ITMI20121788A1 - Procedimento per la purificazione di abiraterone acetato - Google Patents

Procedimento per la purificazione di abiraterone acetato Download PDF

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ITMI20121788A1
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abiraterone
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abiraterone acetate
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Marco Alpegiani
Tania Cristiano
Eugenio Cucchetti
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Olon Spa
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Description

“PROCEDIMENTO PER LA PURIFICAZIONE DI ABIRATERONE ACETATOâ€
L’invenzione riguarda un metodo per la purificazione di Abiraterone Acetato grezzo per trattamento con resine polimeriche in solvente acquoso. Il prodotto purificato viene poi recuperato per semplice concentrazione e filtrazione.
Sfondo dell’invenzione
Abiraterone Acetato, il cui nome chimico à ̈ (3β)-17-(3-piridinil)androsta-5,16-dien-3-il acetato, à ̈ il pro-drug del metabolita attivo Abiraterone, un inibitore selettivo dell’enzima CYP17.
Abiraterone Acetato costituisce il principio attivo di un nuovo farmaco indicato per il trattamento del carcinoma della prostata in uomini adulti.
La preparazione di Abiraterone Acetato à ̈ stata originariamente descritta in EP0633893.
Lo schema di sintesi prevede la conversione di deidroepiandrosterone-3-acetato (I) nel corrispondente enol triflato (II) per trattamento con anidride trifluorometansolfonica e 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina.
La reazione di Suzuki tra 3β-acetossiandrosta-5,16-dien-17-il trifluorometansolfonato (II) e dietil(3-piridil)borano porta alla formazione di Abiraterone Acetato grezzo che viene purificato per cromatografia su silice eluendo con una miscela di etere etilico ed etere di petrolio ed infine cristallizzato da esano.
OON O O S F H H F F H O O O
H HHHHH
O O O
<I>II III
Abiraterone Acetato grezzo ottenuto nelle suddette condizioni contiene quantità rilevanti della seguente impurezza (IV) originata da eliminazione di acido acetico in presenza di 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina [Journal of Medicinal Chemistry 38, 2463-2471 (1995)]
N
H
HH
IV
L’impiego di basi più comuni ed economiche di 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina à ̈ rivendicato nella domanda di brevetto WO2006/021777 (vedi anche EP1781683 e US8236946), oltretutto con tali basi si evita la formazione dell’impurezza IV, anche se la reazione di formazione dell’intermedio II non à ̈ completo e l’Abiraterone Acetato grezzo ottenuto dopo la reazione di Suzuki contiene apprezzabili quantitativi di deidroepiandrosterone-3-acetato (I). Tale grezzo può essere purificato per salificazione di III con acido metansolfonico (WO2006/021776, vedi anche EP1789432 e US8076474); il mesilato così ottenuto ha comunque una purezza non molto elevata anche dopo ricristallizzazione da alcol isopropilico (purezza del grezzo <90%, purezza del purificato ca. 96%) ed una resa globalmente modesta.
Una sequenza che comprende la purificazione di III grezzo attraverso la formazione del sale con acido solforico, la riconversione a III e cristallizzazioni finali da diclorometano/etere di petrolio ed etanolo/acqua à ̈ descritta in IPCOM000211139D. Rese e qualità dei prodotti ottenuti non sono riportate ed à ̈ previsto un trattamento con anidride acetica/DMAP prima delle cristallizzazioni finali.
Un processo alternativo per la preparazione di Abiraterone Acetato à ̈ descritto in EP0721461
ON<NH>2I
H H H
H H H HHH
H O H O H O
<V>VI VII
N N
H H
HH OHH H O O
VIII<III>
L’intermedio chiave di questo processo à ̈ 17-iodo-androsta-5,16-dien-3β-olo VII, ottenuto in due step da deidroepiandrosterone V attraverso l’idrazone VI. La reazione di Suzuki tra il vinil ioduro VII e dietil(3-piridil)borano porta alla formazione di Abiraterone VIII che viene poi acetilato a dare Abiraterone Acetato III.
Il processo à ̈ descritto in dettaglio in Organic Preparations and Procedures International 29, 123-128 (1997).
Come per la via di sintesi illustrata nello schema, anche questa via richiede una elaborata procedura di purificazione di Abiraterone Acetato grezzo che comprende (vedi pubblicazione sopra citata) di una cromatografia in fase diretta (silice), ed una in fase inversa (LiChroprep® RP-8), oltre a ripetute cristallizzazioni da solventi organici. Questa elaborata procedura di purificazione à ̈ richiesta principalmente per la rimozione di una impurezza critica che si forma durante la sintesi di VIII per reazione tipo-Heck tra VII e VIII, per dare, dopo acetilazione, il “dimero†IX.
N
H H
O
HH H
H O O
IX O
Ognuno dei suddetti metodi cromatografici à ̈ inadatto all’impiego su scala industriale per la produzione di Abiraterone Acetato.
Applicando i metodi di purificazione descritti nella prior art à ̈ molto difficile ottenere la completa eliminazione delle impurezze presenti, inoltre le procedure sono laboriose e le perdite subite sono molto elevate.
Descrizione dell’invenzione
Sorprendentemente abbiamo trovato che Abiraterone Acetato può essere ottenuto in alte rese ed elevata purezza mediante un processo di purificazione di basso costo e facilmente implementabile su scala industriale.
La presente invenzione fornisce un metodo per la purificazione di Abiraterone Acetato a partire da grezzi, a prescindere dalla via di sintesi impiegata per la loro preparazione; il metodo comprende la preparazione di una soluzione del grezzo, l’adsorbimento su una resina polimerica e l’eluizione di Abiraterone Acetato dalla resina usando come eluente una miscela di acqua e un solvente polare.
Nel processo in accordo all’invenzione l’Abiraterone Acetato grezzo ha una purezza generalmente compresa tra 50 e 95%. Il prodotto ottenuto dopo la purificazione ha una purezza superiore al 99,5% e le impurezze presenti dopo la purificazione non superano lo 0,10% ciascuna. Inoltre questo processo di purificazione in accordo all’invenzione à ̈ molto efficiente nella rimozione di metalli pesanti e il palladio utilizzato per ottenere Abiraterone Acetato grezzo (e presente in quantità rilevanti nel grezzo stesso) non à ̈ rilevabile nell’Abiraaterone Acetato purificato in accordo all’invenzione.
La tecnica di purificazione preferibilmente utilizzata à ̈ la cromatografia di Interazione Idrofobica. Le resine possono essere di matrice acrilica o stirene-divinilbenzene e prive di gruppi funzionali.
Ad esempio possono essere utilizzate resine Diaion HP o SP (Mitsubishi) o Amberlite XAD (Rohm and Haas).
La resina utilizzata può avere distribuzione granulometrica compresa tra 50 e 600 µm, preferibilmente tra 60 e 200 µm.
Le resine utilizzate possono essere facilmente rigenerate e equilibrate per diversi cicli senza che sia necessario rimuoverle dalla colonna. Sono inoltre utilizzabili per un numero di cicli molto elevato, senza che questo riduca significativamente le loro capacità selettive.
L’Abiraterone Acetato grezzo viene tipicamente disciolto nella minima quantità di un solvente organico come metanolo, etanolo, isopropanolo, npropanolo, acetonitrile, dimetilsolfossido, tetraidrofurano, acetone, o in una miscela del solvente organico con acqua. La concentrazione finale del prodotto grezzo à ̈ preferibilmente compresa tra 10 e 200 mg/ml. La temperatura di dissoluzione à ̈ preferibilmente compresa tra 15 e 40°C.
Eventuali materiali insolubili possono essere rimossi per filtrazione.
L’Abiraterone grezzo, solubilizzato come descritto in precedenza, viene caricato in colonna contenente la resina equilibrata con una miscela solvente organico / acqua oppure solvente organico / tampone acquoso tale da permettere la formazione di legami idrofobici tra il prodotto alla resina.
La quantità di prodotto caricato può essere compresa tra 5 e 50 grammi per litro di resina, preferibilmente tra 10 e 30 grammi per litro di resina.
Il solvente utilizzato può essere ad esempio metanolo, isopropanolo, etanolo, acetonitrile, acetone o una miscela degli stessi.
Nel caso in cui si utilizzino tamponi acquosi, la soluzione acquosa contiene preferibilmente sali di metalli alcalini o d’ammonio di acidi inorganici come l’acido fosforico oppure di acidi carbossilici come acido formico o acido acetico, oppure altri sali come tris-(2-idrossimetil)-amminometano cloridrato (TRIS-HCl). La molarità delle soluzioni tampone può essere compresa tra 10 e 300 mM, preferibilmente tra 10 e 100 mM.
La concentrazione di solvente nella miscela di partenza deve essere tale da consentire la formazione di legami di natura idrofobica tra il prodotto e la resina, ed à ̈ generalmente compresa tra il 30 e l’80%.
La eluizione, isocratica o a gradiente, preferibilmente viene effettuata con miscele a concentrazione crescente di solvente.
La velocità di eluizione può essere compresa tra 0,5 e 2,0 volumi di solvente rispetto al volume di resina per ora.
Tipicamente l’eluato viene raccolto in frazioni ed analizzato mediante idonea tecnica analitica come TLC, GC o HPLC, stabilire le modalità di raccolta delle frazioni contenenti l’Abiraterone ad elevato grado di purezza ed eventualmente delle frazioni contenenti impurezze significative.
Nelle condizioni operative ottimali le frazioni di Abiraterone Acetato ad elevata purezza vengono solitamente raccolte dopo 4-8 volumi di colonna (bed volumes) di miscela eluente.
L’intero processo cromatografico, comprendente anche la rigenerazione della resina, richiede tipicamente da 6 a 12 volumi di colonna (bed volumes) di eluente.
Le frazioni contenenti Abiraterone Acetato con purezza superiore al 99,5% vengono concentrate sotto vuoto fino a un volume residuo pari al 5-40% del volume iniziale. In questo modo il solvente viene rimosso parzialmente o totalmente e Abiraterone Acetato viene insolubilizzato nella fase acquosa rimanente.
Il prodotto viene poi recuperato per filtrazione o centrifugazione e i cristalli vengono lavati con una minima quantità di acqua.
La perdita di prodotto nelle acque madri à ̈ solitamente inferiore all’1%.
Il prodotto può essere essiccato sottovuoto ad una temperatura generalmente compresa tra 30 e 60°C.
Tipicamente si ottiene un prodotto cristallino di colore bianco, avente purezza HPLC compresa tra il 99,5 e il 99,8% e titolo superiore al 99%.
Le resine utilizzate per la purificazione oggetto della presente domanda di brevetto possono essere riutilizzate per un elevato numero di volte. Non à ̈ necessario rigenerare la resina dopo ogni passaggio cromatografico. La rigenerazione della resina può essere effettuata facilmente secondo le indicazioni del produttore dopo un determinato numero di cicli.
Il processo viene ora ulteriormente illustrato dai seguenti esempi.
Esempio 1 - Sintesi di Abiraterone Acetato grezzo via vinil triflato II
Ad una soluzione di Prasterone Acetato (250 g) in metilene cloruro (2,5 Lt) si aggiunge in sequenza anidride trifluorometansolfonica (137 mL) e picolina (75 mL) in metilene cloruro (2,5 Lt) mantenendo la temperatura fra -5°C e 0°C, e si lascia poi in agitazione per ca. 2h. Dopo aver aggiunto acqua fredda (3,7 Lt; 0÷2°C) senza superare la temperatura di 10°C, la fase organica à ̈ separata e lavata con soluzione acquosa fredda di HCl 2N e poi con sodio cloruro acquoso. Si concentra quindi sotto vuoto ottenendo un residuo oleoso (ca. 340 g).
Il vinil triflato grezzo (miscela di vinil triflato e prasterone acetato ca.
4:1) così ottenuto à ̈ ripreso con tetraidrofurano (3,7 Lt). In ambiente di gas inerte si caricano dietil(3-piridil)borano (90 g), bis(trifenilfosfina)palladio II cloruro (3,8 g) e una soluzione acquosa di carbonato di sodio 2M (1 Lt). La miscela risultante à ̈ scaldata a riflusso per ca. 1 h, quindi si raffredda a t.a. e si aggiunge etile acetato (2,5 Lt) ed acqua (2,5 Lt). La fase acquosa à ̈ controestratta con etile acetato (1,4 Lt) e le fasi organiche riunite sono trattate con carbone decolorante (ca. 100 g), quindi concentrate sotto vuoto ottenendo Abiraterone Acetato grezzo come olio (320 g; purezza ca. 87%; titolo 51%).
Esempio 2 - Sintesi di Abiraterone Acetato grezzo via vinil ioduro VII
17-Iodoandrosta-5,16-dien-3β-olo [Organic Preparations and Procedures Int., 29, 123-134 (1997)] (90 g) in tetraidrofurano (1,0 Lt), in ambiente di gas inerte, viene trattato con dietil(3-piridil)borano (40 g), bis(trifenilfosfina)palladio II cloruro (1,5 g) e una soluzione acquosa di carbonato di sodio 2M (450 mL). La miscela risultante à ̈ scaldata a riflusso fino a reazione completa (ca. 50 h), quindi si raffredda a t.a. e si aggiunge tetraidrofurano (1 Lt). La fase organica à ̈ separata e lavata con soluzione acquosa di sodio cloruro al 5%, quindi anidrificata su solfato di magnesio. Si concentra poi sotto vuoto e si riprende il concentrato con ter-butil metil etere (ca. 600 mL) ottenendo un solido sabbioso, che viene isolato per filtrazione (a 0÷5°C) ed essiccato sotto vuoto a 40°C per 16 h.
L’Abiraterone grezzo così ottenuto (ca. 64 g) à ̈ ripreso in cloruro di metilene (350 mL) e la miscela risultante, raffreddata a -5÷0°C, à ̈ trattata con anidride acetica (130 mL) e poi con trietilammina (190 mL) tenendo la temperatura a -5÷0°C. Si agita poi a temperatura ambiente per ca. 25 h, poi si lava la miscela con acqua e si concentra sotto vuoto riprendendo il residuo con acetone (250 mL). Si ottiene un solido che viene isolato per filtrazione (a 0÷5°C) ed essiccato sotto vuoto a 40°C per 16 h (ca. 46 g; purezza: 82,5%; titolo: ca. 73%). Una seconda frazione di Abiraterone Acetato grezzo, come olio, à ̈ ottenuta per concentrazione delle acque madri sotto vuoto (54 g, purezza: 74%, titolo: ca 45%).
Esempio 3 - Sintesi di Abiraterone Acetato grezzo via vinil triflato II Si gocciola anidride trifluorometansolfonica (235 g) in una soluzione di Prasterone Acetato (250 g) in metilene cloruro (5 Lt) tenendo la temperatura tra - 5°C e 0°C, poi si aggiunge carbonato di sodio anidro (80 g) a porzioni. Si agita per 4h a 0÷5°C. Si aggiunge acqua fredda (2,5 Lt) e la fase organica à ̈ separata e lavata con soluzione acquosa di cloruro di sodio al 10%. Si tratta con carbone decolorante (120 g), quindi si concentra sotto vuoto ottenendo un residuo oleoso (ca. 355 g). Il vinil triflato così ottenuto à ̈ ripreso con tetraidrofurano (3,0 Lt) e, in ambiente di gas inerte, si caricano in sequenza dietil(3-piridil)borano (100 g), bis(trifenilfosfina)palladio II cloruro (3,3 g) e una soluzione acquosa di carbonato di sodio 2M (900mL). La miscela risultante à ̈ scaldata a riflusso per ca. 1 h, quindi si raffredda a t.a. e si aggiungono etile acetato (2,5 Lt) ed acqua (2,5 Lt). La fase acquosa à ̈ controestratta con etile acetato (1,4 Lt) e le fasi organiche riunite sono trattate con carbone decolorante (ca. 100 g), quindi concentrate sotto vuoto ottenendo Abiraterone Acetato grezzo come olio (304 g; purezza ca. 92%; titolo 52%.
Esempio 4 - Sintesi di Abiraterone Acetato grezzo via vinil triflato II In una soluzione di Prasterone Acetato (100 g) e 2,6-di-ter-butil-4-metilpiridina (58 g) in metilene cloruro (1 Lt) a -5°C si gocciola anidride trifluorometansolfonica (45,4 mL) tenendo la temperatura tra - 5°C e 0°C, poi si mantiene in agitazione a tale temperatura per ca. 5 h. Si concentra poi sotto vuoto e si riprende il concentrato con n-esano (ca. 1500 mL) ottenendo un precipitato, che viene isolato per filtrazione. Si lava la soluzione filtrata con una soluzione di acido cloridrico 1N (ca 1,5 Lt) e poi con una soluzione acquosa satura di sodio cloruro (500 mL). La fase organica viene trattata con potassio carbonato (50 g) e la sospensione risultante agitata per ca. 15 h a temperatura ambiente, quindi filtrata. Dopo rimozione del solvente sotto vuoto si ottiene un olio (ca. 110 g) che viene ripreso con tetraidrofurano (1,5 Lt). Si degasa la soluzione e, in ambiente di gas inerte, si caricano in sequenza dietil(3-piridil)borano (54,5 g), bis(trifenilfosfina)palladio II cloruro (1,8 g) e una soluzione acquosa di carbonato di sodio 2M (500 mL). La miscela risultante à ̈ scaldata a riflusso per ca. 1 h, quindi si raffredda a t.a. e si aggiungono etile acetato (1 Lt) ed acqua (1 Lt). La fase acquosa à ̈ controestratta con etile acetato (0,5 Lt) e le fasi organiche riunite sono concentrate sotto vuoto ottenendo Abiraterone Acetato grezzo come olio (230 g; purezza ca. 88%; titolo 35%).
Esempio 5 - Purificazione di Abiraterone Acetato grezzo ottenuto via vinil triflato II
Abiraterone Acetato grezzo ottenuto come descritto nell’Esempio 1 (ca. 300 g) viene sciolto in una miscela IPA - Acetonitrile e caricati su una colonna impaccata con 9 litri di resina DIAION HP20ss (Mitsubishi) condizionata con miscela Acetonitrile - IPA - tampone Ammonio Acetato.
Si eluisce con una miscela di Acetonitrile - IPA - tampone Ammonio Acetato 10mM in rapporto 68:2:30 (ca. 20 Lt), quindi con un gradiente di acetonitrile (ca. 60 litri). Le frazioni contenenti il prodotto con purezza superiore al 99,5% (monitoraggio HPLC) vengono riunite (volume totale: ca.
25 Lt; contenuto di Abiraterone Acetato: ca. 125 g).
Dopo concentrazione della miscela, filtrazione, lavaggio con acqua ed essiccamento (12h, 40°C) si ottiene Abiraterone Acetato come solido cristallino bianco (120 g; purezza HPLC 99,6%).
[Metodo analitico HPLC: colonna Phenomenex Luna C8 150x4.6 mm 5 µm; si utilizza un gradiente in cui la fase A Ã ̈ costituita da una soluzione 10 mM di Ammonio Acetato in H2O e la fase B da Acetonitrile contenente il 2% di Isopropanolo; rilevamento a 254 e 220 nm].
Esempio 6 - Purificazione di Abiraterone Acetato grezzo ottenuto via vinil ioduro VII
Abiraterone Acetato grezzo ottenuto come descritto nell’Esempio 2 (100 g) à ̈ sciolto in una miscela IPA - Acetonitrile e la soluzione caricata su una colonna impaccata con 5 litri di resina DIAION HP20ss (Mitsubishi) equilibrata in Acetonitrile - IPA - tampone Ammonio Acetato.
La colonna à ̈ stata eluita con Acetonitrile - IPA - tampone Ammonio Acetato 10 mM in rapporto 78:2:20 (ca. 20 Lt).
Le frazioni raccolte durante l’eluizione sono state analizzate con la metodica HPLC descritta in precedenza e quelle contenenti l ’Abiraterone con una purezza superiore al 99,5% sono state riunite e concentrate sotto vuoto. La sospensione risultante à ̈ stata filtrata, lavata con acqua e i cristalli essiccati come descritto in precedenza, ottenendo ca. 50 g di Abiraterone Acetato avente purezza HPLC 99,7%.
La principale impurezza presente nel grezzo, il dimero IX, può essere recuperato per eluizione con Acetonitrile - Acido acetico 95:5.
Esempio 7 - Purificazione di Abiraterone Acetato grezzo ottenuto via vinil triflato II
Abiraterone Acetato grezzo ottenuto come descritto nell’Esempio 3 viene purificato analogamente a quanto descritto nell’Esempio 5 ottenendo Abiraterone Acetato con resa 86% e purezza HPLC 99,79%.
Esempio 8 - Purificazione di Abiraterone Acetato grezzo ottenuto via vinil triflato II
Abiraterone Acetato grezzo ottenuto come descritto nell’Esempio 4 viene purificato analogamente a quanto descritto nell’Esempio 5 ottenendo Abiraterone Acetato con resa 91% e purezza HPLC 99,55%.
Esempio 9 - Purificazione di Abiraterone Acetato grezzo ottenuto via vinil triflato II
Abiraterone Acetato grezzo ottenuto come descritto nell’Esempio 1 (purezza HPLC del grezzo: ca. 87%; contenuto in Abiraterone Acetato: ca.
500 g) viene sciolto in una miscela IPA - Acetonitrile e caricati su una colonna impaccata con 9 litri di resina DIAION HP20ss (Mitsubishi) condizionata con miscela Acetonitrile - IPA - tampone Ammonio Acetato.
Si eluisce con una miscela di Acetonitrile - IPA - tampone Ammonio Acetato 10mM in rapporto 68:2:30 (ca. 20 Lt), quindi con un gradiente di acetonitrile (ca. 60 litri). Le frazioni contenenti il prodotto con purezza superiore al 99,5% (monitoraggio HPLC) vengono riunite (volume totale: ca.
25 Lt; contenuto di Abiraterone Acetato: ca. 425 g).
Dopo concentrazione della miscela, filtrazione, lavaggio con acqua ed essiccamento (12h, 40°C) si ottiene Abiraterone Acetato come solido cristallino bianco (420 g; purezza HPLC 99,6%).

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la purificazione di Abiraterone Acetato a partire da grezzi che comprende la preparazione di una soluzione del grezzo, l’adsorbimento su una resina polimerica e l’eluizione di Abiraterone Acetato dalla resina usando come eluente una miscela di acqua/tamponi acquosi e un solvente polare.
  2. 2. Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la resina polimerica à ̈ una resina adatta alla cromatografia di Interazione Idrofobica.
  3. 3. Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui le resine sono scelte fra resine a matrice acrilica o stirene-divinilbenzene e prive di gruppi funzionali.
  4. 4. Un processo secondo la rivendicazione 2 o 3 in cui la resina ha una distribuzione granulometrica compresa tra 50 e 600 µm, preferibilmente tra 60 e 200 µm.
  5. 5. Un processo secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui l’Abiraterone Acetato grezzo à ̈ sciolto in metanolo, etanolo, isopropanolo, n-propanolo, acetonitrile, dimetilsolfossido, tetraidrofurano o acetone o in una miscela di detti solventi con acqua.
  6. 6. Un processo secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui l’eluente impiegato nell’eluizione della resina à ̈ una miscela di acqua o tamponi acquosi con uno o più solventi scelti fra metanolo, isopropanolo, etanolo, acetonitrile, acetone o una miscela degli stessi.
  7. 7. Un processo secondo la rivendicazione 6 in cui la eluizione, isocratica o a gradiente, viene effettuata con miscele a concentrazione crescente di solvente.
  8. 8. Abiraterone Acetato con purezza compresa tra il 99,5 e il 99,8% e titolo superiore al 99%. Milano, 22 ottobre 2012
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