ITTO961095A1 - Stent per angioplastica e relativo procedimento di produzione - Google Patents

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Stent per angioplastica e relativo procedimento di produzione"

TESTO DELLA DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce ad uno stent per angioplastica ed al relativo procedimento di produzione .

Con la denominazione stent per angioplastica si intendono indicare in generale quei dispositivi destinati ad un'applicazione endoluminale (ad esempio all'interno di un vaso sanguigno) in associazione ad un intervento di angioplastica coronarica transluminale percutanea o PTCA, attuato di solito tramite cateterismo in corrispondenza di un sito stenotico.

Il dispiegamento in loco dello stent determina un'espansione del lume con conseguente eliminazione della stenosi e l'azione di sostegno locale del lume attuata dallo stent, lasciato sul sito trattato in posizione dispiegata, evita che nel luogo trattato possa riformarsi una stenosi per effetto di un successivo collabimento della parete del vaso. E' già. stato proposto nella tecnica l'impiego di -strutture sostanzialmente analoghe per conseguire il dispiegamento e l'ancoraggio in sito di graft vascolari: naturalmente anche questa possibile estensione del campo di applicazione è da intendersi ricompresa nella portata della presente invenzione.

Per una generale rassegna sugli stent vascolari si può fare utilmente riferimento all'opera "Textbook of Interventional Cardiology" a cura di Eric J. Topol, W. B. Saunders Company, 1994 ed in particolare alla sezione IV del volume II, intitolata "Coronary Stenting" .

All'argomento è stato anche dedicato un numero elevato di documenti brevettuali, così come testimoniato, ad esempio, da US-A-4 776 337, US-A-4 800882,

US-A-4 907 336, US-A-4 886 062, US-A-4 830 003,

US-A-4 856 516, US-A-4 768 507, US-A-4 503 569 ed EP-A-0 201 466.

L'impianto di tali dispositivi, determinante nel trattamento di varie patologie cardiache, può richiedere o quantomeno trarre particolare beneficio dalla possibilità di somministrare sul sito di impianto dello stent agenti o principi attivi (i due termini verranno nel seguito utilizzati in modo del -tutto equivalente ed indifferente) con finalità diverse : si può trattare, ad esempio, di agenti antitrombogenici o, più in generale, di agenti diretti a contrastare fenomeni di ristenosi del sito trattato, conseguenti a formazioni di depositi, proliferazioni tissutati, ecc. In proposito, si può far utilmente riferimento ai seguenti lavori:

"Locai Drug Delivery: The Development of a Drug Delivery Stent" di Richard Stack, The Journal of Invasive Cardiology, Voi. 8, n. 8, ottobre 1996, pp .

396-397;

"Locai Intraluminal Infusion of Biodegradable Polymeric Nanoparticles" di Louis A. Guzman et al., Circulation, 1996; 94; pp. 1441-1448;

"Locai Angiopeptin Delivery Using Coated Stente Reduces Neointimal Proliferation in Overstretched Porcine Coronary Arteries" di Ivan De Schreerder et al., thè Journal of Invasive Cardiology, Voi. 8, n.

8, ottobre 1996 pp. 215-222.

I problemi applicativi generati da tale modo di operare sono numerosi, in massima parte legati alle specifiche soluzioni adottate. Ad esempio, sussiste il problema di evitare che l'agente o gli agenti destinati ad essere somministrati nella zona dello stent possano essere erogati o trasportati in zone diverse, dove possono avere effetti negativi o dannosi. Altri problemi possono nascere, ad esempio, nell 'assicurare la permanenza ed il graduale rilascio, prolungato nel tempo, di sostanze attive suscettibili di essere, per così dire, lavate via dal sangue che passa attraverso lo stent.

Questi problemi non sono di per sé risolubili o aggirabili ricorrendo ad altre soluzioni come gli stent radioattivi od i cosiddetti stent biodegradabili, così come illustrati, ad esempio, nel lavoro "Biodegradable Stente : The Future of Interventional Cardiology? " di M. Labinaz et al.; Journal of International Cardiology, Voi. 8, n. 4, 1995, pp. 395-405. Gli stent radioattivi inducono per loro conto altre difficoltà essenzialmente legate al fatto che, nell'ampia maggioranza dei casi, la loro applicazione assume i tratti tipici della radioterapia e/o della medicina nucleare. L'inconveniente principale degli stent biodegradabili risiede invece nel fatto che, almeno nel lungo termine, quando lo stent si sia completamente o sostanzialmente degradato, finisce per venir meno l'azione di sostegno meccanico della parete del vaso contro il rischio di collabimento .

Quale ulteriore soluzione per attuare una somministrazione di principi attivi di vario genere sul sito di impianto dello stent, è stata di recente proposta una soluzione in base alla quale almeno una. porzione della superficie del corpo dello stent (o di un dispositivo di impianto in generale) è rivestita da un ligante suscettibile di legarsi con un ligando formato dall'unione di un principio attivo con una sostanza atta a legarsi al ligante.

Poter beneficiare appieno di tale nuova soluzione, così come per poter comunque attuare anche con tecniche più tradizionali una efficace azione di somministrazione topica di principi attivi, appare importante ottenere una buona adesione e/o ritegno sullo stent della sostanza o delle sostanze cui tali principi attivi sono associati e/o sono destinati ad associarsi .

In proposito è però necessario tener conto di diversi fattori concomitanti e per molti versi contrastanti fra loro.

Per una parte rilevante di applicazioni è importante che i principi attivi siano presenti in via principale, se non esclusiva, sulla superficie esterna dello stent. Al contrario si vuole di solito che la superficie interna dello stent stesso risulti quanto più possibile inerte, tanto dal punto di vista chimico, quanto dal punto di vista del possibile ancoraggio meccanico di eventuali depositi.

Questo è il motivo per cui gli stent vascolari di corrente produzione vengono sottoposti ad un trattamento di politura, destinato a conferire alla superficie dello stent (tanto all'interno quanto all'esterno dello stesso) un livello di rugosità estremamente ridotto. In proposito è anche possibile rivestire lo stent con uno strato di materiale biocompatibile, quale materiale carbonioso biocompatibile (depositato, ad esempio con tecniche di sputtering), così da conferire allo stent nel suo complesso un elevato grado di emocompatibilità. Quale che sia la tecnica adottata per il deposito di un tale strato, vedute le dimensioni assai ridotte di uno stent per angioplastica, risulta praticamente impossibile limitare il deposito alla sola superficie interna dello stent. Ne consegue quindi che tutta la superficie dello stent finisce per essere ricoperta da uno strato che, per sua natura, mira a rendere di fatto impossibile il deposito di sostanze sullo stent stesso.

Non va poi dimenticato un ulteriore fattore: uno stent per angioplastica è per sua natura una struttura fortemente aperturata, di solito a maglie, in cui, soprattutto nella posizione radialmente estesa, la superficie effettiva destinata ad entrare in contatto con la parete del vaso è una frazione molto piccola dell'ideale superficie tubolare definita dall'inviluppo dello stent stesso. Detto in altre parole: anche lasciando da parte gli altri problemi sopra delineati, sullo stent c'è poca superficie disponibile per ospitare i principi attivi che si desidera erogare a livello locale.

La presente invenzione si prefigge lo scopo di risolvere gli inconvenienti sopra delineati.

In particolare, la soluzione secondo l'invenzione, avente le caratteristiche richiamate nelle rivendicazioni che seguono, consente di applicare in modo selettivo, in particolare solo sulla superficie esterna dello stent, una quantità del tutto efficace di principi attivi (sia in forma diretta, sia sotto forma di un ligante suscettibile di legarsi con un ligando che veicola il principio attivo) senza per questo rinunciare alla possibilità di disporre, almeno sulla superficie interna dello stent, di una superficie molto liscia, se del caso trattata con rivestimenti quali rivestimenti carboniosi emocompatibili .

L'invenzione, che riguarda tanto uno stent, quanto il relativo procedimento di fabbricazione, verrà ora descritta con riferimento ai disegni annes-. si, comprendenti figure numerate da 1 a 6, che illustrano diverse possibili varianti di attuazione della soluzione secondo l'invenzione.

In tutte le figure allegate, il riferimento numerico 1 indica una porzione di parete di uno stent per angioplastica . Per fissare le idee, le figure 1 a 6 possono essere considerate come viste parziali, riprodotte in scala magnificata, di un segmento della sezione trasversale di uno stent. Tale sezione presenta di solito una forma a corona circolare, indipendentemente dal fatto che lo stent si trovi in condizione radialmente contratta ovvero in condizione radialmente espansa.

Le specifiche modalità realizzative dello stent, ed in particolare la sua geometria, sono fattori di per sé trasparenti nei confronti dell'invenzione, che si applica in modo indifferente a qualsiasi struttura di stent. Ciò vale anche per quanto riguarda la tecnologia di fabbricazione di base (ad esempio a partire da un filo ovvero a partire da un microtubo successivamente sottoposto ad un'operazione di ritaglio delle aperture, ad esempio tramite raggio laser) e/o per quanto riguarda il materiale (di solito metallico) che costituisce lo stent stesso. Tutti questi fattori formano oggetto di una letteratura quantomai vasta e non richiedono di essere quindi richiamati in dettaglio in questa sede.

Nei suoi termini essenziali, la soluzione secondo l'invenzione prevede di ricavare sullo stent 1, almeno - e di preferenza - in corrispondenza di tutta o di una parte della sua superficie esterna indicata con 2, una scolpitura superficiale avente sostanzialmente lo scopo di:

- aumentare la superficie geometrica reale dello stent per favorire l'applicazione di rivestimenti, quali i rivestimenti destinati a veicolare o legare principi attivi,

- creare comunque sottosquadri e rugosità tali da formare siti di ancoraggio meccanico per tali sostanze, senza richiedere particolari doti di adesione superficiale, e, quale vantaggio complementare, - migliorare la fissazione dello stent alla parete del vaso già in fase acuta, in particolare evitando movimenti relativi suscettibili di essere alla base di fenomeni di microlesione.

Per chiarezza, il termine "scolpitura" è stato utilizzato per distinguere nettamente la conformazione superficiale attribuita allo stent secondo l'invenzione dal grado di rugosità superficiale (residua) che le superiici dello stent stesso hanno comunque, anche quando queste siano state preventivamente sottoposte, secondo l'uso corrente, ad un trattamento di politura (polishing o finishing).

Per fissare le idee, un tale trattamento conferisce alle superfici dello stent un grado di rugosità residua tale per cui le distanze picco-valle riconoscibili in una ideale sezione della superficie interessata in un piano normale alla superficie stessa non sono comunque superiori a 2-3 micron circa.

Il grado di irregolarità superficiale, o scolpitura, caratteristico dell'invenzione è invece tale per cui le distanze picco-valle riscontrabili in condizioni omologhe sono nell'intorno tipico del valore di 10-20 micron, ossia con la possibilità di arrivare a valori anche di un ordine di grandezze superiori a quelli della normale finitura superficiale di uno stent .

Le figure 1 a 6 illustrano, in ordine di attuale preferenza, diverse tecniche utilizzabili per conferire alla superficie 2 il desiderato grado di scolpitura.

In particolare, la figura 1 si riferisce alla applicazione di microsfere 3 costituite dallo stesso materiale (di solito metallo) dello stent o da materiali diversi con successivo ancoraggio delle microsfere (che-possono appunto avere un diametro medio dell'ordine di 10-20 micron) con il procedimento noto come "semifusione a caldo". Si tratta di un procedimento noto nella tecnica, utilizzato ad esempio per conferire alla superficie di pezzi meccanici, per finalità diverse, un aspetto superficiale circa assimilabile all'aspetto superficiale caratteristico di un pezzo ottenuto per sinterizzazione.

La figura 2 fa riferimento ad una variante della soluzione illustrata nella figura 2, in cui, pur conservando gli stessi valori tipici di irregolarità superficiale, al posto delle microsfere 3 vengono utilizzati granuli 4 di forma irregolare.

La figura 3 illustra ancora un'altra soluzione basata sul deposito di materiale di apporto, attuato ad esempio tramite tecniche di sputtering o di plasma spray, così da dare origine ad una crescita in forma irregolare, ad esempio con una struttura pseudocolonnare .

Da questo punto di vista, la soluzione secondo la figura 1 (applicazione di microsfere) appare preferibile quando si desiderino creare, sulla superficie 2, sottosquadri e rugosità con funzione di ancoraggio meccanico avente caratteristiche geometriche definite in modo preciso e di fatto identificate dalla granulometria (esattamente determinabile) delle microsfere 3.

La soluzione secondo la figura 3 appare invece preferibile per quanto riguarda l'obiettivo di massimizzare l'effetto di aumento della superficie reale effettivamente esposta. Quest'ultima soluzione risulta quindi preferenziale quando, ad esempio, si desideri applicare sulla superficie dello stent 1 un rivestimento che veicola e/o è destinato a veicolare principi attivi il quale rivestimento si configura essenzialmente come uno strato monomolecolare.

La soluzione secondo la figura 2 costituisce in una certa misura una sorta di via intermedia fra le soluzioni di cui alle figure 1 e 3.

Le soluzioni di cui alle figure 1 a 3, comprese eventuali soluzioni equivalenti si caratterizzano essenzialmente per il fatto di conseguire la formazione della scolpitura superficiale tramite l'apporto, sulla superficie 2, di materiale identico o diverso a quello costituente lo stent 1. Queste soluzioni risultano in generale preferibili quando si desiderino creare, sulla superficie 2, zone di sottosquadro più o meno estese .

In ogni caso, finalità complessivamente analoghe a quelle descritte in esordio della presente descrizione particolareggiata dell'invenzione' ‘sono conseguibili attraverso operazioni di trattamento della superficie 2 destinate a conferire alla stèssa un andamento complessivamente scolpito.

In proposito, la figura 4 illustra i risultati ottenuti sottoponendo la superficie esterna 2 ad un trattamento di sabbiatura o pallinatura (denominazione riservata al trattamento che - invece di essere attuato con l'impiego di sabbia, come è appunto il caso della sabbiatura - viene attuato impiegando microsfere ("palline") quale agente balistico di impatto sulla superficie trattata) .

La figura 5 illustra invece i risultati di un'operazione di rigatura (incisione o zigrinatura) meccanica condotta sulla superficie esterna 2 dello stent .

La figura 6 illustra infine i risultati ottenuti con un attacco chimico localizzato (etching) non passante della superficie 2. Tale tecnica è attuabile con l'impiego di un materiale di riserva (ad esempio photoresist) che dopo esposizione attraverso maschere o polimerizzazione a raggio laser viene rimosso selettivamente da alcune zone della superficie 2 così da consentire l'attacco delle stesse. Le tracce di resist che residuano sulla superficie 2 vengono poi rimosse tramite un'operazione di lavaggio. .

Si tratta di tecnologie ben note nella-tecnica (ad esempio per la fabbricazione dei circuiti integrati) che non richiedono di essere illustrate in maggior dettaglio in questa sede.

Risultati sostanzialmente affini a quelli illustrati nelle figure 5 e, soprattutto, 6 possono essere anche ottenuti con un'azione di incisione tramite raggio laser, ad esempio in uno stato precedente o successivo all'operazione di intaglio della struttura dello stent a partire da uno sbozzo costituito da un microtubo di materiale metallico.

In linea di massima, tutte le soluzioni illustrate nelle figure 1 a 6, e quelle ad esse equivalenti, possono essere attuate su stent ottenuti a partire da un microtubo metallico, tanto su stentottenuti a partire da un filo, le lavorazioni illustrate potendosi realizzare tanto prima quanto dopo il taglio del tubo e/o l'avvolgimento del filo. Per motivi di semplicità realizzativa, la Richiedente ha comunque rilevato essere preferenziale ricavare la scolpi tura superficiale prima del taglio del tubo ovvero l'avvolgimento del filo.

Naturalmente, fermo restando il principio dell'invenzione, i particolari di realizzazione e le forme di attuazione potranno essere ampiamente variate rispetto a quanto descritto ed illustrato/ senza per questo uscire dall'ambito della presente invenzione .

Claims (28)

1. RIVENDICAZIONI 1. Stent per angioplastica comprendente un corpo (1) dall'inviluppo complessivamente tubolare così da presentare una superficie interna ed una superficie esterna (2) , detto stent essendo suscettibile di essere dilatato nell'impiego a partire da una posizione radialmente contratta verso una posizione radialmente espansa, caratterizzato dal fatto di presentare, almeno su parte di detta superficie esterna (2), una scolpitura superficiale (3, 4, 5, 6, 7, 8).
2. 2. Stent secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta scolpitura (3, 4, 5, 6, 7, 8) è presente soltanto sulla superficie esterna dello stent, la superficie interna dello stent (1) stesso risultando sostanzialmente liscia.
3. 3. Stent secondo la rivendicazione 1 o la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto di essere provvisto, almeno su detta superficie interna, di un rivestimento di materiale carbonioso biocompatibile.
4. 4 . Stent secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 3, caratterizzato dal fatto che detta scolpitura presenta profondità picco-valle dell'ordine circa 10-20 micron.
5. 5. Stent secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzata dal fatto che detta scolpi tura è formata da materiale (3, 4, 5) apportato sulla superficie (2) dello stent.
6. 6. Stent secondo la rivendicazione 5, caratterizz.ato dal fatto che detto materiale (3, 4, 5) è identico al materiale costituente il corpo dello stent (1) stesso.
7. 7. Stent secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che detto materiale (3, 4, 5) è diverso dal materiale costituente il corpo dello stent'(1) stesso .
8. 8. Stent secondo una delle rivendicazioni 5 a 7, caratterizzato dal fatto che detto materiale apportato (3, 4, 5) è materiale metallico.
9. 9. Stent secondo una delle rivendicazioni 5 a 8, caratterizzato dal fatto che detto materiale apportato è sotto forma di microsfere.
10. 10. Stent secondo una delle rivendicazioni 5 a 8, caratterizzato dal fatto che detto materiale apportato è sotto forma di granuli (4).
11. 11. Stent secondo una delle rivendicazioni 5 a 8, caratterizzato dal fatto che detto materiale apportato è depositato sotto forma di accrescimenti (5).
12. 12. Stent secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che detti accrescimenti (5) sono depositati con una tecnica scelta nel gruppo costituito da sputtering e plasma-spray.
13. 13. Stent secondo una qualsiasi delle rivendicauzioni 1 a 4, caratterizzato dal fatto che detta scolpitura è costituita da formazioni incavate (6, 7,8) prodotte sulla superficie (2) dello stent (1) stesso.
14. 14. Stent secondo la rivendicazione 13, caratterizzato dal fatto che dette formazioni incavate (6, 7, 8) sono realizzate con una tecnica scelta nel gruppo costituito da: sabbiatura, pallinatura, rigatura, incisione, zigrinatura, attacco chimico, fotoincisione.
15. 15. Procedimento per produrre stent per angioplastica comprendenti un corpo (1) dall'inviluppo complessivamente tubolare così da presentare una superficie interna ed una superficie esterna (2), detti stent essendo suscettibili' di essere dilatati nell'impiego a partire da una posizione radialmente contratta verso una posizione radialmente espansa, caratterizzato dal fatto che comprende l'operazione di formare, almeno su parte di detta superficie esterna (2) una scolpitura superficiale (3, 4, 5, 6, 7, 8).
16. 16 . Procedimento secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che detta scolpitura (3, 4, 5, 6, 7, 8) viene formata soltanto sulla superficie esterna dello stent, la superficie interna dello stent (1) stesso risultando sostanzialmente liscia.
17. 17. Procedimento secondo la rivendicazione 15 o la rivendicazione 16, caratterizzato dal fatto che comprende l'operazione di formare, almeno- su detta superficie interna, un rivestimento di materiale carbonioso biocompatibile.
18. 18 . Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 15 a 17, caratterizzato dal fatto che detta scolpitura presenta profondità picco-valle dell'ordine circa 10-20 micron.
19. 19. Procedimento secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni 15 a 18, caratterizzata dal fatto che comprende l'operazione di formare detta scolpitura apportando materiale (3, 4, 5) sulla superficie (2) dello stent.
20. 20. Procedimento secondo la rivendicazione 19, caratterizzato dal fatto che detto materiale apportato (3, 4, 5) è identico al materiale costituente il corpo dello stent (1) stesso.
21. 21. Procedimento secondo la rivendicazione 19, caratterizzato dal fatto che detto materiale apportato (3, 4, 5) è diverso dal materiale costituente il corpo dello stent (1) stesso.
22. 22. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 19 a 21, caratterizzato dal fatto che detto materiale apportato è materiale metallico.
23. 23 . Procedimento secondo una delle rivendicazioni 15 a 22, caratterizzato dal fatto che detto materiale apportato sotto forma di microsfere (3), di preferenza tramite un procedimento di semifusione a caldo.
24. 24. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 19 a 22, caratterizzato dal fatto che detto materiale viene apportato è sotto forma di granuli (4).
25. 25. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 19 a 22, caratterizzato dal fatto che detto materiale viene apportato sotto forma di accrescimenti (5) .
26. 26. Procedimento secondo la rivendicazione 25, caratterizzato dal fatto che detti accrescimenti (5) vengono depositati con una tecnica scelta nel gruppo costituito da sputtering e plasma-spray .
27. 27. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 15 a 18, caratterizzato dal fatto che detta scolpitura viene formata creando formazioni incavate (6, 7, 8) sulla superficie (2) dello stent (1) stesso .
28. 28. Procedimento secondo la rivendicazione 27, caratterizzato dal fatto che delle formazioni incavate (6, 7, 8) sono realizzate con una tecnica scelta nel gruppo costituito da: sabbiatura, pallinatura, rigatura, incisione, zigrinatura, attacco chimico, fotoincisione .