HUT57732A - Process for reducing acrydine derivatives comprising carbonyl group, cyclopenta- and cycloheptaquinoline derivatives - Google Patents
Process for reducing acrydine derivatives comprising carbonyl group, cyclopenta- and cycloheptaquinoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT57732A HUT57732A HU911055A HU105591A HUT57732A HU T57732 A HUT57732 A HU T57732A HU 911055 A HU911055 A HU 911055A HU 105591 A HU105591 A HU 105591A HU T57732 A HUT57732 A HU T57732A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lower alkyl
- catalyst
- solvent
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title claims description 6
- HECBNWLFWSBNTE-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclohepta[h]quinoline Chemical class C1=CC=CC2=C3NC=CC=C3C=CC2=C1 HECBNWLFWSBNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 8
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000000641 acridinyl group Chemical class C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 7
- -1 paratoluenesulfonic acid monohydrate Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940027998 antiseptic and disinfectant acridine derivative Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 claims description 4
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N lithium oxide Chemical group [Li+].[Li+].[O-2] FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUSJJSHTMCPMOX-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CCC3)C3=NC2=C1 JUSJJSHTMCPMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- HMCVXEQLTZHNSW-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CCC3)C3=NC2=C1 HMCVXEQLTZHNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004065 wastewater treatment Methods 0.000 description 2
- PXGRMZYJAOQPNZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-ylazanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 PXGRMZYJAOQPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRHBODILPPXVKN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=O)N(C)C)=C1 GRHBODILPPXVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGWEMBKPZYSCL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-oxocyclohexen-1-yl)benzonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=CC=C1C1=CC(=O)CCC1 NKGWEMBKPZYSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 2h-acridin-1-one Chemical class C1=CC=C2C=C3C(=O)CC=CC3=NC2=C1 IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVIBBSODLMWVIH-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroacridin-1-ol Chemical compound C1CCC(O)C2=C1N=C1CCCCC1=C2N ZVIBBSODLMWVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910013596 LiOH—H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- RLMGYIOTPQVQJR-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-diol Chemical compound OC1CCCC(O)C1 RLMGYIOTPQVQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229950006448 evenamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- ZUUZGQPEQORUEV-UHFFFAOYSA-N tetrahydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.O.Cl ZUUZGQPEQORUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Chemically Coating (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Encapsulation Of And Coatings For Semiconductor Or Solid State Devices (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Manufacturing Of Electric Cables (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Printed Wiring (AREA)
- Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
- Electroplating Methods And Accessories (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás karbonilcsoportot tartalmazó akridinszármazékok redukálására.
A találmány szerint (I) általános képletü karbonilcsoportot tartalmazó akridinszármazékokat redukálunk, ahol n értéke 1, 2 vagy 3,
X jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, trifluormetilesöpört vagy egy NR3R4 általános képletü csoport, ahol
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és Rl jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, di(rövidszénláncú) alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-, aril-rövidszénláncú alkil-, di-aril-rövidszénláncú alkil-, furil-rövidszénláncú alkil-, tienil-rövidszénláncú alkil-, oxigénhidat tartalmazó aril-rövidszénláncú alkil-, oxigénhíd tartalmú aril-rövidszénláncú alkil-, oxigénhíd tartalmú furil-rövidszénláncú alkil- vagy oxigénhíd tartalmú tienil-rövidszénláncú alki1-csoport.
Ezeknek a vegyületeknek a redukciója memóriajavító vegyületek előállításához fontos. Ilyen redukcióval (II) általános képletü vegyületeket állítunk elő, ahol p értéke 0 vagy 1, m értéke 1, 2 vagy 3,
X jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, trifluormetilcsoport vagy egy NR3R4 általános képletü • ·
- 3 csoport, ahol
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és Rl jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, di(rövidszénláncú) alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-, aril-rövidszénláncú alkil-, di-aril-rövidszénláncú alkil-, furil-rövidszénláncú alkil-, tienil-rövidszénláncú alkil-, oxigénhidat tartalmazó aril-rövidszénláncú alkil-, oxigénhíd tartalmú aril-rövidszénláncú alkil-, oxigénhíd tartalmú furil-rövidszénláncú alkil- vagy oxigénhíd tartalmú tienil-rövidszénláncú alkil-csoport.
Ugyancsak memóriajavító hatásúak ezen vegyületek optikai antipódjai vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói is.
Nagy jelentőségű a (la) képletű vegyület (Ha) képletű (±)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-l-ol-lá történő redukálása.
A karbonilcsoportot tartalmazó akridinszármazékok és az ezek redukálásával előállított alkoholok a 4,631,286, 4,695,573, 4,754,050, 4,835,275 és 4,839,364. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismertek. A találmány szerinti eljárás előnye az ismert eljárásokkal szemben, hogy az akridinszármazékokat kisebb költséggel, nagyobb kitermeléssel és nagyobb tisztasággal lehet vele előállítani, nemkívánatos melléktermékek nélkül. A találmány célja tehát azon igény kielégítése, hogy gazdaságosabban, környezetvédelmi szempontból biztonságosabb reagensekkel, ipari méretekben jobban alkalmazható eljárással állítsa elő a kívánt akridinszármazé4 • · · · · · • · · · • ······· · kokat. Ezeket a származékokat a találmány szerinti eljárással nagy kitermeléssel és nagy tisztasággal kapjuk meg.
Leírásunkban az R, R^, R3, R4, X, m, n és p szubsztituensek jelentése a fenti, ha másként nem jelezzük.
A vegyületeket a következő reakciólépésekkel állítjuk elő:
Egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű gyűrűs ketonnal reagáltatunk, ahol p értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy amikor p értéke 1, akkor a második karbonilesöpört a gyűrű 2- vagy 3-helyzetében található, és így (V) általános képletű ismert intermediereket állítunk elő.
A reakciót általában katalizátor alkalmazásával, megfelelő oldószerben 80-180 °C közötti hőmérsékleten (vagy visszafolyató hűtő alatt melegítve) végezzük 1-24 órán keresztül. A reakciót előnyösen 10-160 °C közötti hőmérséklet 1-6 órán keresztül végezzük.
Katalizátorként általában paratoluolszulfonsav-monohidrátot, metánszulfonsavat, kénsavat vagy hasonló vegyületeket használunk. Előnyösen katalizátorként paratoluol-szulfonsavmonohidrátot használunk. A szükséges katalizátor mennyisége általában 0,005-0,05 ekvivalens, előnyösen 0,008-0,035 ekvivalens. A kondenzációs reakcióhoz alkalmazható oldószerek közül megemlítjük a toluolt, xilolt vagy halogénezett aromás oldószereket, például a klór-benzolt vagy diklór-benzolt. Előnyösen oldószerként toluolt használjunk.
Az oldószer és a kiindulási nitrilszármazék egymáshoz viszonyított aránya (térfogat/tömeg) általában 1:3 és 1:10 közötti, előnyösen 1:4 és 1:6 közötti.
Ha a (III) általános képletű vegyületekkel olyan (IV) • · · · · · * • · · · · ··· · ·»*···« * általános képletű vegyületeket reagáltatunk, ahol n értéke 2 és p értéke 0, akkor (Va) képletű kondenzációs terméket állítunk elő, amely fontos intermedier a takrin (9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-hidroklorid-hidrát) előállításához.
Az olyan (V) általános képletű intermediereket, ahol p értéke 1, ezután katalizátorral reagáltatjuk bázikus szervetlen só jelenlétében amid oldószerben és így a (I) általános képletű vegyületekhez jutunk.
Ehhez a gyűrűzárási reakcióhoz általában katalizátorként FeC12-4H2O-t, FeC12“t, FeC13~at vagy hasonló katalizátorokat használunk. Katalizátorként előnyösen FeC12~4H2O-t alkalmazunk. Ebben a gyűrűzárási lépésben a vas katalizátor alkalmazásának a korábban ismert réz vagy cinkkatalizátor alkalmazásához képest lényeges előnyei vannak. A nehézfémek, így a cink vagy a réz ugyanis erősen toxikusak, és a mikrobiológiai szennyvíztisztító rendszerekkel nem összeférhetők. Ha réz vagy cink szabadul fel, az komoly környezetszennyezési problémát okozhat. Ezzel szemben a vas lényegében nem toxikus, sőt szennyvíztisztításnál is felhasználható. Az alkalmazott katalizátor mennyisége 5,0-13 m ekvivalens .
A jól alkalmazható bázikus szervetlen sók közül megemlítjük a kálium- és a nátrium-karbonátot, valamint a kálium- és a nátrium-hdirogén-karbonátot. Az előnyös sók a kálium-karbonát és a kálium-hidrogén-karbonát. Az alkalmazott só mennyisége általában 5,0-30 m ekvivalens.
A gyűrűzáráshoz alkalmazható oldószerek közül megemlítjük az amid oldószereket, például a dimetil-formamidot (DMF) vagy az l-metil-2-pirrolidont. Előnyösen dimetil-formamidot haszná6
lünk. Az oldószer aránya a (V) általános képletű vegyülethez (térfogat/tömeg) általában 3:1 és 5:1 közötti.
Ezt a gyűrűzárási reakciót 130-180 °C közötti hőmérsékleten 1-24 órán keresztül végezzük. Előnyös a 140-160 °C közötti hőmérséklettartomány és az 1-8 óra időtartam.
Amikor a (Va) képletű vegyületből indulunk ki, akkor a (Ilb) képletű takrint állítjuk elő.
A kívánt akridinszármazékokat a (la) képletű vegyületből a szabad bázisból vagy a sóformából állítjuk elő redukcióval két különböző eljárással. Ipari méretekben a legpraktikusabb módszer a szabad bázis katalikus hidrogénezése.
A (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában hidrogező reaktorban redukáljuk hidrogén nyomás alatt katalizátor, alkálifém-bázis és egy oldószer jelenlétében. A redukció a (II) általános képletű vegyületet eredményezi.
Általában katalizátorként nemesfémet, például platinát használunk. A platinát használhatjuk fém formájában inért felületre, például csontszénre, mint hordozóra vive, de használhatjuk oxid vagy só formájában is. A katalizátor platinatartalma általában 1-10 tömeg%, előnyösen 2-5 tömeg%. A katalizátorban lévő nemesfém és a kiindulási keton tömegaránya 0,05-0,25 tömeg%, előnyösen 0,1 és 0,15 tömeg% közötti.
A redukcióban alkalmazható alkálifém bázisok közül megemlítjük a nátrium-hidroxidot és a lítium-hidroxid-H20-t, de alkalmazhatók a nátrium vagy lítium rövidszénláncú alkoxidjai is.
A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy lítium-hidroxid-H20-t alkalmazunk 0,1-0,5, előnyösen 0,2 ekvivalens mennyiségben a kiindulási ketonra vonatkoztatva.
• · ·
- Ί Oldószerként általában 2-8 szénatomos rövidszénláncú alkanolokat használunk. Az oldószerek közül előnyös az etanol, az
1-propanol, a 2-propanol és az 1-butanol. Ezek közül az oldószerek közül a legelőnyösebb az 1-butanol. A rövidszénláncú alkanolok vizes keverékét is használhatjuk. Például egy kevés víz hozzáadása az oldószerhez növeli az alkálifémtartalmú bázis oldékonyságát. A hozzáadott víz mennyisége általában 2-10, előnyösen 5-7 tömeg%. Az oldószer és a keton aránya (térfogat/tömeg) általában 3:1 és 10:1, előnyösen 4:1 és 8:1 közötti.
Az alkalmazott hidrogén nyomás 3,45.105-7,0.106 Pa, előnyösen 4,83.105 és 1,552.106 Pa közötti.
A redukciót általában 40 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, 4-20 órán keresztül. A reakció előnyös körülményei 60-80 °C, 6-10 óra időtartam.
A katalizátor és a bázis tömegaránya általában 1:0,5 1:3, előnyösen 1:2-1:2.
Az eljárásban a lényeges pont, hogy alkálifémtartalmú bázis jelenlétében végezzük. Kimutattuk, hogy bázis hozzáadása nélkül a redukció sokkal lassabban megy végbe, mint amikor bázis is jelen van. Azt tapasztaltuk például, hogy ez az arány kilencszer is nagyobb, amikor litium-hidroxid-monohidrátot alkalmazunk bázisként (lásd 5. példa).
A (I) általános képletű vegyületeket tovább redukálhatjuk telített vegyületekké [(VI) általános képletű vegyületekké], ha a reakciót magasabb hőmérsékleten 120-150 °C-on végezzük 1-4 órán keresztül.
A kívánt alkoholokat úgy is előállíthatjuk, hogy a redukciót nátrium-bórhidriddel végezzük, amely biztonságos, könnyen ···
- 8 elvégezhető módszer.
A nátrium-bórhidrid alkalmazása az akridinon-származékok redukciójára korábban ismert eljárásokkal szemben számos előnnyel jár. Először is a nátrium-bórhidrid stabilizált vizes oldata sokkal biztonságosabban használható, mint más fémhidridek, például a litium-aluminium-hidrid, amely erősen tűzveszélyes. Másodszor, vizes oldószer használata biztonságosabb és gazdaságosabb, mint az éterszármazékoké, például a dietiléteré, a tetrahidrofuráné vagy a dioxáné, vagy akár az amid oldószereké, például a dimetil-formamidé vagy az N-metil-2pirrolidinoné. Végül 5-25 térfogat % alkohol, mint segédoldószer alkalmazása hatékonyan véd a habzás ellen, amely mindig előforduló súlyos probléma, amikor oldószerként vizet vagy vizes savat használunk.
Ebben az alternatív eljárásban a (I) általános képletü vegyület savaddíciós sóját reagáltatjuk nátrium-bórhidriddel oldószer keverékben 20-60 °C közötti hőmérsékleten, 1-5 órán keresztül. A reakciót előnyösen 20-30 °C közötti hőmérsékleten,
2-4 órán keresztül végezzük.
A reakcióhoz általában 0,8-1,3 ekvivalens nátrium-bórhidridet, előnyösen 0,9-1,0 ekvivalens nátrium-bórhidridet használunk. Az oldószer keverék rövidszénláncú alkoholt és vizet tartalmaz. A rövidszénláncú alkohol általában 2-8 szénatomos, ezek közül előnyös a 2-propanol. Az oldószer keverék általában 5-23 térfogat% alkoholt tartalmazó víz, előnyösen 4-8 térfogat%-os oldatot használunk.
A redukcióban fontos a reakcióelegy pH-ját pontosan beállítani. Ezt úgy végezzük, hogy a reakció során időnként savat ♦ ·
- 9 adagolunk a reakcióelegyhez.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk. A példákban a részek, arányok és százalékok tömegrészt, tömegarányt és tömeg%-ot jelentenek, kivéve ha másként adjuk meg.
1. példa N-(3-oxociklohexén-l-il)-amino-benzonitril
50,0 g amino-benzonitril, 52,14 g 1,3-ciklohexán-diol és
2,57 g paratoluolszulfonsav-monohidrát 250 ml toluollal készített elegyét néhány órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben a vizet azeotróp desztillációval eltávolítjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletűre hehűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá. 1-2 órán keresztül az elegyet keverjük, majd a kapott nyers terméket leszűrjük, toluollal és vízzel mossuk. A nyers terméket 350 ml vízzel szobahőmérsékleten
1-2 órán keresztül elkeverve mossuk. Mosás, szűrés, majd vízzel való öblítés és szárítás után magas kitermeléssel kapjuk meg N(3-oxociklohexén-l-il)-2-amino-benzonitrilt.
2. példa
a) 9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinon-hidroklorid g N-(3-oxiciklohexén-l-il)-2-amino-benzonitril, 0,122 g kálium-hidrogén-karbonát és 0,121 g vas(II)-klorid-tetrahidrát 80 ml dimetil-formamiddal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2-6 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután 8085 °C-osra lehűtjük és hozzáadjunk 12,1 ml 30 %-os vizes sósav oldatot, ily módon az elegy pH-ját 2,2 és 2,4 közé állítjuk be, • · · · · · • · · · • ··«· ·«· · és közben a hőmérsékletet 80-90 °C között tartjuk. A nyers terméket tartalmazó szuszpenziót lehűtjük és 0-5 °C közötti hőmérsékleten 1-2 órán keresztül pihentetjük. A nyerst terméket ezután leszűrjük, 40 ml dimetil-formamiddal mossuk és vákuumban szárítjuk. 22,7 g 9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinon-hidrokloridot kapunk.
b) 9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinon-hidroklorid tisztítása
24,8 g 9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinon-hidroklorid 175 ml vízzel készített oldatát 70-80 °C-on 2-2,1 g aktívszénnel kezeljük 0,5 órán keresztül 90-100 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd leszűrjük és a szűrőpogácsát 24,8 ml forró vízzel mossuk. A szűrleteket egyesítjük, 85 °C-on 17 g 24 tömeg%-os vizes nátrium-klorid oldatot adunk hozzá és 0-5 °C közötti hőmérsékleten 1 órán keresztül pihentetjük. Az elegyet leszűrjük,
24,8 ml vízzel 0-5 °C közötti hőmérsékleten mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 21,4 g tisztított 9-amino-3,4-dihidro1(2H)-akridinont kapunk.
c. lépés
9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinon átalakítása szabad bázissá
100 g 9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinon 800 ml vízzel készített oldatát 80-85 °C közötti hőmérsékleten 33,8 g 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával pH>ll eléréséig lugosítjuk. A terméket szabad bázis formájában tartalmazó
szuszpenziót fél órán keresztül 60 °C-on pihentetjük, majd leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 85,4 g 9-amino-3,4-dihidro1(2H)-akridinont kapunk.
3. példa (±)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol előállítása katalitikus hidrogénezéssel
300 ml-es autoklávban nitrogén átáramoltatása közben
15,9 g 9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinont, 0,63 g litiumhidroxid-monohidrátot, 1,26 g 58 % vizet tartalmazó csontszénre vitt 3 %-os platinát és 111 ml n-butanolt helyezünk. Az elegyet keverés közben hidrogén atmoszféra alá helyezzük (a nyomás 8,62.105 Pa) és 70 ’C-ra melegítjük. 10 óra elteltével a reakcióelegy nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint
98.5 % terméket tartalmaz. Az elegyet ekkor 25 °C-ra lehűtjük, átszellőztetjük és nitrogénárammal átöblítjük. A terméket acetátsója formájában oldjuk fel, oly módon, hogy 27,8 ml vizet és
6.5 g ecetsavat adunk az elegyhez. Az oldatot 30 percig 25 °Con kevergetjük. A feloldódott terméket szűréssel elválasztjuk a csontszénre vitt platina katalizátortól, majd 15,9 ml 80 %-os vizes normál butanollal leöblítjük. A szűrleteket egyesítjük és 10,8 g 50 %-os nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával pH>10,5 eléréséig lugosítjuk. A lugosítást 25-33 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a kapott heterogén szuszpenziót 25 °C-on 1 órán keresztül pihentetjük. A szuszpenziót ezután leszűrjük, 15,9 ml 80 %-os vizes n-butanollal, majd 50 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A (±)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-olt • · • · ·
90,6 %-os kitermeléssel kapjuk.
A 3. példában alkalmazott paramétereket változtattuk és vizsgáltuk a változásoknak a kívánt termék hozamára gyakorolt hatását. Az eredményeket a következő táblázatban tüntetjük fel.
Oldószer % Pt/C
Idő
Hidrogénnyomás
Kitermelés
| 2-propanol | 3 | % | 8 | óra | 150 | psi | 94,1 | % |
| 2-propanol | 2 | % | 14 | óra | 70 | psi | 94,5 | % |
| 1-propanol | 5 | % | 10 | óra | 70 | psi | 94,2 | % |
| 2-propanol | 5 | % | 10 | óra | 70 | psi | 81,5 | % |
| 1-propanol* | 3 | % | 6 | óra | 150 | psi | 92,0 | % |
| 1-propanol** | 3 | % | 6 | óra | 150 | psi | 91,7 | % |
| 1-propanol*** | 3 | % | 6 | óra | 150 | psi | 94,7 | % |
| 1-propanol**** | 3 | % | 8 | óra | 150 | psi | 89,8 | % |
| 1-propanol***** | 3 | % | 6 | óra | 150 | psi | 83,0 | % |
| 2-propanoló | 3 | % | 6 | óra | 380 | psi | 97,7 | % |
| * | - 70 °C |
| ** | - 60 °C |
| * * * | - 80 °C |
| **** | - 90 °C |
| * * * * * | - 100 °C |
| $ | 50 °C, 95 %-OS vizes |
« · ···· ···
4. példa (±)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol előállítása nátriumbórhidrides redukcióval g 9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinon 18,8 ml 2-propanol és 356 ml víz elegyében szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten részletekben hozzáadjuk 12,84 g nátrium-bórhidrid 137,5 ml 0,5 %-os vizes nátrium-hidroxidban készített oldatát.
A reakció pH-ját 8,2 alatt tartjuk oly módon, hogy időnként 6 N sósavoldatot adunk hozzá. A nátrium-bórhidrid oldat adagolás befejezése után a reakcióelegy pH-ját 50 %-os vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 9,5 és 11 közé állítjuk be. A nyers terméket szabad bázis formájában leszűrjük és vízzel mossuk.
A nedves nyers terméket szobahőmérsékleten 2-propanolból és vízből álló oldószerkeverékben szuszpendáljuk. Az elegy pHját 6-7 közé állítjuk be 50-60 %-os vizes ecetsav hozzáadásával, majd néhány percig keverjük a homogén oldat eléréséig. A tisztított szabad bázist a (±)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-olt úgy kapjuk meg, hogy az oldatot 50 %-os nátrium-hidroxid oldattal lugosítjuk, majd leszűrjük, vizes 2-propanollal, majd vízzel mossuk és vákuumkemencében szárítjuk.
5, példa
9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinon katalitikus hidroénezése (±)-9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ollá és 9-amino1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroakridin-l-ollát litium-hidroxid alkalmazása nélkül • ···« ·· ···« ♦··<
·· · · · · * • · ♦ · · w · • · · · · ··· · ··«···· ·
- 14 150 ml-es Parr hidrogénező reaktorba 6,0 g 9-amino-3,4-dihidro-1(2H)-akridinont, 0,86 g csontszénre vitt 3 %kos platinát (65 % víztartalommal) és 42 ml 1-butanolt helyezünk. Az elegyet nyomás alá helyezzük és háromszor átöblítjük nitrogénnel (nyomás: 4,83.105 Pa), majd háromszor hidrogénnel (nyomás: 4,83.105 Pa) 23,25 °C-on. Az utolsó hidrogénes átöblítés után a lombikot újra hidrogénnyomás alá helyezzük 4,83.105 Pa nyomás eléréséig és rázás közben 70 °C-ra melegítjük. 2, 4 és 12 óra elteltével nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés céljára mintát veszünk. Az eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat
| Idő | tetrahidroalkohol %-ban LiOH nélkül | tetrahidroalkohol* %-ban LiOH-val | Kiindulási keton %-ban | Oktahidroalkohol %-ban |
| 2 | 9,5 | 52,6 | 87,5 | 3,1 |
| 4 | 8,8 | 81,9 | 87,3 | 3,9 |
| 12 | 20,2 | 96,8 | 71,7 | 8,1 |
* a kísérleti körülmények ugyanazok, de 0,2 ekvivalens
LiOH-H2O-t is használtunk promotorként.
6. példa
N-(ciklohexén-l-il)-2-amino-benzonitril
300 ml-es keverővei, Dean-Stark csapdával és hőmérővel ellátott háromnyakú gömblombikba 13,3 g 2-amino-benzonitrilt, « e
133,5 ml xilolt, 16,64 g ciklohexanont és 0,905 paratoluolszulfonsav-monohidrátot helyezünk. Az oldatot keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk és közben a vizet azeotróp desztillációval eltávolítjuk 9 órán keresztül. Az elegyet ezután szobahőmérsékletűre lehűtjük és 150 ml vízbe öntjük. 15 perces keverés után a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 25 ml xilollal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük és 10 percig 100 ml vízzel keverjük, miután a pH-ját 8-9 közé állítottuk be 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és rotációs bepárló készüléken bepároljuk. 20,87 g olajat kapunk. A nyers keveréket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez.
7. példa
9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin
250 ml-es keverővei, kondenzátorral és hőmérővel ellátott háromnyakú gömblombikba 20,8 g N-(ciklohexén-l-il)-2-amino-benzonitrilt, 90 ml dimetil-formamidot, 2,26 g vas(II)-kloridtetrahidrátot és 1,13 g kálium-hidrogén-karbonátot helyezünk. Az elegyet keverés közben 2-4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyet rotációs bepárlókészüléken bepároljuk. 21,72 g olajat kapunk.
Az olajat toluolban és 3 N sósavoldatban feloldjuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist lugosítjuk és a kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázis vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, leszűrjük és rotációs bepár• 4
- 16 lókészülékben bepároljuk. 10,1 g szilárd anyagot kapunk. Ezután 3,28 g további terméket izolálunk. A két szilárd anyagot egyesítjük és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk.
8,3 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridint kapunk.
8. példa
9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol előállítása katalitikus hidrogénezéssel
300 ml-es autoklávot nitrogénnel átöblítünk, majd 22,7 g 9-amino-3,4-dihidro-l(2H)-akridinont, 0,63 g litium-hidroxidmonohidrátot, 5,42 csontszénre vitt 3 %-os platina katalizátort (65 % víztartalmú) és 159 ml n-propanolt helyezünk az autoklávba. Az elegyet 500 ford/perc sebességgel keverjük hidrogénatmoszfébában (2,758.103-6,895.103 kPa nyomáson) és 70°Cra melegítjük. 23 óra elteltével a reakcióelegy nagynyomású folyagékkromatográfiás eljárással végzett elemzés szerint több mint 99,5 % terméket tartalmaz. Az elegyet 25 °C-ra lehűtjük, átszellőztetjük és nitrogénnel átöblítjük. A csontszénre vitt platina katalizátort szűréssel elválasztjuk, majd 22,7 ml npropanollal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, 30 °C alatti hőmérsékleten besűrítjük és a kapott heterogén szuszpenziót 5 °Con 1 órán keresztül pihentetjük. Ezután leszűrjük, n-propanollal mossuk, vákuumkemencében szárítjuk. A kívánt 9-amino-l,2,-
3,4-tetrahidroakridin-l-olt 70 %-os hozammal kapjuk meg. A termék a nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint 99,0 % tisztaságú.
Claims (19)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű karbonilcsoportot tartalmazó akridinszármazékok redukálására - ahol n értéke 1, 2 vagy 3,X jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, trifluormetilcsoport vagy egy NR3R4 általános képletű csoport, aholR3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és Rl jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, di(rövidszénláncú) alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-, aril-rövidszénláncú alkil-, di-aril-rövidszénláncú alkil-, furil-rövidszénláncú alkil-, tienil-rövidszénláncú alkil-, oxigénhidat tartalmazó aril-rövidszénláncú alkil-, oxigénhíd tartalmú aril-rövidszénláncú alkil-, oxigénhíd tartalmú furil-rövidszénláncú alkil- vagy oxigénhíd tartalmú tienil-rövidszénláncú alkil-csoportazzal jellemezve, hogya) a vegyületet nemesfém katalizátorral, hidrogénnyomással, alkálifém-bázis jelenlétében megfelelő oldószerben magas hőmérsékleten reagáltatjuk, vagyb) a vegyületet megfelelő oldószerben nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy nemesfém katalizátorként platinát, platina-oxidot vagy más *· · · · · 8 • · * ··* * • · · · · ··· « ···· ··· · platinasót használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-bázisként litium-hidroxidot vagy hidrátját, nátrium-hidroxidot vagy nátrium- vagy litium-rövidszénláncú alkoxidot alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy alkálifémtartalmú bázisként nátrium-hidroxidot vagy litiumhidroxid-monohidrátot alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként rövidszénláncú 2-8 szénatomos alkoholt alkalmazunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként etanolt, 1-propanolt, 2-propanolt vagy 1-butanolt alkalmazunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként 1-butanolt alkalmazunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószerhez 2-10 tömeg% vizet adunk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 40-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 60-80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 11. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként platinát, alkálifém-bázisként litiumoxidot és oldószerként 1-butanolt alkalmazunk.
- 12. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként 2-8 szénatomos rövidszénláncú alkoholt és vizet tartalmazó oldószerelegyet alkalmazunk.·· · · · 4 · • · · ·*· · • · · · * ··· * ···♦ ··· ·
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerelegyként 5-23 tömeg% 2-propanolt tartalmazó vizet alkalmazunk.
- 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (la) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját redukáljuk és a kapott (Ha) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját kinyerjük.
- 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, amelyet a következő reakciólépésekkel állítunk elő: egy (III) általános képletű vegyületet - aholX jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (IV) általános képletű gyűrűs ketonnal - ahol n értéke az 1. igénypont szerinti, és p értéke 0 vagy 1 - megfelelő oldószerben, katalizátor jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol X, n és p jelentése az 1. igénypont szerinti, abban az esetben, amikor p értéke 1, fém-halogenid mint katalizátor és bázikus szervetlen só jelenlétében gyűrűzárási reakciónak vetjük alá.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) és (IV) általános képletű vegyület reakciójához katalizátorként paratoluol-szulfonsav-monohidrátot, metánszulfonsavat vagy kénsavat alkalmazunk.
- 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként paratoluolszulfonsav-monohidrátot alkalmazunk.
- 18. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárási reakcióban katalizátorként FeC12.4H2O-t,FeCl2~t vagy FeC13~at, bázikus szervetlen sóként pedig káliumkarbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk.
- 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként FeC12-4H2O-t, bázikus szervetlen sóként pedig kálium-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/500,967 US5053513A (en) | 1990-03-29 | 1990-03-29 | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911055D0 HU911055D0 (en) | 1991-10-28 |
| HUT57732A true HUT57732A (en) | 1991-12-30 |
Family
ID=23991612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911055A HUT57732A (en) | 1990-03-29 | 1991-03-29 | Process for reducing acrydine derivatives comprising carbonyl group, cyclopenta- and cycloheptaquinoline derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5053513A (hu) |
| EP (1) | EP0449172B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07113017B2 (hu) |
| KR (1) | KR0178275B1 (hu) |
| CN (1) | CN1032649C (hu) |
| AT (1) | ATE138913T1 (hu) |
| AU (1) | AU640759B2 (hu) |
| BR (1) | BR9101252A (hu) |
| CA (1) | CA2039318A1 (hu) |
| CS (1) | CS83591A2 (hu) |
| DE (1) | DE69119961T2 (hu) |
| DK (1) | DK0449172T3 (hu) |
| ES (1) | ES2099717T3 (hu) |
| FI (1) | FI98366C (hu) |
| GR (1) | GR3020518T3 (hu) |
| HU (1) | HUT57732A (hu) |
| IE (1) | IE76463B1 (hu) |
| IL (1) | IL97697A (hu) |
| NO (1) | NO177748C (hu) |
| NZ (1) | NZ237603A (hu) |
| PL (1) | PL165759B1 (hu) |
| PT (1) | PT97196B (hu) |
| RU (1) | RU2069659C1 (hu) |
| ZA (1) | ZA912365B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
| US5247091A (en) * | 1992-07-30 | 1993-09-21 | Hoechst Celanese Corporation | Preparation of enamines in aqueous media |
| ES2059263B1 (es) * | 1992-10-27 | 1995-10-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol. |
| GB201312228D0 (en) | 2013-07-08 | 2013-08-21 | Ludlow Michael | A lip skin and a method and apparatus for forming a lip skin |
| RU2567388C1 (ru) * | 2014-12-10 | 2015-11-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3582995D1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-07-04 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| US4835275A (en) * | 1984-10-25 | 1989-05-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparing 9-amino-1,2,3,4,-tetrahydroacridin-1-ones and related compounds |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4754050A (en) * | 1984-10-25 | 1988-06-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| US4868177A (en) * | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| US5155226A (en) * | 1991-02-19 | 1992-10-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method for the preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine |
-
1990
- 1990-03-29 US US07/500,967 patent/US5053513A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-25 ES ES91104661T patent/ES2099717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 DE DE69119961T patent/DE69119961T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-25 DK DK91104661.3T patent/DK0449172T3/da active
- 1991-03-25 AT AT91104661T patent/ATE138913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 EP EP91104661A patent/EP0449172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-27 IL IL9769791A patent/IL97697A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 KR KR1019910004757A patent/KR0178275B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-27 NO NO911255A patent/NO177748C/no unknown
- 1991-03-27 NZ NZ237603A patent/NZ237603A/en unknown
- 1991-03-27 FI FI911513A patent/FI98366C/fi active
- 1991-03-27 CS CS91835A patent/CS83591A2/cs unknown
- 1991-03-28 PT PT97196A patent/PT97196B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 AU AU73870/91A patent/AU640759B2/en not_active Ceased
- 1991-03-28 CN CN91101914A patent/CN1032649C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 RU SU914895044A patent/RU2069659C1/ru active
- 1991-03-28 BR BR919101252A patent/BR9101252A/pt unknown
- 1991-03-28 JP JP3087252A patent/JPH07113017B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 IE IE107091A patent/IE76463B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 CA CA002039318A patent/CA2039318A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-28 ZA ZA912365A patent/ZA912365B/xx unknown
- 1991-03-28 PL PL91289656A patent/PL165759B1/pl unknown
- 1991-03-29 HU HU911055A patent/HUT57732A/hu unknown
-
1996
- 1996-07-11 GR GR960401878T patent/GR3020518T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2802161C (en) | Method of synthesis of ferroquine by convergent reductive amination | |
| JPS6046104B2 (ja) | ブテン誘導体の製造方法 | |
| US5053513A (en) | Method of reducing a carbonyl containing acridine | |
| JP4031203B2 (ja) | （１ｒ，２ｓ，４ｒ）−（−）−２−［（２’−｛ｎ，ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン及びその薬学上許容される酸付加塩の製法 | |
| CN115611860B (zh) | 合成尼拉帕尼的方法 | |
| KR20080040695A (ko) | 7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체의 제법 | |
| JP2824051B2 (ja) | ４−（６−メトキシ−２−ナフチル）ブタン−２−オンの新規な合成方法 | |
| JP5237797B2 (ja) | ベンゾイミダゾール化合物を調製するためのＳＮＡｒ法 | |
| JPS6031824B2 (ja) | ヒドロキシフェニルピペリジニルメタノ−ル誘導体の製法 | |
| CN111187197B (zh) | 一种Tezacaftor中间体的合成方法 | |
| EP0621260B1 (en) | Process for producing N,N-disubstituted p-phenylenediamine derivative sulphate | |
| WO2023100110A1 (en) | Process for preparing brivaracetam | |
| JPH0899984A (ja) | サルコミンの製法 | |
| JPH0632777A (ja) | ５−クロロオキシインドールの製造方法 | |
| JP3471045B2 (ja) | 高純度キノフタロンジカルボン酸の製造方法 | |
| JP2004504261A (ja) | 水素化第一アミンの製造 | |
| CN118047782A (zh) | 制备芦可替尼中间体的方法 | |
| JPH07324072A (ja) | ３，４−ジアルキルピロール類の製造方法 | |
| JPH07507286A (ja) | エセレトールの製造方法 | |
| GB2110682A (en) | Synthesis of dioxane analgesics | |
| CZ286483B6 (en) | Derivatives of 2-azabicyclo/2,2,1/heptane and process of their preparation | |
| JPH03163050A (ja) | 光学活性酪酸誘導体 | |
| HK1182714B (en) | Method of synthesis of ferroquine by convergent reductive amination | |
| HU207324B (en) | New process for producing amino-phtalid-izoquinolines and slats of pharmacological activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee | ||
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US |
|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |