ITMI20131467A1 - Uso di una composizione comprendente microrganismi per aumentare la produzione intestinale di acido butirrico, di acido folico o di niacina e/o per diminuire la produzione intestinale di acido succinico - Google Patents

Uso di una composizione comprendente microrganismi per aumentare la produzione intestinale di acido butirrico, di acido folico o di niacina e/o per diminuire la produzione intestinale di acido succinico

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ITMI20131467A1
ITMI20131467A1 IT001467A ITMI20131467A ITMI20131467A1 IT MI20131467 A1 ITMI20131467 A1 IT MI20131467A1 IT 001467 A IT001467 A IT 001467A IT MI20131467 A ITMI20131467 A IT MI20131467A IT MI20131467 A1 ITMI20131467 A1 IT MI20131467A1
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Walter Fiore
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Ruggero Rossi
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Description

DESCRIZIONE
Annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE avente per titolo
“Uso di una composizione comprendente microrganismi per aumentare la produzione intestinale di acido butirrico, di acido folico o di niacina e/o per diminuire la produzione intestinale di acido succinico”
La presente invenzione riguarda l’uso di una composizione comprendente batteri allo scopo di aumentare la produzione intestinale di acido butirrico, di acido folico o di niacina e/o per diminuire la produzione intestinale di acido succinico.
Inoltre, la presente invenzione riguarda l’uso di detta composizione per il trattamento e/o la prevenzione di una condizione patologica intestinale butirrato- e/o succinato-dipendente, in particolare, per il trattamento e/o la prevenzione di infiammazione intestinale, diarrea, colite ulcerosa o colopatie intestinali.
Il microbiota intestinale, noto anche col termine, oramai desueto, di flora intestinale, è l'insieme dei microrganismi, prevalentemente costituito da batteri, residente nell’intestino ed in simbiosi con l'organismo dell'ospite. Il microbiota intestinale è un ecosistema molto complesso e la condizione di equilibrio tra i diversi microrganismi che costituiscono il microbiota intestinale di un soggetto, cioè la c.d. eubiosi, è fondamentale allo scopo di garantire il benessere e la salute deN’organismo, poiché esso condiziona lo sviluppo e l'omeostasi della mucosa intestinale del soggetto che lo ospita.
In altre parole, il microbiota intestinale rappresenta un vero è proprio organo. Infatti, modificazioni qualitative e/o quantitative a carico del microbiota intestinale di un soggetto, cioè la c.d. disbiosi o dismicrobismo, possono condurre alla perdita deH’omeostasi intestinale, che a sua volta può condizionare la eziopatogenesi di un ampio numero di patologie.
Allo scopo di trattare una condizione di disbiosi intestinale o, comunque, allo scopo di mantenere l’omeostasi del microbiota intestinale spesso si assumono sostanze che sono definite probiotici ovvero, secondo la definizione della FAO/WHO, “organismi vivi e vitali che, quando somministrati in quantità adeguata, conferiscono benefici alla salute dell’ospite”. Similmente, è stata dimostrata l’efficacia per la salute dei paraprobiotici, i quali sono definiti ‘“cellule microbiche non vitali (intatte o rotte) o estratti cellulari grezzi che quando somministrati in quantità adeguata (oralmente o per via topica) conferiscono un beneficio alla salute dell’ospite” (Taverniti e Guglielmetti, 2011).
È chiaro che le attività benefiche di un microrganismo variano in dipendenza dalla sua composizione ed, infatti, si tratta spesso di attività ceppo-specifiche.
Sulla base di quanto sopra riportato è sempre molto sentita l’esigenza di determinare potenziali nuovi effetti salutistici e/o terapeutici dei microrganismi, in particolare quelli compresi in un probiotico o in un paraprobiotico, allo scopo di ampliarne le applicazioni d’uso.
Per esempio è sempre molto sentita nel settore, l’esigenza di individuare microrganismi in grado di modulare la quantità intestinale di sostanze particolarmente benefiche e terapeutiche per l’organismo come l’acido butirrico, l’acido folico, l’acido nicotinico.
L'acido butirrico è un acido grasso a catena corta che nell’uomo si forma fisiologicamente nel colon a seguito della fermentazione della fibra alimentare ad opera del microbiota.
L'acido butirrico è la principale fonte di energia delle cellule del colon (colonociti) ed è pertanto un nutriente indispensabile all'organismo umano. A livello intestinale l'acido butirrico svolge diverse importanti funzioni, per esempio: stimola il ricambio e la maturazione fisiologica dei colonociti; gioca un ruolo chiave nel mantenimento dell'integrità della mucosa e nei processi di riparazione delle lesioni intestinali; stimola il riassorbimento di acqua e sodio a livello colico; e contribuisce ad abbassare il pH intestinale creando un ambiente sfavorevole allo sviluppo dei batteri patogeni.
Una carenza di acido butirrico può determinare nell'uomo una colite infiammatoria.
Anche l’acido succinico è un acido organico a catena corta, di tipo bicarbossilico. Esso è considerato ulcerogeno e può provocare gravi danni alla mucosa. Pertanto, un aumento della quantità di acido succinico (succinato) risulta essere dannosa per la salute dell’uomo.
L’acido folico (vitamina B9, o M o folacina) è una vitamina molto importante per tutta la popolazione, in particolare per gli adulti al di sopra di 50 anni e per le donne in età fertile, perché interviene (direttamente o, il più delle volte, tramite la diminuzione dei livelli plasmatici di omocisteina) in molti processi vitali come la sintesi, la riparazione e la metilazione del DNA.
La carenza di acido folico può portare ad una anemia macrocitica cui si può accompagnare leucopenia e trombocitopenia, alterazioni della cute e delle mucose e disturbi gastrointestinali (malassorbimento e diarrea).
La niacina (o vitamina PP o vitamina B3), ovvero l’acido nicotinico e la nicotinammide, è importante perché tra l’altro è il componente essenziale dei coenzimi NAD e NADH ed una sua carenza causa una patologia nota come pellagra. Generalmente, tale patologia inizia con problemi all'apparato gastrointestinale cui poi si aggiungono una dermatite fotosensibilizzante, disturbi mentali con stanchezza, depressione e disturbi della memoria.
La presente invenzione risponde alle esigenze dell’arte nota sopra riportate con una composizione comprendente microrganismi, preferibilmente batteri del genere Lactobacillus specie paracasei, in grado di aumentare, in un soggetto che li assume, la produzione intestinale (in maniera diretta e/o indiretta) di acido butirrico, acido folico, niacina e/o suoi sali.
Inoltre, la Richiedente ha trovato, in maniera del tutto inaspettata, che una composizione comprendente microrganismi, preferibilmente del genere Lactobacillus specie paracasei, è in grado di diminuire la produzione intestinale (in maniera diretta e/o indiretta) di acido succinico e/o suoi sali. Quindi, la composizione oggetto della presente invenzione è particolarmente vantaggiosa per il trattamento e/o la prevenzione delle condizioni patologiche intestinali butirrato- e/o succinato-dipendenti.
Ulteriori vantaggi della presente invenzione saranno evidenti dalla descrizione dettagliata a seguire e dagli esempi che, tuttavia, hanno solo scopo dimostrativo non limitativo.
Per una migliore comprensione della descrizione dettagliata si allegano le Figure 1-4, di cui:
- La Figura 1.1 mostra il risultato dell’analisi statistica dimostrante l’aumento della popolazione di batteri del genere Coprococcus prima e dopo il trattamento con la composizione oggetto della presente invenzione (A) e la loro diminuzione, invece, prima e dopo il trattamento con il placebo (B);
- La Figura 1.2 mostra il risultato dell’analisi statistica dimostrante la diminuzione della popolazione di batteri del genere Blautia prima e dopo il trattamento con la composizione oggetto della presente invenzione (A) e il loro aumento, invece, prima e dopo il trattamento con il placebo (B);
- La Figura 2.1 mostra l’aumento della popolazione di batteri del genere Coprococcus (grigio scuro) e la diminuzione della popolazione di batteri del genere Blautia (grigio chiaro) prima e dopo il trattamento con la composizione oggetto della presente invenzione;
- La Figura 2.2 mostra l’aumento in percentuale della popolazione di batteri del genere Coprococcus (grigio scuro) e la diminuzione in percentuale della popolazione di batteri del genere Blautia (grigio chiaro) prima e dopo il trattamento con la composizione oggetto della presente invenzione (A) e la diminuzione in percentuale della popolazione di batteri del genere Coprococcus (grigio scuro) e l’aumento in percentuale della popolazione di batteri del genere Blautia (grigio chiaro) prima e dopo il trattamento con il placebo (B); - La Figura 3 mostra il risultato dell’analisi statistica che dimostra l’aumento del metabolismo dell’acido nicotinico prima e dopo il trattamento con la composizione oggetto della presente invenzione e la sua diminuzione, invece, prima e dopo il trattamento con il placebo;
- La Figura 4 mostra il risultato dell’analisi statistica che dimostra l’aumento della biosintesi dell’acido folico prima e dopo il trattamento con la composizione oggetto della presente invenzione ed un’assenza di modificazioni, invece, prima e dopo il trattamento con il placebo.
La presente invenzione si riferisce all’uso di una composizione comprendente microrganismi, preferibilmente almeno un batterio del genere Lactobacillus specie paracasei, per aumentare la produzione intestinale, diretta e/o indiretta, di acido butirrico e/o suoi salì, e/o di acido folico e/o suoi sali, e/o di niacina e/o suoi sali e/o per diminuire la produzione intestinale, diretta e/o indiretta, di acido succinico e/o suoi sali. Nel contesto della presente invenzione, per produzione intestinale si intende il rilascio nell'ambiente da parte di un qualsiasi microrganismo intestinale in un qualsiasi distretto dell’intestino di una qualsiasi molecola prodotta dal metabolismo microbico primario o secondario.
Inoltre, la composizione della presente invenzione è anche utilizzabile per ridurre la proliferazione intestinale di microrganismi patogeni, e/o per promuovere l'integrità della mucosa intestinale, e/o per promuovere i processi di riparazione delle lesioni intestinali, preferibilmente mediante l’aumento della produzione intestinale, diretta e/o indiretta, di acido butirrico e/o suoi sali e/o mediante la diminuzione della produzione intestinale, diretta e/o indiretta, di acido succinico e/o suoi sali.
Alcuni dei microrganismi patogeni particolarmente sensibili alla composizione oggetto della presente invenzione sono per esempio Escherichia coli enteroemorragico, Listeria monocytogenes, Clostridium difficile, Pseudomonas aeruginosa, Saimoneila spp.
Gli usi della composizione oggetto della presente invenzione sopra riportati sono riferiti sia ad un soggetto sano, sia ad un soggetto affetto da una condizione patologica intestinale. In particolare, nel caso di un soggetto sano, la composizione oggetto dell’invenzione esercita nell'individuo, a seguito dell'assunzione, un’azione di mantenimento del'omeostasi del microbiota e/o di prevenzione di un’alterazione dello stesso ed è, pertanto, anche definibile composizione probiotica (o probiotico).
Un ulteriore aspetto della presente invenzione riguarda l’uso medico della composizione comprendente microrganismi, preferibilmente almeno un batterio del genere Lactobacillus specie paracasei, per il trattamento e/o per la prevenzione di una condizione patologica intestinale butirrato- e/o succinato-dipendente.
Nel contesto della presente invenzione per condizione patologica intestinale butirrato- e/o succinato-dipendente si intende una condizione patologica che è sensibile al trattamento con acido butirrico e/o suoi sali e/o al trattamento con acido succinico e/o suoi sali. Esempi di dette patologie sono: diarrea, infiammazione intestinale, colite ulcerosa, atrofia gastrica, diverticoli intestinali, stenosi, ostruzioni e neuropatia diabetica. In una forma di realizzazione particolarmente preferita della presente invenzione, la composizione comprende il ceppo batterico Lactobacillus paracasei DG.
Il ceppo batterico Lactobacillus paracasei DG è stato depositato da SOFAR S.p.A. presso la Collezione Nazionale di Colture di Microrganismi dell’Istituto Pasteur di Parigi in data 05/05/1995, con il numero di deposito CNCM 1-1572. Inizialmente il nome del ceppo depositato era Lactobacillus casei DG sub.casei.
In una ulteriore forma di realizzazione dell’invenzione, l’aumento della produzione intestinale, diretta e/o indiretta, di acido butirrico e/o suoi sali, e/o di acido folico e/o suoi sali, e/o di niacina e/o suoi sali e/o la diminuzione della produzione intestinale, diretta e/o indiretta, di acido succinico è a carico del microbiota intestinale, preferibilmente a carico dei batteri del genere Coprococcus e/o Blautia.
Nella forma di realizzazione particolarmente preferita dell’invenzione l’aumento della produzione intestinale, diretta e/o indiretta, di acido butirrico e/o suoi sali è a carico dei batteri del genere Coprococcus, e/o la diminuzione della produzione intestinale, diretta e/o indiretta, di acido succinico è a carico dei batteri del genere Blautia.
Quindi, la composizione comprendente microrganismi, preferibilmente almeno un batterio del genere Lactobacillus specie paracasei, più preferibilmente il ceppo batterico Lactobacillus paracasei DG, è anche utilizzabile per modificare la densità della popolazione batterica del genere Coprococcus e/o Blautia nel microbiota intestinale, preferibilmente per indurre un aumento della popolazione batterica del genere Coprococcus e/o una diminuzione della popolazione batterica del genere Blautia. In altre parole, l’assunzione della composizione della presente invenzione modifica la quantità dei batteri del genere Coprococcus e/o Blautia all’interno del microbiota intestinale. In particolare, i batteri del genere Coprococcus aumentano e/o i batteri del genere Blautia diminuiscono a seguito dell’assunzione di detta composizione.
La composizione utilizzata nella presente invenzione comprende detto microrganismo, preferibilmente detto almeno un batterio del genere Lactobacillus specie paracasei, in forma viva, morta, come lisato o come estratto.
In una forma di realizzazione dell’invenzione la composizione comprende circa 15-30 miliardi di unità formanti colonia (UFC) di batteri, preferibilmente 20-25 miliardi di UFC di batteri.
Preferibilmente la composizione è formulata per una somministrazione orale. In particolare, la composizione è formulata in forma solida, preferibilmente in forma di compresse, capsule, tavolette, polvere granulare, opercoli, granuli orosolubili, bustine o confetti.
Alternativamente, la composizione dell’invenzione è formulata in forma liquida, per esempio come sciroppo o come bevanda, oppure è aggiunta ad un alimento, per esempio ad uno yogurt, formaggio, succo di frutta. Alternativamente, la composizione dell’invenzione è formulata in una forma in grado di esercitare un'azione per via topica, per esempio come enema.
In una forma di realizzazione dell’invenzione la composizione comprende ulteriormente eccipienti generalmente accettati per la produzione di prodotti probiotici e/o farmaceutici.
In una ulteriore forma di realizzazione dell’invenzione la composizione dell’invenzione può essere arricchita con vitamine, oligoelementi quali zinco e selenio, enzimi, sostanze prebiotiche come fruttooligosaccaridi (FOS), galattooligosaccaridi (GOS), inulina, gomma guar o loro combinazioni.
Preferibilmente ai fini degli usi oggetto della presente invenzione la composizione è assunta una volta al giorno, più preferibilmente appena svegli.
Alternativamente è possibile anche l’assunzione serale preferibilmente dopo i pasti.
ESEMPIO
Trattamento.
È stato condotto uno studio di intervento alimentare randomizzato, controllato verso placebo, crossover in doppio cieco in soggetti sani.
I volontari sono stati reclutati in accordo con i seguenti criteri:
- criteri di inclusione: uomini e donne sane, di età compresa tra i 18 e i 55 anni che hanno dato il consenso informato;
- criteri di esclusione: assunzione di antibiotici nel mese precedente la prima visita; episodi di enteriti virali o batteriche nei 2 mesi precedenti la prima visita; ulcere gastriche o duodenali nei 5 anni precedenti la prima visita; gravidanza o allattamento; recenti o presunti casi di alcolismo e assunzione di droghe; altre condizioni di non conformità al protocollo di studio.
L’intervento alimentare probiotico è stato realizzato in accordo con un design crossover come schematizzato nella Tabella I a seguire.
Tabella I
pre-reclutamento trattamento 1 wash-out trattamento 2 4 settimane 4 settimane 4 settimane 4 settimane
Colloquio 1 (V0)
Prelievo del campione fecale
Analisi metagenomica dei microbiota fecale Nella fase di pre-arruolamento (4 settimane) i volontari hanno seguito la loro dieta convenzionale con il divieto di assunzione di: latti fermentati probiotici (lo yogurt tradizionale era, quindi, consentito), integratori alimentari probiotici, integratori alimentari prebiotici.
Alla fine del periodo di pre-arruolamento, i volontari sono stati randomizzati a ricevere una capsula al giorno di probiotico o di placebo per 4 settimane.
A titolo di esempio è stato utilizzato come probiotico da somministrare Enterolactis Plus, che consiste in capsule da 420 mg contenenti 24 miliardi di UFC (unità formanti colonia) di Lactobacillus paracasei ceppo DG.
Il placebo è costituito da capsule di aspetto identico a quelle del probiotico, ovviamente prive dell’agente probiotico.
Il gusto e il colore della sostanza attiva (cioè del probiotico) e del placebo sono identici.
Il prodotto è stato assunto a digiuno al mattino, almeno dieci minuti prima di colazione o, in caso di dimenticanza, alla sera, prima di coricarsi e comunque almeno due ore dopo l’ultimo pasto.
In seguito alle prime quattro settimane di trattamento, i volontari sono stati sottoposti a quattro settimane di wash-out identiche al periodo di prearruolamento.
Al termine del periodo di wash-out, i volontari hanno assunto una capsula al giorno di Enterolactis Plus o di placebo per quattro settimane in accordo con il disegno cross-over di cui sopra.
In sintesi lo studio ha previsto 4 fasi, ciascuna delle quali della durata di 4 settimane:
• Fase di pre-reclutamento: i soggetti non hanno assunto il trattamento A o il trattamento B.
• Tratamento T. i soggetti hanno assunto il trattamento A o il trattamento B.
• Wash-out i soggetti non hanno assunto il trattamento A o il trattamento B
· Tratamento 2: i soggetti hanno assunto il trattamento B o il trattamento A.
Il trattamento A e B possono essere la composizione della presente invenzione, nell'esempio specifico Enterolactis plus, oppure il placebo. All'inizio del trattamento non era noto cosa assumesse il soggetto; solo al termine del trattamento, cioè quando si apre il cieco, che viene a conoscersi la sequenza di assunzione.
Visite e raccolta campioni.
Ogni volontario è stato inizialmente istruito sull’intera procedura da seguire, la quale ha previsto un totale di 5 incontri per ciascun volontario. Durante il primo incontro, è stato raccolto il consenso informato e i dati personali del volontario. Il volontario, inoltre, ha ricevuto informazioni generali sulla realizzazione dello studio ed è stato istruito sulle modifiche della dieta, che sono state seguite nelle successive 4 settimane di prearruolamento (divieto di assunzione dei prodotti precedentemente indicati). Dopo 4 settimane, il volontario si è recato al secondo incontro con un proprio campione fecale (campione T0), raccolto durante le 24 ore precedenti in un contenitore apposito che è stato consegnato durante il primo incontro.
Per un’ottimale preservazione, i campioni fecali sono stati conservati a temperatura ambiente e consegnati in laboratorio entro 24 ore.
Durante il secondo incontro, inoltre, è stato dato al volontario il prodotto probiotico (o il placebo) da assumere durante le 4 settimane successive. Inoltre, il volontario è stato istruito sulle modalità di assunzione del prodotto.
Al termine delle 4 settimane di assunzione del prodotto (o del placebo), il volontario si è recato al terzo incontro con un altro campione fecale (campione T1) raccolto durante le precedenti 24 ore.
Durante il terzo incontro, il volontario ha compilato un questionario inerente possibili effetti, sia positivi sia indesiderati, derivanti dal consumo del prodotto.
Il volontario è stato, quindi, istruito circa le successive 4 settimane, durante le quali, nuovamente, non ha assunto i prodotti precedentemente citati.
Al termine di queste 4 settimane, il volontario si è recato al quarto incontro con un proprio campione fecale (campione T2) e ha ricevuto il prodotto probiotico (o il placebo) da assumere durante le 4 settimane successive.
Infine, dopo le 4 settimane di assunzione del prodotto (o del placebo), il volontario si è recato al quinto incontro per la consegna dell’ultimo campione fecale (campione T3).
Durante quest’ultimo incontro, il volontario ha compilato un questionario analogo a quello ricevuto durante il terzo incontro.
Tutti i campioni fecali raccolti sono stati conservati a -20°C per non più di 7 giorni prima di essere sottoposti all’analisi del microbiota.
Analisi del microbiota fecale
Il microbiota fecale è stato analizzato mediante l’analisi della sequenza nucleotidica di porzioni del gene codificante per la subunità ribosomiale batterica 16S rRNA. Più specificatamente, è stata adottata una strategia metagenomica, che consiste in sintesi nei seguenti passaggi:
1. estrazione, quantificazione e normalizzazione del DNA metagenomico dai campioni fecali;
2. amplificazione via PCR della regione ipervariabile V3 del gene batterico codificante per il 16S rRNA;
3. quantificazione dei prodotti di PCR;
4. sequenziamento dei prodotti deH’amplificazione;
5. analisi bioinformatica delle sequenze.
Le procedure secondo la fase 1 e 3 sono tecniche ben note nel settore e, pertanto, esse sono realizzate con i protocolli comunemente utilizzati in questo ambito. Per esempio i metodi descritti nei manuali di laboratorio come Sambrook et al. 2001 , oppure Ausubel et al. 1994.
La fase 2 di amplificazione della regione V3 dei geni 16S dell'RNA ribosomiale è stata realizzata mediante la tecnica di amplificazione del DNA nota come PCR utilizzando come oligonucleotidi (primer) Probo_Uni 5’-CCTACGGGRSGCAGCAG-3’ (SEQ ID NO: 1) e Probio_Rev 5’-ATTACCGCGGCTGCT-3’ (SEQ ID NO: 2)
In particolare, la coppia di primer SEQ ID NO: 1 e 2 amplifica le regioni V3 del gene 16S rRNA.
La fase 4 può essere realizzata con le tecniche note nel settore a tale scopo, per esempio tecniche basate sul metodo di Sanger, mediante pirosequenziamento oppure la metodica di sequenziamento lon Torrent Fusion Primers utilizzata nell’esempio specifico della presente invenzione secondo il protocollo descritto nei materiali e metodi dell’articolo scientifico Milani et al. (2013).
Nel caso della tecnica lon Torrent i primer sono disegnati e sintetizzati in modo da includere all'estremità 5' una delle due sequenze adattattrici utilizzate in questa specifica tecnica di sequenziamento del DNA. In questo caso le sequenze adattatrici sono SEQ ID NO: 1 e 2.
Le condizioni in cui è realizzata la PCR sono le seguenti:
• 5 minuti a 95°C;
• 30 secondi a 94°C, 30 secondi a 55°C, e 90 secondi a 72°C per 35 cicli;
· 10 minuti a 72°C.
Al termine della PCR l'integrità del'amplificato è stata verificata mediante elettroforesi.
La fase 5 del metodo, necessaria per la caratterizzazione delle comunità microbiche, può essere realizzata con numerose tecniche attualmente note per questo scopo. Nello specifico sono state utilizzate: hierarchical clustering, analisi tassonomica e costruzione di dendrogrammi filogenetici con heatmap secondo il protocollo descritto nei materiali e metodi dellarticolo scientifico Milani et al. (2013); nello specifico l'analisi dei dati di sequenza è stata condotta attraverso i software QIIME.
Analisi statistica dei dati
L’analisi statistica è stata condotta attraverso il software STATISTICA (StatSoft Ine., Tulsa, OK, USA).
Allo scopo di evidenziare differenze significative, i dati sono stati analizzati attraverso metodi statistici sia parametrici (ANOVA multivariata e univariata per misure ripetute), sia non parametrici (Wald-Wolfowitz e Mann-Whitney).
La normalità delle serie di dati (assunzione importante per la ANOVA) è stata valutata attraverso i test di Shapiro - Wilk e di Kolmogorov-Smirnov.
Risultati del trattamento
Hanno portato a termine lo studio 22 soggetti in tutto (11 femmine e 11 maschi).
Inizialmente erano stati arruolati 33 soggetti, ma di questi 11 sono usciti anticipatamente per diversi motivi: assunzione di antibiotici (4), rifiuto a proseguire lo studio (1), frequenti episodi diarroici (1), assunzione di altri probiotici durante il periodo di studio (3), drastico cambiamento delle abitudini alimentari (1), influenza stagionale con episodi di diarrea (1). Concluso lo studio e terminata l’analisi dei risultati dei due bracci di trattamento, si è aperto il cieco e si è visto che: il trattamento A è il trattamento attivo, contenente Lactobacillus paracasei DG; il trattamento B è il placebo, identico esteriormente al trattamento attivo, ma privo dei lattobacilli.
Analizzando i dati ottenuti dallo studio, è stata osservata, dal punto di vista tassonomico, una elevata stabilità del microbiota intestinale dei soggetti in studio.
Infatti è stato ritrovato che:
• due divisioni batteriche, cioè i Bacteroidetes e i Firmicutes delle 15 identificate costituiscono più del 90% delle sequenze;
• 11 famiglie delle 131 identificate costituiscono più del 90% delle sequenze; e
• 20 generi dei 262 identificati costituiscono più del 90% delle sequenze.
Inoltre, questo studio ha confermato come il microbiota intestinale umano a livelli tassonomici inferiori (cioè a livello di famiglia e di genere) sia notevolmente variabile da soggetto a soggetto.
Dunque, le evidenze sperimentali hanno dimostrato la necessità di condurre su popolazione sana trial di intervento che siano crossover, al fine di evitare che la marcata variabilità inter-soggetto nasconda i possibili effetti del trattamento probiotico, o conduca a falsi positivi statistici.
Andando a valutare le modificazioni indotte nel microbiota intestinale da parte dei due trattamenti, è emersa una differenza statisticamente significativa a livello dei generi solo nel gruppo trattato con il trattamento con il Lactobacillus paracasei DG (trattamento attivo). Nello specifico, si è osservato un aumento del genere Coprococcus. Infatti, come si nota in Figura 1.1, 2.1 e 2.2, prima e dopo il trattamento con il Lactobacillus paracasei DG si è osservato un aumento statisticamente significativo dei coprococchi. Al contrario, nel gruppo trattato con il trattamento con il placebo, si è vista una loro lieve riduzione.
Inoltre, dopo il trattamento con il Lactobacillus paracasei DG si è osservata una riduzione statisticamente significativa dei batteri del genere Blautia. Al contrario, nel gruppo trattato con il trattamento con il placebo, si è osservato un loro lieve aumento (Figura 1.2, 2.1 e 2.2).
I coprococchi sono tra i principali produttori di butirrato a livello intestinale. Il butirrato è un composto fondamentale a livello intestinale, in quanto da un lato contribuisce a ripristinare e a mantenere nel tempo l'integrità funzionale della mucosa intestinale, dall’altro ha importanti effetti antinfiammatori, tanto da venire impiegato come coadiuvante dei trattamenti dietetici delle colopatie intestinali (es. malattie infiammatorie croniche intestinali).
Inoltre, l'analisi del loro genoma, evidenzia che questi batteri possono utilizzare il succinato come substrato fermentativo.
Questa informazione è fondamentale, in considerazione del fatto che i membri del genere Blautia generano acetato e succinato come prodotti finali principali della fermentazione del glucosio.
Il succinato è considerato un fattore ulcerogeno, in grado, quindi, di aggravare la condizione dei soggetti con colite ulcerosa, in quanto è il probabile responsabile del danno mucosale presente soprattutto nelle fasi attive della malattia.
In conclusione, a seguito del trattamento con il probiotico, in questo caso a seguito della somministrazione di Lactobacillus paracasei DG, si osserva un aumento dei batteri appartenenti al genere Coprococcus e, quindi, si osserva un aumento della concentrazione intestinale di butirrato.
Allo stesso tempo si osserva una riduzione della concentrazione di succinato, possibile responsabile del danno mucosale nei soggetti con colite ulcerosa, in maniera diretta, perché a seguito del trattamento con il probiotico, in questo caso a seguito della somministrazione di Lactobacillus paracasei DG, si ha una riduzione dei batteri appartenenti al genere Blautia, e, in maniera indiretta, perché, l’aumentata popolazione di coprococchi è ulteriormente in grado di diminuire la quota di succinato, impiegandola come substrato del loro processo fermentativo.
In conclusione, a seguito del trattamento con il probiotico, nell’esempio specifico a seguito della somministrazione di Lactobacillus paracasei DG, si verifica un aumento della concentrazione di acido butirrico nelle feci dei soggetti, con contemporanea riduzione di altri acidi organici, quali l’acido succinico.
I dati relativi alla composizione del microbiota fecale sono stati infine utilizzati in un’analisi bioinformatica finalizzata alla ricostruzione virtuale del metagenoma basata sulla conoscenza dei genomi batterici (Okuda S, Tsuchiya Y, Kiriyama C, Itoh M, Morisaki H. Virtual metagenome
reconstruction from 16S rRNA gene sequences. Nat Commun.
2012;3: 1203); in altre parole, si è stabilito in silico quali potenziali geni sono presenti e in quale abbondanza in un determinato microbiota. Questa analisi ha consentito di verificare un putativo aumento dei geni codificanti per la sintesi dell’acido folico e per il metabolismo dell’acido nicotinico (Figure 3 e 4). Queste due molecole rappresentano importanti vitamine per l’ospite umano (rispettivamente denominate vitamina B9 e B3). La vitamina B9, in particolare, rappresenta un fattore nutrizionale di primaria importanza, la cui carenza, soprattutto in specifiche condizioni fisiologiche quali la gravidanza, può condurre a gravi conseguenze per la salute. L’intervento con il prodotto probiotico impiegato in questo studio potrebbe, quindi, favorire la capacità del microbiota intestinale di produrre acido folico (vitamina B9), con conseguente beneficio nutrizionale per l’ospite umano.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Uso di una composizione comprendente almeno un batterio del genere Lactobacillus specie paracasei per aumentare la produzione intestinale, diretta e/o indiretta, di acido butirrico e/o suoi sali, e/o di acido folico e/o suoi sali, e/o di niacina e/o suoi sali e/o per diminuire la produzione intestinale, diretta e/o indiretta, di acido succinico e/o suoi sali.
  2. 2. Uso secondo la rivendicazione 1 per ridurre la proliferazione intestinale di microrganismi patogeni, e/o per promuovere l'integrità della mucosa intestinale, e/o per promuovere i processi di riparazione delle lesioni intestinali mediante detto aumento della produzione intestinale, diretta e/o indiretta, di acido butirrico e/o suoi sali e/o mediante detta diminuzione della produzione intestinale, diretta e/o indiretta, di acido succinico e/o suoi sali.
  3. 3. Composizione comprendente almeno un batterio del genere Lactobacillus specie paracasei per uso nel trattamento e/o nella prevenzione di una condizione patologica intestinale butirrato- e/o succinato-dipendente.
  4. 4. La composizione secondo la rivendicazione 3, in cui detta condizione patologica intestinale è scelta tra: diarrea, infiammazione intestinale, colite ulcerosa, atrofia gastrica, diverticoli intestinali, stenosi, ostruzioni e neuropatia diabetica.
  5. 5. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2, o composizione secondo la rivendicazione 3 o 4, in cui detto Lactobacillus è del ceppo Lactobacillus paracasei DG.
  6. 6. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1, 2 e 5, in cui l’aumento della produzione intestinale, diretta e/o indiretta, di acido butirrico e/o suoi sali, e/o di acido folico e/o suoi sali, e/o di niacina e/o suoi sali e/o la diminuzione della produzione intestinale, diretta e/o indiretta, di acido succinico è a carico del microbiota intestinale, preferibilmente a carico dei batteri del genere Coprococcus e/o Blautia.
  7. 7. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1, 2, 5 e 6, in cui l’aumento della produzione intestinale, diretta e/o indiretta, di acido butirrico e/o suoi Sali è a carico dei batteri del genere Coprococcus, e/o la diminuzione della produzione intestinale, diretta e/o indiretta, di acido succinico è a carico dei batteri del genere Blautia.
  8. 8. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1, 2, 5-7, o la composizione secondo la rivendicazione 3 o 4, in cui detto almeno un batterio del genere Lactobacillus specie paracasei è un batterio vivo o morto, oppure è un lisato o un estratto batterico.
  9. 9. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1, 2, 5-8, o la composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 3, 4, 8, in cui detta composizione è per una somministrazione orale, preferibilmente in forma di compresse, capsule, tavolette, polvere granulare, opercoli, granuli orosolubili, bustine o confetti.
  10. 10. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1, 2, 5-9, o la composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 3, 4, 8, 9, in cui detta composizione comprende ulteriormente fibre dietetiche con attività prebiotica, preferibilmente FOS, inulina o gomma guar, o comprende altre sostanze quali vitamine, oligoelementi e/o enzimi.
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