ITRM20000107A1 - Composizione per la prevenzione e/o il trattamento degli effetti citotossici indotti dall'uso di agenti immunosoppressori. - Google Patents
Composizione per la prevenzione e/o il trattamento degli effetti citotossici indotti dall'uso di agenti immunosoppressori. Download PDFInfo
- Publication number
- ITRM20000107A1 ITRM20000107A1 IT2000RM000107A ITRM20000107A ITRM20000107A1 IT RM20000107 A1 ITRM20000107 A1 IT RM20000107A1 IT 2000RM000107 A IT2000RM000107 A IT 2000RM000107A IT RM20000107 A ITRM20000107 A IT RM20000107A IT RM20000107 A1 ITRM20000107 A1 IT RM20000107A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- carnitine
- acid
- pharmacologically acceptable
- composition according
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 29
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 8
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title claims description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title claims description 3
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 28
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 25
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 25
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 25
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 18
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 9
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 9
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 7
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 3
- QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N O-butanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N isovaleryl-L-carnitine Chemical compound CC(C)CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 11
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- -1 alkanoyl L-carnitine Chemical compound 0.000 description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- 101000588395 Bacillus subtilis (strain 168) Beta-hexosaminidase Proteins 0.000 description 5
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 230000002248 lipoperoxidative effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 4
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 2
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNFQQXVMPSASB-SNVBAGLBSA-N O-valeroyl-L-carnitine Chemical group CCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C VSNFQQXVMPSASB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 206010056697 Tissue anoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000002665 bowman capsule Anatomy 0.000 description 1
- 230000002425 cardiocirculatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione avente per titolo:
"Composizione per la prevenzione e/o il trattamento degli effetti citotossici indotti dall'uso di agenti immunosoppressori"
La presente invenzione riguarda una composizione atta alla prevenzione e/o al trattamento delle alterazioni cellulari e tessutali di origine esogena, tossica o metabolica ed atta a ridurre gli effetti tossici della ciclosporina-A e di altri agenti immunosoppressori, che comprende come suoi ingredienti attivi, in associazione tra loro o confezionati separatamente, propionil L-carnitina o un suo sale farmacologicamente accettabile ed un amminoacido, scelto tra glicina, serina, alanina e arginina o loro miscele.
Corrispondentemente, la composizione può assumere la forma e svolgere l'attività di un integratore alimentare oppure di un vero e proprio medicamento, in funzione dell'azione di supporto o preventiva oppure propriamente terapeutica che si intende che la composizione esplichi a seconda dei particolari individui cui è destinata.
Il brevetto US 5.955.424 descrive l'uso della L-carnitina o di una alcanoil L-carnitina (acetil-, propionil-, butirril-, valeril- ed isovaleril-L-carnitina) e dei loro sali farmacologicamente accettabili per produrre un medicamento atto ad inibire l'azione nefrotossica e vasculotossica della ciclosporina-A e di altri agenti immunosoppressori, quali il tacrolimus, la rapamicina e la deossispargualina. La composizione secondo la presente invenzione risulta ancora più efficace di quella descritta in tale brevetto, come verrà dettagliatamente descritto in seguito, a causa del potente ed inaspettato effetto sinergico esercitato dai suoi componenti.
E ben noto il ruolo metabolico che le "carnitine" (con questo termine intendendo riferirsi sia alla L-carnitina, sia alle alcanoil L-carnitine inferiori) esercitano a livello del metabolismo lipidico e soprattutto la loro capacità di β-ossidazione degli acidi grassi a livello mitocondriale e la stabilizzazione delle stesse membrane mitocondriali così come il loro intervento nella sintesi dell'ATP. Queste attività biochimiche si traducono a livello clinico in una migliorata funzionalità energetica sia a livello muscolare, sia miocardico, utile soprattutto nelle prevenzioni e trattamento delle disfunzioni cardiocircolatorie e di varie patologie legate a fenomeni lipoperossidativi o ai danni anossici, soprattutto da reinfusione.
Tra le altre carnitine, sotto questo aspetto, la propionil L-camitina si è dimostrata particolarmente efficace non solo per la sua attività antilipoperossidativa ma anche per le sue interazioni nei confronti di fattori endogeni quali l'endotelina, l’istamina e le prostaglandine le cui modificazioni possono essere alla base di molte patologie.
Anche la glieina esplica numerose attività metaboliche legate in parte alla sua necessaria presenza per le sintesi del glutatione, ma anche alla sua capacità di inibire alcuni meccanismi alla base dei danni cellulari indotti dal'anossia. Tali danni sono prevenuti non solo dal glutatione, ma anche dalla glicina sia intrinsecamente, sia quale catabolita del glutatione. Di recente è stato provato che la glieina, al pari dell'alanina e dell'arginina, è in grado di proteggere i tubuli renali dai danni tossici indotti dall'anossia e dalle lesioni tossiche indotte da alcune sostanze esogene ad attività nefrotossica e vasculotossica quali la ciclosporina-A.
Mediante tests condotti su alcuni modelli sperimentali si è potuto ora evidenziare che l'associazione propionil L-carnitina/ amminoacido scelto nel gruppo comprendente glieina, alanina, serina e arginina o loro miscele, svolge un insopettato e sorprendente effetto sinergico nella prevenzione e nel trattamento delle lesioni di alcuni importanti organi come il rene ed il fegato, indotte da sostanze tossiche esogene quali ad esempio ciclosporina-A, tacrolimus, rapamicina e deossispargualina o da sostanze epatotossiche quali il tetracloruro di carbonio. Analogo potente effetto l'associazione esercita negli stati di sofferenza quali si verificano durante l'anossia tessutale.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione una composizione comprendente quali ingredienti attivi in associazione tra loro o confezionati separatamente:
(a) propionil L-carnitina o un suo sale farmacologicamente accettabile, e
(b) un amminoacido scelto tra glieina, serina, alanina e arginina o loro miscele,
che è particolarmente utile, grazie ad un inaspettato e potente sinergismo che si viene a realizzare tra i suoi componenti, nella prevenzione e/o nel trattamento delle alterazioni cellulari e tessutali di origine esogena, tossica o metabolica ed atta a ridurre gli effetti tossici della ciclosporina-A e di altri agenti immunosoppressori quali tracolimus, rapamicina edeossispargualina.
Quale componente (b) la glieina è particolarmente preferita. E stato altresì trovato che, vantaggiosamente, il componente (a) può comprendere ulteriormente una "carnitina" scelta nel gruppo costituito da L-carnitina, acetil L-carnitina, valerli L-carnitina, isovaleril L-carnitina e butirril L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili o loro miscele.
Nella composizione secondo l'invenzione, il rapporto ponderale tra (a) e (b) può variare da 10:1 a 1:10, preferibilmente da 5:1 a 1:5.
La composizione secondo la presente invenzione può ulteriormente comprendere vitamine, coenzimi, sostanze minerali, amminoacidi e/o antiossidanti.
La composizione può essere somministrata per via orale, sotto forma di integratore alimentare, oppure essere somministrata per via parenterale, rettale, sublinguale o transdermica sotto forma di medicamento per il trattamento di stati patologici già conclamati. Essa può pertanto venire confezionata in forma solida, semisolida o liquida, sotto forma ad esempio di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati, sciroppi, fiale o gocce.
Il sorprendente effetto sinergico che si realizza con l'associazione tra la propionil L-carnitina ed i summenzionati amminoacidi è stato messo in evidenza da diversi tests farmacologici (alcuni dei quali vengono descritti nel seguito) scelti in modo da risultare fortemente predittivi per un impiego pratico di questa composizione sia in campo preventivo/nutrizionale, sia propriamente terapeutico.
Tests tossicologici
In questi tests venne somministrata per via intraperitoneale ad un gruppo di ratti Sprague Dawley sia della sola propionil L-carnitina (0,5 g/kg) e della sola glieina (0,5 g/kg), sia i due prodotti tra loro associati oppure, per via orale, la sola propionil L-carnitina (1 g/kg) e la sola glieina (1 g/kg) oppure alle stesse dosi i due prodotti associati, senza che si potesse evidenziare alcuna mortalità negli animali così trattati né alcun altro segno di carattere tossico. Anche la somministrazione prolungata per venti giorni consecutivi per via orale di 500 mg/kg di propionil L-carnitina così come di 500 mg/kg di glieina oppure dei due prodotti associati alle medesime dosi risultò ben tollerata. Sia l'esame dell'accrescimento ponderale, sia gli esami ematochimici eseguiti alla fine del trattamento non evidenziarono alcuna alterazione di carattere tossico ed i risultati risultarono equiparabili a quelli riscontrabili in un pari gruppo di animali di controllo.
Test sulla tossicità da ciclosporina-A sul rene isolato e perfuso Come è noto, uno dei principali segni di tossicità che si sviluppano con l'uso della ciclosporina-A si evidenzia a livello renale e può essere valutabile sia a livello funzionale, sia citologico e morfometrico.
Usando il test del rene isolato di ratto secondo la tecnica di Maack (Maack P., Kidnev Int.. 30:142, 1986) e di Shure (Shure K. H., Delugers Arch.. 35:4. 1975) e perfondendolo con una soluzione contenente ciclosporina-A, è possibile porre in evidenza le reazioni tossiche che questa sostanza induce a livello renale che riguardano sia la citomorfologia renale, soprattutto a livello tubulare, sia la vasocostrizione arteriolare e capillare alveolare ed il rilascio di enzimi quali la alanina aminopeptidasi (AAP) e la N-acetilglucosaminidasi (NAG), la cui liberazione viene considerata quale segno di danno cellulare, così come la liberazione di sostanze vasoattive quali listamina e l'endotelina-1.
Tra tutte le varie "carnitine", la propionil L-carnitina si è dimostrata la più effcace nel proteggere il rene dalle lesioni tossiche indotte dalla ciclosporina-A.
La propionil L-carnitina infatti, a differenza della L-carnitina e dell'acetil L-carnitina, non solo è risultata capace di proteggere le strutture renali dalle lesioni indotte dalla ciclosporina-A o dal tacrolimus, ma anche di ridurre le lesioni biochimiche legate alla citotossicità di queste sostanze, quali l'aumento intracellulare di calcio e la riduzione dell'ATP.
Anche alcuni amminoacidi quali l'alanina e l'arginina hanno dimostrato un’attività citoprotettiva nei confronti della tossicità indotta dalla ciclosporina-A a livello delle alterazioni biochimiche funzionali quali l’aumento intracellulare del calcio o la protezione dai fenomeni lipoperossidativi mentre non appare che siano efficaci sulla riduzione dell'ATP intracellulare, o sulle lesioni morfologiche strutturali soprattutto a livello glomerulare così come sull'inibizione dell'aumento dei fattori endoteliali tossici quali l'istamina e l'endotelina-1.
Nei tests eseguiti associando la propionil L-carnitina alla glicina si potè osservare un effetto protettivo sui danni renali indotti dalla ciclosporina-A così come dal tacrolimus sorprendentemente superiore a quello che ci si sarebbe potuto aspettare da una loro semplice addizione di effetti: ciò è indicativo di un sinergismo d'azione che è responsabile di una ispettatamente elevata efficacia protettiva.
Per questi tests fu impiegato un gruppo di ratti dei quali, dopo nefrectomia bilaterale, vennero isolati i reni che furono perfusi secondo la tecnica descritta da Schure e da Maack.
I reni così isolati vennero perfusi mediante una pompa pulsatile sia con una soluzione contenente ciclosporina-A o tracolimus, sia con una soluzione contenente propionil L-carnitina oppure glieina oppure questi componenti associati tra loro.
I parametri osservati sui reni così perfusi furono i diametri dei capillari (CD) e della capsula di Bowman (BD) ed ugualmente il diametro esterno e così pure il diametro interno (ID) e il diametro a livello della membrana basale (ED) di almeno 20 tubuli prossimali.
Sul flusso venoso renale furono misurati con metodo colorimetrico sia l'AAP, sia il NAG. Con metodo colorimetrico o con RIA vennero altresì misurate l'istamina e l'endotelina-l.
Sui campioni di corteccia renale venne misurata la perossidazione lipidica come descritto da Longoni (Longoni B., Int. J. Tissue React.. 21.7.1997 - Lowry O. H., J. Biol. Biodi. , 193:265.
1951) e così pure vennero determinate secondo il metodo di Sumpio (Sumpio B. E., Am. J. Phvaiol.. 247, PT2, 1047, 1984) le concentrazioni di ATP.
La pressione arteriosa sul rene perfuso venne misurata per mezzo di un manometro collegato all'arteria renale.
I risultati di tutti questi tests, raccolti nelle Tabelle 1, 2 e 3, indicano come la propionil L-carnitina sia efficace nel proteggere il rene sia dai danni morfologici, sia biochimici cellulari indotti dalla ciclosporina-A e dal tracolimus.
Assai meno efficace è la glieina nella sua azione protettiva nei confronti delle lesioni indotte dalla ciclosporina-A.
Non è significativamente apprezzabile infatti la sua azione sui danni morfologici indotti dalla ciclosporina-A e così pure sulla diminuzione dell'ATP intracellulare e neppure sulla liberazione di sostanze vasoattive quali l'istamina e l’endotelina, mentre è valutabile il suo effetto protettivo e sull'attività lipoperossidativa indotta dalla ciclosporina-A.
L'associazione della propionil L-carnitina con la glieina dimostra invece un inaspettato e sorprendente effetto sinergico che riesce quasi del tutto ad annullare i danni morfologici vascolari e biochimici cellulari indotti dalla ciclosporina-A o dal tracolimus. Il potenziamento degli effetti protettivi esercitato dall'associazione della propionil L-carnitina con la glieina conferma pertanto la validità e l'originalità della composizione oggetto della presente invenzione ed il potenziamento degli effetti protettivi che si può ottenere con il loro impiego associato con prospettive pratiche terapeutiche molto interessanti.
Attività protettiva sulla tossicità epatica L'attività citoprotettiva svolta dalla propionil L-carnitina e da alcuni amminoacidi, tra cui la glieina, non è solamente osservabile a livello renale, ma anche a livello di altri organi quali il fegato.
In questi tests si potè infatti osservare come i danni tossici indotti a livello epatico da sostanze tossiche esogene quali ad esempio il tetracloruro di carbonio, possono venire ridotti dalla preventiva somministrazione di propionil L-carnitina o di glieina.
Tuttavia, una inibizione pressocché completa di questi danni è conseguibile associando propionil L-carnitina e glieina. La loro associazione, infatti, mostra anche a livello epatico un inaspettato e sorprendente sinergismo non prevedibile da una loro semplice addizione di effetti.
Per questi tests furono impiegati ratti maschi del ceppo Sprague Dawley a cui furono somministrati per via intraperitoneale, mezz'ora prima del CC14, della propionil L-carnitina, della glieina o i due prodotti tra loro associati. Il CC14 venne somministrato alla dose di 1 cm<3>/kg di una soluzione al 20% in olio di oliva, secondo la tecnica descritta da Bernacchi (Bernacchi A. G., Brit. J. Exn. Pathol.. 61:505, 1980).
Dopo 24 ore dalla somministrazione del CC14 venne dosata sul sangue degli animali così trattati l'alanina aminotransferasi quale indice del danno epatico enzimatico, secondo il metodo colorimetrico di Reitman (Reitman S., Am. J. Clin. Pathol.. 28:56, 1997), mentre dal fegato prelevato dagli stessi animali si estrassero con metanolo e cloroformio i trigliceridi che vennero dosati secondo il metodo di Kleir (Kleir, J. Biochem. Clin. Bohenescov. 9:243, 1999). I fegati vennero poi fissati con il fissativo di Carnon e, dopo inclusione in paraplast, colorati con ematossilina eosina.
I risultati favorevoli e sorprendenti di questi tests circa il sinergismo esistente tra propionil L-carnitina e glieina furono anche confermati dall'esame microscopico delle sezioni di fegato. A differenza dei campioni provenienti dagli animali trattati con CC14 o con CC14 e propionil L-carnitina o glieina, i campioni trattati con l'associazione secondo l'invenzione mostrarono la preservazione della morfologia cellulare, senza alcuna alterazione nucleare od epatocellulare.
Tabella 1
Effetto protettivo sull'ipertensione renale indotta da ciclosporina A (2 mg/l) o da tacrolimus (400 pg/l) in reni perfusi e trattati con propionil L-carnitina (5 mg/l) e glieina (5 mg/l) o con la loro associazione
Tabella 2
Protezione sulla liberazione di istamina e di endotelina-1 indotta dalla ciclasporina-A (2 mg/l) o dal tacrolimus (400 pg/l) sul rene di ratto isolato e perfuso e trattato con propionil L-carnitina (5 mg/l), con glieina (5 mg/l) o con la loro associazione
Tabella 3
Protezione dal danno tubulare renale indotto da ciclosporina-A (2 mg/l) e da tacrolimus (400 pg/l) sul rene di ratto isolato e perfuso e trattato con propionil L-carnitina (5 mg/1) o con glieina (5 mg/l) o con la loro associazione e valutata attraverso il dosaggio degli enzimi alanina aminopeptidasi (AAP) ed N-acetilglucosaminidasi (NAG)
Tabella 4
Effetto protettivo della propionil L-camitina e della glieina sulle alterazioni morfometriche glomerulari indotte dalla ciclosporina-A
Tabella 5
Azione protettiva della propionil L-carnitina e della glicina o della loro associazione sulla riduzione dell’ATP renale indotta da ciclosporina-A
Tabella 6
Azione protettiva della propionil L-carnitina e della glicina o della loro associazione sulla lipoperossidazione renale indotta da ciclosporina-A e valutata attraverso i prodotti della lipoperossidazione malonaldeide (MDA) e 4-idrossialclienale (4-HDA)
Tabella 7
Protezione dei danni epatici indotti nel ratto intossicato con CC14
Vengono forniti qui di seguito a titolo illustrativo e non limitativo degli esempi di composizioni secondo la presente invenzione.
Per sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina o di alcanoil L-carnitina si intende qualsiasi sale di queste con un acido che non dia origine a indesiderati effetti tossici o collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Esempi non limitativi di tali sali sono: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fumarato acido; glicero fosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; mucato; orotato; ossalato, ossalato acido; solfato, solfato acido; tricloroacetato; trifluoro-acetato e metansolfonato.
Un elenco di sali farmacologicamente accettabili approvati dalla FDA è riportato in Int. J. of Pharm. 33, 1986, 201-217, pubblicazione che è incorporata per riferimento nella presente descrizione.
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione comprendente quali ingredienti attivi, in associazione tra loro o confezionati separatamente, i seguenti componenti: (a) propionil L-carnitina o un suo sale farmacologicamente accettabile, e (b) un amminoacido scelto nel gruppo comprendente glieina, alanina, arginina e serina o loro sali farmacologicamente accettabili o loro miscele.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui il componente (a) comprende ulteriormente una "carnitina" scelta nel gruppo costituito da L-carnitina, acetil L-carnitina, valerli L-carnitina, isovaleril L-carnitina e butirril L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili o loro miscele.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il rapporto ponderale (a):(b) varia da 10:1 a 1:10.
- 4. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il rapporto ponderale (a):(b) varia da 5:1 a 1:5.
- 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il sale farmacologicamente accettabile è scelto nel gruppo costituito da cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fumarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; mucato; orotato; ossalato, ossalato acido; solfato, solfato acido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.
- 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, che comprende ulteriormente vitamine, coenzimi, sostanze minerali, amminoacidi e/o antiossidanti.
- 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, somministrabile per via orale, sotto forma di integratore alimentare.
- 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, somministrabile per via parenterale, rettale, sublinguale o transdermica sotto forma di medicamento.
- 9. Integratore secondo la rivendicazione 7 per la prevenzione delle alterazioni cellulari e tessutali di origine esogena, tossica o metabolica ed atto a ridurre gli effetti tossici degli agenti immunosoppressori.
- 10. Medicamento secondo la rivendicazione 8 per il trattamento delle alterazioni cellulari e tessutali di origine esogena, tossica o metabolica ed atto a ridurre gli effetti tossici degli agenti immunosoppressori.
- 11. Integratore o medicamento secondo la rivendicazione 9 o 10 per prevenire, rispettivamente trattare, gli effetti tossici renali e/o vascolari di agenti immunosoppressori scelti nel gruppo comprendente ciclosporina-A, tacrolimus, rapamicina e deossispargualina.
- 12. Integratore alimentare secondo la rivendicazione 9, confezionato in forma solida, semisolida o liquida.
- 13. Medicamento secondo la rivendicazione 10, confezionato in forma solida, semisolida o liquida.
- 14. Integratore alimentare secondo la rivendicazione 12, sotto forma di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati o sciroppi.
- 15. Medicamento secondo la rivendicazione 13, sotto forma di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati, sciroppi, fiale o gocce.
- 16. Metodo terapeutico per la prevenzione e/o il trattamento delle lesioni nefrotossiche, vasculotossiche o generalmente citotossiche indotte dall'uso di agenti immunosoppressori, in particolare ciclosporina-A, tacrolimus, rapamicina e deossispargualina, che comprende la somministrazione a un individuo che ne necessita di una composizione comprendente in associazione i seguenti componenti: (a) propionil L-carnitina o un suo sale farmacologicamente accettabile, e (b) un amminoacido scelto nel gruppo comprendente glieina, alanina, arginina e serina o loro sali farmacologicamente accettabili o loro miscele.
Priority Applications (20)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000107A IT1316998B1 (it) | 2000-03-02 | 2000-03-02 | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento degli effetticitotossici indotti dall'uso di agenti immunosoppressori. |
| CA002400728A CA2400728C (en) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents |
| MXPA02008531A MXPA02008531A (es) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Composicion para la prevencion y/o tratamiento de los efectos citotoxicos inducidos por el uso de agentes inmunosupresivos. |
| CZ20022759A CZ20022759A3 (cs) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Přípravek k prevenci a/nebo léčbě cytotoxických účinků vyvolaných používáním imunosupresivních látek |
| ES01912114T ES2269356T3 (es) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Composicion que consiste en propionil l-carnitina y glicina para la prevencion y/o tratamiento de efectos citotoxicos inducidos por el uso de agentes inmunosupresores. |
| PL358267A PL202682B1 (pl) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Kompozycja do zapobiegania i/lub leczenia zmian komórkowych i tkankowych i jej zastosowanie |
| AU2001241031A AU2001241031B8 (en) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents |
| HU0300083A HUP0300083A3 (en) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents |
| PT01912114T PT1267863E (pt) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Composicao constituida por propionil-l-carnitina e glicina para a prevencao e/ou tratamento dos efeitos citotoxicos induzidos pela utilizacao de agentes imunossupressores |
| AT01912114T ATE335476T1 (de) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Zusammensetzung bestehend aus propionyl l- carnitine und glycine zur verhinderung und/oder behandlung von zytotoxischen effekten infolge der verwendung von immunsuppressiven |
| EP01912114A EP1267863B1 (en) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Composition consisting of propionyl l-carnitine and glycine for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents |
| US10/220,185 US7897641B2 (en) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents |
| DK01912114T DK1267863T3 (da) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Sammensætning, der består af propionyl-L-carnitin og glycin, til forebyggelse og/eller behandling af de cytotoksiske effekter, der induceres ved anvendelse af immunosuppressive stoffer |
| DE60122120T DE60122120T2 (de) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Zusammensetzung bestehend aus propionyl l-carnitine und glycine zur verhinderung und/oder behandlung von zytotoxischen effekten infolge der verwendung von immunsuppressiven |
| SK1189-2002A SK11892002A3 (sk) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Prostriedok na prevenciu a/alebo liečenie cytotoxických účinkov vyvolaných použitím imunosupresívnych činidiel |
| PCT/IT2001/000082 WO2001064204A2 (en) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents |
| AU4103101A AU4103101A (en) | 2000-03-02 | 2001-02-20 | Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects inducedby the use of immunosuppressive agents |
| ARP010100885A AR027963A1 (es) | 2000-03-02 | 2001-02-27 | Composicion para prevencion y/o tratamiento de los efectos citotoxicos inducidos por el uso de agentes inmunosupresores |
| TNTNSN01032A TNSN01032A1 (fr) | 2000-03-02 | 2001-02-27 | Une composition pour la prevention et/ou le traitement des effets cytotoxiques induits par l'utilisation d'agents immunosuppressifs |
| CY20061101374T CY1106169T1 (el) | 2000-03-02 | 2006-09-25 | Συνθεση αποτελουμενη απο προπιονυλ l-καρνιτινη και γλυκινη για την προληψη και/ή θepαπεια των κυτοτοξικων αποτελεσματων που διεγειρονται απο τη χρηση ανοσοκατασταλτικων παραγοντων |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000107A IT1316998B1 (it) | 2000-03-02 | 2000-03-02 | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento degli effetticitotossici indotti dall'uso di agenti immunosoppressori. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITRM20000107A0 ITRM20000107A0 (it) | 2000-03-02 |
| ITRM20000107A1 true ITRM20000107A1 (it) | 2001-09-02 |
| IT1316998B1 IT1316998B1 (it) | 2003-05-26 |
Family
ID=11454493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000107A IT1316998B1 (it) | 2000-03-02 | 2000-03-02 | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento degli effetticitotossici indotti dall'uso di agenti immunosoppressori. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7897641B2 (it) |
| EP (1) | EP1267863B1 (it) |
| AR (1) | AR027963A1 (it) |
| AT (1) | ATE335476T1 (it) |
| AU (2) | AU4103101A (it) |
| CA (1) | CA2400728C (it) |
| CY (1) | CY1106169T1 (it) |
| CZ (1) | CZ20022759A3 (it) |
| DE (1) | DE60122120T2 (it) |
| DK (1) | DK1267863T3 (it) |
| ES (1) | ES2269356T3 (it) |
| HU (1) | HUP0300083A3 (it) |
| IT (1) | IT1316998B1 (it) |
| MX (1) | MXPA02008531A (it) |
| PL (1) | PL202682B1 (it) |
| PT (1) | PT1267863E (it) |
| SK (1) | SK11892002A3 (it) |
| TN (1) | TNSN01032A1 (it) |
| WO (1) | WO2001064204A2 (it) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106232114B (zh) * | 2014-04-22 | 2022-03-18 | 味之素株式会社 | 周围神经病变的预防或改善用组合物 |
| CN115469026B (zh) * | 2022-07-14 | 2023-10-20 | 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) | 用于检测环孢素a肾毒性相关标志物的检测试剂、试剂盒及其用途 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1120033B (it) * | 1979-10-05 | 1986-03-19 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica comprendente-carnitina adatta per l'alimentazione parenterale |
| US5290538A (en) * | 1988-12-22 | 1994-03-01 | Skrezek Christian | Nephro protective infusion solutions |
| JPH0662547B2 (ja) * | 1989-01-10 | 1994-08-17 | 田辺製薬株式会社 | グリシン誘導体 |
| IT1248323B (it) * | 1991-05-16 | 1995-01-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Ammidi con amminoacidi naturali di alcanoil l-carnitine quali inibitori della degenerazione neuronale e attivatori dei processi di apprendimento e memorizzazione e per il trattamento del coma e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| IT1245869B (it) | 1991-06-05 | 1994-10-25 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di propionil l-carnitina per il recupero del tono muscolare in soggetti immobilizzati |
| US5763408A (en) * | 1992-06-03 | 1998-06-09 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Amino acid derivatives and application thereof |
| US5607691A (en) * | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| IT1277147B1 (it) * | 1995-01-20 | 1997-11-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della carnitina e i suoi derivati per ridurre gli effetti tossici della ciclosporina-a e di altri farmaci immunosoppressivi. |
| DK0793962T3 (da) * | 1996-03-04 | 2000-05-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Lægemiddel indeholdende et carnitinderivat til behandling af arteriosclerosis obliterans |
| US6348495B1 (en) * | 1996-06-06 | 2002-02-19 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Method for treating celiac disease |
| IT1291113B1 (it) * | 1997-03-20 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione nutritiva terapeutica per soggetti affetti da diabete mellito |
| IT1291127B1 (it) * | 1997-04-01 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Integratore alimentare per soggetti dediti ad intensa e prolungata attivita' fisica |
| US5922766A (en) * | 1997-07-02 | 1999-07-13 | Acosta; Phyllis J. B. | Palatable elemental medical food |
| IT1302863B1 (it) | 1998-11-13 | 2000-10-10 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione ad attivita' antiossidante e preventiva di alterazionitrombotiche e aterosclerotiche comprendente una carnitina ed un |
| IT1306130B1 (it) * | 1999-04-16 | 2001-05-30 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione comprendente una carnitina e glutatione, atta adaumentare l'assorbimento del glutatione sinergizzandone gli effetti. |
| IT1306173B1 (it) * | 1999-07-23 | 2001-05-30 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione degli affaticamenti muscolari e permigliorare il rendimento energetico muscolare. |
| IT1306722B1 (it) * | 1999-10-08 | 2001-10-02 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di disfunzionicircolatorie, comprendente derivati della l-carnitina ed estratti di |
| IT1307278B1 (it) * | 1999-11-18 | 2001-10-30 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di disturbi dovutiad un alterato metabolismo dei lipidi, che comprende propionil |
| IT1317062B1 (it) * | 2000-07-14 | 2003-05-26 | Sigma Tau Healthscience Spa | Integratore alimentare utile per prevenire le disfunzioni epatiche ebiliari comprendente una alcanoil l-carnitina. |
| ITRM20010155A1 (it) * | 2001-03-23 | 2002-09-23 | Biosalts Srl | Sale di creatina ad aumentato valore nutrizionale e terapeutico e composizioni che lo contengono. |
-
2000
- 2000-03-02 IT IT2000RM000107A patent/IT1316998B1/it active
-
2001
- 2001-02-20 US US10/220,185 patent/US7897641B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-20 MX MXPA02008531A patent/MXPA02008531A/es active IP Right Grant
- 2001-02-20 AT AT01912114T patent/ATE335476T1/de active
- 2001-02-20 DK DK01912114T patent/DK1267863T3/da active
- 2001-02-20 WO PCT/IT2001/000082 patent/WO2001064204A2/en not_active Ceased
- 2001-02-20 ES ES01912114T patent/ES2269356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-20 HU HU0300083A patent/HUP0300083A3/hu unknown
- 2001-02-20 CA CA002400728A patent/CA2400728C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-20 PT PT01912114T patent/PT1267863E/pt unknown
- 2001-02-20 PL PL358267A patent/PL202682B1/pl unknown
- 2001-02-20 DE DE60122120T patent/DE60122120T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-20 SK SK1189-2002A patent/SK11892002A3/sk unknown
- 2001-02-20 AU AU4103101A patent/AU4103101A/xx active Pending
- 2001-02-20 CZ CZ20022759A patent/CZ20022759A3/cs unknown
- 2001-02-20 AU AU2001241031A patent/AU2001241031B8/en not_active Ceased
- 2001-02-20 EP EP01912114A patent/EP1267863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-27 AR ARP010100885A patent/AR027963A1/es unknown
- 2001-02-27 TN TNTNSN01032A patent/TNSN01032A1/fr unknown
-
2006
- 2006-09-25 CY CY20061101374T patent/CY1106169T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60122120D1 (de) | 2006-09-21 |
| EP1267863A2 (en) | 2003-01-02 |
| PL202682B1 (pl) | 2009-07-31 |
| CY1106169T1 (el) | 2011-06-08 |
| WO2001064204A3 (en) | 2002-03-28 |
| CA2400728A1 (en) | 2001-09-07 |
| AU2001241031B8 (en) | 2005-12-01 |
| TNSN01032A1 (fr) | 2005-11-10 |
| CZ20022759A3 (cs) | 2003-02-12 |
| HUP0300083A3 (en) | 2004-07-28 |
| PL358267A1 (en) | 2004-08-09 |
| AR027963A1 (es) | 2003-04-16 |
| ES2269356T3 (es) | 2007-04-01 |
| WO2001064204A2 (en) | 2001-09-07 |
| DE60122120T2 (de) | 2007-02-08 |
| ATE335476T1 (de) | 2006-09-15 |
| EP1267863B1 (en) | 2006-08-09 |
| HUP0300083A2 (hu) | 2003-06-28 |
| CA2400728C (en) | 2009-04-28 |
| AU4103101A (en) | 2001-09-12 |
| IT1316998B1 (it) | 2003-05-26 |
| US7897641B2 (en) | 2011-03-01 |
| US20030144354A1 (en) | 2003-07-31 |
| DK1267863T3 (da) | 2006-12-04 |
| PT1267863E (pt) | 2006-10-31 |
| AU2001241031B2 (en) | 2005-10-27 |
| ITRM20000107A0 (it) | 2000-03-02 |
| MXPA02008531A (es) | 2003-02-12 |
| SK11892002A3 (sk) | 2003-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Malaguarnera | Carnitine derivatives: clinical usefulness | |
| Flaherty et al. | Reperfusion injury | |
| CA2630161C (en) | Skin care compositions | |
| ES2239325T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que contienen l-carnitina o derivados de la misma en combinacion con resveratrol o derivados del mismo para la profilaxis y tratamiento de trastornos cardiovasculares, enfermedades vasculares perifericas y neuropatia diabetica periferica. | |
| ITRM990230A1 (it) | Composizione comprendente una carnitina e glutatione, atta ad aumentare l'assorbimento del glutatione sinergizzandone gli effetti. | |
| JP2010535158A (ja) | Ｓ−アリルシステインまたはそのアナローグの使用およびそれらの医薬組成物 | |
| ES2668525T3 (es) | Composición farmacéutica antihipóxica y su aplicación | |
| ITRM990467A1 (it) | Composizione per la prevenzione degli affaticamenti muscolari e per migliorare il rendimento energetico muscolare. | |
| ITRM970487A1 (it) | Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o una alcanoil l-carnitina e alcoli alifatici a lunga catena utile per la prevenzione | |
| ITRM20000107A1 (it) | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento degli effetti citotossici indotti dall'uso di agenti immunosoppressori. | |
| DE60104802T2 (de) | Lebensmittel zur prävention von leberdysfunktion enthaltend ein alkanoyl l-carnitin und ein silybum marianum extrakt und verwendung desselben | |
| ITRM990483A1 (it) | Composizione per la prevenzione e cura delle disfunzioni e patologie renali di tipo tossico e funzionale. | |
| ITRM980706A1 (it) | Composizione ad attivita' antiossidante e preventiva di alterazioni trombotiche e aterosclerotiche comprendente una carnitina ed un flavonoide. | |
| JP2010207630A (ja) | 生体適合性が改善されたカルニチンを含有する腹膜透析液 | |
| AU2001241031A1 (en) | Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents | |
| JP2665564B2 (ja) | 細胞防護剤 | |
| JP4804729B2 (ja) | 末梢血行改善用組成物 | |
| CA2352485A1 (en) | Use of fumarate salt of l-carnitine or its alkanoyl derivatives in ischaemia | |
| Lamers et al. | Biochemical and Ultrastructural Alterations in Cardiac Membranes During Ischaemia-Reperfusion: Protection by a Calcium Entry Blocker |