HK27487A - Carboxyalkyl dipeptide derivatives, process for preparing them and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Carboxyalkyl dipeptide derivatives, process for preparing them and pharmaceutical composition containing them

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HK27487A
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Claims (20)

1. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel: worin
R und R6 gleich oder verschieden sind und Hydroxy,
Niedrigalkoxy,
Niedrigalkenoxy,
Di-niedrigalkylamino-niedrigalkoxy,
Acylamino-niedrigalkoxy,
Acyloxy-niedrigalkoxy,
Aryloxy,
Ar-niedrigalkyloxy,
substituiertes Aryloxy oder substituiertes Ar-niedrigalkoxy, worin der Substituent Methyl, Halogen oder Methoxy ist,
Amino,
Niedrigalkylamino,
Di-niedrigalkylamino,
Ar-niedrigalkylamino oder
Hydroxyamino;
R' Wasserstoff,
Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, das verzweigte cyclische und ungesättigte, Alkylgruppen umfaßt,
substituiertes Niedrigalkyl, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Aryloxy, Amino, Niedrigalkylamino, Di-niedrigalkylamino, Acylamino, Arylamino, Guanidino, Imidazolyl, Indolyl, Mercapto, Niedrigalkylthio, Arylthio,
Carboxy, Carboxamido, Carbo-niedrigalkoxy sein kann,
Phenyl, substituiertes Phenyl, worin der Substituent Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Halogen ist,
Ar-niedrigalkyl oder Heteroar-niedrigalkyl, Ar-niedrigalkenyl oder Heteroar-niedrigalkenyl,
substituiertes Ar-niedrigalkyl, substituiertes Heteroar-niedrigalkyl, substituiertes Ar-niedrigalkenyl oder substituiertes Heteroar-niedrigalkenyl, worin der Substituent Halogen oder Dihalogen, Niedrigalkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Amino, Aminomethyl, Acylamino, Di-niedrigalkylamino, Niedrigalkylamino, Carboxyl, Halogen-niedrigalkyl, Cyano oder Sulfonamido ist;
Ar-niedrigalkyl oder Heteroar-niedrigalkyl, das am Alkylteil durch Amino oder Acylamino substituiert ist, bedeutet;
R2 und R7 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten;
R3 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl-niedrigalkyl, Aminomethylphenyl-niedrigalkyl, Hydroxyphenyl-niedrigalkyl, Hydroxy-niedrigalkyl, Acylamino-niedrigalkyl, Amino-niedrigalkyl, Dimethylaminoniedrigalkyl, Halogen-niedrigalkyl, Guanidino-niedrigalkyl, Imidazolyl-niedrigalkyl, Indolyl-niedrigalkyl, Mercapto-niedrigalkyl und Niedrigalkylthio-niedrigalkyl ist;
R4 Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist;
R5 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenyl-niedrigalkyl, Hydroxyphenyl-niedrigalkyl, Hydroxy-niedrigalkyl, Amino-niedrigalkyl, Guanidino-niedrigalkyl, Imidazolyl-niedrigalkyl, Indolyl-niedrigalkyl, Mercapto-niedrigalkyl oder Niedrigalkylthio-niedrigalkyl ist;
R4 und R5 miteinander unter Bildung einer Alkylenbrücke mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkylenbrücke mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom, einer Alkylenbrücke mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung oder eine Alkylenbrücke wie oben enthält, substituiert durch Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl oder Di-niedrigalkyl, verbunden sein können; und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, umfassend die Umsetzung eines Ketons der Formel worin RI einen geeigneten Schutz irgendwelcher reaktiver Gruppen umfassen kann, mit einem Dipeptid oder geschützten Dipeptid der Formelworin R3 und R5 einen geeigneten Schutz irgendwelcher reaktiver Gruppen umfassen können, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, falls erforderlich die anschließende Entfernung der Schutzgruppen, um das gewünschte Produkt zu erhalten, und gewünschtenfalls die Herstellung eines Salzes desselben durch übliche Mittel und gewünschtenfalls die Isolierung des biologisch aktiveren Isomers durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation.
2. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend die Umsetzung eines Ketons der Formel worin R nicht Hydroxy ist und R1 geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppen umfassen kann, mit einer Aminosäure oder geschützten Aminosäure der Formel worin R3 geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe umfassen kann, in der Gegenwart eines Reduktionsmittels zur Bildung eines Zwischenproduktes der Formel: und dann die Kupplung dieses Zwischenproduktes mit einem Aminosäure- oder geschützten Aminosäurederivat der Formel worin R6 nicht Hydroxy ist und R5 geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe umfassen kann, unter Bildung einer Verbindung des Anspruchs 1, worin R und R6 nicht Hydroxy sind. anschließende Entfernung der Schutzgruppen und gewünschtenfalls Umwandlung von R und/oder R6 in Hydroxy durch Hydrolysieren oder Hydrieren des entsprechenden Precursors, und gewünschtenfalls Herstellung eines Salzes davon durch übliche Mittel und gewünschtenfalls Isolierung des biologisch aktiveren Isomers durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation.
3. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel des Anspruchs 1, umfassend die Umsetzung eines Amins der Formel worin R1 geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe umfassen kann, mit einem Keton der Formel worin R3 und R5 geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe umfassen können, erforderlichenfalls anschließende Entfernung der Schutzgruppen zur Gewinnung des gewünschten Produktes, oder gewünschtenfalls stufenweise Ausführung der Reaktion durch Kondensation von (VII), worin R nicht Hydroxy ist, mit einer Ketosäure der Formel worin R3 geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe umfassen kann, unter Bildung von und Kondensation von (X) mit einem Aminosäurederivat der Formel worin R6 nicht Hydroxy ist und R5 geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe umfassen kann, erforderlichenfalls anschließende Entfernung der Schutzgruppen zur Gewinnung einer Verbindung des Anspruchs 1, worin R und R6 nicht Hydroxy sind, und gewünschtenfalls Umwandlung von R und/oder R6 in Hydroxy durch Hydrolysieren oder Hydrieren des entsprechenden Precursors und ferner gewünschtenfalls Herstellung eines Salzes davon durch übliche Mittel und gewünschtenfalls außerdem Isolierung des biologisch aktiveren Isomers durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation.
4. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des Anspruchs 1, umfassend die Umsetzung eines Dipeptids der Formel worin R3 und R5 geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe umfassen können, mit einer Verbindung der Formel worin R' geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe umfassen kann und worin X Chlor, Brom, lod oder eine Sulfonyloxygruppe ist, erforderlichenfalls anschließende Entfernung der Schutzgruppen zur Bildung des gewünschten Produktes, oder gewünschtenfalls Umsetzung von (XI), worin R nicht OH ist, mit einem Aminosäurederivat der Formel worin R3 geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe umfassen kann, zur Bildung eines Zwischenproduktes der Formel und dann Umsetzung dieses Zwischenproduktes mit einem Aminosäurederivat der Formel worin R6 nicht OH ist und R5 geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe umfassen kann, erforderlichenfalls anschließende Entfernung der Schutzgruppe zur Bildung einer Verbindung des Anspruchs 1 und gewünschtenfalls Herstellung eines Salzes davon durch übliche Mittel, und gewünschtenfalls Isolierung des biologisch aktiveren Isomers durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation.
5. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des Anspruchs 1, umfassend die Umsetzung eines Aminosäurederivats der Formel: worin R' geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe umfassen kann, mit einem α-substituierten Acylaminosäurederivat worin X Chlor, Brom, lod oder eine Sulfonyloxygruppe ist und worin R3 und R5 geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe umfassen können, gewünschtenfalls anschließende Entfernung der Schutzgruppen zur Bildung des gewünschten Produktes oder gewünschtenfalls Umsetzung eines Aminosäureesters (VII), worin R nicht Hydroxy ist, mit einer a-substituierten Säure der Formel worin R3 geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe umfassen kann, zur Bildung eines Zwischenproduktesters der Formel und Umsetzung dieses Zwischenproduktes mit einem Aminosäureester der Formel worin R6 nicht Hydroxy ist und R5 geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe umfassen kann. gewünschtenfalls anschließende Entfernung der Schutzgruppen zur Bildung der Verbindung des Anspruchs 1 und gewünschtenfalls Umwandlung von R und/oder R6 in Hydroxy durch Hydrolysieren oder Hydrieren des entsprechenden Precursors und ferner gewünschtenfalls Herstellung eines Salzes davon durch übliche Mittel und außerdem gewünschtenfalls Isolierung des biologisch aktiveren Isomers durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation.
6. Ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel umfassend die Umsetzung eines Ketons der Formel mit einem Dipeptid der Formel in Gegenwart eines Reduktionsmittels zur Gewinnung des gewünschten Produktes und Isolierung des biologisch aktiveren Diastereoisomers durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation.
7. Ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel umfassend die Umsetzung eines Ketons der Formel mit einem geschützten Dipeptid der Formel worin t-Boc die tert.Butyloxycarbonylschutzgruppe ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels zur Gewinnung der geschützten Form des gewünschten Produktes, anschließende Umsetzung derselben mit einem geeigneten sauren Reagens, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
8. Ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel umfassend die Umsetzung eines Ketons der Formel mit einem geschützten Dipeptid der Formel worin t-Boc die tert-Butyloxycarbonylschutzgruppe ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels zur Gewinnung der geschützten Form des gewünschten Produktes und anschließende Umsetzung derselben mit einem geeigneten sauren Reagens, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
9. Ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel umfassend die Umsetzung eines Ketons der Formel mit einem geschützten Dipeptid der Formel worin t-Boc die tert.Butyloxycarbonylschutzgruppe ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels zur Gewinnung der geschützten Form des gewünschten Produktes und anschließende Umsetzung derselben mit einem geeigneten sauren Reagens, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
10. Ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin.
11. Ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-(1 (S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin oder des Maleatsalzes davon.
12. Ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-(1 (S)-Ethoxycarbonyl-4-methylpentyl)-L-alanyl-L-prolin.
13. Ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-(1 (S)-Carboxy-5-aminopentyl)-L-alanyl-L-prolin.
14. Ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-α-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin.
15. Ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-α-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin.
16. Ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-α-[1(S)-Carboxy-3-(3-indolyl)-propyl]-L-lysyl-L-prolin.
17. Ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-α-[1(S)-Carboxy-3-(4-chlorphenyl)-propyl]-L-lysyt-L-prolin.
18. Ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-α-[1(S)-Carboxy-2-phenylthioethyl)-L-lysyl-L-prolin.
19. Ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-a-[1 (S)-Carboxy-3-(4-chlorphenyl)-propyl]-L-lysyl-L-4α-methoxyprolin.
20. Ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-α-[1(S)-Carboxy-5-aminopentyl]-L-lysyl-L-prolin.
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