wzorze -/CH2/mC00/ /0,-Ca alkil/, w którym m oznacza liczbe 1, 2 lub 3f poddajac go reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze HalV 0^/^000/0.-0^ alkil, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe o wzorze -/CH2/mC00/ /ci"c4 alkil/, w którym m oznacza liczbe 1,2 lub 3, przeksztalca sie w zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Yr oznacza grupe o wzorze -/CH?/'nrsnzj n"v -/nu / pn^5nb wzorach m, R^ i R maja wyzej podane znaczenie, poddajac go hydrolizie lub reakcji z amina oznacza grupe o wzorze -/CH2/mC00H lub -/CI^/j^CONR^R , w których to go hydrolizie lub reakcji z amin poddaje sie reakcji z nietoksy- ze redukcje prowadzi sie ze w przypadku wytwarzania o wzorze R R NH i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1 cznym kwasem.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do redukcji stosuje sie wodór. 3« Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze uwodornienie prowadzi sie w obecnosci katalizatora palladowego. 4. Sposób wedlug zastrz* 2, znamienny tym, cynkiem i kwasem solnym. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, 2-/72-amino etoksy/metylq7-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-mety- lo-1,4-dwuwodoropirydyny 2-/azydoetoksy/metylo-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-me- toksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyne redukuje sie wodorem w obecnosci katalizatora palladowego. RtlOCy^yCOOR2 CK^N^CK-O-Y-NHR3 H Wzór 1 H R CHaOTCNj^COOC^ H Wzór 12 aa o a Wzór 13 Wzór 14 Wzór 15140 575 H R ^OOCy^COOR2 HaC^N^CHfO-Y-N, Wzor 2 tfoocyKp-cooR2 HaC^N^CHrO-Y-NHz H Wzór 3 Schemat 1 f^OOC H c I + RCHO + C , C CH2 .COOR2 CH3 NH2 Wzór L 0XXCH2-0-Y-N3 Wzór 5 H R R,OOCY H,C^N CH.-0-Y-N, 3 H Wzór 2 Schemat 2 COOR2 NaH HO-Y^+aCHjCOCHjCOOR2 J:!HI1~CH2 Wzór6 S \ O CH2-0-Y-N3 Wzór 5 Schemat 3 H R R10XyVC00R2 CH,^ N ^CH.OYNH, 3. H 2 2 Wzór 2 R'00C^ CH3-^N ^CH20YNH(CH2LC00(CI-C4 H i m alkyl) Wzór7 \ . . R5R6NH - NH(CH2)mCOOH Wzór 8 Schemat U NH(CH2)mOONR5 R6 Wzór 91^0 575 CHaOOCY^ifCOOC^ Zn/gcid i CHa^N^CHjOCHjCH^ Wzór 10 Schemat 5 CH300(y Wzór 11 CH,00C H2/lDd CHjOOC CH3 N-^Cr^OCHjCH^ H Wzór 10 COOCH2CH3 O^N^CHjOCHjCHjNHj Schemat 6 Wzór 11 CHjOOC BrCH2COOCH3 00X,H, K2C0j 2n5 CH3OOC CHj^N^CHjOCH^NHj Wzór 16 Schemat 7 CH3^N ^Cr^OCHjCr^NHCHjCOOC^ Wzór 17 CHjOOC NH3 CH3-^ N^CH2OCH2CH2NHCH2COOC2H5 H Wzór 19 CH300C CH3^ N ^CH2OCH2CH2NHCH2 C0NH2 H Schemat 8 CH300C Wzór 20 NaOH wodny CH3-^ N ^CH2 OCH2CH2NHCH2COOCH3 H Wzór 21 CH300C CH3^N ^CHj OCHjCHj NHCH2C00H r WH n Wzór 22 Schemat 9140 575 CH300C H V li /Cx CH3 NHj Wzór 23 Cl CHO Wzór 24 /COOC2H5 CH2 \ CH3 o^ xch2och2Chn3 Wzór 25 CH,0OC H2/Pd/CaC03 ^ji h ^a ru CH30OC .^COOC^ r3 I F ch3 CH3^N ^CH2OCH2CHN3 CH3 N "^CH2OCH2CHNH2 H H Wzór26 Wzór 27 Schemat 10 Cl CH300C £H + CH3C00NH4 + ^—\/-•• " - i c c I c CH3 ° Wzór 28 CH,00C CH2 CCOC^Hg y \ 0 CH2OCH2CH2N3 Wzór 29 COOCjHs CH^N^CHjOCHjCHjf^ Wzór 10 Schemat 11140 575 4. • m CH,0 Wzor 18 H R CH3OOCvyCCOC2H5 CH3^N^CH2OCH2CH2N3 H Wzor 30 CH302C CH i As CH3 NH2 Wzór3l' ^C02C2H5 CH, i O CH2XH2CH2N
  3. 3 Wzór 29 CH302C Wzór 10 Schemat 12 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL
PL1983250767A 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of dihydropiridine PL140575B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8207180 1982-03-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL250767A1 PL250767A1 (en) 1985-12-17
PL140575B1 true PL140575B1 (en) 1987-05-30

Family

ID=10528947

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983240854A PL140278B1 (en) 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine
PL1983250767A PL140575B1 (en) 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of dihydropiridine
PL1983255811A PL141830B1 (en) 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridine

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983240854A PL140278B1 (en) 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydropyridine

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983255811A PL141830B1 (en) 1982-03-11 1983-03-03 Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridine

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4572909A (pl)
EP (1) EP0089167B1 (pl)
JP (1) JPS58167569A (pl)
KR (1) KR870000809B1 (pl)
AT (1) ATE22884T1 (pl)
AU (1) AU540769B2 (pl)
BA (2) BA97147B1 (pl)
BG (1) BG60658B2 (pl)
CA (1) CA1253865A (pl)
CS (3) CS240954B2 (pl)
DD (2) DD218887A5 (pl)
DE (2) DE19375111I2 (pl)
DK (1) DK161312C (pl)
EG (1) EG16987A (pl)
ES (2) ES520389A0 (pl)
FI (1) FI81090C (pl)
GR (1) GR77429B (pl)
HK (1) HK16288A (pl)
HR (2) HRP930369B1 (pl)
HU (1) HU187868B (pl)
IE (2) IE54667B1 (pl)
IL (1) IL68091A (pl)
KE (1) KE3778A (pl)
LU (1) LU88332I2 (pl)
LV (2) LV5236A3 (pl)
MY (1) MY101985A (pl)
NL (1) NL930063I2 (pl)
NO (3) NO162818C (pl)
NZ (1) NZ203521A (pl)
PL (3) PL140278B1 (pl)
PT (1) PT76370B (pl)
SG (1) SG98687G (pl)
SI (2) SI8310586A8 (pl)
SU (2) SU1238730A3 (pl)
UA (2) UA7083A1 (pl)
YU (2) YU43541B (pl)
ZA (1) ZA831651B (pl)

Families Citing this family (186)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4572908A (en) * 1982-12-21 1986-02-25 Pfizer Inc. Dihydropyridines
GB8306666D0 (en) * 1983-03-10 1983-04-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
EP0168841B1 (en) * 1983-12-19 1988-09-28 Pfizer Limited Dihydropyridine intermediate
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
GR851819B (pl) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
IL77843A (en) * 1985-02-11 1989-07-31 Syntex Inc Dihydropyridine derivatives,process and novel intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL78642A0 (en) * 1985-05-03 1986-08-31 Pfizer Dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
DE3531498A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-05 Bayer Ag Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE3544211A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
IT1204460B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US4983740A (en) * 1986-08-04 1991-01-08 Adir Et Compagnie Process for 1,4-dihydropyridine compounds
FR2649395B1 (fr) * 1989-07-04 1992-11-06 Adir Nouveau derive de la dihydro-1,4 pyridine denomme (-) Ÿi1Ÿ(((amino-2 ethoxy)-2 ethoxy) methylŸi1Ÿ) -2 (dichloro-2,3 phenyl)-4 ethoxycarbonyl-3 methoxycarbonyl-5 methyl-6 dihydro-1,4 pyridine, son procede de preparation et les compositions qui le contiennent
FR2602231B1 (fr) * 1986-08-04 1988-10-28 Adir Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5196410A (en) * 1986-10-31 1993-03-23 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancing compositions
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
JPS63196564A (ja) * 1987-02-10 1988-08-15 Agency Of Ind Science & Technol イミドオリゴマ−の製造方法
IT1215381B (it) * 1987-03-12 1990-02-08 Boehringer Biochemia Srl Farmaceutiche che le contengono. carbonil- e solfonil- derivati di 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni
GB8709447D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Dihydropyridines
GB8710493D0 (en) * 1987-05-02 1987-06-03 Pfizer Ltd Dihydropyridines
DE3906406C1 (pl) * 1989-03-01 1990-10-25 Goedecke Ag, 1000 Berlin, De
US5234943A (en) * 1989-04-13 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal 3-(2-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-4-cyanopyrrole
DE4128132A1 (de) * 1991-08-24 1993-02-25 Bayer Ag 3-(2-chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-cyanopyrrol, dessen herstellung und verwendung und neue zwischenprodukte
FR2652083B1 (fr) * 1989-09-20 1992-01-24 Ador Cie Nouveau procede de separation d'isomeres optiques des derives de la dihydro-1,4 pyridine.
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
US6057344A (en) 1991-11-26 2000-05-02 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine
JPH07501547A (ja) * 1991-11-26 1995-02-16 セプラコア，インコーポレーテッド 光学的に純粋な（−）アムロジピンを用いる，高血圧，狭心症および他の疾患を治療するための方法および組成物
US6162802A (en) * 1992-03-10 2000-12-19 Papa; Joseph Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor
EP1614420A3 (en) * 1992-11-25 2006-04-19 Sepracor Inc. Treatment of hypertension, angina and other disorders using (-) amlodipine
SI9200344B (sl) * 1992-11-26 1998-06-30 Lek, Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata
US5389654A (en) * 1992-11-26 1995-02-14 Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
ATE235251T1 (de) 1995-03-16 2003-04-15 Pfizer Verwendung von amlodipin, eines seiner salze oder felodipin in kombination mit einem ace-hemmer zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von nicht ischämischer kongestiver herzinsuffizienz
NZ280378A (en) * 1995-11-01 1998-04-27 Apotex Inc 4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid compounds, preparation, intermediate compounds
HU221810B1 (hu) * 1997-08-12 2003-01-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
ZA9810319B (en) * 1997-11-14 2000-05-11 Gea Farmaceutisk Fabrik As Process for the preparation of acetal derivatives of 1,4-dihydropyridines, novel acetal derivatives and the use of the acetal derivatives for the preparation of other 1,4-dihydropyridines.
ZA9810320B (en) * 1997-11-14 2000-05-11 Gea Farmaceutisk Fabrik As Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and novel compounds of use for such purpose.
ES2151850B1 (es) * 1998-10-26 2001-08-16 Esteve Quimica Sa Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente.
RU2142942C1 (ru) * 1999-04-28 1999-12-20 Дж. Б.Кемикалс энд Фармасьютикалс Лтд. Способ получения монобензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридинди карбоновой кислоты
HN2000000050A (es) 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
BR0011006A (pt) 1999-05-27 2002-02-19 Pfizer Prod Inc Prõ-drogas mútuas de amlodipina e atorvastatina
UA72768C2 (en) 1999-07-05 2005-04-15 Richter Gedeon Vegyeszet A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate
RU2146672C1 (ru) * 1999-10-13 2000-03-20 Др.Редди'С Лабораторис Лтд. Способ получения 3-этил-5-метил(±)2[2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро- 6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат монобензолсульфоната
CN1091441C (zh) * 1999-12-04 2002-09-25 昆明赛诺制药有限公司 甲磺酸氨氯地平及其制法和应用
US6521647B2 (en) 2000-04-04 2003-02-18 Pfizer Inc. Treatment of renal disorders
NZ521853A (en) * 2000-04-11 2003-11-28 Sankyo Co Stabilized pharmaceutical compositions containing a calcium blocker
AU2001284413A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-13 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
GB0027410D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Pfizer Ltd Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US6737430B2 (en) 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
MXPA03005882A (es) 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Derivado amida de amlodipina.
WO2002053535A2 (en) * 2000-12-29 2002-07-11 Bioorganics B.V. Process for making amlodipine, derivatives thereof, and precursors therefor
KR20030066782A (ko) * 2000-12-29 2003-08-09 화이자 리미티드 암로디핀 말레에이트를 제조하는 방법
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
CA2433284A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate
CA2433181C (en) * 2000-12-29 2005-11-22 Pfizer Limited Amlodipine hemifumarate
BR0116553A (pt) * 2000-12-29 2004-02-03 Pfizer Ltd Composto, composição farmacêutica para tratamento de angina ou hipertensão, processo, processo para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão, composição de ingredientes farmaceuticamente ativos, composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão e processo para tratar ou prevenir angina ou hipertensão
WO2002053541A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Amide derivative of amlodipine
BR0116552A (pt) * 2000-12-29 2004-02-03 Pfizer Ltd Hemi-maleato de amlodipina, processo, método para o tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão, composição farmacêutica, para uso no tratamento e/ou de angina ou da hipertensão
US6653481B2 (en) 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
RS53403A (sr) * 2000-12-29 2006-10-27 Pfizer Limited Postupak za dobijanje amlodipin maleata
US7335380B2 (en) 2000-12-29 2008-02-26 Synthon Ip Inc. Amlodipine free base
KR100374767B1 (ko) * 2001-03-13 2003-03-03 한미약품공업 주식회사 개선된 암로디핀의 제조 방법
KR100452491B1 (ko) * 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
ATE454890T1 (de) 2001-07-06 2010-01-15 Lek Pharmaceuticals Verfahren zur herstellung hochreines amlodipinbenzolsulfonat
GB0120808D0 (en) * 2001-08-28 2001-10-17 Pfizer Ltd Crystalline material
US6680334B2 (en) 2001-08-28 2004-01-20 Pfizer Inc Crystalline material
US20030180354A1 (en) * 2001-10-17 2003-09-25 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amlodipine maleate formulations
US20040001886A1 (en) * 2001-10-17 2004-01-01 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6562983B1 (en) * 2002-03-18 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of alkyl 4[2-(phthalimido)ethoxy]-acetoacetate
AU2003225370A1 (en) * 2002-04-13 2003-11-03 Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
US6699892B2 (en) 2002-06-04 2004-03-02 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same
KR20040011751A (ko) * 2002-07-30 2004-02-11 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100496436B1 (ko) * 2002-07-30 2005-06-20 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100538641B1 (ko) * 2002-07-30 2005-12-22 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100462304B1 (ko) 2002-07-30 2004-12-17 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
EP1545519B1 (en) 2002-08-19 2011-03-23 Pfizer Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
KR100467669B1 (ko) * 2002-08-21 2005-01-24 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
US6784297B2 (en) * 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
CA2525700C (en) 2002-09-11 2009-11-24 Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
AU2003253460A1 (en) 2002-09-19 2004-04-08 Cj Corporation Crystalline organic acid salt of amlodipine
KR100596369B1 (ko) 2002-09-19 2006-07-03 씨제이 주식회사 결정형의 암로디핀 유기산염
US20040072879A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine)
AU2002368531A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
RS20050590A (sr) * 2003-01-31 2007-09-21 Sankyo Company Limited, Lek za profilaksu i tretman arterioskleroze i hipertenzije
US20050019395A1 (en) * 2003-04-14 2005-01-27 Gabor Pragai Formulations of amlodipine maleate
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
US20060135506A1 (en) * 2003-04-22 2006-06-22 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
GB2415696B (en) * 2003-04-25 2007-06-20 Cipla Ltd Process for preparing amlodipine mesylate monohydrate
WO2004110998A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
CN1812983A (zh) * 2003-05-30 2006-08-02 兰贝克赛实验室有限公司 取代的吡咯衍生物及其作为hmg－co抑制剂的用途
CA2532807A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Cotherix, Inc. Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
CH697952B1 (de) * 2003-07-25 2009-03-31 Siegfried Generics Int Ag Verfahren zur Reinigung der freien Amlodipinbase.
WO2005023769A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Cipla Limited Process for the preparation of amlodipine salts
AU2004272078A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
KR100841409B1 (ko) * 2003-12-16 2008-06-25 에스케이케미칼주식회사 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20060030602A1 (en) * 2004-03-16 2006-02-09 Sepracor Inc. (S)-amlodipine malate
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2006003672A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of pure amlodipine
EP1796653A2 (en) * 2004-07-26 2007-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
RS53141B (sr) * 2004-11-05 2014-06-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dvoslojna tableta koja sadrži telmisartan i amlodipin
AU2005308575A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
EP1833466A1 (en) * 2004-12-28 2007-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Methods for the preparation of stable pharmaceutical solid dosage forms of atorvastatin and amlodipine
US20080268049A1 (en) * 2005-02-11 2008-10-30 Dhaliwal Mona Stable Solid Dosage Forms of Amlodipine and Benazepril
CN101247832B (zh) * 2005-06-27 2011-12-28 第一三共株式会社 含有血管紧张素ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的药物制剂
AU2006264407B2 (en) * 2005-07-04 2012-08-30 Ramu Krishnan Improved drug or pharmaceutical compounds and a preparation thereof
ES2265781B1 (es) * 2005-08-04 2007-12-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de besilato de amlodipina.
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7893050B2 (en) * 2005-10-26 2011-02-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
SG166829A1 (en) * 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
US20070260065A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-08 Vijayabhaskar Bolugoddu Process for preparing amlodipine
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
WO2008023869A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
TWI399223B (zh) * 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
US20080096863A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor
CN101167724B (zh) * 2006-10-25 2012-08-22 北京华安佛医药研究中心有限公司 含有氨氯地平的药物组合物在制备治疗下尿路疾病药物中的用途
KR100830003B1 (ko) 2006-10-31 2008-05-15 씨제이제일제당 (주) 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
TWI384986B (zh) * 2007-01-17 2013-02-11 Lg Life Sciences Ltd 抗病毒劑之順丁烯二酸單鹽以及含有該單鹽之醫藥組成物
CN101230035B (zh) * 2007-03-23 2010-11-03 浙江尖峰药业有限公司 门冬氨酸氨氯地平系列盐及其制备方法和其组合物、制剂以及片剂
EP1975167A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-01 Esteve Quimica, S.A. Acetone solvate of phthaloyl amlodipine
WO2008124121A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Scidose, Llc Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
US20090062352A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched amlodipine
WO2009032286A2 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-calcium channel blocker conjugates
PE20091156A1 (es) * 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
WO2009084003A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-09 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan
ES2510866T3 (es) 2008-03-13 2014-10-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Mejora de la solubilidad de una preparación que contiene olmesartán medoxomilo
CN101560181B (zh) * 2008-04-16 2013-02-27 北京万全阳光医学技术有限公司 一种氨氯地平游离碱的制备方法
CN101367759B (zh) * 2008-10-06 2011-03-16 北京赛科药业有限责任公司 一种高纯度苯磺酸氨氯地平的合成方法
JP2010100562A (ja) * 2008-10-23 2010-05-06 Daito Kk アムロジピン製造中間体の精製方法
JP2012528799A (ja) 2009-06-02 2012-11-15 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 徐放製剤
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
WO2011117876A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Fdc Limited An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
EP2575808A1 (en) 2010-05-28 2013-04-10 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
EP2575757A1 (en) 2010-06-03 2013-04-10 Mahmut Bilgic Water soluble formulation comprising a combination of amlodipine and a statin
US8883844B2 (en) 2010-09-24 2014-11-11 Nitrogenix Inc. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
WO2012055941A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Krka,Tovarna Zdravil, D. D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine
TR201100152A2 (tr) 2011-01-06 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Amlodipin içeren efervesan bileşimler.
CN102070516A (zh) * 2011-02-22 2011-05-25 广东东阳光药业有限公司 一种制备氨氯地平的方法
WO2012123966A1 (en) 2011-03-04 2012-09-20 Arch Pharmalabs Limited Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines
UA110244C2 (en) 2011-04-12 2015-12-10 Boryung Pharm Antihypertensive pharmaceutical composition
US9446032B2 (en) 2011-08-26 2016-09-20 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorders
CN102382041B (zh) * 2011-12-02 2016-01-20 东北制药集团股份有限公司 一种马来酸氨氯地平的制备方法
PL236001B1 (pl) 2012-12-21 2020-11-30 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję
CN103044314A (zh) * 2013-01-06 2013-04-17 先声药业有限公司 马来酸氨氯地平的制备方法
JP5952748B2 (ja) * 2013-01-25 2016-07-13 東和薬品株式会社 フタロイルアムロジピンの新規結晶形態およびそれを用いる高純度なアムロジピンベシル酸塩の製造方法
US20150374713A1 (en) 2013-02-08 2015-12-31 Wockhardt Limited Stable pharmeceutical composition of amlodipine and benazepril or salts thereof
SG11201507496UA (en) 2013-04-17 2015-11-27 Pfizer N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
EP3025711B1 (en) 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
CN104262237A (zh) * 2014-09-28 2015-01-07 常州瑞明药业有限公司 氨氯地平自由碱的合成方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN104529877A (zh) * 2015-01-22 2015-04-22 华东理工常熟研究院有限公司 氨氯地平-癸酸离子液体及其制备方法和用途
CZ2015687A3 (cs) 2015-10-02 2017-04-12 Zentiva, K.S. Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu
WO2017068532A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Ftf Pharma Private Limited Oral solution of dihydropyridine derivatives
EP3434284A4 (en) 2016-03-24 2019-11-13 Daiichi Sankyo Company, Limited MEDICINE FOR THE TREATMENT OF KIDNEY DISEASE
JP6411662B2 (ja) 2016-05-30 2018-10-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固定容量配合剤
EP3960158B1 (en) 2016-10-07 2025-05-21 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Amlodipine formulations
US10350171B2 (en) 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same
CN112334134A (zh) 2018-04-11 2021-02-05 希沃盖特制药公司 氨氯地平制剂
US11417416B2 (en) 2018-06-14 2022-08-16 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition
JP7470646B2 (ja) 2018-06-14 2024-04-18 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド コルチコステロイド医薬組成物を用いて喘息の症状を治療および予防するための方法
US11248001B2 (en) 2019-01-18 2022-02-15 Astrazeneca Ab PCSK9 inhibitors and methods of use thereof
CN113840538B (zh) 2019-05-21 2025-03-07 雀巢产品有限公司 膳食丁酸酯
GB2595203A (en) 2020-03-03 2021-11-24 Alkaloid Ad Skopje Formulation
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
GB2636158A (en) 2023-12-01 2025-06-11 Novumgen Ltd An orally disintegrating tablet containing amlodipine or pharmaceutically acceptable salts thereof and the process of preparing the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
DE3739854A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Philips Patentverwaltung Verfahren zur herstellung von titandioxid-pulver

Also Published As

Publication number Publication date
IE863092L (en) 1983-09-11
LV5236A3 (lv) 1993-10-10
LV5235A3 (lv) 1993-10-10
JPS58167569A (ja) 1983-10-03
DD209622A5 (de) 1984-05-16
NO830847L (no) 1983-09-12
IL68091A (en) 1986-11-30
ATE22884T1 (de) 1986-11-15
ES8503654A1 (es) 1985-03-16
DK81383A (da) 1983-09-12
YU43417B (en) 1989-06-30
PL250767A1 (en) 1985-12-17
IE830520L (en) 1983-09-11
PT76370A (en) 1983-04-01
EP0089167A2 (en) 1983-09-21
YU58683A (en) 1986-06-30
HRP930370B1 (en) 1996-02-29
NO162818B (no) 1989-11-13
NO864435L (no) 1983-09-12
PL141830B1 (en) 1987-08-31
ES520389A0 (es) 1985-03-16
KR840004073A (ko) 1984-10-06
SG98687G (en) 1988-09-23
NO1994020I1 (no) 1994-11-02
ES526459A0 (es) 1985-05-16
CS240998B2 (en) 1986-03-13
FI81090B (fi) 1990-05-31
CS149983A2 (en) 1985-06-13
NL930063I2 (nl) 1993-10-01
SI8511419A8 (sl) 1996-10-31
SI8310586A8 (sl) 1996-02-29
FI830789L (fi) 1983-09-12
IE54667B1 (en) 1990-01-03
US4572909A (en) 1986-02-25
EP0089167B1 (en) 1986-10-15
LU88332I2 (fr) 1994-05-04
PL140278B1 (en) 1987-04-30
NO162818C (no) 1990-02-21
EP0089167A3 (en) 1984-07-11
DE3366920D1 (en) 1986-11-20
DD218887A5 (de) 1985-02-20
GR77429B (pl) 1984-09-14
BA97147B1 (bs) 1998-12-28
AU1235183A (en) 1983-09-22
CS159284A2 (en) 1985-06-13
HRP930369B1 (en) 1996-02-29
UA7082A1 (uk) 1995-06-30
YU43541B (en) 1989-08-31
NZ203521A (en) 1985-09-13
IE54765B1 (en) 1990-01-31
DK81383D0 (da) 1983-02-23
PT76370B (en) 1986-03-27
MY101985A (en) 1992-02-29
NO170275B (no) 1992-06-22
CA1253865A (en) 1989-05-09
DE19375111I2 (de) 2001-06-13
ES8505201A1 (es) 1985-05-16
HK16288A (en) 1988-03-11
KR870000809B1 (ko) 1987-04-20
NO864435D0 (no) 1986-11-06
DK161312C (da) 1991-12-09
SU1227110A3 (ru) 1986-04-23
NL930063I1 (nl) 1993-09-01
YU141985A (en) 1986-06-30
CS240954B2 (en) 1986-03-13
ZA831651B (en) 1983-12-28
FI81090C (fi) 1990-09-10
SU1238730A3 (ru) 1986-06-15
PL240854A1 (en) 1985-04-09
JPS626703B2 (pl) 1987-02-13
IL68091A0 (en) 1983-06-15
EG16987A (en) 1991-03-30
NO170275C (no) 1992-09-30
FI830789A0 (fi) 1983-03-09
UA7083A1 (uk) 1995-06-30
BA98207B1 (bs) 1999-08-02
DK161312B (da) 1991-06-24
CS418891A3 (en) 1992-09-16
AU540769B2 (en) 1984-12-06
BG60658B2 (en) 1995-11-30
HU187868B (en) 1986-02-28
KE3778A (en) 1987-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0089167B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
EP0060674B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
PL140573B1 (en) Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
PL139499B1 (en) Method of obtaining new derivatives of dihydropyridine
PL94266B1 (pl)
JPS6126546B2 (pl)
HU178302B (en) Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides
JPS6322049A (ja) 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
US4743613A (en) Ester prodrugs of dopamine-β-hydroxylase, inhibitors, composition containing them, and method of using them to inhibit dopamine-β-hydroxylase activity
EP0221778A2 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
EP0257616A2 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
PL139815B1 (en) Method of obtaining novel 2-amino-3-/halogenobenzoilo/-methylphenylacetic acids in the form of salts
EP0366006A1 (en) Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it
CN101495451A (zh) (s)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物及包含其的药物组合物
RU2026293C1 (ru) Способ получения производного имидазола
KR0149165B1 (ko) 사이클릭 구아니딘 유도체 및 이를 함유하는 칼슘 길항제
JPS6252740B2 (pl)
CZ357190A3 (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JPS62108869A (ja) ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質
RU1816282C (ru) Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров
JPS6022714B2 (ja) キナゾリン誘導体及びその製造法
EP0342577A2 (en) Use of dihydropyridine derivatives for the prophylaxis or treatment of cerebral circulation disorders
EP0165032A2 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
KR800000411B1 (ko) 퀴나졸린 유도체의 제조방법